JP2557090B2 - カフェー酸誘導体およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
カフェー酸誘導体およびそれを含む医薬組成物Info
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- JP2557090B2 JP2557090B2 JP63106274A JP10627488A JP2557090B2 JP 2557090 B2 JP2557090 B2 JP 2557090B2 JP 63106274 A JP63106274 A JP 63106274A JP 10627488 A JP10627488 A JP 10627488A JP 2557090 B2 JP2557090 B2 JP 2557090B2
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- acid derivative
- caffeic acid
- acid
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｘは水素原子、または水酸基を表し、R1は水素
原子、炭素数１〜20の直鎖または分岐アルキル基又はア
ルケニル基を表す。） で示されるカフェー酸誘導体および該誘導体を含む医薬
組成物に関するものである。
原子、炭素数１〜20の直鎖または分岐アルキル基又はア
ルケニル基を表す。） で示されるカフェー酸誘導体および該誘導体を含む医薬
組成物に関するものである。
本発明のカフェー酸誘導体は、12−リポキシゲナーゼ
阻害作用を有し、動脈硬化の予防等、循環系疾患治療剤
として有用である。
阻害作用を有し、動脈硬化の予防等、循環系疾患治療剤
として有用である。
（従来の技術） アレルギー疾患、特に喘息の原因と考えられるロイコ
トリエンは、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの
作用による５−ハイドロパーオキシ−イコサテトラエン
酸（５−HPETE）、５−ヒドロキシ−イコサイテトラエ
ン酸（５−HETE）への変換を経て生成される。このよう
な知見に基づき、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有す
る化合物は循環器系疾患治療剤の開発を目的として数多
く報告されている。
トリエンは、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの
作用による５−ハイドロパーオキシ−イコサテトラエン
酸（５−HPETE）、５−ヒドロキシ−イコサイテトラエ
ン酸（５−HETE）への変換を経て生成される。このよう
な知見に基づき、５−リポキシゲナーゼ阻害活性を有す
る化合物は循環器系疾患治療剤の開発を目的として数多
く報告されている。
一方、アラキドン酸から12−ハイドロパーオキシ−イ
コサテトラエン酸（12−HPETE）、12−ヒドロキシ−イ
コサテトラエン酸（12−HPETE）への変換酵素である12
−リポキシゲナーゼに関しては、多田らによる12−HETE
が虚血性心疾患の発症に関与しているという報告（Card
iovascular Research,21巻、No.8,551〜558頁,1987
年）、及び室田らによる12−HETEが内皮細胞障害活性及
び血管中膜平滑筋細胞の遊走促進作用を示し、これが動
脈硬化、賢炎等の血管病変の増悪化に関与しているとい
う報告（治療学,13巻,No.6,785〜788頁,1984年）があ
る。
コサテトラエン酸（12−HPETE）、12−ヒドロキシ−イ
コサテトラエン酸（12−HPETE）への変換酵素である12
−リポキシゲナーゼに関しては、多田らによる12−HETE
が虚血性心疾患の発症に関与しているという報告（Card
iovascular Research,21巻、No.8,551〜558頁,1987
年）、及び室田らによる12−HETEが内皮細胞障害活性及
び血管中膜平滑筋細胞の遊走促進作用を示し、これが動
脈硬化、賢炎等の血管病変の増悪化に関与しているとい
う報告（治療学,13巻,No.6,785〜788頁,1984年）があ
る。
（発明が解決しようとする課題） 上記の知見より、12−リポキシゲナーゼ阻害活性を持
つ化合物は、循環器系疾患剤としての有用性が期待され
るが、そのような化合物としては、従来コガネバナ（Sc
utellaria baicalensis）より単離されたバイカレン（B
aicalein）以外は知られていない。なお、バイカレンは
次の構造を有する。
つ化合物は、循環器系疾患剤としての有用性が期待され
るが、そのような化合物としては、従来コガネバナ（Sc
utellaria baicalensis）より単離されたバイカレン（B
aicalein）以外は知られていない。なお、バイカレンは
次の構造を有する。
（課題を解決するための手段） かかる状況に鑑み、本発明者らは、12−リポキシゲナ
ーゼ阻害活性を有する化合物を広くスクリーニングした
結果、一般式（Ｉ）で表されるカフェー酸誘導体が、バ
イカレンと同等またはそれ以上の阻害活性を有すること
を見出し、本発明を完成した。
ーゼ阻害活性を有する化合物を広くスクリーニングした
結果、一般式（Ｉ）で表されるカフェー酸誘導体が、バ
イカレンと同等またはそれ以上の阻害活性を有すること
を見出し、本発明を完成した。
本発明のカフェー酸誘導体は、以下の方法により合成
することができる。即ち、一般式（II）： （式中、Ｘは上記式（Ｉ）で定義された意味を表す。） で表されるベンズアルデヒドとシアノ酢酸又はそのアル
キルまたはアルケニルエステルとを反応に関与しない適
当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン中、触媒として
の塩基、例えばピリジン、ピペリジン等を用い、通常の
クネベナーゲル（knoevenagel）、縮合反応を行うこと
により合成することができる。
することができる。即ち、一般式（II）： （式中、Ｘは上記式（Ｉ）で定義された意味を表す。） で表されるベンズアルデヒドとシアノ酢酸又はそのアル
キルまたはアルケニルエステルとを反応に関与しない適
当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン中、触媒として
の塩基、例えばピリジン、ピペリジン等を用い、通常の
クネベナーゲル（knoevenagel）、縮合反応を行うこと
により合成することができる。
尚、こうして合成された本発明の化合物の精製は、反
