DE2919514A1

DE2919514A1 - Di-o-n-alkylglyzerinderivate und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2919514A1
Application number: DE19792919514
Authority: DE
Inventors: Allen Richard Kraska
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1978-05-15
Filing date: 1979-05-15
Publication date: 1979-11-22
Also published as: DD144540A5; NO791604L; PH15256A; IT1115217B; AU4701679A; NL175524C; CH639939A5; GT197957869A; PT69607A; DE2919514C2; SE7904216L; AT372678B; JPS5924974B2; BE876229A; US4173641A; CA1105935A; MY8500096A; JPS58131947A; FI69450C; SG65483G

Description

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- /Γ - 5 P.C. 6018

Di-O-n-alkylglyzerinderivate und diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung "betrifft neue 1,2- und 1,3-(Di-0-n-alkyl)-glyzerinderivate, welche als nicht-spezifische Stimulantien von durch Zellen vermittelter Immunität "bei warmblütigen Tieren vorteilhaft sind. Diese neuen Verbindungen und verwandte Verbindungen haben sich insbesondere als brauchbar bei der Stimulierung von Antitumoraktivität, insbesondere bei der Verbindung zusammen mit einer konventionellen, cytoreduzierenden Therapie, herausgestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Hilfsstoffe für Vaccinen brauchbar, d. h. sie sind vorteilhaft in Verbindungen mit bekannten, immunologischen Substanzen, um deren immunogenes Ansprechen zu induzieren oder zu verbessern.

Es ist bekannt, daß biologische Vaccinen wie Gorynebacterium parvum und BOG, ein lebensfähiger Stamm von Mycobacterium bovis, und das synthetische Levamisol als Immunst imulantien des Setikuloendotheliomsystems "brauchbar sind und daß sie in der Lage sind, die Widerstandsfähigkeit von warmblütigen Tieren gegenüber Tumoren zu erhöhen. Jedoch war die Verwendung dieser Mittel wegen der Leber-Nieren-Toxizität, der Granulombildung, der Neutropenie und unstetigen, therapeutischen Effekten eingeschränkt. Daher besteht ein fortwährendes Interesse an der Entwicklung von nicht-biologischen, systemisch aktiven Immunstimulantien. Weiterhin ist die Entwicklung von Verbindungen von Interesse, welche als Zusatzstoffe oder Hilfsstoffe für Vaccine brauchbar sind, um die Effekte von konventionellen Vaccinen zu induzieren oder zu fördern. Hinsichtlich einer Diskussion der Stimulierung von durch Zellen vermittelter Immunität und Antitumoraktivität wird auf die folgenden Literaturstellen verwiesen:

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Herberman, Adv. Cancer Res., 1_2. (1971)» 207; Jordan und Merigan, Ann. Rev. Pharmacol., Ij? (1975)» 157; Levy und Wheelock, Adv. Cancer Res., 20_ (1972), 131; und Sinkovics, Post Graduate Medicine, ^. (1976), 110.

In der US-Patentschrift 2 738 351 sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

R_x, —· X^-CHo

CH-Z-ALK-B

Rp-Y—CHp

worin jeder der Reste R_x, und Rp ein Alkylrest, nicht-substituierteroder substituierterAryl- oder Aralkylrest ist, jeder der Reste X, Y und Z Sauerstoff, Schwefel oder ein Sulfonylrest sein kann, ALK ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und B ein Di-(nieder)-alkylamino-, Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, Niederalkylpyrrolidino-, N'-Alkylpiperazino- oder Pipecolinorest ist, als Lokalanaesthetika beschrieben. Bei der Erläuterung von anderen Synthesewegen in dieser Patentschrift sind weiterhin Zwischenprodukte der zuvor angegebenen Formel genannt, worin ß ein Aminorest und Niederalkylaminorest ist. Jedoch enthält keine der spezifisch in dieser Patentschrift genannten Verbindungen einen Alkylrest R_x, oder Rp, der größer als der n-Pentylrest ist. Weiterhin sind bei keiner dieser Verbindungen die beiden Reste R_x, und Rp Alkylreste und die beiden Reste X und Y Sauerstoffatome.

Insektizid und mitizid wirkende Verbindungen der folgenden Formel:

CH-(CH₂)_q-A Rp-CHp

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worin die Eeste E^ und Ep Jeweils unter anderem ITiederalkylthioreste, g = O bis 5 und A unter anderem ein 1-Piperidino- oder Di-niederalkylaminorest sein können, sind im japanischen Patent J7-6O42-177 "beschrieben.

In der deutschen Patentanmeldung P 28 35 369.7 vom

11. 8.1978 der Anmelderin sind unter anderem Verbindungen der

folgenden Formeln beschrieben:

CH-O-CH,

R₂O-CH

CH₂NHR

R₁-0-CH₀
1 , 2

R₂-O-CH

CH₂-O-CH₂

OH

CH₂HNR

oder

R₁-O-CH₉ Ri-O-CH ² CH

CH₂NH₂

Ph

worin E ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist und E^. und E^ jeweils n-Alkylreste mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen sind. Diese Verbindungen sind als brauchbare Antivirusmittel bezeichnet.

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen einer der folgenden allgemeinen Formeln:

7/0-021

^R1°-^CH oder CH-X

R₂O-CH₂ R₂O-CH₂

II

worin ^ und &£ jeweils ein n-Alkylrest mit 8 bis ΛΛ Koh lenstoffatomen sind und X einer der folgenden Eeste ist:

^0H oder

CH₂NHR

worin ±i ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.

Bei einer Gruppe von interessierenden Verbindungen ist X der 4—^minomethyl-^-phenyl-piperidinorest. Von solchen Verbindungen sind Verbindungen bevorzugt, worin IL· und E~ die gleiche Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzen, und insbesondere Verbindungen, worin Ii, und E^ jeweils der n-Decylrest sind. Am meisten bevorzugt von dieser Gruppe sind Verbindungen der Formel I.

