BRPI1011993A2 - inibidores de replicação do vírus influenza, seu uso, método de preparação dos mesmos e compositção farmacêutica que os compreende - Google Patents

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Ursula A. Germann
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Yi Zhou
Upul K. Bandarage
Randal Byrn
Tiansheng Wang
Paul Charifson
John J. Court
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François Maltais
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Hongbo Deng
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Abstract

inibidores de replicação do vírus influenza, seu uso, método de preparação dos mesmos e composição farmacêutica que os compreende. a invenção refere-se a métodos de inibição da replicação de vírus influenza em uma amostra biológica ou paciente, de redução da quantidade de vírus influenza em uma amostra biológica ou paciente e de trata-mento de influenza em um paciente compreendendo administrar à dita a-mostra biológica ou paciente uma quantidade eficaz de um composto representado pela fórmula estrutural (i): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde os valores da fórmula estrutura (ia) são conforme aqui descrito. um composto é representado pela fórmula estrutural (ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde os valores de fórmula es-trutural (ia) são conforme aqui descrito. uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de tal composto ou sal farmaceuti-camente aceitável do mesmo e um carreador, adjuvante ou veículo farma-ceuticamente aceitável.

Description

Ê 1/6808 .
. Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE REPLICAÇÃO DO VÍRUS INFLUENZA, SEU USO, MÉTODO DE PRE-
PARAÇÃO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE".
—PEDIDOSRELACIONADOS O presente pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provi- sório U.S. Nº 61/87.713 depositado em 17 de junho de 2009 e Pedido de Patente Provisório U.S. Nº 61/287.781 depositado em 18 de dezembro de 2009. Os ensi- namentos totais desses pedidos são incorporados aqui a título de referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A influenza se espalha por todo o mundo em epidemias sazo- nais, resultando nas mortes de centenas de milhares anualmente - milhões em anos pandêmicos. Por exemplo, três pandemias de influenza ocorreram no século 20 e mataram dezenas de milhares de pessoas, com cada uma dessas pandemias sendo causada pelo aparecimento de uma nova linha- gem do vírus em humanos. Frequentemente, essas novas linhagens resul- tam do espalhamento de um vírus influenza existente para humanos a partir de outras espécies de animais. A influenza é principalmente transmitida de pessoa para pessoa atra- vésde gotículas carregadas com vírus que são geradas quando pessoas infecta- das tossem ou espirram; essas gotículas grandes podem então se depositar nas superfícies mucosais dos tratos respiratórios superiores de indivíduos suscetíveis que estão próximos (por exemplo, dentro de cerca de 1,80 m (6 pés)) de pessoas infectadas. A transmissão poderia também ocorrer através de contato direto ou —contatoindireto com secreções respiratórias, tal como contato com superfícies con- taminadas com vírus influenza e então tocando os olhos, nariz ou boca. Os adultos podem ser capazes de espalhar influenza para outros 1 dia antes de ter os sinto- mas a aproximadamente 5 dias após o início dos sintomas. Crianças pequenas e pessoas com sistemas imunes enfraquecidos poderiam ser infecciosas por 10 ou maisdiasapós o início de sintomas. Os vírus influenza são vírus de RNA da família Orthomyxovirida- e, que compreende cinco gêneros: vírus Influenza A, vírus Influenza B, vírus
| Influenza C, Isavírus e Thogoto vírus. : h O gênero do vírus Influenza A tem uma espécie, vírus influenza : A.
Aves aquáticas selvagens são os hospedeiros naturais para uma grande variedade de influenza A.
Ocasionalmente, os vírus são transmitidos para Í ãi 5 outras espécies e podem então causar surtos devastadores em ave domés- | ; tica ou dar origem a pandemias de influenza humana.
Os vírus do tipo A são ' os patógenos humanos mais virulentos dentre os três tipos de influenza e causam a doença mais severa.
O vírus da influenza A pode ser subdividido em sorotipos diferentes com base na resposta de anticorpo a esses vírus.
Os sorotipos que foram confirmados em humanos, ordenados pelo número de mortes pandêmicas conhecidas, são: HIN1 (que causou a gripe Espa- nhola em 1918), H2N2 (que causa a gripe Asiática em 1957), H3N2 (que causou a gripe de Hong Kong em 1968), HSN1 (uma ameaça pandêmica na estação de gripe 2007-08), H7N7 (que tem potencial zoonótico incomum), o 15 — H1N2 (endêmica em humanos e porcos), H9N2, H7N2, H7N3 e H1ON7. O gênero do vírus Influenza B tem uma espécie, vírus Influenza À ' B. o Influenza B infecta quase que exclusivamente humanos e é menos co- mum do que influenza A.
O único outro animal conhecido ser suscetível à infecção por influenza B é a foca.
Este tipo de influenza muta em uma taxa 2-3 vezes mais lenta do que o tipo A e consequentemente é menos geneti- camente diverso, com apenas um sorotipo de influenza B.
Como um resulta- do desta falta de diversidade antigênica, um grau de imunidade de influenza B é geralmente adquirido em um estágio inicial.
No entanto, a influenza B muita o suficiente para imunidade durável não ser possível.
Esta taxa reduzi- dade mudança antigênica, combinada com sua faixa de hospedeiro limitada (inibindo mudança antigênica de espécie cruzada), assegura que pandemias de influenza B não ocorram.
O gênero do vírus Influenza C tem uma espécie, vírus influenza C, que infecta humanos e porcos e pode causar doença severa e epidemias locais.
No entanto, a influenza C é menos comum do que outros tipos e ge- ralmente parece causar doença leve em crianças.
Os vírus Influenza A, B e C são muito similares em estrutura.
A
| partícula de vírus é de 80-120 nanometros de diâmetro e geralmente mais | À ou menos esférica, embora formas filamentosas possam ocorrer.
Incomum .: para um vírus, seu genoma não é uma peça única de ácido nucleico; ao con- trário, ele contém sete ou oito pedaços de RNA de sentido negativo segmen- Í ii 5 tados.
O genoma de Influenza A codifica 11 proteinas: hemaglutinina (HA), neuraminidase (NA), nucleoproteína (NP), M1, M2, NS1, NS2(NEP), PA, | PB1, PB1-F2 e PB2. HA e NA são glicoproteínas grandes na parte externa das partí- i culas virais.
HA é uma lectina que faz a mediação da ligação do vírus a célu- lasalvoe entrada do genoma viral na célula alvo, enquanto NA está envolvi- da na liberação de vírus progênie a partir de células infectadas, através de clivagem de açúcares que se ligam a partículas virais maduras.
Desta ma- neira, essas proteínas têm sido alvos para fármacos antivirais.
Ainda, elas são antígenos para os quais anticorpos podem ser criados.
Os vírus influen- + 15 zaA são classificados em subtipos com base em resposta de anticorpo à HA e NA, formando a base das distinções de H e N (vide supra) em, por exem- SO plo, HSN1. A influenza produz custos diretos devido à produtividade perdida e tratamento médico associado, bem como custos indiretos de medidas pre- ventivas.
Nos Estados Unidos, a influenza é responsável por um custo total de mais de $10 bilhões por ano, enquanto foi estimado que uma pandemia futura poderia causar centenas de bilhões de dólares em custos diretos e indiretos.
Custos de prevenção são também altos.
Os governos em todo o mundo têm gasto bilhões de dólares americanos se preparando e planejan- do parauma pandemia de influenza aviária HSN1 potencial, com custos as- sociados com compra de fármacos e vacinas bem como desenvolvimento de treinamentos para desastre e estratégias para controles de fronteira melho- rados.
Opções de tratamento atuais para influenza incluem vacinação, e quimioterapia e quimioprofilaxia com medicações antivirais.
Vacinação contra influenza com uma vacina para influenza é frequentemente recomen- dada para grupos de alto risco, tais como crianças e idosos, ou em pessoas
; | que têm asma, diabetes ou doença cardíaca.
No entanto, é possível ser va- cinado e ainda ter influenza.
A vacina é reformulada a cada estação para . algumas linhagens de influenza específicas, mas possivelmente não pode Í incluir todas as linhagens infectando ativamente pessoas no mundo naquela | Í 5 estação.
Leva cerca de seis meses para que os fabricantes formulem e pro- i duzam as milhões de doses requeridas para lidar com as epidemias saso- ! nais; ocasionalmente, uma linhagem nova ou ignorada pode se tornar proe- : minente naquele momento e infectar pessoas embora elas tenha sido vaci- nadas (como para a gripe Fujian H3N2 na estação de gripe 2003-2004). É também possível ser infectado um pouco antes da vacinação e ficar doente com a linhagem que a vacina é suposta prevenir, uma vez que a vacina leva cerca de duas semanas para fazer efeito.
Ainda, a eficácia dessas vacinas para influenza é variável.
Devi- do à taxa de mutação alta do vírus, uma vacina para influenza particular ge- S 15 ralmente confere proteção para não mais do que alguns anos.
Uma vacina formulada para um ano pode ser ineficaz no ano seguinte, uma vez que o - vírus influenza muda rapidamente com o tempo, e linhagens diferentes se tornam dominantes.
Também, devido à ausência de enzimas de revisão de RNA, a polimerase de RNA dependente de RNA de vRNA de influenza faz um erro de inserção de nucleotídeo único mais ou menos a cada 10 mil nucleotídeos, que é o comprimento aproximado do vRNA de influenza.
Desta maneira, quase todo vírus influenza recém-produzido é um mutante - mudança anti- gênica.
A separação do genoma em oito segmentos separados de vVRNA permite mistura ou reclassificação de vVRNAs se mais de uma linhagem viral tiver infectado uma célula única.
A mudança rápida resultante em genética viral produz mudanças antigênicas e permite que o vírus infecte novas espé- cies hospedeiro e rapidamente superem imunidade protetora.
Fármacos antivirais podem ser também usados para tratar influ- enza,com inibidores de neuraminidase sendo particularmente eficazes, mas vírus podem desenvolver resistência aos fármacos antivirais padrão.
Desta maneira, ainda há uma necessidade de fármacos para tra-
! E tamento de infecções por influenza, tais como fármacos com janela de tra- ! : E tamento expandida e/ou sensibilidade reduzida a título viral.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO | A presente invenção refere-se em geral a métodos de tratamen- | HÁ 5 tode influenza, a métodos de inibição da replicação de vírus influenza, a Í | métodos de redução da quantidade de vírus influenza, a compostos e com- | i posições que podem ser empregados para tais métodos. ! Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um método de inibição de replicação de vírus influenza em uma amostra biológica ou em um paciente. Em uma modalidade, o método compreende administrar à dita amostra biológica ou paciente uma quantidade eficaz de um composto re- presentado pela Fórmula Estrutural (IA): ,
Z 72 - 3 7? FA : : | E N R2 e N N Ri (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: Z' é -R$, -F, -CI, -CN, -OR*, -CO2R*, -NO> ou -CON(R*):; Z? É -R*, -OR*, -COZR*, -NR*2 ou -CON(R*)2; Z* é -H, -OH, halogênio (por exemplo, -CI ou -Br), -NH2; -NH(C1- Ca alquila); -N(C1-C, alquila)z, -O(C1-C, alquila) ou C1-Cg alquila que é op- cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-Ca alquila), R' é -H ou C1-Cs alquila; Ré -H; -F; -NH2; -NH(C1-C, alquila); -N(C1-C, alquila);; -C=N- OH; ciclopropila que é opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, -OCHz3, e -CH3; ou C;-Ca alquila que é opcionalmente substitu- ída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru-
6/608 E | . po consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C,a alquila); e | F Rº é -H, -Cl, -F, -OH, -O(C1-Ca alquita), -NHa, -NH(C1-C, alquila), " -N(C1-C, alquila)2, -Br, -CN ou C1-Ca alifático que é opcionalmente substituí- do com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo Í f 5 consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquila), ! -N(C1-C, alquila)., -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquita), -CO2H, -COXC1- | Ca, alquila) e C1-C, alcóxi; ! Ri é: trend) ) Rº onde o anel T é um carbociclo não-aromático C3-C 16 opcionalmente substitu- ído com um ou mais casos de Jº ou um heterociclo não-aromático de 3-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº ou anel T e Rº formam opcionalmente um carbociclo de C5-Cio membros não- Fr aromático opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº ou hete- rociclo não-aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído com um ' 15 oumaiscasos de Jº; trens)
D onde o anel J é um heterociclo não-aromático de 3-10 membros opcional- mente substituído com um ou mais casos de Jº; ou ir oRPRIIZTAAO
AN ii) p/ onde o anel D é um heterociclo não-aromático de 4-10 membros opcional- mente substituído com um ou mais casos de Jº'; e cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, -NCO e Q-R$; ou opcionalmente dois Jº e J, respectivamente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam independentemente um anel de 4-8 membros (por exemplo, anel espiro ou anel fundido) que é opcionalmente substituído com um ou —maiscasos de JF";
7/608 | | é Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-, | j -C(=NR)-, -C(ENRJNR-, -NRC(ENRJNR-, -CO7-, -OC(O)-, -C(O)NR'-, - . C(OINRC(O)O-, -NRC(OINRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)JNR'-, -NRCO>z-, -OC(OJINR'-, -S(O), -SO>, -SOWNR'-, -NRSO>x ou -NRSOJNR"-, : 5 -P(O)(ORJO-, -OP(O)(ORº)O-, -P(0)20-, -CO2SO2- ou -(CRR),-Y*-; | Y' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR"-, -C(O)-, | ! -C(ENR)-, -C(ENR)INR-, -NRC(ENRJ)NR-, -CO7z-, -OC(O)-, -C(O)NR", | -C(O)NRC(0)O-, -NRC(OINRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR'-, -NRCO>-, - OC(O)NR'"-, -S(O)-, -SO>-, -SONR', -NRSO>-, -NRSO2NR'-, -P(O)(ORJO-, -OP(O)(OR?)O-, -P(0)2O- ou -COSO>-; R$ é: i) -H; ii) um grupo C;1-Cs alifático opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº*; iii) um carbociclo não-aromático C3-C109 ou um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, cada um opcionalmente e inde- pendentemente substituído com um ou mais casos de Jº'; ou iv) um hetero- + 15 ciclo não-aromático de 4-10 membros ou um grupo heteroarila de 5-10 E: membros, cada um opcionalmente e independentemente substituído com um - ou mais casos de Jº*; ou á Rô, junto com Q, forma opcionalmente um anel não-aromático, de 4-8 membros, opcionalmente substituído com um ou mais casos de Je Rº e R' são cada um independentemente -H ou C;-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C,-C; aminoalcóxi, C1-C;k cianoalcóxi, C1-Cg hidroxi- alcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi ou opcionalmente Rº e R”, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano opcional- mente substituído com um ou mais casos de metila; Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, C;-Cs alquila, C1-Cg haloalquila, C1-Cs cianoalquita, C2-Cs alcoxial- quila, C;-Cs aminoalquila, C1-Cs hidroxialquila, C1-Cs carboxialquila, C1-Cs alcóxi, C;-Cg haloalcóxi, C1-C; aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxi- alcóxi e Ca-C; alcoxialcóxi; R'"* e R!* são cada um independentemente -H, halogênio ou C1-
| E A Sa o e aaeANO : 6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes indepen- j dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, b hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-Ck aminoalcó- xi, C1-Cg cianoalcóxi, Cy-Cg hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi; k f 5 opcionalmente, R*? e R'$, junto com o átomo de carbono ao qual | eles estão ligados, formam um anel ciclopropano opcionalmente substituído | | com um ou mais casos de metila; ! R e R' são cada um independentemente -H ou C1-C; alquila op- cionalmente e independentemente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-Ck aminoalcó- xi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi; ou opcional- mente R', junto com Rº e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, forma um heterociclo não-aromático de 5-7 membros opcionalmente substi- . 15 tuído com um ou mais casos de Jº'; : R é independentemente: i) -H; ii) um grupo C1-Cs alquila opcio- * nalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente se- É lecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, carbociclo C3-Cs não-aromático, heterociclo não-aromático de 5-6 membros, fenila, heteroarila de 5-6 membros, -O(C1-Cs alquila), e -C(O)(C1- Cç-alquila); onde cada um dos ditos grupos alquila em -O(C1-C;k alquila) e -C(O)(C1-Cs-alquila) é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca —alquila)., -OCO(C,-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-C, alqui- la) e C1-C,4 alcóxi; e onde cada um dos ditos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroarila é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE"; ou li) um carbociclo não-aromático C3-C8, ou um hetero- ciclo não-aromático de 4-8 membros, cada um deles é independentemente e — opcionalmente substituído com um ou mais casos de Je cada um de Jº* e Jº* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, -
. NRPRº, -C(O)Rº, -C(ENRJRº, -CEENR)NRºRº, -NRC(ENRINRºRº, -C(0)OR”, - | OC(O)JR?, -NRC(OJR?, -C(ONRºRº, -NRC(OINRºRº, -NRC(OJOR", - F OCONRºRº, —-C(OINRCOR, -NRC(OINRC(OJOR, — -C(O)NR(OR), -SOWNRºR?, -NRSO.R?, -NRSO2NRºRº, -P(O)(OR), -OP(O)(ORº)z, i É 5 —-P(O))ORº e -CO-SORº ou, opcionalmente, dois Jº* e dois Jº', respectiva- | ! mente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam | independentemente um anel de 4-8 membros que é opcionalmente substitu- í ído com um ou mais casos de J"'; cada JE* é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, amido, C1-Cs alquila, -O(C1-Cs alquila) e -C(O)(C1-Csg-alquila), onde cada um dos ditos grupos al- quila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)2, - 15 -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquita), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C1-Ca ô alcóxi; e * Rº? é independentemente: i) um grupo C1-Cs alifático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, amido, -O(C1-Ce6 alquila), - C(O)(C1-Ce-alquila), carbociclo C3-Ca não-aromático, heterociclo não- aromático de 4-8 membros, grupo heteroarila de 5-10 membros, e grupo ari- la carbocíclico de 6-10 membros; onde cada um dos ditos grupos alquila pa- ra os substituintes do grupo C1-Cs alifático representados por Rº é opcional- mente e independentemente substituído com um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hi- dróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alquila)., -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C. alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C1-C, alcóxi; e onde cada um dos ditos grupos carbociclo, heterociclo, heteroarila e carbocíclico para os substituintes do grupo C1-Cs alifático representados por Rº é opcional- mente e independentemente substituído com um ou mais casos de JJ ii) um carbociclo não-aromático C3-Cg, ou um heterociclo não-
10/8608 à . | E aromático de 4-8 membros, cada um deles é opcionalmente e independen- | temente substituído com um ou mais casos de JF"; ou | | . ii) uma heteroarila de 5-10 membros, ou grupo arila carbocíclico ] de 6-10 membros, cada um deles é opcionalmente e independentemente | f 5 substituído com um ou mais casos de JF"; e : Rº e Rº são cada um independentemente Rº ou -H; ou opcio- | ; nalmente, Rº e Rº, junto com o átomo(s) de nitrogênio ao(s) qual(ais) eles | estão ligados, formam cada um, independentemente, um heterociclo não- aromático de 5-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais ca- sosdeJ”; p é independentemente 1, 2, 3 ou 4; té 0,1 ou2; jétoude zé lou2. - 15 Em outra modalidade, o método compreende administrar à dita E amostra biológica ou paciente uma quantidade eficaz de um composto re- - presentado pela Fórmula Estrutural (1): 7 zZ2 =N
NO R (), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: R'é-H R2 é -H, -CHs, -NHo, -NH(C1-Ca alquila) ou -N(C1-C, alquila)2; R$ é: i) carbociclo não-aromático C3-C1o opcionalmente substitu- ído com um ou mais casos de Jº; ii) um heterociclo não-aromático de 4-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº; ou iii) um grupo C1-Cs alifático opcionalmente substituído com um ou mais substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em Jº; um carbo- ciclo não-aromático C3-Cg, ou um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, cada um opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais ha casos de Jº; e um grupo heteroarila de 5-10 membros, ou um heterociíclo não-aromático de 4-10 membros, cada um opcionalmente e independente- mente substituído com um ou mais casos de JS;
cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo
) : 5 consistindo em halogênio, ciano, oxo, -NCO e Q-Ró; ou opcionalmente dois
| Jº e dois Jº, respectivamente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE;
Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, -ORó, -SRº, -NR'Rô, -C(O)Rº, -CO2R, -OC(O)RS, - C(OINRRó, -C(OINRC(OJOR?, -NRC(O)NRC(0)OR”, -NRC(OJRº, - NRC(OINR'Ró, -NRCO2Ró, -OC(OINR'Ró, -S(O)R, -SO23Rº -SONRRº, - NRSO2R” e -NRSO2NR'Rº;
Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-,
à: 15 -C(ENR)-,-CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR'-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, - . NRC(O)-, -NRC(OJINR"-, -NRCO2-, -OC(O)NR"-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR', -
E NRSO>- ou -NRSO2NR'- ou -(CRÓR”),-Y'-; Á Y' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-, -C(ENR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR"'-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -
NRC(O)-, -NRC(OJ)NR"'-, -NRCO>2-, -OC(O)NR'"-, -S(O)-, -SOz-, -SOANR", - NRSO;»- ou -NRSOXNR'-;
R$ é: i) -H; ii) um grupo C1-Cs alifático opcionalmente substituído com um ou mais casos de JO; iii) um carbociclo não-aromático C3-Cg, ou um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, cada um opcionalmente e inde-
—pendentemente substituído com um ou mais casos de Jº*; ou iv) um hetero- ciclo não-aromático de 4-8 membros, ou um grupo heteroarila de 5-10 mem- bros, cada um opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais casos de Jº*: Opcionalmente, Ró, junto com Q', forma opcionalmente um ane! não-aromático, de 5-7 membros, opcionalmente substituído com um
— oumaiscasosdeJ"';
cada um de Jº e Jº* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -OR?, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, -
12/608 À E NRºRº, -C(O)R, -C(OJORC, -OC(O)R, -NRC(OJRº, -C(O)NRºRº, | | -NRC(O)NRºRº, -NRC(0)OR", -OCONRºRº, -C(O)NRCO2R”, | | . -NRC(O)NRC(O)OR”, -C(O)INR(OR), -SO2NRºRº, -NRSORº, | | “NRSO2NRºRº e -P(O)(OR?)>-, ou opcionalmente, dois Jº* e dois Jº', respec- | É 5 tivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam inde- | Í pendentemente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído | com um ou mais casos de J"', e fundidos ao respectivo anel ao qual eles | estão ligados; e cada um de 2, 22, Rà, R$, R(, R, RI, R$, JEI, Rº, Re, Rº e pé in- dependentemente conforme descrito acima para a Fórmula Estrutural (IA). Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto- do de redução da quantidade de vírus influenza em uma amostra biológica ou em um paciente.
O método compreende administrar à dita amostra bioló- gica ou paciente uma quantidade eficaz de um composto representado pela - 15 Fórmula Estrutural (1) ou Fórmula Estrutural (IA), cada e independentemente . conforme acima descrito.
R Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a um É método de tratamento ou prevenção de influenza em um paciente compre- endendo administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz de um compos- torepresentado pela Fórmula Estrutural (1) ou Fórmula Estrutural (IA), cada e independentemente conforme acima descrito.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto representado pela Fórmula Estrutural (IA) ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, onde: R' é -H, Cr-Cs alquila, -S(O0)-R" ou -C(O0)OR"; ou alternativa- mente R' é -H ou C1-Cs alquila; Ri é: a TOS Ro Ro,
13/608 á ! x o | Or RO | RÃ tas eso RR ou fp | f onde: | | o anel A é carbociclo não-aromático C3-C,o opcionalmente subs- | tituído mais com um ou mais casos de Jº ou heterociclo opcionalmente subs- | ! tituído mais com um ou mais casos de J”; os anéis B e C são cada um independentemente um heterociclo de 4-10 membros, não-aromático, opcionalmente e independentemente substituído mais com um ou mais casos de Jº; o anel D é um heterociclo não-aromático, de 4-10 membros, op- cionalmente substituído com um ou mais casos de J”'; ou o anel A e Rº formam opcionalmente um carbociclo ou heteroci- E clo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, ou o anel A e Rº formam opcionalmente um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, E não-aromático, ou o anel A e R“* formam um carbociclo ou heterociclo em f ponte, de 5-10 membros, não-aromático, onde cada carbociclo é opcional- mente substituído mais com um ou mais casos de Jº, e onde cada heteroci- clo é opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Je Q? é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(ENR)NR-, -NRC(ENR)INR-, -CO7-, -OC(O)-, -C(OJNR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(OINRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO>-, - OC(OJ)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SON(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(OR?)O-, -P(0)20-, -CO28SO,- ou -(CRÓR”),-Y'-; Qº é independentemente uma ligação, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(ENRINR-, -NRC(ENR)NR-, -CO7z, -C(OINR-, -SOz, -SO2N(R)-, -C(O)NRC(0)O- ou -(CRºR”),-Y*-; R" é independentemente: i) uma C1-C;s alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidroxila, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-C6s alquila),, C1-Cg6 alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs
: hidroxialcóxi, e Ca-Cg alcoxialcóxi; ou ii) um grupo C3-C6 carbocíclico, um | | grupo heteroarila de 5-6 membros, ou um grupo fenila, cada um opcional- | Í mente e independentemente sendo substituído com um ou mais substituin- Í | tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, | | É 5 ciano, hidróxi, oxo, nitro, -NH>2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-Cs alquila)>, C1-Cs | | alquila, C1-Cs haloalquita, C;-C6 cianoalquila, C1-Ceé-hidroxialquila, C2-Ce- | f alcoxialquila, C1-Ce-aminoalquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Ck ami- ! noalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Ceg-hidroxialcóxi e C2-Cç alcoxialcóxi; cada um de 2º, 22, 7º, Q, 02, Q8, Y, R2, Rº, Ró, R$, R'/, Rº$, Rº, 10º Rº,R1,R2 RE, RR RR 08, 8,30, 9, IE, R$, Rº, Re p é inde- pendentemente conforme descrito acima para a Fórmula Estrutural (IA) para o método de inibição da replicação de vírus influenza; n e m são cada um independentemente O ou 1 quando os anéis A e B são de 3-6 membros; ou n e m são cada um independentemente 0,1 . 15 ou2quandoos anéis Ae B são de 7-10 membros; e ké 0,1 ou 2; ã x e y são cada um independentemente 0, 1 ou 2; zélouzge contanto que se Y'* for uma ligação, então Rº não é nem -H nem um grupo C,-Cs alifático; e contanto que se cada OQ? e Qº for independentemente uma liga- ção, então Rº não é nem -H nem um grupo C1-Cs alifático.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto representado pela Fórmula Estrutural (1) ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, onde: os valores das variáveis de Fórmula Estru- tura (1) são conforme descrito abaixo: R' é -H, C;-Cs alquila, -S(0).-R" ou -C(O)OR"; ou alternativa- mente R' é -H ou C1-C; alquila.
Ré: REM Sos REU Dm o RÉ RURAO às : RARA As :
o (> NRO É ED | : po nl RREO ou : o anel A é um carbociclo não-aromático C;3-Cg opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº ou heterociclo opcionalmente f substituído mais com um ou mais casos de Jo; | os anéis B e C são cada um independentemente um heterociclo : —não-aromático, de 4-8 membros, opcionalmente e independentemente subs- tituído mais com um ou mais casos de a o anel D é um heterociclo não-aromático, de 4-8 membros, op- cionalmente substituído com um ou mais casos de Jº'; R" é independentemente: i) uma C,1-Cs-alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidroxila, -NH>, -NH(C1-Cs alqui- À la), -N(C1-Cs alquila)?, C1-Cg alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C;-Cs aminoalcóxi, C1- + | Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cç alcoxialcóxi; ou ii) um grupo C3-C6 ; carbocíclico, grupo heteroarila de 5-6 membros, ou grupo fenila, cada um opcionalmente e independentemente sendo substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, nitro, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alqui- la)2, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C;-C6s cianoalquila, C1-Ce-hidroxialquila, C7-Cçe-alcoxialquila, C1-Cç-aminoalquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-C6s aminoalcóxi, C;-Cs cianoalcóxi, C,-Ce-hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi; cada um de 2º, 22, 0º, 02, 8, Y1, R2, R$, Rº, R6$, RI, RR, Rº, RU, RE RE RE,R RR, 9, JE R$, Rº, Rê e p é independentemente conforme descrito acima para a Fórmula Estrutural (1) para o método de ini- bição da replicação de vírus influenza; n e m são cada um independentemente O ou 1 quando os anéis A e B são de 4-6 membros; ou n e m são cada um independentemente O, 1 ou 2 quando os anéis A e B são de 7-8 membros; kéo0,1ou2; x e y são cada um independentemente O, 1 ou 2;
16/608 : zé 1lou2?;, | contanto que se Y for uma ligação, então Rº não seja nem -H ! - nem um grupo C1-Cs alifático não-substituído; e | contanto que se cada Q? e Qº for independentemente uma liga- : 5 ção,então Rº não seja nem -H nem um grupo C1-Cs alifático. Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a | uma composição farmacêutica compreendendo um composto representado Á pela Fórmula Estrutural (1) ou Fórmula Estrutural (IA), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e um carreador, adjuvante ou veículo farma- ceuticamente aceitável, onde os valores das variáveis das Fórmulas Estrutu- rais (1) e (IA) são cada e independentemente conforme acima descrito para os compostos da invenção. A presente invenção também provê uso de um composto descri- to aqui para inibição da replicação do vírus influenza em uma amostra bioló- - 15 gica ou paciente, para redução da quantidade de vírus influenza em uma : amostra biológica ou paciente ou para tratamento de influenza em um paci- i ente. É também provido aqui o uso de um composto descrito aqui para a fabricação de um medicamento para tratamento de influenza em um paci- ente, para redução da quantidade de vírus influenza em uma amostra bioló- gica ou em um paciente ou para inibição da replicação de vírus influenza em uma amostra biológica ou paciente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico mostrando as porcentagens de sobrevi- —vênciade camundongos Balb/c (4-5 semanas de vida) com o tempo para um estudo de profilaxia onde uma dose inicial de Composto 514 (100 mg/Kg) ou veículo apenas (Metilcelulose 0,5%/Tween 80 0,5%) foi administrada 2 horas antes da infecção através de gavagem oral (10 mL/kg) e continuou diaria- mente por 5 dias. A Figura 2 é um gráfico mostrando porcentagens de camundon- gos Balb/c (4-5 semanas de vida) com o tempo para um estudo de tratamen- to terapêutico onde o Composto 588 (200 mg/kg) ou veículo apenas foi ad-
17/608 : ministrado através de gavagem oral 24 horas pós-infecção e continuou duas vezes por dia por 10 dias. b As Figuras 3-8 são tabelas mostrando alguns compostos especí- ficos da invenção. À 5 DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO | ; Usos de Compostos Revelados | Um aspecto da presente invenção refere-se em geral ao uso dos Í compostos descritos aqui ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ou compo- sições farmaceuticamente aceitáveis compreendendo tal composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para inibição da replicação de vírus influenza em uma amostra biológica ou em um paciente, para redução da quantidade de vírus influenza (redução do título viral) em uma amostra biológica ou em um paciente, e para tratamento de influenza em um pacien- te. - 15 Em uma modalidade, a presente invenção refere-se em geral ao . uso de compostos representados pela Fórmula Estrutural (1) ou Fórmula Es- 7 trutural (IA) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos para qual- quer um dos usos especificados abaixo: 5 aeee, 2 à, N e R N A R 3 3
NE NON R (IA), Rº (1). Um primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA) éindependentemente como segue: Z é-Rº,-F,-CI,-CN, -OR”, -CO2R”, -NO, ou -CON(R*)2, Especi- ficamente, Zº é -H, C1-Cs alquila, -O(C1-C;5 alquila), -F, -Cl, -CN, -CO2H, - COXC1-Cs alquila), -CONH>, -CONH(C1-Cs alquila) ou -CON(C1-Cs alquila)?, onde cada um dos ditos grupos alquila (por exemplo, representado por C1-C6s alquila, -O(C-Cs alquila), -COXC1-Cs alquila), -CONH(C,-Cs alquila) e -CON(C1-Cs alquila)-) é opcionalmente e independentemente substituído
18/608 ; com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo | consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>7, -NH(C1-C,a alquila), -N(C1-Ca alquila)., -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-
| : Ca, alquila) e C1-C,a alcóxi.
Especificamente, Zé -H, -F,-Cl, C1-C,4 haloalquila | 5 (por exemplo, -CF3), C1-C, alquila, -CHANH>, -C(O)NH>2, -C(O)NH(CHs), -C(O)N(CH3)2, -O(C1-C4 alquila) ou -CN.
Especificamente, Z é-H,-F,-CI,- | CF3, C1-Ca alquila ou -CN.
Especificamente, Z! é -H, -F, -Cl, -CF3, -CH3 ou - CN.
Especificamente, Z! é -H, -F ou -CN.
Especificamente, Z'é-Hou-F.
Zº é -R*, -OR*, -CO2R*, -NR*2 ou -CON(R*)>. Especificamente, Z2é-H,CYCs alquila, -O(C1-Cs6 alquila), -NH>, -NH(C1-Cs alquila) ou -N(C1- Cs alquila)o, onde cada um dos ditos grupos alquila (por exemplo, represen- tado por C1-Cg alquila, -O(C1-Cs alquila), -NH(C1-Cs alquila) e -N(C1-Cs alqui- la)-) é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- . 15 logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)?, " -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquita), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C1-Ca T alcóxi.
Especificamente, Zº é -H, Cr-Cs alquila ou -O(C1-C6 alquila), onde cada um dos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substitu- ído.
Especificamente, Zº é -H, ou uma C1-Cs alquila opcionalmente substituí- da Zº na Fórmula Estrutural (IA) é -H, -OH, halogênio, -NH>; -NH(C;-C, alquila); -N(C1-Ca alquila)2, -O(C1-Ca alquila) ou C1-Cs alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independente- mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila). Especificamente, Zº é -H, -O(C1-Ca alquila) ou C1-C6 alqui- la que é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila). Especificamente, Zº é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila). Espe- cificamente, 2º é -H.
R' é -H ou C1.6 alquila.
Especificamente, R' é -H.
19/6808 ; R? é -H; -F; -NHo; -NH(C1-Ca alquila); -N(C1-C4 alquila).; -C=N- | OH; ciclopropila que é opcionalmente substituída com um ou mais substituin- l " tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, | ciano, hidróxi, -OCH;3 e -CHs3; ou C1-Ca alquila que é opcionalmente substitu- | Ê 5 ídacomum ou mais substituintes independentemente selecionados do gru- po consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila). Específica- | mente, R? é -H, -CHs, -NH2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C, alquita)., Especi- f ficamente, R? é -H, -F, -CH3, -CH2OH ou -NH>. Especificamente, R? é -H ou -CHs, R? é -H, -Cl, -F, -OH, -O(C1-C, alquita), -NH>, -NH(C1-C 1 alquila), -N(C1-C,a alquila)2, -Br, -CN ou C1-C, alifático que é opcionalmente substituí- do com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C.a alquila), -N(C1-Ca alquila)a, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C, alquita), -CO2H, -COxAC1- - 15 Ca alquila) e Cr-C, alcóxi.
Especificamente, R? é -H, -Cl, -F, -CF3, -OCHs, - - NH>2, -NH(C1-C 4alquita), -N(C1-C,a alquila)2, -Br, -O(C1-C,a alquila), -ON, -C1- E Ca haloalquila, -OH ou -C1-Ca alifático.
Especificamente, Rº é -H, Cl, -F, -CF3, -OCHs, -NH>, -NH(C1-C 4alquita), -N(C1-Ca alquita)2, -Br, -O(C1-Ca al quila), -CHCH(CH3), -CHCH2, -CN, -CH2CFs, -CH2F, -CHF2, -OH ou -C1-Ca alquila.
Especificamente, Rô é -H, -CI, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-Ca alquila), -OH, -NH>, -NH(C1-C,a alquita) ou -N(C1-Ca alquila)>, Especificamente, Rº é -H, -F, -Cl, -CF3, -NH2, -NH(CH3) ou -N(CH3,2. Especificamente, Rô é -H,-CI ou -F.
Especificamente, Rº é -CI.
Especificamente, R? é -H, -CI, -F, -Br, -CN, -CF3, -CH3, -CaHs, -O(C1-C, alquila), -OH, -NH>, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1- C, alquila)) Especificamente, Rº é -H, -F, -Cl, -CF3, -CH3, -CaHs, -NH>, -NH(CH3) ou -N(CHs3)2, Especificamente, Ré -Fou-Cl.
Ri é: i) um carbociclo não-aromático C3-C19 opcionalmente subs- tituído com um ou mais casos de Jº; i)) um grupo C1-Cs alifático (por exem- plo, grupo C1-C; alquila ou C2-C6 alquenila) opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em Jº; um carbociclo não-aromático C3-Cs, ou um grupo arila carboci- clico de 6-10 membros, cada um opcionalmente e independentemente subs-
tituído com um ou mais casos de Jº; e um grupo heteroarila de 5-10 mem- | bros ou um heterociclo não-aromático de 4-10 membros, cada um opcional- mente e independentemente substituído com um ou mais casos de Jº; ou iii) | um heterociclo não-aromático de 4-10 membros opcionalmente substituído | : 5 comum ou maiscasos de Jº.
Especificamente, Rº é i) um anel carbocíclico C3-C19 opcionalmente substituído; ii) um grupo C,1-Cs alifático (por exemplo, | um grupo C;-Cs alquila ou Grupo C2-C6 alquenila) que é opcionalmente e ! independentemente substituído com um ou mais substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em Jº, um carbociclo C3-Cg op- cionalmente substituído não-aromático e um heterocíclo não-aromático de 4- 10 membros opcionalmente substituído; ou iii) um heterociclo não-aromático de 4-10 membros, opcionalmente substituído.
Especificamente, o grupo C1- Cs alquila alifático representado por Rº é substituído com -OR”, -SR$, - NRRó, -C(OIRS, -CORRó, -OC(OJRó, -C(ONRRº, -C(O)NRC(O)OR", “ 15 -NRC(OINRC(O)JOR?, -NRC(ORI, —-NRC(OINR'Rº, -NRCOR, - : OC(O)NR'Ró, -SOR”, -SO2Ró, -SOWNR'Ró-,N(R)ISO2Ró, -NRSO2ANR'Ró, um . carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído não-aromático e um heterociclo não-aromático de 4-10 membros opcionalmente substituído.
Mais especifi- camente, R é: esa D) Rº ondeo anelT (incluindo anéis A, B e C descritos abaixo) é carbociclo não- aromático C3-C;o opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº ou heterociclo não-aromático de 3-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº ou o anel T e Rº opcionalmente formam um carbo- ciclo de Cs-C1o membros não-aromático opcionalmente substituído com um —oumais casos de Jº ou heterociclo não-aromático de 5-10 membros opcio- nalmente substituído com um ou mais casos de JJ; een) ii) onde o anel J é heterociclo não-aromático de 3-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de J8; ou i—(CRBRIITAÇÃO Í AN | ii) NX É onde o anel D é um heterociclo não-aromático de 4-10 membros opcional- l - mente substituído com um ou mais casos de Jº* Mais especificamente, Ré é: |
2. ad, s LL) e lo > Em Dm os Rº RUÚgRe R, RU RURAO hs ; (A) (B) ” te NR” o o RENO RU OR? , OU R13 RU , R 5 (C) OD). " Rº é: i) -H; ii) um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituí- F do com um ou mais casos de Jº*; ii) carbociclo não-aromático C3-C10 ou um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, cada um opcionalmente e in- dependentemente substituído com um ou mais casos de Jº*; ou iv) um hete- rociclo não-aromático de 4-10 membros ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, cada um opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais casos de Jº*. Especificamente, Rº é: i) -H; in) um grupo C1-Cs alifáti- co (por exemplo, C;-Cs alquila ou grupo C2-C;s alquenila) opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE; iii) um carbociclo não-aromático C3-Cg, ou um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, cada um opcional- mente e independentemente substituído com um ou mais casos de Jº*; ou iv) ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, ou um grupo heteroari- la de 5-10 membros, cada um opcionalmente e independentemente substitu- ído com um ou mais casos de Jº*. Opcionalmente, Rº, junto com cada um de OQ, Qe o”, opcionalmente e independentemente forma um anel não aromático, 4-8 membros, opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE. É compreendido que o anel não-aromático formado com Ró e Q' po-
de empregar uma porção de Q'. Em algumas modalidades, R$, junto com Q? | e Rô, opcionalmente e independentemente, forma um anel não-aromático, de | r 5-7 membros, opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE D Especificamente, R$ é independentemente 1) -H; ii) um grupo C1- Cçalquila ou C2-Cç-alquenila opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº*; iii) um carbociclo C3-Cg não-aromático opcionalmente substitu- ído com um ou mais casos de 3º; iv) um grupo fenila opcionalmente substi- | tuído com um ou mais casos de JO; v) um heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de J; ou vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº”'. Especificamente, Rº é independentemente i) -H; ii) um grupo C1-Cs alquila ou C2-C; alquenila opcionalmente e independentemente substituido com um ou mais casos de Jº*; ou ii) um heterociclo não- aromático de 4-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais ca- - 15 —sosdeJ”. Especificamente, Rº é independentemente 1) -H; ou ii) grupo C1- . Cs alquita ou C2-Cs alquenila opcionalmente e independentemente substituí- f do com um ou mais casos de Jº*. Rô e R' são cada um independentemente -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-C6 aminoalcóxi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-Cg hidroxi- alcóxi e Cs-Cç alcoxialcóxi ou opcionalmente R$ e R”, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano opcional- mente substituído com um ou mais casos de metila.
Alternativamente, Rõe R são cada um independentemente -H ou CC. alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Ce alqui- la)2, -C(O)OH, (CO)O(C1-Cs alquila), -OC(O)(C1-Cs alquita), C1-Cçg alcóxi, C1- Cs haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2- — Cçsalcoxialcóxi ou opcionalmente R$ e R”, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano opcionalmente substi- tuído com um ou mais casos de metila.
Especificamente, R$ e R são cada um independentemente -H ou -CH; ou, junto com os átomos de carbono aos | quais eles estão ligados, formam um anel ciclopropano. 1 Cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, a- : mino, carbóxi, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs cianoalquila, C2-Cs al- Í coxialguila, C;-Cs aminoalquila, C1-Cs hidroxialquila, C1-Cs6 alcóxi, C1-Cs ha- | | loalcóxi, C;-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Ce | alcoxialcóxi; ou Rô, junto com Q? e R$, opcionalmente e independentemente, ! f forma um anel não-aromático, de 5-7 membros, opcionalmente substituído com um ou mais casos de JF.
Cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, a- mino, carbóxi, C1-Cs alquila, C1-Cg haloalquila, C1-C6 cianoalquila, C2-Cs al- coxialquila, C1-Cs aminoalquila, C1-Ce hidroxialquila, C1-C6 carboxialquila, C1-Cç alcóxi, C1-CÊ haloalcóxi, C1-Cg aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-C6 hidroxialcóxi e Ca-Cs alcoxialcóxi; ou R$, junto com Q? e Rô, opcionalmente e dt 15 independentemente forma um anel não-aromático, de 5-7 membros, opcio- - nalmente substituído com um ou mais casos de JF'. Especificamente, cada À Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, C;-C6 alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs cianoalquila, Cr-C6 alcoxialquila, C1-Cç ami- noalquila, Cy-C6 hidroxialquila, C1-Ce alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-C6 aminoal- cóxi, Cr-Cs cianoalcóxi, C1-C6 hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi; ou Rº?, junto com Q? e R$, opcionalmente e independentemente, forma um anel não- aromático, de 5-7 membros, opcionalmente substituído com um ou mais ca- sos de JF" Opcionalmente, Rº e o anel T formam um carbociclo de Cs-Ci1o “membros não-aromático opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº ou heterociclo não-aromático de 5-10 membros opcionalmente substi- tuído com um ou mais casos de dE Especificamente, cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1-C, alquila, C1-Ca haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-Ca —alcoxialquila, -O(C1-C, alquila), -NH>, -NH(C1-Ca alquila) ou -N(C1-Ca alqui- la)»; e cada Rº é independentemente -H ou C1-C, alquila, mais especifica- mente, -H, -CH3 ou -CH;CH;s,
R"º é independentemente -H; ou um grupo C1-C; alquila opcio- nalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente se- f lecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-Ce haloalcóxi, C1-Ck aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, CrCçhidroxialcóxi, C2-Cs alcoxialcóxi, carbociclo C3-Cg não-aromático, fenila ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, e um grupo heteroarila de : 5-6 membros; onde cada um dos ditos grupos carbociclo, fenila, heterociclila ! e heteroarila para os substituintes do grupo C1-Cs alquila representados por R'º é opcionalmente e independentemente substituido com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alquila, C1-Cs haloaiquila, C1-Cs cianoalquila, C2-Cs alcoxialquila, C1-Cs aminoalquila, C1-C6 hidroxial- quila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-Cs; aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-C6 alcoxialcóxi. Especificamente, R'*º é independen- 7 15 temente -H, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C72-Ce-alcoxialquila, C1-Ck hi- f droxialguila, C1-Cs aminoalquila ou C1-C6 cianoalquila. Especificamente, R* : é -H ou C1-Ce-alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)>, -OCO(C1-Ca —alquila), -CO2H, -COXC1-C4 alquila) e C1-Ca alcóxi. Especificamente, Rºé- H ou C1-Cs-alquila.
R*, Rº, RU e R*º são cada um independentemente -H, halogê- nio ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo,hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-Cs aminoalcó- xi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-C6 hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi; ou, opcional- mente, R** e R** junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano, opcionalmente substituído com um ou mais casos de metila. Especificamente, R*' e R? são cada um independentemen- te-HouCrC, alguila; e Rº e R'* são cada um independentemente -H ou C1-C, alquila, ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão liga- dos, formam um anel ciclopropano. Especificamente, R” e R'? são cada um independentemente -H ou -CHs; e R'? e Rº são cada um independentemen- | te -H, -CH3, ou -CH2CHs, ou, junto com os átomos de carbono aos quais eles
À estão ligados, formam um anel ciclopropano. | ; Opcionalmente R”* e o anel A formam um anel em ponte opcio- —nalmente substituído mais com um ou mais casos de J. | O anel A é carbociclo não-aromático C3-C1o opcionalmente subs- ; tituído mais com um ou mais casos de Jº ou heterociclo não-aromático de 3- | | 10 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº”. Especificamente, o Anel A é um anel carbocíclico ou heterocíclico não- aromático C3-Cg opcionalmente substituído.
Especificamente, o Anel A é um anel carbociclo não-aromático C3-Cg opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº.
Especificamente, o Anel A é um anel carbocíclico de 4-7 ou 5-7 membros, não-aromático, opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº.
Um exemplo específico de Anel A é um anel cicloe- T 15 xilaou ciclopentila opcionalmente substituído.
Opcionalmente, o anel A e Rº formam um carbociclo ou hetero- E ciclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático ou o Anel A e Rº formam opcionalmente um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, o Anel A e R** formam opcionalmente um carbociclo ou hete- —rociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, onde cada carbociclo é opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº, e onde cada heterociclo é opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº.
Em algumas modalidades, os anéis em ponte são cada um independente- mente de 6-10 membros.
Anéis em ponte exemplares incluem: R23 nº ã R2 R22 2 R2 Re Rº A RÉ As CRE 2 R* a Ro Não RO RÁ q.
E
26/608 | R?3 > R2 R2 Ca Rº q | : FE * á < Se A AE l x Í o ARO AR ee Ró 5 R5 , OU R$, [ onde cada um dos anéis G1-G4 é independentemente um carbociclo em | ponte não-aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com 1 Í um ou mais casos de Jô, e o anel G5 é um heterociclo em ponte não- aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou —maiscasosdeuJ%;R2Z', R2,R%, Rº, e R* são cada um independentemente - H, halogênio, -OH, C1-Cs alcóxi ou C;-Cg alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs al- cóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C;-Cs cianoalcóxi, C,-Cg hidroxial- s 10 cóxieC2Cçs alcoxialcóxi; X é -O-, -S- ou -NRº-; Rº é -H ou C1-Cs alquila op- : cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, amino, Ê carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e Cx-Cs alcoxialcóxi; q é 0, 1 ou 2; xé 0, 1 ou 2,ré lou
2. Um exemplo adicional dos anéis em ponte inclui um anel adamantila. O Anel B é um anel heterocíclico, não-aromático, de 4-10 mem- bros, que é opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de SS. Especificamente, o anel B é de 4-8 membros. Especificamente, o anel B é de 4-7 ou 5-7 membros. Exemplos específicos do Anel B incluem: eo e ER O ENE No ano Á NEão Á e Á E A canto anos dat! , onde cada um dos anéis B1-B9 é opcionalmente substituído. O anel C é um anel heterocíclico, não-aromático, de 4-10 mem-
27/8608 : bros, que é opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº. | Especificamente, o anel C é de 4-8 membros. Especificamente, o anel C é de 4-7 ou 5-7 membros. Exemplos específicos do Anel C incluem:
NON CESORSONBAO | Não ow ONO so | ; Ro R1º Ro Ro o : | onde cada um dos anéis C1-C5 é opcionalmente e independentemente — substituído. O Anel D é um anel heterocíclico, não-aromático, de 4-10 mem- bros, que é opcionalmente substituído com um ou mais casos substituintes de J”. Especificamente, o anel D é de 4-8 membros. Especificamente, o anel D é de 4-7 ou 5-7 membros. Exemplos específicos do anel D incluem: re “o eo + Oo Í ANDAR To) “5 . h A a Nos , onde cada um dos anéis D1-D7 é opcionalmente substituído. Especificamente, cada um dos Anéis A -D é anel de 4-8 ou 4-7 membros independentemente e opcionalmente substituído. Cada Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR'-, - C(O)-, -C(=NR)-, -CEENR)NR-, -NRC(ENRJNR-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR", - C(OINRC(0)O-, -NRC(O)INRC(O)O-, -NRC(O)-, -NRC(OJ)NR'-, -NRCO;>-, -OC(OJNR'-, -S(O0)-, -SOz, -SO2NR", -NRSO; ou -NRSOJXNR"-, -P(O)(ORJO-, -OP(O)(OR?)O-, -P(0)20-, -CO28O2- ou (CRºR),-Y'-. Especi- ficamente, cada Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)- , -C(ENR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR"'-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(OINR", -NRCO>z-, -OC(OJ)NR"-, -S(O)-, -SO7- -NRSO>-, -SO2aNR'-, NRSO2NR'- ou -(CRºR),-Y'-. Especificamente, cada Q' é inde- pendentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-, -CO7>-, -OC(O)-, - C(OINR, -C(O)NHC(O)O-, —-C(O)IN(CHa)C(0)O, — -NHC(O)NHC(0)O-, -N(CH3)C(O)NHC(0)O-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NR"-,
-N(CH3)C(O)NR'--NHCO2-,-N(CH3)CO>-, -OC(O)NR'-, -S(0)-, -SOz>, - | NHSO>-, -N(CH3)SO>2-, -SO2NR"'- ou -(CRRI),Y*-. 7 Cada O? é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, - ; C(O)-, -C(ENR)-, -CENRINR-, -NRCENRINR-, -CO7, -OC(O)-, -C(O)NR-, 5º -C(OINRC(O)O-, -NRC(O)INRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(OJ)NR-, -NRCO;>-, - i OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SOz-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(ORJ)O-, -OP(OX(OR%)O-, -P(0)20-, -CO2SO2- ou (CRºR),-Y'. Especificamente cada ' OQ? é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-, -C(=NR)-, - : COx-, -OC(O)-, -C(O)NR'-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, - NRC(OJNR", -NRCOz-, -OC(O)NR'-, -S(O)-, -SO2-, -NRSO2-, -SO2NR", NR- SOXNR"- ou -(CRR),-Y*-. Especificamente, cada Q? é independentemente - O-, -NR'-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR'-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR"'-, -NRCO>-, - OC(O)NR"-, -NRSOz-, -SO2NR"- ou -(CRºRº),-Y*-. Especificamente, cada Q é independentemente -CO>-, -C(O)NR'-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR", -NRCO>-, - OC(O)NR"-, -NRSO, ou -(CRºR”),-Y'-. Especificamente, cada Q? é indepen- - dentemente -NR'-, -C(O)NR'-, -NRC(O)-, -SO2aNR'-, -NRC(O)NR"-, -NRCOz-, a -OCONR'- ou -(CRºR”),-Y*-. Especificamente, cada OQ? é independentemente “C(O)INR', -NRC(O)-, -NRC(OINR'-, -NRCO2-, -OCONR"'- ou (CRER) Y*-. Especificamente, cada O? é independentemente -O-, -NR'-, -C(O)-, -CO>-, - C(OINR-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(ONR', -N(CHs)C(OINR", - NHCO;>-, -N(CH3)CO2-, -OC(O)NR'-, -NHSO2-, -N(CH3)SO2-, -SO2NR"'-, ou- (CRºR),-Y'-. Especificamente, cada Q? é independentemente -COz-, - C(OINR, -NHC(O)-, -N(CHa)C(O)-, -NHC(ONR', -N(CHs)C(OINR", - NHCO>7, -N(CH3)CO2-, -OC(O)INR'-, -NHSOz-, -N(CHs)SO2-, -SO2NH-, -SOXN(CH3)- ou (CRºR”),-Y"-. Especificamente, cada Q? é independente- mente NR, -C(OINR', -NHC(O)-, -N(CH3C(O0), -NHC(OINR'-, - N(CH3)C(O)INR'-, -NHCO2-, -N(CH3)CO2-, -OCONR"'- ou (CRºRYp-Y*-. Es- pecificamente, cada Q? é independentemente -C(O)NR"-, -NHC(O)-, - N(CH3)C(O)-, -NHC(OJNR"-, -N(CHa)C(O)NR", -NHCO>z-, -N(CH3)CO>, - —OCONR" ou-(CRºR),Y*-. Cada Q? é independentemente uma ligação, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(ENRINR-, -NRC(ENR)NR-, -COz-, -C(O)NR-, -SO7z, -SO2N(R)-,
“C(O)NRC(0)O- ou -(CRR),-Y'-. Especificamente, cada OQ? é independen- temente uma ligação, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO>7-, -C(O)NR'-, -SO7- , -SO2NR"-, ã -C(O)NRC(0)O- ou -(CRºR),-Y'-. Especificamente, cada OQ? é independen- : temente -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR"'-, -SO>-, -SONR"-, -C(O)NRC(0)O- ou 5º -(CRºR),Y'-. Especificamente, cada OQ? é independentemente -C(O)-, -CO2- , -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -SO>2- , -SOJNH-, -SOaN(CH3)-, -C(O)NHC(0)O-, | -C(O)N(CH3)C(0)O- ou -(CRºR”),-Y*-. Especificamente, cada O? é indepen- ó dentemente -C(O)-, -COz-, -C(O)NR'-, -C(O)NHC(0)O- ou ACRºR)Y*-. Especificamente, cada Q? é independentemente -C(O)-, -CO>2-, -C(O)NR'- ou (CRR)Y*-.
Opcionalmente, Q? e Q, junto com Ró, cada e independente- mente podem formar um anel não-aromático, de 5-7 membros, opcionalmen- te substituído com um ou mais casos de JE. É compreendido que o anel não-aromático formado com Rº e OQ? pode empregar uma porção de Q?. É f 15 também compreendido que o anel não-aromático formado com R$ e O? pode empregar uma porção de Qº.
. : Cada Y' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, - C(O)-, -CEENR)-, -C(ENR)NR-, -NRC(ENRINR-, -COz-, -0C(O)-, -C(O)NR-, - C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO>z, - OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SOz-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(OR?)O-, -P(0)2O- ou -CO2SO»-. Especificamente cada Y' é indepen- dentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR"'-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO>-, -OC(O)-, - C(O)NR"'-, -NRC(O)-, -NRC(OJNR', -NRCOz-, -OC(O)NR", -S(O)-, -SO>-, SOANR, -NRSOz-, -NRSO2NR'-, -NRC(O)INRC(0)O- ou -C(O)NRC(0)O-.
— Especificamente, cada Y' é independentemente uma ligação, -O-, -NR"-, - C(O)NR"-, -NRC(O0)-, — -NRC(OINR-, — -NRCO?>, -OC(O)NR'-, -NRC(O)NHC(0)O- ou -C(O)NHC(0)O-. Especificamente, cada Y' é inde- pendentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR', -C(O)-, -CO7z-, -OC(O)-, - C(OINR'-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NR'-, -N(CH3)C(O)NR"-, —-NHCO>2, -N(CH3)CO>2-, -OC(O)NR"-, -S(O)-, -SO2-, -NHSOz-, -N(CH3)SO>-, -SOaNH-, SO2N(CH3)-, -NHSO2NH-, -N(CH3)SO2NH-, -N(CH3)SO2N(CH;3)-, -C(O)NHC(0)O-, -C(O)N(CH3)C(0)O-, -NHC(O)NHC(0)O- ou
-N(CH3)C(O)NHC(0)O-. Especificamente, cada Y' é independentemente | uma ligação, -O-, -NR'-, -C(O)NR"'-, -NHC(O)-, -N(CH3)C(O)-, -NHC(O)NR"-, - f N(CHa)C(O)NR'-, -NHCO>z-, -N(CH3)CO>-, -OC(O)NR'-, -C(O)NHC(0)O- ou F -NHC(O)NHC(0)O-. | 5 Cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo | | consistindo em halogênio, ciano, oxo, -NCO e Q'-R$; ou opcionalmente dois Jº e dois Jº, respectivamente, junto com O(s) átomo(s) de carbono ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam independentemente um anel de 4-8 membros (por exemplo, anel espiro ou anel fundido) que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JF". Especificamente cada um de Je Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, -NCO e Q'-R”; ou opcionalmente dois Jº e dois Jº, respectiva- mente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substitu- ídocom um ou mais casos de JE.
O anel de 5-7 membros formado com J e ou Jº pode ser aromático ou não-aromático.
O anel de 5-7 membros formado E com Jº ou Jº pode ser opcionalmente fundido ao anel ao qual ele está liga- do.
Em algumas modalidades, o anel de 5-7 membros pode ser opcional- mente um anel espiro formado por dois Jº gêmeos e dois Jº gêmeos, res- pectivamente.
Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, -ORº, -SRº, -NR'Rº, -C(O)Rô, -CO2Rº, -OC(O)R, - C(OINRRó, —-C(O)NRC(0)OR", -NRC(O)NRC(O)ORS, -NRC(O)R, - NRC(OINR'Ró, -NRCORó, -OC(OINRRº, -S(O)Ró, -SO2R, -SOANR'Rô, - —NRSOJRó, -NRSO2NR'R* e -P(O)(OR?)>-. Especificamente, Jº é independen- temente selecionado do grupo consistindo em -OR”, -SRº, -NR'Rº, -C(O)Rô, - COLRS, -OC(OJRS, -C(OINR'Ró, -C(O)NRC(0)OR, -NRC(O)NRC(O)OR), - NRC(OJ)Ró, -NRC(OINRRó, -NRCOR, -OC(O)INR'Rº, -S(O)Rô, -SOR$, -SOJ/NR'Ró, -NRSO2Rº e -NRSONR'R.
Especificamente, Jº é selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, OR, -NR'Ró, -C(OJ)RS, - COR, -OC(OIRó, -C(ONRRº, -C(OINRC(O)ORS, -NRC(OJRÓ, - NRC(OINR'Ró, -NRCO2Rº e -OC(O)NRRº.
Especificamente, Jº é seleciona-
do do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, -ORS, -NR'Ró, -C(O)RS, - COSRÍ, -OC(O)Ró, -C(OINR'Rº e -NRC(OJ)R". Especificamente, Jº é selecio- | E nado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, -ORS, -NR'Ró, - | E C(OINR'Rô e -NRC(OJRº.
Especificamente, Jº é selecionado do grupo con- sistindo em -ORó, -NR'Ró, -C(O)NR'Rº e -NRC(O)R* | | Cada um de Jº* e Jº* é independentemente selecionado do gru- | Í po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -OR?, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, - 1 NRERº, -C(O)R?, -C(ENRJRº, -C(=NR)NRºRº, -NRC(ENRINRºRº, -C(0)OR", - OC(OJR?, -NRC(OJR?, -C(OINRºRº, -NRC(O)NRºRº, -NRC(O)OR?, - OCONR'R, —-C(OINRCOR, NRC(OINRC(O)JOR?, -C(O)INR(OR), -SONRºRt, “NRSORº, -NRSOANRºR?, -P(OXOR)» -OP(O(ORº2-, -P(O)a(ORº), e -CO2SO2Rº ou, opcionalmente, dois Jº* e dois J”, respecti- vamente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam independentemente um anel de 4-8 membros que é opcionalmente substitu- . 15 ídocom um ou mais casos de JE". Especificamente, cada um de Jº* e Jº é = independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, ias oxo, R$, -OR?, -SR?, -S(O)Rº, -SO2Rº, -NRº'Rº, -C(OJR”, -C(O)OR?, - OC(O)R?, -NRC(ORº, -C(O)NR"Rº, -NRC(O)INRºRº, -NRC(OJOR?, - OCONRºR, —cC(OINRCORRº, -NRC(O)NRC(O)OR", -C(O)NR(OR”), -SONRºR?, -NRSO2Rº, e -NRSONRºRº.
Opcionalmente, dois Jº* e dois Jº', respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independentemente um a- nel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE? e fundido ao respectivo anel ao qual eles estão ligados.
É compreen- —didoque seleções de valores de cada Jº* e Jº* são aqueles que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente possíveis.
Por exemplo, valores adequados de cada Jº* e Jº* em um átomo de carbono incluem in- dependentemente halogênio, ciano, oxo, Rº, -OR?, -SRº, -S(O)R?, -SO2Rº, - NRºRº, -C(O)Rº, -C(O)OR?, -OC(OJR?, -NRºC(OIRº , -C(ONR'Rº, - —NRC(O)NR”Rº, -NRC(0)OR”, -OCONRPRº, -C(O)NRCO,Rº, -NRC(OINRC(O)OR?, — -C(OINR(OR), — -SONRºRº, -NRSORº e -NRSOJNRºRº; e valores adequados de Jº* em um átomo de nitrogênio in-
cluem Rº -SOR% -SON(RIRº, -C(O)R?, -C(O)OR", -C(O)NR”Rº, | -C(O)NRCO2Rº e -C(O)NR(OR"). Exemplos específicos de cada Je | f em um átomo de carbono incluem independentemente halogênio, ciano, oxo, | Rº, -ORº, -SRº?, -S(O)Rº, -SO2Rº, -NHRº, -C(O)Rº, -C(0)OR", -OC(O)R', - | 5 NHC(O)Rº, -C(O)NHRº, -NHC(O)NHRº, -NHC(O)JOR? e -OCONHRº, - ! | N(CH3)Rº, -N(CH3)C(O)Rº , -C(ON(CHa)Rº, -N(CH3)C(O)NHRº, - | N(CH3)C(O0)OR?, -OCON(CH3)Rº, -C(O)NHCO,R", -C(O)N(CH3)CO2R", ! -NHC(O)NHC(O)OR”, -N(CH3)C(O)NHC(O)OR", -C(O)NH(OR)-, C(O)N(CHa(OR), -NHSO2R”, -SOJNHRº, -SON(CH3)Rº e -N(CHs)SO2R". Exemplos específicos de cada Jº* em um átomo de nitrogênio incluem inde- pendentemente = Rº, -SORº% -C(OIR, -C(OJOR?, -C(OINHRº, - C(O)N(CH3)Rº, -C(O)NHCO2Rº, -C(O)N(CH3)CO2Rº, -C(O)NH(OR?)- e -C(O)N(CH3)(OR?). Exemplos mais específicos de cada Je emumá tomo de carbono incluem independentemente halogênio, ciano, hidróxi, oxo, Ff 15 Ci-Ca alquila, -O(C1-Ca alquila), -NH2, -NH(C1-C4 alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -C(OXC1-Ca alquila), -OC(O)(C1-Ca alquita), -C(0)O(C1-Ca alquita), C3-Cs : . cicloalquila e -CO2H, onde cada um dos ditos grupos alquila (por exemplo, representados por C1-C, alquila, -O(C1-C, alquila), -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C,4 alquita)2, -C(O)(C1-Ca alquila), -OC(O)(C1-C,a alquila), -C(0)O(C1-C4 alquila) e C3-Cs cicloalquila) é opcionalmente e independentemente substitu- ído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru- po consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)>o,, -C(O)C1-Ca alquila), -OCO(C;-C, alquila), -COH, -COC1-C4 alquila) e C1-C, alcóxi.
Exemplos mais específicos de cada J em um átomo de nitrogênio incluem independentemente halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -C(O)(C1-Ca alquila), -C(0)O(C1-Ca alquila) e C3- Cs ciclo(alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NHa -NH(C-C, alquila), -N(C;-Ca alquita)., -C(O)(C1-Ca alquila), -OCO(C1-C,4 alquila), -CO2H, -COXC1-C,a alquita) e C1-Ca alcóxi.
Cada JE é independentemente selecionado do grupo consistin-
do em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, amido, C1-Cs alquila, | -O(C1-Cs alquila) e -C(O)(C1-Cs-alquila), onde cada um dos ditos grupos al- | É quila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais E substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- | —logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)., | -OCO(C1-Ca alquita), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-Ca | alcóxi.
Especificamente, cada JE é independentemente selecionado do gru- | po consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cs alquila, -O(C1-Cs al- quila), -C(O)(C1-Cs-alquila), -NH>, -NH(C,1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)2, - C(O)NH2, -C(O)NH(C-Cs alquila), -C(O)N(C1-Cs alquila)., -C(O)(C1-Ce- alquila), -C(0)O(C1-Cs alquila), -OC(O)(C1-Cs6 alquita), -NHC(O)(C1-Cs alqui- la), -N(C1-Cs alquita)C(O)(C1-Cs alquila) e -COH, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo à 15 em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alqui- F la)a, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e À F C1-Ca alcóxi.
É compreendido que seleções de JF? adequados são aqueles que resultam na formação de compostos estáveis e quimicamente possíveis.
Por exemplo, substituintes adequados em um átomo de carbono incluem independentemente halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cs alquila, -O(C1-Ce6 alquila), -C(O)(C1-Ce-alquila), -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila),, - C(O)NH2, -C(O)NH(C;-Cs alquila), -C(O)N(C1-Cs alquila)-, -C(O)(C1-Cs- alquila), -C(0)O(C1-Cs alquila), -OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs alqui- la), -N(C1-Cs alquila)C(O)(C1-Cs alquila) e -CO2H, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, NH, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alqui- la)2, -OCO(C1-C4 alquita), -CO(C1-Ca alquita), -CO2H, -COAC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Por exemplo, substituintes adequados em um átomo de hidro- gênio incluem independentemente C;-Cs alquila, -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C1-C;5 alquila)?, -C(O)(C1-Ce-alquila) e -C(0)O(C1-C6 alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente
| 34/608 ” | É substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados | .. do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C,a al- ii quila), -N(C1-C, alquila)>, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, : -COC1-C, alquila) e C1-C,a alcóxi.
R e R' são cada um independentemente -H ou C1-Cs alquila op- cionalmente e independentemente substituída com um ou mais substituintes | independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, | hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-C6s alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-C6 aminoalcó- xi, C1-C6 cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi.
Especificamen- te, ReR'são cada um independentemente -H ou C1-Cç alquila opcionalmen- te substituída com um ou mais substituintes independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-Cg alquila), -C(0)O(C1-C6s alquita), -OC(O)(C1-Cs alquila), -COH, C1-Cs haloalcóxi, C1-C6 aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxi- “15 alóxieCrCs alcoxialcóxi.
Especificamente, R e R' são cada um indepen- dentemente -H ou C1-Cg alquila opcionalmente substituída com um ou mais : substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-C6 alquila),, e -O(C1-Cs alquila). Especificamente, R e R' são cada um independentemente -HouCrCsalquila (por exemplo, -CH3 ou -CH2CHs). Opcionalmente R', junto com Rº e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, forma um anel heterocíclico, não-aromático, de 5-7 mem- bros, opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº'. Especiífica- mente, o heterociclo não-aromático é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cç6 alquila, C2-Cs alquenila, -NH,>, - NH(C+-Cs alquita),) -N(C;-Cks —alquila)2, -O(C1.Cs —alquila),) -C(O)NH;, -C(O)NH(C1-Cs = alquila), -C(O)N(C1-Cs = alquita)., -C(O)(C1-Ce-alquila), - OC(O)(C;-Cs alquila), -NHC(O)(C1-C6 alquita), -N(C1-C6 alquita)C(O)(C1-C6s alguilaje -COJRº; onde cada um dos ditos grupos alquila e alquenila é op- cionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano,
hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila),, -OCO(C1-C.a alqui- | * la), -C(O)(C1-Ca alquila-, -CO2H, -CO(C1-C, alquila) e C1-Ca alcóxi.
Especifi- f camente, o heterociclo não-aromático é opcionalmente substituído com um | . ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo | 5 em halogênio, hidróxi, oxo, C1-C,4 alquita, -O(C1-Ca alquila), -NH>, -NH(C1-C4a Í Í alquila), -N(C1-Ca alquila)?, -OCO(C1-C, alquila), -C(O)(C1-C,a alquila-, -CO2H ] e -CO(C1-C, alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmen- À : te e independentemente substituído com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NHa, -NH(C-Ca alquita), -N(C1-Ca alquila)—, -OCO(C1-Ca alquila), -COH, -COAC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Cada R' é independentemente: i) -H; ii) um grupo C1-C; alquita opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, q 15 —carbóxi, carbociclo não-aromático C3-Ca, heterociclo não-aromático de 5-6 r membros, fenila, heteroarila de 5-6 membros, -O(C1-Cg alquila) e -C(O)(C1- Í " Cç-alquila); onde cada um dos ditos grupos alquila (por exemplo, represen- tado por -O(C1-Cs alquila) e -C(O)(C1-Ce-alguila)) é opcionalmente e inde- pendentemente substituído com um ou mais substituintes independentemen- te selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1-C, alquila) e C1-C,4 alcóxi; e onde cada um do dito carbociclo C3-Cg não-aromático, heterociclo não-aromático de 5-6 membros, fenila e heteroarila de 5-6 membros é independentemente e opcionalmente substituido com um ou mais casos de Jº'; ou il) um carbociclo não- aromático C3-Cg, ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, cada um deles é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº'. Especificamente, cada R* é independentemente: i) -H; ii) C1-Cs alquita opcionalmente substituída com um ou mais substituintes inde- —pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hi- dróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Ca alcóxi, C1-Ca haloalcóxi, C1-Ca aminoalcóxi, C1-Ca cianoalcóxi, C1-Ca hidroxialcóxi e Ca-Ca alcoxialcóxi; ou iii) um anel hm 1 carbocíclico de 3-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais | à substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- Â logênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-C, alquila, C1-Ca haloalquila, y C1-C, cianoalquila, C2-Ca alcoxialquila, C1-Ca aminoalquila, C1-C, hidroxial- quila, CC, alcóxi, C1-Ca haloalcóxi, C1-C4 aminoalcóxi, C,1-C, cianoalcóxi, ! C1-Ca hidroxialcóxi, e C2-Ca alcoxialcóxi. Especificamente, cada Ré )-H, ii) f C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes inde- ! pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hi- dróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alquila)2, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi; ou iii) um anel carbocíclico de 3-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, “NH, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila),, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C;-Ca alquila), -CO2H, -COAC1-C4 alquila), C1-Ca alcóxi e Cr-Cs alquila, onde cada alquila é opcionalmente e independente- f mente substituída com um ou mais substituintes independentemente sele- : ã cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C4 alquila),, -OCO(C1-C, alquita), -CO(C1-Ca alqui- la), -CO2H, -COAC1-Ca alquila) e C1-C, alcóxi.
Cada Rº é independentemente: i) um grupo C1-Cs alifático op- cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, amido, -O(C1-Cs alquila), -C(O0)(C1-Cçe-alquila), carbociclo C3-Cg não- aromático, heterociclo não-aromático de 4-8 membros, grupo heteroarila de 510 membros e grupo arila carbocíclico de 6-10 membros; onde cada um dos ditos grupos alquila para os substituintes do grupo C1-Cs alifático repre- sentados por Rº é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C,a alquila), -N(C1-C, alqui- la), -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-C, alquila) e C1-Ca alcóxi; e onde cada um dos ditos grupos carbociclo, heterociclo, hete- roarila e carbocíclico para os substituintes do grupo C1-Cs alifático represen-
37/608 | r ] tados por Rº é opcionalmente e independentemente substituído com um ou : mais casos de JE'; ii) um carbociclo não-aromático C3-Cg, ou um heterociclo ] não-aromático de 4-8 membros, cada um deles é opcionalmente e indepen- | E dentemente substituído com um ou mais casos de JF; iji) uma heteroarila de 5-10membros, ou grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, cada um deles é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais casos de JE” f Alternativamente, cada Rº é independentemente: i) um grupo C1- Cç alifático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hi- dróxi, oxo, -NH>, -NH(C,-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)>, -C(0)O(C1-Ce- alquila), -OC(O)(C1-Ce-alquita), -CO2H, -C(O)NH>, -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C1-Cs6 alquila)2a, -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquita) C(O)(C1-C6 alquila), -O(C;-Cs alquila), -C(O)(C1-Ce-alquila), Carbociclo C3-Cg não- E 15 aromático, arila carbocíclica de 6-10 membros, heterociclo não-aromático de ' 4-8 membros e heteroarila de 5-10 membros; onde cada um dos ditos gru- . J pos alquila para os substituintes do grupo C1-C; alifático representados por Rº é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais subs- tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê- nio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C.1 alquila), -N(C1-Ca alquila),, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi; e onde cada um dos ditos grupos carbociclo, fenila, heterociclo não- aromático e heteroarila para os substituintes do grupo C1-C6 alifático repre- sentados por Rº é opcionalmente e independentemente substituído com um —oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C6 alquila, -NH2, -NH(C1-Ce alquila), - N(C1-Cs alquila), -C(0)O(C1-Cs-alquila), -OC(O)(C1-Cs-alquila), -CO2H, - C(O)NH2, -C(O)NH(C1-Cs alquita), -C(O)N(C1-C6s alquila)., -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)C(O)(C1-C6 alquila), -O(C1-Cs alquila) e -C(O)(C1- — Cs-alquila), cada um dos ditos grupos alquila sendo opcionalmente e inde- pendentemente substituído com um ou mais substituintes independentemen- te selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo,
38/608 f -NH>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alquila)>, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca | t alquila), -CO2H, -COX(C1-Ca4 alquila) e C1-Ca alcóxi; ii) um grupo carbocíclico | : não-aromático C3-Cg, ou grupo heterocíclico, não-aromático, de 4-8 mem- | bros, cada um deles é opcionalmente e independentemente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- í | tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cs alquila, -NH2, -NH(C1-Cs alqui- la), -N(C1-Cs alquila)2, -C(0)O(C1-Ce-alquila), -OC(O)(C1-Ce-alquila), -CO2H, ! -C(O)NH>, -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C1-Cs alquila)2, -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)C(O)(C1-Cs alquita), -O(C1-Cs alquila) e -C(O)(C1- Cç-alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e inde- pendentemente substituído com um ou mais substituintes independentemen- te selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquita)2, -OCO(C1-Ca alquita), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1-C, alquila) e C1-C, alcóxi; ou iji) um grupo heteroa- f 15 rilade5-10 membros ou um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, cada um deles é opcionalmente e independentemente substituído com um ou o é mais casos de halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C6 alquila, -NH>2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-Cs alquila)o, -C(0)O(C1-Cs-alquila), -OC(O)(C1-Cs-alquila), -COH, -C(O)NHa, -C(O)INH(C:-Cs alquila), -C(O)N(C;-Cs alquila)», - NHC(OX(C1-Cs alquila), -N(C1-C6s alquila)C(O)(C1-Ce alquila), -O(C1-Cs alqui- la) e -C(O)(C1-Ce-alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcio- nalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NHa, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)>, -OCO(C1-Ca alqui- la), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C;-C, alcóxi.
Especificamente, Rº é independentemente: i) um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio; ciano; hidróxi; oxo; -NHo; -NH(C1-Cs alquila); -N(C1-Cs alquila)2; -C(0)O(C1-Cs-alquila); - —OC(O)(C1-Cs-alquila); -CO2H; -O(C1-Cs alquila); -C(O)(C1-Cs-alquila); e um grupo carbocíclico não-aromático C3-C7, grupo fenila, grupo heterocíclico não-aromático de 4-7 membros ou grupo heteroarila de 5-6 membros, cada
39/608 f um deles é opcionalmente e independentemente substituído com um ou Í mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo Í f em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cs6 alquila, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), - É N(C1-C6s alquila)»), -C(O)JO(C1-Cs-alquila), -OC(O)(C1-Ce-alquila), -CO2H, -O(C-Cs alquila) e -C(O0)(C1-Cs-alquila); ii) um grupo carbocíclico não- i aromático C3-C; opcionalmente substituído com um ou mais substituintes | independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, ! E hidróxi, oxo, C1-Cs alquila, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)?, -C(0)O(C1-Cs-alquila), -OC(O)(C1-Cs-alquila), -CO2H, -O(C1-Cçs alquila) e - C(O)(C1-Cs-alquila); iii) um grupo heterocíclico não-aromático, de 4-7 mem- bros, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cs alquila, -NH2, -NH(C1-C6s alquila), -N(C;-Cs alquila)>, -C(0)O(C1- Cç-alquila), -OC(O)(C1-Cs-alquila), -CO2H, -O(C1-C6 alquila) e -C(O)(C1-Ce- f 15 — alguila); iv) um grupo heteroarila de 5-6 membros ou um grupo fenila, cada Í um deles é opcionalmente e independentemente substituído com um ou É À mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cs alquila, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), - N(C1-Cs alquila)>, -C(0)O(C1-Ce-alquila), -OC(O)(C1-Ce-alquila), -CO2H, -O(Cr-Cs alquila) e -C(O)(C1-Cç-alquila). Cada um dos grupos alquila referi- dos nos valores de R?, incluindo seus substituintes, independentemente e opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemen- te selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C,4 alquila), -N(C1-C, alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 —alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Especificamente, o grupo C1-Cs alifático opcionalmente substitu- ido representado por Rº é um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
Rº e Rº são cada um independentemente R?º ou -H; ou, opcio- nalmente, Rº e Rº, junto com o(s) átomo(s) de nitrogênio ao(s) qual(ais) eles estão ligados (por exemplo, representados por -NRºRº, -C(O)NRºRº, - NRC(O)NRºRº ou -OCONRPRº), cada um independentemente forma um anel heterocíclico, de 5-7 membros, não-aromático, que é opcionalmente substi-
40/608 ' tuído com um ou mais casos de JF”. Substituintes específicos adequados | para o anel heterocíclico formado com Rº? e Rº incluem independentemente É halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, amido, C1-Cs alquila, C1-Cs | E haloalquila, C1-Cs cianoalquila, C2-Cre-alcoxialquila, C1-Cs aminoalquila, C,1-
Cs hidroxialquila, CC; alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C;-Ckç aminoalcóxi, C1-Cs | cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi, C2-Cs alcoxialcóxi e -C(O0)(C1-Ce-alquila). | Substituintes adequados para o anel heterocíclico formado com ReRº in | cluem independentemente halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Ca ! alquila), -N(C1-Ca alquila)2, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, C1-Ca hidroxial-
quila, CC, alcoxialquila, C1.Ca alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, C1-Ca hidroxialcóxi,
C2-Ca alcoxialcóxi, -CO(C1-Ca alquila), -OC(O)(C1-C, alquila) e -CO2H.
É compreendido que seleções de substituintes adequados para o anel heterocíclico formado com Rº e Rº são aqueles que resultam na for- mação de compostos estáveis ou quimicamente possíveis.
Por exemplo, A 15 —substituintes adequados em um átomo de carbono incluem independente- i. mente halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs al- É " quila)2, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs hidroxialquila, C2-Cs alcoxial- quila, C1-Cs aminoalquila, C1-Cs cianoalquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, Cy -Cs-aminoalcóxi, C1-Ce-cianoalcóxi, C1-Ce-hidroxialcóxi, Ca-Cg-alcoxialcóxi,
-C(O)(C1-Cs-alquila), -C(0)O(C,-Ce-alquita), -OC(O0)(C1-Cs-alquila), -CO2H, “C(O)NH2, -C(O)NH(C1-Cs alquita), -C(O)N(C1-C6s alquita)2, -NHC(O)(C1-C6s alquila) e -N(C1-Cs alquila) C(O)(C1-C6 alquila). Em outro exemplo, substituin- tes adequados em um átomo de carbono incluem independentemente halo- gênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquita)?, C1-Ca alquila, CC, haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila, C1.C, al- cóxi, C1-Ca haloalcóxi, C2-Ca hidroxialcóxi, C2-C, alcoxialcóxi, -CO(C1-C,« al- quila), -COXC1-C, alquila) e -CO2H.
Por exemplo, substituintes adequados em um átomo de nitrogênio incluem independentemente C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cg hidroxialquila, C2-C6 alcoxialquila, C1-Cs aminoalquila, C1-
Cs cianoalquila, -C(O)(C,-Cs-alquila), -C(0)O(C1-Cs-alquila), -OC(O0)(C1-C6-
alquila), -CO2H, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 alquila e -C(O)N(C1-Cs alquila),. Em outro exemplo, substituintes adequados em um átomo de nitrogênio in-
41/608 ; o Í cluem independentemente C1-C, alquila, C1-Ca haloalquila, C1-C, hidroxial- | á quila, C2-Ca alcoxialquila, C1.Ca alcóxi, C1-Ca haloalcóxi, C2-Ca hidroxialcóxi, -CO(C1-C, alquita), -CO(C1-C, alquila) e -COH. | Cada Rº é independentemente -H, C1-C6 alquila ou -C(O)(C1-C6s —alquila), onde cada uma da dita porção alquila é opcionalmente e indepen- Í | dentemente substituída com um ou mais substituintes independentemente | ; selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, | -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alqui- la), -CO2H, -COAC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Especificamente, cada Ré independentemente -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alquita)?, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C,4 alqui- la), -CO2H, -CO(C1-C, alquila) e C1-Ca alcóxi. p é independentemente 1, 2, 3 ou 4. Especificamente, p é inde- h 15 pendentemente 1 ou 2. Ê k, ne m são cada um independentemente O, 1 ou 2. Alternati- : S vamente, quando os anéis A e B são de 3-6 membros, n e m são cada um independentemente O ou 1; e ké independentemente O, 1 ou 2; e quando os anéis A e B são de 7-8 membros, n e m são cada um independentemente O, 10ou2;eké independentemente O, 1 ou 2. x e y são cada um independentemente 0,1 ou2. zé1lou2. Um segundo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA) é como segue: R? é -H ou -CHs, R? é -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-C, alquila), -OH, -NH>, -NH(C1-Ca alquila) ou -N(C1-C, alquila)2. Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (l- A), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independente- mente conforme descrito acima para o primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Um terceiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e
(IA) é como segue: | E R2 é -H ou -CHs, | Rº é i) um anel carbocíclico C3-C1o opcionalmente substituído; ii) | um grupo C1-Cs alifático (por exemplo, C1-C6 alquila ou grupo C2-C6 alqueni- la) que6é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Je, | Carbociclo C3-Cg não-aromático, opcionalmente substituído, e um heteroci- ' clo não-aromático de 4-10 membros, opcionalmente substituído; ou iii) um heterociclo não-aromático de 4-10 membros, opcionalmente substituído.
Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (1- A), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independente- mente descritos acima para O primeiro conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Um quarto conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (Ne Á 15 (IA) é como segue: É R? é -H ou -CHs, E Rê é H,-Cl, -F, -Br, -CN, -CFs, -O(C1-C4 alquita), -OH, -NH>, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C. alquila). Rº é selecionado das fórmulas A-D mostradas acima.
As variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (IA), inclu- indo valores específicos, são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Um quinto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (I) e (l- A)é como segue: R? é -H ou -CHs, R$ é -H, -F, -Cl, -CF3, -NHo, -NHMe ou -NMe>, Rº é i) um anel carbocíclico C3-C10 opcionalmente substituído; ii) um grupo C1-Cs alifático (por exemplo, C1-C6s alquila ou Grupo C2-C6 al- quenila) que é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Jº, um carbociclo C3-Cg não-aromático, opcionalmente substituído, e um
' 43/608 | heterociclo não-aromático de 4-10 membros, opcionalmente substituído; ou | á: iii) um heterociclo não-aromático de 4-10 membros, opcionalmente substituí- | É do. | e Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (I- | | 5 A), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independente- | mente conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis das | : Fórmulas Estruturais (1) e (IA). | Um sexto conjunto variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA) é como segue: R? é -H ou -CHs3, Rê é -H, -F, -Cl, -CF3, -NH>2, -NH(CHs), ou -N(CH3)), Rº é selecionado das fórmulas A-D mostradas acima.
Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (1I- A), incluindo valores específicos, são cada um e independentemente como á 15 cadaum e independentemente conforme acima descrito para o primeiro con- . junto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA). É : Um sétimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (Ne (IA) é como segue: R? é -H ou -CHsz, R? é -H, -F ou -CI.
Rº é i) um anel carbocíclico C3-C1o opcionalmente substituído; ii) um grupo C1-Cs alifático (por exemplo, C1-C6 alquila ou Grupo C2-C;6 alqueni- la) que é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Jº, —um carbociclo C3-Cg não-aromático, opcionalmente substituído, e um hetero- ciclo não-aromático de 4-10 membros, opcionalmente substituído; ou ii) um heterociclo não-aromático de 4-10 membros, opcionalmente substituído.
Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (I- A), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independente- mente como cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Um oitavo conjunto de variáveis de Fórmula Estrutura | é como j segue: | á R? é -H ou -CHs, | Í Ã R? é -H, -F ou -CI. | | . Rº é selecionado das fórmulas A-D mostradas acima. | | 5 Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (1- | Í A), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independente- Í : mente como cada e independentemente conforme acima descrito para o ! | primeiro conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Um nono conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA) é como segue: Ré-H.
R? é -H ou Cl.
Rº é i) um anel carbocíclico C3-C1o opcionalmente substituído; i) um grupo C1-C6 alifático (por exemplo, C1-C6 alquila ou Grupo C7-Cgs alque- á 15 nila) que é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais t substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em Jº, Á : um carbociclo não-aromático C3-Cg e um heterociclo não-aromático de 4-10 membros, opcionalmente substituído; ou iji) um heterociclo não-aromático de 4-10 membros, opcionalmente substituído.
Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (l- A), incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemen- te como cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais ()e(lA). Um décimo conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA) é como segue: Ré-H.
Ré -H ou Cl.
Rº é selecionado das fórmulas A-D mostradas acima.
Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (I- A), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independente- mente como cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA).
Um décimo primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- | | À rais (1) e (IA) é como segue: | | E Cada um de R2, Rº e Rº é independentemente conforme descrito Í | pD nos primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo, oitavo, novo ou | — décimo conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA). | i Zº é -H, C1-C6 alquila, -O(C1-Cçs alquila), -F, -Cl, -CN, -CO2H, - COXC1-Cs alquita), -CONH2, -CONH(C1-C6 alquila) ou -CON(C1-Cs alquila)>; | e Z? é -H, C1-Cs alquila, -O(C1-Cs alquila), -NH>2, -NH(C1-Cs alquila), ou -N(C1-Cs alquila)o; onde cada um dos ditos grupos alquila (por exemplo, re- presentados por C;-Cs alquila, -O(Ci-Cs alquila), -COXC,-Ck alquila), -NH(C1-Cs alquila) e -N(C;-Cs alquila)2) é opcionalmente e independente- mente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquita)?, -OCO(C1-C,« alquila), -CO(C1-C, alqui- É 15. la), -CO2H, -COXC1-C,4 alquila) e C1-Ca alcóxi. f Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (I- É ' A), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independente- mente conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Um décimo segundo conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- rais (1) e (IA) é como segue: Cada um de R?, Rº e Rº é independentemente conforme descrito no primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo, oitavo, novo ou décimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais () e (IA). Zº é -H, -F, -Cl, C1-Ca haloalquita (por exemplo, -CF3), C1-Ca al- quila, -O(C;-C, alquila) ou -CN.
Zº é -H, C1-Cs6 alquila, -O(C1-C; alquila), -NH>, -NH(C1-Cs alquila) ou -N(C1-Cs alquila)>; onde cada um dos ditos grupos alquila (por exemplo, representados por C;-Cs alquila, -O(C1-Ck alquila), -NH(C-Cs alquila) e -N(C;-Cs alquila)-) é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca
46/6808 ; alquila)2o, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COC1-C4 alqui- | | la) e C1-C4 alcóxi. | É Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (1- | E A), incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemen- | te conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis das Fórmu- | Í las Estruturais (1) e (IA). | Um décimo terceiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- rais (1) e (IA) é como segue: Cada um de R?, Rº e R é independentemente conforme descrito no primeiro conjunto, segundo conjunto, terceiro conjunto, quarto conjunto, quinto conjunto, sexto conjunto, sétimo conjunto, oitavo conjunto, nono con- junto ou décimo conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Z' é -H, -F, -Cl, C7-C4 haloalquila (e.g, -CF3), C1-Ca alquila, -O(C1-C, alquila) ou -CN.
A 15 Z2 é -H ou a C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou É mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo ' em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH,>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alqui- la)a, -OCO(C1-C,a alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (1I- A), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independente- mente conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Um décimo quarto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (I)e(IlA)é como segue: Cada um de R?º, Rº e Rº é independentemente conforme descrito no primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Z' é -H,-F,-Cl, -CF3, -CH3, ou -CN.
Z2 é -H ou a C1-C; alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alqui-
la), -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-C,4 alquila) e | Bananas C1-Ca alcóxi. | t Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (1- | ; A), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independente- Í 5 mente conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis das : Fórmulas Estruturais (1) e (IA). ! ; Em um décimo quinto conjunto de Fórmulas Estruturais (1) e (IA), valores das variáveis, exceto R*, R e R', de Fórmulas Estruturais (1) e (IA), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independentemen- te conforme acima descrito no primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono, décimo, décimo primeiro, décimo segundo, dé- cimo terceiro ou décimo quarto conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- rais (1) e (IA); e, onde aplicável: cada R* é independentemente: i) -H; ii) C,-Cs alquila opcional- mente substituída com um ou mais substituintes independentemente sele- f cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, : -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alquila)>, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alqui- la), -CO2H, -CO(C1-C,4 alquila) e C1-C4 alcóxi; ou ili) um anel carbocíclico de 3-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hi- dróxi, oxo, -NHa, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C,a alquila), -CO2H, -COXAC1-Ca alquila), C1-C,4 alcóxi e C1-C6 alquila, onde cada alquila é opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C,a alquila), -N(C1-Ca alquila)a, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca alquita), -CO2H, -COXC1-Ca alqui- la) e C1-C, alcóxi; e R e R' são cada um independentemente -H ou C;-Cs alquila op- cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente — selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila), e -O(C1-Cs alquila); ou opcionalmente R', junto com Rº e o átomo de nitrogênio al qual eles estão ligados, forma um
| anel heterocíclico, não-aromático, de 5-7 membros, opcionalmente substituí- do com um ou mais casos de Jº. t Um décimo sexto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais $ (1) e (IA) é como segue: Í 5 Cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo | ! consistindo em halogênio, ciano, oxo, e Q'-R”; ou opcionalmente dois Je | dois Jº, respectivamente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ! ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcio- nalmente substituído com um ou mais casos de JE! e fundido ao anel ao qual eles estão ligados.
Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-, - CO>-, -OC(O)-, -C(OINR'-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, - NRC(OJ)NR"-, -NRCOz-, -OC(OJ)NR'-, -S(O)-, -SO>z-, -SO2NR'"-, -NRSO;>-, ou - NRSOJNR"- ou -(CRºR)p-Y*-. f 15 Cada um de Jº* e Jº* é independentemente selecionado do gru- F po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, - ão NRºRº -C(O)Rº, -C(O)JOR?, -OC(OJRº, -NRC(OJ)R”, -C(ONR"Rº, - NRC(O)NR"Rº, -NRC(O)ORº, -OCONRPRº, -C(O)NRCO2Rº, NRC(OINRC(O)JOR?, — -C(OINR(OR), — -SOANRºRº, “NRSORº e -NRSO2NRºRº ou, opcionalmente, dois Jº* e dois Jº', respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE, e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados.
Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais (1) e (1- A), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independente- mente conforme acima descrito para primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono, décimo, décimo primeiro, décimo segun- do, décimo terceiro ou décimo quarto conjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais (1) e (IA). Um décimo sétimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA) é como segue: R'é-H.
R? é -H, -CHs, -CHOH ou -NH>. Alternativamente Rº é-Hou : -CH2OH.
À Rº é -H, -F, -CI, C14 alquila ou C1.4 haloalquila. Alternativamente, | : R?º é -H, -F ou CI. | 5 Z' é-H,-Fou-Cl | Z2 é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou | i mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo ! em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila).
Z? é -H ou C1-C;s alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-Ca alquila).
As variáveis restantes são conforme acima descrito em qualquer conjunto de variáveis para as Fórmulas Estruturais (IA) e (1) conforme apli- cável.
. 15 Um décimo oitavo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais nã. (1) e (IA) é como segue: R'é-H.
R? é -H ou -CH2OH.
Rº é -H, -F ou -Cl. Alternativamente Rº é -F ou -CI.
Z' é -H,-F ou Cl.
ez sãoH.
As variáveis restantes são cada e independentemente conforme descrito acima em qualquer conjunto de variáveis para as Fórmulas Estrutu- rais (IA) e (1).
Um décimo nono conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA) é como segue: Ró é: i) -H; ii) um grupo C1-Cs alquila opcionalmente substituído; iii) um carbociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído; iv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; v) um grupo fenila opcionalmente substituído; vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído; ou opcionalmente, junto com Re o á- tomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo não-
50/608 | | aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros; e Í Ê o dito grupo alquila representado por Rº é opcionalmente substi- j | á tuído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do | . grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-C, alqui- | 5 la), -N(C-C, alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -COH, | -COXC1-C,a alquila), C1-C, alcóxi, -NRCO(C1-C, alquita), -CONR(C1-C, alqui- I : la), -NRCO2X(C1-C, alquila), um carbociclo não-aromático C3-C; opcionalmen- ; te substituído com um ou mais casos de JE, um heterociclo não-aromático de 4-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Je uma fenila opcionalmente substituída com um ou mais casos de Je onde cada um dos ditos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroa- rila representados por Rº é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C1-C, alqui- la), -NHo, -NH(Ci-Ca alquila), -N(C;-C, alquila)2, -C(O0)(C1-Ca1 alquila), - É OC(O)(C1-C, alquila), -C(0)O(C1-Ca alquila) e -CO2H, onde cada um dos : ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C;-Ca —alquila)s,, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C,4 alquila), -CO2H, -COC1-Ca alqui- la) e C1-C, alcóxi.
R', Rà, Rº, Z), 2, e 7º são cada um independentemente confor- me descrito no décimo sétimo ou décimo oitavo conjunto de variáveis acima.
As variáveis restantes são cada e independentemente conforme acima descrito em qualquer conjunto de variáveis para as Fórmulas Estrutu- rais (IA) e (1). Em algumas modalidades, as variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1) são cada um e independentemente conforme acima descrito em qualquer conjunto de variáveis, contanto que: Rº seja o $ *) : É > (ese ARO E AE Tas RETO R* RURZ R, R$ RUREO À, 2 RIREO ou i 51/608 ! n e m são cada um independentemente O ou 1 quando os anéis | A e B são de 3-6 membros; ou n e m são cada um independentemente 0, 1 : ou 2 quando os anéis A e B são de 7-10 membros; e | . contanto que se Y' for uma ligação, então Rº não seja nem -H j 5 nemum grupo C-Cs alifático; e | contanto que se cada Q? e Qº for independentemente uma liga- | | ção, então Rs não seja nem -H nem um grupo C1-Cs alifático. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de compostos representados por qualquer uma das Fórmulas Estruturais 11, II, WNeV, mostradas abaixo, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, para qualquer um dos usos descritos acima: Z Zº zZ2 Z2
A ma des YA sÓ Saio RÃS & Woo gelo 3 RM RIRR Rs 6n3 RI 1R2Z RS RA A RE RCA, R [JL SH PDR . NON NON : H : H . a) (1) . 7 eelçe 15º . 7 YAN go Rizo LA À so Ny NON ON DO) Ri3 RR Rà Dx Rr a Í .. Y—y Í E Yu
NON NON H e H p (IV) VV). O primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais 1I-V é como segue: Z! é -H, -F, -Cl, C1-Ca haloalquila (por exemplo, -CF3), C1-Ca al- quila, -O(C1-C, alquila) ou -CN. Z2 é -H, C1-Cs alquila, -O(C1-Cs alquita), -NH2, -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-Cs alquila)-, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmen- tee independentemente substituído com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>», -NH(Cr-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)., -OCO(C1-Ca alquila),
52/608 u | r | -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXC1-C,4 alquila) e C1-Ca alcóxi. À R? é -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-C, alquila), -OH, -NH>, É -NH(C1-Ca alquila) ou -N(C1-C, alquila)., Especificamente, Rº é -H, -F, Cl, - " CF3, -NH2, -NH(CH3) ou -N(CH;3)2. Especificamente, Rº é -H, -Cl ou -F. Es- ] | 5 —pecificamente, Rº'é-Cl. | À Cada R e R' é independentemente -H ou C1-C salquila.
Definições de anéis A-D de fórmulas II-V, incluindo variáveis es- ! pecíficas, são cada uma e independentemente conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA), onde cada um dos anéis A-D é independentemente um anel de 4-7 membros, op- cionalmente substituído.
Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais !I-V, incluindo valores específicos, e condições são cada um e independentemen- te conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis de Fórmu- A 15 las Estruturais (1) e (IA). É Um segundo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais 11, Il, Y IV e V é como segue: Zé -H, -F, -Cl, -CF3, -CH;3 ou -CN. Z2 é -H ou C;-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C,-C, alquila), -N(C;-Ca alqui- la), -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXAC1-Ca alquila) e C1-C, alcóxi. Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais II-V, incluindo valores específicos, e condições são cada um e independentemen- te conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais II-V. Um terceiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais 1, Il, IV e V é como segue: Z' é -H, -F ou -CN. Zº é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo
| . | em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C,1-Ca alquila), -N(C1-C, alqui- | | i la)2, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alquita) e | | C1-Ca alcóxi. | F Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais II-V, | | 5 incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente ! conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas | É Estruturais II-V. | E Um quarto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais 11, 1, IV e V é como segue: Z' é -H,-F ou -CN.
Z? é -H ou C;-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alqui- la)o, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COxAC1-C,4 alquila) e À 15 Cyr-Ca alcóxi. ie R? é -H, -Cl ou -F. . Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais II-V, incluindo valores específicos, e condições são cada um e independentemen- te conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais II-V.
Um quinto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais 11, 11, IV e V é como segue: Z' é -H, -F ou -CN.
Zº é -H ou C;-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alqui- la)2a, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-C4 alquita), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Rº é -H, Cl, -F, -CF3,-NH>, -NH(CH3) ou -N(CHs)>, Rô e R? são cada um independentemente -H ou -CH;3 junto com os átomos de carbono aos quais ele estão ligados formam um anel ciclopro- pano.
| Cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1- Ca alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 hidroxialquila, Ca-Ca alcoxialquila, -O(C1- | É Ca alquila), -NH2, -NH(C1-Ca alquila) ou -N(C1-C, alquila), | r Cada Rº é independentemente -H ou -CHs, 1 i 5 R"** e R? são cada um independentemente -H ou -CH;, | ; R*? e R'º são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ! f ciclopropano. Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais II-V, incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais II-V. Um sexto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais 11, 1, IV e V é como segue: Â 15 Z' é-H,-Fou-CN. is. 7? é -H ou uma C;-Cs alquila opcionalmente substituída. Rº é -H, -Cl ou -F.
Rº e R7 são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
Cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1- Ca, alquila, C1-C4 haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-C, alcoxialquila, -O(C1- Ca alquila), -NHa, -NH(C1-C,4 alquila) ou -N(C1-C4 alquila)>, Cada Rº é independentemente -H ou -CHs.
R'* e R? são cada um independentemente -H ou -CH;s.
R'? e R'º são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais II-V, incluindo valores específicos, e condições são cada um e independentemen- te conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais II-V.
Em um sétimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais 1|l- | f V, valores para variáveis, exceto Rº, R/, Rº, Rº, R“, RR? Rô e RÉ, de Fór ; mulas Estruturais II-V, incluindo valores específicos, são cada um e inde- . pendentemente conforme acima descrito para o primeiro, segundo, terceiro | 5 ou quarto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais II-V; e R$ e R' são cada um independentemente -H ou -C1-C, alquila ou | junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um ! anel ciclopropano. f Cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1- Ca, alquila, Cy-C, haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila, -O(C1- Ca alquila), -NH>, -NH(C1-C,a alquila) ou -N(C1-Ca alquila)>, Cada Rº é independentemente -H ou -C1-C, alquila.
R'' e R'? são cada um independentemente -H ou -C1-C, alquila.
R'? e R** são cada um independentemente -H ou -C1-C, alquila í 15 oujuntocom os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um Naa anel ciclopropano.
E Em um oitavo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais II-V, valores para variáveis de Fórmulas Estruturais II-V, incluindo valores especí- ficos, são cada e independentemente conforme acima descrito para o primei- ro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais II-V.
Sob a condição que quando Q?-R$ for -ORº ou -NR'Rô, o anel A seja substituído mais com um ou mais casos de Jº que não -H.
Sob a condição que se O? for -C(O)-, então R5 seja um grupo C1-C6 alifático substituído (por exemplo, grupo C1-C6 alquila ou grupo C2- C6 alquenila); um carbociclo não-aromático C3-C8 opcionalmente substituí- do; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substituído.
Em uma modalidade, o grupo C1-C6 alifático é substituído com um ou mais ca- sosdeJC1,onde JC1 é independentemente selecionado de: um carbociclo não-aromático C3-C8, opcionalmente substituído; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático
| de 4-8 membros, opcionalmente substituído; um grupo heteroarila de 5-10 | | membros, opcionalmente substituído; -ORº; -SRº; -S(O)Rº; -SO2Rº; -NRºRº; | | E “C(O)R?; -C(O0)JORº; -OC(OJR?; -NRC(O)R"; -C(O)NRºRº; -NRC(O)NRºRº; - l | " NRC(O)OR"; -OCONR”Rº; -C(O)NRCOLRº; -NRC(O)NRCO-R"; | 5º -C(OINR(OR5); -SOANRºRº; -NRSO2Rº; e -NRSO2NRºR"; ou opcionalmente ! ! dois Jº* e dois Jº*, respectivamente, junto com os átomos aos quais eles | : estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é : ! opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE', e fundidos ao res- pectivo anel ao qual eles estão ligados.
Em um nono conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais II-V, valores para variáveis de Fórmulas Estruturais II-V, incluíndo valores especí- ficos, e condições são cada um e independentemente conforme acima des- crito no primeiro conjunto de variáveis das Fórmulas Estruturais (1) e (IA).
Um décimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais II-V é : 15 como segue: ia. Cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo : consistindo em halogênio, ciano, oxo e Q!-R; ou opcionalmente dois Je dois Jº, respectivamente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcio- —nalmente substituído com um ou mais casos de JF, e fundidos ao anel ao qual eles estão ligados.
O é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, - CO>-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, - NRC(OJNR-, -NRCOz, -OC(OJNR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSOJNR- ou -(CRºR),-Y"-.
OQ? é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, - CO, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, - NRC(OJNR-, -NRCO7-, -OC(OJNR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SOz-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR- ou -(CRR”),-Y*-.
OQ? é independentemente uma ligação, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR-, -SOz- -SO2N(R)-, -C(O)NRC(0)O- ou (CRR),-Y*-.
Rº é: i) -H; ii) um grupo C1-Cs alifático opcionalmente substituído
57/608 ' com um ou mais casos de JO iii) um carbociclo não-aromático C3-Cg, ou | Ê grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, cada um opcionalmente e inde- À pendentemente substituído com um ou mais casos de Jº*; ou iv) um hete- . rociclo não-aromático de 4-8 membros, ou um grupo heteroarila de 5-10 membros,cada um opcionalmente e independentemente substituído com um ! ou mais casos de Jº* | Cada um de Jº* e J”* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORP, -SRº, -S(O)Rº, -SO2R?, - NRºRº cC(O)Rº, -C(O)OR?, -OC(O)Rº, -NRC(O)R", -C(O)NRºRº, - NRC(O)NRºRº, -NRC(O0)OR", -OCONR”Rº, -C(O)NRCO,R", “NRC(OINRC(O)JOR?, — -C(O)NR(OR”), -SONR'Rt, NRSORº e -NRSO2NRºRº ou, opcionalmente, dois Jº e dois Jº!, respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais Á 15 casosde JE, e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados. t É O Anel A é um carbociclo não-aromático C3-Cg opcionalmente e independentemente substituído mais com um ou mais casos de J Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais II-V, incluindo valores específicos, e condições são cada um e independentemen- te conforme acima descrito para o primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo, oitavo ou nono conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais U-v.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de compostos representados pela Fórmulas Estrutural abaixo XI(A) ou XI(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer um dos usos descritos acima.
F () F () afios Ee Do stxoNe E o SS R14 Rig R$ RI RÚRA Rs Sao CÁ NON no H ou H XI(A) XI(B)
Um primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas estruturas (X)A ij | É e XI(B) é como segue: | É O anel A é um anel carbocíclico não-aromático, de 5-7 membros, - opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes independen- | 5 temente selecionados do grupo consistindo em | halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cs alquila, C>-Cs alquenila, -NH>o, -NH(C,-Cs alquila), -N(C,-Cs alquila), -O(C1-C6 alquila), -C(O)NH>, ! -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C-Cs alquila)>, -C(O)(C1-Cs-alquila), - OC(O)(C1-Cs alquitla), -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)C(O)(C1-C6 alquila9,; e -CORº”; onde cada um dos ditos grupos alquila e alguenila é op- cionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)?, -OCO(C1-C, alqui- la), -CO(C1-C, alquita), -CO2H, -CO2(C1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Especifi- À 15 —camente, o anel A é um anel carbocíclico não-aromático, de 5-7 membros, t É opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes independen- . temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C1-C4 alquila, -NH2, -NH(C1-C, alquita), -N(C1-C, alqui- la)o, -C(O)(C1-Ca alquita), -OC(O)(C1-C, alquila), -COH e -COXAC1-Ca alqui- la), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independen- temente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH,>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)., -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alqui- la), -CO2H, -CO(C1-Ca alquita) e C1-C,a alcóxi.
Especificamente, o anel A é um anel carbocíclico de 5-7 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C;-C>2 alquila), -NH(C;-C? alquila)a, C1-C2 alquila, C1-C2 haloalquila, C1-C2 hidroxialquila, Ca-C, alcoxi- alquila, C,-C> alcóxi, C1-C? hidroxialcóxi, C1-C2 haloalcóxi, C7-Ca alcoxialcóxi, -COsHe-COC1-C,a alquila). Rº e R7 são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel
| ciclopropano. | À Cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1- l Í Ca alquila, C;-C4 haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila, -O(C1- - Ca alquila), -NH2, -NH(C1-C, alquila), ou -N(C1-Ca alquila),. | 5 Cada Rº é independentemente -H ou -CHs. | R'? e R? são cada um independentemente -H ou -CHs, | ! R*? e R** são cada um independentemente -H ou -CH; ou junto | | com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ! ciclopropano.
Cada R e R' é independentemente -H ou C1-Cs alquila.
Valores das variáveis restantes das Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um independen- temente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fór- mulas Estruturais (1) e (IA). Á 15 Um segundo conjunto de variáveis para Fórmulas Estruturais e.
XI(A) e XI(B) é como segue: : Valores de Anel A, R, R', R$, R”, Rº, Rº, RU, R'?, Rº e R$, inclu- indo valores específicos, são cada e independentemente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B) A variável x é 0 ou 1 e a variável né 0 ou 1. Valores das outras variáveis restantes de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e inde- pendentemente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis —deFórmulas Estruturais (1) e (IA). Um terceiro conjunto de variáveis para Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B) é como segue: Valores de Anel A, R, R', Rº, R7, Rºà Rº, RU,RYP, RE, RÚ, x em, incluindo valores específicos, são cada a independentemente conforme aci- ma descritono segundo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). Q2 é -O-, -NR'-, -CO-, CO7-, -C(O)INR'-, -NRC(O)-, -NRC(OJ)NR-,
60/608 | ; -NRCO>-, -OCONR'-, -NRSOz-, -SO2aNR'"- ou -(CRºR”),-Y*-. Especificamente, | l 02? é -O-, -NH-, -N(CH3)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)-, É -N(CH3)C(O)-, -NHC(OINR', -N(CH3)C(OINR"-, -NHCO2-, -N(CH3)CO2z, - - OC(OJ)NR"-, -NHSO>-, -N(CH3)SOz-, -SO2NH-, -SO2N(CH3)- ou (CRRX*- i | Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e | | XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independen- temente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fór- mulas Estruturais (1) e (IA). Um quarto conjunto de variáveis para Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B) é como segue: Valores de Anel A, 02, R, Ri, Rº, R7, Rº, Rº, RU, RV, RU, RU, x e n, incluindo valores específicos, são cada a independentemente conforme acima descrito no terceiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais : 15 XI(AJEXIOB). : E R$ é independentemente i) -H; ii) um grupo C1-Cs alifático (por : exemplo, grupo C;-Ce-alquila ou C2-Cs-alquenila) opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº'; iii) um carbociclo C3-Cg não-aromático opcio- nalmente substituído com um ou mais casos de Jº; iv) um grupo fenila op- cionalmente substituído com um ou mais casos de Jº: v) um heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº* ou vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº” Cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -OR”, -SRº, -S(O)Rº*-, -SO2Rº, - NHRº, -C(OIRº, -C(OJOR?, -OC(OJR?, -NHC(OJR", -C(ONHRº, - NHC(O)NHR"º, -NHC(O0)ORº, -OCONHR, -NHC(O)NHC(0)OR"?, -N(CH3)Rº, - N(CHa)C(O)R?, -C(O)IN(CHaR*, -N(CH3)C(O)NHR"º, -N(CH3)C(O0)OR?, - OCON(CH3)Rº, -C(O)NHCO2R”, -C(O)N(CH3)CO2R”, —NCCHsC(OINHC(O)JORE, -NHSOLR, —-SO2NHR”, -SON(CHJRº e -N(CH3)SO2R”.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e
| XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmu- Á las Estruturais (1) e (IA). - Um quinto conjunto de variáveis para Fórmulas Estruturais XI(A) eXlB)é como segue: Valores de Q2, R, R', Ró, Rº, R/, R$, Rº, RU,RP, RO, Ri, x en, incluindo valores específicos, são cada e independentemente conforme des- ! crito acima no quarto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XIB).
O anel A é opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-C,a alquila, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)o, -C(O)(C1-Ca alquila), -COH e -COC1-C4 alqui- la), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independen- Í 15 temente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele- é É cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alqui- la, -NHo, -NH(C1-C,a alquila), -N(C1-C4 alquila)2, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1- Ca alquila), -CO2H, -COX(C1-C4 alquila) e C1-Ca alcóxi. Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independen- temente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fór- mulas Estruturais (1) e (IA).
Um sexto conjunto de variáveis para Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B) é como segue: Valores de Q?, R, R', Rº, R$, R/, R$, Rº, RU, RP, RE, R$, xemn, incluindo valores específicos, são cada um e independentemente conforme acima descrito no quinto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B).
O grupo (C)o1R*R1-anelA-Q?-Rº é independentemente sele- —cionadode um dos mostrados abaixo:
62/608 à | , RE E -Ró E Rô tolo o | | E FT SR Zº ár o nO nO, RO E e l | nO. RE. RE MEN | RE, RE e E, Edo ZE Z 8 7 ER PEA, a PA ge PE, qe ao, | RE, DE ME o Mr E Ponce " A PoE temo 12 Nes Y.Rs onde cada um dos anéis A1-A27 é independentemente e opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes. Substituintes adequados são conforme acima descrito para o anel A no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B).
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independen- temente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fór- mulas Estruturais (1) e (IA).
A sétimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B)é como segue: Valores do grupo -[CR'ºR*L-anelA-Q2-Rº, Q, R, R', Rº, Rº, Rº, Rº, RU, RR, Ri, x e n, incluindo valores específicos, são cada um e in- dependentemente conforme acima descrito no sexto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). Cada Rº é independentemente: i) -H; ii) um grupo C1-C6 alifático i Ê | E opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente | selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca d alquila, -O(C1-C, alquila), -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C-Ca alquila),, | . -C(O)(C1-C, ailquita), -OC(O)(C1-C, alquila), -C(0)O(C1-Ca alquila), -CO2H, i 5 —Carbociclo C3-C8 não-aromático, fenila, heterociclo não-aromático de 4-8 | | membros e heteroarila de 5-6 membros; ou iii) um carbociclo não-aromático | : C3-C7, um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, um grupo fenila ou f um anel heteroarila de 5-6 membros, cada um deles é opcionalmente e in- dependentemente substituído com um ou mais substituintes independente- mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C1-C, alquila), -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alquila)>, -C(O)(C1-C,4 alquila), -OC(O)(C1-Ca alquila), -C(0)O(C1-C, alquila) e -CO2H; onde cada um dos ditos grupos alquila para os substituintes do grupo alifáti- co, grupos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroarila representados por Ré independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituin- DP : tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, " ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-C, alcóxi; e on- de cada um dos ditos carbociclo, fenila, heterociclo e heteroarila para os substituintes do grupo C1-Cs alifático representado por Rº é independente- mente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH>2, -NH(C1-C,a alquita), -N(C1-Ca alquila)., -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1-C,4 alquila) e C1-C, alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independen- temente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fór- mulas Estruturais (1) e (IA). Um oitavo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e —XI(B)écomo segue: Valores de 02, R, R', Rº, Rº, R/, R$, Rº, RU,RV, RE, R, x en, incluindo valores específicos, são cada e independentemente conforme aci-
64/608 ó | ma descrito no sétimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e E XIB). | : O grupo -[(C).1R*R1-anela-Q?-Rº é independentemente sele- | . cionado de um dos mostrados abaixo | LS Foros AX ow i É 5 OR or, to | | tado Es E i JE ou FO” " onde cada um dos anéis A6, A8, A11, A14 e A15 é opcionalmente e inde- pendentemente substituído mais.
Rº é independentemente halogênio, ciano, hidróxi, C1-Ca alquila, C1-Ca haloalquila, C;-C, hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila, -O(C1-C, alquila), -NH>, -NH(C1-Ca alquila) ou -N(C1-C, alquila)>, Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e E : XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independen- temente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fór- mulas Estruturais (1) e (IA). Um nono conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B)é como segue: Valores do grupo -[CR!º*RL-anela-Q2-Ró, Q?, R, R', Rº, R/, Rº, Rº, RU, R2, R$, R$, x e n, incluindo valores específicos, são cada e inde- pendentemente conforme acima descrito no oitavo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). R$ é: i) -H; ii) um grupo C1-Cs alquila opcionalmente substituído; iii) um carbociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído; ou iv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído.
Cada um dos ditos grupos alquila representados por R$ é opcionalmente substituí- do com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alquila)., -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COxAC1- Ca alquila), C1-Ca alcóxi, carbociclo não-aromático C3-C;, opcionalmente substituído, e heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente | substituído.
Cada um dos ditos carbociclos e heterociclos representados por | E R$, e referidos para os substituintes do grupo C1-C6 alquila representado por | | - Rº, é independentemente e opcionalmente substituido com um ou mais | 5 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- | ! logênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-Ca alquila), -NH2, -NH(C1-Ca | alquila), -N(C1-C, alquila)>o, -C(O)(C1-Ca alquila), -OC(O)(C1-Ca alquila), ! : -C(0)O(C1-C, alquila) e -CO2H, onde cada um dos ditos grupos alquila (por ; exemplo, representados por C1-C, alquila, -O(C1-C, alquila), -NH(C1-Ca alqui- la), -N(C-C, alquila), -C(O)(C1-Ca alquila), -OC(O)(C1-Ca alquila) e -C(0)O(C1-Ca alquila)) é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alquita)2, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-Ca alquita), -CO2H, -COAC1- À 15 Ca alquila) e C1-Ca alcóxi. h E Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e f XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independen- temente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fór- mulas Estruturais (1) e (IA). Um décimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B) é como segue: Valores de Q?, R, R', Ró, R$, R(, R$, Rº, RU,RV, RU, Rá, x en, incluindo valores específicos, são cada um e independentemente conforme acima descrito no sétimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) exiB). O grupo -[(C)o.iR*R*--anelA-Q?-Rº é independentemente sele- cionado de um dos mostrados abaixo:
66/608 | DD O : CI a Lo "a ê a fo! o ê for o é for H HNÇ HH HN, HAN h Ré N x Rô ORó | ae ae fo (1, os ; | | Êê O 5 fo a o RENA, | À 5 o o o nº oÉ do R 1 n i LE O e o NH LDA ta MTE CONOR Je A ” o N O O io REA, LD Neo AD eo ê £D ÃO A Nº e RR RE SO Ré Ré 4 AO . dude or ANA Ad eme ê ED cn. . o p uh h “5 Rô onde cada um dos anéis A1-A4, A7-A20, A22, A23, A25 e A27 é indepen- dentemente e opcionalmente substituído mais.
Substituintes adequados são conforme descrito acima para o anel A no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independen- temente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fór- mulas Estruturais (1) e (IA). Um décimo primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- rais XI(A) e XI(B) é como segue: Valores de Q2, R, R', Ré, R$, R/, Rº, Rº, RU, RP, RU, RU, x em, incluindo valores específicos, são cada a independentemente conforme aci- ma descrito no sétimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XIGB). O grupo -[(C)o1R"*R--anelA-Q?-Ró é independentemente sele-
67/608 ' : cionado de um dos mostrados abaixo: í' sd a LI th. OA OR" oR oRé | | . rr | O ax onde cada um dos anéis A5-A7, A21, A24 e A26 é independentemente e opcionalmente substituído mais. Substituintes adequados são conforme des- crito acima para o anel A no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais XI(A) e XI(B). Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independen- temente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fór- É mulas Estruturais (1) e (IA). ; Á 10 Em um décimo primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Es- - truturais XI(A) e XI(B), valores das variáveis das Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e independen- temente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fór- mulas Estruturais (1) e (IA). Em um décimo terceiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estru- turais XI(A) e XI(B), valores das variáveis das Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, são cada um e independentemente con- forme acima descrito no décimo sexto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA) ou no décimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estru- turaisll-V.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de compostos representados pela Fórmula Estrutural abaixo XII(A) ou XII(B), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para qualquer um dos usos descritos acima:
| e A Í | : 6 g l | Crab Fm ao.
A Ed a Tg Er &s | [ LS NA near | iafao NON E | | n ou Y | ! CA) QXUIB), ; Um primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B) é como segue: O anel B é um anel heterocíclico, não-aromático, de 4-7 mem- bros, opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hi- dróxi, oxo, C1-Cs alquila, C2-C6 alquenila, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)a, -O(C1.Cs alquila), -C(O)NH>, -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C1-Cs H alquila)., -C(O)(C1-Cs-alquila), -OC(O)(C1-C6s alquila), -NHC(O)(C1-Cs alqui- . 10 la), -N(C-Cs alquila)C(O)(C1-Cs alquila) e -CO2RP; onde cada um dos ditos . grupos alquila e alquenila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C;-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXC1- Caalquila)e Cy-C, alcóxi.
Especificamente, o Anel B é opcionalmente substi- tuído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C1- Ca alquila), -NH2, -NH(C1-C4 alquila), -N(C1-C,4 alquila)2, -C(O)(C1-C, alquila), -CO2H e -COXC1-C, alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é op- cionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)a, -OCO(C1-C, alqui- la), -CO(C1-C4)alquila), -CO2H, -CONC1-Ca alquila) e C1-C, alcóxi.
Especifi- camente, o anel B é opcionalmente substituído mais com um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C> alquila), -NH(C1-C2 alquila)2, C1-C2 al- quila, C,-C2 haloalquila, C1-C2 hidroxialquila, C2-C, alcoxialquila, C1-C> alcó-
xi, CrC> hidroxialcóxi, C1-C2> haloalcóxi, C2-Ca alcoxialcóxi, -COH e - | COXC1-Ca alquita). | | É Rº e R são cada um independentemente -H ou -CH3 ou junto | r com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel | 5 ciclopropano. ! Í Rº é -H ou -CHs, | ! R'' e R'? são cada um independentemente -H ou -CHs, ! | R*? e R!º são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
Cada R e R' são independentemente -H ou C1-Cs alquila.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e indepen- dentemente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de À 15 Fórmulas Estruturais (1) e (IA). E E Um segundo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais Xxl- -: I(A) e XII(B) é como segue: Valores de Anel B, R, R', Rº, Rº, Rº, RU, R'?, R'º e R*º, incluindo valores específicos, são cada e independentemente conforme acima descrito —noprimeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B). Variável y= 0 ou 1. Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XIIA) e XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e indepen- dentemente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Um terceiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B) é como segue: Valores de Anel B, R, R', R$, Rº, Rº, RU, R, Re Rey, inclu- indo valores específicos, são cada e independentemente conforme acima descrito no segundo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B). O? é independentemente -C(O)-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-
FE | , -C(O)NHC(0)O-, -C(O)N(CH3)C(0)O-, -SOz-, -SO2NH-, -SO2N(CH3)- ou - | : (CRIRINX*-. | À Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e | . XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- | 5 mente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmu- | las Estruturais (1) e (IA). | ! Um quarto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e : XII(B) é como segue: Valores de Anel B, Qê, R, R, R$, R( R$, RU, RP, RP e RV ey, incluindo valores específicos, são cada um e independentemente conforme acima descrito no terceiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais Xl- (A) e XII(B). R$ é independentemente i) -H; ii) grupo C1-Cs alifático (por e- xemplo, grupo C1-Cg-alguila ou C2-Ce-alquenila) opcionalmente substituído à 15 comum ou mais casos de Jº'; ili) um carbociclo C3-Cg não-aromático opcio- i Í nalmente substituído com um ou mais casos de Jº*; iv) um grupo fenila op- cionalmente substituído com um ou mais casos de Jº*; v) ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de J”* ou vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº* Cada um de Jº* e Jº”* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº, -SRº, -SORº, -SO2Rº, - NHRº, -C(O)Rº, -C(OJOR?, -OC(O)Rº, -NHC(O)Rº, -C(ONHRº, - NHC(O)NHRSº, -NHC(0)OR?, -OCONHRº, -NHC(O)NHC(0)OR", -N(CHs)Rº, - N(CHJC(O)Rº, -C(O)N(CH3)Rº, -N(CH3)C(O)NHRº, -N(CHa)C(0)OR", - OCON(CHs)Rº, -C(O)NHCO,R”, -C(O)N(CH3)CO2R?, -N(CHs)C(OINHC(O)JOR?, — -NHSO2Rº, —-SONHR”, -SON(CH3)Rº e -N(CH3)SO2Rº.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e —XIIB), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais (1) e (IA).
71/608 i Um quinto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e | À XII(B) é como segue: À Valores de Ane! B, Q3, R, R', Ró, R$, R(, Rº, RU,RP, RE, Rey, | incluindo valores específicos, são cada e independentemente conforme aci- | ma descritono quarto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e j XII(B). | O Anel B é opcionalmente substituído mais com um ou mais ! substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-C, alquila), -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -C(O)(C1-Ca alquila), -CO2H e -COAC1-C,a alqui- la), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independen- temente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, -NH>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C,a alquita)2, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CO(C1-C, alquila) e C;-C, alcóxi. : f Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e indepen- dentemente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Um sexto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XIIA) e XII(B) é como segue: Valores de OQ, R, R', Ró, R$, R/, Rº, RU,R?, R'º, R'º e y, inclu- indo valores específicos, são cada e independentemente conforme acima descrito no quinto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e Xl- IB) O Anel B é independentemente selecionado de uma das estrutu- ras tor Se Ê Bo RD E E, OO ss Eq E& QE SS.
A E
72/608 | ' onde cada um dos anéis B1-B9 é opcionalmente e independentemente subs- | tituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do Í grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C1-Ca Í " alquila)-NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C4 alquila)2, -C(O)(C1-Ca alquila), 5º -COH e -COX(C1-Ca alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é op- | cionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes i : independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, | hidróxi, oxo, -NHa, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquita)-, -OCO(C1-C, alqui- la), -CO(C1-C,4 alquila), -CO2H, -COC1-C,a alquila) e C1-C, alcóxi. Especifi- camente, cada um dos anéis B1 a B9 é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C;-C, al- quila), -NH(C1-C>2 alquila)>, C1-C> alquila, C1-C2 haloalquita, C1-C2 hidroxial- quila, C2-C, alcoxialquila, C;-C> alcóxi, C1-C> hidroxialcóxi, C1-C2 haloalcóxi, : 15 CC, alcoxialcóxi, -CO2H e -CO2(C1-C, alquila). . Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e - XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e indepen- dentemente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Um sétimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B) é como segue: Valores de Anel B, Qº, R, R', RÉ, R$, R(, R$, RU RP, RU, Rift ey, incluindo valores específicos, são cada a independentemente conforme aci- ma descrito no sexto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e
25. XIB).
Cada R$ é independentemente: i) -H; ii) um grupo C;-C alifático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C1-C, alquila), -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C-C4 alquila)>, -C(O)(C1-Ca alquila), -OC(O)(C1-Ca alquila), -C(0)O(C1-C4 alquila), -CO2H, carbociclo C3-Cg não-aromático, fenila, heterocíclo não-aromático de 4-8 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou iii) um carbociclo C3-C; não-
aromático, um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, um grupo fenila | | Í ou um anel heteroarila de 5-6 membros, cada um deles é opcionalmente e | independentemente substituído com um ou mais substituintes independen- | | : temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, | | 5 oxo, CC, alquila, -O(C1-Ca alquila), -NH>, -NH(C1-C,a alquila), -N(C1-C, al- | | quila)2, -C(O)(C1-Ca alquila), -OC(O)(C1-C4 alquila), -C(0)O(C1-C, alquila) e : -CO>2H; onde cada um dos ditos grupos alquila para os substituintes do gru- 1 po alifático, grupos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroarila representados por Rº é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C-Ca alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alquita), -CO2H, -CO(C1-Ca alquita) e C1-Ca alcóxi; e onde cada um dos carbociclo, fenila, heterociclo e heteroarila para os substituintes do grupo C1-Cs alifático representados por R$ é independen- Á 15 temente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes indepen- E É dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, : oxo, C1-Ca alquila, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1-C, alquila) e C1-C, alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada um e indepen- dentemente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Um oitavo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B) é como segue: Valores de O, R, R', Ró, Rº, R/, Rº, RU, R?, RP e R't ey, inclu- indo valores específicos, são cada e independentemente conforme acima descrito no sétimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B). O grupo (anel B)-Q*-Rº é
É | O | - N i os 1 | “ | onde o anel B2 é opcionalmente e independentemente substituído mais com | um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- | ; tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C> alquila), -NH(C1-C2 í ! alquila)a, C1-C> alquila, C1-C? haloalquila, C1-C2 hidroxialquila, C2-Ca alcoxi- alquila, C;-C7 alcóxi, C1-C2 hidroxialcóxi, C1-C2 haloalcóxi, C2-Ca alcoxialcóxi, -CO2H e -CO(C1-C,a alquila). Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais (1) e (IA). s Um nono conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e f XII(B) é como segue: sa Valores do grupo (anel B)-Q*-Ró, &, R, R', Rº, R/, Rº, RU, R?, R"?, Re y, incluindo valores específicos, são cada um e independentemen- te conforme acima descrito no oitavo conjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais XII(A) e XII(B). Rº é: i) -H; ii) um grupo C1-Cs alquila opcionalmente substituído; ii) um carbociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído; ou iv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído, onde odito grupo alquila representado por Rº é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)., -OCO(C1-Ca alquila), -CO(Cy-C, alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alqui- la), C1-Ca alcóxi, carbociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído, e heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído.
Cada um dos ditos carbociclos e heterociclos representados por R$, e referi- dos para os substituintes do grupo C1-Cs alquila representado por Rô, é in- dependentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes
E independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, | hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C1-Ca alquita), -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1- É Ca alquila)», -C(O)(C1-C, alquila), -OC(O)(C1-Ca alquila), -C(0)O(C1-Ca alqui- . la) e -CO2H, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e inde- | 5 — pendentemente substituído com um ou mais substituintes independentemen- te selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, - NH>2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alquila)?, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca | alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-C,a alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e XIIB), incluindo valores específicos, e condições são cada um e indepen- dentemente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Em um décimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI- I(A) e XII(B), valores das variáveis das Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B), É 15 incluindo valores específicos, são cada e independentemente conforme aci- ; À ma descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e - (IA). Em um décimo primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais XII(A) e XII(B), valores das variáveis das Fórmulas Estruturais XII(A) exXll(B), incluindo valores específicos, são cada um e independentemente conforme acima descrito no décimo sexto conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA), ou no décimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estru- turais Il-V.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se em geral ao —usode compostos representados pela Fórmula Estrutural abaixo XIII, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para qualquer um dos usos descritos acima.
76/608 : | NI 10 | . F sele) R o QuE | =N NA | | nO |
H : QEU. | Um primeiro conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIII é como segue: O Anel C é um anel heterocíclico, não-aromático, de 5-7 mem- bros, opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hi- dróxi, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, -NH>, -NH(C1-C;s alquila), -N(C1-Cs alqui- la)2, -O(C1.Cs alquila), -C(O)NH>, -C(O)NH(C,-Cs alquila), -C(O)N(C1-Cs al- quila)», -C(O)(C1-Ce-alquila), -OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-C6 alquila), . É 10 -N(CY-Cs alquila)C(O)(C1-Cs alquila) e -COJRP; onde cada um dos ditos gru- pos alquila e alquenila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH2, -NH(C1-C4 alquila), -N(C1-Ca alquila)o, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CO(C1-C, alguila) e C1-Ca alcóxi. Especificamente, o anel C é substituído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-Ca alquila, -O(C1-C, alqui- la), -NHo, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila),, -C(O)(C1-C, alquila), -CO2H e -CO(C1-C, alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmen- tee independentemente substituído com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NHa, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)., -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C,a alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-C,4 alcóxi. Es- pecificamente, o anel C é opcionalmente substituído mais com um ou mais —substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(C1-C2 alquila), -NH(C1-C2 alquila)a, C1-C2
: alquila, C1-C> haloalquila, C;-C2 hidroxialquila, C2-C, alcoxialquila, C1-C> al- | cóxi, C1-C2 hidroxialcóxi, C1-C2 haloalcóxi, C2-Ca alcoxialcóxi, -COH e - Â COxC1-C, alquila).
- Rº e R” são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto | 5 com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel | ciclopropano. | Rº é -H ou -CHsz. | R'! e R/? são cada um independentemente -H ou -CHs, Cada R e R' é independentemente -H ou C1-Cs alquila.
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIII, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- rais (1) e (IA).
Um segundo conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIII é É 15 como segue: À Á Valores de Anel C, R, R', R$, Rº/, Rº, RU e R?, incluindo valores - específicos, são cada e independentemente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XI. R'º é -H ou C1-Cs-alquila.
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIII, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- rais (1) e (IA).
Um terceiro conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XI! é como segue: Valores de R, R', Rº, R, Rº, Rº, RU e R”?, incluindo valores es- pecíficos, são cada e independentemente conforme acima descrito no pri- meiro conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIII.
O anel C é um grupo heterocíclico, não-aromático, de 5-7 mem- bros, opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hi- dróxi, C1-Ca alquila, -O(C1-Ca alquila), -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca
| : alquila)a, -C(O)(C1-C, alquita), -CO2H e -CO(C1-Ca alquila), onde cada um | dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído | E com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo 1 consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH>, -NH(C1-Ca —alquila), -N(C-C, alquila)o, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, | -COXC1-Ca alquila) e C1-C, alcóxi. ! i Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIII, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- rais()e(lA).
Um quarto conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XII! é como segue: Valores de R, R', Rº, R/, Rº, Rºº, RU e R?, incluindo valores es- pecíficos, são cada e independentemente conforme acima descrito no se- gundo conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XII.
. É O anel C é independentemente selecionado de: Á Á Á Á Aro É nSo ON on ON Rº Ro Ro Ro Ro Oo onde cada um dos anéis C1-C5 é opcionalmente e independentemente substituído. Substituintes adequados são conforme descrito acima para o anel C no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIV.
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIII, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- rais (1) e (IA).
Em um quinto conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XI, valores das variáveis para a Fórmula Estrutural XIII, incluindo valores espe- cíficos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA).
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se em geral ao uso de compostos representados pela Fórmula Estrutural abaixo XIV, ou um
Í 79/608 : : sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para qualquer um dos usos ! | descritos acima. | : E | FN Rô Ra ND) | | DA | N N ; i H (XIV). Um primeiro conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIV é como segue: O Anel D é um anel heterocíclico, não-aromático, de 4-7 mem- bros, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cg alqui- = la)o, -O(C1.C6 alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C1-Cs al- " 10 —quila)a, -C(O)(C1-Cs-alquila), -OC(O)(C1-C6 alquila), -NHC(O)(C1-C6 alquila), -N(C1-Cs alquila)C(O)(C1-Cs alquila) e -CORº; onde cada um dos ditos gru- pos alquila e alguenila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C+-Ca alquila)o, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C,a alquila), -CO2H, -COC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Especificamente, o anel D é opcional- mente substituído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C;-C,4 alquila), -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C-C, alquila)?, -C(O)(C1-C, alquila), -CO2H e -COXC1-C,4 alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), - N(C1-Ca alquila)o, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-C4 alquita), -CO2H, -COAC1- Caalquila)e CC, alcóxi.
Especificamente, o anel D é opcionalmente substi-
: tuído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados | do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C> al- : quila), -NH(C1-C>2 alquila)?, C1-C> alquila, C;-C2 haloalquila, C1-C>2 hidroxial- 7 quila, C2-C, alcoxialquila, C1-C> alcóxi, C1-C> hidroxialcóxi, C;-C2 haloalcóxi, CC, alcoxialcóxi, -COxH e -CONC1-Ca alquila). | R$ e R? são cada um independentemente -H ou -CHs ou junto | com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
R'*? e R'º são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
Cada um de R e R' é independentemente -H ou C1-Cg alquila.
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIV, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- E É rais (1) e (IA). - Um segundo conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIV é como segue: Valores para o Anel D, R, R', Rº, R/, R'? e Rº, incluindo valores específicos, são cada e independentemente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIV.
O valorzé 1, Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIV, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme descrito acima para o primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais (1) e (IA). Um terceiro conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural IV é como segue: Valores para z, R, R', Rº, R/, R*? e R'*, incluindo valores especí- ficos, são cada e independentemente conforme acima descrito no segundo conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIV.
O Anel D é independentemente selecionado do grupo consistin-
81/608 ' | E do em | " ENDID É Np2) És Á N | | A A e re | É Nos NR 1) o) Í ÃO N | ij Rº ó i ! onde cada um dos anéis D1-D7 é opcionalmente e independentemente substituído.
Substituintes adequados são conforme descrito acima para o anel D no primeiro conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIV.
Cada Rº é independentemente -H, C1-Cs alquila ou - C(O)(C1-Cs alquila), onde cada uma da dita porção alquila é opcionalmente e indepen- dentemente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alqui- la)2, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXC1-C4 alquila) e í 10 CC, alcóxi.
Especificamente, cada Ré independentemente -H ou C1-Cs : alquila opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais . grupos selecionados de halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH>, - NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alquila)2, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-Ca alqui- la), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIV, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme descrito acima para o primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais (1) e (IA). Em um quarto conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIV, valores das variáveis para a Fórmula Estrutural XIV, incluindo valores espe- cíficos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e (IA). Em outra modalidade, os compostos de Fórmulas Estruturais |- IV e XI-XIV, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são independente- mente conforme acima descrito; e contanto que, onde aplicável, se Y for uma ligação, então Rº não é -H nem um grupo C;-C;s alifático não- substituído.
Especificamente, se Y* for uma ligação, então Rº é um grupo C1-
82/608 | : Cs alifático substituído; um carbociclo C3-Cg não-aromático opcionalmente substituído; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; e um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substi- tuído. Especificamente, o grupo C-C; alifático representado por Rº é substi- | tuído com um ou mais casos de Je onde Jº é independentemente selecio- | nado de: um carbociclo C3-Cg não-aromático, opcionalmente substituído; um ! grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substituído; -ORº; -SRº; -S(O)R?; -SORº; -NRºRº; -C(OJ)Rº; -C(O)OR!?; -OC(OJ)Rº?; -NRC(O)Rº; - C(O)NRPRº; -NRC(OINRºRº; -NRC(0)ORº; -OCONRPRº; -C(O)NRCO,sRº; -NRC(ONRCOR"; — -C(OINR(OR"); —-SOWNR'R: —JNRSOR e -NRSO2NR“ºR!; ou opcionalmente dois Jº* e dois Jº*, respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independentemente . À um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais - casos de Jº', e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados.
Em ainda outra modalidade, os compostos de Fórmulas Estrutu- rais IA-IV e XI-XIV, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são indepen- dentemente conforme descrito acima; e contanto que, onde aplicável, se Qº for uma ligação, então Rº não seja -H nem um grupo C1-Cç alifático; e con- tanto que se Qº for uma ligação, então Rº não seja nem -H nem um grupo C1-C; alifático. Especificamente, se OQ? e Qº forem cada e independentemen- te uma ligação, então Rº é um carbociclo não-aromático C3-Cg opcionalmen- te substituído; um grupo arila carbociclo de 6-10 membros opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente subs- tituído. Especificamente, se Q? e Qº forem cada e independentemente uma ligação, então R$ é um carbociclo não-aromático C3-Cg opcionalmente subs- tituído; ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído.
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados
| : ; . pela Fórmula Estrutural (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, quando cada uma das variáveis das fórmulas é independentemente A conforme acima descrito; e onde: E R4 é: | no Res ASI Rº gua RU o Rº ” a “e ou ne: A : Es O Anel E é um carbociclo C4-Cg opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº.
O Anel F é um heterociclo não-aromático de 4-8 membros op- cionalmente substituído com um ou mais casos de JF'. Cada um dos anéis G1 e G2 é independentemente um carboci- cloem ponte não-aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído - com um ou mais casos de Jº.
Q? é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, É -C(=NR)-, -CO7-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, - NRC(O)-, -NRC(OJNR-, -NRCO>z-, -OC(OJNR-, -S(O)-, -SO7z-, -N(R)SO>-, - SOiNR", -NRSO2NR"- ou -(CRR”),-Y*-. Rº é: ) -H; ii) um grupo C1-Cs alquila opcionalmente substituído; iii) um carbociclo não-aromático C3-C;, opcionalmente substituído; ou iv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído, junto com R e o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, forma um heterociclo —não-aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros.
