JP2021520363A - 結晶形態のピモジビル塩酸塩半水和物を調製するための等温反応性結晶化方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、水と１種以上の有機溶媒との混合物を含む溶媒系を使用して、結晶形態にある（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸半水和物のＨＣｌ塩を得るための等温反応性結晶化手順に関する。

Description

本発明は、米国保健福祉省の事前準備対応担当次官補局、米国生物医学先端研究開発局により授与された、契約書番号第ＨＨＳＯ１００２０１５０００１４Ｃ号の下で政府による支援を受けた。米政府は、本発明における所定の権利を有している。

本発明は、水と１種以上の有機溶媒との混合物を含む溶媒系を使用して、結晶形態にある（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸半水和物のＨＣｌ塩を得るための等温反応性結晶化手順に関する。

化合物（１）、即ち、構造式：

によって表すことのできる（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸及びその薬学的に許容される塩は、インフルエンザウイルスの複製を阻害することができ、国際公開第２０１０／１４８１９７号パンフレットに記載されてきた。この化合物はまた、ピモジビルとしての国際一般的名称（ＩＮＮ）の下で公知である。

化合物（１）の半水和物形態のＨＣｌ塩は、国際公開第２０１５／０７３４７６号パンフレットに開示されてきた。その中では、化合物（１）半水和物の塩酸塩を調製するための方法も開示されている。

化合物（１）は、様々な多形形態中に存在し得る、又は様々な多形形態を形成し得る。当分野において公知であるように、多形性は、化合物が２つ以上の別個の結晶として、又は「多形」種として結晶化する能力である。多形は、固体状態にあるその化合物分子の少なくとも２種の異なる配列又は多形形態を備える化合物の固体結晶相である。任意の所定の化合物の多形形態は、それらの結晶構造において独特であり、典型的には異なる物理化学的特性を有する同一の化学式又は組成によって定義される。一般に、様々な多形は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン法、熱重量分析法（ＴＧＡ）及び示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）などの分析手法によって、若しくはその融点によって、又は当分野において公知の他の技術によって特徴付けることができる。本発明の結晶化手順に従って調製された化合物（１）の半水和物形態のＨＣｌ塩は、国際公開第２０１５／０７３４７６号パンフレットに開示された化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩の多形形態Ａと同一である。

本明細書で使用する「化合物（１）」は、化合物（１）の遊離塩基形態を指す。従って、「化合物（１）のＨＣｌ塩」は、遊離塩基化合物の１：１のＨＣｌ塩を指す。化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩は、水を化合物（１）当たり半当量にある溶媒和物として含む化合物（１）のＨＣｌ塩である。

結晶工学は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の製造において重要である。結晶化の間に、ＡＰＩ又は原薬の結晶多形、形状、サイズ、粒度分布、化学的純度及び安定性を含む多数の物理化学的特性が定義される。これらの特性は、分離工程中の撹拌性、残留溶媒レベル、乾燥時間、凝集、断片化及び磨砕に影響を及ぼし、これは順に、粒子流動、圧縮性、溶解度、溶解速度及び生物学的利用能を決定することによって医薬品製造に影響を及ぼす。医薬品製造によって駆動されるＡＰＩの物理的特性に関する仕様は、粒度分布、比表面積、嵩密度、摩擦耐電及び流動性に関して非常に狭い。

国際公開第２０１５／０７３４７６号パンフレットは、第１１頁の第００５３段落及び実施例３において、溶液を加熱する工程、及びその後に水と０．０５〜０．８５の水分活性を有する１種以上の有機溶媒とを含む溶媒系中での結晶化を誘導するために冷却する工程を使用する、化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩を調製するための伝統的な反応性結晶化方法を開示している。この方法は、水とアセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸若しくはそれらの混合物等の有機溶媒との混合物中で化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）溶媒和物の溶液、スラリー若しくは懸濁液を調製する工程、並びに引き続いて前記溶液、スラリー若しくは懸濁液を加熱する工程及びそれをＨＣｌで処理する工程、その後に０℃に冷却する工程、形成された結晶を濾過によって単離する工程によって特徴付けられる。