Weiterhin von Interesse sind solche Verbindungen, worin X der (^/l-Hydroxy-2-alkylaminoäthyl)-benzyloxyrest ist. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, worin E,, und E2 die gleiche Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzen, und insbesondere solche Verbindungen, worin E_x. und E2 der n-Decylrest sind. Der Eest E ist vorzugsweise ein Nieder-n-alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, insbesondere der Äthylrest. Verbindungen der Formel I sind am meisten bevorzugt.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls Arzneimittelzusammensetzungen, welche eine die Immunität stimulierende,

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wirksame Menge einer Verbindung der zuvor genannten lOrmel I oder Formel II, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, enthalten.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung betrifft diese
ein Verfahren zur Stimulierung der nicht-spezifischen, durch Zellen vermittelten Immunität bei einem Warmblüter, wobei
sich das Verfahren dadurch auszeichnet, daß dem Tier eine
die Immunität stimulierende, wirksame Menge einer Verbindung einer der folgenden Formeln:

CH₂-X R₃O-CH₂

R,O-CH oder CH-X

⁵ I I

R₄O-CH₂ R₄O-CH₂

III IV

worin R, und R^ jeweils ein n-Alkylrest mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen sind, und X einer der Reste ist:

CH₀NHR -O-CH-¹-' ^λ ' ²

worin R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen ist, oder eines der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon appliziert wird. Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, bei welchem eine Verbindung
appliziert wird, in der der Best X in der applizierten Verbindung der 4-Aminomethyl-4—phenyl-piperidinorest ist, und insbesondere solche Verbindungen, worin iL· und Rp jeweils die

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gleiche Anzahl von Kohlenstoffatomen "besitzen und insbesondere n-Decylreste sind, wobei die Applikation von Verbindungen der Formel III am meisten bevorzugt ist.

Die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen sind Derivate von 1,2-(Di-0-n-alkyl)-glyzerinen oder 1,3-(Di-0-n-alkyl)-glyzerinen, und sie können in einfacher Weise aus solchen Verbindungen nach dem Fachmann an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Ausgangsmaterialien in Sbrm von 1 ,2-(Di-0-n-alkyl)-glyzerinenkönnen entsprechend der Beschreibung von Kates et al., Biochemistry, 2_ (1963)» 394- hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien in Form von 1,3-(Di-0-n-alkyl)-glyzerinen können nach der Methode von Damico et al., J. Lipid Res., Q (1967)» 63 hergestellt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, worin der Rest X ein 4—Aminomethyl-4-phenyl-piperidinorest ist, können beispielsweise aus solchen 1 ,2- und 1,3-(Di-0-n-alkyl)-glyzerinen hergestellt werden, indem zunächst das Tosylderivat des Ausgangsmaterials durch Reaktion mit p-To luo lsulfonyl chlor id und Pyridin in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa -10 ⁰G bis 40 C und vorzugsweise von 10 ⁰G bis 25 °G hergestellt wird. Das Tosylderivat wird dann mit 4-Cyano-4—phenylpiperidin durch gemeinsames Erhitzen der Reaktionsteilnehmer auf etwa 75 ⁰C bis 250 ⁰G umgesetzt. Dies wird vorzugsweise ohne Zugabe eines Lösungsmittels durchgeführt, jedoch kann gegebenenfalls ein reaktionsinertes Lösungsmittel wie Dimethylformamid eingesetzt werden. Das erhaltene Nitril wird dann zu dem gewünschten Amin reduziert, beispielsweise unter Verwendung von Raney-Nickel und Wasserstoff.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in welchen der Rest X ein (i-Hydroxy-2-alkylaminoäthyl)-benzyloxyrest ist, können durch Umsetzung der 1,2- oder 1,3-(Di-0-n-alkyl)-glyzerinausgangsmaterialien unter Bildung eines Cyanobenzylderivates hergestellt

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— ZF —

werden. Dies kann durch Umsetzung mit einem geeigneten Cyanobenzylhalogenid wie Cyanobenzylbromid in Anwesenheit eines Alkalimetallhydrids, z. B. Natriumhydrid, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, im allgemeinen einem Äther wie Tetrahydrofuran, unter einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Temperatur zwischen etwa 20 C und 65 G durchgeführt werden. Das Cyanobenzylderivat wird dann zu dem entsprechenden i'ormylbenzylderivat mit einem Alkylaluminiumhydrid, wie Diisobutylaluminiumhydrid, in Benzol unter Stickstoff bei etwaig C bis 35 °C reduziert. Das erhaltene Pormalbenzylderivat wird dann zu dem 1,2-Epoxyäthylbenzlyderivat durch Reaktion mit einem in Dimethylsulf oxid suspendierten Alkalimetallhydrid in Anwesenheit von Trimethylsulfoniumjodid bei einer Temperatur von etwa -5 ⁰C bis 10 ⁰C umgewandelt. Wenn der liest ein Alkylrest ist, wird die gewünschte Verbindung durch Reaktion des 1 ,2-Epoxyäthylbenzylderivates mit einem Amin RIiHp ^^ei einer Temperatur von etwa 75 °G bis 135 °G gebildet. Wenn R ein Wasserstoffatom ist, wird das Epoxid durch Reaktion mit ITatriumazid in Dioxan bei Rückflußtemperatur geöffnet, dann iblgt die Reduktion zum gewünschten Amin durch Inkontaktbringen mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrod oder Natriumaluminiumhydrid in Äther bei einer Temperatur von etwa 20 ⁰C bis 35 °C .

