WO2017133667A1 - Pyrimidine and pyridine derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof - Google Patents

Pyrimidine and pyridine derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof Download PDF

Info

Publication number
WO2017133667A1
WO2017133667A1 PCT/CN2017/072837 CN2017072837W WO2017133667A1 WO 2017133667 A1 WO2017133667 A1 WO 2017133667A1 CN 2017072837 W CN2017072837 W CN 2017072837W WO 2017133667 A1 WO2017133667 A1 WO 2017133667A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
mmol
group
carbocyclyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2017/072837
Other languages
French (fr)
Inventor
Xuefei Tan
Hong Shen
Jun Wu
Yongfu Liu
Dongbo Li
Lisha Wang
Werner Neidhart
Tianlai SHI
Guolong Wu
Original Assignee
Savira Pharmaceuticals Gmbh
European Molecular Biology Laboratory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Savira Pharmaceuticals Gmbh, European Molecular Biology Laboratory filed Critical Savira Pharmaceuticals Gmbh
Publication of WO2017133667A1 publication Critical patent/WO2017133667A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to a compound having the formula (I) , optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, prodrug, codrug, cocrystal, tautomer, racemate, enantiomer, or diastereomer or mixture thereof,
  • Influenza viruses belong to the Orthomyxoviridae family of RNA viruses Based on antigenic differences of viral nucleocapsid and matrix proteins, influenza viruses are further divided into three types named influenza A, B, and C viruses. All influenza viruses have an envelope, and their genomes are composed of eight or seven single-stranded, negative-sensed RNA segments. These viruses cause respiratory diseases in humans and animals with a significant morbidity and mortality.
  • the influenza pandemic of 1918, Spanish flu is thought to have killed up to 100 million people.
  • the reassortment of avian flu RNA fragments with circulating human viruses caused the other two pandemics in 1957 H2N2 ′′Asian influenza′′ and 1968 H3N2 ′′Hong Kong influenza′′ .
  • the prophylaxis is an effective method, at least in some populations, for preventing influenza virus infection and its potentially severe complications.
  • continuous viral antigenicity shifting and drifting makes future circulating flu strains unpredictable.
  • other anti-flu approaches such as anti-flu drugs are highly desirable.
  • neuraminidase inhibitors such as oseltamivir phosphate (Tamilflu) and zanamivir (Relenza)
  • M2 ion channel blockers such as amantadine and rimantadine.
  • H5N1 and related highly pathogenic avian influenza viruses could acquire mutations rendering them more easily transmissible between humans
  • the new A/H1N1 could become more virulent and only a single point mutation would be enough to confer resistance to oseltamivir (Neumann et al., Nature 2009, 18, 459 (7249) , 931-939) .
  • This has already happenend in the case of some seasonal H1N1 strains which have recently been identified (Dharan et al., The Journal of the American Medical Association, 2009, 301 (10) , 1034-1041; Moscona et al., The New England Journal of Medicine 2009, 360 (10) , 953-956) .
  • the unavoidable delay in generating and deploying a vaccine could in such cases be catastrophically costly in human lives and societal disruption.
  • anti-viral medicament may be facilitated by the availability of structural data of viral proteins.
  • structural data of influenza virus surface antigen neuraminidase has, e.g. led to the design of improved neuraminidase inhibitors (Von Itzstein et al., Nature 1993, 363, 418-423) .
  • active compounds which have been developed based on such structural data include zanamivir (Glaxo) and oseltamivir (Roche) .
  • these medicaments may lead to a reduction of the duration of the disease, there remains an urgent need for improved medicaments which may also be used for curing these diseases.
  • Adamantane-containing compounds such as amantadine and rimantadine are another example of active compounds which have been used in order to treat influenza. However, they often lead to side effects and have been found to be ineffective in a growing number of cases (Magden et al., Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005, 66, 612-621) .
  • Influenza viruses being Orthomyxoviridae are negative-sense ssRNA viruses.
  • viruses of this group include Arenaviridae, Bunyaviridae, Ophioviridae, Deltavirus, Bornaviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae, Rhabdoviridae and Nyamiviridae. These viruses use negative-sense RNA as their genetic material. Single-stranded RNA viruses are classified as positive or negative depending on the sense or polarity of the RNA. Before transcription, the action of an RNA polymerase is necessary to produce positive RNA from the negative viral RNA. The RNA of a negative-sense virus (vRNA) alone is therefore considered non-infectious.
  • vRNA negative-sense virus
  • the trimeric viral RNA-dependent RNA polymerase consisting of polymerase basic protein 1 (PB1) , polymerase basic protein 2 (PB2) and polymerase acidic protein (PA) subunits, is responsible for the transcription and replication of the viral RNA genome segments.
  • the ribonucleoprotein (RNP) complex represents the minimal transcriptional and replicative machinery of an influenza virus.
  • the polymerase when comprised in the RNP complex, is also referred to as vRNP enzyme.
  • the viral RNA polymerase generates a complementary RNA (cRNA) replication intermediate, a full-length complement of the vRNA that serves as a template for the synthesis of new copies of vRNA.
  • cRNA complementary RNA
  • the viral RNA polymerase comprised in the RNP complex synthesizes capped and polyadenylated mRNA using 5′ capped RNA primers This process involves a mechanism called cap snatching.
  • the influenza polymerase uses host cell transcripts (capped pre-mRNAs) as primers for the synthesis of viral transcripts.
  • the nucleoprotein is an essential component of the viral transcriptional machinery
  • the polymerase complex which is responsible for transcribing the single-stranded negative-sense viral RNA into viral mRNAs and for replicatin9 the viral mRNAs, is thus a promising starting points for developing new classes of compounds which may be used in order to treat influenza (Fodor, Acta virologica 2013, 57, 113-122) .
  • the polymerase complex contains a number of functional active sites which are expected to differ to a considerable degree from functional sites present in proteins of cells functioning as hosts for the virus (Magden et al., Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005, 66, 612-621) .
  • a substituted 2, 6-diketopiperazine has been identified which selectively inhibits the cap-dependent transcriptase of influenza A and B viruses without having an effect on the activities of other polymerases (Tomassini et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1996, 40, 1189-1193) .
  • WO 2010/148197, WO 2012/083121, WO 2012/083117, WO 2012/083122 and WO 2013/184985 refer to specific compounds which are stated to be useful in inhibiting the replication of influenza viruses.
  • WO 2008/068171 discloses substituted pyrimidines and their use as modulators of c-Jun N-terminal kinases (JNK) .
  • the present invention provides a compound having the formula (I) .
  • a further embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound having the formula (I) and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipient (s) and/or carrier(s) .
  • the compounds having the formula (I) are useful for treating, ameliorating or preventing influenza.
  • the terms used herein are defined as described in ′′A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations) ′′ , Leuenberger, H.G. W, Nagel, B. and H. eds. (1995) , Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland) .
  • alkyl′′ refers to a saturated straight or branched carbon chain, which preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • aryl′′ preferably refers to an aromatic monocyclic ring containing 5 or 6 carbon atoms, an aromatic bicyclic ring system containing 10 carbon atoms or an aromatic tricyclic ring system containing 14 carbon atoms. Examples are phenyl, naphthyl or anthracenyl, preferably phenyl.
  • Halogen′′ represents F, Cl, Br and I, more preferably F or Cl, even more preferably F.
  • heteroaryl′′ preferably refers to a five or six-membered aromatic ring wherein one or more of the carbon atoms in the ring have been replaced by 1, 2, 3, or 4 (for the five membered ring) or 1, 2, 3, 4, or 5 (for the six membered ring) of the same or different heteroatoms, whereby the heteroatoms are selected from O, N and S. Examples of the heteroaryl group are given below.
  • heterocyclyl′′ covers any mono-, bi- or polycyclic ring system which includes one or more heteroatoms in the ring system, whereby the heteroatoms are the same or different and are selected from O, N and S.
  • the ring system includes 3 to 15 ring atoms. More preferably the ring system is mono- or bicyclic and has 5 to 10 ring atoms, even more preferably the ring system is monocyclic and has 5 or 6 ring atoms.
  • the ring system can include 1 to 4, more typically 1 or 2 heteroatoms at available positions.
  • the term ′′heterocyclyl′′ also covers heteroaryl rings.
  • Examples include azetidine, pyrrole, pyrrolidine, oxolane, furan, imidazolidine, imidazole, pyrazole, oxazolidine, oxazole, thiazole, piperidine, pyridine, morpholine, piperazine, and dioxolane.
  • the term ′′carbocyclyl′′ covers any mono-, bi- or polycyclic ring system which does not include heteroatoms in the ring.
  • the ring system includes 3 to 15 ring atoms. More preferably the ring system is mono- or bicyclic and has 5 to 10 ring atoms, even more preferably the ring system is monocyclic and has 5 or 6 ring atoms.
  • the term ′′carbocyclic ring′′ also covers aryl rings.
  • a further example of a ′′carbocyclic ring′′ is a C 3-6 cycloalkyl ring.
  • saturated monocyclic carbocyclic ring refers to any saturated monocyclic ring which does not include heteroatoms in the ring.
  • a compound or moiety is referred to as being ′′optionally substituted′′ it can in each instance include one or more of the indicated substituents, whereby the substituents can be the same or different.
  • saturated bridged heterocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms in the ring, and 0 to 2 carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms in the bridge′′ refers to any saturated monocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms which may or may not include heteroatoms in the ring, and which may or may not contain carbon atoms and/or heteroatoms in the bridge, provided that there is at least one carbon atom or at least one heteroatom in the bridge.
  • the bridge may be formed by connecting two atoms of the ring via the bridge.
  • the saturated bridged heterocyclic ring has at least one heteroatom, either in the ring or in the bridge and may contain up to two heteroatoms in the ring and/or the bridge.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts which may, for example, be formed by mixing a solution of compounds of the present invention with a solution of a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, benzoic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid or phosphoric acid.
  • a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, acetic acid, benzoic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid or phosphoric acid.
  • suitable pharmaceutically acceptable salts thereof may include alkali metal salts (e.g, sodium or potassium salts) ; alkaline earth metal salts (e.g., calcium or magnesium salts) ; and salts formed with suitable organic ligands (e.g., ammonium, quaternary ammonium and amine cations formed using counteranions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, alkyl sulfonate and aryl sulfonate) .
  • alkali metal salts e.g, sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts e.g., calcium or magnesium salts
  • suitable organic ligands e.g., ammonium, quaternary ammonium and amine cations formed using counteranions such as halide, hydroxide, carboxylate, sulfate, phosphate, nitrate, alkyl sulfonate and ary
  • compositions include, but are not limited to, acetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bisulfate, bitartrate, borate, bromide, butyrate, calcium edetate, camphorate, camphorsulfonate, camsylate, carbonate, chloride, citrate, clavulanate, cyclopentanepropionate, digluconate, dihydrochloride, dodecylsulfate, edetate, edisylate, estolate, esylate, ethanesulfonate, formate, fumarate, gluceptate, glucoheptonate, gluconate, glutamate, glycerophosphate, glycolylarsanilate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hexylresorcinate
  • the structure can contain solvent molecules.
  • the solvents are typically pharmaceutically acceptable solvents and include, among others, water (hydrates) or organic solvents. Examples of possible solvates include ethanolates and iso-propanolates.
  • ′′codrug′′ refers to two or more therapeutic compounds bonded via a covalent chemical bond.
  • a detailed definition can be found, e.g., in N. Das et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences, 41, 2010, 571-588.
  • ′′cocrystal′′ refers to a multiple component crystal in which all components are solid under ambient conditions when in their pure form . These components co-exist as a stoichiometric or non-stoichometric ratio of a target molecule or ion (i.e., compound of the present invention) and one or more neutral molecular cocrystal formers.
  • the compounds of the present invention can also be provided in the form of a prodrug, namely a compound which is metabolized in vivo to the active metabolite.
  • a prodrug namely a compound which is metabolized in vivo to the active metabolite.
  • Common groups which can be attached to the compounds of the present invention are disclosed in Nature Reviews -Drug Discovery 2008, vol. 7, pages 255 to 270, the entire content of which is included herein by reference, in particular the examples of groups suitable for prodrugs.
  • Carboxyl groups in general, can be converted into esters, thioesters, carbonates, amides or carbamates. This applies in particular to carboxyl groups in and on Rings A and B.
  • Hydroxyl functionalities can be converted into esters, carbonates, ethers or phosphates.
  • esters include esters formed by reaction with one or more amino acids.
  • Futhermore, prodrugs of compounds having hydroxyl functionalities may be formed by oxidation of the hydroxyl functionalities to carboxyl functionalities.
  • Thiol functionalities can be converted into thioesters or thioethers.
  • Amino functionalities can be converted into amides, carbamates, N-mannich bases, oximes, imines or phosphates.
  • the phosphates may also be attached via C 1-4 -alkyleneglycol linkers, e.g. resulting in phosphonooxyalkyl amides.
  • the amides include amides formed by reaction with one or more amino acids.
  • Substituedthiol functionalities can be converted into sulfoxides or sulfones.
  • Carbonyl groups can be converted into oximes or imines. This applies in particular to ketones, amidines and guanidines.
  • Phosphonates can be converted into phosphonate esters or phosphonate phosphates.
  • the present invention provides a compound having the formula (I):
  • the present invention provides a compound having the formula (I) in which the following definitions apply.
  • R 1 is selected from the group consisting of -H, -halogen, -CN, -C (O) R ** , -COOR ** , -C (O) NR ** R ** , -NR ** R ** , -NR ** -C (O) R ** , -N (R ** ) -C (O) -OR ** , -N (R ** ) -C (O) -NR ** R ** , -N (R ** ) -S (O) 2 R ** , - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , -OR ** , - (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted carbocyclyl) , and - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) , wherein R ** is H, -
  • the - (optionally substituted) can be independently -halogen, -CN, -NO 2 , oxo, -C (O) R *** , -COOR *** , -C (O) NR *** R *** , -NR *** R *** , -NR *** -C (O) R *** , -N (R *** ) -C (O) -OR *** , -N (R *** ) -C (O) -NR *** R *** , -N (R *** ) -S (O) 2 R *** , -OR *** , -O-C (O) R *** , -O-C (O) -NR *** R *** , -SR *** , -S (O) R *** , -S (O) 2 R *** , -S (O) 2 -NR *** R *** , -N (R *** )
  • the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C 1-6 alkyl.
  • R *** is H, C 1-6 alkyl, heterocyclyl or carbocyclyl.
  • R 1 is selected from the group consisting of -H, -halogen, -CN, - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, and -OR ** , wherein R ** is H, - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted carbocyclyl) .
  • the - (optionally substituted) can be independently -halogen, -CN, -NO 2 , oxo, -C (O) R *** , -COOR *** , -C (O) NR *** R *** , -NR *** R *** , -NR *** -C (O) R *** , -N (R *** ) -C (O) -OR *** , -N (R *** ) -C (O) -NR *** R *** , -N (R *** ) -S (O) 2 R *** , -OR *** , -O-C (O) R *** , -O-C (O) -NR *** R *** , -SR *** , -S (O) R *** , -S (O) 2 R *** , -S (O) 2 -NR *** R *** , -N (R *** )
  • the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C 1-6 alkyl.
  • R *** is H, C 1-6 alkyl, heterocyclyl or carbocyclyl. More preferably R 1 is selected from the group consisting of -H, -halogen, -CN, - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , and - (optionally substituted C 3-6 cycloalkyl) .
  • the - (optionally substituted) is preferred to be halogen.
  • R 1 is selected from -H, -halogen, -CN, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -cyclopropyl, -CF 3 , -CHF 2 , and -CH 2 F. Most preferably R 1 is selected from -H, -F, -Cl, -CN, -CH 3 , and -cyclopropyl.
  • R 2 is selected from the group consisting of -H, -halogen, -CN, -C (O) R ** , -COOR ** , -C (O) NR ** R ** , -NR ** R ** , -NR ** -C (O) R ** , -N (R ** ) -C (O) -OR ** , -N (R ** ) -C (O) -NR ** R ** , -N (R ** ) -S (O) 2 R ** , - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted C 3-6 cycloalkyl, -OR ** , -SR ** , -S (O) R ** , -S (O) 2 R ** , - (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted carbocycl
  • the - (optionally substituted) can be independently -halogen, -CN, -NO 2 , oxo, -C (O) R *** , -COOR *** , -C (O) NR *** R *** , -NR *** R *** , -NR *** -C (O) R *** , -N (R *** ) -C (O) -OR *** , -N (R *** ) -C (O) -NR *** R *** , -N (R *** ) -S (O) 2 R *** , -OR *** , -O-C (O) R *** , -O-C (O) -NR *** R *** , -SR *** , -S (O) R *** , -S (O) 2 R *** , -S (O) 2 -NR *** R *** , -N (R *** )
  • the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C 1-6 alkyl.
  • R *** is H, C 1-6 alkyl, benzyl, heterocyclyl or carbocyclyl.
  • R 2 is selected from the group consisting of -H, -halogen, -CN, -C (O) R ** , -COOR ** , -C (O) NR ** R ** , -NR ** R ** , -NR ** -C (O) R ** , -N (R ** ) -C (O) -OR ** , -N (R ** ) -C (O) -NR ** R ** , -N (R ** ) -S (O) 2 R ** , - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted C 3- 6 cycloalkyl, -OR ** , - (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted carbocyclyl) , and - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted
  • the - (optionally substituted) can be independently -halogen, -CN, -NO 2 , oxo, -C (O) R *** , -COOR *** , -C (O) NR *** R *** , -NR *** R *** , -NR *** -C (O) R *** , -N (R *** ) -C (O) -OR *** , -N (R *** ) -C (O) -NR *** R *** , -N (R *** ) -S (O) 2 R *** , -OR *** , -O-C (O) R *** , -O-C (O) -NR *** R *** , -SR *** , -S (O) R *** , -S (O) 2 R *** , -S (O) 2 -NR *** R *** , -N (R *** )
  • the- (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C 1-6 alkyl.
  • R *** is H, C 1-6 alkyl, heterocyclyl or carbocyclyl.
  • R 2 is selected from the group consisting of -H, -halogen, -CN, -NR ** R ** , -NR ** -C (O) R ** , -N (R ** ) -C (O) -OR ** , -N (R ** ) -C (O) -NR ** R ** , -N (R ** ) -S (O) 2 R ** , -OR ** , - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted C 3-6 cycloalkyl) , - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ,wherein R ** is H, - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted heterocyclyl) , or - (optionally substituted carbocyclyl
  • the - (optionally substituted) can be independently -halogen, -CN, -NO 2 , oxo, -C (O) R *** , -COOR *** , -C (O) NR *** R *** , -NR *** R *** , -NR *** -C (O) R *** , -N (R *** ) -C (O) -OR *** , -N (R *** ) -C (O) -NR *** R *** , -N (R *** ) -S (O) 2 R *** , -OR *** , -O-C (O) R *** , -O-C (O) -NR *** R *** , -SR *** , -S (O) R *** , -S (O) 2 R *** , -S (O) 2 -NR *** R *** , -N (R *** )
  • the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C 1-6 alkyl.
  • R *** is H, C 1-6 alkyl, heterocyclyl or carbocyclyl. Even more preferably R 2 is -H.
  • R 3 is selected from the group consisting of -H, -halogen, -CN, -NO 2 , -C (O) R ** , -COOR ** , -C (O) NR ** R ** , -OR ** , -SR ** , -S (O) R ** , -S (O) 2 R ** , - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted C 3-6 cycloalkyl) , - (optionally substituted C 1-4 alkylene) (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) , wherein R ** is H, - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted heterocyclyl) , or - (optionally substituted carbocyclyl) .
  • the - (optionally substituted) can be independently -halogen, -CN, -NO 2 , oxo, -C (O) R *** , -COOR *** , -C (O) NR *** R *** , -NR *** R *** , -NR *** -C (O) R *** , -N (R *** ) -C (O) -OR *** , -N (R *** ) -C (O) -NR *** R *** , -N (R *** ) -S (O) 2 R *** , -OR *** , -O-C (O) R *** , -O-C (O) -NR *** R *** , -SR *** , -S (O) R *** , -S (O) 2 R *** , -S (O) 2 -NR *** R *** , -N (R *** )
  • the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C 1-6 alkyl.
  • R *** is H, C 1-6 alkyl, benzyl, heterocyclyl or carbocyclyl.
  • R 3 is selected from the group consisting of -H, -halogen, -CN, -NO 2 , -C (O) R ** , -COOR ** , -C (O) NR ** R ** , -OR ** , - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted C 3-6 cycloalkyl) , - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) , wherein R ** is H, - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted heterocyclyl) , or - (optionally substituted carbocyclyl) .
  • the - (optionally substituted) can be independently -halogen, -CN, -NO 2 , oxo, -C (O) R *** , -COOR *** , -C (O) NR *** R *** , -NR *** R *** , -NR *** -C (O) R *** , -N (R *** ) -C (O) -OR *** , -N (R *** ) -C (O) -NR *** R *** , -N (R *** ) -S (O) 2 R *** , -OR *** , -O-C (O) R *** , -O-C (O) -NR *** R *** , -SR *** , -S (O) R *** , -S (O) 2 R *** , -S (O) 2 -NR *** R *** , -N (R *** )
  • the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C 1-6 alkyl.
  • R *** is H, C 1-6 alkyl, heterocyclyl or carbocyclyl.
  • R 3 is selected from the group consisting of -H, -halogen, -CN, -OR ** , - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) , wherein R ** is H, - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted heterocyclyl) , or - (optionally substituted carbocyclyl) .
  • the - (optionally substituted) can be independently-halogen, -CN, oxo, -C (O) R *** , -COOR *** , -C (O) NR *** R *** , -NR *** R *** , -NR *** -C (O) R *** -N (R *** ) -C (O) -OR *** , -N (R *** ) -C (O) -NR *** R *** , -N (R *** ) -S (O) 2 R *** , -OR *** , -O-C (O) R *** , -O-C (O) -NR *** R *** , -SR *** , -S (O) R *** , -S (O) 2 R *** , -S (O) 2 -NR *** R *** , -N (R *** ) -S (O) 2 -
  • the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C 1-6 alkyl.
  • R *** is H, C 1-6 alkyl, heterocyclyl or carbocyclyl. Even more preferably R 3 is-halogen.
  • R 2 and R 3 are linked together to form, with the carbon atoms to which they are attached, a carbocyclic or heterocyclic 5 to 7-membered ring which optionally comprises 0 to 3 heteroatoms(e.g., selected from N, O and S, particularly N or O, more particularly N) in the ring and which may be substituted with one or more substituents independently selected from R 6 .
  • a carbocyclic or heterocyclic 5 to 7-membered ring which optionally comprises 0 to 3 heteroatoms(e.g., selected from N, O and S, particularly N or O, more particularly N) in the ring and which may be substituted with one or more substituents independently selected from R 6 .
  • R 2 and R 3 are linked together to form, with the carbon atoms to which they are attached, a 5 or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring which comprises 0, 1 or 2 heteroatoms (e.g., selected from N, O and S, particularly N or O, more particularly N) in the ring and which may be substituted with one or more substituents independently selected from R 6 .
  • a 5 or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring which comprises 0, 1 or 2 heteroatoms (e.g., selected from N, O and S, particularly N or O, more particularly N) in the ring and which may be substituted with one or more substituents independently selected from R 6 .
  • the substructure when R 2 and R 3 are linked together to form, with the carbon atoms to which they are attached, a carbocyclic or heterocyclic 5 to 7-membered ring which optionally comprises 0 to 3 heteroatoms in the ring, the substructure can be chosen from the following non-limiting examples:
  • R 4 is selected from the group consisting of -H and - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted carbocyclyl) , and - (optionally substituted heterocyclyl) , wherein the - (optionally substituted) can be independently -halogen, -CN, -NO 2 , oxo, -C (O) R ** , -COOR ** , -C (O) NR ** R ** , -NR ** R ** , -NR ** R ** , -NR ** -C (O) R ** , -N (R ** ) -C (O) -OR ** , -N (R ** ) -C (O) -NR ** R ** , -N (R ** ) -S (O) 2 R ** , -OR ** , -O-C (O) R ** , -O-C (O) -NR ** R ** , -SR **
  • the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C 1-6 alkyl.
  • R ** is H, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl which can optionally be substituted with halogen.
  • R 4 is -C 1-6 alkyl or -H, more preferably -H.
  • R 5a is selected from the group consisting of -halogen, -OR * , and -CN, wherein R * is - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted heterocyclyl) , or - (optionally substituted carbocyclyl) .
  • R 5a is selected from the group consisting of -halogen, -CN, and -O- (optionally substituted C 1-6 alkyl) .
  • R 5b is selected from the group consisting of -H, - (optionally substituted C 1-6 alkyl) ,- (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted carbocyclyl) , - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) and - (optionally substituted C 1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) , wherein R * is - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted heterocyclyl) , or - (optionally substituted carbocyclyl) .
  • R 5 is selected from the group consisting of -H, - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted heterocyclyl) , and - (optionally substituted carbocyclyl) .
  • R 5b is selected from the group consisting of -H, - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted heterocyclyl) , and - (optionally substituted carbocyclyl) .
  • the - (optionally substituted heterocyclyl) and - (optionally substituted carbocyclyl) may furthermore be bridged and the bridge may contain 0 to 2 carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms.
  • the - (optionally substituted) can be independently -halogen, -CN, -CF 3 , -CHF 2 , -CH 2 F, -OCF 3 , -OCHF 2 , -OCH 2 F, -NR * R * , -NR * COR * , -NR * C (O) NR * R * , -NR * S (O 2 ) NR * R * , -C (O) OR * , -C (O) NR * R * , -OR * , or -O-C 1-6 alkyl, wherein each R * is H, C 1-6 alkyl or C 3-6 cycloalkyl.
  • the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C 1-6 alkyl.
  • R 6 is independently selected from the group consisting of -H, -Hal, -OR ** , Oxo, -CN, -NO 2 , -C (O) R ** , -COOR ** , -C (O) NR ** R ** , -NR ** R ** , -NR ** C (O) R ** , -NR ** C (O) NR ** R ** , -NR ** S (O 2 ) NR ** R ** R ** , - (CH 2 ) p SR ** , - (CH 2 ) p S (O) R ** , - (CH 2 ) p SO 2 R ** , - (CH 2 ) p SO 2 NR ** , - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , -O- (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted carbocyclyl) and - (optionally substituted heterocyclyl) , wherein R ** is H,
  • the - (optionally substituted) can be independently -H, -halogen, -OH, and -CN.
  • R 6 is independently selected from the group consisting of -H, -Hal, -OR ** , -CN, -NO 2 , -C (O) R ** , -COOR ** , -C (O) NR ** R ** , -NR ** R ** , -NR ** C (O) R ** , -NR ** C (O) NR ** R ** , -NR ** S (O 2 ) NR ** R ** R ** R ** R ** R ** R ** , - (CH 2 ) p SR ** , - (CH 2 ) p S (O) R ** , - (CH 2 ) p SO 2 R ** , - (CH 2 ) p SO 2 NR ** , - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , -O- (optionally substituted C 1-6 alkyl)
  • the - (optionally substituted) can be independently -H, -halogen, -OH, and -CN. More preferably, R 6 is selected from the group consisting of -H, -Hal, and - (optionally substituted C 1-6 alkyl) . The optionally substituted is preferred to be -halogen.
  • R 7 is selected from the group consisting of of -H and -C 1-6 alkyl.
  • R 7 is -H or -CH 3 , more preferably R 7 is -H.
  • R 8 is independently selected from the group consisting of -H, -Hal, -CN, -NR ** R ** , - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , -OR ** , - (optionally substituted heterocyclyl) , - (optionally substituted carbocyclyl) , wherein R ** is H, - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted heterocyclyl) , or - (optionally substituted carbocyclyl) .
  • the - (optionally substituted) is preferably halogen.
  • R 8 is -H.
  • R 9 is independently selected from the group consisting of -H, -C 1-6 alkyl, -Hal, -OR * , -NR * R * , -CN, and CF 3 , wherein R * is -H or -C 1-6 alkyl. -Preferably R 9 is -H or -Hal.
  • R 10 is independently selected from the group consisting of -H, -Hal, -CN, -NO 2 , - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , -NR * R * , and -OR * , wherein R * is -H, or - (optionally substituted C 1-6 alkyl) .
  • The- (optionally substituted) is preferably halogen.
  • R 10 is -H .
  • X 1 is selected from the group consisting of N and C. In one embodiment, X 1 is N. In another embodiment X 1 is C.
  • X 2 is selected from the group consisting of N and CR 9 . In one embodiment, X 2 is N. In another embodiment, X 2 is CR 9 .
  • any compound containing the tautomer thereof having the following partial structure is also comprised.
  • X 4 is selected from the group consisting of N and CR 9 .
  • X 4 is N.
  • X 4 is CR 9 .
  • X 4 is C-Hal (e.g., C-F) , wherein Hal may be any halogen isotope.
  • X 5 is selected from the group consisting of N and CR 8 . In one embodiment, X 5 is N. In another embodiment, X 5 is CR 8 .
  • X 6 is selected from the group consisting of N and CR 1 .
  • X 6 is N.
  • X 6 is CR 1 , wherein R 1 is preferably -H, -halogen, -CN, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH (CH 3 ) 2 , -cyclopropyl, -CF 3 , -CHF 2 , or -CH 2 F.
  • X 7 is selected from the group consisting of N and CR 8 . In one embodiment, X 7 is N. In another embod ment, X 7 is CR 8 .
  • X 8 is selected from the group consisting of N and CR 10 . In one embodiment, X 8 is N. In another embodiment, X 8 is CR 10 .
  • the ring A is a saturated monocyclic carbocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms or a saturated bridged carbocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms and 1 to 3 carbon atoms in the bridge or a saturated bridged heterocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms (e.g., selected from N, O and S) in the ring, and 0 to 2 carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms (e.g., selected from N, O and S) in the bridge, provided that there is at leastone heteroatom in the saturated bridged heterocyclic ring, which may be either in the main ring or in the bridge.
  • the ring A is a saturated monocyclic carbocyclic ring having 5 or 6 ring carbon atoms or a saturated bridged carbocyclic ring having 6 or 7 ring carbon atoms and 1 or 2 carbon atoms in the bridge or a saturated bridged heterocyclic ring having 6 or 7 ring carbon atoms, and 1 or 2 carbon atoms and 1 to 2 hetero atoms in the bridge (e.g., selected from N, O and S) .
  • Preferred examples of the ring A include
  • each W is independently selected from C, N, O and S, wherein ring A can be substituted in any available position by one or two substituents which are selected from the group consisting of -L-R 5 .
  • the corners of the ring A in are not limited to represent substituted or unsubstituted carbon atoms but one or more of these corners may also represent substituted or unsubstituted heteroatoms (e.g., selected from N, O and S) .
  • the ring A can be optionally substituted in any available position by one or more substituents which are selected from the group consisting of -L-R 5 .
  • the ring A is substituted, for example by one or two substituents.
  • the ring A can be attached to the -N (R 4 ) -moiety at any available position.
  • the ring B is fused to the ring A.
  • the ring B is a saturated monocyclic carbocyclic ring having 3 to 6 ring carbon atoms.
  • the ring B is a saturated monocyclic carbocyclic ring having 3 ring carbon atoms.
  • a preferred example of the ring B is
  • the ring B can be optionally substituted in any available position by one or more substituents which are selected from the group consisting of -L-R 5 .
  • the ring is unsubstituted.
  • -L-R 5 is selected from -L a -R 5a and -L b -R 5b , preferably -L-R 5 is -L b -R 5b .
  • L a is selected from the group consisting of - (CH 2 ) p -C (O) -, - (CH 2 ) p -CR 7 (OR 7 ) -, - (CH 2 ) p -C (O) -N (R 7 ) - (CH 2 ) p -, - (CH 2 ) p -N (R 7 ) -C (O) - (CH 2 ) p -, - (CH 2 ) p -N (R 7 ) -S (O) 2 -, - (CR 7 R 7 ) p -S (O) -, - (CR 7 R 7 ) p -S (O) 2 -, - (CR 7 R 7 ) p -S (O) 2 -, - (CR 7 R 7 ) p -S (O) 2 -, - (CR 7 R 7 ) p -S (O) 2 -, - (
  • the optionally substituent of the heterocyclyene is independently selected from one or more groups selected from -Hal, -CN, -NO 2 , -OH and -NH 2 .
  • the substituted heterocyclylene is preferably selected from 5-or 6-membered heterocyclene containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S. Specific examples of substituted heterocyclylenes are the following:
  • L b is selected from the group consisting of - (CH 2 ) p -C (O) -O-, - (CH 2 ) p -C (O) -, - (CH 2 ) p -CR 7 (OR 7 ) -, - (CH 2 ) p -C (O) -N (R 7 ) - (CH 2 ) p -, - (CH 2 ) p -N (R 7 ) -, - (CH 2 ) p -N (R 7 ) -, - (CH 2 ) p -N (R 7 ) -C (O) - (CH 2 ) p -, - (CH 2 ) p -N (R 7 ) -C (O) -C (O) -, - (CH 2 ) p -N (R 7 ) -C (O) -C (O) -, - (CH 2 ) p
  • the optionally substituent of the heterocyclyene is independently selected from one or more groups selected from -Hal, -CN, -NO 2 , -OH and -NH 2 .
  • the substituted heterocyclylene is preferably selected from 5- or 6-membered heterocyclene containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S. Specific examples of substituted heterocyclylenes are shown above.
  • L b is selected from the group consisting of -C (O) -O-, -C (O) -N (R 7 ) -, -N (R 7 ) -C (O) -, -N (R 7 ) -C (O) -N (R 7 ) -, and - (CR 7 R 7 ) p -O-.
  • L b is -C (O) -O-, -N (R 7 ) -C (O) -or -N (R 7 ) -C (O) -N (R 7 ) -.
  • ring A is selected from and L b is -C (O) O-.
  • ring A is and L b is selected from -N (R 7 ) -C (O) -and -N (R 7 ) -C (O) -N (R 7 ) .
  • L b is - (CR 7 R 7 ) p -O-.
  • R 5b is preferably -H or - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , more preferably -H or -C 1-6 alkyl.
  • L b is selected from the group consisting of -C (O) -O-, -O-C (O) -, -C (O) -N (R 7 ) -, -N (R 7 ) -C (O) - -N (R 7 ) -C (O) -N (R 7 ) and R 5b is selected from the group consisting of -H, - (optionally substituted C 1-6 alkyl) , - (optionally substituted heterocyclyl) , and - (optionally substituted carbocyclyl) , more preferably R 5b is selected from the group consisting of -H, -C 1-6 alkyl, - (optionally substituted heterocycly l) , and - (optionally substituted carbocyclyl) .
  • n 1 to 3.
  • m 2 or 3.
  • n 1 to 4. Preferably n is 1.
  • p is 0 to 6.
  • p is 0 to 4, more preferably p is 0 or 1.
  • Examples of the fused ring system provided by rings A and B include:
  • Preferred examples include Preferred examples include
  • Hal is selected from F, Cl, Br and I, preferably F
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Me, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, OMe, OCF 3 , OCHF 2 , OCH 2 F, and cyclopropyl.
  • each X 6 is CR 1 .
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Me, CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, OMe, OCF 3 , OCHF 2 , OCH 2 F and cyclopropyl, and R 6 is preferably H.
  • CH may also be replaced by C-F 8 and X 6 may be replaced by C-R 1 .
  • the compounds having the formula (I) can be prepared by any desired route.
  • the method comprises a step of reacting compound 1 with compound 2 to form a compound 3, which after protection group cleavage to gives the compound having the formula (Ia) , as shown in Scheme A below.
  • Azaindole or azaindazole compounds 1 with G 1 halogen (preferably iodine) can then be converted to the corresponding azaindole or azaindazole 3-boronated intermediate. Any suitable reaction condition known in the art can be used for the generation of azaindole or azaindazole 3-boronated intermediate.
  • reaction of compound 1 with a boronic ester like 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane in a solvent like DMSO or dioxane in the presence of a base like potassium acetate and a catalyst like PdCl 2 (dppf) at an elevated temperature about 70 °C can be used.
  • compound 3 can also be synthesized via a Stille coupling reaction known in the art.
  • an oxidant such as mCPBA in a solvent like DCM
  • Subsequent displacement of the sulfinyl compound 6 with an amine in the presence of a base, such as DIPEA, in a solvent like i-PrOH at an elevated temperature then affords compound 7 (step e) .
  • a base such as DIPEA
  • PG is a protecting group and can be for example THP, SEM, Ts, or Boc
  • the de-protecting reaction using conditions known in the art then generates the compounds of formula (Ia) , where azaindole or azaindazole N1 substitution is H (step f) . Specific conditions are described in the Examples Section below.
  • the definitions of structural formula (Ib) and compounds 2 and 8 are independently as defined in any of the embodiments described above. Specific conditions are described in the Examples Section below.
  • the definitions of structural formula (Ic) and compounds 2 and 9 are independently as defined in any of the embodiments described above. Specific conditions are described in the Examples Section below.
  • the compounds of formula (Id) can be prepared by the method comprises a step of reacting compound 10 with compound 2 to form a compound 11, which after protection group cleavage to give the compound having the formula (Id) , as shown in Scheme E below.
  • 7-halogen substituted (preferably fluorine) indole/azaindole or indazole/azaindazole compounds 10 with G 1 halogen (preferably iodine) can be converted to the corresponding 7-halogen substituted (preferably fluorine) indole/azaindole or indazole/azaindazole 3- boronated intermediate.
  • Any suitable reaction condition known in the art can be used for the generation of corresponding 3-boronated intermediate.
  • reaction of compound 10 with a boronic ester like 4, 4, 5, 5-tetramethyl-2- (4, 4, 5, 5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -1, 3, 2-dioxaborolane in a solvent like DMSO or dioxane in the presence of a base like potassium acetate and a catalyst like PdCl 2 (dppf) at an elevated temperature about 70 °C can be used.
  • a catalyst like Pd 2 (dba) 3 a catalyst like Pd 2 (dba) 3
  • a base such as K 3 PO 4
  • a solvent such as dioxane and H 2 O
  • an inert atmosphere such as argon or nitrogen
  • compound 11 can also be synthesized via a Stille coupling reaction known in the art.
  • the Suzuki or Stille coupling product, compound 11 is then de-protected using conditions known in the art to give a compound represented by the formula (Id) , where the 7-halogen substituted (preferably fluorine) indole/azaindole or indazole/azaindazole N1 substitution is H (step j) .
  • the definitions of structural formula (Id) , compounds 2, 10, and 11 are independently as defined in any of the embodiments described above.
  • PG is a protecting group and can be for example THP, SEM, Ts, or Boc. Specific conditions are described in the Examples Section below.
  • cyclopropanation methodology that is known in the art is used to synthesize compounds 13 and 15. Specific exemplary conditions are described in the exemplary synthesis of intermediates B or known to a person skilled in the art.
  • Scheme F a Simmons Smith reaction as an example (Scheme F)
  • a cyclic alkene compound 12 was reacted with iodomethyl zinc iodide, which was generated by a zinc reagent such as diethyl zinc in the presence of diiodomethane.
  • a zinc reagent such as diethyl zinc
  • the in situ generated iodomethyl zinc can be reacted in the presence of TFA, which could give a different stereochemical cyclopropanation product.
  • variables of compounds 12 and 13 are independently as defined in any of the embodiments described above PG can be Boc or CBz.
  • the synthesis of the cyclopropylated compound 15 comprises a reaction of a diazo compound 14, in the presence of a Pd catalyst such as allylpalladium chloride dimer in a solvent such as toluene at low temperatures of about -10 °C to give a cyclopropylated product, compound 15.
  • a Pd catalyst such as allylpalladium chloride dimer
  • solvent such as toluene
  • the compounds of the present invention can be administered to a patient in the form of a pharmaceutical composition which can optionally comprise one or more pharmaceutically acceptable excipient (s) and/or carrier (s) .
  • the compounds of the present invention can be administered by various well known routes, including oral, rectal, intragastrical, intracranial and parenteral administration, e.g. intravenous, intramuscular, intranasal, intradermal, subcutaneous, and similar administration routes. Oral, intranasal and parenteral administration are particularly preferred. Depending on the route of administration different pharmaceutical formulations are required and some of those may require that protective coatings are applied to the drug formulation to prevent degradation of a compound of the invention in, for example, the digestive tract.
  • acompound of the invention is formulated as a syrup, an infusion or injection solution. a spray, a tablet, a capsule. a capslet, lozenge a liposome, a suppository, a plaster, a band-aid, a retard capsule, a powder, or a slow release formulation.
  • the diluent is water, a buffer, a buffered salt solution or a salt solution and the carrier preferably is selected from the group consisting of cocoa butter and vitebesole.
  • Particular preferred pharmaceutical forms for the administration of a compound of the invention are forms suitable for injectionable use and include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersion. In all cases the final solution or dispersion form must be sterile and fluid.
  • a solution or dispersion will include a solvent or dispersion medium, containing, for example, water-buffered aqueous solutions, e.g. biocompatible buffers, ethanol, polyol, such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, suitable mixtures thereof, surfactants or vegetable oils.
  • a compound of the invention can also be formulated into liposomes, in particular for parenteral administration. Liposomes provide the advantage of increased half life in the circulation, if compared to the free drug and a prolonged more even release of the enclosed drug.
  • Sterilization of infusion or injection solutions can be accomplished by any number of art recognized techniques including but not limited to addition of preservatives like anti-bacterial or anti-fungal agents, e.g. parabene, chlorobutanol, phenol, sorbic acid or thimersal. Further, isotonic agents, such as sugars or salts, in particular sodium chloride may be incorporated in infusion or injection solutions.
  • preservatives like anti-bacterial or anti-fungal agents, e.g. parabene, chlorobutanol, phenol, sorbic acid or thimersal.
  • isotonic agents such as sugars or salts, in particular sodium chloride may be incorporated in infusion or injection solutions.
  • sterile injectable solutions containing one or several of the compounds of the invention is accomplished by incorporating the respective compound in the required amount in the appropriate solvent with various ingredients enumerated above as required followed by sterilization To obtain a sterile powder the above solutions are vacuum-dried or freeze-dried as necessary.
  • Preferred diluents of the present invention are water, physiological acceptable buffers, physiological acceptable buffer salt solutions or salt solutions.
  • Preferred carriers are cocoa butter and vitebesole.
  • Excipients which can be used with the various pharmaceutical forms of a compound of the invention can be chosen from the following non-limiting list:
  • binders such as lactose, mannitol, crystalline sorbitol, dibasic phosphates, calcium phosphates, sugars, microcrystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone and the like;
  • lubricants such as magnesium stearate, talc, calcium stearate, zinc stearate, stearic acid, hydrogenated vegetable oil, leucine, glycerids and sodium stearyl fumarates,
  • disintegrants such as starches, croscaramellose, sodium methyl cellulose, agar, bentonite, alginic acid, carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone and the like.
  • the formulation is for oral administration and the formulation comprises one or more or all of the following ingredients: pregelatinized starch, talc, povidone K 30, croscarmellose sodium, sodium stearyl fumarate, gelatin, titanium dioxide, sorbitol, monosodium citrate, xanthan gum, titanium dioxide, flavoring, sodium benzoate and saccharin sodium.
  • a compound of the invention may be administered in the form of a dry powder inhaler or an aerosol spray from a pressurized container, pump, spray or nebulizer with the use of a suitable propellant, e.g., dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, a hydrofluoro-alkane such as 1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane (HFA 134A TM ) or 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropane (HFA 227EA TM ) , carbon dioxide, or another suitable gas.
  • a suitable propellant e.g., dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, a hydrofluoro-alkane such as 1, 1, 1, 1, 2-tetrafluoroethane (HFA 134A TM ) or 1, 1, 1,
  • the pressurized container, pump, spray or nebulizer may contain a solution or suspension of the compound of the invention, e.g., using a mixture of ethanol and the propellant as the solvent, which may additionally contain a lubricant, e.g., sorbitan trioleate.
  • a lubricant e.g., sorbitan trioleate.
  • the dosage of a compound of the invention in the therapeutic or prophylactic use of the invention should be in the range of about 0.1 mg to about 1 g of the active ingredient (i.e. compound of the invention) per kg body weight.
  • a compound of the invention is administered to a subject in need thereof in an amount ranging from 1.0 to 500 mg/kg body weight, preferably ranging from 1 to 200 mg/kg body weight.
  • the duration of therapy with a compound of the invention will vary, depending on the severity of the disease being treated and the condition and idiosyncratic response of each individual patient.
  • between 100 m9 to 200 mg of the compound is orally administered to an adult per day, depending on the severity of the disease and/or the degree of exposure to disease carriers.
  • the pharmaceutically effective amount of a given composition will also depend on the administration route. In general the required amount will be higher, if the administration is through the gastrointestinal tract e.g., by suppository, rectal, or by an intragastric probe, and lower if the route of administration is parenteral, e.g., intravenous.
  • a compound of the invention will be administered in ranges of 50 mg to 1 g/kg body weight, preferably 100 mg to 500 mg/kg body weight, if rectal or intragastric administration is used and in ranges of 10 to 100 mg/kg body weight, if parenteral administration is used.
  • a person is known to be at risk of developing a disease treatable with a compound of the invention, prophylactic administration of the biologically active blood serum or the pharmaceutical composition according to the invention may be possible.
  • the respective compound of the invention is preferably administered in above outlined preferred and particular preferred doses on a daily basis. Preferably, from 0.1 mg to 1 g/kg body weight once a day, preferably 10 to 200 mg/kg body weight. This administration can be continued until the risk of developing influenza has lessened. In most instances, however, a compound of the invention will be administered once a disease/disorder has been diagnosed. In these cases it is preferred that a first dose of a compound of the invention is administered one, two, three or four times daily.
  • the compounds of the present invention are particularly useful for treating, ameliorating, or preventing influenza.
  • the compounds of the present invention are employed to treat influenza.
  • the term ′′influenza′′ includes influenza A, B, C, isavirus and thogotovirus and also covers bird flu and swine flu.
  • the subject to be treated is not particularly restricted and can be any vertebrate, such as birds and mammals (including humans) .
  • the present inventors have found that the compounds of the present invention are not only capable of inhibiting transcription but, surprisingly, also inhibit replication in viruses, in particular, in influenza viruses.
  • the compounds of the present invention are capable of inhibiting binding of host mRNA cap structures to the cap-binding domain (CBD) , particularly of the influenza virus. More specifically it is assumed that they directly interfere with the CBD of the influenza PB2 protein.
  • CBD cap-binding domain
  • delivery of a compound into a cell may represent a problem depending on, e.g., the solubility of the compound or its capabilities to cross the cell membrane.
  • the present invention not only shows that the claimed compounds have in vitro polymerase inhibitory activity but also in vivo antiviral activity.
  • the compounds having the formula (I) can be used in combination with one or more other medicaments.
  • the type of the other medicaments is not particularly limited and will depend on the disorder to be treated.
  • the other medicament will be a further medicament which is useful in treating, ameloriating or preventing a viral disease, more preferably a further medicament which is useful in treating, ameloriating or preventing influenza.
  • the further medicament can be selected, for example, from endonuclease inhibitors (particularly targeting influenza) , cap binding inhibitors (particularly targeting influenza) , (preferably influenza) polymerase inhibitors, neuramidase inhibitors, M2 channel inhibitors, alpha glucosidase inhibitors, ligands of other influenza targets, antibiotics, anti-inflammatory agents like COX inhibitors (e.g., COX-1/COX-2 inhibitors, selective COX-2 inhibitors) , lipoxygenase inhibitors, EP ligands (particularly EP4 ligands) , bradykinin ligands, and/or cannabinoid ligands (e.g., CB2 agonists) .
  • endonuclease inhibitors particularly targeting influenza
  • cap binding inhibitors particularly targeting influenza
  • influenza preferably influenza polymerase inhibitors
  • neuramidase inhibitors e.g., M2 channel inhibitors
  • alpha glucosidase inhibitors ligands of
  • TIPSCl chloro (triisopropyl) silane
  • EC 50 The molar concentration of an agonist, which produces 50%of the maximum
  • PTS puridinium p-toluenesulfonate
  • Pd (PPh 3 ) 4 tetrakis (triphenylphosphine) palladium
  • Tf 2 O trifluoromethanesulfonic anhydride
  • Acidic condition A: 0.1%formic acid and 1%acetonitrile in H 2 O; B: 0.1%formic acid in acetonitrile;
  • Mass spectra (MS) generally only ions which indicate the parent mass are reported and unless otherwise stated the mass ion quoted is the positive mass ion (M+H) + .
  • This in vitro, cell-based assay is used to identify small molecule inhibitors of influenza A virus and relies upon a replication competent influenza reporter virus.