応液を冷却後、晶出する結晶を濾取するか、もしくはシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることによ
り行うことができる。
応液を冷却後、晶出する結晶を濾取するか、もしくはシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー等を用いることによ
り行うことができる。
式（Ｉ）において、アルキル基としては、例えばメチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イコシル基
等が挙げられ、そしてアルケニル基としては、例えば、
アリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、４−ペン
テニル基、４−ヘキセニル基、イコサ−5,8,11,14−テ
トラエニル基等をあげることができる。
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イコシル基
等が挙げられ、そしてアルケニル基としては、例えば、
アリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、４−ペン
テニル基、４−ヘキセニル基、イコサ−5,8,11,14−テ
トラエニル基等をあげることができる。
また、本発明にいう薬学的に許容し得る塩とは、医学
として使用可能な塩基付加塩であって、例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウムとの塩等が挙げられる。ま
た、本発明化合物を循環器系疾患治療剤として用いる場
合には、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を
単独、または公知の無害な賦形剤等と共にカプセル剤、
錠剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的または非経口
的に投与することができる。これらの製剤は例えば次の
ようにして調整される。原体を微粉砕したのち賦形剤、
例えば乳糖、澱粉またはその誘導体、セルロース誘導体
等と混合してゼラチンカプセルに詰めカプセル剤とす
る。また錠剤とするには上記賦形剤のほかにカルボキシ
メチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴ
ム等の結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒とし
たのち、さらにタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加
して通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調整する。注射に
よる非経口投与に際しては、本発明化合物を減菌蒸留
水、または減菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入し
て注射製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質を含
有させてもよい。
として使用可能な塩基付加塩であって、例えばナトリウ
ム、カリウム、カルシウムとの塩等が挙げられる。ま
た、本発明化合物を循環器系疾患治療剤として用いる場
合には、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を
単独、または公知の無害な賦形剤等と共にカプセル剤、
錠剤、注射剤等の適宜な剤形として経口的または非経口
的に投与することができる。これらの製剤は例えば次の
ようにして調整される。原体を微粉砕したのち賦形剤、
例えば乳糖、澱粉またはその誘導体、セルロース誘導体
等と混合してゼラチンカプセルに詰めカプセル剤とす
る。また錠剤とするには上記賦形剤のほかにカルボキシ
メチルセルロースナトリウム、アルギン酸、アラビアゴ
ム等の結合剤と水を加えて混練し、必要により顆粒とし
たのち、さらにタルク、ステアリン酸等の潤滑剤を添加
して通常の圧縮打錠機を用いて錠剤を調整する。注射に
よる非経口投与に際しては、本発明化合物を減菌蒸留
水、または減菌生理食塩水に溶解し、アンプルに封入し
て注射製剤とする。必要により安定化剤、緩衝物質を含
有させてもよい。
循環器系疾患の治療剤の有効量は、疾患の種類、およ
び症状の強さ、投与方法、患者の身体的要因に依存して
変化するが、一般に疾患の症状を抑えるのに充分な量を
投与する。
び症状の強さ、投与方法、患者の身体的要因に依存して
変化するが、一般に疾患の症状を抑えるのに充分な量を
投与する。
次に本発明の化合物の製造を実施例により示すが、本
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１ エチル ２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシフェニ
ル）−２−プロペノエート（化合物１） 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド2.0g（14.5mmo
l）のエタノール（10ml）溶液に、シアノ酢酸エチル1.6
g（14.5mmol）とピペリジン３滴を加え、室温で20時間
反応させた。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し
てエタノールと水の混液で再結晶することにより、標記
化合物2.3g（9.9mmol）を得た。なお、本発明は溶媒を
ベンゼンとし、加熱還流しても得られる。同様にして化
合物２〜６も合成した。
ル）−２−プロペノエート（化合物１） 3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド2.0g（14.5mmo
l）のエタノール（10ml）溶液に、シアノ酢酸エチル1.6
g（14.5mmol）とピペリジン３滴を加え、室温で20時間
反応させた。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し
てエタノールと水の混液で再結晶することにより、標記
化合物2.3g（9.9mmol）を得た。なお、本発明は溶媒を
ベンゼンとし、加熱還流しても得られる。同様にして化
合物２〜６も合成した。
化合物2: ２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−プロペン酸 化合物3: ２−シアノ−３−（3,4,5−ヒドロキシフェ
