JP2004532236A - 抗うつ作用を持つ、オキサヘテロ環結合[1、4]−ベンゾジオキサンのアザヘテロシクリルメチル誘導体 - Google Patents
抗うつ作用を持つ、オキサヘテロ環結合[1、4]−ベンゾジオキサンのアザヘテロシクリルメチル誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】
【解決手段】下記式の化合物は、強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、社会不安障害、性的機能不全、摂食障害、肥満、エタノールやコカインの乱用により生じる常習的な疾患、および関連疾患など、うつ病の治療に有用である。
【解決手段】下記式の化合物は、強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、社会不安障害、性的機能不全、摂食障害、肥満、エタノールやコカインの乱用により生じる常習的な疾患、および関連疾患など、うつ病の治療に有用である。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗うつ作用を持つオキサヘテロ環結合[1、4]−ベンゾジオキサンのアザヘテロシクリルメチル誘導体、その調整プロセス、利用法、それらを含む医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【0002】
大うつ病は重大な健康問題であり、人口の5%以上が罹患し、生涯での有病率は15〜20%である。
【0003】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、うつ病や関連疾患の治療において顕著な成功を収め、最も処方される薬物の一つとなった。それにもかかわらず、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は作用発現までに時間がかかり、完全な治療効果を発揮するには数週間かかることも多い。さらに、その効果がみられるのは患者の2/3未満である。
【0004】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRIs)はうつ病などの疾患治療薬としてよく知られている。SSRIsは神経でのセロトニン再取り込みを遮断することで、シナプス間隙のセロトニン濃度を上昇させ、シナプス後セロトニン受容体の活性化を促進することで作用する。
【0005】
しかし、SSRIの単回投与により、シナプスのセロトニンを増加させると考えられる神経のセロトニントランスポーターを阻害することができるが、臨床的な改善を達成するには、長期的な投与が必要である。
【0006】
SSRIsはセロトニン作動性細胞体の近傍でセロトニンレベルを上昇させ、過剰のセロトニンが細胞体樹状突起の自己受容体である5HT1A受容体を活性化し、前脳広範にわたりセロトニンの放出を抑制するということが指摘されてきた。この負のフィードバックが、抗うつ薬で誘導されるシナプスのセロトニン上昇を制限している。
【0007】
5HT1A拮抗薬はこの負のフィードバックを抑制し、セロトニン再取り込み機構の効果を改善するはずである。(Perez, V., et al., The Lancet, 349:1594−1597 (1997))。このような併用療法では、セロトニン再取り込み阻害剤の効果が促進されると予想される。
【0008】
従って、セロトニン再取り込み阻害と、5HT1A受容体拮抗作用を共に持つような改良された化合物の供給は非常に価値がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【0009】
本発明によれば、式Iの新規化合物群であって:
【0010】
【化4】
【0011】
式I中、R1、R3、R4、R5、R7は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミノ、炭素原子2〜6のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子1〜6のアルコキシ、炭素原子2〜6のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子1〜6のモノあるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子2〜6のアルカノアミド、もしくは炭素原子1〜6のアルカンスルホンアミドから選択され;
YがC=OあるいはC(R2)2であり、その時ZがCH2、CH2CH2、CH=CHあるいはNR2であり、もしくは、YとZを合わせて、CR2=CH、N=CR2あるいはCR2=Nであり;
R2およびR6は水素または炭素原子1〜6のアルキルであり;
XはCR7またはNであり;
破線は任意の二重結合を表し、;
nは0、1または2の整数である;
その化合物、または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態が提供される。
【0012】
本発明の好適な実施例では、R1が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子1〜6のアルキル、または炭素原子1〜6のアルコキシである。また本発明の別の好適な実施例では、R1が水素、ハロ、またはメトキシである。
【0013】
本発明の他の好適な実施例では、R2が水素あるいは低級アルキルであり、R2がハロゲンである式Iの化合物がより好ましい。
【0014】
本発明の好適な実施例によっては、R3、R4、R5は個別に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子1〜6のアルコキシから選択される。R3、R4、R5を水素、ハロゲン、またはシアノから選択されることがより好ましい。
【0015】
R6は、好ましくは、水素あるいは低級アルキルである。R6を水素とすることがより好ましい。
【0016】
YはC(R2)2、ZはCH2、CH2CH2、あるいはCH=CHであることが好ましく、もしくは、他の好適な実施例ではY、Zを合わせてCR2=CHとする。
【0017】
XはCR7であることが好ましい。XがCR7の場合は、R7が水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、炭素原子1〜6のアルキル、もしくは炭素原子1〜6のアルコキシであることが好ましい。R7を水素、ハロゲン、もしくはシアノとすることがより好ましい。
【0018】
さらに本発明の別の好適な実施例では、R1が水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子1〜6のアルキル、または炭素原子1〜6のアルコキシであり;YはC=OまたはC(R2)2であり、その時、ZはCH2、CH2CH2、またはCH=CHであり、もしくは、YとZを合わせてCR2=CHを形成する化合物であり;R2は水素または低級アルキルであり;R3、R4、R5は個別に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、炭素原子1〜6のアルキル、または炭素原子1〜6のアルコキシから選択され;nは0または1の整数であり;R6と破線は上述の通りである。
【0019】
最も好ましい化合物群の例は、R1が水素、ハロ、またはメトキシで、YがC(R2)2、ZがCH2、CH2CH2、またはCH=CHであるか、YとZを合わせてCR2=CHを形成し、R2が水素、R3、R4、R5は個別に水素、ハロ、またはシアノから選択され、R6が水素、nは0、アザへテロ環の破線は二重結合である。
【0020】
本発明は、アミノメチル−オキサヘテロ環が結合した[1、4]−ベンゾジオキサンのR、S立体異性体の両方、およびR、S立体異性体の混合物に関するものである。本応用中、アミノメチル−オキサヘテロ環が結合した[1、4]−ベンゾジオキサンの絶対配置が示されていない場合、本発明の生成物の名称はR、S立体異性体それぞれとその2種類の混合物を含むこととする。本発明の好適な実施例によっては、S立体異性体が優先する。
【0021】
一方の立体異性体が優先する場合、実施例によっては対応する鏡像異性体が実質的にない状態と考えられる。従って、対応する鏡像異性体が実質的にない鏡像異性体とは、単離、つまり分割法により分割するか、対応する鏡像異性体を含まないように調整された化合物を指す。ここで用いる「実質的にない」とは、その化合物が非常に高い割合の立体異性体1種類で構成されることを意味する。好適な実施例では、化合物が少なくとも約90%の重量の優先する立体異性体で構成される。本発明の別の実施例では、化合物が少なくとも約99%の重量の優先する立体異性体で構成される。優先する立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、キラル塩の生成と結晶化などの当業者に知られている方法でラセミ混合物から単離したか、ここに説明する方法で調整するものとする。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw−Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照していただきたい。
【0022】
さらに、本発明の化合物の互変異性体も存在する可能性が認められている。従って本発明には、本発明の化合物の互変異性体も含む。
【0023】
ここで用いるアルキルとは、脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、n−へキシル、イソへキシルなどの直鎖および分岐鎖を含む。低級アルキルとは、炭素原子1〜3のアルキルを指す。
【0024】
ここで用いるアルカンアミドとはR−C(=O)−NH−基を指し、Rは炭素原子1〜5のアルキル基である。
【0025】
ここで用いるアルカノイルオキシとはR−C(=O)−O−基を指し、Rは炭素原子1〜5のアルキル基である。
【0026】
ここで用いるアルカンスルホンアミドとはR−S(O)2−NH−基を指し、Rは炭素原子1〜6のアルキル基である。
【0027】
ここで用いるアルコキシとはR−O−基を指し、Rは炭素原子1〜6のアルキル基である。
【0028】
ここで用いるカルボキシアミドとは−CO−NH2基を指す。
【0029】
ここで用いるカルボアルコキシとはR−O−C(=O)−基を指し、Rは炭素原子1〜5のアルキル基である。
【0030】
ここで用いるハロゲン(またはハロ)とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を指す。
【0031】
薬剤として許容される塩とは、有機酸または無機酸の誘導体であり、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、また同様に既知の許容される酸などである。
【0032】
本発明の具体的な化合物は:
3−(1−{[8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[2,3−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール;
3−{1−[2,3,8,9−テトラヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドール;
3−{1−[2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−1H−インドール;
3−{1−[2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドール;
および5−フルオロ−3−{1−[2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドールと前記化合物の薬学的な塩形態である。
【0033】
本発明では、ここに規定し、以下の3方法の1つで構成される式(I)を調整するプロセスも提示する。
(a)下記式の化合物の反応。
【0034】
【化5】
【0035】
式(II)中、R1、Y、Zはここに定義した通りとし、Lは例えば、メタン−あるいはトルエン−などの有機スルホニルオキシ基またはハロゲンなどの脱離基とする。式(II)は、式(III)と反応する:
【0036】
【化6】
【0037】
式(III)中、破線、X、R3、R4、R5、R6はここで定義した通りとし、反応の結果、式(I)の化合物を与える。;
または、
(b)式(I)の基本化合物を薬剤として許容される酸を付加した塩に変換する方法;
または、
(c)式(I)の化合物の異性体混合物を分離し、式(I)の化合物またはその薬剤として許容される塩形態の鏡像異性体を単離する方法。
【0038】
ここに説明した反応で必要であれば、活性な置換基/置換部位を反応前に保護し、その後外すこともできる。
【0039】
本発明の2−アザへテロシクリルメチル−フロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキサンは以下に示す通り、調整される。特に断らない限り、その変異体は上記に定義した通りである。具体的には、適切に置換した4ベンジルオキシ−ベンジルオキシサリチルアルデヒドは、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基存在下、臭化アリルまたは塩化アリルでアルキル化する。このアルデヒド部分は、次にメタ−クロロペルオキシ安息香酸を用いた酸化(バイヤービリガー反応)により、フェノールに変換し、生じたギ酸エステルを塩基性アルミナ−メタノールで開裂する。このようにして得られたフェノールは、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基存在下、ハロゲン化グリシジルまたはトシル酸グリシジルを用いたアルキル化により修飾し、その生成物を、メシチレンなどの高沸点溶媒で還流させながらクライゼン転位させる。クライゼン転位生成物は、メタノールと炭酸水素ナトリウムを処理することでベンゾジオキサンへ環化する。ベンゾジオキサン−2−メタノールをp−トルエンスルホン酸クロライド、ジイソプロピルエチルアミン、および触媒量のジメチルアミノピリジンでトシル化するか、またはトリフェニルホスフィンと四臭化炭素または四塩化炭素を処理することでハロゲン化した後、過ヨウ素酸ナトリウムおよび触媒量の四酸化オスミウムで側鎖のアリル位を開裂してアルデヒドとする。テトラ−n−ブチルアンモニウムボロハイドライドなどの適切な還元剤でアルデヒドをアルコールに還元し、パラジウム−炭素を用い、水素でベンジル保護基を除去した後、トリフェニルホスフィンと、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いた光延反応でジヒドロフランへ環化させる。
【0040】
【化7】
【0041】
ジメチルスルホキシドなどの高沸点溶媒中で加熱し、ハロゲンあるいはトシル基を本発明にとって適当なアザへテロ環で置換すると、ヘテロ環結合部分がジヒドロフランである本発明の表題化合物が生成する。代わりに、光延環化の生成物をDDQなどの酸化剤で酸化し、ハロゲンあるいはトシル基を適当なアザへテロ環で置換すると、ヘテロ環結合部分がフランである本発明の表題化合物が生成する。上述のアルデヒドを適当なグリニャール試薬(R2MgBr)と反応させると、対応する第2級アルコールが生成し、この後上述の通り脱保護、環化すると、R2がアルキルの本発明の化合物となる。ジョーンズ試薬(CrO3/H2SO4)などの適切な酸化剤を用いて上述のアルデヒドをカルボン酸に酸化し、上述の通り脱保護を行い、酸性にて環化すると、YがC=Oの本発明の化合物が生成する。カルボン酸をエステル化し、そのエステルを過剰のグリニャール試薬で処理すると、第3級アルコールが生成し、上述の通り脱保護し、酸性にて環化すると、ジヒドロフランの結合部分がジアルキル化された本発明の化合物が生成する。
【0042】
R2をメチルとした本発明のフラン結合部分は、代わりに以下にまとめた手順でも調整され、適当に置換した7−ヒドロキシベンゾジオキサン−2−メタノールを水素化ナトリウムなどの適当な塩基存在下、2,3−ジクロロ−1−プロペンでアルキル化し、ジエチルアニリンなどの高沸点溶媒で還流しながらクライゼン転位を行う。このようにして得られた位置異性体は、シリカゲルをのせたカラムクロマトグラフィーで分離し、
【0043】
【化8】
【0044】