O grupo alquila representado por Rº é opcionalmente substituído com um ou mais substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)», -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C, alquila), -COH, -COAC1-C,4 alquila), C1-C4 alcóxi, um —carbociclo não-aromático C3-C;7, opcionalmente substituído, e um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; onde cada um dos ditos carbociclos e heterociclos representados por R$, e referidos para os substituintes do grupo C1-C;s alquila representados por R$, é independen-
: temente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, Ê oxo, C1-Ca alquila, -O(C1-Ca alquila), -NH2, -NH(C1-C4a alquila), -N(C,-C, al | f quila)a, -C(O)(C1-Ca alquila), -OC(O)(C1-C, alquila), -C(0)O(C1-C, alquila) e | | 5 —-CO>H, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e indepen- ! | dentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente i selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)., -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-C, alqui- la), -CO2H, -CO(C1-C,4 alquila) e C1-C4 alcóxi.
Cada um de R$ e Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1-Ca alquila, C1-C, haloalquila, C1-C,4 hidroxialquila, C72-C, alcoxial- quila, -O(C1-C, alquila), -NHo, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C, alquila),, R"', R2, R*? e R*º são cada um independentemente -H, halogê- nio ou C1-C; alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, E õ oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C;-C6 haloalcóxi, C1-Ck ami- . noalcóxi, C,1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi; ou op- cionalmente, R'? e R'$, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano, opcionalmente substituído com um oumais casos de metila.
R2', R2, Rºº e Rº são cada um independentemente -H, halogê- nio, -OH ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cç alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-Cs —aminoalcóxi, Cy-Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi.
p e q são cada um independentemente O, 1 ou 2.
xéO,1ou2.
ré iou2.
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural |, incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme descrito acima em qualquer um dos primeiro ao quinto conjuntos de variá- veis de Fórmula Estrutural |.
: 85/608 é Em ainda outra modalidade, os compostos representados pela Fórmula Estrutural (1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são | . independentemente conforme descrito acima no parágrafo anterior; e o anel | F é selecionado do qualquer um dos anéis F1-F6; | RN À Ox NR NR NR ng NR! | EST O? a quTo ue a farm Quem l : 7 Rº : .e | cadaum dos anéis FI-F6 opcionalmente e independentemente substituído; e cada Ré independentemente -H ou C,-C;s alquila opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, Cy-Cg alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, Cy-Ck aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi.
Em ainda outra modalidade, os compostos representados pela : Fórmula Estrutura (XIA) ou (XIB) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos : E mesmos são conforme acima descrito; e O grupo -[C(R”*R*).-anelA-Q?-Rº é independentemente: Et a, as ou PFN onde: cada um dos anéis A14 e A28 é opcionalmente e independen- temente substituído mais; e valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais (XIA) e (XIB), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme descrito acima em qualquer um dos primeiro ao décimo conjuntos de variáveis de Fórmulas Estruturais (XIA) e (XIB). Em ainda outra modalidade, os compostos representados pelas Fórmulas Estruturais (XIA) e (XIB) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são independentemente conforme descrito acima no parágrafo an- terior; e Rº é um grupo C1-Cs alquila opcionalmente substituído; um carboci-
| f | Ã clo não-aromático C3-C; opcionalmente substituído; ou um heterociclo não- | aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; ou opcionalmente, f É junto com R e o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, forma um hete- f rociclo não-aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros. Especifi- camente, Rº é um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmen- : te substituído; ou opcionalmente, junto com R e o átomo de nitrogênio ao | ! qual ele está ligado, forma um heterociclo não-aromático opcionalmente | substituído, de 5-7 membros. Em ainda outra modalidade, os compostos são representados pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, onde: Rº
RO é: Rº RHRROO O anel E é um carbociclo não-aromático C4-C19 opcionalmente ã substituído mais com um ou mais casos de Jº. Ã ; O anel F é um heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcio- —nalmente substituído com um ou mais casos de JE" Exemplos específicos do anel F incluem: " O. sf 1 t SELO JD Si TO REZONRO amo ag RENO Exemplos adicionais incluem fo U77o cada um dos anéis F1-F7 é opcionalmente e independentemente substituí- do. Substituintes exemplares para o anel F (incluindo anéis F1-F7) incluem halogênio, ciano, hidróxi, C;-Ca alcóxi e C1-C, alquila opcionalmente substitu- ída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi e -O(C;-C, alquila). Ri é independentemente -H ou C1-Cs alquila opcionalmente e in- dependentemente substituída com um ou mais substituintes independente-
87/608 : | ; mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, | amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cg cia- | noalcóxi, C1-Ceg hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi. | f Ré independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, | | 5 carbóxi, C-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs cianoalquila, C2-Cs alcoxial- | quila, C;-Cs aminoalquila, C1-Cs hidroxialquila, C,-Cs carboxialquila, C1-Cs ! alcóxi, C;-Cg haloalcóxi, C1-Ck aminoalcóxi, C1-Cg cianoalcóxi, C;-Cg hidroxi- alcóxi ou C2-Cs alcoxialcóxi. á RR, Rº, Rº e R** são cada um independentemente -H, halogê- nioouCy-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C;-Cs ami- noalcóxi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e Cx-Cg alcoxialcóxi.
Opcionalmente, R'? e R'*, junto com o átomo de carbono ao —qualeles estão ligados, formam um anel ciclopropano, opcionalmente substi- - É tuído com um ou mais casos de metila. - séO, 1ou2?. xé O, 1ou2. As variáveis restantes são cada e independentemente conforme acima descrito em qualquer um dos conjuntos de variáveis de Fórmulas Es- truturais (IA) e (1). Em ainda outra modalidade, os compostos são representados pela Fórmula Estrutural (1) ou (IA), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde: O Anel E é um carbociclo não-aromático C,4-Cg opcionalmente substituído mais com u m ou mais casos de Jº.
Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1-C, al- quila, Cy-Ca haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-C, alcoxialquila, -O(C1-Ca alquila), -NH>2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C, alquila). As outras variáveis são cada e independentemente conforme descrito no parágrafo anterior.
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados
E pela Fórmula Estrutural (IA) ou (|), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, onde: À Ri é: Ro nº Rº
E QT Ss nº ft Rê s Rº | 2 x Rê Rº V. RE Nes Rº RÁ «eo : R3 R25 RB Rº RE q >» R2 so Q dá Sê RX R$ Ru < Rº RB gu  R$ gu oe” R5 y R5 , OU Rº p Cada um dos anéis G1-G4 é independentemente um anel em — ponte não-aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com : É um ou mais casos de Jº. e: Cada G5 é um anel em ponte não-aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de JP. X é -O-, -S- ou -NRº-. Rº e Rº são cada um independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cs alquila, C1-C6 haloalquila, C1-Cs cianoalquila, C2-Cg6 alcoxialquila, Cy-Cs aminoalquila, C1-Cs hidroxialquila, C1-Cs carboxi- alquila, C1-Cg alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, Cy-Cg hidroxialcóxi ou C27-Cg alcoxialcóxi. R'*? e R* são cada um independentemente -H, halogênio ou C;- Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C;-Cç alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-Ck aminoalcó- xi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi. Opcionalmente, R'? e R*º, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano, opcionalmente substi- tuído com um ou mais casos de metila.
E R2, R2, RE, Rº, e Rº são cada um independentemente -H, ha- | logênio, -OH, C1-Cs alcóxi ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com | ij P um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- | | . tindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cç alcóxi, C1r- | Cs haloalcóxi, C;-Ck aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2- Cs alcoxialcóxi.
Especificamente, Rº1, R2, R??, Rºº e R* são cada um inde- ! pendentemente -H, halogênio, -OH, C1-Cs alcóxi ou C1-Cs alquila opcional- i mente substituída com um ou mais substituintes independentemente sele- f cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-Cs alquila, -NH>, -NH(C+-Cs alquila), -N(C,-Cs alquita)2, -O(C1-C6 alquila), -C(O)NH>, -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C:-Cs alquila)>, -C(O)(C1-Cs-alquila), - OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)C(O)(C1-Ce alquila). Rº é -H ou C;-C; alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cç alcóxi, C;-Cs haloal- cóxi, C,-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cç alco- xialcóxi. géo,1ou2;xéO 1ou2;eréiou2. As variáveis restantes são cada e independentemente conforme acima descrito para qualquer conjunto de variáveis para Fórmulas Estrutu- rais (IA) e (1). Em ainda outra modalidade, os compostos são representados pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), sais farmaceuticamente aceitáveis dos * 25 mesmos, onde: à) Ré: R2 Rn3 : Rº fã Rº 7 Ro Rº3 á.
RE e e te [E 5 R , OU R ; onde os anéis G1 e G2 são cada e independentemente um anel em ponte
| ; não-aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº.
Cada um de Rº e Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, | hidróxi, C1-Ca alquila, C;-C4 haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-C, alcoxial- | | 5 —quila -O(C-C, alquila), -NH2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-Ca alquila)>, ; R2º, R2, Rº3 e R?º são cada um independentemente -H, halogê- ! : nio, -OH ou C,-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C;-Cs alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C:-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C7-Cç alcoxialcóxi.
O? é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(ENR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, - NRC(O)-, -NRC(OJNR-, -NRCO7z-, -OC(OJNR-, -S(O)-, -SO>-, -N(R)SO;>,-, - SO2NR"-, -NRSO2NR'- ou -(CRºR”),-Y*-. Alternativamente OQ? é independen- temente -O--CO>z-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -NRC(OJNR-, -NRCO>-, - p OC(OJNR-, -CO28SO>-, -P(0)2O0- ou -(CRR)[-Y*-. Alternativamente 0? é independentemente -O- ou -CO>-. Em algumas modalidades, os anéis E e G (incluindo G1-G5) são opcionalmente e independentemente substituídos mais com um ou mais ca- sos de Jº (para carbociclo) ou Jº (para heterociclo), onde cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, cia- no, oxo, -NCO e Q'-R” e onde: Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(ENR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, - - 25 NRC(O), -NRC(OJNR-, -NRCO7z, -OC(OJNR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SOz-, - ; SO2NR"-, -NRSO2NR'- ou -(CRºR”),-Y*- e Y' é independentemente uma liga- ção, -O-, -S-, -NRº", -C(O0)-, -C(ENR)-, -CO>, -OC(0)-, -C(O)NR", -C(OINRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR'-, -NRCO>-, - OC(O)NR'-, -S(O)-, -SOz-, -SO2NR'-, -NRSOz- ou -NRSO,NR'-. Alternativamente: O' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, NR, -C(O), -COx, -OC(O0), -C(OINR-, — -C(O)NRC(O)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(OJNR-, -NRCOz-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -
| | 91/608 ! | SO>-, -N(R)SO>-, -SO2NR'-, -NRSO2NR'- ou -(CRºR),-Y"-; e Y* é indepen- ! É dentemente -O-, -COz-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, - NRCO;,- ou -OC(O)NR-. Em ainda outra modalidade, Q' e Y* são cada um independen- | 5 temente conforme descrito acima no parágrafo anterior, e: | Rº é independentemente i) -H; ii) um grupo C1-Cs alifático opcio- ! nalmente substituído com um ou mais casos de O lili) um carbociclo C3-Cg : não-aromático opcionalmente substituído com um ou mais casos de JJ; v) um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais casos de J;v) ouum heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº* ou vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de J;e cada um de Jº e J”* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, - NHRº, -C(OR?, -C(OJOR?, -OC(OJRº, -NHC(OJ)Rº, -C(OINHRº, - p NHC(O)NHRº, -NHC(0)OR", -OCONHRº, -NHC(O)NHC(0)OR", -N(CH3)Rº, - N(CH3)C(OIRE , -C(OIN(CH)Rº, -N(CH3)C(O)NHRº, -N(CH3)C(O0)OR", - OCON(CH3)Rº, -C(O)NHCO-R”, -C(O)N(CH3)CO2Rº, -N(CH3)C(OINHC(O0)OR?, — -NHSO2.R?, -SONHRº, -SON(CHJRº e -N(CHs)SOR". Em algumas modalidades específicas, os compostos são repre- sentados pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), onde: R'é-H.
R? é -H, -CHa, -CHOH ou -NH>. Especificamente, Rº é -H ou " 25 -CHOH Rº é -H, -F, -Cl, C1.4 alquila ou C1.4 haloalquila.
Alternativamente, i Rô é-H,-Fou-Cl.
Z'é-H,-Fou-Cl.
Zº é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C;-C, alquila). Zº é -H ou C1-C; alquila opcionalmente substituída com um ou f 1 ; mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila). À Rº é: i) -H; ii) um grupo C1-Cs alquila opcionalmente substituído; ili) um carbociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído; iv) um Í 5 heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; v) | )um grupo fenila opcionalmente substituído; vi) um anel heteroarila de 5-6 ! : membros opcionalmente substituído; ou opcionalmente, junto com R e o á- É tomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, forma um heterociclo não-aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros; e o dito grupo alquila representado por Rº é opcionalmente substi- tuído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alqui- la), -N(C1-Ca4 alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXC1-C,a alquila), C1-C4 alcóxi, -NRCO(C1-C4 alquila), -CONR(C1-C, alqui-
15. la), -NRCOXC1-Ca alquila), um carbociclo não-aromático C3-C; opcionalmen- te substituído com um ou mais casos de JE, um heterociclo não-aromático de 4-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de SE e uma fenila opcionalmente substituída com um ou mais casos de Je onde cada um dos ditos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroa- rila representados por Ró é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-Ca alqui- la), -NHo, -NH(C1-C4 alquila), -N(C1-Ca alquita)>2, -C(O)(C1-Ca alquila), - OC(O)(C1-Ca alquila), -C(O0)O(C1-C, alquila) e -CO2H, onde cada um dos * 25 ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com j um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C,4 alquila), -CO2H, -COAC1-Ca alqui- la) e C1-C, alcóxi. As variáveis restantes, incluindo Rº que inclui um anel espiro re- presentado por anéis E e F, ou um anel em ponte representado pelos anéis G1-G5, são cada e independentemente conforme descrito em qualquer uma
| E : é das quatro modalidades anteriores.
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados Á pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), onde valores das variáveis são cada e | | independentemente conforme descrito na modalidade anterior, exceto: ! | 5 Zé ! ! Zé : Rº é independentemente: i) -H ou ii) um grupo C1-Ce-alquila op- É cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alguilay -O(C;-C, alquila), -NHo, -NH(C,-C, alquila), -N(C+-Ca alquila),, -C(O)(C1-C, alquila), -OC(O)(C1-Ca alquila), -C(O0)O(C1-Ca alquila), -CO2H, carbociclo C3-C8 não-aromático, heterociclo não-aromático de 4-8 membros, fenila e heteroarila de 5-8 membros; onde cada um dos ditos grupos alquila referidos nos substituin- tes do grupo C;-Cs alquila representados por Rº é independentemente e op- cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -OCO(C;1-C, alquila), -CO(C1-C, alqui- la), -CO2H, -CO(C1-C, alquila) e C1-C, alcóxi; e onde cada um dos ditos carbociclo, fenila, heterociclo e heteroa- rila referidos nos substituintes do grupo C;-C;s alquila representados por Ré independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH2, -NH(Cy-C, alquila), -N(C1-C, alqui- * 25 la) -OCO(Cr-C, alquila), -CO(C1-C, alquita), -CO2H, -COXC1-C,4 alquila) e BR C1-C, alcóxi.
Em ainda outra modalidade, cada um dos anéis E, G1-G5, é in- dependentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-Cs alqui- la, -NHo, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquita)2, -O(C1-Cs alquila), -C(O)NH>, -C(O)NH(C-Cs —alquila), -C(O)N(C-Cs —alquila)>— —-C(O)(C1-Cs-alquila), -OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-C6 alquila)C(O)(C1-C6
| | alquila), e -CO2Rº; onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e | independentemente substituído com um ou mais substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, Í | - oxo, -NHa, -NH(C1-C, alquila), -N(C-Ca alquila)>., -OCO(C1-Ca alquila), | | 5. -CO(C-C, alquila), -COH, -CO(C1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Especifica- | | mente, cada um dos anéis E, G1-G5, é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo ; em halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alquila),, -OCO(C1-C, alquita), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -CONC1-Ca alquila), Cr-Ca alcóxie C;-C, alguila opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1- Ca, alquila). Em ainda outra modalidade, os compostos são representados pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos, onde: He Ri é: ã R$ geR* RP Ró O Anel A é um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros não-aromático, ou o Anel A e Rº formam opcionalmente um carbo- ciclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático ou o anel A eRº formam opcionalmente um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 : membros, não-aromático ou o anel A e R** formam opcionalmente um car- bociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, onde ca- É da um do dito carbociclo é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº e onde cada carbociclo é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais casos de . R' é-H.
R? é -H, -CHs, -CH2OH ou -NH,, Especificamente, R? é -H ou -CH2OH.
Rº é -H, -F, -Cl, C14 alquila (por exemplo, -CH3 ou -C2aHs) ou C1-4
| . haloalquila (por exemplo, -CF3). Alternativamente, R? é -H, -F, ou -CI. | Z' é-H,-Fou-Cl.
Zº é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou | mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo Í | 5 em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila). | Zº é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou | mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo | em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C alquila). Q? é independentemente -O-, -CO7-, -OC(O)-, -C(O)NR", - C(OINRC(O)O-, -NRC(O)), -NRC(ONR-, -NRCO>, -OC(OJ)NR", -P(OXORJO-, -OP(O)(OR?)O-, -P(0)20-, -CO28SO2- ou -(CRRº)-Y*-. Yº é -O-, -CO7-, -OC(O)-, -C(O)NR"'-, -C(O)NRC(0)O-,-NRC(O)-, -NRC(OJ)NR'-, -NRCOz, -OC(O)NR-, -P(O)(ORJO-, -OP(O)(ORº)O-, -P(0)2O- ou -CO2SO»-. R$ é: i) -H; ii) um grupo C;-Cº alquila opcionalmente substituído; jii) um carbociclo não-aromático C3-C;, opcionalmente substituído; iv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; v) )um grupo fenila opcionalmente substituído; vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído; ou opcionalmente, junto com R e o á- tomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, forma um heterociclo não-aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros; e o dito grupo alquila representado por Rº é opcionalmente substi- tuído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alqui- * 25 la), -N(C-C, alquila)—, -OCO(C-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, E -COC1-C,4 alquila), C1-Ca alcóxi, -NRCO(C1-C, alquila), -CONR(C1-C, alqui- la), -NRCO2(C1-C, alquila), um carbociclo C3-C7 não-aromático opcionalmen- te substituído com um ou mais casos de J"', um heterociclo não-aromático de 4-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos deJ;e uma fenila opcionalmente substituída com um ou mais casos de Jº; onde cada um dos ditos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroa- rila representados por Ró é independentemente e opcionalmente substituído
| : com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo | | consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-Ca alqui- la), -NHo, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C4 alquila)o, -C(O)(C1-C, alquita), - | OC(O)(C1-C4 alquila), -C(O)O(C1-C, alquila) e -CO2H, onde cada um dos | 5 ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com | | um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- | tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1+-C4a alquila), -N(C1-Ca alquila)a, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alqui- la) e C1-C,a alcóxi.
Cada um de Rº e Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1-C, alquila, C1-C,4 haloalquila, C1-C, hidroxialquila, C2-Ca alcoxial- quila, -O(C1-C, alquila), -NH2, -NH(C1-C, alquita) ou -N(C1-C, alquila)., R"', Rº, R? e R'* são cada um independentemente -H, halogê- nio ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi e C1-Cg alcóxi.
Cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-Cç alquila, -NH>, -NH(C1-C; al- quila), -N(C1-Cs alquila)», -O(C1-Cs alquila), -C(O)NH>, -C(O)NH(C,1-Cs alqui- la), -C(O)N(C-Cs alquita)>, -C(O)(C1-Cs-alquita), -OC(O)(C1-C6 alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquita), -N(C1-Cs alquila)C(O)(C1-C6 alquila) e -CO2R”; onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C,-C, al- * 25 quila), -N(C-C, alquila)>.,, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, E -COXC1-Ca alquita) e Cy-Ca alcóxi.
néboul.
xéOoul.
As variáveis restantes são cada e independentemente conforme acima descrito em qualquer conjunto de variáveis para Fórmulas Estruturais (IA) e (1).
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados
; pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, | onde: | Ré: Rº R Rº Rh les Nip | á > E ATE. o t E | ; Reg RÉ 4 Rº RA CcoRº RºRS COR ' ! 22 A ES RE? S R 9 ATÉ AE. x Rº Ro RO COR? ou RERM O COR Cada um dos anéis G1-G4 é independentemente um carbociclo em ponte não-aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº, e o anel G5 é um heterociclo em ponte não- aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº.
X é -O-, -S- ou -NRº-. R2', R2, R3, Rº e R?º são cada um independentemente -H, ha- logênio, -OH, C1-C6s alcóxi ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-Cs alquila, -NH2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-Cs alquita), -O(C1-Cs alquila), -C(O)NH,, -C(O)NH(C1-Cs alquila), - C(O)N(C-Cs alquila)>, -C(O)(C1-Ce-alquila), -OC(O)(C:-C. — alquila), E -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-C6s alquila) C(O)(C1-Cs alquila). Rº é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou É mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, 0xo, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cgs alcóxi, C1-Cs haloal- cóxi, Cr-Cs aminoalcóxi, C;-Ce cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-Cg alco- xialcóxi. géo 1lou2, ré iou2, As variáveis restantes são cada e independentemente conforme
98/608 : | d acima descrito no parágrafo anterior. | Em ainda outra modalidade, os compostos são representados pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde as variáveis são cada e independentemente conforme acima —descritono parágrafo anterior exceto aqueles descritos abaixo: | R'é-H. Í R?é-H.
R? é -H, -F, -CIl, C14 alquila ou C14 haloalquila. Alternativamente, Rº é -H, -F ou CI.
Z' é -H,-F ou Cl.
Zé-H.
Fé.
Xé-O-.
Rº é -H, uma C1-Cs alquila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída.
Cada Rº é independentemente -H, halogênio, hidróxi, C1-C, al- quila, C1-C,4 haloalquila, C1-C, hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila ou -O(C1-Ca alquila).
Cada um de Rº, R', e Rº é independentemente -H ou C1-C, al- quila R21, R2, R$, Rº, e Rº são cada um independentemente -H, ha- logênio, -OH, C1-Cs alcóxi ou C1-Cg alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, hidróxi, C1-Cs alquila e -O(C1.C6 alquila). Especificamen- “ 25 teRY,Rº,Rº, Rº e Rº são cada um independentemente -H, C1.6 alquila ou C1.6 haloalquila.
Cada um dos anéis G1-G5 é independentemente e opcional- mente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo con- sistindo em halogênio, ciano, hidróxi, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs al- —quila)», -O(C1.Cs alquila), Cr-C, alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi e C1-C, alcóxi.
| À | ] E Em ainda outra modalidade, os compostos são representados | | por qualquer uma das Fórmulas Estruturais |-V (daqui em diante referência a | Fórmulas Estruturais |-IV inclui Fórmulas Estruturais |, IA, 1l, III, Iv, Ve Vi) e | XI(A)-XIV (daqui em diante referências às Fórmulas Estruturais XI(A)-XIV | 5 inclui Fórmulas Estruturais XIA, XIB, XIIA, XIIB, XIII, e XIV), onde os valores Í das variáveis são independentemente conforme acima descrito em qualquer | ; uma das modalidades exceto que R? é C1.6 alquila, tal como metila ou etila.
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados por qualquer uma das Fórmulas Estruturais |-V e XI(A)-XIV, onde valores das variáveis são independentemente conforme descrito acima em qualquer uma das modalidades descritas acima, exceto que x é 0.
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados por qualquer uma das Fórmulas Estruturais |, IA, 11, VI, XI(A) e XI(B), onde valores das variáveis são independentemente conforme descrito acima em qualquer uma das modalidades descritas acima, exceto que o anel A está É em ponte.
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados por qualquer uma das Fórmulas Estruturais 1, IA, II, VI, XI(A) e XI(B), onde os valores das variáveis são independentemente conforme descrito acima em qualquer uma das modalidades descritas acima, exceto que Q? é indepen- dentemente -C(=NR)-, -C(ENR)NR-, -NRC(ENRJINR-, -CO7z, -OC(O)-, - C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(OJNR-, - NRCO>-, -OC(OJNR-, -S(O)-, -SOz-, -N(R)SO>-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)OR)O-, -OP(O)(OR?)O-, -P(0)20-, -CO2SOz- ou -(CRÓR),-Y*- ou, al- “ 25 ternativamente, Q? é independentemente -CO7z, -OC(0)-, -C(O)NR-, | -C(O)NRC(0)O-, -NRC(OINRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO>-, - OC(OJNR-, -S(O)-, -SO>2-, -N(R)SO>2-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORº)O-, -P(0)20-, -CO2SO2- ou (CRºR)a-Y*-.
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados por qualquer uma das Fórmulas Estruturais I-V e XI(A)-XIV, onde valores das variáveis são independentemente conforme acima descrito em qualquer uma das modalidades descritas acima, contanto que quando Qº for -O- ou -
' 100/608 ! . NR-, então o anel A seja substituído mais com Jº que não -H; e contanto que | se Qº for -C(O)-, então Rº seja um grupo C1-Cs alifático substituído; um car- | bociclo C3-Cs opcionalmente substituído; um grupo arila de 6-10 membros | opcionalmente substituído; heterociclo não-aromático de 4-8 membros, op- | 5 —cionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros opcio- | nalmente substituído.
Em uma modalidade específica, quando Qº é -O- ou - | : NR-, então o anel A é substituído mais com Jº outro que não -H na posição j germinal para -QºR$. Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de qualquer composto selecionado dos compostos mostrados nas Fl- GURAS 3, 4, 5,6,7 e 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para qualquer um dos usos descritos acima.
Em algumas modalidades, os compostos são representados por qualquer uma das Fórmulas Estruturais |-V e XI(A)-XIV, e as variáveis são cada e independentemente conforme mostrado nos Compostos das FIGU- RAS 1-8. Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de um composto descrito em qualquer uma das modalidades, incluindo vários conjuntos de variáveis, para as Fórmulas Estruturais |-V e XI(A)-XIV descritas acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para qualquer um dos usos descritos acima, contanto que quando Rô for -CI, Zº for -F e Zº for -H, então Rº não seja 2-NH>-cicloexila.
Em ainda outra modalidade, os compostos descritos aqui ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser usados para reduzir o * 25 título viral em uma amostra biológica (por exemplo, uma cultura de célula À infectada) ou em humanos (por exemplo, título viral de pulmão em um paci- ente). O termo "condição mediada por vírus influenza", "infecção por in- fluenza" ou "influenza", conforme aqui usado, é usado intercomutavelmente para significar a doença causada por uma infecção com um vírus influenza.
Influenza é uma doença infecciosa que afeta aves e mamíferos causada por vírus influenza.
Os vírus influenza são vírus RNA da família Or-
101/608 é É i | . thomyxoviridae, que compreende cinco gêneros: Influenzavirus A, Influenza- | virus B, Influenzavirus C, Isavirus e Thogotovirus.
O gênero Influenzavirus À Í tem uma espécie, vírus Influenza A que pode ser subdividido em sorotipos | diferentes com base na resposta de anticorpo a esses vírus: | 5 H1N1, H2N2, H3N2, HSN1, H7N7, H1N2, H9ON2, H7N2, H7N3 e j i H10ON7. O gênero vírus Influenza B tem uma espécie, vírus influenza B.
O : Influenza B infecta quase que exclusivamente humanos e é menos comum : que a Influenza A.
O gênero vírus Influenza C tem uma espécie, vírus Influ- enza C, que infecta humanos e porcos e pode causar doença severa e epi- demia local.
No entanto, o vírus Influenza C é menos comum do que outros tipos e geralmente parece causar doença leve em crianças.
Em algumas modalidades da invenção, influenza ou vírus influ- enza são associados com vírus Influenza A ou B.
Em algumas modalidades da invenção, influenza ou vírus influenza estão associados com vírus Influ- enza A.
Em algumas modalidades específicas da invenção, vírus Influenza A F é HIN1, H2N2, H3N2 ou H5N1. Em humanos, sintomas comuns de influenza são calafrios, febre, faringite, dores musculares, dor de cabeça severa, tosse, fraqueza e descon- forto geral.
Em casos mais sérios, a influenza causa pneumonia, que pode ser fatal, particularmente em crianças pequenas e idosos.
Embora ela seja frequentemente confundida com resfriado comum, a influenza é uma doença muito mais severa e é causada por um tipo de vírus diferente.
A influenza pode produzir náusea e vômito, especialmente em crianças, mas esses sin- tomas são mais característicos da gastroenterite relacionada, que é algumas vezes chamada "gripe de estômago" ou "gripe de 24 horas". . Os sintomas da influenza podem começar repentinamente um ou dois dias após a infecção.
Geralmente os primeiros sintomas são calafri- os ou uma sensação de frio, mas febre é também comum no início da infec- ção, com as temperaturas do corpo variando de 38-39ºC (aproximadamente 100-103º F). Muitas pessoas ficam tão doentes que elas ficam de cama por vários dias, com dores em todo o corpo, que são piores nas costas e pernas.
Os sintomas da influenza podem incluir: dores no corpo, especialmente jun-
: 102/608 . E tas e garganta, frio extremo e febre, fadiga, dor de cabeça, olhos lacrimejan- tes irritados, olhos avermelhados, pele (especialmente face), boca, garganta | e nariz, dor abdominal (em crianças com influenza B). Sintomas de influenza | são não-específicos, coincidente com muitos patógenos ("doença tipo influ- | 5 enza") Geralmente, dados de laboratório são necessários a fim de confirmar | o diagnóstico. i ; Os termos "doença", "distúrbio" e "condição" podem ser usados í intercomutavelmente aqui para se referir a uma condição médica ou patolo- : gia mediada por vírus influenza.
Conforme aqui usado, os termos "indivíduo" e "paciente" são u- sados intercomutavelmente.
Os termos "indivíduo" e "paciente" referem-se a um animal (por exemplo, uma ave tal como uma galinha, codorna ou peru, ou um mamífero), especificamente um "mamífero" incluindo um não-primata (por exemplo, uma vaca, porco, cavalo, ovelha, coelho, porquinho-da-índia, rato, gato, cachorro e camundongo) e um primata (por exemplo, um macaco, = chimpanzé e um humano), e mais especificamente um humano.
Em uma modalidade, o indivíduo é um animal não-humano tal como um animal de fazenda (por exemplo, um cavalo, vaca, porco ou ovelha) ou um animal de estimação (por exemplo, um cachorro, gato, porquinho-da-índia ou coelho). Emuma modalidade preferida, o indivíduo é um "humano". O termo "amostra biológica", conforme aqui usado, inclui, sem limitação, culturas celulares ou seus extratos; material de biópsia obtido de um mamífero ou seus extratos; sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos do corpo ou seus extratos. 7 25 Conforme aqui usado "multiplicidade de infecção" ou "MOI" é a : razão de agentes infecciosos (por exemplo, fago ou vírus) para alvos de in- fecção (por exemplo, célula). Por exemplo, quando se referindo a um grupo de células inoculadas com partículas de vírus infeccioso, a multiplicidade de infecção ou MOI é a razão definida pelo número de partículas de vírus infec- cioso depositadas em uma cavidade dividido pelo número de células alvo presentes naquela cavidade.
Conforme aqui usado, o termo "inibição de replicação do vírus
103/608 |
- influenza" inclui ambos a redução na quantidade de replicação de vírus (por exemplo, a redução em pelo menos 10%) e a parada completa de replicação de vírus (isto é, 100% de redução na quantidade de replicação de vírus). Em algumas modalidades, a replicação de vírus influenza é inibida em pelo me-
| 5 —nos50%, pelomenos 65%, pelo menos 75%, pelo menos 85%, pelo menos | 90% ou pelo menos 95%. A replicação do vírus influenza pode ser medida através de ; qualquer meio adequado conhecido na técnica.
Por exemplo, o título viral da !
influenza em uma amostra biológica (por exemplo, uma cultura de célula in-
fectada) ou em humanos (por exemplo, título viral de pulmão em um pacien-
te) pode ser medido.
Mais especificamente, para ensaios baseados em célu-
la, em cada caso as células são culturadas in vitro, vírus é adicionado à cul-
tura na presença ou na ausência de um agente de teste, e após uma dura-
ção de tempo adequada um ponto final dependente de vírus é avaliado.
Para ensaios típicos, as células de rim canino Madin-Darby (MDCK) e a linhagem
- de influenza adaptada à cultura de tecido padrão, A/Puerto Rico/8/34 podem ser usadas.
Um primeiro tipo de ensaio de célula que pode ser usado na in-
venção depende da morte das células alvo infectadas, um processo chama-
do efeito citopático (CPE), onde infecção por vírus causa exaustão dos re-
cursos celulares e eventual lise da célula.
No primeiro tipo de ensaio celular,
uma fração baixa de células nas cavidades de uma placa de microtitulação é infectada (tipicamente 1/10 a 1/1000), o vírus é passado por várias rodadas de replicação durante 48-72 horas, então a quantidade de morte celular é medida usando uma diminuição em teor de ATP celular comparado com
- 25 controles não-infectados.
Um segundo tipo de ensaio celular que pode ser
: empregado na invenção depende da multiplicação de moléculas de RNA específicas de vírus nas células infectadas, com níveis de RNA sendo dire-
tamente medidos usando o método de hibridização de DNA de cadeia rami-
ficada (DDNA). No segundo tipo de ensaio celular, um número baixo de célu-
lasé inicialmente infectado em cavidades de uma placa de microtitulação, o vírus é deixado replicar nas células infectadas e se espalha para rodadas adicionais de células, então as células são lisadas e o teor de RNA viral é
| 104/608 Í p medido. Este ensaio é parado logo, geralmente após 18-36 horas, enquanto | todas as células alvo são ainda viáveis. RNA viral é quantificado através de Í hibridização para sondas de oligonucleotídeo específicas fixadas a cavida- | | des de uma placa de ensaio, então amplificação do sinal através de hibridi- | Í 5 —zaçãocom sondas adicionais ligadas a uma enzima repórter. | | Conforme aqui usado, um "título viral (ou título)" é uma medida i ! de concentração de vírus. Teste de título pode empregar diluição serial para é | obter informação quantitativa aproximada de um procedimento analítico que : inerentemente apenas avalia como positivo ou negativo. O título correspon- de ao fator de diluição mais alto que ainda dá uma leitura positiva; por e- xemplo, leituras positivas nas primeiras 8 diluições duplas seriais se traduz em um título de 1:256. Um exemplo específico é título viral. Para determinar o título, várias diluições serão preparadas, tais como 10, 107, 10?,...,10%. A concentração mais baixa para vírus que ainda infecta células é o título viral.
Conforme aqui usado, os termos "tratar", "tratamento" e "tratan- F do" referem-se a ambos os tratamentos terapêutico e profilático. Por exem- plo, tratamentos terapêuticos incluem a redução ou melhora da progressão, severidade e/ou duração de condições mediadas por vírus influenza, ou a melhora de um ou mais sintomas (especificamente, um ou mais sintomas discerníveis) de condições mediadas por vírus influenza, resultante da admi- nistração de uma ou mais terapias (por exemplo, um ou mais agentes tera- pêuticos tal como um composto ou composição da invenção). Em modalida- des específicas, o tratamento terapêutico inclui a melhora de pelo menos um parâmetro físico mensurável de uma condição mediada por vírus influenza.
- 25 Em outras modalidades, o tratamento terapêutico inclui a inibição da pro- p gressão de uma condição mediada por vírus influenza, ou fisicamente atra- vés de, por exemplo, estabilização de um sintoma discernível, fisiologica- mente, por exemplo, através da estabilização de um parâmetro físico, ou ambos. Em outras modalidades, o tratamento terapêutico inclui a redução ou estabilização de infecções mediadas pelo vírus influenza. Fármacos antivi- rais podem ser usados no ambiente comunitário para tratar pessoas que já têm influenza ou reduzir a severidade de sintomas e reduzir o número de
| ” dias que elas estão doentes.
O termo "quimioterapia" refere-se ao uso de medicações, por f exemplo, fármacos de molécula pequena (ao invés de "vacinas") para trata- mento de um distúrbio ou doença. ; 5 Os termos "profilaxia" ou "uso profilático" e "tratamento profiláti- | | co" conforme aqui usado referem-se a qualquer procedimento médico ou de " saúde pública cujo propósito é prevenir, ao invés de tratar ou curar, uma do- ! ença.
Conforme aqui usado, os termos "prevenir", "prevenção" e "prevenin- do" referem-se à redução no risco de adquirir ou desenvolver uma dada condição, ou a redução ou inibição da recorrência ou dita condição em um indivíduo que não está doente, mas que esteve ou pode estar perto de uma pessoa com a doença.
O termo "quimioprofilaxia" refere-se ao uso de medi- cações, por exemplo, fármacos de molécula pequena (ao invés de "vacinas") para a prevenção de uma doença ou distúrbio.
Conforme aqui usado, uso profilático inclui o uso em situações h onde um surto foi detectado, para prevenir contágio ou espalhamento da infecção em lugares onde várias pessoas que estão sob risco de complica- ções sérias por influenza vivem em contato próximo umas com as outras (por exemplo, em uma ala médica, creche, asilo, etc). Ele também inclui o uso dentre populações que requerem proteção de influenza, mas que ou não têm proteção após vacinação (por exemplo, devido a sistema imune fraco) ou quando a vacina não está disponível para eles ou quando eles não po- dem receber a vacina por causa de feitos colaterais.
Ele também inclui uso durante as duas semanas seguindo vacinação, uma vez que durante este - 25 tempoa vacina ainda é ineficaz.
Uso profilático pode também incluir trata- mento de uma pessoa que não está doente com a influenza ou não é consi- derado sob risco alto de complicações, a fim de reduzir as chances de ser infectado com a influenza e passá-la para uma pessoa sob risco alto em contato próximo com ele (por exemplo, profissionais de cuidado de saúde, profissionais de asilos, etc). De acordo com US CDC, um "surto" de influenza é definido co- mo um aumento súbito de doença respiratória febril aguda (AFRI) (Acute
106/608 : E | | - Febrile Respiratory Illness) ocorrendo dentro de um período de 48 a 72 ho- í ras em um grupo de pessoas que estão muito próximas umas das outras | (por exemplo, na mesma área de uma instalação de vivência assistida, na mesma casa, etc) acima de uma taxa normal ou quando qualquer indivíduo | 5 —na população sendo analisada é testado positivo para influenza.
Um caso de ! influenza confirmado através de qualquer método de teste é considerado um | ! surto. i Um "grupo" é definido como um grupo de três ou mais casos de AFRI ocorrendo dentro de um período de 48 a 72 horas em um grupo de pessoas que estão em proximidade grande uma das outras (por exemplo, na mesma área de uma instalação de vivência assistida, na mesma casa, etc). Conforme aqui usado, o "caso de índice", "caso primário" ou "ze- ro paciente" é o paciente inicial na amostra de população de uma investiga- ção epidemiológica.
Quando usado em geral para se referir a tais pacientes em investigações epidemiológicas, o termo não é escrito em letras maiúscu- F las.
Quando o termo é usado para se referir a uma pessoa específica no lu- gar do nome dessa pessoa em um relatório em uma investigação específica, o termo é escrito em letras maiúsculas como Zero Paciente.
Frequentemente os cientistas pesquisam pelo caso índice para determinar como a doença se espalhou e qual reservatório mantém a doença entre os surtos.
Note que o caso índice é o primeiro paciente que indica a existência de um surto.
Casos anteriores podem ser encontrados e são chamados primário, secundário, terciário, etc.
Em uma modalidade, os métodos da invenção são uma medida * 25 preventiva ou "de prevenção" para um paciente, especificamente um huma- í no, tendo uma predisposição a complicações resultantes de infecção por um vírus influenza.
O termo "de prevenção" conforme aqui usado como, por e- xemplo, em uso de prevenção, "preventivamente", etc, é o uso profilático em situações onde um "caso índice" ou um "surto" foi confirmado, a fim de pre- veniro espalhamento de infecção no resto do grupo da comunidade ou po- pulação.
Em outra modalidade, os métodos da invenção são aplicados
| É | | como uma medida "de prevenção" a membros de um grupo de comunidade Í ou população, especificamente humanos, a fim de prevenir o espalhamento de infecção.
Conforme aqui usado, uma "quantidade eficaz" refere-se a uma | 5 quantidade suficiente para elicitar a resposta biológica desejada.
Na presen- | i te invenção a resposta biológica desejada é inibir a replicação do vírus influ- enza, reduzir a quantidade de vírus influenza ou reduzir ou melhorar a seve- ridade, duração, progressão ou início de uma infecção do vírus influenza, prevenir o avanço de uma infecção pelo vírus influenza, prevenir a recorrên- cia, desenvolvimento, início ou progressão de um sintoma associado com uma infecção pelo vírus influenza, ou aumentar ou melhorar o(s) efeito(s) profilático(s) ou terapêutico(s) de outra terapia usada contra infecções por influenza.
A quantidade precisa de composto administrada a um indivíduo vai depender do modo de administração, do tipo e severidade da infecção e das características do indivíduo, tais como saúde geral, idade, sexo, peso do - corpo e tolerância a fármacos.
O versado na técnica será capaz de determi- nar dosagens apropriadas dependendo desses e outros fatores.
Quando co- administrado com outros agentes antivirais, por exemplo, quando co- administrado com uma medicação anti-influenza, uma "quantidade eficaz" do segundo agente vai depender do tipo de fármaco usado.
Dosagens adequa- das são conhecidas para agentes aprovados e podem ser ajustadas pelo versado na técnica de acordo com a condição do indivíduo, o tipo de condi- ção(ões) sendo tratada(s) e a quantidade de um composto descrito aqui sendo usado.
Em casos onde nenhuma quantidade é expressamente men- - 25 cionada, uma quantidade eficaz deve ser suposta.
Por exemplo, compostos : descritos aqui podem ser administrados a um indivíduo em uma faixa de do- sagem entre a partir de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso do cor- po/dia para tratamento terapêutico ou profilático.
Em geral, regimes de dosagem podem ser selecionados de a- —cordocom uma variedade de fatores incluindo o distúrbio sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso do corpo, saúde geral,
108/608 : | sexo e dieta do paciente; o momento de administração, via de administração | e taxa de excreção do composto específico empregado; funções renal e he- | pática do indivíduo; e o composto particular ou sal do mesmo empregado, a | duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidente- | | 5 mentecom o composto específico empregado e fatores similares bem co- | i nhecidos na técnica médica.
O versado na técnica pode prontamente deter- : ' minar e prescrever a quantidade eficaz dos compostos descritos aqui reque- ! rida para tratar, prevenir, inibir (totalmente ou parcialmente) ou parar o pro- gresso da doença.
Dosagens dos compostos descritos aqui podem variar entre a partir de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg de peso do corpo/dia, cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso do corpo/dia, cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg de peso do corpo/dia ou cerca de 1 a cerca de 25 mg/kg de peso do corpo/dia.
É compreendido que a quantidade total por dia pode ser adminis- trada em uma dose única ou pode ser administrada em dosagem múltipla, tal f como duas vezes por dia (por exemplo, a cada 12 horas), três vezes por dia (por exemplo, a cada 8 horas) ou quatro vezes por dia (por exemplo, a cada 6 horas). Para tratamento terapêutico, os compostos descritos aqui podem ser administrados a pacientes dentro de, por exemplo, 48 horas (ou dentro de 40 horas ou menos do que 2 dias ou menos do que 1,5 dia ou dentro de 24 horas) do início dos sintomas (por exemplo, congestão nasal, dor de gar- ganta, tosse, dores, fadiga, dores de cabeça e calafrios/suores). O tratamen- to terapêutico pode durar qualquer duração adequada, por exemplo, por 5 à 25 dias,7 dias, 10 dias, 14 dias, etc.
Para tratamento profilático durante um sur- E to em uma comunidade, os compostos descritos aqui podem ser administra- dos a um paciente dentro de, por exemplo, 2 dias do início dos sintomas no caso índice, e pode ser continuado por qualquer duração adequada, por e- xemplo, por 7 dias, 10 dias, 14 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 42 dias, etc.
Vários tipos de métodos de administração podem ser emprega- dos na invenção e são descritos em detalhes abaixo sob a seção intitulada "Métodos de Administração".
| 109/608 Terapia de Combinação Uma quantidade eficaz pode ser obtida no método ou composi- ção farmacêutica da invenção empregando um composto de qualquer uma das Fórmulas Estruturais |-V (por exemplo, Fórmulas Estruturais 1, IA, 11, II, | 5 IVeV) e XI(A)-XIV (por exemplo, Fórmulas Estruturais XIA, XIB, XIIA, XIIB, Í XIII e XIV) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável (por exemplo, | : hidrato) do mesmo sozinho ou em combinação com um agente terapêutico É : adequado adicional, por exemplo, um agente antiviral ou vacina.
Quando "terapia de combinação" é empregada, uma quantidade eficaz pode ser obti- da usando uma primeira quantidade de um composto de qualquer uma das Fórmulas Estruturais |-V e XI(A)-XIV, ou um sal ou solvato farmaceuticamen- te aceitável (por exemplo, hidrato) do mesmo, e uma segunda quantidade de um agente terapêutico adequado adicional (por exemplo, um agente antíiviral ou vacina). Em outra modalidade da presente invenção, o composto de f qualquer uma das Fórmulas Estruturais |-V e XI(A)-XIV e o agente terapêuti- co adicional são cada um administrados em uma quantidade eficaz (isto é, cada um em uma quantidade que seria terapeuticamente eficaz se adminis- trado sozinha). Em outra modalidade, o composto de qualquer uma das Fórmulas Estruturais I-V e XI(A)-XIV e o agente terapêutico adicional são cada um administrados em uma quantidade que sozinho não provê um efeito terapêutico (uma dose subterapêutica). Em ainda outra modalidade, o com- posto de qualquer uma das Fórmulas Estruturais I-V e XI(A)-XIV pode ser administrada em uma quantidade eficaz, enquanto o efeito terapêutico adi- - 25 cionalé administrado em uma dose subterapêutica.
Em outra modalidade ainda, o composto de qualquer uma das Fórmulas Estruturais |-V e XI(A)-XIV É pode ser administrado em uma dose subterapêutica, enquanto o agente te- rapêutico adicional, por exemplo, um agente terapêutico para câncer ade- quado, é administrado em uma quantidade eficaz.
Conforme aqui usado, o termo "em combinação" ou "co- administração" pode ser usado intercomutavelmente para se referir ao uso de mais de uma terapia (por exemplo, um ou mais agentes profiláticos e/ou terapêuticos). O uso dos termos não restringe a ordem que as terapias (por | exemplo, agentes profiláticos e/ou terapêuticos) são administrados a um in- divíduo. | Co-administração compreende administração das primeira e se- —gunda quantidades dos compostos da coadministração de uma maneira es- | sencialmente simultânea, tal como em uma composição farmacêutica única, | por exemplo, cápsula ou comprimido tendo uma razão fixa de primeira e se- i gunda quantidades, ou em cápsulas ou comprimidos separados, múltiplos, para cada uma.
Ainda, tal co-administração também compreende uso de cada composto de uma maneira sequencial em qualquer ordem.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a métodos de terapia de combinação para inibição da replicação de vírus da gripe em amostras biológicas ou pacientes ou para tratamento ou prevenção de infec- ção pelo vírus influenza em pacientes usando os compostos ou composições farmacêuticas da invenção de qualquer uma das Fórmulas Estruturais |-V e : XI(A)-XIV.
Desta maneira, as composições farmacêuticas da invenção tam- bém incluem aquelas compreendendo um inibidor de replicação do vírus da gripe da presente invenção em combinação com um composto antíviral exi- bindo atividade do vírus anti-Influenza.
Métodos de uso dos compostos e composições da invenção também incluem combinações de quimioterapia com um composto ou com- posição de qualquer uma das Fórmulas Estruturais IV e XI(A)-XIV ou com uma combinação de um composto ou composição da presente invenção com outro agente antiviral e vacinação com uma vacina da gripe.
Fa Quando co-administração envolve a administração separada da primeira quantidade de um composto de qualquer uma das Fórmulas Estru- À turais I-V e XI(A)-XIV e uma segunda quantidade de um agente terapêutico adicional, os compostos são administrados suficientemente próximos no tempo para ter o efeito terapêutico desejado.
Por exemplo, o período de tempo entre cada administração que pode resultar no efeito terapêutico de- sejado pode variar de minutos a horas e pode ser determinado levando em consideração as propriedades de cada composto tais com potência, solubili-
| [ dade, biodisponibilidade, meia-vida no plasma e perfil cinético. Por exemplo, um composto de qualquer uma das Fórmulas Estruturais I-V e XI(A)-XIV e um segundo agente terapêutico podem ser administrados em qualquer or- dem dentro de cerca de 24 horas um do outro, dentro de cerca de 16 horas | 5 umdo outro, dentro de cerca de 8 horas um do outro, dentro de cerca de 4 ! horas um do outro, dentro de cerca de 1 hora um do outro ou dentro de cer- ! ca de 30 minutos um do outro. Mais especificamente, uma primeira terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico tal como um composto da invenção) pode ser administrada antes da (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 sema- nas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente com ou subsequente a (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 mi- nutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 . horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 semanas depois) administração de uma se- gunda terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico tal como um agente anticâncer) a um indivíduo.
É compreendido que o método de co-administração de uma pri- meira quantidade de um composto de qualquer uma das Fórmulas Estrutu- rais I-V e XI(A)-XIV e uma segunda quantidade de um agente terapêutico adicional pode resultar em um efeito terapêutico aumentado ou sinérgico, onde o efeito combinado é maior do que o efeito aditivo que resultaria de - 25 administração separada da primeira quantidade do composto de qualquer uma das Fórmulas Estruturais I-V e XI(A)-XIV e da segunda quantidade do f agente terapêutico adicional.
Conforme aqui usado, o termo "sinérgico" refere-se a uma com- binação de um composto da invenção e outra terapia (por exemplo, um a- gente profilático ou terapêutico), que é mais eficaz do que os efeitos aditivos das terapias. Um efeito sinérgico de uma combinação de terapias (por e- xemplo, uma combinação de agentes profiláticos ou terapêuticos) pode per-
Í mitir o uso de dosagens menores de uma ou mais das terapias e/ou adminis- tração menos frequente das ditas terapias a um indivíduo.
A habilidade em utilizar dosagens mais baixas de uma terapia (por exemplo, um agente profi- lático ou terapêutico) e/ou administrar a dita terapia menos frequentemente — pode reduzir a toxidez associada com a administração da dita terapia a um | indivíduo sem reduzir a eficácia da dita terapia na prevenção, cuidado ou | : tratamento de um distúrbio.
Ainda, um efeito sinérgico pode resultar em efi- : cácia aperfeiçoada de agentes na prevenção, cuidado ou tratamento de um Í distúrbio.
Finalmente, um efeito sinérgico de uma combinação de terapias (porexemplo, uma combinação de agentes profiláticos ou terapêuticos) pode evitar ou reduzir efeitos colaterais adversos ou indesejados associados com o uso de qualquer terapia sozinha.
Quando a terapia de combinação usando compostos da presen- te invenção de qualquer uma das Fórmulas Estruturais |-V e XI(A)-XIV é em combinação com uma vacina para gripe, ambos os agentes terapêuticos po- dem ser administrados de maneira que o período de tempo entre cada ad- ministração pode ser maior (por exemplo, dias, semanas ou meses). A presença de um efeito sinérgico pode ser determinada usando métodos adequados para avaliação de interação de fármaco.
Métodos ade- —quados incluem, por exemplo, a equação Sigmóide-Emax (Holford, N.H.G. e Scheiner, L.B., Clin.
Farmacokinet. 6: 429453 (1981)), a equação de aditivi- dade de Loewe (Loewe, S. e Muischnek, H., Arch.
Exp.
Patol Farmacol. 114: 313-326 (1926)) e a equação de efeito mediano (Chou, T.C. e Talalay, P., Adv.
Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)). Cada equação referida acima pode - 25 seraplicadacom dados experimentais para gerar um gráfico correspondente para auxiliar na avaliação dos efeitos da combinação de fármaco.
Os gráfi- É cos correspondentes associados com a equação referida acima são a curva de concentração-efeito, curva de isobolograma e curva do índice de combi- nação, respectivamente.
Exemplos específicos que podem ser co-administrados com um composto descrito aqui incluem inibidores de neuraminidase, tais como osel- tamivir (Tamiflu?) e Zanamivir (Rlenzaº, bloqueadores de canal de íon viral
| 113/608 | (proteína M2), tal como amantadina (Symmetrelº) e rimantadina (Flumadi- | naº), e fármacos antivirais descritos no WO 2003/015798, incluindo T-705 | sob desenvolvimento pela Toyama Chemical of Japan. (Vide também Ruruta | | e outros, Antiviral Research, 82: 95-102 (2009), "T-705 (flavipiravir) e com- | 5 postos relacionados: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infecti- ! ons"). Em algumas modalidades, os compostos descritos aqui podem ser co- Í administrados com uma vacina para gripe tradicional. ! Compostos da Invenção É Outro aspecto da presente invenção refere-se em geral a com- postos. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se em geral a com- postos representados pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1) ou sais farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos: 2 Fá 2 Z 7? à =N N =N É 3 3
NO NO Ri R (IA) (D. Um primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (1) e(lA) para os compostos da invenção é como segue: R' é -H, C1-Cs alquila, -S(O0)2-R" ou -C(0)OR". Especificamente, R' é -H ou S(O)>-R". Especificamente, R' é -H ou -S(O),>-(fenila), onde a feni- la é opcionalmente substituída com um ou mais selecionado do grupo con- sistindo em C1-C; alquila e C1-Cs haloalquila. Mais especificamente, a fenila é opcionalmente substituída com um ou mais selecionado do grupo consis- ú tindo em -CH; e -CF;3 (por exemplo, em sua posição para). Especificamente, R' é -H ou Cr. alquila. Especificamente, R' é -H. Ri é:
114/608 | Ro ba So RT An a | Rº RR Re ; RÉ RIRAO hs ; (A) 6) 1 " dE NR o So ARE) | RU OR? ,ou RR . (C) (D). R" é independentemente: i) uma C1-Cs-alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidroxila, -NH2, -NH(C1-Cs alqui- la), -N(C1-Cs alquila)2o, C1-Cs alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1- Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi; ou ii) um grupo C3-Cs carbocíclico, um grupo heteroarila de 5-6 membros, ou um grupo fenila, cada : um opcionalmente e independentemente sendo substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, nitro, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-C6 alqui- la)2, C1-Cs alquita, C1-C6 haloalquila, C1-Cs cianoalquila, C1-C6 hidroxialquila, C2-Cg alcoxialquila, C1-Cs aminoalquila, C1-C6 alcóxi, C1-Cg6 haloalcóxi, C;-Cg aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C7-Cs alcoxialcóxi.
Es- pecificamente, R" é independentemente uma heteroarila de 5-6 membros, opcionalmente substituída ou um grupo fenila opcionalmente substituído.
Especificamente, R" é independentemente um grupo fenila opcionalmente É substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-Cs alquila e C1-Cs haloalquila.
Valores de Z', 22, 7º, Q!, 2, O?, Y', anéis A-D, Rº, R, R' Rº, Rº, Ró, Rô, R, Rº, Rº, Rº, RR", R?, R”, R* Rº, Rº, Rº, Rº o JP.
Jon JO e JE, incluindo valores específicos e seus substituintes, são cada e independen- temente conforme acima descrito no primeiro conjunto de variáveis de Fór- mulas Estruturais (IA) e (1) para os métodos da invenção.
O valor p é independentemente 1, 2, 3 ou 4, Especificamente, p j é independentemente 1 ou 2. Onde os anéis A e B são de 3-6-membros, n e m são cada um | independentemente O ou 1; e k é independentemente 0, 1 ou 2. Alternativa- mente, onde os anéis A e B são de 7-10-membros, n e m, são cada um in- | 5 — dependentemente O, 1 ou 2; e k é independentemente O, 1 ou 2. | Os valores x e y são cada um independentemente 0, 1 ou 2. | : O valor zé 1 ou 2. ! Contanto que se Y* for uma ligação, então Rº não é nem -H nem ; um grupo C1-Cg alifático não-substituído.
Especificamente, se Y' for uma ligação, então Rº é um grupo C1-C alifático substituído; um carbociclo não- aromático C3-C8 opcionalmente substituído; um grupo arila carbociclo de 6- 10 membros opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4- 8 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substituído.
Especificamente, o grupo C1-Cs alifáti- corepresentado por Rº é substituído com um ou mais casos de Jº*, onde Jº* - é independentemente selecionado de: um carbociclo não-aromático C3-Ca, opcionalmente substituído, um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcio- nalmente substituído; -ORº; -SRº; -S(O)Rº; -SORº; -NRºRº; -C(OJ)Rº; - C(O)JOR; -OC(OIR; -NRC(OJRI; -C(OINRºRº; -NRC(O)NR'Rº; - NRC(O)OR"; -OCONRP”R*º; -C(ONRCOLR”; -NRC(O)NRCO-Rº; -C(O)NR(OR); -SO2N(R)Rº; -NRSO2R”; e -NRSONRR"; ou opcionalmente dois Jº* e dois Jº', respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE, e fundidos ao res- É pectivo anel ao qual eles estão ligados.
Contanto que se O? e Qº? forem cada e independentemente uma ligação, então Rº é um carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído não- aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substituí-
116/608 Á i do.
Especificamente, se Q? e 0? forem cada e independentemente uma liga- | ção, então Rº é um carbociclo C3-C3 opcionalmente substituído não- | aromático; ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente | | substituído.
Í i 5 Alternativamente, contanto que se os anéis A e B forem cada e l independentemente de 5 ou 6 membros, R' e R? são ambos -H, R$ é-CI, 72 [ é -HeZ' é-F, então Q-Rº e Qº-R$ó, respectivamente, não são H; e contanto | que a porção -Q*-Rº do anel B nº seja N-metil-3-pirrolidinila f ( OD, Um segundo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA)e(l)paraos compostos da invenção é como segue: R? é -H ou -CHs, Rô é -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-C, alquila), -OH, -NH>, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C, alquila),, Y Rº é selecionado das fórmulas A-D mostradas acima.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais (IA) e (1), incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais (IA) e (1). Um terceiro subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural | pa- raoscompostos da invenção é como segue: R? é -H ou -CHs, R? é -H, -F, -Cl, -CF3, -NHo, -NH(CH3) ou -N(CH;3)2, Rº é selecionado das fórmulas A-D mostradas acima.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais (IA) e (1), É 25 incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais (IA) e (1). Um quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1) para os compostos da invenção é como segue: R? é -H ou -CHs,
' 117/6808 | 1 R? é -H, -F ou -CI. | Rº é selecionado das fórmulas A-D mostradas acima.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais (IA) e (1), incluindo valores específicos, são cada e independentemente conforme aci- ! 5 ma descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- | | rais (IA) e (1). | ! Um quinto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1) para os compostos da invenção é como segue: f RA é-H.
Rº é-Hou-Cl.
Rº é selecionado das fórmulas A-D mostradas acima.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais (IA) e (1), incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais (IA) e (1). ã: Um sexto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1) para os compostos da invenção é como segue: Cada um de R?, R? e Rº é independentemente conforme descrito no primeiro subconjunto, segundo subconjunto, terceiro subconjunto, quarto — subconjunto ou quinto subconjunto, de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e(l) Z' é -H, C1-Cs alquila, -O(C1-Cs alquila), -F, -CI, -CN, -CO2H, - COXC1-Cs alquita), -CONH2, -CONH(C1-Cs alquila) ou -CON(C1-C6 alquila)o; e Z? é -H, C1-Cs alquila, -O(C1-C; alquila), -NH2, -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1- - 25 Cçalquila)>;; onde cada um dos ditos grupos alquila (por exemplo, represen- tados por C1-Cs alquila, -O(C;-Cs alquila), -COC1-Cs alquila), -NH(C1-C6 É alquila) e -N(C1-Cg alquila)) é opcionalmente e independentemente substitu- ído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru- po consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH>2, - —NH(C-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca alqui- la), -CO2H, -CO(C1-C,4 alquila) e C1-Ca alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais (IA) e (1),
i incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente | | conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- | las Estruturais (IA) e (1). | | Um sétimo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) | | 5 e(l)paraoscompostos da invenção é como segue: | ! Cada um de R?, Rº e Rº é independentemente conforme descrito | f no primeiro subconjunto, segundo subconjunto, terceiro subconjunto, quarto ó f subconjunto ou quinto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) ! e(). Z' é -H, -F, -Cl, -CF3, C1-Ca alquila, -O(C1-C, alquila) ou -CN; e 7º é -H, C1-Cs alquila, -O(C1-C6 alquila), -NH2, -NH(C1-Cs alquila) ou -N(C1- Cs alquila)-, onde cada um dos ditos grupos alquila (por exemplo, represen- tado por C1-Cs alquila, -O(C1-Cs alquila), -NH(C1-Cs alquila) e -N(C1-Cs alqui- la)-) é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais —substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)., -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alqui- la) e C+-C,a alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais (IA) e (1), incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis.
Um oitavo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1) para os compostos da invenção é como segue: Cada um de R?, R? e Rº é independentemente conforme descrito no primeiro subconjunto, segundo subconjunto, terceiro subconjunto, quarto subconjunto ou quinto subconjunto, de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) À e(). Z' é -H, -F, -Cl, C1-C4 haloalquila (por exemplo, -CF3), C1-Ca al quila, -O(C1-C, alquila) ou -CN.
Z? é -H ou uma C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C,4 alquila, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -
ij ' | N(C1-C,4 alquila)o, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -COC1- | Ca alquila) e C1-C, alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais (IA) e (1), | incluindo valores específicos, e provisões são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis. | Um nono subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) | | e (I) para os compostos da invenção é como segue: ! Cada um de R?, Rº e Rº é independentemente conforme descrito | no primeiro subconjunto, segundo subconjunto, terceiro subconjunto, quarto subconjunto ou quinto subconjunto, de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e(). Z' é -H, -F, -CI, -CF3, -CH;3 ou -CN.
Z?º é -H ou a C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C;-C, alquila, -NH>, -NH(C1-C4 alquila), - F N(C1-C,4 alquita), -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXAC1- Ca, alquila) e C1-Ca alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais (IA) e (1), incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais (IA) e (1). Em um décimo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1) para os compostos da invenção, as variáveis de Fórmulas Estrutu- rais (IA) e (1), incluindo valores específicos, são cada e independentemente - 25 conforme descrito acima para o primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo, oitavo ou nono subconjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- É rais (IA) e (1); e onde aplicável: cada R* independentemente é: i) -H; ii) C;-Cs alquila opcional- mente substituída com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, - NH(C1-C,a alquila), -N(C1-Ca alquila)o, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alqui- la), -CO2H, -COXC1-C,4 alquila) e C1-C,4 alcóxi; ou jii) um anel carbocíclico de
| 3-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes inde- ; pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hi- dróxi, oxo, -NHa, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -COH, -COAC1-C,4 alquila), C1-Ca alcóxi e Cy-Cgs alquila, | 5 onde cada alquila é independentemente e opcionalmente substituída com | um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca i: alquila)., -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CO2(C1-Ca alqui- la) e C1-C,a alcóxi; e R e R' são cada um independentemente -H ou C1-C; alquila op- cionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)o, e -O(C1-Cs6 alquila); ou opcionalmente R', junto com R*º e o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, forma um anel heterocíclico, não-aromático, de 5-7 membros, opcionalmente substituí- E do com um ou mais casos de Jº”"; e R" é independentemente um grupo fenila opcionalmente substi- tuído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em C1-Cs alquila e C1-Cg haloalquila.
Em um décimo primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1) para os compostos da invenção, as variáveis de Fórmu- las Estruturais (IA) e (1), incluindo valores específicos, são cada e indepen- dentemente conforme descrito acima para o primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono ou décimo subconjunto de variá- - 25 veisdeFórmulas Estruturais (IA) e (1); e onde aplicável: : contanto que se Y' for uma ligação, então Rº seja um grupo C,- Cs alifático substituído; um carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído não- aromático; um grupo arila carbociclo de 6-10 membros opcionalmente substi- tuído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substi- tuído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substituído; e contanto que se Q? e OQ? forem cada e independentemente uma
| ligação, então Rº seja um carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído não- Í aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente subs- | 5 tituído. : Em um décimo segundo subconjunto de variáveis de Fórmulas ! Estruturais (IA) e (1) para os compostos da invenção, as variáveis de Fórmu- | | las Estruturais (IA) e (1), incluindo valores específicos, são cada e indepen- ! dentemente conforme descrito acima para o décimo primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1); e o grupo C1-Cs alifático repre- sentado por Rº, quando Y' é uma ligação, é substituído com um ou mais ca- sos de Jº*, onde Jº é independentemente selecionado de: um carbociclo C3-Cg não-aromático, opcionalmente substituído; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de48 membros, opcionalmente substituído; um grupo heteroarila de 5-10 F membros, opcionalmente substituído; -OR?; -SRº; -S(O)Rº; -SO2Rº; -NRºRº; -C(O)R?; -C(0)ORº; -OC(OJR?; -NRC(OJR; -C(O)NRºRº; -NRC(O)NRºRº; - NRC(O0)OR"”; -OCONR”R*; -C(OINRCO2R*; -NRC(O)NRCO-Rº; -C(O)NR(OR); -SOaNRºRº; -NRSO2Rº; e -NRSO2NRºR"; ou opcionalmente doisJ” e dois Jº', respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE, e fundidos ao res- pectivo anel ao qual eles estão ligados.
Um décimo terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estru- turais(IA) e (l) é como segue: Cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo Á consistindo em halogênio, ciano, oxo e Q'-R$; ou opcionalmente dois Je dois Jº, respectivamente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcio- — nalmente substituído com um ou mais casos de JF, e fundido ao anel ao qual eles estão ligados.
Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-, -
CO>-, -OC(O)-, -C(O)NR"'-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, - NRC(OJ)NR'-, -NRCO>z-, -OC(O)NR'"-, -S(O)-, -SO2-, -SO2NR'-, -NRSOz- ou - NRSO2NR'"- ou -(CRÓR”),-Y*-. f Cada um de Jº* e Jº”* é independentemente selecionado do gru- | 5 po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -OR?, -SRº, -S(O)R?º, -SO2Rº, - Í Í NRºRº -C(O)R?, -C(O)JOR?, -OC(OJRº, -NRC(OJRº, -C(ONRºRº, - | | NRC(O)NR"Rº, -NRC(0)OR, -OCONR"Rº, -C(O)NRCO,Rº, | -NRC(OINRC(O)OR?, — -C(OINR(OR), — -SOANRR', -NRSORº e -NRSO2NRºRº ou, opcionalmente, dois Jº e dois Jº', respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE, e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais (IA) e (1), incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme descrito acima para o primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, - sexto, sétimo, oitavo, nono, décimo, décimo primeiro ou décimo segundo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1).
Em um décimo quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais (IA) e (1), valores das variáveis são independentemente conforme descrito acima no décimo sétimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- rais (IA) e (1).
Em um décimo quinto subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais (IA) e (1), valores das variáveis são independentemente conforme descrito acima no décimo oitavo conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- - 25 rais(IAe() Em um décimo sexto subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- À truturais (IA) e (1), valores das variáveis são independentemente conforme descrito acima no décimo nono conjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- rais (IA) e (1). Em algumas modalidades, os compostos são representados pe- la Fórmula Estrutural (IA) ou (|), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R' é -H ou C.6 alquila, e onde valores das variáveis restantes são independentemente conforme descrito acima em qualquer um dos sub- | conjuntos de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). | | Em outra modalidade, a presente invenção refere-se em geral a | i compostos representados pela Fórmula Estrutura (VI), ou sais farmaceuti- | | 5 camente aceitáveis dos mesmos.
] 4 ! No "Re | 3
NON H VV.
Um primeiro subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural VI para os compostos da presente invenção é como segue: Zº é -H, Cr-Cçs alquila, -O(C1-Cs alquita), -F, -Cl, -CN, -CO2H, - COC1-Cs alquila), -CONH;, -CONH(C,-Cs alquila) ou -CON(C1-C6 alquila),, onde cada um dos ditos grupos alquila (por exemplo, representados C1-Cs É alquila, -O(C;-Cs alquila), -COxC1-Cs alquila), -CONH(C1-C6s alquila) e -CON(C1-Cs alquila)-) é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH7, -NH(C1-C6 —alquila), -N(C;-Cs alquila),, -OCO(C1-C, alquita), -CO(C1-C,4 alquila), -CO2H, -COXC1-C, alquila) e C1-C, alcóxi.
Z2 é -H, C1-Cs alquila, -O(C;-Cç alquita), -NH>2, -NH(C1-C;s alquila) ou -N(C1-Cg alquila)-, onde cada um dos ditos grupos alquila (por exemplo, representados por Cy-C6 alquila, -O(C1-C6 alquila), -NH(C1-Cs alquila) e “20 -N(C-Cs alquila),)) é opcionalmente e independentemente substituído com . um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH2, -NH(C1-Cs alqui- la), -N(C1-Cs alquita)o, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural VI, inclu- indo valores específicos, e condições são cada um e independentemente conforme descrito acima para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu-
las Estruturais (IA) e (1). Um segundo subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural V! ! para os compostos da invenção é como segue: | Z' é -H, C1-Cs alquila, -O(C1-C;s alquila), -F, -CI, -CN, -CO2H, - í 5º COCr-C; alquila), -CONH2 -CONH(C1-C;6 alquila) ou -CON(C1-C6 alquila),, | onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemen- | te substituído com um ou mais substituintes independentemente seleciona- i dos do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH>2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C1-C,a alcóxi.
Z? é -H, C1-Cg alquila, -O(C1-Cs alquila), -NH2, -NH(C1-C6 alquila) ou -N(C1-Cs alquila)>; onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemen- te substituído com um ou mais substituintes independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, f -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquita)2, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1-C, alquila) e C1-Ca alcóxi.
Rº é -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-Ca alquila), -OH, -NH2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C, alquila)>, Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural VI, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme descrito acima para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Um terceiro subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural VI - 25 paraoscompostos da presente invenção é como segue: Zº é -H, C1-Cs alquila, -O(C1-Cs alquila), -F, -CI, -CN, -CO2H, - Ê COXC1-CgÊ alquila), -CONH2, -CONH(C1-Cs alquila) ou -CON(C1-Cs alquila),, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemen- te substituído com um ou mais substituintes independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-C6 alquila)o, -OCO(C1-C, alquita), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C;-C4 alcóxi.
| : | | Z2 é -H, C1-Cg alquila, -O(C1-C6 alquila), -NH2, -NH(C1-Cs alquila) Í | ou -N(C1-C;s alquila)>; | | onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemen- | te substituído com um ou mais substituintes independentemente seleciona- l | 5 dos do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, ; -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)>, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4a | alquila), -CO2H, -CO(C1-C, alquila) e C1-C,a alcóxi. Í Rê é -H FCI; CF3, NHa, NH(CH3) ou N(CHs)2. Especificamente, Rº é -H, -Cl ou -F. Especificamente, Rº é CI.
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural VI, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme descrito acima para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1).
Em quarto subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural VI pa- raos compostos da presente invenção, valores das variáveis para a Fórmula h Estrutural VI, incluindo valores específicos, e condições são cada e indepen- dentemente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Em um quinto subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural VI paraos compostos da presente invenção, valores das variáveis para a Fór- mula Estrutural VI, incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no primeiro, segundo, terceiro ou quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1); e onde aplicável: - 25 Contanto que se Q2-Rº for -ORº ou -NR'R$, então o anel A seja substituído mais com um ou mais casos de Jº que não -H; e : contanto que se Oº for -C(O)-,então Rº seja um grupo C1-Cs ali- fático substituído, um carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído não- aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente — substituído; heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente subs- tituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído.
Em um sexto subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural VI
| i ! para os compostos da presente invenção, valores das variáveis para a Fór- | mula Estrutural VI, incluindo valores específicos, e condições são cada e Í independentemente conforme acima descrito no quinto subconjunto; e o | grupo C1-Cs alifático, representado por R$, quando Qº? é -C(O)-, é substituído | 5 comum ou mais casos de Jº, onde J” é independentemente selecionado | ; de: um carbociclo C3-C8 não-aromático, opcionalmente substituído; um gru- po arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um hete- ij rociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substituído; OR”; SR”; -S(O)Rº; “SO-Rº:; “NRºRe: “C(O)Rt; “C(O)OR?; “OC(O)Rº; “NRC(OJRº; C(O)NR'R"; “NRC(O)NR/Rº; “NRC(O)OR"; “OCONR”Rº; -C(O)NRCO2R”; NRC(OINRCOR?; — -C(OINR(OR?); —-SOANRRt; —NRSORº; e -NRSO2NRºR?; ou opcionalmente dois Jº* e dois Jº', respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independentemente um anelde 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais à casos de JE, e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados.
Em um sétimo subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural Vl para os compostos da presente invenção, valores das variáveis para a Fór- mula Estrutural VI, incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no primeiro, segundo, terceiro ou quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1); e onde aplicável: contanto que se Y for uma ligação, então Rô é um grupo alifáti- co C1-Cs substituído; um carbociclo C3-Csa opcionalmente substituído não- - 25 aromático; um grupo arila de 6-10 membros opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou Ê um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substituído; e contanto que se Q? e O? forem cada um e independentemente uma ligação, então R$ seja um carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído —não-aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente subs-
127/608 : | tiítuído. | j Em um oitavo subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural VI | | para os compostos da presente invenção, valores das variáveis para a Fór- | ! mula Estrutural VI, incluindo valores específicos, e condições são cada e ! | 5 —independentemente conforme acima descrito no sétimo subconjunto de vari- | Í áveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1); e | o grupo C1-Cs alifático representado por R$, quando Y'* é uma li- Í gação, é substituído com um ou mais casos de Jº*, onde Jº* é independen- ! temente selecionado de: um carbociclo C3-C8 não-aromático, opcionalmente substituído; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substitu- ído; "OR; SR; -S(O)Rº; SO2R?%:; “NRºRº; C(O)Rº; C(O)OR"; OC(O)R"; “NRC(OJR?; “C(ONRºR; “NRC(OINRºRº; “NRC(0)OR"; “OCONRPRº; -C(OINRCO2R”; -NRC(OINRCO2R?; -C(O)NR(OR); -SONRºRº; -NRSO,R”; . e -NRSOXNRºRº; ou opcionalmente dois Jº* e dois Jº', respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independente- mente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JF, e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados.
Em um nono subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural VI para os compostos da presente invenção, valores das variáveis para a Fór- mula Estrutural VI, incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no primeiro, segundo, terceiro ou quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1); e onde - 25 aplicável contanto que se Q2-Rº for -OR” ou -NR'Rº, então o anel A é À substituído mais com um ou mais casos de a que não -H; contanto que se Qº for -C(O)-, então Rº seja um grupo C1-C6 ali- fático substituído; um carbociclo C3-C8 opcionalmente substituído não- — aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente subs- títuído; ou grupo heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído;
À 128/608 À | contanto que se Y' for uma ligação, então * é um grupo alifático | C1-Cs substituído; um carbociclo C3-C8 opcionalmente substituído não- aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros opcionalmente | | substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente ! 5 — substituído; ou grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substituí- | | do; e | contanto que se Q? e O? forem cada um e independentemente | | uma ligação, então Rº seja um carbociclo C3-C8 opcionalmente substituído f não-aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente subs- tituído.
Em um décimo subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural VI para os compostos da presente invenção, valores das variáveis para a Fórmula Estrutural VI, incluindo valores específicos, e condições são cada a f independentemente conforme acima descrito no nono subconjunto de variá- veis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1); e quando Qº? é -C(O)-, ou Y* é uma ligação, o grupo alifático C1-C6 representado por Rº é substituído com um ou mais casos de Jº, onde Jº é independentemente selecionado de: um carbociclo C3-C8 não-aromático, opcionalmente substituído; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterocíclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcio- nalmente substituído” OR” SRº; -S(O)Rº” SO2Rº; NRºRº C(O)Rº; C(0)OR"; “OC(O)R?; NRC(O)Rº, C(O)NRºRe; NRC(O)NRºRº; NRC(0)OR"; OCONR"R*º; -C(OINRCO2R?; -NRC(O)INRCO2Rº; -C(O)NR(OR"); -SO2aNRºR?; -NRSO2Rº; e -NRSOJNRºRº; ou opcionalmente dois Jº* e dois Jº', respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independente- mente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou —maiscasos de uJ"', e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados.
Em um décimo primeiro subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural Vl, valores das variáveis para a Fórmula Estrutura! VI, incluindo
| valores específicos, são cada e independentemente conforme acima descrito no décimo terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (0). Em outra modalidade, a presente invenção refere-se em geral a | 5 compostos representados por qualquer uma das Fórmulas Estruturais 11, Il, ij IV e V ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: 22 Zº A zZ Zzº 1 ó São FR8 YAN RC") No RARO É Now RENO Rê N RÁ RR Rô R3 «e R RU Rº R5 Í S YuyH Í e. Yu nO ON€N NE H h H (11) (1)
NRO JS Rú 2 O a À E = = N N N RB Re > . R? Px. Rà Ds Í Yu Í A, YyH
NON NON H e H ; (IV) VV), Um primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais ||, I,IVeV para os compostos da invenção é como segue: Cada Q? é independentemente Ô, 8, NR', C(O), COz, OC(O), “C(OINR, -C(OINRC(O0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, “NRC(O), NRC(O)NR, “NRCO>s, OC(OJNR, -S(0)-, SO2 N(R)SO2, -SONR"-, -NRSONR"'- ou - (CRRIX. Cada Qº é independentemente C(O), CO>, -C(O)NR', SO; , : -SO2NR'-, -C(O)NRC(0)O- ou -(CRºR)Y' Z' é -H, -F, -Cl, C1-Ca haloalquila (por exemplo, -CF3), C1-Ca al- quila, -O(C1-Ca alquila), ou -CN. 7? é -H, C1-Cs alquila, -O(C1-Cs alquila), -NH>, -NH(C1-C;s alquila) —ou-N(Cr-Cs alquila),, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmen- te e independentemente substituído com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi,
oxo, C1-Ca alquita, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila), -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C,a alquila), -CO2H, -COXC1-C, alquila) e C1-C,4 alcóxi. | Rê é -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-C, alquila), -OH, -NH>, | -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C,a alquita)2. Especificamente, R? é -H, -F, Cl, - | 5 CF3,-NH>, -NH(CH3) ou -N(CH3)2. Especificamente, Rº é -H, -C, ou -F. Es- | pecificamente, Rº é -CI. ó Cada R e R' é independentemente -H ou C1-C salquila. ! As definições dos anéis A-D de fórmulas 1II-V, incluindo variáveis específicas, são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1), onde cada um dos anéis A-D é independentemente um anel de 4-7 membros, opcio- nalmente substituído.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas Estruturais II-V, in- cluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- h las Estruturais (IA) e (1). Um segundo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais UI, III, IV e V para os compostos da invenção é como segue: 7º é -H, -F, -Cl, -CF3, -CHs, ou -CN.
Z? é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), - N(C1-C6 alquila)2, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -COXC1- Ca alquila) e C1-C, alcóxi.
- 25 Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais II-V, in- cluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente ! conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais II-V.
Um terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais |, Ill,IVeV para os compostos da invenção é como segue: Z' é -H, -F, ou -CN. Z? é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou
131/608 Í | mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo | em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH>, -NH(C1-C;s alquila), - | N(C1-Cs alquita)2, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca4 alquila), -CO2H, -COxC- | C. alquila) e C1-C4 alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais II-V, in- | cluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente | conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- é las Estruturais II-V. Um quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais |!, I,IVeV para os compostos da invenção é como segue: Zé -H, -F ou -CN.
Zº é -H ou C;-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), - N(C-Cs alquila)o, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C4 alquita), -CO2H, -COXC1- - Ca, alquila) e C1-C, alcóxi.
Ré -H, -Cl ou -F.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais II-V, in- cluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais II-V.
Um quinto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais ||, II, IV e V para os compostos da invenção é como segue: Z' é -H, -F ou -CN.
ENNa co Zº é -H ou C1-C;s alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C,a alquila, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), - N(C1-Cs alquila)a, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -CO(C- Ca, alquila) e C1-C, alcóxi. Rº é -H, -CI, -F, -CF3,-NH2, -NH(CH3) -N(CHs)>, R$ e R7 são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel
| | ciclopropano. Í | Cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1- | Ca alquila, C1-C,4 haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila, -O(C1- | Ca alquita), -NH2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C, alquila)>, | 5 Cada Rº é independentemente -H ou -CHs, | R'* e R'? são cada um independentemente -H ou -CH;z | R*? e R!º são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto f com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais II-V, in- cluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais II-V.
Um sexto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais 11, 1, IVeV para os compostos da invenção é como segue: E Z' é -H, -F ou -CN.
Z2 é -H ou C1-C;s alguila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH>, -NH(C1-C6 alquila), - N(C1-Cs alquila)o, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1- Ca alquila, e C1-C, alcóxi.
R? é -H, -Cl ou -F.
R$ e R? são cada um independentemente -H ou -CH, ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
Cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1- É Ca, alquila, C1-Ca haloalquila, C1-C,a hidroxialquila, C2-C, alcoxialquila, -O(C1- Ca alquila), -NHo, -NH(C1-C, alquila, ou -N(C1-C, alquila), Cada Rº é independentemente -H ou -CHs,. R'! e R? são cada um independentemente -H ou -CHs, R"? e R'º são cada um independentemente -H ou -CH3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel
133/608 E ciclopropano. | Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais 1I-V, in- cluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente | conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais |II-V. i Em um sétimo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais | : II-V para os compostos da invenção, valores para variáveis, exceto para Rô, R”, Rô, Rº, RU, Rº, R? e R'º, de Fórmulas Estruturais II-V, incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descritono primeiro, segundo, terceiro ou quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1).
Rº e R7 são cada um independentemente -H ou -C1-C, alquila ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
5 Cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1- r Ca alquila, C1-C, haloalquila, C1-C4 hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila, -O(C1- Ca alquila), -NH2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-Ca alquila). Cada Rº é independentemente -H ou -C1-Ca alquila. R'* e R? são cada um independentemente -H ou -C1-C, alquila. R'? e Rºº são cada um independentemente -H ou -C1-C, alquila ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano Em um oitavo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais II-V para os compostos da invenção, valores para variáveis de Fórmulas Es- .- 25 truturais !l-V, incluindo valores específicos, e condições são cada e indepen- dentemente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis : de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Em um nono subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais II-V para os compostos da invenção, valores para variáveis de Fórmulas Es- —truturais Il-V, incluindo valores específicos, são cada e independentemente conforme descrito acima para o primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo ou oitavo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais |l-
134/608 | | | | V; e onde aplicável:
contanto que se Q?-RÍ for -ORº ou -NR'R$, então o anel A seja | substituído mais com um ou mais casos de Jº que não -H; e contanto que se Qº for -C(O)-, então Rº seja um grupo C1-Cs ali- | 5 fático substituído; um carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído não- | | aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente : substituído; heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente subs- tituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído.
Em um décimo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais IV para os compostos da invenção, valores para variáveis de Fórmulas Es- truturais IL-V, incluindo valores específicos, são cada e independentemente conforme descrito acima para o nono subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais II-V; e onde aplicável: quando Q? é -C(O)-, o grupo C1-Cs alifático representado por Rô 45 é substituído com um ou mais casos de Jº*, onde Jº* é independentemente " selecionado de: um carbociclo C3-Cg não-aromático, opcionalmente substitu- ído; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituí- do; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituí- do; um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substituído; -OR”; -SRº;-S(O)Rº: -SO2Rº; -NRºRº; -C(O)Rº; -C(0)ORº; -OC(O)R”; -NRC(OJR"; - C(OINRºRº:; -NRC(O)INRºRº; -NRC(0)OR?; -OCONRºRº; -C(O)NRCO2R"; “NRC(OINRCOLRt; — -C(OINR(OR?); — -SOANRR*; —NRSORº; e -NRSO2NRºRº; ou opcionalmente dois Jº* e dois Jº', respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independentemente .- 25 um anelde5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE, e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados.
É Em um décimo primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais 1l-V para os compostos da invenção, valores para variáveis de Fórmulas Estruturais 1I-V, incluindo valores específicos, são cada e indepen- dentemente conforme descrito acima para o primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo ou oitavo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais II-V; e onde aplicável:
135/608 í contanto que se Y' for uma ligação, então Rº é um grupo C1-C6 | alifático substituído; um carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído não- | aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente | substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente subs- i tituído; e | | contanto que se Q? e O? forem cada e independentemente uma ; ligação, então Rº seja um carbociclo C3-Cs opcionalmente substituído não- aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente subs- tituído.
Em um décimo segundo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais Il-V para os compostos da invenção, valores para variáveis de À 15 Fórmulas Estruturais II-V, incluindo valores específicos, são cada e indepen- ái dentemente conforme descrito acima para o décimo primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais 11I-V; e onde aplicável: quando Y'* é uma ligação, o grupo C1-Cs alifático representado por R$ é substituído com um ou mais casos de Jº*, onde Jº é independen- temente selecionado de: um carbociclo C3-Cg não-aromático, opcionalmente substituído; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substitu- ído: -OR?; -SR?; -S(O)R?; -SO2Rº; -NRºRº; -C(O)Rº; -C(0)OR"; -OC(O)R"; - - 25 NRC(OIRt -C(OINR'R% -NRC(OINRºRº -NRC(O)OR"; -OCONR”R*; -C(OINRCOJRº; -NRC(O)NRCORº; -C(O)NR(OR"); -SO2NRºR?; -NRSO2R"; É e -NRSOJXNRºRº; ou opcionalmente dois Jº* e dois Jº', respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independente- mente um ane! de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou —maiscasos de uJ"', e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados.
Em um décimo terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais 1I-V para os compostos da invenção, valores para variáveis de
Fórmulas Estruturais II-V, incluindo valores específicos, são cada e indepen- | dentemente conforme descrito acima para o primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo ou oitavo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais ||-V; e onde aplicável: Í 5 contanto que se Qº-Ró for -OR” ou -NR'R, então o anel A seja Í | substituído mais com um ou mais casos de Jº que não -H; | contanto que se Q? for -C(O)-, então Rº seja um grupo C1-Cs ali- Í fático substituído: um carbociclo C3-Cs opcionalmente substituído não- aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente subs- tituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído. contanto que se Y for uma ligação, então Rº seja um grupo C,- Cs alifático substituído; um carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído não- aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente f 15 substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente A substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente subs- tituído; e contanto que se Q? e O? forem cada e independentemente uma ligação, então Rº seja um carbocicio C3-Cg opcionalmente substituído não- aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente subs- tituído.
Em um décimo quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- .- 25 truturais!l-V para os compostos da invenção, valores para variáveis de Fór- mulas Estruturais II-V, incluindo valores específicos, são cada e independen- É temente conforme descrito acima para o décimo terceiro subconjunto de va- riáveis de Fórmulas Estruturais II-V; e onde aplicável: quando Qº é -C(O)-, ou Y* é uma ligação, o grupo C1-C; alifático representado por Rº é substituído com um ou mais casos de 3º, onde Jº é independentemente selecionado de: um carbociclo C3-Cg não-aromático, opcionalmente substituído; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros,
opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, | opcionalmente substituído; um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcio- nalmente substituído; -ORº; -SR?; -S(O)R*; -SO2Rº; -NRºRº; -C(O)R"; - F C(O)JORt: -OC(ORt; -NRC(O)Rº; -C(O)NRºRº; -NRC(O)NR'Rº; - NRC(OJOR: —-OCONRºR% — -C(O)NRCO,R"; “NRC(O)NRCO,R"; i -C(ONR(OR); -SONRºRº; -NRSO2Rº; e -NRSO2NRºRº; ou opcionalmente | dois Jº e dois Jº', respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE', e fundidos ao res- —pectivo anel ao qual eles estão ligados.
Um décimo quinto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estru- turais I1Il-V é como segue: Cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo e Q-Ró; ou opcionalmente dois Se  15 dois Jº, respectivamente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcio- nalmente substituído com um ou mais casos de JF, e fundidos ao anel ao qual eles estão ligados.
O é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, - COz,-OC(O)-, -C(O)NR-, -C(OINRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, - NRC(OJNR-, -NRCO>z-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO>z-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR- ou -(CRºR),-Y-, Q? é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, - CO, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, - - 25 NRC(OINR-, -NRCOz, -OC(OJNR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSOJ2NR- ou (CRºR),Y*-. : O? é independentemente uma ligação, -C(O)-, -CO>-, -C(O)NR-, -SO2- -SO2N(R)-, -C(OINRC(0)O- ou -(CRRº),Y*-. Rô é: ) -H; ii) um grupo C1-Cs alifático opcionalmente substituído comum ou mais casos (de JO; iii) um carbociclo não-aromático C3-Cg, ou grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, cada um opcionalmente e inde- pendentemente substituído com um ou mais casos de Jº*; ou iv) ou um
| i | heterociclo não-aromático de 4-8 membros, ou um grupo heteroarila de 5-10 | | membros, cada um opcionalmente e independentemente substituído com um | ou mais casos de Jº* | | Cada um de Jº* e Jº* é independentemente selecionado do gru- | | 5 po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº, -SR?, -S(O)Rº, -SO2Rº, - ! | NRºRS, -C(O)Rº, -C(OJOR, -OC(O)Rº, -NRC(OJRº, -C(ONR'Rº, - | NRC(O)NR"Rº, -NRC(O0)OR", -OCONR”Rº, -C(O)NRCOR", ! NRC(OINRC(OJOR?, — -C(OINR(OR), — -SOXNRºRº, -NRSORº e -NRSOJNRºRºou, opcionalmente, dois Jº* e dois Jº!, respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE', e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados. O anel A é um carbociclo não-aromático C3-Cg opcionalmente e ; independentemente substituído mais com um ou mais casos de Jº. Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais II-V, in- a cluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme descrito acima para o primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono, décimo, décimo primeiro, décimo primeiro, déci- mo terceiro ou décimo quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estrutu- raisllV. Em outra modalidade, a presente invenção refere-se em geral a compostos de Fórmula Estrutural XI(A) ou XI(B), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
F ' TA TONA - (1) O fo nº N | NON H ou H (KIA) (XIB) Um primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B) para os compostos da invenção é como segue: Cada O? é independentemente -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-, -COz, -
139/608 À - OC(O)-, -C(O)NR'-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(O0)O-, -NRC(O)-, - [ NRC(OJNR'-, -NRCOz-, -OC(O)NR'-, -SO2-, -N(R)SO>-, -SONR"- ou - ' (CRRIY"-. O Anel A é um anel carbocíclico não-aromático, de 5-7 mem- bros, opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hi- ; dróxi, oxo, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, -NH>2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1+-C6 ; alquila)2, -O(C1.C6 alquita), -C(O)NH>2, -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C1-Cs alquila)a, -C(O)(C1-Cg-alquila), -OC(O)(C1-C6s alquila), -NHC(O)(C1-Cs alqui- la), -N(C+-Cs alquila)C(O)(C1-C6 alquila) e -CO2Rº; onde cada um dos ditos grupos alquila e alquenila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH2, -NH(C1-C6 ; alquila), -N(C,-Cs alquila),, -OCO(C1-Ca alquita), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(Cr-C, alquila) e C1-C, alcóxi. Especificamente, o anel A é um anel car- , bocíclico não-aromático, de 5-7 membros, opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C1-C,a alqui- la), -NH2, -NH(C1-C, alquita), -N(C1-C4a alquila)2, -C(O)(C1-C.a alquila), -COH e-COxX(Cr-C,a alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmen- te e independentemente substituído com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila), -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi. Es- . 25 pecificamente, o anel A é um anel carbocíclico de 5-7 membros opcional- mente substituído mais com um ou mais substituintes independentemente : selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, - NH(C;-C2 alquila), -NH(C1-C2 alquila)2, C1-C> alquila, C;-C2 haloalquila, C1- C> hidroxialquila, C2-C, alcoxialquila, C1-C> alcóxi, C1-C> hidroxialcóxi, C1-C2 — haloalcóxi, Cx-Ca alcoxialcóxi, -CO2H e -CO(C1-Ca alquila).
Rº e R7 são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel
140/608 À | kb ciclopropano. | Í Cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, Cr | | r Ca alquila, C1-C, haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila, -O(C1-
Ca alquila), -NH>, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C, alquila)2, | 5 Cada Rº é independentemente -H ou -CH;, R'! e R'? são cada um independentemente -H ou -CH;z : R'*? e R!* são cada um independentemente -H ou -CHs ou junto í : com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
Cada R e R' é independentemente -H ou C1-C; alquila.
Contanto que se Q?-R$ for -ORº ou -NR'R, então o anel A seja substituído mais com um ou mais casos de Jº que não -H.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e . XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de T Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Um segundo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B) para os compostos da invenção é como segue: Valores de Anel A, O?, R, R, Rº, R$, RI, R$, Rº, RU,RP, Re R", incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). A variável x é O ou 1 e a variável né 0 ou 1, Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) ou - 25 XIB), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de | Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). Um terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B) para os compostos da invenção é como segue: Valores de Anel A, R, R', R$, R/, R$, Rº, RU, RP, RP, Rá, xemn, incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no segundo subconjunto de variáveis de Fórmulas
141/608 ! | k Estruturais XI(A) e XI(B). | | Qº é -O-, -NR'-, -CO-, -COz-, -C(O)NR'-, -RC(O)-, -RO(OJNR-, - | ! Ê RCO7-, -OCONR"'-, -NRSO>-,-SO2NR'"- ou -(CRR”),-Y*-. Especificamente, Qº é -O-, -NH-, -N(CH3)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)-, - | 5 N(CH3C(O)-, -NHC(OJNR', -N(CH3)C(O)NR", -NHCO>-, -N(CH3)CO>-, - | OC(O)NR'-, -NHSO2-, -N(CH3)SOz-, -SO2NH-, -SON(CHs)- ou (CRR),-Y*-. ! | Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Um quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B) para os compostos da invenção é como segue: Valores de Anel A, 2, R, R', Rº, R/, R$, Rº, RU, RI, RE, Rá, x e Ô n, incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas T Estruturais XI(A) e XI(B) Rº é independentemente i) -H; ii) um grupo C1-Cs alifático (por exemplo, C;-Cg-alquila ou Grupo C2-Cs alquenila) opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº'; iii) um carbociclo C3-Cg não-aromático opcio- —nalmente substituído com um ou mais casos de Jº*; iv) um grupo fenila op- cionalmente substituído com um ou mais casos de JO; v) ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº* ou vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº. . 25 Cada Jº* e J”' é independentemente selecionado do grupo con- sistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -OR?, -SRº, -S(O)Rº-, -SO2Rº, -NHRº, Ê -C(OJRº, -C(O)OR?, -OC(O)R", -NHC(O)R?, -C(O)NHRº, -NHC(O)NHRº, - NHC(0)OR?, -OCONHRº, -NHC(O)NHC(O)OR", -N(CHa)Rº, -N(CH3)C(O)R!, -C(O)N(CH3)Rº, -N(CH3)C(O)NHRº, -N(CHa)C(O0)OR?, -OCON(CH3)Rº, C(O)NHCOSR?, -C(O)N(CHa)CO2R?, -N(CHs)C(O)NHC(0)OR"”, -NHSO2Rº, -SO2NHRº, -SO2N(CHa)Rº e -N(CH3)SO2Rº.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e
| : XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- | mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de | . Fórmulas Estruturais (IA) e (1). | | Um quinto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais | 5 —XI(A)eXlB)paraos compostos da invenção é como segue: Valores de O?, R, R', Ró, Rº, R/, R$, Rº, RU,RP, RE, R$, xemn, é incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente ! conforme acima descrito no quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). O Anel A é opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-Ca alquila, -NH2, -NH(C1-C4a alquila), -N(C1-C,a alquila)2, -C(O)(C1-Ca alquila, -CO2H e -CO(C1-C, alquilta), ; onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemen- te substituído com um ou mais substituintes independentemente seleciona- dE dos do grupo consistindo em h halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CONC1-Ca alquila) e C1-C, alcóxi.
Contanto que se Q2-RÍ for -OR? ou -NR'R$, então o anel A é substituído mais com um ou mais casos de Jº que não -H.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). . 25 Um sexto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B) para os compostos da invenção é como segue: Ê Valores de Q2, R, R', Ré, Rº, R/, R$, Rº, RU, RP, R, Rº xen, incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no quinto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). O grupo [(C)o.iR*RF-anelA-Q?-Rº é independentemente sele- cionado de um dos mostrados abaixo j : RE RE NOBINO | NE MHN RS OIHN RÉ 91 ANO FT PFN Zº ÉR | | nº NE, RO, RE. ij oa o os 9 ot do | O-R5 o Rô %s Ró Ps | RO nE, RE REA o nã o oR os o os 8 | E o H [ = NE, R$ Ee o E.
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Po Vos EE es o o PL, RE, Eyr RE o x A27 tone, Í E Poem " Ã ví E : ns : / E no Y.g&s onde cada um dos anéis A1-A27 é independentemente e opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes.
Especificamente, os anéis A5, A6, A21, A24 e A26 são cada um independentemente substituídos mais com um ou mais casos de substituintes que não -H.
Substituintes adequados são conforme descrito acima para o anel A no primeiro subconjunto de vari- áveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- - mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Um sétimo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B) para os compostos da invenção é como segue: Valores do grupo -[CR'?R“L.-anelA-Q?-R”, anel A, Q,R,R', Rô, R”, R8, Rº, RU, R2, R$, Rá, x e n, incluindo valores específicos, e condi- ções são cada e independentemente conforme acima descrito no sexto sub-
| E conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). | Cada Rº é independentemente: i) -H; ii) um grupo C1-C; alifático i opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca | 5 alquila, -O(C-C, alquila), -NH>o, -NH(C;-Ca alquila), -N(C-Ca alquila)>, | -C(O)(C1-Ca alquila), -OC(O)(C1-Ca alquila), -C(0)O(C1-C, alquila), -CO2H, | : Carbociclo C3-C8 não-aromático, fenila, heterociclo não-aromático de 4-8 membros, e heteroarila de 5-6 membros; ou iii) um carbociclo C3-C; não- aromático, um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, um grupo fenila ouum anel heteroarila de 5-6 membros, cada um deles é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-C, alquila), -NH>2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca al- quila)2, -C(OXC1-Ca alquila), -OC(O)(C1-Ca alquila), -C(0)O(C1-C, alquita) e À 15. -CO7zH; onde cada um dos ditos grupos alquila para os substituintes do gru- - po alifático, grupos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroarila representados por Rº é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C;-C, alquila), -N(C1-C, alquila)?, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -COC1-C, alquila) e C1-Ca alcóxi; e onde cada um dos ditos carbociclo, fenila, heterociclo e heteroarila para os substituintes do grupo C1-Cs alifático representados por Rº é inde- pendentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, Ci-C, alquila, -NHo, -NH(C1-C, alquila), -N(C-C, alquila)2, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-Ca À alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Um oitavo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais
| ' XI(A) e XI(B) para os compostos da invenção é como segue: | | Valores de 02, R, R', R5, R$, R/, R$, Rº, RU, RP, RO, R$, x en, | | n incluindo valores específicos, e condições são cada a independentemente | conforme acima descrito no sétimo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). | O grupo -[(C)o1R*R*T-anelA-Q?-Rº é independentemente sele- | cionado de um dos mostrados abaixo ALI tais Al or 9,17 oRô CORE, 3 AQE a o17 NH oi .Ró ZTE o É o : h onde cada um dos anéis A6, A8, A11, A14 e A15 é opcionalmente e inde- pendentemente substituído mais.
Substituintes adequados são conforme * 10 descritoacima para o anel À no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- las Estruturais XI(A) e XI(B). Cada Rº é independentemente halogênio, ciano, hidróxi, C1-Ca alquila, C1-C,4 haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila, -O(C1-Ca alquila), -NH2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-Ca alquila)>. Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). : Um nono subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) eXl(B)paraos compostos da invenção é como segue: E Valores do grupo -[CR'?R'*L-anelA-Q?-R$, anelA, PY, RR, Rô R”, R8, Rº, RU, R2, R$, RÚ, x e n, incluindo valores específicos, e condi- ções são cada e independentemente conforme acima descrito no oitavo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). Cada Rº é independentemente: i) -H; ii) um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído; ili) um carbociclo não-aromático C3-C;, opcional-
| 146/608 : mente substituído; ou iv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, op- | cionalmente substituído, onde o dito grupo alquila representado por Rº é op- n cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, - | 5º NH(Cr-C, alquila), -N(C,-C, alquila)., -OCO(C1-Ca alquita), -CO(C1-Ca alqui- | la), -CO2H, -COXC1-Ca alquila), C1-C,4 alcóxi, carbociclo não-aromático C3- : C7, opcionalmente substituído, e heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído. Cada um dos ditos carbociclos e heterociclos Í representados por R$, e referidos para os substituintes do grupo C1-Cs re- presentados por R$, é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-Ca alquita), -NH>, -NH(C,-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)o, -C(OX(C1-Ca alquita), -OC(O0)(C1-C4 alquila), -C(0)O(C1-C, alquila) e -CO2H, onde cada um dos ditos grupos al- quila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C,-C4 alquila)>, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-C,4 alquila) e C1-Ca alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (!).
Um décimo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais . 25 XI(A)eXl(B)paraos compostos da invenção é como segue: Valores de O, R, R, Ró, R$, R7, RE, Rº, RU, RP, RO, R$, x en, À incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no sétimo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B).
O grupo -I(C)o-IR*R-anelA-Q?-R$ é independentemente sele- cionado de um dos mostrados abaixo:
147/6808 E AD ND RD a a E HN, HH H HN, BN ll i Y" Nr To r q o ow Oo o o o e) a os la) x | eo) são) ê fia í RENA, AR oo É !
H Edo RE, ê (a) p É fo. NH + À . o=s=o 4 R H S Pe & o R & AD AD Nº 8 D- Nó RD, Dr AD MD, A NH o Rº né To " " e ado dA or NANA Ed era. td Preenon o ! Ss o “. es onde cada um dos anéis A1-M, A7-A20, A22, A23, A25 e A27 é independentemente e opcionalmente substituído mais. Substituintes ade- quados são conforme descrito acima para o anel A no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B).
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1).
Um décimo primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais XI(A) e XI(B) para os compostos da invenção é como segue: Valores de O?, R, R', Ró, Rºà, R(, RE, Rº, RU, RO, RE, Ri, ç en, incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no sétimo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). O grupo -[(C)sIRRTF-anelA-O?-Rº é independentemente sele-
148/608 | : cionado de um dos mostrados abaixo:
AND MANOR on" oRº or RE, Ade : & onde cada um dos anéis A5-A7, A21, A24 e A26 é independen- temente e opcionalmente substituído mais. Substituintes adequados são conforme descrito acima para o anel A no primeiro subconjunto de variáveis deFórmulas Estruturais XI(A) e XI(B). Cada Rº é independentemente halogênio, ciano, hidróxi, C1-C, alquila, C1-C, haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila, -O(C1-Ca alquila), -NH>, -NH(C;-C, alquila) ou -N(C1-C, alquila)> Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XI(A) e —XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Em um décimo segundo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B) para os compostos da invenção, valores das variá- veisdas Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no pri- meiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Em um décimo terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas . Estruturais XI(A) e XI(B) para os compostos da invenção, valores das variá- veisdas Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e À condições são cada e independentemente conforme acima descrito no pri- meiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono, décimo ou décimo primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B); e onde aplicável: contanto que se Y for uma ligação, então Rº seja um grupo C1- Cs alifático substituído; um carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído não-
149/608 | E aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente | substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente À substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente subs- tituído; e | 5 contanto que se Q”? for uma ligação, então Rº seja um carbociclo Í C3-Cg opcionalmente substituído não-aromático; um grupo arila carbocíclico | de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático ; de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5- í membros, opcionalmente substituído. 10 Em um décimo quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais XI(A) e XI(B) para os compostos da invenção, valores das variáveis das Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, e con- dições são cada e independentemente conforme acima descrito no décimo terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B); e onde aplicável: quando Y'* é uma ligação, o grupo C1-C;ç alifático representado por Rô é substituído com um ou mais casos de Jº, onde Jº* é independen- temente selecionado de: um carbociclo C3-Cg não-aromático, opcionalmente substituído; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substitu- ído; -ORº; -SRº; -S(O)Rº; -SO2R?; -NRPRº; -C(O)Rº; -C(0)ORº; -OC(O)R"; - NRC(OJRº;: -C(OINRIR* -NRC(OINRºR; -NRC(O0)JOR"; -OCONR"Rº; -C(OINRCO2R?; -NRC(O)NRCOSRº; -C(O)NR(OR"); -SOaNRºRº; -NRSO2R"; - 25 e-NRSOJXNRºRº; ou opcionalmente dois J e dois Jº, respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independente- ' mente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE, e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados.
Em um décimo quinto subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais XI(A) e XI(B), valores das variáveis das Fórmulas Estruturais XI(A) e XI(B), incluindo valores específicos, são cada e independentemente confor- me acima descrito no décimo terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas
| | 150/608 À Estruturais (IA) e (1), no décimo primeiro subconjunto de variáveis de Fórmu- | la Estrutural (VI) ou no décimo quinto subconjunto de variáveis de Fórmulas . Estruturais (II)-(V). Em outra modalidade, a presente invenção refere-se em geral a f 5 compostos de Fórmula Estrutural XII(A) ou XII(B), ou sais farmaceuticamen- | te aceitáveis dos mesmos.
A F A Bel) Aa (e) Ne Rr eg as Ny Rare Ns
NA RO RURE RS NÃ RE QÚRAO RS ma H [TVA NON No À ou ú QUA) (XIIB), Um primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B) para os compostos da invenção é como segue: Cada Oº é independentemente -C(O)-, -CO>2-, -C(O)NR"-, -SO>z-, -SO2NR"-, -C(O)NRC(0)O- ou -(CRÓR ),-Y*-.
O Anel B é um anel heterocíclico, não-aromático, de 4-7 mem- bros, opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hi-
15. dróxi, oxo, Cr-Cs alquila, C2-Cg alquenila, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Ck alquila)2, -O(C1.Cs alquila), -C(O)NH>2, -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C1-C6 alquila)», -C(O)(C;-Cs-alquila), -OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs alqui- la), -N(C1-Cs alquila)C(O)(C1-Cs alquila) e -COJR”; onde cada um dos ditos grupos alquila e alquenila é opcionalmente e independentemente substituído - 20 comum ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo : consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH>2, -NH(C1-C6 alquila), -N(C1-Cs alquila)., -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CO(C1-C, alquila) e C1-C, alcóxi. Especificamente, o Anel B é opcional- mente substituído mais com um ou mais substituintes independentemente — selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C-C, alquila),-NHo, -NH(C;-C, alquila), -N(C-C, alquila)>, -C(O)(C1-C, alquila), -CO2H e -COXC1-C, alquila), onde cada um dos ditos
| ; grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou l l mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo h em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH>2, -NH(C1-Cs alquilta), - | N(C1-Cs alquila)o, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CONC1- | | 5 Caalquila)e CC, alcóxi.
Especificamente, o anel B é opcionalmente substi- | tuído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados | do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C,-C> al- i quila), -NH(C1-C> alquila), C1-C>2 alquila, C1-C> haloalquila, C1-C> hidroxial- quila, C2-Ca alcoxialquila, C1-C2 alcóxi, C1-C> hidroxialcóxi, C1-C> haloalcóxi, CC, alcoxialcóxi, -CO2H e -CO(C1-C, alquila). Rô e R' são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
Rº é -H ou -CHs, R'! e R!? são cada um independentemente -H ou -CHs, R*? e Rºº são cada um independentemente -H ou -CHz ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
Cada R e R' é independentemente -H ou C1-Cs alquila.
Contanto que se Qº? for -C(O)-, então R$ seja um grupo C1-Cs ali- fático substituído; um carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído não- aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente subs- tituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído. .— 25 Especificamente, o grupo C1-Cs alifático é substituído com um ou mais casos de Jº*, onde Jº é independentemente selecionado de: um carbociclo C3-C8 À não-aromático, opcionalmente substituído; um grupo arila carbocíclico de 6- 10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4- 8 membros, opcionalmente substituído; um grupo heteroarila de 5-10 mem- bros, opcionalmente substituído; -ORº; -SRº; -S(O)Rº; -SO2Rº; -NRPRº; - C(O)R?; -C(O)JOR?; -OC(O)R?; -NRC(OJRº; -C(O)INRºRº; -NRC(O)NRºRº; - NRC(0)OR"; -OCONR”Rº; -C(O)NRCO,R"º; -NRC(O)NRCO,R";
-C(O)INR(ORº); -SO2NRºRº; -NRSO2Rº; e -NRSONRºRº; ou opcionalmente dois Jº* e dois Jº, respectivamente, junto com os átomos aos quais eles | ' estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é [ opcionalmente substituído com um ou mais casos de JF, e fundidos ao res- | | 5 —pectivo anel ao qual eles estão ligados. | Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e ! XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Um segundo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B) para os compostos da invenção é como segue: Valores de Anel B, Q?, R, R', Rº, R7, Rº, RU, R?º, RU e R'$, inclu- indo valores específicos, e condições, são cada e independentemente con- forme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais XII(A) e XII(B). Variável y= O ou 1. Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Um terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais Xl- I(A) e XII(B) é como segue: Valores de Anel B, R, R', Rº, Rº, Rº, RU, R?º, R'?, RV e y, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no segundo subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais XII(A) e XII(B). Á Q? é independentemente -C(O)-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)- , -C(O)NHC(0)O-, -C(O)N(CH3)C(0)O-, -SO2-, -SO2NH-, -SON(CH3)- ou - (CRRI),-Y*-. Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de
153/608 | õ Fórmulas Estruturais (IA) e (1). ! Um quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI- | É I(A) e XII(B) para os compostos da invenção é como segue: | Valores de Anel B, O?, R, R, Rºà, R/, Rº, RU,RP, RE, Rey, in- | 5 —cluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente Í conforme acima descrito no terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas ó Estruturais XII(A) e XII(B). Rº é independentemente i) -H; ii) um grupo C1-C; alifático (por á exemplo, grupo C1-Cs-alquila ou C2-Ce-alquenila) opcionalmente substituído comum ou mais casos de Jº*; iii) um carbociclo C3-Cg não-aromático opcio- nalmente substituído com um ou mais casos de Jº*; iv) um grupo fenila op- cionalmente substituído com um ou mais casos de Jº*; v) ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº' ou vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente — substituido com um ou mais casos de Jº* Cada um de Jº* e J” é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, - NHRº, -C(O)R?, -C(OJOR?, -OC(O)Rº, -NHC(O)R", -C(O)NHRº, - NHC(O)NHRº, -NHC(O)ORº, -OCONHR”º, -NHC(O)NHC(O0)OR”, -N(CHa)Rº, - N(CH3C(O)Rº, -C(OIN(CHaRº, -N(CH3)C(O)NHRº, -N(CH3)C(O)OR?, - OCON(CH3)Rº, -C(O)NHCO,R”, -C(O)N(CH3)CO2Rº, “-N(CHa)C(OINHC(OJOR?, —-NHSO2R?, -SONHRº, -SON(CHIJRº e -N(CH3)SO2Rº.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e — 25 XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de À Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Um quinto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais Xl- I(A) e XII(B) para os compostos da invenção é como segue: Valores de Q?, R, R', Rº, Rº, R/, Rº, RU, RU, RE, Re y, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no quarto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estru-
| É 154/608 ! F turais XII(A) e XII(B). | O anel B é opcionalmente substituído mais com um ou mais É substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- | logênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-C, alquila), -NH2, -NH(C1-Ca Í 5 —alquila), -N(C-C, alquila)s, -C(O)(C1-C,4 alquila), -CO2H e -COXC1-Ca alqui- | la), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independen- ' temente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)a, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-C, alqui- la),-CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-C, alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Um sexto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais Xl- I(A) e XII(B) para os compostos da invenção é como segue: Valores de O, R, R', Ró, R6, R/, Rº, RU, R2, R, Rɺ e y, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no quinto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estru- turais XII(A) e XII(B). O Anel B é independentemente selecionado de uma das estrutu- ras ig abaixo:  e NX FO E “E fo onde cada um dos anéis B1, B2 e B4-B9 é opcionalmente e in- dependentemente substituído.
Substituintes adequados são independente- mente conforme descrito acima para o anel B no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, e con-
í | | E dições são cada e independentemente conforme acima descrito no primeiro | subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). É Um sétimo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais X!- I(A) e XII(B) para os compostos da invenção é como segue: | 5 Valores do anel B, O, R, R, R$, R/, Rº, RU, RV, RO, R$ ey, in- Í i cluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no sexto subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais XII(A) e XII(B). Cada Rº é independentemente: i) -H; ii) um grupo C1-Cs alifático opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, Cr-Ca alquila, -O(C1-C, alquila), -NH>o, -NH(C-Ca alquila), -N(C1-C, alquila)o, -C(O)(C1-Ca alquita), -OC(O)(C1-Ca alquila), -C(0)O(C1-Ca alquila), -CO2H, Carbociclo C3-Cg não-aromático, fenila, heterociclo não-aromático de 4-8 membros e heteroarila de 5-6 membros; ou iii) um carbociclo não-aromático C3-C7, um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, um grupo fenila ou um anel heteroarila de 5-6 membros, cada um deles é opcionalmente e in- dependentemente substituído com um ou mais substituintes independente- mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, CC, alquila, -O(C1-Ca alquita), -NH2, -NH(C1-C, alquita), -N(C1-C, alquila),, -C(O)(C1-C, alquita), -OC(O)(C1-C4 alquita), -C(0)O(C1-Ca alquila) e -CO2H; onde cada um dos ditos grupos alquila para os substituintes do grupo alifáti- co, grupos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroarila representados por Ré independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituin- — 25 tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C,a alquila), -N(C1-Ca alquila)2a, -OCO(C1-Ca : alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COAC1-C,a alquila) e C1-C,4 alcóxi; e on- de cada um dos ditos carbociclo, fenila, heterociclo e heteroarila para os substituintes do grupo C;-Cs-alifáticos representados por R$ é independen- temente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C,a alquila, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C4 alquila)., -OCO(C1-Ca
E alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e  XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de i 5 — Fórmulas Estruturais (IA) e (1).
| Um oitavo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais Xl- | I(A) e XII(B) para os compostos da invenção é como segue: Valores de Qº, R, R', Ró, Rº, R/, Rº, RU, RP, RP, Re y, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no sétimo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estru- turais XII(A) e XII(B). O grupo [C(R*R')L.-anelB-Q?-R*: ao
N o: Rô, onde o anel B2 é opcionalmente e independentemente substituí- do mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C;-C; alqui- la), -NH(C1-C> alquila)2, C1-C2 alquila, C1-C2 haloalquila, C1-C2 hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila, C1-C2 alcóxi, C1-C2 hidroxialcóxi, C1-C> haloalcóxi, C2-Ca alcoxialcóxi, -CO2H e -CO(C1-C, alquila).
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e —XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de : Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Um nono subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XI- I1(A) e XII(B) para os compostos da invenção é como segue: Valores de Anel B, O?, R, R, Rº, RI, Rº, RU, RP, RE, RU ey, in- cluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no oitavo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B).
| 157/608 Cada Rº é independentemente: i) -H; ii) um grupo C1-Cs alquila opcionalmente substituído; ili) um carbociclo não-aromático C3-C;, opcional- É mente substituído; ou iv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, op- cionalmente substituído, onde o dito grupo alquila representado por Rº é op- cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente Í selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, - NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca4 alquila)o, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-Ca4 alqui- | la), -CO2H, -COX(C1-Ca alquita), C1-Ca alcóxi, carbociclo não-aromático C3- Cr;, opcionalmente substituído, e heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído.
Cada um dos ditos carbociclos e heterociclos representados por R$, e referidos para os substituintes do grupo C1-Cs alqui- la representados por Rº, é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquita, -O(C1-Ca alqui- la), -NH>, -NH(C;-C, alquila), -N(C-C, alquila)>o, -C(O)(C1-Ca alquila), - OC(O)(C1-C, alquila), -C(O0)O(C1-C, alquila) e -CO2H, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)», -OCO(C:-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alqui- la) e C1-C,a alcóxi.
Valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de -— 25 Fórmulas Estruturais (IA)e(l). Em um décimo conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais Xl- À I(A) e XII(B) para os compostos da invenção, valores das variáveis das Fór- mulas Estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no primeiro sub- conjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Em um décimo primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B) para os compostos da invenção, valores das vari-
158/608 : É áveis das Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito no . primeiro, segundo, terceiro, quarto, quinto, sexto, sétimo, oitavo, nono, déci- mo ou décimo primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais ! ] 5 XII(A)eXll(B);e onde aplicável: | | contanto que se Y for uma ligação, então R$ seja um grupo C,- | Cs alifático substituído; um carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído não- aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente subs- tituído; e contanto que se Qº for uma ligação, então Rº seja um carbociclo C3-Cg opcionalmente substituído não-aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de48 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila de 5- 10 membros, opcionalmente substituído.
Em um décimo segundo subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B) para os compostos da invenção, valores das vari- áveis das Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, econdiçõessão cada e independentemente conforme acima descrito no dé- cimo primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XII(A) e Xl- 1(B); e onde aplicável: quando Y'* é uma ligação, o grupo C1-C; alifático representado por Rº é substituído com um ou mais casos de Jº*, onde Jº* é independen- temente selecionado de: um carbociclo C3-Cg não-aromático, opcionalmente substituído; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; um grupo heteroarila de 5-10 membros, opcionalmente substitu- ído; -OR?; -SRº; -S(O)R?; -SO2R?; -NRºRº; -C(OJ)R?; -C(0)OR?; -OC(OJR"; - NRC(OJRº; -C(OINR'Rº -NRC(OINR'Rº; -NRC(OJOR?; -OCONR"Rº; -C(OINRCO2R?; -NRC(O)NRCO2Rº?; -C(O)NR(OR"); -SONRºRº; -NRSO2Rº; e -NRSOXNRºRº; ou opcionalmente dois J” e dois Jº”', respectivamente,
| 159/6808 | ! ' e junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independente- mente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou ' mais casos de JE', e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados.
Em um décimo terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais XIIÇA) e XII(B), valores das variáveis das Fórmulas Estruturais XII(A) e XII(B), incluindo valores específicos, são cada e independentemente | conforme acima descrito no décimo terceiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1), no décimo primeiro subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural VI ou no décimo quinto subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais II-V.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se em geral a compostos de Fórmula Estrutural XI!l, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: F pel e NR 5 A NH “eo =N
NON
H (XI). Um primeiro subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIII para os compostos da invenção é como segue: O anel C é um anel heterocíclico, não-aromático, de 5-7 mem- bros, opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hi- dróxi, C-Cs alquila, C2-Cg alquenita, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alqui- . la)2, -O(C1.Cs alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C-C; al- quila)», -C(O)(C1-Cs-alquila), -OC(O)(C1-CeÉ alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-C;s alquila)C(O)(C1-Cs alquila) e -CO2Rº; onde cada um dos ditos gru- pos alquila e alquenila é opcionalmente e independentemente substituído comum ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), - N(C1-Cs alquila)2, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -COAC1-
! : 160/608 | bs Ca, alquila) e C1-Ca alcóxi.
Especificamente, o anel C é opcionalmente substi- tuído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados á do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-C, alquila, -O(C1-Ca alquila), -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alquila)., -C(O)(C1-Ca alquila), -COH e-CO(C1-C, alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é op- cionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cg alquila)2, -OCO(C1-Ca alqui- E la), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1-C,a alquila) e C1-Ca alcóxi.
Especifi- camente,o anel C é opcionalmente substituído mais com um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(C1-C> alquila), -NH(C,-C> alquila), C1-C> alquila, C1-C2 haloalquila, C1-C> hidroxialquila, Ca-C, alcoxialquila, C,-C2 alcóxi, C1- C> hidroxialcóxi, C1-C2 haloalcóxi, C2a-C, alcoxialcóxi, -CO2H e -COXC1-Ca alquila). Rº e R7 são cada um independentemente -H ou -CH3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
Rº é -H ou -CHs, R'' e R'? são cada um independentemente -H ou -CH; Cada R e R' é independentemente -H ou C1-Cs alquila.
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIII, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- . 25 truturais(IA)e(l). Um segundo subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XII! para os compostos da invenção é como segue: Valores de Anel C, R, R', R$, R/, Rº, RU e R??, incluindo valores específicos, são cada e independentemente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIII.
R*º é -H ou C1-Cs-alquila.
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIII, inclu-
! | . indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- ã truturais (IA) e (1). Í Um terceiro subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XII! | 5 paraos compostos da invenção é como segue: | Valores de R, R', R$, R/, Rº, Rº, R' e R??, incluindo valores es- pecíficos, são cada e independentemente conforme acima descrito no se- gundo subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIII.
O anel C é um grupo heterocíclico, não-aromático, de 5-7 mem- bros, opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, C1-C,a alquila, -O(C1-Ca alquila), -NH>2, -NH(C1-C,a alquila), -N(C1-Ca alquila)>, -C(O)(C1-Ca alquila), -CO2H e -COXC1-C,4 alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alqui- la)., -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C,4 alquila), -CO2H, -COX(C1-C4 alquila) e C1-Ca alcóxi.
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIII, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais (IA) e (1). Um quarto subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIII para os compostos da invenção é como segue: Valores de R, R', Rºà, Rº, Rº, Rºº, RU e R??, incluindo valores es- pecíficos, são cada e independentemente conforme acima descrito no tercei- É ro subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIII.
O Anel C é independentemente selecionado de: ae SS no ON on on "Ro RO R1o Ro Ro Oo onde cada um dos anéis C1-C5 é opcionalmente e independen-
162/608 | e temente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-C, alquila, É -O(C1-Ca alquila), -NH2, -NH(C1-C,4 alquila), -N(C1-C4a alquila)2, -C(O)(C1-Ca alquila), -CO23H e -CO(C1-C, alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substitu- intes independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)., -OCO(C1-Ca | alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C1-C, alcóxi. Especificamente, cada um dos anéis C1-C5 é opcionalmente e independentemente substituído mais com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, -NH>, -NH(C1-C> alquila), -NH(C1-C> alquila)», C1-C2 alquita, C7-C2 haloalqui- la, C1-C2 hidroxialquila, C2-C, alcoxialquila, C1-C2 alcóxi, C1-C> hidroxialcóxi, C1-C> haloalcóxi, C2-C, alcoxialcóxi, -CO2H e -CO(C1-C, alquila).
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIII, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- forme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais (IA) e (1).
Em um quinto conjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIII paraos compostos da invenção, valores das variáveis para a Fórmula Estru- tural XIII, incluindo valores específicos, são cada e independentemente con- forme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais (IA) e (1).
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se em geral a .— 25 compostos representados pela Fórmula Estruturais XIV abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: ã F
RA NA NON H
| 163/608 E Í 1 (XIV). Um primeiro subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIV É para os compostos da invenção é como segue: O Anel D é um anel heterocíclico, não-aromático, de 4-7 mem- bros, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, | oxo, C1-C; alquila, Ca-Cg alquenila, -NH2, -NH(C1-C;k alquila), -N(C1-Cs alqui- la)2o, -O(C1-Cs alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C; alquila), -C(O)N(C1-C;s al- quila)a, -C(O)(C1-Ce-alquila), -OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C-Cs alquila)C(O)(C1-C6 alquila) e -CORº; onde cada um dos ditos gru- pos alquila e alquenila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), - N(C1-Cg alquila)2, -OCO(C1-C,a alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXC1- Caalquila)e C;-C, alcóxi.
Especificamente, o anel D é opcionalmente substi- tuído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1- Ca alquila), -NH>2, -NH(C1-C,a alquila), -N(C1-Ca alquila)?, -C(O)(C1-Ca alquila), -CO2H e -COXC1-C, alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é op- cionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-C6 alquila),, -OCO(C1-C, alqui- la), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C1-C, alcóxi.
Especifi- camente, o anel D é opcionalmente substituído mais com um ou mais substi- — 25 tuintesindependentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C> alquila), -NH(C1-C2 alquila)., C1-C> al- A: quila, C;-C> haloalquila, C1-C> hidroxialquila, C2-C4 alcoxialquila, C1-C2 alcó- xi, C1-C2 hidroxialcóxi, Cr-C2> haloalcóxi, C2-Ca alcoxialcóxi, -COXH e - CO2XC1-C, alquila). Rô e R7 são cada um independentemente -H ou -CH3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
i 164/608 ! ; R** e R** são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto ! com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel f ciclopropano.
Cada um de R e R' é independentemente -H ou C,-Cç alquila.
Ss Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIV, inclu- | indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- : forme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Es- truturais (IA) e (1).
Um segundo subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIV paraos compostos da invenção é como segue: Valores para o anel D, R, R', Rº, Rº, R!? e R'*, incluindo valores específicos, são cada e independentemente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIV.
A Variável zé 1.
Todas as outras variáveis da Fórmula Estrutural XIV, incluindo valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estru- turais (IA) e (1).
Um terceiro subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural IV paraos compostos da invenção é como segue: Valores para z, R, R', Rº, Rº, R? e R'1, incluindo valores especí- ficos, são cada e independentemente conforme acima descrito no segundo subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIV.
O anel D é independentemente selecionado do grupo consistin- .- 25 doem : ÁNbio NE) Áx “o a Rg tod D4 Área, É qo i onde cada um dos anéis D1-D7 é opcionalmente e independen- temente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele-
. cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alqui- la, -O(C1-C, alquila), -NHo, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)», -C(O)(C1- : Ca alquila), -COH e -COXC1-C,4 alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais ; 5 — substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- | | logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C,-Cs alquila), -N(C;-Cs alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquita), -CO2H, -CO(C1-C4 alquila) e C1-Ca alcóxi. f Especificamente, cada um dos anéis D1-D7 é opcionalmente e independentemente substituído mais com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH7, -NH(C1-C> alquila), -NH(C,-C> alquila)2, C1-C> alquila, C1-C2 halo- alquila, C1-C2 hidroxialquila, C2-C4 alcoxialquila, C1-C2 alcóxi, C1-C> hidroxi- alcóxi, C1-C2 haloalcóxi, C2-C,a alcoxialcóxi, -COH e -CO(C1-Ca alquila).
Cada Rº é independentemente -H, C1-Cg alquila ou - C(O)(C1-C6s alquila), onde cada uma da dita porção alquila é opcionalmente e indepen- dentemente substituída com um ou mais grupos selecionados de halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquita)2, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C;-C,4 alquila), -CO2H, -COC1-C,a alquita) e C1-C, alcóxi.
Especificamente, cada Rº é independentemente -H ou C1-Cs al- quila opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais gru- pos selecionados de halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cg alquila)>o, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXC1- Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural XIV, inclu- indo valores específicos, e condições são cada e independentemente con- : forme acima descrito para o primeiro subconjunto de variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). Em um quarto subconjunto de variáveis de Fórmula Estrutural XIV paraos compostos da invenção, valores das variáveis para a Fórmula Estrutural XIV, incluindo valores específicos e condições, são cada e inde- pendentemente conforme acima descrito no primeiro subconjunto de variá-
: veis de Fórmulas Estruturais (IA) e (1). 1 Em ainda outra modalidade, os compostos são representados à pela Fórmula Estrutural (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mes- mos, onde cada uma das variáveis das fórmulas são independentemente | 5 conforme acima descrito; e onde | Ri é: | RB e. Rº3 a Rº Rº es . 24 |
PO AEE S SIE Rº gu R1 Rº : Rega RÉ . ou rt W : O anel E é um carbociclo não-aromático C4-Cg opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº. O anel F é um heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcio- —nalmente substituído com um ou mais casos de JF" Cada um dos anéis G1 e G2 é independentemente um carboci- clo em ponte não-aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº. Q? é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(ENR)-,-CO7-, -OC(O)-, -C(OJNR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, - NRC(O)-, -NRC(OJNR-, -NRCO>z-, -OC(OJ)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO>-, - SO2NR"-, -NRSO2NR'"- ou (CRºR),-Y*-. R$ é: i) -H; ii) um grupo C1-Cs alquila opcionalmente substituído; iii) um carbociclo não-aromático C3-C;, opcionalmente substituído; ou iv) um —heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; ou opcionalmente, junto com R e o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, forma um heterociclo não-aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros. O grupo alquila representado por R$ é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C,a alquila), -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-Ca alquita), -CO2H, -CO(C1- Ca alquila), C1-Ca alcóxi, um carbociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído, e um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente
| 167/608 : substituído; onde cada um dos ditos carbociclos e heterociclos representa- ! dos por R$, e referidos para os substituintes do grupo C1-Cs alquila represen- | | tados por R$, é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo ! 5 em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C-C, alquila, -O(C1-Ca alquila), -NH>, - | | NH(C1-Ca alquila), -N(Ci-C4 alquila)o, -C(OXC1-C4 alquita), -OC(O)C1-Ca Í alquila), -C(0)O(C1-Ca alquila) e -CO2H, onde cada um dos ditos grupos al- ! quila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C,-C, alcóxi. Cada um de R$ e Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1-Ca alquila, C1-C, haloalquila, C1-Ca4 hidroxialquila, C2-C,4 alcoxial-
15. quila, -O(C-C,alquila), -NH2, -NH(C1-C, alquila ou -N(C1-C, alquila),, R", Rº, Rºº e R*º são cada um independentemente -H, halogê- nio ou C1-C;s alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C;-Ck ami- —noalcóxi, C;-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi; ou op- cionalmente, R'? e R**, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano, opcionalmente substituído com um ou mais casos de metila. R2!, R2, Rº e Rº são cada um independentemente -H, halogê- — 25 nio,-OHouC;Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, À ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cç alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi. p e q são cada um independentemente 0, 1 ou 2, xéO, 1ou2, réiou?, Valores das variáveis restantes da Fórmula Estrutural |, incluindo
| | . valores específicos, e condições são cada e independentemente conforme descrito acima em qualquer um dos primeiro a décimo quinto conjuntos de Í variáveis de Fórmula Estrutural |.
Em ainda outra modalidade, os compostos representados pela Fórmula Estrutural (1) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são | independentemente conforme descrito acima no parágrafo anterior; e o anel : F é selecionado ds qualquer um dos anéis F1-F6: | aà Ox NR NR NR NRP NR ATA EO duto Anos fora arte , 7 Rº . & ; e ; cada um dos anéis F1-F6 é opcionalmente e independente- mente substituído; e cada Ré independentemente -H ou C,-Cg alquila opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cg aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C37-Cg alcoxialcóxi.
Em ainda outra modalidade, os compostos representados pela Fórmula Estrutural (XIA) ou (XIB), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são conforme descrito acima; e O grupo -[C(R/?R'*)],-anelA-Q?-Rº é independentemente: É ão NH e ST ou PFN. onde: cada um dos anéis A14 e A28 é opcionalmente e independen- f temente substituído mais; e valores das variáveis restantes de Fórmulas estruturais (XIA) e (XIB), incluindo valores específicos, e condições são cada e independente- mente conforme descrito acima em qualquer um dos primeiro a décimo pri- —meiro conjuntos de variáveis de Fórmulas Estruturais (XIA) e (XIB).
Em ainda outra modalidade, os compostos representados pela
| ; Fórmula estrutural (XIA) ou (XIB), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são independentemente conforme descrito acima no parágrafo an- Á terior; e Rº é um grupo C1-C; alquila opcionalmente substituído; um carboci- clo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído; ou um heterociclo não- | aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; ou opcionalmente, | | junto com R e o átomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, forma um heteroci- | clo não-aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros. Especifica- : mente, Rº é um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; ou opcionalmente, junto com R e o átomo de nitrogênio ao qual eleé ligado, forma um heterociclo não-aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros. Em ainda outra modalidade, os compostos são representados pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, onde: Ri é:
MERO ge RU wo f O anel E é um carbociclo naó-aromático C4-C1o opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº. O anel F é um heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcio- nalmente substituído com um ou mais casos de J”". Exemplos específicos de anelF incluem: b Si a Je Jo Seo Sexo - O apo MNE ago Rg RENA Exemplos adicionais incluem A & UY7To cada um dos anéis F1-F7 é opcionalmente e independentemente substituí- do. Substituintes exemplares para o anel F (incluindo anéis F1-F7) incluem halogênio, ciano, hidróxi, C1-C,a alcóxi e C1-C, alquila opcionalmente substitu-
170/608 À | | E ido com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em ha- 1 logênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila). À R' é independentemente -H ou C1-Cs alquila opcionalmente e in- | dependentemente substituída com um ou mais substituintes independente- | | 5 mente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, | | amino, carbóxi, C1-Cgs alcóxi, C;-C6 haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cia- f noalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C3-Cg alcoxialcóxi. ! Ré independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs cianoalquila, C2-Cs alcoxial- quila, C-Cs aminoalquila, C,-Cs hidroxialquila, C1-Cs carboxialquila, Cy-Cs alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxi- alcóxi ou C2-Cg alcoxialcóxi.
R'1, Rº, R*?º e R*º são cada um independentemente -H, halogê- nio ou C1-Cg alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-Cgs haloalcóxi, C1-Cg ami- noalcóxi, C;-Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi.
Opcionalmente, R'? e R'*, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano, opcionalmente substi- tuídocom um ou mais casos de metila. sé0o0,1ou2, xéO,1ou2, As variáveis restantes são cada e independentemente conforme descrito acima em qualquer um dos conjuntos de variáveis para Fórmulas > 25 Estruturais (IA)e(l). Em ainda outra modalidade, os compostos são representados pela Fórmula Estrutural (1) ou (IA), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde: O anel E é um carbociclo não-aromático C4-Cg opcionalmente — substituído mais com um ou mais casos de Jº.
Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1-C, al- quila, C1-Ca4 haloalquila, C1-C4 hidroxialquila, C2-C, alcoxialquila, -O(C1-Ca
| EF alquila), -NH2, -NH(C1-C,a alquila) ou -N(C,-C, alquila),, As outras variáveis são cada e independentemente conforme | : descrito no parágrafo anterior. | Em ainda outra modalidade, os compostos são representados | 5 pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, onde: | Ri é: R23 nº Rº & Rº TR so Rd Á à.
E : ” Rº eo Y R24 os RB Ru q. s r >2R2 rs Rx les Re Rº Rº . x / o ss Á FE Á ix R' R$ Ru RO Rua o R$ Ru Ss Ró " Rº , OU Rh Cada um dos anéis G1-G4 é independentemente um anel em ponte não-aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com umoumaiscasosdeJº.
O anel G5 é um anel em ponte não-aromático, de 5-10 mem- bros, opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de de.
X é -O-, -S- ou -NRº-. Rº e Rº são cada um independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, C;1-Cs alquila, C,1-C6s haloalquila, C1-Cs cianoalquila, * C2-Cg alcoxialquila, C,-Cs aminoalquila, C1-Cs hidroxialquila, C1-Cs carboxi- alquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-C6 aminoalcóxi, C,-Cg cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi ou C2-Cg alcoxialcóxi.
R'"? e R'* são cada um independentemente -H, halogênio ou C1- Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cs aminoalcó- xi, C1-Ce cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C>-Cs alcoxialcóxi.
É Opcionalmente, R'? e R'*, junto com o átomo de carbono ao | qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano, opcionalmente substi- à tuído com um ou mais casos de metila. | R2!, R2, R3, R?º e Rº são cada um independentemente -H, ha- | 5 —logênio, -OH, C1-Cs alcóxi ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com i um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- ! tindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1- Cç haloalcóxi, C1-Cg aminoalcóxi, C1-C; cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2- Cs alcoxialcóxi. Especificamente, Rºº, R2, R??, Rº*º e R?* são cada um inde- pendentemente -H, halogênio, -OH, C1-Cs alcóxi ou C1-C;s alquila opcional- mente substituída com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-Cs alquila, -NH>o, -NH(C1-Cs alquita), -N(C;-Cs alquila)o, -O(C1-C6 alquila), -C(O)NH>, -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C-Cs alquila)>., -C(O)(C;-Cs-alguila), - OC(O)(Cr-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-C6 alquila)C(O)(C1-C6 alquila).
Rº é -H ou C;-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloal- cóxi, C-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-C6 hidroxialcóxi e C2-C; alco- xialcóxi.
gé O, 1ou2;xé0O 1ou2;,eréiou2?, As variáveis restantes são cada e independentemente conforme acima descrito em qualquer conjunto de variáveis para as Fórmulas Estrutu-
2. 25 rais(IAje (1). Em ainda outra modalidade, os compostos são representados É pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde: Ri é:
; : R23 RE ; Rº2 | RÁ Rº DR Í | Adv é UE, | i Rs V.
RÁ e OU Rº RO À : ! ! onde os anéis G1 e G2 são cada e independentemente um anel em ponte não-aromático, de 5-10 membros, opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº.
Cada um de Rº e Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, CC, alquila, C1-C, haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-C, alcoxial- quila, -O(C1-C, alquila), -NH>2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C, alquila)>, R2!, R2, R??, e R2 são cada um independentemente -H, halogê- nio, -OH, ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C;-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi.