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung gebildeten Amine können nach konventionellen Methoden hergestellt werden, z. B. durch Vermischen des geeigneten Amins und der geeigneten Säure in einem inerten Lösungsmittel und Gewinnung des Salzes durch Eindampfen des Lösungsmittels oder durch Ausfällung des Salzes. Die Hydrochloridsalze können in einfacher Weise durch Durchleiten von Chlorwasserstoffgas durch eine Lösung des Amins in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden. Die auf diese Weise erhaltenen Hydrochlorid-/Dihyarochloridsalze neigen dazu,- eine geringe Menge an Kristallisationswasser oder an eingeschlossener Wasser zu enthalten. Dies ist

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im Rahmen der vorliegenden Erfindung nicht schädlich, solche Verbindungen können ohne weitere Entwässerung formuliert und appliziert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen daher sowohl die hydratisieren als auch die nichthydratisierten Verbindungen. Geeignete, pharmazeutisch annehmbare Säuresalze umfassen solche wasserlöslichen und wasserunlöslichen Salze wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Phosphat-, Nitrat-, Sulfat-, Acetat-, Hexafluorophosphat-, Zitrat-, G-luconat-, Benzoat-, Propionat-, Butyrat-, SuIfosalicylat-, Maleat-, Laurat-, Malat-, Pumarat-, Succinat-, Oxalat-, lartrat-, Amsonat-, (^,^'-Diamino-stylbin^^¹-dilsulfonat)-, Pamoat-, (1,1'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoat)-, Stearat-, 3-Hydro2^-2-naphthoat-, p-Toluolsulfonat-, Methansulfonat-, Lactat- und Suraminsalze.

Die durch die Formel III und IV wiedergegebenen Verbindungen, d. h. die erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen der Formeln I und II und die höheren Alkylätherhomologe, welche in der in den USA am 18.8.1977 mit der SN 825 535 hinterlegten Anmeldung beschrieben sind, haben sich als Mittel für die nicht spezifische Stimulierung der durch Zellen vermittelten Immunität bei warmblütigen Tieren herausgestellt, und insbesondere sind sie bei der Stimulierung des Reticuloendotheliomsystems brauchbar. Die zuvor beschriebenen Verbindungen können bei einem warmblütigen Tier auf einer Vielzahl von konventionellen Wegen appliziert werden, insbesondere intravenös oder intraperitoneal, wobei Dosismengen von etxva 0,5 bis 5 kg Körpergewicht des zu behandelnden Lebenwesens geeignet sind, wenn die Applikation auf diesen Wegen erfolgt. Jedoch kann der Arzt die besondere, für den einzelnen Patienten am meisten geeignete Dosierung bestimmen, wobei dies von dem zu behandelnden Lebewesen und der besonderen, eingesetzten Verbindung abhängig ist. Im allgemeinen werden kleine Dosen zu Beginn appliziert und diese können allmählich gesteigert werden, um die optimale Dosierung für den betreffenden

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Patienten festzulegen. Die Immunfähigkeit des Lebewesens wird im allgemeinen im Anschluß an die Applikation überwacht, wobei konventionelle auf dem Fachgebiet angewandte Arbeitsweisen eingesetzt werden, beispielsweise Untersuchungen der Monocytenaktivierung und der Macrophagenaktivierung, die im folgenden noch näher erläutert werden. Typischerweise wird die maximale Aktivierung etwa 24- bis 48 Stunden nach der anfänglichen Applikation beobachtet und bei fehlender Applikation von weiteren Dosismengen nimmt die Aktivierung bis auf den Anfangswert während einer weiteren Periode von 24 bis 48 Stunden wieder ab. Daher hält eine Applikation einer zweiten Dosis ungefähr 24- bis 72 Stunden .nach der Anfangsapplikation den gewünschten Wert der Immunfähigkeit aufrecht. Im allgemeinen werden 2 bis 4- Dosen auf diese Weise appliziert, und das Ansprechen des Lebewesens auf die Behandlung bestimmt. Weitere Dosen können dann, falls erforderlich, entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung appliziert werden.

Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparationen oder Arzneimitteln zugesetzt werden, welche die Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Ein besonders bevorzugter Typ von pharmazeutischem Träger für diesen Zweck ist ein Träger in Form eines sterilen Fettes oder einer Lipidemulsion. Der letztgenannte Trägertyp hat sich als besonders wirksam für die parenterale und intravenöse Applikation herausgestellt, wodurch der therapeutische Index auf einen Wert von etwa 15 bis 25 erhöht wird, während bei Formulierungen mit einem grenzflächenaktiven Mittel (Tween 80) - Glyzerin-Wasser therapeutische Indices von etwa 3 bei Käusen und Hatten in ersten Tests mit den Niederalkyläthern gemäß der Erfindung beobachtet wurden, beispielsweise mit 4—Aminomethyl-1-C2,3-di-n-octyloxy)-n-propyll-4— phenylpiperidin. Solche Vorteile wurden auch für andere Verbindungen, welche zusammen mit

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Fett-Emulsionsträgern verwendet wurden, berichtet, siehe beispielsweise Fortner et al., American Journal of Hospital Pharmacy, J52_ (1975)» 502 und Jeppsson et al., First International Conference on Pharmaceutical Technology, Faculty of Pharmacy, Paris-Süd, Juni 1977· Ein Beispiel eines besonders geeigneten Trägers ist eine auf Sojabohnenöl basierende 10 %ige Fettemulsion, die im Handel erhältlich ist (Bezeichnung Intralipid von Cutter Laboratories, Berkely, Kalifornien, USA). Jedoch können auch andere ähnliche Träger geeignet sein, und sie können in einfacher Weise vom Fachmann hergestellt werden.