ニル）−２−プロペノエート 化合物4: ２−シアノ−３−（3,4,5−トリヒドロキシ
フェニル）−２−プロペン酸 化合物5: メチル ２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）−２−プロペノエート 化合物6: イソプロピル ２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート 実施例２ （5z,8z,11z,14z）−イコサテトラエニル ２−シアノ
−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノ
エート（化合物７） 水素化アルミニウムリチウム90mg（2.4mmol）を無水
テトラヒドロフラン（40ml）に懸濁し、窒素気流下で０
℃に冷却し、冷却撹拌下にアラキドン酸600mg（2.0mmo
l）の無水テトラヒドロフラン（35ml）溶液を滴下し
た。０℃で１時間撹拌した後、更に室温で１時間撹拌し
た。次に水0.1mlを徐々に加え、続いて10％水酸化ナト
リウム水溶液0.1mlおよび水0.3mlを加えて１時間放置し
た。この反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
して、（5z,8z,11z,14z）−イコサテトラエノール510mg
（1.8mmol）を得た。
ニル）−２−プロペン酸 化合物3: ２−シアノ−３−（3,4,5−ヒドロキシフェ
ニル）−２−プロペノエート 化合物4: ２−シアノ−３−（3,4,5−トリヒドロキシ
フェニル）−２−プロペン酸 化合物5: メチル ２−シアノ−３−（3,4−ジヒドロ
キシフェニル）−２−プロペノエート 化合物6: イソプロピル ２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート 実施例２ （5z,8z,11z,14z）−イコサテトラエニル ２−シアノ
−３−（3,4−ジヒドロキシフェニル）−２−プロペノ
エート（化合物７） 水素化アルミニウムリチウム90mg（2.4mmol）を無水
テトラヒドロフラン（40ml）に懸濁し、窒素気流下で０
℃に冷却し、冷却撹拌下にアラキドン酸600mg（2.0mmo
l）の無水テトラヒドロフラン（35ml）溶液を滴下し
た。０℃で１時間撹拌した後、更に室温で１時間撹拌し
た。次に水0.1mlを徐々に加え、続いて10％水酸化ナト
リウム水溶液0.1mlおよび水0.3mlを加えて１時間放置し
た。この反応液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
して、（5z,8z,11z,14z）−イコサテトラエノール510mg
（1.8mmol）を得た。
次に、この生成物をN,N−ジメチルホルムアミド（10m
l）に溶解し、０℃に冷却し、冷却撹拌下に同じ溶媒に
溶解した4mlのシアノ酢酸150mg（1.8mmol）、同じく2ml
の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド273mg（1.8mmol）、同じく2mlの４−ジメ
チルアミノピリジン21mg（0.2mmol）を順次加えた後、
１時間撹拌し、更に室温で３時間撹拌した。
l）に溶解し、０℃に冷却し、冷却撹拌下に同じ溶媒に
溶解した4mlのシアノ酢酸150mg（1.8mmol）、同じく2ml
の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド273mg（1.8mmol）、同じく2mlの４−ジメ
チルアミノピリジン21mg（0.2mmol）を順次加えた後、
１時間撹拌し、更に室温で３時間撹拌した。
続いて反応液を減圧濃縮した後、水を加え、ジエチル
エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
して、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し
て、（5z,8z,11z,14z）−イコサテトラエニルシアノア
セテート300mg（0.8mmol）を得た。
エーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
して、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し
て、（5z,8z,11z,14z）−イコサテトラエニルシアノア
セテート300mg（0.8mmol）を得た。
この生成物を、ベンゼン10mlに溶解し、3,4−ジヒド
ロキシベンズアルデヒド116mg（0.8mmol）のジエチルエ
ーテル溶液（10ml）とピペリジン１滴を加え、生成する
水を除きながら、1.5時間還流させた。反応液を冷却
し、減圧濃縮することにより標記化合物240mg（0.5mmo
l）を得た。
ロキシベンズアルデヒド116mg（0.8mmol）のジエチルエ
ーテル溶液（10ml）とピペリジン１滴を加え、生成する
水を除きながら、1.5時間還流させた。反応液を冷却
し、減圧濃縮することにより標記化合物240mg（0.5mmo
l）を得た。
同様に、アラキドン酸に代えて、アラキジン酸を用い
ることにより、イコシル ２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
８）を合成した。
ることにより、イコシル ２−シアノ−３−（3,4−ジ
ヒドロキシフェニル）−２−プロペノエート（化合物
８）を合成した。
以上で合成した化合物１〜８の収率、性状等を第１表
に示す。
に示す。
次に、本発明の治療剤の製剤例を示す。
製剤例１（カプセル剤） 化合物１ 10g 乳糖 30g トウモロコシデンプン 30g 結晶セルロース 28gステアリン酸マグネシウム 2g 全量 100g 上記成分を常法により顆粒化した後、ゼラチン硬カプ
セル200個に充填した。得られた製剤は、１カプセル中
に有効成分50mgを含有する。
セル200個に充填した。得られた製剤は、１カプセル中
に有効成分50mgを含有する。
製剤例２（錠剤） 化合物１ 20g 乳糖 40g トウモロコシデンプン 20g ヒドロキシプロピルセルロース 18gタルク 2g 全量 100g 上記成分を混和機で十分に混和した後、打錠して、50
0mgの錠剤200個を製造した。こうして１浄財中に有効成
分100mgを含有する本発明の製剤を得た。
0mgの錠剤200個を製造した。こうして１浄財中に有効成
分100mgを含有する本発明の製剤を得た。
薬理試験例 方法 本発明化合物の12−のリポキシゲナーゼ阻害活性を以