望みの8−(2−クロロ−3−プロペン)誘導体をトリフルオロ酢酸で処理し、フランに環化する。トシル化を行い、そのトシル基を本発明の適当なアザへテロ環で置換すると、表題化合物が得られる。
【0045】
本発明のピラン結合部分は、以下に示す通り調整する。上述の7−ベンジルオキシ−8−アリルベンゾジオキサン−2−メチルトシレート(methyl tosylate)をテトラヒドロフラン中でボラン処理した後、過酸化水素で酸化し、3−ヒドロキシプロピル誘導体を生成する。
【0046】
【化9】
【0047】
フェノールの脱保護をパラジウム−炭素と水素を用いて行い、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルで環化すると、置換されていないピランが生成する。代わりに、ジョーンズ試薬または別の適当な酸化剤を用いてアルコールを酸化するとカルボン酸が生成し、次に上述の通り脱保護を行い、適当な酸で処理することでラクトンに環化する。カルボン酸をエステル化し、そのエステルを過剰のグリニャール試薬で処理すると、第3級アルコールが生成し、次に上述の通り脱保護を行い、酸性にて環化すると2置換ピランが生成する。すでに述べた通り、トシレートを本発明の適当なアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【0048】
不飽和ピラン(クロメン)は以下に述べる方法で調整する。具体的には、適切に置換した7−ヒドロキシベンゾジオキサン−2−メチルトシレートを、炭酸カリウムなどの塩基条件下、適切な2置換ハロゲン化プロパルギル(例えば3−クロロ−3−メチル−1−ブチン)でアルキル化するか、光延条件により2置換プロパルギルアルコールでアルキル化する。生じたエーテルを、ジエチルアニリンなどの高沸点溶媒で還流しながら転位すると、直接、位置異性体の混合物として、クロメンが得られる。位置異性体をカラムクロマトグラフィーで分離し、トシレートを適当なアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【0049】
【化10】
【0050】
ヘテロ環結合部分をイソキサゾールとした本発明の化合物は、以下に示す通り調整する。上述の7−ベンジルオキシ−8−アリルベンゾジオキサン−2−メチルトシレートは、二重結合が芳香環と共役するように異性化するため、還流した塩化メチレンあるいはベンゼン中、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロライドで処理する。四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムでオレフィンを開裂すると、o−ベンジルオキシベンズアルデヒドが生じ、これを上述の通り、パラジウム−炭素と水素で処理して脱保護する。イソキサゾールへの環化は、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸と炭酸水素ナトリウムを処理することで行う。代わりに、このアルデヒドを適当なグリニャール試薬で処理し、生じた第2級アルコールを、ピリジニウムクロロクロメートあるいはスワン試薬などの適当な酸化剤を用いて、ケトンに酸化することができる。上述の通り脱保護し、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸にて環化すると、アルキル基が置換したイソキサゾールが生成する。すでに述べた通り、トシレートを本発明の適当なアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【0051】
【化11】
【0052】
ヘテロ環の結合部分をオキサゾールとした本発明の化合物は、以下に示す通り調整する。上述のo−ベンジルオキシベンズアルデヒドをジョーンズ試薬(CrO3/H2SO4)などの適当に酸化剤で処理すると、対応するカルボン酸が得られる。その酸を、t−ブタノール中、ジフェニルホスホリルアジド、およびジイソプロピルエチルアミンなどの第3級塩基とともに処理すると、クルチウス反応が進行し、t−ブトキシカルボニル(t−BOC)誘導体として保護された、対応するアニリンが生じる。t−BOC基はトリフルオロ酢酸などの酸で外し、適当なオルトエステル中、還流しながらオキサゾールに環化する。すでに述べた通り、トシレートを本発明の適当なアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【0053】
【化12】
【0054】
上述の化学に適したサリチルアルデヒド、ベンゾジオキサン、およびアザへテロ環は、既知の化合物であるか、本分野で知られた方法より調整できる。本発明の化合物は、従来の方法で鏡像異性体に分割してもよく、好ましくは、上述の方法におけるエピハロヒドリンまたはラセミ体のトシル酸グリシジルの代わりに、(2R)−(−)−3−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは(2R)−(−)−3−ニトロベンゼントシル酸グリシジル(Sベンゾジオキサンメタンアミンを合成する場合)、あるいは(2S)−(+)−3−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは(2S)−(+)−3−ニトロベンゼントシル酸グリシジル(R鏡像異性体を合成する場合)を置換することで、個々の鏡像異性体を直接調整してもよい。
【0055】
フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどの抗うつ薬と同様、本発明の化合物は脳の神経伝達物質セロトニンの再取り込みを遮断する能力を有する。従って、これらの化合物は、うつ病の他、強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、社会不安障害、性的機能不全、摂食障害、肥満、エタノールやコカインの乱用により生じる常習的な疾患、および関連疾患など、一般的に選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の抗うつ薬の投与により一般的に治療される疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、脳の5−HT1Aセロトニン受容体に対し親和性があり、またこの受容体で拮抗活性を示す。複数の薬物(例えば、フルオキセチンとピンドロール)を用いた最近の臨床試験では、SSRI活性と5−HT1A拮抗作用を組み合わせた治療により、抗うつ作用の発現が速くなることが証明された(Blier and Bergeron, 1995; F. Artigas et. al., 1996; M. B. Tome et. al., 1997)。従って、本発明の化合物は非常に興味深く、うつ病の治療に有用である。
【0056】
Cheethamら(Neuropharmacol. 32:737, 1993)と同様のプロトコールを用い、セロトニントランスポーターに対する本発明の化合物の親和性を決定した。遊離体の3H−パロキセチンから結合体を分離するTom Techろ過装置、および結合体の放射活性を定量化するWallac 1205 Beta Plate(登録商標)カウンターを用いて、雄ラットの前頭皮質膜(frontal cortical membranes)からの本化合物の3H−パロキセチンを置換活性を測定した。従って、標準的な臨床の抗うつ薬に対して求められたKiは、フルオセチンで1.96nM、イミプラミンで14.2nM、ジメリジンで67.6nMであった。ラット前頭葉(frontal cortex)における3H−パロキセチン結合と3H−セロトニンの取り込み阻害の間には、強い関連性が見出された。
【0057】
セロトニン5−HT1A受容体に対する高い親和性は、ヒト5−HT1A受容体と安定に形質転換したCHO細胞を利用する、Hallら、J. Neurochem. 44, 1685 (1985)の手順を修正した方法に従い、5−HT1Aセロトニン受容体から[3H]8−OHDPAT(ジプロピルアミノテトラリン)を置き換える本発明の化合物の活性を検討することで確立した。本発明の化合物に対する5−HT1Aの親和性は、Kiとして以下に報告する。
【0058】
5−HT1A受容体での拮抗活性は、LazarenoおよびBirdsall(Br. J. Pharmacol. 109: 1120, 1993)が用いた方法と同様の35S−GTPγS結合アッセイを利用して確立し、この方法により、クローニングしたヒト5−HT1A受容体を含む膜への35S−GTPγS結合に作用する、被検化合物の活性を測定した。アゴニスト(agonist)は結合を促進させるが、アンタゴニストは促進させず、むしろ標準的なアゴニスト8−OHDPATの作用を弱める。被検化合物の最大阻害作用はI max として表し、その力価はIC 50 とした。
【0059】
前述の3パラグラフで説明した3つの標準的な試験方法の結果は、以下の通りである。
【0060】
【表1】
【0061】
従って、本発明の化合物はセロトニン再取り込み阻害剤と5−HT1Aアンタゴニストの作用を兼ね備えており、うつ病(大うつ病性障害、小児期のうつ病と気分変調を含むがこれだけに限らない)、不安(anxiety)、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害(月経前症候群としても知られる)、(多動の有無に関わらず)注意欠陥障害、強迫性障害(抜毛癖を含む)、社会不安障害、全般性不安障害、肥満(obestity)、拒食症や過食症などの摂食障害、血管運動障害による紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全(早漏を含む)、および関連する疾患など、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の抗うつ薬の投与により一般的に治療される疾患の治療に有用である。
【0062】
従って本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、上記に挙げた各疾患を治療、予防、阻害、または緩和する方法、つまり、薬学的に効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に与える方法を示している。
【0063】
本発明に含まれる事項として、中枢神経系の疾患状態や病状を治療あるいは制御する医薬組成物もあり、これには式Iの化合物の少なくとも1つ、その混合物、その薬学的な塩、およびその薬学的に許容されるキャリアを含む。そのような化合物は、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)で述べられているような、許容される薬学的手順に沿って調整することができる。薬学的に許容されるキャリアとは、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるキャリアである。
【0064】
本発明の化合物は、そのまま、もしくは従来の医薬品キャリアと合わせて経口、非経口投与することができる。適切な固体キャリアとは、香料添加剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤粉砕試薬、カプセル物質などとしても作用する、1つ以上の物質を含む。散剤では、キャリアは細かく粉砕した固体であり、細かく粉砕した有効成分との混合物となっている。錠剤では、有効成分を必要な圧縮性を持つキャリアと適当な割合で混合し、望みの形と大きさに固形化される。散剤と錠剤には最高99%の有効成分を含んでいることが望ましい。適切な固体キャリアには、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などがある。
【0065】
液体キャリアは、調整した液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤において用いることができる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物、薬学的に許容される油または脂肪など、薬学的に許容される液体キャリアに溶解、懸濁することができる。液体キャリアには、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、香料添加剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤など、他の適切な薬学添加物を含めることができる。経口、非経口投与に用いる適切な液体基材の例としては、水(特に、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム溶液など、上記の添加剤を含む)、アルコール(一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールを含む)、その誘導体、油(ヤシ油やラッカセイ油など)がある。非経口投与では、基材をオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど、油状のエステルとすることもできる。無菌液体基材は、非経口投与製剤の無菌液として用いる。
【0066】
無菌溶液または懸濁液の液体医薬組成物は、例えば筋肉内、腹腔内、皮下注射により利用できる。無菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与は液体または固体の組成とすることができる。
【0067】
医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、坐剤などの単位剤形であることが望ましい。このような剤形では、その配合をさらに適切な量の有効成分を含んだ単位量に分ける;単位剤形は、例えば分包した散剤、バイアル、アンプル剤、事前に注入されたシリンジ、液体を含む小袋などとして、包装することができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、そのような配合の適当数を包装することもできる。
【0068】
患者に与えられる量は、投与されるもの、予防か、治療かなどの投与目的、患者の状態、投与法などによって変わる。治療への応用では、すでに疾患に罹患している患者に、疾患の症状とその合併症を治癒あるいは少なくとも部分的に改善するのに十分な量の本発明の化合物を与えられる。これを達成するのに十分適切な量は「治療学的に有効な量」と定義する。特定の症例の治療に用いる用量は、主治医により主観的に決定される必要がある。関与する評価項目には、患者の特定の病状とサイズ、年齢、反応パターンを含む。一般に、開始用量は1日約5mgであり、1日量を1日約150mgまで漸増し、ヒトにおいて望ましい用量を与える。
【0069】
ここで用いた「与える」とは、本発明の化合物あるいはある化合物を直接投与するか、体内で同等量の活性な化合物または物質となるプロドラッグ、誘導体、またはアナローグ(analog)を投与することを意味する。
【0070】
本発明には式Iの化合物のプロドラッグを含む。ここで用いる「プロドラッグ」とは、in vivoで代謝(加水分解など)により、式Iの化合物に変換される化合物を意味する。本分野では、例えばBundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard−Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113−191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1−38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)で考察されている通り、様々な形態のプロドラッグが知られている。
【0071】
以下の例では、本発明の代表化合物の合成法を示す。
【0072】
中間体1
{7−[(2−クロロ−2−プロペニル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル}メタノール