Verbindungen der Formeln III und IV sind ebenfalls als Hilfsstoffe für Vaccinen brauchbar, und sie können für dieselben Zwecke eingesetzt und nach denselben Methoden appliziert werden, wie bei derzeit bekannten Hilfsstoffen bzw. Zusatzstoffen, siehe z. B. die Literaturstelle "Immunological Adjuvants", World Health Organization, Technical Report Series, No. 595· Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar mit Vaccinen wie Vaccinen gegen Influenza, Maul- und Klauenseuche und Diphtherie, wobei dies jedoch keine Beschränkung bedeutet. Die Verbindung kann in der Vaccinedosis in einer Lenge von etwa 1 bis 20 mg pro Vaccinedosis, vorzugsweise in einen pharmazeutisch annehmbaren Träger eingegeben werden, beispielsweise einem Fett oder einer Lipidemulsion oder Glyzerin. Die Bosis Vaccine-Hilfsstoff wird dann dem Lebenwesen in der für die besondere Vaccine konventionellen Weise appliziert, im allgemeinen als Einzeldosis, welche subkutan oder intramuskulär zugeführt wird. Alternativ kann der Hilfsstoff unabhängig von der Vaccine und entweder gleichzeitig oder vorzugsweise etwa 8 bis 24 Stunden vor der Applikation der Vaccine gegeben werden.

Die die Immunität stimulierende Aktivität und Antitumoraktivität der hier beschriebenen Verbindungen kann nach pharmakologischen Tests bestimmt werden. Geeignete Tests umfassen

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die Bestimmung der peritonealen Makrophagenaktivierung, die Bestimmung der Tumorzurückweisung (Sarcoma-ISOJ-Modell), die Bestimmung der verzögerten, kutanen Hypersensitivität und die Bestimmung der peripheren Monocytenaktivierung Solche Tests werden im folgenden noch, vollständiger beschrieben und anhand von Beispielen gezeigt, zusammen mit hierbei erzielten Ergebnissen für Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Weiterhin werden noch geeignete Tests für die Bestimmung der Aktivität als Vaccinehilfsstoff angegeben.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, wobei diese jedoch nur spezifische Ausführungsformen betreffen.

Beispiel 1

2Og= 0,0189 mol 1,2-(Di-0-n-decyl)-3-0-(p-tosyl)-glyzerin, hergestellt aus 1,2-Di-0-(n-decyl)-glyzerinund Tosylchlorid, scwie 4,5g - 0,024 mol 4-Cyano-4—phenylpiperidin wurden zusammengegeben und 20 Minuten auf 180 ⁰C erhitzt. Es wurden 50 ml Wasser und 100 ml Äther zu dem abgekühlten Produkt zugesetzt. Die Ätherschicht wurde isoliert und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2 χ 100 ml), 1N Salzsäure (100 ml), Wasser (2 χ 100 ml), gesättigter Uatriumbicarbonatlösung (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Die Ätherlösung wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und zu 10 g eines Öles eingeengt. Das Öl wurde auf Kieselerdegel absorbiert, dieses wurde dann mit Hexan (3 x 200 ml), Toluol (3 χ 200 ml), Chloroform (3 χ 200 ml) und Äthylacetat (3 χ 200 ml) gewaschen. Die Äthylacetatfraktionen wurden eingeengt, wobei die reine Gyanoverbindung in Form eines Cles erhalten wurde.
ΙΕ-Spektrum (Reinsubstanz) 2220 cm"''.

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Beispiel 2

1,2 g = 0,0022 mol des in Beispiel 1 hergestellten Mitrils wurden in 50 ml Äthanol aufgelöst und die Lösung wurde dann mit Ammoniakgas gesättigt. Diese Lösung wurde bei einem Druck von 34-5 kPa während 3 Stunden unter Verwendung von 0,7 g Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach dem Abschluß der Reduktion wurde das Gemisch filtriert, und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck zu 1,1 g eines Öles eingeengt. Dieses wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol:Äthanol chromatografiert, in das Hydrochloridsalz umgewandelt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,32 g (Ausbeute 24 %) des reinen Hydrochlorides mit Έ. 138-140 ⁰C erhalten wurden.

Analyse auf C₃₅H₆^H₂O₂.2HCl.3A H₅O: berechnet: C = 66,59 H = 10,78 N = 4,44 % gefunden: C = 66,45 H = 10,56 Έ = 4,43 %

Beispiel 3

1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(p-tosyl)-glyzerin wurde durch Umsetzung von 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-glyzerin mit p-Toluolsulfonylchlorid hergestellt. Die Reinigung wurde durch Umkristallisation aus Äthylacetat durchgeführt. S¹. 53-55 °C; IH-Spektrum (CHCl₃) I36O und 1180 cm"¹

Ein Gemisch aus 6,96 g = 10 mmol 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(p-tosyl)-glyzerin, 2,23 g = 10 mmol 4-Cyano-4-phenylpiperidinhydr ο chlorid, 2 ml Triäthylamin und 40 ml N,1T-Dimethylformamid wurde 16 Stunden bei 95 ⁰C bis 100 ⁰C gerührt. Das iieaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit 200 ml Wasser

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verdünnt und mit Äthylacetat (3 χ 150 ml) extrahiert. Der vereinigte Äthylacetatextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 6 g eines Öles eingedampft. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatografie unter Elution mit Benzol:Äthylacetat chromatografiert. Öl; IR-Spektrum (CHGl₅) 2220 cm""¹.