  • This virus was generated in a A/WSN background (Szretter KJ, Balish AL, Katz JM. Curr Protoc Microbiol. Influenza: propagation, quantification, and storage. 2006 Dec; Chapter 15: Unit 15G. 1. doi: 10. 1002/0471729256. mc15g01s3) and contains the extremely bright luciferase variant, NanoLuc (Promega) , which has been appended to the C-terminus of the polymerase subunit, PA.
  • the reporter virus replicates with near native properties both in cell culture and in vivo. Thus, NanoLuc luciferase activity can be used as a readout of viral infection.
  • A549 human non-small cell lung cancer cells are infected with the reporter virus and following infection, the cells are treated with serially diluted compounds.
  • the inhibitory effect of the small molecules tested is a direct measure of viral levels and can be rapidly obtained by measuring a reduction in luciferase activity.
  • A549 cells were plated in 384-well plates at a density of 10,000 cells per well in Dulbecco’s modified Eagle’s medium with Glutamax (DMEM, Invitrogen) supplemented 10%fetal bovine serum (FBS, Invitrogen) and 1X penicillin/streptomycin (Invitrogen) , herein referred to as complete DMEM, and incubated at 37°C, 5%CO 2 overnight. The following day, cells were washed once with 1X PBS and then infected with virus, MOI 0.1 in 10 ⁇ l of infection media for 60 min.
  • DMEM Dulbecco’s modified Eagle’s medium with Glutamax
  • FBS fetal bovine serum
  • Invitrogen 1X penicillin/streptomycin
  • A/WSN/33 influenza virus containing the NanoLuc reporter construct was obtained from the laboratory of Andrew Mehle (University of Wisconsin) .
  • A549 human lung carcinoma cells were purchased (ATCC) . All studies were performed with A549 cells cultured in complete DMEM.
  • Influenza virus stocks were propagated in MDBK cells (ATCC) using standard methods (Szretter K J, Balish AL, Katz JM. Curr Protoc Microbiol. Influenza: propagation, quantification, and storage 2006 Dec; Chapter 15: Unit 15G. 1. doi: 10. 1002/0471729256. mc15901s3) , and stocks frozen at -80°C.
  • Viral infections were carried out using DMEM Glutamax supplemented with 03%BSA (Sigma) , 25mM Hepes (Sigma) , and 1X penicillin/streptomycin (Invitrogen) .
  • Influenza purified virus (Influenza A/PR/8/34, Influenza B ⁇ Lee ⁇ 40) was obtained from Charles River Laboratories International Inc. as suspension in HEPES buffer. Virons were disrupted by incubation with an equal volume of 2%Trition X-1 00 for 30 minutes at room temperature in a buffer containing 40 mM Tns-HCl, pH 8, 5 mM MgCl 2 , 200 mM KCl, 100 mM NaCl, 10 mM dithiothreitol [DTT] , 5%Glycerol, 40 U/ml RNAse Inhibitor, 1 0 mM 2-Mercaptoethanol, and 2 mg/ml Lysolechithin. The virus lysate was aliquot and stored at -80°C in aliquots.
  • Influenza ribonucleoprotein complexes are responsible for the transcription and replication of viral genomic negative strain RNA to positive strain mRNA and positive strain cRNA respectively.
  • the transcription is initiated by the “cap-snatching’mechanism which consists of two steps: The cap-binding of cellular mRNA by the PB2 subunit and the cleavage of the capped RNA by the PA subunit.
  • the resulting 9-13 nucleotide long, capped RNA oligo serves as a primer for the subsequent synthesis of viral mRNA by the polymerase subunit PB1.
  • radiolabeled nucleotide will be incorporated into the mRNA product, which will be captured on a specific filter plate by TCA precipitation. The efficiency of nucleotide incorporation is then determined by scintillation counting of captured mRNA on the filter plate. A higher rate of mRNA synthesis leads to higher signals. Due to the essential involvement of cap-binding and cleavage reaction prior to polymerization of mRNA, it is possible to inhibit transcription by either blocking the endonuclease active site of PA or the cap-binding site of PB2 and therefore to determine IC50 values of both endonuclease and cap-binding inhibitors.
  • Virus lysate H1N1 Influenza strain A/PR/8/34, Charles River, Cat#10100374: Influenza B ⁇ Lee ⁇ 40, Charles River, Cat#10100379
  • reaction buffer containing 24 mM HEPES (pH 7.5) , 118 mM NaOAC, 1 mM Mg (OAC) 2 , 0.1 mM Mn (OAC) 2 , 0.1 mM EDTA, 2 mM DTT, 0.3 U RNase inhibitor (Riboguard) , 70 mM ATP/CTP/UTP, 14 mM GTP and 0.175 ⁇ Ci 33 p-GTP.
  • capped RNA substrate was added to the reaction at 0.07 uM (5’m 7 G-ppp-GAA UAC UCA AGC UAU GCA UC-3′, 5’-triphosphorylated RNA was purchased from Fidelity Systems and the capping reaction was performed using the ScriptCap Capping System from CellScript) .
  • the Cap-snatching and subsequent mRNA synthesis reactions were performed for 90 min at 30°C before the reactions were terminated by EDTA addition
  • Synthesized mRNA products were precipitated on the filter plate (Millipore) using 20%TCA at 4 °C for 35 min and followed by three times wash with 10%TCA and 1 time with 70%ethanol on the vacuum manifold system (Millipore) . After complete dry of the filter plate, Microsint 20 solution was added to the wells and scintillation counting was performed on the TopCount equipment for 1 min/well.
  • Influenza ribonucleoprotein complexes are responsible not only for the transcription of negative-sense viral genomic RNA (vRNA) to positive-sense mRNA, but also for the replication of full-length complementary genomic RNA (cRNA) .
  • vRNA negative-sense viral genomic RNA
  • cRNA full-length complementary genomic RNA
  • a pppApG dinucleotide is provided to the RNPs to initiate the cRNA synthesis and during the elongation process, radiolabeled nucleotide will be incorporated into the cRNA product, which will be captured on a specific filter plate by TCA precipitation. The efficiency of nucleotide incorporation is then determined by scintillation counting of captured cRNA on the filter plate.
  • Cap-binding inhibitors were serially diluted 4 fold in 40%DMSO and 2ul of diluted compound was added to 17 ul reaction mix containing 0.35 nM vRNP enzyme, 20 mM HEPES (pH 7.5) , 100 mM NaOAC, 1 mM Mg (OAC) 2 , 0 1 mM Mn (OAC) 2 , 0.1 mM EDTA, 2 mM DTT, 0.25 U RNase inhibitor (Epicentre) , 70 uM ATP/CTP/UTP, 1.4 uM GTP and 0.175 ⁇ Ci 33 P-GTP for 30 minutes at 30°C.
  • pppApG dinucleotide was added to the reaction at 75 uM as final concentration. Reactions were performed for 3 hours at 30°C and then stopped by adding EDTA to a final concentration of 56 mM. Synthesized cRNA products from the replication reaction were precipitated on the filter plate (Millipore) using 20%TCA at 4 °C for 35 minutes and followed by three times wash with 10%TCA and 1 time with 70%ethanol on the vacuum manifold system (Millipore) . After complete air dry of the filter plate, Microsint 20 solution was added to the wells and scintillation counting was performed on the TopCount equipment for 1 min/well. Dose-response curves were analyzed using 4-parameter curve fitting methods. The concentration of test compound resulting in 50%inhibition to that of the control wells were reported as IC50.
  • the crude product was re-dissolved in acetone (60 mL) and followed by the addition of a solution of NaN 3 (20.7 g, 318.5 mmol) in H 2 O (40 mL) slowly at 0°C, and the resulting mixture solution was stirred at 0°C for 2 additional 2 h.
  • the reaction mixture was poured into ice water (100 mL) , and extracted with toluene (50 mL ⁇ 2) .
  • the combined organics were dried over anhydrous MgSO 4 , filtered, and concentrated in vacuo.
  • the crude product was re-dissolved in toluene (100 mL) and the solution was heated to 60-70°C for 40 min. After cooling to room temperature, the solvent was removed in vacuo to give the crude title compound (20 g) as brown oil, which was used in the next step without any further purification.
  • the reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and then quenched with 1N NaOH (60 mL) . After addition of Et 2 O (100 mL) to the mixture, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL) The combined organics were washed with brine, dried over anhydrous Na 2 SO 4 , concentrated in vacuo.

Abstract

Provided herein is a compound of formula (I), optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt, solvate, polymorph, prodrug, codrug, cocrystal, tautomer, racemate, enantiomer, or diastereomer or mixture thereof, which is useful in treating, ameliorating or preventing influenza.

Description

Pyrimidine and pyridine derivatives and their use in the treatment， amelioration or prevention of influenza Field of the invention
The present invention relates to a compound having the formula (I) ， optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt， solvate， polymorph， prodrug， codrug， cocrystal， tautomer， racemate， enantiomer， or diastereomer or mixture thereof，
Figure PCTCN2017072837-appb-000001
which is useful in treating， ameloriating or preventing influenza.
Background of the invention
Influenza viruses belong to the Orthomyxoviridae family of RNA viruses Based on antigenic differences of viral nucleocapsid and matrix proteins， influenza viruses are further divided into three types named influenza A， B， and C viruses. All influenza viruses have an  envelope， and their genomes are composed of eight or seven single-stranded， negative-sensed RNA segments. These viruses cause respiratory diseases in humans and animals with a significant morbidity and mortality. The influenza pandemic of 1918， Spanish flu， is thought to have killed up to 100 million people. The reassortment of avian flu RNA fragments with circulating human viruses caused the other two pandemics in 1957 H2N2 ″Asian influenza″ and 1968 H3N2 ″Hong Kong influenza″ . Now， people around the world face the challenges of influenza from various angles： seasonal influenza epidemics affect about 5-15％of the world′s population with an annual mortality ranging from 250,000 to 500,000. Infections of avian flu strains， mostly H5N1， have been reported in many Asian countries. Although no frequent human-to-human spreading has been observed， avian flu infection is serious and associated with a high mortality of up to 60％of infected persons. In 2009， an H1N1 swine flu infection appeared initially in North America and evolved into a new pandemic. Currently， seasonal trivalent influenza vaccines and vaccines specific for H5N1 or swine flu are either available or in the phase of clinical trials. The prophylaxis is an effective method， at least in some populations， for preventing influenza virus infection and its potentially severe complications. However， continuous viral antigenicity shifting and drifting makes future circulating flu strains unpredictable. Furthermore， due to the limitations of mass production of vaccines within a relatively short period of time during a pandemic， other anti-flu approaches such as anti-flu drugs are highly desirable. On the market， there are two types of anti-flu drugs available： neuraminidase inhibitors such as oseltamivir phosphate (Tamilflu) and zanamivir (Relenza) ； and M2 ion channel blockers such as amantadine and rimantadine. To increase the effectiveness of current anti-flu drugs and prevent or attenuate appearance of drug-resistant viruses， it is invaluable to discover compounds with new mechanisms of anti-influenza action that can be used as a therapeutic or prophylactic agent alone or combined with current anti-flu drugs.
It appears realistic that H5N1 and related highly pathogenic avian influenza viruses could acquire mutations rendering them more easily transmissible between humans In addition， the new A/H1N1 could become more virulent and only a single point mutation would be enough to confer resistance to oseltamivir (Neumann et al.， Nature 2009， 18， 459 (7249) ， 931-939) . This has already happenend in the case of some seasonal H1N1 strains which have recently been identified (Dharan et al.， The Journal of the American Medical Association， 2009， 301 (10) ， 1034-1041； Moscona et al.， The New England Journal of Medicine 2009， 360 (10) ， 953-956) . The unavoidable delay in generating and deploying a  vaccine could in such cases be catastrophically costly in human lives and societal disruption.
In view of the currently elevated risk of infections of pandemic H1N1 swine flu highly pathogenic H5N1 avian flu， and drug-resistant seasonal flu， the development of new anti-influenza drugs have again become high priority.
In many cases， the development of anti-viral medicament may be facilitated by the availability of structural data of viral proteins. The availability of structural data of influenza virus surface antigen neuraminidase has， e.g. led to the design of improved neuraminidase inhibitors (Von Itzstein et al.， Nature 1993， 363， 418-423) . Examples of active compounds which have been developed based on such structural data include zanamivir (Glaxo) and oseltamivir (Roche) . However， although these medicaments may lead to a reduction of the duration of the disease， there remains an urgent need for improved medicaments which may also be used for curing these diseases.
Adamantane-containing compounds such as amantadine and rimantadine are another example of active compounds which have been used in order to treat influenza. However， they often lead to side effects and have been found to be ineffective in a growing number of cases (Magden et al.， Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005， 66， 612-621) .
More unspecific viral drugs have been used for the treatment of influenza and other virus infections (Eriksson et al， Antimicrob. Agents Chemother. 1977， 11， 946-951) ， but their use is limited due to side effects (Furuta et al.， Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005， 981-986) .
Influenza viruses being Orthomyxoviridae， as described above， are negative-sense ssRNA viruses. Other examples of viruses of this group include Arenaviridae， Bunyaviridae， Ophioviridae， Deltavirus， Bornaviridae， Filoviridae， Paramyxoviridae， Rhabdoviridae and Nyamiviridae. These viruses use negative-sense RNA as their genetic material. Single-stranded RNA viruses are classified as positive or negative depending on the sense or polarity of the RNA. Before transcription， the action of an RNA polymerase is necessary to produce positive RNA from the negative viral RNA. The RNA of a negative-sense virus (vRNA) alone is therefore considered non-infectious.
The trimeric viral RNA-dependent RNA polymerase， consisting of polymerase basic protein 1 (PB1) ， polymerase basic protein 2 (PB2) and polymerase acidic protein (PA) subunits， is responsible for the transcription and replication of the viral RNA genome segments. Structural data of the two key domains of the polymerase， the mRNA cap-binding domain in the PB2 subunit (Guilligay et al.， Nature Structural &Molecular Biology 2008， 15 (5) ， 500-506) and the endonuclease-active site in the PA subunit (Dias et al.， Nature 2009， 458， 914-918) has become available.
The ribonucleoprotein (RNP) complex represents the minimal transcriptional and replicative machinery of an influenza virus. The polymerase， when comprised in the RNP complex， is also referred to as vRNP enzyme. During replication， the viral RNA polymerase generates a complementary RNA (cRNA) replication intermediate， a full-length complement of the vRNA that serves as a template for the synthesis of new copies of vRNA.
During transcription， the viral RNA polymerase comprised in the RNP complex synthesizes capped and polyadenylated mRNA using 5′ capped RNA primers This process involves a mechanism called cap snatching. The influenza polymerase uses host cell transcripts (capped pre-mRNAs) as primers for the synthesis of viral transcripts. The nucleoprotein is an essential component of the viral transcriptional machinery The polymerase complex which is responsible for transcribing the single-stranded negative-sense viral RNA into viral mRNAs and for replicatin9 the viral mRNAs， is thus a promising starting points for developing new classes of compounds which may be used in order to treat influenza (Fodor， Acta virologica 2013， 57， 113-122) . This finding is augmented by the fact that the polymerase complex contains a number of functional active sites which are expected to differ to a considerable degree from functional sites present in proteins of cells functioning as hosts for the virus (Magden et al.， Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005， 66， 612-621) . As one example， a substituted 2， 6-diketopiperazine has been identified which selectively inhibits the cap-dependent transcriptase of influenza A and B viruses without having an effect on the activities of other polymerases (Tomassini et al.， Antimicrob. Agents Chemother. 1996， 40， 1189-1193) . In addition， it has been reported that phosphorylated 2′- deoxy-2′-fluoroguanosine reversibly inhibits influenza virus replication in chick embryo cells. While primary and secondary transcription of influenza virus RNA were blocked even at low concentrations of the compound， no inhibition of cell protein synthesis was observed even at high compound concentrations (Tisdale et al.， Antimicrob. Agents Chemother. 1995， 39， 2454-2458) .
WO 2010/148197， WO 2012/083121， WO 2012/083117， WO 2012/083122 and WO 2013/184985 refer to specific compounds which are stated to be useful in inhibiting the replication of influenza viruses.
WO 2008/068171 discloses substituted pyrimidines and their use as modulators of c-Jun N-terminal kinases (JNK) .
It is an object of the present invention to identify compounds which specifically target the influenza virus cap-binding domain and hence are effective against influenza and which have improved pharmacological properties.
Summary of the invention
Accordingly， in a first embodiment， the present invention provides a compound having the formula (I) .
It is understood that throughout the present specification the term ″a compound having the formula (I) ″ encompasses pharmaceutically acceptable salt， solvate， polymorph， prodrug， codrug， cocrystal， tautomer， racemate， enantiomer， or diastereomer or mixture thereof unless mentioned otherwise.
A further embodiment of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound having the formula (I) and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipient (s) and/or carrier(s) .
The compounds having the formula (I) are useful for treating， ameliorating or preventing influenza.
Detailed description of the invention
Before the present invention is described in detail below， it is to be understood that this invention is not limited to the particular methodology， protocols and reagents described  herein as these may vary. It is also to be understood that the terminology used herein is for the purpose of describing particular embodiments only， and is not intended to limit the scope of the present invention which will be limited only by the appended claims. Unless defined otherwise， all technical and scientific terms used herein have the same meanings as commonly understood by one of ordinary skill in the art.
Preferably， the terms used herein are defined as described in ″A multilingual glossary of biotechnological terms： (IUPAC Recommendations) ″ ， Leuenberger， H.G. W， Nagel， B. and 
Figure PCTCN2017072837-appb-000002
H. eds. (1995) ， Helvetica Chimica Acta， CH-4010 Basel， Switzerland) .
Throughout this specification and the claims which follow， unless the context requires otherwise， the word ″comprise″ ， and variations such as ″comprises″ and ″comprising″ ， will be understood to imply the inclusion of a stated integer or step or group of integers or steps but not the exclusion of any other integer or step or group of integers or steps. In the following passages different aspects of the invention are defined in more detail. Each aspect so defined may be combined with any other aspect or aspects unless clearly indicated to the contrary. In particular， any feature indicated as being preferred or advantageous may be combined with any other feature or features indicated as being preferred or advantageous.
Several documents are cited throughout the text of this specification. Each of the documents cited herein (including all patents， patent applications， scientific publications， manufacturer′s specifications， instructions， etc. ) ， whether supra or infra， are hereby incorporated by reference in their entirety. Nothing herein is to be construed as an admission that the invention is not entitled to antedate such disclosure by virtue of prior invention.
Definitions
The term ″alkyl″ refers to a saturated straight or branched carbon chain， which preferably has 1 to 6 carbon atoms.
The term ″aryl″ preferably refers to an aromatic monocyclic ring containing 5 or 6 carbon atoms， an aromatic bicyclic ring system containing 10 carbon atoms or an aromatic tricyclic  ring system containing 14 carbon atoms. Examples are phenyl， naphthyl or anthracenyl， preferably phenyl.
″Halogen″ represents F， Cl， Br and I， more preferably F or Cl， even more preferably F.
The term ″heteroaryl″ preferably refers to a five or six-membered aromatic ring wherein one or more of the carbon atoms in the ring have been replaced by 1， 2， 3， or 4 (for the five membered ring) or 1， 2， 3， 4， or 5 (for the six membered ring) of the same or different heteroatoms， whereby the heteroatoms are selected from O， N and S. Examples of the heteroaryl group are given below.
The term ″heterocyclyl″ covers any mono-， bi- or polycyclic ring system which includes one or more heteroatoms in the ring system， whereby the heteroatoms are the same or different and are selected from O， N and S. Preferably the ring system includes 3 to 15 ring atoms. More preferably the ring system is mono- or bicyclic and has 5 to 10 ring atoms， even more preferably the ring system is monocyclic and has 5 or 6 ring atoms. Typically the ring system can include 1 to 4， more typically 1 or 2 heteroatoms at available positions. The term ″heterocyclyl″ also covers heteroaryl rings. Examples include azetidine， pyrrole， pyrrolidine， oxolane， furan， imidazolidine， imidazole， pyrazole， oxazolidine， oxazole， thiazole， piperidine， pyridine， morpholine， piperazine， and dioxolane.
The term ″carbocyclyl″ covers any mono-， bi- or polycyclic ring system which does not include heteroatoms in the ring. Preferably the ring system includes 3 to 15 ring atoms. More preferably the ring system is mono- or bicyclic and has 5 to 10 ring atoms， even more preferably the ring system is monocyclic and has 5 or 6 ring atoms. The term ″carbocyclic ring″ also covers aryl rings. A further example of a ″carbocyclic ring″ is a C3-6 cycloalkyl ring.
The term ″saturated monocyclic carbocyclic ring″ refers to any saturated monocyclic ring which does not include heteroatoms in the ring.
The term ″saturated bridged carbocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms and 1 to 3 carbon atoms in the bridge″ refers to any saturated monocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms which does not include heteroatoms in the ring， wherein two carbon atoms of the ring are connected to each other by an alkylene bridge having 1 to 3 carbon atoms (i.e.， - (CH2) q-with q ＝ 1 to 3) .
If a compound or moiety is referred to as being ″optionally substituted″ it can in each instance include one or more of the indicated substituents， whereby the substituents can be the same or different.
The term ″saturated bridged heterocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms in the ring， and 0 to 2 carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms in the bridge″ refers to any saturated monocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms which may or may not include heteroatoms in the ring， and which may or may not contain carbon atoms and/or heteroatoms in the bridge， provided that there is at least one carbon atom or at least one heteroatom in the bridge. The bridge may be formed by connecting two atoms of the ring via the bridge. The saturated bridged heterocyclic ring has at least one heteroatom， either in the ring or in the bridge and may contain up to two heteroatoms in the ring and/or the bridge.
The term ″pharmaceutically acceptable salt″ refers to a salt of a compound of the present invention. Suitable pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts which may， for example， be formed by mixing a solution of compounds of the present invention with a solution of a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric acid， sulfuric acid， fumaric acid， maleic acid， succinic acid， acetic acid， benzoic acid， citric acid， tartaric acid， carbonic acid or phosphoric acid. Furthermore， where the compound carries an acidic moiety， suitable pharmaceutically acceptable salts thereof may include alkali metal salts (e.g， sodium or potassium salts) ； alkaline earth metal salts (e.g.， calcium or magnesium salts) ； and salts formed with suitable organic ligands (e.g.， ammonium， quaternary ammonium and amine cations formed using counteranions such as halide， hydroxide， carboxylate， sulfate， phosphate， nitrate， alkyl sulfonate and aryl sulfonate) . Illustrative examples of pharmaceutically acceptable salts include， but are not limited to， acetate， adipate， alginate， ascorbate， aspartate， benzenesulfonate， benzoate， bicarbonate， bisulfate， bitartrate， borate， bromide， butyrate， calcium edetate， camphorate， camphorsulfonate， camsylate， carbonate， chloride， citrate， clavulanate， cyclopentanepropionate， digluconate， dihydrochloride， dodecylsulfate， edetate， edisylate， estolate， esylate， ethanesulfonate， formate， fumarate， gluceptate， glucoheptonate， gluconate， glutamate， glycerophosphate， glycolylarsanilate， hemisulfate， heptanoate， hexanoate， hexylresorcinate， hydrabamine， hydrobromide， hydrochloride， hydroiodide， 2-hydroxy-ethanesulfonate， hydroxynaphthoate， iodide， isothionate， lactate， lactobionate， laurate， lauryl sulfate， malate， maleate， malonate，  mandelate， mesylate， methanesulfonate， methylsulfate， mucate， 2-naphthalenesulfonate， napsylate， nicotinate， nitrate， N-methylglucamine ammonium salt， oleate， oxalate， pamoate (embonate) ， palmitate， pantothenate， pectinate， persulfate， 3-phenylpropionate， phosphate/diphosphate， picrate， pivalate， polygalacturonate， propionate， salicylate， stearate， sulfate， subacetate， succinate， tannate， tartrate， teoclate， tosylate， triethiodide， undecanoate， valerate， and the like (see， for example， S. M. Berge et al.， ″Pharmaceutical Salts″ ， J. Pharm. Sci.， 66， pp. 1-19 (1977)) .
When the compounds of the present invention are provided in crystalline form， the structure can contain solvent molecules. The solvents are typically pharmaceutically acceptable solvents and include， among others， water (hydrates) or organic solvents. Examples of possible solvates include ethanolates and iso-propanolates.
The term ″codrug″ refers to two or more therapeutic compounds bonded via a covalent chemical bond. A detailed definition can be found， e.g.， in N. Das et al.， European Journal of Pharmaceutical Sciences， 41， 2010， 571-588.
The term ″cocrystal″ refers to a multiple component crystal in which all components are solid under ambient conditions when in their pure form . These components co-exist as a stoichiometric or non-stoichometric ratio of a target molecule or ion (i.e.， compound of the present invention) and one or more neutral molecular cocrystal formers. A detailed discussion can be found， for example， in Ning Shah et al.， Drug Discovery Today， 13 (9/10) ， 2008， 440-446 and in D.J. Good et al.， Cryst. Growth Des.， 9 (5) ， 2009， 2252-2264.
The compounds of the present invention can also be provided in the form of a prodrug， namely a compound which is metabolized in vivo to the active metabolite. Common groups which can be attached to the compounds of the present invention are disclosed in Nature Reviews -Drug Discovery 2008， vol. 7， pages 255 to 270， the entire content of which is included herein by reference， in particular the examples of groups suitable for prodrugs.
In the following， specific examples of groups are exemplified which may be used in prodrugs. This list is， however， not to be regarded as limiting on the scope of the present invention as many more groups are known tothe skilled person which can be used to convert a drug into a prodrug.
Carboxyl groups， in general， can be converted into esters， thioesters， carbonates， amides or carbamates. This applies in particular to carboxyl groups in and on Rings A and B.
Hydroxyl functionalities can be converted into esters， carbonates， ethers or phosphates. Such esters include esters formed by reaction with one or more amino acids. Futhermore， prodrugs of compounds having hydroxyl functionalities may be formed by oxidation of the hydroxyl functionalities to carboxyl functionalities.
Thiol functionalities can be converted into thioesters or thioethers.
Amino functionalities can be converted into amides， carbamates， N-mannich bases， oximes， imines or phosphates. The phosphates may also be attached via C1-4-alkyleneglycol linkers， e.g. resulting in phosphonooxyalkyl amides. The amidesinclude amides formed by reaction with one or more amino acids.
Substituedthiol functionalities can be converted into sulfoxides or sulfones.
Carbonyl groups can be converted into oximes or imines. This applies in particular to ketones， amidines and guanidines.
Phosphonates can be converted into phosphonate esters or phosphonate phosphates.
Compounds having the formula (I)
The present invention provides a compound having the formula (I)：
Figure PCTCN2017072837-appb-000003
The present invention provides a compound having the formula (I) in which the following definitions apply.
wherein
Figure PCTCN2017072837-appb-000004
is a single or double bond；
R1 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊R＊＊， -NR＊＊-C (O) R＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -OR＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -NR＊＊R＊＊， -N (R＊＊) -S (O) 2R＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， -OR＊＊， - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) ， and - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) . The - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -NO2， oxo， -C (O) R＊＊＊， -COOR＊＊＊， -C (O) NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊-C (O) R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -OR＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2R＊＊＊， -OR＊＊＊， -O-C (O) R＊＊＊， -O-C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -SR＊＊＊， -S (O) R＊＊＊， -S (O) 2R＊＊＊， -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -P (O) (OR＊＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊＊) 2. In the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C1-6 alkyl. R＊＊＊ is H， C1-6 alkyl， heterocyclyl or carbocyclyl. Preferably R1 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted C3-6 cycloalkyl， and -OR＊＊， wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted  heterocyclyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) . The - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -NO2， oxo， -C (O) R＊＊＊， -COOR＊＊＊， -C (O) NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊-C (O) R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -OR＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2R＊＊＊， -OR＊＊＊， -O-C (O) R＊＊＊， -O-C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -SR＊＊＊， -S (O) R＊＊＊， -S (O) 2R＊＊＊， -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -P (O) (OR＊＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊＊) 2. In the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C1-6 alkyl. R＊＊＊ is H， C1-6 alkyl， heterocyclyl or carbocyclyl. More preferably R1 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， and - (optionally substituted C3-6 cycloalkyl) . The - (optionally substituted) is preferred to be halogen. Even more preferably R1 is selected from -H， -halogen， -CN， -CH3， -CH2CH3， -CH (CH3) 2， -cyclopropyl， -CF3， -CHF2， and -CH2F. Most preferably R1 is selected from -H， -F， -Cl， -CN， -CH3， and -cyclopropyl.
R2 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊R＊＊， -NR＊＊-C (O) R＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -OR＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -NR＊＊R＊＊， -N (R＊＊) -S (O) 2R＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted C3-6 cycloalkyl， -OR＊＊， -SR＊＊， -S (O) R＊＊， -S (O) 2R＊＊， - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) ， and- (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) . The - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -NO2， oxo， -C (O) R＊＊＊， -COOR＊＊＊， -C (O) NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊-C (O) R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -OR＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2R＊＊＊， -OR＊＊＊， -O-C (O) R＊＊＊， -O-C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -SR＊＊＊， -S (O) R＊＊＊， -S (O) 2R＊＊＊， -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -P (O) (OR＊＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊＊) 2. In the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C1-6 alkyl. R＊＊＊ is H， C1-6 alkyl， benzyl， heterocyclyl or carbocyclyl. Preferably R2 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊R＊＊， -NR＊＊-C (O) R＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -OR＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -NR＊＊R＊＊， -N (R＊＊) -S (O) 2R＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted C3- 6 cycloalkyl， -OR＊＊， - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) ， and - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊＊ is H，  - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) . The - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -NO2， oxo， -C (O) R＊＊＊， -COOR＊＊＊， -C (O) NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊-C (O) R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -OR＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2R＊＊＊， -OR＊＊＊， -O-C (O) R＊＊＊， -O-C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -SR＊＊＊， -S (O) R＊＊＊， -S (O) 2R＊＊＊， -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -P (O) (OR＊＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊＊) 2. In the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) the- (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C1-6 alkyl. R＊＊＊ is H， C1-6 alkyl， heterocyclyl or carbocyclyl. More preferably， R2 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， -NR＊＊R＊＊， -NR＊＊-C (O) R＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -OR＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -NR＊＊R＊＊， -N (R＊＊) -S (O) 2R＊＊， -OR＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted C3-6 cycloalkyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ，wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) . The - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -NO2， oxo， -C (O) R＊＊＊， -COOR＊＊＊， -C (O) NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊-C (O) R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -OR＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2R＊＊＊， -OR＊＊＊， -O-C (O) R＊＊＊， -O-C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -SR＊＊＊， -S (O) R＊＊＊， -S (O) 2R＊＊＊， -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -P (O) (OR＊＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊＊) 2. In the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C1-6 alkyl. R＊＊＊ is H， C1-6 alkyl， heterocyclyl or carbocyclyl. Even more preferably R2 is -H.
R3 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， -NO2， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -OR＊＊， -SR＊＊， -S (O) R＊＊， -S (O) 2R＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted C3-6 cycloalkyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) . The - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -NO2， oxo， -C (O) R＊＊＊， -COOR＊＊＊， -C (O) NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊-C (O) R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -OR＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2R＊＊＊， -OR＊＊＊， -O-C (O) R＊＊＊， -O-C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -SR＊＊＊， -S (O) R＊＊＊， -S (O) 2R＊＊＊， -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -P (O) (OR＊＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊＊) 2. In the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally  substituted carbocyclyl) the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C1-6 alkyl. R＊＊＊ is H， C1-6 alkyl， benzyl， heterocyclyl or carbocyclyl. Preferably， R3 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， -NO2， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -OR＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted C3-6 cycloalkyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) . The - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -NO2， oxo， -C (O) R＊＊＊， -COOR＊＊＊， -C (O) NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊-C (O) R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -OR＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2R＊＊＊， -OR＊＊＊， -O-C (O) R＊＊＊， -O-C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -SR＊＊＊， -S (O) R＊＊＊， -S (O) 2R＊＊＊， -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -P (O) (OR＊＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊＊) 2. In the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl)the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C1-6 alkyl. R＊＊＊ is H， C1-6 alkyl， heterocyclyl or carbocyclyl. More preferably， R3 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， -OR＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) . The - (optionally substituted) can be independently-halogen， -CN， oxo， -C (O) R＊＊＊， -COOR＊＊＊， -C (O) NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊-C (O) R＊＊＊ -N (R＊＊＊) -C (O) -OR＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2R＊＊＊， -OR＊＊＊， -O-C (O) R＊＊＊， -O-C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -SR＊＊＊， -S (O) R＊＊＊， -S (O) 2R＊＊＊， -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -P (O) (OR＊＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊＊) 2. In the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C1-6 alkyl. R＊＊＊ is H， C1-6 alkyl， heterocyclyl or carbocyclyl. Even more preferably R3 is-halogen.
Alternatively， R2 and R3 are linked together to form， with the carbon atoms to which they are attached， a carbocyclic or heterocyclic 5 to 7-membered ring which optionally comprises 0 to 3 heteroatoms(e.g.， selected from N， O and S， particularly N or O， more particularly N) in the ring and which may be substituted with one or more substituents independently selected from R6. Preferably R2 and R3 are linked together to form， with the carbon atoms to which they are attached， a 5 or 6-membered carbocyclic or heterocyclic ring which comprises 0， 1 or 2 heteroatoms (e.g.， selected from N， O and S， particularly N or O， more particularly N) in  the ring and which may be substituted with one or more substituents independently selected from R6.
In the present invention， when R2 and R3 are linked together to form， with the carbon atoms to which they are attached， a carbocyclic or heterocyclic 5 to 7-membered ring which optionally comprises 0 to 3 heteroatoms in the ring， the substructure
Figure PCTCN2017072837-appb-000005
can be chosen from the following non-limiting examples：
Figure PCTCN2017072837-appb-000006
Figure PCTCN2017072837-appb-000007
Figure PCTCN2017072837-appb-000008
Figure PCTCN2017072837-appb-000009
Preferred examples of
Figure PCTCN2017072837-appb-000010
are the following
Figure PCTCN2017072837-appb-000011
More preferred is
Figure PCTCN2017072837-appb-000012
particularly
Figure PCTCN2017072837-appb-000013
It is to be understood that in any examples of
Figure PCTCN2017072837-appb-000014
in which one or more C-H groups are indicated， these may each optionally be replaced by C-R6. Furthermore， any CH2 groups in the examples of
Figure PCTCN2017072837-appb-000015
may be replaced by CR6R6.
R4 is selected from the group consisting of -H and - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) ， and - (optionally substituted heterocyclyl) ， wherein the - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -NO2， oxo， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊R＊＊， -NR＊＊-C (O) R＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -OR＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -NR＊＊R＊＊， -N (R＊＊) -S (O) 2R＊＊， -OR＊＊， -O-C (O) R＊＊， -O-C (O) -NR＊＊R＊＊， -SR＊＊， -S (O) R＊＊， -S (O) 2R＊＊， -S (O) 2-NR＊＊R＊＊， -N (R＊＊) -S (O) 2-NR＊＊R＊＊， -P (O) (OR＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊) 2. In the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C1-6 alkyl. R＊＊ is H， C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl which can optionally be substituted with halogen. Preferably R4 is -C1-6 alkyl or -H， more preferably -H.
R5a is selected from the group consisting of -halogen， -OR＊， and -CN， wherein R＊ is - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) . Preferably R5a is selected from the group consisting of -halogen， -CN， and -O- (optionally substituted C1-6 alkyl) .
R5b is selected from the group consisting of -H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ，- (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) and - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊ is - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) . Preferably R5 is selected from the group consisting of -H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， and - (optionally substituted carbocyclyl) .  Preferably R5b is selected from the group consisting of -H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， and - (optionally substituted carbocyclyl) .
The - (optionally substituted heterocyclyl) and - (optionally substituted carbocyclyl) may furthermore be bridged and the bridge may contain 0 to 2 carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms.
The - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -CF3， -CHF2， -CH2F， -OCF3， -OCHF2， -OCH2F， -NR＊R＊， -NR＊COR＊， -NR＊C (O) NR＊R＊， -NR＊S (O2) NR＊R＊， -C (O) OR＊， -C (O) NR＊R＊， -OR＊， or -O-C1-6 alkyl， wherein each R＊ is H， C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl. In the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) the - (optionally substituted) can be any of the aforementioned substituents or can be C1-6 alkyl.
R6 is independently selected from the group consisting of -H， -Hal， -OR＊＊， Oxo， -CN， -NO2， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊R＊＊， -NR＊＊C (O) R＊＊， -NR＊＊C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊S (O2) NR＊＊R＊＊， - (CH2) pSR＊＊， - (CH2) pS (O) R＊＊， - (CH2) pSO2R＊＊， - (CH2) pSO2NR＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， -O- (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) and - (optionally substituted heterocyclyl) ， wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) -O- (optionally substituted C1-6 alkyl) . The - (optionally substituted) can be independently -H， -halogen， -OH， and -CN. Preferably， R6 is independently selected from the group consisting of -H， -Hal， -OR＊＊， -CN， -NO2， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊R＊＊， -NR＊＊C (O) R＊＊， -NR＊＊C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊S (O2) NR＊＊R＊＊， - (CH2) pSR＊＊， - (CH2) pS (O) R＊＊， - (CH2) pSO2R＊＊， - (CH2) pSO2NR＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， -O- (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) and - (optionally substituted heterocyclyl) ， wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) -O- (optionally substituted C1-6 alkyl) . The - (optionally substituted) can be independently -H， -halogen， -OH， and -CN. More preferably， R6 is selected from the group consisting of -H， -Hal， and - (optionally substituted C1-6 alkyl) . The optionally substituted is preferred to be -halogen.
R7 is selected from the group consisting of of -H and -C1-6 alkyl. Preferably R7 is -H or -CH3， more preferably R7 is -H.
R8 is independently selected from the group consisting of -H， -Hal， -CN， -NR＊＊R＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， -OR＊＊， - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) . The - (optionally substituted) is preferably halogen. Preferably R8 is -H.
R9 is independently selected from the group consisting of -H， -C1-6 alkyl， -Hal， -OR＊， -NR＊R＊， -CN， and CF3， wherein R＊ is -H or -C1-6 alkyl. -Preferably R9 is -H or -Hal.
R10 is independently selected from the group consisting of -H， -Hal， -CN， -NO2， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， -NR＊R＊， and -OR＊， wherein R＊ is -H， or - (optionally substituted C1-6 alkyl) . The- (optionally substituted) is preferably halogen. Preferably R10 is -H .
X1 is selected from the group consisting of N and C. In one embodiment， X1 is N. In another embodiment X1 is C.
X2 is selected from the group consisting of N and CR9. In one embodiment， X2 is N. In another embodiment， X2 is CR9.
When X2 is C-R9 and R9 is -OH， e.g.， resulting in the partial structure
Figure PCTCN2017072837-appb-000016
any compound containing the tautomer thereof having the following partial structure 
Figure PCTCN2017072837-appb-000017
is also comprised.
X3 is selected from the group consisting of N， NR9， CR9 and CR9 2， as valency permits. In one embodment， if
Figure PCTCN2017072837-appb-000018
is ″X2-X3″ ， then X3 is NR9. In another embodiment， 
Figure PCTCN2017072837-appb-000019
Figure PCTCN2017072837-appb-000020
is ″X2＝X3″ then X3 is CR9.
X4 is selected from the group consisting of N and CR9. In one embodiment， X4 is N. In further embodiment， X4 is CR9. In a further embodiment， X4 is C-Hal (e.g.， C-F) ， wherein Hal may be any halogen isotope.
X5 is selected from the group consisting of N and CR8. In one embodiment， X5 is N. In another embodiment， X5 is CR8.
X6 is selected from the group consisting of N and CR1. In one embodiment， X6 is N. In another embodiment， X6 is CR1， wherein R1 is preferably -H， -halogen， -CN， -CH3， -CH2CH3， -CH (CH3) 2， -cyclopropyl， -CF3， -CHF2， or -CH2F.
X7 is selected from the group consisting of N and CR8. In one embodiment， X7 is N. In another embod ment， X7 is CR8.
The above definitions apply with the proviso that
Figure PCTCN2017072837-appb-000021
is X1-X2＝X3 if X1 is N and
Figure PCTCN2017072837-appb-000022
is X1＝X2-X3 if X1 is C； and with the further proviso that at least one of X1， X2， and X3 is N or NR9.
X8 is selected from the group consisting of N and CR10. In one embodiment， X8 is N. In another embodiment， X8 is CR10.
The ring A is a saturated monocyclic carbocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms or a saturated bridged carbocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms and 1 to 3 carbon atoms in the bridge or a saturated bridged heterocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms (e.g.， selected from N， O and S) in the ring， and 0 to 2 carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms (e.g.， selected from N， O and S) in the bridge， provided that there is at leastone heteroatom in the saturated bridged heterocyclic ring， which may be either in the main ring or in the bridge. Preferably the ring A is a saturated monocyclic carbocyclic ring having 5 or 6 ring carbon atoms or a saturated bridged carbocyclic ring having 6 or 7 ring carbon atoms and 1 or 2 carbon atoms in the bridge or a saturated bridged heterocyclic ring having 6 or 7 ring carbon atoms， and 1 or 2 carbon atoms and 1 to 2 hetero atoms in the bridge (e.g.， selected from N， O and S) . Preferred examples of the ring A include
Figure PCTCN2017072837-appb-000023
wherein each W is independently selected from C， N， O and S， wherein ring A can be substituted in any available position by one or two substituents which are selected from the group consisting of -L-R5.
It is to be understood that the corners of the ring A in
Figure PCTCN2017072837-appb-000024
are not limited to represent substituted or unsubstituted carbon atoms but one or more of these corners may also represent substituted or unsubstituted heteroatoms (e.g.， selected from N， O and S) .
The ring A can be optionally substituted in any available position by one or more substituents which are selected from the group consisting of -L-R5. In a preferred embodiment the ring A is substituted， for example by one or two substituents.
The ring A can be attached to the -N (R4) -moiety at any available position.
The ring B is fused to the ring A. The ring B is a saturated monocyclic carbocyclic ring having 3 to 6 ring carbon atoms. Preferably the ring B is a saturated monocyclic carbocyclic ring having 3 ring carbon atoms. A preferred example of the ring B is 
Figure PCTCN2017072837-appb-000025
The ring B can be optionally substituted in any available position by one or more substituents which are selected from the group consisting of -L-R5. Preferably the ring is unsubstituted.
-L-R5 is selected from -La-R5a and -Lb-R5b， preferably -L-R5 is -Lb-R5b.
La is selected from the group consisting of - (CH2) p-C (O) -， - (CH2) p-CR7 (OR7) -， - (CH2) p-C (O) -N (R7) - (CH2) p-， - (CH2) p-N (R7) -C (O) - (CH2) p-， - (CH2) p-N (R7) -S (O) 2-， - (CR7R7) p-S (O) -， - (CR7R7) p-S (O) 2-， - (CR7R7) p-S (O) - (C R7R7) p-， - (CR7R7) p-S (O) 2- (CR7R7) p-， - (CR7R7) p- (optionally substituted heterocyclylene) - and a bond. The optionally substituent of the heterocyclyene is independently selected from one or more groups selected from -Hal， -CN， -NO2， -OH and -NH2. The substituted heterocyclylene is preferably selected from 5-or 6-membered heterocyclene containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from N， O and S. Specific examples of substituted heterocyclylenes are the following：
Figure PCTCN2017072837-appb-000026
Lb is selected from the group consisting of - (CH2) p-C (O) -O-， - (CH2) p-C (O) -， - (CH2) p-CR7 (OR7) -， - (CH2) p-C (O) -N (R7) - (CH2) p-， - (CH2) p-N (R7) -， - (CH2) p-N (R7) -C (O) - (CH2) p-， - (CH2) p-N (R7) -C (O) -C (O) -， - (CH2) p-N (R7) -C (O) -O-， - (CH2) p-N (R7) -C (O) -N (R7) -， - (CH2) p-N (R7) -S (O) 2-， -N (R7) -S (O) 2-N (R7) -， - (CH2) p-O-C (O) -， - (CH2) p-O-C (O) -N (R7) -， - (CR7R7) p-O-， - (CR7R7) p-S (O) -， - (CR7R7) p-S (O) 2-， - (CR7R7) p-S- (CR7R7) p-， - (CR7R7) p-S (O) - (CR7 R7) p-， - (CR7R7) p-S (O) 2- (CR7R7) p-， - (CR7R7) p-S (O) 2-N (R7) -， - (CR7R7) p-S (O) 2-N (R7) -C (O) -， - (CR7R7) p-P (O) (OR7) O-， -O-P (O) (OR7) O-， -P (O) 2O-， - (CR7R7) p- (optionally substituted heterocyclylene) - and a bond. The optionally substituent of the heterocyclyene is independently selected from one or more groups selected from -Hal， -CN， -NO2， -OH and -NH2. The substituted heterocyclylene is preferably selected from 5- or 6-membered heterocyclene containing 1 to 4 heteroatoms independently selected from N， O and S. Specific examples of substituted heterocyclylenes are shown above.
Preferably Lb is selected from the group consisting of -C (O) -O-， -C (O) -N (R7) -， -N (R7) -C (O) -， -N (R7) -C (O) -N (R7) -， and - (CR7R7) p-O-. In more preferred examples， Lb is -C (O) -O-， -N (R7) -C (O) -or -N (R7) -C (O) -N (R7) -.
In one preferred embodiment， ring A is selected from
Figure PCTCN2017072837-appb-000027
and Lb is -C (O) O-.In another preferred embodiment， ring A is
Figure PCTCN2017072837-appb-000028
and Lb is selected from -N (R7) -C (O) -and -N (R7) -C (O) -N (R7) .
In one embodiment， Lb is - (CR7R7) p-O-. In this embodiment R5b is preferably -H or - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， more preferably -H or -C1-6 alkyl.
In another embodiment， Lb is selected from the group consisting of -C (O) -O-， -O-C (O) -， -C (O) -N (R7) -， -N (R7) -C (O) - -N (R7) -C (O) -N (R7) and R5b is selected from the group consisting of -H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， and - (optionally substituted carbocyclyl) ， more preferably R5b is selected from the group consisting of -H， -C1-6 alkyl， - (optionally substituted heterocycly l) ， and - (optionally substituted carbocyclyl) .
m is 1 to 3. Preferably m is 2 or 3.
n is 1 to 4. Preferably n is 1.
p is 0 to 6. Preferably p is 0 to 4， more preferably p is 0 or 1.
Examples of the fused ring system provided by rings A and B include：
Figure PCTCN2017072837-appb-000029
. Preferred examples include
Figure PCTCN2017072837-appb-000030
Preferred examples include
Figure PCTCN2017072837-appb-000031
Figure PCTCN2017072837-appb-000032
Even more preferred are
Figure PCTCN2017072837-appb-000033
In the present invention，
Figure PCTCN2017072837-appb-000034
can be chosen from the following non-limiting examples：
Figure PCTCN2017072837-appb-000035
Figure PCTCN2017072837-appb-000036
where in Hal is selected from F， Cl， Br and I， preferably F，
Figure PCTCN2017072837-appb-000037
Preferably， 
Figure PCTCN2017072837-appb-000038
is selected from the group consisting of
Figure PCTCN2017072837-appb-000039
Figure PCTCN2017072837-appb-000040
More preferably， 
Figure PCTCN2017072837-appb-000041
is selected from the group consisting of
Figure PCTCN2017072837-appb-000042
wherein X6 is CR1. Preferably， R1 is selected from H， F， Cl， Me， CF3， CHF2， CH2F， OMe， OCF3， OCHF2， OCH2F， and cyclopropyl.
Even more preferably，
Figure PCTCN2017072837-appb-000043
is selected from
Figure PCTCN2017072837-appb-000044
wherein each X6 is CR1. Preferably， R1 is selected from H， F， Cl， Me， CF3， CHF2， CH2F， OMe， OCF3， OCHF2， OCH2F and cyclopropyl， and R6 is preferably H.
In the above examples of
Figure PCTCN2017072837-appb-000045
the residue R6 can be the same as R9.
Most preferred are：
Figure PCTCN2017072837-appb-000046
In one proviso， 
Figure PCTCN2017072837-appb-000047
does not represent any one of the following：
Figure PCTCN2017072837-appb-000048
It is to be understood that in any examples of
Figure PCTCN2017072837-appb-000049
in which one or more of X1， X2， X3， X4， X5 and X7 is/are shown as CH， the CH may also be replaced by C-F8 and X6 may be replaced by C-R1.