(2S)−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)メタノール1.36g(7.47mmole)をN,N−ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、ここに鉱油に分散させた60%水素化ナトリウム0.36g(9.0mmole)を加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。次に、2,3−ジクロロ−1−プロペン1.0mL(11mmole)を加え、反応液を窒素雰囲気下、60℃で40時間加熱した。溶媒を減圧除去し、塩化メチレン200mLで置き換えた。この溶液を0.1N HCl水溶液50mLおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、〜2gの非常に濃い油状物質が得られた。この油状物質を20%ヘキサン/塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮すると、淡黄色の油状物質として表題化合物の(S)−鏡像異性体1.1gが得られた。1H−NMR(d6−DMSO):ダブレット7.76δ(1H);ダブレット6.53δ(1H);ダブルダブレット6.45δ(1H);ダブレット5.66δ(1H);ダブレット5.48δ(1H);ブロードシングレット5.04δ(1H);シングレット4.6δ(2H);ダブルダブレット4.25δ(1H);マルチプレット4.12δ(1H);ダブルダブレット3.92δ(1H);マルチプレット3.6δ(2H)。
【0073】
中間体2
5−(2−クロロ−2−プロペニル)−3−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−オール
{(2S)−7−[(2−クロロ−2−プロペニル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル}メタノール1.1g(4.3mmole)をN,N−ジエチルアニリン60mLに溶解し、窒素雰囲気下、15時間還流した。冷却後、混合液を250mLの酢酸エチルで希釈し、2N HCl水溶液50mLで8回抽出した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液40mLおよび飽和食塩水50mLで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧蒸発させると、黒色の油状物質1.4gが得られた。0.5%メタノール/塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、表題化合物の(S)−鏡像異性体0.40gとともに、6−置換クライゼン生成物0.39gがいずれも淡黄色の油状物質として得られた。1H−NMR(d6−DMSO):シングレット9.05δ(1H);ダブレット6.60δ(1H);ダブレット6.30δ(1H);ダブレット5.10δ(1H);マルチプレット5.00δ(2H);ダブレット4.85δ(1H);ダブルダブレット4.15δ(1H);マルチプレット4.08δ(1H);ダブルダブレット3.90δ(1H);マルチプレット3.55δ(2H);シングレット3.50δ(2H)。
【0074】
中間体3
[8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イル]メタノール
(3S)−5−(2−クロロ−2−プロペニル)−3−(ヒドロキシ−メチル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−オール0.40g(1.6mmole)をトリフルオロ酢酸70mLに溶解し、室温で26時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、メタノール100mLで置き換えた。炭酸カリウム(3.0g、2.2mmole)を加え、混合液をさらに1.5時間室温で撹拌した。次に混合液をろ過し、ろ液を減圧濃縮すると褐色の残渣が得られた。溶出液として塩化メチレンを用い、この残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、黄色の油状物質として表題化合物の(S)−鏡像異性体0.20g(60%)が得られた。1H−NMR(d6−DMSO):ダブレット6.94δ(1H);ダブレット6.71δ(1H);シングレット6.48δ(1H);トリプレット5.07δ(1H);ダブルダブレット4.30δ(1H);マルチプレット4.22δ(1H);マルチプレット4.00δ(1H);マルチプレット3.65δ(2H);シングレット2.38δ(3H)。
【0075】
中間体4
[8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート
[(2S)−8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イル]メタノール0.20g(0.90mmole)をピリジン5.0mLに溶解し、ここに1.0g(5.2mmole)のp−トルエンスルホニルクロライドを加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、塩化メチレン200mLで置き換えた。溶液を2N HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水100mLずつで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると褐色の残渣が得られた。この残渣は1:1の塩化メチレン/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮すると、淡黄色の油状物質として、表題化合物の(R)−鏡像異性体0.28gが得られた。1H−NMR(CDCl3):ダブレット7.79δ(2H);ダブレット7.30δ(2H);ダブレット6.86δ(1H);ダブレット6.68δ(1H);シングレット6.29δ(1H);マルチプレット4.48δ(1H);マルチプレット4.26δ(3H);ダブルダブレット4.06δ(1H);シングレット2.43δ(3H);シングレット2.41δ(3H)。
【0076】
例1
3−(1−{[8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[2,3−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール
[(2R)−8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート0.28g(0.75mmole)および3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール0.45g(2.3mmole)を1:1のテトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、ここに1.5g(1.1mmole)の炭酸カリウムを加え、混合液を窒素雰囲気下、15時間還流した。室温に冷却してから反応混合液をろ過、ろ液を減圧濃縮した。50%ヘキサン/酢酸エチルを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点198−200℃の黄色固体として表題化合物の(S)−鏡像異性体0.13gが得られた。
元素分析:C25H24N2O3・0.60H2O
計算値:C,73.01;H,6.18;N,6.81
実測値:C,73.38;H,5.97;N,7.40
【0077】
中間体5
2−アリルオキシ−4−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
2−ヒドロキシ−4−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド45.8g(0.20mole)の250mLジメチルホルムアミド溶液を、鉱油に分散させた60%水素化ナトリウム10.6g(0.26mole)の100mLジメチルホルムアミド懸濁液に1時間かけて1滴ずつ加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で1時間かけて撹拌し、アリルブロマイド28mL(0.33mole)の30mLジメチルホルムアミド液を加えた、反応液を窒素雰囲気下、60℃で4時間加熱した。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル500mLで置き換えた。この溶液を2N HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水500mLずつで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると淡黄色の固体として表題化合物53.6g(100%)が得られた。1H−NMR(d6−DMSO):シングレット10.2δ(1H);ダブルダブレット7.65δ(1H);マルチプレット7.40δ(5H);ダブレット6.80δ(1H);ダブルダブレット6.75δ(1H);マルチプレット6.05δ(1H);ダブルダブレット5.45δ(1H);ダブルダブレット5.30δ(1H);シングレット5.20δ(2H);マルチプレット4.70δ(2H)。
【0078】
中間体6
2−アリルオキシ−4−(ベンジルオキシ)フェノール
2−アリルオキシ−4−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド53.6g(0.20mole)を塩化メチレン500mLに溶解し、ここに57〜86%のm−クロロペルオキシ安息香酸90g(〜0.3mole)を500mLの塩化メチレンに溶解した溶液を加えた。混合液を室温で3日間撹拌した。次に塩化メチレンで2Lに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLで4回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、褐色の油状物質が得られた。これを1Lのメタノールに再度溶解し、110gの塩基性アルミナを加え、混合液を室温で15時間撹拌した。このアルミナをろ過して除去し、ろ液を濃縮すると、黄色の固体50gが得られた。ヘキサン/塩化メチレンを溶出液として、粗生成物の固体のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点62℃の白色固体として、表題化合物33gが得られた。
元素分析:C16H16O3
計算値:C,74.98;H,6.29
実測値:C,75.27;H,6.31
【0079】
中間体7
2−{[2−(アリルオキシ)−4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}オキシラン
水素化ナトリウム(4.3g、0.11mole、60%で鉱油に分散)をヘキサンで洗い、N,N−ジメチルホルムアミド100mLに懸濁した。この懸濁液に、25.4g(0.10mole)の2−アリルオキシ−4−(ベンジルオキシ)フェノールを100mLのDMFに溶かした溶液を加えた。混合液を室温で30分撹拌し、22.8g(0.10mole)の(2R)−(−)−トシル酸グリシジルを加えた。混合液を窒素雰囲気下、60℃で2時間、その後35℃で15時間加熱した。溶媒を減圧除去し、塩化メチレン800mLで置き換えた。得られた溶液を200mLの水で洗浄し、水層を200mLの塩化メチレンで逆抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水400mLで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、褐色の固体が得られた。溶出液として塩化メチレンを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、白色の固体として、表題化合物の(S)−鏡像異性体が28.5g得られた。
元素分析:C19H20O4
計算値:C,73.06;H,6.45
実測値:C,72.67;H,6.50
【0080】
中間体8
[8−アリル−7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メタノール
(2S)−2−{[2−(アリルオキシ)−4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}オキシラン(28.5g、91.3mmole)を1Lメシチレンに溶解し、この溶液を窒素雰囲気下で2日間還流した。溶媒を減圧除去し、エタノール500mLで置き換えた。炭酸水素ナトリウム(25.0g)を加え、混合液を窒素雰囲気下で15時間撹拌した。混合液をろ過、エタノールを減圧除去し、500mLの塩化メチレンを加えた。この溶液を500mLの水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、黒色の油状物質が得られた。これを溶出液として塩化メチレンを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、黄褐色の油状物質として表題化合物の(S)−鏡像異性体15.6gが得られた。
1H−NMR(CDCl3):マルチプレット7.4δ(5H);ダブレット6.7δ(1H);ダブレット6.5δ(1H);マルチプレット6.0δ(1H);シングレット5.05δ(2H);マルチプレット5.0δ(2H);マルチプレット4.3δ(2H);ダブルダブレット4.1δ(1H);ダブルダブレット3.8δ(2H);マルチプレット3.5δ(2H),ブロードシングレット1.9δ(1H)。
【0081】
中間体9
[8−アリル−7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート
[(2S)−8−アリル−7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メタノール15.6g(50.0mmole)を100mLの塩化メチレンに溶解し、この溶液に26.3mL(0.15mole)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、0.63g(5mmole)の4−ジメチル−アミノピリジン、および14.25g(75.0mmole)のp−トルエンスルホニルクロライドを加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。次に溶媒を減圧除去、溶出液として塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行った。生成物のフラクションを合わせ、減圧濃縮すると、融点76−77℃の白色固体として、表題化合物の(R)−鏡像異性体18.0g(77%)が得られた。
元素分析:C26H26O6S
計算値:C,66.93;H,5.62
実測値:C,67.22;H,5.53
【0082】
中間体10
[7−(ベンジルオキシ)−8−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1, 4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート
[(2R)−8−アリル−7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート3.9g(8.4mmole)を300mLのテトラヒドロフランに溶解し、ここに1.8mL(0.30mmole)の4%四酸化オスミウム水溶液を加えた。この溶液を窒素雰囲気下、室温で30分撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム9.0g(40mmole)を75mLの水に溶かした水溶液を30分かけて1滴ずつ加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌させた。次に酢酸エチル(400mL)を加え、この溶液を300mLの水で2回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、無色の油状物質2.8gが得られた。この油状物質を100mLの塩化メチレンに再度溶解し、3.0g(12mmole)のテトラ−n−ブチルアンモニウムボロハイドライドを加え、混合液を室温で15時間撹拌した。過剰の還元剤を1N HCl水溶液200mLを慎重に加えて失活させ、有機層を分液漏斗で除き、水層を塩化メチレン100mLで逆抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水250mLで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。まず塩化メチレン、次に2%メタノール/塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、無色の油状物質として表題化合物の(R)−鏡像異性体2.3gが得られた。1H−NMR(CDCl3):ダブレット7.8δ(2H);マルチプレット7.4δ(5H);ダブレット7.37δ(2H);ダブレット6.65δ(1H);ダブレット6.45δ(1H);シングレット5.0δ(2H);マルチプレット4.43δ(1H);マルチプレット4.2δ(3H);ダブルダブレット4.0δ(1H);トリプレット3.73δ(2H),トリプレット2.9δ(2H);シングレット2.43δ(3H);ブロードシングレット1.65δ(1H)。