Beispiel 4

Eine Lösung von 2,5 g = 3,6 mmol 4-Cyano-1-r2,3-(di-n-hexadecyloxy)-n-propy]J —4-phenylpiperidin in 100 ml Äther wurde mit 0,4 g = 10,5 mmol Lithiumaluminiumhydrid "behandelt, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden "bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit 100 ml Wasser "behandelt und mit Äther (3 χ 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem öl eingedampft. Dieses Öl wurde mittels Kieselerdegelchromatografie unter Elution mit Benzol:Äthanol gereinigt und dann in Chloroform aufgelöst. Diese Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt und dann im Vakuum unter Bildung eines Feststoffes eingedampft. Dieser Feststoff wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,1 g Feststoff mit einer Ausbeute von 40 %, der etwa 3/4 mol HoO pro mol der Verbindung enthielt, erhalten wurden. ϊ. 132-134 ⁰C

Elementaranalyse:

berechnet: C = 70,60 H = 11,53 N= 3,50 % gefunden: C = 70,74 H = 11,34 N = 3,4-0 %

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Beispiel 5

Unter Befolgung der Arbeitsweise der Beispiele 1 "bis 4- wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

CH-CH-CH-N I²I ² OR. OR,

Ε-,, E.. 1".(⁰C) Moleldilformel berechnet gefunden

C,*⁸,, 40-42 C._H_QQ0_oN 'HCl¹H₀O C 73.53 C 73.77

33 47 88 2 2 2 _{H χχ g4 H 11#77}

H 3.64 N 3.85

C__OH._ 115-117 C-.H^O.N '2HCl C 71.95 C 71.67

37 51 96 2 2 _{H χχ#60 H U#X9}

N 3.29 N 3.38

C,.H,_Q 140-142 C.,H_RftO n:'2HC1 C 69.46 C 69.45

29 43 80 2 2 _fl _yi2S _H χχ.οο

N 3.75 N 3.45

C_eH,_n 176-178(d) C_.H O N C 65.24 C 65.27

17 31 56 2 2 _{H 10#42} H 9.90

N 4.90 N 4.95 '2HCl*1/2H₂O

R₃O-CH₂

R. 1".(⁰C) Molekülformel berechn. gefunden

ÜöC%)

190-192 C₃₅H₆₄N₃O₂.2HCl.3/4H₂O C 66.58 C 66.70

H 10.78 H 10.20
N 4.43 N 4.27

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In vergleichbarer Weise können weitere Verbindungen gemäß der Erfindung aus dem geeigneten 1,2- oder 1,3-(Di-n-0-alkyl)-glyzerin über die losylderivate hergestellt werden.

Beispiel 6

1,056 g = 0,022 mol Natriumhydrid als 50 %ige Dispersion in Mineralöl wurden zu einer Lösung von 1,2-Di-O-n-hexadecylglyzerin in 150 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und 20 Minuten unter Stickstoff gerührt. Es wurden 4-,0 g = 0,020 mol m-Cyanobenzylbromid zu dem Gemisch hinzugegeben und bei Zimmertemperatur über Nacht reagieren gelassen. Dann wurden vorsichtig 200 ml Wasser zugesetzt, und das wäßrige Gemisch wurde mit Äthylacetat (3 x 150 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 12 g eines Öles erhalten wurden. Dieses Öl wurde über Kieselerdegel unter Elution mit Benzol/Hexan (8/2) chromatografiert, wobei 8,0 g reines 1,2-Di-0-n-(n-hexadecyl)-3-0-(3-cyanobenzyl) glyzerin in Form eines Öles erhalten wurden. Ili-Spektrum (CHOI,) 2230 cm"*¹.

Beispiel 7

5,0 g = 7>6 mmol 1,2-Di-0-(n-hexadecyl)-3-0-(3-cyanobenzyl)-glyzerin wurden mit 1,17 g = 8,2 mmol Diisobutylaluminiumhydrid in 25 ml Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden bei Umgebungstemperatur reagieren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 4,22 ml Methanol und 2,5 ml Wasser behandelt und 30 Minuten gerührt, bis alles nicht umgesetzte Hydrid zersetzt war. Das Gemisch wurde filtriert, mit Benzol ( 3 x 25 ml) extrahiert, und die vereinigten Benzolextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das erhaltene Öl wurde

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mittels Kieselerdegelchromatografie unter Elution mit Benzol gereinigt, wobei reines 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-O-(3-rormylbenzyl)-glyzerin mit einer Ausbeute von 40 % als öl erhalten wurde.

IS-Spektrum (CHCl,) I7OO cm"¹;
NHR-Spektrum (CDCl₃) 510,1 (s, 1, ArCHO)

Beispiel 8

3,23 g = 0,067 mol Natriumhydrid in Form einer 57 %igen Dispersion in Mineralöl wurden in 117 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und auf 70 bis 75 °G unter einer Stickstoffatmosphäre für etwa 45 Minuten erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte. Es wurden 88 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch wurde auf 0 bis 5 °0 abgekühlt. Dann wurden 13»67 g = 0,067 mol Trimethylsulfoniumjodid in Portionen zugegeben, hieran schloß sich die rasche Zugabe von 7,0 g = 0,0106 mol 1,2-Di-O-(n-hexadecyl)-3-0-(3-formyl benzyl)-glyzerin in 58 nil Tetrahydrofuran an. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur 16 Stunden gerührt, in 200 ml V/asser gegossen und mit Äther (3 x 180 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser (2 χ 100 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu 7»0 S eines blaßgelben Öles eingeengt; Ausbeute 98 %. Dieses Öl war nach der Dünnschichtchromatografie ausreichend rein für die weitere Reaktion, die in Beispiel 9 beschrieben ist.

Beispiel 9

30 ml t-Butylamin und 2,0 g = 2,97 mmol 1,2-Di-0~(n-hexadecyl) 3-O-C3-(i ,2-epoxyäthyl)-benzyl3-glyzerin wurden in eine

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Stahlbombe eingefüllt und 9 Stunden auf 100 ⁰C erhitzt. ITach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das t-Butylamin unter vermindertem Druck entfernt, und das erhaltene Öl wurde mittels Eieselerdegelchromatografie unter Elution mit Benzol/Äthanol gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden mit gasförmiger Chlorwasserstoffsäure gesättigt, unter vermindertem Druck eingeengt und aus Ithylacetat umkristallisiert, wobei 650 mg (Ausbeute 27 %) reines 1,2-Di 0-(n-hexade cyl)-J-O-C 5-(1-hydroxy-2-t-butylamino äthyl)-benzyl]-glyzerin mit JF. 4-9-51 ⁰C erhalten wurden, HMR-Spektrum (CDCl₅) S 1,47 (s, 9, -C(CH₃),- ).