OQ? é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO>2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(O0)O-, - NRC(O)-, -NRC(OJ)NR-, -NRCO>-, -OC(OJNR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO>z-, - SO2NR|, -NRSOJNR"'- ou -(CRºR”),-Y*-. Alternativamente Q? é independen- temente -O-, -COz-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -NRC(OJ)NR-, -NRCO>-, - OC(OJNR-, -CO2SOz-, -P(0)2O0- ou -(CRºR),-Y'-. Alternativamente O? é in- dependentemente -O- ou -CO>z-. Em algumas modalidades, os anéis E e G (incluindo G1-G5) são opcionalmente e independentemente substituídos mais com um ou mais ca- sos de Jº (para carbociclo) ou Jº (para heterociclo), onde cada um de Jess é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, cia- no, oxo, -NCO e Q'-Ró, e onde: Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(ENR)-, -CO>z-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, - NRC(O)-, -NRC(OJ)NR-, -NRCO>-, -OC(OJNR-, -S(O)-, -SOz-, -N(R)SO>-, - SO2NR"'-, -NRSO2NR"'- ou -(CRºR”),-Y*-. e Y* é independentemente uma |i-
174/608 f | : gação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO2z-, -OC(O0)-, -C(O)NR"-, “C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR'-, -NRCO>-, - É OC(OJ)NR"-, -S(O)-, -SO>2-, -SO2NR'-, -NRSOz- ou -NRSO2NR"-.
| Alternativamente: Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR, -C(O)-, -CO>-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, É -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(OJNR-, -NRCOz-, -OC(OJ)NR-, -S(O)-, - | SO, -N(R)SO2-, -SO2NR'-, -NRSO2NR"- ou -(CRºR),-Y'-; e Y* é indepen- i dentemente -O-, -COz-, -OC(O0)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, - NRCO;- ou -OC(OJ)NR-. Em ainda outra modalidade, Q' e Y* são cada um independen- temente conforme descrito acima no parágrafo precedente, e: Rº é independentemente i) -H; ii) um grupo C1-Cs alifático opcio- nalmente substituído com um ou mais casos de Jº*; iii) um carbociclo C3-Cg não-aromático opcionalmente substituído com um ou mais casos de JO: iv) um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais casos de J;v) ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº* ou vi) um anel heteroarila de 5-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de JP:e cada um de Jº e J”* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº, -SRº, -S(O)Rº, -SOzRº, - NHRº, -C(O)R?, -C(OJOR?, -OC(OJR?, -NHC(OJR", -C(O)NHRº, - NHC(O)NHR"º, -NHC(0)ORº, -OCONHRS, -NHC(O)NHC(0) OR", -N(CH3)Rº, - N(CHs)C(OJR? , -C(OIN(CHaARº, -N(CH3)C(O)NHRº, -N(CH3)C(0)OR", - OCON(CH3)Rº, -C(O)NHCOR”, -C(O)N(CHa)CO2R", -N(CHs)C(OINHC(OJOR?, -NHSOR?, -SONHR”, -SON(CH;Rº e -N(CH3)SO2Rº.
Em algumas modalidades específicas, os compostos são repre- sentados pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), onde: R' é-H.
R? é -H, -CH3, -CHO ou -NH> Especificamente, Rº é -H ou -CHOH. R? é -H, -F, -Cl, C14 alquila ou C14 haloalquila. Alternativamente,
| 3 ! - Rºé-H,-Fou-Cl.
Z' é-H,-Fou-Cl. f Zé-Hou C1-C;s alguila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo ; 5 em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C;-C, alquila). Zé -H ou Cr-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo É em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C;-C, alquila). Rº é: i) -H; i)) um grupo C1-Cs alquila opcionalmente substituído; ii) um carbociclo não-aromático C3-C;, opcionalmente substituído; iv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; v) )um grupo fenila opcionalmente substituído; vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído; ou opcionalmente, junto com R e o á- tomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, forma um heterociclo não-aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros; e o dito grupo alquila representado por Rº é opcionalmente substi- tuído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Ca alqui- la), -N(Cr-Ca alquila)>o, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -COZ(C1r-C, alquila), C1-C, alcóxi, -NRCO(C1-C,4 alquila), -CONR(C1-C, alqui- la), -NRCO(C1-C,a alquila), um carbociclo não-aromático C3-C; opcionalmen- te substituído com um ou mais casos de JE, um heterociclo não-aromático de 4-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de J;e a fenila opcionalmente substituída com um ou mais casos de JE; e onde cada um do dito carbociclo, heterociclo, fenila e heteroarila representado por R* é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-C, alquila), -NH>, -NH(C,-C, alquila), -N(Cy-C, alquila)., -C(O)(C1-C, alquila), -OC(O0)(C1-Ca —alquila), -C(O)O(C1-Ca alquila) e -CO2zH, onde cada um dos ditos grupos al- quila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-
| : logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C;-C,4 alquila)>, Í -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-Ca Á alcóxi. | As variáveis restantes, incluindo Rº que inclui um anel espiro re- | 5 — presentado pelos anéis E e F, ou um anel em ponte representado pelos a- J ; néis G1-G5, são cada e independentemente conforme descrito em qualquer | uma das quatro modalidades acima. : Em ainda outra modalidade, os compostos são apresentados pe- la Fórmula Estrutural (IA) ou (1), onde os valores das variáveis são cada e independentemente conforme descrito na modalidade acima, exceto: FPéH Zé Rº é independentemente: i) -H ou ii) um grupo C1-Cs-alquila op- cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C1-C, alquila), -NH2, -NH(C-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila),, -C(O)C1-Ca alquita), -OC(O)(C1-C4 alquita), -C(0)O(C1-C4 alquila), -CO>2H, Carbociclo C3-Cg não-aromático, heterociclo não-aromático de 4-8 membros, fenila e heteroarila de 5-6 membros;
onde cada um dos ditos grupos alquila referidos nos substituin- tes do grupo C1-Cs alquila representados por Rº é independentemente e op- cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C, alqui-
la), -COZH,-COXC1-Ca alquila) e C1-C4 alcóxi; e onde cada um dos ditos carbociclo, fenila, heterociclo e heteroa- rila referidos nos substituintes do grupo C1-C; alquila representados por Re independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio,
ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C;-C, alqui- la)2, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-C, alquila), -COH, -COXC1-Ca alquila) e C1-C, alcóxi.
| . Em ainda outra modalidade, cada um dos anéis E, G1-G5, é in- | dependentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes . selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-C6 alqui- la, -NH>, -NH(C,1-C;s alquila), -N(C;-Cg alquila)2, -O(C1-C6 alquila), -C(O)NH>, | 5º -C(ONH(C-C; alquila), -C(O)N(C-Cs —alquila)»— -C(O)(C1-Ce-alquila), i -OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-C6 alquila), -N(C1-C6 alquila)|C(O)(C1-C6s alquila) e -CO2Rº; onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NHo, -NH(Cr-Ca alquila), -N(C-Ca alquila),, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi. Especifica- mente, cada um dos anéis E, G1-G5, é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alquila)?, -OCO(C1-Ca alquita), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO(C1-C4 alquita), C1-Ca alcóxi e C1-C, alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituin- tes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1- Ca alquila).
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde: Ri é: É e). be fins pisR* RP? R O anel A é um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, ou o anel A e R$ formam opcionalmente um car- —bociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, ou o anel A e Rº formam opcionalmente um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5- 10 membros, não-aromático, ou o anel A e R** formam opcionalmente um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, onde cada um dos ditos carbociclos é independentemente e opcionalmente substi-
178/608 : i | : tuído com um ou mais casos de Jº e onde cada carbociclo é independente- | mente e opcionalmente substituído com um ou mais casos de SL. ' R'é-H. |] R? é -H, -CH3, -CH2OH ou -NH>, Especificamente, Rº é -H ou | | 5 -CHOH. | 1 Rº é -H, -F, -Cl, C14 alquila (por exemplo, -CH;3 ou -CaHs) ou C14 haloalquila (por exemplo, -CF3). i Alternativamente, Rº é -H, -F ou CI.
Z' é -H,-F ou-Cl.
Z? é -H ou C;-C; alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C;-C, alquila). Z? é -H ou C1-C;s alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila). Q? é independentemente -O-, -CO7z-, -OC(O)-, -C(O)NR"-, - C(O)INRC(0)O-, — -NRC(O)-, —-NRC(OINR, —-NRCO>, — -OC(O)NR"-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(OR?)O-, -P(0)20-, -CO2SO,- ou (CRR)Y*-. Yº é -O-, -CO7-, -OC(O)-, -C(O)NR"'-, -C(O)NRC(0)O-,-NRC(O)-, -NRC(OINR", -NRCOz, -OC(OJNR', -P(O)(ORJO-, -OP(O)(ORº)O-, -P(0)20- ou -CO2SO>,-. Rº é: ) -H; ii) um grupo C1-Cs alquila opcionalmente substituído; iii) um carbociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído; vv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; v) Jum grupo fenila opcionalmente substituído; vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído; ou opcionalmente, junto com R e o á- tomo de nitrogênio ao qual ele é ligado, forma um heterociclo não-aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros; e o dito grupo alquila representado por Rº é opcionalmente substi- tuído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-C, alqui- la), -N(C1-C,4 alquila)>—, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alguila), -CO2H,
: -COxC1-Ca alquita), C1-Ca alcóxi, -NRCO(C1-C, alquila), -CONR(C1-C, alqui- la), -NRCO2(C1-C4 alquila), um carbociclo não-aromático C3-C; opcionalmen- Ê te substituído com um ou mais casos de JE, um heterociclo não-aromático | Í de 4-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de JF"; e | | 5 umafenila opcionalmente substituída com um ou mais casos de JE; | ! onde cada um dos ditos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroa- | rila representados por Rº é independentemente e opcionalmente substituído | com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C1-C, alqui- la), -NHo, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -C(O)(C1-Ca alquila), - OC(O)(C1-C, alquila), -C(O0)O(C1-C, alquila) e -CO7H, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, —alquila)3, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquita), -CO2H, -COXC1-C,a alqui- la) e C1-Ca alcóxi.
Cada um de R$ e Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C;-C, alquila, C1-Ca haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-C, alcoxial- quila, -O(C1-C, alquila), -NH2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C,a alquila)2, R", Rº, R? e RÚº são cada um independentemente -H, halogê- nio ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi e C1-Cç alcóxi.
Cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-Cs alquila, -NH>, -NH(C1-Cs al- quila), -N(C1-Cs alquila)2, -O(C1-Cs alquila), -C(O)NH7, -C(O)NH(C1-Cs alqui- la), -C(O)N(C1-C65 alquila)o, -C(O)(C1-Ce-alquila), -OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-C6 alquila)C(O)(C1-Cs alquila) e -COLRº; onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente — substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, al- quila), -N(C1-C, alquila)>., -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H,
E -COXC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi. nébloui. | É xébout. | As variáveis restantes são cada e independentemente conforme | 5 descrito acima em qualquer conjunto de variáveis para Fórmulas Estruturais | (IA) e().
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados pela Fórmula Estrutural (IA) ou (1), ou sais farmaceuticamente aceitáveis, onde: Ré R2 E - R2 E ã Rº > Rs x COR x Rê o s pego RÉ 2 oReÂRE O CORO RO REA co 22 * SS ES RE. QL R o
RÉ A x Rº Re Ra COR ou RE RM COR Cada um dos anéis G1-G4 é independentemente um carbociclo em ponte não-aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº e o anel G5 é um heterociclo em ponte não- aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou —maiscasos de J”.
X é -O-, -S- ou -NRº-.
R2', R2, R2, R?ºº e Rº?º são cada um independentemente -H, ha- logênio, -OH, C1-C6 alcóxi ou C;-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-Cs alquila, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-C6 alquila)2, -O(C1.C6s alquila), -C(O)NH>, -C(O)NH(C,-Cs alquita), - C(O)N(C:-C; — alquila)>, -C(O0)(C1-Cs-alquita),) — -OC(O0)(C1-C6 alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquita), -N(C1-Cs alquila)C(O)(C1-C;s alquila).
Rº é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou
181/608 à | ; mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo | em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-Cg haloal- | ã cóxi, C1-Cg aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cç alco- xialcóxi. gé oO, 1ou2. | rélou2 i As variáveis restantes são cada e independentemente conforme Í descrito acima no parágrafo acima.
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados pelaFórmula Estrutural (IA) ou (|), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde as variáveis são cada e independentemente conforme descri- to acima no parágrafo anterior exceto aqueles descritos abaixo: R' é-H.
Ré-H.
Rº é -H, -F, -CI, C14 alquila ou C14 haloalquila.
Alternativamente, R? é -H, -F ou -CI.
Z' é-H,-Fou-Cl.
Zén Pé Xé-O-. R$ é -H, uma C;-Cs alquila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída.
Cada Rº é independentemente -H, halogênio, hidróxi, C1-C, al- quila, C1-C, haloalquila, C1-C4 hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila ou -O(C1-Ca alquila). Cada um de Rº, R'? e R'º é independentemente -H ou C1-C, al- quila.
R2', R2 R$, R?ºº e Rº são cada um independentemente -H, ha- logênio, -OH, C1-Cs alcóxi ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ourmais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, hidróxi, C1-Cs alquila e -O(C1.Cs alquila). Especificamen- te R21, R2, R3, R?º e Rº são cada um independentemente -H, C1.6 alquila
| ou C1. haloalquila. | Cada um dos anéis G1-G5 é independentemente e opcional- É mente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo con- sistindo em halogênio, ciano, hidróxi, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs al- | 5 —quila)», -O(Cr.C6 alquila), C1-C, alquila que é opcionalmente substituído com | um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, Í hidróxi e C1-C, alcóxi.
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados por qualquer uma das Fórmulas Estruturais |-VI (daqui em diante referência aFórmulas Estruturais |-VI inclui Fórmulas Estruturais |, IA, 11, UI, IV, V, Vie XI(A)-XIV (daqui em diante referência às Fórmulas Estruturais XI(A)-XIV in- clui Fórmulas Estruturais XIA, XIB, XIIA, XIIB, XIII, e XIV), onde valores das variáveis nelas são independentemente conforme descrito acima em qual- quer uma das modalidades para os compostos da invenção, exceto que R;3 é Ci-Cçalquila, tal como metila ou etila.
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados por qualquer uma das Fórmulas Estruturais |-Vl e XI(A)-XIV, onde os valores das variáveis nelas são independentemente conforme descrito acima em qualquer uma das modalidades para os compostos da invenção, exceto que xéo Em ainda outra modalidade, os compostos são representados por qualquer uma das Fórmulas Estruturais |, IA, 11, VI, XI(A) e XI(B), onde valores das variáveis nas mesmas são independentemente conforme descri- to acima em qualquer uma das modalidades para os compostos da inven- ção, exceto que o anel A está em ponte.
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados por qualquer uma das Fórmulas Estruturais |, IA, 11, VI, XI(A) e XI(B), onde valores das variáveis nas mesmas são independentemente conforme descri- to acima em qualquer uma das modalidades para os compostos da inven- ção, exceto que Q? é independentemente -C(=NR)-, -C(ENR)NR-, “NRCEENRINR-, — -CO7, -OC(O)), -C(ONR-, -C(O)NRC(O)O-, - NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(OJNR-, -NRCO>2-, -OC(OJNR-, -S(O)-, -
| | : SO, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(ORJO-, -OP(O)(ORº)O-, -P(0)2O-, -CO28O>- ou -(CRºR”),-Y'-; ou alternativamente, Q? é independen- É temente -CO>-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, - NRC(O)-, -NRC(OINR-, -NRCO>z-, -OC(OJNR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO>-, - í SOXN(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(ORJO-, -OP(O)(ORº)O-, -P(0)20-, -CO2SO2- | | ou -(CRR),-Y*-.
Em ainda outra modalidade, os compostos são representados por qualquer uma das Fórmulas Estruturais I-VI e XI(A)-XIV, onde valores das variáveis nas mesmas são independentemente conforme descrito acima em qualquer uma das modalidades para os compostos da invenção, contan- to que quando O? for -O- ou -NR-, então o anel A seja substituído mais com Jº que não H; e contanto que se O for -C(O)-, então Rº seja um grupo C1-C6 alifático substituído; um carbociclo não-aromático C3-Cg opcionalmente subs- tituído; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substi- tuído; heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituí- do; ou um grupo heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído. Em uma modalidade específica, quando Qº é -O- ou -NR-, então o anel A é substituído mais com Jº que não -H na posição geminal para -QRê.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a qualquer um dos compostos mostrados nas FIGURAS 3-5 ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos.
Em ainda outra modalidade, a presente invenção refere-se a qualquer um dos compostos mostrados na Figura 6 ou sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos. Em ainda outra modalidade, a presente in- venção refere-se a qualquer um dos compostos mostrados na Figura 7 ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em ainda outra modalida- de, a presente invenção refere-se a qualquer um dos compostos mostrados na Figura 8 ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Em algumas modalidades, as variáveis das Fórmulas Estruturais Vl e XIl(A)XIV são cada e independentemente conforme mostrado nos compostos das FIGURAS 3-8.
Cada e independentemente conforme descrito acima para os
" métodos da invenção, os compostos mencionados acima da invenção po- | dem ser úteis como inibidores de replicação do vírus influenza em amostras [ ; biológicas ou em um paciente. Esses compostos podem ser também úteis | | na redução da quantidade de vírus influenza (título viral) em uma amostra ! 5 biológica ou em um paciente. Eles podem ser também úteis para tratamen- Í | tos terapêutico e profilático de infecções causadas pelos vírus influenza em | uma amostra biológica ou em um paciente. ; A presente invenção também provê métodos de preparação de um composto da invenção. Em uma modalidade, os métodos referem-se à preparação de compostos representados pela Fórmula Estrutural (IA) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os métodos compreendem uma etapa de reação do composto A: 2 7zº Zz H TF NSEAN, Men R ci (A) com composto B: 3 x ºg-0 R Êo dr
NON Ts (8) para formar um composto representado pela Fórmula Estrutural (XX), con- forme mostrado no Esquema A abaixo: Esquema À 7 rá - o. 7 ral H R H z? FE TSH YA NEN 3 BO 7 AN 2 Nos ga E A aa dao ES fo] WON [TI Sr Da Ts NON NON (A) (B) Ts 0%) nº (A) As variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (XX) e compostos (A) e (B) são independentemente conforme definido em qualquer uma das mo- dalidades descritas acima. Ts é tosila. Qualquer condição de reação ade- quada conhecida na técnica, por exemplo, no WO 2005/095400 e no WO 2007/084557 para o acoplamento de um dioxaborolano com uma cloro-
185/608 ; i pirimidina pode ser empregada para a reação entre os compostos (A) e (B). | Por exemplo, a reação entre os compostos (A) e (B) pode ser realizada na | i presença de Pd(PF3),. Condições exemplares específicas são descritas na | | Exemplificação abaixo (por exemplo, Esquemas Gerais 5A, 6A, 7, 11, 14,16, | | 5 31,32,33,40,44,49,51,52,58, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 67, 68, 69, 70, 76). | ! Em outra modalidade, os métodos compreendem uma etapa de | reação do composto C1 ou C2 com NH-RÍ para formar um composto repre- f sentado pela Fórmula Estrutural (XX), conforme mostrado no Esquema B abaixo: Esquema B 2 7/ o z2 2º aa TA FA Ás Rn fo Pei ano SNON de E R?
Y NON NON 1 Ts CX) Rh (A) (1) 2 7 . Tão 72 N =p NY R$ ca + NHRÍ AA Sr
NON Ts (02) As variáveis de Fórmulas Estruturais (IA) e (XX), compostos (01) e(C2)Je Rº de NHSRÍ são independentemente conforme definido em qual- quer uma das modalidades descritas acima. Ts é tosila. Qualquer condição de reação adequada conhecida na técnica, por exemplo, no WO 2005/095400 e no WO 2007/084557 para o acoplamento de uma amina com um grupo sulfinila pode ser empregada para a reação de compostos (C1) e (C2) com NH2RÍ. Condições exemplares específicas são descritas na E- xemplificação abaixo (por exemplo, Esquemas Gerais 13,15, 19, 20, 23, 30, 39, 41, 42, 44, 45, 50, 53, 54, 65, 72, 73,74 e 77). Os métodos descritos acima com referência aos Esquemas Ae B opcionalmente e independentemente compreendem ainda desproteção do grupo Ts dos compostos de Fórmula Estrutural (XX) para formar o composto
! 186/608 : de Fórmula Estrutural (IA). Qualquer condição adequada para desproteção de um grupo Ts conhecido na técnica pode ser empregada na invenção.
É Condições exemplares específicas são descritas na Exemplificação abaixo.
A detosilação pode gerar os compostos de Fórmula Estrutural (IA) onde R'é ; 5 H Se desejado, a posição R' pode ser alquilada por qualquer método ade- ! quado conhecido na técnica para formar os compostos da Fórmula Estrutural (IA) onde R' é C1-Cs alquila. ' Os compostos (A), (B), (C1), (C2) e NH2Rº podem ser prepara- dos através de qualquer método adequado conhecido na técnica.
Métodos sintéticos exemplares específicos são descritos abaixo na Exemplificação abaixo.
Por exemplo, o composto (C1) pode ser preparado conforme descri- to no Esquema C: reação entre compostos (D) e (E), por exemplo, na pre- sença de Pd(PF3), pode produzir composto (F). O composto (F) pode então ser oxidado sob condições adequadas, por exemplo, através de tratamento com ácido metacloroperbenzoico para formar composto (C). (Vide, por e- xemplo, detalhes experimentais descritos na Exemplificação para o Esque- ma Geral 44). Esquema C "” a 7 . o FA oz E r* Ds . 3 No À a A, AA oe TA. ci NON SW R N fo) E) . (e) Definições e Terminologia Geral Para propósitos da presente invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica de Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75º Ed.
Ainda, princípios gerais de química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, e "March's Advanced Organic Chemistry", 5º Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova York: 2001, cujos conteúdos em sua totalidade são aqui incorporados a título de referência.
Conforme aqui descrito, os compostos da invenção podem ser
. opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, tal como ilustrado | geralmente abaixo, ou conforme exemplificado por classes, subclasses e | Â espécies da invenção particulares.
Será compreendido que a expressão "opcionalmente substituído" é usada intercomutavelmente com a expressão | i 5 "substituido ou não-substituído". Em geral, o termo "substituído", seja prece- | dido do termo "opcionalmente" ou não, refere-se à substituição de um ou | mais radicais hidrogênio em uma dada estrutura com o radical de um substi- tuinte especificado.
A menos que de outro modo indicado, um grupo opcio- nalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo.
Quando mais de uma posição em uma dada estrutura pode ser substituída com mais de um substituinte selecionado de um grupo especifi- cado, o substituinte pode ser igual ou diferente em cada posição.
Quando o termo "opcionalmente substituído" precede uma lista, o dito termo refere-se a todos os grupos substituíveis subsequentes naquela lista.
Se um radical ou estrutura substituinte não for identificado ou definido como "opcionalmente substituído", o radical ou estrutura substituinte é não-substituído.
Por exem- plo, se X for C1-C;3 alguila ou fenila opcionalmente substituída; X pode ser C1-C3 alguila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída.
Da mesma maneira, se o termo "opcionalmente substituído" seguir uma lista, oditotermo também refere-se a todos os grupos substituíveis na lista anteri- or a menos que de outro modo indicado.
Por exemplo, se X for C1-C;3 alquila ou fenila onde X é opcionalmente e independentemente substituído por 3, então ambas C1-C;3 alquila e fenila podem ser opcionalmente substituídas por J*. Como é aparente a uma pessoa tendo habilidade comum na técnica, —grupostais como H, halogênio, NO2, CN, NH2, OH ou OCF;3 não seriam gru- pos substituíveis.
A expressão "até", conforme aqui usado, refere-se a zero ou qualquer número inteiro que é igual ou menor do que o número seguindo a frase.
Por exemplo, "até 3" significa qualquer um de 0, 1, 2 e 3. Conforme — descrito aqui, uma faixa de número especificada de átomos inclui qualquer inteiro nela.
Por exemplo, um grupo tendo de a partir de 1-4 átomos poderia ter 1, 2, 3 ou 4 átomos.
| Í E Seleção de substituintes e combinações de substituintes preten- didos pela presente invenção são aqueles que resultam na formação de | i compostos estáveis e quimicamente possíveis.
O termo "estável", conforme ! aqui usado, refere-se a compostos que não são substancialmente alterados | | 5 quando submetidos a condições para permitir sua produção, detecção e, i especificamente, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos | propósitos revelados aqui.
Em algumas modalidades, um composto estável ou quimicamente possível é um que não é substancialmente alterado quan- do mantido em uma temperatura de 40ºC ou menos, na ausência de umida- de ou outras condições quimicamente reativas, por pelo menos uma sema- na.
Apenas aquelas escolhas e combinações de substituintes que resultam em uma estrutura estável são compreendidas.
Tais escolhas e combinações serão aparentes àqueles versados comuns na técnica e podem ser determi- nadas sem experimentação indevida.
O termo "alifático” ou "grupo alifático”, conforme aqui usado, sig- nifica uma cadeia hidrocarbono reta (isto é, não-ramificada) ou ramificada que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação mas é não-aromática.
A menos que de outro modo especificado, grupos alifáticos contêm 1-20 átomos de carbono alifáticos.
Em algumas “modalidades, grupos alifáticos contêm 1-10 átomos de carbono alifáticos.
Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-8 átomos de carbono alifáticos.
Em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-6 áto- mos de carbono alifáticos, e em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1-4 átomos de carbono alifáticos.
Grupos alifáticos podem ser gru- pos alquila, alquenila ou alquinila substituídos ou não-substituídos, lineares ou ramiíificados.
Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, isopropila, n-propila, sec-butila, vinila, n-butenila, etinila e terc- butila e acetileno.
O termo "alquila" conforme aqui usado significa um hidrocarbono de cadeiareta ou ramificada.
O termo "alquenila" conforme aqui usado signi- fica um hidrocarbono de cadeia reta ou ramificada compreendendo uma ou mais ligações duplas.
O termo "alquinila" conforme aqui usado significa um
: 189/608 R hidrocarbono de cadeia reta ou ramíficada compreendendo uma ou mais ligações triplas. Cada um de "alquila", "alquenila" ou "alquinila" conforme E aqui usado pode ser opcionalmente substituído conforme mostrado abaixo. Em algumas modalidades, a "alquila" é C;-Cs alquila ou C1-C, alquila. Em algumas modalidades, a "alquenila" é C72-Cs alquenila ou C2-Ca alquenila. Em algumas modalidades, a "alquinila" é C2-Cs alquinila ou C2-Ca alquinila. Í | O termo "cicloalifático”" (ou "carbociclo" ou "carbociclila" ou "car- À bocíclico") refere-se a um carbono não-aromático contendo apenas sistema de anel que pode ser saturado ou contém uma ou mais unidades de insatu- ração, tendo três a quatorze átomos de carbono no anel. Em algumas moda- lidades, o número de átomos de carbono é 3 a 10. Em outras modalidades, o número de átomos de carbono é 4 a 7. Em ainda outra modalidade, o núme- ro de átomos de carbono é 5 ou 6. O termo inclui sistemas de anel monoci- clico, bicíclico ou policíclico, fundido, espiro ou carbocíclico em ponte. O ter- mo também inclui sistemas de anel policíclico onde o anel carbocíclico pode ser "fundido" a um ou mais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos não- aromáticos ou um ou mais anéis aromáticos ou combinação dos mesmos, onde o radical ou ponto de ligação está no anel carbocíclico. Sistemas de anel bicíclico "fundido" compreendem dois anéis que compartilham dois á- tomos no anel adjacentes. Grupo bicíclico em ponte compreende dois anéis que compartilham três ou quatro átomos no anel adjacentes. Sistemas de anel bicíclico espiro compartilham um átomo no anel. Exemplos de grupos cicloalifáticos incluem, mas não estão limitados a, grupos cicloalquila e ciclo- alquenila. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, cicloe- —xila,ciclopropenila e ciclobutila.
O termo "heterociclo" (ou "heterociclila" ou "heterocíclico" ou "he- terociclo não-aromático") conforme aqui usado refere-se a um sistema de anel não-aromático que pode ser saturado ou contém uma ou mais unidades de insaturação, tendo três a quatorze átomos no anel onde um ou mais car- —bonos no anel são substituídos por um heteroátomo tal como N, S ou O e cada anel no sistema contém 3 a 7 membros. Em algumas modalidades, anéis heterocíclicos não-aromáticos compreendem até três heteroátomos
| 190/608 f : selecionados de N, S e O dentro do anel.
Em outras modalidades, anéis he- | terocíclicos não-aromáticos compreendem até dois heteroátomos seleciona- Í É dos de N, S e O dentro do sistema de anel.
Em ainda outras modalidades, | anéis heterocíclicos não-aromáticos compreendem até dois heteroátomos | 5 —selecionadosdeN e oO dentro do sistema de anel.
O termo inclui sistemas de 1 anel heterocíclico monocíclico, bicíclico ou policíclico, fundido, espiro ou em | ponte.
O termo também inclui sistemas de anel policíclico onde o anel hete- j rocíclico pode ser fundido a um ou mais anéis carbocíclicos ou heterocíclicos não-aromáticos ou um ou mais anéis aromáticos ou suas combinações, on- deo radical ou ponto de ligação é no anel heterocíclico.
Exemplos de hete- rocíclicos incluem, mas não estão limitados a, piperidinila, piperizinila, pirroli- dinila, pirazolidinila, imidazolidinila, azepanila, diazepanila, triazepanila, azo- canila, diazocanila, triazocanila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, oxazocanila, oxazepanila, tiazepanila, tiazocanila, benzimida- —zolonila, tetraidrofuranila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiofenila, morfolino incluindo, por exemplo, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3- tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinila, 2-pirrolidinila, 3-pirrolidinila, 1- tetraidropiperazinila, — 2-tetraidropiperazinila, 3-tetraidropiperazinila, — 1- piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 1-pirazolinila, 3-pirazolinila, 4- pirazolinila,y 5-pirazolinila, 1-piperidinila, 2-piperidinila, 3-piperidinila, 4- piperidinila, 2-tiazolidinila, 3-tiazolidinila, 4-tiazolidinila, 1-imidazolidinila, 2- imidazolidinila, 4-imidazolidinila, 5-imidazolidinila, indolinila, tetraidroquinolini- la, tetraidroisoquinolinita, — benzotiolanila, benzoditianila, — 3-(1-alquil)- benzimidazol-2-onila e 1,3-diidro-imidazol-2-onila.
O termo "arila" (ou "anel arila" ou "grupo arila") usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila", "aralcóxi", "ariloxial- quila" ou "heteroarila" refere-se a ambos os sistemas de anel aromático car- bocíclico e heterocíclico.
O termo "arila" pode ser usado intercomutavelmen- te com os termos "anel arila" e "grupo arila”. Grupos de "anel aromático carbocíclico" têm apenas átomos no anel carbono (tipicamente seis a quatorze) e incluem anéis aromáticos mo- nocíclicos tal como fenila e sistemas de anel aromático policíclico fundido e onde dois ou mais anéis aromáticos carbocíclicos são fundidos uns aos ou- tros.
Exemplos incluem 1-naftila, 2-naftila, 1-antracila e 2-antracila.
Também incluído no escopo do termo "anel aromático carbocíclico" ou "aromático carbocíclico”, como é usado aqui, está um grupo onde um anel aromático é i 5 "fundido" a um ou mais anéis não-aromáticos (carbocíclico ou heterocíclico), ! tal como um indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinila ou tetraidronaftila, | onde o radical ou ponto de ligação é no anel aromático.
O termo "heteroarila", "heteroaromático”, "anel heteroarila", "gru- po heteroarila", "heterociclo aromático" ou "grupo heteroaromático", usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "heteroaralquila" ou heteroarilalcóxi", refere-se aos grupos do anel heteroaromático tendo cinco a quatorze membros, incluindo anéis heteroaromáticos monocíclicos e anéis aromáticos policíclicos onde um anel aromático monocíclico é fundido a um ou mais outros anéis aromáticos.
Grupos heteroarila têm um ou mais hete- —roátomos no anel.
Também incluído no escopo do termo "heteroarila", como é usado aqui, está um grupo onde um anel aromático é "fundido" a um ou mais anéis não-aromáticos (carbocíclico ou heterocíclico) onde o radical ou ponto de ligação é no anel aromático.
Anel heteroaromático 6,5 bicíclico, conforme aqui usado, por exemplo, é um anel heteroaromático de seis membros fundido a um segundo anel de cinco membros, onde o radical ou ponto de ligação é no anel de seis membros.
Exemplos de grupos heteroari- la incluem pirídila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, pirrolila, pi- razolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, iso- tiazolila ou tiadiazolila incluindo, por exemplo, 2-furanila, 3-furanila, N- imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, S5-imidazolila, 3-isoxazolila, 4- isoxazolila, S5-isoxazolila, 2-oxadiazolila, 5-oxadiazolila, 2-oxazolila, 4- oxazolila, 5-oxazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 1-pirrolila, 2-pirrolila, 3- pirrolila, 2-piridila, 3-piridila, 4-pirídila, 2-pirimidinila, 4-pirimidinila, 5- pirimidinila, 3-piridazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, B-tiazolila, 2-triazolila, 5- triazolila, tetrazolila, 2-tienila, 3-tienila, carbazolila, benzimidazolila, benzotie- nila, benzofuranila, indolila, benzotriazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzimidazolila, isoquinolinila, indolila, isoindolila, acridinila, benzisoxazolila,
192/608 | | 1 | ; isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,3- ! | triazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, purinila, pira- É zinila, 1,3,5-triazinila, quinolinil (por exemplo, 2-quinolinila, 3-quinolinila, 4- quinolinil) e isoquinolinila (por exemplo, 1-isoquinolinila, 3-isoquinolinila ou 4- isoquinolinila).
| Conforme aqui usado, "ciclo", "cíclico", "grupo cíclico" ou "porção | cíclica" inclui sistemas de anel mono-, bi- e tri-cíclico incluindo cicloalifático, heterocicloalifático, arila carbocíclica ou heteroarila, cada um deles foi previ- amente definido.
Conforme aqui usado, um "sistema de anel bicíclico" inclui estru- turas de 8-12 membros (por exemplo, 9, 10 ou 11) que formam dois anéis, onde os dois anéis têm pelo menos um átomo em comum (por exemplo, 2 átomos em comum). Sistemas de anel bicíclicos incluem bicicloalifáticos (por exemplo, bicicloalquila ou bicicloalquenila), bicicloeteroalifáticos, arilas car- —bocíclicas bicíclicas e heteroarilas bicíclicas.
Conforme aqui usado, um "sistema de anel bicíclico em ponte" refere-se a um sistema de anel heterocicloalifático bicíclico ou sistema de anel cicloalifático bicíclico onde os anéis estão em ponte. Exemplos de sis- temas de anel bicíclico em ponte incluem, mas não estão limitados a, ada- mantanilar norbornanilay biciclo[3,2,1]octila, biciclo[2,2,2Joctila, —bici- clo[3,3,1Inonila, — biciclo[3,2,3]Jnonila, — 2-oxa-biciclo[2,2,2]octila, 1-aza- biciclo[2,2,2]octila, 3-aza-biciclo[3,2,1]octila e 2,6-dioxa- triciclo[3,3,1,03,7]nonila. Um sistema de anel bicíclico em ponte pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes tais como alquila — (incluindo carboxialquila, hidroxialquila e haloalquila tal como trifluormetila), alquenila, alquinila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, heterocicloalquila, (hete- rocicloalquil)aiquila, arila carbocíclica, heteroarila, alcóxi, cicloalquilóxi, hete- rocicloalquilóxi, (aril)óxi carbocíclico, heteroarilóxi, aralquilóxi, heteroaralqui- lóxi, aroíla, heteroaroíla, nitro, carbóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonilóxi, a- —minocarbonila, alquilacarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilal- quil)carbonitlamino, (aril)carbonilamino carbocíclico, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquila)carbonilamino, he-
| 193/608 | | | s teroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidróxi, acila, mercapto, alquilsulfanila, sulfóxi, ureia, tioureia, sulfamoíla, sulfamida, oxo ou Ê carbamoíla.
Conforme aqui usado, "ponte" refere-se a uma ligação ou um á- tomo ou uma cadeia não-ramificada de átomos conectando duas partes dife- | rentes de uma molécula.
Os dois átomos que são conectados pela ponte | (geralmente, mas não sempre, dois átomos de carbono terciário) são cha- mados "cabeças de ponte". Conforme aqui usado, o termo "espiro" refere-se a sistemas de aneltendo um átomo (geralmente um carbono quaternário) como o único átomo comum entre dois anéis.
O termo "átomo no anel" é um átomo tal como C, N, O ou S que está no anel de um grupo aromático, grupo cicloalquila ou anel heterocíclico não-aromático.
Um "átomo de anel substituível' em um grupo aromático é um átomo de carbono ou nitrogênio no anel ligado a um átomo de hidrogênio.
O hidrogênio pode ser opcionalmente substituído com um grupo substituinte adequado.
Desta maneira, o termo "átomo no anel substituível" não inclui átomos de nitrogênio ou carbono no anel que são compartilhados quando dois anéis são fundidos.
Ainda, "átomo no anel substituível" não inclui áto- mos de carbono ou nitrogênio no anel quando a estrutura mostra que eles já são ligados a uma porção outra que não hidrogênio.
O termo "heteroátomo" significa um ou mais de oxigênio, enxo- fre, nitrogênio, fósforo ou silício (incluindo qualquer forma oxidada de nitro- gênio, enxofre, fósforo ou silício; a forma quaternizada de qualquer nitrogê- nio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, por exem- plo, N (como em 3,4-diidro-2H-pirrolila), NH (como em pirrolidinila) ou NR” (como em pirrolidinila N-substituída)). Conforme aqui usado uma aralquila opcionalmente substituída pode ser substituída em ambas as porções alquila e arila.
A menos que de outro modo indicado conforme aqui usado aralquila opcionalmente substituí- da é opcionalmente substituída na porção arila.
Ê 194/608 | ij : Em algumas modalidades, um grupo alifático ou heteroalifático, | ou um anel heterocíclico não-aromático, pode conter um ou mais substituin- : tes. Substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou heteroalifático, ou de um anel heterocíclico não-aromático, são selecionados 1 5 — daqueles listados acima, por exemplo, nas definições de Jº, Jº, J”, J e | JE, Outros substituintes adequados incluem aqueles listados como adequa- ! dos para o carbono insaturado de um grupo arila ou heteroarila carbocíclico e incluem ainda o que segue: =O, =S, =NNHR', =NN(R)2, =NNHC(OJR', =NNHCO,(alquila), =-NNHSO>(alquila) ou =NR', onde cada R' é independen- temente selecionado de hidrogênio ou um alifático C7-Cs opcionalmente substituído. Substituintes opcionais no grupo alifático de R* são seleciona- dos de NH>, NH(C14 alifático), N(C14 alifático)2, halogênio, C1.4 alifático, OH, O(C14 alifático), NO2, CN, CO2H, COXC14 alifático), O(halo C14 alifático) ou halo(C,4 alifático), onde cada um dos grupos alifáticos C1-C, de R* acima é —não-substituído.
Em algumas modalidades, substituintes opcionais no nitrogênio de um anel heterocíclico não-aromático incluem aqueles usados acima, por exemplo, nas definições de Jº, Jº* e JE. Outros substituintes adequados incluem -R*, -N(R*)2, -C(OJR”, -COZR*, -C(O)C(OJR*, -C(O)CHC(O)R*, - SOR, -SO2N(R*)2, -C(=S)N(R*)2, -C(=NH)-N(R*)2 ou -NR*SO2R*; onde R* é hidrogênio, alifático C1-C6 opcionalmente substituído, fenila opcionalmente substituída, -O(Ph) opcionalmente substituído, -CH2(Ph) opcionalmente substituído, -(CH2),-2(P-h) opcionalmente substituído, -CH=CH(Ph) opcio- nalmente substituído; ou um anel heteroarila ou heterocíclico de 5-6 mem- bros não-substituído tendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre, ou duas ocorrências inde- pendentes de R*, no mesmo substituinte ou substituintes diferentes, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) cada grupo R* é ligado, formam uma hete- rociclila de 5-8 membros, arila carbocíclica ou anel heteroarila ou um anel — cicloalqguila de 3-8 membros, onde o dito anel heteroarila ou heterociclila tem 1-3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes opcionais no grupo alifático ou anel fenila de R*
195/608 f g são selecionados de NH2, NH(C14 alifático), N(C14 alifático),, halogênio, C14 alifático, OH, O(C1.4 alifático), NO2, CN, CO2H, COXC14 alifático), O(halo C1. À 1 alifático) ou halo(C14 alifático), onde cada um dos grupos C1-Ca alifáticos | acima de R* é não-substituído. | 5 Em algumas modalidades, um grupo arila (incluindo aralquila, aralcóxi, ariloxialquila e similar) ou heteroarila carbocíclico (incluindo hetero- | arila e heteroarilalcóxi similar) pode conter um ou mais substituintes.
Substi- i f tuintes adequados no átomo de carbono saturado de um grupo arila ou hete- roarila carbocíclico são selecionados daqueles listados acima, por exemplo, nas definições de Jº, Jº, Jºº, Jºº e JFE'. Outros substituintes adequados in- cluem: halogênio; -Rº; -OUº; -SRº; 1,2-metilenodióxi; 1,2-etilenodióxi; fenila (Ph) opcionalmente substituída com Rº; -O(Ph) opcionalmente substituída com Rº; -(CH2)1.2(Ph), opcionalmente substituída com Rº; -CH=CH(Ph), op- cionalmente substituída com Rº; -NOx -CN; -N(Rº)>; -NRºC(O)Rº; -NRºC(S)Rº; -NRºC(O)N(Rº)2; -NRºC(S)N(Rº)>; -NRºCO2Rº; ANRºNRºC(O)Rº; -NRºNRºC(O)N(Rº):; — -NRºNRºCORº; -C(O)C(O)R"; -C(O)CH2C(O)Rº; -CORº; -C(O)Rº; -C(S)Rº; -C(O)N(Rº)>; -C(S)N(Rº)2; -OC(O)N(Rº).; -OC(O)Rº; -C(O)N(OUº) Rº; -C(NORº) Rº; -S(O)2Rº; S(O)a;Rº; -SOAN(Rº)2; -S(O)Rº; -NRºSO2N(Rº)2; -NRºSO2Rº; -N(OUº)Rº; -C(ENH)-N(Rº)>; ou -(CH2);..ANHC(O)Rº; onde cada ocorrência independente de Rº é selecionada de hidrogênio, alifático C1-Cs opcionalmente substituído, um anel heteroarila ou heterocíclico de 5-8 membros não-substituído, fenila, -O(Ph) ou -CH2(Ph) ou, duas ocorrências independentes de Rº, no mesmo substituinte ou substituintes diferentes, junto com o(s) átomo(s) de carbono ao(s) qual(ais) cada grupo Rº está ligado, formam uma heterociclila, arila carbocíclica ou anel heteroarila de 5-8 membros ou um anel cicloalquila de 3-8 membros, onde o dito anel heteroarila ou heterociíclila tem 1-3 heteroá- tomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
Substituintes opcionais no grupo alifático de Rº são selecionados de NH, “NH(Cialifático), N(Cialifático)., halogênio, Cialifático, OH, O(C1 aalifático), NO?, CN, CO2H, COXC: 4alifático), O(haloC14 alifático), ou haloC1. ,alifático, CHO, N(COX(C14 alifático), C(O)N(C14 alifático), onde cada um dos
| 196/608 | | . grupos alifáticos C1-C, acima de Rº é não-substituído.
Anéis heterocíclicos contendo nitrogênio não-aromáticos que | í são substituídos em um nitrogênio no anel e ligados ao restante da molécula | em um átomo de carbono no anel são ditos ser N-substituídos. Por exemplo, i 5 um grupo N-alquil piperidinila é ligado ao restante da molécula em duas, três | ou quatro posições do anel piperidinila e substituídos no nitrogênio do anel com um grupo alquila. Anéis heterocíclicos contendo nitrogênio não- aromáticos tal como pirazinila que são substituídos em um nitrogênio no anel e ligados ao restante da molécula em um segundo átomo de nitrogênio no anelsão ditos ser N-heterociclos N-substituídos. Por exemplo, um grupo N' aci! N-pirazinila é ligado ao restante da molécula em um átomo de nitrogênio no anel e substituído no segundo átomo de nitrogênio no anel com um grupo acila. O termo "insaturado", conforme aqui usado, significa que uma porçãotem uma ou mais unidades de insaturação.
Conforme detalhado acima, em algumas modalidades, duas o- corrências independentes de Rº (ou R*, ou qualquer outra variável similar- mente definida aqui) podem ser tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) cada variável está ligada para formar um anel heterociclila, aril car- —bocíclico ou heteroarila de 5-8 membros ou um anel cicloalquila de 3-8 membros. Anéis exemplares que são formados quando duas ocorrências independentes de Rº (ou R*, ou qualquer outra variável similarmente defini- da aqui) são tomadas junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) cada variável está ligada incluem, mas não estão limitados ao que segue: a) duas ocor- —rências independentes de Rº (ou R*, ou qualquer outra variável similarmente definida aqui) que são ligadas ao mesmo átomo e são tomadas junto com este átomo para formar um anel, por exemplo, N(Rº)2, onde ambas as ocor- rências de Rº são tomadas junto com o átomo de nitrogênio para formar um grupo piperidin-1-ila, piperazin-1-ila ou morfolin-4-ila; e (b) duas ocorrências independentes de Rº (ou R*, ou qualquer outra variável similarmente defini- da aqui) que são ligadas a átomos diferentes e são tomadas juntas com am- bos esses átomos para formar um anel, por exemplo, onde um grupo fenila é
197/608 | asas. : + substituído com duas ocorrências de ORº ORº á Neo essas duas ocorrências de Ro são tomadas junto com os átomos de oxigê- | nio aos quais elas são ligadas para formar um anel contendo oxigênio de 6 membros: O. do Será compreendido que uma variedade de outros anéis pode ser formada quando duas ocorrências independentes de Rº (ou R*, ou qualquer outra variável similarmente definida aqui) são tomadas junto com o(s) átomo(s) aos quais cada variável é ligada e que os exemplos detalhados acima não pretendem ser limitantes.
Em algumas modalidades, uma cadeia alquila ou alifática pode ser opcionalmente interrompida com outro átomo ou grupo. Isto significa que uma unidade metileno da alquila ou cadeia alifática é opcionalmente substi- tuída com o dito outro átomo ou grupo. Exemplos de tais átomos ou grupos incluiriam, mas não estão limitados àqueles listados nas definições de o, Y,Q? e O?. Exemplos adicionais incluem -NR-, -O-, -S-, -CO2-, -OC(O)-, - C(O)CO-, -C(O)-, -C(O)NR-, -C(=N-CN)-, -NRCO-, -NRC(0)O-, -SO2NR-, - NRSO>-, -NRC(OJ)NR-, -OC(OJNR-, -NRSO2NR-, -SO- ou -SOz-, onde R é conforme acima definido.
Conforme aqui usado, um grupo "amino" refere-se a -NR“R* on- decadaumdeR"eR"'é independentemente -H, alifático C1-Ce, um carbo- ciclo não-aromático C3-C;, uma arila ou heteroarila carbocíclica de 5-6 membros ou um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, cada um deles sendo independentemente definido aqui e sendo opcionalmente substituído. Substituintes adequados para o carbociclo, arila carbocíclica, heteroarila e —heterociclila são cada um independentemente halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cg alquila)a, C1-Cg alquila, -O(C1-C6 alquila), -C(0)OH, -C(0)O(C1-Cs alquita), -OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs al- quita), -NHC(O0)O(C1-Cs alquila), -C(O)NH(C1-Cs alquila) e -C(O)N(C1-Cs al-
| f 198/608 : 1 1 " quila)-, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e indepen- dentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo : consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-C, alquila) e -N(C1-Ca alquila)2, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXC1- | 5 Caalquila)eCyC, alcóxi.
Substituintes adequados para o C1-Cs alifático (in- | cluindo C;-Cs alquila) incluem halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1- | Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)2, -O(C1-Cg alquila), -C(0)OH, -C(0)O(C1-Cs al- quila), -OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(0)O(C1-C6 al- quila), -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C1-Cs alquila)2, fenila, uma heteroarila de 5-6membros, um heterociclo não-aromático de 5-6 membros e um car- bociclo C3-C;, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e in- dependentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)o, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COXC'1- Ca, alquila)e C1-C, alcóxi, e onde cada um das ditas fenila, heteroarila, hete- rociclo e carbociclo é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes descritos acima para o carbociclo, arila carbocícli- ca, heteroarila e heterociclo representados por R* e RÚ.
Em algumas moda- lidades, cada um de R* e R* é independentemente -H, um grupo C1-Cç alifá- tico opcionalmente substituído ou um carbociclo não-aromático C3-Cg opcio- nalmente substituído.
Em algumas modalidades, cada um de RºeR éin dependentemente -H ou um grupo alifático C1-Cs opcionalmente substituído.
Em algumas modalidades, cada um de RK e RY é independentemente -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alquila)., -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-C, alqui- la), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-C, alcóxi.
Exemplos de grupos amino incluem -NH>, amino alifático, alguilamino, dialguilamino ou arilamino.
Con- forme aqui usado, um grupo "amino alifático" refere-se a -NR“R” onde R* é um grupo C1-Cs alifático opcionalmente substituído conforme descrito acima; e Rº é -H ou um grupo C1-Cg alifático opcionalmente substituído conforme acima descrito.
Conforme aqui usado, um grupo "alquilamino" refere-se a -
E NHR* onde R* é um grupo C;-Cs alquila opcionalmente substituído conforme descrito acima. Conforme aqui usado, um grupo "dialquilamino" refere-se a - É NR*R" onde cada um de R* e R” é independentemente um grupo C1-Cs al- quila opcionalmente substituído conforme descrito acima. Conforme aqui usado, um grupo arilamino" refere-se a -NRR* onde R* é arila ou heteroari- Í la carbocíclica, de 5-6 membros, e R*Y é -H ou arila ou heteroarila carbocícli- | ca, de 5-6 membros, onde cada um dos ditos grupos arila e heteroarila car- bocíclica é independentemente e opcionalmente substituído conforme des- crito acima. Quando o termo "amino" não é o grupo terminal (por exemplo, —alquilcarbonilamino), ele é representado por -NR*-. RÉ tem o mesmo signifi- cado que acima definido. Em uma modalidade, o grupo amino é -NH, ou um amino alifático. Em outra modalidade, o grupo amino é -NH>, alquilamino ou dialqguilamino. Em ainda outra modalidades, o grupo amino é -NH2 ou um arilamino. Em ainda outra modalidade, o grupo amino é -NH>, -NH(C1-C6 —alquila) ou -N(C1-Cs alquila)2, onde cada um dos grupos alquila é opcional- mente e independentemente substituído com um ou mais substituintes sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)2, -OCO(C1-C, alquita), -CO(C1-Ca alqui- la), -CO2H, -COX(C1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Conforme aqui usado, um "amido" compreende ambos "amino- carbonila" e "carbonilamino". Esses termos quando usados sozinhos ou em ligação com outro grupo referem-se a um grupo amido tal como N(R“R”)- C(O)- ou RYC(O)-N(R)-quando usados terminalmente e -C(O)-N(R)- ou - N(RÓ)-C(O)- quando usados internamente, onde R* e R* são definidos aci- ma. Exemplos de grupos amido incluem alquilamido (tal como alquilcarboni- lamino ou alquilcarbonilamino ou alquilaminocarbonila), (heterocicloalifáti- co)amido, (heteroaralquil)amido, (heteroaril)amido, (heterocicloal- quil)alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil)alquilamido ou cicloal- quilamido. Em algumas modalidades, o grupo amido é -NHC(O)(C1-Cs alqui- la), -N(C1-Cs alquil)C(O)(C1-Cs alquila), -C(O)NH,, -C(O)NH(C1-C; alquila) ou -C(O)NH(C1-Cs alquila)-, onde cada uma da dita alquila é opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais substituintes selecionados f 200/608 : do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Cs al- | quila), -N(C1-Cs alquila)», -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, | É -COX(C1-Ca alquila) e C1-C4 alcóxi.
Em algumas modalidades, o grupo amido é -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C;-Cs alquil)C(O)(C1-C6s alquila), -C(O)NH,>, ij 5 -C(O)NH(Cr-Cs alquila) ou -C(O)NH(C1-Cs alquila)2, onde cada um dos gru- pos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou | mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, É hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila), -OCO(C1-C, alqui- la), -CO(C1-C, alquita), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
Conforme aqui usado, um grupo "ureia" refere-se à estrutura -NRX-CO-NRYR? e um grupo "tioureia" refere-se à estrutura - NRX-CS-NRYR? quando usada terminalmente e -NRX-CO-NR"- ou -NR*-CS- NR” quando usada internamente, onde R“, R” e R? são cada um indepen- dentemente conforme acima definido.
Acetila e pivaloila são exemplos de gruposacila.
Conforme usado aqui, um grupo "carbóxi" refere-se a -COOH, - COOoRY, -OC(O)H, -OC(O)R* quando usado como um grupo terminal; ou - OC(O)- ou -C(0)O- quando usado como um grupo interno, onde R* é con- forme acima definido.
O termo "hidroxila" ou "hidróxi" ou "porção álcool" refere-se a - OH.
Conforme aqui usado, uma "alcoxicarbonila", que é compreendi- da pelo termo carbóxi, usada sozinha ou em combinação com outro grupo refere-se a um grupo tal como (alquil-O)-C(O)-. Conforme aqui usado, uma "carbonila" refere-se a -C(O)-. Conforme aqui usado, um "oxo" refere-se a =O.
Conforme aqui usado, o termo "alcóxi" ou "alquiltio”, conforme aqui usado, refere-se a um grupo alquila, conforme previamente definido, ligado à molécula através de um átomo de oxigênio ("alcóxi", por exemplo, - —O-alquila)ou enxofre ("alquiltio", por exemplo, -S-alquila). Conforme aqui usado, os termos "halogênio", "halo" e "hal" signi- ficam F, CI, Broul.
Í 201/608 i
S À | + Conforme aqui usado, o termo "ciano" ou "nitrila" refere-se a -CN ou -C=N. ' Os termos "alcoxialquila", "alcoxialquenila", "alcoxialifático" e "al- | coxialcóxi" significam alquila, alguenila, alifático ou alcóxi, conforme for o | 5 caso, substituído com um ou mais grupos alcóxi.
Os termos "haloalquila", "haloalquenila", "haloalifático" e "haloal- | cóxi" significam alquila, alquenila, alifático ou alcóxi, conforme for o caso, | substituído com um ou mais átomos de halogênio. Este termo inclui grupos alquila perfluorados, tais como -CF;3 e -CF2CF3, Os termos "cianoalquila", "cianoalquenila", "cianoalifático" e "cia- noalcóxi" significam alquila, alguenila, alifático ou alcóxi, conforme for o ca- so, substituído com um ou mais grupos ciano. Em algumas modalidades, a cianoalquila é (NC)-alquila-.
Os termos "aminoalquila", "aminoalquenila", "aminoalifático” e "aminoalcóxi" significam alquila, alquenila, alifático ou alcóxi, conforme for o caso, substituído com um ou mais grupos amino, onde o grupo amino é con- forme acima definido. Em algumas modalidades, o aminoalifático é um grupo alifático C1-Cs substituído com um ou mais grupos -NH>. Em algumas moda- lidades, a aminoalquila refere-se à estrutura (RR )N-alquila-, onde cada um deR“eR”é independentemente conforme acima definido. Em algumas mo- dalidades específicas, a aminoalquila é C;-Cs alquila substituída com um ou mais grupos -NH>. Em algumas modalidades específicas, a aminoalquenila é C1-C; alquenila substituída com um ou mais grupos -NH2. Em algumas mo- dalidades, o aminoalcóxi é -O(C1-Ce)alquila onde o grupo alquila é substituí- —docom um ou mais grupos -NH>.
Os termos "hidroxialquila", "hidroxialifático" e "hidroxialcóxi" sig- nificam alquila, alifático ou alcóxi, conforme for o caso, substituído com um ou mais grupos -OH.
Os termos "alcoxialquila", "alcoxialifático” e "alcoxialcóxi" signifi- cam alquila, alifático ou alcóxi, conforme for o caso, substituído com um ou mais grupos alcóxi. Por exemplo, uma "alcoxialquila" refere-se a um grupo alquila tal como (alquil-O)-alquila, onde alquila é conforme acima definido.
202/608 É | Í | l e O termo "carboxialquila" significa alquila substituída com um ou mais grupos carbono, onde alquila e carbóxi são conforme acima definido.
Em algumas modalidades, cada um dos grupos amino referidos nas descrições para as variáveis de Fórmulas Estruturais IVI e XI(A)-XIV | 5 (por exemplo, Rº, R',JEI, R,R',Rº,Rº, Rº, Rº e Rº) acima é independente- : mente -NH>2, -NH(C1-Cs alquila), -NH(C3-Cg carbociclo), -N(C1-Cs alquila)> ou i -N(C1-C6 alquil)(C3-Cs carbociclo), onde os ditos grupos alquila e carbociclo são cada um opcionalmente e independentemente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alqui- la)2, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COAC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi; cada um dos grupos carbóxi referidos nas descrições para as variáveis das Fórmulas Estruturais 1I-VI e XI(A)-XIV (por exemplo, Rº, R”, JE, R, R', Rº, R*, Rº, Rº e Rº) acima é independentemente -C(0)O(C1-Cs alqui- la), -OC(O)(C1-Cs alquila), -C(0)O(C3-Ce carbociclo), -OC(O)(C3-Cs carboci- clo) ou -CO2H, onde os ditos grupos alquila e carbociclo são cada um opcio- nalmente e independentemente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C;-Ca alquila)a, -OCO(C1-C, alqui- la), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi; cada um dos grupos amino referidos nas descrições para as variáveis das Fórmulas Estruturais I-VI e XI(A)-XIV (por exemplo, Rº, R/, JF, R R, RI, R$ R$, Re Rº) acima é independentemente -NHC(O)(C-Cs alquila), -N(C;-Cs al quil)C(O)(C1-Cs alquila), -C(O)NH(C1-Cs alquita), -C(O)N(C1-C6s alquita)2, -NHC(OX)(C;-Cks carbociclo)) -N(C;-Cs —alquil)C(O)(C3-Cs — carbociclo), -C(O)INH(C3-Cs carbociclo), -C(O)N(C-Cs alquil(C3-Cs carbociclo) ou -C(O)NH>, onde os ditos grupos alquila e carbociclo são cada um opcional- mente e independentemente substituídos com um ou mais substituintes in- dependentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, — hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alquila)a, -OCO(C1-C4 alqui- la), -CO(C1-Ca alquila), -COH, -COX(C1-Ca alquila) e C1-C,4 alcóxi; cada um dos grupos aminoalquila referidos nas descrições para as variáveis das
FE Fórmulas Estruturais I-VI e XI(A)-XIV (por exemplo, Rô, Rº e Rº) acima é in- dependentemente um grupo C1-Cs alquila substituído com um ou mais gru- O pos amino independentemente selecionados do grupo consistindo em -NH,>, -NH(C1-Ca alquila) e -N(C1-Ca alquila)»; e cada um dos grupos aminoalcóxi | 5 referidos nas descrições para as variáveis das Fórmulas Estruturais I-VI e XI(A)-XIV (por exemplo, R$, R”, R$, Rº, Rº, RU, RP, RE, RU, RR e Rº) Í acima é independentemente um grupo -O(C;-Cs alquila) onde o grupo alquila é substituído com um ou mais grupos amino independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em -NH2, -NH(C1-C, alquila) e -N(C1-C, alquila)>.
Em algumas modalidades, cada um dos grupos amino referidos nas descrições das variáveis das Fórmulas Estruturais |-VI e XI(A)-XIV (por exemplo, Rô, R”, JEI, R, R', R', Rº, Rº, Rº e Rº) acima é independentemente -NH>2, -NH(C1-Cs alquila) ou -N(C1-Cs alquila), onde os ditos grupos alquila são cada um opcionalmente e independentemente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alqui- la)2, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-Ca alquila), -CO7H, -COAC1-C, alquila), e C1-Ca alcóxi; cada um dos grupos carbóxi referidos nas descrições para as variáveis das Fórmulas Estruturais |-VI e XI(A)-XIV (por exemplo, Rº, R”, JE, RR,R',Rº,Rº,Rº e R9 acima é independentemente -C(0)O(C1-Cs alqui- la), -OC(O)(C1-Cs alquila) ou -CO2H, onde os ditos grupos alquilas são cada um opcionalmente e independentemente substituídos com um ou mais subs- tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê- nio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C;-C. alquila), -N(C,-C, alquila), -OCO(C;-C, alquila), -CO(C1-C4 alquilta), -CO2H, -COAC1-C, alquila) e C1-Ca alcóxi; cada um dos grupos amino referidos nas descrições para as variáveis das Fórmulas Estruturais I-VI e XI(A)-XIV (por exemplo, Rô, R, JEI, R, RW R', R*, Rº, Rº e Rº) acima é independentemente -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1- Cs alquil)C(O)(C1-Cs alquita), -C(O)NH(C1-Cs alquila), -C(O)N(C1-C6 alquilta)> —ou-C(O)NH, onde os ditos grupos alquilas são cada um opcionalmente e independentemente substituídos com um ou mais substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi,
: | [ : oxo, -NHo, -NH(C1-Ca alquila), -N(C-C, alquila)>,, -OCO(C,-C, alquila), : -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -COX(C1-Ca alquila) e C1-C4 alcóxi; cada um dos o grupos aminoalquila referidos nas descrições para as variáveis de Fórmulas Estruturais I-VI e XI(A)-XIV (por exemplo, Rô, Rº, e R") acima é independen- | 5 temente um grupo C1-C;s alquila substituído com um ou mais grupos amino i independentemente selecionados do grupo consistindo em -NH2, -NH(C1-Ca ; alquila) e -N(C1-C, alquila)>; e cada um dos grupos aminoalcóxi referidos nas | descrições para as variáveis de Fórmulas Estruturais I-VI e XI(A)-XIV (por exemplo, Rº, R”, Rº, Rº, RU, RU, RP, RE, RU, R, Re R") acima é indepen- dentemente um grupo -O(C1-Cs)alquila onde o grupo alquila é substituído com um ou mais grupos amino independentemente selecionados do grupo consistindo em -NH2, -NH(C1-Ca)alquila e -N(C,-Caalquila)>.
Os termos "grupo de proteção" e "grupo protetor" conforme aqui usado são intercomutáveis e referem-se a um agente usado para bloquear temporariamente um ou mais grupos funcionais desejados em um composto com sítios reativos múltiplos. Em certas modalidades, um grupo de proteção tem um ou mais, ou especificamente todas, as características que seguem: a) é adicionado seletivamente a um grupo funcional em bom rendimento pa- ra dar um substrato protegido que é b) estável a reações ocorrendo em um oumaisdos outros sítios reativos; e c) é seletivamente removível em bom rendimento por reagentes que não atacam o grupo funcional desprotegido, regenerado. Como seria compreendido por um versado na técnica, em al- guns casos, os reagentes não atacam outros grupos reativos no composto.
Em outros casos, os reagentes podem também reagir com outros grupos reativos no composto. Exemplos de grupos de proteção são detalhados em Greene, T. W., Wuts, P. G em "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira Edição, John Wiley & Sons, New York: 1999 (e outras edições do livro), cujos conteúdos em sua totalidade são aqui incorporados a título de referência. O termo "grupo de proteção de nitrogênio", conforme usado aqui, refere-se a um agente usado para bloquear temporariamente um ou mais sítios reativos a nitrogênio desejados em um composto multifuncional. Gru- pos de proteção de nitrogênio preferidos também possuem as características f 205/608 ' Eae exemplificadas para um grupo de proteção acima, e certos grupos de prote- | ção de nitrogênio exemplares são também detalhados no Capítulo 7 em | o Greene, T.W., Wuts, P. G em "Protective Groups in Organic Synthesis", Ter- ceira Edição, John Wiley & Sons, New York: 1999, cujos conteúdos em sua | 5 totalidade são aqui incorporados a título de referência.
i Conforme aqui usado, o termo "porção deslocável" ou "grupo de | saída" refere-se a um grupo que está associado com um grupo alifático ou aromático definido aqui e é submetido a ser deslocado por um ataque nucle- ofílico por um nucleófilo.
A menos que de outra maneira indicado, estruturas mostradas aqui também pretendem incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, cis-trans, conformacionais e rotacionais) da estrutura. Por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimé- trico, isômeros de ligação dupla (2) e (E) e isômeros conformacionais (Z) e (E) estão incluídas na presente invenção, a menos que apenas um dos isô- meros seja especificamente desenhado. Como seria compreendido por um versado na técnica, um substituinte pode girar livremente em torno de quais- quer ligações capazes de girar. Por exemplo, um substituinte desenhado como Do So = também representa Desta maneira, isômeros estereoquímicos simples bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas, cis/trans, conformacionais e ro- tacionais dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção.
A menos que de outro modo indicado, todas as formas tautomé- ricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção.
Ainda, a menos que de outra maneira indicado, estruturas mos- tradas aqui também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas exceto pela substituição de hidro- gênio por deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por um carbono — enriquecido em "ºC ou *4C estão dentro do escopo da presente invenção.
| i É i Por exemplo, compostos das Fórmulas Estruturais |-VI (por exemplo, Fórmu- las Estruturais 1, IA, 11, III, IV, V e VI) e XI(A)-XIV (por exemplo, Fórmulas Es- me truturais XIA, XIB, XIIA, XIIB, XIII e XIV) que têm D na posição correspon- dendo a R? estão também dentro do escopo da presente invenção. Tais | 5 compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas ou sondas analíticas : em ensaios biológicos. Tais compostos, especialmente análogos de deuté- | rio, podem ser também terapeuticamente úteis. ! | Os termos "uma ligação" e "ausente" são usados intercomuta- velmente para indicar que um grupo está ausente.
Os compostos da invenção são definidos aqui por suas estrutu- ras químicas e/ou nomes químicos. Onde um composto é referido por ambos uma estrutura química e um nome químico, e a estrutura química e o nome químico conflitam, a estrutura química é determinante da identidade do com- posto.
Sais, Solvatos, Clatratos, Pró-fármacos ou Qutros Derivados Farmaceutica- mente Aceitáveis Os compostos descritos aqui podem ser descritos em forma livre ou, onde apropriado, como sais. Esses sais que são farmaceuticamente a- ceitáveis são de interesse particular uma vez que eles são úteis na adminis- tração dos compostos descritos abaixo para propósitos médicos. Sais que não são farmaceuticamente aceitáveis são úteis em processos de fabrica- ção, para propósitos de isolamento e purificação, e em alguns casos, para uso em separação de formas estereoisoméricas dos compostos da invenção ou seus intermediários.
Conforme aqui usado, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais de um composto que são, dentro do escopo de julgamento médico importante, adequados para uso em contato com os tecidos de hu- manos e animais inferiores sem efeitos colaterais indevidos, tais como toxi- dez, irritação, resposta alérgica e similar, e são proporcionados com uma razão de benefício/risco razoável.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na téc- nica. Por exemplo, S.M. Berge e outros descrevem sais farmaceuticamente
É sas aceitáveis em detalhes em J.
Pharmaceutical Scientes, 1977, 66, 1-19, in- | corporado aqui a título de referência.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos e compostos descritos aqui incluem aqueles derivados de ácidos e bases inor- gânicos e orgânicos adequados.
Esses sais podem ser preparados in situ Í 5 durante isolamento e purificação finais dos compostos. | Onde os compostos descritos aqui contiverem um grupo básico, | ou um bioisóstere suficientemente básico, sais de adição ácidos podem ser j preparados através de 1) reação do composto purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e 2) isolamento do sal então formado.
Na prática, sais de adição ácidos poderiam ser uma forma mais conveniente para uso e uso das quantidades de sal para uso da forma básica livre.
Exemplos de sais de adição ácidos não-tóxicos, farmaceutica- mente aceitáveis, são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgâni- costais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfú- rico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou através do uso de outros métodos usados na técnica tal como troca de íon.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adi- pato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfa- to, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanepropiona- to, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoep- tonato, glicerofosphato, glicolato, gluconato, glicolato, hemisulfato, heptanoa- to, hexanoato, cloridrato, bromidrato, iodrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lac- tobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, meta- nossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, pal- mitato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, stearato, succinato, sulfato, tartrato, tiociana- to, p-toluenossulfonato, undecanoato, valerato e similar.
Onde os compostos descritos aqui contiverem um grupo carbóxi ou um bioisóstere suficientemente ácido, sais de adição de base podem ser preparados através de 1) reação do composto purificado em sua forma ácida
| 208/608 E S com uma base orgânica ou inorgânica adequada e 2) isolamento do sal en- | ! tão formado.
Na prática, uso do sal de adição de base seria mais convenien- | | -” te e uso da forma de sal inerentemente corresponde ao uso da forma de áci- t | do livre.
Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino | 5 (por exemplo, sódio, lítio e potássio), metal alcalino-terroso (por exemplo, ! magnésio e cálcio), amônio e N* (Ci .,alquila)a.
A presente invenção também | compreende a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio bási- cos dos compostos revelados aqui.
Produtos solúveis ou dispersáveis em f água ou óleo podem ser obtidos através de tal quaternização.
Sais de adição básicos incluem sais de metal e amina farmaceu- ticamente aceitáveis.
Sais de metal adequados incluem os sais de sódio, potássio, cálcio, bário, zinco, magnésio e alumínio.
Os sais de sódio e po- tássio são geralmente preferidos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adicio- nais incluem, quando apropriado, amônio não-tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados usando contra-íons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil sulfonato e aril sulfonato inferiores.
Sais de adição de base inorgânicos adequados são preparados de bases de metal que incluem hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potás- sio, hidróxido de cálcio, hidróxido de alumínio, hidróxido de lítio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco e similar.
Sais de adição de base amina ade- quados são preparados de aminas que são frequentemente usadas em qui- mica medicinal por causa de sua baixa toxidez e aceitabilidade para uso médico.
Amônia, etilenodiamina, N-metil-glucamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaíina, —N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)-aminometano, hidróxido de tetrametilamônio, trietilamina, dibenzilamina, efenamina, desi- droabietilamina, N-etilpiperidina, benzilamina, tetrametilamônio, tetraetilamô- nio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, aminoácidos básicos, dicicloexilamina e similar.
Outros ácidos e bases, embora não farmaceuticamente aceitá- veis por si só, podem ser empregados na preparação de sais úteis como - intermediários na obtenção dos compostos descritos aqui e seus sais de a-
E sas. dição ácidos ou de base farmaceuticamente aceitáveis. | | Deve ser compreendido que a presente invenção inclui mistu- re ras/combinações de sais farmaceuticamente aceitáveis diferentes e também | misturas/combinações de compostos em forma livre e sais farmaceuticamen- | 5 te aceitáveis.
! Em adição aos compostos descritos aqui, solvatos (por exemplo, | hidratos) e clatratos farmaceuticamente aceitáveis desses compostos podem ser também empregados em composições para tratar ou prevenir os distúr- bios identificados aqui.
Conforme aqui usado, o termo "solvato farmaceuticamente acei- tável" é um solvato formado da associação de uma ou mais moléculas sol- ventes farmaceuticamente aceitáveis a um dos compostos descritos aqui. O termo solvato inclui hidratos (por exemplo, hemiidrato, monoidrato, diidrato, triidrato, tetraidro e similar).
Conforme aqui usado, o termo "hidrato" significa um composto descrito aqui ou um sal do mesmo que inclui ainda uma quantidade estequi- ométrica ou não-estequiometrica de água ligada por forças intermoleculares não-covalentes.
Conforme aqui usado, o termo "clatrato" significa um composto descrito aqui ou um sal do mesmo na forma de um látice de cristal que con- tém espaços (por exemplo, canais) que têm uma molécula convidada (por exemplo, um solvente ou água) aprisionado dentro dele.
Em adição aos compostos descritos aqui, derivados ou pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis desses compostos podem ser tam- bém empregados em composições para tratar ou prevenir os distúrbios iden- tificados aqui.
Um "derivado ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" in- clui qualquer éster, sal de um éster ou outro derivado ou sal do mesmo far- maceuticamente aceitável de um composto descrito aqui que, quando da administração a um recipiente, é capaz de prover, ou diretamente ou indire- tamente, um composto descrito aqui ou um metabolito inibitoriamente ativo E ou resíduo do mesmo. Derivados ou pró-fármacos particularmente favoreci-
: 210/608 E aaa dos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos quando tais compostos são administrados a um paciente (por exemplo, ao permitir ea que um composto oralmente administrado seja mais prontamente absorvido | no sangue) ou que aumentam a aplicação do composto de origem a um ! 5 compartimento biológico (por exemplo, o cérebro ou sistema linfático) com | relação a espécie de origem. | Conforme aqui usado e a menos que de outra maneira indicado, o termo "pró-fármaco”" significa um derivado de um composto que pode hi- | drolisar, oxidar ou de outra maneira reagir sob condições biológicas (in vitro ouinvivo)para prover um composto descrito aqui.
Pró-fármacos podem se tornar ativos sob tal reação sob condições biológicas ou eles podem ter ati- vidade em suas formas não-reagidas.
Exemplos de pró-fármacos compreen- didos na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, análogos ou derivados de compostos da invenção que compreendem porções bioidrolisá- veis tais como análogos de amidas bioidrolisáveis, ésteres bioidrolisáveis, carbamatos bioidrolisáveis, carbonatos bioidrolisáveis, ureídos bioidrolisá- veis e fosfato bioidrolisáveis.
Outros exemplos de pró-fármacos incluem de- rivados de compostos descritos aqui que compreendem porções -NO, -NO,, -ONO ou -ONO,. Pró-fármacos podem ser tipicamente preparados usando métodos bem conhecidos, tais como aqueles descritos por BURGER'S ME- DICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E.
Wolff ed., 5º ed). Um "derivado farmaceuticamente aceitável" é um aduto ou deri- vado que, quando da administração a um paciente com necessidade, é ca- —pazde prover, diretamente ou indiretamente, um composto conforme de ou- tra maneira descrito aqui, ou um metabolito ou resíduo do mesmo.
Exemplos de derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limita- dos a, ésteres e sais de tais ésteres.
Pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos des- critos aqui incluem, sem limitação, ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, sais de metal e ésteres de sulfonato.
D Composições Farmacêuticas
: 211/608 | ! : Os compostos descritos aqui podem ser formulados em compo- | sições farmacêuticas que compreendem ainda um carreador, diluente, adju- ol vante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a pre- sente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo | 5 um composto da invenção descrito acima e um carreador, diluente, adjuvan- te ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Em uma modalidade, a presente Í invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade : | eficaz de um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente | aceitável do mesmo e um carreador, diluente, adjuvante ou veículo farma- ceuticamente aceitável.
Carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, por exemplo, diluentes, excipientes ou carreadores farmacêuticos adequa- damente selecionados com relação à forma de administração pretendida, e consistente com práticas farmacêuticas convencionais.
Uma "quantidade eficaz" inclui uma "quantidade terapeuticamen- te eficaz" e uma "quantidade profilaticamente eficaz". O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz no tratamento e/ou melhora de uma infecção pelo vírus influenza em um paciente infectado com influenza.
O termo "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a uma quantidade eficaz na prevenção e/ou substancialmente diminuição das chances ou do tamanho do surto da infecção pelo vírus influenza.
Exemplos específicos de quantidades eficazes são descritos acima na seção intitulada Usos dos Compostos Revelados.
Um carreador farmaceuticamente aceitável pode conter ingredi- entes inertes que não inibem indevidamente a atividade biológica dos com- postos.
Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis devem ser biocompa- tíveis, por exemplo, não-tóxicos, não-inflamatórios, não-imunogênicos ou destituídos de outras reações ou efeitos colaterais indesejados quando da administração a um indivíduo.
Técnicas de formulação farmacêutica padrão podem ser empregadas.
O carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, conforme aqui usado, inclui qualquer um e todos os solventes, diluentes ou > outro veículo líquido, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoa-
: 212/608 HS ; | i ESSA tivos, agentes isotônicos, agentes de espessamento ou emulsificantes, pre- | servativos, ligantes sólidos, lubrificante e similar, conforme adequado para a ] asa! forma de dosagem particular desejada. Remington's Pharmaceutical Scien- | ces, Décima sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., | | 5 1980) revela vários carreadores usados em formulação de composições | i farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para sua preparação. | Exceto até o ponto que qualquer meio carreador convencional seja incompa- | tível com os compostos descritos aqui, tal como através da produção de qualquer efeito biológico indesejável ou então interação de uma maneira pre- judicial com qualquer outro componente(s) da composição farmaceuticamen- te aceitável, seu uso é compreendido estar dentro do escopo da presente invenção. Conforme aqui usado, a expressão "efeitos colaterais" compreen- de efeitos indesejados e adversos de uma terapia (por exemplo, um agente profilático ou terapêutico). Efeitos colaterais são sempre indesejados, mas efeitos indesejados não são necessariamente adversos. Um efeito adverso de uma terapia (por exemplo, agente profilático ou terapêutico) seria prejudi- cial ou desconfortável ou de risco. Efeitos colaterais incluem, mas não estão limitados a, febre, calafrios, letargia, toxidezes intestinais (incluindo ulcera- ções e erosões gástricas e intestinais), náusea, vômito, neurotoxidezes, ne- frotoxidezes, toxidezes renais (incluindo tais condições como necrose papilar e nefrite intersticial crônica), toxidezes hepáticas (incluindo níveis de enzima do fígado no soro elevados), mielotoxidezes (incluindo leucopenia, mielos- supressão, trombocitopenia e anemia), boca seca, gosto metálico, prolon- gamento de gestação, fraqueza, sonolência, dor (incluindo dor muscular, dor —noossoe dor de cabeça), perda de cabelo, astenia, tontura, sintomas extra- piramidais, acatisia, distúrbios cardiovasculares e disfunção sexual.
Alguns exemplos de matérias que podem servir como carreado- res farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, troca- dores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina e proteínas do soro (tal como albumina do soro), substâncias tampão (tal como twin 80, fosfatos, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio), misturas de glicerídeo parciais - de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos (tal como sul-
' 213/608 à Ã : fato de protamina, hidrogeno fosfato dissódico, hidrogeno fosfato potássico, | cloreto de sódio ou sais de zinco), sílica coloidal, trissilicato de magnésio, | li polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno- polioxipropileno, metilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, gordura de lá, a- | 5 —cúcares tais como lactose, glicose e sacarose; amidos tais como amido de ; milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil ! celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; mal- Í te; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras de su- ! positório; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleode açafrão; óleo de sésamo; óleo de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tal como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento tais como hidróxi- do de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de piró- geno; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool de etila e soluções tampão de fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não-tóxicos tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agen- tes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, saborizante e de perfume, preservativos e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Métodos de Administração Os compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis descritos acima podem ser administrados a humanos e outros animais oral- mente, retalmente, parenteralmente, intracisternamente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como através de pós, unguentos ou go- tas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similar, dependendo da severidade da infecção sendo tratada.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspen- sões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis.
Em adição aos com- postos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes E geralmente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros sol-
i 214/6808 E
E ta ventes, agentes de solubilização e emulsificantes tais como álcool de etila, | álcool de isopropila, carbonato de etila, acetato de etila, álcool de benzila, o benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, | 5 oliva rícinoe sésamo), glicerol, álcool de tetraidrofurfurila, polietileno glicóis | ! e ésteres de ácido graxo de sorbitano e suas misturas. Além de diluentes | inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como : agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes ado- ! çantes, saborizantes e de perfume. Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a téc- nica conhecida usando agentes de dispersão ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril pode ser também uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente —parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empre- gados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Ainda, óleos estéreis, fixos, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ainda, ácidos graxos tal como ácido oleico são usados na preparação de injetáveis. As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, através de filtragem em um filtro de retenção bacteriana ou através de incor- —poração de agentes de esterilização na forma de composições sólidas esté- reis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso. A fim de prolongar o efeito de um composto descrito aqui, é fre- quentemente desejável deixar mais lenta a absorção do composto a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser realizado através do uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade " em água pobre. A taxa de absorção do composto então dependente de sua +
: 215/6808 S á ias a taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e | | da forma cristalina.
Alternativamente, absorção retardada de uma forma de | ROS. composto parenteralmente administrado é realizada através de dissolução i ou suspensão do composto em um veículo oleoso.
Formas depósito injetá- | | 5 veissão feitas através da formação de matrizes de microcápsulas do com- | ! posto em polímeros biodegradáveis tal como polilactídeo-poliglicolídeo.
De- | pendendo da razão de composto para polímero e da natureza do polímero | particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada.
Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e polifanidridos). Formulações injetáveis depósito são também preparadas aprisionando o composto em lipossomas ou microemulsões que são compa- tíveis com tecidos do corpo.
Composições para administração retal ou vaginal são especifi- camente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos descritos aqui com excipientes ou carreadores não-irritantes adequados tal como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos em temperatura do cor- po e então derretem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
Formas de dosagem sólida para administração oral incluem cáp- —sulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos.
Em tais formas de dosagem só- lida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carre- ador farmaceuticamente aceitável, inerte, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcio e/ou a) cargas ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) ligantes tais como, por exemplo, carboxi- —metilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tais como agar- agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos amônio quater- —nário,g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e glice- rol monoestearato, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita e 1) b lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, r
| ij | polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos.
No | caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem pode também Í compreender agentes de tamponamento. ] Composições sólidas de um tipo similar podem ser também em- | 5 —pregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheias macias e duras u- | ! sando excipientes tal como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similar.
As formas de dosagem sólidas de f comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros re- vestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
Eles podem conter opcionalmente agentes de opacificação e podem ser também de uma composição que eles libera o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas ou, preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada.
Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina cheia macias e duras usando excipientes tal como lac- tose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de peso molecular alto e similar.
Os compostos ativos podem também estar em forma microen- capsulada com um ou mais excipientes conforme acima mencionado.
As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como re- vestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros re- —vestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica.
Em tais formas de dosagem sólida o composto ativo pode ser administrado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido.
Tais formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substân- cias adicionais outras que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de formação de comprimido e outros auxiliares de formação de comprimido tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina.
No caso de cáp- sulas, comprimidos e pílulas, as formas podem também compreender agen-
| | tes de tamponamento.
Eles podem conter opcionalmente agentes de opacifi- | | cação e podem também ser de uma composição que eles liberam o(s) in- | grediente(s) ativo(s) apenas, ou preferivelmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada.
Exemplos de composi- — çõesde embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméri- ! Cas e ceras. | Formas de dosagem para administração tópica ou transdermal : de um composto descrito aqui incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros.
O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente a- ceitável e quaisquer preservativos ou tampões necessários conforme reque- rido.
Formulações oftálmicas, gotas para o ouvido e colírios são também compreendidos como estando dentro do escopo da presente invenção.
Ain- da, a presente invenção compreende o uso de emplastros transdermais, os quais têm a vantagem adicionada de provisão de aplicação controlada de um composto ao corpo.
Tais formas de dosagem podem ser feitas dissol- vendo ou aplicando o composto no meio apropriado.
Aumentadores de ab- sorção podem ser também usados para aumentar o fluxo do composto atra- vés da pele.
A taxa pode ser controlada ou através da provisão de uma membrana de controle de taxa ou através da dispersão do composto em uma matriz ou gel de polímero.
As composições descritas aqui podem ser administradas oral- mente, parenteralmente, através de spray de inalação, topicamente, retal- mente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou através de um reservató- rio implantado.
O termo "parenteral" conforme aqui usado inclui, mas não está limitado a, técnicas de injeção ou infusão subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intra-articulares, intrasinovial, intracisternais, intratecais, intra-hepáticas, intralesionais e intracraniais.
Especificamente, as composi- ções são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamen- te Formas injetáveis estéreis das composições descritas aqui pode y ser suspensão aquosa ou oleaginosa.
Essas suspensões podem ser formu-
218/608 | | ladas de acordo com técnicas conhecidas no campo usando agentes de dis- ij persão ou umectantes e agentes de suspensão adequados.
A preparação | injetável estéril pode ser também uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exem- plo, como uma solução em 1,3-butanodiol.
Dentre os veículos e solventes Í adequados que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e Í | solução de cloreto de sódio isotônica.
Ainda, óleos fixos, estéreis, são con- 1 | vencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.
Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado incluindo mo- no-e diglicerídeos sintéticos.
Ácidos graxos, tal como ácido oleico e seus derivados glicerídeos, são úteis na preparação de injetáveis, como o são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tal como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas.
Essas soluções ou suspensões de óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa, tal como carboximetilcelulose ou agentes de disper- são similares que são geralmente usados na formulação de formas de dosa- gem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões.
Outros tensoativos geralmente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes de emulsificação ou aumentadores de biodisponibilidade que são geralmente usados na fabricação de formas de dosagem sólidas, líquidas ou outras po- dem também ser usados para os propósitos de formulação.
As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser oral- mente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitado a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou solu- ções aquosas.
No caso de comprimidos para uso oral, carreadores geral- mente usados incluem, mas não estão limitados a, lactose e amido de milho.
Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, são também tipica- mente adicionados.
Para administração oral em uma forma de cápsula, dilu- entes úteis incluem lactose e amido de milho seco.
Quando suspensões a- — quosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão.
Se desejado, certos agentes ado- . çantes, saborizantes ou de coloração podem ser também adicionados.
À 219/608 Alternativamente, as composições farmacêuticas descritas aqui podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. | Essas podem ser preparadas através de mistura do agente com um excipi- ente não-irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, mas li | 5 —quidona temperatura retal e então vai derreter no reto para liberar o fárma- Í co.
Tais materiais incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau, | cera de abelha e polietileno glicóis. í As composições farmacêuticas descritas aqui podem ser tam- bém administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos prontamente acessíveis através de aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou trato intestinal inferior.
Formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas á- reas ou órgãos.
Aplicação tópica ao trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação supositório retal (vide acima) ou em uma formulação de e- nema adequada.
Emplastros topicamente transdermais podem ser também usados.
Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores.
Carreadores para ad- ministração tópica dos compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxi- etileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água.
Alternati- vamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma lo- ção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dis- solvidos em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
Carrea- dores adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monoes- tearato sorbitano, polysorbato 60, cera de ésteres de cetila, álcool de ceteari- la, 2-octildodecanol, álcoo! benzílico e água.
Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em solução salina estéril de pH : ajustado, isotônica ou, especificamente, como soluções em solução salina
. | 220/6808 y estéril de pH ajustado, isotônicas, com ou sem um preservativo tal como clo- ! | reto de benzalcônio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições | | farmacêuticas podem ser formuladas em um unguento tal como petrolato. As composições farmacêuticas podem ser também administra- | das através de aerossol nasal ou inalação. Tais composições são prepara- | ; das de acordo com técnicas bem conhecidas no campo de formulação far- macêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, em- ! pregando álcoo! de benzila ou outros preservativos adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, fluorcarbonos e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão convencionais. Os compostos para uso nos métodos da invenção podem ser formulados em forma de dosagem unitária. O termo "forma de dosagem uni- tária" refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas como dosa- gem unitária para indivíduos sob tratamento, com cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, opcionalmente em associação com um carrea- dor farmacêutico adequado. A forma de dosagem unitária pode ser para uma dose diária única ou uma de múltiplas doses diariamente (por exemplo, cer- ca de 1 a 4 vezes por dia). Quando doses diariamente múltiplas são usadas, aformade dosagem unitária pode ser igual ou diferente para cada dose.
EXEMPLIFICAÇÃO Preparação de Compostos Os compostos revelados aqui, incluindo aqueles de Fórmulas Estruturais |-VI (por exemplo, Fórmulas Estruturais 1, IA, Il, IM, IV, Ve Vi) e XIA)-XIV (por exemplo, Fórmulas Estruturais XIA, XIB, XIIA, XIIB, XIll e XIV), podem ser preparados através de qualquer método adequado conhe- cido na técnica, por exemplo, WO 2005/095400 e WO 2007/084557. Por e- xemplo, os compostos mostrados nas FIGURAS 3-8 podem ser preparados através de qualquer método adequado conhecido na técnica, por exemplo, WO 2005/095400 e WO 2007/084557, e através de sínteses exemplares descritas abaixo. Em particular, os compostos mostrados na Figura 8 podem . ser preparados conforme descrito no WO 2005/095400 e no WO
| 2007/084557. Sínteses de certos compostos exemplares de Fórmulas Estru- | | turais VI e XI(A)-XIV são descritas abaixo. Em geral, os compostos de | Fórmulas Estruturais I-VI e XI(A)-XIV podem ser preparados conforme mos- | trado naquelas sínteses opcionalmente com qualquer modificação apropria- | 5 da | Â Métodos Analíticos Gerais Í : Conforme aqui usado o termo RT (min) refere-se ao tempo de retenção de LCMS, em minutos, associado com o composto. A menos que de outro modo indicado, o método empregado para obter os tempos de re- tenção relatados é como segue: Coluna: YMC-Pack Pro Cig, 50 mm x 4,6 mm di Gradiente: metanol 10-95%/H2O. Taxa de fluxo: 1,5 ml/min. Detecção UV- vis. Metodologia para Síntese e Caracterização de Compostos Metodologia para Síntese e Caracterização de Compostos Sínteses de certos compostos exemplares de Fórmulas Estrutu- rais |-VI (por exemplo, Fórmulas Estruturais |, 1A, 11, UI, IV, V, e VI) e XI(A)- XIV (por exemplo, Fórmulas Estruturais XIA, XIB, XIIA, XIIB, XIII, e XIV) são descritas abaixo. Dados de NMR e espectroscopia de Massa de certos com- postos específicos são sumarizados nas Tabelas 1-5. Esquema Geral 1 ff) cr Cc E” Sr Nr O. est! o O
O Q 1a O 1p & 1 cl foi] ce Qt F q Q ieaseea o) O om To nn DO oH os ESA Ho
O | 14 537 (a) (S)-1-Boc-3-aminopiperidina, 'PraNEt, DMF, 90ºC; (b) TFA, E CH2Ch (c) 2-(metoximetil)oxirano, EtoH, micro-ondas, 140ºC (d) 1N LiOH,
THF, micro-ondas, 120ºC | Formação de (S)-ferc-butil 3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- | blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)piperidino-1-carboxilato (1b). | | A uma solução de 5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfonil-pirimidin-2-il)- Í 1-(ptolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridina, 1a, (3,5 g, 7,5 mmol) e ferc-butil (3S)-3- aminopiperidino-1-carboxilato (1,8 g, 9,0 mmol) em DMF (32 mL) foi adicio- | nada diisopropiletilamina (2,6 mL, 15,1 mmol). A mistura de reação foi aque- ! cida a 90ºC por 75 minutos.
A mistura foi esfriada para temperatura ambien- f te e diluída em solução de NH,CI aquosa saturada e extraída com EtOAc.
À fase orgânica foi lavada com salmoura (3 vezes), seca (MgSO;), filtrada e concentrada sob vacuo.
O resíduo resultante foi purificado através de croma- tografia de sílica gel (MeOH 0%-10%/CH>Cl2) para dar o produto desejado 1b como um sólido branco.
LCMS RT = 4,6 (M+1) 601,5, (M-1) 599,6. Formação de (S)-2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluor-N-(piperidin-3-iN)pirimidin-4-amina (1c). A uma solução de ferc-butil (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[5,4-b]piridin-3-1]-5-fluor-pirimidin-4-iljamino]piperidino-1- carboxilato, 1b, (2,1 g, 3,5 mmol) em CH2Clz (30 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (20 mL). Após agitar a mistura de reação em temperatura am- biente por 75 min, a mistura foi concentrada sob vácuo vacuo.
O resíduo bruto foi diluído com EtOAc e neutralizado com solução de hidróxido de só- dio IN.
A fase aquosa foi separada e extraída novamente com EtOAc.
As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO3), filtradas e concentradas — sob vacuo para dar o produto desejado (1c) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 8,76 (d, J = 2,5, Hz, 1H), 8,50 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,17 (dd, J= 3,1, 11,8 Hz, 1H), 2,99 - 2,94 (m, 1H), 2,67 - 2,60 (m, 1H), 2,38 - 2,34 (m, 1H), 2,06-2,02 (m, 1H), 1,77 -1,73 (m, 1H) e 1,63 - 1,50 (m, 2H) pom.
LCMS RT =2,1(M+1) 501,5, (M-1) 499,5. : Formação de 1-((S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
i)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-3-metoxipropan-2-ol (1d). | A uma solução de 2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil) pirrol[5,4-b]piridin-3- | il)-5-fluor-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 1c, (0,20 g, 0,40 mmol) em | etanol foi adicionado 2-(metoximetil)oxirano (0,04 mL, 0,40 mmol). A mistura | 5 —dereação foi aquecida em um reator de micro-ondas 140ºC por 5 minutos.
À | | reação foi evaporada até secagem e o resíduo resultante foi purificado atra- t vés de cromatografia de sílica gel (MeOH 0-10%: CH7Cl2) para dar o produto | desejado (1d). 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) õ 8,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 849 (d, J= 2,4 Hz, 1H),8,43(d,J=1,2Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 4,54 - 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,35 - 3,17 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,19 (d, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,75 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 244 - 2,26 (m, 4H), 1,93 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,63 (m, 1H) e 1,23 (m, 1H) pom.
LCMS RT = 2,4 (M+1) 589,6. Formação de 1-((S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-3-metoxipropan-2-ol (537). A uma solução de 1-[(3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-1-piperidil)-3- metoxi-propan-2-ol, 1d, (0,15 g, 0,24 mmol) em THF foi adicionada solução de LiOH 1N.
A mistura de reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 120ºC por 5 minutos.
A mistura de reação foi diluída com água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (duas vezes). As fases orgânicas combina- das foram secas (MgSO;), filtradas e concentradas sob vacuo.
O sólido re- —sultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (MeOH 5-20%: CH72Cl) para dar o produto desejado (537) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, de-DMSO DMSO) 3 12,35 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 2H), 7,36 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 4,5, 8,0 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 1H), 3,36 - 3,20 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,03 - 2,97 (m, 1H), 2,76 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,44 - 2,14 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,99 - 1,94 (m, 1H), 1,71 - 1,63 (m, 2H), 1,44 (m, " 1H) e 1,23 - 1,45 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 1,6 (M+1) 435,5. Outros análogos que podem ser preparados da mesma maneira que 537 são descritos abaixo: Cc - nn HALO oH nn? AO) o HA or 8 NA | : 525 551 r ! 3-((S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-i)propano-1,2-diol (525) 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) à 12,31 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,47 - 2,25 (m, 2H), 2,22 - 212 (m, 2H) 1,99-1,90 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 2H) e 1,45 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 1,5 (M+1) 421,5. 1-((S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)-3-isopropoxipropan-2-ol (551). 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) à 12,32 (s, 1H), 8,72 (d J= 2,4 Hz, 1H), 8,28 (dj J=2,4Hz,1H),8,19-8,16 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,37 (m, 2H), 3,70 (s, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,43 - 2,11 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,52 - 1,40 (M, 1H) e 1,10 - 0,99 (m, 6H). QN RT = 1,7 (M+1) 463,4, (M-1) 461,5. Cc! nun RCA und EO e 538 546 (S)-1-((8)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)butan-2-o] (538). ; 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) à 12,53 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,69 (dd, J =
2,5, 5,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 4,76 (m, | 1H), 3,92 (m, 2H), 3,84 - 3,55 (m, 2H), 3,40 - 2,80 (m, 3H), 2,14 - 1,90 (m, 3H), 1,80 - 1,74 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,43 - 1,23 (m, 2H) e 0,96 - 0,85 (m, 3H) ppm. | 5 LCMS RT = 1,6 (M+1) 419,6. ! (S)-1-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (546). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 9,60 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J i = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J=3,3 Hz, 1H), 5,34 (d J= 11,5 Hz, 1H), 4,45 - 4,42 (m, 1H), 3,09 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,75 - 2,59 (m, 4H), 2,40 (s, 2H), 1,94 - 1,70 (m, 4H) e 1,27 (s, 68H) pom. LCMS RT = 1,6 (M+1) 419,5. há e nn O NAO oH gn Hp O“Sor 588 587 (R)-3-((S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)propano-1 ,2-diol (588).
HNMR (300 MHz, DMSO) 5 12,31 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,47 - 4,44 (m, 1H), 4,35 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 1H), 3,64 - 3,62 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,02 - 2,98 (m, 1H), 2,78 - 2,73 (mM, 1H), 2,37 (ddd, J = 12,8, 5,2, 5,2 Hz, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 2H), 1,99 - 1,89 (m, 1H), 1,73-1,63 (m, 2H) e 1,46 - 1,43 (m, 1H) pom. LCMS RT = 1,5 (M+1) 421,4, LCMS RT = 1,6 (M+1) 419,3.
(S)-3-((S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)propano-1 ,2-diol (587). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 12,31 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4Hz,1H),8,20(s, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,34 (s, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), p 3,06 - 3,03 (m, 1H), 2,78 - 2,74 (m, 1H), 2,44 (d, J=5,0 Hz, 1H), 2,27 (dd, J
226/6808 | = 12,9, 6,9 Hz, 1H), 2,20 - 2,07 (m, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 1H), 1,75 - 1,59 (m, 2H) e 1,49 - 1,39 (m, 1H) pom.
Cc a | nun N NH nun "de oH | GQ oo rá NH ! 550 MA 603 P 14(3S, 45)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-S-fluorpirimi- din-4-ilamino)-4-metilpiperidin-1 -iI)-3-metoxipropan-2-ol (550). HNMR (300 MHz, de-DMSO) õ 12,33 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,22 - 8,20 (m, 2H), 6,72 - 6,62 (m, 1H), 4,61 (dd, J= 4,2, 10,0 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,75 - 3,71 (m, 1H), 3,34 - 3,22 (m, 1H), 3,22 (d, 3H), 2,88 - 242 (m, 4H), 241 - 2,25 (m, 4H), 1,93 (m, 1H), 1,56 (m, 2H) e 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LCMS RT = 1,6 (M+1) 449,5. 3-((S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1 -i))-2-hidroxipropanamida (603). 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 12,31 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 - 8,25 (m, 1H), 8,19 - 8,16 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,19 (s, 1H),7,11 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,99 (dd, J = 3,5, 7,6 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,81-2,63(m, 2H), 2,36 - 2,29 (m, 2H), 1,71 (s, 3H) e 1,51 - 1,44 (m, 2H) ppm.
Esquema Geral 2 NA OF a NA NF b NA, NF O QoS E. fe] — Dm / N ? rs, s77 (a) terc-butilbromoacetato, Na2CO;3, DMF (b) 1N LiOH, THF, mi- É cro-ondas, 120ºC, 10 min (c) TFA, CH2Clz
227/608 Á Formação de (S)-ferc-butil 3-(2-(5-cloro-1-tosil-1 H-pirrol[2,3- blpiridin-3-i)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)piperidino-1-carboxilato (2a). | A uma solução de 2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[5,4-b]piridin-3- il)-5-fluor-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 1c, (0,25 g, 0,50 mmol) em DMF foram adicionados ferc-butilbromoacetato (0,08 mL, 0,55 mmol) e Na2COs; (0,11 g, 0,99 mmol). A temperatura de reação foi agitada em tempe- ratura ambiente por 6 h.
O precipitado branco espesso resultante foi diluído ' com solução de NaCl saturada aquosa e lavado com água.
O sólido branco : foi dissolvido em CH2Clh e a solução foi seca (MgSO;), filtrada e concentrada in vacuo.
O bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (MeOH 0-5%/ CH2Cl) para dar o produto desejado, 2a, como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) à 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,26 (d, J=3,9 Hz, 2H), 8,07 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,03 - 2,99 (m,1H),2,78-2,73 (m, 1H), 2,45 - 2,30 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,99 - 1,93 (m, 1H), 1,80 - 1,60 (m, 2H), 1,46 - 1,40 (m, 1H) e 1,36 (s, 9H) pom.
LCMS RT = 2,8 (M+1) 615,6, (M-1) 613,6. Formação de (S)-ferc-butil 2-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-i1)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)piperidin-1 i)jetanoato (2b). A uma solução de ferc-butil 2-[(38)-3-[[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfonil) pirrol[2,3-b]piridin-3-i]-5-fluor-pirimidin-4iljamino]-1- piperidilJacetato, 2a, (0,27 9, 0,44 mmol) em THF foi adicionada solução de LiOH 1N.
A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 120 graus por 10 minutos.
A mistura de reação foi diluída com salmoura, extraída com E- tOAc, então com isopropanol20%/CH2CI,, As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo.
O produto resultan- te, 2b, foi usado sem purificação adicional.
LCMS RT = 2,0 (M+1) 461,5. Formação de ácido (S)-2-(3-(2-(5-cloro-1H-pirro|[2,3-b]piridin-3- i)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)piperidin-1-i)etanoico (577). A uma solução de ferc-butil 2-[(38)-3-I[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- : blpiridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-1-piperidilJacetato, 2b, (0,12 g, 0,26 mmol) em CH2Ch (4 mL) foi adicionado ácido trifluoracético (4 mL). A tempe- ratura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h e concentra- da in vacuo.
O resíduo bruto foi diluído com MeOH 5%/ CH2Cb e o precipita- | do branco resultante foi filtrado e lavado com CH2Cl2 para dar o produto de- sejado,577,como saldo ácido trifluoracético. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,46 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,70 - 4,50 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 3,20 - 2,90 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 3H) e 1,69 - 1,60 (m, 1H) ppm.LCMS RT = 1,9(M+1) 405,4. Outros análogos podem ser preparados da mesma maneira que 577: CI ci o” V Qu: DXo: e NO o NH, Yu P 567 583 (S)-2-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)etanamida (567). 'HNMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,29 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 2,98 - 2,75 (m, 1H), 2,92 (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 1,96 - 1,92 (m, 1H), 1,80 - 1,685 (m, 2H) e 1,53 - 1,42 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2,1 (M+1) 404,4, (M-1) 402,5. 2-((S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i))-5-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-i)propanamida (583). 1H NMR (300 MHz, d6e-DMSO) 58,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 5,0, 6,5 Hz, 2H), 4,10 (dd, J = 2,7, 7,0 Hz, 1H), 3,80-3,90 (m,1H),3,60-3,80 (m, 1H), 2,35-245 (m, 1H), 2,15 - 2,35 (m, 1H), 1,80 - 1,95 (m, 1H), e 1,60 - 1,65 (m, 3H) ppm. - LCMS (M+1) 418,4.
229/608 | S : | o Nena AQ ] DA, 2 NO NH? NH, | 654 620 | | (S)-2-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-cianopirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)etanamida (654). LCMS RT = 2,9 (M+1) 411,4, (M-1) 409,4. | (S)-2-(3-(2-(5-cloro-1H-pirro|[2,3-b]piridin-3-il)-S-metilpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-i)etanamida (620). LCMS RT = 1,9 (M+1) 400,4, (M-1) 398,3. o Cc do Wal Es F fixa, nn) Nie o oH H rr s73 606 Ácido 2-((S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimi- din-4-ilamino)piperidin-1-il)propanoico (573). 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,51 (s, 1H), 10,28 - 10,00 (m, 1H), 8,70 (s/1H),8,38(s, 1H), 8,31 (d J=2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J=4,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 1H), 4,70 - 4,50 (m, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 1H), 3,79 - 3,45 (m, 2H), 3,20 - 2,80 (m, 2H), 2,12 - 1,95 (m, 3H), 1,72 - 1,60 (m, 1H) e 1,52 (d, J= 5,5 Hz, 3H) ppm. 2-((S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S5-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)- V-metilpropanamida (606). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 8,69 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 8,54 - 8,49 (m, 1H), 8,32 (dd, J = 4,8, 7,2 Hz, 2H), 4,83 - 4,76 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,95 - 3,71 (m, 2H), 3,31 - 3,10 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,33 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,40 - 2,14 (m, 3H), 1,94 (s, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 3H) e 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm.
LCMS (M+1) 432,2.
230/608 : Cl Cc! a Ex" E F SESVA un A o | | A on . x NH ! | 590 598 | Ácido (S)-2-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- ! fluorpirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)-2-metilpropanoico (590). 1H NMR (300 MHz, MeOD) 58,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (t, J= 2,5 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,90 (d, J=10,1 Hz, 1H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 2,60(d,J=5,7Hz, 1H), 1,89 -1,83 (m, 2H), 1,67 (s, 1H), 1,25 (d, J = 4,9 Hz, 6H) pom.
LCMS (M+1) 433,4. (S)-2-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-iI)-2-metilpropanamida (598). LCMS RT = 1,8 (M+1) 432,4. Cc Cc nn» CR AO 6 x n XX Nº 599 600 (S)-2-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-iI)-N, 2-dimetilpropanamida (599). 1H NMR (300 MHz, MeOD) à 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,46 (dd, J=4,7, 8,8 Hz, 1H), 4,10 (q,J=7,2Hz, 1H), 3,05(d, J=12,8 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,34 (dd, J= 11,3, 20,6 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,89-1,71 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 1H) e 1,19 (s, 6H) ppm.
LCMS (M+1) 433,4. (S)-2-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iI)-S-fluorpirimidin-4- ; 20 ilamino)piperidin-1-il)-N,N,2-trimetilpropanamida (600). 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 2,4 Hz, - 1H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 3,61 (s, 3H),
| 2,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,72 (s, 1H), 2,39 (t, J = 10,0 Hz, 2H), | ! 2,15 (dd, J = 3,6, 12,7 Hz, 1H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,53 - 1,47 (m, IH) e | 1,28 (s, 68H) pom.
LCMS (M+1) 460,5. | cl cl | un NO o me? NAO o : TO » Há FWA 601 > 602 (S)-2-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)- N-(2-metoxietil)-2-metilpropanamida (801). 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,47-4,41 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 4H), 3,12 - 3,07 (m, 1H), 2,73 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 2,35 - 2,29 (m, 2H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,55 (s, 1H), 1,37 (s, IH) e 1,20 (s, 6H) ppm. (S)-2-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)- -ciclopropil-2-metilpropanamida (602). 7H NMR (300 MHz, MeOD) 3 8,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H),8,15(s, 1H), 8,01 (d, J=4,0 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,02 (d, J=10,0 Hz, 1H), 2,59 - 2,47 (m, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,89 - 1,85 (m, 1H), 1,78 - 1,66 (m, 1H), 1,61 - 1,55 (m, 1H), 1,26 - 1,16 (m, 1H), 1,10 (d, J=6,6 Hz, 6H), 0,68 - 0,63 (m, 2H) e 0,44 - 0,40 (m, 2H) pom.
LCMS (M+1) 472,4, Esquema Geral 3 cl e Cc (A Nr A, Nr (A Nye Eita, — & OQ a, =— DX.
O 1 O 3a 668 (a) CF;áCH2SO2CCl3, 'PraNEt, DMF (b) 1N LiOH, THF, micro- i ondas, 120ºC, 10 min - Formação de (S)-2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-
fluor-N-(1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-3-il) pirimidin-4-amina (3a). A uma solução de 2-[5-cloro-1-(p-tolilsu!fonil)pirrol[5,4-b]piridin-3- il)-5-fluor-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 1c, (0,17 g, 0,34 mmol) em | DMF (1,5 mL) foi adicionado 2,2,2-trifluoretil triclorometanossulfonato (0,19 | 5 g,0,68mmol), seguido por 'ProNEt (0,24 mL, 1,36 mmol). A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 h.
A mistura foi vertida | em salmoura e extraída duas vezes com EtOAc.
As fases orgânicas combi- nadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo.
O resíduo bruto foi purificado através de cromatogra- fiadesílica gel (MeOH 0-10%/CH2Cl) deu o produto desejado, 3a, como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,30 - 3,18 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,72 - 1,57 (m, 2H) e 1,51 - 1,40 (m, 1H) pom.
LCMS RT = 4,6 (M+1) 583,4, (M-1) 581,4. Formação de (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N- (1-(2,2,2-trifluoretil)piperidin-3-il) pirimidin-4-amina (668). A uma solução de 2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3- il)-5-fluor-N-[(3S)-1-(2,2,2-trifluoretil)-3-piperidilJpirimidin-4-amina, 3a, (0,109, 0,18 mmol) em THF foi adicionada solução de LiOH 1M (0,90 mL, 0,90 mmol). A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 120ºC por 10 minutos.
A mistura de reação foi diluída com salmoura, extraída com EtOAc, então com isopropanol 20%/CH72Cb.
As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo.
O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (MeOH 0-10%:CH2CI2) para dar o produto desejado, 1339, como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,32 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (djJ=2,4Hz,1H),8,18-8,16 (m, 2H), 7,38 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,22-4,17 É (m, 1H), 3,31 - 3,16 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,40 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,00 - , 1,95 (m, 1H), 1,77 - 1,60 (m, 2H) e 1,50 - 1,38 (m, 1H) pom.
LCMS RT = 3,5 (M+1) 429,4, (M-1) 427,4. | Outros análogos podem ser preparados da mesma maneira que | 668: | Cl cl Í N 2 a No a | : un NANA e un NAL ! H AA H TA ' F o” 1 595 Síntese de (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(2,2- Ss difluoretil)piperidin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (1). 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) à 12,31 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,17 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,35 (s, 2H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,47 - 2,25 (m, 2H), 2,22 - 2,12 (m, 2H),1,99-1,90 (m, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 2H) e 1,45 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2,7 (M+1) 411,4, (M-1) 409,4. (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1-(2,2- difluoretil)piperidin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (595). 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,32 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d/J=2,4H2,1H),8,18-8,15 (m, 2H), 7,32 (d, J =7,1 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,10 - 3,06 (m, 1H), 2,82- 2,78 (m, 1H), 2,57 - 2,50 (m, 2H), 2,11 - 1,95 (m, 3H), 1,71 - 1,63 (m, 2H) e 1,48 - 1,35 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = e (M+1) 405,4, (M-1) 4034. | io N= No F NOAN en À 669 220 (S)-2-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-
ilamino)piperidin-1-i)etanonitrila (669). | 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,31 (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 | (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 2H), 7,47 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,30 - 4,20 | (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,07 - 3,03 (m, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,29 - 2,10 (m, i 5 2H), 2,05-1,96 (m, 1H), 1,87 - 1,65 (m, 2H) e 1,49 - 1,40 (m, 1H) ppm; : LCMS RT = 2,3 (M+1) 386,1, (M-1) 384,2. Esquema Geral 4 ! a Cc Cc A Nr AA MF QE F O 1c Q 4a B 5869 e (a) 1Himidazol-2-carbaldeído, Na(OAc);BH, HOAc, 1,2- dicloroetano, 60ºC (b) 1N LiOH, THF, micro-ondas, 120ºC, 10 min Formação de (S)-N-(1-((1H-imidazol-2-i)metil)piperidin-3-11)-2-(5- cloro-1-tosil-1 H-pirrol[2,3-blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (4a). A uma solução de 2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil) pirrol[5,4-b]piridin-3- i)-5-fluor-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 1c, (0,16 g, 0,82 mmol) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foi adicionado 1H-imidazol-2-carbaldeído (0,03 9, 0,36 mmol) seguido por 2 gotas de ácido acético e Na(OAc)3BH (0,10 g, 0,49 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60ºC por 18 h.
A mistura foi esfri- ada para temperatura ambiente e diluída com solução de NaHCO; aquosa saturada.
A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc.
As fases orgâ- nicas combinadas foram secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo.
O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (0-20% MeOH/CH2Cl2) para dar o produto, 4a. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 11,83 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,25 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,00 - 6,80 (m, 2H), 4,22 (m,1H),3,58 (dd, J =18,9, 13,8 Hz, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,75 - 2,72 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,16 - 2,04 (m, 2H), 1,99 - 1,93 (m, 1H), 1,78 - 1,55 (m, 2H) e 1,45 - 1,30 (m, 1H) pom. r Formação de (S)-N-(1-((1H-imidazol-2-il)metil) piperidin-3-i1)-2-(5-
cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (589). ! A uma solução de 2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3- iI)-5-fluor-N-[(38)-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-3-piperidilJpirimidin-4-amina, 4a, (0,08 g, 0,13 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionada solução de LIOH IM (067 mL, 0,65 mmol). A mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a | ; 120ºC por 10 minutos. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente e | : diluída com salmoura. A fase aquosa foi extraída com CH>Cl, então duas À vezes com isopropanol 20%/ CH2Ck, As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo para dar o produto deseja- do,589,como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,48 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,30 - 3,18 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,44 - 2,32 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,72 - 1,57 (m, 2H)e1,51-1,40 (m, 1H) ppm. LCMS RT = 1,6 (M+1) 427,4. Outros análogos que podem ser preparados da mesma maneira que 589: cl
H 594 N-(1-((1H-imidazol-5-i) metil) piperidin-3-i1)-2-(5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-amina (594). 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) à 12,31 (s, 1H), 11,86 - 11,77 (m, 1H), 8,70 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J=2,5Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,57 (d, J= 13,8 Hz, 1H), 3,48 (d, J= 13,8 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H),2,80(d,J=10,4 Hz, 1H), 2,10 - 1,90 (m, 3H), 1,72- 1,62 (m, 2H) e 1,51 - - 1,35 (m, 1H) pom; LCMS RT = 1,6 (M+1) 427,4, (M-1) 425,4. É Esquema Geral SA
Á | f | DM o AA, o RO |
AS F a Y Ç SD p E | H H N "N (a) terc-butil (3S)-3-aminopiperidino-1-carboxilato, base PraNEt, 2-propanol, 80ºC (b) 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina, DME/H2O, K2CO;, tetracis trifenilfosfi- nopaládio(0), 90ºC (c) NaOMe / MeOH (d) isopropanol/HC! (e) cloreto de — metanossulfonila, PraNEt, CHXCI/DMF Formação de ferc-butil (38)-3-[(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4- i)amino]piperidino-1-carboxilato (5a). A uma solução de terc-butil (3S)-3-aminopiperidino-1-carboxilato (8,1 g, 40,4 mmol) e 2 4-dicloro-5-fluor-pirimidina (6,6 g, 39,8 mmol) em iso- propanol (80 mL) foi adicionada N,N-diisopropil-N-etilamina (9,0 mL, 51,7 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 80ºC e agitada por 17 horas. Todos os voláteis foram removidos em pressão reduzida e o resíduo foi dis- solvido em EtOAc. A camada orgânica foi dividida com água e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO;), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi dissolvido em CH7Cb, e purificado através de cromatografia de sílica gel (0 - 50% EtoAc IHexanos) para dar o produto desejado, 5a. LCMS RT = 3,3 (M+1) 331,1. Formação de terc-butil (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfoni)pirrol[5,4-blpiridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-iljamino]piperidino-1- carboxilato (1b). À A uma solução de 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina (1,8 9, 4,2 mmol) e terc-butil (3S)- 3-[(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4-i)amino]piperidino-1-carboxilato, 5a, (1,2 9, 3,7 E 25 mmol) em DME (15 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado K2CO3 (1,7 g, 12,1 mmol). A mistura foi purgada com nitrogênio por 15 min.
À mistura foi adicio- | nado trifenilfosfino paládio (0) (0,2 9, 0,2 mmol) e a mistura de reação foi | aquecida a 90ºC por 3 dias.
A reação foi esfriada para temperatura ambiente e então diluída com EtOAc / HO.
As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO;), filtrada e evaporada até secagem.
O resíduo resultante foi dissolvido em CH>2Ch, e purificado através | de cromatografia de sílica gel (EtOAc 0-100% /Hexanos) para dar o produto f desejado, 1b.
LCMS RT = 4,6 (M+1) 601,2. Formação de terc-butil (3S)-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[S,4-b]piridin- 3-il)-5-fluor-pirimidin-4-iljamino]piperidino-1 -carboxilato (2b). A uma solução de ferc-butil (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[5,4-blpiridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-illamino]piperidino-1- carboxilato, 1b, (0,93 g, 1,55 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado me- tóxido de sódio (10 mL de solução IM). À mistura de reação foi aquecida para 45ºC.
Após agitar por 30 minutos a reação foi esfriada para temperatu- ra ambiente e extinta através de adição em água.
A mistura foi diluída com EtOAc e as camadas foram separadas.
A fase orgânica foi lavada com sal- moura, seca (MgSO;), filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtoAc 0-100% IHexanos) para dar o produto desejado, 2b.
LCMS RT = 2,8 (M+1) 447,2. Formação de (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-)-5-fluor-N- (piperidin-3-il)pirimidin-4-amina (5b). A uma suspensão de ferc-butil (3S)-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[5,4- bjpiridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-iljamino]piperidino-1-carboxilato, 2b, (0,45 9, 1,01 mmol) em isopropanol (3 mL) foi adicionado cloridrato de propan-2-ol (1,5 mL de solução SM, 7.500 mmol). A mistura de reação foi aquecida para j 80ºC e agitada por 3 horas.
A mistura foi esfriada para temperatura ambiente etodos os voláteis foram removidos em pressão reduzida.
O produto bruto resultante, 5b, foi usado sem purificação adicional. . LCMS RT = 1,5 (M+1) 347,1.
Formação de (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N- | (1-(metilsulfonil)piperidin-3-i)pirimidin-4-amina (389). A uma solução de cloridrato de (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluor-N-(piperidin-3-iN pirimidin-4-amina, 5b, (0,04 g, 0,11 mmol)emCHCk(1,4mL)eDMF (0,30 mL) foi adicionada N,N-diisopropil- N-etilamina (0,30 mL, 1,70 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,02 g. 0,20 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 17 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, dissolvida em 1 mL de DMSO e purificada através de HPLC preparativa (formato de amônio 0,1% -H5O/acetonitrila) para dar o produto desejado, 389. LCMS RT = 1,8 (M+1) 425,3. Outros análogos podem ser preparados da mesma maneira que 389: pos OX Sa nO 393 390 (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1 -(etilsulfonil)piperidin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-amina (393). LCMS RT = 1,8 (M+1) 439,3. (S)-N-(1 -(butilsulfonil) piperidin-3-il)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-amina (390). LCMS RT = 2,1 (M+1) 467,3. : 2? &-Oo : SS IF
O O : Sa nO , 391 394 (S)-2-(6-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-N-(1-(ciclopropilsulfonil) piperidin-3- É i)-5-fluorpirimidin-4-amina (391).
LCMS RT = 1,9 (M+1) 451,3. | (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-iN)-5-fluor-N-(1 -(isopropilsulfonil)- | piperidin-3-i) pirimidin-4-amina (394). LCMS RT = 1,9 (M+1) 453,3. o
F
ÃO 392 (S)2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-i)-N-(1 -(ciclopentilmetilsulfonil) piperi- din-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (392). LCMS RT = 2,3 (M+1) 493,5. Esquema Geral 5B do
EO OE
AQ A NON nº N sc 316 Formação de (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5-fluor-N- (1-(propilsulfonil)piperidin-3-i)pirimidin-4-amina (316). A uma solução de 2-(5-cloro-1H-pirrol(2,3-b]pirídin-3-i1)-5-fluor-N- (piperidin-3-il)pirimidin-4-amina, 5c, (0,40 9, 1,15 mmol) em mistura 10:1 de CH2CI/DMF (8 mL) foi adicionado 'Pr.NEt (0,60 mL, 3,46 mmol) seguido por cloreto de 1-propanossulfonila (0,13 mL, 1,45 mmo!). A temperatura de rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por 5 horas. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa (TFA 0,1%-H2O/acetonitrila) para dar o produto desejado, 316. À LCMS RT = 2,5 (M+1) 453,3. Ú Outros análogos podem ser preparados da mesma maneira que 2 20 316
. SE F es F e | NAS Aa ae [CDS Ch Ch 221 222 206 (R)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-N-(1 -(etilsulfonil)piperidin-3-il)-5- | fluorpirimidin-4-amina (321). | LCMS RT = 2,7 (M+1) 439,1. (R)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-blpiridin-3-i1)-5-fluor-N-(1 -(isopropilsulfonil)- piperidin-3-il)pirimidin-4-amina (322). LCMS RT = 2,9 (M+1) 453,1. (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor-N-(1 -(propilsulfonil)-piperidin- 3il)pirimidin-4-amina (306). LCMS RT = 2,9 (M+1) 453,2. Esquema Geral 5C o es ET aa a OQ N 5b NON 395 (a)cloreto de ciclobutanocarbonila, “PraNEt, CH2CIl/DMF Formação — de (S)-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)piperidin-1 iN(ciclobutil))]metanona (395). A uma solução de cloridrato de (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3- bjpiridin-3-i))-5-fluor-N-(piperidin-3-i))pirimidin-4-amina, 5b, (0,04 g, 0,11 mmol ) em CH2Chz (1,40 mL) e DMF (300 py) foi adicionada N,Ndiisopropil-N- etilamina (0,30 mL, 1,70 mmol) seguido por cloreto de ciclobutanocarbonila (0,01 g. 0,12 mmol). À mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 17 horas.
À mistura foi concentrada in vacuo, dissolvida em 1 F 20 mLde DMSO «e purificada através de HPLC preparativa (formato de amônio - 0,1% -H2O/acetonitrila) para dar o produto desejado, 395. LCMS RT = 1,9 (M+1) 429,3. Á Outros análogos podem ser preparados da mesma maneira que
395: o o
OS O ([ N—NH Dr aa Cl. al DATA | SW "N ss ' H NON 435 436 (S)-1-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-i)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)pipe- ridin-1-i)propan-1-ona (435). LCMS RT = 1,8 (M+1) 403,4. (S)-1-(3-(2-(S-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)pipe- ridin-1-iI)-2-metilpropan-1-ona (436) LCMS RT = 1,9 (M+1) 417,4. P Oo N d) * & F v Aa Fa fo! Ns SW "N so
H NON 437 451 (S)-1-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-iI)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-i)-2,2-dimetilpropan-1-ona (437) LCMS RT = 2,0 (M+1) 431,4. (S)-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-i)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1-il)(ciclopropil)metanona (451) LCMS RT = 1,8 (M+1) 415,4. o o q : Ã
NH AA no “NOUN ss À N - N H 396 434 f (S)-1-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-ilami- no)piperidin-1-il)-3-metoxipropan-1 -ona (396) LCMS RT = 1,7 (M+1) 433,3.
(S)-1-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)pipe- | ridin-1-il)etanona (434) LCMS RT = 1,6 (M+1) 389,4. Cc Cc Í E * | í N= í Ne
2. í 1 Ad |
SS NE un O un/ N EA | H H A | rr o 318 317 (R)-1-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)pipe- ridin-1-i)-3-metilbutan-1-ona (318) LCMS RT = 2,9 (M+1) 431,1. (R)-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]pirídin-3-i))-5-fluorpirimidin-4-ilamino)pipe- ridin-1-il)(ciclopropil)metanona (317) LCMS RT = 2,7 (M+1) 415,1. cl Cc! No XY No Vai v SN RO AISO o, H YO, H o o 320 319 (R)-1-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-blpiridin-3-i)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)pi- peridin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (320) LCMS RT = 2,5 (M+1) 433,1. (R)-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-flvorpirimidin-4-ilamino)piperi- din-1-il) (ciclobutil)metanona (319) LCMS RT = 2,8 (M+1) 429,1. CI a De. Es H H Ne EX 3 - 332 ass t (S)-1-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)pi- peridin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (332) : LCMS RT = 2,0 (M+1) 431,2.
(S)-1-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)pirimidin-4-ilamino) piperidin-1- iN)etanona (485) LCMS RT = 1,9 (M+1) 371,5. Cc Cc A yr O | DX NAS | AN HO NU ! o o o” Me5 487 (S)-1-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-blpiridin-3-1)-S-fluorpirimidin-4-ilamino)pi- —peridin-1-i)-2-metoxietanona (486) LCMS RT = 1,9 (M+1) 401,5. (S)-metil 4-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4-ilamino)pi- peridin-1-il)-4-oxobutanoato (487) LCMS RT = 2,0 (M+1) 443,9. cl e) QAX: A DE Â a « ) LO Há JOW O, H o > Ea 488 489 (S)1-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-i)-5-fluorpirimídin-4-iltamino)pi- peridin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (488) LCMS RT = 1,9 (M+1) 415,5. (S)-1-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-blpiridin-3-i) pirimidin-4-lamino)piperidin-1- i)-3-metilbutan-1-ona (489) LCMS RT = 2,1 (M+1) 413,5. Esquema Geral 5D S e.
Á a Aa ' NON 5b WON 445 (a) ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico, EDAC-HCI, HOBt, À ProNEt, CHCl/DMF
244/608 ' Formação — de (S)-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-1N)-5- | fluorpirimidin-4-ilamino)piperidin-1-iN)(1-metilciclopropi) metanona (445) | A uma solução de cloridrato de (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- | blpiridin-3-i))-5-fluor-N-(piperídin-3-i) pirimidin-4-amina, 5b, (0,04 g, 0,10 | mmol) em CH2Clz (1,4 mL) e DMF (0,3 mL) foi adicionada N,N-diisopropil-N- | etilamina (0,38 mL, 1,72 mmol), seguido por cloridrato de 3- (etiliminometilenoamino)-N, N-dimetil-propan-1-amina (0,02 g, 0,12 mmol), ! hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,02 g, 0,12 mmol) e ácido 1- metilciclopropano-1-carboxílico (0,01 g, 0,12 mmol). À mistura foi concentra- da in vacuo, dissolvida em 1 mL de DMSO e purificada através de HPLC preparativa (formato de amônio 0,1%-H2O/acetonitrila) para dar o produto desejado, 445. LCMS RT = 2,1 (M+1) 429,5. Análogos que podem ser preparados da mesma maneira que 445: o FS o =N WON 444 (S)-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i))-5-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-1 iN(3-metiloxetan-3-il)]metanona (444) LCMS RT = 1,7 (M+1) 445,4. Esquema Geral SE Ds F O. F IA O" : a:
E A NON sb WON 439 . 20 (a) isocianatopropano, 'iPraNEt, CHCl/DMF e Formação — de (S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-0)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-N-isopropilpiperídino-1-carboxamida (439). A uma solução de cloridrato de (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-
245/608 A bipiridin-3-il)-5-fluor-N-(piperidin-3-iNpirimidin-4-amina, 5b, (0,042 g, 0,100 | mmol) em CH2Ck (1,4 mL) e DMF (0,3 mL) foi adicionada N N-diisopropil-N- | etilamina (0,300 mL, 1,720 mmol) seguido por isocianatopropano (0,120 | mmol). A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 | horas A mistura foi concentrada in vacuo, dissolvida em 1 mL de DMSO e í purificada através de HPLC preparativa (formato de amônio 0,1%- | H>O/acetonitrila) para dar o produto desejado, 439, ó LCMS RT = 1,8 (M+1) 432,4. Outros análogos podem ser preparados da mesma maneira que 439 o o ; Só E. : Co OQ" Aa “WON 438 NR 196 (S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-blpiridin-3-i)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)-N-etilpiperidino-1 -carboxamida (438).
LCMS RT = 1,7 (M+1) 418,4.
Formação de 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-N-propilpiperidino-1-carboxamida (196).
A uma solução de 2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluor-N- (piperidin-3-il)pirimidin-4-amina, 5b, (0,020 g, 0,058 mmol!) em mistura 1:1 de CHICh/piridina (2 mL) foi adicionado propilisocianato (0,005 mL, 0,058 mmol). A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa (TFA 0,1%-H5O/acetonitrila) para dar o produto desejado, 196. LCMS RT = 2,6 (M+1) 432,1, (M-1) 430,1.
Cc! Cc! É NO x No x unZ e. H un/ o ne H . H TN H TN
O O . 324 323
246/8608 À (S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- | ilamino)-N-propilpiperidino-1-carboxamida (324). LCMS RT = 2,6 (M+1) 432,2. (S)-N-butil-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- | 5 fluorpirimidin-4-ilamino)piperidino-1-carboxamida (323). | LCMS RT = 2,7 (M+1) Ibo: |
CI G NAL 4 ETA +
NAC N so7 (S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidino-1-carboxamida (507). LCMS (Tampão de TFA): Rt 1,69 min, ES* 390. Esquema Geral 5F Ss : Ç í O: A O" a O N N 5b SN x 440 (a) metilcloroformato, 'IPraNEt, CH2Cl/DMF Formação de (S)-metil 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i))-5- fluorpirimidin-4-ilamino)piperidino-1-carboxilato (440). A uma solução de cloridrato de (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluor-N-(piperidin-3-il) pirimidin-4-amina, 5b, (0,042 g, 0,100 mmol) em CH2Cb (1,4 mL) e DMF (0,3 mL) foi adicionada N, N-diisopropil-N- etilamina (0,300 mL, 1,720 mmol!) seguido por cloroformato de metila (0,009 g, 0,120 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, dissolvida em 1 mL de DMSO e purificada através de HPLC preparativa (formato de amônio 0,1%- - HoO/acetonitrila) para dar o produto desejado, 440. : LCMS RT = 1,8 (M+1) 405,4. Análogos que podem ser preparados da mesma maneira que dd 440:
247/608 | À ? | ã Ea ó a A N a No A a N " 441 Ee 442 | (S)-etil 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ! ilamino)piperidino-1-carboxilato (441). i LCMS RT = 1,9 (M+1) 419,4. (S)-isopropil 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)piperidino-1-carboxilato (442). LCMS RT = 2,1 (M+1) 433,4. Esquema Geral 5G Ss F A r Cro LS a Ah =N iSsSSNSASNANANARA NO NTN Sb SnWON 443 (a) (2,5-dioxopirrolidin-1-il) [(3S)-tetraidrofuran-3-il] carbonato, * PraNEt, CH2CI/DMF Formação — de (S)-((S)-tetraidrofuran-3-il) 3-(2-(5-cloro-1H- pirrol(2,3-blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)piperidino-1-carboxilato (443). A uma solução de cloridrato de (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3- bjpiridin-3-il)-5-fluor-N-(piperidin-3-il) pirimidin-4-amina, 5b, (0,042 g, 0,100 mmol) em CHChl (1,4 mL) e DMF (0,3 mL) foi adicionada N Ndiisopropil-N- etilamina (0,300 mL, 1,720 mmol) seguido por (2,5-dioxopirrolidin-1-il) IGBS)- tetraidrofuran-3-il] carbonato (0,028 9, 0,120 mmol). A mistura de reação foi k agitada em temperatura ambiente por 17 horas.
A mistura foi concentrada in vacuo, dissolvida em 1 mL de DMSO e purificada através de HPLC prepara- : 20 tiva (formato de amônio 0,1% -H2O/acetonitrila) para dar o produto desejado, - 443.
248/8608 E LCMS RT = 1,8 (M+1) 463,3. | Esquema Geral 68A é
PO F r D ú | À Pr 6a . Ss 6 | i r ' DS Á À ! (a) iPraNEt, THE (b) PA(PPha)a, 2M NazCO;z 80ºC (c) 4N H- Cl/dioxana, MeOH, 80ºC (d) (S)-2,5-carbonato de dioxopirrolidin-1-il tetrai- drofuran-3-ila, PraNEt, THF (e) NaOMe 25%/MeOH ou LiOH IM, 150ºC, mi- cro-ondas, 10 min. Formação de ferc-butil 3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)- ciclobutilcarbamato (6a). Uma mistura de 2,4-dicloro-5-fluor-pirimidina (0,97 g, 5,81 mmol) e'ProNEt(2,53 mL, 14,50 mmol) em THF (50 mL) foi tratada com terc-butil 3- aminoazetidino-1-carboxilato (1,00 9, 5,81 mmol) e agitada em temperatura ambiente até estar completa através de LCMS. A mistura foi concentrada até secagem, então diluída com água e extraída com diclorometano. As cama- das orgânicas combinadas foram secas em Na>SO, e concentradas in vacuo para dar um óleo que foi purificado através de cromatografia de sílica gel (éter de petróleo 0-100%/gradiente de EtOAc). Remoção do solvente sob pressão reduzida deu 3,36 g (89% de rendimento) de um sólido branco após secagem a vácuo. LCMS: RT = 3,2 min, ES* 303. Formação de ferc-butil 3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)azetidino-1-carboxilato (6b). Uma solução de ferc-butil 3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-itamino)- É ciclobutilcarbamato, 6a, (0,39 g, 1,28 mmol) e B5-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil- f 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,60 g, 1,39 mmol) em DME(10mL)eNaCO;3 2M (5 mL) foi desgaseificada com argônio (3x vácuo e enchimento por trás) então tratada com Pd(PPhs), catalítica e a mistura aquecida a 80ºC sob argônio.
Após 3 h o solvente foi concentrado para um | volume reduzido, então diluído com EtOAc e filtrado através de florisila (al- mofada de 40 mL) e lavado com EtOAc.
O solvente foi concentrado in vacuo e o resíduo escuro resultante purificado com cromatografia em sílica gel (é- terde petróleo 0-100%/gradiente de EtOAc) para dar 230 mg (32% de ren- dimento) de 6b, como sólido branco-rosa. | LCMS: RT = 4,7 min, ES* 573. ! Formação de cloridrato de N-(azetidin-3-i1)-2-(5-cloro-1-tosil-1H- pirrolf2,3-b]piridin-3-i)-5-fluorpirimidin-4-amina (6c). Uma suspensão de terc-butil 3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- bjpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)azetidino-1-carboxilato, 6b, (0,23 9, 0,40 mmol) em metano! (10 mL) foi tratada com HCl 4N/dioxana (5 mL, 20 mmol) então aquecida a 80ºC por 30 minutos.
O solvente foi removido e o resíduo seco sob vácuo para dar 240 mg de um sólido que foi usado sem purificação.
LCMS RT = 2,4 min, ES* 473. Formação de (S)-tetraidrofuran-3-il 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)azetidino-1 -carboxilato (422). Uma suspensão de cloridrato de N-(azetidin-3-i1)-2-(5-cloro-1- tosil1 H-pirrol[2,3-blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina, 6c, (0,068 g, 0,11 mmo!) em THF (1 mL) foi tratada com 'PraNEt (0,30 mL, 1,70 mmol) então (S)-2,5-dioxopirrolidin-1-il tetraidrofuran-3-il carbonato sólido (0,03 9, 0,11 mmol) foi adicionado.
A mistura resultante foi agitada por 2 horas em tempe- ratura ambiente e então extinta com 200 ul de morfolina e evaporada até secar para dar (S)-tetraidrofuran-3-il 3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)azetidino-1-carboxilato, 6d, que foi usado sem purificação.
LCMS RT = 3,8 min, ES* 588. -. (S)-tetraidrofuran-3-il 3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-i))-5-fluorpirimidin-4-itamino)azetidino-1-carboxilato, 6d, foi dissolvido em É metano! (2 mL) e então tratado com metóxido de sódio 25%/metanol (0,5 ml!) . e aquecido a 60ºC em tubo vedado.
LCMS mostrou reação completa após
10 minutos. A solução resultante foi extinta com solução de NH,CI saturada | aquosa (0,5 ml), então evaporada até secagem e o resíduo dissolvido em DMSO e purificado através de HPLC reversa (tampão de formato de amônio) para dar 25,9 mg (55% de rendimento) do produto desejado, 422, como um sólido. LCMS RT = 1,8 min, ES* 433. | Esquema Gera! 6B |
F F cr Es Te ade: H nó Ndee NONO am Formação de 2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluor- N-(1-(propilsulfonil)azetidin-3-il)pirimidin-4-amina (423). A uma suspensão agitada de cloridrato de N-(azetidin-3-il)-2-(5- cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina, 6c, (0,055 9, 0,110 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado 'PraNEt (0,300 mL, 1,720 mmol) seguido por cloreto de propano-1-sulfonila (0,012 mL, 0,108 mmol). A mistu- ra de solução amarelo claro homogênea resultante foi aquecida a 50ºC por uma hora, momento quando LCMS mostrou reação completa. Morfolina (0,20 mL) foi adicionada e a solução evaporada até secagem. O resíduo re- sultante foi dissolvido em metanol (2 mL) então tratado com metóxido de sódio 25% /metanol (0,5 mL) e aquecido a 60ºC em tubo vedado por 10 mi- nutos. A solução resultante foi extinta com solução de NH,CI aquosa satura- da(0,5mL), então evaporada até secagem. O resíduo resultante foi dissolvi- do em DMSO e purificado através de HPLC de fase reversa (tampão de for- mato de amônio) para dar 19,8 mg (43% de rendimento) do produto deseja- do, 423, como um sólido. LCMS RT = 2,6 min, ES* 425. à 25 Outros análogos que podem ser preparados de uma maneira " similar a 423:
F | o | =ºN nn | ! " 469 O | Formação de 2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-blpiridin-3-i1)-N-(1- (ciclopentil-metilsulfonil)azetidin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-amina (469). Í A uma solução agitada de cloridrato de N-(azetidin-3-11)-2-(5- cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-blpiridin-3-iI)-5-fluorpirimidin-4-amina, 6c, (0,03 9, 0,06mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado 'PraNEt (0,33 JL, 1,90 mmol) seguido por cloreto de ciclopentilmetanossulfonila (0,01 g, 0,06 mmol). A mistura resultante foi agitada 30 minutos em temperatura ambien- te, momento quando LCMS mostrou reação completa.
Morfolina (0,20 mL) foi adicionada e a solução evaporada até secagem.
O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (2 mL) então tratado com metóxido de sódio 25%/metanol! (0,5 mL) e aquecido a 60ºC em tubo vedado por 10 minutos.
A solução foi extinta com solução de NH,CI aquosa saturada (0,5 ml), então evaporada até secagem.
O resíduo resultante foi dissolvido em DMSO e pu- rificado através de HPLC de fase reversa (tampão de formato de amônio) paradar27,4mg (88% de rendimento) do produto desejado, 469, como um sólido.
LCMS RT = 3,1 min, ES* 465. a =N er NON 468 Formação — de 1-(3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)azetidin-1-i))-2-metoxietanona (468). De acordo com o procedimento para o composto 469 uso de clo- E reto de metoxiacetila deu 11,7 mg (51% de rendimento) de 468, como um : sólido branco.
LCMS RT = 1,6 min, ES* 390.
F !
RE A Fla | | > o " NS 512 Formação de 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5- | fluorpirimidin-4-ilamino)azetidino-1-carboxamida (512). | De acordo com o procedimento para o composto 469 uso de ! 61mg (0,11mmol) de 6c e isocianatotrimetilsilano (15,14 ul, 0,11 mmol) deu 87mg(79% de rendimento) de 512, como um sólido branco: LCMS RT = 2,4 min, ES” 362. Esquema Geral 7 : To 7 o Cu E NA rg, iameNaA A Org, ado, NA . * No (a) 2,4-dicloro-5-fluorpirimidina, 'IPraNEt, THF (b) 5-cloro-3- (4,4,5,5-tetrametil-1 3, 2-dioxaborolan-2-i1)-1-tosil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina, PAd(PPha)as, 2M NazCO;z 90 C (c) HCI 4N /dioxana, MeOH, 80ºC; (d) cloreto de metanossulfonila, 'IPraNEt, THF, RT (e) NaOMe 25%/MeOH ou LiOoH IM, 150ºC, micro-ondas, 10 min. Formação — de (S)-terc-butil 3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- ilamino)pirrolidino-1-carboxilato (7a). A uma mistura de 2 4-dicloro-5-fluor-pirimidina (1,75 g, 10,48 mmol) e 'PraNEt (3,27 mL, 18,78 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado terc- butil (3S)-3-aminopirrolidino-1-carboxilato (1,83 mL, 10,48 mmol) em THF (2 : mL). A solução resultante foi deixada agitar em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada até secagem, diluída com diclorometano e À 20 lavada com água. À camada orgânica foi seca em Na7sSO, e concentrada in E vacuo para dar 3,41g de 7a, como um sólido espumante branco.