【0083】
中間体11
2,3,8,9−テトラヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート
[(2R)−7−(ベンジルオロキシ)−8−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート2.3g(4.9mmole)の100mLのメタノール溶液を、500mLのParr水素添加ボトル(Parr hydrogenation bottle)中で10%パラジウム−炭素0.40gの30mLメタノール懸濁液に加えた。その混合液をParrシェーカー(Parr shaker)で、50psiの水素で15時間処理した。触媒をセライトによりろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮すると黄色の油状物質が1.72g得られた。この油状物質をベンゼン100mLに溶解し、トリフェニルホスフィン2.1g(8.0mmole)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.6g(8.0mmole)を加え、混合液を室温で3日間撹拌させた。溶媒を減圧除去、溶出液として塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点95−96℃の白色固体として、表題化合物の(R)−鏡像異性体1.25gが得られた。
元素分析:C18H18O6S
計算値:C,59.66;H,5.01
実測値:C,59.78;H,5.02
【0084】
例2
3−{1−[2,3,8,9−テトラヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドール
(2R)−2,3,8,9−テトラヒドロフロ[3,2−f]−[1,4]−ベンゾジオキシン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート0.65g(1.8mmole)および3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール1.0g(5.0mmole)を10mLのDMSOに溶解し、窒素雰囲気下、80℃で4時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、400mLの酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水250mLずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。2%メタノール/クロロホルムを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点207−209℃の金色固体として表題化合物の(S)−鏡像異性体0.32gが得られた。
元素分析:C24H24N2O3・0.50H2O
計算値:C,72.52;H,6.34;N,7.05
実測値:C,72.87;H,5.99;N,7.12
【0085】
中間体12
2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート
(2R)−2,3,8,9−テトラヒドロフロ[3,2−f]−[1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート0.54g(0.67mmole)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン0.46g(2.0mmole)を20mlのベンゼンに溶解し、窒素雰囲気下、15時間還流した。溶液を減圧除去、溶出液として塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮すると、黄褐色の固体として、表題化合物の(R)−鏡像異性体0.40gが得られた。1H−NMR(CDCl3):ダブレット7.8δ(2H);ダブレット7.52δ(1H);ダブレット7.3δ(2H);ダブレット6.95δ(1H);ダブレット6.8δ(1H);ダブレット6.65δ(1H);マルチプレット4.5δ(1H);マルチプレット4.25δ(3H);ダブルダブレット4.1δ(1H);シングレット2.4δ(3H)。
【0086】
例3
3−{1−[2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−1H−インドール
(2R)−2,3−ジヒドロフロ[3,2−f]−[1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート0.40g(1.1mmole)および3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール1.0g(5.0mmole)を10mLのDMSOに溶解し、窒素雰囲気下、80℃で4時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、400mLの酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水250mLずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。2%メタノール/クロロホルムを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点208−209℃の白色固体として表題化合物の(S)−鏡像異性体0.27gが得られた。
元素分析:C24H22N2O3・0.25H2O
計算値:C,73.73;H,5.80;N,7.17
実測値:C,73.87;H,5.57;N,7.17
【0087】
中間体13
[7−(ベンジルオキシ)−8−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート
[(2R)−8−アリル−7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート4.46g(9.6mmole)を30mLのテトラヒドロフランに−10℃で溶解し、ここに21mL(21mmole)の1Mボラン/テトラヒドロフランを加えた。この溶液を室温とし、窒素雰囲気下で3日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)を慎重に加え、続いて30%過酸化水素2.5mLを加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌し、60mLのエーテルで3回抽出した。抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、無色の油状物質として、表題化合物の(R)−鏡像異性体が4.87g得られた。1H−NMR(CDCl3):ダブレット7.8δ(2H);マルチプレット7.4δ(5H);ダブレット7.35δ(2H);ダブレット6.65δ(1H);ダブレット6.45δ(1H);シングレット5.0δ(2H);マルチプレット4.45δ(1H);マルチプレット4.2δ(3H);ダブルダブレット4.0δ(1H);トリプレット3.5δ(2H);ダブルダブレット2.73δ(2H);シングレット2.45δ(3H);マルチプレット1.75δ(2H)。
【0088】
中間体14
2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート
[(2R)−7−(ベンジルオキシ)−8−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート2.0g(4.1mmole)の100mLのメタノール溶液を、500mLのParr水素添加ボトル(Parr hydrogenation bottle)中、10%パラジウム−炭素0.30gの30mLメタノール懸濁液に加えた。その混合液はParrシェーカー(Parr shaker)で、50psiの水素で15時間処理した。触媒をセライトによりろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮すると無色の油状物質が1.6g得られた。油状物質をベンゼン100mLに溶解し、トリフェニルホスフィン2.1g(8.0mmole)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.6g(8.0mmole)を加え、混合液を室温で5日間撹拌させた。溶媒を減圧除去、溶出液として塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、淡黄色の油状物質として、表題化合物の(R)−鏡像異性体1.2gが得られた。1H−NMR(CDCl3):ダブレット7.8δ(2H);ダブレット7.35δ(2H);ダブレット6.6δ(1H);ダブレット6.35δ(1H);マルチプレット4.4δ(1H);マルチプレット4.2δ(3H);トリプレット4.1δ(2H);ダブルダブレット4.0δ(1H);マルチプレット2.55δ(2H);シングレット2.45δ(3H);マルチプレット1.9δ(2H)。
【0089】
例4
3−{1−[2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドール
(2R)−2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]−ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート0.55g(1.5mmole)および3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール1.0g(5.0mmole)を10mLのDMSOに溶解し、窒素雰囲気下、80℃で4時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、400mLの酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水250mLずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。2%メタノール/クロロホルムを用いて残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、0.30gの物質が得られ、これにはやや極性の低い物質が混入していた。0.5%メタノール/クロロホルムを用いて2回目のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、淡黄色の泡状物質として、望みの生成物0.21gが得られた。これを温イソプロパノールで粉砕すると、融点186−187℃の淡黄色固体として、表題化合物の(S)−鏡像異性体0.070gが得られた。
元素分析:C25H26N2O3・0.15H2O
計算値:C,74.11;H,6.54;N,6.91
実測値:C,74.12;H,6.54;N,6.82
【0090】
例5
5−フルオロ−3−{1−[2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドール
(2R)−2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]−ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート0.55g(1.5mmole)および5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール1.0g(4.6mmole)を10mLのDMSOに溶解し、窒素雰囲気下、80℃で6時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、400mLの酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水250mLずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。0.5%メタノール/クロロホルムを用いて残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、淡黄色の泡状物質として、望みの生成物0.34gが得られた。ここに0.10gのフマル酸を加えてエタノールから結晶化すると、融点205−206℃の淡黄色固体として、表題化合物の(S)−鏡像異性体0.24gが得られた。
元素分析:C25H25FN2O3・0.50C4H4O4・0.50H2O
計算値:C,66.52;H,5.79;N,5.75
実測値:C,66.58;H,5.64;N,5.51
【0001】
本発明は、抗うつ作用を持つオキサヘテロ環結合[1、4]−ベンゾジオキサンのアザヘテロシクリルメチル誘導体、その調整プロセス、利用法、それらを含む医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【0002】
大うつ病は重大な健康問題であり、人口の5%以上が罹患し、生涯での有病率は15〜20%である。
【0003】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤は、うつ病や関連疾患の治療において顕著な成功を収め、最も処方される薬物の一つとなった。それにもかかわらず、選択的セロトニン再取り込み阻害剤は作用発現までに時間がかかり、完全な治療効果を発揮するには数週間かかることも多い。さらに、その効果がみられるのは患者の2/3未満である。
【0004】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRIs)はうつ病などの疾患治療薬としてよく知られている。SSRIsは神経でのセロトニン再取り込みを遮断することで、シナプス間隙のセロトニン濃度を上昇させ、シナプス後セロトニン受容体の活性化を促進することで作用する。
【0005】
しかし、SSRIの単回投与により、シナプスのセロトニンを増加させると考えられる神経のセロトニントランスポーターを阻害することができるが、臨床的な改善を達成するには、長期的な投与が必要である。
【0006】
SSRIsはセロトニン作動性細胞体の近傍でセロトニンレベルを上昇させ、過剰のセロトニンが細胞体樹状突起の自己受容体である5HT1A受容体を活性化し、前脳広範にわたりセロトニンの放出を抑制するということが指摘されてきた。この負のフィードバックが、抗うつ薬で誘導されるシナプスのセロトニン上昇を制限している。
【0007】
5HT1A拮抗薬はこの負のフィードバックを抑制し、セロトニン再取り込み機構の効果を改善するはずである。(Perez, V., et al., The Lancet, 349:1594−1597 (1997))。このような併用療法では、セロトニン再取り込み阻害剤の効果が促進されると予想される。
【0008】
従って、セロトニン再取り込み阻害と、5HT1A受容体拮抗作用を共に持つような改良された化合物の供給は非常に価値がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【0009】
本発明によれば、式Iの新規化合物群であって:
【0010】
【化4】
【0011】
式I中、R1、R3、R4、R5、R7は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキシアミノ、炭素原子2〜6のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子1〜6のアルコキシ、炭素原子2〜6のアルカノイルオキシ、アミノ、各アルキル基が炭素原子1〜6のモノあるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子2〜6のアルカノアミド、もしくは炭素原子1〜6のアルカンスルホンアミドから選択され;