GENERIC SYNTHESIS/ASSAY DESCRIPTION
The compounds having the formula (I) can be prepared by any desired route. In one illustrative embodiment which is not limiting， the method comprises a step of reacting compound 1 with compound 2 to form a compound 3， which after protection group cleavage to gives the compound having the formula (Ia) ， as shown in Scheme A below.
Scheme A
Figure PCTCN2017072837-appb-000050
Azaindole or azaindazole compounds 1 with G1 ＝ halogen (preferably iodine) are known. They can be prepared by methods described in the exemplary synthesis of intermediates A， C， D and E or by methods known to a person skilled in the art. If desired， the amine group of the compounds 1 can be protected by an amine protecting group (PG) . Any known amine protecting group such as THP， SEM， Ts， or Boc can be employed.
Azaindole or azaindazole compounds 1 with G1 ＝ halogen (preferably iodine) can then be converted to the corresponding azaindole or azaindazole 3-boronated intermediate. Any suitable reaction condition known in the art can be used for the generation of azaindole or azaindazole 3-boronated intermediate. For example， reaction of compound 1 with a boronic ester like 4， 4， 5， 5-tetramethyl-2- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3， 2-dioxaborolan-2-yl) -1， 3， 2-dioxaborolane in a solvent like DMSO or dioxane in the presence of a base like potassium acetate and a catalyst like PdCl2 (dppf) at an elevated temperature about 70 ℃ can be used. If desired， the azaindole or azaindazole 3-boronated intermediate (G1 ＝ boronic acid/ester) can be purified by silica gel flash chromatography. Alternatively， it can be used without purification in the next reaction step. The azaindole or azaindazole 3-boronated intermediate (G1＝boronic acid/ester) can then be reacted with a suitable heteroaryl halide compound 2 (G2 ＝ halogen， bromine and chlorine preferred) in the presence of a catalyst like Pd2 (dba) 3， and in the presence of a base， such as K3PO4， and in a solvent， such as dioxane and H2O， and in an inert atmosphere such as argon or nitrogen at a temperature range preferably from room temperature to about 130℃ to give a Suzuki coupling product， compound 3 (step a) . Alternatively， compound 3 can also be synthesized via a Stille coupling reaction known in the art. For example， reaction of compound 2 (G2＝halogen， chlorine preferred) with a trialkyl tin reagent such as hexa-n-butylditin in a solvent like dioxane， in the presence of a catalyst like Pd (PPh3) 4 at an elevated temperature about 125  ℃ can be used. The organo tin intermediate， obtained either in situ or after silica gel flash chromatography purification， can then be reacted with a suitable azaindole or azaindazole halide， compound 1 (G1 ＝ halogen， iodine preferred) in a solvent like dioxane， and in the presence of a catalyst like Pd (PPh3) 4， and in an inert atmosphere such as argon or nitrogen at an elevated temperature of about 140 ℃ to give a Stille coupling product， compound 3 (step a) . The Suzuki or Stille coupling product， compound 3 is then de-protected using conditions known in the art to give a compound represented by the formula (Ia) ， where the azaindole or azaindazole N1 substitution is H (step b) . Specific conditions are described in the Examples Section below.
In another embodiment which is illustrated in Scheme B， the compounds of formula (Ia) can be prepared by a method which comprises the steps of reacting 2-chloro-6-methyl sulfide pyrimidine compound 4 with an organo tin intermediate compound 1 (G1＝trialkylstannane) ， which was generated in situ or by silica gel flash chromatography purification from reaction of azaindole or azaindazole compound 1 (G1 ＝ halogen， iodine preferred) with a trialkyl tin reagent like Bu6Sn2 in solvent like dioxane， and in the presence of a catalyst like Pd (PPh3) 4 at an elevated temperature of about 100 ℃ (step c) . The Stille coupling product， compound 5， then underwent oxidation using an oxidant such as mCPBA in a solvent like DCM to give a compound 6 (step d) . Subsequent displacement of the sulfinyl compound 6 with an amine in the presence of a base， such as DIPEA， in a solvent like i-PrOH at an elevated temperature then affords compound 7 (step e) . The definitions of structuralformula (Ia) ， compounds 1， 2， 3， 4， 5， 6， and 7 are independently as defined in any of the embodiments described above. PG is a protecting group and can be for example THP， SEM， Ts， or Boc The de-protecting reaction using conditions known in the art then generates the compounds of formula (Ia) ， where azaindole or azaindazole N1 substitution is H (step f) . Specific conditions are described in the Examples Section below.
Scheme B
Figure PCTCN2017072837-appb-000051
In another embodiment which illustrated in Scheme C， the compounds of formula (Ib) can be prepared by a method via reaction of azaindole or azaindole compound 8 (such as intermediate F) with a suitable heteroaryl halide， compound 2 (G2 ＝ halogen， bromine and chlorine preferred) in a solvent like dioxane， in the presence of a catalyst like Cul， a ligand like (1R， 2S) -cyclohexane-1， 2-dioamine， and a base like potassium phosphate at elevated temperature about 120℃ to give a Ullman couping reaction product， compound (Ib) (step g) .The definitions of structural formula (Ib) and compounds 2 and 8 are independently as defined in any of the embodiments described above. Specific conditions are described in the Examples Section below.
Scheme C
Figure PCTCN2017072837-appb-000052
In another embodiment which illustrated in Scheme D， the compounds of formula (Ic) can be prepared by a method via reaction of 4-halogen substituted indole/azaindole or indazole/azaindazole compound 9 with a suitable heteroaryl halide， compound 2 (G2 ＝ halogen， bromine and chlorine preferred) in a solvent like dioxane， in the presence of a catalyst like Cul， a ligand like (1R， 2S) -cyclohexane-1， 2-dioamine， and a base like potassium phosphate at elevated temperature about 120 ℃ to give a Ullman couping reaction product， compound (Ic) (step h) . The definitions of structural formula (Ic) and compounds 2 and 9 are independently as defined in any of the embodiments described above. Specific conditions are described in the Examples Section below.
Scheme D
Figure PCTCN2017072837-appb-000053
In another embodiment which is not limiting， the compounds of formula (Id) can be prepared by the method comprises a step of reacting compound 10 with compound 2 to form a compound 11， which after protection group cleavage to give the compound having the formula (Id) ， as shown in Scheme E below.
7-halogen substituted (preferably fluorine) indole/azaindole or indazole/azaindazole compounds 10 with G1 ＝ halogen (preferably iodine) are known. They are either commercially available or can be prepared by methods described in the exemplary synthesis of intermediates G or by methods known to a person skilled in the art. If desired， the amine group of the compounds 10 can be protected by an amine protecting group， PG. Any known amine protecting group such as THP， SEM， Ts， or Boc can be employed.
7-halogen substituted (preferably fluorine) indole/azaindole or indazole/azaindazole compounds 10 with G1 ＝ halogen (preferably iodine) can be converted to the corresponding 7-halogen substituted (preferably fluorine) indole/azaindole or indazole/azaindazole 3- boronated intermediate. Any suitable reaction condition known in the art can be used for the generation of corresponding 3-boronated intermediate. For example， reaction of compound 10 with a boronic ester like 4， 4， 5， 5-tetramethyl-2- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3， 2-dioxaborolan-2-yl) -1， 3， 2-dioxaborolane in a solvent like DMSO or dioxane in the presence of a base like potassium acetate and a catalyst like PdCl2 (dppf) at an elevated temperature about 70 ℃ can be used. If desired， the indole/azaindole or indazole/azaindazole 3-boronated intermediate (G1 ＝ boronic acid/ester) can be purified by silica gel flash chromatography. Alternatively， it can be used without purification in the next reaction step. The 7-halogen substituted (preferably fluorine) indole/azaindole or indazole/azaindazole 3-boronated intermediate (G1 ＝ boronic acid/ester) can then be reacted with a suitable heteroaryl halide 2 in the presence of a catalyst like Pd2 (dba) 3， and in the presence of a base， such as K3PO4， and in a solvent， such as dioxane and H2O， and in an inert atmosphere such as argon or nitrogen at a temperature range preferably from room temperature to about 130 ℃ to give a Suzuki coupling reaction product， compound 11 (step i) . Alternatively， compound 11 can also be synthesized via a Stille coupling reaction known in the art. For example， reaction of compound 2 (G2 ＝ halogen， bromine or chlorine preferred) with a trialkyl tin reagent such as hexa-n-butylditin in a solvent like dioxane， in the presence of catalyst like Pd (PPh3) 4 at an elevated temperature about 125 ℃ can be used. The organo tin intermediate， obtained either in situ or after silica gel flash chromatography purification， can then be reacted with a suitable 7-halogen substituted (preferably fluorine) indole/azaindole or indazole/azaindazole halide， compound 10 (G1 ＝ halogen， iodine preferred) in a solvent like dioxane， and in the presence of catalyst like Pd (PPh3) 4， and in an inert atmosphere such as argon or nitrogen at an elevated temperature of about 140 ℃ to give a Stille coupling product， compound 1 1 (step i) . The Suzuki or Stille coupling product， compound 11 is then de-protected using conditions known in the art to give a compound represented by the formula (Id) ， where the 7-halogen substituted (preferably fluorine) indole/azaindole or indazole/azaindazole N1 substitution is H (step j) . The definitions of structural formula (Id) ， compounds 2， 10， and 11 are independently as defined in any of the embodiments described above. PG is a protecting group and can be for example THP， SEM， Ts， or Boc. Specific conditions are described in the Examples Section below.
Scheme E
Figure PCTCN2017072837-appb-000054
In another embodiment， cyclopropanation methodology that is known in the art is used to synthesize compounds 13 and 15. Specific exemplary conditions are described in the exemplary synthesis of intermediates B or known to a person skilled in the art. Using a Simmons Smith reaction as an example (Scheme F) ， a cyclic alkene compound 12 was reacted with iodomethyl zinc iodide， which was generated by a zinc reagent such as diethyl zinc in the presence of diiodomethane. Alternatively， the in situ generated iodomethyl zinc can be reacted in the presence of TFA， which could give a different stereochemical cyclopropanation product.
The variables of compounds 12 and 13 are independently as defined in any of the embodiments described above PG can be Boc or CBz.
Scheme F
Figure PCTCN2017072837-appb-000055
In another embodiment， the synthesis of the cyclopropylated compound 15 (Scheme G) comprises a reaction of a diazo compound 14， in the presence of a Pd catalyst such as allylpalladium chloride dimer in a solvent such as toluene at low temperatures of about -10 ℃ to give a cyclopropylated product， compound 15. The variables of compounds 14 and 15 are independently as defined in any of the embodiments described above.
Scheme G
Figure PCTCN2017072837-appb-000056
The compounds of the present invention can be administered to a patient in the form of a pharmaceutical composition which can optionally comprise one or more pharmaceutically acceptable excipient (s) and/or carrier (s) .
The compounds of the present invention can be administered by various well known routes， including oral， rectal， intragastrical， intracranial and parenteral administration， e.g. intravenous， intramuscular， intranasal， intradermal， subcutaneous， and similar administration routes. Oral， intranasal and parenteral administration are particularly preferred. Depending on the route of administration different pharmaceutical formulations are required and some of those may require that protective coatings are applied to the drug formulation to prevent degradation of a compound of the invention in， for example， the digestive tract.
Thus， preferably， acompound of the invention is formulated as a syrup， an infusion or injection solution. a spray， a tablet， a capsule. a capslet， lozenge a liposome， a suppository， a plaster， a band-aid， a retard capsule， a powder， or a slow release formulation. Preferably the diluent is water， a buffer， a buffered salt solution or a salt solution and the carrier preferably is selected from the group consisting of cocoa butter and vitebesole.
Particular preferred pharmaceutical forms for the administration of a compound of the invention are forms suitable for injectionable use and include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable solutions or dispersion. In all cases the final solution or dispersion form must be sterile and fluid. Typically， such a solution or dispersion will include a solvent or dispersion medium， containing， for example， water-buffered aqueous solutions， e.g. biocompatible buffers， ethanol， polyol， such as glycerol， propylene glycol， polyethylene glycol， suitable mixtures thereof， surfactants or vegetable oils. A compound of the invention can also be formulated  into liposomes， in particular for parenteral administration. Liposomes provide the advantage of increased half life in the circulation， if compared to the free drug and a prolonged more even release of the enclosed drug.
Sterilization of infusion or injection solutions can be accomplished by any number of art recognized techniques including but not limited to addition of preservatives like anti-bacterial or anti-fungal agents， e.g. parabene， chlorobutanol， phenol， sorbic acid or thimersal. Further， isotonic agents， such as sugars or salts， in particular sodium chloride may be incorporated in infusion or injection solutions.
Production of sterile injectable solutions containing one or several of the compounds of the invention is accomplished by incorporating the respective compound in the required amount in the appropriate solvent with various ingredients enumerated above as required followed by sterilization To obtain a sterile powder the above solutions are vacuum-dried or freeze-dried as necessary. Preferred diluents of the present invention are water， physiological acceptable buffers， physiological acceptable buffer salt solutions or salt solutions. Preferred carriers are cocoa butter and vitebesole. Excipients which can be used with the various pharmaceutical forms of a compound of the invention can be chosen from the following non-limiting list：
a) binders such as lactose， mannitol， crystalline sorbitol， dibasic phosphates， calcium phosphates， sugars， microcrystalline cellulose， carboxymethyl cellulose， hydroxyethyl cellulose， polyvinyl pyrrolidone and the like；
b) lubricants such as magnesium stearate， talc， calcium stearate， zinc stearate， stearic acid， hydrogenated vegetable oil， leucine， glycerids and sodium stearyl fumarates，
c) disintegrants such as starches， croscaramellose， sodium methyl cellulose， agar， bentonite， alginic acid， carboxymethyl cellulose， polyvinyl pyrrolidone and the like.
In one embodiment the formulation is for oral administration and the formulation comprises one or more or all of the following ingredients： pregelatinized starch， talc， povidone K 30， croscarmellose sodium， sodium stearyl fumarate， gelatin， titanium dioxide， sorbitol， monosodium citrate， xanthan gum， titanium dioxide， flavoring， sodium benzoate and saccharin sodium.
If a compound of the invention is administered intranasally in a preferred embodiment， it may be administered in the form of a dry powder inhaler or an aerosol spray from a pressurized container， pump， spray or nebulizer with the use of a suitable propellant， e.g.， dichlorodifluoromethane， trichlorofluoromethane， dichlorotetrafluoroethane， a hydrofluoro-alkane such as 1， 1， 1， 2-tetrafluoroethane (HFA 134ATM) or 1， 1， 1， 2， 3， 3， 3-heptafluoropropane (HFA 227EATM) ， carbon dioxide， or another suitable gas. The pressurized container， pump， spray or nebulizer may contain a solution or suspension of the compound of the invention， e.g.， using a mixture of ethanol and the propellant as the solvent， which may additionally contain a lubricant， e.g.， sorbitan trioleate.
Other suitable excipients can be found in the Handbook of Pharmaceutical Excipients， published by the American Pharmaceutical Association， which is herein incorporated by reference.
It is to be understood that depending on the severity of the disorder and the particular type which is treatable with one of the compounds of the invention， as well as on the respective patient to be treated， e.g. the general health status of the patient， etc.， different doses of the respective compound are required to elicit a therapeutic or prophylactic effect. The determination of the appropriate dose lies within the discretion of the attending physician. It is contemplated that the dosage of a compound of the invention in the therapeutic or prophylactic use of the invention should be in the range of about 0.1 mg to about 1 g of the active ingredient (i.e. compound of the invention) per kg body weight. However， in a preferred use of the present invention a compound of the invention is administered to a subject in need thereof in an amount ranging from 1.0 to 500 mg/kg body weight， preferably ranging from 1 to 200 mg/kg body weight. The duration of therapy with a compound of the invention will vary， depending on the severity of the disease being treated and the condition and idiosyncratic response of each individual patient. In one preferred embodiment of a prophylactic or therapeutic use， between 100 m9 to 200 mg of the compound is orally administered to an adult per day， depending on the severity of the disease and/or the degree of exposure to disease carriers.
As is known in the art， the pharmaceutically effective amount of a given composition will also depend on the administration route. In general the required amount will be higher， if the administration is through the gastrointestinal tract e.g.， by suppository， rectal， or by an intragastric probe， and lower if the route of administration is parenteral， e.g.， intravenous.  Typically， a compound of the invention will be administered in ranges of 50 mg to 1 g/kg body weight， preferably 100 mg to 500 mg/kg body weight， if rectal or intragastric administration is used and in ranges of 10 to 100 mg/kg body weight， if parenteral administration is used.
If a person is known to be at risk of developing a disease treatable with a compound of the invention， prophylactic administration of the biologically active blood serum or the pharmaceutical composition according to the invention may be possible. In these cases the respective compound of the invention is preferably administered in above outlined preferred and particular preferred doses on a daily basis. Preferably， from 0.1 mg to 1 g/kg body weight once a day， preferably 10 to 200 mg/kg body weight. This administration can be continued until the risk of developing influenza has lessened. In most instances， however， a compound of the invention will be administered once a disease/disorder has been diagnosed. In these cases it is preferred that a first dose of a compound of the invention is administered one， two， three or four times daily.
The compounds of the present invention are particularly useful for treating， ameliorating， or preventing influenza. Preferably the compounds of the present invention are employed to treat influenza. Within the present invention， the term ″influenza″ includes influenza A， B， C， isavirus and thogotovirus and also covers bird flu and swine flu. The subject to be treated is not particularly restricted and can be any vertebrate， such as birds and mammals (including humans) .
The present inventors have found that the compounds of the present invention are not only capable of inhibiting transcription but， surprisingly， also inhibit replication in viruses， in particular， in influenza viruses.
Without wishing to be bound by theory it is assumed that the compounds of the present invention are capable of inhibiting binding of host mRNA cap structures to the cap-binding domain (CBD) ， particularly of the influenza virus. More specifically it is assumed that they directly interfere with the CBD of the influenza PB2 protein. However， delivery of a compound into a cell may represent a problem depending on， e.g.， the solubility of the compound or its capabilities to cross the cell membrane. The present invention not only shows that the claimed compounds have in vitro polymerase inhibitory activity but also in vivo antiviral activity.
The compounds having the formula (I) can be used in combination with one or more other medicaments. The type of the other medicaments is not particularly limited and will depend on the disorder to be treated. Preferably the other medicament will be a further medicament which is useful in treating， ameloriating or preventing a viral disease， more preferably a further medicament which is useful in treating， ameloriating or preventing influenza.
The further medicament can be selected， for example， from endonuclease inhibitors (particularly targeting influenza) ， cap binding inhibitors (particularly targeting influenza) ， (preferably influenza) polymerase inhibitors， neuramidase inhibitors， M2 channel inhibitors， alpha glucosidase inhibitors， ligands of other influenza targets， antibiotics， anti-inflammatory agents like COX inhibitors (e.g.， COX-1/COX-2 inhibitors， selective COX-2 inhibitors) ， lipoxygenase inhibitors， EP ligands (particularly EP4 ligands) ， bradykinin ligands， and/or cannabinoid ligands (e.g.， CB2 agonists) .
Various modifications and variations of the invention will be apparent to those skilled in the art without departing from the scope of the invention. Although the invention has been described in connection with specific preferred embodiments， it should be understood that the invention as claimed should not be unduly limited to such specific embodiments. Indeed， various modifications of the descnbed modes for carrying out the invention which are obvious to those skilled in the relevant fields are intended to be covered by the present invention.
The following examples are merely illustrative of the present invention and should not be construed to limit the scope of the invention as indicated by the appended claims in any way.
EXAMPLES
The invention will be more fully understood by reference to the following examples. They should not， however， be construed as limiting the scope of the invention.
Abbreviations
AcOH：      acetic acid
MeCN：      acetonitrile
CBz：       benzyloxycarbonyl
HATU：      1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1， 2， 3-triazolo [4， 5-b] pyridinium 3-oxid
            hexafluorophosphate
Boc：       t-butoxycarbonyl
mCPBA：     m-chloroperoxybenzoic acid
TIPSCl：    chloro (triisopropyl) silane
CDCl3：     deuterated chloroform
DCM：       dichloromethane
DCE：       dichloroethane
DIEPA：     diisopropylethylamine
DMF：       dimethyl formamide
DCC：       dicyclohexylcarbodiimide
Xphos：     2-dicyclohexylphosphino-2′， 4′， 6′-triisopropylbiphenyl
Xantphos    4， 5-bis (diphenylphosphino) -9， 9-dimethylxanthene
DHP：       3， 4-dihydro-2H-pyran
DIEPA：     diisopropylethylamine
DMAP：      4-dimethylaminopyridine
DMSO：      dimethylsulfoxide
DPPA：      diphenylphosphoryl azide
EtOAc：     ethyl acetate
EA          ethyl acetate
Hz：        hertz
NIS：       N-iodosuccinimide
LDA：       lithium diisopropylamide
MS (ESI) ： mass spectroscopy (electron spray ionization)
MHz：       megahertz
TsOH：      4-methylbenzenesulfonic acid
μg：       microgram
μL：       microliter
μM：       micromoles per liter
mg：        milligram
mL：        milliliter
mmol：      millimole
EC50：        The molar concentration of an agonist， which produces 50％of the maximum
              possible response for that agonist.
NMR：         nuclear magnetic resonance
Pre-HPLC：    preparation-high performance liquid chromatography
PG：          protective group
PTS：         puridinium p-toluenesulfonate
THF：         tetrahydrofuran
THP：         tetrahydropyran-2-yl
Pd (PPh3) 4： tetrakis (triphenylphosphine) palladium
TLC：         thin layer chromatography
Ts：          p-totuenesulfonyl
TEA：         triethylamine
TFA：         2， 2， 2-trifluoroacetic acid
TFAA：        trifluoroacetic anhydride
Tf2O：        trifluoromethanesulfonic anhydride
SEM：         2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl
SEMCl：       2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride
SFC：         supercritical fluid chromatography
Pd2 (dba) 3： tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
General Experimental Conditions
Intermediates and final compounds were purified by flash chromatography using one of the following instruments： i) Biotage SP1 system and the Quad 12/25 Cartridge module. ii) ISCO combi-flash chromatography instrument. Silica gel Brand and pore size： i) KP-SIL 60 A， particle size： 40-60 μm； ii) CAS registry NO： Silica Gel： 63231-67-4， particle size： 47-60 micron silica gel； iii) ZCX from Qingdao Haiyang Chemical Co.， Ltd， pore： 200-300 or 300-400.
Intermediates and final compounds were purified by preparative HPLC on a reversed phase column using X BridgeTM Perp C18 (5 μm， OBDTM 30 × 100 mm) column or SunFireTM Perp C18 (5 μm， OBDTM 30 × 100 mm) column.
LC/MS spectra were obtained using a Waters UPLC-SQD Mass. Standard LC/MS conditions were as follows (running time 3 minutes) ：
Acidic condition： A： 0.1％formic acid and 1％acetonitrile in H2O； B： 0.1％formic acid in acetonitrile；
Basic condition： A： 0.05％NH3·H2O in H2O； B： acetonitrile.
Mass spectra (MS) ： generally only ions which indicate the parent mass are reported and unless otherwise stated the mass ion quoted is the positive mass ion (M+H) +.
NMR Spectra were obtained using Bruker Avance 400MHz.
All reactions involving air-sensitive reagents were performed under an argon atmosphere. Reagents were used as received from commercial suppliers without further purification unless otherwise noted.
Biological Assays and Data
Luciferase Reporter Assay (LRA)
Assay purpose and principle
This in vitro， cell-based assay， is used to identify small molecule inhibitors of influenza A virus and relies upon a replication competent influenza reporter virus. This virus was generated in a A/WSN background (Szretter KJ， Balish AL， Katz JM. Curr Protoc Microbiol. Influenza： propagation， quantification， and storage. 2006 Dec； Chapter 15： Unit 15G. 1. doi： 10. 1002/0471729256. mc15g01s3) and contains the extremely bright luciferase variant， NanoLuc (Promega) ， which has been appended to the C-terminus of the polymerase subunit， PA. The reporter virus replicates with near native properties both in cell culture and in vivo. Thus， NanoLuc luciferase activity can be used as a readout of viral infection.
In order to identify small molecule inhibitors of influenza A virus， A549 (human non-small cell lung cancer) cells are infected with the reporter virus and following infection， the cells are treated with serially diluted compounds. The inhibitory effect of the small molecules tested is a direct measure of viral levels and can be rapidly obtained by measuring a reduction in luciferase activity.
Determination of viral replication inhibition by Luciferase Reporter Assay (LRA)
A549 cells were plated in 384-well plates at a density of 10,000 cells per well in Dulbecco’s modified Eagle’s medium with Glutamax (DMEM， Invitrogen) supplemented 10％fetal bovine serum (FBS， Invitrogen) and 1X penicillin/streptomycin (Invitrogen) ， herein referred to as complete DMEM， and incubated at 37℃， 5％CO2 overnight. The following day， cells were washed once with 1X PBS and then infected with virus， MOI 0.1 in 10μl of infection media for 60 min. 15μl of complete media and diluted compounds (1％DMSO final) added to the wells， and the plates were incubated for 24 h at 37℃， 5％CO2. 15μl of Nano-Glo reagent (Promega) was added to each well and luminescence was read using a Paradigm Microplate reader (Molecular Devices) . Cell viability was determined similarly， in the absence of virus， by measurement of ATP levels with CellTiter-Glo reagent (Promega) . EC50 and CC50 values were calculated by fitting dose-response curves with XLFit 4-parameter model 205 software (IDBS) .
Virus and cell culture methods
A/WSN/33 influenza virus containing the NanoLuc reporter construct was obtained from the laboratory of Andrew Mehle (University of Wisconsin) . A549 human lung carcinoma cells were purchased (ATCC) . All studies were performed with A549 cells cultured in complete DMEM. Influenza virus stocks were propagated in MDBK cells (ATCC) using standard methods (Szretter K J， Balish AL， Katz JM. Curr Protoc Microbiol. Influenza： propagation， quantification， and storage 2006 Dec； Chapter 15： Unit 15G. 1. doi： 10. 1002/0471729256. mc15901s3) ， and stocks frozen at -80℃. Viral infections were carried out using DMEM Glutamax supplemented with 03％BSA (Sigma) ， 25mM Hepes (Sigma) ， and 1X penicillin/streptomycin (Invitrogen) .
Influenza A or B Filter RNP Transcription and Influenza A RNP-based Replication Assay
Preparation of virus lysate containing native influenza vRNP complex
Influenza purified virus (Influenza A/PR/8/34， Influenza B\Lee\40) was obtained from Charles River Laboratories International Inc. as suspension in HEPES buffer. Virons were disrupted by incubation with an equal volume of 2％Trition X-1 00 for 30 minutes at room temperature in a buffer containing 40 mM Tns-HCl， pH 8， 5 mM MgCl2， 200 mM KCl， 100 mM NaCl， 10 mM dithiothreitol [DTT] ， 5％Glycerol， 40 U/ml RNAse Inhibitor， 1 0 mM 2-Mercaptoethanol， and 2 mg/ml Lysolechithin. The virus lysate was aliquot and stored at -80℃ in aliquots.
ASSAY PURPOSE & PRINCIPLE of Influenza A or B Filter RNP Transcription Assay
This in vitro assay is developed to identify inhibitors of Cap-binding， endonuclease and polymerase activities of the Influenza A or B virus. Influenza ribonucleoprotein complexes (RNPs) are responsible for the transcription and replication of viral genomic negative strain RNA to positive strain mRNA and positive strain cRNA respectively. The transcription is initiated by the “cap-snatching’mechanism which consists of two steps： The cap-binding of cellular mRNA by the PB2 subunit and the cleavage of the capped RNA by the PA subunit. The resulting 9-13 nucleotide long， capped RNA oligo serves as a primer for the subsequent synthesis of viral mRNA by the polymerase subunit PB1. During the mRNA synthesis， radiolabeled nucleotide will be incorporated into the mRNA product， which will be captured on a specific filter plate by TCA precipitation. The efficiency of nucleotide incorporation is then determined by scintillation counting of captured mRNA on the filter plate. A higher rate of mRNA synthesis leads to higher signals. Due to the essential involvement of cap-binding and cleavage reaction prior to polymerization of mRNA， it is possible to inhibit transcription by either blocking the endonuclease active site of PA or the cap-binding site of PB2 and therefore to determine IC50 values of both endonuclease and cap-binding inhibitors.
Material and methods for Filter RNP transcription assay：
Virus lysate (H1N1 Influenza strain A/PR/8/34， Charles River， Cat#10100374： Influenza B\Lee\40， Charles River， Cat#10100379) was pre-incubated with compounds for 30 min at 30℃ in the reaction buffer containing 24 mM HEPES (pH 7.5) ， 118 mM NaOAC， 1 mM Mg (OAC) 2， 0.1 mM Mn (OAC) 2， 0.1 mM EDTA， 2 mM DTT， 0.3 U RNase inhibitor (Riboguard) ， 70 mM ATP/CTP/UTP， 14 mM GTP and 0.175 μCi 33p-GTP. Then capped RNA substrate was added to the reaction at 0.07 uM (5’m7G-ppp-GAA UAC UCA AGC UAU GCA UC-3′， 5’-triphosphorylated RNA was purchased from Fidelity Systems and the capping reaction was performed using the ScriptCap Capping System from CellScript) . The Cap-snatching and subsequent mRNA synthesis reactions were performed for 90 min at 30℃ before the reactions were terminated by EDTA addition Synthesized mRNA products were precipitated on the filter plate (Millipore) using 20％TCA at 4 ℃ for 35 min and followed by three times wash with 10％TCA and 1 time with 70％ethanol on the vacuum manifold system (Millipore) . After complete dry of the filter plate， Microsint 20 solution was added to the wells and scintillation counting was performed on the TopCount equipment for 1 min/well.
ASSAY PURPOSE & PRINCIPLE of Influenza A RNP-based Replication Assay
This in vitro assay is developed to identify inhibitors targeting polymerase activities of the Influenza A virus. Influenza ribonucleoprotein complexes (RNPs) are responsible not only for the transcription of negative-sense viral genomic RNA (vRNA) to positive-sense mRNA， but also for the replication of full-length complementary genomic RNA (cRNA) . A pppApG dinucleotide is provided to the RNPs to initiate the cRNA synthesis and during the elongation process， radiolabeled nucleotide will be incorporated into the cRNA product， which will be captured on a specific filter plate by TCA precipitation. The efficiency of nucleotide incorporation is then determined by scintillation counting of captured cRNA on the filter plate. A higher rate of cRNA synthesis leads to higher signals. Due to the essential involvement of polymerase subunit for the polymerization of cRNA， it is possible to inhibit replication by either directly blocking the poiymerase active site of PB1 or by preventing the conformational changes of RNP that is required for the realignment of polymerase complex on the vRNA template. Therefore this assay is able to determine IC50 values of replication inhibitors
Material and methods for replication assay：
The concentrations refer to final concentrations unless mentioned otherwise. Cap-binding inhibitors were serially diluted 4 fold in 40％DMSO and 2ul of diluted compound was added to 17 ul reaction mix containing 0.35 nM vRNP enzyme， 20 mM HEPES (pH 7.5) ， 100 mM NaOAC， 1 mM Mg (OAC) 2， 0 1 mM Mn (OAC) 2， 0.1 mM EDTA， 2 mM DTT， 0.25 U RNase inhibitor (Epicentre) ， 70 uM ATP/CTP/UTP， 1.4 uM GTP and 0.175 μCi 33P-GTP for 30 minutes at 30℃. pppApG dinucleotide was added to the reaction at 75 uM as final concentration. Reactions were performed for 3 hours at 30℃ and then stopped by adding EDTA to a final concentration of 56 mM. Synthesized cRNA products from the replication reaction were precipitated on the filter plate (Millipore) using 20％TCA at 4 ℃ for 35 minutes and followed by three times wash with 10％TCA and 1 time with 70％ethanol on the vacuum manifold system (Millipore) . After complete air dry of the filter plate， Microsint 20 solution was added to the wells and scintillation counting was performed on the TopCount equipment for 1 min/well. Dose-response curves were analyzed using 4-parameter curve fitting methods. The concentration of test compound resulting in 50％inhibition to that of the control wells were reported as IC50.
RESULTS OBTAINED FOR THE EXAMPLES USING THE BIO-ASSAYS
Table 1.
Figure PCTCN2017072837-appb-000057
Figure PCTCN2017072837-appb-000058
Figure PCTCN2017072837-appb-000059
Figure PCTCN2017072837-appb-000060
Figure PCTCN2017072837-appb-000061
Figure PCTCN2017072837-appb-000062
Figure PCTCN2017072837-appb-000063
Figure PCTCN2017072837-appb-000064
Figure PCTCN2017072837-appb-000065
Figure PCTCN2017072837-appb-000066
Figure PCTCN2017072837-appb-000067
Figure PCTCN2017072837-appb-000068
Figure PCTCN2017072837-appb-000069
Figure PCTCN2017072837-appb-000070
Figure PCTCN2017072837-appb-000071
Figure PCTCN2017072837-appb-000072
Figure PCTCN2017072837-appb-000073
Figure PCTCN2017072837-appb-000074
Figure PCTCN2017072837-appb-000075
Figure PCTCN2017072837-appb-000076
Figure PCTCN2017072837-appb-000077
Figure PCTCN2017072837-appb-000078
Figure PCTCN2017072837-appb-000079
Figure PCTCN2017072837-appb-000080
Figure PCTCN2017072837-appb-000081
Figure PCTCN2017072837-appb-000082
Figure PCTCN2017072837-appb-000083
Figure PCTCN2017072837-appb-000084
Figure PCTCN2017072837-appb-000085
Figure PCTCN2017072837-appb-000086
Figure PCTCN2017072837-appb-000087
Figure PCTCN2017072837-appb-000088
Figure PCTCN2017072837-appb-000089
Figure PCTCN2017072837-appb-000090
Figure PCTCN2017072837-appb-000091
Figure PCTCN2017072837-appb-000092
Figure PCTCN2017072837-appb-000093
Figure PCTCN2017072837-appb-000094
Figure PCTCN2017072837-appb-000095
Figure PCTCN2017072837-appb-000096
Figure PCTCN2017072837-appb-000097
Figure PCTCN2017072837-appb-000098
Figure PCTCN2017072837-appb-000099
Figure PCTCN2017072837-appb-000100
Figure PCTCN2017072837-appb-000101
Figure PCTCN2017072837-appb-000102
Figure PCTCN2017072837-appb-000103
Figure PCTCN2017072837-appb-000104
Table 2.
Figure PCTCN2017072837-appb-000105
Figure PCTCN2017072837-appb-000106
Figure PCTCN2017072837-appb-000107
Intermediate A-1a
5-Fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000108
[A] 2， 6-Dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000109
A stirred solution of 2， 6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile (100 g， 0.526 mol) in conc. H2SO4 (1000 mL) was heated at 60℃ for 2 h. After cooling to room temperature， the mixture was poured into ice water， and extracted with EtOAc (300 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo. The crude residue， after being washed with hexane several times gave the title compound (90 g， 83％yield) as a yellow solid. MS： 207.0 [M-H] +.
[B] 2-Chloro-5-fluoro-pyridine-3-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000110
To a stirred solution of 2， 6-dichloro-5-fluoro-pyridine-3-carboxamide (95 g， 0.45 mol) in MeOH (45mL) and AcOH (450 mL) was added Zn powder (41.92 g， 0.645 mol) . The resulting reaction mixture was heated at 85℃ for 15 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 1∶1) showed the completion of the reaction， the reaction mixture was diluted with satd. aq. NaHCO3 solution and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo. The residue， after being washed with hexane several times gave the title compound (70 g， 88％yield) as a solid. MS： 173.0 [M-H] +.
[C] 2-Chloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000111
To a stirred solution of 2-chloro-5-fluoro-pyridine-3-carboxamide (60 g， 0.34 mol) and Et3N (105.6 mL) in DCM (400 mL) was added TFAA (60 mL) dropwise at 0℃ and resulting reaction mixture was stirred at 0℃ for 1.5 h. The reaction was quenched with satd. aq. NaHCO3 solution and extracted with DCM (400 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to afford a crude title compound (55 g， 87％yield) as a brown solid. MS： 157.1 [M+H] +.
[D] 5-Fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000112
A stirred solution of 2-chloro-5-fluoro-pyridine-3-carbonitrile (50 g， 3.30 mol) and N2H4. H2O (100 mL) in EtOH (500 mL) was heated at 100℃ for 2 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 2∶1) showed the completion of the reaction， the solvent was removed under reduced pressure. The residue， after being washed with EtOAc several times afforded the title compound (30.6 g， 62％yield) as a solid. MS： 153.0 [M+H] +.
[E] 5-Fluoro-3-iodo-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000113
To a stirred solution of 5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-amine (30.6 g， 0.2 mol) in MeCN (500 mL) was added isopentylnitrite (27.11 g， 0.24 mol) and CH2l2 (164 g， 0.60 mol) at 0℃. After the addition， the resulting reaction mixture was stirred first at 0℃ for 2 h and then at 100℃ for 20 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) showed the completion of the reaction， the reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was diluted  with water and then extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine (100 mL three times) ， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶ EtOAc ＝ 20∶1) to afford the title compound (18 g， 34％yield) as a solid. MS： 263.9 [M+H] +.
[F] 5-Fluoro-3-iodo-1-tetrahydroopyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000114
To a stirred solution of 5-fluoro-3-iodo-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (18 g， 68.4 mmol) in THF (500 mL) was added TsOH (0.1 g) at 0℃ and stirred for 30 min. 3，4-Dihyro-2H-pyran (6.9 g， 82.1 mmol) was added dropwise to the above mixture at 0℃ and the resulting reaction mixture was then heated at 80℃ for 6 h before it was concentrated under vacuum. The residue was diluted with water and extracted with EtOAc (200 mL three times) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 8∶1) to afford the title compound (16.8 g， 63％yield) as a yellow solid. MS： 348.0 [M+H] +.
Intermediate A-1b
Tributyl- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) stannane
Figure PCTCN2017072837-appb-000115
A stirred mixture solution of 5-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 0.7 g， 2 mmol) ， Bu6Sn2 (1.0 g. 3.0 mmol) and Pd (PPh3) 4 (0.24 g， 0.2 mmol) in dioxane (10 mL) was heated to reflux for 1 h. After TLC showed the  completion of the reaction， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 50∶1 to 20∶1) to afford the title compound (0.2 g， 29％yield) as an oil. MS： 512.3 [M+H] +.
Intermediate A-2
2- [ (5-Fluoro-3-iodo-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-1-yl) methoxy] ethyl-trimethyl-silane
Figure PCTCN2017072837-appb-000116
[A] (5-Bromopyrrolo [2， 3-b] pyridin-1-yl) -triisopropyl-silane
Figure PCTCN2017072837-appb-000117
To a stirred solution of 5-bromo-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (6 g， 0.03 mol) in THF (400 mL) was added NaH (1.8 g， 60％dispersion in mineral oil 0.045mol) at 0℃ and stirred for 1 h before TIPSCI (8.7 g， 0.045 mol) was added slowly to the above solution at 0℃. The resulting mixture was allowed to warm up to room temperature and stirred for 4 h before the reaction was quenched by the addition of water. The mixture was subsequently concentrated under vacuum and the residue was re-dissolved in EtOAc and washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatograph (petroleum ether∶EtOAc＝10∶1) to afford the title compound (8 g， 76％yield) as a white solid. MS： 353.0 [M+H] +.
[B] (5-Fluoropyrrolo [2， 3-b] pyridin-1-yl) -triisopropyl-silane
Figure PCTCN2017072837-appb-000118
Under N2 protection， to a stirred solution of (5-bromopyrrolo [2， 3-b] pyridin-1-yl) -triisopropyl-silane (7.7 g， 0.022 mol) in THF (400 mL) was added slowly n-BuLi (13.2 mL， 0.033 mol) at -78℃. The mixture was stirred at-78℃ for 1 h before (PhSO2) 2NF (13.9 g， 0.044 mol) was added. The resulting reaction mixture was stirred at -78℃ for 2 h before warmed up to room temperature. The reaction was then quenched by the addition of water and subsequently concentrated under vacuum. The residue was extracted with EtOAc and separated organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatograph (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) to afford the title compound (4 g， 63％yield) as a white solid. MS： 293.0 [M+H] +.
[C] 5-Fluoro-3-iodo-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000119
A stirred mixture solution of (5-fluoropyrrolo [2， 3-b] pyridin-1-yl) -triisopropyl-silane (3.9 g， 0.013 mol) ， I2 (3.3 g， 0.013 mol) and KOH (2.9 g， 0.052 mol) in DMF (150 mL) was heated at 25℃ for 12 h before it was poured into water and extracted with EtOAc (50 mL three times) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (3 g， 86％yield) as a solid. MS： 263.0 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] 2- [ (5-Fluoro-3-iodo-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-1-yl) methoxy] ethyl-trimethyl-silane
Figure PCTCN2017072837-appb-000120
To a stirred solution of 5-fluoro-3-iodo-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (5 g， 19 mmol) and Cs2CO3 (10 g， 30.7 mmol) in DMF (100 mL) was added SEMCI (5 g， 30 mmol) dropwise at 0℃. After the addition， the resulting reaction mixture was allowed to warm up to room temperature and stirred for 16 h. The reaction was quenched with ice-water， and then extracted with Et2O. The organic layer was washed with water， brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography to afford the title compound (6 g， 80％yield) as colorless oil. MS： 393.4 [M+H] +.
Intermediate A-3
2- [ (5-Chloro-3-iodo-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-1-yl) methoxy] ethyl-trimethyl-silane
Figure PCTCN2017072837-appb-000121
[A] 5-Chloro-2-fluoro-pyridine-3-carbaldehyde
Figure PCTCN2017072837-appb-000122
To a stirred solution of 5-chloro-2-fluoropyridine (15 g， 114.5 mmol) in THF (150 mL) was added LDA (85.8 mL， 171.7 mmol) dropwise at -78℃. After stirred for 1.5 h， the morpholine-4-carbaldehyde was added to the above solution and the mixture solution was stirred at -78℃ for another 2 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) showed the completion of the reaction， the reaction was quenched by the addition of 10％citric acid. The reaction mixture was then allowed to warm up to room temperature and adjusted to pH ＝ 5～6. The mixture was extracted with DCM (100 mL × 3) and the combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude title  compound (2.8 g， 15％yield) as a while solid. MS： 160.0 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] 5-Chloro-2-fluoro-3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3-dioxolan-2-yl) pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000123
A flask fitted with a Dean-Stark trap was charged with a solution of 5-chloro-2-fluoro-pyridine-3-carbaldehyde (2.8 g， 17.36 mmol) ， 2， 3-dimethylbutane-2， 3-diol (1.3 g， 21 mmol) and PTS (0.14 g， 0.86 mmol) in toluene (50 mL) . The reaction mixture was heated to 120℃for 4 h. After TLC (petroleum ether/EtOAc ＝ 5∶1) showed the completion of the reaction， the reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with EtOAc (20 mL) . The organic layer was washed with satd. aq. NaHCO3 (20 m x 2) ， brine (50 mL) ， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (3 g， 67％yield) as a white solid. MS： 260.0 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] [5-Chloro-3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3-dioxolan-2-yl) -2-pyridyl] hydrazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000124
To a stirred solution of 5-chloro-2-fluoro-3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3-dioxolan-2-yl) pyridine (3 g， 14.7 mmol) and DIPEA (3.8 g， 29.4 mmol) in isopropanol (20 mL) was added hydrazine (5.1 g， 102.9 mmol) and the resulting reaction mixture was heated to 65 ℃ for 12 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) showed the completion of the reaction， the mixture was concentrated in vacuo to give a crude title compound (3.1 g， 78％yield) as a white solid. MS： 272.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] 5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000125
To a stirred solution of [5-chloro-3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3-dioxolan-2-yl) -2-pyridyl] hydrazine (3.1 g， 14.3 mol) in 40 mL of water and 16 mL of EtOH was added 6 N HCl (8 mL) . The resulting reaction mixture was heated to 45℃ for 6 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 2∶1) showed the completion of the reaction， the reaction mixture was neutralized with 6 N NaOH (8mL) and adjusted pH ＝ 8. The mixture was concentrated in vacuo to remove volatile EtOH and the residue was extracted with EtOAc (20 mL × 3) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (2.5 g) as a yellow solid. MS： 154.0 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] 5-Chloro-3-iodo-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000126
A stirred mixture solution 5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (2.5 g， 16.2 mmol) and NIS (4 g， 18 mmol) in DCE (10 mL) was heated to 50℃ for 12 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 2∶1) showed the completion of the reaction， the mixture was cooled to room temperature and diluted with EtOAc (20 mL) . It was washed with satd. aq. NaHCO3 solution (20mL) and brine (20 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (2 g， 44％yield) as a yellow solid. MS： 279.9 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[F] 2- [ (5-Chloro-3-iodo-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-1-yl) methoxy] ethyl-trimethyl-silane
Figure PCTCN2017072837-appb-000127
To a stirred solution of 5-chloro-3-iodo-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (2 g， 13 mmol) ， NaH (0.56 g， 23.4 mmol) in DMF (5 mL) was added SEMCI (3.9 g， 23.4 mmol) dropwise at room temperature and stirred for 1 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) showed the completion of the reaction， the reaction mixture was diluted with water (5 mL) and extracted with EtOAc (10 mL x2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) to afford the title compound (0.3 g， 41％yield) as a white solid. MS： 410.0 [M+H] +.
Intermediate A-4a
2- [ (5-Chloro-3-iodo-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-1-yl) methoxy] ethyl-trimethyl-siiane
Figure PCTCN2017072837-appb-000128
[A] 5-Chloro-3-iodo-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000129
A mixture solution of 5-chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (20 g， 131.5 mmol) ， I2 (33.4 g， 131.5 mmoL) and KOH (29.4 g， 526 mol) in DMF (300 mL) was stirred at room temperature for 12 h before it was poured into water and extracted with EtOAc (150 mL three times) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (18 g， 49％yield) as a solid. MS： 278.9 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] 2- [ (5-Chloro-3-iodo-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-1-yl) methoxy] ethyl-trimethyl-silane
Figure PCTCN2017072837-appb-000130
To a stirred solution of 5-chloro-3-iodo-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (16 g， 57.5 mmol) and NaH (4.2 g， 172.4 mol) in DMF (100 mL) was added (2- (chloromethoxy) ethyl) trimethylsilane (9.57 g， 172.4 mmol) dropwise at 0℃ and stirred for 0.5 h. Afterwards， the reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL twice) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) to afford the title compound (10 g， 43％yield) as a solid. MS： 409.0 [M+H] +.
Intermediate A-4b
2- [ [5-Chloro-3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3， 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2， 3-b] pyridin-1-yl] methoxy] ethyl-trimethyl-silane
Figure PCTCN2017072837-appb-000131
A stirred mixture solution of 5-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (Intermediate A-4a， 1 g， 2.4mmol) ， 4， 4， 5， 5-tetramethyl-2- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3， 2-dioxaborolan-2-yl) -1， 3， 2-dioxaborolane (0.65 g， 2.5 mmol) ， AcOK (0.47 g， 4.8 mmol) and PdCl2 (dppf) (0.084 g， 0.12 mmol) in DMSO (10 mL) was heated at 70℃ for 2 h before it was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL twice ) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography  (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) to give the title compound (0.3 g， 31％yield) as a white solid. MS： 409.1 [M+H] +.
Intermediate A-4c
5-Chloro-3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000132
A mixture of 5-chloro-3-iodo-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (Intermediate A-4a/step A， 22 g， 79 mmol) ， cesium carbonate (51.5 g， 158 mmol) and 4-toluenesulfonyl chloride (22.5 g， 119 mmol) in DMF (200 mL) was stirred at room temperature for 4 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the mixture was poured into water and the suspension was collected by filtration to afford the crude product (30 g， 87.8％yield) as a light brown solid. MS： 433.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.44 (d， J＝2.20 Hz， 1H) ， 8.24 (s， 1H) ， 8.00 (d， J＝8.44 Hz， 2H) ， 7.90 (d， J＝2.32 Hz， 1H) ， 7.44 (d， J＝8.19 Hz， 2H) ， 2.35 (s， 3H) .