253/608 ' LCMS RT = 3,0 min. ES" 317. | Formação de (S)-terc-butil 3-(2-(5-cloro-1-tosil-1 H-pirrol[2,3- blpiridin-3-i))-5-fluorpirimidin-4-ilamino)pirrolidino-1-carboxilato (7b). Uma solução de 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol(2,3-b]piridina (241 g, 5,60 mmol) e terc-butil (38)-3-1(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4-i)amino]pirrolidino-1-carboxilato, 7a, (1,69 Í g, 5,30 mmol) em DME (34 mL) e Na2CO; 2M (8,5 mL) foi desgaseificada com nitrogênio (5 min) então tratada com PA(PPh3) Ca (0,31 g, 0,27 mmol) en- tão aquecida a 90ºC da noite para O dia. A solução escura resultante foi fil- trada em florisila, lavada com EtOAc, então concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel éter de petró- leo (0-100%): gradiente de EtOAc. Remoção do solvente sob pressão redu- zida deu 1,33g (42% de rendimento) de um sólido branco após secagem a vácuo.
LCMS RT = 4,4 min. ES* 588.
Formação de 2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol(2,3-b]piridin-3-i)-5- fluor-N-[(3S)-pirrolidin-3-ipirimidin-4-amina (To).
Uma solução de tero-butil (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p- tolilsutfoninpirrol(S,4-blpiridin-3-i)-5-fluor-pirimidin-4-iamino]pirrolidino-1- carboxilato, 7b, (1,339, 2,27 mmol) em THF (25 mL) foi tratada com cloreto de hidrogênio (12 mL de solução 4M em dioxana, 48,00 mmol) em tempera- tura ambiente. A reação foi então aquecida a 90ºC até que LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi concentrada até secagem, en- tão seca sob vácuo para dar 1,04 g (88% de rendimento) de 7c, como um — sólido castanho.
LCMS RT = 2,3 min. ES" 487. Formação de (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor-N- q -(metilsulfonil)pirrolidin-3-i))pirimidin-4-amina (398). h A uma suspensão agitada de cloridrato de 2-[5-cloro-1-(p- tolilsuifonil)pirrol[2,3-bJpiridin-3-i])-5-fluor-N-[(3S)-Pirrolidin-3-Mpirimidin-4- Á amina, 7c, (0,05 g, 0,10 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado 'ProNEt (0,10 . mL, 0,57 mmol) seguido por cloreto de etanossulfonila (0,04 mL, 0,57 mmol).
254/608 ' A mistura amarelo claro homogênea resultante foi aquecida a 50ºC por uma | hora, momento quando LCMS mostrou reação completa. Morfolina (0,20 mL) | foi adicionada e a solução evaporada até secagem. O resíduo resultante foi ! dissolvido em metanol (2 mL) então tratado com metóxido de sódio | 25%metanol(0,5mL)e aquecido a 60ºC em um tubo vedado até que LCMS mostrou que a reação estava completa. A solução resultante foi extinta com ! NH,CI saturada aquosa (0,5 mL), então evaporada até secar. O resíduo foi ! dissolvido em DMSO e purificado através de HPLC de fase reversa (tampão de formato de amônio) para dar 15,8 mg (37% de rendimento) de 398, como um sólido. LCMS RT = 1,7 min. ES* 411, Outros análogos que podem ser preparados de uma maneira similar a 398:
F
ER ae É | N NR 399 Formação — de (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-N-(1- (etilsulfonil)pirrolidin-3-iI)-5-fluorpirimidin-4-amina (399). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de 50 mg (0,10mmol) de 7c e cloreto de etanossulfonila (54 uL, 0,57 mmol) deu 21,7mg (49% de rendimento) de 399, como um sólido. LCMS RT = 1,8 min. ES* pos:
ARA
N o NEN 400 t 20 Formação de (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-I)-5-fluor-N- (1-lisopropilsutfonil) pirrolidin-3-i)pirimidin-4-amina (400). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de clo- : reto de 2-propanessufonila (82 mg, 0,57 mmol) deu17,9 mg (39% de rendi-
mento) de 400, como um sólido. LCMS RT = 1,9 min. ES* qo
N ta | (2 | i N h | 401 | : Formação — de (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-N-(1- i (ciclopropilsulfonil)pirrolidin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (401). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de clo- reto de ciclopropanossulfonila (81 mg, 0,57 mmol) deu 17,1 mg (37% de rendimento) de 401, como um sólido. LCMS RT = 1,9 min. ES 437. E oo NN Oz H 402 Formação de (S)-N-(1-(butilsulfonil)pirrolidin-3-iN)-2-(5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-S-fluorpirimidin-4-amina (402). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de 1- butanossulfonila (90 mg, 0,57 mmol) deu 21mg (45% de rendimento) de 402, como um sólido. LCMS RT = 2,1 min. ES* quo Ti SO Mas Formação — de (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-N-(1- (ciclopentilsulfonil) pirrolidin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (403). j De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de clo- reto de ciclopentanossulfonila (97 mg, 0,57 mmol) deu 9,7 mg (20% de ren- i dimento) de 403, como um sólido. HIEs20 LCMS RT = 2,1 min. ES* 465.
F Te O NON Oz H 410 Formação de (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N- (1-(propilsulfonil)pirrolidin-3-iN)pirimidin-4-amina (410). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de clo- À reto de propilsulfonila (20 mg, 0,14 mmol) deu 15,5 mg (36% de rendimento) de410,como um sólido. LCMS RT = 2,0 min. pStASO:
CI RS TS" o N*N Oz H 479 Formação de (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1- (ciclopentilmetilsulfonil)pirrolidin-3-i)-5-fluorpirimidin-4-amina (479). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de clo- reto de ciclopentil sulfonila (30 mg, 0,16 mmo!) deu 26,7 mg (58% de rendi- mento) de 479, como um sólido. LCMS RT = 2,3 min. ES* ro. cl. RS Co "Ox : NS 476 Formação de (S)-metil 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)pirrolidino-1-carboxilato (476). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de me- tilcloroformato (20 mg, 0,21 mmol) deu 13,6 mg (52% de rendimento) de 476, como um sal de ácido trifluoracético após purificação com HPLC prepa- É rativa. . LCMS (tampão de formato de amônio) RT = 2,6 min. ES* 391.
F mM Os bi N 477 p Formação de (S)-isopropil 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)pirrolidino-1-carboxilato (477). | | De acordo com o procedimento para o composto 476 uso de clo- i roformato de isopropila (20mg, 0,21 mmol) deu 11,3 mg (42% de rendimen- to) de477,como um saldo ácido trifluoracético após purificação com HPLC preparativa. LCMS (tampão de fonaio de amônio) RT = 2,0 min. ES* 419. Ss Ss O. =N To O? " N 484 p Formação de (3S)-(tetraidrofuran-3-il)metil 3-(2-(5-cloro-1H- pirrol(2,3-b]piridin-3-iI)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)pirrolidine-1-carboxilato (484).
De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de 2,5- dioxopirrolidin-1-il (tetraidrofuran-3-il)metil carbonato (0,023 g, 0,096 mmol) deu 5,7 mg (10% de rendimento) de 484, como um sal do ácido trifluoracéti- co após purificação com HPLC preparativa.
LCMS (tampão de Tormaia de amônio) RT = 2,6 min. ES* 461. sw o o a: O, Formação — de ((S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5- É fluorpirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il) (tetraidrofuran-3-i)metanona (478). " De acordo com o procedimento para o composto 398 uso do á- cido tetraidrofuran-3-carboxílico (35 mg, 0,30 mmol) deu 22,2mg (52% de “20 rendimento) de 478, como um sólido.
LCMS (Tampão de TFA) RT = 1,6 min. ES* 431. |
F Som cl =N os O Í N N . o | Formação de (S)-1-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-9- fluorpirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-i)etanona (480). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de clo- retode acetila (45 ul, 0,684 mmol) deu 4,2 mg (18% de rendimento) de 480, como um sólido. LCMS (Tampão de TFA) RT = 1,6 min, ES* 375.
F Cm FA Ch o NON “ H 481 Formação de (S)-1-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)-2-metoxietanona (481).
De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de clo- reto de metoxiacetila (50 mg, 0,46 mmol) deu 8,6 mg (33% de rendimento) de 481, como um sólido.
LCMS (Tampão de TFA) RT = 1,6 min, ES* 405.
F Se Cc =N O Oo Nº >N H 482 f Formação — de (S)-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-i1)(3-metiloxetan-3-i)metanona (482).
De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de á- - cido 3-metiloxetano-3-carboxílico (15 mg, 0,13 mmol) deu 17,7 mg (42% de É rendimento) de 482, como um sólido.
LCMS (Tampão de TFA) RT =1,6 min, ES* 431.
259/608 á : ah MP N e o NÃ N az O | Formação — de ((S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S- ! fluorpirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-il)(morfolin-2-imetanona (483). | De acordo com o procedimento para o composto 398 uso do á- cido 2-carboxílico (25mg, 0,11 mmol) deu 3,6mg (8% de rendimento) de 483 comoum sólido.
LCMS (Tampão de TFA): Rt 1,4 min, ES* 446. Usando um procedimento equivalente àquele para a preparação de 7c, o outro enantiômero (8a) pode ser obtido.
Análogos que podem ser preparados a partir do composto 8a.
Fesuema Geral 8 ; ea o mA o * W Le Y x“ o Sa H 424 (a) (S)-2,5-dioxopirrolidin-1-il tetraidrofuran-3-il carbonato, * Pr2aNEt, THF, RT (b) NaOMe 25%/MeOH ou LiOH 1M, 150'C, micro-ondas, 10 min.
Formação “de (R)-(S)-tetraidrofuran-3-il) 3-(2-(5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)pirrolidino-1-carboxilato (424). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de (R)- terc-butil 3-aminopirrolidino-1-carboxilato e (S)-2,5-dioxopirrolidin-1-il tetrai- drofuran-3-il carbonato deu 19,8mg (47% de rendimento) de 424 como um sólido.
LCMS (Tampão de TFA) RT = 1,8 min, ES* 447.
F Ad. =N TD Dá N ans O Formação — de (R)-(3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)pirrolidin-1-iN)(3-metiloxetan-3-i) metanona (473). | : De acordo com o procedimento para o composto 482 uso de clo- : ridrato de (R)-2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-bJpiridin-3-iN)-5-fluor-N-(pirrolidin- 3ipirimidiná4-amina, 8a, e ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (50 mg, 0,46 mmol!) deu 18,6 mg (44% de rendimento) de 473, como um sólido. LCMS (Tampão de TFA) RT=- 1,6 min, ES* 431. cr Que To ía
NON yu 415 Formação de (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-N-(1- (ciclopropitmetil)pirrolidin-3-iI)-5-fluorpirimidin-4-amina (415).
Uma solução de cloridrato de (S)-2-(5-cloro-1-tosil-1 H-pirrol[2,3- blpiridin-3-i1)-5-fluor-N-(pirrolidin-3-iN) pirimidin-4-amina, 7c, (0,05 g, 0,10 mmol) em metanol (3 mL) foi tratada com ciclopropano carboxaldeído (0,30 mmol), cianoboroidreto de sódio (0,30 mmol) e acetato de potássio (0,04 9, 0,30 mmol), então agitada a 60ºC até a reação estar completa. Trabalho a- —quoso deu um óleo que foi dissolvido em metano! (2 mL), então tratado com metóxido de sódio 25%/metanol (0,5 mL) e aquecido a 60º c em um tubo vedado. LCMS mostrou reação completa. A solução resultante foi extinta com solução de NH,CI aquosa saturada (0,5 mLO, então evaporada até se- car e o resíduo dissolvido em DMSO e purificado através de HPLC de fase reversa (tampão de formato de amônio) para dar 6,2mg (17% de rendimen- . to) de 415 como um sólido. E LCMS RT = 1,5 min, ES* 387.
261/608 ; a : | nó Aa
AZ N À O Í N
H N Ss 496 o Formação de N-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-i)-1-(metilsulfonil)azepan-4-amina (496). i De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de clo- reto de etanossulfonila deu o produto desejado, 496, como um sólido. LCMS RT = 1,8 min, ES* 439.
F CI nº e
N
H N Y- 497 o Formação — de 1-(4-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)azepan-1-il)etanona (497). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de clo- reto de acetila deu o produto desejado, 497, como um sólido. LCMS RT = 1,7 min, ES* 403,
F foi) nº Ea.
AZ N ó O
N
H N Vas 498 O Formação de metil 4-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)azepane-1-carboxilato (498). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de clo- roformato de metila deu o produto desejado, 498, como um sólido. LCMS RT = 1,9 min, ES* 419.
F Cc! nó
NÃ " Ns IN
JN 499 o Formação de 4-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-
fluorpirimidin-4-ilamino)-N, N-dimetilazepane-1 -carboxamida (499). | De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de clo- | reto de dimetil carbamoíla deu o produto desejado, 499, como um sólido. LCMS RT = 1,8 min, ES* 432.
F Cl nº & FE |
NA NÁ i e CA | Nena 509 o Formação de 4-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)azepano-1-carboxamida (509). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de tri- metilsiliisocianato deu o produto desejado, 509, como um sólido. LCMS RT = 1,6 min, ES* 404.
E cl nº
QE A NA N H NH
JN 506 o Formação de 4-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-N-metilazepano-1 -carboxamida (506). De acordo com o procedimento para o composto 398 uso de i- socianato de metila deu o produto desejado, 506, como um sal de cloridrato após tratamento com HCl/dioxana. LCMS RT = 2,1 min, ES* 418. Esquema Geral 11
LAO
N E NeNH : a praa = E AA A E ERLSSSA O 'Boc N — / NO Boc CL. VE es o os : Cc na nºs NI ã EQ F
NH Ee Dt — (CL? A o, A * x 1ne 327
(a) IPraNEt, THF (b) 5-cloro-1 -(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil- ! 1,3,2-dioxaborolan-2-i)pirrol[2,3-blpiridina, PA(Ph3P) a, NazCOs, DME, 130ºC (c) HCl/dioxana, CH2Cl; (d) cloreto de 3-metoxipropanola, “PraNEt, CH2CI/DMF Formação — de (R)-terc-butil 3-((2-cloro-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)-piperidino-1-carboxilato (11a). A uma solução de 2, ,4-dicloro-5-fluorpirimidina (0,43 9, 2,59 mmol!) e (R)-terc-butil 3-(aminometil)piperidino-1-carboxilato (0,56 g, 2,59 mmol!) em THF (50 mL) foi adicionado 'ProNEt (0,45 mL, 2,59 mmol). A mis- tura de reação foi aquecida a 80ºC por 8h.
O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de cromatogra- fia de sílica gel (EtOAc 5-30% Ihexanos) para dar o produto desejado, 11a.
LCMS (M+1) 345,1. Formação de (R)-ferc-butil 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (11b)
A uma solução desgaseificada de B5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]lpiridina (0,71 g, 1,65 mmo!), (R)-terc-butil 3-((2-cloro-5-fluorpirimidin-4-itamino)metil)-piperidino-1- carboxilato, 11a, (1,19 9, 3,60 mmol) e KCO;3 aquoso (2,48 mL de solução
2M, 4,97 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado * bis(tri-ferc- butilfosfino)paládio(0) (0,17 g, 0,33 mmol). A mistura de reação foi desgasei- ficada por mais 15 min.
A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, concentrada in vacuo, € O resíduo bruto resultante foi purificado atra- vés de cromatografia de sílica gel (FtOAc 10%-80%/hexanos) para dar o produto desejado, 11b.
LCMS (M+1) 461,4, (M-1) 460,7. Formação de 2-(5-cloro-1-tosil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluor- N-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4-amina (110). : A uma solução de (R)-terc-butil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-i))-5-fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato, 11b, É (0,13 g, 2,8 mmol) em MeOH 5%/CH>2Cl, foi adicionado 0,7 ml! de solução 4N * de HCl/dioxana.
A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambi-
ente por 12 horas. O precipitado resultante foi filtrado e usado sem purífica- | ção adicional.
LCOMS (M+1) 361,1. Formação de (R)-1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (327). A uma solução de 2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iI)-5- | fluor-N-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4-amina, 11c, (0,04 g, 0,11 mmol) em É uma mistura 10:1 deCH2CI/DMF (1 mL) foram adicionados 'Pr.NEt (0,058 mL, 0,33 mmol) e 3-cloreto de metoxipropanoíla (0,02 9, 0,17 mmol). Após 12 horas, o solvente foi concentrado in vacuo € O produto bruto resultante foi purificado através de HPLC preparativa (0,1% TFA-H2O/acetonitrila) para dar o produto desejado, 327, LCMS (M+1) 447,3. Outros análogos podem ser preparados da mesma maneira que
15. 327: e O
QE À A S
NON NI 103 104 (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il) (2-metoxifenil)metanona (113). LCMS RT = 2,9 (M+1) 479,4, (M-1) 477,6. (R)-1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-(tiofen-2-i)etanona (104). LCMS RT = 2,8 (M+1) 485,3, (M-1) 483,4.
F F AÍ A o AÍ =N =N 108 111
(R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- | ilamino)metil)piperidin-1 -iN)(3,5-difluorfenil)metanona (108). LCMS RT = 2,1 (M+1) 501,3. (R)-1-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i)etanona (111). i LCMS RT = 2,5 (M+1) 403,4. Us eo LN Não La “o =N SA =N
NON NO 107 37 (R)-benzol[b]tiofen-2-il3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-blpiridin-3-i)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)Metil) piperidin-1-il) metanona (107). LCMS RT = 3,2 (M+1) 521,3. (S)-1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i)etanona (37). LCMS RT = 2,5 (M+1) 403,3.
F F dd AE =N o =N o NON nó N 102 106 (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1 iN(furan-2-il)metanona (102). LCMS RT = 2,7 (M+1) 455,3, (M-1) 453,3. (R)-2-(benziloxi)-1 -(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-iNetanona (106). . LCMS RT = 3,0 (M+1) 509,3, (M-1) 507,5.
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NR NR 126 97 | (R)-2-fluoretil 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- Í fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1 -carboxilato (126). LCMS RT = 2,1 (M+1) 451,4. (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(tiofen-2-il)metanona (97). LCMS RT = 2,9 (M+1) 471,2, (M-1) 469,6,
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NON NON 105 157 (R)-1-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)-2,2-dimetilpropan-1 -ona (105). LCMS RT = 3,0 (M+1) 445,3, (M-1) 443,4. (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2, 3-b]lpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1 iN(2,3-dimetilfenil)metanona (157). LCMS RT = 2,0 (M+1) 493,1. as. É O = [ND o Cc o ww dg A N " N x 94 110 Í (R)-1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5-fluorpirimidin-4- * ilamino)metil)piperidin-1-iI)-2-fenoxietanona (94). LCMS RT = 2,9 (M+1) 495,3, (M-1) 493,5. (R)-2-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-
ilamino)metil)piperidin-1-iI)-2-0x0etil etanoato (110). | LCMS RT = 2,5 (M+1) 461,3, (M-1) 459,4.
F DR F Ft As =N [o =N O. Mo a
À NEN NON J 33 74 (S)-etil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (33). LCMS RT = 3,0 (M+1) 433,3, (M-1) 431,4. (R)-prop-1-en-2-il 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)Metil)piperidino-1-carboxilato (74). LCMS RT = 3,1 (M+1) 445,2, (M-1) 443,4.
F F AA T A o A OQ 'oH O A
NO EN Ô 82 83 Ácido (R)-3-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1 -carbonil)pirazino-2-carboxílico (82). LCMS RT = 1,6 (M+1) 511,3. Ácido (18,2R)-2-((R)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)Mmetil) piperidino-1-carbonil)ciclopropanocarboxílico (83). LCMS RT = 1,6 (M+1) 4734.
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NA NA 45 17 ' (S)-1-(3-((2-(5-Cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-
ilamino)meti)piperidin-1-i1)-2-metoxietanona (45). | LCMS RT = 2,4 (M+1) 433,3, (M-1) 431,4. | (S)-Alil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-1N)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (17). LCMS RT = 3,1 (M+1) 445,3, (M-1) 443,4. ( AQ [ O | E SE as OQ" o !
NA NON Õ 122 19 (R)-Prop-2-inil 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)mMetil)piperidino-1-carboxilato (122). LCMS RT = 2,9 (M+1) 443,3, (M-1) 441,5. (S)-Etil 5-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1 -il)-5-oxopentanoato (19). LCMS RT = 2,8 (M+1) 503,4, (M-1) 501,5.
F F A£o Aro =N o. Nov . Ns NI 127 23 (R)-But-2-inil 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil) piperidino-1 -carboxilato (127). LCMS RT = 3,1 (M+1) 457,3, (M-1) 455,6, (S)-Metil 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin- 4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (23). LCMS RT = 2,8 (M+1) 419,3, (M-1) 417,3. ão O ; LS Neo LA Neo e ? FN NE” - o a a Ss ea à SeNS NON Ná N Á 11º 3o
(R)-Alil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin- | 4ilamino)metil)piperidino-1 -carboxilato (119). LCMS RT = 3,1 (M+1) 445,4, (M-1) 443,5. (S)-But-2-inil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (30). LCMS RT = 3,1 (M+1) 457,3, (M-1) 455,6. | Ato AL =N O, =N O, Wo A
NON NON 15 28 (R)-terc-butil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)Metil)piperidino-1-carboxilato (15). LCMS RT = 2,7 (M+1) 461,3. (S)-isobutil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (28). LCMS RT = 3,3 (M+1) 461,4.
F F REA A+ =N =
NON NON 32 34 (S)-1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)propan-1-ona (32). LCMS RT = 1,9 (M+1) 417,2. (S)-1-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1 -ona (34). LCMS RT = 3,2 (M+1) 4474, (M-1) 445,5.
F F | PA ALLA o | =N O, "N =N SS | Er os | nó Y nº N Í Í 35 E (S)-isopropil 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-i1)-5- | fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (35). ! LCMS RT = 3,0 (M+1) 447,3, (M-1) 445,4. (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(ciclopentil)metanona (99). LCMS RT = 3,1 (M+1) 457,3, (M-1) 455,4.
F RA o AA o nNN NON Ex 42 (S)-1-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)Mmetil)piperidin-1-i)but-2-en-1-ona (41) LCMS RT = 2,7 (M+1) 429,3, (M-1) 427 4. (S)-1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona (42) LCMS RT = 3,1 (M+1) 459,3, (M-1) 457,4.
F F A o At =N V =2N né NS No 4a 4s (S)-1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- g ilamino)metil)piperidin-1-i1)-3,3,3-trifluorpropan-1-ona (44) LCMS RT = 2,8 (M+1) 471,3, (M-1) 469,4. É (S)-2-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- . ilamino)metil)piperidin-1-il)-N, N, N-trimetil-2-oxoetanamino (43)
LCMS RT = 2,4 (M+1) 460,3, (M-1) 458,5. |
A O É O N e Nº É LA o N NO =N No NON | 4 47 j (S)-1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-iI)-2-(dimetilamino)etanona (46) LCMS RT = 2,2 (M+1) 446,4, (M-1) 444,5. (S)-1-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i1)-2-(piridin-3-il)etanona (47) LCMS RT = 2,4 (M+1) 480,3, (M-1) 478,6. A O ( O NS e. NH TV t a
NI NI 49 48 (S)-1 -(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i)but-3-en-1-ona (49) LCMS RT = 2,7 (M+1) 429,3, (M-1) 427,4. (S)-1-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i1)-2-(1 H-tetrazol-1-il)etanona (48) LCMS RT = 2,4 (M+1) 471,3, (M-1) 469,4.
F F Ao Ae =N =N NO Q “SA E NON 9 NS 51 so . (R)-5-((8)-3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)meti)piperidino-1-carbonil)diidrofuran-2(3H)-ona (51) LCMS RT = 1,7 (M+1) 472,9. f (S)-1-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4 ilamino)metil)piperidin-1-i1)-2-(1H-imidazol-1-i)etanona (50) | LCMS RT = 2,3 (M+1) 469,3, (M-1) 4674. ! LO Es Aa : A Não | NR NA o | 52 Ex (S)-1-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i)pent-4-in-1-ona (52) LCMS RT = 1,9 (M+1) 441,3. Ácido (R)-5-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-i1)-5-o0xopentanoico (53) LCMS RT = 1,8 (M+1) 475,3, (M-1) 473,4.
F F AE AÍ o =N o =N NA fo NS SoM 54 55 Ácido (R)-2-(2-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metiN)piperidin-1-iN)-2-0xoetoxi)etanoico (54) LCMS RT = 1,7 (M+1) 477,3, (M-1) 475,4. Ácido (18, 3R)-3-((R)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1 -carbonil)ciclopentanecarboxílico (55) LCMS RT = 2,5 (M+1) 501,3, (M-1) 499,6.
EA EA FS S&S LN N o =N F E NA NA Ho  58 80 : (R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5-fluorpirimidin-4-
ilamino)metil)piperidin-1-il) (2-fluorfenil)metanona (58) | LCMS RT = 2,9 (M+1) 483,3, (M-1) 481,5. Ácido (R)-5-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-i1)-3,3-dimetil-5-oxopentanoico (80) LCMS RT = 1,9 (M+1) 503,3. |
EO E OQ FA o Ads o | ' K =N St sn =N Õ !
NR NR EX) 95 2-cloro-1-((R)-3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-i)propan-1-ona (93) LCMS RT = 2,9 (M+1) 451,2, (M-1) 449,4. (R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(cicloexil)metanona (95) LCMS RT = 3,2 (M+1) 471,3, (M-1) 449,4.
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NA 114 (R)-terc-butil 3-((2-(5-amino-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1 -carboxilato (114) LCMS RT = 2,7 (M+1) 461,3.
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NA NANAA NEN Nº N . 495 491 (R)-etil 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iNpirimidin-4- ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (495) LCMS RT = 1,7 (M+1) 385,4.
(R)-1-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-metoxietanona (491) LCMS RT = 1,7 (M+1) 415,4. ! ARA o A o i Se ão Nov O nº Fi nº N ! 493 494 (R)-1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirroll2 ,3-blpiridin-3-il) pirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-iI)-3-metoxipropan-1-ona (493) LCMS RT = 1,7 (M+1) 429,5. (R)-1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i) pirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i1)-3-metilbutan-1-ona (494) LCMS RT = 1,9 (M+1) 427,5. O e dA Qi Na QD Neo NON [ NON 24 se (S)-2-metoxietil 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (24) LCMS RT = 2,8 (M+1) 463,2, (M-1) 461,3. (R)-1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-iI)-2-feniletanona (56) LCMS RT = 2,9 (M+1) 479,3, (M-1) 477,4.
F F d+ Ad =N NO =N O. Ná fp nº N d x 57 63 : (R)-1 -(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4-
ilamino)metil)piperidin-1-iI)-3-metilbut-2-en-1-ona (57) | LCMS RT = 2,8 (M+1) 443,3, (M-1) 4414. Í (R)-4-(metoxicarbonil)fenil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- | | i))-5-fluorpirimidin-4ilamino)mMetil)piperidino-1-carboxilato (63) ! 5 LCMS RT = 3,2 (M+1) 539,3, (M-1) 537,4. | Aa o E o
NA D NO O NON nº N 68 70 (R)-fenil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol|[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin- 4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (68) LCMS RT = 3,2 (M+1) 481,4, (M-1) 479,4. (R)-2-clorofenil 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (70) LCMS RT = 3,3 (M+1) 515,3, (M-1) 513,3.
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N H 69 (R)-2-metoxifenil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1 -carboxilato (69) LCMS RT = 3,2 (M+1) 511,3. e es OQ O Ni Tso LA Neo =N O. -N o vo Qto DD
NR NE FC . Fá 72 (R)-p-tolil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5- : fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (71) : LCMS RT = 3,4 (M+1) 495,3, (M-1) 493,4.
(R)-3-(trifluormetil)feni! 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- | 5-fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (72) | LCMS RT = 3,5 (M+1) 549,3, (M-1) 547,4. AA? (OQ H NON o 73 81 (R)-4-fluorfenil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (73) LCMS RT = 3,3 (M+1) 499,3, (M-1) 4974. Ácido (R)-2-(1-(2-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-iI)-2-0xoetil)ciclopentil)etanoico (81) LCMS RT = 2,0 (M+1) 529,3.
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NON NON F E 85 (R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-iI) (2-clorofenil)metanona (84) LCMS RT = 2,0 (M+1) 499,4. (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i1)(3,4-difluorfenil)metanona (85) LCMS RT = 2,1 (M+1) 501,3
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NO NON ' s2 ss E (R)-2-cloro-1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5- k fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-ietanona (92)
LCMS RT = 2,7 (M+1) 437,2, (M-1) 435,3. | (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(2,6-diclorofenil)metanona (96) LCMS RT = 2,9 (M+1) 535,2, (M-1) 533,2. | AA ESA Í Ni DR NH o DE o
NON F NON ss 100 (R)-1-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iI)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i1)-2-(4-fluorfenil)etanona (98) LCMS RT = 2,9 (M+1) 497,3, (M-1) 495,4. (R)-1-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-ciclopentiletanona (100) LCMS RT = 3,1 (M+1) 471,3, (M-1) 469,5.
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NON NON 11 186 (R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il) (pirazin-2-il) metanona (111) LCMS RT = 2,5 (M+1) 467,2, (M-1) 465,4. (R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i)(furan-2-il)mnetanona (186) LCMS RT = 2,7 (M+1) 455,3, (M-1) 453,3.
F F AE O AD o ; NON oe Ne F r 103 152
278/608 E (R)-benzo[d][1 ,3Jdioxol-5-il(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- Í i)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)metanona (103) LCMS RT = 2,8 (M+1) 509,3, (M-1) 507,5. (R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i0)(2,4-difluorfenil)metanona (152) | j LCMS RT = 2,8 (M+1) 501,3, (M-1) 499,4. |
F F = AN NI No x 112 109 (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1 iN(2-(metilamino)fenil)metanona (112) LCMS RT = 3,0 (M+1) 494,3, (M-1) 492,5, (R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(3,4-dimetoxifenil)metanona (109) LCMS RT = 2,7 (M+1) 525,3, (M-1) 523,4.
F q o AA o = =N
NON NON 86 142 (R)-(3-((2-(S5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(3,5-difluorfenil)metanona (86) LCMS RT = 2,8 (M+1) 501, (M-1) 499. (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirroi[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1 iN(6-fluor-4H-benzo[d][1,3]dioxin-S-iNMmetanona (142) : LCMS RT = 2,8 (M+1) 541,5.
F F AÍ o A o |
NI NS 143 146 (R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(o-tolimetanona (143) LCMS RT = 2,9 (M+1) 479,4, (M-1) 477,6. (R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-(trifluormetil)fenil)metanona (146) LCMS RT = 3,0 (M+1) 533,3, (M-1) 531,5.
F F NS o NI ci 145 147 (R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(2,3-diidrobenzofuran-6-i)metanona (145) LCMS RT = 2,9 (M+1) 507,3, (M-1) 505,5. (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il) (2 A4-diclorofenil)metanona (147) LCMS RT = 3,2 (M+1) 533,3, (M-1) 531,4.
F F AA o ALA? o Ses Q& Nes o,
NON NON 158 148 (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2, 3-b]lpiridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-etoxifenil)metanona (158) LCMS RT = 3,0 (M+1) 509,4, (M-1) 507,5. f (R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- : ilamino)metil)piperidin-1-il)(2-metoxi-3-metilfenil)metanona (148) E LCMS RT = 3,0 (M+1) 509,3, (M-1) 507,5.
F F O dd. dA FÃ Cc es mm To 151 150 (R)-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5-fluorpirimidin-4- | ilamino)metil)piperidin-1-il)(2,5-difluorfenil)metanona (151) : LCMS RT = 2,9 (M+1) 501,2, (M-1) 499,5. (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-iI)(2-fenoxifenil)metanona (150) LCMS RT = 3,2 (M+1) 557,3, (M-1) 555,6.
F F A o) QE 154 325 (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(2, 4-dimetoxifenil)metanona (154) LCMS RT = 2,3 (M+1) 525,3, (M-1) 523,2. (R)-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrolf2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimídin-4- ilamino)metiN)piperidin-1-il)(ciclopropil)metanona (325) LCMS RT = 2,7 (M+1) 429,2.
F F RR Res =N x =N
NA 272 268 (R)-(3-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iNpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il) (2-metoxifenil)metanona (272) É 15 LCMS RT = 2,5 (M+1) 461,3. à (R-1 -(3-((S-fluor-2-(1H-pirrol(2,3-b]piridin-3-iNpirimidin-4- : ilamino)metil)piperidin-1-iNetanona (268) : LCMS RT = 2,1 (M+1) 369,3.
F : | E o EF =N NM NA | 271 270 | (R)-(3-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i) pirimidin-4- ! ilamino)metil)piperidin-1-i)(feni)metanona (271) 1 LCMS RT = 2,5 (M+1) 431,4. (R)-1-(3-((5-fluor-2-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i) pirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)butan-1-ona (270) LCMS RT = 2,4 (M+1) 397,3.
SE A FA ta LN < =N =N
NON NI 269 225 (R)-(3-((S-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i) pirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(fenil)propan-1-ona (269) LCMS RT = 2,3 (M+1) 383,3. (S)-1-(3-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)pirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-iI)butan-1-ona (225) LCMS RT = 2,4 (M+1) 397,4. De uma maneira análoga àquela da preparação do composto 327, compostos com a estereoquímica absoluta oposta foram preparados como segue: Esquema Geral 12A. No a N DR NH Pa , NA “A KX
NR NEN 12a 20
(a) ferc-butilisocianato, piridina, CH2Cla | Formação de (S)-N-terc-butil-3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-i)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)mMetil)piperidino-1-carboxamida (20). A uma solução de (R)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluor-N-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4-amina, 12a, (0,013 g, 0,036 mmol) em mistura de piridina/CH2Cl; (1 mL de mistura 1:1) foi adicionado isocianato de | terc-butila (0,005 mL, 0,046 mmol). À mistura de reação foi agitada a 40ºC por 12h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resul- tante foi purificado através de HPLC preparativa (TFA 0,1%-H2O/acetonitrila) paradaro produto desejado, 20. LCMS RT = 3,0 (M+1) 460,4, (M-1) 458,4. Outros análogos podem ser preparados da mesma maneira que 20: E Dá ao Ro NA K A Cs
NON NON 128 22 (R)-N-terc-butil-3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxamida (128) LCMS RT = 3,0 (M+1) 460,4, (M-1) 458,4. (S)-3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)Metil)-N-(tiofen-3-il)piperidino-1-carboxamida (22) LCMS RT = 2,9 (M+1) 486,3, (M-1) 484,6. F se F No Ç no ) E: 25 26 (S)-etil 2-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- É fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxamido)etanoato (25) . LCMS RT = 2,6 (M+1) 490,3, (M-1) 488,4.
| 283/608 Í | (S)-etil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- | | ilamino)mMetil)piperidino-1-carbonilcarbamato (26) | LCMS RT = 2,5 (M+1) 476,3, (M-1) 474,5.
F | Ao As Í NON HN Nos HAN | NA r NA | NON Ná N H 27 29 (S)-3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)- N-isopropilpiperidino-1-carboxamida (27) LCMS RT = 2,7 (M+1) 446,4, (M-1) 444,5. (S)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)- N-metilpiperidino-1-carboxamida (29) LCMS RT = 2,4 (M+1) 418,3, (M-1) 416,1.
F Ao Ato =N HN. Ny HN. NON Nº fp 39 40 (S)-N-alil-3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxamida (39) LCMS RT = 2,6 (M+1) 444,4, (M-1) 442,4. (S)-3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)-N-(piridin-3-il)piperidino-1-carboxamida (40) LCMS RT = 2,5 (M+1) 481,3, (M-1) 479,4. .: NON nº Ns 75 76 | (R)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- f ilamino)metil)-N-(3-fluorfenil)piperidino-1-carboxamida (75)
LCMS RT = 3,0 (M+1) 498,3, (M-1) 496,5. | (R)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)-N-(3-metoxifenil)piperidino-1-carboxamida (76) | LCMS RT = 2,9 (M+1) 510,3, (M-1) 508,5. FAQ FAQ | NS OA A Dr NON Nº N 7 TB (R)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)-N-(3-etanoyIfenil)piperidino-1-carboxamida (77) LCMS RT = 2,8 (M+1) 522,3, (M-1) 520,4. (R)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)-N-m-tolilpiperidino-1-carboxamida (78) LCMS RT = 3,0 (M+1) 494,3, (M-1) 492,4.
F F NON NON fe) 7a "” ? (R)-3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)Metil)-N-(3-(trifluormetil)fenil)piperidino-1 -carboxamida (79) LCMS RT = 3,3 (M+1) 548,3, (M-1) 546,4. (R)-etil 3-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1 -carboxamido)propanoato (118) LCMS RT = 2,6 (M+1) 504,2, (M-1) 502,5. Ago Ago Ny mm NA HN. : NA Y “AS A, NON nº N Í s 120 125 (R)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2 ,3-blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)-N-(5-metil-2-(trifluormetil)furan-3-il) piperidino-1 -carboxamida
| (120) | LCMS RT = 3,2 (M+1) 552,4, (M-1) 550,5. (R)-metil 2-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1 -carboxamido)etanoato (125) | 5 LCMS RT = 2,6 (M+1) 490,4, (M-1) 488,6.
Í F F No no u7 129 (R)-N-terc-butil-3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxamida (117) LCMS RT = 2,8 (M+1) 486,3, (M-1) 484,5. (R)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol|[2,3-b]piridin-3-iN)-S-fluorpirimídin-4- ilamino)metil)-N-(tiofen-2-il)piperidino-1-carboxamida (129) LCMS RT = 2,8 (M+1) 486,3, (M-1) 484,5.
F F
NA NO 131 130 (R)-metil 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin- 4-ilamino)metil)piperidino-1-carbonilcarbamato (131) LCMS RT = 1,6 (M+1) 462,7. (R)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)-N-(4-metiltiofen-2-il) piperidino-1-carboxamida (130) LCMS RT = 2,0 (M+1) 500,6. F. " F Dt SS AO Yº - =N —Nn. =N HAN : Ns o & 228 274
(S)-3-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN) pirimidin-4- | ilamino)metil)-N, N-dimetilpiperidino-1-carboxamida (228) LCMS RT = 2,3 (M+1) 398,3. (R)-3-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)pirimidin-4- ilamino)metil)- é-metilpiperidino-1-carboxamida (274) LCMS RT = 2,1 (M+1) 384,3. eo o em NON NÓ 8 275 276 (R)-N-etil-3-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2 ,3-blpiridin-3-iN)pirimidin-4- ilamino)metil)piperidino-1-carboxamida (275) LCMS RT = 2,2 (M+1) 398,4. (R)-3-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN) pirimidin-4- ilamino)metil)- N-propilpiperidino-1 -carboxamida (276) LCMS RT = 2,3 (M+1) 412,4. Esquema Geral 12B
F =N a NO jo
NA NON 12a 36 (a) propilisocianato, 'PraNEt, piridina, CH2Cl (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-((1 - (metilsulfonil)-piperidin-3-i)]metil) pirimidin-4-amina (36). A uma solução de (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluor-N-(piperidin-3-ilmetil)pirimidin-4-amina, 12a, (0,018 g, 0,050 mmol) e ii piridina (0,7 mL) em CH2Cl2 (0,7 mL) foi adicionado cloreto de etanossulfoni- " 20 la(0,004 mL, 0,050 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o É resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa (TFA 0,1%-
287/608 f | H>O/acetonitrila) para dar o produto desejado, 36. | LCMS RT = 2,7 (M+1) 439,3, (M-1) 437,3, Outros análogos podem ser preparados da mesma maneira que | 36: Há F NS ! NON 61 6o (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iI)-N-((1- (ciclopropilsulfonil)piperidin-3-i) metil)-5-fluorpirimidin-4-amina (61) LCMS RT = 2,8 (M+1) 465,3, (M-1) 463,3. (R,E)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-((1- (estirilsulfonil)piperidin-3-i))metil) pirimidin-4-amina (60) LCMS RT = 3,2 (M+1) 525,3. As A AQ. o No à Ni a Nº So NA õ NA Õ NA f ! NON i 62 64 (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor-N-((1-(3- metoxifenilsulfonil)piperidin-3-iI)]metil)pirimidin-4-amina (62) LCMS RT = 3,1 (M+1) 531,3, (M-1) 529,4. (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluor-N-((1-(4- fluorfenilsulfonil)piperidin-3-i)metil)pirimidin-4-amina (64) LCMS RT = 3,1 (M+1) 519,3, (M-1) 517,4.
F F e Aa
H NON s 65 66 (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluor-N-((1-(3- E fluorfenilsulfonil)piperidin-3-il) metil)pirimidin-4-amina (65)
288/608 | LCMS RT = 3,1 (M+1) 519,2, (M-1) 517,4. (R)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor-N-((1 -(m- tolilsulfonil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amina (66) LCMS RT = 3,2 (M+1) 515,3, (M-1) 513,4. ; OQ & Aa "se | NA Br “A ÕÔ NA ! NON 67 87 (R)-N((1 -(3-bromofenilsulfonil)piperidin-3-iN)metil)-2-(5-cloro-1 H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (67) LCMS RT = 3,3 (M+1) 579,2, (M-1) 577,2. (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluor-N-((1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il) metil)pirimidin-4-amina (87) LCMS RT = 2,1 (M+1) 501,3.
F F
SR AR a au. S N H N nº N 88 89 (R)-N-((1-(3-bromofenilsulfonil)piperidin-3-i) metil)-2-(5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (88) LCMS RT = 2,0 (M+1) 561,3. (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-((1- (fenilsulfonil)piperidin-3-il) meti) pirimidin-4-amina (89) LCMS RT = 2,1 (M+1) 507,2.
F F dee Ás h NA EA y | nº N |! é y E so so Ff (R)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor-N-((1 -(2-
| fluorfenilsulfonil)piperidin-3-iI)]etil)pirimidin-4-amina (90) | LCMS RT = 2,1 (M+1) 519,2. (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluor-N-((1-(1-metil- 1H-imidazol-4-ilsulfonil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amina (91) | 5 LCMS RT = 1,8 (M+1) 505,3. | Esquema Geral 12C Í F ' FN a Non A AA — AA Ho
NA NEN 12a 135 (a) (R)-3-bromo-2-metilpropan-1-ol, PraNEt, THF Formação de (S)-3-((S)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- 5-fluorpirimidin-4-ilamino)metil) piperidin-1-i)-2-metilpropan-1-o]l (135). A uma solução de (R)-3-bromo-2-metilpropan-1-o! (0,006 mL, 0,055 mmol) e (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluor-N-(piperidin-3- ilmetil)-pirimidin-4-amina, 12a, (0,020 g, 0,055 mmol) em CH;CN (2 mL) foi adicionado KCO; (0,023 g, 0,165 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80ºC por 24h. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa (TFA 0,1%- H>O/acetonitrila) para dar o produto desejado, 135. É LCMS RT = 2,5 (M+1) 433,4, (M-1) 431,6. Outros análogos podem ser preparados da mesma maneira que 135:
F F de de =N o: =N e
NON NS Í 140 141 ó 20 (S)-1-(3-((2-(S-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)-3,3-dimetilbutan-2-ona (140) ; LCMS RT = 2,9 (M+1) 459,3, (M-1) 457,5.
(R)-3-((S)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-i1)-5- | |! 1 | fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-i)-2-metilpropan-1-ol (141) | LCMS RT = 1,4 (M+1) 433,5. | A 1 Q L O | N NENH FAN =N =N | à | 139 137 (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-((1-(2- — metilbenzilpiperidin-3-il)Metil)pirimidin-4-amina (139) LCMS RT = 3,2 (M+1) 465,3, (M-1) 463,4. (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor-N-((1-(3- metilbenzil)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amina (137) LCMS RT = 3,1 (M+1) 465,4, (M-1) 463,6. A O ( AR JF ENA Õ a 2 =N =N
NS NON 134 133 (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-N-((1- (cicloexilmetil)piperidin-3-i) metil)-S-fluorpirimidin-4-amina (134) LCMS RT = 3,1 (M+1) 457,3, (M-1) 455,5. (S)-2-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2 ,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i)etanol (133) LCMS RT = 2,3 (M+1) 405,3, (M-1) 403,6. N NH a ao =N ?P - =N NX “A / “O oA : Na NON ; 132 138 (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1-(2,2- É dimetoxietil)piperidin-3-il)metil)-S-fluorpirimidin-4-amina (132)
291/608 : | LCMS RT = 2,2 (M+1) 449,7. | | (S,E)-metil 4-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- | i fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-il)but-2-enoato (138) | | LCMS RT = 2,8 (M+1) 459,3, (M-1) 457,7. E RNA | | AN N | No y
NA 666 (S)-4-(3-((2-(5S-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)butanonitrila (666) LCMS RT = 2,6 (M+1) 428,3, (M-1) 426,5. CrQ o FA " AN Ns NON NON NO) CNA NEN) se NON Ná N 667 124 (S)-3-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)propanenitrila (667) LCMS RT = 1,4 (M+1) 414,5. (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-((1-(pirimidin- 2-il)piperidin-3-il)metil)pirimidin-4-amina (124) LCMS RT = 3,1 (M+1) 439,3 (M-H) 437 4. Esquema Geral 13
292/608 | | oH OH o RF ROF | a » e « NAO So EEE NOS AN fr e SATMÇ O no Ao? oo oo od
O O O SS ia 136 130 so 1e | i RF NE RF Rs Í i e í í endnra Oo sEERÁRC: + : Us naura Que asda! | oo Ao A A oo Êo
A A K K 1a 139 13h ua x RF Ff FRUF F EF Cr. oo [= i. " A q (CT PD Ds (XxX)? o NÃO N nO São o » : 1a (a) Cloroformato de benzila, trietilamina, CH2Cl2; (b) dimetilsu!fó- xido, cloreto de oxalila, trietilamina, CH2Cl; (c) DAST, THF; (d) Pd 10%/C, MeOH, H, di-terc-butil dicarbonato (e) LIOH, THF/MeOH/Água; (f) Piridina, di-ferc-butil dicarbonato, NH.HCO;3, 1,4-Dioxana; (g) trietilamina, TFAA, CHClh; (h) Ni Raney MeOH, Ho; () 5-cloro-3-(5-fluord4- (metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 'IProNEt, THF, micro- ondas, 130ºC 15 min.; (|) NaOMe, MeOH (k) isoproponal/HCI, 45ºC; (1) clore- to de 3-metoxi propanoíla, 'IProNEt, CH2Cl2, DMF. Formação de 1-benzil 2-metil 4-hidroxipiperidino-1,2- dicarboxilato (13b). A uma solução fria (5ºC) de metil 4-hidroxipiperidino-2- carboxilato, 13a, (5,17 g, 32,48 mmol) e trietilamina (6,00 mL, 43,05 mmol) em CH>Cl, (135 mL) foi adicionado em gotas cloroformato de benzila (6,20 mL, 43,43 mmoles) durante 10 minutos. A solução resultante foi agitada a 5ºCpor1 hora e então deixada aquecer para temperatura ambiente. A mis- tura de reação foi diluída com água e as camadas foram separadas. A aquo- sa foi novamente extraída com CH2Cl; e os orgânicos combinados foram r secos em MgSO;, filtrados e evaporados até secagem. O bruto foi passado por um tampão de sílica gel, eluindo com EtOAc 30-80%/Hexanos para dar o produto desejado, 13b.
1H NMR (300 MHz, CDCls) 5 7,36 - 7,33 (m, 5H), 5,17 (s, 2H), 4,89 - 4,78 (m, | 1H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,76 - 3,70 (m, 3H), 3,53 - 3,41 (m, 2H), 2,44 (s, 1H), 1,96 -1,91 (m, 1H) e 1,71 (s, 2H) pom. | Formação de 1-benzil 2-metil 4-oxopiperidino-1,2-dicarboxilato (130. | ! A um frasco de 500 ml, seco com chama sob N, foi adicionado | CH2Cl> (65 mL) seguido por cloreto de oxalila (5,2 mL, 59,6 mmoles). Após h esfriar a mistura de reação para -78ºC, sulfóxido de dimetila (8,4 mL, 118,4 mmoles) foi adicionado, seguido por 1-benzil 2-metil 4-hidroxipiperidino-1,2- dicarboxilato, 13b, (8,6 g, 29,2 mmol) em CH2Cl; (65 mL). A reação foi dei- xada agitar a -78ºC por 45 min.
À mistura foi adicionada trietilamina (24,4 mL, 175,1 mmoles) e a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambi- ente.
A mistura de reação foi diluída com CH2Ch e HCI IN.
As camadas fo- ram separadas e a fase aquosa foi novamente extraída com CH2Cl2, As fa- ses orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas em MgSO;, fil- tradas e evaporadas até secagem.
O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (E!OAc 30 -50% Ihexanos) para dar o produto desejado, 13c. 1H NMR (300 MHz, CDC) 5 7,37 (s, 5H), 5,24 - 5,18 (m, 3H), 5,02 (s, 1H), 4/12(9,J=7,1 Hz, 1H), 3,74 - 3,65 (m, 3H), 2,79 (d, J=7,0 Hz, 2H) e 2,53 (s, 2H) ppm.
Formação de 1-benzil 2-metil 4 4-difluorpiperidino-1,2- dicarboxilato (13d). A uma solução fria (0ºC) de 1-benzil 2-metil 4-oxopiperidino-1,2- —dicarboxilato, 13c, (7,4 g, 25,4 mmol) em THF (75 mL) foi adicionado trifluo- reto de (dietilamino)enxofre (25,0 mL, 189,2 mmol). Após 2 horas a 0ºC, a reação foi extinta através de adição cuidadosa de água.
A mistura foi diluída com EtOAc e água.
NaHCO; sólido foi adicionado para ajustar o pH para i. neutro.
As camadas foram separadas e a orgânica foi lavada com água, E 30 —salmoura, seca em MgSO,, filtrada e evaporada até secagem.
O bruto foi passado por um tampão de sílica gel eluindo com EtOAc 15-20%/hexanos i para dar o produto desejado, 13d.
17H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,37 - 7,31 (m, 5H), 5,30 - 5,06 (m, 3H), 4,45 - | 4,22 (m, 1H), 3,76 - 3,52 (m, 3H), 3,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 276 (s, IH e 2,23 - 1,93 (m, 3H) ppm. | Formação de 1-ferc-butil 2-metil 4,4-difluorpiperidino-1,2- | 5 —dicarboxilato (13€). i A um frasco Parr (11) foram carregados paládio sobre carbono 10% (0,57 g) e di-ferc-butil dicarbonato (4,47 9, 20,49 mmol). Uma solução de 1-benzil 2-metil-4,4-difluorpiperidino-1,2-dicarboxilato, 13d, (4,28 g, 13,66 mmol) em metanol (150 mL) foi adicionada e hidrogênio foi introduzido atra- vésde agitador parr (46 PSI). A mistura de reação foi agitada durante o final de semana em temperatura ambiente.
A mistura foi filtrada em Celite e lava- da totalmente com CH2Cb.
O filtrado foi concentrado até secagem e redis- solvido em EtOAc 10%/hexanos.
O bruto foi purificado através de cromato- grafia de sílica gel (EtOAc 10-20%/hexanos) para dar 5,1 g de uma mistura de produto desejado, 13e, mais aproximadamente 840 mg de produto con- taminado.
A mistura bruta resultante foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. 17H NMR (300 MHz, CDCIs) 5 5,08 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,12 (q, J= 7,2 Hz, 1H), 3,76 (s, H), 3,74 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 3,29 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,04 (m, 1H) e 1,53 (s, 9H) pom.
Formação de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4,4-difluorpiperidino-2- carboxílico (13f) A uma solução de 1-ferc-butil 2-metil 4 ,4-difluorpiperidino-1,2- dicarboxilato, 13e, (4,6 g, 16,5 mmol) em THF (18 mL), metanol (18 mL) e H.O(9mbL)foi adicionado hidróxido de lítio (3,45 9, 82,22 mmol). A tempera- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora.
Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida.
O resíduo foi diluído com uma pequena quantidade de água e éter.
As camadas foram separadas e a . fase orgânica foi descartada.
A fase aquosa foi acidificada para pH 3 com a — adição de solução de e KHSOA4 saturada aquosa.
O produto foi extraído com EtOAc.
A fase orgânica foi lavada com água, seca em MgSO:, filtrada e e- : vaporada até secagem.
O produto resultante foi usado sem purificação adi-
295/608 ' cional. | 1H NMR (300 MHz, CDCIa3) 5 5,14 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,12 (q, J= 7,1 Hz,
| 1H), 3,28 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 8,5 Hz, | 1H), 1,99 - 1,81 (m, 1H) e 1,47 (s, 9H) pom. | Formação de ferc-butil 2-carbamoil-4,4-difluorpiperidino-1- i carboxilato (13g) | A uma solução de ácido 1-terc-butoxicarbonil-4,4-difluor- | piperidino-2-carboxílico 13f, (1,67 g, 6,30 mmol) em 1,4-dioxana (12 mL) foi adicionada piridina (0,35 mL, 4,33 mmol), seguido por di-ferc-butil dicarbona- to(1,78g,8,17 mmol) e bicarbonato de amônio (0,63 g, 7,86 mmol). A mistu- ra de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia.
O sol- vente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em Eto- Ac.
A fase orgânica foi lavada com água, solução de KHSO, aquosa satura- da, seca em Na-SO,, filtrada e evaporada até secagem.
O resíduo bruto foi usadosem purificação adicional.
Formação de terc-butil 2-ciano-44 ,4-difluorpiperidino-1-carboxilato (13h) A uma solução de terc-butil 2-carbamoil-4,4-difluor-piperidino-1- carboxilato, 13g, (1,72 g, 6,51 mmol) em CH2Ck (50 mL) foi adicionada N, N- trietilamina (2,03 mL, 14,61 mmol) seguido pela adição em gotas de (2,2,2- trifluoracetil)-2,2,2-trifluoracetato (1,02 mL, 7,32 mmol). Após 15 minutos, a mistura foi diluída com solução de NaHCO; aquosa saturada e as camadas foram separadas.
A fase orgânica foi lavada com água, seca em Na7SO:,, filtrada e evaporada até secagem.
O resíduo bruto foi passado por um tam- pão de sílica gel e eluído com EtOAc 10-30%/hexanos para dar o produto desejado, 13h. 1H NMR (300 MHz, CDCI) 5 5,43 (s, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 1,83 (s, 1H), 1,70 (s, 1H) e 1,53 - 1,46 (m, 9H) ppm. o Formação de ferc-butil 2-(aminometil)-4,4-difluorpiperidino-1- — carboxilato (13i) : Níquel Raney (0,36 mL, 5,40 mmol) foi lavado com MeOH (2X) e carregado em um agitador parr.
Uma solução de terc-butil 2-ciano-4,4-
difluor-piperidino-1-carboxilato, 13h, (1,33 g, 5,40 mmol) em metanol (50 mL). A mistura de reação foi submetida a condições de hidrogenação da noi- te para o dia no agitador parr 317,16 kPa (46 PSI). A mistura foi filtrada em celite e lavada completamente com CH2Cl>. Todos os voláteis foram removi- | 5 —dosem pressão reduzida e o material bruto foi usado sem purificação adi- | cional.
Formação de ferc-butil 2-((2-(5-cloro-1-tosil-1 H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)Metil)-4,4-difluorpiperidino-1- carboxilato (13)) A uma solução de ferc-butil 2-(aminometil)-4,4-difluor-piperidino- 1-carboxilato, 13i, (0,10 g, 0,41 mmol) e B5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil- pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil) pirrol[2,3-b]piridina (0,18 g, 0,38 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado 'PraNEt (0,20 mL, 1,45 mmol). À mistura de reação foi aquecida em micro-ondas a 130ºC por 15 minutos. A reação foi esfriada pa- ra temperatura ambiente e os voláteis foram removidos sob pressão reduzi- da. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (E- tOAc 0-100% /hexanos) para dar o produto desejado, 13j.
LCMS (M-1) 649,52.
Formação de ferc-butil 2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- 5-fluorpirimidin-4-ilamino)mMetil)-4,4-difluorpiperidino-1-carboxilato (13k).
A uma solução de terc-butil 2-[[[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-i1]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]metil]-4,4- difluor-piperidino-1-carboxilato, 13j, (0,23 g, 0,35 mmol) em metanol (4 mL) foi adicionado metanolato de sódio (4 mL de 25% p/v, 18,51 mmol). A mistu- ra de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente por 15 minutos. Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi ex- tinto com água. EtOAc foi adicionado e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO;,), filtrada e evaporada até h secagem. O resíduo bruto era puro o suficiente para ser usado sem purífica- ção adicional.
E LCMS (M+1) 497,44, (M-1) 495,52. Formação — de 2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-N-((4,4-
297/608 ó difluorpiperidin-2-il) netil)-S5-fluorpirimidin-4-amina (13m) | A uma solução de terc-butil 2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin- | ! 3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)metil)-4,4-difluorpiperidino-1-carboxilato, 13k, (0,09 g, 0,18 mmol) em 2-propanol (2 mL) foi adicionado cloridrato de pro- | 5 pan-2-ol(2mL de6M, 12,00 mmol). Após agitar a mistura de reação em ; temperatura ambiente por 17 horas, mais 1 mL de IPA/HCI foi adicionado e a | mistura de reação foi aquecida a 45ºC por 1 hora.
Todos os voláteis foram : removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
LCMS (M+1) 397,40, (M-1) 395,44. Formação — de 1-(2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)-4,4-difluorpiperidin-1-il)-3-metoxipropan-1-ona (584) A uma solução de 2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-N-[(4,4- difluor-2-piperidil)metil)-S-fluor-pirimidin-4-amina, 13k, (0,086 g, 0,198 mmol) em CH2Cl; (1 mL), DMF (0,5 mL) e iProNEt (0,10 mL, 0,57 mmol) foi adicio- nado cloreto de 3-metoxipropanoíla (2,43 9, 0,20 mmol). A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas.
Todos os voláteis foram removidos em pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel para dar uma mistura enriquecida em produto desejado, 13, o qual foi purificado novamente através de HPLC preparativa. 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 3 12,45 (m, 1H), 8,71 (d J=8,5 Hz, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,62 - 4,43 (m, 2H), 4,39 - 3,72 (m, 5H), 3,68 (s, 2H), 3,43 - 3,40 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,33 (s, 2H) e 2,08(s,2H) ppm: LCMS (M+1) 483,44, (M-1) 481,52. Outros análogos que podem ser preparados da mesma maneira que 584 são descritos abaixo: A No À Né NS 388 N-((4-benzilmorfolin-2-il)]metil)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
298/608 ' | iN)-5-fluorpirimidin-4-amina (388). | 1H NMR (300 MHz, CDCI;) 5 9,14 - 9,09 (m, 1H), 8,81 - 8,71 (m, 1H), 8,29 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 5H), 5,58 - 5,41 (m, 1H), 3,92 - 3,43 (m, 4H), 2,83 - 2,72 (m, 2H), 2,38 - 2,28 (m, 2H) e 1,62 (m, 2H) i 5 ppm | LCMS RT = 1,8 (M+1) 453,4. " Ps | AA ! No dm NI 446 2-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)- -isopropilmorfolino-4-carboxamida (446). LCMS RT = 1,7 (M+1) 448,4
FE
ÁS NS : rr NON 447 Isopropil 2-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin- 4-ilamino)metil)morfolino-4-carboxilato (447). LCMS RT = 2,0 (M+1) 449,3 o ÁARIA e NON d Y a NÔNHO ass 2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-((4- (isopropilsu!fonil)morfolin-2-iI)metil) pirimidin-4-amina (448). LCMS RT = 1,9 (M+1) 469,3. nO o Ct = - O 449 1-(2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)mnorfolino)propan-1-ona (449).
LCMS RT =1,7 (M+1) 419,4.
H O | Ao
O | Aa Aa, | | (2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ! | ilamino)metil)morfolino)(ciclopropil)metanona (450). ; LCMS RT = 1,7 (M+1) 431 A o, NA Al NONO 6a terc-Butil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)morfolino-4-carboxilato (515). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 10,38 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,02 - 3,62 (m, 6H), 3,55 (dd, J = 2,4, 12,1 Hz, 1H), 3,35-3,27 (m, 1H) e 1,40 - 1,22 (m, 9H) ppm. LCMS RT = 2,5 (M+1) 1635. H o.
NA É NUNO 616 1-(3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)]morfolino)propan-1-ona (516). LCMS RT = 1,9 (M+1) 1194.
ALÔ
NON N p NE AN NA s17 S 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2 ,3-blpiridin-3-il)-S5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)-N-propilmorfolino-4-carboxamida (517).
300/608 : 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 3 12,54 (s, 1H), 8,76 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 7,5 Hz, | 1H), 6,30 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,93 - 3,74 (m, 3H), 3,51 - 3,47 (m, 2H), 3,39 - 3,20 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 6,2, 13,1 Hz, 3H), 1,35 - 1,25 (m, 2H) e 0,76 (t, J =7,3Hz, 3H) pom. | LCMS RT = 2,3 (M+1) 448,54. À |
F FA | A N oa, Da / NON 526 Metil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)Metil)]morfolino-4-carboxilato (526). LCMS RT = 2,4 (M+1) 421,0, à
F
AO Cc =N o,
MES H 527 Etil 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)]morfolino-4-carboxilato (527). LCMS RT = 2,5 (M+1) 435,1. E
F
FA ce =N o, To í NON sa / Alil 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)morfolino-4-carboxilato (528). LCMS RT = 2,6 (M+1) 447,1. o
F
AG : e lato : Nº Ns 1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol(2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)|morfolino)-2-metilpropan-1-ona (529).
301/608 Á | LCMS RT= 2,5 (M+1) 433,1, | F o | AO I | A : e |
FA ! Né No são | | 1-(3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)morfolino)-2,2-dimetilpropan-1-ona (530). ! ' LCMS RT = 1,9 (M+1) 447,1. ; F o
FS fo! FN aeb) [RR
NON (3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)morfolino)(ciclobutil)metanona (531). LCMS RT = 2,6 (M+1) 445,1. [A F o FA o CI. Fr
FE Nº N 532
H 2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-S-fluor-N-((4- (metilsulfonil)morfolin-3-il) metil) pirimidin-4-amina (532). LCMS RT = 2,4 (M+1) 441,0.
F N
ESSE CI q Da NON 533
H 2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-N-((4- F (ciclopropilsulfonil)norfolin-3-il)metil)-5-fluorpirimidin-4-amina (533). Á LCMS RT = 2,4 (M+1) 467,0.
F rá | a | CI. =N o“. | [ER | ] NO 534 Í 3-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- | ilamino)metil)morfolino-4-carboxamida (534). Í
Í LCMS RT = 2,0 (M+1) 406,0. E i F o Pr Ná NoNH N cl ia o, [FR Ç " n 535 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)-N-etilmorfolino-4-carboxamida (535). LCMS RT = 2,2 (M+1) 434,1. F o
A oo * NH | NÔN Es 4 536 3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)--isopropilmorfolino-4-carboxamida (536). LCMS RT = 2,3 (M+1) 448,1. ( A ( O) N 1 N O A Os A, = o = Cc! Cc! o o NO
NON F NON N 180 161 (R)-2-fluoretil 2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (180). : LCMS RT = 2,1 (M+1) 451,4. (S)-2-metoxietil 2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- ' fluorpirimídin-4-ilamino)metiN)piperidino-1-carboxilato (161). LCMS RT = 2,8 (M+1) 463,4.
| | Qtd ia o | | NI ci nNÕN | 163 164 | ! (S)-2-cloroetil 2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5- Í fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (163). LCMS RT = 3,1 (M+1) 467,4. (S)-prop-2-inil 2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (164). LCMS RT = 3,0 (M+1) 443,5.
F F o Aço Non An Ni O “A Ss NA O
NEN NON À 165 174 (S)-(2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(tiazol-2-il)mnetanona (165). LCMS RT = 2,8 (M+1) 472,5. (S)-(2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i)(3-metoxifenil)metanona (174). LCMS RT = 2,8 O) 495,6. ( a ( A Ed OA
NEN NI 166 179 r (S)-metil 2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin- 4-ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (166). 6 LCMS RT = 2,9 (M+1) 419,5. (R)-1-(2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-I)-S-fluorpirimidin-4-
304/608 ó ilamino)metil)piperidin-1-il)etanona (179). LCMS RT = 2,5 (M+1) 403,4.
F F AL” Ago No, No Ag | fo So NS Sm NO NI | 171 184 (S)-etil 2-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidino-1-carboxilato (171). LCMS RT = 3,0 (M+1) 433,3. (R)-(2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- itamino)metil)piperidin-1-il)(3-metoxifenil)metanona (184). LCMS RT = 2,7 (M+1) 495,5.
F F E co
NON NB 208 190 (R)-1-(2-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)propan-1-ona (208). LCMS RT = 1,9 (M+1) 417,2. (R)-(2-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il) (2-metoxifenil)metanona (190). LCMS RT = 2,9 (M+1) 495,4.
F
A EA ia To o? É ll» N " N N 209 210 ? 15 (R)-(2-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il) (4-fluorfenil)metanona (209). LCMS RT = 2,0 (M+1) 483,1.
305/608 | | Í (R)-(2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(3-(trifluormetil)fenil)metanona (210). LCMS RT = 2,2 (M+1) 533,1.
F F AÇO AE | i =N =N 278 279 (R)-4-cloro-1-(2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- — fluorpirimidin-4-ilamino)metil)piperidin-1-i)butan-1-ona (278). LCMS RT = 2,4 (M+1) 465,1. (R)-1-(2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)pent-4-en-1-ona (279). LCMS RT = 2,1 (M+1) 443,2.
F F =N =Nn
NA NA W 280 281 (R)-1-(2-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)-3,3,3-trifluorpropan-1-ona (280). LCMS RT = 2,1 (M+1) 471,2. (R)-1-(2-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)hex-5-in-1-ona (281). LCMS (M+1) 454,2. Ur E. O fa O ba
NI NON F 293 294 (R)-1-(2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iI)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)-3-fenilpropan-1-ona (293).
| LCMS RT = 3,1 (M+1) 493,2. | (R)-1-(2-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)-2-cicloexiletanona (294). | LCMS RT = 3,3 (M+1) 485,2. NO ir NJ o
NON NON 295 326 (R)-1-(2-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-i)butan-1-ona (295). LCMS RT = 2,9 (M+1) 431,2. (R)-1-(2-((2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)pentan-1-ona (326). LCMS RT = 3,0 (M+1) 445,2.
F A Ao NO A No É
NA NON 256 257 (S)-1-(2-((5-fluor-2-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iDpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)etanona (256). LCMS RT = 2,2 (M+1) 369,3. (S)-1-(2-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)pirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)propan-1-ona (257). LCMS RT = 2,3(M+1) 383,3. F : F Ago Ago p N =N À N =N “o : NEN NON 258 259 (S)-1-(2-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN) pirimidin-4-
| ilamino)metil)piperidin-1-il)butan-1-ona (258). | LCMS RT = 2,5(M+1) 397,3. (S)-(2-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iDpirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-il)(fenil)metanona (259). | 5 LCMS RT = 2,4 (M+1) 431,3. |
Í F - BD
NR 260 (S)-(2-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4- ilamino)metil)piperidin-1-iN) (2-metoxifenil)metanona (260). LCMS RT = 2,4 (M+1) 461,3.
N N o À E e XX : 381 É o 382 F E (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluor-N-((1- (metilsulfonil)-piperidin-2-il)metil)pirimidin-4-amina (381). LCMS RT = 2,7 min, (M+H) 439,3. (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-((1- (etilsulfonil)-piperidin-2-il)metil)pirimidin-4-amina (382). LOVES RT = 2,9 min, (M+H) 4533.
N N " É XE el XX N cr. F os F es? 328 E A 383 E (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-((1- E (propilsulfonil)piperidin-2-il)]metil) pirimidin-4-amina (328). : LCMS RT = 2,2 min, (M+H) 467,1. (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-((1-(2,2,2- trifluor-etilsulfonil)-piperidin-2-il) etil)pirimidin-4-amina (383).
| 308/608 ! LCMS RT = 3,0 min, (M+H) 507,3. | Í 8 H e NÃo N ns NE N | 384 Ff os 329 : A | (S)-2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor-N-((1- | (metilsulfonil)-piperidin-2-i)metil) pirimidin-4-amina (384). LCMS RT = 2,7 min, (M+H) 439,3. | (R)-N-((1-(butilsulfonil)piperidin-2-il)metil)-2-(5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4-amina (329). LEME RT = 2,3 min, (M+H) ato
N N c) Á dS > ” / EO e 386 f Cams 330 . Ca (S)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-((1- (ciclopropilsulfonil)-piperidin-2-il)metil)pirimidin-4-amina (386). LCMS RT = 2,9 min, (M+H) 465,3. (R)-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-N-((1-(3- cloropropilsulfonil)piperidin-2-il)]metil)-5-fluorpirimidin-4-amina (330). LCMS RT = 2,2 min, (M+H) 501,1.
N N F É E F o A 371 372 (R)-2-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4- ilamino)metil)-N-isopropilpiperidino-1-carboxamida (371). LCMS RT = 1,8 min, (M+H) 412,2. f (R)-N-ciclopropil-2-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN) pirimidin- : 4-ilamino)-metil)piperidino-1-carboxamida (372). LCMS RT = 1,9 min, (M+H) 424,2.
| 309/608 | X / = N Y/ ANN | XX bi O | | F A r oÁ | | H H 1 373 374 | (R)-N-etil-2-((5-fluor-2-(1 H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il)pirimidin-4- ilamino)-metil)piperidino-1-carboxamida (373). LCMS RT = 1,7 min, (M+H) 398,2. (R)-2-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)pirimidin-4- ilamino)metil)-N-metilpiperidino-1-carboxamida (374). LCMS RT = 1,6 min, (M+H) 384,2.
N VA e" RO) sl N r A 375 (R)-2-((5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i) pirimidin-4- ilamino)metil)-N-propilpiperidino-1-carboxamida (375). LCMS RT = 1,8 min, (M+H) 412,2. Esquema Geral 4 ( o A a ; As, b LS no FO + Q aa AO H E =N N hn fe) FF” ou Nes TI ci HN PF o cr Nº 4 1 14 TA ( O << os
CT
NR 12 Á (a) 'ProNEt, isopropanol, 80ºC (b) 5-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil- : 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, Pd(Ph3P)a, NazCO;, DME, 130ºC (c) HCl/dioxano, CH2Cl> (d) propilisocianato, piridina, CH2Cl Formação de 1-((2-cloro-S-fluorpirimidin-4-
Í 310/608 ilamino)metil)cicloexano! (14a). | A uma solução de cloridrato de 2-(aminometil)cicloexano! (0,09 | g, 0,54 mmol) e 2,4-dicloro-5-fluor-pirimidina (0,10 g, 0,60 mmol) em isopro- r pano! (2 mL) foi adicionado 'ProNEt (0,21 mL, 1,20 mmol). A mistura de rea- | 5 —çãofoiaquecidaa 80ºC por 12 horas.
A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado através de croma- Í tografia de sílica gel (EtOAc 25%-75% /hexanos) para dar produto desejado, ! 14a.
LCMS (M+1) 260,1, (M-1) 258,3. Formação de 2-((2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)cicloexano! (14b) A uma solução desgaseificada de 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina (0,15 g, 0,35 mmol), 1-((2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)metil)cicloexano]|, 14a, (0,09 9, 0,35 mmol) e solução de KOAc aquosa (1,04 mL de solução 1M, 1,04 mmol) emn dimetilacetamida foi adicionado trifenilfosfino paládio (0,04 g, 0,03 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 140ºC em micro-ondas for 15 min e então esfriada para temperatura ambiente.
A mistura de reação foi filtrada em celite, concentrada in vacuo e o resíduo bruto resultante foi purificado através de HPLC preparativa (TFA 0,1%-H2O/acetonitrila) para dar o produto desejado, 14b: LCMS RT = 2,6 (M+1) 530,3. =N S H 12 Formação de (2R)-2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)cicloexano! (12) Ô A uma solução de 2-((2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- - 25 il)-S-fluorpirimidin-4-ilamino)metil)cicloexanol, 14b, (0,10 9, 0,19 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado hidróxido de lítio aquoso (1 mL de solução IN) A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas.
O
| | resíduo resultante foi purificado através de HPLC preparativa (TFA 0,1%- | | HoO/acetonitrila) para dar o produto desejado, 12. | | É LCMS FIA RT =1,9 (M+1) 376,2. : O CS DS | NON nó N Í 13 14 2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexano! (13) LCMS FIA RT = 1,8 (M+1) 362,2. 2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)ciclopentano! (14) LCMS FIA RT = 1,0 (ári) S4e,S.
FASE Z2 OH
NR 657 (1R 28, 3R, 5R)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-5-(hidroximetil)ciclopentano-1 ,2-diol (657) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 3 12,41 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J=24 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,80 - 4,50 (m, 3H), 4,47 (dd, J = 7,5, 14,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 5,3, 6,3 Hz, 1H), 3,77 (dd,J=5,1,5,0 Hz, 1H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 2,36 - 2,24 (m, 1H), 2,04 (dd, J = 8,3, 13,5 Hz, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,27 (td, J = 8,4, 4,4 Hz, IH) e 1,21 (s, 1H) pom. : LCMS RT = 3,0 (M+1) 399,4. Esquema Geral 14B
| HN-Boc HN-Boe
SBN 15a ne DN HS HN-Boc | * 14c 14d oO | : (1) (1) 14e | E (4/1) Í Cl Cc! =. Qu ——— A : BA o NAO 14f 555 (1) 1) (a) Raney-Ni, H2 (50 PSI), EtOH (b) 15a, THF, 70ºC (c) TFA, CH2Ch (d) 1N LiOH, THF, 120ºC Formação de ferc-butil trans-2-(aminometil)cicloexilcarbamato (14d) Uma solução de ferc-butil trans-2-cianocicloexilcarbamato e Ra- ney-Ni em EtOH absoluto foi agitada sob atmosfera de H, 344,74 kPa (50 PSI) por 24 horas. Filtragem e evaporação do solvente seguidas por croma- tografia flash (SiO2, MeOH 0-20% -CH2Cl2, eluição de gradiente) proveram o composto alvo, 14d, como uma mistura racêmica de isômeros trans (286 mg, 66% de rendimento): FIA (M+H) 229,33. Formação de ferc-butil trans-2-((2-(5-cloro-1-tosil-1 H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-il-amino)metil)cicloexilcarbamato (14e) Uma mistura de 5-cloro-3-(5-fluor-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1- tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 15a, (0,42 g, 0,90 mmol) e tero-butil trans-2- (aminometil) cicloexilcarbamato (0,24 9, 1,06 mmol) foi aquecida em THF (10 mL) para 70ºC. Após 1,3 hora, a mistura foi concentrada in vacuo. Cromato- grafia flash (SiO2, EA/Hex 0-60%, eluição de gradiente) proveu o intermediá- rio desejado, ferc-butil trans-2-((2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- r S5-fluorpirimidin-4-ilamino)metil)cicloexilcarbamato, 14e, como uma mistura racêmica de isômeros trans, que foi absorvida na reação seguinte sem puri- E ficação adicional (0,529 , 92% de rendimento). Formação de N-((trans-2-aminocicloexil)metil)-2-(5-cloro-1-tosil-
1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (148) Uma solução de te ferc-butil trans-2-((2-(5-cloro-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)metil)cicloexilcarbamato, : 14e, (0,529) em CH-Clz (SmL) foi tratada com TFA (2,5 mL) por 30 min.
À | ' 5 solução foi concentrada in vacuo e o material bruto resultante foi absorvido ! | em CH3CN e concentrado in vacuo várias vezes para remover TFA em ex- | ' cesso e prover a amina desejada, 14f, como mistura racêmica de isômeros ! trans, como o sal de TFA, que era suficientemente puro para uso na próxima Ê reação.
LCMS RT = 1osmm (M+H) 529,0. N Wai unZ NANA Nr "S 555 (1) Formação — de N-((trans-2-aminocicloexil)metil)-2-(5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (555) Uma solução de N-((trans-2-aminocicloexil)metil)-2-(5-cloro-1- tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4-amina, 14f, (0,050g, 0,077 mmol) em THF foi tratada com LIOH (0,5 mL, 1,0M) a 60ºC.
Após 5 min, a 120ºC, a solução foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura, filtrada e concentrada in vacuo.
HPLC preparativa proveu o composto desejado, 555, como uma mistura racêmica de isômeros trans (12 mg, 33% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, MeOD) à 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J =2,4Hz,1H),8,29(s, 1H), 8,24 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 5,8, 14,4 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 4,3, 14,3 Hz, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,05 - 1,87 (m, 3H), 1,80 (m, 3H) e 1,48 - 1,39 (m, 4H) pom; LCMS RT = 1,9 min, (M+H) 375,0. Esquema Geral 14C i 314/608 ó | foi] | Qu É N | Sh IF o
H E o & o. | | (a) i: RCOCI, DIEA, CH2CL ii: 1N LIOH, THF, 120ºC. ! Formação de N(trans-2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5- ; ! fluorpirimidin-4-ilamino)metil)cicloexil)-2-metoxietanamida (556) ' A uma solução fria de N-((trans-2-aminocicloexil)metil)-2-(5- —cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (0,060 gg, 0,093 mmol) e 'PraNEt (0,057 mL, 0,330 mmol) em CH2Chb (2mL) a 0ºC foi adicionado cloreto de 2-metoxiacetila (0,010 g, 0,098 mmol). Após 5 min, a solução foi deixada aquecer para temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura foi concentrada in vacuo, absorvida em THF (1 mL) e tratada com LiOH (0,326 mL, 1,0 M solution) a 120ºC por 10 min. A mistura resultante foi esfriada para temperatura ambiente e dividida e a camada aquosa extraída com EtOAc e os orgânicos combinados foram concentradas in vacuo. HPLC preparativa proveu o produto desejado, 556, como uma mistura racêmica de sais de TFA (8,6 mg, 17% de rendimento). HNMR (300 MHz, MeOD) 5 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,85 - 3,81 (m, 2H), 3,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,97 - 1,77 (m, 5H) e 1,43 - 1,35 (m, 4H) pom; LCMS RT = 2,8 min, (M+H) 446,8. Os análogos que seguem podem ser preparados da mesma ma- neiraque 556. Cc! Cc! Qu 2.0 e. FO ON unZ Á AN nun e EN, o "O : & o. . Formação de N-(trans-2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)cicloexil)metanossulfonamida (557) Sulfonamida 557 foi preparada de acordo com o procedimento
315/608 : | para o composto 36 (Esquema 128) usando NÁí(trans-2- | aminocicloexil)metil)-2-(5-cloro-1-tosil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-amina, 14f, e cloreto de metanossulfonila, deu produto dese- ' jado, 557, como uma mistura racêmica de isômeros trans. HNMR (300,0 MHz, MeOD) 8,78 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J=4,2 Hz, | | 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 4,5, 13,7 ' Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 7,1, 13,8 Hz, 1H), 3,26 - 3,16 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,18 - 1,90 (m, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 2H) e 1,50 - 1,25 (m, 4H) ppm; LCMS RT =2,8 min, (M+H) 452,6. Formação de 3-(trans-2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)metil)cicloexil)-1, 1-dimetilureia (564) Ureia 564 foi preparada de acordo com o procedimento para o composto 20 (Esquema 12A) usando N-((trans-2-aminocicloexil)]metil)-2-(5- cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina, 14f, e cloreto de dimetilcarbamoíla, deu produto desejado, 564, como uma mistura racêmi- ca de isômeros trans. 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) 5 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 4,5, 13,7 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 7,1, 13,8 Hz, 1H), 3,26 - 3,16 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,18-1,90(m,2H),1,79-1,74 (m, 2H) e 1,50 - 1,25 (m, 4H) pom; LCMS RT = 1,9 min, (M+H) 445,7. Esquema geral 15 ; o
F F
E COS ERES =N = “A a, NA —— o
NON NON H Ts Ts 15a 15b 433 (a) (18,28S)-cicloexano-1,2-diamina, THF, 140ºC (b) AcCl, iá É ProNEt, CH2Cb (c) 1M LiOH, DCE, 150ºC, micro-ondas 20 min. . 25 Formação de (18, 2S)-Ni-(2-(5-cloro-1-tosil-1 H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-iN)cicloexano-1 ,2-diamina (15b) 5-Cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirímidin-2-i1)-1-(p-
316/608 á | tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridina, 15a, (0,25 9, 0,538 mmol) e (18,2S)- | | cicloexano-1,2-diamina (0,12 g, 1,08 mmol) foram dissolvidos em THF (3,0 | mL) e aquecidos para 140ºC por 20 minutos em um frasco vedado.
O sol- | Í vente foi evaporado in vacuo e o resíduo foi purificado através de cromato- | | 5 —grafiade sílica gel (MeOH 0%-1 5%/CH2Cl2) para prover produto, 15b, como ! | um sólido espumante branco (220 mg, 79% de rendimento). | ! 7H NMR (300 MHz, CDCl3) 5 8,85 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,40 (d, J ; : =2,4 Hz, 1H), 8,13 - 8,09 (m, 3H), 7,31 - 7,28 (m, 2H), 5,14 (d, JU =6,6 Hz, 1H), 3,96 - 3,85 (m, 1H), 2,69 (td, J =10,2, 4,7 Hz, 1H), 240 (s, 3H), 2,33 (d, J=5,6Hz,1H),2,12-2,06 (m, 1H), 1,88 - 1,84 (m, 2H) e 1,60 - 1,21 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2,33 (M+1) 515,2. Formação de N-[(1S, 28)-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iI)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexilJacetamida (433). (1S,2S)-N-[2-[5-cloro-1 -(p-tolilsulfonil)pirrol[5,4-b]piridin-3-il]-5- fluor-pirimidin-4-illcicioexano-1,2-diamina, 15b, (0,100 g, 0,194 mmol) foi dis- solvida em diclorometano (2 mL) e tratada com 'PraNEt (0,075 9, 0,101 mL, 0,583 mmol). Cloreto de acetila (0,021 mL, 0,291 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada agitar tem temperatura ambiente por 30 minutos.
Os volá- teis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em dicloroetano (2 mL) e tratado com LIOH (0,097 mL de solução 1M, 0,971 mmol). A mistura de reação foi aquecida no micro-ondas a 150ºC por 10 mi- nutos.
A reação foi diluída com EtOAc (5 mL) e água e as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x5 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos em NazSO, e concentrados in vacuo pa- ra prover o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de síli- ca gel (MeOH 0%-15% /CH2Cl) para prover N-[(1 S, 28)-2-[[2-(5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexilJacetamida, 433, (34 mg, 44% de rendimento). s 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 13,03 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,67(d,J=2,1Hz, 1H), 8,48 (d, J =5,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J =2,3 Hz, 1H), 7,97 É (d, J =7,7 Hz, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 2,20 - 2,15 (m, 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,85 - 1,79 (m, 2H), 1,74 (s, 3H) e 1,52 - 1,36 (m,
317/608 i | 4H) ppm; LCMS RT = 2,41 (M+1) 403,4. Esquema Geral 16 : : ! F P F nÔ vi NÓ " b . ic: 76h 2” | (a) cicloexano-cis-1,2-diamina, isopropanol, 'PraNEt (b) 3- ! (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina, PA(PPh3)a4, Ê 5 —NasCOsz, DME: DCE, 150ºC, micro-ondas; (c) IM LIOH 150ºC, micro-ondas; (d) MeSO2CI, 'ProNEt, DMF:DCM.
Formação de N1-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-i)cicloexano-cis-1,2- diamina (16a) 2,4-Dicloro-5-fluorpirimidina (0,50 g, 2,99 mmol) foi dissolvida em isopropanol (7 mL) e tratada com 'ProNEt (1,50 mL, 8,98 mmol). Cicloexano- cis-1,2-diamina (0,46 g, 4,03 mmol) foi adicionada e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente da noite para o dia.
O solvente foi evapora- do e a mistura de reação foi diluída com EtOAc (15 mL) e lavada com solu- ção de NaHCO; aquosa saturada.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na7SO, e concentradas in vacuo para prover o produto bruto.
O bruto resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (MeOH 5%-30% /CH2Cl2) para prover 16a (370 mg, 50% de rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI;) 5 7,83 (d, J =2,8 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,08 (s, 1H),3,13(d,J=3,9 Hz, 1H) e 1,84 - 1,44 (m, 8H) ppm; LCMS RT = 0,8 (M+1) 245,1, Formação de N1 -(5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN) pirimidin-4- iDcicloexano-1,2-diamina (16b) 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3- —blpiridina (0,26 g, 0,685 mmol) foi dissolvida em DME (8 mL) e tratada com N1-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-il)cicloexano-cis-1,2-diamina, 16a, (0,16 g, 0,65 mmol). PA(PPh3)a (0,10 mg, 0,08 mmol) e NasCO;3 aquoso 2M (3,25 mL) fo- É ram adicionados e a suspensão foi aquecida no micro-ondas para 150ºC por 20 minutos.
LIOH aquoso 1M (5 mL) foi adicionado e a reação foi aquecida
318/608 À | | no micro-ondas para 150ºC por mais 15 minutos.
O solvente orgânico foi | | evaporado sob pressão reduzida e a fase aquosa foi extraída com CH2CI, | | (2x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na7sSO, e con- | | Á centradas in vacuo.
O resíduo resultante foi purificado através de cromato- | | . 5 grafiade sílica gel (CHCl 0%-100%/EtOAc) para prover produto 16b (140 | ! mg, 66% de rendimento) como uma espuma marrom. | : 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,14 (s, 1H), 8,66 (d, J =8,0 Hz, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 3H), 7,81 (s, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 3,74 (s, IH) e 1,92 - 1,49 (m, 8H) pom; LCMS RT = 1,8 (M+1) 327,2. Formação de N-[cis-2-[[5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)pirimidin-4-iljamino]cicloexil|metanossulfonamida (337) N1-(5-fluor-2-(1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)cicloexano- 1,2-diamina, 16b, (0,009 g, 0,027 mmol) foi dissolvida em uma mistura 8:2 de CH.CI/DMF (1 mL) e tratada com Pr2aNEt (0,019 mL, 0,110 mmol) e clo- reto de metanossulfonila (0,006 mL, 0,083 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia, concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado através deHPLC com acetonitrila 10%-90%/água com TFA 0,03% para prover composto 337. 7H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,47 (s, 1H), 8,64 (d, Jy =7,8 Hz, 1H), 845- 8,34 (m,3H),7,29 (dd, J=4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J =7,5 Hz, 1H), 447 - 4,25 (m, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,95 - 1,62 (m, 6H) e 1,49 - 1,24 (m, 2H) ppom.; LCMS RT = 2,3 (M+1) 405,3. Os compostos que seguem podem ser preparados de uma ma- neira similar a uma descrita ou no Esquema 15 ou Esquema 16: QT * HN : O 341 : 25 N-[cis-2-[[5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)pirimidin-4- iljlamino]-cicloexil]propanamida (341) e 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,47 (s, 1H), 8,65 (d, J =8,1 Hz, 1H), 8,49 - 8,23 (m, 3H), 7,61 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J =4,7, 8,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J
319/608 | =19,5 Hz, 2H), 2,10 (qa, J =7,6 Hz, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 6H), 1,48 (d, J =6,4 Hz, 2H) e 0,91 (t, J =7,6 Hz, 3H) pom; LCMS RT = 2,3 (M+1) 383,4. . F F nº H nº H | . SS -” Jg ' NY 4 d e. N 4 À ft o N BN o O | H o H 342 343 | N-[cis-2-[[5-fluor-2-(1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il)pirimidin-4- : illaminolcicloexil|lbutanamida (342) LCMS RT = 2,5 (M+1) 3974. N-[cis-2-[[5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)pirimidin-4- iljamino]cicloexil|ciclopentanocarboxamida (343) LCMS RT = 2,7 (M+1) 423,4.
F F G H GF H
N À N NA HH o Na HA No HN No HN-doo
H H 344 346 S N-[cis-2-[[5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iNpirimidin-4- iJamino]cicloexil|benzamida (344) LCMS RT = 2,7 (M+1) 431,4. N-[cis-2-[[5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iNpirimidin-4- ilamino]cicloexilJpropano-1 -sulfonamida (346) 'HNMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,41 (s, 1H), 8,65 (d, J =7,8 Hz, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 3H), 7,28 (dd, J =4,7, 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J =8,1 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 2,83 (t, J =7,7 Hz, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 6H), 1,59 (q, J =7,8 Hz, 2H), 1,47 - 1,24 (m, 2H) e 0,82 (t, J =7,4 Hz, 3H) pom; LCMS RT = 2,6 (M+1) 433,3.
F F & H : E, AQ, S / Nº Há / NH no
N À HNO N , N “ N 347 rs 348 1-[cis-2-[[5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN) pirimidin-4-
Í 320/608 À | | illamino]cicloexil]-3-propil-ureia (347) j | 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) õ 12,47 (s, 1H), 8,64 (d, J =7,8 Hz, 1H), 8,45 | - 8,34 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J =7,5 Hz, 1H), 4,47 - | Á 4,25 (m, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,95 - 1,62 (m, 6H) e 1,49 - - 5 1,24(m,/2H)ppm; LCMSRT=2,4(M+1) 4124. | NOIR, 2R)-2-[[5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4- | iljamino]JcicloexilJacetamida (348) f | 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) à 12,53 (s, 1H), 8,66 (d, J =7,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 - 8,36 (m, 2H), 7,91 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J =4,7, 7,9 Hz, 1H),4,08-3,94 (m, 1H), 3,86 (d, J =8,4 Hz, 1H), 2,13 (d, J =24,3 Hz, 1H), 1,95 (d, J =10,2 Hz, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,73 (s, 3H) e 1,43 - 1,14 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2,2 (M+1) 369,4. a SC nb a E Q N= Pt n<, À S
H H 349 351 N-ftrans-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor-pirimidin- 4-iljamino]cicloexil]propanamida (349) LCMS RT = 2,7 (M+1) 417,3 : NA(IR, 2R)-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor- pirimidin-4-ilJamino]cicloexil)ciclopentanocarboxamida (351) LCMS RT = 3,1 (M+1) 457,3 cl nº al Q €) NÓ ' <Q a do E mão 352 353 NOR, 2R)-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluor- pirimidin-4-iljlamino]cicloexil]benzamida (352) LCMS RT = 3,0 (M+1) 465,3 : f NHICIR, 2R)-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-S-fluor- 7 pirimidin-4-illamino]cicloexil]|metanossulfonamida (353) LCMS RT = 2,7 (M+1) 439,4 .
: o a O 1 «4 F = Se o == A o & NH HN£o & NON ev 47 S Va A Na = Nx INT Lá H 354 hp 355 ; NOR, 2R)-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluor- | pirimidin-4-ilJamino]cicloexil|propano-1-sulfonamida (354) | | LCMS RT = 3,0 (M+1) 467,3 : ; ! HOR, 2R)-2-112-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor- pirimidind4-illamino]cicloexil]-3-propil-ureia (355) LCMS RT = 2,8 (M+1) 446,3,
F F NA Q nó Q A H CS DT H Ho
N N o 358 bá 359 NIGR, —2R)-24/5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i) pirimidin-4- illamino]cicloexil]butanamida (358) LCMS RT = 2,5 (M+1) 397,4, NICGR, — 2R)-2-[5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)pirimidin-4- illamino]cicloexil|ciclopentanocarboxamida (359) LCMS RT = 2,7 (M+1) 423,4 :
F F AA E a NTE A =N =N nd QT Nos QT NH shão
N N pn 360 A 361 NICR, — 2R)-2/5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4- iljamino]cicloexil|benzamida (360) LCMS RT = 2,63 (M+1) 431,4 NEI(IR, 2R)-2-[[5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN) pirimidin-4- iJamino]cicloexill|metanossulfonamida (361) i 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,54 (s, 1H), 8,66 (d, J =8,0 Hz, 1H), 8,43- 8,36 (m, 3H), 7,32 (dd, J =4,7, 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,16 (d, J º 20 =9,3Hz/1H) 3,35(d,J=9,8Hz,1H),2,91 (d, J=8,9 Hz, 3H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,79 - 1,73 (m, 2H) e 1,64 - 1,45 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2,4 (M+1)
| 405,3. |
F FICHA
A ERA QT” N HN£o OQ N So l - N 1 ÀS N S À n 362 A 363 | Á NHI(1R,2R)-2-[[5-fluor-2-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i) pirimidin-4- i illamino]cicloexil|propano-1-sulfonamida (362) ! 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,43 (s, 1H), 8,68 (d, J =7,9 Hz, 1H), 8,38 - 8,33(m,3H),7,29(dd,J=4,7,7,8Hz, 1H),7,17 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,14 (d, J =6,9 Hz, 1H), 3,33 - 3,26 (m, 1H), 3,07 - 2,89 (m, 2H), 2,07 (d, J =12,6 Hz, 2H), 1,76 (d, J =7,9 Hz, 2H), 1,61 - 1,33 (m, 6H) e 0,90 (t, J =7,4 Hz, 3H) ppm; LCMS RT = 2,6 (M+1) 433,3. N-[trans-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin- 4illaminolcicloexil|lbutanamida (363) LCMS RT = 2,9 (M+1) 431,3. . ss” QN OD a SC nO LR : N : 364 ú 365 N-[(trans-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor- pirimidin-4-ilJamino]cicloexil]ciclopentanocarboxamida (364) LCMS RT = 3,1 (M+1) 457,3. N-[trans-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor-pirimidin- 4-illamino]cicloexillbenzamida (365) LCMS RT = 3,0 (M+1) 465,3. . . ss AA, CI. = Fá NOR
IE DIS = N o ó Ns 367 à 368 N-[trans-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin- 4 4-iljamino]cicloexil]|propano-1-sulfonamida (367) . 20 LCMS RT = 3,0 (M+1) 467,3. i 1-[trans-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin- 4-iljamino]Jcicloexil)-3-propil-ureia (368)
| i | LCMS RT = 2,8 (M+1) 446,3. Cc A O e nó : O | " nÁ 1 bo gama o HN- í H A | Y 425 426 | i Metil N-[(1S, 2S)-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor- | ' pirimidin-4-ilJamino]cicloexil|carbamato (425) ! | 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) à 13,02 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,44-8,40(m, 2H), 7,26 (d,J=6,5 Hz, 1H),4,19(s, 1H), 3,66 (d, JU =9,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,13 (s, 1H), 2,02 (d, J =9,2 Hz, 1H), 1,78 (d, J =9,6 Hz, 2H) e 1,47 - 1,34 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2,1 (M+1) 419,2. 1HsS, 2S)-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol|[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor- pirimidin-4-iljlamino]cicloexil]-3-metil-ureia (426) 1H NMR (300 MHz, d6e-DMSO) 5 12,56 (s, 1H), 8,70 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J =2,4, 6,8 Hz, 2H), 8,28 (d, J =4,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J =7,0 Hz, 1H), 5,80 - 5,63 (m, 1H), 3,91 - 3,87 (m, 1H), 3,66 - 3,45 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,30 (d, J =13,0 Hz, 1H), 2,04 (d, J =46,9 Hz, 1H), 1,78 (d, J =8,5 Hz, 2H) e 1,56 - 1,23 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2,5 (M+1) 419,5. fo! A O o! nÔ é SO N 1 No N À S é bi 427 428 3-10S, 28)-2-I12-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluor- pirimidin-4-ilJamino]cicloexil]-1,1-dimetil-ureia (427) 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,59 (s, 1H), 8,72 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,41 (d, J =2,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J =4,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H),6,19(d,J=7,8Hz, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 1H), 2,68 (s, 6H), 2,31 (d, J =11,6 Hz, 1H), 1,95 (d, J =9,8 Hz, 1H), 1,79 (d, J =10,4 Hz, sz” 2H) e 1,60 - 1,32 (m, 4H) ppm; LCMS RF = 2,7 (M+1) 432,4. : NOS, 2S)-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor- pirimidin-4-iljamino]cicloexil|metanossulfonamida (428) HNMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,54 (s, 1H), 8,72 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,38 -
8,29 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,21 (d, J =8,3 Hz, 1H), 4,52 (s amplo, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,09 (d, J =12,8 Hz, 2H), 1,78 (s amplo, 2H) e | 1,49 - 1,39 (m, 4H) pom; LCMS RT = 2,7 (M+1) 439,4. . e | F HH H Es HONOK | FERE REAR | | . = NA NC | N= N | i H 430 431 1-[cis-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-1)-5-fluor-pirimidin-4- É illaminolcicloexil]-3-metil-ureia (430) 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,61 (s, 1H), 8,68 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,39 - 8,31 (m, 4H), 6,12 (d, J =6,7 Hz, 1H), 5,91 - 5,83 (m, 1H), 4,29 - 4,13 (m, 1H), 4,02 - 3,91 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,93 (d, J =12,8 Hz, 1H) e 1,74 - 1,53 (m, 7H) pom; LCMS RT = 2,6 (M+1) 418,5. 3-[cis-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2 ,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4- iljamino]cicloexil]-1,1-dimetil-ureia (431) 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,54 (s, 1H), 8,68 (d, JU =2,3 Hz, 1H), 8,33 - 8,29 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 5,72 (d, J =6,9 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 2,76 (s, 6H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 4H) e 1,55 - 1,45 (m, 2H) ppm; LOMS RT =2,8 (M+1) 432,4. : foi] " Sa e SA QD” fas | Ox Q fia.
NH.
N É N : 432 206 Metil N-[cis-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor- pirimidin-4-ilJamino]cicloexil|carbamato (432) 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 12,54 (s, 1H), 8,67 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,05 (d, J =7,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 4,20 - 4,10 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,87 (d, J =10,9 Hz, 2H), 1,71 - 1,65 (mM, AH) e 1,43 (d, J =7,4 Hz, 2H) pom; LCMS RT = 2,9 (M+1) 419,4. N-[5-fluor-2-(1H-pirrol[S,4-b]piridin-3-iN) pirimidin-A-illcicloexano- cis-1,2-diamina (206) LCMS RT = 1,9 (M+1) 327,2.
325/608 | ij E : nO no nT H | Ns À N nº OH
H H ” 207 2 trans-2-[[5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimídin-4- j illaminoJcicloexano! (207) | ! LCMS RT = 2,2 (M+1) 328,2. ! cis-2-[[5-fluor-2-(1H-pirro|[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4- illaminoJlcicloexanol (277) LCMS RT = 1,6 (M+1) 328,2.
F F foi] nO H e E H in x = x NAT dáái NAT Hm HN. N TT” w Meo 333 334 N-[cis-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4- ilJamino]Jcicloexil|propanamida (333) LCMS RT = 2,7 (M+1) 417,4. Ncis-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor-pirimidin-4- ilJamino]cicloexil]butanamida (334) LCMS RT = 2,9 (M+1) 431,4.
F F foi] nO H Cc E H = a Ao NDT Hy ) Nº Ruy No HN S n< HNO | : Õ 335 336 N-[cis-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4- iljamino]cicloexil|ciclopentanocarboxamida (335) LCMS RT = 3,1 (M+1) 457,3. N-[cis-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4- ilJamino]cicloexil|benzamida (336) LCMS RT = 3,0 (M+1) 465,4.
f 326/608 ij ! Cc! A o NO Cl = AT “o MZ HN-S-, HNO 338 339 X Í ] N-[cis-2-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor-pirimidin-4- | illamino]cicloexil]propano-1-sulfonamida (338) LCMS RT = 2,9 (M+1) 467,3. 1-[cis-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor-pirimidin-4- illaminolcicloexil)-3-propil-ureia (339) LCMS RT = 2,9 (M+1) 446,3.
F F a SL SO Cd Es mo E r So NC S NA | S
N N
H H 350 356 1-[trans-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin- 4-illamino]cicloexil]-3-propil-ureia (350) LCMS RT = 2,6 (M+1) 403,3. NAGR, — 2R)-2-[[5-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4- illamino]Jcicloexil]propanamida (356) LCMS RT = 2,3 (M+1) 383,4.
CF F Cc. nO nO FR CD NHo q CO NH
NC GS NA Ns N CS 31 4 UR, 2R)-N1-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- (trifluormetil)pirimidin-4-il)cicloexano-1,2-diamina (31) LCMS RT = 2,2 (M+1) 411,2. N1-(5-fluor-2-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4-il)cicloexano- 1,2-diamina (4) LCMS RT = 2,2 (M+1) 327,2.
Í cl Cc NE Cc ma | FF q NH FINA NNE nu, o “ O | 8 8 E 115 116 | : (1R, 2R)-N1-(5-cloro-2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- | [ i)pirimidin-4-il)cicloexano-1,2-diamina (115) LCMS RT = 1,3 (M+1) 377,2. N1-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-metilpirimidin-4- ilcicloexano-1,2-diamina (116) LCMS RT = 3,3 (M+1) 357,2.
F F CI, nº OQ nº Q ) H HN ? H ANS N À N À HN.
N N A 369 É 370 X NIGIR, 2R)-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor- pirimidin-4-ilJamino]cicloexil|butanamida (369) LCMS RT = 2,9 (M+1) 431,3. 1I(1R, 2R)-2-[15-fluor-2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4- iljamino]cicloexil]-3-propil-ureia (370) LCMS RT = 2,4 (M+1) 412,4.
F
SEA é E OH NAC |
N
H 412 2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-(2-metoxicicloexil)- pirimidin-4-amina (412) LCMS RT = 3,5 (M+1) 376,4. Esquema Geral 18
328/608 f o o o " o " | so ojos Es opa isso o irem | 18a 18b 18c | DD E pino Err Re HAN Cbz TS Chz | 18d 18e ' i.
DPPA, EtaN, tolueno, 110ºC; ii BnOH, 85ºC (b) LIOH, THF: H2O (c) Boc2O, piridina, NHAHCO;, dioxano (d) BTIB, CH;CN:H2O.
Formação de ácido (18, 3R)-3-(etoxicarbonil)cicloexano- carboxílico (18a) o o Bo Oo Ácido (18, 3R)-3-(etoxicarbonil)cicloexanocarboxílico pode ser preparado seguino os procedimentos da literatura descritos em: Barnett, Cc.
J., Gu, R.
L., Kobierski, M.
E., WO-2002024705. Stereoselective process for preparing cyclohexyl amine derivatives.
Formação de etil (1R, 3S)-3-benziloxicarbonilaminocicloexa- —nocarboxilato (18b) Ácido (18, 3R)-3-(etoxicarbonil)cicloexanocarboxílico, 18a, (10,0 g, 49,9 mmol) foi dissolvido em tolueno (100 mL) e tratado com trietilamina (7,6 mL, 54,9 mmol) e DPPA (12,2 mL, 54,9 mmol). A solução resultante foi aquecida para 110 C e agitada por 1 hora.
Após esfriar para 70ºC, álcool benzílico (7,7 mL, 74,9 mmoles) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 85ºC da noite para o dia.
A solução resultante foi esfriada para temperatura ambiente, vertida em EtOAc (150 mL) e água (150 mL) e as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x75 mL) e os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com água (100 mL) e salmoura (100 mL), secos em Na>SO, e concentrados in vacuo.
O material bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc 0%-50% /hexanos) para prover 18b (15,3 g, contendo -25% de álcool benzílico), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
| Formação de ácido (1R, 3S)-3-benziloxicarbonilaminociclo- exanocarboxílico (18c) j Etil (1R, 3S)-3-benziloxicarbonilaminocicloexanocarboxilato, 18b, É (36 9, 117,9 mmol) foi dissolvido em THF (144,0 mL) e tratado com uma so- : . 5 luçãode LiOH (5,647 g, 235,8 mmol) em água (216,0 mL). Após agitar da | noite para o dia, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL), lavada | com terc-butil metil éter (150 mL) e trazida para pH 3 através da adição de : HCI 3N. A solução ácida foi extraída com EtOAc (3x100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas em NasSO, e concentradas in vacuo.
O produto bruto foi triturado com metil terc-butil éster (30 mL) e filtrado para prover uma primeira coleta de cristais. O filtrado foi tratado com heptano (20 mL), concentrado para 30 mL e deixado descansar em tempera- tura ambiente por 3 horas para prover um segundo grupo de cristais que foi coletado através de filtragem para um total de 14,4 g (44% de rendimento) 18c. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,38 - 7,33 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 3,55 (s, 1H), 2,44 (d, J =11,0 Hz, 1H), 2,32 (d, J =11,7 Hz, 1H), 2,03 - 1,86 (m, 3H) e 1,48 - 0,88 (m, 4H) ppm.
Formação de benzil N-[(1S, 3R)-3-carbamoilcicloexil|carbamato (18d) A uma solução de ácido (1R, 3S)-3- Benziloxicarbonilaminocicloexanocarboxílico, 18c, (10,0 g, 36,1 mmol) em 1,4-dioxana (300 mL) foi adicionada piridina (2,9 mL, 36,1 mmol), seguido por diferc-butil dicarbonato (10,7 mL, 46,9 mmol) e bicarbonato de amônio (10,1 g, 126,2 mmol). After 3 horas, outra porção de di-terc-butil dicarbonato (1,5 g, 6,8 mmol) e bicarbonato de amônio (1,5 g, 6,8 mmol) foi adicionada e agitação foi continuada da noite para o dia. A reação foi extinta através da adição de HCI 2N (400 ml) e agitada por 1 hora. A suspensão resultante foi filtradasob pressão reduzida, lavada com HCI 2N (50 mL), água (8x50 mL) e hexanos (3X50 mL) e seca a vácuo para prover benzil N-[(1S, 3R)-3- carbamoilcicloexil|carbamato, 18d, (9,1 g, 91%) como um sólido branco.
| 330/608 ! ! 7H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,40 - 7,24 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,58 - 3,44 (m, 1H), 2,38 - 2,21 (m, 1H), 2,17 (d, J =12,7, 1H), 2,05 - 1,78 (m, 8H), 1,54 - | 0,97 (m, 5H). | É Formação de benzil N-[(1S, 3R)-3-aminocicloexil|carbamato | | “- 5 (18) | Benzil N(1S, 3R)-3-carbamoilcicloexil|carbamato, 18d, (9,1 9, 32,9 mmol) foi suspenso em uma mistura de acetonitrila (100 mL) e água ! (100 mL) e tratado com bis(trifluoracetoxi)iodobenzeno (15,5 g, 36,1 mmol). A suspensão foi deixada agitar em temperatura ambiente da noite para o dia efoientão extinta com HCI 1N (100 mL). Após evaporação da acetonitrila, a solução aquosa ácida foi lavada com EtOAc (2x150 mL). O pH foi ajustado para básico através da adição de KOH sólido e a emulsão resultante foi ex- traída com EtOAc (3x200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2-SO, e concentradas in vacuo para prover produto 18e (6,2 9,
15. 75% de rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCIs) 5 7,31 - 7,45 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,90 (s am- plo., 1H), 3,58 (s amplo., 1H), 2,72 - 2,97 (m, 1H), 2,14 (d, J =11,90 Hz, 1H), 1,87 - 2,02 (m, 1H), 1,73 - 1,87 (m, 2H), 1,21 - 1,46 (m, 1H), 0,89 - 1,18 (m, 3H). Esquema Geral 19 o
F ola 2. Afeto o TE 180 192 e = wW ss. (a) MeOCOCI, EtaN, THF (b) Ho, Pd/C, EtoH (c) 5-cloro-3-(5- fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-i1)-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridina, THF,130ºC, micro-ondas (d) LIOH, 130ºC, micro-ondas. Formação —de —metil NR, 3S)-3-benziloxicarbonil- —aminocicloexil|carbamato (19a) Benzil N-[(1S, 3R)-3-aminocicloexil|carbamato, 18e, (0,99 g, 3,99 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e tratado com cloroformato de metila (0,62 mL, 7,97 mmoles), seguido por trietilamina (1,67 mL, 11,96 mmoles).
| Após agitar por 1 hora em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado ! sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído em mistura 1:3 de CH2Cla: ELOAc (130 mL) e lavado com HCI 1N (50 mL) e Na2CO; Na (50 mL). É A camada orgânica foi seca em Na2SO, e concentrada sob pressão reduzida | - 5 —paradaro produto desejado, 19a, como um sólido branco (1,099, 89% de | rendimento). Í 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,21 - 7,37 (m, 5H), 5,02 (s, 2H), 4,26 - 4,62 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,34 - 3,54 (m, 2H), 2,24 (d, J=11,71 Hz, 1H), 1,82 - 2,03 (m, 2H), 1,72 (dt, J =3,14, 13,93 Hz, 1H), 1,23 - 1,44 (m, 1H), 0,79 - 1,02 (m, 3H). Formação de metil N-[(1R, 3S)-3-aminocicloexil|carbamato (19b) Metil N-[(1R, 3S)-3-benziloxicarbonilaminocicloexil|carbamato, 19a, (1,09 g, 3,56 mmol) foi dissolvido em etanol (100 mL) e tratado com Pd 10%/C (0,38 g, 0,36 mmol). O frasco foi tampado, desgaseificado e equipado comum balão de hidrogênio e deixado agitar da noite para o dia.
A mistura de reação foi filtrada sob nitrogênio e concentrada in vacuo para prover o produto, 19b, como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,31 - 3,56 (m, 1H), 3,03 (s, 4H), 2,81 (t J =10,67 Hz, 1H), 2,03 - 2,20 (m, 1H), 1,71 - 2,01 (m, 3H), 1,27 - 1,49 (m, 1H), 0,92-1,14(m, 3H). Formação de metil NI(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexil|carbamato (570) 5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)- pirrol[2,3-b]piridina, 19b, (2,04 g, 4,39 mmol) e metil N-I(1R, 3S)-3-amino- —cicloexillcarbamato (0,60 g, 3,14 mmol) foram suspensos em THF (16 mL) e aquecidos no micro-ondas para 130º por 20 minutos.
Hidróxido de lítio (15,67 mL de solução 1M, 15,67 mmoles) foi adicionado e a mistura resutan- te foi aquecida no micro-ondas por 20 min a 130ºC.
A solução resultante foi diluída com água (150 mL) e acetato de etila (200 mL) e as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída com EtOAC (100 mL) e as cama- das orgânicas foram combinadas, secas em Na7;SO, e concentradas in va- cuo.
O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (E-
tOAc 40-100% /hexanos) seguido por tratamento das frações puras com HCI A4N em dioxana para prover o cloridrato do composto, 570, como um sólido esbranquiçado. É 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,81 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, y =2,3 Hz, 1H), | - 5 815(s/1H) 7,97 (d,J=4,1 Hz, 1H), 4,26 - 4,18 (m, 1H), 3,71 - 3,52 (m, 1H), Í 3,59 (s, 3H), 2,36 (d, J =10,5 Hz, 1H), 2,18 (d, Jy =10,7 Hz, 1H), 2,04 - 1,86 (m, 2H), 1,57 (s, 1H) e 1,43 - 1,15 (m, 3H) ppm; LCMS RT = 2,0 (M+1) 419,4 (M-1) 417,3.
Esquema Geral 20. & F F by Han on No a E o f- SU A? Amas qa aro Ea mt ta Qo
NEN NON ER bo Ts 2 Ts 20 NONO sa (a) 5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-i1)-1-(p- tolilsulfonil)pirrol|[2,3-b]piridina, THF (b) CH2CL2, ácido trifluoracético (c) clore- to de acetila, Et;N, THF (d) LIOH, 130ºC, micro-ondas. Formação de fercbutil NH(1R, 3S)-3-[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-il])-S-fluor-pirimidin-4- illaminoJcicloexil|carbamato (20b) terc-Butil N-[(1R, 3S)-3-aminocicloexil|carbamato, 20a, (0,15 9, 0,70 mmol) e B5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-i1)-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridina, 1a, (0,49 g, 1,05 mmol) foram dissolvidos em THF (30 mL) e deixados agitar em temperatura ambiente da noite para o dia. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado a- través de duas rodadas de cromatografia de sílica gel - primeira com (MeOH 0%-10% /CH2Cl2) segunda com (EtOAc 10%-50% /hexanos) para prover terc-butil N-[(1R, 3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol|[2,3-b]piridin-3-11]-5- fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexill|carbamato (20b) (330 mg, 38%). *HNMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,74 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (t, J =3,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,02 (d, J=7,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 3,68 (d, J=2,0 Hz, 1H), 2,48 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (d, J = 12,8 Hz,
1H), 2,11 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,95 - 1,89 (m, 1H), 1,69 - 1,56 (m, 1H), 1,44 (s, 9H) e 1,28 - 1,11 (m, 3H) pom. | Formação de (1R, 3S)-N1-[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3- E b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-il|cicloexano-1,3-diamina (20c) | * 5 terc-Butil N-(1S, 3R)-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil) pirrol[2,3- b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexil|carbamato, 20b, (0,33 9, 0,53 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) e tratado com ácido trifluoracé- tico (2 mL). Após agitar por 2 horas, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi passado por uma coluna de carbonato apoiada em polímero para prover a base livre de (1R, 3S)-N1-[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirro![2,3-b]piridin-3-il]-5- fluor-pirimidin-4-illcicloexano-1,3-diamina , 20c, (0,25 g, 0,43 mmol, 81%). 7H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,76 (dd, J = 2,4, 6,3 Hz, 1H), 8,52 - 8,49 (m, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 - 8,04 (m, 3H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,61(s,1H),4,28-4,16(m, 1H), 3,19-3,10 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,39 - 2,31 (m, 1H), 2,08 - 1,90 (m, 3H), 1,63 - 1,50 (m, 1H) e 1,40 - 1,17 (m, 3H) pom . Formação de N-(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)-S5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexilJacetamida (547) (1R, 3S)-N1-[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-i1]-5- fluor-pirimidin-4-illcicloexano-1,3-diamina, 20c, (0,050 g, 0,097 mmol) foi dis- solvida em THF (1,0 mL) e tratada com trietilamina (0,041 mL, 0,290 mmol) e cloreto de acetila (0,013 mL, 0,190 mmol). Após agitar da noite para o dia, o solvente foi evaporado e o resíduo foi absorvido em THF (1,0 mL) e tratado com LioH 1M (1,0 mL, 1,0 mmol). A mistura de reação foi aquecida no mi- —cro-ondas para 130ºC por 10 minutos.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de HPLC, usando H2O 5%-70% lacetonitrila com TFA 0,1%. As frações purificadas foram concentradas até secar para prover o sal de TFA do produto, que foi dissolvido em MeOH e passado por um cartucho de carbonato ligado a polímero para prover a base livrede produto, 547. 1H NMR (300 MHz, MeOD) 35 8,81 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J=4,1, 1H), 4,23 (t, J =11,4, 1H), 3,90 (t, J =11,4, 1H), 2,35 (d, J =11,6, 1H),
| | 2,20 (d, J = 12,5, 1H), 2,00 (d, J =15,9, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,67 (dd, J = 26,3, 13,2, 1H), 1,53 -1,06 (m, 3H) pom LCMS RT = 2,1 (M+1) 403,2. Os compostos que seguem podem ser preparados através de Í métodos sinjaras àqueles descritos no Esquema 19 e no Esquema 20: | Í À x o | un/ Nº ão unZ/ Nn= O 542 576 (IR, 3S)-N1-[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5-fluor- pirimidin-4-il|cicloexano-1,3-diamina (542) LCMS RT = 1,4 (M+1) 361,4. NOR, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-i1)-5-fluor- pirimidin-4-ilJamino]cicloexilJacetamida (576) HNMR (300 MHz, MeOD) 5 8,81 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J =4,1, 1H), 4,23 (t, J =11,4, 1H), 3,90 (t, J = 11,4, 1H), 2,35 (d, J = 11,6, 1H), 2,20 (d, J = 12,5, 1H), 2,00 (d, J = 15,9, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,67 (dd, J = 26,3, 13,2, 1H), 1,53 -1,06 (m, 3H) ppm; LCMS RT = 1,8 (M+1) 403 (M-1)
4014. e . o : Qu mo Do: mn
LO AO 548 549 Metil N-I(1S, 3R)-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-S-fluor- pirimidin-4-ilJamino]cicloexil|carbamato (548). LCMS RT = 2,8 (M+1) 419,5. 3-I1S, 3R)-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor- pirimidin-4-ilJamino]cicloexil]-1,1-dimetil-ureia (549). LCMS RT = 2,6 (M+1) 432,5.
| ci ci o | Do mo QD mo | | unZ/ NA, 8 unZ/ NA, O > Í ; H H 591 592 ; NR, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5-fluor- | | pirimidin-4-ilJamino]cicloexil])-2-metoxi-acetamida (591) | 1H NMR (300 MHz, MeOD) à 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 1H) 3,87(s,2H),3,40(s,3H),2,34(d,J=11,6Hz, 1H), 2,21 (d, J=12,5 Hz, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 1H) e 1,54 - 1,28 (m, 3H) ppm. LCMS RT = 2,6 (M+1) 433,4. 2-metoxietil N-[(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- 5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexil|carbamato (592) *HNMR (300 MHz, MeOD) 5 8,84 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J=3,97 Hz, 1H), 4,18 - 4,34 (m, 1H), 4,14 (s amplo., 2H), 3,49 - 3,74 (m, 3H), 3,3 (s, 3H) 2,38 (d, J =9,06 Hz, 1H), 2,19 (d, J =13,41 Hz, 1H), 1,84 - 2,11 (m, 2H), 1,51 - 1,78 (m, 1H), 1,412 - 1,47 (m, 3H) ppm. LCMS RT = 2,5 (M+1) 463,4. Esquema Geral 21:
F —— F o GQ a.b Pe NON | NY Ts Nº N 20c 638 (a) ácido tetraidrofuran-2-carboxílico, EDC, HOBt, DIPEA, CH2Cl, rt (b) LIOH, 130ºC, micro-ondas Formação de cloridrcato de NI(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexil]tetraidrofuran-2- carboxamida (638). A uma solução de (18, 3R)-N1-[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfoniN) pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilcicloexano-1,3-
| 336/608 | diamina, 20c, (60 mg, 0,12 mmol) em CH2Cl> (3mL) foram adicionados ácido tetraidrofurano-2-carboxílico (20,3mg, 0,17 mmol), EDC (26,8 mg, 0,14 mmol), HOBt (17,8mg, 0,12 mmol) e DIPEA (60,2mg, 0,47 mmol) e a mistura É de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. O sol- . 5 —ventefoievaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em THF ! (4 mL) e tratado com hidróxido de lítio aquoso 1M (3,0 mL, 3,0 mmoles). À Í mistura de reação foi aquecida no micro-ondas para 130ºC por 20 min. Oo | solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado atra- vés deHPLC, usando MeOH 5-70% /H20 com HCI 6M durante 15 minutos. As frações purificadas foram concentradas para prover o cloridrato de N- IR, 38)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5-fluor-pirimidin-4- iljamino]cicloexil]tetraidrofuran-2-carboxamida, 638. 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,55 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,46 - 8,45 (m, 1H), 8,29 - 8,27 (m, 2H), 4,28 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,00 - 3,87 (m, 3H), 2,36-2,16(m,3H),2,00-1,91 (m, 5H) e 1,75 - 1,41 (m, 4H) pom. LCMS RT = 3,77 (M+1) 459,37, (M-1) 457,35. Os compostos que seguem podem ser preparados através de métodos similares àqueles descritos nos Esquemas 19, Esquema 20 e Es- quema 21: CI Cc = Fº P Do: ão Qu mn
DES DES
H H 542 576 OR, 3S)-N1-[2-(5-cloro-1 H-pirro![2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor- pirimidin-4-il]cicloexano-1,3-diamina (542) LOMS RT = 1,4 (M+1) 361,4. NHIGIR, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirro|[2,3-b]piridin-3-i)-S-fluor- pirimidin-4-iljamino]cicloexilJacetamida (576) HNMR (300 MHz, MeOD) ô 8,81 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J =4,1, 1H), 4,23 (t, J =11,4, 1H), 3,90 (t, J = 11,4, 1H), 2,35 (d, J= 116, 1H), 2,20 (d, J = 12,5, 1H), 2,00 (d, J = 15,9, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,67 (dd, J = 26,3, 13,2, 1H), 1,53 -1,06 (m, 3H) ppm; LCMS RT = 1,8 (M+1) 403 (M-1)
4014. | CI S e y P N= = HN N und €N " rá | f 548 549 | " Metil N-[(1S, 3R)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor- j pirimidin-4-ilJamino]cicloexil|carbamato (548). LCMS RT = 2,8 (M+1) 419,5. 3-I1S, 3R)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5-fluor- pirimidin-4-ilJamino]cicloexil]-1,1-dimetil-ureia (549). LCMS RT = 2,6 (M+1) 432,5. CI 5 CI Dx mo Dx mn un/ Nº EA: un/ NÃ O :
H H 591 592 NR, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor- pirimidin-4-ilJamino]cicloexil]-2-metoxi-acetamida (591) HNMR (300 MHz, MeOD) õ 8,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,298 - 4,21 (m, 1H), 4,04 - 3,96 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,34 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 1H) e 1,54 - 1,28 (m, 3H) pom. LCMS RT = 2,6 (M+1) 433,4. 2-metoxietil N-[(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- B5-fluor-pirimidin-4-ilJaminoJcicloexil|carbamato (592) 1H NMR (300 MHz, MeOD) à 8,84 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J=3,97 Hz, 1H), 4,18 - 4,34 (m, 1H), 4,14 (s amplo., 2H), 3,49 - 3,74 (m, 3H), 3,3 (s, 3H) 2,38 (d, J =9,06 Hz, 1H), 2,19 (d, JU =13,41 Hz, 1H), 1,84 - 2,11 (m,2H),1,51-1,78(m, 1H), 1,12-1,47 (m, 3H) pom. LCMS RT = 2,5 (M+1) 463,4.
ci s Cc > OQ xo Qu FF | PRO RO | 650 633 | | - Cloridrato de N-I(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- | | i))-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexil]-3-hidroxi-2,2-dimetil-propanamida ! (650) 1H NMR (300 MHz, MeOD) à 8,56 - 8,54 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,30(t,J=5,4Hz, 1H), 4,29 (t J=114 Hz, 1H), 3,93 (t J= 11,6 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,34 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,18 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 2,01 (d, J= 11,3 Hz, 2H), 1,73 - 1,37 (m, 4H) e 1,15 (s, 6H) pom. LCMS RT = 3,79 (M+1) 461,38, (M-1) 459,4. Cloridrato de NHI(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)-5-fluor-pirimidin-4-iljamino]cicloexil]tetraidropiran-3-carboxamida (633) 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,36 (d, Jy = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,39 (t J = 11,9 Hz, 1H), 3,93 - 3,82 (m, 3H), 3,54 - 3,30 (m, 2H), 2,52 - 2,43 (m, 1H), 2,37 - 2,33 (m, 1H), 2,20 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,90 - 1,88 (m, 1H),1,83-1,63 (m, 4H) e 1,59 - 1,26 (m, 3H) ppm. LCMS RT = 3,25 (M+1) 473,42, (M-1) 471,1. Cl o Cc! o Qu mo Qu 4X unZ/ NA. O un/ Nº Oo o
H H 634 ss Cloridrato de N(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexil])-3-hidroxi-propanamida (634) 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,61 (d, Jy = 2,1 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H) 8,35 (d,J=2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 2,20 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,03 (d, J= 11,0 Hz, 2H) e 1,76 - 1,298 (m, 4H) ppm. LCMS RT = 3,47 (M+1) 433,21, (M-1) 431,3. Cloridrato de N(1IR, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
| i)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexil]-3-metil-oxetano-3-carboxamida (635) 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,48 - 8,45 (m, 2H), 8,29 - 8,23 (m, | . 2H), 4,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,23 (m, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,77 - 3,62 (m, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,18 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 2,02 | . 5 (djJ=12,3Hz,2H),1,70-1,25 (m, 4H) e 1,59 (s, 3H) pom. | b LCMS RT = 3,12 (M+1) 459,38, (M-1) 457,4. | o o O A Que mu un/ Nº E o unZ/ Nº nO)
H H 636 640 Cloridrato de N-I(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iN)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexil]tetraidropirano-4-carboxamida (636) *H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,36(d,J=2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,44 - 4,36 (m, 1H), 3,96 - 3,87 (m, 3H), 3,47 - 3,37 (m, 2H), 2,49 - 2,35 (m, 2H), 2,21 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 11,9 Hz, 2H) e 1,83 - 1,23 (m, 8H) ppm. LCMS RT = 3,12 (M+1) 473,4, (M-1) 4714. Cloridrato de N-[(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexil]-3-hidroxi-butanamida (640) 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,298 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 (t J = 11,9 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 3,94 (t J = 11,9 Hz, 1H), 2,40 - 2,19 (m, 4H), 2,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,59 - 1,44 (m, 3H) e 1,18 (d, J =6,1Hz, 3H) ppm. LCMS RT = 3,37 (M+1) 447,41, (M-1) 445,1. cr S fe o um/ Nº O un gn E . 642 651 s Cloridrato de NI(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexil])-2-hidroxi-propanamida (842) 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,68 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (d, J
340/608 f | i = 1,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,40 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 241 (s, 1H), 2,23 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 11,0 Hz, 2H) e 1,77 - 1,36 (m, 7H) pom.
LCMS RT = 3,52 (M+1) 433,58, (M-1) 431,3. | 5 Cloridrato de NI(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)-5-fluor-pirimidin-4-iJamino]cicloexilltetraidropiran-2-carboxamida (651) 1H NMR (300 MHz, MeOD) õ 8,56 - 8,51 (m, 2H), 8,33 - 8,29 (m, 2H), 4,30 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 11,5, 23,4 Hz, 2H), 3,83 - 3,79 (m, 1H), 3,55 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,19 (d, J= 11,2 Hz, 1H),2,03-1,90 (m, 4H) e 1,73- 1,37 (m, 8H) pom.
LCMS RT = 4,1 (M+1) 473,41, (M-1) 471,4. o o . £O FO ia Fio Cc N e N NX 652 No 649 Cloridrato de N-I(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexilJtetraidrofuran-3-carboxamida (652) 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,43 (m, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 3H), 3,86 - 3,78 (m, 2H), 3,07 - 3,02 (m, 1H), 2,42 (d J=7,5 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,19 - 2,06 (m, 4H) e 1,79 - 1,35 (m, 4H) ppm.
LCMS RT = 3,9 (M+1) 459,41, (M-1) 457,4. (S)-tetraidrofuran-3-il (IR, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexilcarbamato (649) LCMS RT = 3,3 (M+1) 475,37, (M-1) 473,35.
] 2 | | Na | FO | " Ei Í a N Í Í > NON ; H Í sun | NR, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- | fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexil)-3-metoxipropanamida (611 ) LCMS RT = 2,0 (M+1) 447,4, (M-1) 445,4.
F Cc nO Ho H /
N D N
H 540 N-[2-(5-cloro-1H-pirrol[5,4-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4- illciclibexano-cis-1,3-diamina (540) LCMS RT = 1,4 (M+1) 361,5. o
F F A c NO HH x c NOV RAN = lt ) Sr CC Qro N À NÃ 7 4 N 452 457 N-[cis-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilJamino]cicloexilJacetamida (452) (preparada a partir de cis/trans 1,3-diamino cicloexano; separada atravésde HPLC de diastereôero trans) LCMS RT = 1,3 (M+1) 403,1 (M-1) 401,1, N-[trans-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol|2, 3-b]piridin-3-iI)-5-fluor-pirimidin- 4-ilJamino]cicloexilJacetamida acetamida (457) (separada através de HPLC de diastereôero cis) f 15 LCMS RT = 1,6 (M+1) 403,2 (M-1) 401,1.
F EA | o | : DT H | QN N | N N | R 455 458 | 1-[cis-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4- | iljamino]cicloexil]-3-metil-ureia (455) (preparada a partir de cis/trans 1,3diamino cicloexano; separada À através de HPLC de diastereôero trans) LCMS RT = 1,7 (M+1) 416,2. 1-[trans-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin- 4-ilamino]cicloexil]-3-metil-ureia (458) (preparada a partir de cis/trans 1,3-diamino cicloexano; separada através de HPLC de diastereômero cis) LCMS RT = 0,8 (M+1) 418,2 (M-1) 416,1. & Cc se non O Cc A nano
N À NA
H N 456 459 3-[cis-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4- illamino]cicloexil]-1, 1-dimetil-ureia (456) (preparada a partir de cis/trans 1,3-diamino cicloexano; separada através de HPLC de diastereômero trans) LCMS RT = 1,5 (M+1) 432,2 (M-1) 430,2. 3-[trans-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin- 4-iljamino]cicloexil]-1,1-dimetil-ureia (459) (preparada a partir de cis/trans 1,3-diamino cicloexano; separada através de HPLC de diastereômero cis) LCMS RT = 1,5 (M+1) 432,2 (M-1) 430,2.
i r J> | Cc nO HO H x nº. EAR o Ss O . ” qn E H a N | " 514 ma 647 (FL) nº N Metil-cis-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2, 3-b]piridin-3-i1)-5-fluor- pirimidin-4-iljamino]Jcicloexilcarbamato (514) - (mistura de cis racêmica - pre- parada a partir de cis-1 ,3-diaminocicloexano) LCMS RT = 1,3 (M+1) 418,8. NA(IR, 3S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexil)morfolino-4-carboxamida (647) LCMS RT = 3,6 (M+1) 474,4 (M-1) 472,5. O, "| é NO
F CI nO DO E O fire, E N À H Cc! 454 NA 648 N-[3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i!)-5-fluor-pirimidin-4- iljamino]Jcicloexil)metanossulfonamida (454) LCMS RT = 1,6 (M+1) 439,1 (M-1) 437,1. (tetraidrofuran-3-il)metil (1R,38)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexilcarbamato (648) LCMS RT = 3,7 (M+1) 489,38, (M-1) 487,49. Esquema Geral 22: o o O ae
F — F Sã E - o N ab NÇ 2TNH FA — N NN | . N f Ts N KR 200 637
(a) ácido 4-terc-butoxicarbonilmorfolino-2-carboxílico, EDC, | HOBt, 'PraNEt, CH2Cl>, rt (b) CH2Chb, TFA (c) LIOH, 130ºC, micro-ondas | | é Formação de cloridrato de NHI(1IR, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H- | | pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-iljJamino]cicloexil|morfolino-2- | : ' 5 carboxamida (637) Í A uma solução de (18, 3R)-N1-[2-[5-cloro-1-(p- ! | tolilsulfonil)pirro!|[2,3-b]piridin-3-i1]-5-fluor-pirimidin-4-il]cicloexano-1 ,3-diamina h (0,06 g, 0,12 mmol) em CHCl2 (3 mL) foram adicionados ácido 4-ferc- : butoxicarbonilmorfolino-2-carboxílico (40,4 mg, 0,17 mmol), EDC (0,03 9, 0,14mmol), HOBt (0,02 9, 0,12 mmol) e 'PraNEt (0,06 g, 0,47 mmol) e a mis- tura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em CH2Cl> (2 mL) e TFA (2 mL) e deixado agitar em temperatura ambiente por 2 horas.
A solução resultante foi concentrada in vacuo, dissolvida em THF (4 mL) etratada com hidróxido de lítio aquoso 1N (3,0 mL, 3,0 mmoles). A mis- tura de reação foi aquecida no micro-ondas para 130ºC por 20 min.
O sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através deHPLC usando MeOH 5-70% /H2O com HCI 6mM durante 15 minutos.
As frações purificadas foram concentradas para prover o bis-cloridrato de N- [(1IR, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4- iljlamino]cicloexill|morfolino-2-carboxamida. 1H NMR (300 MHz, MeOD) 3 8,68 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,44 - 4,35 (m, 2H), 4,21 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,04 - 3,92 (m, 2H), 3,58 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,23 - 3,08 (m, 2H), 2,37 (d, J =81Hz,1H),2,23(d,J=11,1 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,72 (m, 2H) e 1,59 - 1,44 (m, 2H) pom; LCMS RT = 2,4 (M+1) 474,43, (M-1) 472,4. Outros análogos que podem ser preparados da mesma maneira que 637 são descritos abaixo:
| | | RO |
FO : ia Cl N | , NAN | 8 | : 639 Biscloridrato de N-I(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin- ! 3-i)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexil]piperidino-4-carboxamida (639) 1H NMR (300 MHz, MeOD) ô 8,66 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,43 (djJ=10,3Hz, 2H), 3,03 (tJ=10,6 Hz, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,38 (d, J= 10,2 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 6H) e 1,74 - 1,30 (m, 4H) ppm. LCMS RT = 2,4 (M+1) 472,46, (M-1) 4704. Esquema Geral 23 cl Cl Cl AA MF Qt F » as F Ss Ss - SA Qt: o N O o Nº O os S os H Y os H > HAN "No, O = O = Ad Cl A yr Qto su AN (a) (18, 2S)-cicloexano-1,2-diamina, THF, 120ºC micro-ondas (b) metil-cloroformato, PraNEt, CH2Cl2 (c) LiAlHa, THF. Formação de (1S 2S-N1 -(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-il)cicloexano-1,2-diamina (23b) ii Uma solução de 5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1- S 15 (ptolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridina, 23a, (0,50 g, 1,08 mmol) em THF (4 mL) foi tratada com (1S,2S)-cicloexano-1,2-diamina (0,27 g, 2,37 mmol) e 'IProNEt (2,15 mmol) a 120ºC por 10 minutos. A mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (Me- | OH 0-20% -CH2Cl2) para prover o intermediário desejado como um sólido | : branco (410 mg). | | LCMS RT = 2,2 (M+1) 515,5. | | 5 Formação de metil (1S, 28)-2-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- | blpiridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-ilamino)cicloexilcarbamato (23c) | A uma mistura de (18, 2S)-N1-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- Í blpiridin-3-i)-5-fluorpirimidin-4-il)cicloexano-1,2-diamina, 23b, (0,18 g, 0,35 mmol) em diclorometano (4 mL) em temperatura ambiente foi adicionado ProNEt (0,12 mL, 0,70 mmol) seguido por cloroformato de metila (0,03 mL, 0,37 mmol). Após 35 minutos, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada su- cessivamente com NH,CI aquoso saturado e NaHCO; aquoso saturado e salmoura, seca em NazSO;,, filtrada e concentrada in vacuo para prover o produto bruto suficientemente puro para uso na reação seguinte.
LCMS RT = 4,1 (M+1) 5734. Formação de (18, 28)-N1-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)- 5-fluorpirimidin-4-il)- N2-metilcicloexano-1,2-diamina (522) A uma solução agitada de metil (1S, 2S)-2-(2-(5-cloro-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]pirídin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexilcarbamato, 23c, (0,099g,0,16mmol) em THF (3 mL) em temperatura ambiente foi adicionado LiAIH, (0,06 g, 1,66 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por mais 2 horas.
A reação foi extinta com KOH 0,06 mL (5% aq.) seguido por água (3 x 0,06 mL). Então, mais Et2O (6 mL) foi adicionado e agitação foi continuada por 20 minutos.
A suspensão branca leitosa foi filtrada e enxa- —guadacom EtOAc e a torta foi enxaguada com mais EtOAc.
As fases orgâ- nicas combinadas foram concentradas in vacuo e purificadas através de H- PLC preparativa seguido por TLC preparativa para prover o produto deseja- do como a base livre que foi então convertida no sal de HCI através de tra- . tamento com HCI (AN em dioxana). LCMS RT = 1,7 (M+1) 375,5. f Esquema Geral 24:
CI fe | l nun O AN O l . HN No 23b 523 | i (a) NaCNBH;, (CH2O),, HOAc, CH;CN | : Formação de (1S, 2S)-N1-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- S5-fluorpirimidin-4-i1)-N2, N2-dimetilcicloexano-1 ,2-diamina (523) A uma mistura de (1S, 2S)-N1-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-il)-5-fluorpirimidin-4-iN)cicloexano-1,2-diamina, 23b, (0,08 g, 0,22 mmol) em acetonitrila (1,6 mL) em temperatura ambiente foi adicionado formaldeído (0,09 mL de 37 % pv, 1,11 mmol) seguido por NaCNBH;s3 (0,04 g, 0,56 mmol). Uma mistura gelatinosa se formou e após 4 min a mistura se tornou fluida novamente. Após 4 horas, a reação foi extinta com 5 mL de NaOH 2N eamistura foi agitada da noite para o dia. A mistura foi diluída com EtOAc e agitada até que todo o sólido dissolvesse. À camada foi extraída com EtOAc várias vezes, seca em Na>zSO;, filtrada e concentrada in vacuo. Cromatogra- fia com sílica gel (MeOH 0-15% -CH2Cl2) seguido por HPCL preparativa pro- veu o produto desejado, que foi convertido no sal de HCl correspondente comHCI(4Nemdioxana). 1H NMR (300 MHz, MeOD) à 8,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 840 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,82 - 4,72 (m, 1H), 3,66 - 3,53 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,33 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 2H) e 1,75 - 1,48 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 1,7 (M+1) 389,5. Esquema Geral 25: ; HAN mm Pp
HN r L
SE FO ci *-N ab da aa >. f 20c A 610 (a) 2-(metoximetil)oxirano, metanol, 130ºC, micro-ondas (b) Li-
| i | OH, 130ºC, micro-ondas | Formação de 1-[[(1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- | h i)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexilJamino]-3-metoxi-propan-2-ol (610) | A uma solução de (18, 3R)-N1-[2-[5-cloro-1-(p- | | f 5 tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-iN]-5-fluor-pirimidin-4-il)cicloexano-1,3- i diamina, 20c, (50 ma, 0,09 mmol) em metano I1(2 mL) foi adicionado 2- (metoximetil)oxirano (9,4 mg, 0,11 mmol) e a mistura de reação foi aquecida f no micro-ondas para 140ºC por 10 min. LIOH aquoso 1M (1,0 mL,1,0 mmol!) É foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida no micro-ondas para 130ºC por 10 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíi- duo foi purificado através deHPLC, usando CH;CN 5-70%//H7O com TFA 0,1% durante 15 minutos. As frações purificadas foram concentradas, redis- solvidas em MeOH e passadas por uma coluna de carbonato-PS para prover a base livre do do produto desejado 1-[[(1R,38)-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3- blpiridin-3-iN)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexiljamino]-3-metoxi-propan-2- ol, 610. 1H NMR (300 MHz, MeOD) 3 8,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 3,9, 8,2 Hz, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,23 - 3,07 (m, 1H), 2,86 -2,77(m,2H),2,68-2,59 (m, 1H), 2,44 (d, J= 10,9 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,65 - 1,56 (m, 1H) e 1,42 - 1,17 (m, 3H) ppm; LCMS RT = 1,52 (M+1) 449,42. Esquema Geral 26: .. ao
HN O a F O i. > ú ab Ps gift oa Ts NO N "” 200 " 593 ã (a) 2-bromoacetamida, NasCO;3, DMF, rt (b) LIOH, 130ºC, micro- ondas. Formação de 2-[[1R, 3S)-3-[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-
| i | S-fluorpirimidin-4-ilJamino]cicloexilamino]-acetamida (593) | | A uma solução de (18, 3R)-N1-[2-[5-cloro-1-(p- | tolilsulfoniN)pirro|[2,3-b]piridin-3-il])-5-fluor-pirimidin-4-ilcicloexano-1,3- | | diamina, 20c, (0,050 g, 0,100 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados 2- | | 5 —bromoacetamida (0,015 g, 0,100 mmol) e Na2CO; (0,021 9, 0,190 mmol). À | i mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia, | hidróxido de lítio aquoso 1M (2,0 mL, 2,0 mmoles) foi adicionado e a mistura ! de reação foi aquecida no micro-ondas para 130º c por 10 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através deH- PLC, usando CH;CN 5-70%//H2O com TFA 0,1% durante 15 minutos. As frações purificadas foram concentradas, redissolvidas em MeOH e passadas por uma coluna de carbonato-PS para prover a base livre do produto dese- jado 2-111R,38)-3-[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iI)-5-fluorpirimidin-4- iljamino]cicloexilamino]-acetamida, 593. 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,65 (s, 2H), 2,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 1H) e 1,44 - 1,12 (m, 3H) ppm; LCMS RT = 1,47 (M+1) 418,21. Esquema Geral 27: Cc Cc Cc o 1 2 Ss 1 ÃO. So Ú O. &. 172
CI EE OQ Fr nn “O, " 552 (a) 3-Aminocicloexano|, 'IPraNEt, THF, MW 130 ºC; b) Ag2O, Ca- . SOs, CH3l, r.t.; (c) metóxido de sódio, THF.
| i Formação de (S)-3-(2-(5-cloro-1 -tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- | B5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexano!| (27a). ; A uma solução de 5-cloro-3-(5-fluor-4-(metilsulfonil)pirimidin-2-i1)- 1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 1a, (1,099, 2,34 mmol) e 3-aminocicloexano! . 5 (0,32g,2,82mmo!l) em THF foi adicionado DIEA (0,60 g, 4,69 mmol). A mis- 1 Í tura de reação foi aquecida a 130 ºC em micro-ondas for 10 min.