YがC=OあるいはC(R2)2であり、その時ZがCH2、CH2CH2、CH=CHあるいはNR2であり、もしくは、YとZを合わせて、CR2=CH、N=CR2あるいはCR2=Nであり;
R2およびR6は水素または炭素原子1〜6のアルキルであり;
XはCR7またはNであり;
破線は任意の二重結合を表し、;
nは0、1または2の整数である;
その化合物、または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態が提供される。
【0012】
本発明の好適な実施例では、R1が水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子1〜6のアルキル、または炭素原子1〜6のアルコキシである。また本発明の別の好適な実施例では、R1が水素、ハロ、またはメトキシである。
【0013】
本発明の他の好適な実施例では、R2が水素あるいは低級アルキルであり、R2がハロゲンである式Iの化合物がより好ましい。
【0014】
本発明の好適な実施例によっては、R3、R4、R5は個別に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子1〜6のアルコキシから選択される。R3、R4、R5を水素、ハロゲン、またはシアノから選択されることがより好ましい。
【0015】
R6は、好ましくは、水素あるいは低級アルキルである。R6を水素とすることがより好ましい。
【0016】
YはC(R2)2、ZはCH2、CH2CH2、あるいはCH=CHであることが好ましく、もしくは、他の好適な実施例ではY、Zを合わせてCR2=CHとする。
【0017】
XはCR7であることが好ましい。XがCR7の場合は、R7が水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、炭素原子1〜6のアルキル、もしくは炭素原子1〜6のアルコキシであることが好ましい。R7を水素、ハロゲン、もしくはシアノとすることがより好ましい。
【0018】
さらに本発明の別の好適な実施例では、R1が水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子1〜6のアルキル、または炭素原子1〜6のアルコキシであり;YはC=OまたはC(R2)2であり、その時、ZはCH2、CH2CH2、またはCH=CHであり、もしくは、YとZを合わせてCR2=CHを形成する化合物であり;R2は水素または低級アルキルであり;R3、R4、R5は個別に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキシアミド、炭素原子1〜6のアルキル、または炭素原子1〜6のアルコキシから選択され;nは0または1の整数であり;R6と破線は上述の通りである。
【0019】
最も好ましい化合物群の例は、R1が水素、ハロ、またはメトキシで、YがC(R2)2、ZがCH2、CH2CH2、またはCH=CHであるか、YとZを合わせてCR2=CHを形成し、R2が水素、R3、R4、R5は個別に水素、ハロ、またはシアノから選択され、R6が水素、nは0、アザへテロ環の破線は二重結合である。
【0020】
本発明は、アミノメチル−オキサヘテロ環が結合した[1、4]−ベンゾジオキサンのR、S立体異性体の両方、およびR、S立体異性体の混合物に関するものである。本応用中、アミノメチル−オキサヘテロ環が結合した[1、4]−ベンゾジオキサンの絶対配置が示されていない場合、本発明の生成物の名称はR、S立体異性体それぞれとその2種類の混合物を含むこととする。本発明の好適な実施例によっては、S立体異性体が優先する。
【0021】
一方の立体異性体が優先する場合、実施例によっては対応する鏡像異性体が実質的にない状態と考えられる。従って、対応する鏡像異性体が実質的にない鏡像異性体とは、単離、つまり分割法により分割するか、対応する鏡像異性体を含まないように調整された化合物を指す。ここで用いる「実質的にない」とは、その化合物が非常に高い割合の立体異性体1種類で構成されることを意味する。好適な実施例では、化合物が少なくとも約90%の重量の優先する立体異性体で構成される。本発明の別の実施例では、化合物が少なくとも約99%の重量の優先する立体異性体で構成される。優先する立体異性体は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、キラル塩の生成と結晶化などの当業者に知られている方法でラセミ混合物から単離したか、ここに説明する方法で調整するものとする。例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw−Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照していただきたい。
【0022】
さらに、本発明の化合物の互変異性体も存在する可能性が認められている。従って本発明には、本発明の化合物の互変異性体も含む。
【0023】
ここで用いるアルキルとは、脂肪族炭化水素鎖を指し、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、neo−ペンチル、n−へキシル、イソへキシルなどの直鎖および分岐鎖を含む。低級アルキルとは、炭素原子1〜3のアルキルを指す。
【0024】
ここで用いるアルカンアミドとはR−C(=O)−NH−基を指し、Rは炭素原子1〜5のアルキル基である。
【0025】
ここで用いるアルカノイルオキシとはR−C(=O)−O−基を指し、Rは炭素原子1〜5のアルキル基である。
【0026】
ここで用いるアルカンスルホンアミドとはR−S(O)2−NH−基を指し、Rは炭素原子1〜6のアルキル基である。
【0027】
ここで用いるアルコキシとはR−O−基を指し、Rは炭素原子1〜6のアルキル基である。
【0028】
ここで用いるカルボキシアミドとは−CO−NH2基を指す。
【0029】
ここで用いるカルボアルコキシとはR−O−C(=O)−基を指し、Rは炭素原子1〜5のアルキル基である。
【0030】
ここで用いるハロゲン(またはハロ)とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を指す。
【0031】
薬剤として許容される塩とは、有機酸または無機酸の誘導体であり、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、琥珀酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、また同様に既知の許容される酸などである。
【0032】
本発明の具体的な化合物は:
3−(1−{[8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[2,3−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール;
3−{1−[2,3,8,9−テトラヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドール;
3−{1−[2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−1H−インドール;
3−{1−[2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドール;
および5−フルオロ−3−{1−[2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドールと前記化合物の薬学的な塩形態である。
【0033】
本発明では、ここに規定し、以下の3方法の1つで構成される式(I)を調整するプロセスも提示する。
(a)下記式の化合物の反応。
【0034】
【化5】
【0035】
式(II)中、R1、Y、Zはここに定義した通りとし、Lは例えば、メタン−あるいはトルエン−などの有機スルホニルオキシ基またはハロゲンなどの脱離基とする。式(II)は、式(III)と反応する:
【0036】
【化6】
【0037】
式(III)中、破線、X、R3、R4、R5、R6はここで定義した通りとし、反応の結果、式(I)の化合物を与える。;
または、
(b)式(I)の基本化合物を薬剤として許容される酸を付加した塩に変換する方法;
または、
(c)式(I)の化合物の異性体混合物を分離し、式(I)の化合物またはその薬剤として許容される塩形態の鏡像異性体を単離する方法。
【0038】
ここに説明した反応で必要であれば、活性な置換基/置換部位を反応前に保護し、その後外すこともできる。
【0039】
本発明の2−アザへテロシクリルメチル−フロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキサンは以下に示す通り、調整される。特に断らない限り、その変異体は上記に定義した通りである。具体的には、適切に置換した4ベンジルオキシ−ベンジルオキシサリチルアルデヒドは、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの適切な塩基存在下、臭化アリルまたは塩化アリルでアルキル化する。このアルデヒド部分は、次にメタ−クロロペルオキシ安息香酸を用いた酸化(バイヤービリガー反応)により、フェノールに変換し、生じたギ酸エステルを塩基性アルミナ−メタノールで開裂する。このようにして得られたフェノールは、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基存在下、ハロゲン化グリシジルまたはトシル酸グリシジルを用いたアルキル化により修飾し、その生成物を、メシチレンなどの高沸点溶媒で還流させながらクライゼン転位させる。クライゼン転位生成物は、メタノールと炭酸水素ナトリウムを処理することでベンゾジオキサンへ環化する。ベンゾジオキサン−2−メタノールをp−トルエンスルホン酸クロライド、ジイソプロピルエチルアミン、および触媒量のジメチルアミノピリジンでトシル化するか、またはトリフェニルホスフィンと四臭化炭素または四塩化炭素を処理することでハロゲン化した後、過ヨウ素酸ナトリウムおよび触媒量の四酸化オスミウムで側鎖のアリル位を開裂してアルデヒドとする。テトラ−n−ブチルアンモニウムボロハイドライドなどの適切な還元剤でアルデヒドをアルコールに還元し、パラジウム−炭素を用い、水素でベンジル保護基を除去した後、トリフェニルホスフィンと、アゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを用いた光延反応でジヒドロフランへ環化させる。
【0040】
【化7】
【0041】
ジメチルスルホキシドなどの高沸点溶媒中で加熱し、ハロゲンあるいはトシル基を本発明にとって適当なアザへテロ環で置換すると、ヘテロ環結合部分がジヒドロフランである本発明の表題化合物が生成する。代わりに、光延環化の生成物をDDQなどの酸化剤で酸化し、ハロゲンあるいはトシル基を適当なアザへテロ環で置換すると、ヘテロ環結合部分がフランである本発明の表題化合物が生成する。上述のアルデヒドを適当なグリニャール試薬(R2MgBr)と反応させると、対応する第2級アルコールが生成し、この後上述の通り脱保護、環化すると、R2がアルキルの本発明の化合物となる。ジョーンズ試薬(CrO3/H2SO4)などの適切な酸化剤を用いて上述のアルデヒドをカルボン酸に酸化し、上述の通り脱保護を行い、酸性にて環化すると、YがC=Oの本発明の化合物が生成する。カルボン酸をエステル化し、そのエステルを過剰のグリニャール試薬で処理すると、第3級アルコールが生成し、上述の通り脱保護し、酸性にて環化すると、ジヒドロフランの結合部分がジアルキル化された本発明の化合物が生成する。
【0042】
R2をメチルとした本発明のフラン結合部分は、代わりに以下にまとめた手順でも調整され、適当に置換した7−ヒドロキシベンゾジオキサン−2−メタノールを水素化ナトリウムなどの適当な塩基存在下、2,3−ジクロロ−1−プロペンでアルキル化し、ジエチルアニリンなどの高沸点溶媒で還流しながらクライゼン転位を行う。このようにして得られた位置異性体は、シリカゲルをのせたカラムクロマトグラフィーで分離し、
【0043】
【化8】
【0044】
望みの8−(2−クロロ−3−プロペン)誘導体をトリフルオロ酢酸で処理し、フランに環化する。トシル化を行い、そのトシル基を本発明の適当なアザへテロ環で置換すると、表題化合物が得られる。
【0045】
本発明のピラン結合部分は、以下に示す通り調整する。上述の7−ベンジルオキシ−8−アリルベンゾジオキサン−2−メチルトシレート(methyl tosylate)をテトラヒドロフラン中でボラン処理した後、過酸化水素で酸化し、3−ヒドロキシプロピル誘導体を生成する。
【0046】
【化9】
【0047】
フェノールの脱保護をパラジウム−炭素と水素を用いて行い、トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルで環化すると、置換されていないピランが生成する。代わりに、ジョーンズ試薬または別の適当な酸化剤を用いてアルコールを酸化するとカルボン酸が生成し、次に上述の通り脱保護を行い、適当な酸で処理することでラクトンに環化する。カルボン酸をエステル化し、そのエステルを過剰のグリニャール試薬で処理すると、第3級アルコールが生成し、次に上述の通り脱保護を行い、酸性にて環化すると2置換ピランが生成する。すでに述べた通り、トシレートを本発明の適当なアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【0048】
不飽和ピラン(クロメン)は以下に述べる方法で調整する。具体的には、適切に置換した7−ヒドロキシベンゾジオキサン−2−メチルトシレートを、炭酸カリウムなどの塩基条件下、適切な2置換ハロゲン化プロパルギル(例えば3−クロロ−3−メチル−1−ブチン)でアルキル化するか、光延条件により2置換プロパルギルアルコールでアルキル化する。生じたエーテルを、ジエチルアニリンなどの高沸点溶媒で還流しながら転位すると、直接、位置異性体の混合物として、クロメンが得られる。位置異性体をカラムクロマトグラフィーで分離し、トシレートを適当なアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【0049】
【化10】
【0050】
ヘテロ環結合部分をイソキサゾールとした本発明の化合物は、以下に示す通り調整する。上述の7−ベンジルオキシ−8−アリルベンゾジオキサン−2−メチルトシレートは、二重結合が芳香環と共役するように異性化するため、還流した塩化メチレンあるいはベンゼン中、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)クロライドで処理する。四酸化オスミウムおよび過ヨウ素酸ナトリウムでオレフィンを開裂すると、o−ベンジルオキシベンズアルデヒドが生じ、これを上述の通り、パラジウム−炭素と水素で処理して脱保護する。イソキサゾールへの環化は、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸と炭酸水素ナトリウムを処理することで行う。代わりに、このアルデヒドを適当なグリニャール試薬で処理し、生じた第2級アルコールを、ピリジニウムクロロクロメートあるいはスワン試薬などの適当な酸化剤を用いて、ケトンに酸化することができる。上述の通り脱保護し、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸にて環化すると、アルキル基が置換したイソキサゾールが生成する。すでに述べた通り、トシレートを本発明の適当なアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【0051】
【化11】
【0052】
ヘテロ環の結合部分をオキサゾールとした本発明の化合物は、以下に示す通り調整する。上述のo−ベンジルオキシベンズアルデヒドをジョーンズ試薬(CrO3/H2SO4)などの適当に酸化剤で処理すると、対応するカルボン酸が得られる。その酸を、t−ブタノール中、ジフェニルホスホリルアジド、およびジイソプロピルエチルアミンなどの第3級塩基とともに処理すると、クルチウス反応が進行し、t−ブトキシカルボニル(t−BOC)誘導体として保護された、対応するアニリンが生じる。t−BOC基はトリフルオロ酢酸などの酸で外し、適当なオルトエステル中、還流しながらオキサゾールに環化する。すでに述べた通り、トシレートを本発明の適当なアザへテロ環で置換すると、本発明の表題化合物が得られる。