Intermediate A-5
3-lodo-1-tetrahydropyran-2-yl-5- (trifluoromethyl) pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000133
[A] 2-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine-3-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000134
Under N2 protection， to a stirred solution of 2-chloro-5- (trifluoromethyl) nicotinic acid (20 g， 17.7 mmol) in DCM (60 mL) was added oxallyl chloride (22.5 g， 35.4 mmol) followed by the slow addition of DMF (1 mL) . The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h before volatile solvent was removed under reduced pressure. The residue was re-dissolved in DCM (60 mL) and cooled to 0℃. Ammonia (60 mL， 28％in H2O) was added in one portion to the above solution and resulting mixture was stirred at 0℃ for 15 min. The mixture was then diluted with EtOAc (40 mL) and washed with water (30 mL) and brine (40 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (19.6 g， 94％yield) as a white solid. MS： 225.0 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] 2-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine-3-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000135
To a stirred solution of 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine-3-carboxamide (18 g， 80.1 mmol) and Et3N (16.4 mL， 160.2 mmol) in DCM (100 mL) was added TFAA (18.5 g， 88.2 mmol) slowly over a period of 15 min at 0℃. The resulting reaction mixture was stirred for at 0℃90 min before it was diluted with additional DCM (100 mL) . The organic layer was then washed with satd. aq. NaHCO3 solution (100 mL) ， brine (100 mL) ， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (15.2 g， 92％yield) as a yellow solid. MS： 207.0 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] 5- (Trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000136
A stirred solution of 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridine-3-carbonitrile (13.7 g， 87.6 mmol) and NH2NH2. H2O (10 mL) in EtOH (50 mL) was heated at 100℃ for 2 h. After TLC showed the completion of the reaction， the solvent was removed under reduced pressure. The crude product collected by filtration was washed with EtOAc several times to afford the title compound (5 g， 37％yield) as a solid. MS： 203.0 [M+H] +.
[D] 3-lodo-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000137
To a stirred solution of 5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-amine (5 g， 24.7 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added isoamyl nitrite (4.35 g， 37.1 mmol) and diiodomethane (19.9 g， 74.2 mmol) at 0℃. The resulting mixture solution was stirred first at 0℃ for 20 min and then at 100℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the mixture was concentrated in vacuo and the residue was diluted with water and extracted with EtOAc (100 mL three times) . The combined organics were washed with brine (100 mL three times) ， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was washed with hexane several times to afford the title compound (5.5 g， 71％yield) as a yellow solid. MS： 313.8 [M+H] +
[E] 3-lodo-1-tetrahydropyran-2-yl-5- (trifluoromethyl) pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000138
To a stirred mixture solution of 3-iodo-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (5.5 g， 17.6 mmol) and DHP (14.8 g， 16.1 mL， 176 mmol) in toluene (40 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (401 mg， 3.51 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was heated at 100℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0～30％EtOAc in hexane) to afford the title compound (3.6 g， 52％yield) as a light yellow solid. MS： 397.5 [M+H] +
Intermediate A-6
3-lodo-1- (p-tolylsulfonyl) -5- (trifluoromethyl) pyrrolo [2， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000139
[A] 3-lodo-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000140
To a mixture solution of 5- (trifluoromethyl) pyridin-2-amine (10 g， 61.69 mmol) and KIO3 (5.28 g， 24.67 mmol) in 2 N H2SO4 (67 mL) was added KI (10.24 g， 61.69 mmol) in H2O (41 mL) at 100 ℃ and the resulting reaction mixture was heated at 100 ℃ for 12 h. Afterwards， the reaction was cooled to room temperature and adjusted to pH ＝ 7 with satd. aq. NaHCO3 solution (200 mL) and NaHSO3 until the solution became colorless. The mixture solution was then extracted with DCM (100 mL three times) and the combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum  ether∶EtOAc ＝ 5∶1) to afford the title compound (10.8 g， 61％yield) as a yellow solid. MS： 288.9 [M+H] +
[B] 5- (Trifluoromethyl) -3- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-2-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000141
To a stirred mixture solution of 3-iodo-5- (trifluoromethyl) pyridin-2-amine (10 g， 39.7 mmol) ， ethynyltrimethylsilane (5.1 g， 72.1 mmol) ， Et3N (10.5 g， 104.1 mmol) and Cul (182.2 mg， 0.7 mmol) in THF (50 mL) was added Pd (Ph3P) Cl2 (305.3 mg， 0.7 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) showed the completion of the reaction， the mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 50∶1 to 10∶1) to afford the title compound (7.5 g， 98％yield) as a yellow solid. MS： 217.0 [M+H] +
[C] 5- (Trifluoromethyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000142
To a stirred solution of t-BuOK (10 g， 39.7mmol) in NMP (25 mL) was added 5- (trifluoromethyl) -3- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-2-amine (7.5 g， 29 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 80℃ for 12 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) showed the completion of the reaction， the mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) to afford the title compound (5 g， 69％yield) as a yellow solid. MS： 187.0 [M+H] +
[D] 3-lodo-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000143
A mixture solution of 5- (trifluoromethyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (5 g， 26.8 mmol) ， I2 (6.8 g， 26.8 mmol) and KOH (4.5 g， 80.4 mmol) in DMF (50 mL) was stirred at room temperature for 12 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) showed the completion of the reaction， the mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 50∶1 to 10∶1) to afford the title compound (1.6 g， 20％yield) as a yellow solid. MS： 312.9 [M+H] +
[E] 3-lodo-1- (p-tolylsulfonyl) -5- (trifluoromethyl) pyrrolo [2， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000144
To a stirred solution of 3-iodo-5- (trifluoromethyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (1.6 g， 5.1 mmol) and NaH (0.36 g， 15.3 mol) in DMF (10 mL) was added TsCl (1.45 g， 7.65 mmol) dropwise at 0℃ and the resulting reaction mixture was stirred at 0℃ for 30 min. Afterwards， the mixture was diluted with water (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL twice) . The combined organic layers were washed with water， brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 20∶1) to afford the title compound (1.6 g， 68％yield) as a yellow solid. MS： 467.0 [M+H] +
Intermediate A-7
3-iodo-5-methyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000145
To a stirred mixture solution of 3-iodo-5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (2 g， 7.72 mmol) and DHP (3.9 g， 4.24 mL， 46.3 mmol) in toluene (20 mL) was added TFA (176 mg， 1.54 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was heated at 100℃for 12 h After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc in hexane) to afford the title compound (2.6 g， 94％yield) as light yellow oil. MS： 343.9 [M+H] +
Intermediate A-8
3-lodo-5-methyl-1- (p-tolylsulfonyl) pyrrolo [2， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000146
[A] 5-Methyl-3- (2-trimethylsilylethynyl) pyridin-2-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000147
To a stirred solution of 3-bromo-5-methylpyridin-2-amine (18 g， 96.2 mmol) ， ethynyltrimethylsilane (16.54 g， 168.35 mmol) and Et3N (60 mL) in DMF (5mL) was added Pd (OAc) 2 (0.43 g， 1.9 mmol) and Ph3P (0.96g， 3.8 mmol) . The resulting reaction mixture was  heated to 100℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (200 mL three times) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) to afford the title compound (10 g， 51％yield) as a solid. MS： 147.0 [M+H] +.
[B] 5-Methyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000148
To a stirred solution of t-BuOK (7.68 g， 68.6 mmol) in NMP (30 mL) was added 5-methyl-3- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridin-2-amine (8 g， 39.2 mmol) in NMP (30 mL) . The resulting reaction mixture was heated at 80℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction was quenched by the addition of water (10 mL) at 0 ℃ and then extracted with EtOAc (5 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1) to afford the title compound (2.5 g， 48％yield) as a solid. MS： 133.0 [M+H] +.
[C] 3-lodo-5-methyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000149
A mixture solution of 5-methyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (2.5 g， 18.9 mmol) ， I2 (4.8 g， 18.9 mmol) ， KOH (4.2 g， 75.6 mmol) in DMF (50 mL) was stirred at room temperature for 12 h before it was poured into water and extracted with EtOAc (10 mL three times) . The combined organic layers were washed with water， brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) to afford the title compound (2.1 g， 48％yield) as a solid. MS： 259.0 [M+H] +.
[D] 3-lodo-5-methyl-1- (p-tolylsulfonyl) pyrrolo [2， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000150
To a stirred solution of 3-iodo-5-methyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (2.0 g， 7.6 mmol) and NaH (0.4 g， 15.2 mmol) in DMF (8 mL) was added TsCl (1.8 g， 9.2 mmol) in DMF (2 mL) at 0℃. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h before it was concentrated under reduced pressure. The residue was re-dissolved in EtOAc and washed with water and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) to afford the title compound (2.36 g， 74％ yield) as a solid. MS： 413.0 [M+H] +.
Intermediate A-9
5-Fluoro-3- (5-fluoro-4-methylsulfinyl-pyrimidin-2-yl) -1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000151
[A] 2-Chloro-5-fluoro-4-methylsulfanyl-pyrimidine
Figure PCTCN2017072837-appb-000152
To a stirred solution of 2， 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (10 g， 60 mmol) in THF (110 mL) ， was added NaSMe (5.7 g， 81.5 mmol) slowly at 0℃. The mixture was stirred at room temperature for 12 h before it was poured into H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL twice) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude title compound (10.2 g， 74％yield) as a solid. MS： 179.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] 5-Fluoro-3- (5-fluoro-4-methylsulfanyl-pyrimidin-2-yl) -1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000153
A stirred mixture solution of 2-chloro-5-fluoro-4-methylsulfanyl-pyrimidine (243.7 mg， 1.37 mmol) ， (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -trimethyl-stannane (Intermediate A-1b， 480 mg. 1.25 mmol) ， Pd2 (dba) 3 (95 mg， 0.13 mmol) and Xphos (119 mg， 0.25 mmol) in dioxane (3 mL) was heated to 140℃ under microwave heating for 2 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by silica gel flash chromatography column (petroleum ether∶EtOAc ＝ 15∶1) to afford the title compound (270 mg， 59％yield) as a white solid. MS： 280.0 [M-THP+H] +.
[C] 5-Fluoro-3- (5-fluoro-4-methylsulfinyl-pyrimidin-2-yl) -1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000154
To a stirred solution of 5-fluoro-3- (5-fluoro-4-methylsulfanyl-pyrimidin-2-yl) -1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (270 mg， 0.74 mmol) in DCM (10 mL) was added m-CPBA (150.4 mg， 0.74 mmol) at 0℃ and the reaction mixture was stirred at 0℃ for 2 hour. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 1∶1) showed the completion of the reaction， the mixture was quenched with aq. Na2SO3 solution (10 mL) and extracted with DCM (10 mL twice) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 1∶1) to afford the title compound (78. mg， 28％yield) as a white solid. MS： 380.1 [M+H] +.
Intermediate A-10
3-lodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-5-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000155
To a stirred mixture solution of 3-iodo-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-5-carbonitrile (2 g， 7.41 mmol) and DHP (3.74 g， 44.4 mmol) in toluene (20 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (169 mg， 1.48 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 100℃ for 2 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and  extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-50％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (1.6 g， 61％yield) as a white solid. MS： 355.1 [M+H] +.
Intermediate A-11
3-lodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000156
To a stirred mixture solution of 3-iodo-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (5 g， 20.4 mmol) and DHP (13.7 g， 163 mmol) in toluene (20 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (465 mg， 4.08 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 100℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (5.1 g， 75.9％yield) as a light yellow solid. MS： 330.1 [M+H] +.
Intermediate A-12a
3-lodo-5-methoxy-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000157
[A] 5-Bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000158
To a solution of 5-bromo-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (4 g， 20 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (1.2 g， 30 mmol) at 0℃， and the mixture was stirred at 0℃ for 30 min before SEMCl (4 g， 30 mmol) was added. After the addtion， the reaction mixture was allowed to warm up to room temperature and stirred for 0.5 h. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl Solution (100 mL) and the mixture was extracted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with water (100 mL) ， brine (100 mL) ， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purifed by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 1∶1) to afford the title compound (4.7 g， 73％yield) as colorless oil. MS： 330.0 [M+2+H] +.
[B] 1- ( (2- (Trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-5-ol
Figure PCTCN2017072837-appb-000159
To a stirred solution of 5-bromo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (9 g， 27.4 mmol) ， 4， 4， 4′， 4′， 5， 5， 5′， 5′-octamethyl-2， 2′-bi (1， 3， 2-dioxaborolane) (12.7 g， 50 mmol) in dioxane (50 mL) was added KOAc (5 g， 50 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (430 mg， 0.5 mmol) and the reaction mixture was stirred at 80℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the mixture solution was concentrated under reduced pressure to give a residue， which was re-suspended in MeOH (80 mL) and filtered to remove the Pd salt. To the filtrate was then was added H2O2 (20 mL) and the resulting mixture was stirred at 25℃ for 5 h. After TLC showed that the reaction was completed， the mixture was diluted with EtOAc (500 mL) ， washed with water and brine. The organic layer was dried over anhydrous  Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 1∶1) to afford the title compound (5.3 g， 73％yield) as yellow oil.
[C] 5-Methoxy-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000160
To a stirred solution of 1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-5-ol (5.3 g， 20 mmol) in DMF (50 mL) was added K2CO3 (8.28 g， 60 mmol) and Mel (4.26 g， 30 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. After TLC showed that the reaction was completed， the reaction mixture was diluted with EtOAc (250 mL) ， and washed with water and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude residue， which was re-dissolved in 3 M TBAF/THF (50 mL) and stirred at room temperature for 2 h. After dilution with EtOAc (300 mL) ， the organic layer was washed with water and brine， dried over anhydrous Na2SO4， and concentrated in vacuo to afford the crude title compound (2.5 g) as yellow oil. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] 3-lodo-5-methoxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000161
To a stirred solution of 5-methoxy-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (2.2 g， 15 mmol) in DMF (50 mL) was added NaOH (2.4 g， 60 mmol) and I2 (7.6 g， 30 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h before the reaction was quenched by the addition of water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL three times) . The combined organic extracts were concentrated under reduced pressure to give a crude residue， which was re-dissolved in DCM (50 mL) . To the above solution was then added  TsOH (3.9 g， 7.5 mmol) and DHP (0.64 g， 7.5 mmol) and the resulting mixture solution was stirred at room temperature for 1 h beforedilution with satd. aq. NaHCO3 solution and extracted with DCM (50 mL) . The organic layer was washed with water and brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) to afford the title compound (2.5 g， 40％yield) as a yellow solid. MS： 360.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， CHCl3-d1) ： δ 8.36 (d， J＝ 2.4 Hz， 1H) ， 7.11 (d， J＝ 2.4 Hz， 1H) ， 6.02 (dd， J＝ 1.2， 10.4 Hz， 1H) ， 4.15-4.10 (m， 1H) ， 3.93 (s， 3H) ， 3.83-3.77 (m， 1H) ， 2.65-2.49 (m， 1H) ， 2.15-1.50 (m， 5H) .
Intermediate A-12b
5-Methoxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3- (tributylstannyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000162
To a stirred solution of 3-iodo-5-methoxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (500 mg， 1.35 mmol) in dioxane (15 mL) was added Sn2Bu6 (2.9 g， 2.5 mmol) and Pd (PPh3) 4 (175 mg， 0.15 mmol) and the reaction mixture was stirred at 45 C for 1 2 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶ EtOAc ＝ 30∶1) to afford the title compound (400 mg， 55％yield) as colorless oil. MS： 524.0 [M+H] +.
Intermediate B-1
(+) -Methyl (1R， 2S， 4R， 5S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000163
[A] (+) -Methyl (1R， 4S) -4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylate hydrochloride
Figure PCTCN2017072837-appb-000164
To a stirred solution of (+) - (1R， 4S) -4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid hydrochloride (10 g， 61.1 mmol) in MeOH (100 mL) was added AcCl (27 mL) dropwise at 0℃. After the addition， the resulting mixture was refluxed at 80℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the mixture was concentrated under vacuum to afford a crude title compound (11 g) as a white solid. MS： 142.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (+) -Methyl (1R， 4S) -4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-2-ene-1 -carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000165
To a stirred solution of (+) -methyl (1R， 4S) -4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylate hydrochloride (5.5 g， 30.5 mmol) ， TEA (9 g， 90 mmol) in DCM (250 mL) was added Boc anhydride (9 g， 42 mmol) portion-wise at 0℃. After the addition， the resulting mixture was slowly warmed up to room temperature and stirred for 3 h. The reaction mixture was then washed with satd. aq. NaHCO3 solution， and the separated organic layer is dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～10％gradient) to afford the title compound (7 g， 95％yield) as a white solid. MS： 242.1 [M+H] +.
[C] (+) -Methyl (1R， 2S， 4R， 5S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000166
To a stirred solution of (+) -methyl (1R， 4S) -4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-2-ene-1-carboxylate (2.1 g， 8.7 mmol) in DCM (60 mL) was added ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) dropwise at 0℃. After the resulting mixture was stirred at 0℃ for 15 min， CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) and additional ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) were added dropwise to the above mixture and 5 min later， one additional portion of CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) was added at 0℃. The reaction mixture was then allowed to slowly warm up to room temperature and stirred for 16 h. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution and then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0 to 20％gradient) to afford the title compound (400 mg， 16％yield) as a white solid. MS： 256.1 [M+H] +.
Intermediate B-2
(-) -Methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000167
[A] (-) -Methyl (1S， 4R) -4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylate hydrochloride
Figure PCTCN2017072837-appb-000168
To a stirred solution of (-) - (1S， 4R) -4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid hydrochloride (10 g， 61.1 mmol) in MeOH (150 mL) was added AcCl (27 mL) dropwise at 0℃. After the addition， the resulting mixture was refluxed at 80℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the solvent was evaporated under vacuum to afford a crude title compound (12 g) as a white solid. MS： 142.1 [M+H+] . This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (-) -Methyl (1S， 4R) -4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-2-ene-1-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000169
To a stirred solution of (-) -methyl (1S， 4R) -4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylate hydrochloride (12 g， 61.1 mmol) ， TEA (20 g， 198 mmol) in DCM (250 mL) was added Boc anhydride (17.2 g， 79.6 mmol) portion-wise at 0℃. After the addition， the resulting mixture was slowly warmed up to room temperature and stirred for 3 h. The reaction mixture was then washed with satd. aq. NaHCO3 solution， and the separated organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～10％gradient) to afford the title compound (10 g， 67％yield) as a white solid. MS： 242.1 [M+H] +.
[C] (-) -Methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000170
To a stirred solution of (-) -methyl (1S， 4R) -4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-2-ene-1-carboxylate (2 g， 8.2 mmol) in DCM (50 mL) was added ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) dropwise at 0℃. After the resulting mixture was stirred at 0℃ for 15 min， CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) and additional ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) were added dropwise to the above mixture and 5 min later， one additional portion of CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) was added at 0℃. The reaction mixture was then allowed to slowly warm up to room temperature and stirred for 16 h. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution and then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～10％gradient) to afford the title compound (900 mg， 44％yield) as a white solid. MS： 256.1 [M+H] +.
Intermediate B-3
(+ or -) -Methyl (1R， 2S， 4S， 5S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000171
[A] (+ or -) -Methyl (1S， 4S) -4- (-tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-2-ene-1-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000172
To a stirred solution of (+) -methyl (1R， 4S) -4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-2-ene-1-carboxylate (Intermediate B-1/step B， 8 g， 33 mmol) in methanol (100 mL) was added sodium methoxide (14 g， 260 mmol) portion-wise at -10℃ and stirred for 1 h. The reaction mixture was acidified by AcOH to pH ＝ 7 and concentrated under vacuum to about 30 mL. It was then diluted with water， and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～10％gradient) to afford the title compound (1.5 g， 18％yield) as a white solid. MS： 242.1 [M+H] +.
[B] (+ or -) -Methyl (1R， 2S， 4S， 5S-2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000173
To a stirred solution of (+ or -) -methyl (1S， 4S) -4- (-tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-2-ene-1-carboxylate (2.5 g， 10.3 mmol) in DCM (50 mL， anhydrous) was added ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) dropwise at 0℃. After the resulting mixture was stirred at 0℃ for 15 min， CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) and additional ZnEt2 (1M in hexane， 16.3 mL) were added dropwise to the above mixture and 5 min later， one additional portion of CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) was added at 0℃. The reaction mixture was then allowed to slowly warm up to room  temperature and stirred for 2 h. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution and then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel column chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％gradient) to afford the title compound (900 mg， 34％yield) as a white solid. MS： 256.1 [M+H] +.
Intermediate B-4
(- or +) -Methyl (1S， 2R， 4R， 5R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000174
[A] (-or +) -Methyl (1R， 4R) -4- (-tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-2-ene-1-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000175
To a stirred solution of (-or +) -methyl (1S， 4R) -4- (tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-2-ene-1-carboxylate (Intermediate B-2/step B， 7.5 g， 31 mmol) in methanol (100 mL) was added sodium methoxide (1.8 g， 31 mmol) portion-wise at -10℃ and stirred for 1 h. The reaction mixture was acidified by AcOH to pH ＝ 7 and concentrated under vacuum to about 30 mL. It was then diluted with water， and extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～10％ gradient) to afford the title compound (3.8 g， 50％yield) as a white solid. MS： 242.1 [M+H] +.
[B] (- or +) -Methyl (1S， 2R， 4R， 5R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000176
To a stirred solution of (-or +) -methyl (1R， 4R) -4- (-tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-2-ene-1-carboxylate (2 g， 8.2 mmol) in DCM (50 mL， anhydrous) was added ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) dropwise at 0℃. After the resulting mixture was stirred at 0℃ for 15 min， CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) and additional ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) were added dropwise to the above mixture and 5 min later， one additional portion of CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) was added at 0℃. The reaction mixture was then allowed to slowly warm up to room temperature and stirred for 2 h. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution and then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％gradient) to afford the title compound (500 mg， 23％yield) as a white solid. MS： 256.1 [M+H] +.
Intermediate B-5
(rac) -Methyl (1S， 2S， 3R， 5S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000177
[A] 6-Azabicyclo [3.2.0] hept-3-en-7-one
Figure PCTCN2017072837-appb-000178
A solution of chlorosulfonyl isocyanate (40 9， 0.28 mol) in dry Et2O (100 mL) was added dropwise to a solution of freshly distilled cyclopentadiene (20 g， 0.30 mol) in dry Et2O at -10℃. After the addition， the resulting colorless solution was stirred at -10℃ for 1 h before  Na2SO3 solution (41 g in 150 mL water) was added dropwise to quench the reaction at 0℃. The resulting mixture was then neutralized with aq. KOH solution to pH ＝ 8 and allowed to slowly warm up room temperature. The mixture was then extracted with Et2O (300 mL twice) and EtOAc (100 mL twice) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (8 g， 24％yield) as yellow gum. MS： 110.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (rac) -Methyl (1R， 2S) -2-aminocyclopent-3-ene-1-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000179
To a stirred solution of 6-azabicyclo [3.2.0] hept-3-en-7-one (8.5 g， 77.3 mmol) in MeOH (150 mL) was added AcCl (20 mL) dropwise at 0℃. After the addition， the resulting mixture was heated at 75℃ for 16 h. The solvent was evaporated under vacuum to afford a crude racemic mixture of title compound (14 g) as a brown solid MS： 141.9 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (rac) -Methyl (1R， 2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-3-ene-1-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000180
To a stirred solution of (rac) -methyl (1R， 2S) -2-aminocyclopent-3-ene-1-carboxylate (14 g， 77.3 mmol) and TEA (20 g， 0.20 mol) in DCM (200 mL) was added Boc anhydride (20 g， 92.6 mmol) dropwise at 0℃. The mixture was allowed to slowly warm up to room temperature and stirred for 2 h. The reaction was quenched with satd. aq. NaHCO3 solution， and extracted with DCM. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％gradient) to afford the title racemic  mixture of compounds (14.5 g， 77％yield) as a white solid. MS： 242.1 [M+H] +.
[D] (rac) -Methyl (1S， 2S， 3R， 5S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-3- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000181
To a stirred solution of (rac) -methyl (1R， 2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -cyclopent-3-ene-1-carboxylate (2 g， 8.3 mmol) in DCM (50 mL) was added ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) dropwise at 0℃. After the resulting mixture was stirred at 0℃ for15 min， CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) and additional ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) were added dropwise to the above mixture and 5 min later， one additional portion of CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) was added at 0℃. The reaction mixture was then allowed to slowly warm up to room temperature and stirred for 2 h. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution and then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude racemic mixture of title compound (4 g， 1 00％yield) as a white solid. MS： 256.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
Intermediate B-6
Methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000182
[A] (rac) -Methyl (1S， 2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-3-ene-1-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000183
A stirred solution of (rac) -methyl (1R， 2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclopent-3-ene-1-carboxylate (Intermediate B-5， step C， 6.2 g， 25.6 mmol) and sodium methoxide (2.7 g， 50 mmol) in MeOH (80 mL) was stirred at room temperature for 24 h before the solution was acidified with AcOH at 0 ℃ to pH ＝ 7. The reaction mixture was then diluted with water， and extracted with DCM. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％gradient) to afford the racemic mixture of title compound (3.8 g， 63％yield) as white solids. MS： 242.1 [M+H] +.
[B] (rac) -Methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-3- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000184
To a stirred solution of (rac) -methyl (1S， 2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -cyclopent-3-ene-1-carboxylate (2 g， 8.3 mmol) in DCM (50 mL) was added ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) dropwise at 0℃. After the resulting mixture was stirred at 0 ℃ for15 min， CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) and additional ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) were added dropwise to the above mixture and 5 min later， one additional portion of CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) was added at 0℃. The reaction mixture was then allowed to slowly warm up to room temperature and stirred for 2 h. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution and then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude racemic mixture of title compound (4 g， 100％yield) as a white solid. MS： 256.1 [M+H] +. This crude product  was used directly in the next step without further purification.
Intermediate B-7
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -N2- (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) bicyclo [3.1.0] hexane-2， 4-diamine
Figure PCTCN2017072837-appb-000185
[A] (-) -Methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000186
A solution of (-) -methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (Intermediate B-2， 900 mg， 3.5 mmol) in TFA/DCM (15 mL， 2∶1) was stirred at room temperature for 3 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude title compound (900 mg) as yellow gum MS： 156.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (-) -Methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] - hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000187
A round-bottom flask charged with (-) -methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (900 mg 3.5 mmol) ， 2， 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (1.5 g， 8.9 mmol) and DIPEA (10.0g， 77.5 mmol) in THF (20 mL) was heated at 60℃ for 16 h. Afterwards， the  reaction was cooled to room temperature， the solvent was removed under vacuum and the residue was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％ gradient) to afford the title compound (500 mg， 50％yield) as a yellow solid. MS： 286.2 [M+H] +.
[C] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4- carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000188
A mixture solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-l) amino] bicyclo [3.1.0] -hexane-4-carboxylate (550 mg， 1.9 mmol) and LiOH monohydrate (200 mg， 4.76 mmol) in THF/water (20 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the reaction mixture was neutralized with 1N HCl to pH ＝ 7 and then extracted with EtOAc. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (500 mg， 96％yield) as a white solid. MS： 272.1 [M+H] +. It was used directly in the next step reaction without further purification.
[D] (-) -tert-butyl N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -2- bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000189
A stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (600 mg， 2.2 mmol) ， DPPA (1.2 g， 4.4 mmol) ， and TEA (263 mg， 2.6 mmol) in toluene (10 mL) was heated at 90℃ for 1 h before tert-BuOH (1.6 g， 22 mmol) was added to the reaction mixture and stirred for another 2 h at 90℃. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated under vacuum to give a  crude product， which was purified by silica gel column chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～30％gradient) to afford the title compound (260 mg， 34％yield) as a white solid. MS： 343.2 [M+H] +.
[E] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -N2- (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) bicyclo [3.1.0] hexane-2， 4-diamine
Figure PCTCN2017072837-appb-000190
A solution of (-) -tert-butyl N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate (260 mg， 0.76 mmol) in TFA/DCM (4mL/8 mL) was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the solvent was evaporated under vacuum to afford a crude title compound (300 mg) as brown gum. MS： 243.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
Intermediate B-8
(rac) -Methyl (1R， 2R， 3S， 6S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000191
[A] 7-Azabicyclo [4.2.0] oct-4-en-8-one
Figure PCTCN2017072837-appb-000192
To a stirred solution of chlorosulfonyl isocyanate (7.7 mL， 89 mmol) in dry Et2O (100 mL) was added cyclohexa-1， 3-diene (8 g， 99 mmol) in dry Et2O (100 mL) at 0℃. The resulting  reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min before it was poured into aqueous solution of K2CO3/Na2SO3 (36 g/1.1 g in 300 mL of water) and extracted with Et2O (300 mL twice) and EtOAc (100 mL twice) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (8 g， 65％yield) as yellow gum. MS： 124.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (rac) -Methyl (1R， 2S) -2-aminocyclohex-3-ene-1-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000193
To a stirred solution of 7-azabicyclo [4.2.0] oct-4-en-8-one (8 g， 64 mmol) in MeOH (150 mL) was added AcCl (20 mL) dropwise at 0℃. After the addition， the resulting reaction mixture was heated at 75℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the solvent was evaporated under reduced pressure to afford a crude racemic mixture of title compounds (12 g) as a brown solid. MS： 156.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (rac) -Methyl (1R， 2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohex-3-ene-1-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000194
To a stirred solution of (rac) -methyl (1R， 2S) -2-aminocyclohex-3-ene-1-carboxylate (12 g， 64 mmol) andTEA (30 g， 0.29 mol) in DCM (200 mL) was added Boc anhydride (20 g， 92.6 mmol) dropwise at 0℃. After the addition， the resulting reaction mixture was slowly warmed up to room temperature and stirred for 2 h before it was quenched with satd. aq. NaHCO3 solution and extracted with DCM. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel  flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％gradient) to afford a racemic mixture of title compound (13 g， 79％yield) as a white solid. MS： 256.1 [M+H] +.
[D] (rac) -Methyl (1S， 2S， 3R， 6R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000195
To a stirred solution of (rac) -methyl (1R， 2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohex-3-ene-1-carboxylate (2.2 g， 8.7 mmol) in DCM (50 mL) was added ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) dropwise at 0℃. After the resulting mixture was stirred at 0℃ for15 min， CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) and additional ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) were added dropwise to the above mixture and 5 min later， one additional portion of CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) was added at 0℃. The reaction mixture was then allowed to slowly warm up to room temperature and stirred for 2 h. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution and then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude mixture of two pair of racemic compounds (4 g， 100％yield) as a white solid. MS 270.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification. The title pair of racemic compounds was obtained as the major product.
Intermediate B-9
(rac) -Methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000196
[A] (rac) -Methyl (1S， 2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohex-3-ene-1-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000197
A stirred solution of (rac) -methyl (1R， 2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) cyclohex-3-ene-1-carboxylate (Intermediate B-8/step C， 6 g， 22 mmol) and sodium methoxide (6 g， 110 mmol) in dry MeOH (150 mL) was stirred at room temperature for 72 h before it was acidified with AcOH at 0℃ to pH＝7 The reaction mixture was then diluted with water， and extracted with DCM. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product which was purified by silica gel column chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％gradient) to afford the racemic mixture of title compound (5 g， 83％yield) as a white solid. MS： 256.1 [M+H] +.
[B] (rac) -Methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000198
To a stirred solution of (rac) -methyl (1S， 2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -cyclohex-3-ene-1-carboxylate (2.3 g， 9 mmol) in DCM (50 mL) was added ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) dropwise at 0℃. After the resulting mixture was stirred at 0℃ for15 min， CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) and additional ZnEt2 (1 M in hexane， 16.3 mL) were added dropwise to the above mixture and 5 min later， one additional portion of CH2l2 (2.7 mL， 33.5 mmol) was added at 0℃. The reaction mixture was then allowed to slowly warm up to room temperature and stirred for 2 h. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution and then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine， dried over  anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude racemic mixture of title compound (3 g) as a white solid. MS： 270.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
Intermediate B-10
(rac) -Methyl (1S， 2R， 3S， 6R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000199
In the synthesis of intermediate B-8/step D， the title pair of racemic compound was obtained as the minor product. MS： 270.2 [M+H+] . This crude product was used directly in the next step without further purification.
Intermediate B-11
(rac) -Methyl (1S， 3S， 4S， 6R) -4- (tert-butoxycarbonylamino) norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000200
To a stirred solution of (rac) -methyl (1S， 6S) -6- (tert-butoxycarbonylamino) -cyclohex-3-ene-1-carboxylate (1 g， 3.9 mmol) in DCM (50 mL) was added ZnEt2 (1 M in hexane， 8.1 mL) dropwise at 0℃. After the resulting mixture was stirred at 0℃ for 15 min， CH2l2 (1.5 mL， 18.6 mmol) and additional ZnEt2 (1 M in hexane， 8.1 mL) were added dropwise to the above mixture and 5 min later， one additional portion of CH2l2 (1.5 mL， 18.6 mmol) was added at 0℃. The reaction mixture was then allowed to slowly warm up to room temperature and stirred for 2 h. The reaction was quenched with satd. aq NH4Cl solution and then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude racemic mixture of title compound (3 g) as a white solid. MS： 270.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
Intermediate B-12
(1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -Methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate and (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000201
[A] meso-endo-Tetrahydro-4， 7-ethanoisobenzofuran-1， 3-dione
Figure PCTCN2017072837-appb-000202
To a stirred solution of maleic anhydride (24 g， 0.24 mol) in chloroform (200 mL) was added cyclohexa-1， 3-diene (25 mL， 0.26 mol) dropwise at 0℃ in the dark. After the addition， the mixture was allowed to slowly warm up to room temperature and stirred for 16 h. The solvent was removed under reduce pressure and the residue was washed with cold MeOH (200 mL) . Vacuum filtration then afforded a crude title compound (30 g， 70％yield) as a white solid. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (rac) -trans-3- (Methoxycabonyl) bicyclo [2.2.2] oct-5-ene-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000203
To a stirred solution of sodium methoxide (40 g， 0.74 mol) in MeOH (250mL) was added meso-endo-tetrahydro-4， 7-ethanoisobenzofuran-1， 3-dione (15 g， 84.6 mmol) portion-wise at 0℃. After the addition， the reaction mixture was allowed to slowly warm up to room temperature and stirred for 60 h. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was poured into 1 N HCl solution， and extracted with EtOAc. The orgamc layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether： EtOAc， 0～100％ gradient) to afford a racemic mixture of title compounds (10 g， 67％yield) as white solids.  MS： 209.1 [M-H] +.
[C] (1R， 2R， 3R， 4S) -Methyl 3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) bicyclo [2.2.2] oct-5-ene-2- carboxylate and (1S， 2S， 3S， 4R) -methyl 3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) bicyclo [2.2.2] oct-5- ene-2-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000204
To a stirred solution of (rac) -trans-3- (methoxycabonyl) bicyclo [2.2.2] oct-5-ene-2-carboxylic acid (10 g， 47.6 mmol) ， TEA (9.8 g， 97 mmol) in toluene (120 mL) was added DPPA (20 g， 77.8 mmol) dropwise at 0℃. After the addition， the reaction mixture was slowly heated to 100℃ for 2 h and when no gas evolving was observed， t-BuOH (20 g， 270 mmol) was added to the mixture and haated at 1 00℃ for another 10 h. After cooling down， the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether： EtOAc， 0～20％gradient) to afford a racemic mixture of title compound as a white solid (2 g， 15％yield) . MS： 282.2 [M+H] +.
[D] (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -Methyl 7- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane- 6-carboxylate and (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (tert- butoxycarbonyl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000205
To a stirred solution of racemic mixture of (1R， 2R， 3R， 4S) -methyl 3- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) bicyclo [2.2.2] oct-5-ene-2-carboxylate and (1S， 2S， 3S， 4R) -methyl 3-( (tert-butoxycarbonyl) amino) bicyclo [2.2.2] oct-5-ene-2-carboxylate (1 g， 3.5 mmol) in DCM (20 mL) was added ZnEt2 (1 M in hexane， 8.0 mL) dropwise at 0℃. After the mixture was stirred at 0℃ for 15 min， CH2l2 (1.5 mL， 18.5 mmol) and additional ZnEt2 (1 M in hexane， 8.0 mL) were added dropwise to the above mixture and 5 min later one additional portion of  CH2l2 (1.5 mL， 18.5 mmol) was added at 0℃. The resulting reaction mixture was then allowed to slowly warm up to room temperature and stirred for 2 h. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution and then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude racemic mixture of title compound (2 g) as a white solid. MS： 296.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -Methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate and (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000206
To a stirred solution of racemic mixture of (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate and (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (19.5 g， 66 mmol) in DCM (100 mL) was added TFA (118 g， 80 mL， 1.04 mol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The solvent was removed under reduced pressure to give a crude racemic mixture of title compound (20.4 g) as yellow oil. MS： 196.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
Intermediate B-13
(rac) -Methyl (1R， 2S， 3S， 6S) -2-aminonorcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000207
To a stirred solution of ZnEt2 (1 M in hexane， 16 mL) in DCM (6 mL) was added CH2l2 (2.6 mL， 32 mmol) dropwise at -50℃ and the resulting solution was stirred at 0℃ for 15 min before TFA (1.2 mL， 16 mmol) was added. After the solution was stirred for 15 min， a solution of (rac) -methyl (1S， 2S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -cyclohex-3-ene-1-carboxylate (Intermediate B-9/step A， 1 g， 4 mmol) in DCM (5 mL) was added dropwise at 0℃. After the addition， the reaction mixture was allowed to slowly warm up to room temperature and  stirred for 16 h. The solvent was evaporated under reduced pressure to afford a crude racemic mixture of title compound (4 g) as yellow oil. MS： 170.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
Intermediate B-14
(-) -Methyl 2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2-amino-4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] acetate
Figure PCTCN2017072837-appb-000208
[A] (-) -tert-Butyl N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4-formyl-2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000209
To a stirred solution of (-) -methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] -hexane-4-carboxylate (Intermediate B-2， 2 g， 7.8 mmol) in toluene (30 mL) was added DIBAH (8.6 mL， 8.6 mmol) at -60℃ and stirred for 0.5 h. After TLC showed the completion of the reaction， the reaction was quenched by the addition of satd. aq. NH4Cl solution. The reaction mixture was extracted with EtOAc (20 mL twice) and the organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude title compound (1.2 g， 68％yield) . This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (-) -tert-Butyl N- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (cyanomethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000210
To a suspension of potassium tert-butoxide (2.2 g， 20 mmol) in THF (20 mL) was added  TOSMIC (2.1 g， 10 mmol) in THF (5 mL) dropwise over a period of 10 min at -60℃. The resulting dark brown solution was stirred at -60℃ for 20 min before (-) -tert-butyl ( (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (cyanomethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (1.1 g， 5 mmol) in THF (5 mL) was added slowly over a period of 15 min and the mixture solution was stirred for additional 30 min. MeOH (50 mL) was added to the above solution dropwise before it was allowed to warm up to room temperature and heated to 80℃ for 90 min. After TLC showed the completion of the reaction， the dark brown suspension was cooled to room temperature and concentrated in vacuo to give a crude title compound (0.3 g， 28％yield) . This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) -Methyl 2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2-amino-4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] acetate
Figure PCTCN2017072837-appb-000211
A stirred solution of (-) -tert-butyl N- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (cyanomethyl) -2-bicyclo [3.1.0] -hexanyl] carbamate (0.15 g， 0.63 mmol) in concentrated hydrochloric acid (10 mL) was heated at 100℃ for 2 h before it was cooled down and concentrated under reduced pressure. The residue was re-dissolved in a solution of dioxane (5 mL) and MeOH (5 mL) and stirred at room temperature for 12 h. The volatiles were removed under reduced pressure to give a crude title compound (0.1 g， 77％yield) as a solid. MS： 170.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
Intermediate B-15
(rac) -Methyl (1R， 2S， 4S， 6R) -4-aminonorcarane-2-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000212
[A] 4-lsocyanatocyclohexene
Figure PCTCN2017072837-appb-000213
To a solution of 4-isocyanatocyclohexene (20 g， 158.6 mmol) in DCM (100 mL) was added oxalyl chloride (40.2 g， 317.2 mmol) at 0℃， followed by the addition of DMF (0.1 mL) slowly. After wards， the temperature was allowed to warm up to room temperature and stirred for 16 h. The reaction was quenched with MeOH， and then the solvent was removed under reduced pressure to give a crude product as brown oil， which was used in the next step without further purification. The crude product was re-dissolved in acetone (60 mL) and followed by the addition of a solution of NaN3 (20.7 g， 318.5 mmol) in H2O (40 mL) slowly at 0℃， and the resulting mixture solution was stirred at 0℃ for 2 additional 2 h. The reaction mixture was poured into ice water (100 mL) ， and extracted with toluene (50 mL × 2) . The combined organics were dried over anhydrous MgSO4， filtered， and concentrated in vacuo. The crude product was re-dissolved in toluene (100 mL) and the solution was heated to 60-70℃ for 40 min. After cooling to room temperature， the solvent was removed in vacuo to give the crude title compound (20 g) as brown oil， which was used in the next step without any further purification.
[B] 7-Azabicyclo [3.2.1] oct-3-en-6-one
Figure PCTCN2017072837-appb-000214
4-lsocyanatocyclohexene (20 g， 162 mmol) were added into 20 mL of PPA at 100 ℃， and the resulting mixture was stirred for 20 min. After the mixture was cooled to room temperature， 100 mL water was added in one portion and the solution was extracted with DCM (50 mL × 3) . The organic layers were combined， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (DCM∶MeOH ＝ 10∶1) to afford the title compound (4.2 g， 26.9％ yield) as a white solid. 1H NMR (400HMz， CHCl3-d1) δ 6.12 (t， J＝8.0 Hz， 1H) ， 591 (br. s.， 1H) ， 5.67 (d， J＝9.5 Hz， 1H) ， 387 (br. s.， 1H) ， 2.82 -2.73 (m， 1H) ， 2.46-2.38 (m， 1H) ， 2.30 (td， J＝4.9， 10.1 Hz， 1H) ， 2.17 (d， J＝18.6 Hz， 1H) ， 1.83 (d， J＝10.0 Hz， 1H) .
[C] (rac) -Methyl (1S， 5S) -5- (benzyloxycarbonylamino) cyclohex-2-ene-1-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000215
To a solution of 7-azabicyclo [3.2.1] oct-3-en-6-one (6 g， 47.6 mmol) in MeOH (100 mL) was added SOCl2 (11.3 g， 95.2 mmol) at 0℃， and then the mixture was stirred at 60℃ for 3 h. The solution was cooled to room temperature， and concentrated in vacuo to give the crude product (8 g) as colorless oil， which was used in the next step without any further purification. To a solution of the crude product and TEA (8.9 g， 52.3 mmol) in DCM (200 mL) was added CbzCl (8.9 g， 52.3 mmol) at 0℃， and the mixture was stirred at room temperature for 16 h. The mixture was washed with brine (20 mL ) ， and then dried over anhydrous Na2SO4. After filtration， the solvent was removed in vacuo and the crude product was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) to give the title compound (6.1 g， 44.5％yield) as colorless oil. 1H NMR (400HMz， CHCl3-d1) δ 7.43 -7.31 (m， 5H) ， 5.87-5.68 (m， 2H) ， 5.12 (s， 2H) ， 5.04 (br. s.， 1H) ， 3.89 (br. s.， 1H) ， 3.71 (s， 3H) ， 3.34 (br. s.， 1H) ， 2.49 -2.37 (m， 1H) ， 2.27 (dd， J＝5.5， 8.8 Hz， 1H) ， 2.02 -1.90 (m， 1H) ， 1.79 (td， J＝10.2， 12.4 Hz， 1H) .
[D] (rac) -Methyl (1R， 2S， 4S， 6R) -4- (benzyloxycarbonylamino) norcarane-2-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000216
To a stirred solution of (rac) -methyl (1S， 5S) -5- (benzyloxycarbonylamino) cyclohex-2-ene-1-carboxylate (3 g， 10.4 mmol) in DCM (30 mL) was added Et2Zn (20.8 mL， 20.8 mmol) dropwise at 0℃ under N2 atmosphere. 15 min later， CH2l2 (11.1 g， 41.6 mmol) was added dropwise at 0℃. 15 min later， another batch of Et2Zn (20.8 mL， 20.8 mmol) and CH2l2 (11.1 g， 41.6 mmol) were added slowly at 0℃. The mixture was slowly warmed to room temperature and stirred for another 4 h. 10 mL of satd. aq. NH4Cl solution was added to quench the reaction， and the solution was extracted with DCM (10 mL ×2) . The combined organic layers were washed with brine (10 mL) ， dried over anhydrous Na2SO4. After filtration， the solvent was removed in vacuo to give the crude product， which was purified by  silica gel flash chromatography (petroleum ether∶ EtOAc ＝ 10∶ 1) to give the title compound (1.2 g， 38％yield) as a white solid ofracemic mixture. 1H NMR (400HMz， MeOH-d4) δ 7.40 -7.28 (m， 5H) ， 5.12 -5.01 (m， 2H) ， 3.70 (s， 3H) ， 3.44 -3.34 (m， 1H) ， 3.18 -3.02 (m， 1H) ， 2.36 -2.22 (m， 1H) ， 1.85 -1.69 (m， 1H) ， 1.29-1.15 (m， 3H) ， 1.12 -1.01 (m， 1H) ， 0.65 (dt， J＝4.9， 8.8 Hz， 1H) ， 0.18 (q， J＝5.3 Hz， 1H) .
[E] (rac) -Methyl (1R， 2S， 4S， 6R) -4-aminonorcarane-2-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000217
To a stirred solution of (rac) -methyl (1R， 2S， 4S， 6R) -4- (benzyloxycarbonylamino) norcarane-2-carboxylate in MeOH (10 mL) was added Pd/C (0.05 g) at 25℃ under H2 atmosphere (15 psi) ， and the resulting mixture was stirred for 3 h. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated to give the crude title compound (0.3 g) as yellow oil， which was used in the next step without any further purification.
Intermediate B-16
Ethyl (1R， 2S， 3S， 6S) -2-amino-3-methyl-norcarane-3-carboxylate and ethyl (1R， 2S， 3S， 6S) -2-amino-3-methyl-norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000218
[A] Diethyl 2-but-3-enyl-2-methyl-propanedioate
Figure PCTCN2017072837-appb-000219
To a stirred solution of NaH (5.17 g， 60％in mineral oil， 129 mmol) in DMF (60 mL) was added diethyl methyimalonate (14.7 mL， 86 mmol) dropwise at 0℃. The solution was stirred for 15 min before 4-bromo-1-butene (9.62 mL. 97 mmol) was added and stirred at room  temperature for 12 h. The mixture was then concentrated in vacuo and distilled under vaccum (10 psi， 95℃) to afford the tile compound (17 g， 87％yield) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz， CHCl3-d1) δ 5.80 (ddt， J＝ 16.6， 10.2， 6.1 Hz， 1H) ， 5.04 (d， J＝ 16.6 Hz， 1H) ， 4.97 (dd， J ＝ 10.2， 1.3 Hz， 1H) ， 4.18 (q， J ＝ 7.1 Hz， 4H) ， 2.05 -1.93 (m， 4H) ， 1.42 (s， 3H) ， 1.26 (t， J ＝ 7.1 Hz， 6H) .
[B] 2-Ethoxycarbonyl-2-methyl-hex-5-enoic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000220
To a stirred solution of diethyl 2- (but-3-en-1-yl) -2-methylmalonate (17 g， 74 mmol) in EtOH (50 mL) was added a solution of KOH (4.5 g， 80 mmol) in EtOH (20 mL) at 0 ℃. After the addition， the resulting solution was allowed to warm up to room temperature and stirred overnight. The mixture was concentrated under reduced pressure and diluted with H2O (100 mL) and extracted with EtOAc (40 mL twice) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to have starting material di-ester recovered. The aqueous laye was adjusted to pH ＝ 3 and extracted with EtOAc (50 mL) . This organic layer was then washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (10.6 g， 53 mmol) as light yellow oil. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] Ethyl 2-chlorocarbonyl-2-methyl-hex-5-enoate
Figure PCTCN2017072837-appb-000221
To a stirred solution of 2- (ethoxycarbonyl) -2-methylhex-5-enoic acid (10.6 g， 53 mmol) in toluene (100 mL) was added pyridine (0.4 mL) followed by the addition of oxalyl chloride (12 mL， 150 mmol) dropwise at 0℃. After the addition， the resulting mixture was allwed to warm up to room temperature and heated at 60℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the mixture was concentrated and distilled under vaccum (10 psi， 90 ℃) to give the title compound (9 g， 41 mmol) as colorless oil. 1H NMR (400 MHz， CHCl3-d1) δ 5.79 (ddt， J＝  16.6， 10.2， 6.1 Hz， 1H) ， 5.08 (d， J＝ 16.6 Hz， 1H) ， 5.02 (dd， J＝ 10.3， 1.2 Hz， 1H) ， 4.27 (q， J ＝ 7.1 Hz， 2H) ， 2.10-2.01 (m， 4H) ， 1.56 (s， 3H) ， 1.31 (t， J＝ 7.1 Hz， 3H) .