O solvente Í foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado atra- vés de cromatografia de sílica gel para dar 550 mg do produto desejado, 27a. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,88 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,40 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,12 - 8,07 (m, 3H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 5,70 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,0 - 1,95 (m, 2H), 1,70-1,45 (m 4H). Formação de 2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor- NX(18S)-3-metoxicicloexil)pirimidin-4-amina (27D). A uma suspensão de iodeto de metila (0,20 g, 0,41 mmol) e 3- [[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirro|[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4- iljamino]-cicloexanol, 27a, (0,47 g, 2,04 mmol) foram adicionados óxido de prata (0,578 g, 4,07 mmol) e sulfato de cálcio (0,28 g, 2,04(mmol). A mistura dereaçãofoiagitada em temperatura ambiente por 18h.
A mistura foi filtrada em celite e o filtrado resultante foi concentrado in vacuo.
A mistura bruta re- sultante foi purificada através de cromatografia de sílica gel para dar 120 mg do produto desejado, 27b. 1H NMR (300 MHz, CDCIs) 5 8,88 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,4 (d, J =2,4Hz,1H),8,13-8,06 (m, 3H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 4,42-4,32 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (dd, J = 3,4, 9,7 Hz, 1H), 2,00-1,84 (m 3H), 1,75-1,60 (m, 3H), 1,60-1,50 (m, 1H). Formação — de 2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N- . ((18)-3-metoxicicloexil)pirimidin-4-amina (552). A uma solução de 2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil) pirrol(2,3-b]piridin-3- É HF il)-5-fluor-N-(3-metoxicicloexil)pirimidin-4-amina, 27b, (0,08 g, 0,45 mmol) em THF foram adicionadas algumas gotas de NaOMe.
A temperatura de reação
351/608 f foi agitada em temperatura ambiente por 20 min.
À mistura de reação foram | adicionados acetato de etila e salmoura.
A fase orgânica foi separada, seca | (MgSO;), filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo foi dissolvido em í CH;CN/H7O e a mistura foi purificada através de HPLC preparativa para dar . 5 23mgdo produto desejado, 552. ; 1H NMR (300 MHz, CD;OD) 3 8,70 (d, J=2,3 Hz, 1H), 845 (s, ! 1H), 8,35(d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,25(d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,52 (m, : 1H), 3,4 (s, 3H), 2,53 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J=11,4 Hz, 2H), 2,05- 1,95 (m, 1H), 1,65-1,4 (m, 3H), 1,38-1,25 (m, 1H); LCMS RT = 2,22 min (M+1) 376,23. Cc el und o O un/ 0 ro À oH o o 524 608 (38)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]pirídin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexano!l (524). LCMS RT = 2,0 (M+1) 362,48. 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexil etilcarbamate (608). LCMS RT = 2,9 (M+1) 433,4. Esquema Geral 28: cl cl Ci Á yr a O F o F Q 27a ÕO 282 O 286 Cc nn o - s71,572 (a) Periodinana Dess-Martin, CH2Clo; b) CHa3MgBr, THF; c) me- fo tóxido de sódio, THF.
Formação de 3-(2-(5-cloro-1-(fenilsutfonil)-1/H-pirrol[2,3-b]piridin-
352/608 | 3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanona (28a). | A uma solução de 3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil) pirrol[2,3- : blpiridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-iljamino]cicloexano|, 27a, (0,54 g. 1,05 mmol) em 20 ml de CH.Cl, foi adicionada periodinana Dess-Martin (0,62 g, 1,47 | f 5 mmol) A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 6h.
A mistura | de reação foi filtrada em celite e o filtrado foi concentrado in vacuo.
O resi- | duo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (acetato de etila 45% /gradiente de hexanos) para dar 430 mg do produto desejado.
Í 1H NMR (300MHz, CDCI3) 5 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,42(s1H), 8,31(d,J=2,3Hz,1H),8,05-8,02 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 2H), 2,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 2,85 (dd, J = 4,7, 13,9 Hz, 1H), 2,50-2,40 (m, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H). Formação de 3-(2-(5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-iI)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexano| (28b). A uma solução fria (0C) de 3-[[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexanona, 28a, (0,47 g, 0,92 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado brometo de metil- magnésio (3,30 mL de solução 1,4M, 4,58 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0º C por 1 h.
A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e soluçãode NH,CI saturada aquosa.
A fase orgânica foi separada, seca (Mg- SO;), filtrada e concentrada in vacuo.
Os produtos foram purificados através de cromatografia de sílica com DMC e metanol, dois produtos foram eluídos com DMC 95% e metanol 5% sem separação.
Os dois diastereômeros foram absorvidos como uma mistura sem purificação adicional.
LCMS (10-90% 3/5 min(grad/rodada) p/FA) indicou 2 picos para o produto desejado.
Pico 1: tempo de retenção = 4,04 min (M + 1: 530,42); pico 2: tempo de retenção = 4,18min (M + 1: 530,45). Formação “de (3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- - fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexano! (571 e 572). A uma solução de 3-(2-(5-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrol[2,3- é blpiridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexano]|, 28b, em THF fo- ram adicionadas algumas gotas de metóxido de sódio 25% em temperatura
| ambiente. A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por I min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e salmoura. A fa- | : se orgânica foi separada, seca (MgSO;), filtrada e concentrada in vacuo. O | produto foi purificado através de HPLC preparativa para dar dois diastereô- ! , 5 meros. | Diastereômero 1 - 571, Í 1H NMR (300MHz, CD;OD) 58,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,60 (s, : 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 5,6, 9,9 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H) 2,25-1,95 (m, 3H), 1,86-1,6(m 4H), 1,40-1,3â(m 2H), 1,3(s, 3H); LCMS RT 2,39 (M+1) 376,42, Diastereômero 2 - 572, *H NMR (300 MHz, CD;OD) 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,258 (dd, J = 5,6, 9,5 Hz, 1H), 4,6(s, 1H), 2,00-1,50 (m, 9H), 1,30 (s, 3H); LCMS RT 1,97 (M+1) 376,41. Cc! Cc OS Es NA, OF NA OF 7 Lu A LU HN- N = HN N ” oH " 'oH 617, 618 627, 628 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)-1-etinilcicloexano! (617 e 618). Diastereôêmero 1 - 8617: LCMS RT = 3,6 (M+1) 386,4. Diastereômero 2 - 618: LCMS RT = 3,2 (M+1) 386,3. 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)-1-vinilcicloexano! (627 e 628). Diastereômero 1 - 627: LCMS RT = 4,0 (M+1) 388,4. Diastereômero 2 - 628: LCMS RT = 3,7 (M+1) 388,4. Cc cl (À ns ( o Ne NÇZ F NA .á
TOP ATO
HN N HN N á n oH n 'oH 646 626 . 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)-1-(hidroximetil)cicloexano! (646).
LCMS RT = 3,4 (M+1) 392,4. | 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- : ilamino)-1-etilcicloexano! (626). ; LCMS RT = 4,1 (M+1) 390,4. : 5 Esquema Geral os ES .. el, 2 ARA TARA o EQ tia 29h 29c, 29d Cc Cc q Or F e at F Formação de (3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino) cicloexa- nol (29a).
O álcool! racêmico de partida, (3S)-3-aminocicloexano]|, foi prepa- rado seguindo o procedimento descrito por Bernardelli, P., Bladon, M., Lorti- ois, E, Manage, A. Vergne, F. e Wriggleswort, R., Tetrahedron Asymmetry 2004, 15, 1451-1455.
(3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino) cicloexanol foi prepa- rado de acordo com o procedimento para o composto 16º, uso de (3S)-3- aminocicloexano! deu produto desejado, 29a, como um sólido.
Formação de (S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino) cicloexa- nona (29b).
A 700 ml de solução DCM de 7,9g (32,16 mmol) de (38)-3-[(2- cloro-5-fluor-pirimidin-4-il)amino]cicloexano|, 29a, (7,90 g, 32,16 mmol) em CH>2Cla (700 mL) foi adicionado reagenet Dess-Martin (17,73 g, 41,81 mmol).
A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas até que cromatografia de TLC indicou que a reação estava completa. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite e o filtrado resultante foi É lavado com 200 mL de solução de NaHCO; aquosa saturada e 200 mL de . salmoura. A fase orgânica foi seca em MgSO:, filtrada e o solvente foi remo- * 25 vidosob pressão reduzida. O produto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc 50%/hexanos) para dar 7,3g do produto desejado, 29b
355/608 ' (93% de rendimento). | 1H NMR (300MHz, CD;OD) 5H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,96 - j 7,93 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,57 - 4,48 (m, 1H), 2,87 (dd, J= 4,8, 14,0 Hz, 1H), 2,51 - 2,23 (m, 4H), 2,12 - 2,02 (m, 1H); LCMS RT = 2,97 | F 5 (M+1) 244,26. | Í Formação de (3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1- Í metilcicloexano! (29c, 29d). á A uma solição de (3S)-3[(2-cloro-S-fluor-pirimidin-4- i)amino]cicloexanona (1,83 g, 7,49 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado brometo de metilmagnésio (21,4 mL de solução 1,4M, 29,96 mmol) em tem- peratura ambiente.
A temperatura de reação foi agitada em temperatura am- biente por 5 minutos.
À mistura de reaçãofoi adicionada solução de NH,CI aquosa saturada e EtOAc.
A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO,, filtrada e concentrada in vacuo.
Os dois pontos foram separa- dos através de cromatografia de sílica gel (coluna de sílica gel de 1209). Fração-1 (290): *H NMR (300MHz, CD;OD) 5 5 7,81 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 0,5 Hz, H), 4,47 (q, J = 3,8 Hz, 1H), 1,92 - 1,87 (m, 2H), 1,82 - 1,77 (m, 1H), 1,69 (dd, J = 4,2, 14,0 Hz, 2H) e 1,56 - 1,48 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 3,43 (M+1) 260,3. Fração-2 (29d): '*H NMR (300MHz, CD3OD) 5 7,87 (d, J = 2,8 Hz, H), 7,28 (s, H), 4,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 1H), 2,17 (s, H), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,93 - 1,78 (m, 1H), 1,71 (dd, J = 3,1, 5,6 Hz, 2H), 1,39 - 1,25 (m, 4H) e 1,19 - 1,05 (m, 1H) pom; LCMS RT = 3,10 (M+1) 260,29. Formação de (3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)- —S-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexanol (29e, 295). Desgaseificada uma solução de B5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina (1,469, 3,37 mmol), (3S)-3-[(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4-iI)amino]-1-metil-cicloexano], 29c, . (0,729, 2,81 mmol) e Na2CO;3 (4,21 mL de solução 2M, 8,433 mmol) em di- —metoxietano (15 mL) por 30 min com nitrogênio.
À mistura de reaçãofoi adi- Ê E cionado tetracis-trifenilfosino paládio (0,16 g, 0,14 mmol). A mistura de rea- ção foi aquecida a 130ºC em aparelho de tubo Q por 45 minutos.
A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de 1 cm de sílica ge! e 2 cm de celi- | te.
O produto foi purificado través de cromatografia de sílica gel (hexa- | : nos/EtOAc) para dar o produto desejado, 29e (63% de rendimento). | *H NMR (300MHz, CD;OD) 5 8,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (s, | | ' 5 1H) 8,38(d,J=2,4Hz,1H),8,10 (d, J=8,3 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 3,3 Hz, | | 1H), 7,29 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 6,85 (d, J= 5,7 Hz, H), 4,58 (t J= 3,7 Hz, 1H), : 2,39 (s, H), 1,98 - 1,93 (m, 2H), 1,86 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 1,72 - 1,56 (m, 5H), : 1,36 (d, J = 3,8 Hz, 3H) e 1,30 - 1,26 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 4,62 (M+1) 530,4. O diastereômero, 29f, foi feito de acordo com o mesmo procedi- mento que 29e, substituindo o procedimento de acoplamento Suzuki por 29d como o material de partida. 1H NMR (300MHz, CD;OD) 5 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H) 8,39 (d,J=2,4 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,89 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,77 (t J = 3,3 Hz, 2H), 1,46 - 1,33 (m, SH) e 1,29 - 1,45 (m, 1H) pom.
LCMS RT = 4,36 (M+1) 530,3. Formação de (38)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- S-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexano] (655, 656). A uma solução de (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3- b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-1-metil-cicloexano], 29f, (285 9, 5,38 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada solução de metóxido de sódio 25%1mLem temperatura ambiente.
A mistura de reação foi imediatamente injetada em LC/MS.
LC/MS indicou que a reação estava completa.
A mistura de reação foi diluída com 200 ml! de EtOAc e a fase orgânica foi lavada duas vezes com NaHCO; aquoso saturado e então duas vezes com salmoura.
À - fase orgânica foi seca em MgSO;, filtrada e concentrada in vacuo.
O produto * 30 foipurificado através de cromatografia de sílica gel (80 g de sílica, MeOH ] ç 5%/CH2C]) para dar 1,7 g do produto desejado.
O produto resultante foi dis- solvido em 70 m! de THF, a ele foi adicionado 1,8 ml! de HCI SM 1IPA.
A sus-
357/608 ó | | | pensão resultante foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. O solven- | | te foi removido sob pressão reduzida para dar 1,7g do produto desejado, 655 | E como um sal de HCI. | 1H NMR (300MHz, CD;OD) 5 9,54 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,3 Hz, Í : 5 1H) 8,31(d,J=2,4Hz, 1H), 8,15 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J=3,5 Hz, ! 1H), 7,28 (s, H), 6,66 (s, 1H), 4,62 - 4,59 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 4H), 1,81 (dd, J = 4,5, 14,9 Hz, 1H) e 1,688 - 1,57 (m, 6H) pom; LCMS RT = 4,01 (M+1) : 376,4. O diastereômero correspondente, 656, pode ser preparado da mesma maneira. Esquema Geral 30 e. dn do ro So O. N / N 5 fit aa, 30h os 4 Ay : Qu O 30c asia unNZ N O
OH 562, 563 (a) MCPBA, CH2Cl2 (b) NH4O0H, água, 50ºC, 72 h (c) 5-cloro-3- (5-fluor-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 'ProNEt, DMF, 90ºC, 17 h (d) 1N LiOH, THF, micro-ondas, 120ºC, 10 min.
Formação de 1-metil-7-oxabiciclo[4,1,0]heptano (30a) A uma solução fria (0ºC) de 1-metilcicloexeno (3,0 9, 31,2 mmol) em CH2Cl2 (150 mL) foi adicionado mCPBA (8,4 g, 48,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0º C por 1 h. A mistura de reação foi diluída em solução de NaHCO; aquosa saturada e extraída com éter. A fase orgânica foi lavada novamente com solução de NaHCO; aquosa saturada, seca (MgSO;), filtra- E da e concentrada in vacuo para dar o produto desejado como um óleo foi : usado sem purificação adicional. ; í Formação de 2-amino-1-metilcicloexano! (30b) A uma solução de 1-metil-7-oxabiciclo[4,1,0]heptano, 30a, (1,09,
7,1 mmol) em água foi adicionado hidróxido de amônio (6,0 mL, 154,1 ! | mmol). A mistura foi aquecida para 50º c por 48 horas. A mistura foi diluída : com água, extraída com EtOAc e então duas vezes com MeOH 20%/CHCl3. | As fases orgânicas foram secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo * 5 para prover o produto desejado, 30b, como um sólido branco amorfo. | ! 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) 5 2,44 (dd, J = 3,4, 10,8 Hz, 1H), | 1,64 - 1,45 (m, 4H), 1,28 - 1,01 (m, 4H) e 0,97 (s, 3H) ppm. ! Formação de 2-(2-(5-cloro-1-tosil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexano! (30c) A uma solução de B5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)- 1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridina, 1a, (0,97 g, 2,09 mmol) e 2-amino-1- metilcicloexanol, 30b, (0,40 g, 3,13 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 'PraNEt (0,73 mL, 4,17 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90ºC por 17 horas. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e dilu- ída em solução de NaCl aquosa saturada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram lavadas duas vezes com solu- ção de NaCl saturada, secas (MgSO:), filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc 0- 50% /hexanos-carregados com CH2Ck) para dar o produto desejado, 30c, como um sólido branco.
1H NMR (300,0 MHz, DMSO) à 9,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 849 (dd, J = 2,4, 10,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,23 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 8,10 - 8,01 (m, 2H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,21 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,78 - 1,50 (m, 6H), 1,34 (m, 2H) e 1,15 (s, 3H).
LCMS RT = 4,1 (M+1) 530,6.
Formação de 2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexano! (562 e 563) A uma solução de 2-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirro][2,3- - b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-1-metil-cicloexano], 30c, (041 9, - 30 0,77mmol)em THF foi adicionada solução de LIOH 1M. A mistura de reação : E foi aquecida em micro-ondas a 120ºC por 5 minutos. A mistura de reação foi diluída com água, extraída duas vezes com EtOAc e então duas vezes com
MeOH 10% /CH2Clh>. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO;), ! filtradas e concentradas in vacuo.
O resíduo bruto foi purificado através de | E: cromatografia de sílica gel (MeOH 5-20%: CH2Cb) para dar um sólido bran- | | co como uma mistura de enantiômeros trans.
Os dois enantiômeros trans | ” 5 foram separados através de HPLC preparativa quiral para dar 562 e 563. | Enantiômero 1 - 563: *H NMR (300,0 MHz, DMSO) 312,32 (s, | 1H), 8,86 (d, J = 24 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, ! 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,31 (dd, J= 5,9, 8,6 Hz, 1H), 1,89 - 1,35 (m, 8H) e 1,17 (s, 3H); LCMS RT = 2,5 (M+1) 376,4. Esquema Geral 31: NH? F b AX 2 on Os = os TZ, A O 31a (+1) Ns eo %-0 | O N Ros nº Ts Fu or o EA O” =N N 8 632 (a) 2,4-dicloro-5-fluorpirimidina, acetonitrita/isopropanol, re- fluxo 1,5 h, (b) 5-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1-tosil- 1H-pirrol[2,3-b]piridina, PA(PPha),a , 2M NasCO; , acetonitrila, 120ºC micro- ondas 15 min., (c) TBAF, THF.
Formação de (IR 2S, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexano-1,2-diol (31b). O diol racêmico de partida, 31a, (IR 2S, 3S)3 aminocicloexano-1,2-diol, foi preparado seguindo o procedimento descrito em: Org.
Bio.
Chem. (2008) 6, 3751 e 3762, Davies e outros.
A uma solução . 20 dediolracêmico 31a (0,66 g, 5,00 mmol) em acetonitrila (5 mL) e isopropa- nol (5 mL) foram adicionados 2,4-dicloro-5-fluor-pirimidina (0,84 g, 5,03 mmol) e 'IPraNEt (3,25 g, 4,38 mL, 25,20 mmol). À mistura de reação foi ve- E dada e aquecida para 100ºC por 90 minutos e então concentrada até seca-
gem. O bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc 40%-100% /Hex) para dar um racemato, que foi purificado mais através de k separação de HPLC quiral para dar composto 31b (0,26 g) como um sólido | branco. | . 5 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 7,80 (s, 1H), 4,60 (s, 6H), 4,10 | Í (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,20 (s, 1H), 3,15 (s, 2H), 1,50 - 1,70 (m, | 5H), 1,20 (m, 1H) ppm. ! LCMS RT = 2,8 (M+1) 262,0, (M-1) 260,1. Formação de (IR, 25, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexano-1 ,2-diol (31c).
A uma solução desoxigenada de 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirro![2,3-b]piridina (0,22 g, 0,51 mmol) e (1R,2S, 38)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexano-1,2-diol, 31b, (0,08 g, 0,24 mmol) em acetonitrila (6 ml) foram adicionados carbonato de sódio 2M (045 mL de solução 2M, 0,894 mmol) e Pd(PPh3)4 (34,5 mg, 0,030 mmol). A reação foi vedada e aquecida para 120ºC por 15 minutos no micro-ondas. A nxn foi diluída com EtOAc e filtrada através de florísila. A so- lução foi concentrada para bruto e purificada através de cromatografia em sílica gel (DCM para MeEOH/DCM 20%) para dar o composto 31c (0,11 g) como um sólido rosa.
LCMS RT = 3,8 (M+1) 532,2, (M-1) 530,2.
Formação de (1R, 28, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iI)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexano-1 ,2-diol (632).
A uma solução de (1R, 28, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexano-1,2-diol, 31c, (0,11 g, 0,21 mmol) em THF foi adicionado TBAF (0,23 9, 0,84 mmol). A reação foi enve- lhecida em temperatura ambiente 1 hora, extinta com HCI 1N (1 ml) e purifi- cada através de cromatografia de fase reversa (MeCN 5-70% /H7O com TFA . 0,1%). O produto foi dessalinizado em um cartucho de bicarbonato SPE, * 30 concentrado até secar e então triturado a partir de MeOH para prover 18 mg É F de composto 632. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 8,42 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82
(s, 1H), 7,70 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 1,75 (m, SH), | | 1,50 (m, 1H) ppm.
Í | LCMS RT = 3,0 (M+1) 378,2, (M-1) 376,0. | | Esquema Geral 32: | ; ae : fu or DE AÍ 2º on IR ET UR nao o | | 3-0 | i 322 22h Ne N nº Ts É Pe. sá oH A N h o - NON e (a) 2 4-dicloro-5-fluorpirimidina, acetonitrila, isopropanol, re- fluxo 1,5 hora. (b) 5-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil- 1H-pirrol[2,3-b]piridina, Pd(PPh3)a , 2M NazCO;3, acetonitrila, 120ºC micro- ondas, 15 min., (c) TBAF, THF Formação de (18, 2S, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino) cicloexano-1,2-diol (32b). O diol racêmico de partida, 32a, (18, 28, 3S)-3-aminocicloexano- 1,2-diol, foi preparado seguindo o procedimento descrito em: Org.
Bio.
Chem. (2008) 6, 3751 e 3762, Davies e outros de acordo com o método para o composto 632, exceto pelo uso do racemato de diol 32a (0,07 g, 0,53 mmol), para dar composto 32b (0,03 g, 0,11 mmol) como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 7,90 (s, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,62 (s, 1H), 1,40 - 1,80 (m, 6H), 0,85 (m, 1H) pom.
LCMS RT = 2,7 (M+1) 262,0. Formação de (18, 28, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol [2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexano-1 ,2-diol (32c). É De acordo com o método para o composto 31c, exceto pelo uso : É do composto 32b (0,03 g, 0,11 mmol), para dar o composto 32c (0,06 9, 0,11 . mmol). LCMS RT = 3,9 (M+1) 532,2, (M-1) 530,3.
Formação de (18, 28, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol [2,3-b]piridin-3- | | iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexano-1 ,2-diol (615). | De acordo com o método para o composto 624, exceto pelo uso | do composto 32 c (0,06 g, 0,11 mmol) para dar o composto 615 (0,015 g, | bi 5 0,035mmol) como um sólido branco. |; | 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 8,83 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,40 | (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 4,00 (bs, 2H), 0,60 - 0,90 (m, 4H), 0,50 (m, 2H) ppm. ! LCMS RT = 3,7 (M+1) 378,3, (M-1) 376,3. ! Esquema Geral 33 ASA ou on - AS v OH iaaã E CI. & ae O Sa TO E 332 A Ci SEA Ts 3% : AR OH — NO N O” NON os (a) 2,4-dicloro-5-fluorpirimidina, acetonitrila, isopropanol, refluxo 1,5 hora. (b) 5-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-iI)-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridina, PAd(PPh3)s , 2M NazCO; , acetonitrila, 120ºC micro- ondas, 15 min., (c) TBAF, THF.
Formação de (1R, 2R, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino) —cicloexano-1,2-diol (33b). O diol racêmico de partida, 33a, (1R, 2R, 3S)S aminocicloexano-1,2-diol, foi preparado seguindo o procedimento descrito em: Org.
Lett. (2009) 6, 1333, Davies e outros de acordo com o método para o composto 632, exceto pelo uso do racemato de diol 33a (0,13 g, 1,01 E 20 mmol) para dar composto 33b (0,14 g, 0,53 mmol) como um sólido branco. : 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 7,90 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,70 ii - 3,80 (m, 0,6H), 1,95 (bs, 2,5H), 1,70 (m, 1,6H), 1,30 - 1,60 (m, 5,AH) ppm; i 13C-APT NMR (300 MHz, MeOH-d4) 5 148,6, 145,2, 140,0, 139,8, 78,9, 75,2,
55,4, 49,15 (m, MeOH-d4), 33,9, 31,9, 22,4 ppm. ! LCMS RT = 2,4 (M+1) 262,0, (M-1) 260,1. | Formação de (1R, 2R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol [2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexano-1,2-diol (33c). e 5 De acordo com o método para o composto 31c, exceto pelo uso | do composto 33b (0,07 g, 0,26 mmol) para dar composto 33c (0,008 g, 0,015 mmo!). DME foi usado como solvente, não acetonitrila.
LCMS RT = 4,2 f (M+1) 532,3, (M-1) 530,3. Formação de (1R, 2R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol [2,3-b]piridin-3- iI)-5-fluorpirimidin-4ilamino)cicloexano-1,2-diol (625). De acordo com o método para o composto 624, exceto pelo uso do composto 33c (0,008 g, 0,015 mmol para dar composto 625 (0,005 g, 0,012 mmol). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) õ 8,80 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,95(m, 1H), 1,61 (m, 2H), 1,58 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2,4 (M+1) 378,2, (M-1) 376,2. Os compostos 631, 616 e 624 são enantiômeros de 632, 615 e 625 e podem ser preparados através de isolamento de cromatografia de HPLC preparativa quiral de suas respectivas misturas enantioméricas.
Fu o Fu o F EA OH NA OH ARA oh =N Nov NoN TU [ND dn Cr Esquema Geral 35 Cc ec Cc NO Fa N F b No F NO — SN .—— SA os o% os Hz H =: O O COoH COoH be D 1a = 35a 553 Í (a) ácido (1S, 2S)-2-aminocicloexanocarboxílico, 'ProNEt, Na2COz3z, THF- CH3CN (3:1), 135ºC micro-ondas; (b) 1N LiOH, THF, micro-
| ondas, 120ºC (c) 4N HCl-dioxana, EtOH, 70ºC. | | Formação de ácido (18, 28)-2-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin- | E 3-iI)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxílico(553). | | Uma mistura de 5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfonil-pirimidin-2-i1)-1- | f 5 (ptolilsulfonil)pirrol[2,3-b]lpiridina, 1a, (0,49 g, 1,05 mmol), ácido (18,28)-2- ! amino-cicloexanocarboxílico (0,30 g, 2,10 mmol), Naz2CO; recém-triturado (0,22 g, 2,10 mmol) e 'PraNEt (0,37 mL, 2,10 mmol) em THF (10 mL) e ! CH;3CN (2 mL) foi aquecida em um recipiente vedado para 130ºC por 30 mi- nutos sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente. Uma solução de LiOH 1N (3,1 mL, 3,1 mmoles) foi adicionada e a mistura foi agitada a 120ºC por 10 minutos sob irradiação de micro-ondas. À mistura foi acidificada com HCI 1N até pH 2 sob agitação vigorosa. O sólido recém-formado foi coletado através de filtragem a vácuo. O sólido foi lavado com pequenas quantidades de água e EtOAc. O sólido foi seco in vacuo pa- ra prover o produto desejado. 7H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 844 (s, 1H), 8,38 (d, Jy = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), 1,99 - 1,89 (m, 2H), 1,71 - 1,29 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 2,0 min, (M+H) 390,4. Outros análogos que podem ser preparados da mesma maneira que 553 são descritos abaixo: à Sa no cl exXo & Ácido trans-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxílico (541) LCMS RT = 2,4 min, (M+H) 390,5.
A N RN Saes e N us OD ”” xo 554 F 559 E E) E)
Ácido (IR, 2R)-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- ! fluorpirimídin-4-ilamino)cicloexanocarboxílico (554) | | : 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,44 (s, ! 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,298 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 2,75 - ! - 5 2,66 (m,1H),2,24-2,17 (m, 2H), 1,94 - 1,89 (m, 2H) e 1,74 - 1,36 (m, 4H) | ppm. | LCMS RT = 2,3 min, (M+H) 390,4. f Ácido Cis-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxílico (559) 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 - 8,35 (m, 2H), 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,70 - 4,62 (m, 1H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,14 - 1,80 (m, 4H) e 1,68 - 1,54 (m, 3H) ppm. Eos RT = 2,3 min, (M+H) 389,8.
N N e Ud & E O 579 578 F Ácido (18, 2R)-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxílico (579) 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) à 12,52 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,81 - 1,76 (m, 3H) e 1,51 (m, 3H) ppm. LCMS RT = 2,9 min, (M+H) 390,4. Ácido (IR, 28)-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxílico (578) 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,51 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,53 - 25 (s,1H),3,05(m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,79 (m, 3H) e 1,51 (m, 3H) ã ppm. : E LCMS RT = 2,8 min, (M+H) 390,4.
366/608 f H Cl | | N= S do OH A o | Sh ão E 1 Sor e SA. un SN O | - 558 | (E) 566 Ácido Cis-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- | fluorpirimidin-4-ilamino)ciclopentanocarboxílico (558) 1H NMR (300 MHz, MeOD) ô 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 2,27-2,03(m,5H)e1,86-1,76 (m, 1H) pom.
LCMS RT = 2,5 min, (M+H) 376,2. Ácido (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)ciclopentanocarboxílico (566) 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,42 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,2 Hz, 1H),8,29 (m, 2H), 8,22 (d, J=4,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 1H), 2,87 (dd, J = 8,4, 25,0 Hz, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,15- 2,04 (m, 1H), 2,00 - 1,85 (m, 3H) e 1,81 - 1,70 (m, 1H) ppm.
LCMS RT = 2,3 min, (M+H) 376,4. cl Cl QD 3 oH DO DAL a FO n H oH ses. 630 o Ácido (18, 3R)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4ilamino)ciclopentanecarboxílico (565) 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,48 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35 - 8,31 (m, 2H), 8,26 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 4,57 - 4,44 (m, 1H), 2,87 (qn, J = 8,3 Hz, 1H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 2,15 - 2,05 (m, : 1H), 2,00 - 1,86 (m, 3H) e 1,82 - 1,70 (m, 1H) pom. - 20 LOMS RT = 2,4 min, (M+H) 376,4. í E Ácido (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxílico (630)
| O composto 630 foi preparada da mesma maneira que o inter- | | mediário 18c, através da remoção do grupo de proteção Cbz e a reação com Í É o intermediário 1a, seguido por remoção do grupo de proteção tosila. | LCMS RT = 3,2 min, (M+H) 390,4, (M-H) 388,1. | [o N w : | NA no NX 7 HO o | i W / E ã Sa 8 E | Cc Na : tos e EK panda
F E ra Ácido Trans-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]pirídin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexanocarboxílico (582) 1H NMR (300,0 MHz, d6-DMSO) 5 12,46 (s, 1H), 8,72 (d, J= 24 Hz, 1H), 8,32 - 8,28 (m, 3H), 7,10 (d, J=7,1 Hz, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 2,26 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 3H), 1,36(m,2H)e1,24(s,3H) ppm. LCMS RT = 3,2 min, (M+H) 404,4. Ácido trans-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-1-etilcicloexanocarboxílico racêmico (586) 1H NMR (300 MHz, MeOD) 58,93 (s, 1H), 8,85 (m, 2H), 8,93 - 8,87 (m, 1H), 8,31 (dd, J=4,5, 1,2 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 4,5, 1,2 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,26 -- 5,20 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 3,3 Hz, 1,6, 2H), 3,33 (dat, J=6,6,3,3, 1,6 Hz, 118H), 2,11 (dd, J= 8,0, 5,8 Hz, 2H), 1,80 (tdd, JU = 21,2, 18,9, 11,6 Hz, 8H), 1,63 - 1,54 (m, 3H), 0,86 (q, J = 7,4 Hz, 4H) ppm. LCMS RT = 2,9 min, (M+H) 418,4. Ácido cis-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimídin- 4-ilamino)-1-etilcicloexanocarboxílico racêmico (585) : 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,80 - 8,76 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 - 8,23 (m, 1H), 4,49 - 4,42 (m, 1H), 2,43 - 2,34 i 25 (m,1H),2,09(d,J=6,2Hz, 1H), 1,98- 1,36 (m, 12H), 0,94 (dd, J= 11,3, 3,8 : Hz, 3H) pom.
| ] eu RT =3,2 ato (M+H) 418,4.
F o | | EA, mn A, in ! | - —=N O. NON No, i NA oO na Son 670 671 (3S, 4R, 5R)-etl 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-4-etanamido-5-(pentan-3-iloxi)cicloex-1- enocarboxilato (670) 7H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,84 - 4,80 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 3H), 3,54 - 3,47 (m, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,59 - 1,51 (m, 4H), 1,26 (t, J =7,1 Hz, 3H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H) e 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H) ppm.
LCMS RT = 3,6 (M+1) 559,4.
Ácido (3S, 4R, 5R)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-4-etanamido-5-(pentan-3-iloxi)cicloex-1- enocarboxílico (671) 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H),8,32(d,J=2,3Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,82 - 4,79 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 7,6, 10,1 Hz, 1H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 3,11 - 3,04 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,59 (m, 4H), 0,95 (t J=7,4 Hz, 3H) e 0,89 (t, J= 7,4 Hz, 3H) pom. LCMS RT = 3,1 (M+1) 531,4. Esquema Geral 36 cl cl Á nn RÁ XT nn NAO F HO» H * : CoH AN E 553 561 (18, 2S)-etil 2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-
369/608 | fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxilato (561) | A uma pasta fluida mista de ácido (18, 28)-2-[[2-(5-cloro-1H- E pirrol[5,4-b]piridin-3-i)-5-fluor-pirimidin-4-iljamino]cicloexano-1-carboxílico, | 553, (0,090 g, 0,231 mmol), em etanol (1,5 mL) em temperatura ambiente foi | . 5 adicionado HCI (0,577 mL de solution 4 M, 2,309 mmol). A solução foi aque- cida para 50ºC.
Após 6 horas, a mistura foi basificada com NaOH 1N, sal- | moura foi adicionada e a camada aquosa foi extraída repetidamente com ! EtOAc.
A camada orgânica foi seca em MgSO, e filtrada em um tampão cur- É to de sílica gel e concentrada in vacuo para prover o produto desejado. 7H NMR (300 MHz, MeOD) 3 8,95 (s, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 2H), 1,89 - 1,32 (m, 7H) e 1,00 (m, 3H) ppm.
LCMS RT = 2,7 min, (M+H) 418,4. Os composts que seguem podem ser tamém preparados de uma maneira similar a uma descrita no Esquema 36. ç y Ú ; aa 0X 560 575 (IR, 2R)-etil 2-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxilato (560) 1H NMR (300 MHz, MeOD) 3 8,95 (s, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,968 - 3,92 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 2H) 1,89-1,35 (m, 7H) e 1,04 - 0,99 (m, 3H) ppm.
LCOMS RT = 3,2 min, (M+H) 418,5. (Ss, 2S)-metil 2-(2-(S-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxilato (575) : 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 5 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,26 -— 25 (dJ=2A4Hz 1H) 8,19(s,1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,5 Hz, ' 1H), 4,47 - 4,37 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,05 - 1,97 (m, Á 2H), 1,84 - 1,75 (m, 2H), 1,63 - 1,40 (m, 3H) e 1,31 - 1,23 (m, 1H) ppm.
370/608 f LCMS RT = 3,1 min, (M+H) 404,4. ! “o | N = : Í : D / xo E UO 574 568 | (18, 2S)-2-metoxietil 2-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxilato (574) 1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) d 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (djJ=24Hz,1H),8,19(s, 1H), 8,12 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,02 - 3,86 (m, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,69 - 2,60 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,62 - 1,40 (m, 3H) e 1,27 (m, 1H) Ppm. LCMS RT = 3,0 min, (M+H) 448,4. (1R, —2R)isopropil 2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxilato (568) | 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) à 8,80 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,72 (an, J = 6,2 Hz, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 1,96
15. (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,63 - 1,41 (m, 3H), 1,30 - 1,23 (m, 1H) e 0,93 (d, J= 6,2 Hz, 68H) ppm. LCMS RT = 3,08 min, (M+H) 432,46.
N Y c! NA 2 569 (18, 2S)-isopropil 2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5- 7 fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxilato (569) SSSSSNES 1 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,57 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,4 é Hz, 1H), 8,36 - 8,28 (m, 4H), 4,75 (td, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 2H), 1,57 - 1,42 (m, 3H),
1,32 - 1,24 (m, 1H) e 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 6H) pom. | LCMS RT = 2,7 min, (M+H) 432,5. | : Esquema Geral 37: 1 | Preparação de ácido cis-2-amino-1 -metilcicloexanocarboxílico | - 5 (70 | ; No NH | eee : se " É do b (O | 37a 37b 37c 41) (a) NaH, iodometano DMF (b) NH2OH- HCI, piridina, EtOH (c) Al (Hg), THF-H2O (4:1). Formação de etil 1-metil-2-oxocicloexanocarboxilato (37a): O composto título foi preparado seguindo o procedimento descri- toem Tetrahedron Letters (2005) 46, 681-685 e JCS, Perkin Trans 1(2000) 3277-3289. Hidreto de sódio (1,48 g, 37,14 mmol, 60% em oleo) foi enxa- guado duas vezes com hexanos para remover óleo e suspenso em DMF (57 mL)a0ºC.Então, 2-oxocicloexanocarboxilato de etila (5,40 mL, 33,76 mmol) foi a- dicionado durante 5 minutos.
A mistura foi agitada por 20 minutos e Mel (2,21 mL, 35,45 mmol) foi adicionado durante 10 minutos.
A mistura foi a- quecida para temperatura ambiente e após 30 minutos diluída com EtOAc (150mL)e extintacom NH,CI saturada.
As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes mais com EtOAc (2 x 100 mL). À camada orgânica foi lavada com salmoura (2 x) seca em MgSO,, filtrada em sílica gel e concentrada para prover o produto desejado (37a). Formação de 3a-metil4, 5, 6, 7-tetraidrobenzo[c]isoxazol- - 25 3(3aH)ona(37b): ? A uma mistura de etil 1-metil-2-oxo-cicloexanocarboxilato, 37a, À ' (2,05 g, 11,10 mmol) em EtoH (20 mL) foram adicionados cloridrato de hi- droxilamina (0,97 g, 13,968 mmol) e piridina (0,99 mL, 12,20 mmol). À mistura foi aquecida para 65ºC da noite para o dia. A solução foi concentrada in va- | cuo e o material bruto foi dividido entre água e EtOAc. A camada aquosa foi . extraída com EtOAc mais duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram | lavadas com salmoura, secas em MgSO:, filtradas e concentradas in vacuo. . 5 O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (0- 35% EtOAc/hexanos) para dar o produto desejado, 37b.
1H NMR (300 MHz, CDCIs) 5 2,72 - 2,65 (m, 1H), 2,29 (td, J= 13,3, 6,3 Hz, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,07 - 2,03 (m, 1H), 1,84 - 1,79 (m, 1H), 1,76 - 1,56 (m, 2H), 1,54 - 1,42 (m, 1H) e 1,40 (s, 3H) ppm.
Formação de ácido trans-2-amino-1-metilcicloexanocarboxílico (370): A uma solução de 3a-metil-4,5,6,7-tetraidro-2, 1-benzoxazo|-3- ona, 37b, (0,075 g, 0,490 mmol) em THF-HzO (2,5 mL de mistura 4:1) em temperatura ambiente foi adicionada amálgama fresca Al(Hg). Alumínio foi amalgamado mergulhando pequenas tiras de folha de alumino em solução de HgClz 2%, enxaguando com água e EtOH. Após 1 hora, mais 65 mg de Al(Hg) foram adicionados e a mistura foi deixada agitar da noite para o dia. À emulsão cinza espessa que se formou foi filtrada em celite enxaguada com água e THF. A solução transparente foi concentrada a vácuo, retirados me- tanoleTHF para remover água residual e concentrada in vacuo para prover o produto desejado como um sólido vítro como mistura de isômeros cis e trans (-9:1) com o isômero trans como o isômero predominante. O produto era suficientemente puro para uso na reação seguinte. 'H NMR (300 MHz, MeOD) 5 2,91 (dd, J = 3,9, 11,9 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 1,9, 13,4 Hz, 1H), 1,89
25. -1,85(m, 1H), 1,78 -1,53 (m, 3H), 1,47 - 1,32 (m, 2H), 1,21 (s, 3H) e 1,09 - 0,99 (m, 1H) ppm. FIA (M+H) 158,1, (M-H) 156,2. Formação de ácido 2-amino-1 -etilcicloexanocarboxílico: - Este composto foi preparado através dos métodos descritos a- - 30 cima como uma mistura inseparável de isômeros cis e trans (70:30) e foi u- À e sado sem purificação adicional. Esquema Geral 38
' 373/608 | Preparação de ácidos cis-2-amino-1-alquil- | | Eiolas*OnagaToniNeuS: peça | : Nº MH NHz | | (Tr . a. EN e O | | 38a 38b 38c | (a) LDA, iodoetano, THF (b) Ho, Pd-C, MeEOH ! E Um esquema alternativo para a preparação de ácido cis-2- amino-1-alquil-cicloexanocarboxílico é exemplificado acima. O método é descrito em: (a) Nemoto, T.; Fukuyama, T.; Yamamoto, E.; Tamura, S.; Fu- kuda, T.; Matsumoto, T.; Akimoto, Y.; Hamada, Y. Org. Lett. 2007, 9 (5), 927- 930, (b) Seebach, D.; Estermann, H. Tetrahedron Lett. 1987, 28 (27), 3103-
3106. (IR, 2S)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)-1- etilcicloexanocarboxilato (38b) A uma solução fria (-78ºC) de Nisopropilpropan-2-amina (0,77 mL, 5,49 mmol) em THF (7 mL) foi adicionado em gotas n-butillítio (3,43 mL de solução 1,6 M, 5,49 mmol). Então uma solução de metil (1S, 2S)-2- benziloxicarbonilaminocicloexanocarboxilato, 38a, (0,40 g, 1,37 mmol) em THF (2,5 mL) foi adicionada durante um período de 3 minutos. Após 15 mi- nutos, a mistura foi ligeiramente aquecida (-40ºC) por 15 minutos e nova- mente esfriada para -78ºC por mais 10 minutos. Então iodoetano (0,86 9, 0,44 mL, 5,49 mmoles) foi adicionado em gotas durante 3-5 minutos. A mis- turade reação foi mantida a -78ºC por 2 horas e deixada aquecer para tem- peratura ambiente da noite para o dia. A reação foi extinta com 5 mL de so- lução de NH,CI aquosa saturada, extraída com EtOAc (3 x), lavada sucessi- vamente com HCI 1N e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na-SO;,, filtradas e concentradas in vacuo. Cromatografia flash . 25 (SiOz, EA/Hex 0-20% eluição de gradiente lenta) proveu 275 mg (63% de - rendimento) do produto desejado (38b). NMR indicou uma razão diastereo- i mérica maior do que 10 para 1 (cis vs trans). 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) 5 7,35 - 7,28 (m, SH), 6,62 (d, J=
| 374/608 f 9,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 12,5, 16,6 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,59 (td, J= 10,0, | 4,6 Hz, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,76 - 1,28 (m, 9H) e 0,83 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm. : (1R, 28)-metil 2-amino-1-etilcicloexanocarboxilato (38c) Uma solução de metil (1R, 2S)-2-benziloxicarbonilamino-1-etil- P 5 — cicloexanocarboxilato, 38b, (0,27 g, 0,85 mmol) em MeOH (7,5 mL) foi pur- gada com nitrogênio e uma quantidade catalítica de Pd (Pd 5% sobre carbo- | | no) foi adicionada.
A solução foi posta sob atmosfera de H, e agitada em ! temperatura ambiente.
Após 1 hora, a solução de MeOH foi filtrada em celite e concentrada a vácuo para prover o produto desejado (138 mg, 88% de rendimento). O material foi diluído em acetonitrila e concentrado para remo- ver metano! residual. 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) 5 3,69 (s, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,07 - 2,01 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,71 - 1,27 (m, H), 1,64 (m, 2H), 1,56 - 1,27 (m, 5H) e 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H) pom.
Esquema Geral 39 Preparação de ácidos trans-2-amino-1-alquil- cicloexanocarboxílicos: do s Ao bp ua : e qd a 39b 390 39d 39e (+/-) F ã Ox OH F O.
OH ss o (1) a ea! (+) Ts H (HC! salt) 39f 643 (a) Álcool benzílico, tolueno, peneiras de 4 angstrons, reflu- xo (b) NaH, Mel, DMF (c) benzilamina, TiCla, CH2Chb, então NaCNBH;3, Me- OH, ,0C (d) HH, Pd-C, MeOH (e) 5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2- p iN)-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridina, Na2COs, THF/CH3CN, irradiação de a micro-ondas 135ºC (f) HCl, CH;CN, dioxana, 80ºC. ú Um método geral para a síntese de ácidos trans-2-amino-1- E alquil-cicloexanocarboxílicos é mostrado no Esquema acima.
Benzil 2-oxocicloexanocarboxilato (39b)
| Este composto foi preparado seguindo procedimentos da litera- | ture descritos em: Matsuo, J. e outros.
Tetrahedon: Asymmetry 2007, 18, : 1906-1910. Benzil 1-metil-2-oxocicloexanocarboxilato (39c) | - 5 Este composto foi preparado seguindo os procedimentos da lite- rature descritos em: (a) Hayashi, Y.; Shoji, M.; Kishida, S.
Tetrahedron Lett. i 2005, 46, 681-685, (Winfield, C.
J.; Al-Mahrizi, Z.; Gravestock, M.; Bugg, T. | D.
H. J.
Chem.
Soc., Perkin Trans. 1, 2000, 3277. | Trans-Benzil 2-(benzilamino)-1-metilcicloexanocarboxilato (39d)- (transracêmico) A uma solução de benzil 1-metil-2-oxo-cicloexanocarboxilato, 39c, (0,50 g, 2,03 mmol) e benzilamina (0,61 g, 0,63 mL, 5,75 mmol) em di- clorometano (10,0 mL), foi adicionado TiCl, (1,93 mL de solução 1M, 1,93 mmol) em gotas, em temperatura ambiente.
A mistura foi agitada por 2 ho- ras A mistura foi esfriada para 0ºC e uma solução de NaBH3;CN (0,21 g, 3,34 mmol) em MeOH foi adicionada em gotas durante um período de 3 mi- nutos.
Após 15 min, a solução foi aquecida para RT e agitada por mais 45 min.
Então, a mistura foi diluída com EtOAc, extinta com 10 mL de NaOH 1M.
A mistura foi dividida com EtçO e a camada aquosa foi extraída várias vezes com EtoO (2x) e EtOAc (1 x). As fases orgânicas combinadas foram secas em MgSO,, filtradas e concentradas in vacuo.
Cromatografia flash (SiO2, EtOAc 0-50%-Hexanos eluição de gradiente) e isolamento do compo- nente principal proveram o produto desejado (320 mg) como um isômero trans racêmico simples. 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) 5 7,34 - 7,16 (m, 10H), 5,07 (dd, J = 12,4, 31,2 Hz, 2H), 3,78 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,74 - 1,57 (m, 3H), 1,52 - 1,25 (m, 4H) e 1,20 (s, 3H) ppm.
F Ácido Trans-2-amino-1-metilcicloexanocarboxílico (39€) 7“ 30 A uma solução de trans-benzil (18, 2S)-2-(benzilamino)-1-etil- . cicloexanocarboxilato racêmico, 39d, (0,32 g, 0,91 mmol) em MeOH (12,8 mL), foi adicionado Pd (Pd sobre carbono 5%, 0,07 g). A solução foi desga-
| seificada e posta sob H2> a 50 PSI (agitador Parr) da noite para o dia. A mis- | | tura foi filtrada em celite e o filtrado foi enxaguado com MeOH. Concentração | | ” do licor mãe seguido por azeótropo de acetonitrila (2 x) para remover MeOH | residual proveu o produto desejado (162 mg). | | TES 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) 5 3,22 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,77 i (m, 2H), 1,57 - 1,23 (m, 5H) e 1,17 (s, 3H) pom. | F OQ OH | =N
NA NON (E) Ts 39f Ácido trans-2-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-i1]- 5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-1-metil-cicloexanocarboxílico (39f) A um recipiente carregado com 5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil- —pirimidin-2-iI)-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridina, 15a, (0,27 g, 0,58 mmol) e ácido trans-2-amino-1-metil-cicloexanocarboxílico, 39e, (0,08 9, 0,47 mmol) e NasCO; recém-moído (0,19 g, 1,75 mmol) foram adicionados THF anidro (4,5 mL) e CH;CN (0,9 mL). O recipiente foi vedado e aquecido para 135ºC por 35 min (irradiação de micro-ondas). LC-MS indicou consumo completo de material de partida. Em seguida, a mistura de reação foi lentamente verti- da em uma solução vigorosamente agitada de HCI 1N (13,5 mL). O pH da solução final foi 1-2. Uma mistura foi extraída com EtOAc (3x), seca em Na-SO, e filtrada em Celite e concentrada in vacuo. Cromatografia flash (SiO2, MeOH 0-10%-diclorometano, eluição de gradiente) proveu uma es- puma amarela pegajosa, que foi suspensa em acetonitrila. Sonificação se- guido por evaporação do solvente proveu sólido amorfo branco (240 mg, 74% de rendimento) como uma mistura racêmica de estereoisômeros trans. 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) 3 9,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,09 - 8,05 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7 25 5,04(ddJ=36,9,5Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,83 - 1,59 (m, 7H), 1,29 (s, 3H) e 1,23 (m, 1H) pom. LCMS RT = 4,00 min, (M+H) 558,34.
| F O OH ! | FN ! : NA Go) | nNÔTN | > H (HC! salt) 1 643 j Ácido trans-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor- pirimidin-4-ilJamino]-1-metil-cicloexanocarboxílico (643) A uma pasta fluida de ácido frans-2-[[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfonil)pirro!|[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-1-metil- cicloexanocarboxílico racêmico, 39f, (0,047 g, 0,084 mmol) em CH3CN (2,35 mL) foi adicionado HCI (1,26 mL de solução 4 M, 5,05 mmol) em dioxana.
A solução se transformou em uma solução transparente.
O frasco foi vedado e aquecido para 80º C por 2 horas, tempo durante o qual uma pasta fluida es- pessa se formou.
A pasta fluida foi deixada esfriar para temperatura ambien- teda noite para o dia.
Mais CH;CN foi adicionado e a mistura foi centrifuga- da.
A camada organica foi descartada e o sólido foi triturado com CH;CN mais três vezes para prover um sólido branco amorfo como mistura racêmica de estereoisômeros ftrans. 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) 5 8,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 845 (s, 1H) 8,38 (d,J=2,3Hz, 1H), 8,30 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 5,26 - 5,22 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1,87 - 1,82 (m, 4H), 1,68 - 1,59 (m, 3H) e 1,36 (s, 3H) ppm.
LCMS RT = 3,30 min, (M+H) 404,36. Esquema Geral 40
| F fo A —— AA to ... E .. » A NE 40a 40b 4oc essscaess | Ss e. | N. ' í NA i 629 a) cloreto de terc-butilmagnésio; la, EtN, THF, DME, (b) 5-cloro- 1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3- blpiridina, DME/H2O, NazCOs, tetracis trifenilfosfinopaládio(0), 130ºC, micro- ondas (c) MCPBA, CH2Cb (d) ácido (1S, 28)-2-aminocicloexanocarboxílico, —NasCO;z, THF- CH;CN (3:1), 150ºC micro-ondas.
Formação de d4-ferc-butil-2-cloro-5-fluor-6-(metiltio)pirimidina (40a) A uma solução fria (0º C) de cloreto de terc-butilmagnésio (7,5 mL, solução IM em THF, 7,5 mmoles) em THF (15 mL) foi adicionada len- tamente uma solução de 2-cloro-5-fluor-4-(metiltio)pirimidina (0,9 g, 5,0 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 mL). A mistura de reação foi agitada a 15ºC por 1 hora, então esfriada para 0º C e trietilamina (0,7 mL, 5,0 mmoles) foi adicionada, seguido pela adição de uma solução de iodo (1,3 g, 5,0 mmoles) em tetraidrofurano (3 mL). Água (10 mL) foi adicionada para extinguir a rea- çãoeopH foi ajustado para 1 usando ácido clorídrico 6N.
A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (2 x 15 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com tiossulfato de sódio aquoso e então salmou- ra, secas em MgSO;, filtradas e concentradas in vacuo para dar um sólido marrom que foi usado sem purificação adicional. 7H NMR (300,0 MHz, CDCIs) 5 2,52 (s, 3H), 1,30 (s, 9H) ppm.
Ha LCMS (M+1) 233,0. f Formação de 3-(terc-butil-5-fluor-6-(metiltio)pirimidin-2-il)-S-cloro- . 1H-pirrol[2, 3-b]piridina (40b) A uma solução desgaseificada de 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-
(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina (0,22 g, 0,50 | mmol), 4-terc-butil-2-cloro-5-fluor-6-tiometoxipirimidina, 40a, (0,12 9, 0,50 | : mmol) em 1,2-dimetoxietano (3 mL) e Na2CO; aquoso (0,75 mL de solução | 2M, 1,5 mmol) foi adicionado tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (0,03 g, 0,03 l | . 5 mmol) A mistura de reação foi desgaseíificada por mais 15 minutos.
A mistu- | Í ra foi aquecida em um micro-ondas a 150º C por 20 minutos.
Acetato de etila (15 mL) foi adicionado.
A camada orgânica foi separada e lavada com sal- moura, seca em MgSO;, filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo bruto resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc 0%- 100% /hexanos) para dar o produto desejado, 40b (47 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 3 10,82 (br, 1H), 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J =7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,41 (s, 9H) pom.
LCMS (M+1) 352,3. Formação de 3-(ferc-butil-5-fluor-6-(metilsulfinil)pirimidin-2-i1)-5- cloro-1H-pirrol[2, 3-b]piridina (40c) À solução de 3-(terc-butil-5-fluor-6-(metiltio)pirimidin-2-il)-S-cloro- 1H-pirrol[2,3-b]piridina, 40b, (0,05 g, 0,11 mmol) em CH2Cb (3,4 mL) foi adi- cionado mCPBA (0,02 g, 0,11 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 h.A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (10 mL) e solução de NaHCO;3 saturada (5 mL). A camada aquosa foi extraída com CH2Clz (10 m!). As fa- ses orgânicas combinadas foram lavadas novamente com solução de NaH- CO; aquosa saturada, secas em NazSO,, filtradas e concentradas in vacuo para dar o produto desejado que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCIs) 5 10,93 (br, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 1,47 (s, 9H) ppm.
LCMS (M+1) 368,3. à" Formação de ácido (1S, 2S)2-(6- terc-butil-2-(5-cloro-1H- “30 pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxílico (629). E : Uma mistura de 3-(terc-butil-5-fluor-6-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)- B5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 40c, (0,05 g, 0,14 mmol), ácido (18, 2S)-2-
380/608 | amino-cicloexanocarboxílico (0,04 g, 0,27 mmol), Na;CO; recém-moíido (0,04 g, 0,41 mmol) e 'PraNEt (0,37 mL, 0,27 mmol) em THF (1 mL) e CH;zCN ij ” (0,5 mL) foi aquecida em um tubo vedado para 140ºC por 30 minutos sob | | irradiação de micro-ondas.
A mistura foi esfriada para temperatura ambiente. | ” 5 Uma solução de HCI 1N (0,5 mL, 0,5 mmol) foi adicionada e a mistura foi | i concentrada para dar um sólido amarelo, que foi purificado através de HPLC | de fase reversa (0%-50% metanol em água) para dar o produto desejado, | 629, como sólido esbranquiçado.. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 512,26 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H) 8,28(d,J=2,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,39 (s, 9H) e 1,26 - 1,17 (m, 2H) ppm.
LCMS (M+1) 446,23. Esquema Geral 41 Cl Cl Cc Qro Sna DM q Qoe | = 15a 41a 379 (a) 3-amino-1-metilpirrolidin-2-0na, DMA, 140ºC micro-ondas; (b) i: LIOH, THF, micro-ondas, 120ºC ou ii: NaOMe, MeOH.
Formação de 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilpirrolidin-2-ona (379) Uma solução de 5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsuifinil-pirimidin-2-il)-1- (p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridina, 15a, (0,060 g, 0,129 mmol) em DMA (0,5 mL) foi tratada com 3-amino-1-metilpirrolidin-2-ona (0,030 g, 0,258 mmol)e a reação foi aquecida a 140ºC por 20 minutos.
A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente e então tratada com 0,5 mL de NaOMe 25% em : MeOH e aquecida a 50ºC por 15 min.
A mistura foi então dividida entre solu- * 25 ção de Na;CO; aquosa saturada e EtOAc.
A camada aquosa foi extraída À E: com EtOAc mais duas vezes e as fases orgânicas combinadas foram con- centradas in vacuo.
O material bruto foi purificado através de HPLC prepara-
| tiva. O produto isolado foi filtrado em resina básica para remover TFA resi- dual e prover o produto desejado. . 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 2H), 4,94 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,64 - 3,51 (m, | T 5 2H/,2,87(s 3H),2,68-2,54 (m, 1H) e 2,37 - 2,23 (m, 1H) ppm. | LCMS RT = 2,3 min, (M+H) 361,3. Os compostos que seguem podem ser também preparados de : | uma maneira similar a uma descrita no Esquema 41.
CI
NR CX NO E HNZ N NÃ Ad uNZ 0N ne H õ H d NS 380 397 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)pirrolidin-2-ona (380) 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 8,7, 10,6 Hz, 1H), 3,61 - 3,46 (m, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 2H) e 2,48 - 2,31 (m, 1H) pom. LCMS RT = 2,3 min, (M+H) 347,3. (S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)-1-metilpiperidin-2-ona (397) 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) 5 8,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,20 - 8,19 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,78 - 4,74 (m, 1H), 3,41 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,17 (MeOH), 2,89 (s, 3H), 2,50 (DMSO), 2,18 - 2/15(m,1H)e1,99(d,J=7,4Hz, 2H) pom. LCMS RT = 2,2 min, (M+H) 375,4.
[6] Cl a. o o j 416 417 - (S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)piperidin-2-ona (416)
382/608 à | LCMS RT = 1,6 min, (M+H) 361,3. | (S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- » ilamino)azepan-2-ona (417) 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 12,33 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, | “5 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), | | 7,21 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 6,3, 10,5 Hz, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), V 3,25 - 3,16 (m, 1H), 2,13 - 1,85 (m, 4H), 1,66 - 1,52 (m, 1H) e 1,40 - 1,20 (m, ! 1H) pom.
Lee RT =1,7 min, (M+H) 194 AAA abr Ss 37 uNZ N ro HN N A 460 461 (S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)-1-etilpiperidin-2-ona (460) LCMS RT = 2,0 min, (M+H) 389,1. (S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)-1-metilazepan-2-ona (461) LCMS RT = 2,0 min, (M+H) 389,1. Cl H QE ba N uNZ à ' DD e o o 462 503 (S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4- ilamino)-1-etilazepan-2-ona (462) 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,35 (s, 1H), 8,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 6,9, 10,7 Hz, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 11,4, 15,5 Hz, : 20 1H), 3,49-3,17 (m, 5H), 2,08 (d, J=13,1 Hz, 1H), 1,95 - 1,88 (m, 3H), 1,65 - . 1,58 (m, 1H), 1,42 (m, 1H) e 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H) pom.
Na LCMS RT = 3,3 min, (M+H) 403,4. (R)-5-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-
383/608 i ! SEE SENDA SIA) ! ilamino)metil)pirrolidin-2-ona (503) LCMS RT = 2,2 min, (M+H) 361,2. CFz Cc , a 1 N= rs N= - N2 CX No Sá o o AA DSO, |
Í H i . o AD ! 502 505 Í (S)-3-(5-fluor-2-(5-(trifluormetil)-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iDpirimidin-4-ilamino)azepan-2-ona (502). LCMS RT = 2,3 min, (M+H) 409. (S)-6-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)-4-(4-metoxibenzil)-1,4-0xazepan-5-ona (505) LCMS RT = 3,1 min, (M+H) 497,7. A amina de partida para esse composto foi preparada seguindo procedimentos estabelecidos conforme descrito em: Blizzard, Timoti A.; Chen, Helen Y.; Wu, Jane Yang; Kim, Seongkon; Ha, Sookhee; Mortko, C- hristopher J.; Variankavali Narayan Chiu, Anna 7-Oxo-2 ,6 Diazabiciclof3, 2, Olheptane-6-sulfonic acid derivatives as b -lactamase inhibi- tors e teir preparation, pharmaceutical compositions e use in te treatment of bacterial infections. PCT Int. Appl. (2008), 101pp. WOZ2008039420. fe] FE Ss 1 N= ii. ” 1 : DO NA "O uNZ à
H NH NO NH o o 500 501 (S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4- ilamino)azepan-2-ona (500). LCMS RT = 1,6 min, (M+H) 357,6. (S)-3-(2-(5-fluor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4- - 20 ilamino)azepan-2-ona (501) : LCMS RT = 1,6 min, (M+H) 341,4.
384/608 | | Cl | Qt:
O | 504 | 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- | ilamino)-7,7-dimetilazepan-2-ona (504) LCMS RT = 3,2 min, (M+H) 403,6. ! A amina para este composto foi preparada seguindo procedi- mentos conforme descrito em: J. A. Robl, E. Sieber-McMaster, R. Sulsky, Syntetic routes for te generation of 7,7-dialkyl-2-azepinones. Tetrahedron Letters (1996), 37(50), 8985-8988 Esquema Geral 42 Cc [o a ci A NF A NF v NA NF NH
8. | À cl fr Ns os o (a) 3-amino-1-metilpirrolidin-2-0na, DMA, 140ºC micro-ondas; (b) LIOH, THF, micro-ondas, 12ç o (c) EDCI, HOAt, 'Pr2NEt, DCM-DMF (2:1). io N= QE * HN N a 513 6-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-S-fluorpirimidin-4- J ilamino)-1,4-oxazepan-5-ona (513) e Uma mistura de 5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-i1)-1- ' (p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridina, 15a, (0,17 g, 0,36 mmol) e (68S)-6-amino- E 15 1,4-oxazepan-5-ona (0,06 g, 0,43 mmol) em DMF (2 mL) com 'ProNEt (0,10 mL, 0,57 mmol) foi aquecida para 90ºC. Após 1 hora, a temperatura foi au- | ! mentada para 100ºC. Após 24 horas, a mistura foi aquecida para 140ºC por | 15 min (micro-ondas). A mistura foi dividida entre água e EtOAc e a camada | aquosa foi extraída com EtOAc mais duas vezes. As fases orgânicas combi- —nadasforam secas em NasSO,, filtradas e concentradas in vacuo.
O material bruto resultante (0,16 g) foi tratado com LiOH (solu- ção IN, 1 mL) e THF (3 mL) da noite para o dia. LC-MS indicou hidrólise de amida junto com detosilação. A mistura foi concentrada in vacuo e purificada através de HPLC preparativa para prover produto semipuro (23 mg). Este material foi submetido a condições de ciclização sem purificação adicional. À um frasco carregado com o material bruto (0,020 g, 0,051 mmol), EDCI! (0,010 g, 0,056 mmol) e HOAt (0,002 g, 0,015 mmol) e DCM (1 mL) foram adicionados 'ProNEt (0,018 mL, 0,100 mmol) e DMF (0,5 mL). Após 1 hora, mais EDCI foi adicionado (0,7 eq.). Após 3,5 horas, a reação foi terminada e amistura foi concentrada in vacuo. Purificação através de HPLC preparativa seguido por remoção de sal de TFA através de filtragem em resina básica proveu o produto desejado.
LCMS RT = 1,9 min, (M+H) 377,5. A amina de partida para esses compostos foi preparada seguin- doos procedimentos estabelecidos conforme descrito em: J. A. Robl, E. Sie- ber-McMaster, R. Sulsky. Syntetic routes for the generation of 7,7-dialkyl-2- azepinones. Tetrahedron Letters (1996), 37(50), 8985-8988.
Esquema Geral 43 O que segue são procedimentos gerais para conversão dos áci- —doscicloexano carboxílicos, 553 ou 35a, em carboxamidas do tipo 43a:
386/608 f | e ci | (NA E aorb (9 Ne À com es R sss de to | a Cc | o yr Der ; CoH OANR: O 35a 43a Ro (a) Amina, HATU, DMF (b) BOC2O, NH,.CO3H, piridina, DMF; (c) i: Amina, HATU, DMF; então Na LiOH. YZ ANN ses
CI NU Z
F 521 Formação de (18, 28)-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-N-etilcicloexanocarboxamida (521) A uma mistura de ácido (1S, 28)-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[5,4- blpiridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexano-1-carboxílico, 553, (0,049 g, 0,126 mmol) e HATU (0,056 g, 0,147 mmol) em DMF (1,0 mL) em tempe- ratura ambiente foi adicionada etilamina (0,189 mL de solução 2M, 0,377 mmol). A mistura foi agitada em temperature ambiente até que todo o mate- rial de partida tivesse convertido conforme julgado através de HPLC. Após 45 minutos, uma mistura foi dividida entre KXCO;3 aquoso e EtOAc e a cama- da orgânica foi separada e seca em NazSO, e concentrada in vacuo. HPLC preparativa proveu o produto desejado como o sal de TFA, o qual foi conver- : tido no composto de origem através de eluição em um cartucho de PSA bá- . 15 sico com MeOH seguido por concentração in vacuo. (14 mg, 30% de rendi- f mento). 1H NMR (300 MHz, MeOD) 3 8,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J
| 387/608 = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,53 (ddd, JU = 7,1, 11,1 Hz, 1H), 3,15 - 3,02 (m, 2H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,30 - 2,26 (m, 1H), 1,97 - 1,82 (m, 3H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 2H) e 0,97 (t, J=7,3 Hz, 3H) ppm. LCMS RT =2,0 min. (M+H) 417,5. | : eo Qh NUAS “4 — ' cl NE É
F 520 (18, 28)-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin- 4-ilamino)-N, N-dietilciclioexanocarboxamida LCMS RT = 2,26 min, (M+H) 445,58.
H H = x CI ext "” í eXa o Co Formação de Cis2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxamida (544) e Cis-2-(2-(5-cloro-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-N, N- dimetilcicioexanocarboxamida (543) A uma mistura de ácido cis-2-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-il)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexanocarboxílico, 554, (0,30 g, 0,77
15. mmol) em DMF (5 mL) em temperatura ambiente foi adicionada piridina (0,61 g, 0,62 mL, 7,70 mmol) seguido por di-ferc-butil dicarbonato (0,50 g, 2,31 mmol) e NH.CO3H (0,33 g, 4,22 mmol). A mistura foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente. LC-MS indicou a presença da amida primária desejada bem como o produto N, N-dimetilamida. Uma alíquota de 1 À 20 mL da solução de reação foi acidificada com HOAc e diluída com DMSO. : É Cromatografia de HPLC preparativa proveu pequenas quantidades de am- * bos os produtos. Amida primária, 544, mistura racêmica - (8,6mg): LCMS RT =
| 1,94 min, (M+H) 389,42. Dimetilamida, 543, mistura racêmica - (3,7 mg): LCMS RT = 2,52 min, (M+H) 417,44. é
N ! Sa H NA | cl NE OD | F 1 518 ! Formação de (1R, 28)-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]pirídin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-N,AN-dietilcicloexanocarboxamida (518) A uma mistura de ácido (1R, 2S)-2-[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfoniN)pirrol[5,4-b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-iljamino]cicloexano-1- carboxílico (0,050 g, 0,092 mmol!) e HATU (0,045 g, 0,120 mmol) em DMF (q mL) em temperatura ambiente foi adicionada N,N-dietilamina (0,138 mL de solução 2M, 0,280 mmol). Quando a reação parecia estar completa confor- me julgado através de HPLC, LiOH (0,4 mL de solução 1M, 0,4 mmol) em água foi adicionado. Após 6 horas, LIOH (0,4 mL de 1M, 0,4 mmol) foi adi- cionado novamente e a mistura foi agitada da noite para odia. A mistura foi extinta com solução de NH,CI aquosa saturada. KCO; aquoso foi adiciona- doea mistura foi extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NH,CI aquosa saturada, filtradas e concen- tradas in vacuo. HPLC preparativa proveu o produto desejado como o sal de TFA que foi convertido no sal de HCI através de tratamento com HCl em MeOH seguido por evaporação dos solventes (12,9 mg, 28% de rendimen- to). 1H NMR (300 MHz, MeOD) 58,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 - 4,73 (m, 1H), 3,74 - 3,58 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,09 - 2,03 (m, 1H), 1,96 - 1,76 (m, 4H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H) e 0,94 (t J=7,1 Á 25 Hz, 3H)ppm. aaa: LCMS RT = 3,3 min, (M+H) 445,6.
| H H Sa a do E a RSA cl nl O ci N “a O s19 539 Íi | E) | (1R, 28)-2-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin- ! 4ilamino)-N-etilcicloexanocarboxamida (519) LCMS RT = 2,95 min, (M+H) 417,5. i Cis-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)-N-metilcicioexanocarboxamida (539) - mistura racêmica LCMS RT = 2,13 min, (M+H) 403,44. Esquema Geral 44 SE A E ea . ZK Cc "O am Eae o nd or ds + e Ts ss a“ as e Ne Nim Nov A mM nal sas LN iam Ts Ei FAS “e ". 705 (a) PA(PPh3)4, carbonato de sódio, DME/água, refluxo (b) ácido meta-cloroperbenzoico, diclorometano, rt. (c) 20a, tetraidrofurano, 50ºC (d) ácido trifluoracético, diclorometano, rt. (e) cloreto de morfolino-4-carbonila, dimetilformamida, rt (f) metóxido de sódio, metanol, rt.
Formação de 5-fluor-3-[5-fluor-4-(metiltio)pirimidin-2-i1]-1-tosil- 1H-pirrol[2,3-b]piridina (44b) 2-Cloro-5-fluor-4-metilsulfanil-pirimidina (34,1 g, 191,0 mmol), 5- fluor-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3- blpiridina, 44a, (53,0 g, 127,3 mmol) e Na2CO; (40,5 9, 381,9 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de DME (795 mL) e água (150 mL). A mistura foi f purgada com nitrogênio por 20 minutos e tratada com Pd(PPh3)1 (7,4 9, 6,6 E É mmol). Após purga com nitrogênio por mais 20 minutos, a reação foi aqueci- . 20 da para refluxo da noite para o dia, esfriada para temperatura ambiente e diluída com água (600 mL). A suspensão resultante foi agitada em tempera-
| 390/6808 | | tura ambiente por 30 minutos e o precipitado foi então coletado através de | filtragem, lavado com água e acetonitrila e seco a 50ºC para dar 48,2 g de 5- | | fluor-3-[5-fluor-4-(metiltio) pirimidin-2-il]-1-tosil-1H-pirrol[2, 3-b]piridina — como | um sólido branco. ! 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,70 - 8,58 (m, 2H), 8,54 - 841 | (m, 2H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,36 | (s. 3H). | Formação de 5-fluor-3-[5-fluor-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-1]-1- tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (44c) B5-fluor-3-[5-fluor-4-(metiltio) pirimidin-2-i]-1-tosil-1H-pirrol[2,3- blpiridina, 44b, (48,2 g, 111,5 mmol) foi dissolvida em diclorometano (2,3L) e tratada em porções com m-CPBA (27,5 g, 122,6 mmoles) enquanto man- tendo a temperatura abaixo de 20ºC.
Após a adição estar completa, a rea- ção foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas, então tratada com ou- tra porção de mM-CPBA (1,9 g) e agitada por mais uma hora.
A mistura de reação foi lavada com K2CO;z aquoso 12% (2 x 1,0 L) e a camada orgânica foi seca em Na-SO, e concentrada in vacuo para prover 50 g de 5-fluor-3-[5- fluor-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il]-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina como um só- lido amarelo. 7H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 9,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,65 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 2,8, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,3 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). Formação de terc-butil N-[(1R, 3S)-3-[[5-fluor-2-[5-fluor-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-ilpirimidin-4-iljamino]cicloexil|carbamato (44d) B5-fluor-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-11)-1-(p- tolilsuifonil)pirro|[2,3-b]piridina, 44c, (5,9 9, 10,5 mmol) e ferc-butil N-[(1R, 3S)-3-aminocicloexil|carbamato (3 g, 12,60 mmol) foram dissolvidos em THF . (100 mL). A mistura de reação foi aquecida para 50ºC por 6 horas, então - 30 esfriada para temperatura ambiente.
Celite foi adicionada e o solvente foi É : removido sob pressão reduzida.
O resíduo apoiado em Celite foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc 20-80% /gradiente de hexanos para prover 3,7 g of ferc-butil NH(IR, 3S)-3-[[5-fluor-2-[5-fluor-1-(p- | tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-iljamino]cicloexil|carbamato. 1H NMR (300 MHz, CDCI;) 5 8,51 (s, 1H), 8,46 - 8,41 (m, 1H), 8,29 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,06 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,27(d,J=8,4Hz,2H),4,91(d,J=8,0 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,29 - 4,01 (m, 1H), 3,64 (s, 1H), 2,47 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (d, J = 13,1 Hz, | 1H), 2,08 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,30 - 1,03 (m, 4H). Formação de (18, 3R)-N1-[5-fluor-2-[5-fluor-1-(p- tolilsulfonil)pirro|[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-ilcicloexano-1 ,3-diamina (44€) terc-Butil NHI(AR, 3S)-3-[[5-fluor-2-[5-fluor-1-(p- tolilsulfoniN)pirro|[2,3-b]piridin-3-ilpirimidin-4-iljamino]cicloexil|carbamato, 44d, (3,7 g, 6,2 mmol) foi dissolvido em diclorometano (105 mL) e tratado com ácido trifluoracético (31 mL). Após 5 minutos, os voláteis foram evapo- —rados sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi tratado com NaOH 1N (75 mL). O precipitado resultante foi coletado através de filtragem, lavado com água (3 x 30 mL) e seco a vácuo para prover 2,7 g de (1S, 3R)-N1-[5- fluor-2-[5-fluor-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-i]pirimidin-4-illcicloexano- 1,3-diamina como um sólido branco. 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,56 (dd, J = 8,0, 3,9 Hz, 2H), 8,35 - 8,26 (m, 1H), 8,12 (dd, J = 10,3, 6,1 Hz, 3H), 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,36 - 4,21 (m, 1H), 3,28 - 3,13 (m, 1H), 2,48 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,25-1,97 (m, J = 17,3, 10,6, 4,1 Hz, 4H), 1,76- 1,28 (m, 3H). Formação de NH(OR, 3S)-3-[[5-fluor-2-[5-fluor-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-ilpirimidin-4-ilamino]cicloexil] morfolino-4- carboxamida (44f) (18, 3R)-N1-[5-fluor-2-[5-fluor-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin- 3-ilpirimidin-4-il]cicloexano-1,3-diamina, 44e, (2,3 9, 4,6 mmol) foi dissolvida | em DMF (50 mL) e tratada com cloreto de morfolino-4-carbonila (2,1 g, 13,8 - 30 mmoles)e DIPEA (4,2 g, 5,6 mL, 32,3 mmoles). Após uma hora, a solução À : resultante foi diluída com água (400 mL) e agitada por mais duas horas.
Oo precipitado resultante foi coletado através de filtragem, lavado com água (3 x
50 mL) e seco para prover o produto puro. Este material foi purificado atra- | vés de cromatografia flash em uma coluna de 40 g usando EtOAc/DCM 20- | 100%, para prover 2,0 g de NHIGIR, 3S)-3-[[5-fluor-2-[5-fluor-1-(p- | tolilsuifonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-ilpirimidin-4-iljamino]cicloexilJmorfolino-4- | 5 carboxamida como um sólido branco.
! 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,53 - 8,43 (m, J = 11,9,2,7 Hz, ! 3H), 8,22 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, | 2H), 6,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,05 (s, J = 19,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,58 - 3,45 (m, 4H), 3,27 - 3,18 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 2,12 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,99(d,J=9,5 Hz, 1H), 1,83 (d, J=10,3 Hz, 2H), 1,58 - 1,11 (m, J = 32,3, 22,8, 10,9 Hz, 4H). Formação de NHI(IR, 3S)-3-[[5-fluor-2-(5-fluor-1 H-pirrol[2,3- blpiridin-3-iN)pirimidin-4-ijamino]cicloexillmorfolino-4-carboxamida (706) NR, 3S)-3-[[5-fluor-2-[5-fluor-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3- blpiridin-3-il|pirimidin-4-ilJamino]cicloexil|morfolino-4-carboxamida, 44f, (2,0 g, 3,2 mmol) foi suspensa em metanol (50 mL) e tratada com metóxido de sódio 25% em metano! (19,9 mL, 92,3 mmoles). Após agitar por 1 hora, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre água (100 mL) e acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi coletada, secaem Na-sSO, e concentrada para prover o produto bruto como um sólido amarelo. Este material foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica gel de 40 g, usando DCM/MeOH 1-6%. As frações purificadas foram tratadas com HCI 2N em éter e concentradas para prover 1,5 g de N-I(1R, 3S)-3-[[5-fluor-2-(5-fluor-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4- iaminoLcicloexil]-morfolino-4-carboxamida como um sólido Branca: O RS OA “NH? O Oy eme No O - 44e Formação de (1S, 3R)-N1-(2-fluor-5-(5-fluor-1H-pirrol[2,3-
393/608 Á blpiridin-3-i)fenil)cicloexano-1 ,3-diamina (44€) A uma solução de ferc-butil (1R, 3S)-3-(2-fluor-5-(5-fluor-1-tosil- 1H-pirrol-[2,3-b]piridin-3-i)fenilamino)cicloexilcarbamato, 44d, (0,65 g, 1,09 mmol) em cloreto de metileno (22 mL) foi adicionado cloreto de hidrogênio (2,71mL de solução 4M em 1,4-dioxana, 10,86 mmoles). A reação foi aque- cida para 50º c e agitada por 6 horas.
A mistura foi esfriada para temperatu- | ra ambiente e concentrada in vacuo, produzindo um sólido amarelo.
O resí- ; duo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (Acetato de : etila 25-50% /gradiente de hexanos). As frações desejadas foram combina- dase concentradas in vacuo para produzir 350 mg de 44e como um pó ama- relo. a. ; oa N ú > : N ã : SS (De no METER o OA, NON ns 44e 871 Síntese de 1-ciano-N(1R, 3S)-3-(2-fluor-5-(5-fluor-1 H-pirrol[2,3- blpiridin-3-i)fenilamino)cicloexil)ciclopropanocarboxamida (871) A uma solução de ácido 1-ciano-1-ciclopropano-carboxílico (0,058 g, 0,527 mmol) em THF em temperatura ambiente foi adicionado HA- TU (0,200 g, 0,527 mmol) seguido por N,N-diisopropiletilamina (0,334 mL, 1,91 mmol). A solução foi agitada por 10 minutos. (1S, 3R)-N1-(2-fluor-5-(5- fluor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-iN)fenil)cicloexano-1,3-diamina, 44e, (0,200 9, 0,584 mmol) foientão adicionada e a solução agitada em temperatura ambi- ente por 4 horas.
A mistura foi concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia em sílica gel (Acetato de etila 30-60%/hexanos) para dar 80 mg de 871 como um sólido esbranquiçado. '?H NMR (300 MHz, DMSO) à 12,80 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J= 1,6Hz 1H) 8,07 (d,J=7,9 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,80 (s, 1H), 2,17 - 1,94 É (m, 2H), 1,90 - 1,71 (m, 2H), 1,71 - 1,06 (m, 8H). EE Esquema Geral 45
O: O, 18e 4sa 45b a4sc EE E EELEao cana aAOs Loba aaa eae, A 8 A o F A NO o A O N Í NÃo asc Nó N o ES 1 “O “OQ o s5se 1a 45d (a) cloreto de 4-clorobutanoíla, EtaN, CH2Cla; (b) KOtBu, THF; (c) Ho, Pd-C, MeOH; (d) 45c, Na2CO3, THF-CH3CN, 135ºC; (e) 4M HCl, dioxa- no-CH3;CN.
Formação de benzil (18, 3R)-3-(4- —clorobutanamido)cicloexilcarbamato (45a) A uma pasta fluida agitada de benzil NA(S, 3R)-3- aminocicloexil|carbamato, 18€, (0,97 g, 3,41 mmol) em CH2Cl2 (34 mL), foi adicionado EtalN (1,00 mL, 7,15 mmol), seguido por cloreto de 4- clorobutanoíla (0,40 mL, 3,58 mmol). Após agitar em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com CH2Cl2, lavada com HCI 1N (2 x), NaOH IN (2) e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na>SO;, filtrada e concentrada in vacuo para dar 1,07 g do produto desejado.
1H NMR (300 MHz, MeOD) 3 7,33 - 7,26 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 3,73 - 3,65 (m, 1H), 3,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,44 (da, J = 3,9, 15,6 Hz, 1H), 2,33-2,28(m, 2H), 2,11-1,97 (m, 3H), 1,90 - 1,75 (m, 3H), 1,45 - 1,28 (m, 1H) e 1,18 - 1,02 (m, 3H) ppm. Formação de benzil (18, 3R)-3-(2-oxopirrolidin-1- i)cicloexilcarbamato (45b) - A uma pasta fluida de benzil (18, 3R)3-(4- - 20 clorobutanamido)cicloexilcarbamato, 459, (0,21 g, 0,58 mmol) em THF (8,2 Á E mL) foi adicionado terc-butóxido de potássio (0,08 9, 0,69 mmol) em tempe- ratura ambiente. Após agitar em temperatura ambiente por 25 h, a mistura
395/608 ' foi extinta com NH.CI aquoso saturado e extraída com EtO (3x). As cama- | das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em NazSO;,, | filtradas e concentradas in vacuo. Cromatografia flash (SiO2, EtOAc 0-100%- | hexanos, gradiente) proveu uma fração única consistindo em produto dese- | 5 jadoeuma pequena quantidade de material de partida (168 mg). Este mate- | ! rial foi imediatamente submetido a condições de desproteção. ! 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 7,33 - 7,27 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 3,95 - 3,88 (m, 1H), 3,58 - 3,38 (m, 3H), 2,38 - 2,28 (m, 2H), 2,11 - 1,76 (m, 6H), 1,63 (d, J =2,7 Hz, 1H), 1,46 - 1,34 (m, 3H) e 1,21 - 1,06 (m, 2H) ppm. Formação de 1-((1R, 3S)-3-aminocicloexil)pirrolidin-2-ona (45c) Uma solução desgaseificada de benzil (1S, 3R)3-(2 oxopirrolidin-1-iN)cicloexilcarbamato, 45b, (0,165 g, 0,522 mmol) e Pd sobre C (10% úmido, Degussa, 0,050 g, 0,024 mmol) em MeOH (15 mL) foi posta sob atmosfera de H, (balão). Após 105 min, TLC (MeOH-DCM 10%) indicou consumo completo de material de partida. H2 foi removido e a solução filtra- da e concentrada in vacuo. O produto foi azeotropado com CH3CN (2x) para remover qualquer MeOH residual e proveu o produto desejado (96 mg): FIA (M + H*) 183,27.
Formação de 14(1IR, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexil) pirrolidin-2-ona (45d) Uma mistura de 5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-11)-1- (p-tolilsulfonil)-pirrol[2,3-b]piridina, 1a, (0,14 g, 0,29 mmol) e 1((1R, 3S)-3- aminocicloexil)pirrolidin-2-ona, 45c, (0,10 9, 0,53 mmol) e Na;CO;s (0,09 g, 0,88 mmol) recém-moido, em THF (2,25 mL) e CH;CN (0,45 mL) e aquecida para 135ºC por 30 min. A mistura foi lentamente vertida em 15 mL de HCI 1M e extraída com EtOAc (5 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na7-SO;, e filtradas e concentradas in va- cuo. Cromatografia flash (SiO2, MeOH 0-20%-gradient de CH2Cl>) proveu o e produto final como um resíduo pegajoso. Trituração com CH3;CN proveu um - 30 pó esbranquiçado (105 mg) que era impuro, mas que foi usado diretamente Á E para a etapa de desproteção final. LC/MS R; = 3,90 min, (M+H) 589,49.
Í Formação de 1((1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i))-5-fluor-pirimidin-4-ilamino)cicloexil)pirrolidin-2-ona (956) Uma mistura de 14(1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- bJpiridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexil)pirrolidin-2-ona parcialmente | 5 purificada, 45d, (0,105 g, 0,180 mmol) em CH;CN (5mL) foi tratada com HCl | ; (2 mL de 4 M, 8,00 mmol) em dioxana a 70ºC.
Depois de 2 h, a mistura foi | esfriada para temperatura ambiente.
Então CHz3CN foi adicionado e o sólido que precipitou foi triturado com mais CH;3CN preparativa (3 x). HPLC prepa- rativa proveu o produto desejado como o sal de HC! (35 mg). 1H NMR (300 MHz, MeOD)õ 8,72 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,54 - 4,47 (m, 1H), 4,13 (t J = 11,8 Hz, 1H), 3,57 - 3,45 (m, 2H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 4H), 1,90 - 1,59 (m, 4H) e 1,53 - 1,43 (m, 1H) ppm; LC/MS RT = 3,15 min, (M+H) 429,53. Esquema Geral 46 = A Ton E AA AAA Ao AIdEAs O 4O ao EA 4 A, Q e Ea aço o 462 et 46 es7 (a) hidróxido de amônio 30%, água, 50ºC (b) Cloreto de acetila, diisopropiletilamina, diclorometano, rt. (c) 5-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, Pd(PPh3)a, carbonato de sódio 2M, acetonitrila, 130ºC, micro-ondas Formação de (1S, 3S)-1-(aminometil)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin- 4ilamino)cicloexano! (46b) 2-Cloro-5-fluor-N-I(3S, 58)-1-oxaspiro[2,5]octan-S-il)pirimidin-4- amina, 46a, (0,19 g, 0,73 mmol) foi dissolvida em água (75 mL) e tratada e com hidróxido de amônio 30% (10 mL, 86,0 mmoles). A suspensão foi aque- - 25 cida para 50ºC por 5h, então deixada agitar em temperatura ambiente da À . noite para o dia.
Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo, (18, 3S)-1-(aminometil)-3-(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4-
ilamino)cicloexanol, foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. | Formação de NXI(1S, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)- 1-hidroxicicloexilmetil)acetamida (46c) (18, 3S)-1 -(aminometil)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexanol, 46b, (0,19 g, 0,69 mmol) foi dissolvido em diclorometano | | (15 mL) e tratado com DIPEA (1,20 mL, 6,91 mmol) e cloreto de acetila (0,10 | mL, 1,38 mmol). Depois de 5 minutos, a mistura de reação foi diluída em HCl ! 1N (30 mL) e a camada aquosa foi trazida para um pH básico através da ! adição de NaOH 1N.
A suspensão resultante foi extraída com diclorometano (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na-sSO, e concentrada in vacuo para prover o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc 20-100%/gradiente de hexanos) para dar 195 mg of N- tas, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-hidroxiciclo- hexillmetil)acetamida como um sólido espumante branco.
LCMS RT = 2,82 (M+1) 317,33. Formação de NXI(1S, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iI)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1 -hidroxicicloexilJmetil) acetamida (857) NÁAI(1S, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1- hidroxicicloexil]-metil)-acetamida, 46c, (0,2 g, 0,6 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (6 mL) e tratada com 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina (0,5 9, 1,2 mmol) segui- do por Pd(PPha).s (0,07 g, 0,06 mmol). Carbonato de sódio aquoso 2M (3,0 mL, 6,1 mmol) foi adicionado, e o frasco foi vedado e aquecido no micro- ondas para 130ºC por 30 min.
A camada orgânica foi coletada e concentra- dainvacuo para prover o produto bruto, que foi dissolvido em DMSO e puri- ficado através de HPLC usando MeOH/H2O 5-70% com HCI 6 mM durante 15 minutos para prover após concentração 75 mg of cloridrato de NXI(1S, 3S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1 - : hidroxicicloexil]metilacetamida como um sólido cristalino esbranquiçado. - 30 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 13,02 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,03 iásaa (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,81 (t J = 5,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,16 - 2,99 j (m, 2H), 2,09 - 1,73 (m, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,73 - 1,42 (m, 3H), 1,28 (dd, J = | 27,5, 10,6 Hz, 2H); | | LCMS RT = 3,47 (M+1) 433,37. | Gu Geral 47 | Í . o : o : Fã | a EO ma OO Pete ATEU é | o Dn
ANO Da es (a) terc-butil N-metil-N-(2-oxoetil)carbamato, diisopropiletilamina, THF/EtOH, 70ºC (b) HCli/dioxana, THFE/MeOH (c) bis(4-nitrofenil) carbonato, diisopropiletilamina, DMF. Formação de fterc-butil 2((1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexil-amino)etil(metil)carbamato (47b) Em um frasco contendo (18, 3R)-N1-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-i)cicloexano-1,3-diamina, 47a, (0,14 g, 0,39 mmol) em THF/EtOH foram adicionados — ferc-butil N-metil-N-(2- oxoetil)carbamato (0,10 g, 0,58 mmol) e diisopropiletilamina (0,13 mL, 0,77 mmol). A solução foi aquecida a 70ºC por 30 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (0,08 g, 0,39 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada em tempera- tura ambiente por 12 h. A solução foi filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de HPLC usan- do MeOH 5-70% /H2O com HCI 6 mM para prover te produto desejado. Formação de (18, 3R)-N1-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)- 5-fluorpirimidin-4-il)-N3-(2-(metilamino)etil)cicloexano-1 ,3-diamina (47c) : Em um frasco contendo tferc-butil 2-((1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H- , pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- á ilamino)cicloexilamino)etil(metil)carbamato, 47b, (0,02 g, 0,04 mmol) em mis- “25 turade diclorometano/MeOH foi adicionado HCI em dioxana (3,86 mL de
399/608 : | | solução 4M, 15,44 mmoles). A solução foi agitada em temperatura ambiente | por 12 h.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e usado sem purifi- cação adicional.
Formação de 14(1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- | 5 i)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexil)-3-metilimidazolidin-2-ona (958) | U Em um frasco contendo (18, 3R)-N1-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-il)-N3-(2-(metilamino)etil)cicloexano-1 3- | diamina, 47c, (0,020 g, 0,048 mmol) em DMF foram adicionados diisopropile- tilamina (0,025 mL, 0,144 mmol) e bis(4-nitrofenil) carbonato (0,016 9, 0,053 mmol). A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h.
O resíduo resultante foi purificado através de HPLC usando MeOH 5- 70%/H2O com HCl 6 mM para prover o produto desejado.
Esquema Geral 48 o 4 Do = F Some c Ta e aa anã ô Le Y [- N Y H 630 N 789 (a) 2-Metoxietanamina, HATU, DIEA, CH3;CN, DMF Formação de (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-N-(2-metoxietil)cicloexanocarboxamida (789) Ácido (1R, 3S)-3-[[2-(S-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5-fluor- pirimidin-4-iljamino]cicloexanocarboxílico (sal de HCI)(0,05 g, 0,12 mmol), HATU (0,09 g, 0,24 mmol), diisopropiletilamina (0,068 g, 0,A7mmol) e 2- metoxietanamina (0,04 g, 0,47 mmol) foram agitados juntos em 1 ml cada de DMF e CH;CN em temperatura ambiente da noite para o dia.
Todos os volá- teis foram removidos com uma corrente de nitrogênio e calor.
O resíduo foi dissolvido em metanol e purificação com HPLC preparatória de fase com 10- r 90% de MeOH/água (modificador de HCI) deu o produto desejado como o 2325 sal de HCI. e: Esquema Geral 49
| AS AS.
AS A a Om o A | cr IN IN pão bs cr cl 29b 4a 4ob 490 | | H | SJ sr OA ; : F ls = ss Rob aa o s . [3 a JN asa FER 490 ! 1 cr = las.
SÊ. ia H a Pt o do o cr N c1 n NA af NON es Ts (a) Brometo de metil(trifenil)fosfônio, (bis(trimetilsilil)amino)lítio, THF (b) ácido 3-cloroperoxibenzoico, MeOH, H2O. (c) metilsulfanilsódio, THF (d) 5-cloro-1 -(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- ipirro|[2,3-b]piridina, NazCOs, tetracis trifenilfosfinopaládio(0), CH;CN (e) ácido3-cloroperoxibenzoico, CH2CIz (f) NaOMe, MeOH.
Formação de (S)-2-cloro-5-fluor-N-(3-metilenecicloexiN)pirimidin- 4-amina (49a) A uma suspensão de brometo de metil(trifenil)fosfônio (0,86 9, 2,40 mmol) em THF (100 mL) em um frasco seco com chama foi adicionado (bis(trimetilsili)amino)lítio (2,40 mL de solução IM, 2,40 mmol) em tempera- tura ambiente.
A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambi- ente por 1 hr Uma solução de (S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexanona, 29b, (0,48 9, 2,00 mmol) em 20 mL de THF foi adicio- nada.
A reação foi deixada agitar tem temperatura ambiente por 2 hrs.
À mistura foi extinta vertendo em salmoura e a fase aquosa foi extraída com EtOAc.
As camadas foram separadas e a orgânica foi seca em MgSO:, fil- trada e evaporada até secagem.
O resíduo bruto foi purificado através de & cromatografia de sílica gel (FtOAc 0-100%/gradiente de hexanos) para dar 270 mg do produto desejado: LCMS RT: 3,83 min, (M+1): 242,2. “20 Formação de 2-cloro-5-fluor-N((3R, 58)-1-oxaspiro[2,5]octan-5- i)pirimidin-4-amina (49b, 49c)
Ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,40 g, 1,79 mmol) foi adicionado a | uma solução de (S)-2-cloro-5-fluor-N-(3-metilenecicloexil)pirimidin-4-amina, | 49a, (0,27 g, 1,12 mmol) em água (0,6 mL) e MeOH (1,5 mL) em temperatu- ra ambiente.
A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambien- tepor1hr A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaH- CO; aquosa saturada.
A fase orgânica foi seca (MgSO3), filtrada e evapora- | da até secagem.
O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de | sílica gel (EtOAc 0-100% /gradiente de hexanos) que deu ambos os diaste- reômeros, 49b e 49c.
O ponto superior isolado (menos polar), 49b, foi levado adiante LOCMS RT = 3,21 (M+1) 258,2. Formação de (IR, 3S8)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1- (metil-tiometil)cicloexano! (49d) 2-cloro-5-fluor-N-((3R, 5S)-1-oxaspiro[2,5]octan-S-il)pirimídin-4- amina, 49b, (0,10 g, 0,38 mmol) foi dissolvida em THF (2 mL). Metilsulfanil- sódio (0,08 g, 1,15 mmol) foi adicionado à reação e a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por 3 h.
Uma porção adicional de 36 g de metisulfanilsódio em THF (2 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agi- tada da noite para o dia em temperatura ambiente.
Após LCMS mostrar que o material de partida estava ainda presente, a reação foi aquecida para 50ºC eagitadapor1h,A reação foi extinta com água e diluída com EtOAc.
As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO;), filtrada e evaporada até secagem.
O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (Etoac 0-1 00%/gradiente de hexanos). O produto (contaminado com pequena quantidade de material de partida) foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
LCMS RT = 3,56 (M+1) 306,2. Formação de (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1 -(metiltiometil)cicloexano| (49e) A uma solução de (1R, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)- - 30 1-(metiltiometil)cicloexanol, 49d, (0,09 g, 0,28 mmol) em CH3CN (4 mL) foi À F adicionada 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i)pirrol[2,3-b]piridina (0,14 9, 0,33 mmol) seguido por NaxCO;3 aquoso
(0,42 mL de solução 2M, 0,83 mmol). A reação foi desgaseificada com nitro- gênio por 15 min e tetracis trifenilfosfinopaládio(0) (0,02 g, 0,01 mmol) foi | adicionado.
A reação foi aquecida para 140ºC através de irradiação de mi- r cro-ondas por 20 minutos.
A mistura foi esfriada para temperatura ambiente | 5 efoidiluída com água/EtOAc.
As camadas foram separadas e a fase orgâni- : ca foi lavada com salmoura, seca over MgSO;, filtrada e evaporada até se- cagem.
O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc 0-100% / gradiente de hexanos). 1H NMR (300 MHz, DMSO) ô 8,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 847 (d, J =81Hz, 1H), 8,30 (t, J=26,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,95 - 7,45 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,32 - 3,84 (m, 1H), 2,70 (d, J= 19,5 Hz, 2H), 2,36 (s, 2H), 2,14 (s, 1H), 2,13 (s, 1H), 2,14 - 1,94 (m, 2H), 2,14 - 1,59 (m, 6H), 1,48 - 0,83 (m, 3H). Formação de (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-i1)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-(metilsulfonilmetil)cicloexano! (49f) A uma solução fria (0ºC) de (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H- pirrol(2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-(metiltiometil)cicloexano|, 49e, (0,044 g, 0,077 mmol) em CHClz (2 mL) foi adicionado ácido 3- cloroperoxibenzoico (0,034 g, 0,155 mmol). Após agitar por 1 hora a 0ºC,a mistura foi diluída com água e CH2Cl2, As camadas foram separadas e a or- gânica foi lavada com solução de NaHCO; aquosa saturada, seca em Mg- SO;, filtrada e evaporada até secagem.
O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc 0-100%/ gradiente de hexanos). LCMS RT = 4,20 (M+1) 608,3. Formação de (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-1-(metilsulfonilmetil)cicloexano! (886) A uma solução de (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-(metilsulfonilmetil)cicloexano], 49, E (0,045 g, 0,074 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado NaOMe (2 mL de 25 - 30 % pv, 9,255 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura á e ambiente por 5 minutos, após o que uma mistura foi extinta com a adição de solução de NH,CI aquosa saturada e então diluída com EtOA.
As camadas
403/8608 à foram separadas e a orgânica foi lavada com salmoura, seca em MgSO:,, | filtrada e evaporada até secagem. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (MeOH 0-10% / gradiente de CH2Cl2).
| Esquema Geral 50 | Õ PESSNEA, PS HNSAS TES 2 +, oTBs | = ÓÔ = = Ós = OS Í 50a 50b 50c o ns é “ : +. OTBS : LS ci nó 50e TS of oTBS x A 860 (a) AlMes, [Rh2(cod)2C]2], (S)-BINAP, THF, 0ºC (b) TBSCI, imi- dazol, DMAP, DMF (c) ácido 3-cloroperoxibenzoico, CH2Clh (d) azida de só- dio, NH.CI, MeOH, H2O (e) Hz, Pd-C (10%), EtOAc (f) B5-cloro-3-(5-fluor-4- (metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tosil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina, 'PraNEt, — micro- ondas, 70ºC (9) TBAF, THF Formação de (R)-1 -metilcicloex-2-enol (50a) Em um frasco de fundo redondo seco com chama de 1000 mL, uma mistura de (S)-BINAP (6,2 g, 10,0 mmol) e Rh2(cod)2Cl2 (2,1 g, 4,2 mmol) em THF anidro (350 mL) foi agitada sob nitrogênio por 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação vermelha homogênea foi então esfriada para 0º C e cicloex-2-em-1-ona (16,0 g, 166,4 mmoles) foi adiciona- da seguido pela adição em gotas de trimetilalumínio puro (12,4 g, 16,5 mL, 166,4 mmoles). A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente por 30 min e então agitada por 1 hora. A reação foi monitorada através de NMR e uma alíquota processada indicou conversão completa em álcoo! ter- ciário. Quando a reação estava completa, sua temperatura diminuiu pa- " ra 0º C e extinta cuidadosamente com solução de NH,CI aquosa saturada é ' (500 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada mais : com éter (5 x 100 mL) e as orgânicas combinadas foram secas (MgSO:), filtradas em uma almofada de celite e concentradas in vacuo para um óleo bruto amarelo-amarronzado. Destilação a vácuo (38ºC a 0,5-1 mm Hg) pro- | veu 13,9 g (72%) de óleo colorido âmbar claro.
Formação de (R)-terc-butildimetil(1-metilciclohex-2-eniloxi)silano (50b) | 5 A uma solução de (R)-1-metilcicloex-2-enol, 50a, (1,00 g, 8,91 Á mmol) em DMF seco em temperatura ambiente foram adicionados 4H- imidazol (1,82 g, 26,74 mmol), terc-butildimetilclorosilano (2,02 g, 13,33 mmol) e uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina (0,11 g, 0,89 mmo!). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente da noite parao dia. Ela foi então diluída com éter, lavada consecutivamente com á- gua, ácido cítrico e água. A fase orgânica foi seca em MgSO,, filtrada e con- centrada in vacuo. O óleo bruto incolor 1,98 g foi usado diretamente na eta- pa seguinte sem purificação adicional. Formação — de terc-butildimetil((1R, —2R, 6R)2-metil-7- —oxabiciclo[4,1,0]heptan-2-iloxi)silano (50c) Ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico (2,47 9, 11,00 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de (R)-terc-butildimetil(1- metilcicloex-2-eniloxi)silano, 50b, (1,98 9, 8,87 mmol) e hidrogeno carbonato de sódio em 30 mL de diclorometano seco em temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 20 horas. Então, solução de sulfito de sódio 25% (30 mL) foi adicionada e a mistura resultante bifásica foi agitada por 15 minutos. As 2 camadas foram separadas e a cada aquosa foi extraída com diclorometano (2x20 mL). As fases orgânicas combinadas fo- ram lavadas com NaHCO; aquoso saturado, secas (Na2SO,) e concentradas jnvacuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc 0-10% -gradiente de hexanos) para prover 647 mg de composto 50c.
Formação de (1R, 2R, 3S)-3-azido-1-(terc-butildimetilsililoxi)-1- metilciclo-hexan-2-ol (50d) ". A uma solução agitada de terc-butil-dimetil-[[(1R, 5R, 6R)-5- - 30 metil-r-oxabiciclo[4,1,0]heptan-5-ilJoxi] silano, 50c, (0,05 g, 2,15 mmol) em é metanol(5 mL) e H2O(0,6 mL) foi adicionado NH.C! (0,23 g, 0,15 mL, 4,30 mmol), seguido por adição em porções de azida de sódio (0,42 g, 1,26 mL,
6,45 mmol). A mistura de reação resultante foi aquecida para 60ºC, agitada por 12 h, ponto onde análise de TLC revelou traços do material de partida. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, extinta com HO (2 mL), concentrada sob pressão reduzida para remover metanol, extraída com acetato de etila (3 x 15 mL), lavada com salmoura (10 mL), seca em MgSO:, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi pu- rificado através de cromatografia de sílica gel (éter de etila 2,5-10% em gra- diente de hexanos) para dar 254 mg def (1R, 2S, 6R)-2-azido-6-lterc- butil(dimetil)siliJoxi-cicloexano!, 50d, como um óleo transparente. Formação de (1R, 2R, 3S)-3-amino-1-(ferc-butildimetilsililoxi)-1- metilcicloexan-2-o! (50€) Uma solução de azida, 50d, (0,25 g; 0,89 mmol) em 20 mL de acetato de etila foi hidrogenada com paládio Degussa (20% em mol) sob atmosfera de hidrogênio da noite para o dia. À mistura de reação foi filtrada emceliteea celite foi eluída com 2 x 10 mL de EtOAc. O filtrado foi concen- trado in vacuo para dar 230 mg de um óleo que foi usado diretamente para próxima etapa sem purificação adicional.
Formação de (IR, 2R, 6S)-2-(terc-butildimetilsililoxi)-6-(2-(5- cloro-1-tosil-1 H-pirrol(2,3-b]piridin-3-iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-2- metilcicloexanol (508) A uma suspensão agitada de (1R, 2R, 6S)-6-amino-2-[ferc- butil(dimetil)sililjoxi-2-metil-cicloexano|, 50€, (0,16 g, 0,62 mmol) em THF (8 mL) em um recipiente de tubo vedado de micro-ondas foi adicionada 5-cloro- 3-(5-fluor-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1 -tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 1a, (0,29g,0,63 mmol) seguido por N-etil-Nisopropil-propan-2-amina (0,13 mL, 0,74 mmol). A mistura de reação resultante foi tampada e aquecida para 70ºC, agitada por 14 h. A mistura de reação foi esfriada para temperatura ambiente, água adicionada (2 mL), concentrada sob pressão reduzida para . remover THF. O produto bruto foi diluído com acetato de etila (25 mL), mate- - 30 rial insolúvel (sulfona 1a) foi removido através de filtragem. A camada orgâ- i j nica foi separada, lavada com salmoura (2x5 mL), seca em Na>SO:;, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado através
406/608 | i de tampão de sílica gel usando acetato de etila 10-30% em hexanos para | eluente para dar 350 mg de (1R, 2R, 6S)-2-[terc-butil(dimetil)sililjoxi-6-[[2- metil(5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-pirrol[2,3-b]piridin-3-i])-5-fluor-piridin-4- illamino]cicloexano! (500. Formação de (1R, 2R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)-5-fluor-pirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexano-1 ,2-diol (860) | A uma solução agitada de (1R, 2R 6S)2lterc- butil(dimetil)silijoxi-6-I[2-metill5-cloro-1-(p-tolilsutfonil)-pirrol[2,3-b]piridin-3-i]- 5-fluor-piridin-4-iljamino]Jcicloexano]|, 50f, (0,11 g; 0,16 mmol) em THF (2 mL) em (temperatura ambiente foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (1,5 equivalente) e a mistura de reação agitada por 1,5 h, ponto onde análise de HPLC não revelou nenhum material de partida, mas o produto destosilado foi observado com pequena destilação. Um equivalente adicional de TBAF foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura de reação foi suspensa em acetato de etila (10 mL), lavada com H2O (2 x 4 mL), solução de NH,CI aquosa saturada (2 mL) e salmoura (2 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in va- cuo para prover 139 mg bruto. O resíduo bruto foi purificado através de H- PLC de fase reversa (MeOH 5-95%/água com tampão de HCI durante 15 min)paradar15 mg de produto desejado, 860, LCMS M+1 = 392,34. Esquema Geral 51 oH oBn OoBn oBnN oBn Bn
OO EEE E
1. são ao pr “ome à ““ome
PF 2 ams, ae 2. om dt . “ome ã "oMe po “ome Jo ma si
FF F A ft ae : DÃ k DIA oH E eee o RITO ro do É . “ome 7s SA esa (a) NaH, BnBr, THF, 60ºC (b) ácido 3-cloroperoxibenzoico,
407/608 À CH5Cla, 0ºC (c) H2SOa, MeOH (d) TBSCI, imidazol, DMAP, DMF (e) Hz, Pd-C (10%), EtoAc (f) trifenilfosfina, diisopropilazadicarboxilato, difenilfosforil azi- da, THF (g) Ha, Pd-C (10%), EtOAC (h) 2,4-dicloro-5-fluorpirimidina, K20O;, CH;CN/IPA (|) TsOH, MeOH () 5-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, NasxCO;s aq, CH;CN, micro- ondas, 120ºC (k) LiOH, H2O/THF, micro-ondas, 120ºC. | Formação de ((cicloex-2-eniloxi)metil)benzeno (51a) Í Uma solução de cicloex-2-en-1-01 (10,0 g, 101,9 mmol) em THF anidro (100 mL) foi adicionada a uma suspensão agitada contendo hidreto de sódio (8,0g,199,7 mmoles) (dispersão 60% em óleo) e brometo de ben- zila em THF anidro (250 mL) mantida a 50ºC. A solução resultante foi agita- da a 55-60ºC por 18 h. Após esfriar para temperatura ambiente, água foi a- dicionada para extinguir a reação e a mistura foi diluída com éter (500 mL). À fase orgânica foi separada, seca (Na7sSO3,), filtrada e concentrada in vacuo para um óleo que foi submetido à filtragem em tampão de sílica para prover 16,1 g de produto desejado 51a que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Formação de racemic cis e trans-1-benziloxi)-7- oxabiciclo[4,1,0]heptano (51b e 51c) Uma solução de benzil éter 51a (16,10 g, 0,89 mol) em 500 mL de CH2Ck a 0ºC foi tratada com m-CPBA 77% (21,08 g; 0,09 mol) em por- ções. A mistura de reação foi agitada a 0º C por 2 h, então em temperatura ambiente por 12 h. Quando a reação estava completa, ela foi extinta com tiossulfato de sódio (100 mL) e a fase orgânica foi lavada mais com outros 100 mL de tiossulfato de sódio, seguido por solução de NaHCO; aquosa, NaOH 5% (200 mL) e finalmente água. A fase orgânica foi seca (Na2SO,) e concentrada in vacuo para dar um óleo que foi purificado através de croma- tografia de sílica gel (Eta O5% a 20%/ hexanos) para dar 11,44 g de trans- : epóxido 51b e 3,95 g de cis-epóxido 51c foram isoladosd (razão 66:34). 7 30 Formação de 1-benziloxi-3-metoxicicloexan-2-ol racêmico (51d) É j Uma solução de cis-1-benziloxi)-7-oxabiciclo[4,1,0]heptano, 51c, (2,0 g; 9,8 mmol) ácido sulfúrico 0,2N (9,8 mmoles) em 30 mL de metanol
| anidro foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos.
A reação foi di- | luída com água e extraída com éter.
A fase orgânica foi seca (Na2SO,s) e | concentrada in vacuo para dar 2,31 g de um óleo que foi usado diretamente | na etapa seguinte sem purificação adicional.
Í 5 Formação de [1 -benziloxi-3-metoxi-2-cicloexanoxilterc-butil- : dimetilsilano racêmico (51e) ! A uma solução de 1-benziloxi-3-metoxi-cicloexan-2-ol, 51d, (2,31 g, 9,78 mmol), terc-butil-clorodimetil-silano (2,21 9, 2,73 mL, 14,66 mmol) em DMF 20 seco em temperatura ambiente foram adicionados 4H-imidazo!l (1,997 g, 29,33 mmol) e à quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina (0,12 g, 0,98 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambien- te da noite para o dia.
Ela foi então diluída com éter, lavada com água, solu- ção de ácido cítrico aquosa saturada e água novamente.
A fase orgânica foi seca com MgSO;, filtrada e concentrada in vacuo.
O óleo bruto incolor foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Formação — de [1-Hidroxi-3-metoxi-2-cicloexanoxi]fere-butil- dimetilsilano racêmico (51f) Uma solução de [1 -benziloxi-3-metoxi-2-cicloexanoxilterc-butil- dimetilsilano racêmico, 51e, (3,4 g, 9,7 mmol) foi dissolvida em acetato de etila(50 mL) e hidrogenada sob 310,26 kPa (45 PSI) de hidrogênio com Pd- C 10% por 1 h.
A mistura de reação foi filtrada em um filtro de náilon/fibra de vidro para prover, após concentração in vacuo, 2,72 g de produto desejado 51f.
Este material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Formação de [1-Azido-3-metoxi-2-cicloexanoxi]terc-butil- dimetilsilano racêmico (519) A uma solução de [1-Hidroxi-3-metoxi-2-cicloexanoxi]terc-butil- dimetilsilano racêmico, 51f, (2,5 g; 9,6 mmol) em 60 mL de THF seco em E temperatura ambiente foram adicionadas trifenitfosfina (5,0 g; 19,2 mmol), - 30 DIAD(3,99g;19,2mmol)e difenilfosforil azida (5,3 g; 19,2 mmol) e a tempe- À E ratura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 60h.
O solvente foi concentrado in vacuo e o óleo resultante foi purificado através de croma-
| tografia de sílica gel (EtxO 10%-Hexano para gradiente de éter) para dar | 2,57 g do produto desejado 519. Formação de 1 -Amino-3-metoxi-2-cicloexanoxi]terc-butil- | dimetilsilano racêmico (51h) Uma solução de [1-Azido-3-metoxi-2-cicloexanoxi]ferc-butil- | dimetilsilano racêmico, 519, (2,57 g; 6,3 mmol) em 20 mL de acetato de etila | foi hidrogenada com Pd-C (10%) (5% em mol; Degussa) a 310,26 kPa (45 À PSI) em um aparelho de hidrogenação Parr por 1h.
A mistura de reação foi filtrada em um filtro de náilon e fibra de vidro e concentrada in vacuo para prover2,32gdo produto desejado 51h como um sólido branco.
Formação de N((1-2-(terc-butildimetilsilitoxi)-3-metoxicicloexil)- 2-cloro-5-fluorpirimidin-4-amina racêmica (51i) Em um frasco foi posto [1-Amino-3-metoxi-2-cicloexanoxi]ferc- butil-dimetilsilano racêmico, 51h, (2,32 g; 6,26 mmol). À isto foram adiciona- dos MeCN elPA (1,5:1 v/v) para um volume total de 125 mL.
À solução foi adicionado carbonato de dipotássio (4,32 g, 31,80 mmoles) e a mistura foi deixada agitar por 30 minutos em temperatura ambiente (para remover qual- quer água que possa estar presente). A esta mistura foi adicionada 2,4- dicloro-5-fluor-pirimidina (3,14 g, 18,78 mmol) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 60 h.
A reação foi filtrada através de celite e con- centrada in vacuo.
O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (Éter 20-100%/gradiente de hexanos) para dar 2,279 de composto racemato puro 51i.
Formação de (1R, 2S, 6R)-2-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)- —G6-metoxi-cicloexanol (51j) A uma solução de composto N-((1-2-(ferc-butildimetilsililoxi)-3- metoxicicloexil)-2-cloro-5-fluorpirimidin-4-amina racêmico, 51i, (1,96 g, 5,03 mmol) em 30 mL de MeOH foi adicionado p-TsOH (1,73 g; 10,06 mmol). À - temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3h e então - 30 foiconcentrada até secagem.
O resíduo foi dissolvido em EtOAc (125 mL) e É E lavado com carbonato de potássio aquoso IM (2 x 50 mL), então salmoura.
A fase orgânica foi seca (Na2SO;), filtrada e concentrada in vacuo para dar,
i após separação de enantiômeros SFC (EtoH 50%- CO,z 50%; 10 mL/min; | 100 bar), 635 mg de álcool quiral de 51) como um sólido branco. | Formação de (1R, 28, 6R)-2-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- | blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-6-metoxicicloexano! (51k) Em um tubo de micro-ondas foi posta 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3- | (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina (0,10 g, 0,23 ! mmol). A isto foi adicionada acetonitrila (0,61 mL) e a solução foi desoxige- : nada com nitrogênio.
À reação foi adicionado (1R, 28, 6R)-2-(2-cloro-S- : fluorpirimidin-4-ilamino)-6-metoxi-cicloexano]|, 51j, (0,04 g, 0,14 mmol) e ca- talisador de paládio (24 mg), então carbonato de sódio aquoso (0,21 mL de solução 2M, 0,41 mmol). A reação foi vedada e aquecida para 120ºC no rea- tor de micro-ondas por 15 min.
A reação foi diluída com acetato de etila (40 mL), filtrada através de florisila e concentrada in vacuo para dar bruto como um sólido verde.
Isto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (E- tOAc 20-75%/gradiente de hexanos). Produto resultante usado diretamente na etapa seguinte.
LCMS (M+1) = 546,35. Formação de (1R, 2S, 6R)-2-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-6-metoxicicloexano]| (831) Em um frasco de micro-ondas foi posto azaindol 51k (0,050 g; 0,092 mmol). A isto foram adicionados 3 mL de THF e 0,9 mL de LiOH 0,8 M.
O frasco foi vedado e aquecido para 120º c por 15 minutos no micro- ondas.
Quando a reação estava completa, ela foi neutralizada com 9 equiva- lentes de HCI 1N (0,704 mL), então solução de NaHCO; aquosa saturada foi adicionada e a fase orgânica foi separada e carregada em sílica gel para purificação e eluída com MeOH 2% para gradiente 12% durante 10 minutos (coluna de 4 g) para prover 34,5 mg (91%) de produto desejado 831. Esquema Geral 52
& ; E. : ““& : Sá a o” : | — — — NH > N — 522 520 1 52 1 E | o Q e S | F ; CA a A dae TE Ez, mm | ' ! [4 | 526 521 529 52h OoMme Á
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F AaARo DÃO N= S CX je. NH? (a) LDA, iodometano, THF, -78ºC (b) SOClz, DMF, CH2CI>2, reflu- xo, então NH,OH (c) TMSOTf, iodo, EtN, pentano, CH2Cl2 (d) Boc2O, DMAP, CH2Cl> (e) 1,8-Diazabiciclo[5,4,0Jundec-7-eno, tolueno, refluxo (f) Cs2CO3, MeOH (g) H2, Pd-C (5%), MeOH, 2 dias (h) HCl, MeOH; 2,4-dicloro- — SB5-fluorpirimidina, PraNEt, DMF; separação quiral SFC (i) 5-cloro-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1 H-pirrol[2,3-blpiridina, — PA(Ph3P)a, NasCO3, THF/H7O, refluxo (j) NaH, MeOH (k) LioH, H;O/MeOH (1) hexafluor- fosfato de benzotriazol-1-il-[bis(dimetilamino)metileno]oxônio, 'ProNet, THF, NH,CI. Formação de ácido 1-metilcicloex-3-eno-1 -carboxílico (52a) N-isopropilpropan-2-amina (50,1 g, 69,5 mL, 495,5 mmol) foi dis- solvida em 50 mL de THF. À solução foi adicionado n-butillítio (174,4 mL de solução 2,5M em hexanos, 436,0 mmol) a -78ºC. A solução resultante foi r agitada por 30 minutos a -78ºC. À reação foi adicionado ácido cicloex-3- - 15 enot-carboxílico (25,0 g, 198,2 mmoles) e a reação foi deixada aquecer para Á E 60ºC por 2 h. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e iodometano (29,5 g, 13,0 mL, 208,1 mmol) foi adicionado e a reação foi deixada agitar da
412/6808 | noite para o dia e então extinta com HCI 1N até que o pH <4. O produto bru- | to foi extraído em CH>Cl, e água. A fase orgânica foi concentrada in vacuo para um óleo amarelo (27 g) e usada sem purificação adicional.
MS/RT: 141,09 (M+H)/1,65. | 5 Formação de 1-metilcicloex-3-eno-1-carboxamida (52b) | | A uma solução de ácido 1-metilcicloex-3-eno-1-carboxílico, 52a, | (54,0 g, 385,2 mmol) dissolvida em CH2Cl> (200 mL) foram adicionados clo- ! reto de tionila (56,2 mL, 770,4 mmol) e 1 mL de DMF. A reação foi aquecida para refluxo por 3 h, então esfriada e concentrada in vacuo. O resíduo foi redissolvido em 200 mL de CH2Cl. À reação foi adicionado hidróxido de amônio (148,2 mL de solução 13M, 1,9 mol) lentamente. A reação foi agitada da noite para o dia. A reação foi extraída em CH5Cl> e água. A fase orgânica foi concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia de sílica gel flash (EtOAc), dando 25 g de 1-metilcicloex-3-eno-1-carboxamida. MS/RT: 139,96 (M+H)/2,66. Formação de 4-iodo-1 -metil-6-azabiciclo[3,2,1]octan-7-ona (52c) Uma solução de 1-metilcicloex-3-eno-1-carboxamida, 52b, (5,0 g, 35,9 mmol) dissolvida em 100 mL de pentano e CH2CL foi esfriada para 0ºC e tratada com trietilamina (11,0 mL, 79,0 mmol) e trimetilsilil-triflato (14,3 mL, 79,0 mmol) sequencialmente. A mistura resultante foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. À camada inferior foi removida através de pipeta. A camada de pentano superior foi concentrada in vacuo e o resíduo resultan- te foi dissolvido em THF (100 mL). À reação agitada foi adicionado iodo (20,1 g, 79,02 mmoles) e a reação foi deixada agitar da noite para o dia em temperatura ambiente. Após extinguir com Na2SO3 e NaHCO;, a reação foi dividida entre CH2Cl, e água. As camadas orgânicas foram combinadas, se- cas em Na>sSO,, concentradas in vacuo para um óleo amarelo escuro (9,5 g) que foi usado sem purificação adicional. MS/RT: 266,06(M+H)/2,39 * 30 Formação de tert butil 4-iodo-1-metil-7-0x0-6- É ; azabiciclo[3,2,1Joctano-6-carboxilato (52d) A uma solução de 4-iodo-1-metil-6-azabiciclo[3,2,1]octan-f-ona,
| 52c, (9,5 g, 35,8 mmol) em CH2Cl2 (100 ml.) foram adicionados DMAP (0,2 | g, 1,8 mmol), trietilamina (15,0 mL, 107,5 mmol) e terc-butoxicarbonil terc- | butil carbonato (7,8 9, 35,8 mmol). A reação foi agitada da noite para o dia | em temperatura ambiente. O produto foi extraído em CH,Ck e água. A ca- | 5 mada orgânica foi concentrada in vacuo € O resíduo foi purificado através de i cromatografia de sílica gel (4:1 Hexanos:EtOAc), dando 7,6 9. MS/RT: 366,06 (M+H)/3,95. Formação de tert butil 4-iodo-1-metil-7-0x0-6- azabiciclo[3,2,1]oct-3-eno-6-carboxilato (52e€).
A uma solução de ferc-butil 4-iodo-1-metil-7-0x0-6- azabiciclo[3,2,1Joctano-6-carboxilato, 52d, (7,6 9, 20,8 mmol) em 100 mL de tolueno foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5,4,0]Jundec-7-eno (6,2 mL, 41,6 mmol). A reação foi aquecida para refluxo e agitada da noite para o dia. À reação foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (4:1 Hexanos:EtOAc), dando 4,9 g do produto desejado, 52e.
MS/RT: 238,14 (M+H)/3,33. Formação de metil S5-(ferc-butoxicarbonilamino)-1-metilcicloex-3- enocarboxilato (52f) A uma solução de ferc-butil 1-metil-7-0x0-6-azabiciclo[3,2,1]oct- 3-eno-6-carboxilato, 52e, (4,93 g, 20,78 mmol) em MeOH (100 mL) foi adi- cionado carbonato de césio (13,54 g, 41,56 mmol). A reação foi agitada da noite para o dia e então concentrada a vácuo. Os sais de césio foram preci- pitados com Et2O e filtrados. O filtrado de éter foi evaporado até dar 5,5 g de umóleoamarelo que foi usado sem purificação adicional.
MS/RT: 270,17 (M+H)/3,64. Formação de metil 5-(ferc-butoxicarbonilamino)-1- metilcicloexanocarboxilato (529) E Metil 5-(terc-butoxicarbonilamino)-1 -metilcicloex-3- - 30 enocarboxilato, 52f, (5,59 g, 20,75 mmol) foi dissolvido em 100 mL de Me- Á E OH. À solução agitada foi adicionado paládio sobre carbono 5% (1,11 9, 10,38 mmoles) e a reação foi agitada sob um balão de hidrogênio por 2 dias.
414/608 | A reação foi filtrada em celite e o filtrado foi concentrado in vacuo e usado | sem purificação adicional. | MS/RT: 272,24(M+H)/3,62. | Isolamento de (1R, 3S)-metil 3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- | 5 ilamino)-I-metil-cicloexanocarboxilato (52h). | Uma solução agitada de metil 5-(terc-butoxicarbonilamino)-1- | metilcicloexanocarboxilato, 529, (5,63 g, 20,75 mmol) em MeOH (20 mL) foi tratada com gás de HCI por 10 minutos.
A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, então concentrada até secar e redissolvida emTHF (50 mL). À mistura de reação foram adicionados 'PraNEt (10,84 mL, 62,25 mmol) e 2, 4-dicloro-5-fluor-pirimidina (5,20 g, 31,12 mmol) sequencialmente.
A reação foi agitada em refluxo da noite para o dia, concentrada in vacuo e O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (He- xano:EtOAc 1:1), dando 2,2 g do produto racémico como um óleo amarelo. 300 mg do metil 3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1- metilcicloexanocarboxilato racêmico foram submetidos à separação quiral SFC, dando 100 mg do produto desejado, 52h, como um óleo amarelo.
MS/RT: 302,16 (M+H)/3,68. Formação de (1R, 3S)-metil 3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexanocarboxilato (521). Em um frasco de fundo redondo de 25 mL foram combinados (IR, 3S)-metil 3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1- metilcicioexanocarboxilato, 52h, (0,061 g, 0,202 mmol), B5-cloro-1-(p- tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirrol[2,3-b]piridina (0,096 g, 0,222 mmol), carbonato de dissódio (0,064 g, 0,607 mmol) em 5 mL de THF e 1 mL de água.
A mistura de reação foi desgaseificada através de uma corrente de nitrogênio.
À reação foi adicionado tetracis trifenil fosfino . paládio (0) (0,021 g, 0,202 mmol) e a reação foi agitada em refluxo da noite - 30 paraodia A reação foi concentrada in vacuo e purificada através de croma- À : tografia de sílica gel (4:1 Hexanos:EtOAc), dando 85 mg de produto deseja- do, 52i.
| MS/RT: 572,33 (M+H)/6,27. | Formação de (1R, 3S)-metil 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-iI)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexanocarboxilato (52)) A uma solução agitada de (1R, 3S)-metil 3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1- | | metilcicloexanocarboxilato, 52i, (0,085 g, 0,149 mmol) em 10 mL de MeOH | foi adicionado NaH (0,004 g, 0,178 mmol) em temperatura ambiente. A sus- ; pensão resultante foi agitada por 2 horas, extinta com NH,CI sólido. A mistu- ra foi concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia em sílica gel(Hexano:EtOAc 3:1), dando 55 mg do produto desejado, 52]. MS/RT: 418,32 (M+H)/3,30. Ácido (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexanocarboxílico (826) A uma solução de (1R, 3S)-metil 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-i)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexanocarboxilato, 52), (0,035 g, 0,083 mmol) dissolvida em MeOH (5 mL) e água (1 mL) foi adicio- nado LiOH (0,004 g, 0,168 mmol). A reação foi deixada agitar por 2 dias em temperatura ambiente e então concentrada até secagem. O resíduo foi lava- do com etanol. As lavagens de etanol combinadas foram concentradas in —vacuo, dando 30 mg de produto desejado como um sólido esbranquiçado. 1H NMR: (300 MHz, DMSO) à 12,34 (s, H), 8,74 (d, J=2,3 Hz, H), 8,33 (d, J = 2,3 Hz, H), 8,28 (d, J = 1,6 Hz, H), 8,17 - 8,12 (m, H), 4,34 (s, H), 4,29 (s, H), 3,89 (s, H), 3,55 (d, J = 6,3 Hz, H), 3,32 (s, H), 2,50 (s, H), 2,29 (s, H), 1,95 - 1,90 (m, H), 1,82 (d, J= 6,6 Hz, H), 1,76 (s, 3 H), 1,67 (s,
25. H),1,55(s,H),1,44-1,42 (m, H), 1,31 (s, H), 1,23 (s, H), 1,17 (s, H), 1,07 (s, H), 0,84 (d, J = 6,9 Hz, H) e -0,00 (d, J = 1,0 Hz, H) ppm; MS/RT: 404,24 (M+H)/3,39. Formação de (1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- . fluor-pirimidin-4-ilJamino]-1-metil-cicloexanocarboxamida (924) 7 30 Ácido (1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor- : E pirimidin-4-ilJamino]-1-metil-cicloexanocarboxílico, 826, (0,050 g, 0,108 mmol), hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-
| [bis(dimetilamino)metileno]oxônio (0,081 g, 0,216 mmol!) e N-etil-N-isopropil- | propan-2-amina (0,075 mL, 0,432 mmol) foram combinados em 5 mL de THF. À reação foi então adicionado cloridato de amônio (0,002 g, 0,032 mmol) e a reação foi deixada agitar da noite para o dia em temperatura am- | 5 biente. Após concentração sob pressão reduzida, a mistura foi purificada | através de cromatografia de HPLC de fase reversa, dando 3,3 mg of produto | desejado. 7H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,85 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,22 (d, J= 2,3 Hz, H), 8,16 (s, H), 7,99 (d, J = 4,1 Hz, H), 7,86 (s, H), 3,48 (d, J=7,0 Hz, H),2,80(s, H), 2,15 (s, H), 2,0 (s, H), 1,86 (qn, J = 3,3 Hz, H), 1,80 (s, 3 H), 1,74 (m, 2 H), 1,44 (s, 6H); LC/MS: 403,34 (M+H), RT = 1,77. Op e CA i pa. oH F IX No NH FP co c XN ISsssCsssE.. NÇ ZNH 2 cr N RAN 2 NON 826 SUS H NON s2m
H Formação de 2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor-N(1S, 3R)-3-isocianato-3-metilcicloexil)pirimidin-4-amina (52m). A uma solução de ácido (1R, 38)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-iN)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-1-metil-cicloexanocarboxílico, 826, (0,100 g, 0,216 mmol) e (azido(fenoxi)fosforil)oxibenzeno (0,093 mL, 0,432 mmol) em 10 mL de tolueno foi adicionado 1 mL de Netil-Nisopropil- propan-2-amina. A reação foi aquecida para refluxo da noite para o dia. À mistura foi concentrada até secagem e o resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc), dando 40 mg of produto desejado como uma espuma branca. MS/RT: 401,23 (M+H)/3,89. F DX i r = co F NH . O Ee 9) a N pnnaaaanaro NÇA2NH O f cas c N CS 2 ii: NOUN s2m Cx by H N N 926
| 417/6808 : | | Formação de N-((1IR, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- | i)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-metilcicloexil)pirrolidino-1-carboxamida (926). Uma solução de 2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor-N- ((1S, 3R)-3-isocianato-3-metilcicloexil)pirimidin-4-amina, 52m, (0,035 9, 0,087 mmol) em 3 mL de NMP com 0,5 mL de pirrolidina foi aquecida a 200ºC em um micro-ondas por 30 minutos.
A reação foi então concentrada | in vacuo e purificada através de cromatografia de HPLC de fase reversa, dando 8,7 mg de produto desejado como um sólido castanho. 1H NMR: (300,0 MHz, MeOD) 5 8,76 (d, J = 2,4 Hz, H), 844 - 838(m,2H),8,27(d,J=5,6Hz,H), 4,87 (d, J=5,1 Hz, H), 4,64 - 4,56 (m, 4 H), 3,38 - 3,19 (m, 2 H), 2,65 (s, 2 H), 246 (m, H), 242 (s, 3 H), 2,16 (s, H), 2,07 (t, J = 12,0 Hz, H), 2,00 (s, H), 1,88 (q, J = 6,6 Hz, H), 1,88 (s, H), 1,70 (s, H) e 1,61 (d, J = 12,8 Hz, H) pom; MS/RT: 472,38. Esquema Geral 53 o. eee
ON 53a 53b EEE ao, Losso ar aaa aaa | FE o F Oo, | : OQ O, o PS | : e 53b " se 53c 1 o í H or F o E A A “A Paes see. “A e NON NON As Nor 53d No) A “A a 947 (+1-)
NR (a) Ho, Pd-C, MeOH; (b) Na2COs, THF-CH;CN, 135ºC; (c) NaO- Me, MeOH, DCM; (d) NaOH, MeOH, THF. Formação de (+/-)-2, 3-Trans-metil 3-nitrobiciclo[2,2,1]hept-5- eno-2-carboxilato (53a) Este composto foi preparado como uma mistura de isômeros trans (endo: exo = 84: 16) seguindo procedimentos na literatura descritos em: Chang, Linda L.; Truong, Quang; Doss, George A.; MacCoss, Malcolm; Lions, Katryn; McCauley, Ermengilda; Munmford, Richard; Forrest, Gail; Vin- cent, Stella; Schmidt, John A.; Hagmann, William K. Bioorg. Med. Chem.
f 10 Lett 2007,17(3),597-601. . É Formação de (+/-)-2,3-Trans-metil 3-aminobiciclo[2,2,1]heptano- : 2-carboxilato (53b) Uma mistura de (+/-)-?, 3-trans-metil 3-nitrobiciclo[2,2,1]hept-5-
| eno-2-carboxilato, 53a, (0,32 g, 1,62 mmol) e Pd-C (10%) em MeOH foi pur- | gada e posta sob atmosfera de H, 344,74 kPa (50 PSI) e agitada da noite para o dia. A mistura foi filtrada em celite, concentrada in vacuo e azeotro- pada duas vezes com CH;CN para remover traços de MeOH. | 5 1H NMR da mistura bruta indicou a presença de ambos os pro- f dutos endo e exo (84:16 = endo:exo) que foram usados diretamente na rea- ção seguinte sem purificação adicional. ! Formação de (+/)-2,3-Trans-metil 3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)biciclo[2,2, 1)heptano-2- carboxilato (53c) Uma mistura de 5-cloro-3-(5-fluor-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1- tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 1a, (0,46 g, 1,00 mmol!) e (+/-)-trans-metil 3- aminobiciclo[2,2,1]heptane-2-carboxilato, 53b, (0,27 9, 1,60 mmol) (84: 16 = endo: exo) e Na=CO; recém-moido (0,32 g, 2,99 mmol em THF (3,7 mL) e CH;CN(1,2mL) foi aquecida para 120ºC por 20 min em micro-ondas. A mis- tura de reação foi filtrada e o sólido foi enxaguado com EtyO e THF. A ca- mada orgânica foi concentrada in vacuo para prover o produto bruto que foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOA 0-40% c/hexanos, gradiente) para prover o produto desejado (352 mg) como uma mistura inse- —parável de isômeros trans-endo e trans-exo (endo: exo = 85: 15) conforme indicado através de NMR.
LC/MS R; = 6,13 min, (M+H) 570,34.
(+/-)-2,3-trans-endo-metil 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)- 5-fluorpirimidin-4-ilamino)biciclo[2,2, 1]heptane-2-carboxilato (53d) & (+/-)-2,3-trans-exo-metil 3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)- 5-fluorpirimidin-4-ilamino)biciclo[2,2,1)heptano-2-carboxilato (53d) A uma solução de trans-endo- e trans-exo-metil 3-(2-(5-cloro-1- tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- . ilamino)biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato, 53c, (0,18 g, 0,31 mmol) em Me- * 30 OH(3ml)e CHChb (ImL) foi adicionado NaOMe (3 mL de 25 % p/v, 13,88 | É mmol). Após 90 sec, solução de NH,CI (5 mL) foi adicionada para extinguir a reação. A mistura foi dividida entre NH,CI aquoso (metade saturado) e EtO-
| h i Ac. A camada aquosa foi extraída novamente e as camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura, secas em Na>sSO;, filtradas e concen- tradas in vacuo. Cromatografia flash (SiO2, Me0H-DCM 0-15%, gradiente) deu o produto desejado como uma mistura (sólido branco): 112 mg. 1H NMR | 5 indicou que o produto desejado existia como uma mistura de isômeros endo | i e exo (endo: exo = 84: 16) que foi levada adiante para a etapa de hidrólise. | (+/-)-2,3-Trans-exo-metil 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- S-fluorpirimidin-4-ilamino)biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato (53d): isômero em quantidade menor (exo): LC/MS (método: m117) R; = 3,17 min, (M+H) 416,27.
(+/-)-2,3-Trans-endo-metil - 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iI)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato (53d): isôme- ro em quantidade menor (endo): LC/MS (método: m117) R; = 3,49 min, (M+H) 416,27.
F o F o.
H OH H OH SUNNaSE. <oar, ada nn NS o EO N N (+) & Ná f (+) 946 (+/-) 947 (+/-) (946) ácido (+/-)-2,3-trans-endo-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico & (947) ácido (+/-)-2,3-trans-exo-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico A uma solução agitada de ésteres de metila de partida, 53d, (0,076 g, 0,183 mmol) (84: 16 = endo: exo) em THF (0,60 mL) e MeOH (0,10 mL) foi adicionado NaOH (0,10 mL de 2 M, 0,201 mmol). O progresso da reação foi monitorado através de TLC. Após 30 min, mais NaOH (0,18 mL de ; solução 2M, 0,37 mmol) e MeOH (0,18 mL) foi adicionado. A mistura foi agi- . 25 tadaem temperatura ambiente por mais 16 horas. A mistura foi neutralizada Ú com HCl (1M) e concentrada in vacuo. Purificação através de HPLC prepara- À tiva proveu 52 mg do isômero em quantidade maior (946) e 11mg do isôme-
| ro em quantidade menor (947) como os sais do ácido clorídrico. | (946) isômero em quantidade maior (endo): 7H NMR (300 MHz, | MeOD) 5 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,11 (m, 1H), 2,85 (s amplo, 1H), 2,68 (s amplo, 1H), | 2,62(d J=4,8Hz,1H),1,92(d,J=10,1 Hz, 1H) e 1,77 - 1,51 (m, SH) pom; ! LC/MS R; = 3,51, (M+H) 402,32. : (947) isômero em quantidade menor (exo): 1H NMR (300 MHz, ; E MeOD) 5 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,30 E (d, J=5,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,76 (s amplo, 1H), 2,56(d,J=4,2Hz,1H),1,86(d,J=9,5 Hz, 2H), 1,79 - 1,49 (m complexo, 2H) e 1,51 (d internalizado, J = 10,4 Hz, 2H) pom; LC/MS R; = 3,42, (M+H) 402,32. (1184) ácido (28,38)-3-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S- fluorpirimidin-4-iamino)biciclo[2,2,2]octano-2-carboxílico
EL =N NO 1184 O composto 1184 foi feito de uma maneira similar àquela descri- ta acima para os compostos 946 e 947. (1070) ácido (28,38)-3-((2-(5-fluor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-il)amino)biciclo[2,2,2]Joctano-2-carboxílico %- on a
FAN NOR 1070 O composto 1070 foi feito de uma maneira similar àquela descri- É 20 taacima para os compostos 946 e 947, e Esquema Geral 54
422/8608 | : ; H Nã H EA ses | nda: e a tda es [400 ,enmeada- seoa 18d a NON ET) Ts 1 A A, FE Í í P $ e. O fe. | (a) Cloreto de Cianogênio, DMF, 0ºC , (b) Pd(OH)/Carbono, Hz; 5-cloro-3-(5-fluor-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, IPraNEWTHF 45ºC, (c) Na/MeOH, (d) (n-Bu)2SnO, TMSN;, tolueno, 110ºC. Formação de benzil (1S, 3R)-3-cianocicloexilcarbamato (54a) Uma suspensão de benzil NHÓOS, 3R)-3- carbamoylcicloexil|carbamato, 18d, (0,69 g, 2,50 mmol) em DMF (10 mL) a 0ºC foi tratada com 2, 4, 6-tricloro-1, 3, 5-triazina (0,61 g, 3,29 mmol) e dei- xada agitar enquanto aquecendo lentamente para temperatura ambiente. Após 20 minutos, a solução ficou de cor dourada. Após 1 hora um precipita- dotinhase formado. Agitada por mais 3 horas e então extinta com água ge- lada (100 mL) e extraída com CH2Cl2 (2 x 125 mL), então lavada com HCI 1N (100 mL). A camada orgânica foi concentrada in vacuo para dar 730 mg de um resíduo que foi purificado usando um tampão de sílica gel (45 mL) usando EtOAc 30%/hexanos como eluente para dar 621 mg de um sólido branco após secagem a vácuo.