【0053】
【化12】
【0054】
上述の化学に適したサリチルアルデヒド、ベンゾジオキサン、およびアザへテロ環は、既知の化合物であるか、本分野で知られた方法より調整できる。本発明の化合物は、従来の方法で鏡像異性体に分割してもよく、好ましくは、上述の方法におけるエピハロヒドリンまたはラセミ体のトシル酸グリシジルの代わりに、(2R)−(−)−3−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは(2R)−(−)−3−ニトロベンゼントシル酸グリシジル(Sベンゾジオキサンメタンアミンを合成する場合)、あるいは(2S)−(+)−3−ニトロベンゼンスルホン酸グリシジルまたは(2S)−(+)−3−ニトロベンゼントシル酸グリシジル(R鏡像異性体を合成する場合)を置換することで、個々の鏡像異性体を直接調整してもよい。
【0055】
フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンなどの抗うつ薬と同様、本発明の化合物は脳の神経伝達物質セロトニンの再取り込みを遮断する能力を有する。従って、これらの化合物は、うつ病の他、強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、社会不安障害、性的機能不全、摂食障害、肥満、エタノールやコカインの乱用により生じる常習的な疾患、および関連疾患など、一般的に選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の抗うつ薬の投与により一般的に治療される疾患の治療に有用である。さらに、本発明の化合物は、脳の5−HT1Aセロトニン受容体に対し親和性があり、またこの受容体で拮抗活性を示す。複数の薬物(例えば、フルオキセチンとピンドロール)を用いた最近の臨床試験では、SSRI活性と5−HT1A拮抗作用を組み合わせた治療により、抗うつ作用の発現が速くなることが証明された(Blier and Bergeron, 1995; F. Artigas et. al., 1996; M. B. Tome et. al., 1997)。従って、本発明の化合物は非常に興味深く、うつ病の治療に有用である。
【0056】
Cheethamら(Neuropharmacol. 32:737, 1993)と同様のプロトコールを用い、セロトニントランスポーターに対する本発明の化合物の親和性を決定した。遊離体の3H−パロキセチンから結合体を分離するTom Techろ過装置、および結合体の放射活性を定量化するWallac 1205 Beta Plate(登録商標)カウンターを用いて、雄ラットの前頭皮質膜(frontal cortical membranes)からの本化合物の3H−パロキセチンを置換活性を測定した。従って、標準的な臨床の抗うつ薬に対して求められたKiは、フルオセチンで1.96nM、イミプラミンで14.2nM、ジメリジンで67.6nMであった。ラット前頭葉(frontal cortex)における3H−パロキセチン結合と3H−セロトニンの取り込み阻害の間には、強い関連性が見出された。
【0057】
セロトニン5−HT1A受容体に対する高い親和性は、ヒト5−HT1A受容体と安定に形質転換したCHO細胞を利用する、Hallら、J. Neurochem. 44, 1685 (1985)の手順を修正した方法に従い、5−HT1Aセロトニン受容体から[3H]8−OHDPAT(ジプロピルアミノテトラリン)を置き換える本発明の化合物の活性を検討することで確立した。本発明の化合物に対する5−HT1Aの親和性は、Kiとして以下に報告する。
【0058】
5−HT1A受容体での拮抗活性は、LazarenoおよびBirdsall(Br. J. Pharmacol. 109: 1120, 1993)が用いた方法と同様の35S−GTPγS結合アッセイを利用して確立し、この方法により、クローニングしたヒト5−HT1A受容体を含む膜への35S−GTPγS結合に作用する、被検化合物の活性を測定した。アゴニスト(agonist)は結合を促進させるが、アンタゴニストは促進させず、むしろ標準的なアゴニスト8−OHDPATの作用を弱める。被検化合物の最大阻害作用はI max として表し、その力価はIC 50 とした。
【0059】
前述の3パラグラフで説明した3つの標準的な試験方法の結果は、以下の通りである。
【0060】
【表1】
【0061】
従って、本発明の化合物はセロトニン再取り込み阻害剤と5−HT1Aアンタゴニストの作用を兼ね備えており、うつ病(大うつ病性障害、小児期のうつ病と気分変調を含むがこれだけに限らない)、不安(anxiety)、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害(月経前症候群としても知られる)、(多動の有無に関わらず)注意欠陥障害、強迫性障害(抜毛癖を含む)、社会不安障害、全般性不安障害、肥満(obestity)、拒食症や過食症などの摂食障害、血管運動障害による紅潮、コカインおよびアルコール依存症、性的機能不全(早漏を含む)、および関連する疾患など、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)の抗うつ薬の投与により一般的に治療される疾患の治療に有用である。
【0062】
従って本発明は、哺乳類、好ましくはヒトにおいて、上記に挙げた各疾患を治療、予防、阻害、または緩和する方法、つまり、薬学的に効果的な量の本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に与える方法を示している。
【0063】
本発明に含まれる事項として、中枢神経系の疾患状態や病状を治療あるいは制御する医薬組成物もあり、これには式Iの化合物の少なくとも1つ、その混合物、その薬学的な塩、およびその薬学的に許容されるキャリアを含む。そのような化合物は、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)で述べられているような、許容される薬学的手順に沿って調整することができる。薬学的に許容されるキャリアとは、製剤中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるキャリアである。
【0064】
本発明の化合物は、そのまま、もしくは従来の医薬品キャリアと合わせて経口、非経口投与することができる。適切な固体キャリアとは、香料添加剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤粉砕試薬、カプセル物質などとしても作用する、1つ以上の物質を含む。散剤では、キャリアは細かく粉砕した固体であり、細かく粉砕した有効成分との混合物となっている。錠剤では、有効成分を必要な圧縮性を持つキャリアと適当な割合で混合し、望みの形と大きさに固形化される。散剤と錠剤には最高99%の有効成分を含んでいることが望ましい。適切な固体キャリアには、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、デキストリン、でんぷん、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などがある。
【0065】
液体キャリアは、調整した液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤において用いることができる。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、その両方の混合物、薬学的に許容される油または脂肪など、薬学的に許容される液体キャリアに溶解、懸濁することができる。液体キャリアには、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、香料添加剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘性調節剤、安定剤、浸透圧調節剤など、他の適切な薬学添加物を含めることができる。経口、非経口投与に用いる適切な液体基材の例としては、水(特に、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウム溶液など、上記の添加剤を含む)、アルコール(一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールを含む)、その誘導体、油(ヤシ油やラッカセイ油など)がある。非経口投与では、基材をオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなど、油状のエステルとすることもできる。無菌液体基材は、非経口投与製剤の無菌液として用いる。
【0066】
無菌溶液または懸濁液の液体医薬組成物は、例えば筋肉内、腹腔内、皮下注射により利用できる。無菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与は液体または固体の組成とすることができる。
【0067】
医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、坐剤などの単位剤形であることが望ましい。このような剤形では、その配合をさらに適切な量の有効成分を含んだ単位量に分ける;単位剤形は、例えば分包した散剤、バイアル、アンプル剤、事前に注入されたシリンジ、液体を含む小袋などとして、包装することができる。単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤自体であってもよく、そのような配合の適当数を包装することもできる。
【0068】
患者に与えられる量は、投与されるもの、予防か、治療かなどの投与目的、患者の状態、投与法などによって変わる。治療への応用では、すでに疾患に罹患している患者に、疾患の症状とその合併症を治癒あるいは少なくとも部分的に改善するのに十分な量の本発明の化合物を与えられる。これを達成するのに十分適切な量は「治療学的に有効な量」と定義する。特定の症例の治療に用いる用量は、主治医により主観的に決定される必要がある。関与する評価項目には、患者の特定の病状とサイズ、年齢、反応パターンを含む。一般に、開始用量は1日約5mgであり、1日量を1日約150mgまで漸増し、ヒトにおいて望ましい用量を与える。
【0069】
ここで用いた「与える」とは、本発明の化合物あるいはある化合物を直接投与するか、体内で同等量の活性な化合物または物質となるプロドラッグ、誘導体、またはアナローグ(analog)を投与することを意味する。
【0070】
本発明には式Iの化合物のプロドラッグを含む。ここで用いる「プロドラッグ」とは、in vivoで代謝(加水分解など)により、式Iの化合物に変換される化合物を意味する。本分野では、例えばBundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard−Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113−191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1−38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)で考察されている通り、様々な形態のプロドラッグが知られている。
【0071】
以下の例では、本発明の代表化合物の合成法を示す。
【0072】
中間体1
{7−[(2−クロロ−2−プロペニル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル}メタノール
(2S)−(7−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル)メタノール1.36g(7.47mmole)をN,N−ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、ここに鉱油に分散させた60%水素化ナトリウム0.36g(9.0mmole)を加え、混合液を窒素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。次に、2,3−ジクロロ−1−プロペン1.0mL(11mmole)を加え、反応液を窒素雰囲気下、60℃で40時間加熱した。溶媒を減圧除去し、塩化メチレン200mLで置き換えた。この溶液を0.1N HCl水溶液50mLおよび水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、〜2gの非常に濃い油状物質が得られた。この油状物質を20%ヘキサン/塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮すると、淡黄色の油状物質として表題化合物の(S)−鏡像異性体1.1gが得られた。1H−NMR(d6−DMSO):ダブレット7.76δ(1H);ダブレット6.53δ(1H);ダブルダブレット6.45δ(1H);ダブレット5.66δ(1H);ダブレット5.48δ(1H);ブロードシングレット5.04δ(1H);シングレット4.6δ(2H);ダブルダブレット4.25δ(1H);マルチプレット4.12δ(1H);ダブルダブレット3.92δ(1H);マルチプレット3.6δ(2H)。
【0073】
中間体2
5−(2−クロロ−2−プロペニル)−3−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−オール
{(2S)−7−[(2−クロロ−2−プロペニル)オキシ]−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル}メタノール1.1g(4.3mmole)をN,N−ジエチルアニリン60mLに溶解し、窒素雰囲気下、15時間還流した。冷却後、混合液を250mLの酢酸エチルで希釈し、2N HCl水溶液50mLで8回抽出した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液40mLおよび飽和食塩水50mLで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧蒸発させると、黒色の油状物質1.4gが得られた。0.5%メタノール/塩化メチレンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、表題化合物の(S)−鏡像異性体0.40gとともに、6−置換クライゼン生成物0.39gがいずれも淡黄色の油状物質として得られた。1H−NMR(d6−DMSO):シングレット9.05δ(1H);ダブレット6.60δ(1H);ダブレット6.30δ(1H);ダブレット5.10δ(1H);マルチプレット5.00δ(2H);ダブレット4.85δ(1H);ダブルダブレット4.15δ(1H);マルチプレット4.08δ(1H);ダブルダブレット3.90δ(1H);マルチプレット3.55δ(2H);シングレット3.50δ(2H)。
【0074】
中間体3
[8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イル]メタノール
(3S)−5−(2−クロロ−2−プロペニル)−3−(ヒドロキシ−メチル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−オール0.40g(1.6mmole)をトリフルオロ酢酸70mLに溶解し、室温で26時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、メタノール100mLで置き換えた。炭酸カリウム(3.0g、2.2mmole)を加え、混合液をさらに1.5時間室温で撹拌した。次に混合液をろ過し、ろ液を減圧濃縮すると褐色の残渣が得られた。溶出液として塩化メチレンを用い、この残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、黄色の油状物質として表題化合物の(S)−鏡像異性体0.20g(60%)が得られた。1H−NMR(d6−DMSO):ダブレット6.94δ(1H);ダブレット6.71δ(1H);シングレット6.48δ(1H);トリプレット5.07δ(1H);ダブルダブレット4.30δ(1H);マルチプレット4.22δ(1H);マルチプレット4.00δ(1H);マルチプレット3.65δ(2H);シングレット2.38δ(3H)。