国際公開第２０１５／０７３４７６号パンフレットの上述した手順に従って調製した化合物（１）の半水和物形態のＨＣｌ塩が、図１及び２から明らかなように、凝集体を形成する極めて広範な粒度分布を有する化合物（１）の半水和物の結晶性ＨＣｌ塩を産生することは観察されている。

今では、化合物（１）の半水和物形態の結晶性ＨＣｌ塩は、別法として、等温手順（即ち、結晶化を得るために冷却しない）を使用して調製され得ることが見出されているが、ここで化合物（１）又はその溶媒和物は、水と１種以上の有機溶媒の混合物中に溶解させられ、その後にこの溶液へ水性ＨＣｌが添加されて播床のインサイチュー形成が生じさせられ、さらに化合物（１）又はその溶媒和物が添加されるが、このとき温度は全工程中一定に（即ち、等温性で）維持される。本方法に従って調製されたその半水和物形態にある化合物（１）の結晶性ＨＣｌ塩は、図３及び４から明らかなように、狭い粒度分布及び明確に定義された形態を有する。

本発明に従って調製された化合物（１）の半水和物形態の結晶性ＨＣｌ塩の狭い粒度分布及び明確に定義された形態は、下記の利点：
− スケールアップ作用を受けにくい、より堅固な方法；
− 望ましくない凝集化を防止する洗浄及び乾燥がより容易である（乾燥時の損失が小さい）；
− より大きな粒度及び減少した比表面積に起因する凝集性及び静電帯電への低い傾向；
− 増加した嵩密度；
− より良好な粉末流動性、を有する。

国際公開第２０１５／０７３４７６号パンフレットの表１の第１行に記載の、実施例３に記載された手順によって調製した化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩の粒度分布を示す図である（スケール２００μｍ及び５０μｍでのＳＥＭ）。 国際公開第２０１５／０７３４７６号パンフレットの表１の第１行に記載の、実施例３に記載された手順によって調製した化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩の結晶の形態を示す図である。 本発明によって調製した化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩の粒度分布を示す図である。 本発明の手順によって調製した化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩の結晶の形態を示す図である（スケール２００μｍ及び５０μｍでのＳＥＭ）。

１つの実施形態では、本発明は：
ａ）水と１種以上の有機溶媒との混合物を含む、及び０．０５〜０．８５の水分活性を有する溶媒系中に化合物（１）又はその溶媒和物を溶解させる工程；
ｂ）化合物（１）又はその溶媒和物の全部が溶解するまで工程ａ）の混合物を加熱する工程；
ｃ）工程ｂ）の混合物にある量の水性ＨＣｌ溶液を徐々に添加する工程；
ｄ）長期間に渡り工程ｃ）の混合物を維持する工程；
ｅ）さらに化合物（１）又はその溶媒和物を徐々に添加する工程；
ｆ）工程ｅ）の混合物を室温に冷却する工程；及び
ｇ）このようにして形成された化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩の結晶を単離する工程、の連続工程を含み、
ここで工程ｂ）〜ｅ）は、２０℃から溶媒系の還流温度までの範囲に及ぶ任意の特定温度であってよい等温性で（即ち、同一の一定温度で）実施されることを特徴とする、化合物（１）の半水和物形態の結晶性ＨＣｌ塩を調製するための方法に関する。

化合物（１）の溶媒和物の例としては、２−ＭｅＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、キシレン、アセトン、２−ブタノール、酢酸メチル、１−ペンタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール、メチルエチルケトン、３−メチル−１−ブタノール、ヘプタン、ギ酸エチル、１−ブタノール、酢酸及びエチレングリコールの溶媒和物が挙げられる。特定の実施形態では、２−ＭｅＴＨＦ（即ち、化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ））の溶媒和物が使用される。

化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩を調製するために好適な溶媒系は、水と１種以上の有機溶媒との極めて多種多様な混合物から成る。好適な有機溶媒としては、日米欧医薬品規制ハーモナイゼーションガイドラインに列挙されたクラスＩＩ又はクラスＩＩＩ有機溶媒が挙げられる。好適なクラスＩＩ有機溶媒の特定の例としては、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテン及びキシレンが挙げられる。好適なクラスＩＩＩ有機溶媒の特定の例としては：酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、２−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール及び酢酸プロピルが挙げられる。１つの特定の実施形態では、溶媒系の有機溶媒は、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン及びメチルテトラヒドロフランから成る群から選択される。別の特定の実施形態では、溶媒系の有機溶媒は、２−エトキシ−エタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエン及びキシレンから成る群から選択される。更に別の実施形態では、有機溶媒は、アセトン、エタノール、ジクロロメタン、メチルエチルケトン、２−メチル−１−ブタノール及び酢酸エチルから成る群から選択される。更に別の実施形態では、溶媒系は、水とアセトンとから成る。