Beispiel 10

50 ml Äthylamin und 2,018 g = 4,15 mmol 1,5-Di-O-(n-decyl)-2-0-C5-(1,2-epoxyäthyl)-benzyl]-glyzerin wurden in eine Stahlbombe eingefüllt und 16 Stunden bei 965 kPa erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aus der Bombe mit Äther herausgewaschen, und das Produkt wurde durch Entfernung des Lösungsmittels und überschüssigen Äthylamins unter vermindertem Druck isoliert.

Das erhaltene Öl, 2,4 g, wurde dann in Äther aufgelöst, mit 2 %iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Hatriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zu 1,8 g eines gelben Öles eingeengt. Das Produkt wurde mittels Kieselerdegelchromatografie unter Elution mit Toluol/ Äthanol = 12/1 gereinigt und in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Es wurden 0,794- g Produkt mit einer Ausbeute von 55 % und J6¹. 55-57 ⁰C erhalten.
HKR-Spektrum (CDCl₃)8 0,87 (S, 6H, -CH₃); 1,5 (S, 52H, ali-

phatische Protonen); 1,45 (t, J=7Hz, 5H, -HHCH₃); 5,15 (q, J=7Hz, 2H, -HHCH₂CH₃);

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3,^5-3,58 (m, 11H, (-GH₂OGH₂)₂CH0E, CHOHGH₂NH-); 4,65 (S, 2H, Ar-CH₂O-); 5,17-5,50 (m, 1H, Ar-CHOH-) und 7,33 (S, 4-H, Ar-H).

Beispiel 11

Unter Befolgung der Arbeitsweisen der Beispiele 6 bis 10 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

C₁,H-.O- /CH₀ 16 33 / I 2

CH

^C16^H33°-

R -OC₁₆H,, 1".(⁰G) MoIeMiIf ormel

Stein-'

2,3 53-55 C₄₇H₈₉O₄N.HCl'3/4H₂O

berechn. C, 72.17; H, 11.79; N, 1.79 gefundene, 72.11; H, 11.55; N, 1.92

C(CH₃)₃ 1,3 43-45 C₄₈H₉₁O₄N^HCl-H₂O

berechn. C, 71.99; H, 11.82; N, 1.75 gefundene, 72.06; H, 11.43; N, 1.71

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^C12^H25"°"^^H2

CH₂NHR

F.(⁰G)

Molekiilformel

CH(CH₃J₂

CH₃CH₃

Öl C₃₉H₇₃O₄N-HCl-₂

"berechnet C, 70.39; H, 10.21; N, 2.10

gefunden C, 70.36; H_f 10.77; N, 2.22

64-65 ^C38^H71°4^N"^HC1

berechnet C, 71.04; H, 11.14; N, 2.18

gefunden C, 71.04; H, 10.99; N, 2.08

In ähnlicher Weise können weitere der erfindungsgemäßen Verbindungen aus dem geeigneten Epoxid und Arnin hergestellt werden.

Beispiel 12

6 weibliche CD-1-Mäuse von 20 bis 25 g pro Gruppe erhielten 10 Zellen von S-180J, welche 5 his 8 Tage alt waren durch intraperitoneale Applikation. Am folgenden Tag auf die Tumoreinimpfung erhielten die Mäuse 0,1 ml der in einem i'ettemulsionsträger (Bezeichnung Intralipid von Cutter Laboratories) formulierten Testverbindung in der gewünschten Dosis, und die Tiere wurden dann bis zum Eintritt des Todes- oder für längstens 40 Tage beobachtet. Die Ergebnisse sind als.erhöhte prozentuale Lebensspanne (%ILS) entsprechend der folgenden Definition angegeben:

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Mittlere Überlebensζext der mit

Wirkstoff behandelten Mäuse χ 100

Mittlere Uberlebenszeit der nicht behandelten Kontrollmäuse

Die bei dem zuvor beschriebenen Test erzielten Ergebnisse waren wie folgt:

Tabelle I

SiSS² ' \ ^CH2^NH2

:h₂—ν

\ / ^Ph

%ILS

Dosis

H-C₁₀H₂₁

0.25	1	4 ·	16.
113	109	154(1)	192(4)
127	139(1)	110	108
129(1)	116	133	109
110	105	104	127
119	158(2)	98	109

Die Ergebnisse im zuvor beschriebenen Test, erhalten mit erfindungsgemäßen (1 -Hydroxy-2-alkylaminoäthyl)-benzylo2cy~ analogen, formuliert in einem Gemisch aus grenzflächenaktivem Stoff (Tween 80)-Glyzerin-Wasser sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt:

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te

2η- 2913514

Tabelle II

R	>2	Stellung	3	%ILS Dosis	(mg/kg)	(4)	50 147(1)
CH(CH₃	3	2,	3	5 174(1)	15 135	(3)	182(4)
C(CH₃)	3	2,	3	I₆₆(2)	181		157(2)
C(CH₃)	1,	159(1)	171

Die Zahlen in Klammern in den zuvor genannten Tabellen I und II sind die Anzahl der Tiere mit einer überlebenszeit von 4-0 Tagen

Beispiel 15

liäusen wurde intraperitoneal Salzlösung oder die Destverbindung injiziert. Die Macrophagen wurden 72 stunden später durch intraperitoneale Injektion von 3 ml von 8 ^c/o fetalem Kalbsserum-92 % .BPMI-1640-IiediuEi (Grand Island Biological Co., IT.Y.) (164Oq₂ PCSq) plus 5 Einheiten/ml an Heparin geerntet, wobei die Temperatur aller Medien auf 37 ⁰C gehalten wurde, 1 bis 2 Minuten gespült, geöffnet und die gesamte peritoneale Flüssigkeit vnrcde mit einer sterilen, mit Silikon überzogenen Pipette in ein 50-ml-Kunststoffrohr, das in Eis gehalten wurde, abgesaugt. Die Hacrophagen wurden unter Verwendung eines Hämocytometers ausgezählt, und auf eine Konzentration von 1,5 χ 10 /ml mit der 1640q2-I^lCSg-Lösung eingestellt. Die Zellen wurden dann in Lochplatten, 1,5.x 10 Zellen pro