[D] Ethyl 2- (2-diazoacetyl) -2-methylhex-5-enoate
Figure PCTCN2017072837-appb-000222
To a stirred solution of diazomethane (prepared from 1-methyl-1-nitrosourea (15 g) ， dried over KOH) in Et2O (100 mL) was added ethyl 2- (chlorocarbonyl) -2-methylhex-5-enoate (5 g， 23 mmol) in Et2O (50 mL) dropwise at 0 ℃. The resulting reaction mixture was then warmed up to room temperature and stirred for 2 h. The mixture was first concentrated under reduced pressure， and the residue was dilute with Et2O and filtered The filtrate was concentrated in vacuo to give a crude title compound (5 g， 22 mmol) as yellow oil. 1H NMR (400 MHz， CHCl3-d1) δ 5.80 (m， 1H) ， 5.47 (s， 2H) ， 5.05 (d， J＝ 16.6 Hz， 1H) ， 4.99 (d， J＝ 10.3 Hz， 1H) ， 4.21 (q， J＝7.1 Hz， 2H) ， 2.10-1.90 (m， 4H) ， 1.40 (s， 3H) ， 1.29 (t， J＝7.1 Hz， 3H) .
[E] (rac) -Ethyl (1R， 3R， 6S) -3-methyl-2-oxo-norcarane-3-carboxylate and (rac) -ethyl (1S， 3R， 6R) -3-methyl-2-oxo-norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000223
To a stirred solution of allylpalladium chloride dimer (50 mg， 0.13 mmol) in toluene (20 mL) was added ethyl 2- (2-diazoacetyl) -2-methylhex-5-enoate (5.0 g， 22 mmol) in toluene (10 mL) at 0 ℃ over a period of 30 min. The resulting solution was stirred at room temperature for 12 h before it was concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶ EtOAc＝ 30 ∶ 1) to give the title mixture of compounds (2.2 g， 11 mmol) as colorless oil. The ratio of two diastereomers is 3∶2 based on 1H NMR analysis.
[F] (rac) -Ethyl (1S， 2R， 3R， 6R) -2- (benzylamino) -3-methyl-norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000224
To a stirred solution of (rac) -ethyl (1S， 3R， 6R) -3-methyl-2-oxo-norcarane-3-carboxylate (2 g， 10 mmol) and benzylamine (2.1 mL， 20 mmol) in DCM (20 mL) was added titanium (IV) chloride (1.1 mL， 10 mmol) at room temperature. The resulting solution was stirred for 2 h before NaBH3CN (1.26 g， 20 mmol) in MeOH (10 mL) was added at 0℃. The reaction mixture was allowed to warm up to room temperature and stirred for 1 h. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 mL) and then quenched with 1N NaOH (60 mL) . After addition of Et2O (100 mL) to the mixture， the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with EtOAc (50 mL) The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (DCM∶MeOH ＝ 200∶ 1) to give the title racemic mixture of compounds (0.86 g， 3.0 mmol) as light green oil. 1H NMR (400 MHz， CHCl3-d1) δ 7.38 -7.25 (m， 5H) ， 4.13-3.95 (m， 3H) . 3.82 (d， J＝13.3 Hz， 1H) ， 2.86 (d， J＝1.5 Hz， 1H) ， 1.88 (ddd， J＝19.6， 13.2， 6.1 Hz， 1H) ， 1.74 (ddd， J＝19.6， 6.4， 2.2 Hz， 1H) ， 1.45-1.30 (m， 2H) ， 1.20 (s， 3H) ， 1.17 (t， J＝7.1， 2H) ， 1.00 (ddd， J＝14.6， 8.7， 6.2 Hz， 1H) ， 0.80-0.71 (m， (dt， J ＝6.0， 2.5 Hz， 1H) .
[G] (rac) -Ethyl (1S， 2R， 3R， 6R) -2-amino-3-methyl-norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000225
Under N2， to a stirred solution (rac) -ethyl (1S， 2R， 3R， 6R) -2- (benzylamino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (0.43 g， 1.5 mmol) in formic acid (5 mL) was added 10％palladium hydroxide on carbon (0.1 g) . The mixture was then flushed with hydrogen and heated at 50 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the resulting suspension was filtered off through Celite. and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude title compound as yellow oil. This crude product was used directly in the next step without further purification.
Intermediate B-17
(1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -Methyl 10-aminotricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate and (1R， 2S， 4R， 5S， 9R， 10R) -methyl 10-aminotricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000226
[A] (3aR， 4S， 8R， 8aS) -4， 5， 6， 7， 8， 8a-hexahydro-1H-4， 8-ethenocyclohepta [c] furan-1， 3 (3aH) - dione and (3aR， 4S， 8R， 8aS) -4， 5， 6， 7， 8， 8a-hexahydro-1H-4， 8-ethenocyclohepta [c] furan- 1， 3(3aH) -dione
Figure PCTCN2017072837-appb-000227
A stirred solution of cyciohepta-1， 3-diene (15 g， 159 mmol) and maleic anhydrid (15.6 g， 159 mmol) in toluene (50 mL) was heated at 120℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the solvent was evaporatedunder reduced pressure to give a crude title compound (29.4 g， 96％yield) as a white solid. It was used directly in the next step reaction without further purification. MS： 225.1 [M+H+] .
[B] (1R， 5S， 8S， 9S) -9- (Methoxycarbonyl) bicyclo [3.2.2] non-6-ene-8-carboxylic acid and (1S， 5R， 8R， 9R) -9- (methoxycarbonyl) bicyclo [3.2.2] non-6-ene-8-carboxvlic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000228
(3aR， 4S， 8R， 8aS) -4， 5， 6， 7， 8， 8a-hexahydro-1H-4， 8-ethenocyclohepta [c] furan-1， 3 (3aH) -dione and (3aR， 4S， 8R， 8aS) -4， 5， 6， 7， 8， 8a-hexahydro-1H-4， 8-ethenocyciohepta [c] furain-1， 3 (3aH) -dione (50 g， 260 mmol) was treated with sodium methoxide (70.3 g， 1.3 mol) in MeOH (500  mL) at room temperature. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 h， it was acidified with 2 N HCl solution (300 mL) and extracted with EtOAc (300 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (50 g， 85.7％yield) as a yellow solid. MS： 344.2 [M+H+] . It was used directly inthe next step reaction without further purification.
[C] (1S， 5R， 8S， 9S) -Methyl 9- ( ( (benzyloxy) carbonyl)amino) bicyclo [3.2.2] non-6-ene-8- carboxylate and (1R， 5S， 8R， 9R) -methyl 9- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) bicyclo [3.2.2] -non-6- ene-8-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000229
To a stirred solution of (1R， 5S， 8S， 9S) -9- (methoxycarbonyl) bicycio [3.2.2] non-6-ene-8-carboxylic acid and (1S， 5R， 8R， 9R) -9- (methoxycarbonyl) bicyclo [3.2.2] non-6-ene-8-carboxylic acid (17.3 g， 77.1 mmol) and Et3N (23.4 g， 231 mmol) in toluene (100 mL) was added diphenylphosphoryl azide (25.5 g， 92.6 mmol) dropwise at room temperature. After the addition， the reaction mixture was heated at 100℃ for 1 h before benzyl alcohol (16.7 g， 154 mmol) was added. The resulting mixture solution was heated at 100℃ for another 1 h. After cooling to room temperature， the solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc∶ petroleum ether＝0 to 40％) to afford the title compound (13 g， 52％yield) as yellow oil. MS： 330.2 [M+H+] .
[D] (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -Methyl 10- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino)tricyclo [3.3.2.02， 4] - decane-9-carboxylate and (1R， 2S， 4R ， 5S， 9R， 10R) -methyl 10- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) - tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000230
To a stirred mixture solution of (1S， 5R， 8S， 9S) -methyl 9- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) -bicyclo [3.2.2] non-6-ene-8-carboxylate and (1R， 5S， 8R， 9R) -methyl 9- ( ( (benzyloxy) carbonyl) -amino) bicyclo [3.2.2] non-6-ene-8-carboxylate (4 g， 12.1 mmol) in DCM (20 mL) was added diethylzinc (24.3 mL， 24.3 mmol) at 0℃ followed by the addition of diiodomethane (13 g， 48.6 mmol) slowly after 5 min. After the resulting mixture solution was stirred at 0℃ for 10 min， a second batch of diethylzinc (24.3 mL， 24.3 mmol) and diiodomethane (13 g， 48.6 mmol) were added. The mixture solution was stirred at 0℃ for another 2 h before it was diluted with water (20 mL) ， and extracted with DCM (140 mL three times) . The combined organics were dried over anhy Na2SO4. filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc∶ petroleum ether＝ 0 to 30％) to afford the title compound (3.6 g， 90％yield) as yellow oil. MS： 344.2 [M+H+] .
[E] (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -Methyl 10-aminotricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate and (1R， 2S， 4R， 5S， 9R 10R) -methyl 10-aminotricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000231
A mixture solution of (1S， 2R， 4S， 5R ， 9S， 10S) -methyl 10- ( ( (benzyloxy) carbonyl) -amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate and (1R， 2S， 4R， 5S， 9R， 10R) -methyl 10- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (12g， 34.9 mmol) and paliadium hydroxide on carbon (800 mg， 5.7 mmol) in MeOH (100 mL) was stirred at room temperatue for 5 h under H2 atmosphere (1 atm) . Afterwards， the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude title compounds (7 g， 95.7％yield) as coloress oil. MS： 210.1 [M+H]+. It was used directly in the next stap wihout further purification.
Intermediate B-18
(rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -Methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000232
[A] (3aR， 4R， 4aR， 5aS， 6S， 6aS) -4， 4a， 5， 5a， 6， 6a-hexahydro-1H-4， 6- ethenocyciopropa [f] isobenzofuran-1， 3 (3aH) -dione and (3aR， 4S， 4aS， 5aR， 6R， 6aS) - 4， 4a， 5， 5a， 6， 6a-hexahydro-1H-4， 6-ethenocyclopropa [f] isobenzofuran-1， 3 (3aH) -dione
Figure PCTCN2017072837-appb-000233
A stirred solution of cyclohepta-1， 3， 5-triene (60 g， 652.2 mmol) and furan-2， 5-dione (63.9 g， 652.2 mmol) in xylene (300 mL) was heated to 130 ℃ for 1 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which after re-crystallization from petroleum and EtOAc (3∶ 1) afforded the title endo compound (B-18A-1， 65 g， 52％yield) as a white solid. The mother liquid was concentrated and the residue was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝10∶1) to afford the title exo compound (2 g， 1.6％yield) as a yellow solid. Endo compound (B-18A-1) ， 1H NMR (400 MHz， CHCl3-d1) δ 0.28 (dt， J＝6.09， 3.67 Hz， 1 H) ， 0.34-0.43 (m， 1 H) ， 1.05-1.19 (m， 2 H) ， 3.27 (t， J＝1.82 Hz， 2 H) ， 3.44-3.57 (m， 2 H) ， 5.91 (dd， J＝4.77， 3.39 Hz， 2 H) . Exo compound (B-18A-2) ， 1H NMR： (300 MHz， CHCl3-d1) δ 0.01-0.31 (m， 2 H) 1.12 (br. s.， 2 H) 3.09 (br. s.， 2 H) 3.41 (br. s.， 2 H) 5.95 (d， J＝2.26 Hz， 2 H) .
[B] (3aR， 4R， 4aR， 5aS， 6S， 6aS) -hexahydro-1H-4.6-ethanocyclopropa [f] isobenzofuran- 1， 3(3aH) -dione
Figure PCTCN2017072837-appb-000234
A solution of (3aR， 4R， 4aR， 5aS， 6S， 6aS) -4， 4a， 5， 5a， 6， 6a-hexahydro-1H-4， 6-ethenocyclopropa [f] isobenzofuran-1， 3 (3aH) -dione (20 g， 0.105 mol) and Pd/C (50 g) in EtOAc (200 mL) was hydrogenated under H2 atmosphere (30 psi) at room temperature for 12 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1) showed that the reaction was completed， the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝20∶1) to afford the title compound (13 g， 65％yield) as an oil. 1H NMR (400MHz， CHCl3-d1) δ ppm 0.35-0.44 (m， 1 H) 0.55 (dt， J＝6.53， 3.51 Hz， 1 H) 0 89-0.97 (m， 1 H) 1.25 (d， J＝8.41 Hz， 1 H) 1.41-1.49 (m， 1 H) 2.56 (br. s.， 1 H) 3.03 (s， 1 H) .
[C] (rac) -(1S， 2S， 4R， 5R， 6R， 7S) -7- (Methoxycarbonyl) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000235
A solution of (3aR， 4R， 4aR， 5aS， 6S， 6aS) -hexahydro-1H-4， 6-ethanocyclopropa [f] isobenzofuran-1， 3 (3aH) -dione (25 g， 130 mmol) in MeOH (500 mL) was stirred at 70℃ for 36 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1) showed the starting material was consumed. the reaction was cooled down and the reaction solution was concentrated in vacuo to give a crude title compound (27 g， 100％yield) . 1H NMR (400 MHz， CHCl3-d1) δ 3.64 (s， 3H) ， 3.11-2.98 (m， 2H) ， 2.33 (d， J＝10.4 Hz， 2H) ， 1.66 (d， J＝8.5 Hz， 2H) ， 1.19 (d， J＝8.5 Hz， 2H) ， 1.07-0.93 (m， 2H) ， 0.83-0.77 (m， 1H) ， 0.50-0.42 (m， 1H) .
[D] (rac) -(1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7R) -Methyl 7- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-caiboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000236
To a mixture solution of (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 8R， 9S) -9-(methoxycarbonyl) tricyclo [3.2.2.02， 4] non-6-ene-8-carboxylic acid (10 g， 44.5 mmol) ， benzyl alcohol (19.2 g， 178.3 mmol) and Et3N (18.3 mL， 133.5 mmol) in toluene (100 mL) was added DPPA (14.6 g， 53.4 mmol) slowly and the resulting reaction mixture solution was stirred first at room temperature for 1 h and then at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝15∶1) to afford the title compound (11.5 g， 82％yield) as an oil.
[E] (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6R， 7R) -Methyl 7- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000237
To a stirred solution of Na (1.25 g， 54.6 mmol) in MeOH (60 mL) was added (rac) -(1R， 2R， 4S， 5S) -methyl7- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (6 g， 18.2 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1) showed the starting material was consumed， AcOH was added into the reaction mixture to adjust the pH to 7， The mixture solution was then concentrated under reduced pressure， and the residue was partioned between water (20 mL) and EtOAc (20 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous MgSO4， filtered and concentrated in vacuo to giye a crude product， which was then purified by silica galflash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝ 1O∶1) to afford the title compound (5 g， 83.3％yield) as an oil. 1H NMR (300MHz， CHCl3-d1) δ 7.43-7.29 (m， 7H) ， 5.10 (br.s.， 2H) ， 4.94 (br. s.， 1H) ， 4.34 (d， J＝2.8 Hz， 1H) ， 3.80-3.68 (m， 3H) ， 2.33 (br. s.，  1H) ， 2.29-2.19 (m， 1H) ， 2.13 (br. s.， 1H) ， 1.51-1.33 (m， 3H) ， 1.12-0.83 (m， 3H) ， 0.74-0.64 (m， 1H) ， 0.52-0.39 (m， 1H) .
[F] (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02，4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000238
To a solution of (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6R， 7R) -methyl 7- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (2 g， 6 mmol) in EtOAc (20 mL) was added Pd/C (0.5 g) and the mixture was stirred at room temperature under H2 (1 atm) for 12 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝1∶1) showed that the reaction was completed， the mixture solution was filtered， and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude title product (1 g) as an oil. This crude product was used directly in the next step without further purification.
Intermediate B-19
(rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000239
[A] (3aR， 4S， 4aS， 5aR， 6R， 6aS) -Hexahydro-1H-4， 6-ethanocyclopropa [f] isobenzofuran- 1， 3 (3aH) -dione
Figure PCTCN2017072837-appb-000240
A solution of (3aR， 4S， 4aS， 5aR， 6R， 6aS) -hexahydro-1H-4， 6-ethanocyclopropa [f] isobenzofuran-1， 3 (3aH) -dione (1.9 g， 10 mmol) and Pd/C (1 g) in EtOAc (20 mL) was hydrogenated under H2 atmosphereatmosphere (30 psi) at 40℃ for 2 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) showed that the reaction was completed， the mixture solution was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude title compound (1.5 g， 68.1％yield) as an oil. 1H NMR (400MHz， CHCl3-d1) δ 0.35 -0.44 (m， 1 H) 0.55 (dt， J＝6.53， 3.51 Hz， 1 H) 0.89 -0.97 (m， 1 H) 1.25 (d， J＝8.41 Hz， 1 H) 1.41 -1.49 (m， 1 H) 2.56 (br. s. ， 1 H) 3.03 (s， 1 H) .
[B] (rac)- (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7R) -7- (Methoxycarbonyl) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000241
A solution of (3aS， 4R， 4aR， 5aS， 6S) -hexahydro-1H-4， 6-ethanocyclopropa [f] isobenzofuran-1， 3(3aH) -dione (3 g， 15.6 mmol) in MeOH (30 mL) was stirred at 70℃ for 36 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1) showed the starting material was consumed， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude title compound (3.3 g) . 1H NMR (400MHz， CHCl3-d1) δ 5.47 (br. s.， 2H) ， 3.63 (s， 3H) ， 3.04-2.84 (m， 2H) ， 2.41-2.27 (m， 2H) ， 1.43 (d， J＝7.4 Hz， 2H) ， 1.31-1.06 (m， 4H) ， 0.60-0.46 (m， 1H) ， 0.40-0.28 (m， 1H) .
[C] (rac) -(1R， 2R， 4S， 5S， 6R， 7S) -Methyl 7- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) tricyclo [3.2.2.02，4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000242
To a mixture solution of (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7R) -7-(methoxycarbonyl) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (2.8 g， 12.4 mmol) ， benzyl alcohol (5.36 g， 49.6 mmol) and Et3N (5.2 mL， 37.4 mmol) in toluene (30 mL) was added  DPPA (4.09 g， 14.9 mmol) slowly and the resulting mixture solution was stirred at room temperature for 1 h before was heated at 100 ℃ for another 12 h. After cooling to room temperature， the mixture solution was concentrated under reduced pressure to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 15∶1) to afford the title compound (1.5 g， 38.4％yield) as an oil.
[C] (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000243
To a solution of Na (0.35 g， 15 mmol) in MeOH (15 mL) was added (rac) -(1R， 2R， 4S， 5S， 6R， 7S) -methyl7- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (1.7 g， 5 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1) showed that the reaction was completed， the AcOH was added to adjust pH to 7. The mixture solution was then concentrated under reduced pressure. The residue was partioned between water (1 0 mL) and EtOAc (10 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝10∶1) to afford the title compound (1 g， 58.8％yield) as an oil. 1H NMR (300MHz， CHCl3-d1) δ 7.44-7.29 (m， 8H) ， 5.10 (br. s.， 2H) ， 4.71 (s， 1H) ， 4.31 (br. s.， 1H) ， 3.80-3.61 (m， 3H) ， 3.50 (d， J＝5.5 Hz， 1H) ， 2.42 (br. s.， 1H) ， 2.33 (br. s.， 1H) ， 2.13 (br. s.， 1H) ， 1.36 (d， J＝3.8 Hz， 2H) ， 1.18 (d， J＝8.1 Hz， 1H) ， 1.03 (br. s.， 2H) ， 0.71 (td， J＝3.2， 6.0 Hz， 1H) ， 0.52-0.39 (m， 1H) .
[D] (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02，4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000244
To a solution of (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( ( (benzyloxy) carbonyl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
(0.4 g， 1.2 mmol) in EtOAc (5 mL) was added Pd/C (0.5 g) and the mixture solution was stirred under H2 (1atm) atomspher at room temperature for 3 h. AfterTLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 1∶1) showed that the reaction was completed， the reaction mixture was filtered， and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶ EtOAc ＝ 10∶1) to afford the title compound (0.12 g， 52％yield) as an oil. This crude product was used directly in the next step without further purification.
Intermediate C-1
3-Bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000245
To a stirred mixture solution of 3-bromo-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (10 g， 50.2 mmol) and DHP (25.4 g， 301 mmol， ) in toluene (40 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (1.15 g， 10 mmol) and the reaction mixture solution was stirred at 100℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to yield the title compound (11g， 77.3％yield) as a lightyellow solid. MS： 283.1&285， 1 [M+H] +.
Intermediate C-2a
3-lodo-5-methyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000246
[A] 3-Amino-6-methylpyrazine-2-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000247
To a stirred solution of 3-bromo-5-methylpyrazin-2-amine (2 g， 18.3 mmol) in 1， 4-dioxane (50 mL) was added pyridine (2.9 g， 36.6 mmol) at 30 ℃， followed by the addtion of Br2 (4.39 g， 27.5 mmol) dropwise at 30 ℃， and stirred for 2 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 3∶ 1) showed the starting material was consumed completely， athe reaction was quenched by the addition of aq. Na2SO3 solution (40 mL) and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organic extracts were washed with brine， dried with anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝8∶1 to 3∶1) to afford the title compound (1.8 g， 52.2％yield) as a white solid. MS： 135.1 [M+H]+.
[B] 3-Chloro-6-methylpyrazine-2-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000248
To a solution of 3-amino-6-methylpyrazine-2-carbonitrile (1 g， 7.46 mmol) in AcOH (10 mL) and HCl (10 mL) waa added NaNO2 (2.57 g， 37.3 mmol) at 0℃ and stirred for 1 h. After TLC (petroleum ether∶ EtOAc＝ 3∶ 1) showed the starting matenal was consumed， thereaction mixture was poured into satd. aq. NaHCO3 solution and adusted pH＝8. The aqueous solution was extracted with EtOAc (50mL three times) ， and the combined organic layers were washed with brine (50 mL) ， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to afford the title compound (0.5 g， 43.7％yield) as black oil. MS： 154.1 [M+H] +.
[C] 5-Methvl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000249
To a stirred solution of 3-chloro-6-methylpyrazine-2-carbonitrile (50 mg， 0.326 mmol) in EtOH (5 mL) was added NH2NH2. H2O (1 mL) and the resulting reaction mixture was stirred at 90℃ for 18 h. After cooling to room temperature， solvent was remoced under reduced pressure， and the residue was re-dissolved in EtOAc (20 mL) and washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude title compound (20 mg， 41.2％yield) as a yellow solid. MS： 150.1 [M+H] +.
[D] 3-lodo-5-methyl-1H-pyrazolo [3，4-b] pyrazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000250
To a stirred mixture solution of 5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-amine (25 mg， 0.164 mmol) and I2 (54 mg， 0.197 mmol) in MeCN (5 mL) was added isopentyl nitrite (23 mg， 0.213 mmol) at 80℃ and stirred for 1 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝1∶1) showed the starting material was consumed completely， the reaction was quenched with aq. Na2SO3 solution (10 mL) ， and extracted with EtOAc (10 mL three times) . The organic layer was washed with brine (10 mL) ， dried over anhyd rous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (10 mg， 22.9％yield) as a white solid. MS： 261.1 [M+H] +.
[E] 3-lodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000251
To a solution of 3-iodo-5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (5 g， 19.0 mmol) in THF (50 mL) was added TsOH (3.27 g， 19.0 mmol) and DHP (4.79 g， 57.0 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 80 ℃ for 15 h. After TLC (petroleum ether∶ EtOAc ＝ 3∶ 1) showed the starting material was consumed completely， the solvent was removed under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶ EtOAc ＝ 10∶1 to 1∶1) to afford the title compound (5 g， 75.8％yield) as a white solid. MS： 345.1 [M+H] +.
Intermediate C-2b
Tributyl- (5-methyl-1 -tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) stannane
Figure PCTCN2017072837-appb-000252
To a stirred solution of 3-iodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (1.1 g， 3.20 mmol) in 1， 4-dioxane (15 mL) was added Sn2 (n-Bu) 6 (2.23 g， 3.84 mmol) ， and Pd (PPh3) 4 (370 mg， 0.32 mmol) . The resulting solution was stirred at 100℃ for 2 h until TLC (petroleum ether∶EtOAc＝3∶1) showed the starting material was consumed completely. Solvent was removed under redcued pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝100∶1 to 50∶1) to afford the title compound (600 mg， 37％yield) as yellow oil. MS： 507.4 [M+H] +.
Intermediate D-1
3-Bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidine
Figure PCTCN2017072837-appb-000253
To a stirred mixture solution of 3-bromo-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidine (5 g， 25.1 mmol) and DHP (12.7 g， 151 mmol) in toluene (40 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (573 mg， 5.02 mmol) and the reaction mixture solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to yield the title compound (4.5g， 63.3％yield) as a light yellow solid. MS： 283.1&285.1 [M+H] +
Intermediate E-1
3-lodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-c] pyridazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000254
[A] 1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000255
A mixture solution of 3-chloropyridazine-4-carbonitrile (4 g， 28.8 mmol) and hydrazine hydrate (7.2 g， 144 mmol) in n-butanol (100 mL) was stirred at 130℃ for 20 h. After TLC (100％EtOAc， Rf＝0.1) showed that the reaction was completed， the solvent was removed under reduced pressure to give a crude product， which was crystallized in ethanol (100 mL) to afford the title compound (3 g， 78％yield) as a yellow solid. 1H NMR (300MHz， DMSO-d6) δ 12.63 (brs， 1H) ， 8.91 (d， J＝5.5 Hz， 2H) ， 8.02 (d， J＝5.5 Hz， 2H) ， 5.98 (s， 4H) .
[B] 3-lodo-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000256
To a stirred solution of 1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-amine (3 g， 22.2 mmol) and I2 (28.4 g， 111.1 mmol) in MeCN (60 mL) and DMSO (20 mL) was added iso-amyl nitrite (10.4 g， 88.8 mmol) in MeCN (10 mL) dropwise at 0 ℃. After the addition， the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. After TLC (100％EtOAc， Rf ＝0.6) showed that the reaction was completed， thereaction was quenched with satd. aq. NaHSO3 solution until the reaction mixture turned yellow. Water (150 mL) was added and the mixture solution was extracted with EtOAc (100 mL x 4) . The combined organic layers were washed with water， brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (1.8 g， 33％yield) as a grey solid. 1H NMR (300MHz， DMSO-d6) ： δ 14.92 (br. s.， 1H) ， 9.18 (d， J＝5.7 Hz， 1H) ， 7.91 (d， J＝5.7 Hz， 1H) .
[C] 3-lodo-1- (Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000257
A mixture solution of 3-iodo-1 H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazine (1.8 g， 7.3 mmol) ， 4-methylbenzenesulfonic acid (125.6 mg， 0.73 mmol) and 3， 4-dihydro-2H-pyran (3.1 g， 36.5 mmol) in THF (40 mL) and DMSO (10 mL) was stirred at 80℃ for 20 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝1∶1， Rf＝0.6) showed that the reaction was completed， the solvent was removed under reduced pressure. The residue was portioned between water (100 mL) and EtOAc (100 mL twice) . The combined organic layers were washed with water， brine， dried over anhydrous Na2SO4. filtered， and concentrated in vacuo to afford the title compound (1.7 g， 71％yieid) as a yellow solid. MS： 353.0， [M+Na] +. 1H NMR (300MHz. CHCl3-d1) ： δppm 9.24 (d， J＝5.7 Hz， 1H) ， 7.56-7.69 (m. 1H) ， 6.41 (dd， J＝1 0.6， 2.4 Hz， 1H) ， 4.08-4.23 (m， 1 H) ， 3.87 (td， J＝11.5， 2.4 Hz， 1H) ， 2.64-2.81 (m， 1H) ， 2.03-2.27 (m. 2H) ， 1.78-1.92 (m， 2H) ， 1.63-1.74 (m， 1H) .
Intermediate E-2
5-Bromo-3-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-c] pyridazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000258
[A] 4-Bromo-6-chloropyridazin-3-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000259
To a stirred mixture solution of 6-chloropyridazin-3-amine (50 g， 387.6mmol) and NaHCO3 (74.3 g， 465.1mmol) in MeOH (500 mL) was added Br2 dropwise. After the addition， the reaction mixture was stirred at room temperature for 18 h. After TLC (petroleum ether： EtOAc＝1∶1) showed that the reaction was completed， the reaction was concentrated under reduced pressure. The residue was re-dissolved in EtOAc， and washed with 10％aq. sodium thiosulfate solution (100 mL twice) and brine (100 mL) . The orgamc layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1 to 2∶1) to afford the title compound (33 g， 41.2％yield) as a solid. MS： 210.0 [M+H]+.
[B] 6-Chloro-4- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridazin-3-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000260
To a stirred solution of 4-bromo-6-chloropyridazin-3-aminle (20 g， 95.7 mmol) in toluene (250 mL) was added Et3N (26.2 g， 239.3 mmol) ， ethynyltrimethylsilane (10.34 g， 105.3 mmol) ， PdCl2 (PPh3) 2 (6.7 g， 9.57 mmol) and Cul (1.83 g， 9.57 mmol) ， and the resulting  reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h under N2 protection. Afterwards， the reaction was quenched by the addition of H2O (150 mL) . The reaction mixture solution was filtered and the filtrate was extracted with EtOAc (100 mL three times). The combined organics were concentrated in vacuo to give a crude title compound (20.41 g) as a brown solid. MS： 226.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] 3-Chloro-7H-pyrrolo [2， 3-c] pyridazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000261
To a stirred solution of 6-chloro-4- ( (trimethylsilyl) ethynyl) pyridazin-3-amine (10 g， 44.4 mmol) in DMF (150 mL) was added t-BuOK (7.4 g， 66 mmol) and Me2NH (0.4 g， 8.8 mmol) and the resulting reaciton mixture was stirred at 120℃ for 2 h. Afterwards. the reaction was quenched by the addition of satd. aq. NH4Cl solution (50 mL) . The reaction mixture solution was filtered and the filter cake was washed with EtOAc (50 mL) twice. The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4. filtered， and concentrated in vacuo to give a crude solid， which was purified by silica gel flash chromatoraphy (petroleum ether∶EtOAc＝8∶1 to 3∶1) to afford the title compound (2 g， 30％yield) as a solid. MS. 154.2 [M+H] +
[D] B-bromo-3-chloro-7H-pyrrolo [2， 3-c] pyridazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000262
To a stirred solution of 3-chloro-7H-pyrrolo [2， 3-c] pyridazine (1.9 g， 12.4 mmol) in DMF (15 mL) was added NBS (2.2 g， 13 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 30 ℃ for 2 h. After cooling to room temperatuire， the reaction mixture was diluted with water and extrated with EtOAc (20 mL three times). The combined organlcs were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝20∶1 to 4∶1) to afford the title compound (1.9 g， 65.9％yield) as a light yellow solid. MS： 234.1 [M+H] +.
[E] 5-Bromo-3-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-c] pyridazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000263
To a stirred solution of 5-bromo-3-chloro-7H-pyrrolo [2， 3-c] pyridazine (1.8 g， 7.69 mmol) in DMF (20 mL) was added NaH (0.55 g， 23.0 mmol) at 0℃. The reaction mixture was stirred at 0℃ for 0.5 h before TsCl (2.65 g， 11.53 mmol) was added ard the resulting mixture soluition was stirred for additional 1 h at 0℃. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution， and extracted with EtOAc (10 mL three times) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝ 10∶1～2∶1) to afford the title compound (1.2 g， 42.3％yield) as a yellow solid. MS： 387.9 [M+H] +. 1HNMR (400MHz， DMSO-d6) δ 8.70 (s， 1H) ， 8.15 (s， 1H) ， 8.08 (d， J＝8.4 Hz， 2H) ， 7.49 (d， J＝8.0 Hz， 2H) ， 2.37 (s， 3H) .
Intermediate F-1
1H-Pyrazolo [4， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000264
A solution of 3-fluoropicolinaldehyde (12.5 g， 100 mmol) in N2H4， H2O (80％， 200 mL) was stirred at 120℃ for 16 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1) showed that the reaction was completed， the mixture solution was poured into water (400 mL) and extracted by EtOAc (400 mL) . The organlc layer was then washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (11 g， 96％yield) as yellow solid. MS∶ 120.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， CHCl3-d1) ： δ 11.15 (br， 1H) ， 8.65-8.63 (m， 1H) ， 8.37 (s， 1H) ， 7.90 (d， J＝11.6 Hz， 1H) ， 7.36-7.32 (m， 1H) .
Intermediate F-2
6-Fluoro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000265
[A] 3， 5-Difluoropicolinaldehyde
Figure PCTCN2017072837-appb-000266
To a stirred solution of 3， 5-difluoropicolinonitrile (30 g， 214 mmol) in THF (300 mL) was added DlBAL (235.7 mL， 235.7 mmol) and stirred at-20℃ for 2 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1， Rf＝0.4) showed the starting material was consumed， the reaction was quenched with 1 N HCl to pH＝5. The reaction mixture was extracted with EtOAc (500 mL three times) and the combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound difluoropicolinaldehyde (25 g， 81.7％yield) as a yellow solid. This crude product was used directly in the next step without further purirication.
[B] 6-Fluoro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000267
A mixture solution of 3， 5-difluoropicolinaldehyde (25 g， 175 mmol) and hydrazine (87.5 g， 1.75 mol) in n-BuOH (500 mL) was stirred at 130℃ for 20 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1) showed the starting material was consumed， the solvent was removed under reduced pressure. The residue was re-dissolved in EtOAc (1 L) and washed with citric acid (200 mL x 5) ， water， and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (9.7 g， 41％yield) as a yellow solid. MS： 138.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ ppm 7.94 (dd， J＝9.29， 1.63 Hz， 1 H) 8.34 (s， 1 H) 8.54 (dd， J＝2.26， 1.51 Hz， 1 H) 13.44 (brs， 1 H) .
Intermediate F-3
6-Chloro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000268
Intermediate F-4
1H-Pyrazolo [4， 3-b] pyridine-6-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000269
[A] N- (5-Bromo-2-methylpyridin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000270
To a solution of 5-bromo-2-methylpyridin-3-amine (20 g， 106 mmol) and Et3N (11.7 g， 116 mmol) in DCM (200mL) was added Ac2O (14.1 g， 139 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 150℃ for 12 h. Afterwards， the mixture solution was concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water， basified with aq. NaHCO3 solution (10 mL) ， and then extracted with EtOAc (10 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to giv a crude title compound (14 g， 66.3％yield) as a solid. MS： 231.7 [M+H] +
[B] 1- (6-Bromo-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1-yl) ethanone
Figure PCTCN2017072837-appb-000271
To a solution of N- (5-bromo-2-methylpyridin-3-yl) acetamide (14 g， 61.1 mmol) in toluene (200 mL) was added Ac2O (21 mL， 183 mmol) ， AcOH (21 mL， 300 mmol) and KOAc (11.7 g， 120  mmol) . The resulting reaction mixture was warmed up to 90 ℃， added CHMe2CH2CH2NO2 (110 mL) and stirred at 90 ℃ for 5 h. After cooling to room temperature， the mixture was poured into water， basified with aq. NaHCO3 solution， and extracted with EtOAc (50 mL x 6) . The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (6.5 g， 44.5％yield) as a solid. MS： 241.06 [M+H] +.
[C] 1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridine-6-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000272
To a stirred solution of 1- (6-bromo-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1-yl) ethanone (6.5 g， 27.04 mmol) in DMA (60 mL) was added Zn (0.416 g， 6.5 mmol) ， DPPF (1.19 g， 2.08 mmol) ， Zn (CN) 2 (2.08 g， 17.55 mmol) and Pd2 (dba) 3 (0.97 g， 0.78 mmol) . The reaction was warmed up to 90℃ before iPrNO2 (19.5 mL) was added， and the resulting mixture was stirred at 120℃ for 5 h. After cooling to room temperature， the mixture was diluted with EtOAc (60 mL) and satd. aq. NaHCO3solution (100mL) . The combined organic layers were dried over anhydrous MgSO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (0.95 g， 24.4％yield) as a solid. MS： 145.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) ： δ8.84 (d， J＝1.5 Hz， 1H) ， 8.74 (s， 1H) ， 8.51 (s， 1H) .
Intermediate F-5
6- (Trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000273
[A] 2-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000274
A mixture solution of 2-chloro-3-nitro-5- (trifluoromethyl) pyridine (80 g， 352.8 mmol) and  SnCl2. 2H2O (320 g， 1.4 mol) in EtOAc (1 L) was stirred at 80 ℃ for 2 h. After TLC (petroleum ether∶ EtOAc ＝ 5∶1) showed that the reaction was completed， the reaction was quenched by pouring into ice cooled satd. aq. NaHCO3 solution (200 mL) . The mixture was extracted with EtOAc (1500 mL) and the organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give desired crude title compound (75 g， 100％yield) as yellow oil. MS： 197.0 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] N- (2-Chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000275
A mixture solution of 2-chloro-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-amine (75 g， 381.6 mmol) and Ac2O (82.5 mg， 808.1 mmol) in pyridine (200 mL) was stirred at 80℃ for 16 h. After cooling to room temperature， it was diluted with EtOAc (500 mL) ， washed with water and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was first purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) and then crystallization in petroleum ether (100 mL) to afford the title compound (65 g， mixture of mono-and bis-Ac protected product， 73％yield) as white solids. MS： 239.0 [M+H] +.
[C] N- (2-Methyl-5- (trifluoromethyl)pyridin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000276
To a mixture of N- (2-chloro-5- (trifiuoromethyl) pyridin-3-yl) acetamide and N-acetyl-N- (2-methyl-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) acetamide (35 g， 146.7 mmol) ， K2CO3 (62.2 g， 450 mmol) ， methyl boroxine (50％in ether， 70 g， 278.8 mmol) and X-phos (14.4 g， 43mmol) in MeCN (250 mL) and water (150 mL) was added Pd (OAc) 2 (3.4 g， 15.1 mmol) And the resulting reaction mixture was stirred at 100℃ for 16 h， After cooling to room temperature， The reaction was diluted with EtOAc (300 mL) ， washed with water (300 mL) and brine (300 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in  vacuo to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) to afford the title compound (20 g， 57％yield) as a gray solid. MS： 219.0 [M+H] +. 1H NMR (400MHz， CHCl3-d1) ： δ8.62 (s， 1H) ， 8.54 (s， 1H) ， 7.11 (br， 1H) ， 2.60 (s， 3H) ， 2.28 (s， 3H) .
[D] 1- (6- (Trifluoromethyl) -1 H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1-yl) ethanone
Figure PCTCN2017072837-appb-000277
To a mixture solution of N- (2-methyl-5- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl) acetamide (25 g， 1 05 mmol) ， KOAc (22 g， 225 mmol) in toluene (280mL) was added AcOH (35 mL) and Ac2O (35 mL) . The reaction mixture was heated to reflux temperatue followed by the addition of CHMe2CH2CH2NO2 (430 mg， 3.6 mmol) . The mixture was stirred at 120℃ for additional 2 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was diluted with EtOAc (300 mL) ， washed with water and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was first purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) and then crystallization in petroleum ether (100 mL) to give the title compound (12.5 g， 54％yield) as a gray solid. MS： 230.1 [M+H] +.
[E] 6- (Trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000278
To a stirred solution of 1- (6- (trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1-yl) ethanone (12.2 g， 53 mmol) in MeOH (100 mL) was added K2CO3 (8.8 g， 64 mmol) and the reaction mixture was heated to 90℃ for 5 min. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) showed that the reaction was completed， the reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated in vacuo and the residue was re-dissolved in EtOAc (100 mL) ， washed with water and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give product crude title compound (6.5 g， 65％yield) as a gray solid. MS： 188.1 [M+H] +. 1H NMR (400MHz， CHCl3-d1) ： δ 11.2 (br， 1H) ， 8.89 (d， J ＝ 1.6 Hz， 1H) ， 8.47 (s， 1H) ， 8.19 (s， 1H) .
Intermediate F-6
5-Methyl-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000279
[A] 2， 6-Dimethylpyridin-3-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000280
To a solution of 2， 6-dimethyl-3-nitropyridine (20g， 130 mmol) in MeOH (100 mL) was added Pd/C (2 g) and the reaction mixture was stirred at 150℃ under H2 atmosphere (1 atm) for 3 h. Afterwards， the mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude title compound (14.7 g， 91.8％yield) as an oil. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] N- (2， 6-Dimethylpyridin-3-yl) acetamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000281
To a solution of 2， 6-dimethylpyridin-3-amine (14.7 g， 0.12mol) ， Et3N (13.3 g， 0.13 mol) in DCM (140 mL) was addedAc2O (36.8 g， 0.36mol) and the resulting mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure， and the residue was diluted with water， basified with aq. NaHCO3 solution (10 mL) ， and extracted with EtOAc (10 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound acetamide (12 g， 60.9％yield) as a white solid. MS： 165.20 [M+H] +
[C] 5-Methyl-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000282
To a solution of N- (2， 6-dimethylpyridin-3-yl) acetamide (12 g， 72.9 mmol) in toluene (200 mL) was added Ac2O (32 mL， 292.3 mmol) ， AcOH (32 mL， 485 mmol) and KOAc (19 g， 194 mmol) . The mixture solution was warmed up to 90℃ followed by the addition of iPrNO2 (16 mL) . The resulting reaction mixture was the stirred at 90℃ for 4 h. After TLC (MeOH∶DCM＝1∶10) showed that the reaction was completed， the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was re-dissolved in MeOH (200 mL) and added K2CO3 (93.7 g， 679 mmol) . The mixture was stirred at 90℃ for another 1 h before it was cooled back to room temperature. The reaction mixture was filtered and filtrate was concentrated in vacuo to give a crude title compound (2 g， 20.5％yield) as a solid. MS： 134.1 [M+H] +. 1HNMR (400MHz， CHCl3-d1) ： δ 13.16 (br. s.， 1H) ， 8.14 (s， 1H) ， 7.89 (d， J＝8.5 Hz， 1H) ， 7.23 (d， J＝8.5 Hz， 1H) ， 2.57 (s， 3H) .
Intermediate G-1a
7-Fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000283
To a stirred mixture solution of 7-fluoro-3-iodo-1H-indazole (5 g， 19.1 mmol， ) and DHP (12.8 g， 153 mmol) in toluene (20 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (435 mg， 3.82 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) ， The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (5.3 g， 80.2％yield) as a white solid. MS： 347.1 [M+H) +.
Intermediate G-1b
7-Fluoro-3- (5-fluoro-4-methylsulfinyl-pyrimidin-2-yl) -1 -tetrahydropyran-2-yl-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000284
[A] 5-Fluoro-4- (methylthio) -2- (tributylstannyl) pyrimidine
Figure PCTCN2017072837-appb-000285
A mixtuie solution of 2-chloro-5-fluoro-4- (methylthio) pyrimidine (619 mg， 3.46 mmol) ， Sn2Bu6 (2.21 g， 3.82 mmol) ， Pd2 (dba) 3 (380 mg， 0.52 mmol) and X-Phos (250 mg， 0.52 mmol) in methyl-THF (10 mL) was stirred at 100 ℃ for 2 h. Aftr TLC (petroleum ether： EtOAc ＝ 40∶1) showed that the reaction was completed， the reaction mixtuire was used directly in the next step without further purification， MS： 435.1 [M+H]+.
[B] 7-Fluoro-3- (5-fluoro-4- (methylthio) pyrimidin-2-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000286
A mixture solution of 7-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (Intermediate G-1a， 900 mg， 2.6 mmol) ， 5-fluoro-4- (methylthio) -2- (tributylstannyl) pyrimidine (3.46 mmol) ， Pd2(dba) 3 (480 mg， 0.42 mmol) ， X-Phos (200 mg， 0.42 mmol) ， and CuI (80 mg， 0.42 mmol) in methyl-THF (5 mL) was stirred at 92℃ for 24 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 40∶1) showed that half of the start material was consumed， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 20∶1 to 6∶1) to afford the title compound (0.37 g， 39％yield) as a solide. MS： 279.0 [M+H] +.
[C] 7-Fluoro-3- (5-fluoro-4- (methylsulfinyl) pyrimidin-2-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000287
To a stirred solution of 7-fluoro-3- (5-fluoro-4- (methylthio) pyrimidin-2-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (1.5 9， 4.44 mmol) in DCM (30 mL) was added m-CPBA (0.92 g， 4.55 mmol) with ice-water bath cooling. Afterwards， the reaction was stirred at 5℃ for 1 h and quenched by the addition of satd. Na2SO3 solution after TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) showed the start material was consumed. The mixture solution was then extracted with DCM (30 mL twice) and the organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 2∶1 to DCM∶EtOAc ＝ 1∶1) to afford the title compound (0.5 g， 13.6％yield) as a solid. MS： 379.0 [M+H] +.
Intermediate G-2
5， 7-Difluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000288
[A] 5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000289
A stirred solution of 2， 3， 5-trifluoro-benzonitrile (15.7g， 100 mmol) and hydrazine hydrate (30 mL) in EtOH (150 mL) was heated at 80℃ for 12 h. After TLC showed the completion of the reaction， the mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 2∶1) to afford the title compound (8 g， 47％yield) a white solid. MS： 170.1 [M+H] +. 1H NMR (400MHz DMSO-d6) ppm 5.49 (s， 2 H) 7.08 -7.23 (m， 1 H) 7.36 (dd， J＝8.78， 2.01 Hz， 1 H) 11.96 (s， 1 H) .
[B] 5， 7-Difluoro-3-iodo-1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000290
To a stirred solution of 5， 7-difluoro-1H-indazol-3-amine (7.5 g， 44.3 mmol) in 6 M H2SO4 (100 mL) was added sodium nitrite (3.97 g， 57.6 mmol) at 0℃. After stirred for 30 min， the above mixture was added slowly to another flask that contains potassium iodine (73.5 g， 443 mmol) and CuI (8.4 g， 44.3 mmol) in H2O (100 mL) and the resulting mixture was stirred at 50℃ for 2 h. After TLC showed that the reaction was completed， the reaction was quenched with aq. Na2SO3 solution (200 mL) ， and extracted with EtOAc (200 mL twice) . The organic layes were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and  concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum∶EtOAc ＝ 20∶1 to 10∶1) to afford the title compound (5.1 g， 41.2％yield) as a yellow solid. MS： 280.9 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz CHCl3-d1) δ 7.01-7.04 (m， 2 H) 10.47 (brs， 1H) .
[C] 5， 7-Difluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000291
To a stirred mixture solution of 5， 7-difluoro-3-iodo-1H-indazole (2.2 g， 7.86 mmol) and DHP (5.29 g， 62.9 mmol) in toluene (20 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (179 mg， 1.57 mmol) and the reaction mixture solution was stirred at 100℃ for 12h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (700 mg， 24.5％yield) as a white solid MS： 365.1 [M+H] +.
Intermediate G-3
5-Chloro-7-fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000292
[A] 5-Bromo-2， 3-difluorobenzaldehyde
Figure PCTCN2017072837-appb-000293
To a stirring solution of 2， 3-difluorobenza ldehyde (35g， 246 mmol) in H2SO4 (100 mL) was added NBS (60 g， 337mmol) in portions at 50℃. After the addition， the reaction mixture was stirred at 60℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction was quenched with ice-water (800 mL) and extracted with EtOAc (800mL three times) The combined organic layers were then washed with satd. aq. NaHCO3 solution (200mL twice) ， and the organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 100∶1～10∶1) to afford the title compound (30 g， 55.2％yield) as yellow oil.
[B] (E) -5-Bromo-2， 3-difluorobenzaldehyde O-methyl oxime
Figure PCTCN2017072837-appb-000294
To a solution of 5-bromo-2， 3-difluorobenzaldehyde (30 g， 135 mmol) in DME (100 mL) was added NH2OMe. HCl (12.7 g， 152 mmol) and K2CO3 (22.2 g， 160 mmol) and the resulting mixture was stirred at 60℃ for 12 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) showed the consumption of the starting material， the solvent was removed under reduced pressure to give a crude product， which waspurified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 500∶1～20∶1) to afford the title compound (15 g， 44.5％yield) as a white solid. MS： 250.1， 252.1 [M+H] +. 1H NMR (400MHz， CHCl3-d1) δ 8.21 (s， 1H) ， 7.76-7.75 (m， 1H) ， 7.35-7.30 (m， 1H) ， 4.02 (s， 1H) .
[C] 5-Bromo-7-fluoro-1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000295
To a solution of (E) -5-bromo-2， 3-difluorobenzaldehyde O-methyl oxime (15 g， 60 mmol) in THF (60 mL) was added NH2NH2 (60 mL， 1170 mmol) and the reaction mixture was stirred  at 90℃ for 48 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 3∶1) showed the complete consumption of starting material， the solvent was removed under reduced pressure. The residue was re-dissolved in EtOAc (100 mL) and washed with water (50 mL twice) . The organic layer was then dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was recrystallizad from EtOAc to afford the title compound (6 g， 46.5 ％yield) as a white solid. MS： 213.1&215.1 [M+H] +.