【0075】
中間体4
[8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート
[(2S)−8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イル]メタノール0.20g(0.90mmole)をピリジン5.0mLに溶解し、ここに1.0g(5.2mmole)のp−トルエンスルホニルクロライドを加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、塩化メチレン200mLで置き換えた。溶液を2N HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水100mLずつで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると褐色の残渣が得られた。この残渣は1:1の塩化メチレン/ヘキサンを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮すると、淡黄色の油状物質として、表題化合物の(R)−鏡像異性体0.28gが得られた。1H−NMR(CDCl3):ダブレット7.79δ(2H);ダブレット7.30δ(2H);ダブレット6.86δ(1H);ダブレット6.68δ(1H);シングレット6.29δ(1H);マルチプレット4.48δ(1H);マルチプレット4.26δ(3H);ダブルダブレット4.06δ(1H);シングレット2.43δ(3H);シングレット2.41δ(3H)。
【0076】
例1
3−(1−{[8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[2,3−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イル]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール
[(2R)−8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート0.28g(0.75mmole)および3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール0.45g(2.3mmole)を1:1のテトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド10mLに溶解し、ここに1.5g(1.1mmole)の炭酸カリウムを加え、混合液を窒素雰囲気下、15時間還流した。室温に冷却してから反応混合液をろ過、ろ液を減圧濃縮した。50%ヘキサン/酢酸エチルを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点198−200℃の黄色固体として表題化合物の(S)−鏡像異性体0.13gが得られた。
元素分析:C25H24N2O3・0.60H2O
計算値:C,73.01;H,6.18;N,6.81
実測値:C,73.38;H,5.97;N,7.40
【0077】
中間体5
2−アリルオキシ−4−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド
2−ヒドロキシ−4−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド45.8g(0.20mole)の250mLジメチルホルムアミド溶液を、鉱油に分散させた60%水素化ナトリウム10.6g(0.26mole)の100mLジメチルホルムアミド懸濁液に1時間かけて1滴ずつ加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で1時間かけて撹拌し、アリルブロマイド28mL(0.33mole)の30mLジメチルホルムアミド液を加えた、反応液を窒素雰囲気下、60℃で4時間加熱した。溶媒を減圧除去し、酢酸エチル500mLで置き換えた。この溶液を2N HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水500mLずつで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると淡黄色の固体として表題化合物53.6g(100%)が得られた。1H−NMR(d6−DMSO):シングレット10.2δ(1H);ダブルダブレット7.65δ(1H);マルチプレット7.40δ(5H);ダブレット6.80δ(1H);ダブルダブレット6.75δ(1H);マルチプレット6.05δ(1H);ダブルダブレット5.45δ(1H);ダブルダブレット5.30δ(1H);シングレット5.20δ(2H);マルチプレット4.70δ(2H)。
【0078】
中間体6
2−アリルオキシ−4−(ベンジルオキシ)フェノール
2−アリルオキシ−4−(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド53.6g(0.20mole)を塩化メチレン500mLに溶解し、ここに57〜86%のm−クロロペルオキシ安息香酸90g(〜0.3mole)を500mLの塩化メチレンに溶解した溶液を加えた。混合液を室温で3日間撹拌した。次に塩化メチレンで2Lに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液500mLで4回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、褐色の油状物質が得られた。これを1Lのメタノールに再度溶解し、110gの塩基性アルミナを加え、混合液を室温で15時間撹拌した。このアルミナをろ過して除去し、ろ液を濃縮すると、黄色の固体50gが得られた。ヘキサン/塩化メチレンを溶出液として、粗生成物の固体のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点62℃の白色固体として、表題化合物33gが得られた。
元素分析:C16H16O3
計算値:C,74.98;H,6.29
実測値:C,75.27;H,6.31
【0079】
中間体7
2−{[2−(アリルオキシ)−4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}オキシラン
水素化ナトリウム(4.3g、0.11mole、60%で鉱油に分散)をヘキサンで洗い、N,N−ジメチルホルムアミド100mLに懸濁した。この懸濁液に、25.4g(0.10mole)の2−アリルオキシ−4−(ベンジルオキシ)フェノールを100mLのDMFに溶かした溶液を加えた。混合液を室温で30分撹拌し、22.8g(0.10mole)の(2R)−(−)−トシル酸グリシジルを加えた。混合液を窒素雰囲気下、60℃で2時間、その後35℃で15時間加熱した。溶媒を減圧除去し、塩化メチレン800mLで置き換えた。得られた溶液を200mLの水で洗浄し、水層を200mLの塩化メチレンで逆抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水400mLで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、褐色の固体が得られた。溶出液として塩化メチレンを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、白色の固体として、表題化合物の(S)−鏡像異性体が28.5g得られた。
元素分析:C19H20O4
計算値:C,73.06;H,6.45
実測値:C,72.67;H,6.50
【0080】
中間体8
[8−アリル−7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メタノール
(2S)−2−{[2−(アリルオキシ)−4−(ベンジルオキシ)フェノキシ]メチル}オキシラン(28.5g、91.3mmole)を1Lメシチレンに溶解し、この溶液を窒素雰囲気下で2日間還流した。溶媒を減圧除去し、エタノール500mLで置き換えた。炭酸水素ナトリウム(25.0g)を加え、混合液を窒素雰囲気下で15時間撹拌した。混合液をろ過、エタノールを減圧除去し、500mLの塩化メチレンを加えた。この溶液を500mLの水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、黒色の油状物質が得られた。これを溶出液として塩化メチレンを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、黄褐色の油状物質として表題化合物の(S)−鏡像異性体15.6gが得られた。
1H−NMR(CDCl3):マルチプレット7.4δ(5H);ダブレット6.7δ(1H);ダブレット6.5δ(1H);マルチプレット6.0δ(1H);シングレット5.05δ(2H);マルチプレット5.0δ(2H);マルチプレット4.3δ(2H);ダブルダブレット4.1δ(1H);ダブルダブレット3.8δ(2H);マルチプレット3.5δ(2H),ブロードシングレット1.9δ(1H)。
【0081】
中間体9
[8−アリル−7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート
[(2S)−8−アリル−7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メタノール15.6g(50.0mmole)を100mLの塩化メチレンに溶解し、この溶液に26.3mL(0.15mole)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、0.63g(5mmole)の4−ジメチル−アミノピリジン、および14.25g(75.0mmole)のp−トルエンスルホニルクロライドを加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。次に溶媒を減圧除去、溶出液として塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルクロマトグラフィーを行った。生成物のフラクションを合わせ、減圧濃縮すると、融点76−77℃の白色固体として、表題化合物の(R)−鏡像異性体18.0g(77%)が得られた。
元素分析:C26H26O6S
計算値:C,66.93;H,5.62
実測値:C,67.22;H,5.53
【0082】
中間体10
[7−(ベンジルオキシ)−8−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1, 4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート
[(2R)−8−アリル−7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート3.9g(8.4mmole)を300mLのテトラヒドロフランに溶解し、ここに1.8mL(0.30mmole)の4%四酸化オスミウム水溶液を加えた。この溶液を窒素雰囲気下、室温で30分撹拌し、過ヨウ素酸ナトリウム9.0g(40mmole)を75mLの水に溶かした水溶液を30分かけて1滴ずつ加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で15時間撹拌させた。次に酢酸エチル(400mL)を加え、この溶液を300mLの水で2回、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、無色の油状物質2.8gが得られた。この油状物質を100mLの塩化メチレンに再度溶解し、3.0g(12mmole)のテトラ−n−ブチルアンモニウムボロハイドライドを加え、混合液を室温で15時間撹拌した。過剰の還元剤を1N HCl水溶液200mLを慎重に加えて失活させ、有機層を分液漏斗で除き、水層を塩化メチレン100mLで逆抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水250mLで洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。まず塩化メチレン、次に2%メタノール/塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、無色の油状物質として表題化合物の(R)−鏡像異性体2.3gが得られた。1H−NMR(CDCl3):ダブレット7.8δ(2H);マルチプレット7.4δ(5H);ダブレット7.37δ(2H);ダブレット6.65δ(1H);ダブレット6.45δ(1H);シングレット5.0δ(2H);マルチプレット4.43δ(1H);マルチプレット4.2δ(3H);ダブルダブレット4.0δ(1H);トリプレット3.73δ(2H),トリプレット2.9δ(2H);シングレット2.43δ(3H);ブロードシングレット1.65δ(1H)。
【0083】
中間体11
2,3,8,9−テトラヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート
[(2R)−7−(ベンジルオロキシ)−8−(2−ヒドロキシエチル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート2.3g(4.9mmole)の100mLのメタノール溶液を、500mLのParr水素添加ボトル(Parr hydrogenation bottle)中で10%パラジウム−炭素0.40gの30mLメタノール懸濁液に加えた。その混合液をParrシェーカー(Parr shaker)で、50psiの水素で15時間処理した。触媒をセライトによりろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮すると黄色の油状物質が1.72g得られた。この油状物質をベンゼン100mLに溶解し、トリフェニルホスフィン2.1g(8.0mmole)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.6g(8.0mmole)を加え、混合液を室温で3日間撹拌させた。溶媒を減圧除去、溶出液として塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点95−96℃の白色固体として、表題化合物の(R)−鏡像異性体1.25gが得られた。
元素分析:C18H18O6S
計算値:C,59.66;H,5.01
実測値:C,59.78;H,5.02
【0084】
例2
3−{1−[2,3,8,9−テトラヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドール
(2R)−2,3,8,9−テトラヒドロフロ[3,2−f]−[1,4]−ベンゾジオキシン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート0.65g(1.8mmole)および3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール1.0g(5.0mmole)を10mLのDMSOに溶解し、窒素雰囲気下、80℃で4時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、400mLの酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水250mLずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。2%メタノール/クロロホルムを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点207−209℃の金色固体として表題化合物の(S)−鏡像異性体0.32gが得られた。
元素分析:C24H24N2O3・0.50H2O
計算値:C,72.52;H,6.34;N,7.05
実測値:C,72.87;H,5.99;N,7.12
【0085】
中間体12
2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート
(2R)−2,3,8,9−テトラヒドロフロ[3,2−f]−[1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート0.54g(0.67mmole)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン0.46g(2.0mmole)を20mlのベンゼンに溶解し、窒素雰囲気下、15時間還流した。溶液を減圧除去、溶出液として塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。生成物のフラクションを合わせて減圧濃縮すると、黄褐色の固体として、表題化合物の(R)−鏡像異性体0.40gが得られた。1H−NMR(CDCl3):ダブレット7.8δ(2H);ダブレット7.52δ(1H);ダブレット7.3δ(2H);ダブレット6.95δ(1H);ダブレット6.8δ(1H);ダブレット6.65δ(1H);マルチプレット4.5δ(1H);マルチプレット4.25δ(3H);ダブルダブレット4.1δ(1H);シングレット2.4δ(3H)。
【0086】
例3
3−{1−[2,3−ジヒドロフロ[3,2−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−1H−インドール
(2R)−2,3−ジヒドロフロ[3,2−f]−[1,4]ベンゾジオキシン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート0.40g(1.1mmole)および3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール1.0g(5.0mmole)を10mLのDMSOに溶解し、窒素雰囲気下、80℃で4時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、400mLの酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水250mLずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。2%メタノール/クロロホルムを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、融点208−209℃の白色固体として表題化合物の(S)−鏡像異性体0.27gが得られた。
元素分析:C24H22N2O3・0.25H2O
計算値:C,73.73;H,5.80;N,7.17
実測値:C,73.87;H,5.57;N,7.17
【0087】
中間体13
[7−(ベンジルオキシ)−8−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート
[(2R)−8−アリル−7−(ベンジルオキシ)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート4.46g(9.6mmole)を30mLのテトラヒドロフランに−10℃で溶解し、ここに21mL(21mmole)の1Mボラン/テトラヒドロフランを加えた。この溶液を室温とし、窒素雰囲気下で3日間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)を慎重に加え、続いて30%過酸化水素2.5mLを加えた。混合液を窒素雰囲気下、室温で2時間撹拌し、60mLのエーテルで3回抽出した。抽出液を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮すると、無色の油状物質として、表題化合物の(R)−鏡像異性体が4.87g得られた。1H−NMR(CDCl3):ダブレット7.8δ(2H);マルチプレット7.4δ(5H);ダブレット7.35δ(2H);ダブレット6.65δ(1H);ダブレット6.45δ(1H);シングレット5.0δ(2H);マルチプレット4.45δ(1H);マルチプレット4.2δ(3H);ダブルダブレット4.0δ(1H);トリプレット3.5δ(2H);ダブルダブレット2.73δ(2H);シングレット2.45δ(3H);マルチプレット1.75δ(2H)。
【0088】
中間体14
2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート
[(2R)−7−(ベンジルオキシ)−8−(3−ヒドロキシプロピル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−2−イル]メチル4−メチルベンゼンスルホナート2.0g(4.1mmole)の100mLのメタノール溶液を、500mLのParr水素添加ボトル(Parr hydrogenation bottle)中、10%パラジウム−炭素0.30gの30mLメタノール懸濁液に加えた。その混合液はParrシェーカー(Parr shaker)で、50psiの水素で15時間処理した。触媒をセライトによりろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮すると無色の油状物質が1.6g得られた。油状物質をベンゼン100mLに溶解し、トリフェニルホスフィン2.1g(8.0mmole)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.6g(8.0mmole)を加え、混合液を室温で5日間撹拌させた。溶媒を減圧除去、溶出液として塩化メチレンを用い、残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、淡黄色の油状物質として、表題化合物の(R)−鏡像異性体1.2gが得られた。1H−NMR(CDCl3):ダブレット7.8δ(2H);ダブレット7.35δ(2H);ダブレット6.6δ(1H);ダブレット6.35δ(1H);マルチプレット4.4δ(1H);マルチプレット4.2δ(3H);トリプレット4.1δ(2H);ダブルダブレット4.0δ(1H);マルチプレット2.55δ(2H);シングレット2.45δ(3H);マルチプレット1.9δ(2H)。
【0089】
例4
3−{1−[2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドール
(2R)−2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]−ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート0.55g(1.5mmole)および3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール1.0g(5.0mmole)を10mLのDMSOに溶解し、窒素雰囲気下、80℃で4時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、400mLの酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水250mLずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。2%メタノール/クロロホルムを用いて残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うと、0.30gの物質が得られ、これにはやや極性の低い物質が混入していた。0.5%メタノール/クロロホルムを用いて2回目のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、淡黄色の泡状物質として、望みの生成物0.21gが得られた。これを温イソプロパノールで粉砕すると、融点186−187℃の淡黄色固体として、表題化合物の(S)−鏡像異性体0.070gが得られた。
元素分析:C25H26N2O3・0.15H2O
計算値:C,74.11;H,6.54;N,6.91
実測値:C,74.12;H,6.54;N,6.82
【0090】
例5
5−フルオロ−3−{1−[2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドール
(2R)−2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]−ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル4−メチルベンゼンスルホナート0.55g(1.5mmole)および5−フルオロ−3−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドール1.0g(4.6mmole)を10mLのDMSOに溶解し、窒素雰囲気下、80℃で6時間加熱した。反応液を室温に冷却した後、400mLの酢酸エチルを加え、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水250mLずつで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。0.5%メタノール/クロロホルムを用いて残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、淡黄色の泡状物質として、望みの生成物0.34gが得られた。ここに0.10gのフマル酸を加えてエタノールから結晶化すると、融点205−206℃の淡黄色固体として、表題化合物の(S)−鏡像異性体0.24gが得られた。
元素分析:C25H25FN2O3・0.50C4H4O4・0.50H2O
計算値:C,66.52;H,5.79;N,5.75
実測値:C,66.58;H,5.64;N,5.51
Claims (23)
- 式Iの化合物
R1、R3、R4、R5、R7は個別に水素、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子2〜6のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、炭素原子1〜6のアルキル、炭素原子1〜6のアルコキシ、炭素原子2〜6のアルカノイルオキシ(alkanoyloxy)、アミノ、各アルキル基が炭素原子1〜6のモノあるいはジ−アルキルアミノ、炭素原子2〜6のアルカンアミド、もしくは炭素原子1〜6のアルカンスルホンアミドから選択され;
YがC=OあるいはC(R2)2であり、その時ZがCH2、CH2CH2、CH=CHあるいはNR2であり、もしくは、YとZを合わせて、CR2=CH、N=CR2あるいはCR2=Nであり;
R2およびR6は水素または炭素原子1〜6のアルキルであり;
XはCR7またはNであり;
破線は任意の二重結合を表し;
nは0、1または2の整数である;
その化合物または、薬剤として許容される前記化合物の塩形態。 - R1が水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子1〜6のアルキル、または炭素原子1〜6のアルコキシである請求項1の化合物。
- R2が水素あるいは低級アルキルである請求項1あるいは請求項2の化合物。
- R3、R4、R5は個別に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子1〜6のアルキル、または炭素原子1〜6のアルコキシから選択された、請求項1〜3のいずれかの化合物。
- R6が水素あるいは低級アルキルである請求項1〜4のいずれかの化合物。
- YがC(R2)2である請求項1〜5のいずれかの化合物。
- XがCR7である請求項1〜6のいずれかの化合物。
- YとXを合わせてCR2=CHである請求項1〜5のいずれかの化合物。
- R1が水素である請求項1〜8のいずれかの化合物。
- nが0または1の整数である請求項1〜9のいずれかの化合物。
- R1が水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素原子1〜6のアルキル、または炭素原子1〜6のアルコキシ、R2が水素または低級アルキル、R3、R4、R5は個別に水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子1〜6のアルキル、または炭素原子1〜6のアルコキシから選択され、nは0または1の整数である請求項1の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
- XがCR7、R7が水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、カルボキサミド、炭素原子1〜6のアルキル、または炭素原子1〜6のアルコキシである請求項11の化合物。
- R1が水素、ハロ、またはメトキシ、R2およびR6が水素、R3、R4、R5は個別に水素、ハロ、またはシアノから選択され、nは0であり、破線は二重結合を表す請求項1の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
- XがCR7、R7が水素、ハロ、またはシアノである請求項13の化合物。
- 3−(1−{[8−メチル−2,3−ジヒドロフロ[2,3−f][1,4]ベンゾジオキシン−2−yl]メチル}−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル)−1H−インドールである請求項1の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
- 3−(1−{[2,3,8,9−テトラヒドロフロ[2,3−f][1,4ベンゾジオキシン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドールである請求項1の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
- 3−{1−[2,3−ジヒドロフロ[3,2−f]−[1,4]−ベンゾジオキシン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル}−1H−インドールである請求項1の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
- 3−{1−[2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]−ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドールである請求項1の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
- 5−フルオロ−3−{1−[2,3,9,10−テトラヒドロ−8H−[1,4]−ジオキシノ[2,3−f]クロメン−2−イルメチル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジニル}−1H−インドールである請求項1の化合物、または薬剤として許容される前記化合物の塩形態。
- うつ病、不安(anxiety)、パニック障害、外傷後ストレス障害、月経前不快気分障害、注意欠陥障害、強迫性障害、社会不安障害、全般性不安障害、肥満、摂食障害、血管運動障害による紅潮(vasomotor flushing)、コカインおよびアルコール依存症、および性的機能不全から成る群から選択された疾患に罹患した被験者を治療する方法であって、治療学的に効果的な量の、請求項1〜19のいずれかで請求した化学式Iの化合物、または薬剤として許容されるその化合物の塩形態を上記疾患に罹患した患者に与えることから成る。
- 疾患がうつ病である請求項20の方法。
(請求項20)
疾患が強迫性障害、パニック発作、全般性不安障害、または社会不安障害である請求項21の方法。 - 医薬組成物であって、請求項1〜19のいずれか1つで請求した化学式Iの化合物、または薬剤として許容されるその化合物の塩形態と、薬剤として許容されるキャリアあるいは充填剤を有する医薬組成物。
- 以下の方法のいずれか1つを有する、請求項1の化学式(I)の化合物を調整する工程:
a)下記式の化合物を反応させる方法
または
(b)式(I)の基本化合物を薬剤として許容される酸を付加した塩に変換する方法;
または
(c)式(I)の化合物の異性体混合物を分離し、式(I)の化合物または薬剤として許容されるその化合物の塩形態の鏡像異性体を単離する方法。
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