水と１種以上の有機溶媒との混合物を含む溶媒系は、０．０５〜０．８５の水分活性を有する。溶媒系が水とアセトンとの混合物である実施形態では、水分活性の数値は、０．２〜０．８、特に０．４〜０．６である。

用語「水分活性」（ａ_ｗ）は、本明細書では当分野において知られているように使用され、溶媒系中の水のエネルギー状態の尺度を指す。水分活性は、液体の蒸気圧を同一温度での純水の蒸気圧で割ったものであると定義されている。詳細には、水分活性は、ａ_ｗ＝ｐ／ｐ_ｏ（式中、ｐは、液体中の水の蒸気圧であり、ｐ_ｏは、同一温度での純水の蒸気圧である）、又はａ_ｗ＝ｌ_ｗ×ｘ_ｗ（式中、ｌ_ｗは、水の活性係数であり、ｘ_ｗは、水性画分中の水のモル分率である）。例えば、純水は、１．０の水分活性値を有する。水分活性値は、典型的には、静電容量湿度計又は露点湿度計の何れかによって得ることができる。様々なタイプの水分活性測定機器は、市販で入手することができる。又は、２種以上の溶媒の混合物の水分活性値は、溶媒の量及び溶媒の公知の水分活性値に基づいて計算することができる。

結晶化方法の工程ｂ）〜ｅ）は、それにより温度が溶媒系の２０℃から還流温度までの範囲に及ぶ任意の特定温度で維持されるように、等温性で実施される。典型的には、工程ｂ）〜ｅ）についての等温温度は、４０℃〜８０℃の間の何れかの温度である。溶媒系が水とアセトンとの混合物から成る実施形態では、等温温度は、２０℃〜５６℃、又は４０℃〜５６℃の任意の温度であり、特に等温温度は、５０℃である。

工程ａ）において使用する化合物（１）又はその溶媒和物の量は、工程ａ）〜ｅ）において一緒に使用される化合物（１）又はその溶媒和物の総量の５％〜３０％の範囲に及び得る。１つの実施形態では、工程ａ）において使用する化合物（１）又はその溶媒和物の量は、工程ａ）〜ｅ）において一緒に使用される化合物（１）又はその溶媒和物の総量の１０％〜２０％の範囲に及び得る。

工程ｃ）において添加される水性ＨＣｌ溶液中のＨＣｌの量は、工程ｂ）及びｅ）において一緒に使用される化合物（１）又はその溶媒和物の総量と比較して、１．０当量〜２．０当量の範囲に及ぶ。１つの実施形態では、ＨＣｌの量は、１．０〜１．３０当量、又は１．１０〜１．２０当量の範囲に及ぶ。別の実施形態では、ＨＣｌの量は、１．１５当量である。

工程ｃ）において添加される水性ＨＣｌ溶液は、５分間〜１２０分間の期間に渡り工程ｂ）において得られた混合物に徐々に添加される。１つの実施形態では、この期間は、４５〜７５分間の範囲に及ぶ。別の実施形態では、この期間は６０分間である。

工程ｄ）では、混合物は、長期間に渡り工程ｂ）におけると同一の温度で維持される。１つの実施形態では、この長期間は、６〜３６時間、好ましくは７〜２５時間、より好ましくは７〜１５時間の期間である。別の実施形態では、この期間は、７〜９時間の範囲に及ぶ。更に別の実施形態では、この期間は８時間である。オストワルド熟成が発生するのを許容するので熟成期間とも呼ばれるこの期間中に、化合物（１）半水和物の結晶性ＨＣｌ塩の播床が形成される。