1H NMR (300 MHz, CDCI3) 57,45 - 7,30 (m, 5H), 5,09 (s, 2H), 4,67 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,66 - 2,32 (m, 2H), 2,16 - 1,79 (m, 3H), 1,52 - 1,03 (m, 4H).
Preparação de (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarbonitrila (54b) Benzil N-[(1S, 3R)-3-cianocicloexil|lcarbamato (0,26 g, 1,02 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) e tratado com 0,13 g de catalisador de À E Pearlman's 20% (50% em peso). A suspensão foi desgaseiíificada com hidro- f gênio por 2 min, então posta sob atmosfera de hidrogênio estática. Após 135 “25 min,TLC não mostrou nenhum material restante. A suspensão foi filtrada em celite, lavada com THF e desgaseificada com nitrogênio seguido pela adição de 'ProaNEt (0,21 mL, 1,23 mmol) e B5-cloro-3-(5-fluor-4-(metilsulfini)pirimidin- | 2-iI)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 1a, (0,48 9, 1,02 mmol). A mistura foi dei- xada agitar a noite para o dia a 45ºC, então concentrada até secagem, ab- sorvida em sílica ge! e purificada através de cromatografia de sílica gel u-
| 5 —sando EtOAc 0-60%/gradiente de hexanos para dar 293 mg de um sólido | ! branco. | 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 - 8,05 (m, 3H), 7,37 - 7,23 (m, 2H), 5,01 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 2,75 (d, J= 23,0 Hz, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,38 (s,3H),2,20(d,J=9,1Hz 2H),2,03(d,J=7,8Hz, 1H), 1,78- 1,43 (m, 4H), 1,26 (s, 1H). Preparação de (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- S-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarbonitrila (54c) (1R, 3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil) pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5- fluor-pirimidin-4-iljamino]cicloexanocarbonitrila, 54b, (0,29 g, 0,55 mmol) foi suspensa em MeOH (15 mL) e metal de sódio adicionado e a mistura aque- cida a 45ºC.
O sódio dissolveu antes do composto.
Uma mistura foi deixada agitar até estar completa através de TLC e LCMS.
Concentrada para volume reduzido, então extinta com mistura de NH,Cl:água aquosa saturada 1:1 (1 ml) então concentrada até secagem.
O resíduo foi diluído com EtOAc e la- vado com água e salmoura.
A camada orgânica foi concentrada in vacuo para dar 0,3 g de um sólido amarelo que foi adsorvido em sílica gel e purifi- cado usando coluna isco de 40 g com o gradiente que segue usando Me- OH:DCM 20% como o eluente: 0-25%/6 min mantido 4 min; 25-50%/4 min —mantido9 min para dar 146 mg de um sólido branco.
LCMS (10-90% Me- OH:água com ácido fórmico).LCMS RT 4,01 ES+ 371, ES- 369. Preparação de (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- 5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarboxamida (847) - Uma amostra de (1R, 38)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- 7 30 iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanocarbonitrila foi tratada com HCI 4N : E Idioxano e aquecida a 78ºC da noite para o dia.
Concentrada até secagem, então extinta com bicarbonato de sódio aquoso saturado e CH2Cl, foi adicio-
| nado para dar uma pasta fluida.
Filtrada e extraída com CH2Cl3. A fase or- | Í gânica foi seca em Na2SO, e concentrada in vacuo para dar 189 mg de um | | resíduo orgânico que foi purificado através de cromatografia de sílica gel | (MeOH 0-10%: gradiente de CH2Cl>) para dar 9,9 mg de um sólido: LCMS (10-90% MeOH:água com ácido fórmico): RT 3,79 min ES+ 389. Í Preparação de NX(1S, 3R)-3-(1H-tetrazol-S-il)cicloexil)-2-(5- | cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (855) Í Uma suspensão de dibutil(oxo)estanho (0,016 g, 0,064 mmol) e (1R, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor-pirimidin-4- illaminolcicloexano-carbonitrila (54c) (0,043 g, 0,107 mmol) em tolueno (3 mL) foi tratada com azido(trimetil)silano (0,200 mL, 1,507 mmol). A mistura foi aquecida em um tubo vedado a 120ºC da noite para o dia.
A mistura foi absorvida em sílica gel e purificada através de cromatografia de sílica gel (gradiente 25-50% de MeOH:DCM 20% contendo modificador de ACOH 0,5%). As frações combinadas foram concentradas até secagem para dar um resíduo que foi triturado com éter, então secas sob vácuo a 45ºC para dar 44 mg de um sólido amarelo. 7H NMR (300 MHz, DMSO) 5 12,33 (s, 1H), 8,74 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,41 - 8,04 (m, 3H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,54 - 3,06 (m, 3H) 2,67-2,31(m, 1H), 2,23-1,33 (m, 6H). Esquema Geral 55
425/6808 á | r r a ec " o E To > —ssbess | No NO 8 & j | o O i 28a ssa | | : i
H A " o. Ne O A A ao UNA oH =N O “Node [XLS ed Cd >? NON E o Br NON o A 796 55b f F
H AA H O, at A dm a or as O Ao FS do NARA D NON > N “Q e 798 s5c (a) hidroxilamina-HCl, EtoOH; (b) 5-etil-2-metil-piridino borano, HCl, MeOH; (c) cloreto de N-(oxometileno)carbamoíla, THF; (d) NaOMe, MeOH. Formação de (S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- — BS-fluor-pirimidin-4-ilamino)cicloexanona oxima (55a) À solução de (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirro![2,3- b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexanona (0,41 9, 0,81 mmol) em EtOH (8,2 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,11 g, 1,61 mmol). : A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o .- 10 dia Entãoa mistura foi aquecida para 70ºC por 15 min. A mistura de reação E foi concentrada in vacuo, suspensa em EtOAc-DCM, lavada com salmoura f metade saturada (2 x) e filtrada através de um tampão de SiO,7. O resíduo
426/608 É | ; resultante foi azeotropado com CH3;CN (2 x) para prover um pó esbranqui- çado que foi usado sem purificação adicional. | 7H NMR (300 MHz, MeOD) õ 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz,2H) 4,29-4,15 (Mm, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 0,6H), 2,41 (m, 1H), 2,38 (s, ! 3H), 2,30 - 2,16 (m, 2H), 2,06 - 1,84 (m, 4H) e 1,66 - 1,59 (m, 2H) ppm; LC/MS (método: m120) R; = 3,90 min, (M+H) 529,44. F F ; As AA N NY Oo Nº -) TOA NON Nº No dr o. (55b) & (55c) 2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)-5-fluor-N-((18,3R)-3- (hidroxiamino)cicloexil)pirimidin-4-amina (55c) & 2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-((18,3S)-3- (hidroxiamino)cicloexil)pirimidin-4-amina (55b): A uma solução agitada de (S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- b]lpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanona oxima (0,20 g, 0,38 mmo!) e HC!I (0,19 mL de 6 M, 1,134 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado (5-etil-2-metil-piridínio borano (0,12 mL, 0,76 mmol) em temperatura ambien- te.
Após 30 min, a reação foi extita com NaHCO;. A mistura foi extraída su- cessivamente com Et27O, EtOAc, CH2Cl; e EtOAc.
Cada porção orgânica foi seca em Na>SO;,, filtrada e concentrada in vacuo.
Cromatografia flash (SiO>, EtOAc 20-100% -hexanos) proveu os isômeros cis-4 (74 mg) e trans-3 (64 mg). 2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor-N-((18,3S)-3- (hidroxiamino)cicloexil)pirimidin-4-amina (estereoisômero - 3) 1 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (s, do 1H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), - 25 4,24-4,17 (Mm, 1H), 3,07 - 3,00 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,14 - 2,08 (m, 1H), 1,93 (t, J = 3,5 Hz, 2H), 1,66 - 1,53 (m, 1H) e 1,44 - 1,12 (m, 3H) ppm;
| LC/MS RT = 3,64 min, (M+H) 531,47. | 2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-N-((18,3R)-3- | | (hidroxiamino)cicloexil)pirimidin-4-amina (estereoisômero - 4) | 1H NMR (300 MHz, MeOD) à 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H) 8,32(d,J=24Hz, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,37 (d, J=8,2 Hz, 1H), 4,58 - 4,54 (m, 1H), 3,26 - 3,23 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,98 - 1,83 (m, 4H) e | b 1,69 - 1,60 (m, 4H) ppm; LC/MS RT = 3,67 min, (M+H) 531,47. | : 2-((1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5- : fluorpirimidin-4-il-amino)cicloexil)-1,2,4-oxadiazolidino-3,5-diona (796) A uma solução de 2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-S- fluor-N((1S, 3R)-3-(hidroxiamino)cicloexil)pirimidin-4-amina, 55b, (0,072 9, 0,136 mmol) em THF (2 mL) a OºC foi adicionado cloreto de N- (oxometileno)carbamoíla (0,014 mL, 0,176 mmol). Um sólido branco se for- mou imediatamente.
A pasta fluida foi agitada e sonificada para fazer uma suspensão/pasta fluida uniforme.
Então CH2Ch (1 mL) foi adicionado para ajudar a solvatar a pasta fluida.
Após 135 min, a mistura foi tratada com Na- OMe (2 mL, 25% p/v). Após 2 min, a mistura foi extinta com NH,CI saturada e acidificada com HCl IM.
A mistura foi extraída com EtOAc (3x) e as cama- das orgânicas combinadas foram secas em Na>SO;, filtradas e concentradas invacuo.
HPLC preparativa proveu o produto desejado (25mg). 1H NMR (300 MHz, MeOD) 3 8,73 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (s amplo, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,60 - 2,56 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,08 (m, 3H) e 1,89 - 1,78 (m, 3H) pom; LC/MS RT = 3,12 min, (M+H) 446,45. 2(1S, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexil)-1 ,2 4-0xadiazolidino-3,5-diona (798) 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (s amplo, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,22 (m, - 1H), 2,10 - 1,90 (m, 3H), 1,72 (m, 2H) e 1,50 (m, 1H) ppm; LC/MS RT = 3,37 2730 min, (M+H) 446,34. is Esquema Geral 56
| 428/608 | As As Ás Ng st mana MAt Ten UNS NX. a.
NS | ' o S6a 690 | ! (a) paraformaldeído, metoxifosfonoiloximetano, peneiras 4A, to- | | lueno, 90ºC , (b) NaOMe, MeOH.
Formação de (S)-dimetil (3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- i b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)piperidin-1-iN) metilfosfonato (56a) ; A uma solução de 2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirroI[5,4-b]piridin-3- il)-5-fluor-N-[(3S)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 1c, (2,00 g, 3,99 mmol) em tolueno seco foram adicionadas peneiras moleculares de 4 angstoms e me- toxifosfonoiloximetano (0,97 g, 0,81 mL, 8,78 mmol). Enquanto agitando sob nitrogênio, paraformaldeído (0,90 g, 9,98 mmoles) foi adicionado em por- ções.
A mistura foi aquecida a 90º por 90 minutos.
A reação foi esfriada para temperatura ambiente, diluída com solução de NaHCO; aquosa saturada, extraída duas vezes com EtOAc.
As fases orgânicas combinadas foram se- cas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo.
O resíduo resultante foi puri- ficado através de cromatografia de sílica gel usando MeOH 0-10%/ gradiente de CH.Cl, para dar 2,0 g de produto desejado.
LCMS RT = 4,47 (M+H) 623,3. Formação de (S)-dimetil (3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- B5-fluorpirimidin-4-ilamino)piperidin-1-il)metilfosfonato (690) A uma solução de 2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3- il-NI(3S)-1-(dimetoxifosforilmetil)-3-piperidil]-5-fluor-pirimidin-4-amina, — S6a, (1,00 g, 1,61 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado metanolato de sódio (20 mL de 25 % p/v, 92,55 mmol) e a temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos.
Todos os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi diluído com solução de —NH,CI aquosa saturada e extraída duas vezes com CH2Cb.
As fases orgâni- À : cas combinadas foram secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo.
O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel usan- ' do MeOH 0-10%:gradiente de CH2Cl7 para prover 270 mg de um sólido branco.
7H NMR (300,0 MHz, DMSO) 5 12,33 (s, 1H), 8,70 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,21 - 3,16 (m, 1H), 2,96 - 2,90 (m, 3H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 1,99 - 1,94 (m, 1H) 1,80-1,60 (m, 2H) e 1,47 - 1,35 (m, 1H) pom; LCMS RT = 3,84 (M+1) | 469,47. ! Esquema Geral 57 : ! : e OX e a há NO (a) Cloridrato de pirazol-1-carboxamidina, IProNEt, peneiras de 4A, tolueno, 90ºC (b) NaOMe, MeOH.
Formação de ((S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)- 5-fluor-pirimidin-4-ilamino)piperidino-1-carboximidamida (57a) A uma solução decloridrato de pirazol-1-carboxamidina (0,12 9, 0,80 mmol) e 2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-i1]-5-fluor-N- [(3S)-3-piperidil]pirimidin-4-amina, 1c, (0,40 g, 0,80 mmol) em DMF (0,9 mL) foi adicionado 'PraNEt (0,14 mL, 0,80 mmol). A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas.
A mistura foi diluída em água, filtrada, lavada com água adicional, então éter.
O filtrado foi concentrado in vacuo.
O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel usando MeOH 5-20%/gradiente de CH2Cl;z (produto elui com MeOH 20%) para dar 190 mg do produto desejado. 1H NMR (300 MHz, DMSO) à 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,50 - 8,45 (m, 2H), 8,33 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d J= 7,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,42 (m, J = 9,0 Hz, 6H), 3,87 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,03 (q, J = 10,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,11 (d J = 9,9 Hz, 1H) 1,90 (d,J=12,6 Hz, 1H), 1,68 (dd, J = 24,5, 13,9 Hz, 2H); LCMS ; RT = 3,07 (M+1) 543,34. r Formação —de (S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-11)-5- fluorpirimidin-4-ilamino)piperidino-1-carboximidamida (881) À A uma solução de (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirro|[2,3-
| b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]piperidino-1-carboxamidina, 57b, | (0,18 g, 0,32 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado metanolato de sódio (3 mL de 25 % p/v, 13,88 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambien- | te. Após 5 min, a mistura foi concentrada in vacuo para sólido amarelo claro. | O produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa (MeOH/HCI a- | ! quoso 1%) para dar o produto desejado. [ 1H NMR (300 MHz, DMSO) 5 12,79 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (d, ! J=2,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 3H), 4,29 (s, 1H), 4,08 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,16 - 2,95 (m, 2H),2,17(d,J=9,7Hz, 1H), 1,92 (d, J=8,5 Hz, 1H), 1,81 - 1,57 (m, 2H); LCMS RT = 2,03 (M+1) 389,27. : Esquema Gera 58 À e = EE — Q£o [Es 2 Oo OR TOR VOS ISSSNSSSSSS SNS ASNaANNADSNSNNSSNS MNSRSADASAN AN BNSENE CSN NNERANDANARPRNSNNNCNANANNAV
F F F ii or q a oH Ear: oH (a) 3-bromoprop-1-eno, pó de Zn, DMF (b) 5-cloro-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, — PA(Ph3P)a, NasCO;s, acetonitrila, água, 120ºC, micro-ondas, (c) OsO,, piridina, 4- metilmorfolino-N-óxido, terc-butanol, água, THF, 120ºC (d) NaOMe, MeOH. Formação de (3S)-1-alil-3-(2-cloro-S-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexanol (58a) A uma solição de (3S)-3-[(2-cloro-S-fluor-pirimidin-4- iDaminoJcicloexanona, 29b, (0,60 g, 2,46 mmol) e 3-bromoprop-1-eno (0,43 mL, 4,92 mmol) em DMF foi adicionado pó de zinco (0,32 g, 4,92 mmol). À : reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi diluída * em solução de NH,CI aquosa saturada, extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, se- : 25 cas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo bruto foi purífica-
. do através de cromatografia de sílica gel usando EtOAc 0-50% /gradiente de hexanos para dar 553 mg of produto desejado, 58a, como um óleo.
LC/MS - dois picos correspondendo a dois produtos diastereoméricos: 286,4 (M+H), RT=3,41e3,78. | 5 Formação de (1R, 3S)-1-alil-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexanol e (1R, 3S)-1-alil-3-(2-(5- | cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexano! (58b e 58c) i Em um tubo de micro-ondas foram postas 5-cloro-1-(p- tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina (057 g 132 mmol) e (38)1-ali-3[(2-cloro-S-fluor-pirimidin-4- i)amino]cicloexanol, 58a, (0,32 g, 1,10 mmol) em acetonitrila (12 mL) e NasCO; (1,65 mL de solução aquosa 2M, 3,31 mmol). A mistura foi desoxi- genada com nitrogênio por 15 min.
À mistura foi adicionado tetracis trifenil fosfino paládio (0) (0,03 g, 0,02 mmol). A reação foi vedada e aquecida para 120ºC por 20 min.
A mistura foi diluída com salmoura, extraída duas vezes com CHzClz.
As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo.
O resíduo resultante foi purificado através de cro- matografia de sílica gel usando EtOAc 10-60%/gradiente de hexanos para dardoisdiastereômeros: Diastereômero 1 (ponto mais polar - 580): LCMS RT = 4,45 min, (M+H) = 556,48 Diastereômero 2 (ponto menos polar - 58b): LCMS RT = 4,48 min (M+H) = 556,48. Formação de 3((1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)propano-1,2-diol (58d) A uma solução de (3S)-1-alil-3-[[2-[5-cloro-1-(p- - tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexanol, 58c, “30 (0,30g,0,54 mmol) em 2-metil-2-propanol (9,23 mL), THF (3,69 mL) e água ; (1,85 mL) foram adicionados piridina (0,09 mL, 1,08 mmol) e tetróxido de ósmio (0,27 mL de 2,5% p/v, 0,03 mmol) e N-óxido de 4-metilmorfolina (0,07
432/8608 | | mL, 0,65 mmol). A mistura foi aquecida para 80º C por 20 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura foi diluída em solução de bissulfeto de sódio aquosa saturada e extraída duas vezes com isopropanol 20%//CH2Cl,. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com mais solução de bissuifi- i 5 to de sódio aquosa saturada, secas (MgSO4), filtradas e concentradas in | vacuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel b usando MeOH 5-10% / gradiente de CH,Cl, para dar 175 mg do produto de- ! sejado como uma mistura racêmica, 58d.
1H NMR (d6-DMSO) õ 8,77 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 842 (d,J=6,0 Hz, 1H), 8,25 - 8,23 (m, 1H), 8,07 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,6, 13,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,97 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 4,76 - 4,72 (m, 1H), 4,54 - 4,51 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 4H) e 1,57 - 1,46 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 4,31 (M+H) 590,5.
Formação de 3((1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)propano-1,2-diol (718) A uma solução de 3-((1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)propano-1,2-diol, 58d, (0,11 g, 0,18 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado metanolato de só- dio(2mL de solução 25% p/v, 9,26 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 20 min, a mistura de reação foi diluída com solução de NH,CI aquosa saturada e extraída duas vezes com IPA 20%/CHsCl. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo. Purificação através de cromatografia de sílica gel usando MeOH 5-20%:gradiente de CHCl, para dar 56 mg de um sólido branco.
?H NMR (300 MHz, de-DMSO) 5 12,29 (s, 1H), 8,71 (t J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 2,8, 4,5 Hz, 1H), 815 (tl J = : 3,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = “30 3,8,10,5Hz, 1H), 4,54 (t,J=5,6Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,00 - ; 1,97 (m, 2H), 1,82 - 1,63 (m, 4H) e 1,59 - 1,45 (m, 4H) ppm; LCMS RT = 3,71 (M+1) 436,48.
E 433/608 À | | Esquema Geral 59 í vs a E FAN ou FNN ou Cc a Se a o at ay Ti. | + O CX “an (XD o | N o NON NN | Ts Ts Ts Í 282 592 seo |
F . F : . RAS E HA 9, ins. In dor Fs Ci ( . S Y A a or NOR 7 nNN K 742 (a) benziloxifosfonoiloximetilbenzeno, trietilamina, 95ºC, micro- ondas, (b) NaOMe, MeOH. Formação de dibenzil (1S, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- — blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexiltfosfonato e dibenzil (1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4- ilamino)-1-hidroxicicloexilfosfonato (59a e 59b) A uma solução de (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3- blpiridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexanona, 28a, (040 g, 0,78 mmol) em benziloxifosfonoiloximetilbenzeno (2,58 mL, 11,67 mmol) foi adi- cionada trietilamina (0,22 mL, 1,56 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 95ºC por 15 horas. A mistura foi diluída com solução de NaHCO; aquo- sa saturada, extraída com EtOAc, lavada novamente com solução de NaH- CO; aquosa saturada. A fase orgânica foi seca (MgSO;), filtrada e concen- trada in vacuo para sólido branco. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel usando MeOH 0-10%/gradiente de CH2Cl; para dar 518 mg of uma mistura de diastereômeros, que contém um pouco de benziloxifosfonoilmetilbenzeno. A mistura foi usada sem purificação adicional na etapa seguinte. LCMS RT = 4,6 (M+H) 776,32. Formação de dimetil (1S, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexilfosfonato e dimetil (1R, 3S)- i E 3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4-ilamino)-1- hidroxicicloexilfosfonato (741, 742) * A uma solução de (1R, 3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-iamino]-1-
| dibenziloxifosforil-cicloexano! e (1S, 3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p- ! tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilamino]-1 -dibenzilóxi ! | em MeOH foi adicionado metanolato de sódio e a reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 15 minutos, a mistura de reação foi diluída com | 5 solução de NH,CI aquosa saturada e extraída duas vezes com IPA : 20%/CH>2Cl. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO,), filtradas ! e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado através de cro- : matografia de sílica gel usando MeOH 0-5%:CH2Cl, para eluir impureza, 5%- 10% para eluir dois pontos inferiores.
Diastereômero 1 [741]: *H NMR (300 MHz, DMSO) 5 12,32 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J =7,1 Hz, 1H), 5,77 (d, J= 2,9 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,73 (dd, J = 10,1, 6,3 Hz, 6H), 2,30 - 2,15 (m, 1H), 2,04 - 1,86 (m, 1H), 1,85 - 1,50 (m, 8H); LCMS RT = 3,82 (M+1) 470,5.
Diastereômero 2 [742]: "H NMR (300 MHz, DMSO) à 12,30 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,55 - 4,36 (m, 1H), 3,71 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 3,68 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 2,16 - 2,01 (m, 2H), 2,00 - 1,72 (m, 3H), 1,71 - 1,41 (m, 2H), 1,39 - 1,18 (m, 1H); LCMS RT=3,70(M+1) 470,5.
Esquema Geral 60
| 435/6808 Í oHQ no | A a AA aaa | Y ssE-———a NH N, Z/TNH Ds Pa. é 29h 60a 60b | ono no - | f F Io EPE = F CI om — | i o E A | : S F Das = F DE = o qt cl a ” a i / Y 60c “ | » 751
H H Formação de Etil 2((1R, 3S)-3-(2-cloro-S-fluorpirimidin-4- ilamino)-1-hidroxi-cicloexil)etanoato (60a) Pó de zinco (1,61 g, 24,62 mmol) foi aquecido com uma pistola de calor sob No, THF (8,0 mL) foi adicionado, então uma solução de clo- ro(trimetilsilano (0,63 mL, 4,93 mmol) em THF (8,0 mL) foi adicionada e agi- tada por 15 min em temperatura ambiente, então aquecida para refluxo. A- pós esfriar para temperatura ambiente, uma solução de 2-bromoacetato de etila (2,73 mL, 24,62 mmoles) em THF (6,0 mL) foi adicionada lentamente à mistura de zinco. Então uma solução de (3S)-3-[(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4- ilaminolcicloexanona, 29b, (2,00 g, 8,21 mmol) em THF (6,0 mL) foi adicio- nada. A mistura foi refluxada por 2 horas, então concentrada in vacuo. EtO- Ac e solução de NaHCO; aquosa saturada foram adicionados e o produto foi extraído com mais EtOAc (3x), seco (Na-SO,) e concentrado in vacuo. Puri- ficação através de cromatografia de sílica gel (Hexanos:EtOAc) separou 2 E 15 produtos. O primeiro pico era 60a (2,05 g, 6,18 mmol, 75%). LCMS+: 332,20 a 3,57 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/rodada, Ácido Fórmico). * Formação de Etil 2((1R, 3S)-3-(2-(S-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-S-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)etanoato (60c)
| A uma solução de 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina (0,31 g, 0,72 mmol) em acetonitri- | la (6,0 mL) foi adicionado 2-((1R, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1- | hidroxi-cicloexil)etanoato de etila, 60a, (0,20 g, 0,60 mmol) e desgaseificado | 5 —sobN, NaCO;z (0,90 mL de 2 M, 1,81 mmol) foi adicionado seguido por | Pd(PPh3)a (0,10 g, 0,09 mmol). A reação foi vedada e micro-ondas a 120ºC por 30 minutos.
O material foi concentrado sob pressão reduzida, então dilu- ído em EtOAc e NaHCO; aquosa saturada, então extraída com mais EtOAc É (3x), seca (Na2SO,) e concentrada in vacuo.
O material foi diluído em DCM e cromatografia de sílica gel (Hexanos:EtOAc) deu 217 mg de produto 60c.
LC MS+: 602,49 a 4,62 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/rodada, Ácido Fórmico). Formação de ácido 24(1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)Jetanoico (60d) A uma solução de etil 2((1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1-tosil-1H- pirrol(2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)etanoato, 60c, (0,14 g, 0,22 mmol) em THF (5,0 mL) foi adicionado LiOH (1,12 mL de solução aquosa 1M, 1,12 mmol). A solução recebeu micro-ondas a 130ºC por 30 min, neutralizada com HCI (0,56 mL de 2M, 1,12 mmol) e concentra- da sob pressão reduzida, diluída em tolueno e concentrada (2x) para dar 60d que foiusado sem purificação adicional.
LC MS+: 420,30 a 3,05 min (10- 90% MeOH, 3/5 grad/rodada, Ácido Fórmico). Formação de 2-((1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iI)-5-fluor-pirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)-N-metiletanamida (751) A uma solução de ácido 2-((1R, 3S)-3-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- —blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)etanoico, 60d, (0,032 g, 0,076 mmol) em MeCN (1,6 mL) e DMF (1,6 mL) foram adiciona- dos HATU (0,058 g, 0,152 mmol), Metanamina (0,154 mL de solução 2M, 0,305 mmol) e 'Pr.NEt (0,053 mL, 0,305 mmol). A reação foi aquecida para 60ºC da noite para o dia, então concentrada in vacuo.
O resíduo resultante “30 foi purificado através de HPLC de fase reversa (Água/HCI:MeOH). Frações ? puras foram combinadas e concentradas in vacuo para dar 29 mg de 751 como o sal de HCI.
| 437/608 É ] | : Esquema Geral 61 . À : . | ” 6 À 6 O No 661c a | : ME A et RAIN : CO 7 + o 61 Formação de Etil 2(1S, 3S)-3-(2-cloro-S-fluorpirimidin-4- ilamino)-1-hidroxicicloexil)propanoato (61b). (Etapa A): Pó de zinco (1,21 g, 18,47 mmol, 3 eq.) foi aquecido com uma —pistolade calor sob Ho.
THF (6,0 mL) foi adicionado, então uma solução de cloro(trimetil)silano (0,47 mL, 3,69 mmoles) em THF (6,0 mL) foi adicionada e agitada por 15 min em temperatura ambiente, então aquecida para refluxo e esfriada.
Uma solução de etil 2-bromopropanoato (3,34 9, 18,47 mmol) e (3S)-3-[(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4-il)amino]cicloexanona (61a) (1,50 g, 6,16 mmol) em THF (6,0 mL) foi adicionada à mistura de zinco lentamente.
Esta mistura foi refluxada por 2 horas, então concentrada in vacuo.
EtOAc e NaHCO; aquoso saturado foram adicionados e o produto foi extraído com EtOAc (3x), seco (Na2SO,) e concentrado in vacuo.
Purificação através de cromatografia de sílica gel (Hexanos:EtOAc) separou 2 produtos.
O primeiro produto eluiu em acetato de etila 20-35% e o segundo produto eluiu a 35- 40%. As frações do segundo produto foram concentradas in vacuo para dar 760 mg de 61b.
LCMS+: 346,23 a 3,35 min (MeOH 10-90%, 3/5 grad/rodada, Ácido Fórmico). Formação de Etil 2-((1S, 3S)-3-(5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- pirrol(2,3-b]lpiridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)propanoato (61c). A uma solução de 5-fluor-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil- | 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina (0,21 g, 0,38 mmol) em acetonitri- la (36 mL) foi adicionado etil 2-((1S, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- á ilamino)-1-hidroxi-cicloexil)propanoato (61b) (0,12 g, 0,35 mmol) e desgasei- —ficadasob N>. Na-CO; (0,52 mL de solução aquosa 2M, 1,041 mmol) foi adi-
cionado seguido por PA(PPh3)4 (0,06 g, 0,052 mmol). A reação foi vedada e | aquecida em um micro-ondas a 120ºC por 30 min. O material foi concentra- do sob pressão reduzida e então diluído em EtOAc e NaHCO; aquosa satu- rada, então extraída com mais EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas | 5 foram secas (NarSO,) e concentradas in vacuo. O material foi diluído em CH2Cb e cromatografia de sílica gel (Hexanos:EtOAc) deu produto 200 mg de 61c. LCMS+: 600,35 a 4,22 min (MeOH 10-90%, 3/5 grad/rodada, Ácido Fórmico). Formação de ácido 2-((1S, 3S)-3-(5-fluor-2-(5-fluor-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-i)pirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)propanoico (61d).
A uma solução de etil 2-((1S, 3S)-3-(5-fluor-2-(5-fluor-1 tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)propanoato (61c) (0,20 g, 0,33 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado LIOH (3 mL de solução aquosa 1 M, 3,0 mmol). A reação foi deixada agitar durante 2 dias em tem- —peratura ambiente, então neutralizada com HCI (1,5 mL de 2M, 3,0 mmol) e concentrada até secagem, diluída em tolueno e concentrada novamente (2x) para dar 61d que foi usado sem purificação adicional. LCMS+: 418,32 a 2,62 min (MeOH 10-90%, 3/5 grad/rodada, Ácido Fórmico).
Formação de (4R, 5S, 7S)-7-(5-fluor-2-(5-fluor-1H-pirroll2,3- b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-4-metil-1-0xa-3-azaspiro[4,5]decan-2-ona (967).
A uma solução de ácido 2-[(1S, 3S)-3-[[5-fluor-2-(5-fluor-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4-ilJamino]-1-hidroxi-cicloexil|propanoico (61d) (0,095 g, 0,228 mmol) em tolueno (5 mL) e trietilamina (0,048 mL, 0,341 mmol) foi adicionado (azido(fenoxi)fosforil)oxibenzeno (0,059 mL, 0,273 mmol). A reação foi aquecida para 120ºC em um tubo vedado da noite para o dia. A reação foi concentrada in vacuo e purificada através de HPLC de fase reversa (Água/HCI:MeOH) para separar os diastereômeros. Para remo- ver uma quantidade traço de material de partida restante, o primeiro pico foi “30 diluídoem MeOH (1mL) e passado por um cartucho PL-HCO3 MP SPE pa- " ra obter a fase livre. Este material foi então salinizado (HCl em água) e con- centrado in vacuo para dar 16 mg de 967 como o sal de HCI.
Esquema Geral 62 |
ON r (Dro = : > | seo FT ALTA —— A 2 — 29b 62a 620 | NX A IE SE í e. o eia e e De " | Fes A Ã Y $2d oo 69 Ts H Formação de (S)-etil 2-(3-(2-cloro-S-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexilidene)etanoato (62a). A uma solução de (3S)-3[(2-cloro-Sfluor-pirimidin-4- —iDaminolcicloexanona (29b) (2,00 g, 8,21 mmol) em tolueno (40 mL) foi adi- cionado etil 2-trifeniltfosforanilidenoacetato (4,29 g, 12,31 mmol). A reação foi refluxada da noite para o dia, então concentrada in vacuo e purificada atra- vés de cromatografia de sílica gel (Hexanos:EtOAc). O produto desejado eluiu a 15% de acetato de etila. Frações limpas foram combinadas e concen- tradas para dar 2,57 g de 62a. LOMS+: 314,18 a 3,75 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/rodada, Ácido Fórmico). Formação de Etil 2-((3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1- (nitrometil)cicloexil)etanoato (62b) A uma solução de (S)-etil 2-(3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexilidene)etanoato, 62a, (2,58 g, 8,22 mmol) em nitrometano (44,53 mL, 822,3 mmol) foi adicionada 1,1,3,3-tetrametilguanidina (1,55 mL, 12,33 mmol). A reação foi refluxada da noite para o dia, então concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia de sílica gel (Hexanos:EtOAc) então uma segunda cromatografia (CH2Cl.:20% MeOH em CH72Cl2). Frações contendo produto puro foram combinadas e concentradas para dar 1,8 g de 62b LCMS+: 375,32 a 3,64 min (MeOH 10-90%, 3/5 grad/rodada, Ácido - Fórmico). Formação de (7S)-7-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-2- Ã azaspiro[4,5]decan-3-ona (62c) A uma solução de etil 2-((38)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-
440/608 É | ã ilamino)-1-(nitrometil)cicloexil)etanoato, 62b, (1,60 g, 4,27 mmol) em MeOH | (20 mL) foi adicionado Níquel Raney (0,03 g, 0,43 mmol). A reação foi agita- f da em um aparelho Parr a (40 psi) de H2 da noite para o dia. A reação foi - filtrada, concentrada in vacuo e purificada através de cromatografia de sílica gel (CHxCl: MeOH 20% em CH>Cb) para dar 155 mg de 62c. LCMS+t: | 299,13 a 2,87 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/rodada, Ácido Fórmico). : Formação de (7 S)-7-(2-(5-cloro-1 -tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i)- | B5-fluorpirimidin-4-ilamino)-2-azaspiro[4,5]decan-3-ona (62d).
A uma solução de 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol|[2,3-b]piridina (0,083 g, 0,195 mmol) em acetoni- trla (1,6 mL) foi adicionada (7S)-7-(2-cloro-S-fluorpirimidin-4-ilamino)-2- azaespiro[4,5]decan-3-ona (620) (0,053 g, 0,177 mmol) e desgaseificada sob N>. NasCO; aquoso (0,266 mL de solução 2M, 0,5320 mmol) foi adicionado seguido por PAd(PPh3), (0,031 g, 0,027 mmol). A reação foi vedada e aqueci- daem um micro-ondas a 120ºC por 30 min, então concentrada in vacuo. O material foi diluído em CH2Cl; e sofreu cromatografia de sílica gel usando um gradiente de Hexanos:EtOAc, então MeOH 20% em CH2Ch, Frações puras foram combinadas e concentradas para dar 91 mg de 62d. LCMS+: 569,26 a 4,20 min (MeOH 10-90%, 3/5 grad/rodada, Ácido Fórmico).
Formação de (7S)-7-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S- fluorpirimidin-4-ilamino)-2-azaspiro[4,5]decan-3-ona (969).
A uma solução de (7S)-7-(2-cloro-S-fluorpirimidin-4-ilamino)-2- azaspiro[4,5]decan-3-ona, 62d, (0,091 g, 0,159 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado NaOMe (2 mL de 2 % p/v, 9,255 mmol). A reação foi agitada por 0,5 hora, então concentrada in vacuo. O material foi purificado através de HPLC de fase reversa (Água/HCI:MeOH) para dar uma mistura de diastere- ômeros. As frações contendo produto puro foram combinadas e concentra- das para dar 50 mg de sal de HCI de 969.
Esquema Geral 63 a v
AP AP DES ; Da [as D YZ NH 29b 63a 63b eE tea dica SEP e o EE | : - à. oo e Ps " | Ts Formação de etil 24(1S, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- ilamino)-1-hidroxicicloexil)etanoato (63a) Pó de zinco (1,61 g, 24,62 mmol) foi aquecido com uma pistola de calor sob No.
THF (8,0 mL) foi adicionado, então uma solução de clo- ro(trimeti)silano (0,63 mL, 4,93 mmol) em THF (8,0 mL) foi adicionada e agi- tada por 15 min em temperatura ambiente, então aquecida para refluxo e esfriada.
Uma solução de 2-bromoacetato de etila (2,73 mL, 24,62 mmol) em THF (6,0 mL) foi adicionada lentamente à mistura de zinco, então uma solu- ção de (3S)-3-[(2-cloro-S5-fluor-pirimidin-4-il)amino]cicloexanona, 29b, (2,00 g 8,21mmol) em THF (6,0 mL) foi adicionada.
A mistura foi refluxada por 2 horas, então concentrada in vacuo.
EtOAc e solução de NaHCO3 aquosa saturada foram adicionados e o produto foi extraído com EtOAc adicional (3x), seco (Na2SO,) e concentrado in vacuo.
Purificação através de croma- tografia em silica gel (Hexanos:EtOAc) separou 2 produtos.
Frações conten- doo segundo pico (menor) foram combinadas e concentradas para dar 470 mg de 63a.
LCMS+: 332,13 a 3,2 min (MeOH 10-90%, 3/5 grad/rodada, Áci- do Fórmico). Formação de (5S, 7S)-7-(2-cloro-S-fluorpirimidin-4-ilamino)-1- oxa-3-azaespiro[4,5]decan-2-ona (63b). A uma solução de etil 2-((1S, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- ilamino)-1-hidroxicicloexil)etanoato, 63a, (0,40 g, 1,20 mmol) em MeOH seco « (6 mL) foi adicionada hidrazina (0,75 mL, 23,4 mmol). A reação foi agitada da noite para o dia em temperatura ambiente, então concentrada sob uma f corrente de N>. A reação foi diluída com HCI (20 mL de uma solução 1M, 20 mmol) até ácida e esfriada para 0º - 5º C.
Então NaNO, (1,44 mL de uma solução IM, 1,44 mmol) foi adicionado lentamente. 1:1 Benzeno:CHCI3 (20 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada. A camada orgânica foi separada e T adicionada lentamente a benzeno em refluxo. Isto foi refluxado por 0,5, en- - tão concentrado. Cromatografia em sílica gel (CH2Cl:20% MeOH em CHCl)) deu 92 mg de produto puro 63b. LCMS+: 301,15 a 2,76 min (10- í 90% MeOH, 3/5 grad/rodada, Ácido Fórmico). | | Formação de (5S, 7S)-7-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-3- ! metil-1-0xa-3-azaspiro[4,5]decan-2-ona (63c) Uma solução de (5S, 98)-9-[(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4-il)amino]- 1-oxa3-azaspiro[4,5]decan-2-ona, 63b, (0,049 g, 0,163 mmol) em DMF (8,2 mL) foi esfriada para 0ºC. NaH (0,010 mg, 0,244 mmol) foi adicionado segui- do por Mel (0,011 mL, 0,179 mmol). A reação foi deixada aquecer para tem- peratura ambiente da noite para o dia. A reação foi extinta com água e con- centrada in vacuo. Solução de NaHCO; aquosa saturada foi adicionada e o produto foi extraído com EtOAc (3x), lavado com salmoura, seco (Na2SO,) e concentrado in vacuo. O material foi purificado usando cromatografia de síli- ca gel (CH2Cl:20% MeOH em CHzClz) para dar 63b. LCMS+: 315,19 at 2,83 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/rodada, Ácido Fórmico).
Formação de (5S,7S)-7-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-iN)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-3-metil-1-0xa-3-azaspiro[4,5]decan-2-ona (63d) A uma solução de 5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina (0,031 g, 0,0724 mmol) em aceto- nitrila (0,570 mL) foram adicionados (5S, 7S)-7-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- ilamino)-3-metil-1-0xa-3-azaspiro[4,5]Jdecan-2-ona, 63c, (0,019 g, 0,060 mmol) e N7 desgaseificado. Na>CO; (0,091 mL de 2 M, 0,1810 mmol) foi adi- cionado seguido por PA(PPhs3)a (0,010 g, 0,009 mmol). A reação foi vedada e aquecida em um micro-ondas a 120ºC por 30 min. Uma mistura foi então concentrada in vacuo. O material foi diluído em CH2Cl; e cromatografia de sílica gel (Hexanos:EtOAc então MeOH 20% em CH>Cl>) deu o produto 63d. w LCMS+: 585,25 at 4,17 min (10-90% MeOH, 3/5 grad/rodada, Ácido Fórmi- co).
(58,78)-7-(2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluorpirimidin- | 4-ilamino)-3-metil-1-0xa-3-azaspiro[4,5]decan-2-ona (971) Ê A uma solução de (5S, 7S)-7-(2-(5-cloro-1-tosil-1H-pirrol[2,3- Pa blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-3-metil-1-0xa-3-azaspiro[4,5]decan-2- ona,63d,(0,035g,0,060 mmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado NaOMe (2 | mL de 25 %p/v, 9,255 mmol). A mistura foi agitada por 30 min então concen- Í trada in vacuo e purificada através de HPLC de fase reversa (Áá- ! gua/HCI:MeOH). Frações puras foram combinadas e concentradas in vacuo para dar produto 971 como o sal de HCI. Esquema Geral 64 Fr TMS ne O 4 Da e - os S. 1 Y Ns 1 * e " A o INELANNPO á o o Essa N n G64e N N 779 Formação de (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil) pirrol[2,3- blpiridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexanona (64a) Em um tubo de micro-ondas foram postos S5-cloro-1-(p- tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina
15. (2,13 9, 4,93 mmol) e (3S)-3-[(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4- iN)amino]cicloexanona em DME(22,2 mL) e solução de Na2CO; aquosa (5,13 mL de solução 2M, 10,26 mmol). A mistura foi desoxigenada com nitrogênio por 20 min. À mistura de reaçãofoi adicionado tetracis trifenilfosfino paládio (0,47 g,0,41mmol). A reação foi vedada e aquecida para 120ºC por 30 min. : A reação foi diluída com acetato de etila (40 mL), filtrada em Celite. O filtrado foi lavado com salmoura, seco (MgSO.), filtrado e concentrado in vacuo. Pu- 0” rificação através de cromatografia de sílica gel usando EtOAc 10-80%/ gra- diente de hexanos deu (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-
: 444/608 i | | 3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexanona, 64a. | Formação de (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3- f b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-1-trimetilsililoxi- ? cicloexanocarbonitrila (64b) | | 5 A uma solução de (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3- Í | blpiridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]cicloexanona, 64a, (0,58 g, 1,13 mmol) em CH.Cl, (20 mL) foram adicionados diiodozinco (0,36 g, 1,13 mmol) e trimetilsiliformonitrila (0,30 mL, 2,26 mmol) em temperatura ambien- te.
A reação foi refluxada da noite para o dia.
A mistura foi purificado através de cromatografia de sílica gel para dar 600 mg of (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p- tolilsulfoniN)pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-iljamino]-1-trimetil- sililoxi-cicloexanocarbonitrila, 64b.
Formação de ácido (1S, 38)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 3-il)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-1-hidroxi-cicloexanocarboxílico (64c) (3S)-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluor- pirimidin-4-ilJamino]-1-trimetilsililoxi-cicloexanocarbonitrila, 64b, (0,57 g, 0,93 mmol) foi aquecida em HCI (20 mL de solução 12M, 240,0 mmol!) a 80ºC em um tubo vedado da noite para o dia.
O solvente foi evaporado e o produto bruto foi purificado através de HPLC preparativa para prover 200 mg de áci- do (18 3S)3[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor-pirimidin-4- illamino]-1-hidroxi-cicloexanocarboxílico, 64c. 1H NMR (300 MHz, MeOD) 5 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 847 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,37 - 4,57 (m, 49H), 3,38 - 3,26 (m, 26H), 2,42 (dd, J = 13,3, 4,2 Hz, 2H), 2,15 (d, J=10,4 Hz, 1H), 2,07 - 1,87 (m, 3H), 1,77 (dd, J = 18,1, 8,6 Hz, 3H); LCMS: 406,35 (M+1). Formação de (18, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5- fluor-pirimidin-4-ilJamino]-N-etil-1-hidroxi-cicloexanocarboxamida (779) Ácido (18, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor- —pirimidin-4-iljamino]-1-hidroxi-cicloexanocarboxílico, 64c, (0,040 g, 0,090 mmol) foi dissolvido em DMF (3 mL), então 'ProNEt (0,047 mL, 0,271 mmol) ; e etanamina (0,135 mL de solução 2M, 0,271 mmol) foram adicionados, se-
| guido por HATU (0,080 g, 0,210 mmol). A reação foi agitada em temperatura | ambiente por mais 2 horas.
A solução foi evaporada e o produto foi purifica- ! E do através de HPLC preparativa para dar 10 mg of (1S, 3S)-3-[[2-(5-cloro- | n 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-N-etil-1-hidroxi- | cicloexanocarboxamida, 779. | 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 8,48 (s, | ! 2H), 8,34 (dd, J = 23,7, 3,9 Hz, 3H), 4,99 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 4,88 (s, 1H), 4,85 - 4,67 (m, 32H), 3,44 - 2,95 (m, 4H), 2,29 (dd, J = 13,5, 4,1 Hz, 3H), 2,11 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,04 - 1,80 (m, 7H), 1,76 (s, 3H), 1,13 (t J=7,2 Hz, 4H); LCMS: 433,42 (M+1). Esquema Geral 65 ou H AQE Fo Ea o oa Teo ERSLSENRO ” N.: o NH OH 652 " s 65b o . o 4 o t E me vaea a E SS CTIS Os à S . SS. 1 É Formação de ácido 3-amino-2-hidroxi-cicloexanocarboxílico (65a) Ácido 2-hidroxi-3-nitro-benzoico (5,0 g, 27,3 mmol) foi misturado comHCl (125 mL de 0,5 M, 62,5 mmol) e dioxoplatina (1,0 g, 4,4 mmol) em uma garrafa de hidrogenação.
A mistura foi posta em um agitador Parr (H> 344,74 (50 psi)) por 24 horas.
O catalisador foi filtrado e lavado com HO quente.
O filtrado foi evaporado para prover ácido 3-amino-2-hidroxi- cicloexanocarboxílico como uma mistura de estereoisômeros que foi utiliza- dana etapa seguinte sem purificação adicional.
Formação de ácido 3-[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3- b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin-4-iljamino]-2-hidroxi-cicloexanocarboxílico (65b) 5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)- pirrol[2,3-b]piridina, 65a, (0,30 g, 0,64 mmol), ácido 3-amino-2-hidroxi-
| i cicloexanocarboxílico (0,19 g, 0,97 mmol), PraNEt (0,45 mL, 2,58 mmol) em ; solução de DMF (23,2 mL) foram aquecidos em micro-ondas a 130ºC por 10 | E min.
O solvente da mistura de reação foi removido sob pressão reduzida e o | r resíduo foi purificado através de HPLC preparativa para dar 240 mg of ácido | 5 3[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfoniN)pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-S-fluor-pirimidin-4- | i illamino]-2-hidroxi-cicloexanocarboxílico, 65b, como uma mistura de estere- | i oisômeros.
Í i Formação de 3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3- il)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-N-etil-2-hidroxi-cicloexanocarboxamida (65c) Ácido 3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil) pirrol[2,3-b]piridin-3-i1]-5- fluor-pirimidin-4-ilJamino]-2-hidroxi-cicloexanocarboxílico, 65b, (0,100 9, 0,179 mmol) foi dissolvido em DMF (2 mL) e 'ProNEt (0,124 mL, 0,714 mmol) e cloridrato de etanamina (0,029 g, 0,357 mmol) foram adicionados em tem- peratura ambiente.
Então HATU (0,081 g, 0,214 mmol) foi adicionado à solu- çãoem temperatura ambiente.
Depois de 30 min, EtOAc foi adicionado e a mistura foi lavada com HCI 1N, solução de NH,CI aquosa saturada e sal- moura.
A fase orgânica foi seca em Na>sSO;, filtrada e concentrada in vacuo.
O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Formação de 3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i1)-5-fluor- pirimidin-4-iljamino]-N-etil-2-hidroxi-cicloexanocarboxamida (815) 3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-i1]-5-fluor- pirimidin-4-ilJamino]-Nt-etil-2-hidroxi-cicloexanocarboxamida, 65c, foi tratada com NaOMe em MeOH.
O produto foi purificado através de HPLC preparati- va para prover 3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4- illamino|--N-etil-2-hidroxi-cicloexanocarboxamida como uma mistura de este- reoisômeros.
LCMS: 433,35 (M+1). Esquema Geral 66
447/608 | E guia a Vegaes b MINERAL o) qd SN sao | Om A ETTA A, l - 662 66h 680 66d : ” : IH + ST SE INARADA Se e. “ou Ea e or Ne | | O " Ns NM QL é js Í : Ts | Formação de Metil-1-metilcicloex-2-eno-1-carboxilato (66a) A uma solução fria (0ºC) de N-isopropilpropan-2-amina recém- destilada (4,20 mL, 29,98 mmol) em THF (150 mL) sob argônio foi adiciona- do em gotas nBuLi (12,65 mL de solução 22M, 27,82 mmol). Depois de 15 min uma solução foi esfriada para -78ºC e HMPA seco (4,84 mL, 27,82 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 30 min a -78ºC e metil cicloe- xeno-1-carboxilato (3,00 g, 21,40 mmol) foi então adicionado. Após agitar mais 10 min, iodeto de metila (2,00 mL, 32,10 mmol) foi adicionado. A solu- ção foi então deixada aquecer para -5º C durante 2 h. Uma solução aquosa saturada de NH,CI foi despejada na mistura laranja. Após diluição com he- xanos e lavagem com salmoura, a camada orgânica foi seca em Na2SO, e cuidadosamente evaporada para 3,3 g de metil 1-metilcicloex-2-ene-1- carboxilato gerado, 66a, que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 5,77 (dt, J= 10,1, 3,5 Hz, 1H), 5,66
15. (s,1H) 3,71-3,58 (m, 3H), 2,16 (ddd, J = 12,9,7,0, 3,4 Hz, 1H), 2,03 - 1,88 (m, 2H), 1,72 - 1,53 (m, 2H), 1,49 - 1,37 (m, 1H), 1,382- 1,14 (m, 3H). Formação de cis-metil 5-metil-7-oxabiciclo[4,1,0]heptane-5- carboxilato racêmico (66b) Metil 1-metilcicloex-2-eno-1-carboxilato, 66a, (3,30 g, 21,40 mmol) foitratado com ácido 3-cloroperoxibenzoico (7,39 9, 42,80 mmol) em CH2Ch (75 mL) em temperatura ambiente por 2 horas. A solução era clara, mas precipitado branco foi observado apos 1 hora. O sólido branco resultan- te foi filtrado e lavado com hexanos e a filtragem foi diluída com EtOAc e lavada com solução de NaHCO; aquosa saturada seguido por salmoura. A fase orgânica foi então seca em Na>SO;,, concentrada in vacuo e o resíduo
| bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (Hexanos/Acetato | de etila gradiente 100/0 para 10/1) para prover dois produtos.
O ponto me- ] nos polar é um óleo incolor que é designado através de 1H NMR como sen- f do | 5 cis-metil 5-metil-7-oxabiciclo[4,1,0]heptano-5-carboxilato (1,2 g) | e a segunda fração é um sólido branco que é trans-metil -5-metil-7- | oxabiciclo[4,1,0]heptano-S-carboxilato (2,2 g). f Isômero cis racêmico (66b): 'H NMR (300 MHz, CDCI3) à 3,67 : (d, J = 4,3 Hz, 3H), 3,23 - 3,12 (m, 1H), 3,08 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,02 - 1,78 (m, 2H),1,68(dtd,J=9,7,6,8,3,2Hz, 1H), 1,49- 1,27 (m, 2H), 1,25- 1,15 (m, 3H), 1,06 (ddd, JU = 9,1, 7,4, 3,2 Hz, 1H). Formação de metil -3-azido-2-hidroxi-1-metil- cicloexanocarboxilato racêmico (66c) cis-Metil-5-metil-7 -oxabiciclo[4,1,0Jheptano-5-carboxilato racêmi- co, 66b,(2,2g,12,93 mmol) foi adicionado a um frasco contendo MeOH (90 mL) e HO (10 mL) sob atmosfera de nitrogênio.
NHCI (1,38 g, 0,90 mL, 25,86 mmol) e NaN; (2,52 g, 38,79 mmol) foram então adicionados à mistura de reação.
A mistura foi aquecida para refluxo por 16 horas.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo foi absorvido em H2O e extraído com EtOAc.As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em NasSO,. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílca gel para dar 900 mg de metil-3-azido-2-hidroxi-1-metil- cicloexanocarboxilato racêmico. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 3,74 (d, J=3,1 Hz, 3H), 3,64 - 3,43 (m, 2H), 3,25-3,05(m, 1H), 2,25-2,09 (m, 1H), 2,00 (ddd, J = 9,7, 4,8, 2,9 Hz, 1H), 1,73 - 1,50 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,32 - 1,03 (m, 3H). Formação de metil-3-amino-2-hidroxi-1-metil- cicloexanocarboxilato racêmico (66d) Uma solução de metil-3-azido-2-hidroxi-1I-metil-cicloexano- —carboxilato racêmico, 66c, (0,90 g, 4,22 mmol) em uma mistura de MeOH (50 mL) e ACOH (10 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (ba- lão) com a presença de paládio (0,50 g, 0,47 mmol) da noite para o dia em
| temperatura ambiente. A mistura foi filtrada em um leito de celite e lavada | com MeOH. Os filtrados combinados foram evaporados para prover metil-3- : amino-2-hidroxi-1-metil-cicloexanocarboxilato como um óleo. Et,O foi adicio- E nado o sal de ácido acético resultante foi agitado por 0,5 hora e então filtrado | 5 para dar 10 g de sal do ácido metil-3-amino-2-hidroxi-1-metil- i cicloexanocarboxilato racêmico como um sólido branco. | Formação de Metil-3-[(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4-il)>amino]-2- ! E hidroxi-1-metil-cicloexanocarboxilato racêmico (66€) A uma solução de 2,4-dicloro-5-fluor-pirimidina (0,43 9, 2,58 mmol) e sal do ácido metil-3-amino-2-hidroxi-1-metil-cicloexanocarboxilato acético, 66d, (0,58 g, 2,35 mmol) em THF (10 mL) e MeOH (8 mL) em tem- peratura ambiente foi adicionado 'PraNEt (1,23 mL, 7,04 mmol). Depois de agitar a reação da noite para o dia em temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (Hexanos/EtOAc 100/0 a 0/100, Rf=0,7 em Hexa- nos/EtOAc 2/1) para prover 650 mg de metil-3-[(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4- iNamino]-2-hidroxi-1-metil-cicloexanocarboxilato racêmico, 66e, como um sólido branco. LCMS: 318,16 (M+1).
Formação “de —Metil-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3- —blpiridin-3-il-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-2-hidroxi-1-metil- cicloexanocarboxilato racêmico (66f) A uma solução de metil-3-[(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4-i)amino]-2- hidroxi-1-metil-cicloexanocarboxilato racêmico, 66e, (0,65 g, 2,05 mmol) e 5- cloro-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3- —blpiridina (1,32 g, 3,05 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado Na2CO;s aquo- so (3,52 mL de solução 2M, 7,04 mmol). A solução foi desgaseificada com N> por 20 minutos. Tetracis trifenilfosfano paládio (0) (0,14 g, 0,12 mmol) foi adicionado e a mistura foi refluxada da noite para o dia. LCMS mostrou boa conversão, mas um pouco de materiais de partida permaneceu. Mais NaCO;2 N desgaseificado foi adicionado seguido por outra porção de Te- tracis trifenitfosfano paládio (0,14 g, 0,12 mmol). A reação foi refluxada por mais 4 horas. A mistura foi esfriada para temperatura ambiente, extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca em Na>SOa.. Depois de evaporação do solvente a mistura bruta foi purificada através de : cromatografia de sílica gel (Hexanos/EtOAc 100/0 a 0/100) para prover 1,0 g E de metil-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirro|[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluor-pirimidin- 4illamino)-2-hidroxi-1-metil-cicloexanocarboxilato racêmico, 66f. LCMS: | 588,26 (M+1).
Formação de ácido (1S, 2S, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-2-hidroxi-1-metil- cicloexanocarboxílico (928) Metil-3-[[2-[5-cloro-1-(p-tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-il]-5-fluor- pirimidin-4-ilJamino]-2-hidroxi-1-metil-cicloexanocarboxilato racêmico, 66f, (0,100 g, 0,170 mmol) foi dissolvido em MeOH (1 mL) e THF (1 mL) e tratado com aqueous LiOH (0,24 mL de 1 M solution, 0,24 mmol) e a reação foi a- quecida para refluxo da noite para o dia. A reação foi esfriada para tempera- tura ambiente e o material resultante diretamente purificado através de H- PLC preparativa para dar 20 mg de ácido 3-[[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-iI)-5-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-2-hidroxi-1-metil- cicloexanocarboxílico racêmico. Os enantiômeros do material racêmico fo- ram separados através de purificação SFC quiral para dar 6 mg de ácido (1R 2R 3R)3[2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluor-pirimidin-4- illamino]-2-hidroxi-1-metil-cicloexanocarboxílico e 6 mg de ácido (18, 28, 3S)-3-[[2-(5-cloro-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-S-fluor-pirimidin-4-ilJamino]-2- hidroxi-1-metil-cicloexanocarboxílico. LCMS: 420,36 (M+1).
Esquema Geral 67
451/608 f EE | a a A A ea aa a EO E no : o O o OL ' * F F — =
NS f — Ox 295 (a) Pd/C (úmido, Degussa), hidrogênio, EtoH (b) 2,4-dicloro-5- fluorpirimidina, 'ProNEt, THF, refluxo (c) LIOH, THF/água, 50ºC (d) DPPA, EtaN, THF, 85ºC (e) 5-fluor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1- tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, XFos, Pdx(dba)s, K3PO,., 2-metilTHF, água, 125ºC(f) Formação de (1R, 3S)-etil 3-aminocicloexanocarboxilato (67b) A uma solução de (1R, 3S)-etil 3- (benziloxicarbonilamino)cicloexano-carboxilato, 18b, (14,0 g, 45,9 mmol) em etanol (3 mL) foi adicionado Pd/C (úmido, Degussa (2,4 g, 2,3 mmol). A mis- tura foievacuada e então agitada sob atmosfera de nitrogênio em tempera- tura ambiente da noite para o dia. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite e o filtrado resultante concentrado in vacuo para prover um óleo que foi usado sem purificação adicional.
Formação de (1R 3S)-etil 3-(2-cloro-S-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexano-carboxilato (67c) A uma solução de (1R, 3S)-etil 3-aminocicloexanocarboxilato, 67b, (5,1 g, 24,1 mmol) e 2,4-dicloro-5,-fluorpirimidina (6,0 g, 36,0 mmol) em THF (60 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (9,6 mL, 55,4 mmol). A mis- tura foi aquecida para refluxo da noite para o dia. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com á- gua e extraído duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combi-
| 452/608 | nadas foram secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi ! purificado através de cromatografia de sílica gel (FtOAc 0-40%/gradiente de | É hexanos) para prover 6,7 g de (1R, 3S)-etil 3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- | ilamino)cicloexano-carboxilato como um sólido branco: LCMS RT = 31 Í (M+H)302,2, Á Formação de ácido (1R, 3S)-3-(2-cloro-S-fluorpirimidin-4- | : ilamino)cicloexanocarboxílico (67d) A uma solução de (1R, 3S)-etil 3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexano-carboxilato, 67c, (20,0 g, 66,3 mmol) em THF (150 mL) foi adicionada uma solução de hidrato de LIOH (8,3 g, 198,8 mmol) em 100m! de água. A mistura de reação foi agitada a 50ºC da noite para o dia. À mistura de reação foram adicionados HCI (16,6 mL de solução 12M, 198,8 mmoles) e EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca over Mg- SO, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 17,5 g de pro- duto que foi usado sem purificação adicional: 7H NMR (300 MHz, CDCI3) à 7,91 (d, J= 2,7 Hz, 2H), 5,24 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,19 - 4,03 (m, 3H), 3,84 - 3,68 (m, 3H), 2,59 (ddd, J = 11,5, 8,2, 3,6 Hz, 2H), 2,38 (d, J= 12,4 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 9,6 Hz, 6H), 1,99 - 1,76 (m, 5H), 1,63 - 1,34 (m, 6H), 1,32 - 1,15 (m, 4H).
Formação de NA(IR, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexil)-pirrolidino-1-carboxamida (67€) Uma solução de ácido (1R, 3S)-3-(2-cloro-S-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexano-carboxílico, 67d, (82 9, 30,0 mmol), (azi do(fenoxi)fosforil)oxibenzeno (9,7 mL, 45,0 mmol) e trietilamina (5,8 mL, 42,0 mmol) em THF (200 mL) foi desgaseificada sob nitrogênio por 15 minutos. À mistura de reação foi aquecida a 85ºC por 30 minutos até que LC/MS indi- cou consumo completo de ácido carboxílico, 67d. À mistura de reaçãofoi a- dicionada pirrolidina (7,5 mL, 90,0 mmol) e a reação foi aquecida a 85ºC por mais 15 min. A mistura foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc. À fase orgânica foi separada, seca em MgSO,. O produto foi isolado (6,25 g) através de filtragem após remoção parcial de solvente in vacuo: 'H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 7,87 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,09
| (ddd, J = 26,9, 13,4, 5,6 Hz, 4H), 3,91 - 3,71 (m, 2H), 3,32 (t, J = 6,5 Hz, 7H), 2,45 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,08 (dd, J = 22,1, 12,0 Hz, 4H), 1,96- 1,82 (m, É 9H), 1,54 (dd, J = 18,6, 8,5 Hz, 2H), 1,22 - 1,01 (m, 6H). : Formação de NX(IR, 3S)-3-(S-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- pirroll(2,3-b]piridin-3-i)pirimidin-4-ilamino)cicloexil)pirrolidino-1-carboxamida
: (671)
: Uma solução de N(IR, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- : ilamino)cicloexil)-pirrolidine-1-carboxamida, 67e, (6,8 g, 20,0 mmol), 5-fluor- 1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirrol[2,3-
blpiridina, 44a, (12,5 9, 30,0 mmol) e K3aPO, (17,0 g, 80,0 mmol) em 2-metil THF (180 mL) e água (20 mL) foi desgaseificada sob nitrogênio por 30 min.
Á mistura foram adicionados dicicloexil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfano (XFos) (1,1 g, 2,4 mmol) e Pda(dba)s (0,5 g, 0,5 mmol). A mistura de reação foi aquecida em uma garrafa de pressão a 125ºC por 2,5 hr.
A mistura de reação foi filtrada em celite, o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (Me- OH 8%/CH2Cl2) para dar 11,5 g do produto desejado: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,54 (s, 1H), 8,49 (dd, Jy = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,07 (d, uy = 3,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,98(d,J=6,3Hz, 1H), 4,37 -4,16 (m, 1H), 4,08 (d, J=7,3 Hz, 1H), 3,99 - 3,80 (m, 1H), 3,33 (t, J = 6,5 Hz, 4H), 2,52 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,29 (d, J= 11,3 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,99 - 1,81 (m, 5H), 1,70 - 1,55 (m, 1H), 1,22 - 1,08 (m, 2H). Formação de NÁX(IR, 3S)-3-(5-fluor-2-(S-fluor-1H-pirrol[2,3- —blpiridin-3-il)-pirimidin-4-ilamino)cicloexil)pirrolidino-1-carboxamida (895)
A uma solução de N(1R, 3S)-3-(5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)cicloexil)pirrolidino-1-carboxamida, 67f, (11,5 g, 19,3 mmol) em THF (150 mL) foi adicionado metóxido de sódio (4,173 g, 19,31 mmol). Após agitar a mistura de reação por 2 min, a mistura foidespejada em uma solução aquosa saturada de NaHCO;. A fase orgâni- ca foi lavada com salmoura, seca emMgSO;, e o solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado através de cromatogra-
454/608 á | fia de sílica gel (MeOH 10%/CH2Cl2) para dar 6,5g do produto desejado. O | ! produto foi convertido em um sal de HCl através de dissolução em MeOH ! | : (100 mL) e adição de 2,4 mL de solução de HC! 12M em temperatura ambi- | | . ente. A solução foi agitada por 1 hora e o sal de HCI precipitado e filtrado | | 5 para prover 7,05 g do sal de HCI. 7H NMR (300 MHz, DMSO) 5 9,36 (s, 2H), i 9,05 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 8,41 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,92 (s, 3H), 4,24 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,18 (t, | J=6,6 Hz, 7H), 2,07 (dt, J = 22,7, 11,5 Hz, 4H), 1,87 (t J = 12,6 Hz, 4H), 1,77 (dd, J = 8,0, 5,3 Hz, 7H), 1,65 - 1,143 (m, 8H). Esquema Geral 68 F. " F. V F. » F. * Br 2 = ndo =
N N N N N N N N é Ts Ts Ts 68a 68b 68c í echo CF: N NO ro O FE 68d F n 4 1104 g O (a) TsCI, NaH, DMF, 45ºC (b) iodeto de metila, KCO3, DMF (c) bromo, CHCI3, 0ºC até temperatura ambiente (d) bis(pinacol)diborano, diclo- ro bis(tricicloexiltfosfano) de paládio Il, KOAc, 2-metilTHF, 125ºC (e) (R)-N- ((1R, 3S)-3-((2-cloro-5-fluorpirimidin-4-i)amino)cicloexil)-3-fluorpirrolidino-1- carboxamida, XFos, Pd2(dba)3s, KsPO,, 2-metilTHF, água, 125ºC Formação de 5-fluor-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-01 (68a) A uma solução de 5-fluor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-01 (1,2 9, 7,9 mmol) em 80 mL DMF a 0ºC foi adicionado cloreto de toluenossulfonila (1,8 9, 9,5 mmol) seguido por NaH (0,8 g, 19,7 mmol, 60% p/p). A reação foi len- tamente aquecida para 45ºC após 3 horas e agitada por mais 3 horas. À mistura foi então concentrada in vacuo. O óleo bruto foi dissolvido em 100 mL de EtOAc e lavado com água (2x50 mL) e salmoura. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (10% EtOAc/Hexanos) para
| dar 1,5 g do produto desejado. | | Formação — de 5-fluor-4-metoxi-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (68b) | : A uma solução de B5-fluor-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-01, 68a, | 5 (0,709, 2,29 mmol) em DMF (25 mL) forami adicionados iodeto de metila | i (0,14 mL, 2,29 mmol) e K2CO; (0,32 g, 2,29 mmol). A mistura de reação foi | agitada por 3 horas em temperatura ambiente.
A reação foi diluída com água ! deionizada e EtOAc.
A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em sul- fato de sódio e concentrada in vacuo para dar 720 mg do produto desejado que foiusado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Formação — de 5-fluor-4-metoxi-3-bromo-1-tosil-1H-pirrol[2,3- blpiridina (68c) A uma solução fria (0ºC) de 5-fluor-4-metoxi-1-tosil-1 H-pirrol[2,3- blpiridina, 68b, (0,79 g, 245 mmol) em clorofórmio (50 mL) foi adicionado bromo (0,13 mL, 2,45 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0º C por 3 horas e então lentamente aquecida para temperatura ambiente.
A mistura foi diluída com água deionizada e extinta com bicarbonato de sódio aquoso.
À fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno e seca em sulfato de sódio.
O sólido resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtO- Ac15-30% /Hexanos) para dar 170 mg do produto desejado.
Formação de 5-fluor-4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (68d) A uma solução de B5-fluor-4-metoxi-3-bromo-1-tosil-1H-pirrol[2,3- blpiridina, 68c, (0,17 g, 0,43 mmol) em 2-Me-THF (9 mL) em um frasco de micro-ondas foi adicionado bis(pinacol)diborano (0,16 g, 0,64 mmol), seguido por acetato de potássio (0,23 g, 1,06 mmol) e dicloro bis(tricicloexilfosfano) paládio (11) (0,02 g, 0,02 mmol). O frasco de reação foi vedado e irradiado com micro-ondas a 125ºC por 90 minutos.
A mistura foi filtrada e purificada através de cromato- grafia de sílica gel (EtOAc 10-30% /Hexanos) para dar 100 mg do produto desejado.
Formação de (R)-3-fluor-NXA(IR, 3S)-3-((5-fluor-2-(S-fluor-4-
E 456/6808 f metoxi-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)cicloexi)pirrolidino-1- carboxamida (1104): À A uma solução de 5-fluor-4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- : dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 68d, (0,100 g, 0,220 mmol) | 5 em 2-MeTHF (2 mL) foi adicionada (R-N(1R, 3S)-3-((2-cloro-5- | fluorpirimidin-4-i)amino)cicloexil)-3-fluorpirrolidino-1-carboxamida (0,060 9, 0,170 mmol). Fosfato de potássio (0,130 g, 0,600 mmol) e água deionizada ; (0,5 mL) foram então adicionados e a solução foi desgaseificada sob um flu- xo de nitrogênio por 10 minutos. 2-Dicicloexilfosfino-2',4',6"-triisopropilbifenila (XFos) (0,006 g, 0,012 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (0,023 mg, 0,026 mmol) foram então adicionados e a solução foi novamente desgaseificada sob fluxo de nitrogênio por 5 minutos. O frasco foi vedado e aquecido para 80ºC por 3 horas. A solução foi esfriada para temperatura ambiente e foi filtrada e concentrada in vacuo. O óleo bruto foi redissolvido em THF anidro (5 mL) e uma solução de LIOH 2N (2 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida para 80ºC por 2 horas. A solução foi esfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. Purificação através de HPLC preparativa deu 6 mg do produto desejado. Esquema Geral 69 dd ls DO XX CINONE Nm o NOS NO NA E 442 N asc LE. es e ii . Ao k Ú / Ú / Tr NL NÓ NA
HN
E 979 Ú | (a) NaCN, LiCIOas, CH;CN (b) 5-fluor-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina, Na2CO3, Pd(PPhs3)«, dimetoxietano, 120ºC (c) metóxido de sódio, MeOH
| Formação de 2-((1S, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1- ; hidroxi-cicloexil)-etanonitrila (69a) : Uma suspensão de 2-cloro-5-fluor-N-[(3S)-1-oxaspiro[2,5]octan- f 7-illpirimidin-4-amina, 49c, (0,50 g, 1,94 mmol), NaCN (0,11 g, 2,33 mmol) e — perclorato de lítio (0,25 g, 2,33 mmol) em CH3CN foi aquecida a 100ºC em | i um tubo de pressão por 3 h. A mistura foi diluída em EtOAc e a fase orgâni- | É ca foi lavada com solução de NaHCO; aquosa saturada, seca com MgSO,, | filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (FtOAc/hexanos) deu o produto desejado: 17H NMR (300,0 MHz, CDCI3) 5 7,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,28 (qn, J = 4,0 Hz, 1H), 2,45 (s, 2H), 2,16 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 3H), 1,46 - 1,28 (m, 2H) e 1,17 - 1,06 (m, 1H) pom; LCMS RT = 2,15 (M+H) 285,34. Formação de 24(1S —3S)-3-(5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- —pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)etanonitrila (69b) Uma solução de 5-fluor-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol|[2,3-b]piridina, 44a, (0,23 g, 0,55 mmol), 2-((1S, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)-etanonitrila, 69a, (0,14 g, 0,50 mmol) e NazCO; (0,75 mL de solução 2M, 1,50 mmol) em di- metoxietano (15 mL) foi desgaseificada com nitrogênio por 30 min. À mistura de reação foi adicionado trifenilfosfano paládio (0,03 g, 0,03 mmol) e conti- nuada a desgaseificar a solução por 15 min. A mistura de reação foi aqueci- da a 120ºC em um tubo de pressão por 45 min. A mistura de reação foi fil- trada em celite e o filtrado foi removido sob pressão reduzida. O resíduo re- —sultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (FtOAc40% IHexanos) para dar 150 mg of produto desejado: LCMS RT = 3,55 (M+H) 539,42.
2-((18S, 3S)-3-(5-fluor-2-(5-fluor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iDpirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)etanonitrila (979) A uma solução de 2(1S, 3S)-3-(5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)-1-hidroxicicloexil)etanonitrila, 69b, (0,14 g, 0,26 mmol) em metanol(10 mL) foi adicionado metóxido de sódio
458/608 ã | (0,06 g, 0,26 mmol). Após agitar em temperatura ambiente por 2 minutos, a | mistura de reação foi diluída em EtOAc e salmoura. A fase orgânica separa- | E da foi seca em MgSO;, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante ! : foi purificado através de cromatografia de sílica gel (MeOH 10%/CH2Cl2) pa- | | 5 radar46mg of produto desejado: 7H NMR (300,0 MHz, MeOD) ô 8,65 (dd, J | Í = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 2,0, 2,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 8,0, 15,8 Hz, 1H), 2,64 (s, 2H), 2,20 (d, J = 12,6 ! Hz, 2H), 2,01 (dd, J = 3,4, 9,8 Hz, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,63 - 1,47 (m, 2H), 1,33 (dd, J = 3,6, 12,4 Hz, 1H) ppm; LCMS RT = 2,31 (M+H) 385,45. Esquema Geral 70 F ns F ão NS fe ao aEsaans Eu as QE. O, OQ. Ou 70a NHz 70b NH 700 À -Boc mo JN Boc
R ES F == N ea, AA
N Ts o pias mês (a) terc-butil N-(N-terc-butoxicarbonil-C-pirazol-1-il- carbonimidoil)carbamato, CH2Clz = (b) 5-fluor-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3-b]piridina, Na2COs, Pd(PPh3)«, dimetoxietano, 120ºC (c) metóxido de sódio, THF, MeOH Formação de terc-butil (terc-butoxicarbonilamino)((1R, 3S)-3-(2- cloro-5-fluorpirimidin-4-ilamino)cicloexilamino)metilenocarbamato (70b) A uma solução de (18, 3R)-N1i-(2-cloro-5-fluor-pirimidin-4- i)cicloexano-1,3-diamina, 70a, (0,122 9, 0,500 mmol!) em CH2Clz (10 mL) foi adicionado terc-butil NKN-terc-butoxicarbonil-C-pirazol-1-il- — carbonimidoil)carbamato (0,155 g, 0,500 mmol). A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. A mistura de reação foi con- centrada in vacuo e usada sem purificação adicional: 'H NMR (300 MHz,
459/608 : | CDCI3) 5 11,51 (s, 3H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,88 (d, J = 2,8 Hz, 3H), | 5,01 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 4,28 - 4,18 (m, 4H), 2,48 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 2,12 É (d, J = 9,4 Hz, 3H), 1,87 (dd, J = 10,3, 3,5 Hz, 3H), 1,52 (s, 24H), 1,50 (s, - 25H), 1,24 - 1,10 (m, 8H); ! | 5 LCMS RT = 3,97 (M+H) 487,12. | | Formação de ferc-butil N-INI(1R, 3S)-3-[[5-fluor-2-[5-fluor-1-(p- tolilsulfonil)-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-ilJamino]cicloexil|carbamimidoil]- carbamato (70c) Desgaseíficar “uma solução de (Z)-ferc-butil (ferc- butoxicarbonilamino) ((1R, 3S)-3-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4- ilamino)cicloexilamino) metilenocarbamato, 70b, (0,200 g, 0,411 mmol), 5- fluor-1-(p-tolilsulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrol[2,3- blpiridina, 44a, (0,205 g, 0,493 mmol) e NasCO; (0,616 mL de solução 2M, 1,232 mmol) em dimetoxietanp (15 mL) por 30 min. À mistura foi adicionado trifeniffosfano paládio (0,023 g, 0,021 mmol) e a mistura de reação foi aque- cida em um tubo de pressão a 120ºC por 45 min. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de celite e o filtrado concentrado in vacuo. Purifi- cação empreendida ao resíduo resultante através de cromatografia de sílica gel (MeOH 10%/CH2Cl)) deu uma mistura contendo principalmente produto desejado que foi usado sem purificação adicional: LCMS RT = 2,30 (M+H) 641,02.
Formação de 14(1R, 3S)-3-(5-fluor-2-(5-fluor-1H-pirroll2,3- b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)cicloexil) guanidina (1143) A uma solução de ferc-butil N-[N-[(1R, 3S)-3-[[5-fluor-2-[5-fluor- —1-(ptolilsuifonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-iljamino]cicloexil] carbami- midoil|carbamato, 70c, (0,100 g, 0,156 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado metóxido de sódio (0,033 g, 0,156 mmol) em temperatura ambiente. Depois de 1 minuto, a mistura de reação foi diluída em EtOAc e solução de NaHCO;3 aquosa saturada. A fase orgânica foi seca em MgSO;, filtrada e o solvente foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado atra- vés de cromatografia de sílica gel para dar 95mg do produto desejado. A 10 m! de solução de MeOH do produto foi adicionado cloridrato/IPA (0,031 mL de solução 5M, 0,156 mmol). A temperatura de reação foi agitada em tempe- | ratura ambiente por 1 hora, após o que o solvente foi removido sob pressão | | É reduzida para dar o produto, como sal de cloridrato: 17H NMR (300 MHz, Me- - OD) 5 8,63 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (d, J = | 5 5,5Hz,1H),4,46(d,J=11,7 Hz, 1H), 3,78 - 3,53 (m, 1H), 2,41 (d, J=11,7 ! Hz, 1H), 2,28 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,18 - 1,98 (m, 2H), 1,69 (dd, J = 23,6, | 11,8 Hz, 2H), 1,56 - 1,28 (m, 2H); LCMS RT = 1,45 (M+H) 387,06. | f Esquema Geral 71 : R e e NR TA EA, O 44e a T1a Es 1144 o x (a) DBU, metil 2-clorooxazol-4-carboxilato, DMF, 75ºC (b) LiOH,
THF Formação de metil 2((1R, 3S)-3-(5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4-ilamino)cicloexilamino)oxazol-4-carboxilato (71a) A uma solução de (1S 3R)-N1-[5-fluor-2-[5-fluor-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-i]cicloexano-1,3-diamina, 44º, (0,089 g, 0,178 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado metil 2-clorooxazol-4- carboxilato (0,031 g, 0,195 mmol), seguido por DBU (0,029 mL, 0,195 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi aquecida para 75ºC e deixada agitar por 3 horas. Adicionados mais 16 mg do éster de clorooxazole a reação foi aquecida a 75ºC da noite para o dia. A mistura foi diluída em água e EtOAc. As cama- das foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca over MgSO:, filtrada e evaporada até secagem. O resíduo bruto foi purificado a- través de cromatografia de sílica gel (MeOH 0-20% /CH2CI2) para dar 28 mg —ofproduto desejado: LCMS RT = 3,73 (M+1) 624,12. Formação de ácido 2-((1R, 3S)-3-(5-fluor-2-(5-fluor-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)pirimidin-4-ilamino)cicloexilamino)oxazol-4-carboxílico (1144)
| A uma solução de metil 2-[[(1R, 3S)-3-[[5-fluor-2-[5-fluor-1-(p- tolilsulfonil)-pirrol[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-ilJamino]cicloexil]-amino]oxazol- 4-carboxilato, 71a, (0,028 g, 0,045 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado Li- " OH (1 mL de solução 1M, 1,000 mmol) e a mistura de reação foi aquecida | 5 para 130ºC através de irradiação com micro-ondas. Após aquecer e agitar J | por 20 minutos, a mistura foi esfriada para temperatura ambiente. Todos os | f voláteis foram removidos sob uma corrente de nitrogênio e calor. O resíduo : bruto foi suspenso em MeOH e algumas gotas de ácido trifluoracético foram É adicionadas para protonar molécula (solução ocorre). A mistura foi filtrada e purificada através de HPLC de fase reversa (CH;CN 5-95% 1H2O) para dar 5 mg do produto desejado como um sal de TFA: 1H NMR (300 MHz, MeOD) 08,83 (s, 1H), 8,67 - 8,09 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,18 (m, 5H), 1,34 (d, J = 29,6 Hz, 3H); LCMS RT = 1,78 (M+1) 456,07, Esquema Geral 72 O, &. E & ii Aos —— * Econ — Ye oae 7a O 726 72% 72d Les! de do A AE oo E poco Do com o à á ALL OH E o a Nos “o & 1 po eo H : o é Tah N N +
F F (a) NaHCO;, Bra, H2O (b) NaOH (c) TMSCI, MeOH (d) metóxido de sódio, MeOH, 150ºC (e) boroidreto de sódio, MeOH (f) etil 2-(ferc- butoxicarbonilamino)-2-o0x0-acetato, DEAD, PPh3, 85ºC (g) NaOH, MeOH (h) ácido trifluoracético, CH2Cli, HCl 1N /éter (1) 5-fluor-3-(5-fluor-4- (metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 'ProNEt, THF ()) hi- dróxido de lítio, THF (k) DPPA, Et3N, pirrolidina Formação de 6-bromohexaidro-2H-3,5- metanociclopenta[b]furan-2-ona (72a)
A uma solução de ácido biciclo[2,2,1]hept-5-eno-3-carboxílico (25,0 mL, 204,3 mmol) em NaHCO; (51,5 g, 612,9 mmol) em água foi adi- cionado bromo (32,7 g, 204,3 mmol) em gotas a 0ºC. A solução foi agitada E por 1 hora e extraída com éter, a fase orgânica foi lavada sucessivamente | 5 com soluçãode Na S,SO; IN e salmoura, e a fase orgânica foi então seca ! (Na7SO;), filtrada e concentrada in vacuo para dar 30 g de produto bruto que 1 foi usado sem purificação adicional. ! | Formação de ácido 6-oxonorbornano-2-carboxílico (72b) 6-bromoexaidro-2H-3,5-metanociclopenta[b]furan-2-ona, 722, (28,0g,129,0mmol)foitratada com NaOH (258,0 mL de solução 2M, 516,0 mmol) em H2O (350 mL) por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidificada com HCI concentrado, extraída com Et2O. A fase orgâ- nica foi seca (Na-SO;), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (gradiente de MeOH 0- 20%/CH2Cl) para prover 16 g de ácido 6-oxonorbornano-2-carboxílico.
Formação de Endo metil 6-oxonorbornano-2-carboxilato (72c) Uma solução de ácido 6-oxonorbornano-2-carboxílico, 72b, (16,0 g, 103,8 mmol) em metanol(350,0 mL) foi tratada com TMSCI (42,04 g, 49,11 mL, 387,0 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente danoiteparao dia. Solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc 10%/hexanos) para prover 12 g of Endo metil 6-oxonorbornane-2- carboxilato.
Formação de Exo metil 6-oxonorbornano-2-carboxilato (72d) Endo metil 6-oxonorbornano-2-carboxilato, 72c, (3,5 g, 20,8 mmol) foi aquecido em um tubo vedado em metóxido de sódio (2,1 mL de solução 2M em metanol, 4,2 mmol) a 150ºC for 17 horas. O solvente foi eva- porado e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (gradiente de EtOAc 0-16%/ hexanos) para dar 3,3 g de endo metil 6- —oxonorbornano-2-carboxilato de partida como a primeira fração (tingimento com PMA) e 4,0 g do produto exo desejado como o segundo ponto. O mate- rial de partida recuperado foi tratado com as mesmas condições novamente
| para gerar outro 1,0 g de exo-produto desejado. | Formação de metil 6-hidroxinorbornano-2-carboxilato (72€) É A uma solução de exo metil 6-oxonorbornano-2-carboxilato, 72d, ! . (4,7 g, 27,9 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (1,6 | g 41,9mmol) em cinco porções a 0ºC.
TLC mostrou conversão completa t | após 2 horas.
Solução de NH,C! aquosa saturada foi adicionada para extin- | guir a reação.
O MeOH foi evaporado sob pressão reduzida e então a fase : aquosa foi extraída com EtOAc.
As fases orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, secas em Na7zSOs, filtradas e concentradas in vacuo.
O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (EtO- Ac 0-100%/hexanos, Rf = 0,5 em EtOAc 50%/hexanos) para dar 3,96 g do produto desejado: 7H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 4,23 - 4,06 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,37 (s, 1H), 3,03 (dd, JU = 8,9, 5,5 Hz, 1H), 2,41 (d, J=3,9 Hz, 1H), 2,13 (s, 1H), 1,93 - 1,69 (m, 2H), 1,63 - 1,42 (m, 1H), 1,34 (ddt, JU = 10,3, 3,2, 1,6 Hz 1H), 1,20 (dd, J=10,4, 0,7 Hz, 1H), 0,77 (dt, J = 12,6, 3,4 Hz, 1H). Formação —de metill G6-(N(ferce-butoxicarbonil)-2-etoxi-2- oxoacetamido)biciclo [2,2,1]heptano-2-carboxilato (72f) A uma solução fria (0º C) de metil 6-hidroxinorbornano-2- carboxilato, 72e, (3,2 g, 18,8 mmol) em THF (150 mL) foram adicionados etil 2-(ferc-butoxicarbonilamino)-2-ox0-acetato (4,9 g, 22,6 mmol) e trifenilfosfina (5,9 g, 22,6 mmol) seguido pela adição em gotas de diisopropil azodicarboxi- lato (4,5 g, 22,6 mmoles). A reação foi então aquecida para 85ºC e mantida nesta temperatura por 2 dias.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzi- da e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel (gradiente de EtOAc 0-100% / hexanos) para prover 6 g of metil 6-(N-(terc- butoxicarbonil)-2-etoxi-2-0xoacetamido)biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato: LCMS 392,34 (M+Na*); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (dt, J = 14,3, 7,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 2,72 (s, 1H), 2,42 - 2,26 (m, 2H), 2,08 - 1,80 (m, 2H), 1,80 - 1,51 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,38-1,25(m, 3H). Formação de ácido 6-(ferc-butoxicarbonilamino)norbornano-2- carboxílico (729)
A uma solução de metil 6-[terc-butoxicarbonil-(2-etoxi-2-0x0- acetil)aminoJnorbornano-2-carboxilato, 72f, (0,80 g, 2,17 mmol) em meta- Á nol(20 mL) foi adicionado NaOH (4,33 mL de solução 2N, 8,66 mmol) em . temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada da noite para o dia. A | 5 mistura foi diluída em HCl 0,5N em gelo e extraída duas vezes com EtOAc. ; As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO;), filtradas e concen- | tradas in vacuo para dar 600 mg of produto desejado que foi usado sem puri- ficação adicional Formação de ácido 6-aminobiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (72h) Uma solução de ácido 6-(terc-butoxicarbonilamino)norbornano- 2-carboxílico, 729 , em diclorometano (5 mL) foi tratada com ácido trifluora- cético (5 mL) por 1 hora em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto resultante foi dissolvido em 2 mL TFA e adicionado a uma solução de HCI 1N em Et2O. Após agitar a mistura por 0,5 hora, o precipitado resultante foi filtrado e lavado com ezo Seco para dar áci- do 6-aminobiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico.
Formação de ácido 6-(5-fluor-2-(5-fluor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- i)pirimidin-4-ilamino)biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (72)) A uma solução de 5-fluor-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-i1)-1- (p-tolilsulfonil)pirrol [2,3-b]piridina (0,187 9, 0417 mmol) e ácido 6 aminobiciclo-[2,2,1]heptano-2-carboxílico, 72h, (0,080 g, 0,417 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (0,291 mL, 1,670 mmol). À mistura de reação foi aquecida a 80ºC da noite para o dia. LIOH aquoso (3 mL de solução 2M, 6.000 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida por mais 7 horas. A mistura foi diluída com MeOH, neutralizada com ácido triflu- oracético, filtrada e o filtrado resultante foi purificado através de cromatogra- fia preparativa de HPLC para dar 50 mg de produto desejado.
Formação de N-I6-[[5-fluor-2-(5-fluor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iDpirimidin-4-iljaminoJnorbornan-2-illpirrolidino-1-carboxamida (1045) A uma solução de ácido 6-[[5-fluor-2-(5-fluor-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)pirimidin-4-ilJamino]norbornano-2-carboxílico, 72j, (0,030 9,
0,078 mmol) em THF (0,375 mL) foram adicionados trietilamina (0,032 mL, 0,234 mmol) e (azido(fenoxi)fosforil)oxibenzeno (0,018 mL, 0,085 mmol). A | Á mistura de reação foi aquecida para 95ºC por 2,5 horas, esfriada para 5ºC e E tratada com pirrolidina (0,010 mL, 0,117 mmol). A reação foi agitada por 3 | 5 —diasem temperatura ambiente.
A mistura de reação foi injetada diretamente 1 em um sistema de HPLC preparatório para purificação para prover o produto como uma mistura racêmica.
Os enantiômeros simples foram obtidos atra- ; vés de separação usando purificação quiral SFC para dar 5,7 mg do produto desejado bem como 1,4 mg do enantiômero.
Esquema Geral 73 A NEs.EAS SAS ELIRNRS: SOS (a) 'PINEt, THF, refluxo (b) 1N LiOH, THF/H2O, 130ºC, micro- ondas Formação de (1R, 2R, 3S)-3-((5fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)cicloeptano-1,2-diol (73b) Aminodiol, 73a, foi sintetizado seguindo o procedimento da lite- ratura (JOC 2009, 74, 6735). Aminodiol (0,040 mg), diisopropiletilamina (0,054 mL, 0,310 mmol) e B5-fluor-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-iN)-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridina (0,139 g, 0,310 mmol) em THF foram refluxa- dos da noite para o dia.
A solução foi concentrada in vacuo e purificada atra- vés de cromatografia de sílica gel (EtOAc 0-100% /CH2Cl2) para dar 43 mg de produto desejado como um sólido branco: 7H NMR (300 MHz, CDCI3) à 8,40 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 - 7,94 (m, 3H), 7,20 (d, J=10,1 Hz, 3H), 5,26 (d, Jy = 4,9 Hz, 1H), 4,21 - 3,99 (m, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,75 - 3,57 (m, 1H), 3,43 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,11 - 1,85 (m, 2H), 1,84 - 1,36 (m, 8H), 1,18 (s, 2H), 0,79 (dd, J = 15,0, 6,8 Hz, 2H). LCMS (+ H): M/Z = 530,29. Formação de (1R, 2R, 3S)-3-((5-fluor-2-(5-fluor-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)cicloeptano-1,2-diol (984) LiOH (0,5 mL de solução IN, 0,5 mmoL) foi adicionado a (1R,
466/608 Á 2R, 3S)-3-((5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-i) pirimidin-4- i)amino)cicloeptano-1,2-diol, 73a, em THF (3 mL). A mistura de reação foi É aquecida em micro-ondas a 130ºC por 40 minutos. HC! (0,5 mL de solução ! . 1,25 N em MeOH) e MeOH foram adicionados à mistura. A solução foi purifi- | Í 5 cada através de HPLC preparativa (MeCN/H2O 10-70%) para dar o produto | | desejado como sal de TFA. Neutralização e reacidificação com cloreto de | hidrogênio (1N em MeOH) deram produto desejado (28 mg) como um sólido ' branco (sal de HCI): *H NMR (300 MHz, MeOD) 3 8,52 (s, 1H), 8,48 (d, J = É 2,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,62 - 4,35 (m, 1H), 3,65 (m,2H),2,11-1,43(m, 8H); *F NMR (282 MHz, MeOD) 5 -137,38 - 137,51 (m, 1H), -156,06 (d, J= 5,6 Hz, 1H); LCMS (+ H): M/Z = 376,28. Esquema Geral 74 queh NH a entr bo HN E NR O » O 18e T74a 74b
F , aa ERA ã ” : no NON ds T4c ass (a) Cul, 2-(2- metilpropanoil)cicloexanona, DMF (b) Hz, Pd/C, MeOH (c) 5-fluor-3-(5-fluor-4-metilsulfinil-pirimidin-2-11)-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridina (d) 1N LIOH, THF/H2O, 130ºC micro-ondas Formação de benzil ((1S, 3R)-3-(pirazin-2- ilamino)cicloexil)carbamato (74a) Uma suspensão de Cul (0,006 g, 0,030 mmol), benzil N-I(1S, 3R)-3-aminociclo-hexil|carbamato, 18e€, (0,075 g, 0,302 mmol) e carbonato de césio (0,197 g, 0,604 mmol) em DMF foi evacuada e novamente comple- tada com nitrogênio múltiplas vezes. 2-lodopirazina (0,036 mL, 0,362 mmol) e 2-(2- metilpropanoil)cicloexanona (0,020 mL g, 0,121 mmol) foram então adicionadas e a reação foi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. A reação foi diluída em acetato de etila e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi separada, seca (MgSO3), filtrada e concentrada | in vacuo. O resíduo bruto foi purificado através de cromatografia de sílica gel À (MeOH 0-10%/CH2Cl) para dar 40 mg do produto desejado como sólido - amarelo. Formação de (1R, 3S)-N1-(pirazin-2-il)cicloexano-1,3-diamina (74b) Í A uma solução de benzil NI(1S, 3R)-3-(pirazin-2- ! ilamino)cicloexil|carbamato, 74a, (0,040 g, 0,123 mmol) em metanol(10 mL) foi adicionado Pd 10%/C (0,043 g, 0,040 mmol) e a suspensão resultante foi agitadasob uma atmosfera de hdirogênio port três horas até que LCMS indi- cou término da reação. Uma solução foi filtrada através de um leito de celite e concentrada in vacuo para dar um sólido amarelo, que foi usado sem puri- ficação adicional. Formação de (18, 3R)-N1-(5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H-pirrol[2,3-
15. blpiridin-3-i)pirimidin-4-i1)-N3-(pirazin-2-il)cicloexano-1,3-diamina (74c) Uma solução de (1R, 3S)-Ni-pirazin-2-ilcicloexano-1,3-diamina 74b, diisopropiletilamina (0,30 mmol) e S5-cloro-3-(5-fluor-4-metilsulfinil- pirimidin-2-il)-1-(p-tolilsulfonil)-pirrol[2,3-b]piridina (0,06 9, 0,13 mmol) em THF (3 mL) foi refluxada da noite para o dia. A mistura foi então concentrada in vacuoe o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (gradiente de MeOH 0-20% /CH2Cb) para dar 39 mg of produto desejado: *H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,91 - 8,72 (m, 1H), 8,50 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 8,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 14,8, 5,9 Hz, 3H), 7,88 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,62 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 16,6, 7,1 Hz, 3H) 5,91(s, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,98 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,34 - 2,09 (m, 2H), 1,99 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,72 (dd, J= 26,6, 13,1 Hz, 1H), 1,48 - 1,08 (m, 4H). LCMS (+ H): M/Z = 593,25. Formação de (18 3R)-N1-(5-fluor-2-(5-fluor-1H-pirrol[2,3- — blpiridin-3-iNpirimidin-4-i)-N3-(pirazin-2-i)cicloexano-1,3-diamina (985) LiOH (0,3 mL de solução IN, 0,3 mmoL) foi adicionado a uma solução de (18, 3R)-N1-(5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1 H-pirrol[2,3-b]piridin-3-
| iDpirimidin-4-i1)-N3-(pirazin-2-il)cicloexano-1,3-diamina, 74c, (35 mg) em THF (3 mL) e a reação foi aquecida no micro-ondas a 130ºC por 40 minutos. Uma Á solução de HC! (0,5 mL de 1,25N em MeOH) foi adicionada e a solução re- E. sultante foi purificada através de HPLC Gilson (MeCN/H2O 10-70% em 8 | 5 min) para dar produto de sal de TFA puro. Neutralização e reacidificação com cloreto de hidrogênio (1,25 N em MeOH) deram 23 mg do sal de HCI do | | produto desejado como um sólido amarelo claro: 1H NMR (300 MHz, MeOD) ; 8,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 4,51 (m, J = 11,8 Hz, 1H),4,16-3,92 (m, 1H), 2,35 - 2,14 (m, 2H), 2,09 (m, J = 13,8 Hz, 1H), 1,63 (d, J = 11,8 Hz, 4H); *F NMR (282 MHz, MeOD) 3 -155,25 (s, 1H); LCMS (+ H): M/Z = 439,24. Esquema Geral 75 : É 8 o “or cê x a [9 Oo” + AA E 1 18e . 75a se 75b “A Aus A 5 NA N YAN, E qua ad ao oo E <Q 75c í “Q 75d
F os NOR 1151 (a) NaBH, MeOH (b) 5-fluor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, 2-Me-THF, água, K3PO,, Pd(PPh3)a, XFos, Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, refluxo (c) bis(2,5- dioxopirrolidin-1-il) carbonato, 'IProNEt, CH;CN (d) (3R)-3-fluorpirrolidina, , 'ProNEt, CH;CN (e) LIOH 2N, THF Formação de (1R, 3S)-3-((2-cloro-5-fluorpirimidin-4-
| i)Damino)cicloexano! (75a) | | Misturada (3S)-3-[(2-Cloro-5-fluor-pirimidin-4- | i)amino]Jcicloexanona, 18€, (1,05 g, 4,31 mmol) em MeOH (20 mL) e diclo- | | - rometano (10 mL) e esfriada para -78ºC usando um banho de gelo se- | | 5 —colacetona externo e monitorado com um termômetro interno.
Após 30 minu- | tos, NaBH, (0,16 g, 4,31 mmol) foi adicionado em uma porção e agitação É continuada (exoterma leve) e então esfriado de volta para -78º C.
A reação : foi monitorada através de HPLC quanto ao consumo de material de partida uma vez que ela foi deixada aquecar para temperatura ambiente da noite parao dia.
A reação foi diluída com salmoura e EtOAc.
À fase orgânica foi seca (MgSO;), filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi puri- ficado através de cromatografia de sílica gel para dar 1,0g de um sólido es- pumante incolor.
Método LCMS m201: CH3CN 10-90 /HzO, Modificador de Ácido Fórmico, 5 minutos, (C18); RT = 2,08min, MH+ = 246,21. Formação de (1R, 3S)-3-((5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)cicloexano! (75b) K3PO. (2,59 g, 12,21 mmol) em água (6 mL) e 2-Me-THF (20 mL) foi purgado com um fluxo de nitrogênio por 30 min.
Adicionados (1R,3S)-3-[(2-cloro-S-fluor-pirimidin-4-i) amino]cicloexano], 75a, (1,00 g, 4,07 mmol) e 5-fluor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H- pirrol(2,3-b]piridina, 44a, (2,03 g, 4,88 mmol) e então purgados com nitrogê- nio por mais 15 min.
A reação foi então aquecida para 70ºC e então carre- gada com Tris(dibenzilidenoacetone)dipaládio (0,07 9, 0,08 mmol) e X-Fos (0,14 g, 0,28 mmol) sob nitrogênio. (Notar mudança de cor de púrpura para verde escuro.
A reação foi aquecida para refluxo por 1 h e 20 min.
A reação foi esfriada lentamente para temperatura ambiente da noite para o dia.
À mistura foi tratada com 100 mL de salmoura e 100 mL de acetato de etila e separadas as duas camadas.
A fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas e passadas por uma almofada de fluoruracila, secas em NasSO,, decantadas e removido o sol- vente através de rotoevaporação para dar produto bruto que foi então purifi- cado através de cromatografia de sílica gel (EtOAc /Hexanos) para dar o
| produto desejado. | 2,5-dioxopirrolidin-1-il ((1S, 3R)-3-((5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- À pirrol[2,3-b]piridin-3-iN) pirimidin-4-il)amino)cicloexil) carbonato (75c) - A uma solução de (1R, 3S)-3-((5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- pirroll2,3-blpiridin-3-il)-pirimidin-4-il)amino)cicloexano]|, 75b, (0,50 g, 1,00 i mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,40 mL, 10,01 mmol) foi adicionado | | bis(2,5-dioxopirrolidin-1-il) carbonato (1,28 g, 5,01 mmol) em CH3CN (4 mL) | e agitado em temperatura ambiente da noite para o dia. A mistura de reação foi usada como é na reação seguinte. Uso do método de LCMS, m201:10-90 CH;CN/H7O, modificador de Ácido Fórmico, 5 minutos, (C18); RT = 3,73min, MH+ = 641,43 (forte).
Formação de (R-(1S8S 3R)-3-((5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4-il)amino)cicloexil 3-fluorpirrolidino-1- carboxilato (75d) A (2,5-dioxopirrolidin-1-il) [(1R, 3S)-3-[[5-fluor-2-[5-fluor-1-(p- tolilsulfonil)pirrol[2,3-b]piridin-3-il]pirimidin-4-iljamino]cicloexil] carbonato, 75c, (0,125 g, 0,195 mmol) já em acetonitrila foi adicionada (3R)-3-fluorpirrolidina (0,445 g, 4,991 mmol) e a temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A reação foi monitorada através de HPLC até que nenhum material de partida restasse. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e foi levada para a próxima reação sem purificação adicional.
Formação de (S-(1S, 3R)-3-((5-fluor-2-(5-fluor-1H-pirrol[2,3- b]piridin-3-il)-pirimidin-4-i)amino)cicloexil 3-fluorpirrolidino-1-carboxilato (1151) A uma solução de (R)-(1S, 3R)-3-((5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4-i)amino)cicloexi] 3-fluorpirrolidino-1- carboxilato bruto, 75d, (0,119 g, 0,019mmol) em THF (2mL) foi adicionado LiOH 2N 5mL (10 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50ºC por 2 ho- ras. A mistura foi diluída em cloreto de amônio saturado aquoso (2 mL) e extraída com EtOAc (2 x 10mL), seca em sulfato de sódio, filtrada e concen- trada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado em HPLC semipreparativa, CHz;CN/HsO 10-70%. Três rodadas; frações homogêneas foram combinadas
| e o solvente removido sob uma corrente de nitrogênio e então removido sol- vente residual em rotoevaporador para dar 74 mg do produto desejado: Ô LCMS RT = 2,15 min (M+H) 461,51. . 2. Esquema Geral 76 : A, Pd da TA AN TT gra SE : ” Os A | 76b Fér
R F FR
AA AA O NA (a) RIW/AIO3, H2O, 100ºC, 105 atm H2, 19 hs (b) 2,4-dicloro-5- fluorpirimidina, IPA, MeCN, temperatura ambiente (c) CDI, 'ProaNEt, (S)-3- fluorpirrolidina, THF, RT, 2 dias (d) 5-fluor-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, — MeTF, K3;PO,, X-Fos, Pdadba3s, H2O, micro-ondas, 120ºC, 20 minutos (e) 25% NaOMe in MeOH, RT,30min.(f) separação de SFC Formação de 5-metilcicloexano-1,3-diamina (76a) A 3-metil-5-nitroanilina (10,0 g, 65,7 mmol) foi adicionada à água (146 ml) e tratada com HC! 6N (22,5 ml, 135,0 mmol) e Ródio 5% em Alumi- na (1,9 g, 0,9 mmol). A mistura foi carregada para 105 atm de Hidrogênio e aquecida para 100º C por 19 horas. A reação foi esfriada e filtrada em celite e concentrada até secar para dar bicloridrato de 5-metilcicloexano-1,3- diamina (12,9 g, 64,5 mmol) como uma mistura racêmica. O sal (6,5 9, 32,5 mmoles) foi dissolvido em álcool isopropílico (100 ml!) e acetonitrila (100 ml) e tratado com carbonato de potássio (25,2 g, 182,0 mmol). A mistura foi agi- tadaem temperatura ambiente da noite para o dia, filtrada através de celite e concentrada in vacuo para dar 2,2 g of 5-metilcicloexano-1,3-diamina como um óleo marrom racêmico: LCMS RT = 0,41 (M+1) 128,9 Formação de Ni-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-il)-S-metilcicloexano- 1,3-diamina (76b) A uma solução de 5-metilcicloexano-1,3-diamina, 76a, (2,2 9,
472/608 á | 17,2 mmol) em álcool isopropílico (40 ml) e acetonitrila (40 ml) foi adicionada | | 2 ,4-dicloro-5-fluorpirimidina (1,4 g, 8,6 mmol). A mistura foi agitada em tem- | peratura ambiente da noite para o dia, concentrada até secar e purificada | | " através de sílica gel eluida com metano! 1-20%/diclorometano para dar 0,69 | 5 —Ni-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-il)-5-metilcicloexano-1,3-diamina racêmica: H | NMR (300 MHz, MeOD) 5 7,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,07 (ddd, J = 11,9,7,9, 4,1 Hz, 1H), 3,54 (gd, J = 11,3, 4,2 Hz, 1H), 2,82 (tl, J = 11,4, 3,7 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 15,0, 13,0 Hz, 1H), 1,89 (t, J = 13,4 Hz, 2H), 1,50 (dd, J = 76,0, 21,9 Hz, 2H), 1,10 (dt, J = 17,9, 9,0 Hz, 1H), 0,99 (dd, J=8,5, 5,0 Hz, 3H), 0,81(ddd,J=23,8,12,0,8,2Hz, 1H); LCMS RT = 1,24 (M+1) 259,1.
Formação de (3S)-N-(3-((2-cloro-5-fluorpirimidin-4-il)amino)-5- metilcicloexil)-3-fluorpirrolidino-1-carboxamida (76c) A uma solição de N'-(2-cloro-5-fluorpirimidin-4-il)-5- metilcicloexano-1,3-diamina, 76b, (0,14 g. 0,54 mmol) em THF (2,5 ml) foram adicionados carbonildiimidazo! (0,10 g, 0,60 mmol) e 'PraNEt (0,28 mL, 1,62 mmol). A reação foi envelhecida 2 horas em temperatura ambiente e tratada com cloridrato de (S)-3-fluorpirrolidina (0,07 g, 0,54 mmol). A reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 2 dias e então concentrada até secar pa- ra dar 202 mg de (3S)-N(3-((2-cloro-5-fluorpirimidin-4-il)amino)-5- —metilcicloexil)-3-fluorpirrolidine-1-carboxamida que foi usada sem purificação: LCMS RT = 2,46 (M+1) 374,2, (M-1) 372.
Formação — de (38S)-3-fluor-N-(3-((5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-i)pirimidin-4-il)amino)-5-metilcicloexil) pirrolidino-1- carboxamida (76d) A uma solução de (3S)-N-(3-((2-cloro-5-fluorpirimidin-4-il)amino)- 5-metil-cicloexil)-3-fluorpirrolidino-1-carboxamida, — XXc, (0,101 g, 0,270 mmol) em 2-metiltetraidrofurano (4 ml) foram adicionados fosfato de potássio (0,090 g, 0,950 mmol) em água (1,2 ml), x-fos (0,027 g, 0,057 mmol) e Pd>adba;z (0,015 g, 0,016 mmol). A reação foi aquecida em um micro-ondas a 120ºC, por 20 minutos, e a fase orgânica foi filtrada em uma almofada de florisila e o filtrado concentrado in vauco. O bruto foi purificado em sílica gel eluída com EtOAc para dar 127 mg de (3S)-3-fluor-N-(3-((5-fluor-2-(5-fluor-1-
| tosil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-il)amino)-S-metilcicloexil)pirrolidino- | 1-carboxamida racêmica: LCMS RT = 3,58 (M+1) 628,3, (M-1) 626. É Formação de (S)-3-fluor-N((1R, 3S, 5R)-3-((5-fluor-2-(5-fluor- . 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il) pirimidin-4-il)amino)-5-metilcicloexil)pirrolidino-1- | 5 carboxamida (76€) J Í A uma solução de (3S)-3-fluor-N-(3-((5-fluor-2-(5-fluor-1-tosil-1H- pirrol[2,3-b]piridin-3-il)pirimidin-4-i))amino)-5-metilcicloexil) pirrolidino-1- carboxamida, 76d, (0,090 g, 0,143 mmol) em MeOH (2,5 ml) foi adicionado metóxido de sódio 25% em metano! (2 m!). A reação foi agitada em tempera- tura ambiente por 30 minutos e extinta com NH,CI aquoso saturado.
O me- tanol foi removido in vacuo e o resíduo foi extraído com EtOAc e água.
Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio e concentrados até secagem.
O racemato bruto resultante foi purificado através de separação de SFC em uma coluna quiral.
O segundo pico foi concentrado in vacuo para dar 32 mg de (S)-3-fluor-N((1R, 3S, 5R)-3-((5-fluor-2-(5-fluor-1H-pirrol[2,3-b]piridin-3- iDpirimidin-4-i)amino)-5-metilcicloexil)pirrolidino-1-carboxamida enantiomeri- camente pura como um sólido branco: LCMS RT = 1,89 (M+1) 474,2, (M-1) 472,4; SFC RT = 3,2 min., 15% MeOH & 5mL/min em um ODH (4,6*100), 100 bar, 35C, 220nm; '*H NMR (300 MHz, DMSO) à 12,26 (s, 1H), 8,41 (dd, J=9,9,2,8Hz, 1H), 8,32 -8,18 (m, 2H), 8,14 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 53,6 Hz, 1H), 4,35 - 4,00 (m, 1H), 3,81 - 3,09 (m, 12H), 2,24 - 1,77 (1, J = 41,2, 26,1, 10,6 Hz, 4H), 1,74 - 1,51 (m, 1H), 1,51 - 1,22 (m, 1H), 1,14 - 0,70 (m, 4H). Esquema Geral 77 o M No * à» Ss Eco SA. e. a — e F e bs RF (a) (R)-nopinona, cloridrato de O-metilidroxilamina, piridina, EtOH (b) nBuLi, THF, -78ºC, etilformato (c) NaBH,, MeOH (d) TBDPSCI, i- midazol, DMF (e) BH3;THF, THF, 75ºC (N) 5-cloro-3-(5-fluor4-
| | | (metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tosil-1H-pirrol|[2,3-b]piridina, 'PraNEt, 75ºC (9) | HCI, dioxana | | À Formação de (1R, 5S)-6,6-dimetilbiciclo[3,1,1]heptan-2-ona O- | . metil oxima (77a) | | 5 A uma solução de (18, 5R)-6,6-dimetilnorpinan-2-ona (3,09 g, | 22,35 mmol) em etanol (70 mL) foram adicionados cloridrato de O- Í metilidroxilamina (2,05 g, 24,59 mmol) e piridina (1,29 mL, 15,92 mmol). À | mistura de reação aquecida para 80ºC por 4 horas.
Solvente removido sob pressão reduzida.
Resíduo diluído com HCI IN e extraído duas vezes com éter.
As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO; saturado, secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo para dar 3,36 g de um óleo incolor (mistura de isômeros de oxima) que foi usado sem purificação adicio- nal.
Formação de (1R, 3S, 5R)-2-(metoxiimino)-6,6- —dimetilbicicio[3,1,1]heptano-3-carbaldeído (77b) A uma solução fria (78C) de (1R 58)66 dimetilbiciclo[3,1,1]heptan-2-ona O-metil oxima, 77a, (1,27 g, 7,59 mmol) em THF (33 mL) foi adicionada em gotas uma solução de n-butillítio ((3,34 mL de solução 2,5 M em hexanos, 8,35 mmol). Após agitar a mistura por 20 min a-78ºC, formato de etila (0,61 mL, 7,59 mmoles) foi adicionado em gotas.
À mistura de reação foi agitada a -78ºC por 3 horas e então extinta despejando em solução de NaHCO; aquosa saturada.
A mistura foi extraída com EtOAc.
A fase orgânica foi seca (MgSO3), filtrada e concentrada in vacuo.
O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de sílica gel (Gradiente de —EtOAc0-20% / hexanos) para dar 810 mg de óleo amarelo: LCMS RT = 3,54 (M+H) 196,28. Formação de (1R, 3S, 5R)-3-(hidroximetil)-6,6- dimetilbiciclo[3,1,1]heptan-2-ona O-metil oxima (77c) A uma solução de (1R, 3S, 5R)-2-(metoxiimino)-6,6-dimetilbiciclo [3,1,1]heptano-3-carbaldeído, 77b, (0,70 g, 3,58 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (0,16 g, 4,30 mmol). Após agitar em tem- peratura ambiente por 30 minutos, a reação foi diluída em solução de NaH-
| CO; aquosa saturada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (Mg- SO;), filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado a- | través de cromatografia de sílica gel (Gradiente de EtOAc 0-50%/ hexanos) | | . para dar 330 mg do álcool desejado como mistura de isômeros de oxima. | | 5 Formação de (1R, 3S, 5R)-3-(((terc-butildifenilsili)oxi)metil)-6,6- | i dimetil-biciclo[3,1,1]Jheptan-2-ona O-metil oxima (77d) | ; A uma solução de (1R 3S 5R)-3-(hidroximetil)-6,6- ! dimetilbicicio[3,1,1]-heptan-2-ona O-metil oxima, 77c, (0,32 9, 1,60 mmol) em DMF (6 mL) foram adicionados ferc-butilclorodifenilsilano e (0,55 g, 2,00 mmol) e imidazol (0,22 g, 3,20 mmol). A temperatura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 18 horas. A reação foi diluída em solução de NH,CI aquosa saturada e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgâni- cas combinadas foram lavadas duas vezes com salmoura, secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado através decromatografia de sílica gel (Gradiente de EtOAc 0-15%/hexanos) para dar 200 mg de um isômero de oxima e 197 mg de segundo isômero de oxima.
Formação de (1R, 3S, 5R)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)mMetil)-6,6- dimetil-biciclo[3,1,1]heptan-2-amina (77e€) A uma solução de (1R, 3S, 5R)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)ÕmMetil)- 6,6-dimetil-biciclo[3,1,1]heptan-2-ona O-metil oxima, 77d, (0,20 g, 0,46 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado borano-THF (1,38 mL de solução 1 M, 1,38 mmol). A reação foi aquecida para 75ºC por 18 horas. A mistura foi dilu- ída em NaOH 1N (50 mL) e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgã- nicas combinadas foram secas (MgSO;,), filtradas e concentradsa in vacuo —paradar178mg de um óleo incolor que foi usado sem purificação adicional: LCMS RT = 2,53 (M+H) 408,54.
Formação de NÁA(IR, 258, 3S, 5R)-3-(((terc- butildifenilsili)oxi)]Metil)-6,6-dimetilbiciclo[3,1 MNheptan-2-i1)-2-(5-cloro-1-tosil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina (771) A uma solução de (1R, 3S, 5R)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)ÕMetil)- 6,6-dimetil-biciclo[3,1,1]heptan-2-amina, 77e€, (0,20 g, 0,46 mmol) e 5-cloro- 3-(5-fluor-4-(metilsulfinil)pirimidin-2-il)-1-tosil-1 H-pirrol[2,3-b]piridina (0,14 9,
0,30 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (0,11 mL, | | 0,61 mmol). A reação foi aquecida para 75ºC for 18 horas. A mistura foi dilu- | | f ida em solução de NH,CI aquosa saturada e extraída duas vezes com EtO- | . Ac. As fases orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com salmou- ra, secas (MgSO;), filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo bruto foi | purificado através de cromatografia de sílica gel (gradiente de 0-5% Me- | OH/CH2CL) para dar 78 mg do produto desejado.
Formação de ((1R, 2S, 3S, 5R)-2-((2-(5-cloro-1H-pirrol[2,3- blpiridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-i)amino)-6,6-dimetilbicício[3, 1 Nheptan-3- iDmetanol (1229) A uma solução de NÁ(IR, 28, 3S, 5R)-3-(((terc- butildifenilsilil)oxi)]metil)-6,6-dimetilbiciclo[3,1, 1]heptan-2-i1)-2-(5-cloro-1-tosil- 1H-pirrol[2,3-b]piridin-3-il)-5-fluorpirimidin-4-amina, 77i, (0,037 g, 0,046 mmol) em acetonitrila (1,1 mL) foi adicionado HC! (0,221 mL de uma solução 4M em dioxana, 0,883 mmol). A mistura foi aquecida para 70º C por 18 h, tempo durante o qual um precipitado se formou. A reação foi concentrada in vacuo e triturada três vezes com CH;CN para dar 4 mg do produto desejado como um sólido branco: 'H NMR (300,0 MHz, MeOD) 38,72 - 8,64 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,71 (d, J= 6,3Hz,1H),3,67-3,57 (m, 2H), 2,33 - 2,26 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,78 - 1,70 (m, 1H), 1,28 - 1,25 (m, 7H) e 1,19 (s, 3H) pom; LCMS RT = 3,13 (M+H) 416,42.
Ensaio Antiviral para Influenza Ensaios antivirais foram realizados usando dois métodos basea- dosem célula: Uma modificação de placa de microtitulação de 384 cavidades do método de ensaio de efeito citopático padrão (CPE) foi desenvolvida, si- milar àquela de Noah e outros (Antiviral Res. 73:50-60, 2006). Em suma, células MDCK foram incubadas com compostos de teste e vírus influenza A —(A/PR/8/34), em uma multiplicidade baixa de infecção (MOI aproximada = 0,005) por 72 horas a 37ºC e a viabilidade celular foi medida usando detec- ção de ATP (CelliTiter Glo, Promega Inc.). Cavidades controle contendo célu-
las e vírus mostram morte celular enquanto cavidades contendo células, vi- rus e compostos antivirais ativos mostram sobrevivência celular (proteção celular). Concentrações diferentes de compostos de teste foram avaliadas, . em quadruplicata, por exemplo, em uma faixa de aproximadamente 20 uM a 1nM.
Curvas de dose-resposta foram preparadas usando métodos de ajuste ! de curva de 4 parâmetros, e a concentração de composto de teste resultan- | : do em 50% de proteção celular, ou equivalente de sobrevivência de célula para 50% das cavidades não-infectadas, foi relatada como a 1C50. Um segundo ensaio antiviral baseado em célula foi desenvolvi- do, o qualdepende da multiplicação de moléculas de RNA específicas de vírus nas células infectadas, com níveis de RNA sendo diretamente medidos usando o DNA de cadeia ramificada (DDNA), método de hibridização Waga- man e outros, J.
Virol.
Method., 105:105-114, 2002). Neste ensaio, as célu- las são inicialmente infectadas em cavidades de uma placa de microtitulação de 96 cavidades, o vírus é deixado replicar nas células infectadas e espa- lhado para rodadas adicionais de células, então as células são lisadas e o teor de RNA viral é medido.
Este ensaio é parado antes que o ensaio CPE, geralmente após 18-36 horas, enquanto todas as células alvo estão ainda viáveis.
RNA viral é quantificado através de hibridização de lisatos de cavi- dade para sondas de oligonucleotídeo específicas fixadas a cavidades de uma placa de ensaio, então amplificação do sinal através de hibridização com sondas adicionais ligadas a uma enzima repórter, de acordo com as instruções do fabricante do estojo (Quantigene 1.0, Panomics, Inc.). RNA viral de menos filamento é medido usando sondas projetadas para o gene de —hemaglutinação do tipo A de consenso.
Cavidades controle contendo células e vírus foram usadas para definir o nível de replicação viral de 100% e as curvas de dose resposta para compostos de teste antiviral foram analisadas usando métodos de ajuste de curva de 4 parâmetros.
A concentração de composto de teste resultando em níveis de RNA virais iguais àqueles de 50% das cavidades controle foi relatada como ECrs0o.
Métodos de cultura de Vírus e Célula: células de rim Madin- Darby (CCL-34 American Type Culture Collection) foram mantidas em Meio i 478/608 : | ; Í da Eagle Modificado com da Dulbecco (DMEM) suplementado com L- glutamina 2 mM, 1.000 U/ml de penicilina, 1.000 ug/ml de estreptomicina, É HEPES 10 mM e meio de bovino fetal 10%. Para o ensaio de CPE, no dia . anterior ao ensaio, as células foram suspensas através de tripnização e ; 5 10.000 células por cavidade foram distribuídas a cavidades de uma placa de ' 384 cavidades em 50 ul.
No dia do ensaio, células aderentes foram lavadas | com três mudanças de DMEM contendo 1 ug/ml de tripsina tratada com ! TPC, sem soro bovino fetal.
Os ensaios foram iniciados com a adição de TCIDso 30 de vírus e composto de teste, em meio contendo 1 ug/ml de trip- sina tratada com TPCK, em um volume final de 50 ul.
As placas foram incu- badas por 72 horas a 37ºC em uma atmosfera de CO? 5%, umidificada.
Al- ternativamente, as células foram cultivadas em DMEM + soro bovino fetal como acima, mas no dia do ensaio elas foram tripnizadas, lavadas 2 vezes e suspensas em meio celular MDCK EX-Cell livre de soro (SAFC Biosciences, Lenexa, KS) e plaqueadas em cavidades a 20.000 células por cavidade.
Es- sas células foram então usadas para ensaio após 5 horas de incubação, sem a necessidade de lavagem.
Vírus influenza, linhagem A/PR/8/34 (adaptado à cultura de teci- do), foi obtido da ATCC (VR-1469). Estoques de vírus de passagem baixa foram preparados em células MDCK usando métodos padrão (WHO Manual on Animal Influenza Diagnosis and Surveillance, 2002) e medidas de TCID5, foram feitas testando diluições seriais em células MDCK no formato de en- saio CPE de 384 cavidades, acima, e cálculo dos resultados usando o méto- do Karbor.
Valores ICso médios (média de todos) para certos compostos específicos são sumarizados nas Tabelas 1-5: A: IC5o (média para todos) < 5 uM; B 5 UM € ICso (média para todos) < 20 uM; Cc IC59 (média para todos) > 10 UM; D IC5o (média para todos) > 20 UM; E 1C5so (média para todos) > 3,3 uM.
Valores ECso médios (média para todos) para certos compostos
| | são também sumarizados nas Tabelas 1-5: A: ECrso (média para todos) < 5 uM; B 5 uM € EC59 (média para todos) < 10 uM; . Cc ECs59 (média para todos) > 3,3 UM; OD ECso (média para todos) > 10 UM.
Como pode ser visto nas Tabelas 1-5, vários compostos da in- venção mostraram efeito positivo sobre a sobrevivência de células infecta- das com A/PR/8/34 e efeito inibidor sobre a replicação de vírus influenza A/PR/8/34. Valores de ICso e EC59o exemplares são como segue: o Composto 428tinha 0,03 uM de ICso; o Composto 895 tinha 0,0008 uM de ICs5,5 e 0,001 UM de ECs5o; o Composto 833 tinha 5,6 uM de ICso e 3,5 uM de ECs5,. Tabela 1: Dados de ICs5o, ECso, NMR e LCMS dos Compostos da Figura 3: “Nºdos | 1Cs | ECs |Loms | Loms. NMR Compostos Plus RT 1 A 411,38 | 2,69 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,18 - 8,16 (m, 2H), 7,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,33 (t J =4,4 Hz, 0,25H), 6,15 (t, J = 4,3 Hz, 0,5H), 5,96 (t, J = 4,3 Hz, 0,25H), 4,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,13 (d, J= 11,2 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,81 (ddd, J = 15,5, 4,2, 4,2 Hz, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,72 - 1,61 (m, 2H) e 1,49 - 1,36 (m, 1H) pom 2 475 3,58 1H NMR (CD30D): 1,1-1,3 (SH, m), 1,40-1,50 (3H, m), 1,55-2,10 (4H, m), 2,40-2,45 (1H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3,75-4,10 (4H. m). 5,4-5,5 (1H. mM), 8,05-8,20 (3H, m), 8,70-8,80 (HH, m) 3 446,14 | 2,96 1H NMR (DMSO): 1,39 (4H, m), 1,542 (1H, m), 1,74 (2H, m), 2,33 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,88 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,37 (1H, m), 5,21 (1H, m), 6,84 (2H, d), 7,33 (2H, d), 7,60 (2H, m), 8,23 (3H, m), 8,63 (1H, d), 12,33 (1H, s) 4 327 12 500MHz, MeOD-da4: 8,83(dd, 1H), 8,45(s,1H), 8,42(dd, 1H), 8,32(d,1H),7,65(d,2H), 7,42(dd, 1H), 7,18(d,2H), 4,55(m,1H), 3,4(m, 1H), 2,3(s,3H),2,2(m,2H), 1,95(m,2H), 1,5(m,4H) E ass e |
| Nº dos ICso | ECso | LCMS | LCMS ! Compostos Plus RT
CE .- 4211 1,82 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12,98 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60 | (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 | (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J=6,7 Hz, ! 1H), 3,81 - 3,43 (m, 4H), 2,36 (t J = 1,8 Hz, 1H), 2,19 (d, J= 10,1 Hz, 1H), 1,62 (s, 68H), 0,00 (TMS) 403,1 1,69 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 13,01 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,85 (d, J=6,9 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,38 (d J=2,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 6,668 (s, 1H), 5,29 - 5,05 (m, 1H), 3,86 - 3,16 (m, 4H), 1,65 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,60 (s, 6H), 0,00 (TMS) 403,1 1,74 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 12,99 (d, J=6,1 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,29 - 5,05 (m, 1H), 3,87 - 3,15 (m, 4H), 1,64 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 1,59 (s, 6H), 0,00 (TMS) ro dee ee de [2 o | 3%2 a a Tee e 14 A (400 MHz, DMSO-d6): 12,80 (s, troca- do com D20O, 1H), 8,82 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,46 (d amplo, J=6,4 Hz, trocado com D20O, 1H),4,82 (d, J=3,6 Hz, 1H), 4,27 (quintet, J=6,4 Hz, 1H), 4,14 (quintet, J=5,6 Hz, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,94-1,77 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H). A 461,3 2,68 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,32 (s, 1 H), 8,72 (d J = 2,5 Hz, 1 H), 8,28 (d, J= 2,4 Hz, 1 H), 8,19 - 8,15 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,89 (s, 1 H), 3,69 (s, 1 H), 3,53 - 345 (m, 2H), 3,45 (s, 1H), 2,89 - 249 (m, 2H), 1,90-1,68 (m, 3 H), 1,28 (m, 2H), 1,28 (s, 9H)
i 481/608 Nº dos ICso | ECso | LCMS | LOMS NMR Compostos Plus RT E 16 A 4613 |263 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 12,31 ' (s, 1H), 8,71 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 8,20 - 8,15 (m, 2 D H), 7,74 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 3,88 (d, J =3,8Hz,2H),3,71(d J=11,3H2,1 H), 3,53 - 3,35 (m, 3 H), 2,86 (t J = | | 10,4 Hz, 1 H), 1,90 (s, 2 H), 1,68 (d, J | =9,1Hz, 1H), 141(s, 2H), 128(s,9 ! | H), : FO ET Rs TT Fo ecoa copa fas TT 7 [| sa Bs TI 2 aa fais fa [| [2 Ta Ta fas 3 TO [Bs fa fa fes Te JT [2 o | 12 fas [a ja aa ar [| [2 o Ta faia as JT [BTT es BTT [o Ts Ta Tas 31 A A 4112 |222 (400 MHz, DMSO-d6): 12,73 (s, troca- do com D20O, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,65 (d, J= 5,6Hz, 1H), 8,37 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,03-7,89 (m, 4H, addition of D2O changed to d, J = 7,6Hz, 1H), 4,03 - 3,98 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 2,18- 1,95 (m, 2H), 1,77-1,23 (m, 6H) E a a am as [TT fes Te DO [e fa asa 126 [e Te a Ti EE [6 a a ea Bo TE RO as ass o EA e bh] es
Í k Nº dos ICso | ECso | LCMS | LOCMS Compostos Plus RT À e DO e be DOE | [6 Jo es Bs TO
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| Nº dos | ICs | ECso | LOCMS | LCMS NMR Í Compostos Plus RT 115 377,2 1,286 (400 MHz, DMSO-d6): 12,99 (m, tro- | . cado com D20O, 1H), 9,01 (m, trocado com D20, 1H), 8,67 (s, 1H), 848 (s, : 1H), 8,41 (s, 1H), 8,32 (s sobreposto, Í 1H), 8,29 (s amplo sobreposto, troca- do com D20,1H), 7,50-7,20 (m, troca- i do com D20O, 1H), 4,47 4,40 (m, 1H), | 3,53 -3,45 (m, 1H), 2,19 (d amplo, | J=10,0 Hz, 1H), 2,08 (d amplo, J=10,4 Hz, 1H), 1,84 (d amplo, J=10,4 Hz, 2H), 1,60-1,29 (m, 4H). 116 357,2 3,267 (400 MHz, DMSO-d6): 12,70 (hump amplo, trocado com D20O, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20-8,06 (hump sobreposto, trocado com D20, 1H, + um s para uma impureza), 7,47 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,35-7,0(m sobreposto, trocado com D2O, 2H), 7,10 (overlap- ped d, J=8,0 Hz, 1H), 4,39-4,35 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,18-1,35 (m, 8H). mode da dans aa Do e a a a de pm Ta a aa dis O
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Compostos Plus RT AA Ee EEEcie TN A eo A o EA | 142 é e ae es AEE AO l A est e 6 e ssa ss | te a a fes fas “oo Aa NES EERIT] 161 Ea 4634 |28 ss e a ana far Ee E Ee
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! Nºdos | IC | ECs | LCMS | LCMS. | [omni | ps e fee |O em | me o fa fara ls : lm7 ja ja Jana 27
EEE [1 fa fa fa das fimo e a fama da 182 A Ja 432,3 ss A A EEE ea fes ar Do 26 Ea NMR 1H (CDCI3): 8,7 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 4,7 (m, 1H) 4,2 (m, 1H), 1,3:3,7 (m, 15H). 188 a da 419,4 a asa Ta 191 A 27 RR Es o E Pe 5 Ja ma fr o fa da faz er [o Ee EST ATO 1200 a a 4531 |29 e E E [a a fa fa Bs PTE H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,14 (s, 1H), 8,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 3H), 7,81 (s, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 4,55 (s, 1H), 3,74 (s, 1H) e 1,92 - 1,49 (m, 8H) ppm
| Compostos Plus RT
EEE O [255 Ta fa am e DO ! AEE | [ar e [sa faz RT ess Aee EA : EEE ae ET [Be o fa Tas [OO [85 To | fe Br e dae cr rtra tee [2 Ta a [ssa fa TOO EEE Es A [230 Ta [ssa Tae TOO [Br Te Ta Ts
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FE EE TIA ss fe fa fa e EA aro [2 e [| fases [age 127 je | fassa [aos Es Rs o osss EETIEE OOO ES o o O sos ER OO 240 lp | [3833 |243 ea Ta [22 Jo | Tas las DO
Ê 488/608 Compostos Plus RT : a io ss [2a o [assa nero | : 245 “8 | 3693 | ; E
[246 jo | [383 |21
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! ja jo | [383 |2%3 Dead 256 bp | jse65 | g À [251 8 | J433 [am maias EN ass jasz o | 3824 1% ças jass “8 | Jasea | E ASaRANAaRçAS 1256 js | (3693 |22 aaa sz je | [383 [23 jaso “dp | Janis ja ata 22 jo | aa o > É 263 8 | fases )26 ass 8 | lara 28 - dt jass = 8 | fass3 2x ad la o | fara [231 | ecoa. | Ena)
| Nº dos ICso | EC5o | LCMS | LOCMS NMR | Compostos Plus RT | ; | | [as Te | Tese fas | [x a Ja fas2 Te [25 o asa Tre eo seio | Bo e esa Tr | soe | [sz [19 [2 Tp se [7 | [o e [sea Tra | Bo asa Tra | e qo fez 115 mo o [esa ss 296 (400 MHz, CDCI3): 8,85 ( d, J = 2,0Hz, 1H), 8,80 (s amplo, 1H), 829 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,11 (d, Jy = 2,8Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,2Hz, 1H), 6,19 ( hump amplo, 1H), 5,16 ( quinteto, J = 7,6Hz, 1H), 3,78-3,50 ( séries de m, 4H), 2,16-1,91( séries de m, 4H), 1,58 (d, J =7,6Hz, 3H) 297 (400 MHz, CDCI3): 8,95 (hump amplo, trocado com i D2O, 1H), 8,83 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,11 (d, J= 2,4 Hz, adição de D2O trocado para s,1H), 8,07 (d, J= 3,2Hz, 1H), 6,40( d amplo, J = 5,6Hz, 1H), 5,16 ( quinteto, J = 6,8Hz, adição de D20O trocado para q, J = 6,8Hz, 1H), 3,07-3,50 ( séries de m, 4H), 1,70-1,60 ( séries de m, 6H), 1,55 (d, J=6,4Hz, 3H)
i 490/608 | Nº dos ICso | ECso | LCMS | LOMS Compostos Plus RT | 298 (400 MHz, CDCI3): (400 MHz, CDCI3): 7 9,15 ( hump amplo, trocado com D20O, 1H), 8,83 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,30 (d, | | J=2,4Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,8Hz, | 1H), 8,07 (d, J = 3,2Hz, 1H), 6,29 (d, i J 6,4Hz, trocado com D20O, 1H), 5,30 ( | quintet, J = 6,8Hz, adição de D20 trocado com q, J = 6,8Hz, 1H), 3,90- | 3,80 ( m, 4H), 2,60-2,40 ( m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,57 (d, J= 7,2 Hz, 3H). 299 (400 MHz, CDCI3): 9,15 ( hump am- plo, trocado com D2O, 1H), 883(s amplo , 1H), 8,30 (s amplo, 1H), 8,11- 8,07 (m, 2H), 6,99 ( s amplo, trocado com D20O, 1H), 5,40 -5,30 (m, 1H), 3,90-3,40 ( m, 8H), 2,14 (s, 3H), 1,57 ( d sobreposto com umidade, J= 7,2 Hz, 3H). 300 (400 MHz, CDCI3): 9,10 ( hump am- plo, trocado com D20O, 1H), 8,83 (s amplo, 1H), 8,30 (s amplo, 1H), 8,11 (s amplo, 1H), 8,09 (d, J = 1,2Hz, 1H), 6,24 (d amplo, J = 5,2Hz, trocado com D20O, 1H), 5,30 ( quinteto J = 7,2Hz, adição de D2O trocado com qa, J=6,8Hz, 1H), 3,90-3,80 ( m, 8H), 1,54 (d sobreposto, J= 7,2 Hz, 3H) 301 460,4 1,712 (400 MHz, DMSO-d6, 7): 8,69 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J=3,6 Hz, 1H), 8,16 (s amplo, 1H), 5,25-5,45 (m, 1H), 3,82-3,25 (m, 8H), 1,93 (s amplo, 3H), 1,80-170 ( m, 2H), 1,43 (d, J=6,8 Hz, 3H). 302 (400 MHz, DMSO-d6): 8,56 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,31 (s amplo, 1H), 8,13 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J=2,8 Hz, 1H), 5,17 (da, J=7,6, 6,8 Hz, 1H), 3,77-3,70 ( m, 1H), 3,67-3,49 (m, 3H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,57 (d, J=6,8 Hz, 3H). 303 (400 MHz, DMSO-d6):9,375 ( hump amplo, trocado com D20O, 1H), 8,84 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,36 ( d amplo, J = 6,8Hz, 1H), 5,33 (q,J= 6,8 Hz, 1H), 3,71-3,61 (m, 4H), 1,71-1,61 (m, 6H), 1,56 (d, J=6,4 Hz, 3H)
| Nº dos | 1Cs | ECso | LCMS | LOCMS- NMR Í Compostos Plus RT 304 (400 MHz, DMSO-d6): 9,09 (s, trocado x com D20O, 1H), 8,83 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,31 (s amplo, 1H), 8,12 (d, J=2,8 Hz,
& 1H), 8,08 (d, J=3,6 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 6,8Hz, trocado com D20O, 1H), 5,31
| (dq J=7,2, 6,8 Hz, 1H), 3,80-3,70 (m, Í ' 4H), 2,55-2,40 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), j À 1,56 (d.J=7,2 Hz, 3H). |
307 462,3 2418 (400MHz, CDCI3): 8,90 (s amplo, tro- cado com D20, 1H), 880 (d, J= 2,0Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,8Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,08 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,20 (s amplo, trocado com D20O, 1H), 5,40-5,35( m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,90- 3,40 ( séries de m, 8H), 1,58 (d, J = 7,6Hz, 3H)
308 (400MHz, CDCI3): 9,11 (s, trocado com D20, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,10-8,08 ( m, 2H), 6,17 (s am- plo, trocado com D20O, 1H), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,90-3,40 ( séries de m, 8H), 2,14 (s,3H), 1,59 (d sobreposto, J = 6,4Hz, 3H)
309 (400MHz, DMSO-d6): 12,07 ( s, troca- do com D20O, 1H), 8,69 (d, J =2,4Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,18 (d, J=3,6Hz, 1H), 8,17 ( overlapped s amplo, 1H), 7,16 (s amplo, 1H), 5,20- 5,05 ( m, 1H), 3,90-3,40 ( séries de m, 8H), 2,56 ( s sobreposto com sinal DMSO-d6, 3H), 1,43( s amplo, 3H), 1,40-1,20 ( m, 2H)
310 (400MHz, CDCI3): 9,28 ( s, trocado com D20O, 1H), 8,81 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,29 ( d, J = 2,0Hz, 1H), 8,11 (d, J=3,3Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,4Hz, 1H), 6,22 ( d amplo, J = 6,4Hz, 1H), 5,32 ( quiniet, 6,4Hz, adição de D2O trocado com q, J = 6,4Hz, 1H), 3,74 ( s, 3H), 3,68- 3,49 ( séries de m, 8H), 1,57 (d, J = 6,4Hz, 3H)
311 (400MHz, CDCI3): 9,04 (s, trocado
T com D20O, 1H), 8,81 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,29 (d amplo, J = 2,0Hz, 1H),
é 8,11 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,09 (d, J = 3,2Hz, 1H) , 6,23 (d amplo, J = 6,8Hz, 1H), 5,381 ( quinteto, J = 6,8Hz, adição de D20O trocado com q, J = 6,8Hz, 1H), 3,68- 3,49 (séries de m, 8H), 1,57 (d, J = 6,8Hz, 3H)
Nº dos ICso | ECso | LCMS | LCMS | Compostos Plus RT 312 A A (400MHz, CDCI3):9,72 ( s, trocado t com D20, 1H), 8,83 (d, J = 2,4H7, 1H), 8,29 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,13 (d, > J=2,0Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,4Hz, ! 1H), 6,07 (d, J = 7,6Hz, trocado com | D20O, 1H), 4,95 ( quinteto, J = 7,2Hz, Í | 1H), 4,688 (q, J = 7,6Hz, 1H), 4,36 (d, | J=8,4Hz, 1H), 4,18-4,07 ( m, 2H), Í 2,40-2,30 ( m, 2H), 1,54 (d, J = 7,2Hz, | 3H). 313 B A (400MHz, DMSO-d6, 800C): 12,07 (s, trocado com D20O, 1H), 8,71 (dy J= 2,4Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,21 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,17 (s am- plo, 1H), 7,14 (s amplo , trocado com D20O, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 3,70- 3,50 ( m, 8H), 1,54 (d, J =7,2Hz, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H) 314 B (400MHz, CDCI3):9,80 ( s, trocado com D20, 1H), 8,83 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,80 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,13 (d, J=2,0Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,4Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,4Hz, trocado com D20O, 1H), 4,95 ( quinteto, J = 7,2Hz, 1H), 4,68 (q, J = 7,6Hz, 1H), 4,36 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,18-4,07 ( m, 2H), 2,40-2,30 ( m, 2H), 1,55 (d, J = 7,2Hz, 3H). 315 B (400MHz, DMSO-d6, 800C): 12,08 (s, trocado com D20O, 1H), 869 (d,y J= 2,4Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0Hz, 1H), 8,16 (s am- plo, 1H), 7,14 (d amplo , J =7,2Hz, trocado comD20O, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 3,70-3,50 ( m, 8H), 1,46 (d, J= 7,2Hz, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H) [36 e ja [assa [age mo e a a ae jo ja aa fa | [é er Te LO 320 18 aa as Po ' 32 D ja fast ao PO | Í aa JB fa fase [as aa ja ja fase da 27 AE Ed a
' : 493/608 É Nº dos | ICso | ECso | LCMS. | LOCMS- NMR E Compostos Plus RT a Eae O [5 fo fa 2a | ! 331 A Da 4651 |22 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,83 ; (d, 1=2,3 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,22 | (d! J=2/4 Hz, 1H), 8,01 (d, J=3,9 Hz, | : 1H), 4,44 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 9,2, ; 13,8 Hz, 1H), 3,77 (dd, J =6,3, 13,8 : Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,87 - 1,66 (m, 6H) e 1,00 - 0,92 (m, 4H) pom 332 A 4312 |2 asas asa [ass | o [o fee dar [36 = o | jassa [303 | 338 lp | 467,3 |2,93 STE E ee es TE E 341 3834 |23 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,47 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,49 - 8,23 (m, 3H), 7,61 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, 1 =4,7, 8,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J=19,5 Hz, 2H), 2,10 (q, J=7,6 Hz, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 6H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 2H) 6 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ppm [az o o sena faço 5 o [esa Br] [34 pn | 1314 [267 345 4053 |23 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,47 (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,45- 8,34 (m, 3H), 7,29 (dd, Jy = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,47 - 4,25 (m, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,95 - 1,62 (m, 6H) e 1,49 - 1,24 (m, 2H) pom a 346 4333 [256 |HNMR(300,0MHz, DMSO)d12,41 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,38 - - 8,33 (m, 3H), 7,28 (dd, J = 4,7, 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 3,88 (s, 1H), 2,83 (1, J =7,7 Hz, 2H), 1,85 - 1,70 (m, 6H), 1,59 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 1,47 - 1,24 (m, 2H) e 0,82 (t J=7,4 Hz, 3H) pom
| | Nºdos | 1Cso | EC | LOCMS | LOMS.