[D] 5-Bromo-7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000296
To a stirred solution of 5-bromo-7-fluoro-1H-indazole (6 g， 27.9mmol) and 3， 4-dihydro-2H-pyran (2.82 g， 33.5 mmol) in DCM (100 mL) was added TsOH (2 g， 11.2 mmol) at room temperature and stirred for 2 h. The reaction mixture was neutralized with satd. aq. NaHCO3 solution (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gal flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝ 20∶1～5∶1) to afford the title compound (8 g， 76.9 ％yield) as a white solid. 1H NMR(400MHz， CHCl3-d1) δ 8.00-7.99 (m， 1H) ， 7.65 (s， 1H) ， 7.24-7.22 (m， 1H) ， 5.87-5.84 (m， 1H) ， 4.07-4.04 (m， 1H) ， 3.78-3.73 (m， 1H) ， 2.60-2.57 (m， 1H) ， 2.17-2.09 (m， 2H) ， 1.79-1.74 (m， 2H) ， 1.63-1.55 (m， 1H) .
[E] 5-Chloro-7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000297
To a mixture solution of 5-bromo-7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (3 g， 10 mmol) ， Cu2O (0.29 g， 2 mmol) and s-proline (0.46 g， 4 mmol) in n-BuOH (10 mL) was added Me4NCl (2.2 g， 20 mmol) . The resulting reaction mixture was stirred at 150℃ for 2 h under  microwave heating. After cooling to room temperature， the solution was diluted with EtOAc (150 mL) and washed with brine (50 mL twice) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (1g， 39.7％yield) as a white solid.
[F] 5-Chloro-7-fluoro-1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000298
To a stirred solution of 5-chloro-7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (3.56 g， 14 mmol) in DCM (100 mL) was added TFA (31.9 g， 280 mmol) in portions. After the addition， the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. After TLC showed the complete consumption of starting material， the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was re-dissolved in EtOAc (200 mL) and washed with satd. aq. NaHCO3 solution (100 mL) and water. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， whcih was purified by silica get flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 20∶1～1∶1) to afford the title compound (2.1 g， 88.2％yield) as a white solid.
[G] 5-Chloro-7-fluoro-3-iodo-1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000299
To a stirred solution of 5-chloro-7-fluoro-1H-indazole (2.1 g， 12.3 mmol) and KOH (2.76 g， 49.2 mmol) in DMF (70 mL) was added I2 (6.24 g， 24.6 mmol) in portions and after the addition， the mixture was stirred at room temperature for 12 h. The reaction was quenched with aq. Na2SO3 solution (100 mL) ， acidified with 1 N HCl to pH ＝ 7 and extracted with EtOAc (500 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1～1∶1) to afford the title compound (3.1 g， 85.1％yield) as a white solid. MS： 297.0 [M+H] +. 1H NMR (400MHz， CHCl3-d1) δ 7.525-7.520 (m， 1H) ， 7.49 (s， 1H) ， 7.36 (s， 1H) .
[H] 5-Chloro-7-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000300
To a solution of 5-chloro-7-fluoro-3-iodo-1H-indazole (9g， 30 mmol) and 3， 4-dihydro-2H-pyran (3 g， 36 mmol) in DCM (80 mL) was added TsOH (2.06 g， 12 mmol) in portions， and the resulting mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. After TLC showed the complete consumption of starting material， the solution was neutralized with satd. aq. NaHCO3 solution (100 mL) and extracted with EtOAc (200 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 20∶1～5∶1) to afford the title compound (9.8 g， 85.9％yield) as a white solid. 1H NMR (400MHz， CHCl3-d1 ) δ 7.30-7.28 (m， 1H) ， 7.21-7.18 (m， 1H) ， 5.83 (t， 1H) ， 4.07-4.05 (m， 1H) ， 3.74 (t， 1H) ， 2.61-2.58 (m， 1H) ， 2.18-2.09 (m， 2H) ， 1.78-1.74 (m， 2H) ， 1.64-1.62 (m， 1H) .
Intermediate G-4
7-Fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000301
[A] 7-Fluoro-1H-indazole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000302
To a solution of 5-bromo-7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (7.2 g， 24.0 mmol) and Pd (PPh3) 4 (2.7 g， 2.4 mmol) in DMF (50 mL) was added Zn (CN) 2 (5.6 g， 48 mmol) in one portion and the reaction mixture was stirred at 120℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was filtered， and the filtrate was quenched with water (200 mL) and extracted with EtOAc (500 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1～1∶1 then DCM∶MeOH ＝ 100∶1～10∶1) to afford the title compound (1.3 g， 34.2％yield) as a white solid. MS： 162.2 [M+H] +.
[B] 7-Fluoro-3-iodo-1H-indazole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000303
To a stirred solution of 7-fluoro-1H-indazole-5-carbonitrile (1.28 g， 8 mmol) and KOH (1.8 g， 32 mmol) in DMF (20 mL) was added I2 (4 g， 16.0 mmol) in portions， and after the addition， the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. After TLC showed the complete consumption of starting material， the reaction was quenched with aq. Na2SO3 solution (200 mL) ， acidified with 1 N HCl to pH ＝ 7， and extracted with EtOAc (300 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1～1∶1) to afford the title compound (2 g， 89.3％yield) as a yellow solid. 1H NMR (300MHz， CHCl3-d1) δ 14.63 (s， 1H) ， 7.98 (s， 1H) ， 7.85-7.82 (d， 1H， J＝10.8Hz) .
[C] 7-Fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-indazole-5-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000304
To a stirred mixture solution of 7-fluoro-3-iodo-1H-indazole-5-carbonitrile (2 g， 6.97 mmol) and DHP (4.69 g， 5.1 mL， 55.7 mmol) in toluene (150 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (159 mg， 1.39 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was heated at 100℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (1.6 g， 61.9％yield) as a white solid. MS：372.1 [M+H] +.
Intermediate G-5
7-Fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [4， 3-c] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000305
[A] 4-Chloro-5-fluoronicotinaldehyde
Figure PCTCN2017072837-appb-000306
To a stirred solution of LDA (114.5 mL， 229 mmol) in THF (200 mL) was added 4-chloro-3-fluoropyridine (15 g， 114.5 mmol) dropwise in THF (50 mL) at -78℃. After the addition， the mixture was stirred at -78 ℃ for 1 h before DMF (25 g， 343.5 mmol) was added dropwise and the resulting reaction mixture was stirred at -78℃ for another 3 h. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution and extracted with EtOAc (200 mL twice) ， The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 20∶1 to 5∶1) to afford the title compound (8 g， 44.0％yield) as a yellow solid. 1H NMR (300MHz， CHCl3-d1) δ 8.71 (s， 1 H) ， 8.89 (s， 1 H) ， 10.47 (s， 1 H) .
[B] 7-Fluoro-1H-pyrazolo [4， 3-c] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000307
A mixture solution of 4-chloro-5-fluoronicotinaldehyde (12.5 g， 78.6 mmol) and hydrazine (19.6 g， 392.5 mmol) in n-BuOH (200 mL) was stirred at 130℃ for 20 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) showed the starting material was consumed， the solvent was removed under reduced pressure. The residuel was re-dissolved in EtOAc (500 mL) ， and washed with water， brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (7 g， 65％yield) as a yellow solid. MS： 138.0 [M+H] +.
[C] 7-Fluoro-3-iodo-1H-pyrazolo [4， 3-c] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000308
To a stirred solution of 7-fluoro-1H-pyrazolo [4， 3-c] pyridine (7.0 g， 51.1 mmol) and potassium carbonate (11.5 g， 204.4 mmol) in DMF (100 mL) was added iodine (26.2 g， 102.2 mmol) in portions in ice-water bath. After the addition， the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h before it was quenched with satd. aq， NH4Cl solution and extracted with EtOAc (200 mL twice) . The combined organic layers were washed with water， brine， dried over anhydrous Na2SO4， and concentrated in vacuo to a crude title compound (5.28 g， 40％yield) as a yellow solid. MS： 263.9 M+H] +. 1H NMR (300 MHz， MeOH-d4) δ ppm 8.34 (d， J＝3.20 Hz， 1 H) ， 8.65 (d， J＝1.88 Hz， 1 H) .
[D] 7-Fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [4， 3-c] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000309
To a stirred mixture solution of 7-fluoro-3-iodo-1H-pyrazolo [4， 3-c] pyridine (5 g， 19 mmol) and DHP (12.8 g， 152 mmol) in toluene (20 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (434 mg， 3.8 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (3 g， 45.5％yield) as a white solid. MS: 348.1 [M+H] +.
Intermediate G-6
2- [ (5， 7-Difluoro-3-iodo-indazol-1-yl) methoxy] ethyl-trimethyl-silane
Figure PCTCN2017072837-appb-000310
To a stirred mixture solution of 5， 7-difluoro-3-iodo-1H-indazole (Intermediate G-2/Step B， 2.2 g， 7.86 mmol) and NaH (943 mg， 23.58 mmol) in DMF (20 mL) was added (2-(chloromethoxy) ethyl) trimethylsilane (1.31g， 23.58 mmol) dropwise at 0℃ and stirred for 0.5 h. Afterwards， the reaction mixture was diluted with water (30 mL) and extracted with EtOAc (30 mL twice) The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) to afford the title compound (2.4 g， 75％yield) as a solid. MS： 411.1 [M+H] +.
Intermediate G-7
7-Fluoro-3-iodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000311
[A] 7-Fluoro-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000312
To a solution of 5-bromo-7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (10 g， 33.3 mmol) and 2， 4， 6-trimethyl-1， 3， 5， 2， 4， 6-trioxatriborinane (5 g， 40 mmol) in DMF (30 mL) was added Pd (PPh3) 4 (1.92 g， 1.67 mmol) and K2CO3 (13.8g， 100 mmol) in one portion and the resulting reaction mixture was stirred at 120℃ for 4 h. After cooling to room temperature， the mixture solution was diluted with EtOAc (300 mL) and washed with brine (100 mL three times) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a cride product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 20∶1～5∶1) to afford the title compound (4.5 g， 57.7％yield) as a white solid. MS： 151.3 [M+H-84] +.
[B] 7-Fluoro-5-methyl-1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000313
To astirred solution of 7-fluoro-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (5.8 g， 24.7 mmol) in DCM (50 mL) was added TFA (28 g， 247 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. After TLC showed the complete consumption of starting material， the reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was re-dissolved in EtOAc (200 mL) . The organic phase was washed with satd. aq. NaHCO3 solution (100 mL) ， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (4.5 g) as a white solid. MS： 151.3 [M+H] +.
[C] 7-Fluoro-3-iodo-5-methyl-1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000314
To a stirred solution of 7-fluoro-5-methyl-1H-indazole (4.5 g 24.7 mmol) and KOH (5.5 g， 98.8 mmol) in DMF (50 mL) was added I2 (12.5 g， 49.4 mmol) in portions at room temperature and stirred for 12 h. After TLC showed the complete consumption of the starting material， the reaction was quenched with aq. Na2SO3 solution (200 mL) ， acidified with 1 N HCl to pH ＝ 7， and extracted with EtOAc (500 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (5.2 g) as a white solid. MS： 276.1 [M+H] +.
[D] 7-Fluoro-3-iodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000315
To a stirred solution of 7-fluoro-3-iodo-5-methyl-1H-indazole (5.2 g 15.0 mmol) and 3， 4-dihydro-2H-pyran (1.51 g， 18 mmol) in DCM (60 mL) was added TsOH (1.03 g， 6 mmol) at room temperature and stirred for 3 h. After TLC showed the complete consumption of the starting material， the mixture was neutralized with satd. aq. NaHCO3 solution (100 mL) and extracted with EtOAc (300 mL three times) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified first by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 20∶1～5∶1) and then Prep-HPLC to give title compound (3.2 g， 59.2％yield) as a white solid. MS： 383.0， 277.0 [M+Na] + and [M+H-84] +. 1HNMR (400MHz， CHCl3-d1) δ ppm 7.04-7.00 (m， 2H) ， 5.84-5.81 (m， 1H) ， 4.09-4.06 (m， 1H) ， 3.77-3.72 (m， 1H) ， 2.63-2.59 (m， 1H) ， 2.47 (s， 3H) ， 2.19-2.11 (m， 2H) ， 1.79-1.76 (m， 2H) ， 1.74-1.62 (m， 1H) .
Example 1
(+) - (1R， 2S， 4R， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000316
[A] (+) -Methyl (1R， 2S， 4R， 5S) -2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000317
A solution of (+) -methyl (1R， 2S， 4R， 5S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (Intermediate B-1， 400 mg， 1.6 mmol) in TFA/DCM (8 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 3 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness to give a crude title compound (500 mg) as yellow gum. MS： 156.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (+) -methyl (1R， 2S， 4R， 5S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-l) amino] bicyclo [3.1.0] hexane- 4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000318
A stirred mixture solution of (+) -methyl (1R， 2S， 4R， 5S) -2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (500 mg， 1.6 mmol) ， 2， 4-dichloro-5-fiuoro-pyrimidine (334 mg， 2 mmol) and DIPEA (1.3 g， 10 mmol) in THF (20 mL) was heated at 60℃ for 16 h Afterwards， the solvent was evaporated to dryness to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％gradient) to afford the title compound (400 mg， 89％yield) as a yellow solid. MS： 286.2 [M+H] +.
[C] (+) -Methyl (1R， 2S， 4R， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] - pyridine-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000319
A stirred mixture solution of 5-fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 348 mg， 1 mmol) ， bis (pinacolato) diboron (348 mg， 1.37 mmol) ， KOAc (245 mg， 2.5 mmol) and Pd (dppf)Cl2 (70 mg) in dioxane (12 mL) was heated at 100 ℃ under microwave heating for 30 min. After cooling to room temperature， (+) -methyl (1R， 2S， 4R， 5S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-l) amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (400 mg， 1.39 mmol) ， Cs2CO3 (650 mg， 2 mmol) and water (2 mL) were added to the above mixture and re-heated at 130℃ under microwave heating for additional 1 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％gradient) to afford the title compound (30 mg， 6％yield) as a yellow solid. MS： 471.2 [M+H] +.
[D] (+) - (1R， 2S， 4R， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000320
A solution of (+) -methyl (1R， 2S， 4R， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (30 mg， 0.06 mmol) and LiOH monohydrate (200 mg， 4.7 mmol) in THF/water (10 mL， 1∶1) was  stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the mixture was concentrated under vacuum to give a crude title compound (300 mg) as yellow gum. MS： 457.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (+) - (1E， 2S， 4R， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000321
A solution of (+) - (1R， 2S， 4R， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (300 mg， 0.06 mmol) in TFA/DCM (5 mL/2 mL) was stirred at room temperature for 5 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness and the residue was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (3 mg， 16％yield) as a white solid. MS： 373.2 [M+H] +.
Example 2
(+ or -) - (1R， 2S， 4S， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000322
[A] (+ or -) -Methyl (1R， 2S， 4S， 5S) -2-aminobicyclor3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000323
A solution of (+ or -) -methyl (1R， 2S， 4S， 5S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] -hexane-4-carboxylate (Intermediate B-3， 900 mg， 3.5 mmol) in TFA/DCM (20 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 3 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure and afforded a crude title compound (900 mg) as yellow gum. MS： 156.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (+ or -) -Methyl (1R， 2S， 4S， 5S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] - hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000324
A stirred mixture solution of (+ or -) -methyl (1R， 2S， 4S， 5S) -2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (900 mg， 3.5 mmol) ， 2， 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (1.5 g， 8.9 mmol) and DIPEA (10 g， 77.5 mmol) in THF (20 mL) was heated at 60℃ for 16 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％gradient) to afford the title compound (500 mg， 50％yield) as a yellow solid MS： 286.2 [M+H] +.
[C] (+ or -) -Methyl (1R， 2S， 4S， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000325
A stirred mixture solution of 5-fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 348 mg， 1 mmol) ， bis (pinacolato) diboron (348 mg， 1.37 mmol) ， KOAc (245 mg， 2.5 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (70 mg) in dioxane (12 mL) was heated at 100℃ under microwave heating for 30 min. After cooling to room temperature， (+ or -) -methyl  (1R， 2S， 4S， 5S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-l) amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (400 mg， 1.39 mmol) ， Cs2CO3 (650 mg， 2 mmol) and water (2 mL) were added to the above reaction mixture and re-heated at 130℃ under microwave heating for an additional 1 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％gradient) to afford the title compound (25 mg， 5％yield) as a yellow solid. MS： 471.2 [M+H] +.
[D] (+ or -) - (1R， 2S， 4S， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000326
A mixture solution (+ or -) -methyl (1R， 2S， 4S， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (25 mg， 0.05 mmol) and LiOH monohydrate (50 mg， 1.2 mmol) in THF/water (20 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the reaction mixture was acidified with 1N HCl to pH ＝ 5 and extracted with EtOAc. The organic layer was then washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (50 mg) as yellow gum. MS： 457.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (+ or -) - (1R， 2S， 4S， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -pyrimidin- 4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000327
A solution of (+ or -) - (1R， 2R， 4R， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (50 mg， 0.05 mmol) in TFA/DCM (6 mL/3 mL) was stirred at room temperature for 16 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dtyness under reduced pressure to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (2 mg， 11％yield) as a white solid. MS： 373.2 [M+H] +.
Example 3
(- or +) - (1S， 2R， 4R， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000328
[A] (- or +) -Methyl (1S， 2R， 4R， 5R) -2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000329
A solution of (- or +) -methyl (1S， 2R， 4R， 5R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] -hexane-4-carboxylate (Intermediate B-4， 900 mg， 3.5 mmol) in TFA/DCM (15 mL， 2∶1) was stirred at room temperature for 3 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure and afforded a crude title compound (1 g) as yellow gum. MS： 156.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (- or +) -Methyl (1S， 2R， 4R， 5R) -2- [ (2-chloro-5-f1uoro-pyrimidin-4- yl) amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000330
A stirred mixture solution of (- or +) -methyl (1S， 2R， 4R， 5R) -2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (1 g， 3.5 mmol) ， 2， 4-dichloro-5-f1uoro-pyrimidine (2 g， 11.9 mmol) and DIPEA (10 g， 77.5 mmol) in THF (20 mL) was heated at 60℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％gradient) to afford the title compound (600 mg， 60％yield) as a yellow solid. MS： 286.2 [M+H] +.
[C] (- or +) -Methyl (1S， 2R， 4R， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000331
A stirred mixture solution of 5-fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 348 mg， 1 mmol) ， bis (pinacolato) diboron (348 mg， 1.37 mmol) ， KOAc (245 mg， 2.5 mmol) and Pd (dppf) Cl2 (70 mg) in dioxane (12 mL) was heated at 100℃ under microwave heating for 30 min. After cooling to room temperature， (- or +) -Methyl (1S， 2R， 4R， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4- carboxylate (400 mg， 1.39 mmol) ， Cs2CO3 (650 mg， 2 mmol) and water (2 mL) were then added to the above mixture and the resulting reaction mixture was re-heated at 130℃ under microwave heating for another 1 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed  with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％gradient) to afford the title compound (40 mg， 6％yield) as a yellow solid. MS： 471.2 [M+H] +.
[D] (- or +) - (1S， 2R， 4R， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000332
A mixture solution of (- or +) -methyl (1S， 2R， 4R， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] -hexane- 4-carboxylate (80 mg， 0.17 mmol) andLiOH monohydrate (200 mg， 4.7 mmol) in THF/water (20 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 2 h Afterwards， the mixture was acidified with 1N HCl to pH ＝ 5 and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (50 mg) as yellow gum. MS： 457.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (- or +) - (1S， 2R， 4R， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -pyrimidin- 4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000333
A solution of (- or +) - (1S， 2R， 4R， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydr opyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (120 mg， 0.26 mmol) in TFA (5 mL) was stirred at room temperature for 5 h. Afterwards， the  solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (5 mg， 12％yield) as a white solid. MS：373.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 0.63 (td， J＝7.78， 5.77 Hz， 1 H) 0.71 -0.82 (m， 1 H) 1.49 (ddd， J＝13.61， 9.85， 8.16 Hz， 1 H) 1.69-1.79 (m， 1 H) 1.88 (dq， J＝9.76， 4.11 Hz， 1 H) 2.43 (dd， J＝13.68， 7.91 Hz， 1 H) 2.97-3.06 (m， 1 H) 5.20 -5.34 (m， 1 H) 8.16 (d， J＝3.51 Hz， 1 H) 8.53 (s， 1H) 8.62 (dd， J＝8.16， 2.64 Hz， 1 H) .
Example 4
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000334
[A] (-) -Methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000335
A mixture solution of (-) -methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (Intermediate B-7/step B， 300 mg， 1.1 mmol) ， hexa-n-butylditin (1 mL， 1.98 mmol) and Pd (PPh3) 4 (200 mg) in dioxane (16 mL) was heated at 125℃ under microwave heating for 1 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 400 mg， 1.1 mmol) and Pd(PPh3) 4 (200 mg) were added to the above mixture and the resulting mixture was re-heated at 145℃ for additional 1 h After cooling to room temperature， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％gradient) to afford the  title compound (150 mg， 31％yield) as a yellow solid. MS： 471.2 [M+H] +.
[B] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo[3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000336
A mixture solution of (-) -methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (150 mg， 0.32 mmol) and LiOH monohydrate (200 mg， 4.7 mmol) in THF/water (20 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 2 h before the reaction mixture was acidified with 1N HCl to pH ＝ 5 and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo give a crude title compound (120 mg) as yellow gum. MS： 457.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-_ - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000337
A solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (120 mg， 0.26 mmol) in TFA (5 mL) was stirred at room temperature for 5 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (15 mg， 15％yield) as a white solid. MS： 373.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.28 -0.45 (m， 1 H) 0.77 -0.90 (m， 1 H) 1.57 -  1.81 (m， 3 H) 2.02 (dt， J＝13.18， 7.97 Hz， 1 H) 3.00-3.15 (m， 1 H) 4.95 (br. s.， 1 H) 8.10 (d， J＝4.52 Hz， 1 H) 8.35 (d， J＝4.02 Hz， 1 H) 8.45 (dd， J＝8.66， 2.38 Hz， 1 H) 8.68 (dd， J＝2.51， 1.51 Hz， 1 H) 11.69 -12.73 (m， 1 H) 14.39 (br. s.， 1 H) .
Example 5
(-) - [ (1S， 2 R， 4S， 5R) -2- [ [5-F luoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] methanol
Figure PCTCN2017072837-appb-000338
[A] (-) - [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl]  methanol
Figure PCTCN2017072837-appb-000339
To a stirred solution of (-) -methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] -hexane-4-carboxylate (Intermediate B-7/step B， 400 mg， 1.39 mmol) in THF (5 mL) was added LiBH4 portion-wise at 40℃ and the resulting mixture was stirred at 40℃ for 2 h. The reaction was quenched with aq. KOH solution at -20℃ and then extracted with DCM. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％gradient) to give the title compound (280 mg， 78％yield) as a white solid. MS： 258.1 [M+H] +.
[B] (-) - [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] methanol
Figure PCTCN2017072837-appb-000340
In analogy to the synthesis of example 4/step A， (-) - [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] methanol (258 mg， 1 mmol) was used to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum， 0～100％gradient) to afford the title compound (80 mg， 18％yield) as a yellow solid. MS： 443.2 [M+H] +.
[C] (-) - [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] methanol
Figure PCTCN2017072837-appb-000341
In analogy to the synthesis of example 4/step C， (-) - [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] methanol (80 mg， 0.18 mmol) was used to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (10 mg， 15％yield) as a white solid. MS： 359.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.16 -0.29 (m， 1 H) 0.70 (q， J＝3.93 Hz， 1 H) 0.94 -1.10 (m， 1 H) 1.35 -1.46 (m， 1 H) 1.65 -1.77 (m， 1 H) 1.90 (dt， J＝13.05， 7.65 Hz， 1 H) 2.29 -2.42 (m， 1 H) 4.54 (t， J＝5.02 Hz， 1 H) 4.85 (br. s.， 1 H) 7.63 (d， J＝7.28 Hz， 1 H) 8.29 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.48 (d， J＝7.03 Hz， 1 H) 8.64 (br. s.， 1 H) 14.15 (s， 1 H) .
Example 6
(-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000342
[A] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -2-bicyclo [3.1.0] - hexanyl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000343
A stirred mixture solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (Intermediate B-7/step C， 500 mg， 1.84 mmol) ， DPPA (800 mg， 2.9 mmol) and TEA (808 mg， 8 mmol) in toluene (10 mL) was heated at 100℃ for 1 h. After cooling to room temperature， pyrrolidine (500 mg， 6.76 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 30 min. The mixture was then concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～80％gradient) to afford the title compound (420 mg， 67％ yield) as a white solid. MS： 340.2 [M+H] +.
[B] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000344
In analogy to the synthesis of example 4/step A， (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -2-bicyclo [3.1.0] -hexanyl] pyrrolidine-1-carboxamide (300 mg， 0.88 mmol) was used to give a crude product， which was then purified by silica gel flash  chromatography (MeOH/DCM， 0～10％gradient) to afford the title compound (140 mg， 30％yield) as a yellow solid. MS： 525.1 [M+H] +.
[C] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl)pyrimidin-4- yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000345
In analogy to the synthesis of example 4/step C， (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2- bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrrolidine-1-carboxamide (140 mg， 0.27 mmol) was used to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (20 mg， 15％yield) as a white solid. MS： 441.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.26 -0.43 (m， 1 H) 0.99 (q， J＝4.02 Hz， 1 H) 1.25 -1.39 (m， 1 H) 1.54 -1.63 (m， 1 H) 1.68 -1.86 (m， 5 H) 2.12 (dt， J＝12.80， 7.53 Hz， 1 H) 3.23 (t， J＝6.65 Hz， 4 H) 4.35 (br. s.， 1 H) 4.80 (dd， J＝1.76， 0.75 Hz， 1 H) 5.79 (d， J＝6.27 Hz， 1 H) 8.15 (br. s.， 1 H) 8.16 (br. s.， 1 H) 8.36 (d， J＝4.02 Hz， 1 H) 8.46 (dd， J＝8.53， 2.51 Hz， 1 H) 8.68 (dd， J＝2.51， 1.51 Hz， 1 H) 13.92 -14.69 (m， 1 H) .
Example 7
(-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000346
[A] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -2- bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000347
To a stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -N2- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) bicyclo [3.1.0] -hexane-2， 4-diamine (Intermediate B-7， 300 mg， 0.76 mmol) and TEA (500 mg， 5.0 mmol) in DCM (10 mL) was added benzoyl chloride (214 mg， 1.52 mmol) dropwise at 0℃. After the addition， the resulting mixture was allowed to warm up to room temperature and stirred for 2 h. The mixture was then evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％gradient) to afford the title compound (132 mg， 50％yield) as a solid. MS： 347.2 [M+H] +.
[B] (-) - N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000348
In analogy to the synthesis of example 4/step A， (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide (100 mg， 0.38 mmol) was used to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～100％gradient) to afford the title compound (100 mg， 49％yield) as a yellow solid. MS： 532.1 [M+H] +.
[C] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin -4- yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000349
In analogy to the synthesis of example 4/step C， (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2- bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide (100 mg， 0.19 mmol) was used to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (15 mg， 17％yield) as a white solid. MS： 448.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.35 -0.45 (m， 1 H) 1.03 -1.12 (m， 1 H) 1.39 -1.52 (m， 1 H) 1.64 -1.72 (m， 1 H) 1.76 -1.86 (m， 1 H) 2.23 (dt， J＝12.67， 7.59 Hz， 1 H) 4.60-4.71 (m， 1 H) 4.88 (br. s.， 1 H) 7.41 -7.57 (m， 3 H) 7.85-7.91 (m， 2 H) 8.07 (br. s.， 1 H) 8.35 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.43 (d， J＝7.28 Hz， 1 H) 8.49 (dd， J＝8.53， 2.76 Hz， 1 H) 8.68 (dd， J＝2.64， 1.63 Hz， 1 H) 13.93-14.64 (m， 1 H) .
Example 8
(-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -2-phenyl-acetamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000350
In analogy to the synthesis of example 7， 2-phenylacetyl chloride was used in step A. Following subsequent Stille coupling (step B) and de-protection of THP (step C) ， the title compound (12 mg， 32％yield) was obtained after Prep-HPLC purification as a white solid. MS： 462.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 0.56 -0.68 (m， 1 H) 0.99-1.12 (m， 1 H) 1.34 (dt， J＝12.96， 10.15 Hz， 1 H) 1.75-1.86 (m， 1 H) 1.89 -1.98 (m， 1 H) 2.49 (dt， J＝13.08， 7.76 Hz， 1 H) 2.68 (s， 1 H) 3.55 (s， 2 H) 4.62 (dd， J＝7.59， 5.21 Hz， 1 H) 5.14 (br. s.， 1 H) 7.22-7.30 (m， 1 H) 7.30-7.34 (m， 4 H) 8.33 (d， J＝5.14 Hz， 1 H) 8.37 -8.44 (m， 1 H) 8.62 -8.67 (m， 1 H) .
Example 9
1- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] ethanol
Figure PCTCN2017072837-appb-000351
[A] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -N-methoxy-N-methyl-bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000352
To a stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (Intermediate B-7/step C， 240 mg， 0.89 mmol) in DCM (15 mL) was added the Weinreb amine (262 mg， 2.67 mmol) ， HATU (1.32 g， 4.0 mmol) and DIEPA (1.29 g， 10 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight. Brine was added and the mixture was extracted with DCM twice. The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 30～70％gradient) to afford the title compound (210 mg， 75％yield) as light yellow oil. MS： 315.1 [M+H] +.
[B] (-) -1 - [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4-bicyclo [3.1.0] - hexanyl] ethanone
Figure PCTCN2017072837-appb-000353
To a stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-hloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -N-methoxy-N-methyl-bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide (170 mg， 0.54 mmol) in THF (10 mL) was added MeMgBr (3.0 M in ether， 200μL， 0.60 mmol) at-78℃ under N2 protection. The resulting mixture was stirred at-78℃ for 1 h before it was allowed to warm up to-40℃. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution and the mixture was extracted with EtOAc twice. The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (160 mg) as light yellow oil. MS： 270.1 [M+H] +. This crude productwas used directly in the next step without further purification.
[C] 1- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl)amino] -4-bicyclo [3.1.0] - hexanyl] ethanol
Figure PCTCN2017072837-appb-000354
To a stirred solution of crude (-) -1- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4-bicyclo [3.1.0] -hexanyl] ethanone (1 60 mg， 0.59 mmol) in MeOH (15 mL) was added NaBH4 (82 mg， 2.16 mmol) at room temperature and stirred for 4 h. The mixture was evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 20～70％gradient) to afford the title compound (113 mg， 77％yield over 2 steps) as light yellow oil. MS： 272.1 [M+H] +.
[D] 1- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] lethanol
Figure PCTCN2017072837-appb-000355
To a stirred solution of 1- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -ethanol (113 mg， 0.42 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd (PPh3) 4 (50 mg， 0.043 mmol) and Bu6Sn2 (500 mg， 0.86 mmol) and the resulting mixture  was heated to reflux for 1h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 170 mg， 0.50 mmol) and Pd (PPh3) 4 (50 mg， 0.043 mmol) were added to the above solution and the resulting solution was re-heated to 1 40℃ under microwave heating for 1 h. The reaction was allowed to cool back to room temperature， and volatiles were removed under reduce pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 20～70％gradient) to afford the title compound (34 mg， 15％yield) as light yellow oil. MS： 457 1 [M+H] +.
[E] 1- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] ethanol
Figure PCTCN2017072837-appb-000356
A solution of 1- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] ethanol (34 mg， 0.074 mmol) in 30％TFA in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 2 h. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the residue was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (2.3 mg， 8％yield) as white powder. MS： 373.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.55 (s， 2 H) ， 8.14 (d， J＝4 Hz， 1 H) ， 5.00-5.18 (m， 1 H) ， 3.52-3.69 (m， 1 H) ， 2.20-2.39 (m， 1 H) ， 2.04 (s， 1 H) ， 1.78-1.91 (m， 1 H) ， 1.58-1.73 (m， 1 H) ， 1.1 9 (d， J＝6 Hz， 3 H) ， 0.90-1.09 (m， 1 H) ， 0.78 (d， J＝5 Hz， 1 H) ， 0.41 (d， J＝5 Hz， 1 H) .
Example 10
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N， N-dimethyl-bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000357
[A] (-) - (1S， 2R，4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N， N-dimethyl-bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000358
To a solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (example 4/step B， 28 mg， 0.061 mmol) in DCM (15 mL) was added dimethylamine HCl salt (20 mg， 0.25 mmol) ， HATU (114 mg， 0.30 mmol) and DIPEA (300 mg， 2.33 mmol) and the resulting mixture solution was stirred at room temperature overnight. Aqueous HCl solution was added to adjust pH to 3-4 and the mixture was extracted with DCM twice. The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to afford a crude title compound (35 mg) as yellow oil. MS： 484.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purifications.
[B] (-) - (1S， 2R ， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl)pyrimidin-4- yl] amino] -N， N-dimethyl-bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000359
The crude (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b]pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N， N-dimethyl-bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide (35 mg， 0.072 mmol) was treated with 30％TFA in DCM (5 mL) for 2 h at room temperature. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the residue was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (10.6 mg， 43％yield over3 steps) as white powder. MS：400.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.47-8.64 (m， 2 H) ， 8.16 (d， J＝4 Hz， 1 H) ， 5.03-5.18 (m， 1 H) ， 3.51-3.61 (m， 1 H) ， 3.24 (s， 3 H) 3.00 (s， 3 H) , 2.07-2.23 (m， 1 H) ， 1.65-1.90 (m， 3 H) ， 0.90-1.07 (m， 1 H) ， 0.37-0.51 (m， 1 H) .
Example 11
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N- (2-methoxyethyl) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000360
[A] (-) - (1S， 2R, 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N- (2-methoxyethyl) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000361
To a stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (example 4/step B， 28 mg， 0.061 mmol) in DCM (15 mL) was added 2-methoxyethanamine (20 mg， 0.25 mmol) ， HATU (114 mg， 0.30 mmol) and DIPEA (300 mg， 2.33 mmol) and the resulting mixture solution was stirred at room temperature overnight. Aqueous HCl solution was added to adjust pH to 3-4 and the mixture was extracted with DCM twice. The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4 ， filtered， and concentrated in vacuo to afford a crude title compound (48mg) as yellow oil. MS： 514.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -N- (2-methoxyethyl)bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000362
The crude (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N- (2-methoxyethyl) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide (48 mg) was treated with 30％TFA in DCM (5 mL) for 2 h at room temperature. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the residue was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (6.7 mg， 26％yield over 2 steps) as white powder. MS： 430.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.51-8.60 (m， 2 H) 8.16 (d， J＝4 Hz， 1 H) 5.10 (t， J＝11 Hz， 1 H) 3.50 (d， J＝5 Hz， 2 H) 3.39-3.45 (m， 2 H) 3.39 (s， 3 H) 3.14 (td， J＝8， 4 Hz， 1 H) 2.22 (dt， J＝13， 8 Hz， 1 H) ， 1.81-1.92 (m， 1 H) ， 1.54-1.74 (m， 2 H) ， 0.96-1.04 (m， 1 H) ， 0.43-0.55 (m， 1 H) .
Example 12
(-) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4-(methoxymethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000363
[A] (-) -2-Chloro-5-fluoro-N- ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (methoxymethyl) bicyclo [3.1.0]hexan-2- yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000364
To a stirred solution of (-) - [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] methanol (example 5A， 150 mg， 582 mmol) in THF (20 mL) was  added sodium hydride (34.9 mg， 1.46 mmol) and iodomethane (124 mg， 873μmol) at room temperature and the resulting reaction mixture was stirred for 3 h. The reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution and extracted with EtOAc twice. The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 20～70％gradient) to afford the title compound (50 mg， 25％yield) as light yellow oil. MS： 272.1 [M+H] +.
[B] (-) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yi-pyrazoio [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (methoxymethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000365
To a stirred solution of (-) -2-chloro-5-fluoro-N- ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4-(methoxymethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrimidin-4-amine (50 mg， 184μmol) in dioxane (10 mL) was added Pd (PPh3) 4 (42.5 mg， 36.8μmol) and Bu6Sn2 (213 mg， 368μmol) and the resulting mixture was heated to reflux for 2 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 77 mg， 221 μmol) and Pd (PPh3) 4 (42.5 mg， 36.8 μmol) were added to the above mixture and the resulting mixture was re-heated to 140℃ under microwave heating for 1 h. After cooling down and removal of the volatiles， the residue was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 20～80％gradient) to afford the title compound (45 mg， 54％yield) as light yellow oil. MS： 457.1 [M+H] +.
[C] (-) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyndin-3-yl) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (methoxymethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000366
(-) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N-[ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (methoxymethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrimidin-4-amine (48 mg， 0.1 mmol) was treated with 30％TFA in DCM (5 mL) for 30 min at room temperature. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the residue was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (3.3 mg， 9％yield) as white powder. MS： 373.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.39-8.66 (m， 2 H) ， 8.22 (d， J＝7 Hz， 1 H) ， 5.26-5.45 (m， 1 H) ， 3.60 (d， J＝7 Hz， 2 H) ， 3.39 (d， J＝3 Hz， 3 H) ， 2.40-2.60 (m， 1 H) ， 2.05 (d， J＝6 Hz， 1 H) ， 1.85-2.00 (m， 1 H) ， 1.63 (brs， 1 H) ， 1.54 (brs， 1 H) ， 1.00-1.16 (m， 1 H) ， 0.56-0.75 (m， 1 H) .
Example 13
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N- (1-methylpyrazol-4-yl) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000367
[A] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N- (1-methylpyrazol-4-yl) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000368
To a stirred mixture solution of EDC (56 mg， 292μmol) ， DMAP (75 mg， 61 3μmol) ， and 1-methyl-1H-pyrazol-4-amine (18 mg， 184 μmol) in DCM (15 mL) was added (-) -(1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicycle- [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (example 4/step B， 56 mg， 123μmoL) and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the crude product (1 32 mg) was used directly in the next step without further purification. MS： 536 1 [M+H] +.
[B] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -N- (1-methylpyrazol-4-yl) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000369
To the crude (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N- (1-methylpyrazol-4-yl) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide (132 mg， 0.25 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (5 g， 3.38 mL， 43.9 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. After the mixture solution was concentrated under reduced pressure， the crude product was subjected to Prep-HPLC purification to afford the title compound (7 mg， 13％yield over 2 steps) as white powder. MS： 452.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH) δ 8.47-8.69 (m， 2 H) ， 8.17 (d， J＝4 Hz， 1 H) ， 7.90 (s， 1 H) ， 7.53 (s， 1 H) ， 5.1 0-5.18 (m， 1 H) ， 3.88 (s， 3 H) ， 3.20-3.28 (m， 1 H) ， 2.19-2.33 (m， 1 H) ， 1.87-1.98 (m， 1 H) ， 1.63-1.81 (m， 2 H) ， 1.00-1.13 (m， 1 H) ， 0.43-0.58 (m， 1 H) .
Example 14
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N- (3-pyridyl) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000370
In analogy to the synthesis of example 13， pyridin-3-amine was used in step A. After de-protection of THP (step B) ， Prep-HPLC purification then afforded the title compound (11.1 mg， 19％yield over 2 steps) as white powder. MS： 449.1 [M+H] +.1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.80 (d， J＝2 Hz， 1 H) ， 8.56 (brs， 2 H) ， 8.28 (brs， 2 H) ， 8.18 (d， J＝4 Hz， 1 H) ， 7.31-7.52 (m， 1 H) ， 5.09-5.26 (m， 1 H) ， 2.20-2.34 (m， 2 H) ， 1.83 (brs， 3 H) ， 1.10 (brs， 1 H) ， 0.54 (d， J＝6 Hz， 1 H) .
Example 15
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -N- (2-Chloro-4-pyridyl) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3，4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000371
In analogy to the synthesis of example 13， 2-chloropyridin-4-amine was used in step A. After de-protection of THP (step B) ， Prep-HPLC purification then afforded the title ompound (6.2 mg， 10％yield over 2 steps) as white powder. MS： 483.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH) δ 8.47-8.71 (m， 2 H) ， 8.1 5-8.29 (m， 2 H) ， 7.87 (d， J＝2 Hz， 1 H) ， 7.56 (dd， J＝6， 2 Hz， 1 H) ， 5.1 8 (brs， 1 H) ， 2.19-2.32 (m， 2 H) ， 1.75-1.97 (m， 3H) ， 1.06 (d， J＝5 Hz， 1 H) ， 0.53 (d， J＝7 Hz， 1 H) .
Example 16
(-) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (Benzylsulfanylmethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000372
[A] (-) - [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4- bicyclo [3.1.0] hexanyl] methyl 4-methylbenzenesulfonate
Figure PCTCN2017072837-appb-000373
To a stirred solution of (-) - [ (1S， 2R， 4S ， 5R) -2- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] methanol (example 5/step A， 500 mg， 1.94 mmol) in DCM (40 mL) was added TsCl (1.11 g， 5.82 mmol) and Et3N (295 mg， 406μl， 2.91 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the crude product was purified by silica gelflash chromatography (hexane/EtOAc， 30～70％gradient) to afford the title compound (642 mg， 80％yield) as light yellow oil. MS： 412.4 [M+H] +.
[B] (-) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (benzylsulfanylmethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -2-chloro-5-fluoro- pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000374
To a stirred solution of (-) - [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4 bicyclo [3.1.0] hexanyl] methyl 4-methylbenzenesulfonate (320 mg， 777μmol) in THF (1 0 mL) was added NaH (74.6 mg， 3.11 mmol) and phenylmethanethiol (145 mg， 1.17 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was treated with aqueous HCl solution and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude  product， which was then purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 30～70％gradient) to afford the title compound (100 mg， 35％yield) as light yellow oil. MS： 364.4 [M+H] +.
[C](-) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (benzylsulfanylmethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -5-fluoro-2- (5- fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000375
To a stirred solution of (-) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (benzylsulfanylmethyl) -2-blcyclo [3.1.0] hexanyl] -2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-amine (100 mg， 275μmol) in dioxane (10 mL) was added Pd (PPh3) 4 (63.5 mg， 55μmol) and Bu6Sn2 (319 mg， 550μmol) and the resulting mixture was heated to 125℃ for 2 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 124 mg， 357 μmol) and second batch of Pd (PPh3) 4 (63.5 mg， 55μmol) were added into the above mixture. The resulting reaction mixture was re-heated to 145℃ under microwave heating for additional 1 h. After the mixture was concentrated in vacuo， the crude product was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 30～80％gradient) to afford the title compound (33 mg， 22％yield) as light yellow oil. MS： 549.1 [M+H] +.
[D] (-) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (Benzylsulfanylmethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -5-fluoro-2- (5- fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000376
To a stirred solution of (-) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (benzylsulfanylmethyl) -2-bicyclo [3.1.0] -hexanyl] -5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine (60 mg， 109μmol) in DCM (5 mL) was added TFA (3 g， 2 mL， 26.3 mmol) and the  resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. After the mixture was concentrated in vacuo， the crude product was subject to Prep-HPLC purification to afford the title compound (2.6 mg， 5％yield) as white powder. MS： 465.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.59 (brs， 1 H) ， 8.46-8.54 (m， 1 H) ， 8.09-8.29 (m， 1 H) ， 7.16-7.39 (m， 5 H) ， 4.95-5 08 (m， 1 H) ， 3.80 (s， 2 H) ， 2.43-2.66 (m， 3 H) ， 2.15-2.30 (m， 1 H) ， 1.78-1.91 (m， 1 H) ， 1.54-1.70 (m， 1 H) ， 1.00 (d， J＝13 Hz， 1 H) ， 0.73 (d， J＝6 Hz， 1 H) ， 0.39 (d， J＝6 Hz， 1 H) .
Example 17
(-) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (benzylsulfonylmethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000377
[A] N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (benzylsulfonylmethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -2-chloro-5-fluoro- pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000378
To a stirred solution of (-) -N- ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4- ( (benzylthio) methyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-amine (example 16/step B， 70 mg， 192μmol) in DCM (5 mL) was added 3-chlorobenzoperoxoic acid (133 mg， 769μmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. The mixture solution was then washed sequencially with satd. aq. NaHCO3， Na2SO3 solution and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 30～70％gradient) to afford the title compound (65 mg， 86％yield) as white foam. MS： 396.1 [M+H] +.
[B] (-) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (Benzylsulfonylmethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -5-fluoro-2- (5- fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000379
To a stirred mixture solution of N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (benzylsulfonylmethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-amine (65 mg， 164μmol) and Pd (Ph3P) 4 (37.9 mg， 32.8 μmol) in dioxane (10 mL) was added Bu6Sn2 (190 mg， 328μmol) and the resulting mixture was heated to 125℃ for 2 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 68.4 mg， 197 μmol) and second batch of Pd (Ph3P) 4 (37.9 mg， 32.8μmol) were added into the above mixture and the reaction mixyure was re-heated to 145℃ under microwave heating for additional 1 h. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the crude product was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 30～80％gradient) to afford the title compound (30 mg， 32％yield) as light yellow oil. MS： 580.1 [M+H] +.
[C] (-) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (Benzylsulfonylmethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -5-fluoro-2- (5- fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin 3-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000380
To a stirred solution of (-) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (Benzylsulfonylmethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine (30 mg， 51.7μmol) in DCM (2 mL) was added TFA (58.9 mg， 39.8μl， 51 7 umol) and theresulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (4 mg， 15％yield) as white powder. MS： 497.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.44-8.71 (m， 2 H) ， 8.08-8.29 (m， 1H) ， 7.25-7.57 (m， 5  H) ， 5.04-5.14 (m， 1 H) ， 4.39-4.55 (m， 2 H) ， 3.25 (dd， J＝14， 7 Hz， 1 H) ， 3.05-3.15 (m， 1 H) ， 2.89-3.03 (m， 1 H) ， 2.30-2.49 (m， 1 H) ， 1.79-1.94 (m， 1 H) ， 1.67-1.78 (m， 1 H) ， 1.06 -1.20 (m， 1 H) ， 0.68-0.77 (m， 1 H) ， 0.40-0.52 (m， 1 H) .
Example 18
(-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyridine-2-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000381
[A] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -2-bicyclo [3.1.0] - hexanyl] -pyridine-2-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000382
To a stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -N2- (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) bicyclo [3.1.0] -hexane-2， 4-diamine (Intermediate B-7， 48.5 mg， 200μmol) in DCM (1 0 mL) was added picolini acid (98.5 mg， 800μmol) ， HATU (304 mg， 800μmol) and DIPEA (258 mg， 349μl， 2 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature overnight before it was concentrated in vacuo. The crude product was then purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 30～80％gradient) to afford the title compound (43 mg， 62％yield) as light yellow oil. MS： 348.1 [M+H] +.
[B] N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0]hexanyl] pyridine-2-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000383
To a stirred mixture solution of (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -2-bicyclo [3.1.0] -hexanyl] -pyridine-2-carboxamide (43 mg， 124 μmol) and Pd(PPh3) 4 (28.6 mg， 24.7μmol) in dioxane (10 mL) was added Bu6Sn2 (143 mg， 247 μmol) . The resulting reaction mixture was heated to 125℃ for 2 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 55.8 mg， 161μmol) and second batch of Pd (PPh3) 4 (28.6 mg， 24.7μmol) were added to the above solution and the reaction mixture was re-heated to 145℃ under microwave heating for additional 1 h. The mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 30～80％gradient) to afford the title compound (40 mg， 61％yield) as light yellow oil. MS： 533.1 [M+H] +.
[C] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyridine-2-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000384
To a stirred solution of N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyridine-2-carboxamide (40 mg， 75.1μmol) in DCM (4 mL) was added TFA (85.6 mg， 57.9μl， 751 μmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 3 h. The mixture was concentrated in vacuo， and the crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (4.3 mg， 12％yield) as white powder. MS： 449.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.67 (d， J＝5 Hz， 1H) ， 8.60 (brs， 2 H) ， 8.20-8.32 (m， 1 H) ， 8.13 (s， 1 H) ， 8.00 (d， J＝2 Hz， 1 H) ， 7.54-7.66 (m， 1 H) ， 5.11-5.27 (m， 1 H) ， 2.46-2.62 (m， 1 H) ， 1.77-2.12 (m， 3 H) ， 1.63 (brs， 1 H) ， 1.1 1 (d， J＝6 Hz， 1 H) 0.62 (d， J＝6 Hz， 1 H) .