下の薬理試験によって測定した。
下の薬理試験によって測定した。
ラットの腹部大動脈より、クエン酸血を採取した。常
法に従い洗浄血小板を調整し、0.45％NaClを含むリン酸
バッファー（pH＝8.0）で希釈し、酵素液とした。その
酵素液に被験化合物（10μＮ）を添加し、さらに
〔14C〕アラキドン酸0.2μCi、アラキドン酸３μｇを添
加し、37℃にて３〜５分間反応させた。その反応液を薄
層クロマトグラムで展開し、ラジオクロマトスキャナー
により12−HETEを同定し、その産生量の減少を12−リポ
キシゲナーゼ阻害活性の指標にした。
法に従い洗浄血小板を調整し、0.45％NaClを含むリン酸
バッファー（pH＝8.0）で希釈し、酵素液とした。その
酵素液に被験化合物（10μＮ）を添加し、さらに
〔14C〕アラキドン酸0.2μCi、アラキドン酸３μｇを添
加し、37℃にて３〜５分間反応させた。その反応液を薄
層クロマトグラムで展開し、ラジオクロマトスキャナー
により12−HETEを同定し、その産生量の減少を12−リポ
キシゲナーゼ阻害活性の指標にした。
結果 対照（被験薬無添加）の12−HETE生成量を100％とし
たとき、本発明の化合物１、５および６を夫々添加する
と、12−HETEの生成量が夫々38.1％、36.0％および31.4
％と有意な12−リポキシゲナーゼ阻害活性が認められ
た。
たとき、本発明の化合物１、５および６を夫々添加する
と、12−HETEの生成量が夫々38.1％、36.0％および31.4
％と有意な12−リポキシゲナーゼ阻害活性が認められ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 室田 誠逸 東京都文京区小石川３―８―11―301 (72)発明者 森田 育男 東京都板橋区蓮根３―12―27―320
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、Ｘは水素原子、または水酸基を表し、R1は水素
原子、炭素数１〜20の直鎖または分岐アルキル基又はア
ルケニル基を表す。） で示されるカフェー酸誘導体およびその薬学的に許容し
うる塩。 - 【請求項２】請求項１記載の化合物を有効成分として含
有する循環器系疾患治療剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63106274A JP2557090B2 (ja) | 1988-04-28 | 1988-04-28 | カフェー酸誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
| AU33813/89A AU618595B2 (en) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
| DE68917357T DE68917357T2 (de) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivate der Coffeinsäure und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten. |
| KR1019890005689A KR900016098A (ko) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | 카페인산의 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| EP89107771A EP0339671B1 (en) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
| AT89107771T ATE109770T1 (de) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivate der coffeinsäure und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten. |
| US07/344,583 US5063243A (en) | 1988-04-28 | 1989-04-28 | Derivative of caffeic acid and pharmaceutical composition containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63106274A JP2557090B2 (ja) | 1988-04-28 | 1988-04-28 | カフェー酸誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01275552A JPH01275552A (ja) | 1989-11-06 |
| JP2557090B2 true JP2557090B2 (ja) | 1996-11-27 |
Family
ID=14429502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63106274A Expired - Lifetime JP2557090B2 (ja) | 1988-04-28 | 1988-04-28 | カフェー酸誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2557090B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994024119A1 (en) | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Coumarin derivative and use thereof |
| DE4446329A1 (de) * | 1994-12-23 | 1996-06-27 | Basf Ag | Salze aromatischer Hydroxylverbindungen und deren Verwendung als Glanzbildner |
-
1988
- 1988-04-28 JP JP63106274A patent/JP2557090B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01275552A (ja) | 1989-11-06 |
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