NMR Compostos Plus RT 347 4124 |241 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,47 1 É (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,45- | 8,34 (m, 3H), 7,29 (dd, J =4,8, 7,8 Hz, | ; 1H), 7,06 (d, J =7,5 Hz, 1H), 4,47 - | 4,25 (m, 1H), 4,05 - 3,89 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,95 - 1,62 (m, 6H) e 1,49 - | 1,24 (m, 2H) pom | í 348 3694 |2,19 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,53 (s, 1H), 8,66 (d, J =7,6 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 - 8,36 (m, 2H), 7,91 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=4,7,7,9 Hz, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 1H), 3,86 (d, J =8,4 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 24,3 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 2H), 1,73 (s, 3H) e 1,43 - 1,14 (m, 4H) pom 352 D 465,3 Í 357 (400 MHz, CDCI3, 750C): 12,07 (s amplo trocado com d20O, 1H), 8,69 (s, J=2,4 Hz, 1H), 8,25 (s, J=4,0 Hz, 1H), 8,19 (s, J=4,0 Hz, 1H), 8,15 (s amplo, 1H), 7,15 (s amplo, trocado com D20, 1H), 5,20-5,10 (q, 1H), 3,62-3,55 (m, 8H), 3,03 (s, 3H), 1,76 (d, J=2,4 Hz, 2H), 1,43-1,41 (d, J=8,0Hz, 3H). se do Ter 361 D 405,3 |2,37 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,54 (s, 1H), 8.66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,43- 8,36 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 4,7, 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, 1 = 8,3 Hz, 1H), 4,16 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 9,8 Hz, É 1H), 2,91 (d, J = 8,9 Hz, 3H), 2,12- 2,02 (m, 2H), 1,79 - 1,73 (m, 2H) e : 1,64 - 1,45 (m, 4H) pom
| Í Nº dos | IC | ECso | LCMS | LOCMS | Compostos Plus RT 362 433,3 2,63 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,43 : (s, 1H), 8,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 3H), 7,29 (dd, J= 4,7, 7,8 Hz, | | : 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,14 (d, | | J=6,9 Hz, 1H), 3,33 - 3,26 (m, 1H), | 3,07 - 2,89 (m, 2H), 2,07 (d, J= 12,6 ; Hz, 2H), 1,76 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 1,61 i - 1,33 (m, 6H) e 0,90 (t, J = 7,4 Hz, i 3H) pom so qo ee fas e o es fam | [as o [Tess Tso | Bro e | [sea Tas | ae o | fes fa | [5 o fes das DO Dome Ba [DO mo do o ee Do E AR Ra Sa a ss ls e feeds [O 378 D (300 MHz, DMSO-d6): 12,35 (s am- plo, trocado com D20O, 1H), 8,72 (d, J =2,4Hz, 1H), 8,29 (d, J=2,1Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,80 (s amplo, trocado com D20O, 1H), 7,10 (s, trocado com D20O, 1H), 2,27- 2,11 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,40-1,18 (m, 3H). 379 A 361,3 2,3 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,72 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d J= 2,4 Hz, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 2H), 4,94 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,68 - 2,54 (m, 1H) e 2,37 - 2,23 (m, 1H) pom À 380 347,3 2,27 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,79 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J= 2,4 Hz, Y 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 8,7, 10,6 Hz, 1H), 3,61 - 3,46 (m, 2H), 2,68 - 2,58 (m, 2H) e 2,48 - 2,31 (m, 1H) pom 381 A 13093 |272
| : Í Nº dos | IC | EC | LCMS | LCMS. NMR a Compostos Plus RT ER Tas MR E A | LEIRIA Tp ese E a EA | seo Ta Does da Do | : SETE STD [se fo aa a | TTEIETERO E ee e
TRT ER ETTA RA a 397 A A 375,36 | 2,21 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 8,65 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,20 - 8,19 (m, 2H), 7,683 (d J = 7,8 Hz, 1H), 4,78 - 4,74 (m, 1H), 3,41 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,17 (MeOH), 2,89 (s, 3H), 2,50 (DMSO), 2,18 - 2,15 (m, 1H) e 1,99 (d, J = 7,4 Hz, 2H) ppm me TR es [| o e [fe Tre rs e 1 Be e [es Ter [ss Te 21 e To e 2 Te e 26 pes Te e Te | fa To fas o o 8 8 E atada
ELLE RAR EO
Nº dos | ICso | ECso | LCMS | LOCMS | | Compostos Plus RT me Ta a ss [ago | SI) 55 Tb] E Te TO js a fa fes 15 | Í 417 A A 375,3 |1,68 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,33 | (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 í | (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,21 (t J=3,7 Hz, 1 2H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,21 (d, J = ! 5,8 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 6,3, 10,5 Hz, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 3,25-3,16 (m, 1H), 2,13 - 1,85 (m, 4H), 1,66 - 1,52 (m, 1H) e 1,40 - 1,20 (m, 1H) ppm A 421,37 | 1,79 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,11 (d, J=9,6 Hz, 1H), 13,05 (s, H), 9,30 (s, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 6,83 (s, H), 6,72 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,76(m, 1H) 3,46 (m, 1H), 3,10 - 3,01 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,68 - 1,61 (m, 2H), 1,20 (t 3H), e - 0,00 (TMS) ppm 419 A A 449,38 | 2,08 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,08 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,60 (d, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,18 - 8,12 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,91 (s, H), 4,30 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,76(m, 1H) 3,46 (m, 1H), 3,10 - 3,01 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,61 (dd, 4H), 1,47 (m, 2H), 0,86 (t 3 H), e -0,00 (TMS) ago jo | Jar fas am aa as e o es e DO 2 bp des e TO [4 o | jar 118 | 425 A A 419,21 1213 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,02 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,44 - 8,40 (m, 2H), 7,26 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,66 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,13 (s, 1H), 2,02 (d, J=9,2 Hz, 1H), 1,78 (d, J= 9,6 Hz, 2H) e 1,47 - 1,34 (m, 4H) pom
Nº dos | IC | EC | LOCMS | LOCMS Compostos Plus RT 426 A A 419,5 2,53 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,56 | (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,35 | (dd, J=2,4,6,8 Hz, 2H), 8,28 (d J= Í 4,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,80 - 5,63 (m, 1H), 3,91 - 3,87 (m, 1H), 3,66 - 3,45 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,30 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,04 (d J = 46,9 Hz, 1H), 1,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H) e 1,56 - 1,23 (m, 4H) pom Í 427 432,4 2,69 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,59 (s, 1H), 8,72 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,41 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 6,19 (d, J =7,8 Hz, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 1H), 3,78 - 3,69 (m, 1H), 2,68 (s, 6H), 2,31 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,95 (d, J= 9,8 Hz, 1H), 1,79 (d, J= 10,4 Hz, 2H) e 1,60 - 1,32 (m, 4H) pom 428 A A 439,4 2,71 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,54 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,38- 8,29 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 7,21 (d J= 8,3 Hz, 1H), 4,52 (s amplo, 1H), 4,12- 4,05 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,09 (d J= 12,8 Hz, 2H), 1,78 (s amplo, 2H) e 1,49 - 1,39 (m, 4H) pom Ee EEE TO O 430 A 418,5 2,57 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,61 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,39 - 8,31 (m, 4H), 6,12 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,91 - 5,83 (m, 1H), 4,29 - 4,13 (m, 1H), 4,02 - 3,91 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,93 (d, J = 12,8 Hz, 1H) e 1,74 - 1,53 (m, 7H) pom 431 A 432,4 2,77 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,54 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33- 8,29 (m, 3H), 7,96 (s, 1H), 5,72 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 2,76 (s, 6H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,74 - 1,63 (m, 4H) e 1,55 - 1,45 (m, 2H) ppm 432 D 419,4 2,85 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,54 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,35- 8,29 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,05 (d J= 7,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 1H), 4,20 - E 4,10 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 1,87 (d J= 10,9 Hz, 2H), 1,71 - 1,55 (m, 4H) e 1,43 (d, J=7,4 Hz, 2H) pom
| Nº dos | ICso | ECso | LOMS | LOCMS- Compostos Plus RT 433 A A 4034 |2,41 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,03 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,67 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J=7,7 Hz, 1H), 4,15 -4,07 (m, 1H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 2,20 - 2,15 (m, | 1H), 1,99 - 1,92 (m, 1H), 1,85 - 1,79 | (m, 2H), 1,74 (s, 3H) e 1,52 - 1,36 (m, i 4H) pom 434 A A 389,4 |16 435 Aa aaa fr
PB TE TO laao a ja 405,4 |18 asi B aa a o 2 dB o fe BT [as a Ja fa a TO 446 17 a ES SE E MINAS iagg4etteodiat coentro geito antes [186 T To Ts Ti TO [866 Te Ta | [56 e ea 7 | 452 A A 403,14 | 1,2619 75 453 A A 419 11784 28 454 A A 439,11 | 1,5486 67 455 A A 418,16 | 1,6900 93 : 456 A A 432,17 | 1,5181 83 : 5 Te e eee DO
Nºdos | 1Cs | ECso | LOMS | LomS. Í Compostos Plus RT [at Ta ja asa aos 462 A 40315 224 | 1HNMR(300,0 MHz, DMSO)d 12,35 (s, 1H), 8,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 7,28 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,98 (dd, J =6,9, | 10,7 Hz, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 3,84 (dd, J= 11,4, 15,5 Hz, 1H), 349 -3,17 (m, 5H), 2,08 (d, J = 13,1 Hz, 1H), ! 1,95 - 1,88 (m, 3H), 1,65 - 1,58 (m, 1H), 1,42 (m, 1H) e 1,04 (t J=7,0 Hz, 3H) pom 463 A Ja4752 1226 | DMSOd6:13,21(s,1H),9,29(d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 817 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,75 (m, 1 H), 3,46 (m, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 3H), 2,27 - 1,45 (m, 12H), 1,28 - 1,24 (m, 2H), -0,00 (s, H) pom 464 A Ja fassia 2038 |DMSOd6:13,21(s,1H),9,28(d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 817 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,75 (m, 1 H), 3,46 (m, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 3H).2,2-2,1(m, 1H), 1,85- 2,0(m, 1H), 1,72-1,57(m, 4H), 0,95(t, 3H) 465 435,14 |2 DMSO d-6: 13,21 (s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 817 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,25(m, 1H),
3.79(m, 1H), 3,53(m, 1H), 3,37(m, 1H), 3,17(m, 1H), 2,14(m, 1H), 1,90(m, 1H),
1.66-1,60(m, 1H), 1,21(d, 6H). 466 407,12 [185 — | DMSOd6:13,21(s, 1H), 9,29 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 817 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,4(m, 1H),
3.75(d, 1H), 3,4(m, 1H), 3,1(m, 1H), 2,9(s, H), 2,10-1,9(m, 2H), 1,8-1,65(m, 2H). [50 o [es as am fa O ama Jas o EE ese js 8 | assa 16 : 474 lp | 4463 [14 as jo | aa ag | 6 fa sa Be o emo Te o Tata fa ss
501/608 | | i ! Nº dos | 1Cs | ECso | LCMS | LOMS Compostos Plus RT are Bo asia rs
EEE EO jasa TB [asia fas 485 371,46 | 1,89 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,09 (s, H), 9,3 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 6,66 - 6,58 (m, 1H), 4,5(d, 1H), 4,43-4,05 (m, 1H), 4,29 (s, H), 3,88 (d, 2H), 3,34 - 3,08 (m, 2H), 2,13 (s, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,91 1,56 (m, 3H), 0,00 (TMS) TE eee] cc
EEE A A [86 o as [1s ass da 41351 | 2,12 490 A JA 385,43 | 1,7 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,12 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,29 (d, 1 H), 4,04 (d, 1H), 3,80 - 3,32 (m, 3H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 2H), 1,55 - 1,24 (m, 2H) e -0,00 (TMS) ppm E E a EE E COR RA Es a A aaa fr O BRT eee 495 401,48 | 1,83 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,12 (s, 1H), 9,44 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,14 (d, J=7,2 Hz, H), 6,80 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 3,9(dd, 1H) 3,76 (dd, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 3H), 3,47 -(s, 3H), 3,05-2,8 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,83 (d, 2H), 1,42 - - 1,35 (m, 2H), e -0,00 (TMS) ppm Bs BT eee [5 TT ms e cc
502/608 : | Nº dos ICso | ECso | LCMS | LOCMS NMR | Compostos Plus RT 500 A A 357,62 | 1,62 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,02 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,66 (d, 1 H), 8,42 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,06 (t, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,05 - 4,99 (m, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,36 (d, H), 3,28 - 3,24 (m, 1H), 2,50 (gn, J = 1,8 Hz, H), 2,00 - 1,80 (m, 4H), 1,77 - 1,64 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), 1,28 (s, H), 1,06 (t J= i 7,0 Hz, H) e 0,00 (TMS) pom 1 501 341,38 | 1,56 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,96 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,46 - 8,41 (m, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,00 (dd, 1H), 3,54 - 3,40 (m, 1H), 3,26 - 3,21 (m, 1H), 2,50 (qn, J= 1,8 Hz, H), 2,03 - 1,86 (m, 4H), 1,64 (t, 1H), 1,36 (t, 1H) e -0,00 (TMS) ppm e e fee e Do [sm e da fes Tas 506 A A 418,5 2,09 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,06 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,52 - 8,45 (m, 2H), 4,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (qn, J = 6,1 Hz, 1H), 3,59 - 3,39 (m, 2H), 3,18 (t J = 11,6 Hz, 1H), 2,61 (d, J= 16 Hz, 3H) e 2,12- 1,67 (m, 6H) pom A asos2 [166 | fx o e Do ss o aa De OO LO [50 Jo | fase [oss | mo o | asa [120 | s13 377,46 | 1,89 514 A A 418,78 | 1,26 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,83 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J =4,1 Hz, 1H), 4,29 - 4,17 (m, 1H), 3,67 - 3,60 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), P 2,19 (m, 1H), 2,07 - 1,90 (m, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 1H), 1,40 - 125 (m, 2H) e - a 0,00 (TMS) ppm i Í | Nº dos | IC | ECso | LCMS | LOMS NMR Í Compostos Plus RT 515 463,5 2,47 1H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 10,38 (s, 1H), 8,81 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,08 (d, J =3,4 Hz, 1H), 7,26 (s, CDCI3), | 6,11 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 4,44 (d J= i 9,4 Hz, 1H), 4,02 - 3,62 (m, 6H), 3,55 Í (dd, J = 2,4, 12,1 Hz, 1H), 3,35 - 3,27 | | (m, 1H) e 1,40 - 1,22 (m, 9H) ppm [56 e | ata jim 517 448,54 | 2,26 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,54 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J =3,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 3,93 - 3,74 (m, 3H), 3,51 - 3,47 (m, 2H), 3,39 - 3,20 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 6,2, 13,1 Hz, 3H), 1,35 - 1,25 (m, 2H) e 0,76 (t, J=7,3 Hz, 3H) pom 518 445,6 3,3 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,41 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 - 4,73 (m, 1H), 3,74 - 3,58 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,09 - 2,03 (m, 1H), 1,96 - 1,76 (m, 4H), 1,06 (t, J=7,1 Hz, 3H) e 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H) pom ERTTOE sea OLEO EE Re E a a 521 417,53 | 2,34 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,93 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,22 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,99 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 4,53 (ddd, J = 7,1, 11,1 Hz, 1H), 3,15 -3,02 (m, 2H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,30 - 2,26 (m, 1H), 1,97 - 1,82 (m, 3H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 2H) e 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H) — —— ppm 523 389,54 | 1,72 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,65 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,43 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,3 Hz, 1H), 4,82 - 4,72 (m, 1H), 3,66 - 3,53 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), . 2,33 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 2,10 - 1,97 (m, 2H) e 1,75 - 1,48 (m, 4H) pom
504/608 E Nº dos ICso | ECso | LOCMS | LOMS Compostos Plus RT 525 A A 421,52 | 1,48 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,44 (s, | 1H), 4,36 (m, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,40 i (m, 1H), 3,03 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,47 - 2,25 (m, 2H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,70 | - 1,60 (m, 2H) e 1,45 (m, 1H) pom [sas 8 fa faro fas e pe fes e TO [8 Te To Ti a TO [529º 8 jo ass: la245 | e Tens 451 [ae
EST E AR RA ARA EA O [ss ea e Re [II [534 Te ja fais [res [ss e Jo Te [27 Bo asi 2% 537 A A 435,54 | 1,56 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,35 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,53 (dd, J=4,5,8,0 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 1H), 3,36 - 3,20 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,03 - 2,97 (m, 1H), 2,76 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,44 - 2,14 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,99 - 1,94 (m, 1H), 1,71 - 1,63 (m, 2H), 1,44 (m, 1H) e 1,23 - 1,15 (m, 1H) pom 538 A A 419,55 | 1,61 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,53 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 2,5, 5,2 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,84 - 3,55 (m, 2H), 3,40 - 2,80 (m, 3H), 2,14 - 1,90 (m, 3H), 1,80 - 1,74 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,43 - 1,23 (m, 2H) e 0,96 - 0,85 p (m, 3H) pom [536 8 da jan das [O : FERE 1 TE [ser a Ja [asas agr [O e e e ses ses Tas
| | | | Compostos Plus RT eo o dee Do 545 A 376,46 | 375,13 | 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,56 | (s, 1H), 4,31 (dd, J = 5,9, 8,6 Hz, 1H), | i 1,89 - 1,35 (m, 8H), 1,17 (s, 3H) e 0,00 (TMS) ppm ! 546 A 419,49 | 418,17 | 1H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 9,60 | (s, H), 8,87 (d, 1 = 2,3 Hz, H), 8,33 (d, J=2,3 Hz, H), 8,17 (d J=2,7 Hz, H), 8,09 (d, J = 3,3 Hz, H), 8,04 (s, H), 7,28 (s, H), 5,34 (d J = 11,5Hz, À), 4,45 - 4,42 (m, H), 3,09 (d, J= 11,3 Hz, H), 2,98 (s, H), 2,90 (d, J = 0,5 Hz, H), 2,72 (d, J = 12,9 Hz, H), 2.62 (d, J =6,3 Hz, H), 240 (s, H), 1,94 (d, J= 11,6 Hz, H), 1,86 - 1,72 (m, H), 1,62 (s, H), 1,27 (s, H) e 1,22 (s, H) ppm 547 A 403,22 | 3,99 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,81 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J=4,1, 1H), 423 (t J=11,4,1H), 3,90 (t, J= 11,4, 1H), 2,35(d, J= 11,6, 1H), 2,20 (d, J = 12,5, 1H), 2,00 (dy J= 15,9, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,67 (dd, J = 26,3, 13,2, 1H), 1,53 -1,06 (m, 3H) ppm LCMS [568 = ja [asda | e [OR es bs [O 550 A 449,48 | 448,18 ) 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,33 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,22 - 8,20 (m, 2H), 6,72 - 6,62 (m, 1H), 4,61 (dd, J = 4,2, 10,0 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 3,75 - 3,71 (m, 1H), 3,34 - 3,22 (m, 1H), 3,22 (d, 3H), 2,88 - 2,42 (m, 4H), 241 - 2,25 (m, 4H), 1,93 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 3H) e -0,00 (TMS) pom 551 A 463,51 | 462,19 | 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,16 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,37 (m, 2H), 3,70 (s, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 1H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,43 - 2,11 (m, 4H), - 1,94 (m, 1H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,52 - 1,40 (M, 1H), 1,10 - 0,99 (m, 6H) e 0,00 (TMS) ppm
| i Nº dos ICso | ECso | LCMS | LCMS Compostos Plus RT | 552 A 376,23 | 2,22 CD30D: 8,7(d, 1H), 8,45(s, 1H), | 8,35(d, 1H), 8,25(d, 1H), 4,37(t, 1H), | 3,58-3,48(m, 1H), 3,4(s, 3H), 2,55(dd, 1H), 2,23-2,1(m, 2H), 2,05-1,95(m, 1H), 1,7-1,4(m, 3H), 1,35-1,25(m, 1H), | 0,00(TMS) ! 553 A A 390,35 | 2,05 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,89 | (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 5,6 Hz, f 1H), 4,75 (m, 1H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), 1,99 - 1,89 (m, 2H), 1,71 - 1,29 (m, 4H) e 1,37 (m, contaminant) pom 554 Cc 390,41 [2,3 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,89 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 2,24 - 2,17 (m, 2H), 1,94 - 1,89 (m, 2H) e 1,74 - 1,36 (m, 4H) pom 555 Cc A 375 1,93 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,75 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 5,8, 14,4 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 4,3, 14,3 Hz, 1H), 3,08 - 3,00 (m, 1H), 2,05 - 1,87 (m, 3H), 1,80 (m, 3H) e 1,48 - 1,39 (m, 4H) pom 556 Cc A 446,8 2,8 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,74 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,38 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,85 - 3,81 (m, 2H), 3,75 (d J = 8,5 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,97 - 1,77 (m, 5H) e 1,43 - 1,35 (m, 4H) pom 557 A 452,6 2,8 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,78 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 4,5, 13,7 Hz, 1H), 3,89 (dd, J= 7,1, 13,8 Hz, 1H), 3,26 - 3,16 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,18 - 1,90 (m, 2H), 1,79 - 1,74 (m, 2H) e 1,50 - 1,25 (m, 4H) pom 558 A A 376,2 2,49 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,78 (d, = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 2,27 - . 2,03 (m, 5H) e 1,86 - 1,76 (m, 1H) . = ppm E 559 A A 389,8 2,27 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 - 8,35 (m, 2H), 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,70 - 4,62 (m, 1H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,14 - 1,80 (m, 4H) e 1,68 - 1,54 (m, 3H) pom
' 507/608 ; : | Nº dos | IC | ECs | LOCMS | LCMS- ! Compostos Plus RT 560 c 418,46 | 3,21 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,95 (s, 1H), 8,23 - 8,14 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,96 - 3,92 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 2H), 1,89 - 1,35 (m, 7H) e 1,04 - 0,99 (m, 3H) ppm 561 A 41841 [2,73 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,95 (s, | i 1H), 8,19 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 4,61 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 2H), 1,89 - 1,32 (m, 7H) e 1,00 (m, 3H) pom 562 c A 376,43 | 8,62 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 8,85 (d, (enantiô- J=2,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, mero 1) 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 1,90 - 1,33 (m, 8H) e 1,15 (s, 3H) pom 563 A A 376,43 | 11,16 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (enantiô- (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 mero 2) (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,30 (t, J =8,8 Hz, 1H), 1,86 - 1,25 (m, 8H) e 1,16 (s, 3H) pom A [as 565 A 376,39 | 2,43 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,48 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,35- 8,31 (m, 2H), 8,26 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 4,57 - 4,44 (m, 1H), 2,87 (qn, J = 8,3 Hz, 1H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 3H) e 1,82 - 1,70 (m, 1H) pom 566 A A 376,4 2,34 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,42 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (m, 2H), 8,22 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,56 - 4,49 (m, 1H), 2,87 (dd, J =8,4,25,0 Hz, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,42 - 2,33 (m, 1H), 2,15 - 2,04 (m, 1H), 2,00 - 1,85 (m, 3H) e 1,81 - 1,70 (m, 1H) pom 567 A A 404,42 [213 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,29 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,17 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J1=7,7 Hz, : 1H), 7,29 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 1H), 2,98 - 2,75 (m, 1H), 2,92 E (d, J=6,8 Hz, 2H), 2,68 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 1,96 - 1,92 (m, 1H), 1,80 - 1,65 (m, 2H) e 1,53 - 1,42 (m, 1H) pom
! 508/608 | Nº dos | ICso | ECso | LCMS. | LOMS NMR Í Compostos Plus RT 568 Cc D 432,46 | 3,08 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 8,80 (d, | J=2,5 Hz, 1H), 8,27 (d J= 2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, F 1H), 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,72 (qn, t J=6,2 Hz, 1H), 4,55 - 4,48 (m, 1H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,77 | (m, 2H), 1,63 - 1,41 (m, 3H), 1,30 - 1,23 (m, 1H) e 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 6H) | ppm : 569 Cc D 432,48 | 2,69 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,57 : (s, 1H), 8,80 (d, Jy = 2,4 Hz, 1H), 8,36 - 8,28 (m, 4H), 4,75 (td, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 2H), 1,57 - 1,42 (m, 3H), 1,32 - 1,24 (m, 1H) e 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 6H) pom 570 A A 419,42 |2 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,81 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J=2,3 Hz, 1H), 815 (s, 1H), 7,97 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 4,26 - 4,18 (m, 1H), 3,71 - 3,52 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,36 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,18 (d, 1 = 10,7 Hz, 1H), 2,04 - 1,86 (m, 2H), 1,57 (s, 1H) e 1,43 - 1,145 (m, 3H) pom 571 A A 376,41 | 1,97 CD30D: 8,69(d, 1H), 8,55(s, 1H), (diastere- 8,38(d, 1H), 8,33(d, 1H), 4,62(m, 1H), omer 1) 2,0-1,6(m, 8H), 1,35(s, 3H) 572 A A 376,42 | 2,39 CD30D: 8,78(d, 1H), 8,55(s, 1H), (diastero- 8,35(s, 1H), 8,25(d, 1H), 4,8(m, 1H), emer 2) 2,25-1,95(m 2H), 1,80-1,60(m, 4H), 1,45-1,3(m, 2H), 1,3(s, 3H) 573 A 419,42 | 1,87 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,51 (s, 1H), 10,28 - 10,00 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 1H), 4,70 - 4,50 (m, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 1H), 3,79 - 3,45 (m, 2H), 3,20 - 2,80 (m, 2H), 2,12-1,95 (m, 3H), 1,72 - 1,60 (m, 1H) e 1,52 (d, J= 5,5 Hz, 3H) pom 574 A 448,41 | 2,99 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 8,74 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,42 (m, " 1H), 4,02 - 3,86 (m, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,69 - 2,60 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,62- " 1,40 (m, 3H) e 1,27 (m, 1H) ppm
| Nº dos ICso | ECso | LCMS | LOMS | Compostos Plus RT 575 A 404,38 | 3,12 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 8,76 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,26 (d J = 2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 447 - | 4,37 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,05 - 1,97 (m, 2H), 1,84 - Í i 1,75 (m, 2H), 1,63 - 1,40 (m, 3H) e i 1,31 - 1,23 (m, 1H) pom 576 A 403,4 1,78 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,81 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J=4,1,1H), 4,23 (t J= 11,4, 1H), 3,90 (t, J = 11,4, 1H), 2,35 (d, J= 11,6, 1H), 2,20 (d, J = 12,5, 1H), 2,00 (d J = 15,9, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,67 (dd, J = 26,3, 13,2, 1H), 1,53 -1,06 (m, 3H). 577 A 405,4 1,95 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,46 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,31 (d J= 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,70 - 4,50 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 3,20 - 2,90 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 3H) e 1,69 - 1,60 (m, 1H) pom 578 A A 390,41 | 2,82 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,51 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,3 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,79 (m, 3H) e 1,51 (m, 3H) pom 579 A 390,36 | 2,92 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,52 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2,5 Hz, 2H), 8,30 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,53 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,81 - 1,76 (m, 3H) e 1,51 (m, 3H) ppm 580 A 376,44 | 2,28 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,88 (d, 1 H), 8,45 (s, 1H), 8,39 (d, JIH), 8,26 (d, H), 4,53 (t, 1H), 3,95 - 3,88 (m, 1H),2,03 - 1,81 (m, 7H), 1,69 (m, 1H), 0,0(TMS), 581 A 390,42 | 3 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,80 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,27 E (s, 1H), 4,43 (d, 1H), 2,17 - 1,75 (m, 8H), 1,74 (m,2H), 1,65 (s, 3H), 0,00(TMS)
Í Nº dos | 1Cs | ECs5o | LCMS | LOCMS Compostos Plus RT 582 A 404,43 | 3,21 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,46 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 - 8,28 (m, 3H), 7,10 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 2,26 (d, J=10,1 Hz, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), ' 1,68 - 1,59 (m, 3H), 1,36 (m, 2H) e | 1,24 (s, 3H) pom i 583 A 418,45 | 1,65 1H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,72 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 8,3(m, 2H), 4,1(m, 1H), 3,9-3,8 (m, 1H), 3,75-3,50(dd, 1H), 2,45-2,35(m, 1H), 2,35-2,15(m, 2H), 1,95-1,85(m 1H), (1,65(dd, 3H), 0,00(TMS) ppm 584 A 483,44 | 2,52 1H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,45 (m, 1H), 8,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,01 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,62 - 4,43 (m, 2H), 4,39 - 3,72 (m, 5H), 3,68 (s, 2H), 3,43 - 3,40 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,07 (s, 1H), 2,33 (s, 2H) e 2,08 (s, 2H) pom 585 A 418,41 |3,21 1H NMR (300 MHz, MeOD) ? 8,80 ? 8,76 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,3, 1H), 8,27 ? 8,23 (m, 1H), 4,49? 4,42 (m, 1H), 2,43 ? 2,34 (m, 1H), 2,09 (d, J = 6,2, 1H), 1,98 ? 1,36 (m, 12H), 0,94 (dd, J = 11,3, 3,8, 3H). 586 A A 418,38 | 2,95 1H NMR (300 MHz, MeOD) ? 8,93 ? 8,85 (m, 2H), 8,93 ? 8,87 (m, 1H), 8,31 (dd, J = 4,5, 1,2, 2H), 8,31 (dd, J = 4,5, 1,2, 2H), 8,30 (d, J = 2,3, 1H), 8,19 (d, J=5,0, 1H), 5,26 ? 5,20 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 3,3, 1,6, 2H), 3,33 (ddt, J = 6,6, 3,3, 1,6, 118H), 2,11 (dd, J= 8,0, 5,8, 2H), 1,80 (tdd, J = 21,2, 18,9, 11,6, 8H), 1,63 ? 1,54 (m, 3H), 0,86 (a, J=7,4,4H) 4214 SR A ae ESTA EO 589 A 427,42 | 1,56 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 11,99 (m, 1H), 8,70 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,11 (d J= 2,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,66 E (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,55 (d J = 14,0 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), F 2,15 - 1,90 (m, 3H), 1,75 - 1,68 (m, 1H) e 1,49 - 1,37 (m, 1H) pom
Nº dos I1Cso | ECs5o | LCMS | LCMS | Compostos Plus RT 590 Cc 433,37 | 2,09 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,81 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 448 (s, 1H), 2,92 - 2,86 (m, 1H), 2,80 - 2,56(m, 3 H), 1,94-1,83 (m, 3H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,25(d, 6H), 0,00 (s, H) ppm 591 A A 433,41 | 26 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,82 (d, ! J=2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J=2,3 Hz, í 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J =4,1 Hz, 1H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 4,04 - 3,98 (m, 1H), 3,87 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,34 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 221 (d J = 12,5 Hz, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 1H) e 1,54 - 1,28 (m, 3H)
PPM 592 A 463,42 | 2,52 1H NMR (300 MHz, METANOL-d4) Shift 8,84 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,97 Hz, 1H), 4,18 - 4,34 (m, 1H), 4,14 (s amplo., 2H), 3,49 - 3,74 (m, 3H), 3,3 (s, 3H) 2,38 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 13,41 Hz, 1H), 1,84 - 2,11 (m, 2H), 1,51 - 1,78 (m, 1H), 1,12 - 1,47 (m, 3H) 593 A 418,21 | 1,47 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,85 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (d, J =4,1 Hz, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 2,65 (s, 2H), 2,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 1H) e 1,44 - 1,12 (m, 3H) pom 594 A A 427,37 | 1,61 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 11,868 - 11,77 (m, 1H), 8,70 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J) = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,31 (d, J =7,6Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,57 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,48 (d, J=13,8 Hz, 1H), 3,04 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,10 - 1,90 (m, 3H), 1,72 - 1,62 (m, 2H) e 1,51 - 1,35 (m, 1H) pom 595 A A 405,37 | 1,65 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,18 -8,15 (m, ft 2H), 7,32 (d, J =7,1 Hz, 1H), 4,20 (d, J=7,1 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 5,8 Hz, : 2H), 3,19 (s, 3H), 3,10 - 3,06 (m, 1H), 2,82 - 2,78 (m, 1H), 2,57 - 2,50 (m, 2H), 2,11 - 1,95 (m, 3H), 1,71 - 1,63 (m, 2H) e 1,48 - 1,35 (m, 1H) pom j Nº dos ICso | ECso | LCMS | LCMS Compostos Plus RT A A 402,34 | 2,99 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,86 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,25 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,00 (d J = 8,0 Hz, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,11 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,85 - 1,59 (m, 3H) e 1,51 - 1,36 (m, 2H) Í ppm i ! 597 fe A H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,78 (d, : J=2,3 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,34 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,71 - 4,67 (m, 1H), 3,25 - 3,22 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,86 (d, J= 11,0 Hz, 1H) e 1,70 - 1,58 (m, SH) pom A A 432,41 | 1,83 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,86 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,22 (d J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,14 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,38 - 2,26 (m, 2H), 2,12 - 2,08 (m, 1H), 1,92 - 1,70 (m, 2H), 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,20 (d, J=7,5 Hz, 6H), 0,00 (TMS) ppm 599 A A 446,46 | 2,28 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,86 (d, J=2,4 Hz, H), 8,23 (d J=2,3 Hz, H), 8,17 (s, H), 8,03 (d, J = 4,1 Hz, H), 4,46 (m, 1H), 3,05 (d, J= 12,8 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,34 (dd, JU = 11,3, 20,6 Hz, 2H), 2,08 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,71 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H), e - 0,00 (TMS) pom A A 460,46 | 2,31 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,81 (d, J=2,4 Hz, H), 8,22 (da, J=24 Hz, H), 8,14 (s, H), 8,02 (d, J= 4,0 Hz, H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 3,61 (s, H), 2,97 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,80- 2,75(m, 1H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,32 (s, H), 2,15 (dd, J = 3,6, 12,7 Hz, 1H), 1,91 - 1,79 (m, 2H), 1,53 - 1,47 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,8 Hz, 6H), e -0,00 (TMS) ppm 601 A A 490,47 | 2 H NMR (300,0 MHz, MeOD) 8,88 (d, J =2,3Hz, H), 8,23 (d J= 2,3 Hz, H), Í 8,17 (s, H), 8,02 (d J= 4,1 Hz, H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 3,38 (m, H), 3,32 - " 3,23 (m, 4H), 3,24(s, 3H), 3,12- 3,07 (m, 1H), 2,73 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,35 - 2,29 (m, 2H), 2,19 - 2,15 (m, 1H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,47 - 1,42 (m, 1H), 1,10 (d, J=6,5 Hz, 6H), e - 0,00 (s, H) ppm
Í 513/608 i | | Nº dos ICso | ECso | LCMS | LCMS | Compostos Plus RT 602 A A 472,42 |2,31 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,82 (d, J=2,4Hz, H), 8,22 (d, J=2,3Hz, H), 8,15 (s, H), 8,01 (d, J= 4,0 Hz, H), 4,41(m, 1H), 3,02 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,59 - 2,47 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,89 - 1,85 | (m, 1H), 1,78 - 1,66 (m, 1H), 1,61 - | 1,55 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 6H), i | 0,68 - 0,63 (m, 2H), 00,44 - 0,40 (m, | 2H) e 0,00 (s, H) pom 603 A A 434,2 1,54 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 8,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,01 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 2,70 - 2,64 (m, 2H), 2,36 - 2,27 (m, 3H), 1,94 (s, 1H), 1,71 (s, 2H) e 1,48 (s, 1H) ppm 604 A A 461,2 1,79 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 8,68 (d, J=2,2Hz, 1H), 8,25 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,00 - 3,96 (m, 1H), 3,54 (t J =7,6 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,78 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 2,11 - 1,92 (m, 3H), 1,71 (s, 2H), 1,43 - 1,35 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,22 (s, 1H) e 1,14 (s, 3H) ppm 605 [o Cc 391,07 | 1,425 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,51 (s, 1H), 8,72 - 8,57 (m, 3H), 8,35 - 8,32 (m, 3H), 7,94 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (dy J= 7,9 Hz, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 4H), 2,29 (s, IH) e 2,12 -2,06 (m, 2H) pom 607 c Cc 433,18 | 1,87 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,48 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,32 - 8,29 (m, | | 3H), 7,68 (d, 1 = 2,5 Hz, 1H), 4,77 - | 4,73 (m, 1H), 4,27 - 4,10 (m, 2H), 3,76 | - 3,40 (m, 2H), 3,19 - 3,04 (m, 2H) e | 2,15 - 1,83 (m, 8H) ppm. 2,05 e 2,03 (acetil rotamers, two burried s, 3H) 608 A A 433,36 |2,88 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 9,03 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 848 (d, J = 5,1 Hz, d 1H), 841 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,27 (s, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,30 (d, J = 10,5 Ê Hz, 1H), 2,06 (s, 2H), 1,91 (d J = 11,2 Hz, 2H), 1,64 - 1,23 (m, 5H), 0,99 (t, J | =6,9 Hz, 3H), e 0,00 (TMS), ppm i 514/608 | Í Nº dos | 1Cs | EC | LCMS | LCMS NMR Compostos Plus RT A A 433,32 | 2,79 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,68(s, 1H), 8,64 (s, 1 H), 8,37 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,15(s, | 1H), 4,71 - 4,63 (m, 1H), 3,33(d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,70 - 1,50 (m, 2H), 1,03 (m, 3H), e 0,00 | | (TMS) pom 610 A Cc 449,42 | 1,52 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,85 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,22 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, J = 4,1 Hz, f 1H), 4,20 (m, 1H), 3,82 (dd, J=3,9, | 8,2 Hz, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,23 - 3,07 (m, 1H), 2,86 - 2,77 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,44 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,15(d, J= 9,8 Hz, 1H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,65 - 1,56 (m, 1H) e 1,42 - 1,17 (m, 3H) ppm 611 A A 447,4 |1,95 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,78 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,19 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,25 - 4,18 (m, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 1H), 3,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,39 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,37 (d, J=17,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 2H), 1,67 (q, J = 13,4 Hz, 1H) e 1,45 - 1,22 (m, 3H) ppm 612 A A 418,37 | 4,59 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,77 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 8,26 (d, J=4,7 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,92 - 1,35 (m, 8H) e 0,93 (t, J = 7,7 Hz, 3H) ppm 1613 ja ja [assis ne 614 A A 459,35 | 3,06 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,18 (s, 2H), 7,31 (d, 1 = 6,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,04 (s, 1H), 2,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,59 (d, J =9,9 Hz, 2H), 2,26 (t J = 9,5 Hz, Í 2H), 1,94 (s, 1H), 1,72 (s, 2H) e 1,48 Í (s, 1H) ppm [as TRT | : [66 Te Te ns Ba TO
Nº dos | ICso | ECso | LOMS | LCMS | Compostos Plus RT | 617 A A 386,35 | 3,58 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,15 | | (diastero- (s, H), 9,58 (s, 1H), 9,49 (d, J=6,4 mer 1) Hz, 111H), 9,23 (s, H), 8,59 (s, H), | 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), Í 2,11 (s, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 4H), 1,5- 1,2 (m, 2H), e -0,00 (s, H) pom i 618 A A 386,34 | 3,16 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,13 ; (diastero- (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,66 | mer 2) (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,16 (d, J = 12,5 Hz, H), 2,06 (s, 1H), 2,02 - 1,78 (m, 4H), 1,66 - 1,60 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), e 0,00 (s, — | Hpem 619 A A 446,23 | 2,23 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,35 (d, J=7,6 Hz, 1H), 4,73 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,51 (d J = 5,8 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 9,2, 17,9 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,25 (d, J= 11,4 Hz, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 2H), 1,70 (d, J= 11,3 Hz, 2H) e 1,43 - 1,35 (m, 1H) pom [52 a fa feeds Po 623 A A 435,4 |362 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,35 - 8,25 (m, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J=3,9Hz, 1H), 7,51 (d, J=6,7 Hz, 1H), 5,02 - 4,60 (m, 3H), 4,37 - 4,20 (m, 3H), 3,62 - 3,40 (m, 2H), 3,17 - 2,62 (m, 2H), 2,10 (s, 1H) e 1,85 - 1,60 (m, 3H) pom 624 A 378,15 | 2,49 MeOH d4 8,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 4,2 (dd, 1H ); 3,6 (dt, 1H); 3,4 (dd, 1H); 2,2 (bd, 1H); 2,05 (bd, 1H); 1,8 (dr, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,4 (m, 2H). 625 A A 378,34 | 2,42 MeOH dá 8,8 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,1 E (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 4,2 (dd, 1H ); 3,6 (dt, 1H); 3,4 (dd, 1H); 2,2 (bd, 1H); 2,05 (bd, 1H); 1,8 (dr, 1H); 1,6 (m, : 1H); 1,4 (m, 2H).
516/608 É Nº dos ICso | ECso | LCMS | LCMS NMR Compostos Plus RT 626 A A 390,39 | 4,05 H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 8,87 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,31 (d J=2,3Hz,1 H), 8,17 (d, J =2,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J =3,5 Hz, 1H), 7,28(CDCI3), 6,8 (s, 1H), 4,67 (m, 1H), 2,1-1,88 (m, 4H), 1,8 - 1,50 (m, 7H), 0,99 (t, J=7,5 Hz, 3H) pom 627 A A 388,36 | 4,01 H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 9,65 (diastero- (s,1 H), 8,97 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,3 Í mer 1) Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,28(s, CDCI3), 6,75 (s, 1H), 6,06 (dd, J = 10,7, 17,3 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,18 (d, 1 =10,8 Hz, 1H), 4,66 (qn, J = 4,0 Hz, 1H),2,08 - 1,88 (m, 4H), 1,79 - 1,61 (m, 6H), 1pp 628 A A 388,37 |3,65 H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 9,62 (s, (diastero- 1H), 8,95 (s, 1H), 8,34 (3, 1H), 8,20 (s, mer 2) 1H), 8,10(s, 1H), 7,28(s, CDCI3), 6,03 (dd, J= 10,7, 17,3 Hz, 1H), 5,39 - 5,30 (m, 1H), 5,10 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,87 - 4,81 (m, 1H), 4,76 - 4,64 (m, 1H), 2,29 - 2,24 (m, 2H), 2,19 - 2,02 (m, 2H), 1,84 - 1,78 (m, 3H), 1,62 - | 1,21 (m, 3H), ppm mB Te fes e TO 630 A A 390,36 | 3,95 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,72 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 4,65 - 4,60 (m, 1H), 2,66 (t J = 11,3 Hz, 1H), 2,46 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 3H) e 1,57 - 1,44 (m, 4H) pom er a da ses To 633 A A 473,42 |3,25 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,64 (d, J=2,2Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,36 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,39 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,93 - 3,82 (m, 3H), 3,54 - 3,30 (m, 2H), 2,52 - 2,43 (m, 1H), 2,37 - 2,33 (m, 1H), 2,20 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 2,01 (d J= 11,3 | Hz, 2H), 1,90 - 1,88 (m, 1H), 1,83 - 1,63 (m, 4H) e 1,59 - 1,26 (m, 3H) ppm À
| Nº dos ICso | ECso | LCMS | LCMS NMR Compostos Plus RT 634 A A 433,21 | 3,47 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,61 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35 (d, J =2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,37 (1 J = 11,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,42 (t, J = 5,5 Hz, 3H), 2,20 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 2,083 (d J= 11,0 Hz, 2H) e 1,76 - 1,29 (m, 4H) ! ppm | h 635 A A 459,38 | 3,12 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,48 - | i 8,45 (m, 2H), 8,29 - 8,23 (m, 2H), 4,84 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,38 (d, J =6,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,23 (m, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,77 - 3,62 (m, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,18 (d, 1= 11,5 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,70 - 1,25 (m, 4H) e 1,59 (s, 3H) pom 636 A A 4734 3,12 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,64 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,36 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,44 - 4,36 (m, 1H), 3,96 - 3,87 (m, 3H), 3,47 - 3,37 (m, 2H), 2,49 - 2,35 (m, 2H), 2,21 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,02 (d, J= 11,9 Hz, 2H) e 1,83 - 1,23 (m, 8H) pom 637 A A 474,43 [2,39 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,68 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,33 (d, J=4,7 Hz, 1H), 4,44 - 4,35 (m, 2H), 4,21 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,04 - 3,92 (m, 2H), 3,58 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,23 - 3,08 (m, 2H), 2,37 (d, J=8,1 Hz, 1H), 2,23 (d, J= 11,1 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,72 (m, 2H) j e 1,59 - 1,44 (m, 2H) ppm 638 A A 459,37 | 3,77 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,55 (d, J=1,0Hz, 1H), 846 - 8,45 (m, 1H), j 8,29 - 8,27 (m, 2H), 4,28 (d, J=6,1 | Hz, 2H), 4,00 - 3,87 (m, 3H), 2,36 - i 2,16 (m, 3H), 2,00 - 1,91 (m, 5H) e 1,75 - 1,41 (m, 4H) pom 639 c [ | 472,46 | 2,39 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,66 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (d, J=4,7 Hz, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,43 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 2,60 | (s, 1H), 2,38 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,21 E (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,07 - 1,92 (m, 6H) e 1,74 - 1,30 (m, 4H) pom
! Nº dos ICso | ECso | LCMS | LOCMS Compostos Plus RT 640 A A 447,41 | 3,37 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,69 (d, (diastero- J=2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J mer 1) =2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,43 (t J = 11,9 Hz, 1H), 4,14 (q, J= 6,1 Hz, 1H), 3,94 (t J= 11,9 Hz, 1H), | 2,40 - 2,19 (m, 4H), 2,03 (d, J= 8,2 Í Hz, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,59 - | 1,44 (m, 3H) e 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 3H) | ! ppm i 641 A A 447,41 | 3,47 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,69 (d, (diastero- J=2,3Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J mer 2) =2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), | 4,43 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 4,14 (9, J= 6,1 Hz, 1H), 3,94 (t J= 11,9 Hz, 1H), 2,40 - 2,19 (m, 4H), 2,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,59 - 1,44 (m, 3H) e 1,18 (d, J= 6,1 Hz, 3H)
PPM 642 A A 433,38 | 3,52 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,68 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 447 - 4,40 (m, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,98 (m, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,23 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,04 (d, J= 11,0Hz, 2H) e 1,77 - 1,36 (m, 7H) pom 643 A A 404,36 | 3,3 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,98 (d, J=2,3 Hz, 1H), 845 (s, 1H), 8,38 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,26 - 5,22 (m, 1H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1,87 - 1,82 (m, 4H), 1,58 - 1,59 (m, 3H) e 1,36 (s, 3H) pom 644 Cc [o 418,4 3,37 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,87 (d, J=2,3Hz, 1H), 845 (s, 1H), 8,38 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,31 (d J= 5,6 Hz, 1H), 5,26 - 5,23 (m, 1H), 2,14 - 2,09 (m, 1H), 1,96 - 1,72 (m, 6H), 1,59 (s, 3H) e 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H) pom 645 A A 41841 13,37 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,87 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,37 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,25 - 5,23 (m, 1H), 2,17 - 2,09 (m, 1H), 1,98 - 1,74 (m, 6H), 1,58 (m, 3H) e 0,87 (t, J= 7,4 Hz, 3H) pom 646 A A 392,35 | 3,35 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,20 - 8,15 (m, 2H), 4,57 - 4,54 (m, 1H), 4,4-4,3(s, : 1H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,37 - 3,29 (m, 2H), 3,17 (d, J=5,3 Hz, H), 2,50(qn, J = 1,7Hz DMSO), 1,99 (s, 1H), 1,91 (d, J = 3,6 Hz, H), 1,77 - 1,65 (m, 6H), 1,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
| Nº dos ICso | ECs5o | LCMS | LCMS NMR Compostos Plus RT | 647 A A 474,4 3,59 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,56 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 426 (L J= 11,2 Hz, 1H), 3,82 (t J = 11,1 Hz, 1H), | 3,65 - 3,61 (m, 4H), 3,39 - 3,36 (m, Í 4H), 2,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,17 (d, | J=12,0 Hz, 1H), 2,02 (d, J= 10,2 Hz, 2H) e 1,70 - 1,32 (m, 4H) pom | 648 A A 489,38 | 3,67 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,65 (s, | 1H), 8,52 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=2,9,5,5 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,06 - 3,54 (m, 7H), 2,55 - 2,38 (m, 2H), 2,19 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,03 - 1,99 (m, 3H) e 1,69 - 1,24 (m, SH) pom 649 A A 475,37 | 3,32 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,79 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,44 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 4,4,6,0 Hz, 1H), 4,53 - 4,45 (m, 1H), 4,21 - 3,50 (m, 5H), 2,52 -2,43 (m, 1H), 2,27 - 2,04 (m, 5H) e 1,72 - 1,27 (m, 4H) pom 650 A A 461,38 | 3,79 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,56 - 8,54 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (tl J= 5,4 Hz, 1H), 4,29 (t J = 11,4 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,34 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,18 (d J= 11,4 Hz, 1H), 2,01 (d, J= 11,3 Hz, | 2H), 1,73 - 1,37 (m, 4H) e 1,15 (s, 6H) ppm 651 A A 47341 | 41 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,56 - 8,51 (m, 2H), 8,33 - 8,29 (m, 2H), 4,30 (d, J=3,0 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 11,5, 23,4 Hz, 2H), 3,83 - 3,79 (m, 1H), 3,55 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,35 (d J = 11,1 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 4H) e 1,73 - 1,37 (m, 8H) pom 652 A A 459,41 | 3,86 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,72 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,42 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), | 4,51 - 4,43 (m, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 3H), 3,86 - 3,78 (m, 2H), 3,07 - 3,02 (m, 1H), 2,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,19 - 2,06 (m, . 4H) e 1,79 - 1,35 (m, 4H) pom 653 A A 418,4 3,37 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,87 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,19 (d, J =1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 3,7 Hz, 1H), | 4,90 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,76 - 1,58 | (m, 7H) e 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H) pom [ess 8 je jlansrjast |
Í Nºdos | ICs | ECso | LCMS | LCMS.
NMR Compostos Plus RT 655 A A 376,39 |3,93 H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 10,63 (diastero- (s, 1H), 8,85 - 8,82 (m, 1H), 8,27 (dad, J mer 1) =2,4, 12,5 Hz, 1H), 8,17 - 8,14 (m, 1H), 8,03 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 728 (s, H), 4,84 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,58 (da, J=3,9,/15,7 Hz, 1H), 2,26 (d, J=12,0 ; Hz, 2H), 2,09 - 1,95 (m, 2H), 1,84 - | 1,75 (m, 3H), 1,47 - 1,32 (m, 5H) e i 1,22 (td, J = 12,4, 5,2 Hz, 1H) ppm | 656 A A 376,38 | 4,01 H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 9,54 (s, (diastero- 1H), 8,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,31 (d, mer 2) J=2,4Hz, 1H), 8,15(d, J=2,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 728 (s, H), 6,66 (s, 1H), 4,62 - 4,59 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 4H), 1,81 (dd, J= 4,5, 14,9 Hz, 2H) e 1,68 - 1,57 (m, 5H) Edo ppm 657 c Cc ja i297 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,41 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 | (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 4,80 - 4,50 (m, 3H), 4,47 (dd, J=7,5, 14,8 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 5,3, 6,3 Hz, 1H), 3,77 (dd, J = 5,1, 5,0 Hz, 1H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 2,36 - 2,24 (m, 1H), 2,04 (dd, J=8,3, 13,5 Hz, 1H), 1,99(s, 1H), 1,27 (td, J= 8,4, 4,4 Hz, IH) e 1,21 (s, 1H) pom ese a ja fasoaa das [ese a fa esa sas | “A js a da fassa fas [er Ta Ta ssa ais | 662 A A H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,42 (dd, J=2,8, 9,8 Hz, 1H), 8,27 (q, J = 1,3 Hz, 1H), 8,21 (d J = 2,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,39 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,24 -4,21 (m, 1H), 3,64 - 3,61 (m, 1H), 3,05 - 3,02 (m, 1H), 2,77 (t J = 9,7 Hz, 1H), 2,36 (ddd, J = 4,8, 12,7, 12,7 Hz, 2H), 2,18 - 2,12 (m, 2H), 1,95- 1,91 (m, 1H), 1,76 - 1,72 (m, 1H) e 1,66 - 1,41 (m, 2H) pom | [sz a fa asa bes | [e a Ta as a O [ess a da asas ass [66 TT es e Po [es fara ra
' ; 521/6808 i Nº dos | 1Cs | ECso | LOMS | LCMS Compostos Plus RT 668 A 4293 |351 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,71 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,18 - 8,16 (m, 2H), 7,38 (d, J=7,7 Hz, 1H), 422 - 4,17 (m, 1H), 3,31 - 3,16 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,40 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,77 - 1,60 (m, 2H) e ! 1,50 - 1,38 (m, 1H) pom ! A A 386,08 | 2,26 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 | | (s, 1H), 8,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 2H), 7,47 (d, J =7,7 Hz, 1H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,07 - 3,03 (m, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 1H), 229 - 2,10 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,87 - 1,65 (m, 2H) e 1,49 - 1,40 (m, 1H) ppm 670 c Cc 559,42 | 3,57 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,64 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,32 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,84 - 4,80 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 3H), 3,54 - 3,47 (m, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,68 - 2,58 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,59 - 1,51 (m, 4H), 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7,4 Hz, 3H) e 0,89 (l J = 7,4 Hz, 3H) ppm 671 c Cc 5314 [314 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,66 (d, J=2,3Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,82 - 4,79 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 7,6, 10,1 Hz, 1H), 3,54 - 3,47 (m, 2H), 3,11 - 3,04 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,59 (m, 4H), 0,95 (t J =7,4 Hz, 3H) e 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H) pom Tabela 2: Dados de ICs5o, ECso, NMR e LCMS de Compostos das FIGs. 4 e 5: Nº dos LCMS |LCMS.
RI pu fer TA A asas esa IO O f 674 A 405,15 |316 E 675 t 428,32 |22 66 a ja fassa ag H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,93 (d, J =2,4 Hz, 1H), 821-8,19(m, 2H),7,97 | 677 A A 404,38 3,32 d, J=4,0Hz, 1H), 4,81 (dd J=2,8,
i i 522/608 Nº dos LCMS.
LCMS. 9,4 Hz, 1H), 2,24 - 2,16 (m, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,63 - 1,52 (m, 4H) e 1,26 (s, 3H) ppm H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,67 (dd, J=2,4,9,1 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 - 8,31 (m, 2H), 5,27 - 5,23 (m, 1H), 2,12- | 2,04 (m, 1H), 1,88 - 1,80 (m, 4H), 1,66 - | 678 A A 388,44 3,13 1,56 (m, 3H) e 1,35 (s, 3H) pom i ' [65 a Ta Tra Br DO H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,69 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,36 (t J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 (t J = 3,8 Hz, 1H), 3,89 (t J=3,5 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,00 (d, J= 11,8 Hz, 2H), 1,78 - 1,39 (m, 4H) e 1,34 (d, J 681 A A 447,5 3,65 =8,3 Hz, 6H) pom H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,68 (d, J =1,7 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J=2,3 Hz, 1H), 8,27 (d J= 5,6 Hz, 1H), 4,47 - 4,38 (m, 1H), 3,94 - 3,87 (m, 3H), 2,33 - 2,19 (m, 3H), 2,04 - 1,88 (m, 3H), 1,90 - 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,41 682 A A 47349 3,96 (m, 4H) e 1,36 (d, J = 8,6 Hz, 3H) pom H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,67 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 3,95 - 3,87 (m, 1H), 2,35 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,23-2,16 (m, 3H), 2,02 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 1H), 1,58 - 1,43 (m, 2H), 1,40 -1,23(m, 1H) e 1,11 (t J =7,6 Hz, 3H) 683 A A 41749 |385 ppm H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,61 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 - 4,32 (m, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 1H), 2,35 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,19(d, J= 12,0 Hz, 1H), 2,04 - 2,00 (m, 2H), 1,72- 684 A A 42949 |3,86 1,27 (m, 5H) e 0,88 - 0,70 (m, 4H) pom H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,60 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,56 - 8,52 (m, 1H), 8,33 i (dd, J =2,3,5,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J= " | 5,6 Hz, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 1H), 3,94 - Í 3,86 (m, 1H), 2,48 - 2,34 (m, 2H), 2,17 : | (9, J = 11,8 Hz, 1H), 1,99 (d, J= 11,8 ' Hz, 2H), 1,71 - 1,67 (m, 1H), 1,62 - 1,27 685 A A 143149 |387 (m, 3H) e 1,10 (d, J = 6,1 Hz, 8H) pom
Nºdos | tems Trems | | H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,62 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,355(d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 - 4,32 (m, 1H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 2,31 (d, J=11,8 Hz, 1H), 2,21 (d J = | 12,1 Hz, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 2H), 1,76 - 1,58 (m, 2H), 1,53 - 1,33 (m, 2H), 1,32 (8, 3H), 1,18 - 1,03 (m, 2H) e 0,63 - : 686 A la jassgao [399 |055(M,2H)ppm fam fa fe fee fee o fee Ta a fa fa H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,69 (d, J =2,3 Hz, 1H), 849 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 4,00 - 3,93 (m, 1H), 2,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,22 (d J = 11,3 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,74 - 1,35 (m, 4H), 1,18 - 1,14 (m, 2H) 689 A la j44547 |37 e 0,99 - 0,86 (m, 2H) pom H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,33 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,35 (d, 1 =7,8 Hz, 1H), 4,27 -4,17 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,21 - 3,16 (m, 1H), 2,96 - 2,90 (m, 3H), 2,33 - 2,20 (m, 2H), 1,99 - 1,94 (m, 1H), 1,80 - 1,680 (m, 2H) A A 469,47 3,84 e 1,47 - 1,35 (m, 1H) pom [E RREO OE fe a da Jens Ts [| [668 “Ja Ja assa fas 695 A 448632 |33 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,55 (bs, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J=24Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (d,J=40 Hz, 1H), 7,94 (bs, 1H), 4,11 (bs, 1H), 2,26 - 2,02 (m, J = 10,7 Hz, 3H), 2,00 - 1,69 (m, J = 32,8, 20,4 Hz, 696 A ja l39042 329 |4H)168-121(m, 5H). H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,71 (s, : 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 3,69 - 3,61 (m, 1H), 2,37 (d, J = 11,7 : Hz, 1H), 2,18 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,74 - 1,62 (m, 1H), 1,57 - 1,39 (m, 2H), 1,39 - 1,25 (m, 1H) e 697 A ja 44749 [391 |1/19(dJ=6/1Hz, 6H) ppm
Nº dos LCMS | LCMS H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,71 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 446 - 4,39 (m, 1H), 3,93 (1 J = 6,4 Hz, 2H), 3,62 (t, J= 11,5 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 11,0 Hz, 1H), | 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,71 - 1,49 (m, 4H), | 698 A A J44748 |36 1,35 - 1,22 (m, 2H) e 0,98 (s, 3H) pom ! : H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,70 (s, i k 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (d, J=5,3 Hz, 1H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 3,77 (d, J=6,5 Hz, 2H), 3,70 - 3,62 (m, 1H), 2,38 (d, J=11,8 Hz, 1H), 2,18 (d, J =10,6 Hz, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,88 - 1,84 (m, 1H), 1,71 - 1,28 (m, 4H) A JA [46151 [418 |e0,91(dJ=4,5Hz6H)ppm H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,70 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,66 (t, J= 11,7 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 2H), 1,75 - 1,62 (m, 1H), 1,57 - 1,39 (m, 2H) e 1,36 - 1,19 (m, 700 A JA [43349 |4 4H) pom H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,69 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,37 (t J = 11,6 Hz, 1H), 3,70 - 3,57 (m, 1H), 2,37 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,17 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 2H), 1,78 (s, 3H) e 1,70 - 1,22 (m, 701 A |A J45748 [403 |4H)ppm H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,69 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (d, J=5,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 441 (t J = 11,7 Hz, 1H), 3,65 - 3,53 (m, 3H), 2,37 (d, J=8,2 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,02 (t, J = 13,2 Hz, 2H) e 1,70 - 702 A ja J4a44345 [384 |1,27(m,/4H)pom H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,54 (s, 1H), 8,39 (dd, 1 =2,7, 9,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,49 - 4,41 (m, 1H), 4,04 - 3,97 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,35 (d, J = 11,8 - Hz, 1H), 2,21 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,02 (d, J=11,7 Hz, 2H) e 1,73 - 1,36 (m, 703 A jA [41752 j366 |4H)pom H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,51 (s, 1H), 8,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,41 (t J =11,3 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 10,5 Hz, 704 A |A [45756 |377 |1H,391(4J=11,3Hz 1H) 3,79-
i 525/608
Í | Nº dos LCMS LCMS Compostos 1Cso | EC) Plus RT NNE 3,76 (m, 1H), 3,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,31 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,20 (d J = 12,4 Hz, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 4H) e 1,67 - 1,33 (m, 8H) ppm H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,54 (s, 1H), 8,40 (dd, J=2,6, 9,1 Hz, 1H), 8,36 Í (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,43 (t, i J=11,7Hz, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 4H), i i 2,39 (d, J= 11,1 Hz, 1H), 2,19(d,y J= ' 11,2 Hz, 1H), 2,03 - 1,99 (m, 2H) e 1,55 705 A A J40349 |347 - 1,25 (m, 4H) pom H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,52 (s, 1H), 8,37 (dd, J = 2,7, 9,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, 1 = 5,6 Hz, 1H), 4,43 (t, J=11,8Hz, 1H), 3,81 (tl J= 11,6 Hz, 1H), 3,65 - 3,62 (m, 4H), 3,37 - 3,34 (m, 4H), 2,35 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,01 (d, J= 11,0 Hz, 706 A A 458,53 |342 2H) e 1,66 - 1,29 (m, 4H) ppm H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,86 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,22 - 5,19 (m, 1H), 2,15-2,10 (m, 1H), 2,01 - 1,72 (m, 68H), 1,64 - 1,53 (m, 3H), 1,40 - 1,13 (m, 2H) e 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 708 A A 4325 3,49 3H) ppm H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 9,89 (s, 1H), 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,02 (d, J =3,4 Hz, 1H), 7,28 (s, H), 86,81 (dy J= 5,6 Hz, 1H), 4,65 - 4,61 (m, 1H), 2,04 709 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,87 - 1,84 (m, (enantiô- 3H), 1,77 - 1,71 (m, 3H), 1,65 - 1,55 (m, mero 1, 2H), 1,38 - 1,22 (m, 3H) e 0,92 - 0,85 vide 710) A A 390,46 4,11 (m, 3H) pom H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 10,15 (s, 1H), 8,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (dd, J =2,4,7,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,30 (d, J = 11,4 Hz, H), 4,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 710 4,68 - 4,55 (m, 1H), 2,30 - 2,24 (m, 2H), (enantiô- 2,10 - 1,95 (m, 1H), 1,81 - 1,72 (m, 5H), : mero 2, 1,66 - 1,48 (m, 2H), 1,45 - 1,46 (m, 3H) vide 709) |A A 390,47 |4,02 € 1,01 - 0,90 (m, 3H) pom 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,94 (d, J À =2,2 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,45- 8,31 (m, 2H), 5,25 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,15- 3,95 (m, 2H), 3,84 (t J = 10,8 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 14,1 Hz, 3H), 3,26 - 3,03 (m, 71 CC |c |50352 |29 3H), 2,66 (s, 2H), 2,40 - 2,13 (m, 3H),
Nº dos LCMS |LcmMS 2,02 (d, J = 32,7 Hz, 4H), 1,82 - 1,46 (m, 3H). | H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,28 (s, Íí 1H), 8,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J | =2,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J= J 4,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,7 Hz, 1H), ! 5,98 - 5,84 (m, 1H), 5,06 (s, 1H), 5,02 (d, J=2,8 Hz, 1H), 4,52 - 4,42 (m, 1H), 4,20 (s, 1H), 2,19 (d, J =7,3 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,95-1,77 (m, 2H), 1,57 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,44 (4 J=12,3Hz, 1H) e 1,28-1,16 (m, 712 A A Jao247 |398 |2H)ppm H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,19(s, 1H), 8,14 (d J= 4,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,00 - 5,86 (m, 1H), 5,09 - 5,03 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 4,36 - 4,33 (m, 1H), 2,33 (d, J =7,0 Hz, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 3H) 713 A A J40249 [413 |/e165-1,35(m,5H)ppm e cs e e O [75 a a [anna Page H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,28 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,79 (dd, J=2,4, 5,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,12 (dd, J= 1,5, 4,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,73 (t J = 3,9 Hz, 1H), 4,55 - 4,51 (m, 2H), 3,85 - 3,82 (m, 1H), 2,02 - 1,87 (m, 3H), 1,72- 1,41 (m, 5H) e 1,31 - 1,19 717 A |A Jas648 [371 |(m/2H)pom H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,29 (s, 1H), 8,71 (t J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,19 (dd, J=2,8,4,5 Hz, 1H), 8,15 (t J = 3,7 Hz, 1H), 7,52 (t J= 7,7 Hz, 1H), 4,97 (d, 1= 16,0 Hz, 1H), 4,77 (dd, J=3,8, 10,5 Hz, 1H), 4,54 (t, J=5,6 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,00 - 1,97 (m, 2H), 1,82 - 1,63 (m, 718 A A jJas649 |36 4H) e 1,59 - 1,45 (m, 4H) pom H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,58 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,36 - - 8,23 (m, 4H), 7,81 (t J = 5,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J=7,5 Hz, 1H), 2,94 (LJ =6,0 Hz, 2H), 2,43 - 2,35 (m, 1H), 2,14 - 1,22 (m, 8H), 0,91 - 0,80 (m, 1H), 0,40 - 0,31 719 A jA [4135 407 |(m/2H)e0,20-0,10(m, 2H) ppm i ' 527/608 | | Nº dos LCMS | LCMS.
H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,72 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,39 - 8,37 (m, 2H), 4,42 - 4,08 (m, 3H), 4,02 - 3,88 (m, 2H), 3,64 - 3,57 (m, 1H), 3,18 - 3,12 (m, 3H) | 720 A jA [4595 399 [e212-1,19(m,9H)ppm | H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,31 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 829 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J = Í ; 4,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), i 4,19 - 4,06 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 5,6, 7,1 Hz, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,13- 1,20 721 A A j4175 1393 |(m,8H)e0,98(t3H)ppm H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,14 (s, 1H), 9,50 - 9,45 (m, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 849 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,60 (s, H), 5,50 (s, 1H), 4,39 (s, 1H), 2,94 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,81 (qn, J=6,3 Hz, 1H), 2,51 (s, H), 2,32 (d, J=7,0 Hz, 2H), 2,08 (s, 2H), 1,87 - 1,64 (m, 4H), 1,17 (t J=7,2 Hz, 3H) e -0,00 (s, H) 722 A |A ja44752 [411 ppm 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,66 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,28 (m, 1H), 4,01 - 3,80 (m, 1H), 2,40 - 2,15 (m, 2H), 2,11 - 1,86 (m, 2H), 723 A JA jl4455 j403 |1,84-1,26(m,4H),1,18(s, 9H) 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,69 (d, J =1,9 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,52 - 4,34 (m, 1H), 4,02 - 3,84 (m, J = 11,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 240 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 724 A A [42845 |369 |2/14-1,97(m,2H),1,81-1,23(m, 4H). 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,73 (d, J =1,6 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,31 (d J=5,2 Hz, 1H), 4,56 - 4,37 (m, 1H), 4,13 - 3,98 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,92 (d, J = 3,6 Hz, 6H), 2,43 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,22 (d, J=12,4 Hz, 1H), 2,07 (t J = 131 725 A |A j44648 [247 | Hz/2H)/1,83-1,24(m, 4H). : 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,61 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,35(d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), - 4,47 - 4,24 (m, 1H), 4,01 - 3,77 (m, 1H), 3,14 - 2,98 (m, 1H), 241 - 1,01 (m, 726 A |A J44353 1392 |14H).
Í os N*º dos LCMS LCMS.
[ômítia [100 [so [RE PR am — 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,68 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,51 - 4,30 (m, 1H), 4,04 - 3,80 (m, 1H), 3,25 - 3,04 (m, 1H), 2,39 (d, J=20,1 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,94 - 1,24 (m, Í 4H), 1,12 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 6H), | 1,04 - 0,94 (m, J = 9,4, 4,3 Hz, 1H), 727 A A 457,51 4,04 0,75 - 0,62 (m, 1H). ; 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,68 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 828 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,53 - 4,27 (m, J= 11,6,8,2, 3,7 Hz, 1H), 4,02 - 3,83 (m, J = 15,7, 7,7 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J=12,1 Hz, 1H), 2,06 (d, J= 14,0 Hz, 2H), 2,06 (s, 2H), 1,82 - 1,45 728 A A 459,56 417 (m, 4H), 1,01 (s, 9H).
e Ta ae e o OO [150 a fa Sea ae OO (400MHz, DMSO-d6): 12,33 (s amplo, trocado com D20O, 2H), 8,72 (d, J=1,6Hz, 1H), 8,27(d, J=2,4Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (d, J=3,6Hz, 1H), 7 A7(d, J=7,2H z,trocado com D20O, 1H), 4,04-4,02 (m, 1H), 2,17-2,00 (m, 731 Cc Cc 5H), 1,63-1,39 (m, 4 H).
(400MHz, CDCI3):12,33(s, 1H), 8,75(d, J=2,4Hz,1H), 8,28(d,J=2,4Hz,1H), 8, 18(s,1H), 8,12(d, J=4Hz, 1H), 7,49(d,J=8Hz,1H),4,3(t,J=5,2Hz,1H) 4,0 4-3,97(m, 1H), 3,48-3,43(m,1H),3,38- 3,34(m,2H), 2,09-2,0(m,1H),1,95- 732 A A 1,93(m,1H),1,81-1,25(m,7H) .
(400MHz, DMSO-d6): 12,33(s amplo, trocado com D20O, 1H), 8,27(d, J=2Hz, 1H), 8,19(s,1H), 8,11(d, J=3,6Hz,1H), 7,39(d, J=6,4Hz, Trocado com D20,1H), 4, 05(s amplo, 1H), 2,39(s, 1H), 2,14-2,12(m,2H), 1,77- 733 A A 1,61(m,6H). 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,71 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (d, J = E 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,91 (s, 1H), 3,77 - 3,50 "i (m, 2H), 2,35 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,71 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,38 (tdd, J = 16,2, 11,9, 4,6 Hz, 6H), 1,08 (t, J=5,5 Hz, 3H), 1,04 - 0,94 (m, 1H), 734 A A 443,4 3,39 0,61 - 0,49 (m, 1H).
! | 529/608 a Nº dos LCMS |LCMS. 735 529,46 |462 736 4894 |4,56 [7 a fa [assa [as í 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,60 (d, J | =37,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J | ! =8,0 Hz, 1H), 6,00 (t, J = 54,0 Hz, 1H), À 4,42 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 2,47 - 2,31 ! (m, 2H), 2,23 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,12 À -1,97 (m, 2H), 1,77 - 1,17 (m, 5H), 0,95 738 A A 43937 [331 |-083(m,/1H) 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,65 (d, J =45,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,22(d,J =7,6 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,10(d J = 11,3 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 12,1 Hz, 3H), 739 A Cc l48652 216 |/2,36(s/1H),2,28-1,25(m, 16H). H NMR (300 MHz, MeCD) d 8,73(s, 1H), 8,45(s, 1H), 8,37(d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,25(d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,89 - 4,8 (m, 1H), 3,02 - 2,95(m, 2H), 2,86(d, J = 0,5 Hz, 1H), 2,65(d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,46(d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,03 - 1,98(m, 1H), 1,9 - 1,8(m, 1H), 1,78 -1,68(m, 1H), 1,5 -1,3(m, 2H), 0,95(t J = 7,3 Hz, 3H) 740 A 447,53 |398 |eoO(sTMS) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,73 (dd, J = 10,1, 6,3 Hz, 6H), 2,30 - 2,15 (m, 1H), 2,04 - 1,86 (m, 1H), 741 A 470,46 [382 |1,85-1,50(m,6H). 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 827 (d, J | =2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,55 - 4,36 (m, 1H), 3,71 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 3,68 (d, J =3,2 Hz, 3H), 2,16 - 2,01 (m, 2H), 2,00 -1,72 (m, 3H), 1,71 - 1,41 (m, 2H), 1,39 742 A 47049 |37 -1,18 (m, 1H). 743 A |A j41634 [286 | : 744 A |A J4193 [261 | 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,70 (d, J | = 18,1 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,38 (d, J | = 10,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 4,54 (s, | 2H), 4,19 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2,95 (d, 745 A A 447,5 38 | J1=15,2Hz, 3H), 2,25 (d, J = 11,8 Hz,
: 530/608 : | e | Nº dos LCMS |LCMS 1H), 2,09 (s, 2H), 1,98 - 1,39(m,J= 62,5 Hz, 5H). 746 (mistura | racêmica : de diaste- ; reômero 1 com rela- i çãoa 1- OH do anel cicloexila, vide 755) A A 422,48 3,6 [77 a fa [aee [ae O j [e a] fes Ts DO 750 A jA J44736 |307 [72 a ja fara a | | IS a A asa E a E Aa 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,70 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 5,37 - 4,57 (m, 49H), 2,42 (dd, J= 13,3, 4,2 Hz, 2H), 2,15 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,07 - 1,87 (m, 3H), 1,77 (dd, J = 18,1, 754 A Cc 406,35 3,16 8,6 Hz, 3H). 755 (mistura racêmica de diaste- reômero 2 com rela- çãoa1- OH do anel cicloexila, vide 746) A Cc 406,35 3,03 76 a ja es mx | | 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 9,00 (d, J Tr =7,7 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52 (d, J = | 4,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 5,3 Hz, 1H), | 7,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,54 - 4,32 (m, E | | 1H), 4,18 - 3,99 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), | | 3,40 (s, 3H), 2,44 (d, J = 11,6 Hz, 1H), | : | 2,13 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 1,97 (LJ= 757 A A | 399,52 3,29 13,6 Hz, 2H), 1,77 - 1,28 (m, 4H).
531/608 | Nº dos LcmMS. | Loms 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,71 (dd, | J=14,6,2,9 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 | (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,42 (t, | J=11,9Hz, 1H), 3,95 (t J=11,6 Hz, ! 1H), 2,39 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 1H), 2,03 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,70 (d, J= 13,1 Hz, 1H), | 758 A A j4274 [326 |161-118(m, 8H). | 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,72 (d, J | j =1,8 Hz, 1H), 8,57 - 8,44 (m, 1H), 8,38 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,29 (d J = 5,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,00 (s, 1H), 3,86 (d, J=8,5 Hz, 1H), 2,97 - 2,80 (m, 7H), 2,47 (s, 1H), 2,22 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,06 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,84- 1,19 759 A | A Jasoss 1215 |(m,9H) (400MHz, DMSO-d6): 12,35 (s amplo, 1H), 8,75 (d, J=2,4Hz,1H), 8,29(d J=2Hz,1 H), 8,2-8,17(m,2H),
6.97(d,J=6,8Hz, 1H), 4,6- 4,54(m,1H),4,5(s amplo, 1H),3,58-3,48( m,2H),2,57(s,1H),2,33- 2,227(m,2H),1,76-1,69(m,2H),1,61- 760 A dA 1,59(m,1H),1,43-1,32(m,2H ) (400MHz, DMSO-d6): 12,35 (s amplo, 1H), 8,75(d,J=2,4Hz,1H), 8,29(d J=2Hz, 1H) ,8,2-8,17(m,2H), 6,97(d,J=6,8Hz, 1H), 4,6- 4,55(m,1H),4,5(s amplo, 1H),3,58- 3,5(m,2 H),2,56(s,1H),2,33- 2,227(m,2H),1,76-1,69(Mm,2H),1,61- 761 A Aa 1,59(m,1H),1,43-1,32(m,2H) 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,70 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,37 - 4,57 (m, 49H), 3,38 - 3,26 (m, 26H), 2,42 (dd, J = 13,3, 4,2 Hz, 2H), 2,15(d, J=10,4 Hz, 1H), 2,07 - 1,87 763 A la Jaos35 306 |(m,3H) 1,77 (dd, J=18,1,8,6Hz, 3H) 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,70 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,91 - 4,77 (m, 27H), 3,77 (s, 3H), 3,38 . - 3,26 (m, 39H), 2,45 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,06 (s, 1H), 2,00 - 1,82 (m, 3H), 1,82 - 1,23 - 764 A la Jl420036 132 (m, 5H). es fa a fassa das | [5 a a da fa a a fare ss DO
532/608 é | Nº dos LCMS |LCMS. ss AR Ts asda sa O IO 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,84 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,42 (s, ! 3H), 2,40 (s, J = 20,9 Hz, 1H), 2,26 - 1 1,85 (m, J = 27,0 Hz, 3H), 1,79 - 1,20 | 769 A je la4155 275 | (m,4H). NMR 1H (MeOH-d4): 9,0 (s, 1H), 8,6 ! (m, 2H), 8,3 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (s, 3H), 1,3-2,6 (m, 770 A Ja Jasos4 1322 |10H, zm ja ja [areas Jar NMR 1H (MeOH-d4): 8,7 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 4,7 (s, 1H), 4,15-4,5 (m, 4H), 3,7 (t 1H), 24 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (t, 2H), 1,2-1,8 (m, 773 A A 4514 331 4H) NMR 1H (MeOH-d4): 8,7 (d, 2H), 8,3 (d, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,6-4,0 (m, 3H), 3,3 (s, 3H), 2,9 (m, 3H), 2,0-2,5 (m, 6H), 1,2- 774 A lc j47245 221 |18(m,4H) 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 7,40 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,71 (dt J=13,2,6,7 Hz, 1H), 2,55 (dt, J=18,3,9,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 0,90 - 0,67 (m, 2H), 0,58 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 0,53 - 0,37 (m, 2H), 0,37 - 0,18 (m, 775 A JA J43534 321 |1H) 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 7,40 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,10(d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,71 (dt J=13,2,6,7 Hz, 1H), 2,55 (dt, J=18,3,9,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 0,90 - 0,67 (m, 2H), 0,58 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 0,53 - 0,37 (m, 2H), 0,37 - 0,18 (m, 776 A |A J/39234 |29 1H). c lc 41032 [237 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,72 (dd, J = 4,9, 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,22 - 8,09 (m, 2H), y 7,45 (dd, J = 16,1, 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J=11,9Hz, 1H), 4,51 - 4,41 (m, 1H), 4,32 - 4,16 (m, 2H), 3,84 - 3,71 (m, 2H), . 3/60 (s, 1H), 3,26 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 2,70 - 2,56 (m, J =22,6 Hz, 1H), 245 (s, 1H), 2,17 - 1,92 (m, 2H), 1,77 - 1,41 778 A JA 50753 |354 | (m,/4H)1,33-1,11(m, 2H). |
| 533/608 | a.
É Nº dos LCMS |LCMS 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,72 (d, J =2,2 Hz, 2H), 8,48 (s, 2H), 8,34 (dd, J =23,7,3,9 Hz, 3H), 4,99 (d, J= 5,4 Hz, 3H), 4,88 (s, 1H), 4,85 - 4,67 (m, 32H), 3,44 - 2,95 (m, 44H), 2,29 (dd, J= 13,5, 4,1 Hz, 3H), 2,11 (d, J = 9,5 Hz, 2H), | 2,04 - 1,80 (m, 7H), 1,76 (s, 3H), 1,13 779 A A 433,42 3,22 (t J=7,2 Hz, 4H). | : ERC Os er Ea EE A [o fa a ss [ar [TO [xe ja ja Jess Ja [Rs a fa essa [a [O Es e E EA E A [15 Ta a Tae fa TT e a IR ss RR O A (400MHz, DMSO-d6): 12,36 (s, trocado com D20, 1H), 8,71 (d, J=2,4Hz, 1 H), 8,29 (d, J=1,6Hz, 1H), 8,25 (s,1H), 8,18 (d,J=4Hz,1H),7,58 (d,J=7,2Hz, trocado com D20,1H), 4,27 (s amplo, 1H), 2,15- 787 A A 382,399 | 2,47 2,06 (m, 6H), 1,75-1,69 (m,2H). (400MHz, DMSO-d6): 12,34 (s,trocado com D20,1H), 8,72 (d.J=2,4Hz,1H),. 8,28 (d J=2,4Hz, 1H), 8,20 (d,J=2,4H2z,1H), 8,13 (d,.J=4,4H2z,1H), 7,5 (d,J=6Hz, trocado com D2O0,1H), 4,42 (s amplo, trocado com D20,1H), 4,04 (tJ=3,6H2z,1H), 3, 88 (s, 1H), 1,89- 788 A A 362,399 | 2,68 16 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,90 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,85 (t J = 5,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,34 - 3,17 (m, 7H) e 2,09 - 1,26 (m, 789 A A 9H) ppm H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 14,46 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,96 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 11,5 Hz, H), 4,59 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,04-1,70 (m, 8H), 1,68 (m, 790 A A 406,49 |387 2H), e 0,00 (s, H) ppm ' 7 a ja [asso Ja H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 9,47 (s, | 1H), 8,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,28 (s, H), 793 A |A j4065 36º —|485(s 1H),4,75(m, 1H), 4,01 -3,97
| | Ê 534/608 E je MS | Nº dos LCMS |LCMS.
Em (m, 2H), 3,07 (s, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 4H), 1,36 (m, 3H) e 0,99 (s, 1H) ppm e sa fa ie [OT | 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8,80 (1 H, | s), 8,25(1 H, s), 8,0 (1 H, s), 7,95 (1 H, í s), 5,2 (1 H, m), 4,25 (2 H, q), 1,95-1,45 ' (8 H, m), 1,25 (3H, s), 1,15(38H,t) 795 A A 432,39 3,86 ppm.
H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,73 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (s amplo, 1H), 4,34 (m, 1H), 2,60 - 2,56 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,08 (m, 3H) e 796 A A 446,45 3,12 1,89 - 1,78 (m, 3H) pom 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,73 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J=3,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J =7,6 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,79 - 4,65 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 3,23-3,14 (m, 2H), 2,02 (dd, J = 40,1, 10,3 Hz, 1H), 1,91 - 1,64 (m, 7H), 1,59 - 1,44 (m, 797 A A 450,5 3,86 3H), 1,19 (d, y = 10,6 Hz, 3H). H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (s amplo, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,10 - 1,90 (m, 3H), 1,72 (m, 2H) e 1,50 (m, 1H) 798 A A 446,34 3,37 ppm 801 (mistura racêmica de diaste- reômero 1, vide 802) A A 461,44 3,35 802 (mistura e racêmica de diaste- reômero 2, s vide 801) A A 461,44 2,81 46144 [294
535/608 E p À Í Nº dos LCMS |LCMS. Compostos 1Cso | ECso | Plus RT NR H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,84 (s, H), 8,61 (s, H), 8,36 (s, H), 8,30 (d, J = 5,1 Hz, H), 5,57 (s, H), 3,5 (1 H, M), 804 A A J4043 J345 |197-1,3(m,/8H) 0,93(s,3H),, pom H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,85 (d, J =2,4 Hz, H), 8,22 (d, J=2,3 Hz, H), Í 8,16 (s, H), 7,99 (d, J = 4,1 Hz, H), 7,86 i (s, H), 348 (d, J = 7,0 Hz, H), 2,80 (s, ' ! H), 2,15 (s, H), 2,0 (s, H), 1,86 (qn, J = Í 3,3 Hz, H), 1,80 (s, H), 1,74 (s, H), 1,44 805 A |A j40334 |298 |(sH). H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 9,01 (s, H), 8,77 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, H), 8,06 - 7,96 (m, H), 3,44 (s, H), 3,42 (d, J = 4,0 Hz, H), 341 (t J= 4,0 Hz, H), 2,19 - 1,66 (m, H), 1,97 (s, 806 A A 41736 |31 H) e 1,56 (s, H) ppm IRA Ar AS A o o TIDTCTAC 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 13,10 (s, 1H), 9,20 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,93 - 8,67 (m, 2H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,39 - 8,30 (m, OH), 4,78 (s, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,17 (s, 2H), 2,51 (s, 4H), 2,02 - 1,63 (Mm, 3H), 1,46 (dd, J = 41,3, 11,6 809 A |A l39234 |29 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H). H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 8,69 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,21 - 8,18 (m, 2H), 8,10 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,84 - 5,70 (m, 1H), 5,07 - 5,00 (m, 2H), 4,27 (t J = 4,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 2,39 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 2,32 - 2,07 (m, 2H) 810 A JA € 1,82 - 1,08 (m, 5H) pom ETA ee ES AoA
ERR ENA H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,92 (s, 1H), 9,02 - 8,88 (m, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,41 (s, 2H), 4,29 (s, br 1H), 4,00 - 3,35 814 A A (m, 8H) e 2,17 - 1,27 (m, 10H) pom : [815 a ja fassas ae [O [se a fa faez 1520 | . [es fa da ana o | sto A dA 820 A la J4033
! : 536/608 : Í Nº dos LCMS |LCMS (400MHz, DMSO-d6): 12,34 (s, trocado com D20,1H),8,76(s,1H),8,28 (s, 1H yu ).8,19 (s, 1H), 8,14 (d, J=4Hz,1H),7,54 (d,J=6,8Hz, trocado com D20,1H), 4,714, 66 (m,1H),4,59(d J=3,2Hz, tro- cado com D20,1H),4,27 (s amplo, 1H), | 821 A A 2,23-2,20(m,1H), 1,98-1,57(m, 10H) j (400MHz, DMSO-d6): 12,34 (s, trocado | com D20,1H), 8,73 (d,J=1,6Hz,1H),8,2 8d,J=2Hz,1H),8,21 (s,1H),8,15(d,J=3,6Hz,1H),7,49 (d,J=7,2Hz, trocado com D20O, 1H),4,75(d,J=3,6Hz, trocado com D20,1H), 4,49-4,44 (m, 1H), 4,22-4,21 822 A A (m,1H), 2, 34-1,50 ( m, 8H) [823 a fa [Ba [ae DO [e fa fa Tea Ts TITE [es a Ja [aa fas H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,34 (s, H), 8,74 (d, J= 2,3 Hz, H), 8,33 (d, J= 2,3 Hz, H), 8,28 (d, J= 1,6 Hz, H), 8,17 - 8,12 (m, H), 4,34 (s, H), 4,29 (s, H), 3,89 (s, H), 3,55 (d, J = 6,3 Hz, H), 3,32 (s, H), 2,50 (s, H), 2,29 (s, H), 1,95 - 1,90 (m, H), 1,82 (d, J = 6,6 Hz, H), 1,76 (s, H), 1,67 (s, H), 1,55 (s, H), 1,44 - 1,42 (m, H), 1,31 (s, H), 1,23 (s, H), 1,17 (s, H), 1,07 (s, H), 0,84 (d, J= 6,9 826 A A la4o043 |338 Hz, H) e -0,00 (d, J = 1,0 Hz, H) pom ama 1 [885 Ta fa fama Tas [TI MEeOD d4: 8,8 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 4,5 (dd, 1H); 3,6 (dd, 1H); 3,3 (dd, 1H); 2,3 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,6 (app t, 2H); 1,3 (m, 830 A 392,34 2,98 1H). MEOD da: 8,8 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 4,5 (dd, 1H); 3,6 (dd, 1H); 3,3 (dd, 1H); 2,3 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,6 (app t, 2H); 1,3 (m, 831 A A 392,34 2,98 1H) f MEeOD da: 8,8 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 4,2 (dd, 1H); L 3,4 (dd, 1H); 2,2 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 832 A A 376,34 2,94 1,6 (m, 4H); 1,2 (d, 3H). MEOD da4: 8,8 (d, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,45 (d 1H); 8,35 (d, 1H); 4,2 (dd, 1H); 833 |B ja 37634 294 |34(dd1H)2,2(m/2H)2.0(m, 1H):
' ' 537/608 Nº dos IC | EC | LOMS. | LCMS NMR Compostos o so | Plus RT A A caos A H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J ha =2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,18 (m, 2H), 7,31 (d J=7,1 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,26 (t, J=6,4 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 3,87 - 3,74 | (m, 2H), 2,50 (qn, J = 1,8 Hz, H), 2,01 - Í 1,80 (m, 3H), 1,74 - 1,50 (m, H) e -0,00 ; 834 A |A 44237 |325 (TMS) ppm H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,19 - 8,13 (m, H), 7,44 (d, J =7,6 Hz, H), 5,22 - 5,17 (m, 2H), 4,48 - 4,45 (m, 1H), 3,80 (td, J = 15,9, 7,4 Hz, H), 3,18 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,51 (s, H), 2,09 (d, 1 = 11,4 Hz, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,92 - 1,80 (m, 1H), 1,70 (t J =12,3 Hz, H), 1,70 - 1,60 (m, 3H), 1,42 (dd, J = 9,9, 12,9 Hz, 1H), 1,26 (dd, J = 11,5, 22,0 Hz, 1H) e -0,00 (s, 835 A A 442,37 2,84 H) ppm [85 a fa fas [as | [o Ja fa asa Pes TOO 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,83 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,49 - 3,14 (m, 3H), 2,68 (s, OH), 2,19 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,09 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,96 (s, 4H), 1,76 (s, 2H), 1,49 839 A 4334 [3,69 (d, J = 41,9 Hz, 3H). H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,29 (s, 1H), 8,78 (dd, J = 2,4, 6,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J=1,9 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 0,8, 4,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,83 - 4,78 (m, 1H), 4,52 (t, J = 3,6 Hz, 1H), 2,97 - 2,82 (m, 2H), 2,58 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,19 - 1,81 (m, 3H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 1,54 - 840 A 438,32 |3,68 1,32 (m, 1H) e 1,31 - 1,12 (m, 2H) pom (400 MHz, DMSO-d6): 12,8 (s amplo, trocado com D20O, 1H), 8,68 (s amplo, : 1H) , 8,40-8,38 (m, 2H), 4,594,57 (m, 1H), 2,36-2,11 (m, 4H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1, 92-1,79 (m, 2H), 1,46-1,44 (m, E B41 A JA 390,5 |2,97 2H). H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 13,06 (s, 1H), 9,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 9,10 (d, J =2,5 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 848 (d, J = 842 A 454,37 |347 | 56Hz/1H),841(s, 1H), 4,67 (d,J=
538/608 | Nº dos LCMS |LCMS. [edntas [106 [ea PES BO e 7,7 Hz, 1H), 3,41 - 3,25 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,29 (d, J = 11,8 Hz, 1H) e 2,08 | . - 1,385 (m, 8H) pom | Bs e esa pe sa a [a Joesa Ja | 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,36 (s,
; 1H), 8,22 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 4,25 (s amplo, 1H), 4,14 - 3,79 (m, 3H), 344 (s, 3H), 2,38 (s amplo, 1H), 2,17 (s amplo, 1H), 2,09 - 1,92 (m, 2H), 1,79 - 1,29 (m,
845 A 449,41 3,36 J=62,8 Hz, 4H). (400 MHz, DMSO-d6): 12,61 (s amplo, trocado com D20O, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,41-8,30 (m, 3H), 3,54-3,43 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,46-2,42 (1H), 2,15- 2, 08 (m, 2H), 1,82 (s amplo, 3H), 1,57- 846 A 390,399 | 2,91 1,47 (m, 2H). (400 MHz, DMSO-d6): 12,6 (s amplo, trocado com D20, 1H), 8,70 (s, 1H), 8 .40-8,30 (m, 3H), 4,65-4,60 (m, 1H), 3,01-2,93 (m, 1H), 2,28-1,95 (m, 4H), 848 A 376,399 | 2,79 1,86- 1,72 (m, 2H). (400 MHz, DMSO-d6): 12,90 (s amplo, trocado com D20O, 1H), 9,20 (s amplo, trocado com D20O, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,44 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2Hz, 1H) , 3,56-3,49 (m, 3H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 3H), 1,77-1,67 (m, 849 A 390,399 /2,89 2H), 1, 44-1,39 (m, 1H). | (400MHz, DMSO-d6): 12,32 (s amplo, trocado com D20O, 1H), 8,75 (s, 1H), 8, 28 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,14 (d, J=3,6Hz, 1H), 7,6 (d, J=6,4Hz, trocado com D20, 1H), 4,58-4,53 (m, 1H), 2,27 | (d, J=7,2Hz, 2H), 2,19-1,67 (m, 5H), | 850 A 1,36-1,2 9(m, 1H). [ss H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,29 (s, " 1H), 8,78 (s, 1H), 8,26 - 8,18 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 5,05 - 4,30 (m, 2H), 3,08 - 2,74 (M, 1H) e 2,26 - 0,92 (m, 12H) - 853 A 438,36 3,58 ppm i 539/608 | f Nº dos LCMS | LCMS Compostos Plus RT NMR H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,30 (s, ; 1H), 8,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,47 (d J = 7,7 . Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,51 (t, J=3,9 Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,24 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,09 - 1,79 (m, 4H), 1,71 - 1,41 | 854 A JA J45427 264 |(m/3H)e1,36-1,05(m, 2H) pom | Á 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,33 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,41 - 8,04 (m, 3H), 7,62 (d, J =7,4 Hz, 1H), á 4,30 (s, 1H), 3,54 - 3,06 (m, 3H), 2,67 - 855 A |A [41435 |3 2,31 (m, 1H), 2,23 - 1,33 (m, 6H) H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 8,85 (q, J =2,3 Hz, H), 8,17 (dd, J = 2,3, 21,3 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,03 (s, H), 4,64 - 4,55 (m, 1H), 4,38 (dd, J = 4,0, 8,3 Hz, 1H), 4,01 - 3,88 (m, 2H), 2,45 - 1,90 (m, 4H), 1,51 - 1,25 (m, 3H) A JA J42434 |363 |e0,00(sH)ppm 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 13,02 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 9,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,46 (d, J =5,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J =2,1 Hz, 1H), 7,81 (t J=5,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,16 - 2,99 (m, 2H), 2,09 - 1,73 (m, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,73 - 1,42 (m, 857 A JA J43337 |347 |3H) 1/28(dd,J=27,5,10,6 Hz, 2H). 490,36 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,73 (s, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J =2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,10 - 3,80 (m, 2H), 2,21 - 1,680 (m, 8H) e 0,00 (s, 859 A |A j42441 |38 H) pom MeODA4: 8,75 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 84 (d, 1H); 8,25 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 4,5 (ddd, 1H); 3,65 (d, 1H); 2,35 (s, 1H); 2,1 (m, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,6 (m, 860 A JA J39234 282 /3H);1,35(s, 3H) MeODA4 8,55 (dd, 1H); 8,2 (d, 2H); 8,0 (d, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,2 (d, 1H); 4,2 (ddd, 1H); 3,6, (ddd, 1H); 3,4 (dd, 1H); 2,4 (s, 2H); 2,2 (m, 1H); 2,1 (m, 2H); 1,8 F 861 A A j36233 243 |(m/1H)14(m, 3H) 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,28 (s, F 1H), 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,15(s, 1H), 8,11(d J= 4,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,22 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H, 862 A j|A [44244 |377 | OH) 4494,38(m,1H),4,10(s 2H),
| 540/608 | Nº dos LCMS |LCMS. | 2,05-1,80 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 2H), 1,52-1,40 (m, 2H), 1,35 - 1,44 (m, 2H). [85 Ja Ta ae Ts TO [86 a fa [se [ss | | [ss fa da ema fas CCO : 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,53 (s, i 1H), 8,38 - 8,30 (m, 2H), 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,40 (ddd, J = 11,9,8,2, 3,9 Hz, 1H), 3,78 (ddd, J = 11,9,8,2, 3,8 Hz, 1H), 2,89 (s, 6H), 2,33 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,05 - 1,96 (m, J =6,8,4,1 Hz, 3H), 1,67 - 866 A A J41633 |275 |133(m/4H) [er a fa [sas Taz | A 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,65 (dd, J=9,6,2,8 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,17- 8,09 (m, 1H), 8,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 1,89 (dd, J = 28,7, 12,9 Hz, 3H), 1,74 - 1,41 (m, 5H), 869 A A 376,28 2,6 1,28 (s, 3H). 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,23 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J= 13,1 Hz, 2H), 8,14 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J =7,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,76 (d, J= 11,2 Hz, 2H), 3,38 - 3,15 (m, 3H), 2,35 (dd, J=12,6,8,6 Hz, 1H), 2,04 (dd, J= 870 A ja Jas7 284 |25,4,9,8Hz,2H),1,89-0,99 (m, 10H). 871 A A [43834 |2,89 72 220 EX RC 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,49 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 4,55- 4,37 (m, 1H), 3,83 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 3,59 - 3,43 (m, 2H), 2,50 - 2,28 (m, 3H), 2,22 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,01 (d J= 11,6 Hz, 2H), 1,74 - 1,25 (m, SH), 1,45
| 873 A A 486,46 2,98 (d, J = 6,2 Hz, 6H). 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,51 (s,
F 1H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 446 (s, 1H), 3,95 - 3,76 (m, J = 11,0 Hz, 2H), 3,76 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,51 (m, 1H), 3,50 - 3,39 (m, 2H), 2,43 - 2,28 (m, 1H),
874 A A 486,46 |2,9 2,22 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,01 (d J= i 541/608 | = | | Nº dos LCMS | LCMS- 11,0 Hz, 2H), 1,53 (ddd, J = 44,1,27,8, | : 15,6 Hz, 4H), 1,32 - 1,10 (m, 6H). H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 - 8,26 (m, 2H), 8,17 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), | 2,85 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 2,51 (LJ = 1,7 Hz, H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,77 - 1,64 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,3 Hz, 3H) e 0,00 875 A A jl4013 |301 (s, H) pom A fasaas faso [em a Ta Tas as | — Es ALA o SRT RE A A dd ara ar o O A 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,79 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,37 (d, J =2,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 3H), 4,29 (s, 1H), 4,08 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,16 - 2,95 (m, 2H), 2,17 (d, J=9,7 Hz, 1H), 1,92 (d, J= 8,5 Hz, 881 Cc |c 38927 |203 1H), 1,81 - 1,57 (m, 2H). H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,86 (d, J =2,4 Hz, 1H), 8,19 - 8,16 (m, 2H), 7,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,69 - 4,58 (m, 1H), 2,65 (s, 2H), 2,26 - 1,98 (m, 3H), 1,84 (d, 1H), 1,79 - 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,47 (m, 2H), 1,36 - 1,21 (m, 1H) e 0,00 882 A |A [4013 273 |(TMS)pom 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,25 (s, 1H), 8,63 - 8,02 (m, 4H), 7,62 (dd, J = 62,6, 7,2 Hz, 2H), 3,90 (t, J = 60,4 Hz, 883 A | A l45738 [355 |4H)/247-0,73(Mm,15H). [884 e ja Jarao [az [865 Ta fa Tas Tam TO A H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28- : 8,24 (m, 2H), 8,17 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), . 4,32 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,22 (d, J= 11,7 Hz, 1H), 2,12- 1,69 886 A JA j45426 |3,62 (m, 4H) e 1,52 (d, J = 8,7 Hz, 3H) ppm 887 c j42024 |309
Nº dos LCMS |LCMS. | H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,81 (d, J É =2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 1H), 3,72 - 888 (dd, J=4,2, 9,1 Hz, 2H), 2,02 (d, J = (diastere- 6,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,81 (m, 4H), 1,69 - Í omer 1, 1,55 (m, 3H), 1,26 - 1,20 (m, 4H) e - | see 889) A A 420,36 3,93 0,00 (s, H) pom ! H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,79 (d, J ! =2,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 889 8,12 (s, 1H), 7,99 (d, 1 =4,0 Hz, 1H), (diastere- 4,47 (dd, J = 3,6, 7,6 Hz, 1H), 4,25 - omera, [A [A [42037 139 |417(m/1H),210(dd,J=3,7,134 Hz, see 888) 1H), 1,91 - 1,77 (m, 3H), 1,69 - 1,50 (m, 4H), 1,20 (d, J = 9,4 Hz, 2H) e -0,00 (TMS) pom fee fa fa fase ds o EAR AS rea RR NA ss AR AS Rea o TRIER fe fa fed Do 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8.24 (d, J=9,7 Hz, 2H), 8,13(d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J =7,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,22 -1,91 (mM, 4H), 1,82 (d, J= 11,1 Hz, 2H), 1,29 (ddd, J = 54,3, 34,3, 10,3 899 A ja jam 36 Hz, 4H), 0,97 (t, J =7,6 Hz, 3H). 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,23 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,13(d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J =7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J =7,5 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,72 (s, 1H), 2,22 - 1,73 (m, 4H), 1,62 - 1,04 (m, 5H), 900 A ja ja 356 |075-0,53(m,4H) | 904 472,38 |2,72
543/8608 : Nº dos LcMS TLomMS. : fes TA fa [amas fam [o a fa fase sm | [mA a fa de oo [RE eee sao EE AE ss EST TIA EA Re Ss ANE le a fa a Do O o TS esse Atos TT A H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,44 - 8,41 (m, 2H), 8,32 (dd, J = 1,6, 2,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,42 (L J =11,8Hz, 1H), 3,79 (LJ =11,6 Hz, 1H), 3,65 (td, J = 10,2, 4,7 Hz, 2H), 3,54 (qn, J=1,6 Hz, 1H), 2,97 (dt, J=12,5, 4,2 Hz, 1H), 2,34 (d, J= 10,7 Hz, 1H),
2.21 (d J=12,1 Hz, 1H), 2,03-1,87 922 a Jaga j179 |(m/24H)e1,79-1,23(m,7H)ppm H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,53 (dd, J=2,8,9,6 Hz, 1H), 8,18 - 8,08 (m, 2H), 7,99 (d, = 4,1 Hz, 1H), 4,25 (dt J =15,2, 4,8 Hz, 1H), 4,04 (d, 2H), 3,83 - 3,68 (mm, 1H), 2,80 (dd, J = 2,5, 25,7 Hz, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 2H), 2,21 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 1,97 (s, 1H), 1,80 1,75 (m, 2H), 1,63 - 1,29 (m, 3H) e 1,22 (d, J 923 A Jasosg |157 |=48Hz,4H)ppm H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,76 (d, J =2,4 Hz, H), 8,44 - 8,38 (m, H), 8,27 (d, . J=25,6Hz, H), 4,87 (d J=5,1 Hz, H), 4,64 - 4,56 (m, H), 3,38 - 3,19 (m, H), 2565 (s, H), 2,46 (s, H), 2,42 (s, H), 2,16 F (s, H), 2,07 (t, J= 12,0 Hz, H), 2,00 (s, H), 1,88 (a, J = 6,6 Hz, H), 1,88 (s, H), 1/70 (8, H) e 1,61 (d, J= 12,8Hz, H) 926 A [47238 |208 | ppm e e fans 16
| 544/608 ! | Nº dos LCMS. |LCMS gas | ja [ana [are F H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,85 (d, J =2,4 Hz, H), 8,22 (d, J= 2,3 Hz, H), E 8,15 (s, H), 7,99 (d, 1 = 4,1 Hz, H), 7,70 (d, J= 8,0 Hz, H), 7,64 (s, H), 549 (s, H), 5,01 (s, H), 4,95 (s, H), 4,88 (s, H), | 4,56 - 447 (m, H), 3,53 (d, J = 1,7 Hz, ; H), 3,35 - 3,17 (m, H), 3,07 (s, H), 2,66 (s, H), 2,36 (s, H), 2,13 (d, J= 9,6 Hz, H), 2,02 - 1,98 (m, H), 1,89 (s, H), 1,83 - 1,77 (m, H), 1,73 - 1,68 (m, H), 1,63(s, H), 1,49 - 1,42 (m, H), 1,36 (s, H), 1,28 (s, H), 1,20 - 1,07 (m, H) e 0,01 (d, J = 929 43119 182 /33Hz/H)ppm H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,86 (d, J =2,4 Hz, H), 8,26 - 8,22 (m, H), 8,15 (s, H), 8,03 - 7,98 (m, H), 7,67 (s, H), 7,62 (s, H), 5,47 (d, J = 10,7 Hz, H), 5,09 (d, J=6,6 Hz, H), 5,01 (s, H), 4,88 (s, H), 4,61 (s, H), 4,52 (dd, J=7,1, 15,2 Hz, H), 4,52 (s, H), 3,72 (s, H), 3,66 (s, H), 3,60 (d, J=7,1 Hz, H), 3,54 - 3,43 (m, H), 3,34 (s, H), 3,31 (qu, J= 1,6 Hz, H), 3,08 (t, J = 1,7 Hz, H), 2,76 - 2,71 (m, H), 2,13 (d, J = 12,7 Hz, H), 2,01 (d J = 8,5 Hz, H), 1,83 - 1,76 (m, H), 1,72- 1,67 (m, H), 1,63 (s, H), 1,42 (s, H), 1,37 (d, J =6,5 Hz, H), 1,29 - 1,45 (m, H), 0,98 (s, H), 0,83 (s, H), 0,20 (s, H), 0,07 (s, H), 0,00 (TMS) e -0,20 (s, H) 930 417,19 |184 | pom | anão sm a da [esa Tas O ess ja fa fasaa fas 478,08 STA OR Tree aa E IO 29241 |242 [560 TE ea Pa TOO H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,70 (d, J =2,2 Hz, H), 8,51 - 8,43 (m, H), 8,33 (s, - H), 8,10 (d, J = 5,6 Hz, H), 4,77 (s, H), 4,63 - 4,53 (m, H), 4,15 (d, J = 4,5 Hz, H), 3,98 - 3,90 (m, H), 3,84 (t, J = 5,0 Hz, H), 3,63 - 3,53 (m, H), 3,48 - 3,41 (m, H), 3,21 (s, H), 3,16 (s, H), 3,11 (s, | 941 472,13 j1,79 H), 2,82 (s, H), 2,65 (s, H), 2,49 (d, J=
Nº dos LCMS LCMS 9,8 Hz, H), 2,13 - 1,90 (m, H), 1,86 - 1,72 (m, H), 1,67 (s, H), 1,62- 1,51 (m, É H), 1,33 (dd, J = 6,5, 17,5 Hz, H) e - 0,00 (TMS) ppm | e ! H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 12,44 (s, H), 8,49 - 8,46 (m, H), 8,33 (s, H), 8,23 ! (d, J=5,6 Hz, H), 7,31 - 7,25(m, H), 7,19 (d, J=7,9 Hz, H), 7,12 (s, H), 7,07 (t J=7,2 Hz, H), 4,90 (d, J = 12,9 Hz, H), 4,81 (d, J = 6,3 Hz, H), 4,75 (s, H), 4,69 (s, H), 4,60 (t, J= 11,1 Hz, H), 4,58 (s, H), 4,23 (s, H), 4,06 (d, J= 8,5 Hz, H), 3,72 (s, H), 3,54 (s, H), 3,44 - 3,39 (m, H), 3,32 - 3,25 (m, H), 3,18 (t J= 1,7 Hz, H), 3,15(s, H), 3,08 - 3,07 (m, H), 2,98 (s, H), 2,65 (s, H), 247 (d, J = 12,5 Hz, H), 2,05 (q, 1 = 11,9Hz, H), 2,00 (s, H), 1,91 - 1,83 (m, H), 1,73 (d, J =9,7 Hz, H), 1,64 (s, H), 1,58 (d J= 12,6 Hz, H), 1,45 (s, H), 1,37 (d, J=6,9 Hz, H), 0,20 (s, H), 0,07 (s, H), 0,01 -- 0,02 (m, H), -0,20 (s, H), -249(s, He- 943 456,13 1,92 2,71 (s, H) pom | rea ra (400MHz, DMSO-d6): 12,35 (s amplo, trocado com D20,1H), 9,18 (s amplo, trocado com D20O, 1H), 8,75 (s,1H), 8,28 (s,1H), 8,19 (s,1H), 8,15 (d, J=3,2Hz,1H), 4,38 (s amplo, 1H), 3,01 (d, J=10Hz,1H), 2,8 (s,1H), 2,58 (s,1H), 945 A A 402,399 |2,23 1,68 (d, J=9,2Hz, 1H), 1,56-1,22 (m,5H) (400MHz, DMSO-d6): 12,15 (s amplo, trocado com D20, 3H), 8,77 (d, J=2,4Hz , 1H), 8,28 (d, J=2Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,17 (d, J=4Hz,1H), 7,78 (d, J=6Hz,1H) , 4,56-4,65 (m,1H), 2,7- 2,65 (m,2H), 1,72 (d, J=9,6Hz, 1H), 946 A A 402,399 | 1,88 1,58-1,32 (m, 5H) H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,87 (d, J =2,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,39 (d J = ” 1,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,76 (s amplo, 1H), 2,56 (d, J = 4,2 Hz, E 1H), 1,86 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,79 - 1,49 (m complexo, 2H) e 1,51 (d embu- 947 A A 402,32 3,42 tido, J = 10,4 Hz, 2H) pom 8 A amas am Po
1 k 546/608 | ! Nº dos LCMS |LCMS NMR 1H (MeOH-d6): 8,7 (s, 1H), 8,5(s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 4,5 (m, Í 1H), 4,3 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (m, | 951 A A 431,37 2,98 2H), 2,2 (m, 2H), 1,3-2,1 (m, 6H). A E EEE | [e Ta Ja [83 Tas TI [es a fa des a [O H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,72 (d, J =2,2 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,39 (d J= 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 4,54 - 4,47 (m, 1H), 4,13 (t J= 11,8 Hz, 1H), 3,57 - 3,45 (m, 2H), 2,42 - 2,36 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,15 - 2,00 (m, 4H), 1,90 - 1,59 (m, 4H) e 1,53 - 1,43 (m, A A 429,53 |315 1H) ppm er a fa da e TO NMR 1H (MeOH-d4): conclusivo com A A 444,4 3,21 estrutura ss a A ee EA O [eso — ja a [43 jam 43137 |305 137 [a PN 1538 as | EA a TREs A asa ao [ses = ja |a jawsor jas | 67 a faso 958 A as ar Pp [so ja a farsa Ja [oo a a fans Ja | Jor fa a [ana ao : [ora fa Ja [amar fas - 974 416,33 os asa fee Po [rs a fa faser ze Fr RES Er AA
' i 547/608 Tabela 3: Dados de ICso, EC5so, NMR e LCMS de Compostos da FIG. 6 CélulaGripe, | Célula Influ- F prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30 h /PR/8 conpgeê «| ATP (Todos: | DDNA:BDNA Hlns= | os NMR - P! IC50: EC50 | uM)(Média uM(Média (Todos)) (Todos)) Í 979 A A 385,48 | 2,31 H NMR (300,0 MHz, | MEeOD) d 8,65 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 2,0, 2,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 4,1 Hz, 1H), 4,75 - 4,65 (m, 1H), 2,64 (s, 2H), 2,20 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,01 (dd, J = 34, 98 Hz, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,63 - 1,47 (m, 2H), 1,33 (dd, J = 36, 12,4 Hz, 1H) e 0,00 (TMS) pom 980 A A 432,26 |2,46 DMSO d6: 12,5 (bs, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,65 (d, 1H); 8,3 (m, 4H); 7,7 (m, 2H); 7,2 (bs, 1H); 4,5 (bs, 1H); 2,7 (s, 3H); 2,3 9dd, 1H); 2,0 (m, 2H); 1,8-1,2 (m, 8H); 0,8 (t, 3H). 981 A A 399,25 | 1,65 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,52 (s, 1H), 8,46 - 8,23 (m, 3H), 4,51 (tl J = 11,9 Hz, 1H), 323 (s, 1H), 3,04 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 24 (s, 2H), 2,25 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 2,11 (d J = 12,7 Hz, 1H), 2,01 - 1,80 (m, 2H), 1,72 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,47 (s, 2H), 1,30 (t, J=7,3 Hz, 5H). 982 A A 399,25 | 1,64 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,52 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 4,50 (t J = 121 Hz, 1H), 348 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,04 (q, J =7,3 Hz, 5H), 2,25 (d, J = 3,5 f 548/608 ! | CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) o para MDCK, | 30h A/PR/8 om ts ATP (Todos: | DDNA:bDDNA eo toMs.R P 1C50: EC50 uM)(Média uM(Média (Todos)) (Todos)) Hz, 4H), 2,02 - 1,82 Í (m, 2H), 1,70 (t, J = | 12,5 Hz, 2H), 1,58 - | | 1,35 (m, 3H), 1,30 (t, J=7,3Hz, 8H). ' [og assa dass e a da ea e [as ora dra 989 A 4743 [145 NMR 1H (MeOH- d4):8,3 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 44 (t, 1H), 3,8 (t 1H), 3,6 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 2,3 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,3:1,7 (m, 4H). o E E aa Tre | [sor — e ã e os es ART CO A A 5123 [1,83 NMR 1H (MeOH-d4): 8,6 (d, 1H), 84 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,2 (m, 1H), 4,3 (t, 1H), 3,8 (t 1H), 3,5-3,6 (m, 3H), 31 (m, 2H), 2,8 (t 1H), 2,3 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,381,75 (m, 4H). A A 4705 [204 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,41 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,33 - 8,04 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,21 (d J = 8,0 Hz, 1H), 461 (s, 3H), 4,11 (d, J=7,9 | Hz, 1H), 3,90 (s,
| 549/608 ! i ! CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) tos para MDCK, | 30 h A/PR/8 can doê. | ATP (Todos: | DDNA:BDNA IS FOME . Pp! IC50: EC50 uM)(Média | uM(Média . (Todos)) (Todos)) 3H), 3,66 - 3,42 (m, 1H), 2,18 - 1,90 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 2H), 1,58 - 0,68 (m, j 8H) Í A A 470,49 |223 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,41 (dd, J = 98, 2,9 Hz, 1H), 8,32 - 8,04 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 461 (s, 3H), 4,09 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,66 - 3,41 (m, 1H), 2,17 - 1,89 (m, 2H), 1,78 (dd, J = 10,3,7,1 Hz, 2H), 1,65 - 0,69 (m, 8H). [866 Ra sz [200 | 1008 A A 429,45 |2,64 CDCI3: 9,6 (m, 1H); 8,5 (dd, 1H); 8,25 (m, 2H); 8,1 (d, 1H); 4,8 (appt, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 2,8 (s, 3H); 2,6 (m, 1H); 225 (m, 1H); 1,9 (m, 3H); 1,5-1,0 (m, 5H)
j Í CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) ds para MDCK, | 30 h A/PR/8 fnpaçtos ATP (Todos: | DONA:bDNA | FOMS- tome . 1C50: EC50 uM)(Média uM(Média . (Todos)) (Todos)) A A 4437 |281 CDCI3: 9,4 (m, 1H); | 8,6 (dd, 1H); 8,25 | (bs, 2H); 8,1 (d, 1H); 4,8 (appt, 1H); 4,6 (m, 1H); 3,5 (m, 2H); | 3,1 (m, 1H); 2,6 (m, ; 1H); 225 (m, 1H); 1,9 (m, 3H); 1,5-1,0 (m, 6H) 1010 A A 487,29 | 1,93 CDCI3: 9,6 (m, 1H); 8,5 (dd, 1H); 8,25 (bs, 2H); 8,0 (d, 1H); 4,75 (app t, 1H); 4,5 (m, 1H); 425 (m, 1H; 36 (m, 1H); 3,55 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 27 (mM, 1H), 2,26 (app t, 1H); 2,0 (m, 3H); 1,9 (m, 3H); 1,5-1,0 (m, 7H) e e x Tese | [62 fa fe esmo [200 | — 1013 A A 486,47 |2,52 1H NMR (d6-DMSO) 12,10 (s, 1H), 8,48- 8,45 (m, 1H), 8,40- 8,32 (m, 3H), 6,12 (d, J =7,8 Hz, 1H), 4,27-4,09 (m, 2H), 3,72-3,47 (m, 1H), 3,413,11 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 3H), 1,90-1,72 (m, 4H), 1,60-1,37 (m, 2H), 1,32-1,20 (m, 1H) 1014 A A 441,45 [2,07 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,53 - 8,01 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,33 - 3,68 (m, 4H), 2,74 (s, 2H), 2,23 (d, J=13,1 Hz, 1H), 2,08 - 1,73 (m, 3H), 1,70 - 1,08 (m, 3H)
551/608 f CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) os. para MDCK, | 30 h A/PR/8 bMNEIOS ATP (Todos: | bDNA:bDNA | OMS | LEMS-R 1C50: EC50 uM)(Média uM(Média e (Todos)) (Todos)) 1015 A A 527,47 |1,38 1H NMR (300 MHz, | DMSO) d 12,61 (s, 1H), 8,38 (ddd, J = | 9,6, 8,6, 2,9 Hz, 4H), : 6,17 (d, J = 7,5 Hz, : 1H), 4,20 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 30,8 Hz, 4H), 3,72 - 2,96 (m, 11H), 2,37 - 1,68 (m, 6H), 1,52 - 1,10 (m, 4H).
1016 A A 468,42 |1,68 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,67 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,49 (dd, J = 9,3, 3,8 Hz, 3H), 8,28 (d J = 2,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J=7,5 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,57 - 3,46 (m, 3H), 3,25 - 3,19 (m, 3H), 2,91 - 2,61 (m, 2H), 2,51 (dt, J = 3,6, 1,8 Hz, 4H), 2,23 - 1,81 (m, 4H), 1,54 - 1,37 (m, 2H), 1,32 - 1,23 (m, 3H).
A 429.26 [16 a a [esa no [o 1018 A A [soar fire 1022 A A 460,48 1,76 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 842 (dd, J = 9,8, 28 Hz, 1H), 8,29 - 8,20 (m, 2H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,04 (d J = 7,9 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,11 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,57 - 3,40 (m, 2H), 3,23 (ddd, J ISESsAR = 18,1, 10,3, 5,4 Hz,
CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) jos para MDCK, | 30 h A/PR/8 com dos. | ATP (Todos: | BDNA:BDNA tais FOI: NMR fo PO 1C50: EC50 uM)(Média uM(Média Fo (Todos)) (Todos)) 2H), 2,17 - 2,01 (m, | 3H), 1,90 - 1,74 (m, | 2H), 1,52 - 1,20 (m, | 4H). i 1023 A A 499,45 |2,15 H NMR (300,0 MHz, MEeOD) d 8,51 (dd, J = 2,8, 9,6 Hz, 1H), 8,18 - 8,15 (m, 2H), 7,99 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,75 (s, H), 4,31 - 4,19 (m, H), 382 - 3,73 (m, 2H), 3,76 (dd, J = 3,6, 11,9 Hz, 1H), 3,54 - 345 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,36 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,22 - 1,90 (m, 6H), 1,62 (s, H), 1,52 - 124 (my 4H) e - 0,00 (TMS) ppm 1024 en jam | ps fa a 1028 A A 414,34 |2,36 1H NMR (300 MHz, MEOD) d 8,56 (dd, J = 9,2, 28 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,37 - 8,32(m, 1H), 8,30 (d, J=5,6 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,96 (d, J =6,8 Hz, 1H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 2,09 - 2,02 (m, 1H), 1,74 . (m complexo, 9H). 1029 A A 443,27 1,97 CDCI3: 9,75 (bs, 1H); 8,6 (dd, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 4,6 (m, 1H); 3,5 (m, 3H); 3,1 (m, 1H); 2,75 (bd, 1H); 2,25
553/608 à CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) | os para MDCK, | 30 h AÁ/PR/8 Compostos | ATP (Todos: | DONA:bDNA HIS aa . 1C50: EC50 uM)(Média uM(Média e (Todos)) (Todos)) (bd, 1H); 20 (M, | 2H); 1,4 (d, 3H); 1,25 (t 3H).
I 1030 A A 443,27 1,99 CDCIB: 9,75 (bs, 1H); 8,5 (dd, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 4,5 (m, 1H); 3,5 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 2,5 (bd, 1H); 2,1 (bd, 1H); 1,7 (m, 3H); 14 (ddd, 1H); 12 (m, 6H). 1033 A A 479,39 2,08 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,23 (s, 1H), 8,50 - 8,46 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 9,8, 28 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,22 (dy J = 2,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (d, 1 = 7,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,45 (m, 2H), 6,32 (t J = 5,8 Hz, 1H), 6,14 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,22 - 3,97 (m, 1H), 3,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,21 - 2,10 (m, J = 11,0 Hz, 1H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,72 (m, 2H), 1,59 - 0,88 (m, 4H). 1034 A A 400,37 [2,15 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,58 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 841 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 1H), 8,22 (d J = 5,3 Hz, 1H), 5,10 (d, J =
554/608 á CélulaGripe, | Célula Influ- | | prote-ção enza HA(-) | os para MDCK, | 30 h A/PR/8 | Cometas | ATP (Todos: | BDNA:bDNA oa PIER | b IC50: EC50 uM)(Média uM(Média D (Todos)) (Todos)) 6,9 Hz, 1H), 2,89 (d, | J=7,0 Hz, 1H), 2,17 | (s amplo, 1H), 2,03 ; (s amplo, 1H), 1,99 - 1,49 (m, 7H). | [os fa ae na 1036 A A 472,5 1,67 NMR 1H (MeOH-d4): 8,4 (m, 2H), 8,25 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,15-1,46 (6H). Fr e e eee e E e o ea Ts 1039 A A 458,43 11,61 H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 7,70 (s, H), 7,28 (s, H), 7,11 (s, H), 5,31 (s, H), 4,17 - 4,02 (m, H), 3,78 (s, H), 3,73 (a, J = 7,0 Hz, H), 3,49 (s, H), 2,97 (s, H), 2,90 (s, H), 2,65 (s, H), 2,03 (d, J = 11,7 Hz, H), 1,87 (s, H), 1,29 - 1,21 (m, H) e 0,93 (d, J = 6,7 Hz, H) ppm 1040 A A 428,43 1,67 H NMR (300,0 MHz, CDCI3) d 10,54 (s, H), 8,53 (dd, J = 2,8, 9,4 Hz, H), 8,50 (s, H), 825 - 8,06 (m, H), 7,30 (d, J = 10,7 Hz, H), 5,96 (s, H), 5,32 (s, H), 4,95 (d, J =8,0 Hz, H), 4,87 (d, J=6,6 Hz, H), 427 - 411 (m, H), 4,02 - 3,92 (m, H), 3,77 (t, J=62 Hz, H), 3,51 (s, H), 2,92 (s, H), 2,73 - 267 (m, À), 2,45 - 2,37 (m, H), 2,26 (d, J = 10,3 Hz,
CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) Nº dos | RAEM | o DNA | LOMS- | LCMS R Compostos Todos: bDNA:DDNA Plus T . IC50: EC50 uM)(Média uM(Média (Todos)) (Todos)) H), 2,18 (d, J = 3,9 Hz, H), 2,12 (s, À), | 2,08 - 1,95 (m, H), | 1,89 (s, H), 1,87 (q, J Í =3,4 Hz, H), 1,73 (d, | J = 8,6 Hz, H), 1,67 (s, H), 1,63 - 1,58 f (m, H), 1,33 - 1,26 (m, H), 117 (t J = 11,6 Hz, H), 0,94 (d, J=6,6 Hz, H), 0,85 - 0,68 (m, H), 0,61 (t, J=7,0 Hz, H), 0,62 (s, H) e 0,53 (d, J = 7,2 Hz, H) pom 1041 A A 486,46 1,95 1H NMR (300 MHz, MEOD) d 8,42 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,34 - 8,29 (m, 1H), 8,26 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 14,0, 10,0 Hz, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 3,75 (ddd, J = 15,3, 7,6, 36 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,36 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 2,22 (d J= 12,9 Hz, 1H), 2,04 - 1,75 (m, 7H), 1,68 - 1,19 (m, 6H). Ea AI TIE 1046 Cc Cc 479,41 |2,08 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,23 (d, J =2,3 Hz, 1H), 8,51 - 8,35 (m, J =8,5,4,9, 1,7 Hz, 3H), 8,32 - 8,19 (m, 2H), 8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,63 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,47 (d J= 7,5 Hz, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 1H), 6,27 (t,
| 556/608 CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30 h /PR/8 Gado ATP (Todos: | DDONA:BDNA | FMs | LEMS-R à.
IC50: EC50 uM)(Média uM(Média (Todos)) (Todos)) J=6,0 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), | 4,22 (d, J = 6,0 Hz, i 2H), 4,17 - 3,98 (m, ' J = 105, 64 Hz, Í 1H), 3,67 - 3,44 (m, ; J=7,8 Hz, 1H), 2,16 | (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,95 - 1,70 (m, J = 25,5, 11,7 Hz, 2H), 1,53 - 0,93 (m, J = 33,7, 28,1, 12,8 Hz, 4H). BTT e es le TO 1048 A A 396,41 |217 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 9,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,56 - 8,50 (m, 2H), 8,37 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 5,21 (dy J= 6,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,00 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 2,10 - 2,05 (m, J = 5,8 Hz, 1H), 1,99 - 1,52 (m, 9H). 1049 A A 44062 |2 1H NMR (300 MHz, MEeOD) d 9,08 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 5,3, 0,8 Hz, OH), 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 80, 54 Hz, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 4H), 3,39 - 3,31 (m, 4H), 2,42 (d, J=11,1 Hz, 1H), 2,17 - 2,05 (m, J= 114 Hz, 1H), 1,99 (burried m, 3H), 1,67 - 1,26 (m, 5H).
i 557/608 : | ! CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) 1os para MDCK, | 30h A/PR/8 napõers ATP (Todos: | DDNA:bDNA | OMS | LENMS-R 1 . IC50: EC50 uM)(Média | uM(Média | (Todos)) (Todos)) 1050 A A 456,57 | 2/71 1H NMR (300 MHz, | Í DMSO) d 12,23 (s, | 1H), 842 (dd, J = Í Í 9,8, 28 Hz, 1H), | 8,22 (ddd, J = 28,3, | À 14,1, 2,7 Hz, 3H), 7,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,20 - 4,00 (m, 1H), 361 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,49 - 3,36 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,84 - 2,65 (m, 1H), 2,22 - 1,72 (m, 5H), 1,48 - 1,40 (m, 5H), 0,98 (dd, J = 6,6, 1,8 Hz, 3H). 1051 A A 456,44 |26 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 842 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 28,6, 14,3, 2,8 Hz, 3H), 7,49 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 421 - 3,99 (m, 1H), 3,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J=9,7, 7,3 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 17,0, 7,6 Hz, 1H), 2,71 (dd, J=9,7,8,0 Hz, 1H), 2,20 - 1,73 (m, 5H), 1,54 - 1,11 (m, 5H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H). 1052 A A 456,67 |2,75 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,23 (d, J = 21 Hz, 1H), 842 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 30,6, 15,3, 2,8 Hz, 3H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,07 (d, J=86,2 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 8,7, 4,5 Hz, 1H), 3,69 - 3,50 (m, : 1H), 327 - 3,24 (m,
Í j CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30h A/PR/8 conpegãas | ATP (Todos: | BDONA:BDNA tels poa . IC50: ECSO0 uM)(Média uM(Média (Todos)) (Todos)) 1H), 3,17 (tl J = 3,7 Hz, 1H), 221 - 1,66 | (m, 5H), 1,38 (dd, J =41,1, 29,2 Hz, 5H), : 1,04 (d, J = 6,2 Hz, | 3H). | 1053 A A 456,27 |2,65 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,23 (d, J = 21 Hz, 1H), 842 (dd, J = 9,9, 2,9 Hz, 1H), 8,22 (ddd, J = 27,2, 13,6, 2,8 Hz, 3H), 7,49 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,02 (m, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 1H), 3,72 - 3,53 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,15 - 1,64 (m, 5H), 1,44 (s, 5H), 1,04 (d, J=6,2 Hz, 3H).
1054 A A 472,42 [234 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 842 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=2,7, 1,4 Hz, 1H), 8,23 (d J = 2,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 411 (s, 1H), 3,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,62 (d J = 8,1 Hz, 1H), 3,27 (d, J=4,2 Hz, 2H), 2,11 (d, J = 104 Hz, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,93 - 1,77 (m, 4H), 1,75 (s, 1H), 1,54 - 1,21 (m, 5H).
1085 A A [ara asa
| CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30 h A/PR/8 Compostos | ATP (Todos: | DDNA:BDNA tons onar fr IC50: EC50 uM)(Média uM(Média ' (Todos)) (Todos)) | 1058 A A 47243 |267 1H NMR (300 MHz, i MEeOD) d 8,46 (dd, J À = 10,0, 2,8 Hz, 1H), | 8,17 - 7,91 (m, 2H), f 4,28 - 4,08 (m, 1H), ! 3,88 - 3,71 (m, 1H), 3,62 (d, J= 5,1 Hz, 3H), 3,46 - 3,32 (m, 4H), 287 (s, 3H), 2,32 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,15 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 2,03 - 1,85 (m, 2H), 1,67 - 1,20 (m, 4H). A A [aos ao A A 474 1,89 NMR 1H (MeOH-d4): 8,5 (s, 1H), 8,15 8,34 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,5 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,9 (s, 1H), 24 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,2-1,5 (m, 4H), 1,1 (t 3H). A ass je | ss Ta a EA 1064 A A 504,5 1,91 H NMR (300,0 MHz, MEOD) d 8,44 (dd, J = 28, 96 Hz, H), 8,14 (t J = 4,5 Hz, H), 8,13 (s, H), 7,98 - 7,94 (m, H), 7,70 (s, H), 7,06 (s, H), 6,28 (d, J = 7,3 Hz, H), 5,49 (s, H), 4,83 (s, H), 4,52 (s, H), 4,22 - 4,09 (m, H), 3,75 (dd, J = 3,8, 11,4 Hz, H), 3,69 (s, H), 3,57 - 3,30 (m, H), 3,26 (s, H), 3,10 (s, H), 2,99 (s, H), 2,87 (d, J = 86 Hz, H), 2,36 - 2,33 (m, H), 2,19 (d,
560/608 & | CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30 h A/PR/8 bnpaeias ATP (Todos: | DDNA:bDNA | OMS. | LOMS-R - IC50: EC50 uM)(Média | uM(Média | " (Todos)) (Todos)) | Í J=12,2 Hz, H), 2,08 | | (d, J = 10,6 Hz, H), ! 1,95 - 1,89 (m, H), | | 1,65 (s, H), 1,61 - Í 1,52 (m, H), 1,43 - ; i 1,13 (m, H) e -0,00 ; (s, H) ppm ms Ro Ras res pe RR ae es a da ee qe | 1070 A A 400,39 |215 1H NMR (300 MHz, MEOD) d 8,66 (dd, J = 9,6, 28 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,98 (d, J=4,1 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,75 - 2,63 (m, 1H), 2,18- 1,41 (m, 10H). 1071 A A 400,58 |2,15 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,66 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 4,90 (d, J=6,9 Hz, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 1H), 2,15 - 1,42 (m, 10H). 1072 A A 537 2,09 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,55 (s, 1H), 8,40 (t J = 31 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,33 (t, J=3,7 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,48 (dd, J =131, 5,9 Hz, 4H), 3,35 - 3,25 (m, 1H), 2,67 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,21 - 1,80 (m, 6H), 1,56 - 1,22 (m,
561/8608 É CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30h A/PR/8 colnpaetos | ATP (Todos: | DONA:BDNA ee ret a I1C50: EC50 uM)(Média uM(Média . (Todos)) (Todos)) i
REA EO A lime E a sea 1075 A A 458 2,04 NMR 1H (MeOH- d4):8,44 (s, 1H), 84 (d, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,2 (d, 1H), 4,34,4 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,2 (q, 2H), 2,2-2,34 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3-1,6 (m, 4H), 1,1 (m, 8H).
1076 A A 473 1,33 NMR 1H (MeOH-d4): 8,5 (s, 1H), 8,4 (dd, 1H), 83 (m, 1H), 8,26 (d, 1H), 44 4,45 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,95 (m, 9H), 2,35 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,25-1,55 (m, 5H).
1077 A A 47443 |1,68 H NMR (300,0 MHz, MEeOD) d 8,47 - 8,25 (m, H), 7,98 (s, H), 4,95 (s, H), 4,89 (s, H), 4,82 (s, H), 4,49 - 4,40 (m, H), 4,21 - 4,10 (m, H), 4,01 (s, H), 3,92 (s, H), 3,54 (t J= 17 HZ H), 3,44 - 3,30 (m, À), 3,07 (t J = 1,6 Hz, H), 2,99 (s, H), 2,87 (d, J = 6,6 Hz, H), 2,65 (s, H), 2,51 (a, J =121 Hz, H), 2,36 - 2,31 (m, H), 2,24 - 2,04 (m, H), 1,99 (s, H), 1,81 (d, J = 11,6 Hz, H), 1,71 - 1,66
CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) | os para MDCK, | 30 h A/PR/8 ! coLGoê . | ATP (Todos: | DDNA:DDNA e E fo Postos | ic6o: EC50 uM)(Média | uM(Média E (Todos)) (Todos)) (m, H), 1,61 - 1,45 | (m, H), 1,40 - 1,37 (m, H), 1,18 - 1,08 | (m, H), 0,19 (s, H), - | E 0,00 (TMS) e -0,20 (s, H) pom 1078 A A 481 1,91 NMR 1H (MeOH-d4): 85 (s, 1H), 817- 8,33 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 3H), 2,4 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,2-1,7 (m, 4H), 0,9 (m, 2H), 0,75 (m, 2H). 1079 A A 472,37 211 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,23 (s, 1H), 842 (dd, J = 9,9, 29 Hz, 1H), 8,30 - 8,19 (m, 2H), 8,13 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,49 (d J = 7,5 Hz, 1H), 5,77 (tl J = 6,3 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,20 - 4,04 (Mm, 1H), 3,71 - 3,50 (m, J=7,7 Hz, 1H), 3,380 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 2H), 3,04 (d J = 10,5 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,88 - 1,59 (m, 4H), 1,52 - 1,32 (Mm, 2H), 1,35 - 1,18 (m, 5H). 1080 A A 500 2,01 NMR 1H (MeOH-d4): 8,5 (s, 1H), 8,26 8,33 (m, 3H), 4,36 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,3 (m,
| 563/608 | CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) a para MDCK, | 30h A/PR/8 ompostos ATP (Todos: | DDNA:bDNA | ICMS | LEMS-R - 1C50: EC50 uM)(Média uM(Média . (Todos) (Todos)) 2H), 3,2 (m, 2H), 2,4 | | (m, 1H), 2,2 (m, 2H), | 1,8-2,0 (m, 5H), 1,2- | i 1,6 (m, 5H), 1,1 (t 3H). | 1081 A A 512 1,84 NMR 1H (MeOH-d4): | 84 (s, 1H), 825 8,35 (m, 3H), 4,7 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,35 (q, 2H), 2,2-2,3 (m, 5H), 2,0 (m, 2H), 1,3-1,8 (m, 4H), 1,1 (t, 3H). 1082 A 498,35 |2,69 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 10,71 (s, 1H), 8,53 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,29 (d, J=6,9 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 2,56 (s, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,91 (m 1H), 1,81 - 1,42 (m, 2H), 1,41 - 0,87 (m, 7H). 1083 A A 4552 2/74 1H NMR (300 MHz, MEeOD) d 8,33 - 8,21 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,51(4 H), 372 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,02 - 1,88 (m, 6H), 1,57 - 1,30 (m, 4H).
CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) (os para MDCK, | 30 h A/PR/8 Colapogtas | ATP (Todos: | BONA:DNA IES SIA . 1C50: EC50 uM)(Média uM(Média . (Todos)) (Todos)) | 1088 Cc Cc 482,46 |287 1H NMR (300 MHz, | MeOD) d 8,40 (d, J = i 10,0 Hz, 1H), 8,01 | (dd, J = 17,7, 2,5 Hz, 2H), 414 (s, 1H), 3,84 - 3,53 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,28 (d, J = 119 Hz, 1H), 2,11 (s, 1H), 2,05 - 1,76 (m, 6H), 1,61 - 1,00 (m, 9H). 1089 A A 424,69 177 1H NMR (300 MHz, MEeOD) d 9,32 - 9,10 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,65 - 8,59 (m, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 56 Hz, 1H), 4,53 - 4,34 (m, 1H), 3,97 - 3,79 (m, 1H), 2,42 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 2,11 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 2,05 - 1,83 (m, 5H), 1,70 - 1,33 (m, 4H). 1090 A A 382,61 1,968 1H NMR (300 MHz, MEeOD) d 9,00 (dd, J = 81, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 56 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 5,21 - 5,10 (m, J=6,8 Hz, 1H), 3,01 - 2,87 (m, J=6,8 Hz, 1H), 2,23 - 2,12 (m, 1H), 2,06 - 1,98 (m, 1H), 1,98 - 1,47 (m, 7H).