Example 19
(-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -1-methyl-pyrazole-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000385
[A] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- (tert-Butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000386
To a stirred solution of (-) -methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (Intermediate B-2， 11.8 g， 46.2 mmol) in THF/water (25/25 mL， 1∶1) was added LiOH·H2O (2.21 g， 92.4 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h before aqueous HCl was added to adjust pH＝4， and extracted with EtOAc. The organic layer was separated， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated under reduced pressure to afford a crude title compound (11.2 g) as a light yellow solid. MS： 242.1 [M+H+] . This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (-) -tert-Butyl N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (benzyloxycarbonylamino) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] - carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000387
To a stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (5 g， 20.7 mmol) in toluene (20 mL) was added diphenylphosphorazidate (8.55 g， 31.1 mmol) and TEA (6.29 g， 62.2 mmol) and the resulting mixture was heated to reflux for 2 h. After cooling down， phenylmethanol (3.36 g， 31.1 mmol) was added and the  resulting mixture solution was refluxed overnight. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the crude product was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 30～80％gradient) to afford the title compound (5.6 g， 78％yield) as light yellow oil. MS： 347.1 [M+H] +.
[C] (-) -Benzyl N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4-amino-2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000388
To a stirred solution of (-) -tert-butyl N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (benzyloxycarbonylamino) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate (1.2 g， 3.46 mmol) in DCM (5 mL) was added TFA (3.95 g， 2.67 mL， 34.6 mmol) . The mixture solution was stirred at room temperature for 3 h before it was concentrated under reduced pressure to give a crude title compound (900 mg， 100％yield) as light yellow oil. This crude product was used directly in the next step without further purification. MS： 247.1 [M+H] +.
[D] (-) -Benzyl N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl)amino] -2-bicyclo- [3.1.0] hexanyl] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000389
To a stirred solution of (-) -benzyl N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4-amino-2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate (852 mg， 3.46 mmol) in THF (1 0 mL) was added 2， 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (867 mg， 5.19 mmol) and DIPEA (1.79 g， 2.42 ml， 13.8 mmol) . The resulting mixture was heated to reflux temperature overnight. After cooling down， the solvent was removed under reduced pressure， and the crude product was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 30～70％gradient) to afford the title compound (450 mg， 35％yield) as light yellow oil. MS： 377.3 [M+H] +.
[E] Benzyl N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro 1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000390
To a stirred mixture solution of (-) -benzyl N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -2-bicyclo- [3.1.0] hexanyl] carbamate (225 mg， 597μmol) and Pd (PPh3) 4 (138 mg， 119μmol) in dioxane (10 mL) was added Bu6Sn2 (693 mg， 1.19 mmol) and the resulting reaction mixture was heated to 125℃ for 2 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 311 mg， 896 μmol) and second batch of Pd (PPh3) 4 (138 mg， 119μmol) were added into the above mixture and the reaction mixture was re-heated to 1 45℃ under microwave heating for additional 1 h. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure， and the crude product was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 30～80％gradient) to afford the title compound (164 mg， 49％yield) as light yellow oil. MS： 562.3 [M+H] +.
[F] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -N2- [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] bicyclo [3.1.0] hexane-2， 4-diamine
Figure PCTCN2017072837-appb-000391
Under N2 protection， to a solution of benzyl N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate (164 mg， 292 μmol) in THF/MeOH (5 mL/5 mL， 1∶1) was added catalytic Pd/C. the resulting reaction mixture was then stirred at room temperature under an atmosphere of H2 (1 atm) for 3 h. The mixture was filtered through Celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure to afford a crude title compound as light yellow oil. MS： 428.1 [M+H] +. This crude product was usad directly in the next step without further purification.
[G] N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -1-methyl-pyrazole-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000392
To a stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -N2- [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] bicyclo [3.1.0] hexane-2， 4-diamine (42 mg， 98.3 μmol) in DCM (10 mL) was added 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (49.6 mg， 393 μmol) ， DIPEA (127 mg， 172μl， 983μmol) and HATU (149 mg， 393μmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was then washed with aq. HCl solution and brine. The orgamc layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated under reduced pressure to afford a crude title compound as light yellow oil. MS：536 1 [M+H] +. It was used directly in the next step without purification.
[H] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -1-methyl-pyrazole-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000393
To a stirred solution of N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -1-methyl-pyrazole-4-carboxamide (52.6 mg， 98.3μmol) in DCM (1 mL) was added TFA (112 mg， 75.7μl， 983 μmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. The solvent was removed under reduced pressure to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (2.3 mg， 5％yield over 3 steps) as white powder. MS： 452.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.47-8.69 (m， 2 H) ， 8.17 (d， J＝4 Hz， 1 H) ， 7.90 (s， 1 H) ， 7.53 (s， 1 H) ， 5.10-5.18 (m， 1 H) ， 3.88 (s， 3 H) ， 3.20-3.28 (m， 1 H) ， 2.19-2.33  (m， 1 H) ， 1.87-1.98 (m， 1 H) ， 1.63-1.81 (m， 2 H) ， 1.00-1.13 (m， 1 H) ， 0.43-0.58 (m， 1 H) .
Example 20
(-) -4-Fluoro-N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000394
In anaiogy to the synthesis of example 19， 4-fluorobenzoic acid was used in step G. After de-protection of THP protectiong group (step H) ， the title compound (1.4 mg， 3％yield over 2 steps) was obtained by Prep-HPLC purification as white powder. MS： 464.4 [M+H] +.
Example 21
(-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yi) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] morpholine-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000395
[A] N- [ (1R， 2S， 4R 5S)-4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] morpholine-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000396
To a stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -N2- [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] bicyclo [3.1.0] hexane-2， 4-diamine (example 19/step F， 42 mg， 98.3μmol) in DCM (1 mL) was added morpholine-4-carbonyl chloride (58.8 mg， 393μmol) and DIPEA (127 mg， 172μL， 983μmol) . The resulting mixture solution was stirred at room temperature overnight before it was washed with aq. HCl solution and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to afford a crude title compound (53 mg， 100％yield) as light yellow oil. MS： 540.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] morpholine-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000397
To a stirred solution of N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] morpholine-4-carboxamide (53.1 mg， 98.3μmol) in DCM (1 mL) was added TFA (112 mg， 983μmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. After solvent was removed under reduced pressure， the crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (0.6 mg， 1％yield over 2 steps) as colorless oil. MS： 457.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 0.47-0.58 (m， 1 H) 0.84-0.95 (m， 1 H) 0.97-1.05 (m， 1 H) 1.20-1.38 (m， 2 H) 1.74-1.85 (m， 1 H) 1.85-1.93 (m， 1 H) 2.44 (dt， J＝13.11， 7.62 Hz， 1 H) 3.35-3.46 (m， 4 H) 3.62-3.72 (m， 4 H) 4.49-4.59 (m， 1 H) 5.07 (br. s.， 1H) 8.27 (br. s.， 1 H) 8.48 (d， J＝5.27 Hz， 1 H) 8.61 (br. s.， 1 H) .
Example 22
(-) -2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] ethanol
Figure PCTCN2017072837-appb-000398
[A] (-) -Methyl 2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4- bicyclo [3.1.0] hexanyl] acetate
Figure PCTCN2017072837-appb-000399
A stirred mixture solution of (-) -methyl 2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2-amino-4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] acetate (Intermediate B-14， 0.1 g， 0.48 mmol) ， 2， 4-dichioro-5-fluoropyrimidine (0.09 g， 0.54 mmol) and DIPEA (0.18 g， 1.44 mmol) in THF (5 mL) was heated at 60℃ for 2 h. After cooling to room temperature， the mixture was poured into ice water and extracted with EtOAc (10 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum etner∶EtOAc＝5∶1) to afford the title compound (80 mg， 56％yield) as a white solid MS： 299.1 [M+H] +.
[B] (-) -Methyl 2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-l] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] acetate
Figure PCTCN2017072837-appb-000400
A stirred mixture solution of (-) -methyl 2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] acetate (125.6 mg， 0.42 mmol) ， tributyl- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) stannane (Intermediate A-1b， 165 mg. 0.42  mmol) ， Pd2 (dba) 3 (30.6 mg， 0.042 mmol) and X-phos (39.9 mg， 0.084 mmol) in dioxane (4 mL) was heated at 145℃ under microwave heating for 4 h. After TLC showed the completion of the reaction， the mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝1∶1) to afford the title compound (50 mg， 24％yield) as a solid. MS： 485.2 [M+H] +.
[C] (-) -2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] ethanol
Figure PCTCN2017072837-appb-000401
To a stirred solution of (-) -methyl 2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] acetate (50 mg， 0.103 mmol) in THF (1 mL) was added DIBAH (1 mL， 1 mmol) slowly at 10℃. After the reaction mixture was stirred at 15℃ for 4 h， the mixture was concentrated in vacuo. The residue was re-dissolved in HCl/dioxane (5 mL) and stirred at 15℃ for additional 4 h. The volatiles were removed under reduced pressure， and the crude product was subject to Prep-HPLC separation to afford the title compound (2 mg， 5％yield) as a white solid. MS： 373.1 [M+H] +. 1H NMR (400MHz， MeOH-d4) δ ppm 0.39-0.49 (m， 1 H) 0.71-0.80 (m， 1 H) 1.02-1.17 (m， 1 H) 1.54-1.63 (m， 1 H) 1.65-1.76 (m， 2 H) 1.78-1.88 (m， 1 H) 2.1 3-2.25 (m， 1 H) 2.52 (ddd， J＝11.01， 7.12， 4.33 Hz， 1 H) 2.61-2.64 (m， 1 H) 2.66 (s， 3 H) 3.51 (t， J＝6.71 Hz， 2 H) 5.05-5.15 (m， 1 H) 8.33 (br. s.， 1 H) 8.39 (dd， J＝7.97， 2.45 Hz， 1 H) 8.66 (s， 1 H) .
Example 23
(-) -2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] acetic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000402
[A] (-) -2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] acetic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000403
To a stirred mixture solution of (-) -methyl 2- ( (1S， 2R， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicycle-[3.1.0] hexan-2-yl) acetate (example 22/step B， 100 mg， 206μmol) in THF (6 mL) and MeOH (2 mL) was added LiOH (24.7 mg， 1.03 mmol) pre-dissolvedin 2 mL of H2O. The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was separated and discarded. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH＝4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (95 mg， 98％yield) as yellow oil. MS： 470.2 [M+H] +. It was used directly in the next step without more purification.
[B] (-) -2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- （5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] acetic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000404
To a stirred solution of (-) -2- ( (1S， 2R， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) acetic acid (95 mg， 202μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 38.9 mmol) . The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h before it was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (13 mg， 17％yield) as white foam. MS： 387.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.53-8.61 (m， 2 H) 8.12-8.1 6 (m， 1 H) 5.01-5.09 (m， 1 H) 2.73-2.82 (m， 1 H) 2.36-2.46 (m， 2 H) 1.81-1.88 (m， 1 H) 1.56-1.65 (m， 2 H) 0.94-1.06 (m， 1 H) 0.71-0.77 (m， 1 H) 0.33-0.45 (m， 1 H) .
Example 24
(-) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2-methoxyethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000405
[A] (-) -Methy 2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -4- bicyclo [3.1.0] hexanyl] acetate
Figure PCTCN2017072837-appb-000406
To a stirred solution of (-) -methyl 2- ( (1S， 2R， 4R， 5S) -4-aminobicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) acetate (Intermediate B-14， 0.5 g， 2.4 mmol) and TEA (0.48 g， 3.6 mmol) in DCM (10 mL) was added Boc2O (0.79 g， 3.6 mmol) slowly and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product， whieh was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1) to afford the title compound (0.4 g， 63％yield) as an oil. MS： 270.2 [M+H] +.
[B] (-) -tert-butyl N- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2-hydroxyethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000407
To a stirred solution of (-) -methyl 2- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] acetate (0.4 g， 1.5 mmol) in THF (20 mL) was added DIBAL (4.5 mL， 4.5 mmol) slowly and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. The reaction was quenched by the addition of satd. aq. NH4Cl solution (10 mL) and then extracted with EtOAc (20 mL twice) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to afford a crude title compound (0.35 g， 96％yield) as an oil. MS： 242.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] tert-Butyl N- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2-methoxyethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000408
To a stirred mixture solution of (-) -tert-butyl N- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2-hydroxyethyl) -2-bicyclox [3.1.0] hexanyl] carbamate (0.3 g， 1.2 mmol) and Ag2O (0.55g， 2.4 mmol) in toluene (10 mL) was added Mel (0.26g， 1.8 mmol) and the resulting mixture solution was heated to 70℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to afford a crude title compound (0.2 g， 65％yield) as an oil. MS： 256.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (-) - (1S，2R，4R，5S) -4- (2-Methoxyethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000409
A solution of tert-butyl N- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2-methoxyethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate (0.2 g， 0.78 mmol) in HCl/MeOH (5 m L/5mL) was stirred at room temperature for 6 h. Afterwards， the mixture was concentrated in vacuo to give a crude title compound (0.2 g) as a white solid. MS： 156.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (-) 5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2-methoxyethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000410
A stirred mixture solution of 5-fluoro-3- (5-fluoro-4- (methylsulfinyl) pyrimidin-2-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-9， 56 mg， 0.15mmol) ， (-) - (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2-methoxyethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-amine (45.8 mg， 0.3 mmol) and DIPEA (58 mg， 0.45 mmol) in i-PrOH (10 mL) was stirred at 80℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝1∶1) to afford the title compound (30 mg， 15％yield) as a solid. MS： 471.2 [M+H] +.
[F] (-) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2- methoxyethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000411
A solution of (-) 5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- [ (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2-methoxyethyl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrimidin-4-amine (34 mg， 0.07 mmol) in TFA (1mL) was stirred at room temperature for 12 h. Afterwards， the mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (9 mg， 33％yield) as a solid. MS： 487.0 [M+H] +. 1H NMR (400MHz，  MeOH-d4) δ 0.39-0.49 (m， 1 H) 0.71-0.80 (m， 1 H) 1.02-1.17 (m， 1 H) 1.54-1.63 (m， 1 H) 1.65-1.76 (m， 2 H) 1.78-1.88 (m， 1 H) 2.1 3-2.25 (m， 1 H) 2.52 (ddd， J＝11.01， 7.12， 4.33 Hz， 1 H) 2.61-2.64 (m， 1 H) 2.66 (s， 3 H) 3.35 (s， 3 H) 3.51 (t， J＝6.71 Hz， 2 H) 5.05-5.15 (m， 1 H) 8.33 (br. s.， 1 H) 8.39 (dd， J＝7.97， 2.45 Hz， 1 H) 8.66 (s， 1 H) .
Example 25
2- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] propan-2-ol
Figure PCTCN2017072837-appb-000412
[A] (-) -2- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4-bicyclo [3.1.0] - hexanyl] propan-2-ol
Figure PCTCN2017072837-appb-000413
To a stirred solution of methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] -hexane-4-carboxylate (Intermediate B-7/step B， 200 mg， 0.70 mmol) in THF (20 mL) was added MeMgBr (3.0 M in ether， 1.54 mmol) at-78℃ under N2. The resulting mixture was stirred-78℃ for 1 h before it was allowed to warm up to-40℃. The reaction was then quenched with satd. aq. NH4Cl solution and extracted with EtOAc twice. The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuoto give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 30～70％gradient) to afford the title compound (170 mg， 85％yield) as yellow oil. MS： 286.1 [M+H] +.
[B] (-) -2- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amin-4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] propan-2-ol
Figure PCTCN2017072837-appb-000414
To a stirred solution of (-) -2- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] propan-2-ol (170 mg， 0.45 mmol) in dioxane (10 mL) was added Pd (PPh3) 4 (50 mg， 0.043 mmol) and Bu6Sn2 (500 mg， 0.86 mmol) and the resulting mixture solution was heated to reflux for 1 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 170 mg， 0.50 mmol) and Pd (PPh3) 4 (50 mg， 0.043 mmol) were added to the above solution and the resulting solution was re-heated to 1 40℃ under microwave heating for 1 h. After cooling to room temperature， volatiles were removed under reduce pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 20～70％gradient) to afford the title compound (43 mg， 18％yield) as light yellow oil. MS： 471.1 [M+H] +.
[C] 2- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] propan-2-ol
Figure PCTCN2017072837-appb-000415
A solution of (-) -2- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -4-bicyclo [3.1.0] hexanyl] propan-2-ol (43 mg， 0.091 mmol) in 30％TFA in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the mixture was concentrated under reduced pressure， and the residue was subject to Prep-HPLC purification to afford the title compound (8.3 mg， 24％yield) as white powder. MS： 387.1 [M+H] +.
Example 26
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000416
[A] (-) -tert-Butyl N- [ (1S， 2 R， 4S， 5R) -4-carbamoyl-2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000417
To a stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (example 19/step A， 1.42 g， 5.88 mmol) in DCM (50 mL) was added DCC (1.58 g， 7.64 mmol) and 1-hydroxypyrrolidine-2， 5-dione (880 mg， 7.64 mmol) . The resulting reaction mixture was stirred at room temperature overnight before filteration. The flitrate was concentrated under reduced pressure and the residue was re-dissolved into EtOAc (20 mL) and treated with ammonium hydroxide (2.29 mL， 58.8 mmol) The mixture was stirred at room temperature for additional 1 h. The organic layer was separated， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound as a white solid (1.7 g) . MS 241.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (-) -tert-butyl N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4-cyano-2-bicyclo [3.1.0] hexany] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000418
To a stirred solution of-) -tert-butyl ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4-carbamoylbicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (1.41 g， 5.87 mmol) and Et3N (1.78 g， 17.6 mmol) in DCM (50 mL) was added Tf2O (1.49 mL， 8.8mmol) at 0℃ under N2. The resulting reaction mixture was allowed to warm up to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was patitioned between with aq. NaHCO3 solution and DCM. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (2.1 g) as a light  brown solid. MS 223.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (-) - (1S， 2R，4 S， 5R) -2-Aminobicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000419
To a stirred solution of (-) -tert-butyl ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4-cyanobicycio [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (1.3 g， 5.87 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (6.69 g， 58.7 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the crude product was used directly in the next step without further purification. MS： 123.1 [M+H] + .
[E] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4- carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000420
To a stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonitrile (717 mg， 5.87 mmol) in THF (20 mL) was added DIPEA (3.03 g， 4.1 mL， 23.5 mmol) and 2， 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (1.27 g， 7.63 mmol) . The resulting mixture was heated to reflux temperature overnight. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the crude product was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 30～80％gradient) to afford the title compound (900 mg， 61％yield over 4 steps) as a light yellow solid. MS： 253.1 [M+H] + .
[F] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000421
To a stirred solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carbonitrile (252 mg， 997 μmol) in dioxane (10 mL) was added Pd (Ph3P) 4 (230 mg， 199μmol) andBu6Sn2 (1.16 g， 1.99 mmol) and the mixture was heated to 125℃ for 2 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 346 mg， 997 μmol) and another batch of Pd (Ph3P) 4 (230 mg， 199 μmol) were added. The reaction mixture was heated to 140℃ for 1 h under microwave heating. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the crude product was purified by silica gel flash chromatography (hexane/EtOAc， 20～90％gradient) to afford the title compound (250 mg， 58％yield) as light yellow oil. MS： 438.1 [M+H] +.
[G] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000422
To a stirred solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carbonitrile (100 mg， 229 μmol) in DCM (10 mL) was added TFA (261 mg， 176μl， 2.29 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. After the solvent was removed under reduced pressure， the crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (7 mg， 9％yield) as white powder. MS： 354.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ8.47-8.74 (m， 2H) ， 8.13-8.30 (m， 1H) ， 5.07-5.20 (m， 1H) ， 3.39-3.46 (m， 1H) ， 2.37-2.61 (m， 1H) ， 2.04 (s， 1H) ， 1.83-1.92 (m， 1H) ， 1.47-1.77 (m， 1H) ， 0.97-1.07 (m， 1H) ， 0.57-0.74 (m， 1H) .
Example 27
(-) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (1H-tetrazol-5-yl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000423
[A] (-) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N-  [ (1S， 2R 4S 5R) -4- (1H-tetrazol-5-yl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000424
To a stirred solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carbonitrile (example 26/step F， 150 mg， 343 μmol) in DMF was added l2 (52.2 mg， 206 μmol) and sodium azide (66.9 mg， 1.03 mmol) . The mixture was heated at 120℃ under microwave heating for 2 h. After cooling to room temperature and removal of DMF， the crude product (165 mg) was used directly in the next step without further purification. MS： 438.1 (M+H+) .
[B] (-) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (1H-tetrazol- 5-yl) -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000425
The crude material of (-) -N- ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (2H-tetrazol-5-yl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine (165 mg， 343 μmol， ) was treated with 50％TFA in DCM (10 mL) for 3 h. After the mixture was concentrated under reduced pressure， the crude product was subject to Prep-HPLC purification to afford the title compound (0.2 mg， 0.1％yield) as a white solid. MS： 397.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.46-8.77 (m， 1H) ， 8.05-8.29 (m， 1H) ， 6.59-6.78 (m， 1H) ， 5.09-5.32 (m， 1H) ， 3.71-4.03 (m， 1H) ， 2.67-2.88 (m， 2H) ， 2.00 (s， 1H) ， 1.81-1.93 (m， 1H) ， 0.88-1.02 (m， 1H) ， 0.33-0.57 (m， 1H) .
Example 28
(-) -Methyl 4- [ [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] methyl] benzoate
Figure PCTCN2017072837-appb-000426
[A] (-) -Methyl 4- [ [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] methyl] benzoate
Figure PCTCN2017072837-appb-000427
A stirred mixture solution of methyl 4- (aminomethyl) benzoate hydrochloride (26.5 mg， 131 μmol) ， triethylamine (26.6 mg， 263 μmol) ， HATU (50 mg， 131 μmol) and (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylic acid (30 mg， 65.7 μmol) (Example 4/Step B) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 16 h. Afterwards， the reaction was quenched with satd. aq. NaHCO3 solution and extracted with DCM (5 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (60 mg， 100％yield) as yellow gum. MS： 604.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (-) -Methyl 4- [ [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] methyl] benzoate
Figure PCTCN2017072837-appb-000428
A solution of crude (-) -methyl 4- [ [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] methyl] benzoate (30 mg crude， 65 μmol) in TFA (4 mL) and DCM (4 mL) was stirred at room temperature for 1 5 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (4 mg， 12％yield) as white foam. MS： 520.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 0.53-0.60 (m， 1H) 1.03-1.07 (m， 1H) 1.75-1.83 (m， 2H) 1.89-1.94 (m， 1 H) 2.25 -2.30 (m， 1H) 3.23 -3.28 (m， 1H) 3.91 (s， 3H) 4.47 -4.55 (m， 2H) 5.17 (br. s.， 1 H) 7.44 (d， J＝8.53Hz， 2H) 8.00 (d， J＝8.28 Hz， 2H) 8.21 -8.28 (m， 1H) 8.52 (dd， J＝8.28， 2.76 Hz， 1H) 8.60 (br. s.， 1H) .
Example 29
(-) -4- [ [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] methyl] benzoic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000429
[A] (-) -4- [ [ [ (1S， 2R 4S 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] methyl] benzoic  acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000430
(-) -Methyl 4- [ [ [ (1 S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] methyl] benzoate (Example 28/Step A) (39.7 mg， 65.7 μmol， Eq： 1) and LiOH monohydrate (40 mg) in tetrahydrofuran (4 mL) and water (4 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo to give a crude title compound (100 mg， 100％yield) as yellow gum MS： 604.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (-) -4- [ [ [ (1S， 2R，4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] methyl] benzoic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000431
A solution of crude (-) -4- [ [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] methyl] benzoic acid (100 mg) in TFA (4 mL) and DCM (4 mL) was stirred at room temperature for 15 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (4 mg， 12％yield) as a white foam. MS： 506.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 0.51-0.58 (m， 1H) 1.01-1.06 (m， 1H) 1.68-1.79 (m， 2H) 1.90 (d， J＝7.53 Hz， 1H) 2.22-2.32 (m， 1H) 2.90-3.20 (m， 2H) 3.20-3.27 (m， 1H) 4.43-4.60 (m， 2H) 5.14 (br. s.， 1H) 7.44 (d， J＝8.28 Hz， 2H) 8.01 (d， J＝8.53Hz， 2H) 8.20 (br. s.， 1H) 8.57 (br. s.， 2H) .
Example 30
(-) -1 - [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] piperidine-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000432
[A] (-) -Methvl 1- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] piperidine-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000433
A stirred mixture solution of (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylic acid (Example 4/Step B， 30mg， 65.7 μmol) ， HATU (50 mg， 131 μmol) ， methyl piperidine-4-carboxylate (18.8 mg， 131 μmol) and triethylamine (26.6 mg， 263 μmol) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 16 h. Afterwards， the reaction was quenched with satd. aq. NaHCO3 solution and extracted with DCM (5 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compourd (100 mg， 100％) as yellow gum. MS： 582.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (-) -2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1 -tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] piperidine-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000434
(-) -Methyl 1- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1 - (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carbonyl) piperidine-4-carboxylate (100 mg， 65.7 μmol) in tetrahydrofuran (4 mL) and water (4 mL) was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the mixture was concentrated in vacuo to give a crude title compound (100 mg， 100％yield) as yellow gum. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) -1- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] piperidine-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000435
A solution of crude (-) -2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] piperidine-4-carboxylic acid (100 mg， 65.7 μmol) in TFA (4 mL) and DCM (4 mL) was stirred at room temperature for 15 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (5 mg， 16％yield) as white foam. MS： 484.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 0.40-0.55 (m， 1H) 0.95 (br. s. 1H) 1.51-1.88 (m， 5H) 1.89-2.20 (m， 3H) 2.59-2.70 (m， 1H) 2.83 -2.99 (m， 1H) 3.55 (br. s.， 1H) 4.12-4.25 (m， 1H) 4.35-4.48 (m， 1H) 5.02-5.14 (m， 1 H) 8.15 (d， J＝3.26 Hz， 1H) 8.53 (d， J＝3.26 Hz， 2H) .
Example 31
1- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] piperidine-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000436
In analogy to the synthesis of example 30， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylic acid (30mg， 65.7 μmol) was used in step A. After hydrolysis (Step B) and deprotection of THP (Step C) ， the title compound (5 mg， 16％yield) was ontained by Prep-HPLC purification as white foam. MS： 484.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 0.41 -0.53 (m， 1H) 0.96 (d， J＝3.51Hz， 1H) 1.47 -1.97 (m， 6 H) 2.04 -2.21 (m， 2H) 2.36 -2.66 (m， 2H) 2.93 -3.08 (m， 1H) 3.47 -3.76 (m， 2H) 3.87 -4.21 (m， 2H) 4.51 -4.68 (m， 1H) 5.10 (br. s.， 1H) 8.16 (d， J＝3.76 Hz， 1H) 8.45 -8.62 (m， 2H) .
Example 32
(-) -1- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] piperidine-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000437
In analogy to the synthesis of example 30， (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo- [3.1.0] hexane-2-carboxylic acid (30mg， 65.7 μmol) was used in Step A After hydrolysis (Step B) and deprotection of THP (Step C) ， the title compound (10 mg， 37％yield) was obtained by Prep-HPLC purification as white foam. MS： 484.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， METHANOL-d4) □ ppm 0.38 -0.58 (m， 1H) 0.89-1.02 (m， 1H) 1.37 -1.89 (m， 6 H) 2.07 -2.25 (m， 1H) 2.26-238 (m， 1H) 3.50-3.67 (m， 1H) 4.16 (d， J＝13.55Hz， 1H) 4.99 -5.14 (m， 1H) 5.24 -5.36 (m， 1H) 8.16 (d， J＝3.76 Hz， 1H) 8.55 (br. s.， 1H) 8.56 -8.62 (m， 1H) .
Example 33
(-) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -2-oxo-2-phenylacetamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000438
[A] (+or-) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan- 2-yl) -2-oxo-2-phenylacetamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000439
To a stirred mixture solution of (1S， 2R， 4S， 5R) -N2- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) bicyclo [3.1.0] hexane-2， 4-diamine (Intermediate B-7， 0.34 g， 1.2mmol) and Et3N (0.48 g， 4.8 mmol) in DCM (8 mL) was added 2-oxo-2-phenylacetyl chloride (0.21 g， 1.2 mmol) dropwised and the resulting mixture solution was stirred at room temperature for 0.5 h. Afterwards， the mixture was concentrated in vacuo and the crude product was purified by column chromatography on silica gel (PE∶EA＝10∶1) to afford the title compound (0.14 g， 31.8％yield) as a yellow solid. MS： 375.1 [M+H] +.
[B] 5-Fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3- (trimethylstannyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000440
To a stirred solution of 5-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (2.3 g， 6.6mmol) in dioxane (20 mL) was added Me6Sn2 (3.87 g， 11.7 mmol) and  Pd(PPh3) 4 (0.76 g， 0.66 mmol) and the resulting mixture solution was stirred at 100℃ for 1h. After cooling to room temperature， the mixture was concentrated in vacuo and the crude product was purified by silia gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝30∶1～10∶1) to afford the title coupound (2 g， 80％yield) as a yellow brown oil. MS： 386.1 [M+H] +.
[C] (-) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -2-oxo-2- phenylacetamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000441
A stirred mixture solution of (rac) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -2-oxo-2-phanylacetamide (0,13 g， 0.37 mmol) ， Pd2 (dpa) 3 (33.8 mg， 0.037 mmol) ， Xphos (35.3 mg， 0.074 mmol) ， and 5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3- (trimethylstannyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (0.28 g， 0.74 mmol) in dioxane (5 mL) was heated at 140℃ under microwave heating for 2h. After cooling to room temperature， the mixture solution was concentrated in vacuo and the crude product was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1～1∶1) to afford the title compound (12 mg， 5.5％yield) as yellow brown oil. MS： 560.2 [M+H] +.
[D] (1) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -2-phenylacetamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000442
A solution of (-) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -2-oxo-2-phenylacetamide (12 mg， 0.021 mmol) in TFA (3 mL) was stirred at room temperature for 12 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated in vacuo and the crude product  was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (2 mg， 20％yield) as a white solid. MS： 476.2 [M+H] +. 1H NMR (400MHz， MeOH-d4) δ 8.54 (br. s.， 2H) ， 8.15 (br. s.， 1H) ， 8.08 (d， J＝7.53Hz， 2H) ， 7.65～7.72 (m， 1H) ， 7.55 (t， J＝7.65Hz， 2H) ， 5.10 (br. s.， 1H) ， 4.75 (br. s.， 1H) ， 4.62 (br. s.， 1H) ， 4.37 (t， J＝8.16 Hz， 1H) ， 3.35 (br. s.， 1H) ， 2.67 (s， 1H) ， 2.49～2.58 (m， 1H) ， 1.83～1.98 (m， 2H) ， 1.34～1.41 (m， 1H) ， 1.01 (d， J＝4.77 Hz， 1H) ， 0.53～0.61 (m， 1H) .
Example 34
(-) -4- [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] benzoic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000443
[A] (-) -Methyl 4- [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] benzoate
Figure PCTCN2017072837-appb-000444
A mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylic acid (Example 4/Step B， 30 mg， 65.7 μmol) ， HATU (50 mg， 131 μmol) ， methyl 4-aminobenzoate (19.9 mg， 131 μmol) and triethylamine (26.6 mg， 263 μmol) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 16 h. Afterwards， the reaction was quenched with satd. aq. NaHCO3solution and extracted with DCM (5 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (100 mg， 100％yield) as yellow gum. MS： 604.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (-) -4- [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrimidin-4- yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] benzoic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000445
A solution of (-) -Methyl4- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxamido) benzoate (38.7 mg， 65.7 μmol) in tetrahydrofuran (4 mL) and water (4 mL) was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the mixture was concentrated in vacuo to give a crude title compound (100 mg， 100％yield) as yellow gum This material was then re-dissolved in TFA (4 mL) and DCM (4 mL) and the resulting mixture solution was stirred at room temperature for 15 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure and the crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (10 mg， 31％yield) as a white foam. MS： 492.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 0.49-0.54 (m， 1H) 1.10 (dd， J＝9.41， 3.89 Hz， 1H) 1.28-1.33 (m， 1H) 1.78-1.86 (m， 2H) 1.91 (d， J＝3.51Hz 1H) 2.26 (dd， J＝13.18， 7.40 Hz， 1H) 5.17 (br. s.， 1H) 7.71 (d， J＝8.78 Hz， 2H) 7.98 (d， J＝8.78 Hz， 2H) 8.18 (d， J＝3.76 Hz， 1H) 8.56 (br s.， 1H) 8.60 (d， J＝8.53Hz， 1H) .
Example 35
(-) -4- [ [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamoyl] benzoic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000446
[A] (-) -tert-butyl N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000447
A mixture solution of (-) -tert-butyl ( (1S， 2S， 4R， 5R) -4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (Intermediate B-7/Step D) (250mg， 729 μmol) ， 1， 1， 1， 2 ， 2， 2-hexabutyldistannane (846 mg， 1.46 mmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (15 mL) was heated at 125℃ for 2 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (380 mg， 1.09 mmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) was added and the resulting mixture solution was heated at 145 ℃ under microwave heating for 50 min. After cooling to room temperature， the was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether＝0 to 100％gradirent) to afford the title compound (125 mg， 32％yield) as a yellow solid. MS： 528.3 [M+H] +.
[B] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -N2- [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl]bicyclo [3.1.0] hexane-2， 4-diamine
Figure PCTCN2017072837-appb-000448
A solution of (-) -tert-butyl ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (45mg， 85.3 μmol) in TFA (20 mL) was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the solvent was evaporated under reduced pressure to afford a crude title compound (50 mg， 100％yield) . MS： 344.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] Methyl 4- ( ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamoyl) benzoate
Figure PCTCN2017072837-appb-000449
A mixture solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -N2- [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] bicyclo [3.1.0] hexane-2， 4-diamine (29.3 mg， 85μmol) ， HATU (64.9 mg， 171 μmol) ， 4- (methoxycarbonyl) benzoic acid (30.7 mg， 171 μmol) and triethylamine (34.5 mg， 341 μmol) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 16 h. Afterwards， the reaction was quenched with satd. aq. NaHCO3 solution and extracted with DCM (5 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (100 mg， 100％yield) as yellow gum. MS： 506.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (-) -4- [ [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamoyl] benzoic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000450
A mixture solutior of LiOH monohydrate (35.8 mg， 853 μmol) and (-) -methyl 4- ( ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamoyl) benzoate (43.1 mg， 85.3 μmol) in tetrahydrofuran (4 mL) and water (4 mL) was stirred at room tamperature for 3 h. Afterwards， the mixture was neutralized with 1 N HCl and then concentrated under reduced pressure. °The crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (9 mg， 22％yield) as a white solid. MS： 492.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 0.59-0.67 (m， 1H) 0.86-0.95 (m， 1H) 1.09-1.15 (m， 1H) 1.40-1.50 (m， 1H) 1.87-2.01 (m， 2 H) 2.53-2.63 (m， 1H) 4.84 (br. s.， 1H) 5.16 (d， J＝10.92Hz， 1H) 7.94 (d， J＝8.53Hz， 2H) 8.13 (d， J＝8.66 Hz， 2H) 8.28 (d， J＝4.52Hz， 1H) 8.54 (dd， J＝8.16， 2.64Hz， 1H) 8.63 (br. s.， 1H) .
Example 36
(+ or -) -N- ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (4H-1， 2， 4-triazol-3-yl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000451
[A] (+ or -) -tert-Butyl ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (hydrazinecarbonyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2- yl) carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000452
A stirred solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S) -methyl4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) bicyclo [3.1.0] -hexane-2-carboxylate (Intermediate B-2/step C， 600 mg， 2.35 mmol) in hydrazine hydrate (5 mL) and EtOH (5 mL) was heated at 80 ℃ for 3 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝5∶1， Rf＝0) showed that the reaction was completed， the solvent and hydrazine was removed under reduced pressure. The precipitated white solid was then washed with MTBE and air-dried to afford the title compound (600 mg， 100％yield) as a white solid.
[B] (+ or -) -tert-Butyl ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (4- (2， 4-dimethoxybenzyl) -4H-1， 2， 4-triazol-3- yl) bicyclo [3.1.0] -hexan-2-yl) carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000453
A solution of (+ or -) -tert-Butyl ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (hydrazinecarbonyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (550 mg， 2.16 mmol) in trimethoxymethane (2 mL) was stirred at 40 ℃ for 2 h. After cooling down， (2， 4-dimethoxyphenyl) methanamine (720 mg， 4.3 mmol) ， AcOH (0.5 mL) ， and MeCN (5 mL) was added and the resulting mixture solution was re-heated at 80℃ for additional 10 h. After TLC (DCM∶MeOH＝10∶1， Rf＝0.2) showed that the reaction was  completed， the solvent was removed under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (DCM∶MeOH＝10∶1) to afford the title compound (400 mg， 44.8％yield) as yellow oil. MS： 415.1 [M+H] +.
[C] (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (4- (2， 4-Dimethoxybenzyl) -4H-1， 2， 4-triazol-3-yl) bicyclo [3.1.0] hexan-2- amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000454
To a solution of (+ or -) -tert-butyl ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (4- (2， 4-dimethoxybenzyl) -4H-1， 2， 4-triazol-3-yl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (400 mg， 0.97 mmol) in EtOAc (20 mL) was added HCl/EtOAc (10 mL) and the resulting mixture solution was stirred at room temperature for 2h. After TLC (DCM∶MeOH＝10∶1， Rf＝0) showed that the reaction was completed， the precipited white solid was collected by filtration and further washed with EtOAc to afford the title compound (300 mg， 88.7％yield) as a white solid.
[D] (+ or -) -N- ( (1S，2R，4S， 5R) -4- (4- (2， 4-dimethoxybenzyl) -4H-1， 2， 4-triazol-3- yl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000455
A mixture solution of (+ or -) - (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (4- (2， 4-dimethoxybenzyl) -4H-1， 2， 4-trlazol-3-yl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-amine (140 mg， 0.4 mmol) and DIPEA (103 mg， 0.795 mmol) in i-PrOH (10 mL) was stirred at room temperature for 15 min before 5-fluoro-3- (5-fluoro-4- (methylsulfinyl) pyrimidin-2-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (100 mg， 0.265 mmol) was added. The resulting mixture solution was then stirred at 80 ℃ for 12 h. After TLC (EtCAc， Rf＝0.2) showed that the reaction was completed， the solvent was  removed urder reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography to afford the title compound (140 mg， 84.3％yield) as white oil. MS： 630.1 [M+H] +.
[E] (+ or -) -N- ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (4H-1， 2， 4-triazol-3-yl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl)-5-fluoro-2- (5- fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000456
(+ or -) -N- ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (4- (2， 4-dimethoxybenzyl) -4H-1， 2， 4-triazol-3-yl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine (140.0 mg， 0.22 mmol) was dissolved in TFA (10.0 mL) and was stirred at 15℃ for 12h. LC-MS showed the starting material was consumed. The solvent was removed to give the crude， which was purified by pre-HPLC (acid) to afford the title compound (12.0 mg， 84.3％yield) as a white solid. MS： 198.6 [M+H] +. 1H NMR (400MHz， MeOH-d4) ： δppm 8.69 (s， 1H) ， 8.50-8.52 (m， 1H) ， 8.35-8.38 (m， 2H) ， 5.34 (s， 1H) ， 3.86-3.91 (m， 1H) ， 2.56-2.61 (m， 1H) ， 2.02-2.03 (m， 1H) ， 1.97-1.98 (m， 1H) ， 1.78-1.84 (m， 1H) ， 1.00-1.03 (m， 1H) ， 0.61-0.66 (m， 1H) .
Example 37
(+ or -) -3-Chloro-N- [ (1R， 2R， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyridine-2-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000457
[A] (rac) -tert-Butyl N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4-amino-2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000458
Under N2 protection， to a mixture solution of (rac) -benzyl tert-butyl (1R， 2S， 4R， 5S) -bicyclo [3.1.0] -hexane-2， 4-diyldicarbamate (Example 19/Step B， 1.5 g， 4.33 mmol) in THF was added Pd/C (46.1 mg， 433 μmol) . The resulting mixture was then stirred at room temperature under an atomosphere of H2 (1 atm) for 2 h. Afterwards， the reaction mixture was filtered through Celite and the filtrate was cocentrated under reduced pressure to afford a crude title compound (910 mg， 99％yield) as light yellow oil. MS： 213.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (rac) -tert-Butyl N- [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4- [ (3-chloropyridine-2-carbonyl) amino] -2-bicyclo [3.1.0] - hexanyl] carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000459
To a mixture solution of (rac) -tert-butyl ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4-aminobicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (450 mg， 2.12 mmol) in DCM (20 mL) was added HATU (1.21 g， 3.18 mmol) ， 3-chloropicolinic acid (501 mg， 3.18 mmol) and DIPEA (822 mg， 6.36 mmol) . The resulting mixture was stirred at room temperature overnight before it was washed with brine. The separated organic layer was then dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (hexane∶EtOAc＝3∶1 to 1∶4) to affford the title compound (510 mg， 68％yield) as a off-white waxy solid. MS： 352.1 [M+H] +.
[C] (rac) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4-amino-2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] -3-chloro-pyridine-2- carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000460
A solution of (rac) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4-aminobicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -3-chloropicolinamide (510 mg， 1.45 mmol) in 30％TFA/DCM (20 mL) was stirred ar room temperature for 2 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated in vacuo to afford a crude title compound  (365 mg， 100％yield) as an oil. MS： 252.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (rac) -3-Chloro-N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -2- bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyridine-2-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000461
To a stirred solution of (rac) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4-aminobicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -3-chloropicolinamide (365 mg， 1.45 mmol) in THF (10 mL) was added DIPEA (562 mg， 4.35 mmol) and 2， 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (363 mg， 2.17 mmol) and the resulting mixture solution was heated at reflux temperature overnight. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (hexane∶EtOAc＝3∶1 to1∶4) to afford the title compound (140 mg， 25％yield) as light yellow oil. MS： 383.1 [M+H] +.
[E] (rac) -3-Chloro-N- [ (1R， 2S， 4R 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl- pyrazolo [3.4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl ] pyridine-2- carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000462
To a stirred solution of (rac) -3-chloro-N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) picolinamide (140 mg， 366 μmol) in dioxane (10 mL) was added Bu6Sn2 (425 mg， 733 μmol) and Pd (Ph3P) 4 (84.7 mg， 73.3 μmol) and the resultingmixture solution was heated to 125 ℃ for 2 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (127 mg， 366 μmol) and Pd (Ph3P) 4 (84.7 mg， 73.3 μmol) were added and the mixture solution was re-heated to 145 ℃ for 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was  concentrated under reduced pressure to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/hexane， 70％to 100％gradient) to afford the title compound (100mg， 48％yield) as light yellow oil. MS： 567.9 [M+H] +.
[F] (+ or -) -3-Chloro-N- [ (1R， 2R， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-bpyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyridine-2-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000463
A solution of 3-chloro-N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) picolinamide (100 mg， 176 μmol) in 50％TFA/DCM (10 mL) was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compourd (1 mg， 1.2％yield) as white powder. MS： 483.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.58-8.51 (m， 3H) ， 8.18 (d， J＝4Hz， 1H) ， 8.02 (dd， J＝8， 4Hz， 1H) ， 7.56 (q， J＝4Hz， 1H) ， 5.36-5.30 (m， 1 H) ， 4.52 (d， J＝8 Hz， 1H) ， 2.25-2.20 (m， 1H) ， 2.06-1.98 (m， 1H) ， 1.76-1.70 (m， 1H) ， 1.35-1.31 (m， 1H) ， 0.80-0.77 (m， 1H) ， 0.69-0.63 (m， 1H) .
Example 38
(- or +) -3-Chloro-N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyridine-2-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000464
In the synthesis of Example 37， the title compound (1.8 mg， 2.1％yield) was obtained as another product after Prep-HPLC purification. MS： 483.2 [M+H] +； 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.60-8.53 (m， 3H) ， 8.18 (d， J＝4Hz， 1H) ， 8.00 (dd， J＝6， 4Hz， 1H) ， 7.53 (q，  J＝4Hz， 1H) ， 5.16-5.09 (m， 1H) ， 4.83-4.77 (m， 1H) ， 2.62-2.54 (m， 1H) ， 2.00-1.82 (m， 1H) ， 1.40-1.31 (m， 2H) ， 1.03 (dd， J＝6， 4Hz， 1H) ， 0.58 (dd， J＝10， 4Hz， 1H) .
Example 39
(-) -3- [ [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamoyl] benzoic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000465
[A] (-) -Methyl 3- [ [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamoyl] benzoate
Figure PCTCN2017072837-appb-000466
A mixture solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -N2- [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] bicyclo [3.1.0] hexane-2， 4-diamine (Example 35/Step B) (29.3 mg， 85 μmol) ， HATU (64.9 mg， 171 μmol) ， 3- (methoxycarbonyl) benzoic acid (30.7 mg， 171 μmol) and triethylamine (34.5 mg， 341 μmol) in DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 16 h. Afterwards， the reaction was quenched with satd. aq. NaHCO3 solution and extracted with DCM(5 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (100 mg， 100％yield) as yellow gum. MS： 506.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification. Ms： 506.2 [M+H] +.
[B] (-) -3- [ [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Floro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] carbamoyl] benzoic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000467
A mixture solution of LiOH monohydrate (35.8 mg， 853 μmol) and (-) - methyl 3- ( ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamoyl) benzoate (43.1 mg， 85.3μmol) in THF (4 mL) and water (4 mL) was stirred at room temperature for 3 h. Afterwards， the reaction mixture was neutralized with 1 N HCl and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (8 mg， 1 9％yield) as white foam. MS： 492.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 1.03-1.12 (m， 1H) 1.39-1.53 (m， 1H) 1.63-1.73 (m， 1H) 1.76-1.86 (m， 1H) 2.25 (dt， J＝12.86， 7.62Hz， 1H) 4.61-4.73 (m， 1 H) 4.88 (br. s.， 1H) 7.61 (t， J＝7.78 Hz， 1H) 7.97-8.17 (m， 3H) 8.34 (br. s.， 1H) 8.40-8.54 (m， 2H) 8.58-8.75 (m， 2H) .
Example 40
(+ or -) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- ( (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( (methylamino) methyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000468
[A] (+ or -) - (1S， 4R) -Methyl 4-aminocyclopent-2-enecarboxylate hydrochloride
Figure PCTCN2017072837-appb-000469
A solution of (1S， 4R) -4-aminocyclopent-2-enecarboxylic acid hydrochloride (54 g， 0.33 mmol) in 4M HCl/MeOH (200 mL) was stirred at room temperature for 12 h. Afterwards， the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude title compound (52.3 g， 99.6％yield) as a yellow solid.
[B] (+ or -) - (1 S， 4R) -Methyl 4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) cyclopent-2-enecarboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000470
A mixture solution of (+ or -) - (1S， 4R) -methyl 4-aminocyclopent-2-enecarboxylate hydrochloride (52.3 g， 328.6 mmol) ， trimethylamine (66.5 g， 657 2 mmol) and (Boc) 2O (86 g， 394.4 mmol) in DCM (400mL) was stirred at room temperature overnight. Afterwards， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum∶EtOAc ＝ 10∶1) to afford the title compound (63 g， 79％yield) as a white solid.
[C] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S) -Methyl4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000471
To a stirred solution (+ or -) - (1S， 4R) -Methyl4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) cyclopent-2-enecarboxylate (5 g， 20.7 mmol) in DCM (40 mL) was added ZnEt2 (1 M in toluene， 41 mL) dropwise at 0℃. After stirred for 15 min， CH2l2 (6.75 mL) was added dropwise to the above mixture at 0℃， followed by 5 min later， another batch of ZnEt2 (1 M in toluene， 41 mL) and CH2l2 (6.75mL) were added sequencially at 0℃. The resulting reaction mixture was then allowed to warm up to 10℃ and stirred at 10℃ for 4 h. The reaction was quenched with NH4Cl aqueous solution (50 mL) and extracted with DCM (100 mL×3) . Combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether： EtOAc ＝ 15∶1) to afford the title compound (15 g， 27.2％yield) as a white solid.
[D] (+ or -) -tert-Butyl ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4-formylbicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000472
To a stirred solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S) -methyl4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) bicyclo [3.1.0] -hexane-2-carboxylate (2.6 g， 10.2 mmol) in toluene (20 mL) was added DIBAH (11.2 mL， 11.2 mmol) at-60℃ and the resulting mixture solution was  stirred at at-60℃ for 0.5 h. The reaction was quenched with Seignette salt aq. solution (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 10∶1) to afford the title compound (0.5 g， 21.7％yield as a white solid.