工程ｅ）では、さらなる量の化合物（１）又はその溶媒和物は、工程ｄ）の混合物に添加される。好ましい実施形態では、添加される化合物（１）の量は、０．４〜０．９９当量、好ましくは０．６〜０．９７当量、より好ましくは０．７〜０．９当量、最も好ましくは０．５７〜０．８６当量である。化合物（１）又はその溶媒和物は、水と１種以上の有機溶媒との混合物を含む溶媒系中に、固体形態で添加され得る、又は溶解させられ得るが、ここで前記溶媒系は、０．０５〜０．８５の水分活性を有する。この溶媒系は、工程ａ）において使用される溶媒系と同一であっても、又は異なっていてもよい。実際には、工程ｅ）における溶媒系は、工程ａ）における溶媒系と同一ではなく、工程ａ）において使用されるより高い水分活性を有する。工程ｅ）における溶媒系対工程ａ）における溶媒系の水分活性比は、１：１、好ましくは１：１．４、より好ましくは１：１．８、一層より好ましくは１：２、最も好ましくは１：３である。

工程ｅ）では、化合物（１）又はその溶媒和物を含むさらなる溶液は、１時間〜１２時間の期間に渡って徐々に添加される。１つの実施形態では、この期間は、７〜９時間の範囲に及ぶ。別の実施形態では、この期間は８時間である。

工程ｆ）では、結晶化混合物は、形成された結晶が工程ｇ）において単離される前に室温に冷却させられる。冷却する工程は、自然冷却によって、又は特定温度冷却プロファイルに従って実施され得る。例えば、温度冷却プロファイルは、例えば、０．１℃／分、０．３℃／分、０．５℃／分、０．７５℃／分、１℃／分、２℃／分又は任意の他の値などの線形プロファイルであり得る。

工程ｇ）における化合物（１）の半水和物形態の結晶性ＨＣｌ塩の単離は、濾過又は遠心分離等の任意の従来型手段によって実施され得る。

結晶化工程中の懸濁液中における化合物（１）半水和物の結晶性ＨＣｌ塩の粒度分析は、例えば、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ社からのＬａｓｅｎｔｅｃ（登録商標）製品を用いた集束ビーム反射率測定（ＦＢＲＭ）等のインラインプロセス分析テクノロジー技術を用いて実施され得る。或いは、サンプルは、結晶化手順中の異なる時点で採取されて、例えばＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００レーザー回折計（Ｍａｌｖｅｒｎ，ＵＫ）等の適切な装置を使用するレーザー回折技術を用いて分析され得る。

さらなる実施形態では、本発明の等温反応性結晶化方法は、更に任意の他の原薬を結晶化するためにも使用することができる。用語「原薬」は、疾患の診断、治癒、緩和、治療若しくは予防において薬理学的活性又は他の直接効果を提供すること、又は人間若しくは他の動物の身体の構造若しくは機能に影響を及ぼすことが意図される、医薬品の任意の成分である「有効成分」である。有効成分としては、医薬品の製造中に化学変化を受けてもよく、特定の活性又は効果を付与することが意図される修飾形態で医薬品中に存在してもよい製品の成分が挙げられる。好ましい実施形態では、有効成分は、塩である。

実施例１
反応器１には、（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の０．１４当量の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物、２．８０Ｌ／モルのアセトン及び０．０９３Ｌ／モルの水を装填する。この混合物を５０℃で１時間に渡り撹拌及び加熱する。生じた溶液は、何らかの残留不溶性物質を除去するためにフィルターに通して反応器２に移す。反応器２中の溶液を５０℃で維持するが、その間に１．１５当量（最少３４重量％）の（水性）ＨＣｌを１時間かけて添加する。ラインは、何らかの残留しているＨＣｌ溶液を除去するために０．３Ｌ／モルのアセトンですすぎ洗う。（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸半水和物のＨＣｌ塩のインサイチュー沈降播床は、８時間に渡り熟成させる。その間に、（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸の０．８６当量の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物は、反応器１内において５０℃で４．８１Ｌ／モルのアセトン及び０．４２Ｌ／モルの水の混合物中に溶解させる。反応器１の均質な内容物は、５０℃で８時間かけて反応器２内の播床にフィルターに通して添加する。基礎液の添加が完了した後、懸濁液は生成物を単離するために濾過によって２０℃へ冷却する。母液を除去するために、フィルターケーキは、１Ｌ／モルのアセトンを用いて直ちに洗浄する。（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸半水和物生成物のＨＣｌ塩は、４０℃／２００ｍｂａｒで乾燥させる。