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-22- 29195U

Loch, angeordnet und Λ bis 2 Stunden "bei 37 ⁰C in einer Atmosphäre mit 5 % Kohlendioxid inkubiert. Die überstehende flüssigkeit wurde verworfen, und die Zellen wurden einmal mit dem Medium gewaschen, wobei die Macorphagen am Boden der Löcher hafteten. L-1210-Zellen, geerntet aus dem Bauchwasser von DBA-Häusen ungefähr 5 Tage nach der Impfung, in der Lösung 1640qo ^¹CSq wurden dann zugesetzt, und zwar 1 ml mit 1 χ 10^ Zellen/ml zu {jedem Loch, und bei 37 ⁰C für 24 bis 30 Stunden in einer Atmosphäre mit 5 % Kohlendioxid inkubiert. Die Zellen wurden dann mit <H-Tdr (1,0 Ci/ml; Amersham/ Searles) für 6 Stunden bei 37 °C bestrahlt, die überstehende flüssigkeit wurde unter Verwendung eines Zellenemtegerates, Reeve-Angel-Filter, abgesaugt und fünf mal mit Salzlösung gewaschen. Die Filters eheiben wurden trocknen gelassen und in Szintillationsbehältern mit LSC-Szintillationsflüssigkeit (5,0 g PPO und 0,2 g POPOP/Liter Toluol; Xorktown Research) angeordnet. Das Auszählen wurde während 2 Minuten unter Verwendung eines Beekman-LS-250-Zählers durchgeführt. Die bei dieser Arbeitsweise erhaltenen Ergebnisse waren wie folgt:

Tabelle III

R₃-O-CH₂ R₄-O-CH CH₂

CH₂NH₂

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Dosis (mg/kg) % Hemmung der

DNA-Synthese

ⁿ~°10^H2i	1,25 0,625	mono ehrten	76 94
ⁿ"°10^H21	0,313 25	56 90
Beispiel 14
Bestimmung der	p_erip_heren Blut	.aktivierung

Batten wurde intravenös die Testverbindung oder Salzlösung bei den Kontrolltieren injiziert. Die Monocyten wurden 72 Stunden später durch Abziehen von 2 ml Blut in ein EDTA-iiöhrchen und Verdünnen mit 2 ml Salzlösung geerntet. Die erhaltene Lösung wurde sorgfältig mit 3 nil LSM (Lymphocyten-Trennmedium - Bionetics) überschichtet und bei 800 Upm für 40 Minuten bei Zimmertemperatur zentrifugiert. Zum Sammeln der getrübten, zentralen Schicht, welche die Monocyten und die Lymphocyten enthielt, wurde eine Pipette verwendet. Die Zellen wurden zweimal mit Hanks-Gleichgewichts-Salzlösung gewaschen, erneut in der Lösung 164OqOlOSg suspendiert, in Lochplatten angeordnet und bei 37 ⁰C in 5 % Kohlendioxid für 1,5 Stunden inkubiert. Die Zellen wurden dann kräftig mit dem Medium zur Entfernung von nicht-anhaftenden Zellen gewaschen. Die zurückbleibenden Monocyten wurden wieder mit den Medium versetzt, und es wurden L12iO-Zellen bei einem Verhältnis von wirksamen Zellen:Zielzellen von 15:1 zugesetzt« Unter Befolgung der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise wurden die Zellen mit 3H-Tdr gepulst und in einem Szintillationszähler ausgezählt.

unter Anwendung dieser Arbeitsweise ergaben 1,25 mg/kg an 4-jiininomethyl-1 - C2,3- (di-n-de cyloxy) -n-pr opyl] -4-phenylpiperidin eine 80 %ige Hemmung der DNA-Synthese.

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Beispiel Λ3

Influenzavirus tritt mit roten Blutzellen unter Herbeiführung einer Agglutination in Wechselwirkung. Falls Antivirus-Antikörper in einer Serumprobe vorliegen, werden die Wechsel wirkungen von Virus-roten Zellen, welche zur Agglutination führen, verhindert. Daher zeigt das Fehlen einer Agglutina tion von roten Blutzellen die Anwesenheit von Antivirus-Antikörpern an, und die Bestimmung des Hämagglutinationstiters, wie sie im folgenden noch beschrieben wird, ist daher ein Maß für den Gehalt an Antikörper.

Die Testverbindungen bei den gewünschten Dosierungswerten wurden durch Auflösung in 0,3 ml Äthanol formulier^, hieran schloß sich die Zugabe von 0,1 ml grenzflächenaktivem Mittel (Tween 80) an, und das erhaltene Gemisch wurde zu 4,6 ml eines Fettemulsionsträger (Intralipid von Cutters Laboratories) zugesetzt. Entsprechende Träger ohne Testverbindung wurden ebenfalls hergestellt. Fluogen-Influenzavirus (Parke-Davis and Go.) wurde mit jedem Träger vermischt, um 250 COA Antigen pro 0,5 ml Injektionsvolumen zu erhalten. Eine Gruppe von weiblichen Hartley-Meerschweinchen (Gamm Laboratories) erhielten eine intramuskuläre Injektion mit 0,5 ^l des das Ifluogen und die Testverbindung enthaltenden Trägers. Eine Kontrollgruppe von Meerschweinchen erhielt eine Injektion mit das Pluogen jedoch keine Testverbindung enthaltenden Träger. 30 Tage nach der primären Sensibilisierung wurden den Tieren eine weitere intramuskuläre Injektion des homologen Antigens, mit welchem sie zu Beginn immunisiert wurden, gegeben. Den Tieren wurde durch intracardiale Punktur mehrere Haie nach der primären Sensibilisierung Blut abgenommen. Bas Serum wurde unter Anwendung eines CORTAC-integrierten Serumtrennrohrs (Corning Glass Works) abgetrennt und bei -20 ⁰C bis zur Titration nach dem Hämagglutinationstest entsprechend der folgenden. Beschreibung aufbewahrt.