TA ERA E e e Bs dr
CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30h A/PR/8 | colnpagãas | ATP (Todos: | DDNA:bDNA norraaçõãE Bmiaraita NMR . I1C50: EC50 I uM)(Média | uM(Média | Y (Todos)) (Todos)) | 1095 A A 51441 |2,33 1H NMR (300 MHz, | DMSO) d 12,27 (s, 1H), 842 (dd, J = ; 9,8, 28 Hz, 1H), | 8,29 - 8,25 (Mm, J = í 1,4 Hz, 1H), 8,23 (d, ; J=2,8 Hz, 1H), 8,14 ! (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,52 (d J = 7,4 Hz, 1H), 6,23 (d, 1 = 7,7 Hz, 1H), 4,21 - 3,92 (m, 3H), 3,60 (s, 1H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 2,11 (d J= 124 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 107 Hz, 2H), 1,62 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,52 - 1,17 (m, 6H), 1,02 (d, J = 9,4 Hz, 8H). e TR es er] e a fa es ee o 1098 A A 460,39 |2,38 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 99, 28 Hz, 1H), 8,29 - 8,01 (m, 3H), 7,50 (d, J=7,1 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,29 - 3,99 (m, 1H), 3,72 (dd, J = 12,8,6,6 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,25 - 3,05 (m, 4H), 2,19 - 1,68 (m, 3H), 1,52 - 1,11 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H). 1099 A A 470,35 | 22 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,26 (d, J = 24 Hz, 1H), 842 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 30,4, 15,2, 2,7 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,14 (d J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (d,
CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30 h A/PR/8 Sapatos ATP (Todos: | DDNA:BDNA | POMS- | LOMS-R ã 1C50: EC50 uM)(Média | uM(Média “ (Todos)) (Todos)) | J = 105 Hz, 2H), 4,25 - 3,95 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 12,4, ' 6,7 Hz, 2H), 3,25 - Í ' 3,03 (m, 2H), 2,19 - i jaana 0,90 (m, 10H). ' OE caco ae acao ro fa UA BE e 1102 A A 571,14 |1,65 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 9,8, 29 Hz, 1H), 8,29 - 825 (m, J = 2,8, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,20 - 4,08 (m, J=5,2 Hz, 1H), 4,08 - 3,98 (m, 2H), 3,97 - 3,86 (m, J = 11,5, 8,4 Hz, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 3,17 (d, J = 52 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,18 - 2,07 (m, J=118 Hz, 1H), 2,06 - 1,938 (m, J = 10,5 Hz, 1H), 1,92 - 1,74 (m, 6H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,42 (dd, J = 23,4, 11,6 Hz, 2H), 1,35 - 1,45 (m, 3H), 0,81 (dd, J =13,3,6,8 Hz, 6H). 1103 A A 486 1,72 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,36 (d, J = 81 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,24 - 2,98 (m, 4H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,01 (d, J = 11,5 Hz,
567/608 | | CélutaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30h A/PR/8 coesão | ATP (Todos: | BDNA:DONA rr t 1C50: EC50 uM)(Média uM(Média E (Todos)) (Todos)) Í 3H), 1,81 (d J= 11,6 | Hz, 2H), 1,63 - 0,93 ! (m, 11H). 1104 A A 490,43 |1,59 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) 512,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,26 (d, J=171 Hz, 1H), 6,02 (d, JU = 7,2 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,27 (s1H), 2,10 (s, 3H), 1,77 (s, 5H), 1,48- 1,14 (m, 6H) 1105 A A 474,4 1,5 NMR 1H (MeOH-d4): 85 (s, 1H), 825 8,33 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 4,1 (d, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,5 (dd, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 1,3-1,6 (m, 4H). 1106 A A 502,43 |2,35 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 842 (dd, J = 9,8, 28 Hz, 1H), 8,30 - 8,05 (m, 3H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,26 - 3,93 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,59 (s, 1H), 3,33 - 3,16 (m, 8H), 1,93 (dd, J = 67,2, 22,0 Hz, 4H), 1,60 - 0,89 (m, 5H). 1107 A A 502,02 2,38 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 842 (dd, J = 9,9, 2,8 Hz, 1H), 8,35 - 8,01 (m, 3H), 7,54 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 413 (s,
| CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) | os para MDCK, | 30h A/PR/8 condoi.. | ATP (Todos: | DONA:BDNA les posta , po: I1C50: EC50 uM)(Média | uM(Média " (Todos)) (Todos)) 1H), 3,80 (s, 2H), 3,69 - 3,44 (m, 1H), | 3,28 (d, J = 9,4 Hz, i 7H), 2,04 (d, J = 32,3 Hz, 2H), 1,83 (d, J = ; 8,8 Hz, 2H), 1,33 (dt, J = 250, 122 Hz, 5H). 1108 A A 516,71 |22 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 8,65 - 7,90 (m, 4H), 7,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,72 - 2,94 (m, 11H), 2,04 (d, J = 30,8 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 44,2 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 56,3 Hz, 5H). 1109 A A 51641 | 2,39 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 827 (dd, J = 48,0, 38,1 Hz, 4H), 7,55 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 4/12 (s, 1H), 3,81 - 2,81 (m, 11H), 2,21 - 1,68 (m, 5H), 1,32 (d, J = 53,8 Hz, 6H). meo da Ro esmo | a
A 1115 A A 5215 [15 NMR 1H (MeOH-d4): 8,5 (s, 1H), 8,3-8,35 (m, 3H), 6,37-6,7 (tt, 1H), 44 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,5-3,75 (m, 5H), 21824 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 1,3- 1,7 (m, 4H). me e e Bro a Teens ae
569/608 E CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30h A/PR/8 con dos | ATP (Todos: | DDNA:BDNA tos qa po IC50: EC50 uM)(Média uM(Média (Todos)) (Todos)) 1118 A A 486,5 1,68 NMR 1H (MeOH-d4): | 8,27-8,32 (m, 4H), 4,4 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 242,64 (m, 2H), 1,8-2,2 (m, 4H), | 1,4-1,75 (m, 4H). pm a aa pr TO na ja ez 206 | | vB a fa lar daBe | | 1127 A A 492,08 |2,82 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,25 (s, 1H), 841 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 8,30 - 8,05 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,23 (td, J = 6,1, 2,9 Hz, 5H), 6,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,80 (d J = 7,9 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,11 (d J = 5,3 Hz, 1H), 3,50 (s, 1H), 2,21 - 1,66 (m, 4H), 1,28 (dd, J = 14,7, 9,7 Hz, 7H). 1128 A A 458,41 287 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 842 (dd, J = 99, 29 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 29,2, 15,1, 2,7 Hz, 3H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 9,6, 6,3 Hz, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,05 (dd, J = 27,0, 11,4 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,55 - 1,06 (m, 7H),
| CélulaGripe, | Célula Infiu- prote-ção enza HA(-) = para MDCK, | 30h A/PR/8 e cd ATP (Todos: | DDNA:bDNA | FEMS- | LEMS-R hi IC50: EC50 uM)(Média uM(Média E (Todos)) (Todos)) | 0,86 (t, J = 7,2 Hz, Ê 3H). i 1129 A A 444,41 2,59 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,26 (d, J = 21 Hz, 1H), 842 (dd, J = 9,8, 2,8 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 30,0, 15,0, 2,7 Hz, 3H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,98 (d J = 7,9 Hz, 1H), 4,35 - 3,94 (m, 1H), 3,63 (d, J = 88 Hz, 1H), 3,22 - 3,02 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,05 (dd, J = 26,7, 11,8 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,37 (ddd, J = 41,6, 24,7, 8,1 Hz, 6H), 0,79 (t, J=7,4 Hz, 3H). FR Re e 1131 A A 430,07 247 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, 1H), 842 (dd, J = 9,8, 29 Hz, 1H), 8,23 (ddd, J = 29,8, 15,3, 2.7 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,11 (d J = 5,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,25 - 3,06 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,05 (dd, J = 28,7, 11,2 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,55 - 1,09 (m, 4H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 2H).
571/608 E j | | CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) tos para MDCK, | 30h A/PR/8 Colnpostos | ATP (Todos: | BDNAPDNA IolS= Lona bi IC50: ECS50 uM)(Média | uM(Média " (Todos)) (Todos)) 1132 A A 486,1 2,46 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,26 (s, i 1H), 842 (dd J = | 98, 28 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 32,6, 8,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,28 - 3,92 (m, 2H), 3,62 (d, J=7,1 Hz, 1H), 345 - 3,08 (m, 9H), 2,21 - 1,68 (m, 5H), 1,53 - 0,89 (m, 6H). 1133 A A 488,19 | 1,88 1H NMR (300 MHz, MEOD) d 8,36 (dd, J = 9,4, 2,6 Hz, 1H), 8,28 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 4H), 3,39 - 3,32 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 216 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,69 - 1,20 (m, 4H). 1134 A A 442 2,3 NMR 1H (MeOH-d4): 8,5 (s, 1H), 8,3 (m, 3H), 4,4 (m, 1H), 3,6 (m, 4H), 2,6 (m, 1H), 1,5-2,3 (m, 12H). 1135 A A 484,42 |2,32 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,23 (s, 1H), 842 (dd, J = 9,8, 27 Hz, 1H), 8,33 - 8,06 (m, 3H), 7,49 (d, 1 =7,7 Hz, 1H), 6,415 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 424 (s, 3H), 3,55 (d, J = 12,5 Hz, 3H), 2,83 (d J = 12,5 Hz, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,72 (ddd, J =33,2, 19,4, 9,2 Hz, 5H), 1,46 - 1,02 (m, 4H). [as a ama fr ER O A ares AR HO
572/6808 ' CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) = para MDCK, | 30h A/PR/8 ompastos ATP (Todos: | DONA:bDNA | "CMS- Lone : 1C50: EC50 | uM)(Média | uM(Média (asaaaa (Todos)) (Todos)) í 1138 A A 345,16 | 0,55 1H NMR (300 MHz, | DMSO) d 12,40 (s, Í i 1H), 8,56 - 8,13 (m, | 2H), 7,89 (s, 2H), 4,37 (s, 6H), 3,21 (d, J = 223 Hz, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,63 - 1,14 (m, 2H). 1139 A A 472,32 |206 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,55 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 8,08 (m, 2H), 5,12 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 380 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,06 - 1,77 (m, 8H), 1,69 - 1,21 (m, 4H). 1140 A A 443,53 |229 1H NMR (300 MHz, CDC) 5 9,91 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 9,4, 28 Hz, 1H), 8,26 (dd, J=2,6,1,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J=3,5 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,10 - 4,92 (m, J = 7,8, 3,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,30 (m, 1H), 3,42 (a, J=11,8,6,1 Hz, 4H), 2,44 (dt, J = 12,9 Hz, 1H), 2,11 - 1,81 (m, 7H), 1,75 - 1,46 (m, 3H) mo e eee 1142 A A 403,15 | 1,7 H NMR (300,0 MHz, MeOD) d 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,50 - 4,43 (m, 1H), 3,70 - 363 (m, 1H), 3,31 (qn, J = 1,6 Hz, H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 2,30 (d, J=12,1 Hz, 1H), 2,15 - 2,08 (m,
CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(C) Í os para MDCK, | 30 h A/PR/8 compastas | ATP (Todos: | DONA:BONA se o E os IC50: EC50 | uM)(Média uM(Média | À (Todos)) (Todos)) | 2H), 1,70 (q, J= 11,9 | Hz, 2H), 1,50 - 1,14 (m, 2H) e -0,00 Í (TMS) pom ; RT e ss Te 1144 A A 456,07 1,78 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,83 (s, 1H), 8,67 - 8,09 (m, 4H), 267 (s, 3H), 2,18 (dd, J = 101,0, 49,9 Hz, 5H), 1,34 (d, J =29,6 Hz, 3H). 1145 A A 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 27, 15 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,58 - 4,18 (m, 1H), 3,42 - 3,32 (m, 1H),2,11 (d, J=131 Hz, 2H), 1,98 - 1,69 (m, 4H), 1,68 - 1,14 (m, 4H), 0,92 (t J = 7,4 Hz, 3H). 1146 A A 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,25 (d, J = 21 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 9,8, 2,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 28, 1,5 Hz, 1H), 8,21 - 8,10 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,59 - 4,22 (m, 1H), 3,33- 3,20 (m, 4H), 2,31 - 1,96 (m, 2H), 1,94 - 1,16 (m, 7H), 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3H).
574/608 | CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30 h A/PR/8 O bMpretos ATP (Todos: | DDNA:bDNA | HOMS- | OMS-R , IC50: EC50 uM)(Média | uM(Média E (Todos)) (Todos)) | 1147 A A 1H NMR (300 MHz, | DMSO) d 12,24 (s, ! 1H), 8,39 (dd, J = ! 9,8, 28 Hz, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 9,7, 3,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,24 (t J = 22,3 Hz, 1H), 437 (s, 1H), 3,47 (d J = 7,8 Hz, 1H), 2,18 (d J = 10,5 Hz, 1H), 2,03 - 1,14 (m, 9H), 0,96 (t, J=7,3 Hz, 3H). 1148 A A 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,39 (dd, J = 9,8, 29 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=2,7,1,5 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 4,9, 3,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,40 (d, J=81 Hz, 1H), 4,32 (s, 1H), 340 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 127 Hz, 1H), 1,87 - 117 (m, 9H), 1,10 - 0,80 (m, 3H). dass far [mm fa a amenas AA O Aeee Er E ODE] [mo fe a ea 1154 A A 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,63 - 8,40 (m, 1H), 8,31 - 8,03 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 3,9, 11 Hz, 1H), 4,49 (t J=11,5 Hz, 1H), 3,44 - 3,25 (m, 3H), 3,22 - 3,08 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 40,0, 12,5 Hz, 2H), 2,13 - 1,16 (m, 8H),
1.00 (q, J = 7,0 Hz, 3H).
CélulaGripe, | Célula Influ- ] prote-ção enza HA(-) | E para MDCK, | 30 h A/PR/8 | CNTdos | ATP (Todos: | DDNABDNA | PMS | o sssacas po IC50: EC50 | uM)(Média | uM(Média E (Todos)) (Todos)) | me e ea e is a aa Be Do 1158 A A 443,41 |2,09 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,63 - 8,40 (m, 1H), 8,23 - 8,12 (m, 2H), 8,04 (t J = 44 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 7,7, 3,8 Hz, 1H), 3,64 - 347 (m, 1H), 2,28 (dd, J = 136, 4,0 Hz, 1H), 2,19 - 1,46 (m, 9H), 1,01 - 0,73 (m, 3H). Ss a a EE 1162 A A 430,14 |25 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 24 Hz, 1H), 817 (dd, J = 4,8, 3,4 Hz, 2H), 7,60 (d J = 6,9 Hz, 1H), 4,74 (tl J = 6,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 17,5 Hz, 3H), 2,95 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,03 - 1,30 (m, 11H). e [47os Ts atos [185 1165 A A 441,64 |275 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 8,70 - 8,02 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 632, 74 Hz, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 2,23 - 0,92 (m, 18H). 1166 A A 455,65 | 2,96 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 8,62 - 7,97 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 417, 7,6 Hz, 2H),
Í CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30h AW/PR/8 MISS ATP (Todos: | bONA:bDNA | PMS | HEMSR ft 1C50: EC50 uM)(Média uM(Média y (Todos)) (Todos)) 4,13 (s, 1H), 3,71 (s, | 1H), 2,21 - 0,92 (m, ; 20H). | !
E À [o e e ee To me TR e este DD me da feel im Rc ee ee [O mm e a e [O mo a ls das 1173 A A 442,29 |2,94 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,33 (d, J = 24 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 19,9, 2,5 Hz, 1H), 8,29 (d J = 24 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J=4,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,47 - 4,21 (m, 2H), 2,12 (s, 2H), 1,76 - 1,33 (m, J = 25,6, 14,7 Hz, 11H), 1,19 (d, J = 9,9 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H). 11174 Cc Cc 583,52 | 1,77 1H NMR (300 MHz, MEeOD) d 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,42 (d, J=2,6 Hz, OH), 8,39 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,19 (d J = 4,1 Hz, OH), 4,74 - 4,58 (m, 1H), 4,38 (dt, J = 42,8, 21,3 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 16,3, 6,7 Hz, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 1H), 348 (s, 1H), 3,31 (dl J = 3,2, 1,6 Hz, 6H), 3,02 (s, 1H), 2,61 (t, J = 117 Hz, 1H), 2,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,11 - 1,86 (m, 5H), 1,868 - 1,27 (m,
CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30h A/PR/8 Compostos | ATP (Todos: | BDNA:BDNA He ear bj IC50: EC50 uM)(Média uM(Média 3 (Todos)) (Todos)) 7H), 0,92 (d, J= 6,1 ! Hz, 6H). | | . | 1175 A A 456,85 |2,98 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,33 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 829 (d J= 2,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J=2,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,23 - 3,97 (1, J = 25,1, 15,2 Hz, 1H), 2,05 (bd s, J = 34,2 Hz, 2H), 1,91 - 1,31 (m, 14H), 0,83 (t J = 7,0 Hz, 3H). [ea e die 1177 A A 417,16 1,95 1H NMR (300 MHz, de-DMSO) à 12,39 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (d J = 2,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,31 (m, 1H), 4,13 - 3,93 (m, 3H), 3,17 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,11 - 1,89 (m, 1H), 1,88 - 1,49 (m, 2H), 1,48 - 1,43 (m, 2H) 1178 A A 430,22 |2,5 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,29 (d J = 24 Hz, 1H), 817 (dd, J = 4,9, 3,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 6,9
CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) À os para MDCK, | 30h A/PR/8 emperos ATP (Todos: | DDONA:bDDNA neo IOMeR | f IC50: EC50 uM)(Média uM(Média (Todos)) (Todos)) | j Hz, 1H), 473 (tl J = | 6,3 Hz, 1H), 4,07 (q, [ | J=5,3 Hz, 2H), 3,61 | i (s, 3H), 3,17 (d J = 5,3 Hz, 4H), 2,95 (d, f ' J=6,7 Hz, 1H), 2,02 - 1,35 (m, 10H). 1179 A A 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,32 (s, 1H), 8,78 (d, J = 24 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 824 - 811 (m, 2H), 7,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,74 (t J = 6,8 Hz, 1H), 4,07 (q, JU = 5,3 Hz, 2H), 363 (s, 3H), 2,95 (d J = 6,6 Hz, 1H), 2,06 - 1,33 (m, 10H). EA aa 1181 A A 459,09 |2,26 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8,24 (s, 1H), 8,02 (d J = 36 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,74 - 3,64 (m, 3H), 3,49 - 3,30 (m, 3H), 2,68 (s, 1H), 2,23 (s, 1H), 2,09 (s, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,58 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,22 (dd, J = 21,2, 9,9 Hz, 3H). 1182 A A 486,65 |2,05 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 8,30 - 8,05 (m, 1H), 7,60 (da, J = 7,3, 24 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=5,0,2,1 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 357 (m, 1H), 3,17 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,77 (m, Hz, 4H), 1,56 - 1,40 (m, 3H).
CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30h A/PR/8 A empasios ATP (Todos: | bDNA:bDNA | HOMS- IeMaR ' IC50: EC50 uM)(Média | uM(Média ; (Todos)) (Todos)) 1183 A A 416,31 |304 1H NMR (300 MHz, Í MeOD) d 8,94 (d, J = | Í 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, | : J=2,2Hz, 1H), 8,16 ; (s, 1H), 8,00 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J=6,8 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,07 (d, J=23,8 Hz, 2H), 1,89 - 1,46 (m, 7H). 1184 A A 416,13 |226 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 8,92 (d, 1H), 8,22 (d J = 2,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,94 (d J = 6,9 Hz, 1H), 2,78 (d, J=6,7 Hz, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 3H), 1,93 - 1,45 (m, 7H). nm E een ns fa fa ses e [| 1187 A A 444,01 |261 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,74 (s, 1H), 8,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,43 - 8,34 (m, 2H), 4,94 - 4,84 (m, 1H), 4,08 (ddd, J = 71, 23 Hz, 2H), 3,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,05 - 1,99 (m, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 2H), 1,65 (m com- plexo, J = 79,2 Hz, 8H), 113 (t J =7,1 Hz, 3H). 1188 A A 396,24 | 1,97 1H NMR (300 MHz, MEeOD) d 8,49 (ddd, J=27,3,9,7,2,9 Hz, 1H), 8,25 - 8,08 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 92, 41 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 23,6, 2,3 Hz, 1H), 7,56 - 7,43 (m, 1H), 6,28 (dt, J = 7,3, 2,4 Hz,
580/608 À í CeélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) | se para MDCK, | 30h A/PR/8 oa dos — | ATP (Todos: | DDNA:BDDNA eso LONSR | É po 1C50: EC50 | uM)(Média | uM(Média Í E (Todos)) (Todos)) | 1H), 4,73 - 4,27 (m, Í 2H); 2,60 - 1,58 (m, | 9H). | i 1189 Cc A 461 4,64 (400 MHz, DMSO- d6): 12,01 (bs, tro- cado com D20O; 1H), 8,73 (d, J=2 Hz; 1H), 8,23 (d, J=2Hz; 1H), 8,10 (dd, J=13,6, 4,4Hz; 2H), 7,29 (bs, trocado com D20; 1H), 3,87-3,86 (m, 1H), 3,58-3,52 (m, 2H), 3,35-3,19 (Mm, 2H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,88-1,70 Bs EEE AA e CO [ag O jUUA"Naon bar 1193 A A 500,22 |2,04 1H NMR (300 MHz, MEOD) d 8,45 (dd, J = 9,6, 2,7 Hz, 1H), 8,36 - 8,18 (m, 2H), 5,17 (t J= 7,1 Hz, 1H), 442 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,29 (m,4H), 2,34 - 2,19 (m, 2H), 2,08 - 1,84 (m, 4H), 1,74 - 1,28 (m, 4H), 0,98 (1 J = 7,4 Hz, 3H). rasa das | 1195 563,24 |247 Em troca de DMSO- d6 e D20 ee RT
CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30h A/PR/8 Compostos | ATP (Todos: | DONA:BDNA tons [HONOR * 1C50: EC50 uM)(Média uM(Média " (Todos)) (Todos)) | 1197 A A 415,18 1H NMR (300 MHz, | MeOD) d 8,91 (d, J= : 2,3 Hz, 1H), 8,44 (s, 1 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d J = : 5,6 Hz, 1H), 5,30 (d, J=6,9 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 1,98 - 1,64 (m, 6H), 1,63 - 1,52 (m, 2H). BE A A o a ur Vesas ata Bo O ee TT EE A a A 1202 406,43 [1,79 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,08 (s, 1H), 8,73 (ddd, J = 7,9, 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,41 - 7,98 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 41,7, 7,0 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J = 14,2, 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,82 - 5,63 (m, 2H), 4,71 (d, J = 73,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,36 - 1,55 (m, 13H). 1203 490,23 1,99 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 11,09 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,86 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 5,32 - 4,78 (m, 4H), 4,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,74 - 3,18 (m, 6H), 2,67 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,33 - 1,75 (m, 7H), 1,48 - 1,27 (m, 2H), 1,26 - 0,95 (m, 4H). a us ros [ao ps O o e dim ras os ne
CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) Nº dos para MDCK, | 30h A/PR/8 LCMS LCMS R ATP (Todos: | DDNA:DDNA - = . Compostos 1C50: EC50 Plus T uM)(Média uM(Média " (Todos)) (Todos)) Em TT TT es | ETA BA e | au assa TB | 1212 396,44 |1,94 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,28 (s, 1H), 8,59 - 8,07 (m, 4H), 7,90 - 7,36 (m, 3H), 6,25 (dt J = 16,0, 2,0 Hz, 1H), 4,79 - 4,15 (m, 2H), 2,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,19 - 1,55 (m, 6H), 1,50 - 1,10 (m, 1H).
asus es ate Be o ane dir | pes OO ineaes Be ez Ts 1217 430,39 |2,26 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,38 (s, 1H), 8,75 (d J= 2,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,29 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,22 - 8,16 (m, J = 4,8 Hz, 2H), 7,47 (d J= 31,1 Hz, 2H), 523 (tl J = 8,1 Hz, 1H), 4,11 (q, J=5,1 Hz, 1H), 3,17 (d, 1] = 5,2 Hz, 2H), 1,09 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Pa ei fe
583/608 f CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30 h A/PR/8 ad ATP (Todos: | DDNA:bDNA | OMS | LOMS-R NMR f 1C50: EC50 uM)(Média | uM(Média Y (Todos)) (Todos)) 1219 40644 |179 1H NMR (300 MHz, j DMSO) d 12,08 (s, Í 1H), 8,86 - 8,63 (m, Í 1H), 8,39 - 7,90 (m, | 3H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,27 (d, J = 105 Hz, 2H), 2,89 (s, 1H), 2,79 - 2,66 (m, 1H), 2,15 (d, J = 48,2 Hz, 6H), 1,93 - 1,17 (m, 4H) 1220 424,44 |21 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,27 (s, 1H), 845 (dd, J = 9,8, 28 Hz, 1H), 8,30 - 8,08 (m, 3H), 7,45 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,59 (s, 1H), 2,35 - 1,94 (m, 7H), 1,81 (d, J=5,5 Hz, 5H).
Bm Tese | iz — O fases jaz |) 1223 4405 |2,34 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,35 (s, 1H), 8,74 (d J= 24 Hz, 1H), 8,40 - 8,01 (m, 3H), 7,48 (d J = 6,7 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 459 (s, 1H), 2,35 - 1,56 (m, 13H).
1224 461,19 |2,46 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 12,56 (s, 1H), 8,72 (t J = 8,2 Hz, 1H), 8,54 (t J = 5,7 Hz, 1H), 8,40 (t, J=7,9 Hz, 1H), 8,33 (kJ = 34 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,66 (t J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (qd, J = 17,5, 5,8 Hz, 2H), 1,78 (td, J = 28,9, 16,0 Hz, 6H), 1,18 (s, 5H).
| i í CélulaGripe, | Célula Influ- | prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30h A/PR/8 Canada ATP (Todos: | DDNA:bDNA | FCMS- tener i IC50: ECS50 uM)(Média uM(Média i (Todos)) (Todos)) | 1225 517,24 299 1H NMR (300 MHz, | DMSO) d 12,44 (s, | 1H), 871 (d J = 2,4 | i Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 823 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 472 (tl J = 84 Hz, 1H), 417 (d J= 9,2 Hz, 1H), 1,90 (s, 2H), 1,68 (d, J= 21,4 Hz, 4H), 1,32 - 0,95 (m, 5H), 0,84 (s, 9H). as ses de ms fee Do 1228 411,67 1,79 MeOD4; 85 (dd, 1H); 8,26 (s, 1H) 8,25 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 4,6 (app d, 1H), 425 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,3 (m, 4H); 2,75 (m, 2H); 2,5 (app d, 1H); 2,2 (m, 4H); 1,7 (m, 2H). 1229 416,42 |2,29 H NMR (300,0 MHz, MEeOD) d 8,72 - 8,64 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,71 (d J = 6,3 Hz, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 2H), 2,33 - 2,26 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,78 - 1,70 (m, 1H), 1,28 - 1,25 (m, 7H) e 1,19 (s, 3H) ppm 1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,26 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,56 (d J= 11,8 1230 A A 443,04 2,48 Hz, 1H), 2,14 (d, J =
À 1 | CélulaGripe, | Célula Influ- prote-ção enza HA(-) os para MDCK, | 30 h A/PR/8 conde. | ATP (Todos: | DDONA:BDNA e | o ã mp IC50: EC50 uM)(Média uM(Média ” (Todos)) (Todos)) 12,8 Hz, 1H), 1,99 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,9 i NMR 1H (MeOH- d4)85 (dd 1H), 8,15 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 42 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,3 (d, 1H), 2,2 (d, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,2-1,6 (m, 1231 A A 422,5 1,68 4H). NMR 1H (MeOH-d4): 8,2 (m, 4H), 4,5 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 2,2 (m, 4H), 1,3-1,6 (m, 1232 A A 450,5 18 4H).
Tabela 44: Dados para ICso, ECso, NMR e LCMS de Compostos da FIG. 7 Í Célula - Célula Gripe, Influenza | Nº dos ASS TATA ca: & os ATI D- P [o Campos” | (Todos: IC50: || NA (Todos: us — | LOMS RT NMR uM)(Média EC50: | (Todos)) uM)(Média i | (Todos)) | po To Te 1301 (400 MHz, CDCI3): 997 (s amplo, trocado com D20O, 1H), 8,95 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J=4,8 Hz, 1H), 6,16 (s amplo, trocado com D20, 1H), 3,45-3,35 (hump amplo, 1H), 2,95- 2,85 (hump amplo, 1H), 2,6-2,4 (hump amplo, 3H), 1,98- 1,7 (m, 4H), 1,59 (s. 3H), 157 (s, 3H), 1,46 (d, J=5,6 Hz, 3H) 1302 (400 MHz, CDCI3): 9,95 (hump amplo, trocado com D20O, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,28 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (d, J=6,0 Hz, 1H), 6,19 (d, J=6,0 Hz, 1H), 5,72 (s, trocado com D20, 1H), 36-34 (m, 4H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,1-2,05 (m, 2H), 1,52 (s, 6H)
587/608 ! ij | Célula | Célula Gripe, Influenza Nºdos | MICK ATP | APRSPD- | LCMS.P K, ATP D- | LCMS | É Copas (Todos: IC50: | NA (Todos: lus tems FT Ds uM)(Média EC50: : (Todos)) uM)(Média (Todos))
1303 360 2,6 500MHz, CDCIi3:
Í 108(br —ex,1H), | 9,12(d 1H), ' 8,75(s, 1H),
8,45(d, 1H), ' 8,35(d, 1H), 7,5(dd, 1H), 7,31(9,1H), 7,29(d 1H), 7,24(m 2H), 6,3(d 1H) 5,62(dt, 1H), 2,9(m,2H), 2,23(dm,2H), 2,0(m,2H)
1304 360 2,6 500MHz, — CDCI3: 10,8(ex am- plo 1H), 9,12(d,1H), 8,75(s,1H),
8,45(d, 1H), 8,35(d, 1H), 7,5(dd 1H), 7,31(d,1H), 7,29(d, 1H), 7,24(m,2H), 6,3(d, 1H) 5,62(dt, 1H), 2,9(m,2H), 2,23(dm,2H), 2,0(m,2H)
Ea ARE A A ana
1306 342 2,3 500MHZz — MeOD- da: 8,65(d, 1H), 8,42(s.1H),
7,9(d, 1H),
7,24(dd 2H), 7,13(m,4H),
6,5(d, 1H), 5,65(m,1H), 2,8(m,3H), 2,2(m,1H), 2,08(m,1H)1,9(m,3 H)
| | Célula Célula Gripe, Influenza Nºdos | Ae ATP | APREOD- | LCMSP | Mi E - * | ] aços: (Todos: IC50: | NA (Todos: lus LOMSIRT | os uM)(Média EC50: - (Todos)) uM)(Média Í (Todos)) 1
1307 A A 380,2 3,52 DMSO d6 12,2 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,15 | (m, 2H); 7,0 (d, 1H); 5,4 (d, 1H); 4,8 (d, 1H); 44 (bs, 1H); 4,1 (bs, 1H); 1,9-1,6 (m, 6H)
1308 370 2,1 500MHz: MeOD- da: 8,9(d, 1H), 8,4(s,2H),
8,3(d, 1H), 7,4(m,1H), 2,1 (m,1H), 1,9(m,2H), 1,8(m,2H), 1,75(m,2H), 1,3(m,6H)
EA o AE A EA aaa
1310 327 04 500MHz, MeOD- d4: 8,75(dd1H), 8,42(s,1H), 8,39(dd, 1H), 8,25(d,1H),7,69(d, 2H), 7,35(dd1H), 7,2(d,2H), 4,36(mM,1H), 3,40(t,1H), 3,2(m,1H),2,3(m,5 H), 2,00(gin1H), 1,7(m,4H)
EA o ESA A ie Rs e
1313 330,1 2,25 (300 MHz, CDCI3) 10,68 (s amplo, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 220 (m, 2 H), 1,89-1,31 (m, 7 H)
aaa aa [|
Célula Célula Gripe, Influenza Nº dos proteção para HA(-) 30 h " Compos- MDCK ,ATP | A/PR/(BbD- | LCMS P LCMS RT cia (Todos: IC50: | NA (Todos: lus T uM)(Média ECS50: : (Todos)) uM)(Média (Todos)) 1315 360,2 3,05 (CDCI3, 300 MHz) | 8,76 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,99 (d, é 1H), 7,98 (s, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,89-1,23 (m, 8H) 1316 (400 M Hz, CD- CI3): 9,16 ( s, tro- cado com D20O, 1H), 907 (d J= 2,0Hz, 1H), 8,30 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J=-24 Hz, adição de D20 trocada para ss, 1H), 8,07 (d, J=3,6 Hz, 1H), 528 (s, excha nged wit D20, 1H), 2,98- 2,95 (m, 1H), 1,05- 1,00 (q, 2H), 0,75- 0,71 (m, 2H).
1317 (400 MHz, CDCI3): 8,98 (s, trocado com D20, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,28 (s amplo, 1H), 817 ( s amplo, 1H), 7,98 (s, 1H), 4,42 (d, J= 6,4 Hz, adição de D2O0 trocada para ss, 1H), 4,20 4,15 (m, 1H), 225 (br. d, J=112 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,88 (d amplo, J=124 Hz, 2H), 1,78-1,75 (m, J=132 Hz, 1H), 1,61-1,50 (m, 2H), 1,33-1,27 (m, 3H).
| j Célula | Célula Gripe, Influenza Medos | ERR DS | ANSSOS | om o | À K, PR/8 bD- | | Compos- | (Todos: IC50: | NA (Todos: jus — | tCMS RT | uM)(Média EC50: ! EF (Todos) uM)(Média | (Todos)) | 1318 A A 3121 —|196 H NMR (300 MHz, ! | CDCI3) 10,72 (s, 1 H), 8,85 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1 H), 838 (d, J =3,9 Hz, 1H),8,25(s, 1H),
8.05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 48, 80 Hz, 1 H), 4,97 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,23 - 4,13 (m, 1 H), , 2,22 - 218 (m, 2 H) 1,91-1,26 (m, 8 H) 1319 327,1 15 H NMR (300 MHz, d4 metanol) 8,24 (d, 1H), 7,99 (s, 1H)! 7,92 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 215 (m, 2 H), 1,91-1,26 (m, 8 H) EN e es Rr A EEETAA a ssa aa DA eat inata L EL AE doa ras asa a as 1324 3282 207 H NMR (300 MHz, CDCI3) 10,84 (s, 1 H), 8,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 - 8,14 (m, 3H), 6,13 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,96 (s, 1 H), 3,86 (s, 1 H), 2,15 1,48 (m, 10 H)
' 591/608 f | | | Célula Célula Gripe, Influenza Nº dos | PS RAE | APRESDD- | LOMS . bD- P pompa: (Todos: IC50: | NA (Todos: jus pLOMS-RT uM)(Média EC50: " (Todos)) uM)(Média (Todos)) 1325 (400 MHz, DMSO- . d6): 12,35 (s am- ' plo, trocado com ! D20O, 1H), 8,76 (d, 24 Hz, 1H), ; 8,28 (d, J=24 Hz, adição de D2O0 trocada para ss, 1H), 8,20 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J=36 Hz 1H), 7,84 (d amplo, J=6,4 Hz, trocado com D20, 1H), 4,64 (sexteto, J=8,0 Hz, adição de D2O trocada para quinteto, J-8,0 Hz, 1H), 2,49-2,19 (m, 2H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H).
1326 (400 MHz, DMSO - d6) 12,31 (s amplo, trocado com D20, 1H), 8,75 (d amplo, d=24 Hz, 1H), 8,27 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,13 (d, 36 Hz 1H), 7,55-7,50 (m, tro- cado com DZ20O, 1H) 4,47 4,40 (m, 1H), 2,06-2,0 (m, 2H), 1,80-1,50 (m, 6H).
| Célula Célula Gripe, Influenza Nº dos proteção para HA(-) 30 h . Compos: MDCK,ATP | A/PR/(BbD- | LCMS P LCMS RT pu (Todos: IC50: | NA (Todos: lus hs uM)(Média EC50: - (Todos)) uM)(Média (Todos)) | 1327 (400 MHz, DMSO- | de): 1287 (d, À J=2,4 Hz, trocado com D20, 1H), 8,73 (d, J=2,4 Hz, ; 1H), 8,28 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J=40 Hz, 1H), 8,11(d, J=24 Hz, adição de D20 trocada para 5, 1H), 6,70 (s,1H), 4,90 ( s amplo, trocado com d20, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,25-2,20 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,80-1,62 (m, 4H). 1328 A A (400 MHz, DMSO- d6): 12,49 (s, tro- cado com D20, 1H), 10,1 (s, tro cado com DZ20, 1H), 8,72 (s am- plo, 1H), 8,29 (s amplo, 1H), 8,23- 8,20 (m, 2H), 4,70- 4,50 ( m, 1H), 3,94 (s amplo, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 2,19-2,00 (m, 6H).
SER A NR A BT ee Te
Célula | Célula Gripe, Influenza Nºdos | Aoek ATP | APRESD- | LOM A /8 bD- Ss P oangos (Todos: IC50: | NA (Todos: us LOMS RT Nus S uM)(Média EC50: . (Todos)) uM)(Média | (Todos)) Í 1331 (400 MHz, DMSO- | : d6): 12,30 (s, tro- i cado com DZ20, ; 1H), 8,66 (d, J=2,4 Hz, 1H), 840 (s, i trocado com D20, 1H), 8,27 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,24 (d, Js=36 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2,8 Hz, 1H) 357 (s 3H),2,79-2,73 (m, 2H), 2,45-2,38 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H).
1332 (400 MHz, DMSO- d6): 13,11 (s, tro cado com DZ20, 1H), 9,22 (s, tro cado com DZ20, 1H), 8,62 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,43 (d, J2,0 Hz, 1H), 8,32 (s, trocado com D20, 2H), 8,07 (s, 1H), 4,20- 4,17 (mM, 1H), 3,15- 3,10 (m, 1H), 2,16- 2,10 (m, 7H), 1,70- 1,59 (m, 4H).
1333 342 0,25 (d4-metanol, 300 MHz) 8,88 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 848 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 3,89 (dd, 2H), 3,73-3,59 ( m, 2H), 3,02 (dd, 2H), 244 (m, 1H), 2,02 (dd amplo, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,59 (m, 1H)
| 1 | Célula Célula Gripe, Influenza Nºdos | ARS ATE | APREDD- | LCMS P Comper (Todos: IC50: | NA (Todos: lus LOMS RT uM)(Média EC50: « (Todos)) uM)(Média (Todos)) | 1334 377,1 3,863 (400 MHz, DMSO- de + D20O): 8,64 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 E (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 4,13- 4,10 (m, 1H), 3,10- 3,0 (m, 1H), 2,10 (d amplo, J=10 Hz, 4H), 1,66-1,42 (m, 4H).
1335 406,1 3,217 (400 MHz, DMSO- d6): 12,39 (s, tro- cado com DZ20O, 1H), 8,74 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J=28 Hz 1H), 6,60 (s, trocado com D20, 1H), 2,25 (d, J=13,2 Hz, 2H)1,95 (br t J=11,6 Hz, 2H), 1,59-1,40 (m, 6H).
1336 396,1 5,16 (400 MHz, DMSO- d6): 8,66 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J=6,8 Hz, trocado com D20,1H), — 427- 4,20 (m, 1H), 1,95 (s amplo, 2H), 1,81 (s amplo, 2H), 1,68(d amplo, J=112 Hz, 2H), 1,54-1,42 (m, 4H).
595/608 : | | Célula ! Célula Gripe, Influenza Nº dos proteção para HA(-) 30 h e MDCK,ATP | A/PR(BbD- | LCMS P pone (Todos: IC50: | NA (Todos: lus LOMS RT uM)(Média ECS50: e (Todos)) uM)(Média | (Todos)) | 1337 A A 411,2 1,166 (400 MHz, DMSO- 1 de + D2O): 8,67 | (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,4Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 4,27- 420 (s amplo, 1H), 3,50-3,40 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 8H). 1338 376,2 2,13 NMR 1H DMSO- de: 12,6 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 84 (m, 3H), 8,0 (m, 1H), 48 (bs, 1H), 37 (s, 2H), 1,1-1,6 (m, 10H). 1339 386,25 2,85 NMR 1H DMSO- de: 12,7 (s1H), 87 (m, 1H), 84 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 5,5 (bs, 1H), 4,1 (m, 1H), 1,0- 2,3 (m, 14H). eo e ee RS EA RES St AT 12 Aa er RR 1343 375,3 1,39 (d4-metanol, “300 MHz) 8,83 (d, 1H), 844 e 8,29 (2s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 3,72 (dd, 1H), 3,51 (1, 2H), 2,84-2,64 (m, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 244 (m, 1 H), 2,15-1,99 (m, 2 H), 1,79 (m, 1H), 1,368 (m, 1 H) 1133 far [| rs o fa ae Te [ass aa or Rs Ts O a sas aa ts [|
596/608 á j | Célula Célula Gripe, Influenza Nº dos proteção para HA(-) 30 h . MDCK,ATP | A/PR(BLD- | LCMS P fogos (Todos: IC50: | NA (Todos: lus LOMS RT | uM)(Média EC50: | - (Todos)) uM)(Média | (Todos)) | | ps Tr e E | EEE A A AEE AR ucaaa [iss To e Bs TO [iss Te e se Te ss o es fi BT TO essas fi [E EIA a le [rss Te ss TT ras ssa a mo o o ss ss [1a aa a 1363 A A 481,37 3,56 H NMR (3000 MHz, MeOD) d 8,77 (d J=2,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,27 (d, J=2,2 Hz, 1H), 822 (d J = 4,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 5H), 4,94 - 487 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 131, 30,3 Hz, 2H), 3,78 - 354 (m, 2H), 347 - 3,37 (mM, 1H), 246 - 240 (m, 1H) e 2,09 (m, 1H) pom se ae senolas |
Célula | Célula Gripe, Influenza Nº dos | MOS ATE | APRSDD- | LoMSP CcK, PR/8 bD- CMS | Compos- | (Todos: IC50: | NA(Todos: | jus | temMS-RT uM)(Média EC50: + (Todos)) uM)(Média (Todos)) | 1365 A A 362,33 3,29 H NMR (3000 | MHz, MeOD) d | 8,71 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,29 (d J = 5,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 2,13 (qn, J =1,5Hz, H), 1,37 - 1,33 (m, 2H) e 1,17 - 1,11 (m, 2H)
PPM 1366 A A 362,15 36 Metanoi d4 8,7 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,1 (s, 1H); 8,0 (d, 1H; 765 (Mm, 1H);4,2 (m, 2H); 2,0-1,6 (m, 6H) 1367 A A 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): 12,30 (s, trocado com D20, 1H), 9,17 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,26(d, J=2,4Hz, 1H), 8,22(d, J=4Hz, 1H), 8,17 (s 1H), 7,32(s, trocado com D20, 1H), 3,32 (s,1H), 1 .77-1,61(m,8H), 1,30-1,28 (m,2H) 1368 A A 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): 12,33(s, trocado com D20, 1H), 8,74 (d, J=2,4Hz, 1H), 8,29(d, J=2,4Hz, 1H), 8 A7(d, J=4Hz, 1H), 8,10(d, — J=2Hz, 1H), 6,74(s, 1H, parcialmente = tro- cado com DZ20), 4,60 (s, trocado com D20, 1H), 2,25(s amplo,2H), 2,12(s amplo, 5H), 1
| : i Célula Célula Gripe, Influenza Nºdos | MDeK ATP | APRELD : ; PR: - |LCMS P consr (Todos: IC50: | NA (Todos: lus LOMSTT uM)(Média EC50: : (Todos)) uM)(Média (Todos)) | 1369 A A 1HNMR (400MHz, DMSO-d6): 12,33(s, trocado i com D20, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17(d, s=44Hz, 1 H), 6,99(s,1H), 4,3(S1H), — 2,20- 1,75(m,13H), 1,55(d, J=12,8Hz,2H) 1370 A A 360,42 3,78 H NMR (300,0 MHz, DMSO) d 12,35 (s, 1H), 8,66 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 823 - 8,20 (m, 2H), 7,75 (d, J =7,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 265 - 2,62 (Mm, 2H), 2,50 (t J = 18 Hz, H), 2,36 (dd, J = 12,2, 17,4 Hz, 1H), 2,26 - 2,20 (m, 3H), 2,07 - 204 (m, 1H), 1,84 - 1,74 (m, 2H) e -0,00 (s, H) ppm 1371 A A (400MHz, DMSO- de): 12,32(s, 1H), 8,78(s amplo, 1H), 8,28(s amplo,1H), 8,17(s amplo 1H), 8,13(d, J=3,6Hz,1H), 7,40(d, — J=8Hz, trocado com D20,1H), 4,85(s amplo, 1H) , 2,31- 2,25(m,1H), 1,87- 1,82 (m,1H), 1,68(s amplo, 2H),1,47(s am- plo 1H), 1,29- 1,16(m,5H) , 0,89- 0,81(m,1H).
Célula Í Célula Gripe, Influenza Nº dos | MES ATE | APREDD: | LCMS.P K, A - E Compos: | (Todos: IC50: | NA(Todos: | lus LOMS RT = uM)(Média EC50: . (Todos)) uM)(Média (Todos)) i 1372 A A (400MHz, DMSO- | d6): 12,33(s, 1H), | 8,77(d, J=-2Hz,1H), 8,27(d,J=2,4Hz,1H 8, 18(d, J=2Hz,1H), 8,13(d, J=4Hz,1H),7,65(d, J=8,4Hz, 1H),4,85- 4,77(mM,1H), 2,64- 2, 60(m,1H),2,36- 2,34(m,1H), 2,22- 2,19(m,1H),1,97(s amplo, 1H),1,85- 1,84(m,1H),1,72-0, 83 (m, 13H) 1373 A A (400MHz, DMSO- d6): 12,51 (s, tro- cado com D2O0 1H), 8,69 (s,1H), 8,32(d : J=2H2z,1H), 8,29(d, J=3,6Hz,1H), 8,23(s, 1H), 6,96(s, trocado com D20, 1H), 3,03 (s, 2H), 247 (d, J=12,8Hz,2H), 1,75-1,74(m,2H), 1,51(s amplo,5H), 1,35-1,33(m 1H).
1874 A A (400MHz, DMSO- de): 12,33(s, 1H), 8,77(d, J=2Hz, 1H), 8,27(d, J=24Hz, 1H) 8,18(d, J=3,2Hz,1H), 8,13(d, J=4Hz, 1H), 7,65(d, J=8,4Hz, 1H), 4,83- 4,79(M,/1H), 2,64 2,19(m,3H), 1,97(s amplo,1H), 1,85- 1,83(m,1H), 1,72(ddJ1=11,6,6, 4Hz,1H),1,28 (s.9H),1,1(d, J=7,3H)
| Célula Célula Gripe, Influenza | Nºdos | MS ATP | APREPD: | LCMS J " ,ATP | A/PR/IBbD- | LCMS P Coros, (Todos: IC50: | NA (Todos: lus LOMSIRE | uM)(Média ECB50: - (Todos)) uM)(Média | (Todos)) | | 1375 Cc 360,4 3,82 H NMR (300,0 | MHz, DMSO) d | i 12,53 (s, 1H), 8,63 | (d, J=2,4 Hz, 1H), ' 8,33 (dd, J = 2,7, i 9,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,21 (d, J =3,2 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 243 - 2,37 (m, 4H), 2,24 (t J =9,1 Hz, 1H), 1,82 (t J=11,6 Hz, 2H) € -0,00 (s, H) PPM 1376 Cc Cc (400MHz, DMSO- d6): 12,32 (s, tro- cado com DZ20, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,29- 8,11 (m, 3H), 6,64 (s, trocado com D20, 1H), 2,25 -2,14 (m, 9H), 1,80-1,70 (m , 6H). 1377 Cc Cc (400MHz, DMSO- d6):12,35 (s am- plo, 1H), 8,71(d,J=2,4Hz,1H ).8,29(d,J=2,4Hz.1 H) . 8,19- 8,17(m,2H), 6,79(d,J=9,6Hz, parcialmente — tro- cado com D20,1H),5,01- 4,99(m, 1H),1,82- 1,79(m,3H), 1,66- 1,27(m,6H), 0,88(s,9H).
Célula
Célula Gripe, Influenza
Nº dos proteção para | HA(-) 30 h
Y Compos- MDCK, ATP A/PR/IBbD- | LCMS P LCMS RT e (Todos: IC50: | NA (Todos: us -
uM)(Média EC50:
- (Todos)) uM)(Média
(Todos))
| 1378 A A 400MHz, DMSO-
; d6): 12,32(s, | 1H),,8,74(d,J=2Hz, 1 1H),8,28(d,J=2Hz,
; 1H), 8,18(d J=2,8Hz, 1H), 8,11(d,J=3,6Hz,1H ),7,46(d,J=8,8Hz, 1H)4,19- 4,16(m,1H), 1,99- 1,91 (m,2H), 1,78- 1,48(m,5H), 1,15- 1,07(m,2H), 0,91(d,J=6,8Hz,3H » 0,88(d,J=7,2Hz,3H ) , 0,71(d,J=6,8Hz,3H )
1379 A A 358,3 2,91 (400MHz, DMSO- de): 12,33 (s am- plo, 1H), 8,76 (d, J=2H2z,1H), 8,28 (dJ=2Hz,1H), 8,18(d, J=2Hz,1H), 8,14 (d, J=3,6Hz,1H), 7,6(d, J=5,6H2z,1H) 4,37- 4,36 (br m, 1H), 3,16 (d, J=5,6Hz, 1H), 2,69 (s amplo, 1H), 2,24 (s amplo, 1H), 1,99 (t, J=12,1H),1 .6- 1,2(m, 8H) [isso fa asa far BrT e ss a [O [2 da fa ja jaz [| > se TO fa ana fes [Ba | e —>jlasssz la2 =| [55 fa a ear fas [O [se Te e eia Tas TITO
' 602/808
Í | Célula Célula Gripe, Influenza Nºdos | MDS ATE | APREDD- | LCMSP CcK, bD- | LCMS | Cbwpusr (Todos: ICS0: NA (Todos: lus LONMSUST NMR os uM)(Média EC50: | : (Todos)) uM)(Média | (Todos)) i 1387 424,54 |3,53 1H NMR (300 | | MHz, DMSO) d 12,30 (s, 1H), 8,68 j (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,25(d, J=24 Hz, 1H), 8,32 - 809 (m, J = 19,6, 9,0 Hz, 2H), 7,62 (d, J =7,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 - 6,59 (Mm, 2H), 4,57 - 4,33 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,21 - 2,77 (m, 4H), 229 - 2,11 (my J = 147 Hz, 1H), 1,87 - 1,66 (m, J = 23,9, 12,0, 5,7 Hz, 1H). Tabela 5: Dados de IC5o9, EC5o, NMR e LCMS de Compostos da FIG. 8 ação Célula Influen- páadok | SMADES" AT Á o NA:DDNA Ecso | LOMS Plus | LCMS RT uM)(Mean uM(Média (To- (A) dos) 1400 361,44 37 1H NMR (DMSO- de): 1,53 (3H, m), 1,81 (2H, m), 1,98 (1H, m), 2,90 (1H, m), 331 (1H, m), 3,43 (1H, m), 3,58 (2H, m), 7,85 (1H, s) 830 (2H, d), 8,36 (1H, s), 868 (1H, d), 8,84 (1H, s), 12,52 (1H, s)
i neo Célula Influen- para MDCK, | 7AHAÇSOh E: a (50: NA-BDNA ECs5o | LCMS Plus | LCMS RT uM)(Mean uM(Média (To- : (Al) eo 1401 361,44 3,59 1H NMR (DMSO- | d6): 1,34 (1H, m), | b 1,60 (1H, m), 1,92 Í (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,78 (2H, m), 3,24 (3H, m), 3,54 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,23 (1H, m), 8,30 (2H, d), 8,60 (1H, d), 8,70 (1H, s), 12,45 (1H, s) 1402 361,44 3,57 1H NMR (DMSO- de): 141 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,08 (1H, m), 2,83 (2H, m), 3,29 (2H, m), 3,44 (2H, m), 7,97 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,71 (1H, s), 12,43 (1H,s) 1403 347,4 3,67 1H NMR (DMSO- de): 1,94 (1H, m), 1,96 (2H, m), 2,14 (1H, m), 3,20 (2H, m), 371 (2H, m), 3,83 (1H, m), 7,89 (1H, s), 8,30 (4H, m), 8,69 (1H, s), 8,91 (1H, s), 12,58 (1H,s) 1404 347,4 3,54 1H NMR (DMSO- de): 1,77 (1H, m), 2,12 (1H, m), 2,77 (1H, m), 3,00 (1H, m), 317 (1H, m), 3,34 (2H, m), 3,60 (2H, m), 7,98 (1H, s), 823 (1H, d), 8,31 (2H, m), 8,71 (3H, m), 12,53 (1H, s)
i tavares, Célula Influen- | para MDCK, iria o n | bp A NA:DDNA EC50 LCMS Plus | LCMS RT | uM)(Mean uM(Média (To- . (Al) e | 1405 | D 394,45 5,28 1H NMR (DMSO- k de): 2,04 (4H, m), 1 2,84 (2H, m), 3,33 (1H, s), 561 (1H, | m), 7,18 (3H, m), 7,27 (1H, d), 8,00 ; (1H, d), 8,21 (1H, t), 8,23 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,68 (1H, s), 12,34 (1H, s) 1406 333 3,54 1H NMR (CD30D): 2,40-2,50 (2H, m), 262,7 (2H, m), 3,50-3,60 (3H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 5,2- 5,3 (1H, m), 8,40 (1H, s), 8,50 (1H, m), 8,55 (1H, s), 8,75 (1H, s) 1407 347 3,5 1H NMR (DMSO- d6): 1,80-1,90 (2H, m), 2,1-2,2 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 34-35 (2H, mM), 4,30-4,40 (1H, mM), 7,65-7,70 (1H, m), 8,30-8,35 (2H, m), 8,40-8,50 (1H, s), 8,60-8,70 (1H, s), 8,75-8,80 (1H, m), 12,0 (1H, s) 1408 | À 347,47 3,68 1H NMR (DMSO- de): 1,66 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,98 (1H, m), 211 (1H, m), 2,90 (2H, m), = 3,32 (1H, m), 347 (1H, m), 4,46 (1H, m), 7,57 (1H, d), s 8,31 (3H, m), 8,66 (3H, m), 1247 (1H, s)
Célula Gripe, proteção Célula Influen- para MDCK, iris tee os - " N ne (650: NA:BDNA ECSO LCMS Plus | LCMS RT uM)(Mean uM(Média (To- : (A) dos) Í 1409 348,44 4,42 1H NMR (DMSO- ' d6): 1,67 (2H, m), | 1,96 (2H, d), 3,49 (2H, t), 3,96 (2H, d), 4,30 (1H, m), 7,62 ' (1H, d), 8,18 (1H, s), : 8,22 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,72 (1H, s)12,38 (1H, s) 1410 | A 360,46 5,39 1H NMR (DMSO- d6): 1,17 (SH, m), 1,70 (6H, m), 2,67 (2H, d), 8,27 (1H, s), 8,42 (2H, s), 8,72 (1H, s), 1257 (1H, s) 1411 374,5 547 1H NMR (DMSO- d6): 1,15 (8H, m), 1,28 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,84 (2H, m), 4,23 (1H, m), 7,43 (1H, d), 8,12 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,73 (1H, 5) 12,32 (1H, s) 1412 /A 346,43 5,25 1H NMR (DMSO- de): 0,85 (1H, m), 1,48 (4H, m), 1,68 (1H, d), 1,81 (2H, m), 2,04 (2H, m), 4,03 (1H, m), 7,49 (1H,d), 8,13 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8,73 (1H, s), 12,21 (1H, s) 2 1413 362 4,5 (d6-DMSO, 400MHz) 1,23 - 1,33 (2H, m), 1,72 (2H, . d), 1,99 - 2,04 (1H, m), 327 (2H, +), 3,41 (2H, t), 3,85 - 3,89 (2H, m), 7,80 (1H, t), 8,14 (1H, d), 8,21 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,74 (1H, d) 1235 (IH, s amplo)
i | ADE! Célula Influen- para MDCK, | 72 HAC) 30h E aih ooo NA:BDNA EC50 LCMS Plus | LCMS RT uM)(Mean uM(Média (To- (A) E» Í 375 3,95 (d6-DMSO, | 400MHz) 1,14 - 1,24 | (2H, m), 1,75 - 1,80 ' (5H, m), 211 (3H, s), 2,75 (2H, d), 3,40 (2H, t), 7,80 (1H, 1), 8,13 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,73 (1H, d), 12,35 (1H, s) 1415 348 327 (d6-DMSO, 400MHz) 1,66 - 1,74 (1H, m), 1,99 - 2,08 (UH, m), 2,67 - 2,74 (1H, m), 3,49 - 3,51 (2H, m), 3,58 - 3,67 (2H, m), 3,73 (1H, t), 3,79 - 3,84 (1H, m), 7,88 (1H, +), 8,16 (1H, d), 8,22 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,74 (1H, d), 12,36 (1H, s amplo) 1416 347,47 3,54 1H NMR (CDCI3 / MeOD): 0,83 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,32 (1H, m), 3,00 (1H, m), 3,30 (1H, m), 3,36 (2H, m), 3,46 (1H, m), 3,60 (1H, m), 387 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,24 (1H, s), 8,29 (1H, s), 8.68 (1H, s) 1417 333,51 5 1H NMR (DMSO- de): 2,15 (1H, m), - 2,30 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,58 (1H, m), 4,77 (1H, m), f. 7,87 (1H, s), 8,29 (3H, m), 8,81 (1H, s), 8,94 (2H, s am- plo), 12,45 (1H, s)
607/608 f | : | | ada Célula Influen- | | poaibek | HADSS s AT (eso: NA:DDNA EC50 LCMS Plus | LCMS RT uM)(Mean a (To Po (AI) | 1418 333,4 5 1H NMR (DMSO- | de): 2,17 (1H, m), | 2,34 (1H, m), 3,34 (3H, m), 3,58 (1H, m), 4,79 (1H, m), : 7,87 (1H, d), 8,27 (3H, m), 8,68 (1H, s), 8,81 (2H, s am- plo), 12,45 (1H, s) 1419 403,48 3,18 1H NMR (DMSO- d6): 0,82 (2H, m), 1,11 (1H, m), 1,22 (1H, m), 1,85 (2H, t), 1,98 (3H, s), 2,07 (1H, s amplo), 3,00 (1H, t), 3,51 (1H, s), 3,83 (1H, m), 4,40 (1H, d), 8,40 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,20 (1H, s amplo), 12,91 (1H, s) Ensaio In vivo Para estudos de eficácia, camundongos Balb/c (4-5 semanas de idade) foram provocados com 5x10º TCID50 em um volume total! de 50 ul através de instilação intranasal (25 ul/narina) sob anestesia geral (Cetami- ne/Xilazine). Controles não-infetados foram provocados com meio de cultura de tecido (DMEM, volume total 50 ul). Para o estudo e profilaxia (FIGURA 1), a dose inicial de composto 514 (100 mg/kg) ou veículo apenas (Metilcelulose 0,5%/Tween 80 0,5%) foi administrada 2 horas antes da infecção através de f gavagem oral (10 mL/kg) e continuou duas vezes por dia por 5 dias.
Para o : 10 estudo de tratamento (FIGURA 2), o Composto 588 (200 mg/kg) ou veículo apenas (Metilcelulose 0,5%/Tween 80 0,5%) foi administrado através de ga- vagem oral 24 horas pós-infecção e continuou duas vezes por dia por 10 dias.
Os animais foram monitorados quanto à sobrevivência por 21 dias e gráficos Kaplan Meier.
Conforme mostrado nas Figuras 1 e 2, o Composto 514eoComposto 588 proveram sobrevivência completa que foi estatistica-
608/6808 ! | mente significante dos controles tratados com veículo (P<0,0001). | Tabela 6. Modelo de Camundongo Terapêutico para Influenza (Dosagem OQ l É 48 horas pós-infecção com 30 mg/kg de BID x 10 dias)
E | Cas [O eso | Todas as referências providas aqui são incorporadas em sua to- talidade a título de referência. Conforme aqui usado, todas as abreviações, símbolos e convenções estão de acordo com aqueles usados na literatura científica contemporânea. Vide, por exemplo, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2a Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997. Deve ser compreendido que embora a invenção tenha sido des- crita em conjunto com a sua descrição detalhada, a descrição acima preten- de ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações apensas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações que seguem.

Claims (43)

É 1/55 - vá —— . REIVINDICAÇÕES
1. Uso de um composto representado pela fórmula estrutura! que segue (IA): - / “nº Zº Ne : 3 Ae
NC R (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato deser para preparação de uma composição farmacêutica para uso na inibi- ção da replicação de influenza em uma amostra biológica ou paciente, em que: Zé -R*, -F, CI, -CN, -OR*, -CO2R*, -NO> ou -CON(R*)2; Z? é -R*, -OR*, -CO2R*, -NR*2, ou -CON(R*)2; Z? é -H, -OH, halogênio, -NH>2; -NH(C1-C, alquila); -N(C;-C, al- quila)2, -O(C1-C, alquila) ou Cy-C;s alquila que é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C;-C, alquila); R' é -H ou C1-C; alquila; R? é -H; -F; -NHo; -NH(C1-C, alquila); -N(C1-C,a alquila)2; -C=N- OH; ciclopropila que é opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, -OCH;3 e -CH3; ou C1-C, alquila que é opcionalmente substitu- ída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru- po consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila); e Rº é -H, -Cl, -F, -OH, -O(C1-Ca alquila), -NH>, -NH(C,-C , alquila), -N(C1-C, alquila)2, -Br, -CN ou C1-Ca alifático que é opcionalmente substituí- do com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C-C, alquila)o, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -COXC1- Ca alquila) e C1-Ca alcóxi;
í Ri é: A) ) Rº onde o anel T é carbociclo não-aromático C3-C10 opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº ou heterociclo não-aromático de 3-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº ou o anel Te Rº formam opcionalmente um carbociclo de C5-C10 membros não-aromático opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº ou heterociclo não- aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído com um ou mais ca- sos de Jº ; pote a) ii) onde o anel J é heterociclo não-aromático de 3-10 membros opcionalmente — substituído com um ou mais casos de Jº; ou (CRPRIIZAÃO
N ii) )) onde o anel D é um heterociclo não-aromático de 4-10 membros opcional mente substituído com um ou mais casos de Jº'; e cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, -NCO e Q-R”; ou opcionalmente dois Jºedois Jº, respectivamente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(is) eles estão ligados, formam independentemente um anel de 4-8 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE; Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR", -C(O)-, -C(=NR)-, -C(=ENR)NR-, -NRC(ENR)NR-, -CO7z-, -OC(O)-, -C(O)NR', - C(OINRC(O)O-, -NRC(O)NRC(O0)O-, -NRC(O)-, -NRC(OJNR'-, -NRCO>-, -OC(O)NR'-, -S(O)-, -SO>, -SOXNR'", -NRSO>x- ou -NRSOXNR"-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(ORº)O-, -P(0)20-, -CO2SO2- ou -(CRÓR”),-Y*-; Y' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(ENR)NR-, -NRC(=NRJ)NR-, -CO>-, -OC(O0)-, -C(O)NR'-, -C(ONRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(OJNR"'-, -NRCO>-, -
. OC(O)NR"-, -S(O)-, -SOz-, -SO2NR'"-, -NRSO>-, -NRSO2NR"'-, -P(O)(ORJO-, -OP(O)(ORº)O-, -P(0)2O0- ou -CO2SO>-; Ró é: i) -H; ii) um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituí- do com um ou mais casos de Jº*; iii) carbociclo não-aromático C3-C10 ou umgrupo arila carbocíclico de 6-10 membros, cada um opcionalmente e in- dependentemente substituído com um ou mais casos de Jº*; ou iv) um hete- rociclo não-aromático de 4-10 membros, ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, cada um opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais casos de Jº'; ou R$, junto com Q, forma opcionalmente um anel nao-aromático, de 4-8 membros, opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE"; e Rº e R são cada um independentemente -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C-Cs haloalcóxi, Cy-Cg aminoalcóxi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-Cg hidroxi- alcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi ou opcionalmente Rº e R”, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano opcional- mente substituído com um ou mais casos de metila; Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, C;-Cs alquila, C;-Cs haloalquila, C1-Cs cianoalquila, C2-C;s alcoxial- quila, C;-Csg aminoalquila, C1-Cs hidroxialquila, Cy-Ck carboxialquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxi- alcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi; R'* e R'* são cada um independentemente -H, halogênio ou C1- Cçalquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cs aminoalcó- xi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-C; alcoxialcóxi; opcionalmente, R'? e R'*, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano opcionalmente substituído com um ou mais casos de metila; R e R' são cada um independentemente -H ou C,1-C; alquila op-
k cionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C17-Cg haloalcóxi, C;-Cs aminoalcó- xi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-Ce alcoxialcóxi; ou opcional- mente R', junto com Rº e o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, forma um heterociclo não-aromático de 5-7 membros opcionalmente substi- tuído com um ou mais casos de Jº*; R' é independentemente: i) -H; ii) um grupo C1-C6 alquila opcio- nalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente se- lecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, carbociclo C3-C8 não-aromático, heterociclo não-aromático de 5-6 membros, fenila, heteroarila de 5-8 membros, -O(C1-C; alquila), e -C(O)(C1- Cs-alquila); onde cada um dos ditos grupos alquila em -O(C1-Cs alquila) e -C(O)(C1-Ce-alquila) é opcionalmente e independentemente substituído com umou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C;-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)-, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-C,4 alqui- la) e C1-Ca alcóxi; e onde cada um dos ditos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroarila é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE'; ou iii) um carbociclo não-aromático C3-C8 ou um hetero- ciclo não-aromático de 4-8 membros, cada um deles é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais casos de JF; e cada um de Jº* e J”* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, - NRPRº -C(O)RP, -C(=NR)Rº, -C(=NR)NRºRº, -NRC(ENR)NRPRº, -C(O0)OR!, - OC(O)Rº, -NRC(OJR?, -C(OINRºRº, -NRC(OINRºRº, -NRC(OJOR?, - OCONR'Rº, —-C(OINRCOR', -NRC(OINRC(OJOR, -C(O)NR(ORY), -SOANRºRº, -NRSO2R?, -NRSO2ANRºRº, -P(O)(OR), -OP(O)(ORº)z, -P(0)2ORº e -CO2SO2Rº ou, opcionalmente, dois Jº* e dois J”', respectiva- mente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam independentemente um anel de 4-8 membros que é opcionalmente substitu- ído com um ou mais casos de JE;
> : cada JE é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, amido, C1-C; alquila, -O(C1-C; alquila) e -C(O)(C1-Cs-alquila), onde cada um dos ditos grupos al- quila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C;-C, alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COX(C1-C,a alquila) e C1-Ca alcóxi; e Rº é independentemente: i) um grupo C1-C6 alifático opcional- mente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, car- bóxi, amido, -O(C;-Cs alquila), -C(O)(C1-Cs-alquila), carbociclo C3-C8 não- aromático, heterociclo não-aromático de 4-8 membros, grupo heteroarila de 5-10 membros, e grupo arila carbocíclico de 6-10 membros; onde cada um dosditos grupos alquila para os substituintes do grupo C1-C6 alifático repre- sentados por Rº é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alqui- la)a, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C,a alquila), -CO2H, -CO(C1-C, alquila) e C1rC, alcóxi; e onde cada um dos ditos grupos carbociclo, heterociclo, hete- roarila e carbocíclico para os substituintes do grupo C1-C6 alifático represen- tados por Rº é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais casos de JF; ii) um carbociclo não-aromático C3-C8, ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, cada um deles é opcionalmente e indepen- dentemente substituído com um ou mais casos de JE'; ou ii) uma heteroarila de 5-10 membros, ou grupo arila carbo- Cíclico de 6-10 membros, cada um deles é opcionalmente e independente- mente substituído com um ou mais casos de JF"; e Rº e Rº são cada um independentemente Rº ou -H; ou opcio- nalmente, Rº e Rº, junto com o átomo(s) de nitrogênio ao(s) qual(ais) eles estão ligados formam, cada um independentemente, um heterociclo não-
aromático de 5-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais ca- sos de JE"; p é independentemente 1, 2, 3 ou 4; té 0,1 ou 2; jétouzde zé 1lou2.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula Estrúlura! ():
Z
RA =N 3
NÓ N Rº (O), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R' é-H. R? é -H, -F, -CH3, -CH2OH ou -NH;; e Rº é -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-Ca alquila), -OH, -NH>, - NH(C1-C, alquila) ou -N(C;-C, alquila),.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato dequeR?é-Hou-CH;.
4. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Rº é: e ME o Re bo os Rº RREO bh, RT RUREO bh, Leo i RÃ Rã Se É “ RW: ou R St >. S onde: o anel A é carbociclo não-aromático C3-C10 opcionalmente
: substituído mais com um ou mais casos de Jº ou heterociclo não-aromático de 3-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de JO; os anéis B e C são cada um independentemente um heterociclo não-aromático de 4-10 membros opcionalmente e independentemente subs- tituído mais com um ou mais casos de Jº; o anel D é um heterociclo não-aromático de 4-10 membros op- cionalmente substituído com um ou mais casos de Jº*; ou o anel A e Rº formam opcionalmente um carbociclo ou heteroci-
cloem ponte, de 5-10 membros, não-aromático, ou o anel A e Rº formam opcionalmente um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, ou o anel A e R** formam opcionalmente um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, onde cada carboci- clo é opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jô, e onde cada heterociclo é opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº,
Q? é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(ENR)NR-, -NRC(ENRJ)NR-, -CO7z-, -OC(O)-, -C(O)NR"-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O0)-, -NRC(O)NR'-, -NRCO>-,
-OC(O)NR-, -S(O)., -SO>, -SOXNR"-, -NRSO> ou -NRSOJ-NR"-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(OR?)O-, -P(0)20-, -CO28SO>z- ou -(CRR”),-Y*-;
OQ? é independentemente uma ligação, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(ENR)NR-, -CO>, -C(O)NR'-, -SOz-, -SO2NR'", -C(O)NRC(0)O- ou -(CRR)Y*-,
opcionalmente, cada OQ? e O?, junto com R$, forma independen- temente um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE;
Rº e Rº são cada um independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, C;-C;s alquila, C1-Cs haloalquila, C1-C;k cianoalquila,
C2Cs alcoxialquila, C;--Cs aminoalquita, C1-Cg hidroxialquila, C;-Cg carboxi- alquila, Cy1-Cg alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Ck aminoalcóxi, C1-C;g cianoalcóxi, C1-C6 hidroxialcóxi ou C2-Cg alcoxialcóxi; ou Rº, junto com Q? e Rô, formam
: opcionalmente e independentemente um anel não-aromático, de 5-7 mem- bros, opcionalmente substituído com um ou mais casos de JF; R'º é independentemente -H ou um grupo C1-C6 alquila opcio- nalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente se- lecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Ck aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi, C2-Cs alcoxialcóxi, carbociclo C3-C8 não-aromático, feni- la, ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, e um grupo heteroarila de 5-6 membros, onde cada um dos ditos grupos carbociclo, fenila, heteroci- cloe heteroarila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alquila, C1-Cs halo- alquila, C;-Cs cianoalquila, C3-Cs alcoxialquila, C;-Cs aminoalquila, C1-Cs hidroxialquila, C1-Cg alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-Ck aminoalcóxi, C1-Cg ciano- alcóxi, Cr-Cs hidroxialcóxi e Ca-Cg alcoxialcóxi; R"!, Rº, R? e Rº são cada um independentemente -H, halogê- nio ou C1-C; alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C;-C6 aminoalcó- xi CrCscianoalcóxi, Cy-Cs hidroxialcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi; opcionalmente, R** e R**, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano opcionalmente substituído com um ou mais casos de metila; n, m e k são cada um independentemente 0, 1 ou 2; x e y são cada um independentemente 0, 1 ou 2; e zé lou?
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que: Z' é -H, -F, -Cl, -CF3, -CH3 ou -CN; Z? é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila);
. Zº é -H ou C1-C;k alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila); Ré-H Rº? é independentemente -H, -CI ou -F; Rº e R7 são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano; cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1- Ca alquila, Ci-C, haloalquila, C1-C4 hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila, -O(C1- Ca alquila), -NH2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C, alquila)2; cada Rº é independentemente -H ou -CHs; R*' e R? são cada um independentemente -H ou -CH;3; e R'? e R!?º são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto é representado por qualquer uma das Fórmulas Estrutu- rais (II), (III), (IV) e (V): À 2 1 () FL (E “A R*1º RURIZ R5 A Ra RI Rs [| LS [| LS
NON NON H ; H (11) (11) EO o Fm RURIO DN A Rº FN . FN R13 Ru ED) É OS (TIS
NON NON H e H 5 (IV) V)
. ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ré independentemente -H, -ClI, ou F; cada R e R' é independentemente -H ou C1-Cs alquila; o anel A é um carbociclo não-aromático C4-C7 opcionalmente substituído; os anéis B e C são cada um independentemente um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; o anel D é um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, op- cionalmente substituído.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula Estrutura (XIA) ou (XIB) que segue: infos E. N fl NistixoNe Sã a NS R** RUiRiI2 R5 F R14 RUiRIZ hs NON nº N H ou H (XIA), (XIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: o anel A é um anel de 5-7 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cs alquila, C2-Cs al- quenila, -NH>, -NH(C1-Cs alquita), -N(C;-Cs alquila)o, -O(C1-C6 alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C:-Cs alquila), -C(O)N(C-Cs alquila),, -C(O)(C1-Cs- alquila), -OC(O)(C;-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C;-Cs alqui- la)C(O)(C1-C;s alquila) e -CO2Rº”; onde cada um dos ditos grupos alquita e alquenila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquita), -N(C1-Ca alqui- la), -OCO(C1-C, alquita), -CO(C1-C,4 alquila), -CO2H, -COX(C1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi; xéOouienébõoul;
: Qº é -O-, -NH-, -N(CH3)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)- -NHC(O0)-, — -N(CH3)C(O), -NHC(O)INR, -N(CH3)C(O)NR'- -NHCO>-, -N(CH3)CO>2-, -OC(O)NR'-, -NHSO>-, -N(CH3)SO2-, -SO2NR'- ou -(CRºR”),-
YA Rº é independentemente i) -H; ii) um grupo C1-C6 alifático op- cionalmente substituído com um ou mais casos de Jº*; ili) um carbociclo C3- C8 não-aromático opcionalmente substituído com um ou mais casos de JO; iv) um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais casos de JO v)ouum bheterociclo não-aromático de 4-8 membros opcionalmente substitu- ido com um ou mais casos de Jº* ou vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de J;e cada um de Jº e Jº* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, R?, -OR?, -SRº, -S(O)R?, -SO2Rº, - NHRº% -C(OJ)Rº, -C(0)OR", -OC(O)R”, -NHC(O)R?, -C(O)NHRº, - NHC(O)NHR"*, -NHC(O)OR?, -OCONHRº, -NHC(O)NHC(0)OR?, -N(CH3)Rº, -N(CHs3)C(O)Rº -C(O)N(CHaRº%, -N(CH3)C(O)NHRº, -N(CH3)C(0)OR", -OCON(CH3)Rº, -C(OINHCO2R, -C(OIN(CH3)CO2R”, -N(CHa)C(O)NHC(O0)OR?, -NHSO2R", -SO2NHR?, -SO2N(CH3)Rº e -N(CHs3)SO2R”.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o grupo -[C(R"?R'*)).-anelA-Q?-R* é independentemente selecionado de:
À Í o Í 0! HN.
Rô Í os Ré Í o o Os To o fel ao, ht Ser he. 2 Í Or Dos ; ” Í (as) Í [219 RE os REP A o nº o1 or o o o o o H o he, ho O .Ró o o RE. o * Pa M Z 8 Y Pio á FER Í A te A -Ró he, Í > SS eo Mara, ão ao Pad, art O Mo, Exa, RE NE e HE or "Rê CARS os o N o hs Monge Em Ee, NAO a cite RA Rº Y"R5 onde cada um dos anéis A1-A27 é independentemente e opcionalmente mais substituído cada um dos anéis A1-A27 é opcionalmente e independente- mente mais substituído com um ou mais substituintes independentemente — selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C>2 alquita), -NH(C1-C2 alquila)2, C1-C2 alquila, C1-C? haloalquita, C1- C> hidroxialquila, C2-C, alcoxialquila, C1-C2 alcóxi, C1-C2 hidroxialcóxi, C1-C2 haloalcóxi, C2-C, alcoxialcóxi, -CO2H e -CO2(C1-C4 alquita); R$ é: i) -H; i)) um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído; ji) um carbociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído; ou iv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; onde cada um dos ditos grupos alquila representado por Ré é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente
- selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquita), -N(C1-C, alquita)a, -OCO(C1-C,4 alquita), -CO(C1-C4 alqui- la), -CO2H, -COXC1-C4 alquila), C1-Ca alcóxi; um carbociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído, e um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; e onde cada um dos ditos carbociclos e heterociclos representa- dos por R5 e referidos para os substituintes do grupo C1-C6 alquila repre- sentados por Rº é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-Ca alquila), -NH>, - NH(C1-Ca alquita), -N(C1-C,4 alquila)o, -C(O)(C1-Ca alquila), -OC(O)(C1-C4 alquila), -C(0)O(C1-C, alquila) e -CO2H, cada um dos ditos grupos alquila sendo opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C,4 alquila), -N(C1-C4 alquila)2, -OCO(C1-C, alquita), -CO(C1-C4 alquita), -CO2H, -CO2(C1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi.
9. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula Estrutural (XIIA) ou (XIIB) que segue:
F
S F Das ss) A AA Ft Re E. À Í Yu FA RURº R
NI TA
H NON ou H QIA) (XIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: o anel B é opcionalmente mais substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenila, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)>2, -O(C1-Cs alquita), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-Cs al- quila), -C(O)N(C1-C6 alquita)a, -C(O)(C1-Ce-alquila), -OC(O0)(C1-C6 alquila),
E -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)C(O)(C1-Cs alquila), e -CO2R”; onde cada um dos ditos grupos alquila e alquenila é opcionalmente e independen- temente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, —-NH(C-C, alquila), -N(C1-C, alquila)a, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-Ca alqui- la), -CO2H, -COXC1-C, alquila) e C1-Ca alcóxi; yédoul; O? é independentemente -C(O)-, -COz-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)- , -C(O)NHC(0)O-, -C(O)N(CH3)C(0)O-, -SO2-, -SO2NH-, -SO2N(CH3)- ou (CRRI Ye R$ é independentemente i) -H; ii) um grupo C1-Cs-alifático opcio- nalmente substituído com um ou mais casos de JC; iii) um carbociclo C3-C8 não-aromático opcionalmente substituído com um ou mais casos de J“*; iv) um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais casos de J;v) ouum heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº* ou vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº'; e cada um de Jº* e Jº* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº?, -SRº, -S(O)Rº?, -SO2Rº, - NHRº% -C(OIR?, -C(OJOR?, -OC(O)Rº, -NHC(OJRº, -C(O)NHRº, - NHC(O)NHR", -NHC(O0)OR?, -OCONHR, -NHC(O)NHC(0)OR", -N(CH3)Rº, -N(CHa)C(O)Rº, -C(O)N(CHaRº, -N(CH3)C(O)NHR", -N(CHa)C(0)OR”, -OCON(CH3)Rº, -C(O)NHCO2R", -C(O)N(CH3)CO2R?, -N(CHa)C(O)NHC(0)OR?, -NHSO2Rº, -SOXNHRP, -SO2N(CHa)R! e -N(CH3)SO2R".
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o anel B é independentemente selecionado de uma das estruturas mostradas abaixo:
nd bo > o. & O a O! L de onde cada um dos anéis B1-B9 é opcionalmente e independen- temente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>z, - NH(C1-C>2 alquita), -NH(C1-C> alquila)2, C1-C2 alquila, C;-C2 haloalquila, C1- C> hidroxialquila, Cz-C, alcoxialquila, C1-C2 alcóxi, C-C2? hidroxialcóxi, C1-C2 haloalcóxi, C2-Ca alcoxialcóxi, -CO2H e -CO(C1-C, alquila); e Rº é independentemente: ) -H; ii) um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C1-C, alquila), -NH>, - NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alquila)2, -C(O)(C1-C4 alquila), -OC(0)(C1-Ca alquila), -C(O0)O(C1-C, alquila), -CO2H, carbociclo C3-C8 não-aromático, he- terociclo não-aromático de 4-8 membros, fenila e heteroarila de 5-6 mem- bros; iii) um carbociclo C3-C; não-aromático, um heterociclo não- aromático de 4-7 membros, um grupo fenila ou um anel heteroarila de 5-6 membros, cada um deles é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-Ca alqui- la), -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C4 alquila)., -C(O)(C1-Ca alquita), -OC(0)(C1- Ca alquita), -C(0)O(C1-C, alquila) e -CO2H; onde cada um dos ditos grupos alquila para os substituintes de Rºéindependentemente e opcionalmente substituído com um ou mais subs- tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê- nio, ciano, hidróxi, oxo, -NH» -NH(Cr-C, alquila), -N(C;-C, alquila)2,
-. -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C,4 alquita), -CO2H, -COXC1-Ca alquila) e C1-Ca alcóxi; e onde cada um dos ditos carbociclo, fenila, heterociclo e heteroa- rila para os substituintes do grupo alifático C1-Cs representados por Rº é in- dependentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -NH>, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquita)2, -OCO(C1-Ca alquita), -CO(C1-Ca alquila), -CO2H, -CO2(C1-C, alquila) e C1-Ca alcóxi.
11. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela fórmula estrutural (XIII) que segue: AEE Rizo =N “A
NON
H XI), ou um sal farmaceuticamente aceitável! do mesmo, onde: o ane! C é independentemente selecionado de
AONSORES ONO ORAC No ON ON o N “Ro R1º Ro Ro Ro o onde cada um dos anéis C1-C5 é opcionalmente e independen- temente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, - NH(C1-C> alquita), -NH(C1-C2 alquila)o, C1-C2 alquila, C1-C2 haloalquila, C1- C> hidroxialquila, C2-C, alcoxialquila, C1-C2 alcóxi, C1-C2 hidroxialcóxi, C1-C2 haloalcóxi, CC, alcoxialcóxi, -CO2H e -CO2(C1-C, alquila); e R'º é -H ou C1-Cs-alquila.
12. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula Estrutural (XIV) que segue:
F Á Am À > o B FN RB RI NDO ([ IS
NON
H (XIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: o anel D é selecionado do grupo consistindo em rw eo
A Se SN Á Nosdr Ê eo) to» ne cada um dos anéis D1-D7 é opcionalmente e independentemen- te substituído com um ou mais substituintes independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-C,a alquila), -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)a, -C(O)(C1-Ca alquila), -CO2H e -COX(C1-C, alquila), onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substitu- intes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)a, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C, alquita), -CO2H, -CO(C1-C, alquita) e C1-C4 alcóxi; cada Rº é independentemente -H, C1-C;s alquitla ou -C(O)(C1-C6 alquila), onde cada uma das ditas porções alquila é opcionalmente e inde- pendentemente substituída com um ou mais grupos selecionados de halo- gênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C-C, alquila)>, -OCO(C1-C, alquita), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -CO(C1-C4 alquila) e C1-Ca alcóxi; e zé
13. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato dequeRié:
o E. o
RO Rº qu Ru Re i onde: o anel E é um carbociclo não-aromático C4-C1o opcionalmente mais substituído com um ou mais casos de Jô; o anel F é um heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcio- —nalmente substituído com um ou mais casos de JF; Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cs alquila, C1-Cs5 haloalquila, C1-Cgk cianoalquila, C2-Cg alcoxial- quila, C1-Cs aminoalquita, C1-Cg hidroxialquila, C-Cs carboxialquila, C1-C6 alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-Cs hidroxi- alcóxiouC>2-Cs alcoxialcóxi; R"', Rº, R*? e R'? são cada um independentemente -H, halogê- nio ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-Cs ami- noalcóxi, C;-Cscianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi; opcionalmente, R'* e R*º, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano, opcionalmente substituído com um ou mais casos de metila; séo0,1ou2e xé O, 1ou2.
14. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fa- to de que o anel F $ selecionado de qualquer um dos anéis F1-F6: Si en eo Side Seo Sexo SO agro RNA ego ag EN cada um dos anéis F1-F6 é opcionalmente e independentemente substituí- do;e cada R é independentemente -H ou C1-C; alquila opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais substituintes independen-
. temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-C6 cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-C; alcoxialcóxi; cada um dos anéis F1-F6 é independentemente e opcionalmente — substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-C,4 alcóxi e C1-Ca alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidóxi e -O(C1-C, alquila); Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1-C, al- quila, CC, haloalquila, C;-C, hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila, -O(C1-Ca alquila), -NHa, -NH(C1-Ca alquita) ou -N(C1-C, alquila),; e o anel E é um carbociclo não-aromático C4-Cg opcionalmente mais substituído com um ou mais casos de Jº.
15. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato dequeR'é R23 nº R2 = o 2— ga ado A SE, x fes E Q R$ qu RÁ Nes RO RM Não R2º > R25 RE a Rº Rº. G3 e 22 Rº. Rº. FE Z Ae ATÉ Ae, R$ Ru < Rº R$ Ru . R$ gu À Ró : R5 , OU Roo cada um dos anéis G1-G4 é independentemente um carbociclo em ponte não-aromático de 5-10 membros opcionalmente mais substituído com um ou mais casos de Jº e o anel G5 é um heterociclo em ponte não- aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou —maiscasos de dJº; X é -O-, -S-, ou -NRº-; Rº e Rº são cada um independentemente -H, halogênio, ciano,
: hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cs alquita, C1-Cs haloalquila, C1-Cs cianoalquila, C2-C; alcoxialquila, C1-Cs aminoalquila, C1-Cs hidroxialquila, C1-Cg carboxi- alquila, C1-Cg alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-C6 aminoalcóxi, C1-Cg cianoalcóxi,
C1-Cs hidroxialcóxi ou C2-Cg alcoxialcóxi;
R'? e R'*º são cada um independentemente -H, halogênio ou C1- Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-C6 aminoalcó- xi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-C6 hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi;
opcionalmente, R'? e R'*, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano, opcionalmente substituído com um ou mais casos de metila;
R2', R2, R3, Rº e R?º são cada um independentemente -H, ha- logênio, -OH, C1-Cs alcóxi ou C1-Cg alquila opcionalmente substituída com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1- Cs haloalcóxi, C1-Cg aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2- Cs alcoxialcóxi;
Rº é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, amino, carbóxi, C1-C6 alcóxi, C1-Cs haloal- cóxi, C1-Cg aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cs alco- xialcóxi;
cada um de Jº e Jº é selecionado do grupo consistindo em halo- gênio, ciano, hidróxii -NHz -NH(C-C, alquila), -N(C1-Ca — alquila)?, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C,4 alquila), -CO2H, -CO(C1-C4 alquila), C1-Ca alcóxi e C1-Ca alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituin- tes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1- Ca alquila); gé0o 1ou2; xé 0, 1lou2e ré 1ou2.
.
16. Uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fa- to de que: OQ? é independentemente -O- ou -CO>-, Z' é-H,-F ou -CI; Zé Pé R$ é independentemente: i) -H ou ii) um grupo C1-Cg-alquila op- cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila,y -O(C-C, alquila), -NH2, -NH(C-C, alquila), -N(C-C, alquila)2, -C(O)(C1-C,a alquita), -OC(O)(C1-C, alquila), -C(0)O(C1-Ca alquita), -CO2H, Carbociclo C3-C8 não-aromático, heterociclo não-aromático de 4-8 mem- bros, fenila e heteroarila de 5-6 membros; onde cada um dos ditos grupos alquila referidos nos substituin- tes do grupo C1-C6 alquila representados por Rº é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C,1-C, alquila), -N(C1-Ca alquita)a, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-C,4 alqui- la), -CO2H, -COXC1-C, alquita) e C1-C, alcóxi; e onde cada um dos ditos carbociclo, fenila, heterociclo e heteroa- rila referidos nos substituintes do grupo C1-C6 alquitla representados por Ró é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substitu- intes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alqui- la), -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CO2(C1-C,4 alquila) e C1-Ca alcóxi.
17. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que: Ré: ELOA 8 fe Ee RR ne R,
- o anel A é um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 mem- bros, não-aromático ou o anel A e Rº formam opcionalmente um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros ou o anel A e Rº formam opcio- nalmente um anel carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros —não-aromático ou o anel A e R** formam opcionalmente um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, onde cada um dos ditos carbociclos é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº e onde cada carbociclo é independentemente e opcio-
nailmente substituído com um ou mais casos de Jº;
Z' é -H,-F ou CI;
Q? é independentemente -O-, -CO7z, -OC(0)-, -C(O)NR"-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O), — -NRC(OINR", — -NRCO>-, -OC(O)NR"-, -P(O)(ORJO-, -OP(O)(OR?)O-, -P(0)20-, -CO28SO2- ou -(CRR”)-Y*-;
Yº é -O-, -CO7-, -OC(O)-, -C(O)NR'-, -C(O)NRC(0)O-,-NRC(O)-,
-NRC(OINRt-, -NRCOz, -OC(O)NR'-, -P(OX(ORJO-, -OP(O)(OR?)O-, -P(0)20- ou -CO2SO>-;
R$ é: ) -H; ii) um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído; iii) um carbociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído; iv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; v)
um grupo fenila opcionalmente substituído; vi) uma heteroarila opcionalmen- te substituída de anel de 5-6 membros; ou, opcionalmente, junto com R e o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, forma um heterociclo não- aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros; e o dito grupo alquila representado por Rº é opcionalmente substi-
tuído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alqui- la), -N(C1-Ca alquila),, -OCO(C1-Ca4 alquila), -CO(C1-C, alquita), -CO2H, -COC1-C4 alquila), C1-Ca alcóxi, -NRCO(C1-C, alquila), -CONR(C1-Ca alqui- la), -NRCO2C1-C,4 alquila), um carbociclo não-aromático C3-C; opcionalmen-
te substituído com um ou mais casos de JF, um heterociclo não-aromático de 4-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de JF'; e uma fenila opcionalmente substituída com um ou mais casos de JF';
E onde cada um dos ditos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroa- rila representados por Rº é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-C, alqui- la), -NHo, -NH(C-C, alquila), -N(C;-C,4 alquita)o, -C(O)(C1-C4 alquila), - OC(O)(C1-C4 alquila), -C(0)O(C1-C, alquila) e -CO2H, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-Ca alquila)., -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alqui- la) e C1-C, alcóxi; cada um de Rº e Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1-C,a alquila, C1-C,4 haloalquila, C1-C4 hidroxialquila, C2-Ca alcoxial- quila, -O(C1-C, alquila), -NH2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C, alquila)2; R"!, R2, Re R'* são cada um independentemente -H, halogê- nio ou C1-Cs alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidró- xi, e C1-Cçg alcóxi; e cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-Cs alquila, -NH2, -NH(C1-Cs al- quila), -N(C1-Cs alquila)2, -O(C1.Cs alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-Cs alqui- la), -C(O)N(C1-Cs alquila)., -C(O)(C1-Cs-alquila), -OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquita), -N(C1-Cs alquila)C(O)(C1-C;6 alquila), e -CO2R?; onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, al- quila), -N(C1-C, alquila)o, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alquita), -CO2H, -CO(C1-C,4 alquita) e C1-C, alcóxi; e néOboui; xéboul.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fa- to de que:
" Ri é: R2º ão La r R * Rº ATE, x COR x Rº Rº Qu RÉ 7 Rô Re COR ; 22 - > RS . RA a Ss
R Fr : 3 do! ss ss Ls RP Rº O coRo RB RM COR "0 RARO CORE cada um dos anéis G1-G4 é independentemente um carbociclo em ponte não-aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº e o anel G5 é um heterociclo em ponte não- aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº; Xé-Oos; R2', R2, R$, R?º e R?º são cada um independentemente -H, ha- logênio, -OH, C1-Cs alcóxi ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-Cs alquila, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cg alquila)», -O(C1.Cs alquila), -C(O)NH>, -C(O)NH(C1-Cs alquila), - C(O)N(C:-C; — alquitla)>—, — -C(O)(C1-Cs-alquila), -OC(O)(C1-C; =— alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-C; alquita)C(O)(C1-Cs alquila); Rº é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi; Ré-H;, R? é -H, -F ou -CI; Z' é -H, -F ou CI; Zé Z'é-H
. R$ é -H, uma C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída; cada R$ é independentemente -H, halogênio, hidróxi, C1-C, al- quila, C1-Ca haloalquila, C1-C,4 hidroxialquila, C2-Ca alcoxialquila ou -O(C1-Ca alquila); cada um de Rº, R'º e R*º é independentemente -H ou C1-C, al- quila; R2!, R2, R3, Rº e Rºº são cada um independentemente -H, ha- logênio, -OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-Cg6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, hidróxi, C1-Cs alquila e -O(C1-Cs alquila); e cada um dos anéis G1-G5 é independentemente e opcionalmen- te substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(C1-Cs alquita), -N(C1-Cçs alqui-
15. la)o, -O(C1.C6 alquila), C1-C, alquita que é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hi- dróxi e C1-C, alcóxi; gé oO, louz2Ze ré 1iou2.
19. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o grupo -[C(R"?R*9L-anelA-Q?-Rº é independentemente: a AE
AR O ANP o ou O R ;onde cada um dos anéis A14 e A28 é opcionalmente e independen- temente mais substituído; e Rº é um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído; um car- —bociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído; ou um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; ou opcionalmen- te, junto com R e o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, forma um heterociclo não-aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros.
20. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado
: pela Fórmula Estrutural (IA):
P 3 S O : Í — Ng
NX Rº (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: Z! é -R*, -F, CI, -ON, -OR*, -CO2R”, -NO,? ou -CON(R"*)2; Zé -R*, -OR*, -CO2R*, -NR*2 ou -CON(R*)>; Zº é -H, -OH, halogênio, -NH3; -NH(C1-C, alquila); -N(C1-C, al- quila)a, -O(C1-Ca alquila) ou C1-Cs alquita que é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila); R' é -H, C1-Cs alquila, -S(0)2-R" ou -C(O0)OR"; R? é -H; -F; -NHo; -NH(C1-Ca alquita); -N(C1-C4a alquila)2; -C=N- OH; ciclopropila que é opcionalmente substituída com um ou mais substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, -OCH3 e -CH3; ou C1-C, alquila que é opcionalmente substitu- ída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do gru- po consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila); e Rº é -H, -Cl, -F, -Br, -OH, -O(C1-C, alquila), -NH>, -NH(C1-C, al quila), -N(C1-C,a alquila)2, -CN ou C1-C, alifático que é opcionalmente substi- tuído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-C, alqui- la), -N(C-Ca alquita)—, -OCO(C1-Ca alquila), -CO(C1-C, alquita), -CO>2H, -CO2(C1-C4 alquila) e C1-C4 alcóxi; Ré: | RE a RES Mm Sa Rº RURE R, Rº RIRAO hs ;
à an De E RU R? , 2 dk To RR ou F onde:
o anel A é carbociclo não-aromático C3-C10 opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº ou heterocicio não-aromático de 3-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de
98 os anéis B e C são cada um independentemente um heterociclo não-aromático, de 4-10 membros, opcionalmente e independentemente substituído mais com um ou mais casos de Jº;
o anel D é um heterociclo não-aromático, de 4-10 membros, op-
cionalmente substituído com um ou mais casos de JO o anel A e Rô formam opcionalmente um carbociclo ou heteroci- clo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, ou o anel A e Rº formam opcionalmente um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático ou o anel A e R** formam opcionalmente um carbociclo ou
—heterociclo em ponte de 5-10 membros, não-aromático, onde cada carboci- clo é opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº e onde cada heteroociclo é opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº;
cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, -NCO, e Q-Ró; ou opcionalmente dois 3º e dois Jº, respectivamente, junto com o(s) átomo(s)s ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam independentemente um anel de 4-8 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE;
Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR"-, -C(O)-,
-C(ENR), -C(ENR)NR-, -NRC(ENR)NR-, -CO>z-, -OC(O0)-, -C(O)NR', - CIOINRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(OJ)NR'-, -NRCO>-, -OC(O)NR'-, -S(O), -SOxO -SO2NR"-, -NRSO> ou -NRSO-NR"-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(OR)O-, -P(0)20-, -CO2802- ou -(CRºR)p-Y*-;
e O? é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -C(ENR)-, -CEENR)INR-, -NRC(ENR)NR-, -CO>-, -OC(0)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -NRCO>z-, - OC(O)NR-, -S(O0), -SO-O -N(R)ISO>, -SO2N(R)-, — -NRSOXNR-, 5º -P(OXNORJO-, -OP(O)(OR%)O-, -P(0)20-, -CO280z2- ou (CRR”),-Y'-; e OQ? é independentemente uma ligação, -C(O)-, -C(=NR)-, -C(ENRINR-, -NRC(=ENR)NR-, -COz-, -C(O)NR-, -SO7>, -SO2N(R)-, -C(OINRC(0)O- ou -(CRºR”),-Y*-, cada Y' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, - C(O)- -CENR)-, -C(EENRJNR-, -NRC(=NR)NR-, -COz-, -OC(O)-, -C(O)NR-, - C(OINRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(OJ)NR-, -NRCO>-, - OC(OJ)NR-, -S(O)-, -SO2-, -N(R)SO>-, -SO2N(R)-, -NRSO2NR-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(OR?)O-, -P(0)20- ou -CO2S0O>-; R$ é: ) -H; ii) um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituí- docomum ou mais casos de Jº*; iii) carbociclo não-aromático C3-C10, ou um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, cada um opcionalmente e in- dependentemente substituído com um ou mais casos de Jº*; ou iv) um hete- rociclo não-aromático de 4-10 membros, ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, cada um opcionalmente e independentemente substituído com um —oumais casos de Jº'; ou R$, junto com cada um de Q', O? e Q?, opcionalmente e inde- pendentemente forma um anel não-aromático, 4-8 membros, opcionalmente substituído com um ou mais casos de JF; e Rº e R7 são cada um independentemente -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-C6s alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-C6 aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-C6 hidroxi- alcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi ou, opcionalmente, R$ e R, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano opcional- mente substituído com um ou mais casos de metila; Rº e Rº são cada um independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cs alquila, C1-Cg haloalquila, C1-Cg cianoalquila,
. C2-Cs alcoxialquita, C1-Cç aminoalquila, C1-Cs hidroxialquila, C1-Cs6 carboxi- alquila, C1-C;g alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-C6 aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi ou Ca-Cs alcoxialcóxi; ou Rº, junto com Q? e Ró, opcio- nalmente e independentemente forma um anel não-aromático, de 5-7 mem-
bros, opcionalmente substituído com um ou mais casos de JEI; ou R*º é independentemente -H ou um grupo C1-Cs alquila opcio- nalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente se- lecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6g aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, Ci-Cs hidroxialcóxi, Ca-Cg alcoxialcóxi, carbociclo C3-C8 não-aromático, feni- la, heterociclo não-aromático de 4-8 membros, um grupo heteroarila de 5-6 membros, onde cada um dos ditos grupos carbociclo, fenila, heterocíclo e heteroarila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alquila, C,-Cs halo- alquila, C1-Cg cianoalquila, C2-Cs alcoxialquila, C;-Cs aminoalquila, C1-Cs hidroxialquila, C1-Cs alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C1-C6 aminoalcóxi, C,-Cs ciano-
alcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-C; alcoxialcóxi;
R!, Rº, Rº e R'º são cada um independentemente -H, halogê-
nioouC,-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-C6 aminoalcó- xi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi;
opcionalmente, R*? e R** junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclopropano, opcionalmente substituído com um ou mais casos de metila;
R e R' são cada um independentemente -H ou C1-Cs alquila op- cionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano,
— hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-Ck aminoalcó- xi, C1-C6 cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi; ou opcional- mente R', junto com Rº e o átomo de nitrogênio al qual eles estão ligados,
30/55 | - forma um heterociclo não-aromático de 5-7 membros opcionalmente substi- tuído com um ou mais casos de Jº'; R" é independentemente: i) uma C1-C6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidroxila, -NH>, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1+-C6 alquila),, C1-C; alcóxi, C7-Cg haloalcóxi, C;-C6s aminoalcóxi, C1-C6 cianoalcóxi, C1-Ces hidroxialcóxi e Ca-Cs alcoxialcóxi; ou ii) um grupo C3-C6 carbocíclico, um grupo heteroarila de 5-6 membros, ou um grupo fenila, cada um opcional- mente e independentemente sendo substituído com um ou mais substituin-
tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, nitro, -NH2, -NH(C1-Cs alquita), -N(C1-Cs alquila)a, C1-C6 alquila, C1-Cg haloalquila, C1-Cs cianoalquila, C1-Ce-hidroxialquila, C2-Cs- alcoxialquila, C1-Cs-aminoalquila, C1-Cs alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C;-Cs ami- noalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs-hidroxialcóxi e Ca-C6 alcoxialcóxi;
R' é independentemente: i) -H; ii) um grupo C1-C6 alquila opcio- nalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente se- lecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, Carbociclo C3-C8 não-aromático, heterociclo não-aromático de 5-6 membros, fenila, heteroarila de 5-6 membros, -O(C1-Cs alquila) e -C(0)(C1-
Cçalquila); onde cada um dos ditos grupos alquila em -O(C1-Cs alquila) e -C(O)(C1-Ce-alquita) é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)., -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -COC(C1-Ca alqui-
la)eCrCa alcóxi; e onde cada um dos ditos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroarila é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE'; ou ii) um carbociclo não-aromático C3-C8, ou ou um he- terociclo não-aromático de 4-8 membros, cada um deles é independente- mente e opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE; e
| 30 cada um de Jº* e J”* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, - NRPRº, -C(O)R, -C(=NR)Rº, -C(ENR)NRPRº, -NRC(ENRINRºRº, -C(0)OR", -
: OC(O)Rº, -NRC(OJR?, -C(OINRºRº, -NRC(O)NR"Rº, -NRC(O)ORº, - OCONR”Rº, -C(O)NRCORº, -NRC(O)NRC(O0)OR", -C(OINR(OR),0-SONRºR?, -NRSO2Rº, -NRSOANRºRº, -P(O)(ORº)2, -OP(O)(ORº)2, -P(O)2(ORº), e -CO2SO2R" ou, opcionalmente, dois Jº e dois JP, respectivamente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão |i- gados, formam independentemente um anel de 4-8 membros que é opcio- nalmente substituído com um ou mais casos de JF'; cada JE! é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, amido, C1-Cs alquila, -O(Cr-Cs alquila) e -C(O)(C1-Cs-alquila), onde cada um dos ditos grupos al- quila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH,, -NH(C1-C, alquila), -N(C:-C, alquila)2, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-C4 alquita), -CO2H, -COXC1-C, alquila) e C1-Ca alóxie cada R? é independentemente: i) um grupo C1-C6 alifático op- cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, amido, -O(C1-Cs alquila), -C(O)(C1-Ce-alquila), carbociclo C3-C8 não-aromático, heterociclo não-aromático de 4-8 membros, grupo heteroarila de 5-10 membros e grupo arila carbocíclico de 6-10 membros; onde cada um dos ditos grupos alquila para os substituintes do grupo C1-C6 alifático repre- sentados por Rº é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alqui- la)2, -OCO(C1-C4 alquita), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COXC1-C, alquila) e C1-C, alcóxi; e onde cada um dos ditos grupos carbociclo, heterociclo, hete- roarila e carbocíclico para os substituintes do grupo C1-C6 alifático represen- tados por Rº é opcionalmente e independentemente substituído com um ou —maiscasosdeuJ"'; ii) um carbociclo não-aromático C3-C8, ou ou um heteroci- clo não-aromático de 4-8 membros, cada um deles é opcionalmente e inde-
h pendentemente substituído com um ou mais casos de JE ii) uma heteroarila de 5-10 membros, ou grupo arila carbo- cíclico de 6-10 membros, cada um deles é opcionalmente e independente- mente substituído com um ou mais casos de JF'; e Rº e Rº são cada um independentemente Rº ou -H; ou opcio- nalmente, Rº e Rº, junto com o átomo(s) de nitrogênio ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam, cada um independentemente, um heterociclo não- aromático de 5-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais ca- sos de JE'; p é independentemente 1, 2, 3 ou 4; n e m são cada um independentemente O ou 1 quando os anéis A e B são de 3-6 membros; ou n e m são cada um independentemente 0,1 ou 2 quando os anéis A e B são de 7-10 membros; e ké 0,1 ou2; x e y são cada um independentemente O, 1 ou 2; zé louzde contanto que se Y* for uma ligação, então Rº não é nem H nem um grupo C1-Cs alifático; e contanto que se cada O? e O? for independentemente uma liga- ção,entãoRºnãoé nem H nem um grupo C1-C; alifático.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula Estrutural (1): 2 " 3
NON Rº : ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: R'é-H. R? é -H, -F, -CH3, -CH2O0H ou -NH;>, R? é -H, -Cl, -F, -Br, -CN, -CF3, -O(C1-C, alquila), -OH, -NH>, |
33/55 | " -NH(C1-C, alquita) ou -N(C1-C, alquila)>;
o anel A é um carbociclo ou heterociclo não-aromático C3-C8, o carbociclo e o heterociclo opcionalmente mais substituídos com um ou mais casos de Jº e Jº, respectivamente;
os anéis B e C são cada um independentemente um heterocíclo não-aromático, de 4-8 membros e independentemente substituído mais com um ou mais casos de Jº;
o anel D é um heterociclo não-aromático, de 4-8 membros, op- cionalmente substituído com um ou mais casos de Jº';
Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR"-, -C(O)-, -C(ENR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR"-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, - NRC(O)-, -NRC(O)NR'-, -NRCO>-, -OC(O)NR"'-, -S(O)-, -SO2-0 -SO2NR", - NRSO2z-D ou -NRSO2NR'- ou (CRR)-Y'-;
Q? é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-,
-C(ENR)-, -CO2-, -OC(O)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, - NRC(O)-, -NRC(OJNR-, -NRCO>-, -OC(OJ)NR-, -S(O)-, -SO2-2 -N(R)SO>-, - SO2N(R)-, -NRSO2NR- ou -(CRR),-Y*-; e
O? é independentemente uma ligação, -C(O)-, -C(=NR)-, -CO>-, - C(O)NR-, -SO>z-, -SO2N(R)-, -C(O)NRC(0)O- ou (CRR)pY*-,
cada um de Q? e Q?, junto com R$, opcionalmente e independen- temente forma um anel não-aromático, de 5-7 membros, opcionalmente substituído com um ou mais casos de JF';
cada Y'* é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR-, - C(O)-, -CO27-, -OC(O0)-, -C(O)NR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -
NRC(O)-, -NRC(OJ)NR-, -NRCOz-, -OC(OJ)NR-, -S(O)-, -SO2-D -N(R)SO>-, - SO2N(R)- ou -NRSO2NR-;
Rº é: i) -H; i)) um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituí- do com um ou mais casos de Jº*; iii) um carbociclo não-aromático C3-C8 ou um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, cada um opcionalmente e in-
| 30 dependentemente substituído com um ou mais casos de Jº*; ou iv) ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, ou um grupo heteroarila de 5-10 membros, cada um opcionalmente e independentemente substituído com um
34/55 | . ou mais casos de Jº'; ou R$, junto com O? e R$, opcionalmente e independentemente for- ma um anel não-aromático, de 5-7 membros, opcionalmente substituído com um ou mais casos de JF;
R$ e Rº são cada um independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cs alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs cianoalquila, C2-Cs alcoxialquita, C1-Cg aminoalquila, C1-Cg hidroxialquila, C1-C6 alcóxi, C1- Cs haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-C6 hidroxialcóxi ou C2-Csg alcoxialcóxi; ou Rô, junto com Q? e R$, opcionalmente e independen-
temente forma um anel não-aromático, de 5-7 membros, opcionalmente substituído com um ou mais casos de JF"; e
R"', Rº, R'º e R!* são cada um independentemente -H, halogê- nio ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano,
oxo, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cs aminoalcó- xi, C1-C6 cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cg alcoxialcóxi;
opcionalmente, R*? e R** junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclopropano, opcionalmente substituído com um ou mais casos de metila;
cada um de Jº* e Jº* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, - NRºRº cC(O)R?, -C(OJOR?, -OC(OJR?, -NRC(O)Rº, -CIOINRºRº, - NRC(O)NR"R", -NRC(0)ORº, -OCONRPRº, -C(O)NRCO2R”, -NRC(O)NRC(0)OR", -C(O)NR(ORº), -SO2NRºRº, -NRSO-R",
—-NRSO2NRºRº e -P(0)-(OR%) ou, opcionalmente, dois Jº* e dois Jº, respec- tivamente, junto com o(s) átomo(s) de carbono aos quais eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE' e fundidos ao respectivo anel ao qua! eles estão ligados; e n e m são cada um independentemente O ou 1 quando os anéis A e B são de 3-6 membros; ou n e m são cada um independentemente 0,1
| ou 2 quando os anéis A e B são de 7-8 membros.
.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula Estrutural (VI) que segue: ts
NAN "N gn. Ra
NON A (V)), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; Zé -H, -F, -CI, -CF3, -CH3 ou -CN; Zº é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila); Z? é -H ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila); R? é independentemente -H, -Cl ou -F; R$ e R7 são cada um independentemente -H ou -CH;3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano; cada Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1- Ca, alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C, hidroxialquila, C2-C, alcoxialquila, -O(C1- Ca, alquita), -NHo, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-Ca alquila), cada Rº é independentemente -H ou -CHs; R'' e R'? são cada um independentemente -H ou -CH;; e R'? e R'* são cada um independentemente -H ou -CH3 ou junto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel ciclopropano.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado —pelofatode que o composto é representado por qualquer uma das Fórmulas Estruturais (11), (Il!), (IV) e (V):
: 2 7 nn E FAm 2) s YAN ACP) No RATE So “oo ra A RURIRE ds “A RRUR? Ro [| LS [LDL SH
NON NÓTN H : H (1) (1) 7 1 R Le DE . 7 nr to Sms À i-- NON N = <N (9) Rà Rê RB RV
NON NÓON H e H (IV) VV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: cada R e R' é independentemente -H ou C1-C;s alquila; o anel A é um carbociclo não-aromático C4-C7, opcionalmente substituído; os anéis B e C são cada um independentemente um heterociclo não-aromático de 4-7 membros opcionalmente substituído; o anel D é um heterociclo não-aromático de 4-7 membros opcio- nalmente substituído; cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo e Q-Ró; ou opcionalmente dois Je dois Jº, respectivamente, junto com o(s) átomo(s) ao(s) qual(ais) eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros queé opcio- —nalmente substituído com um ou mais casos de J"* e fundidos aos anéis aos quais eles estão ligados; cada um de Jº* e Jº* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, R?, -ORº, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, - NRºIRº, -C(O)R?, -C(OJOR?, -OC(OJR?, -NRC(OJRº, -C(OINRºRº, - NRC(ONR'Rº, -NRC(0)ORº, -OCONR*Rº, -C(O)NRCOR”, -NRC(OINRC(O)JOR?, — -C(OINR(OR), — -SOANRºR, “-NRSO.Rº e
: -NRSO2NR“ºRº ou, opcionalmente, dois Jº* e dois Jº', respectivamente, junto com os átomos aos quais eles estão ligados, formam independentemente um anel de 5-7 membros que é opcionalmente substituído com um ou mais casos de JE' e fundidos ao respectivo anel ao qual eles estão ligados; Q' é independentemente uma ligação, -O-, -S-, -NR'-, -C(O)-, - COz-, -OC(O)-, -C(O)NR"'-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, - NRC(O)NR"-, -NRCOz-, -OC(O)NR"-, -S(O)-, -SO>-, -SO2NR"'-, -NRSO;>- ou - NRSO2NR'- ou -(CRR),Y*-; Q? é independentemente ligação, -O-, -S-, -NR-, -C(O)-, -CO>z-, - OC(O), -C(OINR-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)NRC(0O)O-, -NRC(O)-, - NRC(OJ)NR-, -NRCO>z-, -OC(O)NR-, -S(O)-, -SO>z-, -N(R)SO>-, -SO2NR"-, -NRSO2NR"- ou -(CRºR”),-Y*-; e O? é independentemente uma ligação, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR'-, -SOz-, -SO2NR'-, -C(O)NRC(0)O- ou -(CRºR),Y*-, contanto que se Q2-Rº for -ORº ou -NR'R5, então o anel A seja substituído mais com um ou mais casos de Jº outro que não -H; e contanto que se Qº for -C(O)-, então Rº seja um grupo alifático C1-C6 substituído; um carbociclo C3-C8 opcionalmente substituído não- aromático; um grupo arila carbocíclico de 6-10 membros, opcionalmente substituído; um heterociclo não-aromático de 4-8 membros, opcionalmente substituído; ou um grupo heteroarila opcionalmente substituído de 5-10 membros.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula Estrutural (XIA) ou (XIB)
F AO NH de go 2 Meio EA, o E a c Ss R R5 " R'º RR Rs
NON NON H ou H (XIA) (XIB) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde:
" o anel A é um carbociclo não-aromático de 5-7 membros opcio- nalmente substituído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cs alquila, C2-Cs alquenita, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cg alquila)2, -O(C1- Cs alguila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 alquila), -C(O)N(C1-Cs alquita),, - C(O)(C1-Cs-alquila), -OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-C6 alquila)C(O)(C1-Cs alquila) e -CO2R?; onde cada um dos ditos grupos alquila e alquenila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alqui- la)a, -OCO(C1-Ca alquita), -CO(C1-C4 alquita), -CO>2H, -CONC1-C, alquila) e C1-C,a alcóxi; xéOoutenéboul. O? é -O-, -NH-, -N(CH3)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH;3)- 15, -NHC(O), -N(CH3)C(O0)-, -NHC(OJ)NR", -N(CH3)C(O)NR'-, -NHCO>-, - N(CH3)COz-, -OC(O)NR"'-, -NHSO>-, -N(CHs3)SO2-,-SO2NR'- ou (CRR),-Y*-. R$ é independentemente i) -H; il) um grupo C1-C6 alifático op- cionalmente substituído com um ou mais casos de Jº'; ii) um carbociclo C3- C8 não-aromático opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº; iv) um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais casos de JO; v) ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcionalmente substitu- ído com um ou mais casos de Jº* ou vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de J;e cada um de Jº* e Jº* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, - NHRº, -C(O)R?, -C(O)JOR, -OC(O)R, -NHC(O)JRº, -C(O)NHRº, - NHC(O)NHR", -NHC(O)ORº, -OCONHRº, -NHC(O)NHC(0)ORº, -N(CH3)Rº, - N(CHIC(O)R?, -C(OIN(CHJRº, -N(CHs)C(OINHRº, -N(CHa)C(OJOR, - OCON(CH3)Rº, -C(O)NHCOZR”, -C(O)N(CH3)CO2R?, -N(CHJC(OINHC(OJOR?, -NHSORº, -SONHR?, -SON(CHIRº e -N(CH3)SO2R".
25. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado
: pelo fato de que o grupo [C(R*R'5).-anelA-Q?-Rº é independentemente selecionado de um dos mostrados abaixo: Í o Í 9 HN -R$ Í 0! Ho.
R$ Í o 2 Mo e Me Mio, 16 o Co) o os O tos ; or O-Rs os R os Rº Pr. nO.
ME.
RE NE: o nº R o or? o o os o o H o Í E 22 Í yo HNÇ LR Í o 2, .Ró Í 9 ANO Wa Z 8 Fº FR toe, tos BN Rô oe, Fr tora o a FZ o FR Ex, Eos RE, ee ao [3 “Rê o [CR N os Às Poema oem Fo ne) oi Yi 12 oi Rs 01 7 112 Nes Y.Rs onde cada um dos anéis A1-A27 é independentemente e opcionalmente mais substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH, -NH(C1-C> al- quila), -NH(C1-C2 alquila), C1-C2 alquila, Cy-C2 haloalquila, C4-C2 hidroxial- quila, C2-C, alcoxialquila, C1-C2 alcóxi, C1-C2 hidroxialcóxi, C1-C2 haloalcóxi, C2-C, alcoxialcóxi, -CO2H e -CO(C1-C, alquila); Rô é: i) -H; ii) um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído; iii) um carbociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído; ou iv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído;
. onde o dito grupo alquila representado por Rº é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, al quila), -N(C1-Ca alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -COXCr-Ca alquita), C1-Ca alcóxi, um carbociclo não-aromático C3-C7, op- cionalmente substituído, e um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; e onde cada um dos ditos carbociclos e heterociclos representa- dos por R$ e referidos para os substituintes do grupo C1-Cs alquila represen- tados por Rº é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-Ca alquila), -NH>, - NH(C1-C, alquita), -N(C1-Ca alquila)o, -C(O)(C1-Ca alquila), -OC(O)(C1-Ca alquita), -C(0)O(C1-C, alquita) e -CO2H, onde cada um dos ditos grupos E quila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha- logênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-Ca alquita), -N(C1-C, alquila)>, -OCO(C1-Ca alquita), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -COXC1-C, alquila) e C1-Ca alcóxi.
26. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula Estrutural (XIIA) ou (XKIIB):
F (E) a ne meato) CR AA RU RI RS Fa RR , o. NON 2 a
H NON ou H (XIIA) (XIIB), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; onde: o anel B é opcionalmente substituído mais com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em ha-
" logênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Cs alquita, C2-C;s alquenila, -NH2, -NH(C1-C6s alquita), -N(C1-Cs alquila)2, -O(C1-C6 alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-Cs al- quila), -C(O)N(C1-Cs alquita)2, -C(O)(C1-Cs-alquila), -OC(O)(C1-Cs alquila), - NHC(O)(C1-Cs alquita), -N(C1-C6 alquila)C(O)(C1-Cs alquila) e -CO2Rº; onde cada um dos ditos grupos alquila e alquenila é opcionalmente e independen- temente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquila)a, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-C4 alqui- la), -CO2H, -CO(C1-C, alquita) e C1-C, alcóxi; yélou, Q? é independentemente -C(O)-, -CO2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH;3)- , -C(O)NHC(0)O-, -C(O)N(CH3)C(0)O-, -SO2z-, -SONH-, -SO2(CH3)- ou ACRºRY) XY; Ró é independentemente i) -H; ii) uma C,-Cs-alquila opcional- mente substituída com um ou mais casos de Jº*; iii) um carbociclo C3-C8 não-aromático opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº'; iv) um grupo fenila opcionalmente substituído com um ou mais casos de J;v) ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de J”* ou vi) um anel heteroarila de 5-6 membros opcionalmente substituído com um ou mais casos de Jº'; e cada um de Jº* e Jº* é independentemente selecionado do gru- po consistindo em halogênio, ciano, oxo, Rº, -ORº, -SRº, -S(O)Rº, -SO2Rº, - NHRº, -C(O)Rº, -C(OJOR?, -OC(O)R, -NHC(OJR?, -C(O)NHRº, - NHC(O)NHR", -NHC(O)OR?, -OCONHR”*, -NHC(O)NHC(O)OR", -N(CH3)Rº, - N(CH3)C(O)Rº, -C(O)N(CH3)Rº, -N(CH3)C(O)NHRº, -N(CH3)C(O0)ORº, - OCON(CH3)Rº, -C(O)NHCOR", -C(O)N(CH3)CO2R", -N(CH3)C(OINHC(OJOR?, — -NHSO2R”, -SONHRº, -SON(CH;Rº e -N(CH3)SO2R”.
27. Composto de acordo com a reivindicação 26, caracterizado —pelofatode que o anel B é independentemente selecionado de:
eo OA sá se XL XL e BO OE e TR 8 onde cada um dos anéis B1, B2 e B4-B9 é opcionalmente e independente- mente substituído com um ou mais substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, - NH(C1-C>2 alquila), -N(C1-C> alquila)2, C1-C2 alquila, C1-C2 haloalquila, C1-C2 hidroxialquila, CC, alcoxialquila, C1-C2 alcóxi, C1-C2 hidroxialcóxi, C1-C2 haloalcóxi, -CO2H e -COX(C1-C, alquila); e Rº é independentemente: i) -H; ii) um grupo C1-C6 alifático opcionalmente substituído com um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo E em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-C, alquila), -NH,, - NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alquila)o, -C(O)(C1-Ca alquila), -OC(0)(C1-Ca alquila), -C(0)O(C1-C, alquila), -CO2H, Carbociclo C3-C8 não-aromático, fenila, heterociclo não-aromático de 4-8 membros e heteroarila de 5-8 mem- bros; iii) um carbociclo não-aromático C3-C7, um heterociclo não- aromático de 4-7 membros, um grupo fenila ou um anel heteroarila de 5-6 membros, cada um deles é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-C, alqui- la), -NHo, -NH(C1-C,a alquila), -N(C1-C, alquila)o, -C(O)(Cr-C, alquila), - OC(O)(C1-C,4 alquila), -C(0)O(C1-C, alquila) e -CO2H; onde cada um dos ditos grupos alquila para os substituintes de Rº é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais subs- tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogê- nio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>, -NH(C;-C, alquila), -N(C;-C, alquila), -OCO(C1-C, alquita), -CO(C1-C, alquita), -CO2H, -COX(C1-C4 alquila) e C1-C4
- alcóxi; e onde cada um dos ditos carbociclo, fenila, heterociclo e heteroa- rila para os substituintes do grupo C1-C6 alifático representados por Ré independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alqui- la)a, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -COX(C1-C, alquita) e C1-C,a alcóxi.
28. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelofatode que o composto é representado pela Fórmula Estrutural (XI!l): alo Não A Ns o =N “A
NON H AXU), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: o anel C é selecionado de: “apoio sa no ON ON cn “Rio Ro Ro Ro Ro o onde cada um dos anéis C1-C5 é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, -NH2, -NH(C1-C>2 alquila), - NH(C1-C> alquila)2, C1-C2 alquita, C1-C2 haloalquila, C1-C2 hidroxialquila, C2- Ca alcoxialquila, C1-C2 alcóxi, C1-C2 hidroxialcóxi, C1-C2 haloalcóxi, C2-Ca alcoxialcóxi, -CO2H e -COX(C1-C, alquila); e R*º é -H ou C1-C;s alquila.
29. Composto de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela Fórmula Estrutural que segue (XIV):
; Dr A É
E FNE ND
NON
H (XIV), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde: o anel D é selecionado do grupo consistindo em ACIRAONA-NAO
O Á NDsN-R 9%) 5 7 Na : onde: cada um dos anéis D1-D7 é opcionalmente e independentemen- te substituído com um ou mais substituintes independentemente seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-Ca alquila), -NH2, -NH(C1-C,4 alquila), -N(C1-C, alquila)2, -C(O)(C1-Ca alquita), -CO2H e -COX(C1-C, alquila), onde cada um dos ditos grupos alquita é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substitu- intes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alquila)2, -OCO(C1-Ca alquita), -CO(C1-C, alquita), -CO2H, -CO(C1-C4 alquila) e C1-C,a alcóxi; cada Rº é independentemente -H, C1-Cs alquila ou -C(O)(C1-C6 alquila), onde cada uma das ditas porções alquila é opcionalmente e inde- pendentemente substituída com um ou mais grupos selecionados de halo- gênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C,a alquila), -N(C1-Ca alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -CO2(C1-C4 alquila) e C1-Ca alcóxi; e zé1l.
30. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Rí é:
MERO R3 Re Ru a : onde: o anel E é um carbociclo não-aromático C4-C1o opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº; o anel F é ou um heterociclo não-aromático de 4-8 membros op- cionalmente substituído com um ou mais casos de JF'; Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cs alquila, C1-C6s haloalquila, C1-C;s cianoalquila, C2-Cg alcoxial- quila, C1-Cg aminoalquila, C1-Cg hidroxialquila, C1-Cs carboxialquila, C1-Cs alcóxi, Ci-Cs haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxi- alcóxi ou C2-Cs alcoxialcóxi; RR", R2º, Rºº e Rº são cada um independentemente -H, halogê- nio ou C1-C; alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano,
15. oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C,-Cg haloalcóxi, C1-Cs ami- noalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi; opcionalmente, R** e R'*, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano, opcionalmente substituído com um ou mais casos de metila; séo0,lou2de : xé0O0,1ou2. A
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o qo) F é selecionado de qualquer um dos anéis F1-F6: O en, Teo Io Seo Sexo O ago RENA ago ag ENO cada um dos anéis F1-F6 opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-C4 alcóxi e C1-C, alquila opcionalmente
- substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O(C1-C, alquila); cada R' é independentemente -H ou C1-Cs alquila opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-Cg aminoalcóxi, C1-C6 cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi; Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1-C, al- quila, C1-C,4 haloalquila, C1-Ca hidroxialquila, C2-C,4 alcoxialquita, -O(C1-Ca alquila), -NH>2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C, alquila)2; e o anel E é um carbociclo não-aromático C4-Cg opcionalmente mais substituído com um ou mais casos de Jº.
32. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Rº é: R23 R2 Rº2 sá Rº. RO Adao: TE. PE V. RE es. Rº RÁ e ; R22 : R2º Rº Ca R3 q Re G3 > paz Rº. S Rº. Ss FE Á E ADE ss X - Rº R$ Ru ú R R$ gu RR R$ pia É Rô : R5 ou Rós cada um dos anéis G1-G4 é independentemente um carbociclo em ponte não-aromático de 5-10 membros opcionalmente mais substituído com um ou mais casos de Jº e o anel G5 é um heterociclo em ponte não- aromático de 5-10 membros opcionalmente substituído mais com um ou mais casos de Jº; X é -O-, -S- ou -NRº-; Rº e Rº são cada um independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cg alquila, C1-Cs haloalquila, C1-Cs cianoalquila, C2-Cs alcoxialquila, C1-Cs aminoalquila, C1-Cs hidroxialquila, C1-Cs carboxi-
r alquila, C1-Cg alcóxi, C1-Cg haloalcóxi, C1-C6g aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Ce hidroxialcóxi ou C2-Cs alcoxialcóxi; R'? e R'?º são cada um independentemente -H, halogênio ou C1- Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-C6 haloalcóxi, C;-Ck aminoalcó- xi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi; opcionalmente, R'? e R'*, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropano, opcionalmente substituído comum ou mais casos de metila; R21, R2, R3, Rº, e Rººsão cada um independentemente -H, ha- logênio, -OH, C1-Cs alcóxi, ou C1-C;s alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Ce6 alcóxi, C1- Cs haloalcóxi, C1-Cg aminoalcóxi, C1-Cs cianoalcóxi, C1-Cg hidroxialcóxi e C2- Ce alcoxialcóxi; Rº é -H ou C1-C;s alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, amino, carbóxi, C1-Cg alcóxi, C1-C6 haloal- cóxi, C-Cs aminoalcóxi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-CgÊ hidroxialcóxi e C2-Cg alco- xialcóxi; cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, -NH>2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-Ca alquita)2, -OC(O)(C1-Ca alquita), -O(C1.C,4 alquita), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 —alquila), -C(O)N(C1-Cs alquila)2, -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -CO(C1-C4 al- quila), Cy-C,4 alcóxi e C;-C, alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi e -O (C1-C, alquila) gé o, 1ou2; xé0O, 1lou2Ze ré iou2.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado
. pelo fato de que: OQ? é independentemente -O- ou -CO>-; Z' é -H,-F, ou -CI; Pé Fé Rº é independentemente: i) -H ou ii) um grupo C1-Cs-alquila op- cionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-Ca alquila, -O(C1-Ca alquila), -NH2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C-C, alquila),, -C(O)(C1-C, alquila), -OC(O)(C1-C, alquila), -C(0)O(C1-Ca alquila), -CO2H, carbociclo C3-C8 não-aromático, heterociclo não-aromático de 4-8 membros, fenila e heteroarila de 5-8 membros; onde cada um dos ditos grupos alquila referidos nos substituin- tes do grupo C1-C6 alquila representados por Rº é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH>2, -NH(C1-Ca alquila), -N(C1-C, alquila)2, -OCO(C1-C4 alquila), -CO(C1-C,a alqui- la), -CO2H, -COXC1-C, alquila) e C1-C, alcóxi; e onde cada um dos ditos carbociclo, fenila, heterociclo e heteroa- rila referidos nos substituintes do grupo C1-C6 alquila representados por Rô é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substitu- intes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C,4 alqui- la)2a, -OCO(C1-C,4 alquila), -CO(C1-C, alquila), -CO2H, -CO(C1-C4 alquila) e CyiCaalcóxi.
34. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que: Ri é: í ade ek Re
RB RM RE R o anel A é um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 mem-
. bros, não-aromático ou o Anel A e Rº formam opcionalmente um carbociclo ou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, ou o anel A e Rº formam opcionalmente um carbociclo ou heterociclo em ponte de 5-10 membros, não-aromático, ou o anel A e R*' formam opcionalmente um car- —bocicloou heterociclo em ponte, de 5-10 membros, não-aromático, onde ca- da um dos ditos carbociclos é independentemente e opcionalmente substitu- ído com um ou mais casos de Jº e onde cada carbociclo é independente-
mente e opcionalmente substituído com um ou mais casos de SJ;
Z' é -H,-F, ou CI;
Q? é independentemente -O-, -COz-, -OC(O)-, -C(O)NR', - C(O)NRC(0)O-,-NRC(O)-, -NRC(O)NR"-, -NRCO>-, -OC(O)NR'"-, -P(O)(OR)O-, -OP(O)(OR?)O-, -P(0)2O-, -CO28S02- ou -(CRºR ),Y*-;
Y* é -O-, -COz-, -OC(O)-, -C(O)NR'-, -C(O)NRC(0)O-, -NRC(O)-, -NRC(OINR', -NRCOz>, -OC(OJNR'", -P(O(ORJO-, -OP(O)(ORº)O-,
-P(0)2O- ou -CO2SO>-;
Rº é: ) -H; ii) um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído; iii) um carbociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído; iv) um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; v) um grupo fenila opcionalmente substituído; vi) um anel heteroarila opcional mente substituído de 5-6 membros; ou, opcionalmente, junto com R e o áto- mo de nitrogênio ao qual ele está ligado, forma um heterociclo não- aromático opcionalmente substituído de 5-7 membros; e o dito grupo alquila representado por R$ é opcionalmente substi- tuído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alqui- la), -N(C1-Ca alquila)o, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -CO(C1-C, alquila), C1-C4 alcóxi, -NRCO(C1-C, alquila), -CONR(C1-Ca alqui- la), -NRCOX(C1-C,a alquila), um carbociclo não-aromático C3-C7 opcional- mente substituído com um ou mais casos de JE, um heterociclo não-
aromático de 4-7 membros opcionalmente substituído com um ou mais ca- sos de JE'; e uma fenila opcionalmente substituída com um ou mais casos de JF;
. onde cada um dos ditos carbociclo, heterociclo, fenila e heteroa- rila representados por R$ é independentemente e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, C1-C, alquila, -O(C1-C, alqui- la), -NHo, -NH(C-C, alquila), -N(C-C,4 alquila)>o, -C(O)(C1-Ca alquila), - OC(O)(C1-C4 alquila), -C(0)O(C1-C, alquila) e -CO2H, onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, alquila), -N(C1-C, alquila),, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -CO(C1-Ca alqui- la) e C1-C, alcóxi; cada um de R$ e Rº é independentemente -H, halogênio, ciano, hidróxi, C1-Ca alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C,4 hidroxialquila, C2-C, alcoxial- quila, -O(C1-C4 alquita), -NH2, -NH(C1-C, alquila) ou -N(C1-C4 alquila)2; R"!, R2º, R*º e R!*? são cada um independentemente -H, halogê- nio ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, hidróxi e C1-Ce alcóxi; e cada um de Jº e Jº é independentemente selecionado do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-Cs alquila, -NH>2, -NH(C1-C; al- quila), -N(C1-Cs alquila)a, -O(C1-C6 alquila), -C(O)NH;, -C(O)NH(C1-Cs alqui- la), -C(O)N(C1-Cs alquila)., -C(O)(C1-Ce-alquila), -OC(O)(C1-Cs alquila), -NHC(O)(C1-Cs alquila), -N(C1-C;g alquila)C(O)(C1-Cs alquila) e -CO2R”; onde cada um dos ditos grupos alquila é opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, hidróxi, oxo, -NH2, -NH(C1-C, al- quila), -N(C1-Ca alquila)>a, -OCO(C1-C, alquila), -CO(C1-C4 alquila), -CO2H, -CONC1-C, alquila) e C1-C, alcóxi; e néooul; xé Olou.
35. Composto de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que:
" Ri é: R2º NI Las o
R 5º A e. E É Ro R$ R$ qu Re 7 RE RE CORº : Rº R2s RE a Rº q Rd x R o so : 3 Ro so AE. Rº f Rº Rº RE COR : R$ Ru COR vou RºRM COR cada um dos anéis G1-G4 é independentemente um carbociclo em ponte não-aromático de 5-10 membros opcionalmente mais substituído com um ou mais casos de Jº, e o anel G5 é um heterociclo em ponte não- aromático de 5-10 membros opcionalmente mais substituído com um ou mais casos de Jº; Xé-O-; R2º, R2, R2, Rº e R? são cada um independentemente -H, ha- logênio, -OH, C1-Cs alcóxi ou C1-Cs alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, C1-Cs alquila, -NH2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alquila)o, -O(C1-C;s alquila), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 alquila), - C(O)N(ICI-C; = alquila)>», — -C(O)(C1-Cs-alquila),) — -OC(O)(C1-C6 ailquila), -NHC(O)(C1-Cs alquita), -N(C1-C6 alquila)C(O)(C1-C;6 alquila); Rº é -H ou C;-Cs alquila opcionalmente e independentemente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, oxo, amino, carbóxi, C1-Cs6 alcóxi, C1-Cs haloalcóxi, C1-Cs aminoalcóxi, C1-Cg cianoalcóxi, C1-Cs hidroxialcóxi e C2-Cs alcoxialcóxi; R? é-H; R? é -H, -F ou-Cl; Z' é -H, -F, ou CI; Zé Zé
- Xé-O- Rº é -H, uma C1-C6 alquila opcionalmente substituída ou fenila opcionalmente substituída; cada Rº é independentemente -H, halogênio, hidróxi, C1-Ca al- quila, CC, haloalquila, C1-C, hidroxialquila, C2-Ca4 alcoxialquila ou -O(C1-Ca alquila); cada um de Rº, R'? e R'* é independentemente -H ou C1-C, al- quila; R2º, R2, R3, Rº e R?º são cada um independentemente -H, ha- logênio, -OH, C1-Cs alcóxi ou C1-C;s alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, hidróxi, C1-Cs alquila e -O(C1-C6 alquila); e cada um dos anéis G1-G5 é independentemente e opcionalmen- te substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, ciano, hidróxi, -NH>2, -NH(C1-Cs alquila), -N(C1-Cs alqui- la)2, -O(C1.Cg alquila), C1-C, alquita que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em halogênio, hi- dróxi e C1-C, alcóxi gé o 1lou2e ré 1ou2.
36. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o grupo -[C(R"*R'*)],-anelA-Q?-Rº é independentemente: St, E ta: TS ou ANE. onde: cada um dos anéis A14 e A28 é opcionalmente e independen- temente mais substituído; e R$ é um grupo C1-C6 alquila opcionalmente substituído; um car- bociclo não-aromático C3-C7, opcionalmente substituído; ou um heterociclo não-aromático de 4-7 membros, opcionalmente substituído; ou opcionalmen- te, junto com R e o átomo de nitrogênio ao qual ele está ligado, forma um p heterociclo não-aromático opcionalmente substituído, de 5-7 membros.
37. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado de qualquer uma das estruturas mostradas nas Figura 3, Figura 4, Figura 5 e Figura 6 ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
38. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de qualquer uma das estruturas mostradas na Figura 7 ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
39. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 20 a 38, ou um sal farmaceuticamene acei- tável do mesmo, e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
40. Uso de um composto mostrado nas FIG. 3, FIG. 4, FIG. 5, FIG. 6,FIG.7 e FIG. 8 selecionado ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para preparação de uma composi- ção farmacêutica para uso na inibição da replicação de influenza em uma amostra biológica ou paciente.
41. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 e40oude uma combinação dos ditos compostos, caracterizado pelo fato de ser para uso na redução da quantidade de vírus influenza em uma amostra biológica ou em um paciente ou para uso no tratamento de influenza em um paciente.
42. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19 e40oude uma combinação dos ditos compostos, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de influenza em um paciente.
43. Método de preparação de um composto representado pela Fórmula Estrutural (IA):
- TETE 7 EEE . FT
H [ NAN. N Rº 3 —N Rê nÔ N R y ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de: A) D reagir um composto A: a É 7% Oo H 3 BO NAN. . RA N =N R [o Y R2 ' Y NON c (A) com composto B: Ts (8) —paraformar um composto representado pela Fórmula Estrutural XX): 7? Ff H
FSH 3 N =N
RA AR
NON Ts (MM je ii) opcionalmente desproteção do grupo Ts do composto da Fórmula Estrutural (XX) para formar o composto de Fórmula Estrutura (IA), onde: as variáveis das Fórmulas Estruturais (IA) e (XX) e compostos (A) e(B)são independentemente conforme definido em qualquer uma das reivindicações 20 a 38; e Ts é tosila; ou B) ) reação do composto C1 ou C2:
. 55/55 q 2 Z o 2 Zzº TA FS £o 2 No XY 3 No Y " N Ra N Fr OR & A DR? SA DR?
NON NON Ts (CN ou Ts (02) com NH>Rº para formar um composto representado pela Fórmula Estrutural 0X): ,
Z z H FS Na 3 Ny Rê
NON Ts (XXN je ii) opcionalmente desproteção do grupo Ts do composto da Fórmula Estrutura (XX) para formar o composto da Fórmula Estrutura! (IA), onde as variáveis das Fórmulas Estruturais (IA) e (XX) e dos compos- tos (C1) e (C2) são independentemente conforme definido em qualquer uma das reivindicações 20 a 38; e Ts é tosila.
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