Claims (19)

1. 化合物（１）の半水和物形態の結晶性ＨＣｌ塩を調製するための方法であって；
   

   

   
   下記の：
   ａ）水と１種以上の有機溶媒との混合物を含む、及び０．０５〜０．８５の水分活性を有する溶媒系中に化合物（１）又はその溶媒和物を溶解させる工程；
   ｂ）化合物（１）又はその溶媒和物の全部が溶解するまで工程ａ）の前記混合物を加熱する工程；
   ｃ）工程ｂ）の前記混合物にある量の水性ＨＣｌ溶液を徐々に添加する工程；
   ｄ）６〜３６時間の長期間に渡り工程ｃ）の前記混合物を維持する工程；
   ｅ）更に化合物（１）又はその溶媒和物を徐々に添加する工程；
   ｆ）工程ｅ）の前記混合物を室温に冷却する工程；及び
   ｇ）このようにして形成された化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩の結晶を単離する工程の連続工程を含み、
   前記工程ｂ）〜ｅ）は、前記溶媒系の２０℃から還流温度までの範囲に及ぶ任意の特定温度であってよい等温性で実施されることを特徴とする方法。
2. 前記溶媒系中の前記１種以上の有機溶媒は、クラスＩＩ又はクラスＩＩＩ有機溶媒から選択される、請求項１に記載の方法。
3. 前記クラスＩＩ有機溶媒は、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロ−エテン及びキシレンから選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記クラスＩＩＩ有機溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、２−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール及び酢酸プロピルから選択される、請求項２に記載の方法。１つの特定の実施形態では、溶媒系の有機溶媒は、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、２−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン及びメチルテトラヒドロフランから成る群から選択される。
5. 工程ｂ）〜ｅ）における前記等温温度は、４０℃〜８０℃に及ぶ、請求項１に記載の方法。
6. 前記溶媒系は、水とアセトンとから成る、請求項１に記載の方法。
7. 溶媒系は、０．２〜０．８、特に０．４〜０．６の水分活性を有する、請求項６に記載の方法。
8. 工程ａ）における化合物（１）は、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）溶媒和物の形態にある、請求項７に記載の方法。
9. 工程ｂ）〜ｅ）についての前記等温温度は、２０℃〜５６℃又は４０℃〜５６℃の範囲に及び、特に前記等温温度は、５０℃である、請求項８に記載の方法。
10. 工程ｃ）において添加された前記水性ＨＣｌ溶液中のＨＣｌの量は、工程ｂ）及びｅ）において一緒に使用される、化合物（１）又はその溶媒和物の総量と比較して、１．０当量〜２．０当量の範囲に及ぶ、請求項１〜９の何れか一項に記載の方法。
11. ＨＣｌの前記量は、１．０〜１．３０当量、又は１．１０〜１．２０当量の範囲に及ぶ、請求項１０に記載の方法。
12. 前記水性ＨＣｌ溶液は、５分間〜１２０分間の期間、特に４５〜７５分間の期間に渡って徐々に添加される、請求項１０又は１１に記載の方法。
13. 工程ｄ）における前記混合物は、７〜９時間の期間に渡って維持される、請求項１〜１２の何れか一項に記載の方法。
14. 工程ｅ）において、更に化合物（１）又はその溶媒和物は、徐々に添加される、請求項１〜１３の何れか一項に記載の方法。
15. 化合物（１）又はその溶媒和物は、１〜１２時間の期間に渡って、特に７〜９時間の期間に渡って徐々に添加される、請求項１４に記載の方法。
16. 化合物（１）又はその溶媒和物は、固体形態で徐々に添加される、請求項１４に記載の方法。
17. 化合物（１）又はその溶媒和物は、水と１種以上の有機溶媒との混合物を含む溶媒系中に徐々に添加され溶解させられ、ここで前記溶媒系は、０．０５〜０．８５の水分活性を有する、請求項１４に記載の方法。
18. 前記溶媒系は、請求項２〜６の何れか一項に定義されている通りである、請求項１７に記載の方法。
19. 化合物（１）の前記半水和物形態の前記結晶性ＨＣｌ塩は、工程ｇ）において濾過によって単離される、請求項１〜１８の何れか一項に記載の方法。

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