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Testseren, behandelt mit 0,011M Kaliumjodat zur Entfernung von nicht-spezifischen Serumfaktoren, welche die Agglutination hemmen, wurden in zweifachen Eeihenverdünnungen in 0,025 ml Volumina in Mikrotiter-Löcher (Linbro Scientific Company, Uew Haven, Conn., Typ IS-MHC-96), welche 0,025 ml an Ο,ΟΙΜ Phosphat gepufferter physiologischer Salzlösung = PBS enthielten, bei pH = 7»2 verteilt. Die Testvirussuspension, welche HA-4-Einheiten pro 0,025 ml PBS enthielt, wurde zu jedem Loch zugesetzt. Zellen (nur PBS) und Antigenkontrollen (PBS und Virusantigen) waren eingeschlossen. Nach dem Inkubieren der Platten bei Zimmertemperatur für 30 Minuten wurden 0,05 mi an mit 0,5 %iger Salzlösung gewaschenen Hühnererythrο-cyten (Flow Laboratories, Rockville, lid.) in jedes Loch eingegeben. Die Inkubation wurde fortgeführt, bis die Zellkontrolle ein normales Absetzen zeigte. Die mit Perjodat behandelten Seren aus normalen Meerschweinchen waren eingeschlossen, um den Pegel an nicht-spezifischer Agglutinations inhibierung, welcher bei den mit Kaliumjodat behandelten Testseren zurückblieb, zu bestimmen. Der Titerwert der Hämagglutinationshemmung wurde in l^?orm der höchsten Verdünnung an Serum definiert, welche eine Kämagglutination vollständig hemmte, berichtigt für nicht-spezifische Hemmung.

Die bei den Tests von 4-Aminomethyl-1-t2,3-(di-n-decyloxy)-n-propyl3-4—phenylpiperidin erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt. Der höhere Hämagglutinationstiter, welcher nach der erneuten intramuskulären Injektion bei solchen Tieren, bei denen die Testverbindung appliziert wurde, beobachtet wurde, zeigt die Aktivität der Verbindungen als Hilfsstoff.

Tabelle IV

Antigen

Hämagglutinationstiter

appliziert am Tag:	15*	30**	44	65
	O	0	40	40
	O	O	160	80
	O	0	40	10
Eluogen	10	0	80	10
	10	0	80	80
	10	0	160	160
	10	10	80	1280
	10	10	640	2560
	10	40	640	1280
Fluogen und 4—Aminomethyl-	0	10	640	1280
1 - F2,3-(di-n-decyloxy)-n-	0	20	640	160
propyl]-4-phenylpiperidin	10	10	10	20
(5 mg)	0	10	40	10
	10	10	10	10
	10	0	10	10
	0	0

* Tag nach der primären Sensibilisierung ** erneute intramuskuläre Injektion des Homologen-Antigens 30 Tage nach der primären Sensibilisierung.

Die Ergebnisse sind die bei jedem Tier in den jeweiligen Gruppen beobachteten Ergebnisse.

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Claims

PATENTANWÄLTE 29195 U

DR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F.MEYER

DlPL-ING. 0934-1974) DIPU-CHEM. DIPL-ING.

8000 MÜNCHEN 80

LUCILE-GRAHN-STRASSE 22

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT

4. April 1979 P.C. 6018

PFIZER INC.
East 42nd Street
New York, N.Y. 10017
USA

Bi-O-n-alkylglyzerinderivate und diese enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche

Λ). Di-O-n-alkylglyzerinderivate der folgenden allgemeinen .b'ormel:

CH₂-X

CH-X
oder ·

II

sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon, worin bedeuten:

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29195U

its und iu jeweils einen n-Alkylrest mit 8 bis 11 Kohlen stoffatomen, und
α einen der folgenden !teste

^Ph oder ?^H

^CH2^NH2

v;orin xi ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest mit 1 bis € i.o.-.lenstoffatomen ist.

:. Verciadun^ nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß λ. der folgende liest ist:

-N

.Ph

5· Ver'üindunf;-; nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ay. und ico jeweils die gleiche Anzahl von Kohlenstoffatonen besitzen.

4-. Verbindung nach Anspruch 3i dadurch gekennzeichnet, daß Ky. und xto jeweils ein n-Decylrest sind.

5- Verbindung nach Anspruch 2, Formel I. 6. Verbindung nach Anspruch 4, Formel I.

7· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß α der fei."ende xiest ist:

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BAD ORIGINAL

29195H

CH₂NHR

8. Verbindung nach. Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß R^, und Itp jeweils die gleiche Anzahl von Kohlenstoffatomen "besitzen.

9· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Ry, und Rp jeweils ein n-Decylrest sind.

10. Verbindung nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß R der Äthylrest ist.

11. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R der üthylrest ist.

12. Verbindung nach Anspruch 7» Formel I.

13. Verbindung nach Anspruch 9» Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß it der Äthylrest ist.

14. Arzneimittel zur Stimulierung von nicht-spezifischer, durch Zellen vermittelter Immunität bei einem Warmblüter, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer die Immunität stimulierenden, effektiven Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und gegebenenfalls eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.

15· Arzneimittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung enthält, worin X der folgende Rest ist:

S098A7/Q&21

29195U

CH₂NH₂

16. Arzneimittel nach. Anspruch. 15» dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel I enthält, worin jti. und R₂ jeweils ein n-Decylrest sind.

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