[E] (+ or -) -tert-Butyl ( (1S，2R，4S，5S) -4- ( ( (4- methoxybenzyl) (methyl) amino) methyl)bicyclo [3.1.0] -hexan-2-yl)carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000473
To a solution of (+ or -) -tert-butyl ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4-formylbicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (0.5 g， 2.2 mmol) in DCE (5 mL) was added 1- (4-methoxyphenyl) -N-methylmethanamine (0.5 g， 3.3 mmol) and AcOH (0.19 g， 3.3 mmol) . The resulting mixture solution was stirred at room temperature for 0.5 h before NaBH3CN (0.27 g， 4.4 mmol) was added and the resulting mixture solution was stirred for at room temperature for additional 12h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude title compound (0.2 g) . This crude product was used directly in the next step without further purification.
[F] (+ or -) - (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( ( (4-Methoxybenzyl) (methyl) amino) methyl) bicyclo [3.1.0] hexan- 2-amine hydrochloride
Figure PCTCN2017072837-appb-000474
A solution of tert-Butyl ( (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( ( (4-methoxybenzyl) (methyl) amino) methyl) bicyclo- [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (0.4 g， 1.5mmol) in HCl/EtOAc (5 mL) was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to giva a crude title compound (0.4 g) as yellow oil. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[G] (+ or -) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) - N- ( (1S，2R， 4S， 5S) -4- ( ( (4-methoxybenzyl) (methyl) amino) methyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2- yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000475
A mixture solution of (+ or -) - (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( ( (4-methoxybenzyl) (methyl) amino) methyl) -bicyclo [3.1.0] hexan-2-aminehydrochloride (0.12 g， 0.39 mmol) ， 5-fluoro-3- (5-fluoro-4- (methylsulfinyl) pyrimidin-2-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (0.15 g， 0.39 mmol) ， and DIPEA (0.1 g， 0.78 mmol) in THF (5 mL) was stirred at 70 C for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude title compound (0.18 g) as yellow oil. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[H] (+ or -) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) - N- ( (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( (methylamino) methyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000476
A solution of (+ or -) -5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- ( (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( ( (4-methoxybenzyl) (methyl) amino) methyl) bicyclo- [3.1.0] hexan-2-yl) pyrimidin-4-amine (0.12 g， 0.2 mmol) in acetyl chloride (4 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was re-dissolved in MeOH (5mL) and the resulting solution was heated at 70 C for 1 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude title compound (70 mg) as yellow oil. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[I] (+ or -) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- ( (1S， 2R， 4S， 5S) -4-  ( (methylamino) methyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000477
A solution of (+ or -) -5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- ( (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( (methylamino) methyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrimidin-4-amine (70 mg， 0.15 mmol) in TFA (3 mL) was stirred at 70 C for 2 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product， which was the purified by Prep-HPLC to afford the title compound (8.8 mg， 17.6％yield) as yellow foam. 1H NMR (400MHz， MeOH-d4) δ 8.64 (s， 1H) ， 8.49-8.21 (m， 1H) ， 5.20 (d， J＝2.5Hz， 1H) ， 3.16-3.03 (m， 2H) ， 2.77 (s， 3H) ， 2.45-2.23 (m， 1H) ， 1.97 (br. s.， 1H) ， 1.80-1.57 (m， 1H) ， 1.32-1.07 (m， 1H) ， 0.96-0.75 (m， 1H) ， 0.66-0.45 (m， 1H) .
Example 41
(+ or -) -N- ( (1S， 2R， 4S， 5S) -4- (aminomethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000478
[A] (+ or -) -tert-Butyl ( (1S， 2R， 4S， 5S)-4- ( ( (4-methoxybenzy) amino) methyl) bicyclo [3.1.0] - hexan-2-yl) carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000479
To a stirred solution of (+ or -) -tert-butyl ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4-formylbicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (Example 40/Step B， 2.1 g， 9.33 mmol) in MeOH (20 mL) was added PMBNH2 (1.4 g， 10.26 mmol) and AcOH (112.3 mg， 1.87 mmol) . After the mixture solution was stirred for 1 h NaBH3CN (1.17 mg， 18.66 mmol) was added and the resulting mixture solution was  stirred at room temperature for additional 1 h. The reaction was quenched by the addition of satd aq. NH4Cl solution (50 mL) and extracted with DCM (50 mL three times) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by silica gal flash chromatography to afford the title compound (2 g， 61.9％yield) as a white solid. MS： 347.3 [M+H] +.
[B] (+ or -) -tert-Butyl ( (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( (bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) bicyclo [3.1.0]  hexan-2-yl) carbamate
Figure PCTCN2017072837-appb-000480
To a stirred solution of (+ or -) -tert-butyl ( (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( ( (4-methoxybenzyl) amino) methyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (1 g， 4.44 mmol) in DMF (10 mL) was added PMBCl (0.67 g， 4.88 mmol) and DIPEA (1.15 mg， 8.88 mmol) and the resulting mixture solution was stirred at 50℃ for 12 h. The reaction was quenched by the addition of satd. aq. NH4Cl solution (20 mL) and extracted with EA (20 mL three times) . The combined organic extracts were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (petroieum ether∶EtOAc＝5∶1) to afford the title compound (1.22 g， 58.9％yield) as yellow oil. MS： 467.3 [M+H] + .
[C] (+ or -) - (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( (Bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2- amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000481
To a stirred solution of (+ or -) -tert-butyl ( (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( (bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) carbamate (1.22 g， 2.61 mmol) in EtOAc (10 mL) was added 4N HCl/EtOAc (10 mL) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude title compound (0.9 g， 93.8％yield) as a white solid. MS： 367.3 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (+ or -) -N- ( (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( (bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b]pyrridin-3-yl) pyrimidin- 4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000482
A mixture solution of (+ or -) - (1S， 2R， 4S， 5S) -4- ( (bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) -bicyclo [3.1.0] hexan-2-amme (0.35 g， 0.96 mmol) ， DIPEA (0.41 g， 3.2 mmol) ， and 5-fluoro-3- (5-fiuoro-4- (methylsulfinyl) pyrimidin-2-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran -2-yl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (0.3 g， 0.8 mmol) in THF (5 mL) was stirred at 70℃ for 12 h After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum∶EtOAc ＝ 3∶1) to afford the title compound (280 mg， 50.9％yield) as a yellow solid. MS： 682.3 [M+H] +.
[E] (+ or -) -N- ( (1S， 2R， 4S， 5S) -4- (aminomethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -5-fluoro-2- (5-fluoro- 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000483
To a stirred solution of (+ or -) -N- ( (1 S， 2R， 4S， 5S) -4- ( (bis (4-methoxybenzyl) amino) methyl) bicycio [3.1.0] hexan-2-yl) -5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-amine (160 mg， 0.234 mmol) in MeCN (1.5 mL) and H2O (0.5 mL) was added CAN (1.93 g， 3.520 mmol) and the resulting mixture solution was stirred at 50℃for 4 h. The reaction was quenched with satd. aq. Na2SO3 solution (20 mL) and extracted with DCM (20 mL three times) . The combined ognanic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was re-dissolved in TFA (3 mL) and the resulting mixture solution was stirres at 30℃ for 12 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (5 mg， 4.1％yield) as a yellow solid. MS： 358.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz， MeOH-d4) δ 8.62 (s， 1H) ， 8.35～8.41 (m， 1H) ， 8.32 (d， J＝4.77  Hz， 1H) ， 5.13～5.21 (m， 1H) ， 2.96～3.09 (m， 2H) ， 269～2.79 (m， 1H) ， 2.26～2.37 (m， 1H) ， 1.96 (d， J＝3.01Hz， 1H) ， 1.64～1.74 (m， 1H) ， 1.11～1.23 (m， 1H) ， 0.82～0.90 (m， 1H) ， 0.52～0.64 (m， 1H) .
Example 42
(+ or -) -5-Fiuoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- ( (1 S， 2R， 4R， 5S) -4- (2- (methylsulfonyl) ethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000484
[A] (+ or-) -2- ( (1S， 2R， 4R， 5S) -4- ( (tert-Butoxycarbonyl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) ethyl 4- methylbenzenesulfonate
Figure PCTCN2017072837-appb-000485
To a stirred solution of (+ or -) -tert-butyl (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2-hydroxyethyl) bicyclo [3.1.0] -hexan-2-yl) carbamate (Example 24/Step B， 200 mg， 0.83 mmol) and Et3N (161 mg， 1.6 mmol) in DCM (10 mL) was added TsCl (235 mg， 1.24mmol) in an ice-water bath. After stirred at 0℃ for 10 min， the reaction was allowed to warm up to room temperature and stired for another 12 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝10∶1) to afford the title compound (100 mg， 30％yield) as a white solid. MS： 395.2 [M+H]+.
[B] (+ or -) - (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2- (Methylthio) ethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-amine hydrochloride
Figure PCTCN2017072837-appb-000486
A nixture solution of (+ or -) -2- (1S， 2R， 4R， 5S) -4- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) bicyclo [3.1.0] -hexan-2-yl) ethyl 4-methylbenzenesulfonate (100 mg， 0.25 mmol) and sodium methanethiolate (35 mg， 0.5 mmol) in EtOH (5 mL) was stirred at room temperature for 2 h.  After TLC showed that the reaction was completed， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with EtOAc (10 mL twice) . The combinded organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo. The residue was re-dissolved in 4N HCl/MeOH (10 mL) and the resulting mixture solution was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the mixture solution was concentrated under reduced pressure and the precipitated solid was slurried with petroleum ether (10 mL) before filtration to afford the title compound (35 mg， 66.7％yield) as a yellow solid.
[C] (+ or-) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) - N- ( (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2- (methylthio) ethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000487
A mixture solution of (+ or-) - (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2- (methylthio) ethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-amine hydrochloride (35 mg， 0.17mmol) ， 5-fluoro-3- (5-fluoro-4- (methylsulfonyl) pyrimidin-2-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (70.5 mg， 0.18 mmol) ， and DIPEA (65.8 mg， 0.5 mmol) in THF (5 mL) was stirred at 70℃ for 2 h. After TLC showed that the reaction was completed， the mixture solution was concentrated under reduced pressure. The crude product was then purified by silica gel flash chromatography (petroleum∶EtOAc ＝ 5∶1) to afford the title compound (60 mg， 72.6％yield) as yellow oil. MS： 487.2 [M+H] +.
[D] (+ or-) -5-Fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) - N- ( (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2- (methylsulfonyl) ethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000488
To s stirred solution of (+ or-) -5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- ( (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2- (methylthio) ethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrimidin-4-amine (50 mg， 0.1 mmol) in DCM (5 mL) was added 3-chlorobenzoperoxoic acid (40 mg， 0.2 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature for 1 h. After TLC showed that the reaction was completed， the mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was re-dissolved in MeOH (5 mL) followed by the addition of NH4Cl (26 mg， 0.5 mmol) and Zn (19.5 mg， 0.3 mmol) . The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h before it was filtered. The filtrate was concentrated in vacuo to afford a crude title compound (40 mg， 70.8 ％yield) as white oil. MS： 519.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (+ or-) 5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- ( (1S， 2R， 4R， 5S) -4- (2-  (methylsulfonyl) ethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrimidin-4-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000489
A solution of (+ or-) -5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -N- ( (1S， 2R， 4R 5S) -4- (2- (methylsulfonyl) ethyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrimidin-4-amine (40 mg， 0.07 mmol) in TFA (5 mL) was stirred at 50℃ for 3 h. After cooling to room temperature， the mixture was concentrated in vacuo， and the crude product was purified by Prep-HPLC (TFA) to afford a title compound (10 mg， 32.2％yield) as a yellow solid. MS： 435.1 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz， MeOH-d4) δ 0.43-0.55 (m， 1 H) 0.73-0.87 (m， 1 H) 1.07-1.27 (m， 1 H) 1.59-1.71 (m， 1 H) 1.82-2.01 (m， 3 H) 2.17-2.33 (m， 1 H) 2.55 (dt， J＝7.06， 3.63 Hz， 1 H) 3.01 (s， 3 H) 3.14-3.31 (m， 2 H) 5.07-5.20 (m， 1 H) 8.32 (d， J＝5.09 Hz， 1 H) 8.36-8.42 (m， 1 H) 8.62-8.67 (m， 1 H) .
Example 43
(-) -3- [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] benzoic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000490
In analogy to the synthesis of Example 34， methyl 3-aminobenzoate (19.9 mg， 131 μmol) was used in step A. Following subsequent ester hydrolysis (Step B) and de-protection of THP， the title compound (10 mg， 14％yield) was obtained after Prep-HPLC purification as a white solid. MS： 492.2 [M H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.27-0.42 (m， 1 H) 0.99 (d， J＝4.52 Hz， 1 H) 1.78 (dd， J＝8.03， 4.02 Hz， 1 H) 1.85-2.05 (m， 2 H) 3.13-3.25 (m， 1 H) 4.96 (br. s.， 1 H) 7.40 (t， J＝7.78 Hz， 1 H) 7.61 (d， J＝7.78 Hz， 1 H) 7.87 (t， J＝6.27 Hz， 2 H) 8.23 (br. s.， 1 H) 8.31 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.50 (d， J＝7.78 Hz， 1H) 8.66 (br. s.， 1 H) 10.13 (br. s.， 1 H) .
Example 44
(-) -Methyl 3- [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] benzoate
Figure PCTCN2017072837-appb-000491
A solution of crude (-) -methyl 3- [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carbonyl] amino] -benzoate (Example 43/Step A， 83 mg， 164 μmol) in TFA (4 mL) and DCM (4 mL) was stirred at room temperature for 15 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (10 mg， 14％yield) . MS： 506.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.29-0.41 (m， 1 H) 0.95-1.03 (m， 1 H) 1.78 (d， J＝3.76 Hz， 2 H) 1.85-2.04 (m， 2 H) 3.15-3.24 (m， 1 H) 3.87 (s， 3 H) 4.97 (br. s.， 1 H) 7.47 (t， J＝7.91 Hz， 1 H) 7.64 (d， J＝7.78 Hz， 1 H) 7.80 -7.95 (m， 2 H) 8.26-8.40 (m， 2 H) 8.49 (d， J＝8.53 Hz， 1 H) 8.64 (br. s.， 1 H) 10.22 (s， 1 H) .
Example 45
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000492
[A] (-) -tert-Butyl 5-fluoro-3- [5-fluoro-4- [ [ (1S， 2R， 4S， 5R) -4-methoxycarbonyl-2- bicyclo [3.1.0] hexanyl] amino] pyrimidin-2-yl] pyrrolo [2， 3-b] pyridine-1-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000493
To a stirred mixture solution of tert-butyl 5-fluoro-3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3， 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine-1-carboxylate (70 mg， 0.19 mmol) and (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -methyl 4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicycio [3.1.0] hexane-2-carboxylate (Intermediate B-7/step B， 61 mg， 0.21mmol) in dioxane (3 mL) was added Pd2 (dba) 3 (18 mg， 0.012mmol) and X-Phos (0.012g， 0.025mmol) under N2 atmosphere. The resulting mixture was stirred at 110℃ for 4 h. After cooling to room temperature， the mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc ＝ 1∶1) toafford the title compound (15 mg， 100％yield) . MS： 486.2 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (2- (1- (tert-Butoxycarbonyl) -5-fluoro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5- fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000494
To a stirred solution of (-) -tert-butyl 5-fluoro-3- (5-fluoro-4- ( ( (1S， 2R， 4S， 5R) -4- (methoxycarbonyl) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) amino) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine-1-carboxylate (15 mg. 0.03 mmol) in THF (2 mL) and H2O (0.5 mL) was added NaOH (13 mg， 0.3 mmol) . The mixture was stirred at room temperature for 1 h and concentrated in vacuo to give a crude title compound (15 mg) as oil. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000495
A solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (2- (1- (tert-butoxycarbonyl) -5-fluoro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylic acid (15 mg， 0.03 mmol) in TFA (1 mL) and DCM (3 mL) was stirred at 30℃ for 6 h under N2 atmosphere. Afterwards， the mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (2 mg， 17％yield) . MS： 372.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.44 (q， J＝5.19 Hz， 1 H) 0.56 (td， J＝8.78， 4.77 Hz， 1 H) 1.09-1.22 (m， 1 H) 1.37-1.44 (m， 1 H) 1.63-1.79 (m， 1 H) 2.00-2.17 (m， 1 H) 2.25-2.39 (m， 1 H) 5.07 (d， J＝4.77 Hz， 1 H) 7.81 (d， J＝8.28 Hz， 1 H) 8.25-8.36 (m， 1 H) 8.57 (d， J＝8.66 Hz， 1 H) 8.65 (s， 1 H) 12.21 (br. s.， 1 H) 14.17 (br. s.， 1 H) .
Example 46
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoro-pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000496
[A] (-) -Methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [2- [5-chloro-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl] -5-fluoro-pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000497
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -methyl 4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate (Intermediate B-7/step B， 285 mg， 1 mmol) and Pd (PPh3) 4 (120 mg， 0.1 mmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (960 mg， 870 μL， 1.65 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture was heated to 125℃ for 2 h. After cooling down， 5-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-3， 409 mg， 1 mmol) and another batch of Pd (PPh3) 4 (120 mg， 0.1 mmol) in dioxane (16 mL) were added into the above mixture. The combined reaction mixture was heated at 145℃ for 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was diluted into water (2 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (45 mg， 8％yield) as yellow oil. MS： 533.2 [M+H] +
[B] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [2- [5-chloro-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl] -5-fluoro-pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000498
To a stirred solution of (-) -methyl (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [2- [5-chloro-1- (2-trimethylsilyl-ethoxymethyl) pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl] -5-fluoro-pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylate (45 mg， 0.085 mmol) in THF (4 mL) and MeOH (4 mL) was added LiOH (12 mg， 0.254 mmol) pre-dissolved in H2O (2 mL) . The resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH ＝ 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (46 mg， 100％yield) as yellow oil. MS： 519.2 [M+H] +. It was used directly in next step without further purification.
[C] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoro-pyrimidin-4- yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000499
To a stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -2- [ [2- [5-chloro-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) -pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl] -5-fluoro-pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-4-carboxylic acid (46 mg， 0.085 mmol) in DCM (2 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (1 mL) at room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was then concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (6 mg， 18％yield) as white foam. MS： 389.1.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.92 (d， J＝2.26 Hz， 1 H) 8.55-8.58 (m， 1 H) 8.15-8.19 (m， 1 H) 5.02-5.10  (m， 1 H) 2.22-2.31 (m， 1 H) 1.83-1.91 (m， 1 H) 1.72-1.82 (m， 1 H) 1.58-1.70 (m， 2 H) 0.91-0.97 (m， 1 H) 0.45-0.53 (m， 1 H) .
Example 47
(rac) - (1R， 2S， 4S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000500
[A] (rac) -Methyl (1R， 2S， 4S， 6R) -4- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-2- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000501
To a stirred solution of (rac) -methyl (1R， 2S， 4S， 6R) -4-aminonorcarane-2-carboxylate (Intermediate B-15， 0.3 g， 1.6 mmol) in THF (20 mL) was added a solution of 2， 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (0.26 9， 1.6 mmol) in THF (10 mL) at-20℃， and then the solution was allowed to warm up to room temperature and stirred for another 16 h. The solvent was removed by evaporation to give a crude product， which was purified by Prep-TLC to give the title compound (0.3 g， 63.8％yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz， CHCl3-d1) δ7.96-7.79 (m， 1H) ， 5.11 (d， J＝7.0 Hz， 1H) ， 4.09-3.95 (m， 1H) ， 3.74 (s， 3H) ， 3.27-3.17 (m， 1H) ， 2.57-2.42 (m， 1H) ， 1.95 (td， J＝2.6， 12.9 Hz， 1H) ， 1.35-1.25 (m， 3H) ， 1.13 (ddd， J＝2.0， 5.8， 8.5 Hz， 1H) ， 0.73 (dt， J＝5.3， 8.9 Hz， 1H) ， 0.25 (q， J＝5.4 Hz， 1H) .
[B] (rac) -Methyl (1R， 2S， 4S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-2-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000502
To a solution of (rac) -methyl (1R， 2S， 4S， 6R) -4- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-2-carboxylate (0.3 g， 1.0 mmol) and hexabutylditin (0.86 g， 1.5 mmol) in dioxane (4 mL) was added Pd (PPh3) 4 (115 mg， 0.1 mmol) under N2 atmosphere， and the resulting mixture was stirred at 110℃ for 2 h. Afterwards， the solution was cooled to room temperature， followed by the addition of 5-fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 0.44 g， 1.3 mmol) and Pd (PPh3) 4 (115.0 mg， 0.1 mmol) in one portion and the mixture solution was heated to 145℃ under microwave heating for additional 1 h. The reaction was quenched with aq. KF solution (20 mL) and extracted with EtOAc (20 mL × 2) . The combined organic layers were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-TLC separation to afford the title compound (0.1 g， 20.8％yield) as a yellow solid. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.61-8.48 (m， 2H) ， 8.14 (d， J＝3.5 Hz， 1H) ， 6.18 (d， J＝9.3 Hz， 1H) ， 4.18 (br. s.， 1H) ， 4.09 (d， J＝11.0 Hz， 1H) ， 3.85 (t， J＝11.0 Hz， 1H) ， 3.73 (s， 3H) ， 3.68-3.62 (m， 1H) ， 2.81 (d， J＝13.1 Hz， 1H) ， 2.63-2.49 (m， 1H) ， 2.20 (br. s.， 1H) ， 2.05 (t， J＝13.3 Hz， 2H) ， 1.97-1.74 (m， 2H) ， 1.70 (br. s.， 1H) ， 1.67 (br. s.， 1H) ， 1.51 (t， J＝12.7 Hz， 1H) ， 1.44-1.29 (m， 2H) ， 1.23 (d， J＝9.3 Hz， 1H) ， 0.82-0.70 (m， 1H) ， 0.40-0.27 (m， 1H) .
[C] (rac) - (1R， 2S， 4S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] norcarane-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000503
To a stirred solution of (rac) -methyl (1R 2S， 4S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-2-carboxylate (0.1 g， 0.14 mmol) in THF (5 mL) was added LiOH (33.6 mg， 1.4 mmol) and  H2O (1 mL) ， and the resulting mixture was stirred at 60℃ for 6 h. After the solution was cooled to room temperature， 10 N aq. HCl solution (2 mL) was added slowly， and the resulting mixture was re-heated to 50℃ for 2 days. The solvent was removed under reduced pressure to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (22.3 mg， 28％yield) as a white solid of racemic mixture. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.65 (br. s.， 1H) ， 8.42 (d， J＝6.0 Hz， 1H) ， 8.29 (d， J＝4.8 Hz， 1H) ， 4.34 (br. s.， 1H) ， 3.32-3.26 (m， 1H) ， 2.59 (td， J＝6.9， 13.6 Hz， 1H) ， 2.07 (d， J＝12.8 Hz， 1H) ， 1.65-1.47 (m， 2H) ， 1.46-1.38 (m， 1H) ， 1.33-1.18 (m， 1H) ， 0.82 (dt， J＝5.1， 8.7 Hz， 1H) ， 0.36 (q， J＝5.3 Hz， 1 H) .
Example 48
(rac) -N- [ (1R， 2S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcaran-2-yl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000504
[A] (rac) - (1R， 2S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000505
To a stirred solution of (rac) -methyl (1R， 2S， 4S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-2-carboxylate (0.2 g， 0.4 mmol) in THF (10 mL) was added LiOH (96 mg， 4 mmol) and H2O (2 mL) ， and the resulting mixture was stirred at 60℃ for 3 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 1∶1) showed the starting material was consumed completely， the solution was cooled to 0℃， and adjusted pH ＝ 4 by the addtion of 1 N aq. HCl solution. The mixture was  extracted with DCM (30 mL three times) ， and the combined organic layers were washed with brine (30 mL) ， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was co-evaporated with toluene 3 times to remove water to afford the title compound (0.16 g， 85％yield) as a white solid.
[B] (rac) -N- [ (1R， 2S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcaran-2-yl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000506
To a stirred solution of (rac) - (1R， 2S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyraz-olo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-2-carboxylic acid (0.16 g， 0.34 mmol) in toluene (10 mL) were added triethylamine (68.7 mg， 0.68 mmol) and diphenylphosphoryl azide (121.6 mg， 0.44 mmol) at room temperature and stirred for 30 min before the reaction temperature was raised to 90℃ and heated for 2h. Afterwards， the reaction mixture was cooled to 0℃ and pyrrolidine (48.3 mg， 0.68 mmol) was added， and the resulting mixture solution was stirred at room temperature for 16 h. The solvent was removed under reduced pressure to give a crude product， which was purified by Prep-TLC separation (DCM： MeOH) to afford the title compound (0.1 g， 55％yield) as a yellow solid.
[C] (rac) -N- [ (1R， 2S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] norcaran-2-yl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000507
To a stirred solution of (rac) -N- [ (1R， 2S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b]pyridin-3-yl) pyrmidin-4-yl] amino] norcaran-2-yl] pyrrolidine-1-carboxamide  (0.1 g， 0.08 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (0.5 mL) and the mixture solution was stirred at 40℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the solvent was removed under reduced pressure to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (19.5mg， 21％yield) as a white solid. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.62-8.45 (m， 2H) ， 8.12 (br. s.， 1H) ， 4.64-4.51 (m， 1H) ， 4.27 (d， J＝4.8 Hz， 1H) ， 3.36 (d， J＝7.3 Hz， 4H) ， 2.59 (d， J＝6.5 Hz， 1H) ， 2.04 (d， J＝10.0 Hz， 1H) ， 1.93 (t， J＝6.5 Hz， 4H) ， 1.48-1.35 (m， 2H) ， 1.32-1.19 (m， 2H) ， 0.73 (dt， J＝4.9， 8.7 Hz， 1H) ， 0.43 (q， J＝5.2 Hz， 1H) .
Example 49
(rac) - (1R， 2R， 3S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000508
[A] (rac) - (1R， 2R， 3S， 5R) -Methyl 2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000509
A solution of racemic mixture of (1R， 2R， 3S， 5R) -methyl 2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (Intermediate B-5， 4g， 8.3 mmol) in TFA/DCM (15 mL/15 mL) was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude racemic mixture of a title compound (3 g) as yellow gum. MS： 156.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (rac) -Methyl (1R， 2R， 3S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] - hexan-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000510
A stirred racemic mixture solution of (1R， 2R， 3S， 5R) -methyl 2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (3 g， 8.3 mmol) ， 2， 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (2 g， 11.9 mmol) and DIPEA (10 g， 77.5 mmol) in THF (20 mL) was heated at 60℃ for 16 h. After cooling down， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％gradient) to afford the racemic mixture of title compounds (1g， 42％yield) as a yellow solid. MS： 286.1 [M+H] +.
[C] (rac) -Metnyl (1R， 2R， 3S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000511
A stirred solution of racemic mixture of methyl (1R， 2R， 3S， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] hexan-3-carboxylate (286 mg， 1.0 mmol) ， hexa-n-butylditin (1 mL， 1.98 mmol) and Pd (PPh3) 4 (150 mg) in dioxane (12 mL) was heated at 125℃ for 1 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 300mg， 0.9 mmol) and Pd (PPh3) 4 (150 mg) were added and the resulting mixture was heated at 145℃ for additional 1 h under microwave heating. The solvent was evaporated to dryness under reduced pressure and the crude product was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％gradient) to afford the racemic mixture of title compounds (80 mg， 15％yield) as a yellow solid. MS： 471.2 [M+H] +.
[D] (rac) - (1R， 2R， 3S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000512
A solution of racemic mixture of methyl (1R， 2R， 3S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (80 mg， 0.17 mmol) and LiOH monohydrate (100 mg， 2.3 mmol) in THF/water (4 mL/4 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentrated in vacuo to give a crude racemic mixture of title compounds (200 mg) as yellow gum. MS： 457.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (rac) - (1R， 2R， 3S， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000513
A solution of racemic mixture of (1R， 2R， 3S， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxyiic acid (200 mg， 0.17 mmol) in TFA/DCM (5 mL/5 mL) was stirred at room temperature for 15 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC to afford the racemic mixture of title compounds (10 mg， 16％yield) as a white solid. MS： 373.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.30-0.40 (m， 1 H) 0.63-0.72 (m， 1 H) 1.38-1.47 (m， 1 H) 1.70-1.80 (m， 1 H) 2.02 (td， J＝11.73， 4.39 Hz， 1 H) 2.07-2.17 (m， 1 H) 2.64-2.78 (m， 1 H) 5.18 (br. s.， 1 H) 7.79 (d， J＝7.78 Hz， 1 H) 8.32 (d， J＝3.51 Hz， 1 H) 8.53 (d， J＝7.28 Hz， 1 H) 8.65 (br. s.， 1 H) 12.29 (br. s.， 1 H) 14.16 (br. s.， 1 H) .
Example 50
(+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000514
[A] (rac) -Methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000515
In analogy to the synthesis of example 49/step A， a racemic mixture of (1S， 2S， 3S， 5S) -methy 2- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (Intermediate B-6， 4 g， 8.3 mmol) was used. The crude title compound (3 g) obtained was used directly in the next step without further purification. MS： 156.1 [M+H] +.
[B] (+) -Methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] - hexane-3-carboxylate and (-) -methyl (1R， 2R， 3R， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4- yl) amino] bicycie [3.1.0] hexane-3-carboxyiate
Figure PCTCN2017072837-appb-000516
A stirred solution of racemic mixture of methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2-aminobicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (3 g， 8.3 mmol) ， 2， 4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine (2 g， 11.9 mmol) and DIPEA (10 g， 77.5 mmol) in THF (20 mL) was heated at 60℃ for 16 h. After cooling down， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude product， which was purified by first silica gel flash chromatography and then SFC chiral separation (Chiral Pak， IC-H， 250 x 30 mm， 5 μm column， 30％EtOH in CO2) to afford the title compound (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] - hexane-3- carboxylate (480 mg， 20％yield) and (-) -methyl (1R， 2R， 3R， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicycle [3.1.0] hexane-3-carboxylate (500 mg， 21％yield) as both white solids. MS： 286.1 [M+H] +.
[C] (+) -Methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000517
In analogy to the synthesis of example 49/step C， (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] -bicycle- [3.1.0] hexane-3-carboxylate (480 mg， 1.5 mmol) was used to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％gradient) to afford the title compound (165 mg， 23％yield) as a yellow solid. MS： 471.2 [M+H] +.
[D] (+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pvrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000518
In analogy to the synthesis of example 49/step D， (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (165 mg， 0.35 mmol) was used to give a crude title compound (400 mg) as yellow gum. MS： 457.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000519
In analogy to the synthesis of example 49/step E， (+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid (400 mg， 0.35 mmol) was used to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (20 mg， 15％yield) as a white solid. MS： 373.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.27-0.41 (m， 1 H) 0.68 (q， J＝3.89 Hz， 1 H) 1.36-1.49 (m， 1 H) 1.69-1.81 (m， 1 H) 1.96-2.07 (m， 1 H) 2.07-2.19 (m， 1 H) 2.61-2.79 (m， 1 H) 5.18 (d， J＝3.26 Hz， 1 H) 7.78 (d， J＝7.91 Hz， 1 H) 8.32 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.53 (d， J＝8.41 Hz， 1 H) 8.64 (s， 1 H) 12.27 (br. s.， 1 H) 14.15 (br. s.， 1 H) .
Example 51
(-) - (1R， 2R， 3R， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000520
[A] (-) -Methyl (1R， 2R， 3R， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000521
In analogy to the synthesis of example 49/step C， (-) -methyl (1R， 2R， 3R， 5R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate was used to afford the title compound (150 mg， 24％yield) as a yellow solid. MS： 471.2 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2R， 3R， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] - pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000522
In analogy to the synthesis of example 49/step D， (-) -methyl (1R， 2R， 3R， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate was used to afford the crude title compound (400 mg， 100％yield) as a yellow solid. MS： 457.2 [M+H] +.
[C] (+) - (1R， 2R， 3R， 5R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000523
In analogy to the synthesis of example 49/step E， (-) - (1R， 2R， 3R， 5R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] - pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid was used to afford the title compound (20 mg， 16％yield) as a white solid. MS： 373.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.29-0.39 (m， 1 H) 0.68 (q， J＝4.02 Hz， 1 H) 1.38-1.48 (m， 1 H) 1.68-1.81 (m， 1 H) 1.95-2.07 (m， 1 H) 2.07-2.16 (m， 1 H) 2.62-2.77 (m， 1 H) 5.11-5.23 (m， 1 H) 7.79 (d， J＝8.03 Hz， 1 H) 8.31 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.53 (dd， J＝8.66， 2.64 Hz， 1 H) 8.65 (dd， J＝2.51， 1.51 Hz， 1 H) 14.16 (br. s.， 1 H) .
Example 52
(+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [2- (5-Chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5-fluoro-pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid
[A] (+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -Methyl 2- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000525
To a stirred mixture solution of 2- [ [5-chloro-3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3， 2-dioxaborolan-2-yl) pyrrolo [2， 3-b] pyridin-1-yl] methoxy] ethyl-trimethyl-silane (Intermediate A-4b， 360 mg， 0.88 mmol) and (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (example 50/step B， 251 mg， 0.88 mmol) in dioxane/H2O (5 mL/1 mL) was added Pd2 (dba) 3 (36 m9， 0.04 mmol) ， 9， 9-dimethyl-4， 5-bis (diphenylphosphino) xanthene (72 mg， 0.12 mmol) and K3PO4. The resulting reaction mixture solution was heated at 125℃ for 2 h under microwave heating. After cooling down， the reaction mixture was poured into water (2 mL) and extracted with EtOAc (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (80 mg， 17％yield) as yellow oil. MS： 532.2 [M+H] +.
[B] (+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -2- ( (2- (5-Chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3- b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000526
To a stirred solution of (+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -methyl 2- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (80 mg， 0.15 mmol) in THF (4 mL) and MeOH (4 mL) was added LiOH (33 mg， 0.75 mmol) pre-dissolved in H2O (2 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The separated organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH ＝ 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (81 mg) as yellow oil. MS： 518.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [2- (5-Chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5-fluoro-pyrimidin-4- yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000527
To a stirred solution of (+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -2- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) -methyl) -1 H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid (81 mg， 0.15 mmol) in DCM (2 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (1 mL) and the resulting mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. The mixture was then concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (7.1 mg， 12％yield) as white foam. MS： 388.1 [M+H] + . 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.90 (d， J＝2.26 Hz， 1 H) 8.24-8.28 (m， 2 H) 8.10 (d， J＝4.27 Hz， 1  H) 5.35-5.41 (m， 1 H) 2.59-2.68 (m， 1 H) 2.21-2.30 (m， 2 H) 1.83-1.90 (m， 1 H) 1.52-1.59 (m， 1 H) 0.69-0.74 (m， 1 H) 0.47-0.54 (m， 1 H) .
Example 53
(+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N-methyl-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000528
[A] (+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N-methyl-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000529
A solution of (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (example 50/step C， 50 mg， 0.1 mmol) in 2M methylamine ethanol solution (15 mL) was stirred at room temperature for 70 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure to give a crude title compound (50 mg， 100％yield) as a yellow solid. MS： 470.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -N-methyl-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000530
In analogy to the synthesis of example 49/step E， (+) - (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N-methyl-bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxamide (30 mg， 0.06 mmol) was used to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (5 mg， 20％yield) as a white solid. MS： 386.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.27-0.40 (m， 1 H) 0.61 (q， J＝3.85 Hz， 1 H) 1.35-1.45 (m， 1 H) 1.71-1.81 (m， 1 H) 1.93-2.08 (m， 2 H) 3.34 (s， 3 H) 5.13 (td， J＝8.41， 4.77 Hz， 1 H) 7.54-7.72 (m， 2 H) 8.30 (d， J＝3.76 Hz， ， 1 H) 8.58 (d， J＝7.28 Hz， 1 H) 8.64 (br. s.， 1 H) 14.15 (br. s.， 1 H) .
Example 54
(+) -Methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000531
In analogy to the synthesis of example 49/step E， (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 5S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] bicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (example 50/step C， 30 mg， 0.06 mmol) was used. The crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (5 mg， 20％) as a white solid. MS： 387.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.32-0.44 (m， 1 H) 0.72 (q， J＝4.02 Hz， 1 H) 1.40-1.50 (m， 1 H) 1.71-1.81 (m， 1 H) 2.00-2.17 (m， 2 H) 3.48 (s， 3 H) 5.19 (br. s.， 1 H) 7.53-7.60 (m， 1 H) 7.61-7.69 (m， 1 H) 7.73-7.85 (m， 2 H) 8.33 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.49 (d， J＝7.28 Hz， 1 H) 8.65 (br. s.， 1 H) 8.67-8.76 (m， 1 H) 14.17 (br. s.， 1 H) .
Example 55
(rac) - (1R， 2R， 3S， 6S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000532
[A] (rac) - (1R， 2R， 3S， 6S) -methyl 2-aminobicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000533
In analogy to the synthesis of example 49/step A， a racemic mixture of methyl (1R， 2R， 3S， 6S) -2- (tert-butoxycarbonylamino) norcarane-3-carboxylate (Intermediate B-8) and Intermediate B-10 (contained as a minor fraction from previous step of synthesis) (4g， 8.7 mmol) were used to give a crude title compound (3 g) as yellow gum. MS： 170.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (rac) -Methyl (1R 2R， 3S， 6S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000534
In analogy to the synthesis of example 49/step B， a racemic mixture of (1R， 2R， 3S， 6S) -methyl 2-aminobicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (3 g， 8.7 mmol) was used to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％gradient) to give two pair of racemic mixture of compounds (2 g， 76％yield) as yellow solids. MS： 300.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification. The title pair of racemic compound was obtained as major product.
[C] (rac) -Methyl (1R， 2R， 3S， 6S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000535
In analogy to the synthesis of example 49/step C， a racemic mixture of methyl (1R， 2R， 3S， 6S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3-carboxylate (350 mg， 1.2 mmol) was used to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％gradient) to afford the racemic mixture of title compounds (100 mg 18％yield) as a yellow solid. MS： 485.1 [M+H] +.
[D] (rac) - (1R， 2R， 3S， 6S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000536
In analogy to the synthesis of example 49/step D， a racemic mixture of methyl (1R， 2R， 3S， 6S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate (100 mg， 0.21 mmol) was used to give a cruderacemic mixture of title compound (200 mg) as yellow gum. MS： 471.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (rac) - (1R， 2R， 3S， 6S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000537
In analogy to the synthesis of example 49/step E， a racemic mixture of (1R， 2R， 3S， 6S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid (200 mg， 0.21 mmol) was used to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the racemic mixture of title compounds (12 mg， 15％yield) as white solids. MS： 387.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.33 (d，J＝4.77 Hz， 1 H) 0.69 (d， J＝5.02 Hz， 1 H) 1.06-1.18 (m， 1 H) 1.38-1.56 (m， 2 H) 1.74-1.90 (m， 2 H) 2.54 (br. s.， 1 H) 5.33 (br. s.， 1 H) 8.30 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.52 (d， J＝8.28 Hz， 1 H) 8.65 (s， 1 H) 14.16 (br. s.， 1 H) .
Example 56
(rac) - (1S， 2R， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000538
In the synthesis of example 55/step E， the title pair of racemic compound was obtained by Prep-HPLC separation as minor product (1.5 mg， 2％yield) that was derived from Intermediate 10. MS： 387.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.23-0.30 (m， 1 H) 0.73 (dt， J＝8 78， 4.39 Hz， 1 H) 0.98 (d， J＝7.28 Hz， 1 H) 1.08 (br. s.， 1 H) 1.28 (br. s.， 1 H) 1.49-1.60 (m， 1 H) 1.86-1.94 (m， 1 H) 2.01 (dd， J＝13.30， 6.53 Hz， 1 H) 6.61 (br. s.， 1 H) 8.28 (d， J＝3.51 Hz， 1 H) 8.64 (s， 2 H) .
Example 57
(rac) - (1S， 3S， 4S， 6R) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000539
[A] (rac) -Methyl (1S， 3S， 4S， 6R) -4-aminonorcarane-3-carboxylate and methyl (1R， 3R， 4R， 6S) - 4-aminonorcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000540
In analogy to the synthesis of example 49/step A， a racemic mixture of methyl (1S， 3S， 4S， 6R) -4- (tert-butoxycarbonylamino) norcarane-3-carboxylate (Intermediate B-11， 3 g， 3.9 mmol) was used to give a crude racemic mixture of title compound (3 g) as yellow gum. MS： 170.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (rac) -Methyl (1S， 3S， 4S， 6R) -4- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000541
In analogy to thesynthesis of example 49/step B， a racemic mixture of methyl (1S， 3S， 4S， 6R) -4-aminonorcarane-3-carboxylate (3 g， 3.9 mmol) was used to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％gradient) to afford the title compound (1 g， 85％yield) as a yellow solid. MS： 300.2 [M+H] +.
[C] (rac) -Methyl (1S， 3S， 4S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000542
In analogy to the synthesis of example 49/step C， a racemic mixture of methyl (1S， 3S， 4S， 6R) -4- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3-carboxylate (300 mg， 1 mmol) was used to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％) to afford the racemic mixture of title compounds (100 mg， 20％yield) as yellow solids. MS： 485.3 [M+H] +.
[D] (rac) - (1S， 3S， 4S， 6R) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000543
In analogy to the synthesis of example 49/stepD， a racemic mixture of methyl (1S， 3S， 4S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate (100 mg， 0.17 mmol) was used to give a crude racemic mixture of title compounds (200 mg) as yellow gum. MS： 471.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (rac) - (1S， 3S， 4S， 6R) -4- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000544
In analogy to the synthesis of example 49/step E， a racemic mixture of (1S， 3S， 4S， 6R) -4- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid (200 mg， 0.17 mmol) was used to give a crude product， which was by Prep-HPLC to afford the racemic mixture of title compounds (16 mg， 25％) as white solids. MS： 387.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.01-0.16 (m， 1 H) 0.67 (td， J＝8.66， 4.52 Hz， 1 H) 0.92-1.13 (m， 2 H) 1.52 (t， J＝12.80 Hz， 1 H) 2.07-2.26 (m， 2 H) 2.29-2.46 (m， 2 H) 4.40 (br. s.， 1 H) 7.64 (d， J＝8.78 Hz， 1 H) 8.27 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.59 (d， J＝8.78 Hz， 1 H) 8.64 (s， 1 H) 12.17 (br. s.， 1 H) .
Example 58
(+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000545
[A] (rac) -Methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2-aminonorcarane-3-carboxyiate
Figure PCTCN2017072837-appb-000546
In analogy to the synthesis of example 49/step A， a racemic mixture of methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- (tert-butoxycarbonylamino) norcarane-3-carboxylate (Intermediate B-9， 3 g， 8.3 mmol) was used to give a crude racemic mixture of title compounds (3 g) as yellow gum. MS： 170.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (+) -Methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3- carboxylate and (-) -methyl (1R， 2R， 3R， 6S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4- yl) amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000547
A stirred solution of racemic mixture of methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2-aminonorcarane-3-carboxylate (3 g， 8.3 mmol) and TEA (8 g， 80 mmol) in THF (20 mL) was heated at 60℃ for 16 h. After solvent was evaporated under reduce pressure， the crude product was purified first by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～20％gradient) and then SFC chiral separation (Chiral Pak， IC-H， 250 x 30 mm， 5 μm column， 20％MeOH in CO2) to afford the title compound (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3-carboxylate (620 mg， 21％yield) ， MS： 300.2 [M+H+] and (-) - (1R， 2R， 3R， 6S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3-carboxylate (650 mg， 26％yield) ， MS： 300.2 [M+H] + as yellow solids.
[C] (+) -Methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000548
In analogy to the synthesis of example 49/step C， (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3-carboxylate (300 mg， 1 mmol) was used to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％gradient) to afford the title compound (100 mg， 20％yield) as a yellow solid. MS： 485.2 [M+H] +.
[D] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000549
In analogy to the synthesis of example 49/step D， (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate (100 mg， 0.17 mmol) was used to give a crude title compound (200 mg) as yellow gum. MS： 471.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000550
In analogy to the synthesis of example 49/step E， (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid (200 mg， 0.17 mmol) was used to give a crude product， which was by Prep-HPLC to afford the title compound (16 mg， 25％yield) as a white solid. MS： 387.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.43 (q， J＝5.02 Hz， 1 H) 0.56 (td， J＝8.66， 4.52 Hz， 1 H) 1.10-1.21 (m， 1 H) 1.32-1.50 (m， 3 H) 1.64-1.78 (m， 1 H) 2.02-2.15 (m， 1 H) 2.25-2.39 (m， 1 H) 5.06 (br. s.， 1 H) 7.77 (d， J＝8.28 Hz， 1 H) 8.30 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.57 (d， J＝8.03 Hz， 1 H) 8.65 (br. s.， 1 H) 12.22 (br. s.， 1 H) 14.15 (br. s.， 1 H) .
Example 59
(-) - (1R， 2R， 3R， 6S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000551
[A] (-) -Methyl (1R，2R，3R，6S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo[3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000552
In analogy to the synthesis of example 58/step C， (-) -methyl (1R， 2R， 3R， 6S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3-carboxylate was used to afford the title compound (150 mg， 19％ yield) as a yellow solid. MS： 485.2 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2R， 3R， 6S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000553
In analogy to the synthesis of example 58/step D， (-) -methyl (1R， 2R， 3R， 6S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate was used to give the crude title compound (500 mg， 100％ yield) as yellow gum. MS： 471.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) - (1R， 2R， 3R， 6S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000554
In analogy to the synthesis of example 58/step E， (-) - (1R， 2R， 3R， 6S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid was used to afford the title compound (45 mg， 37％yield) as a white solid. MS： 387.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.43 (q， J＝5.27 Hz， 1 H) 0.56 (td， J＝8.72， 4.64 Hz， 1 H) 1.10 -1.22 (m， 1 H) 1.31 -1.47 (m， 3 H) 1.63 -1.76 (m， 1 H) 2.01-2.15 (m， 1 H) 2.32 (t， J＝9.66 Hz， 1 H) 5.06 (d， J＝5.02 Hz， 1 H) 7.77 (d， J＝8.53 Hz， 1 H) 8.29 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.57 (d， J＝9.04 Hz， 1 H) 8.64 (s， 1 H) 12.29 (br. s.， 1 H) 14.15 (br. s.， 1 H) .
Example 60
(-) - (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000555
[A] (-) -Methyl (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3- carboxylate and (+) -methyl (1R， 2S， 3S， 6S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4- yl) amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000556
To a stirred solution of racemic mixture of methyl (1R， 2S， 3S， 6S) -2-aminonorcarane-3-carboxylate (Intermediate B-13， 4 g， 4 mmol) and 2， 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (2 g， 11.9 mmol) in THF (40 mL) was added DIPEA (5 g， 38.5 mmol) dropwise at room temperature. After the addition， the resulting mixture was heated to 60℃ and stirred for 16 h. After the solvent was evaporated under reduced pressure， the residue was re-dissolved in DCM and washed with satd. aq. NaHCO3 solution. The organic layer was then dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was first purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/ petroleum ether， 0～60％) and then SFC chiral separation (Chiral Pak， IC-H， 250 x 30 mm， 5 um column， 25％ EtOH in CO2) to afford the title compound (-) -methyl (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3-carboxylate (44 mg， 3.6％ yield)， MS： 300.2 [M+H+] and (+) -methyl (1R， 2S， 3S， 6S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3-carboxylate (44 mg， 3.6％yield) ， MS： 300.2 [M+H] + as white solids.
[B] (-) -Methyl (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000557
A stirred solution of (-) -methyl (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3-carboxylate (220 mg， 0.73 mmol) ， hexa-n-butylditin (0.51 mL， 0.88 mmol) and Pd (PPh3) 4 (102 mg) in dioxane (12 mL) was heated at 125℃ for 1 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 500 mg， 1.4 mmol) and Pd (PPh3) 4 (102 mg) were added to the above mixture. The resulting reaction mixture was then heated at 145℃ for another 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether， 0～60％) to afford the title compound(95 mg， 27％yield)as a yellow solid. MS： 485.2 [M+H] +.
[C] (-) - (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000558
A solution of (-) -methyl (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate (95 mg， 0.20 mmol) and LiOH monohydrate (123 mg， 2.9 mmol) in THF/water (8 mL/8 mL) was stirred at room temperature for 2 h. The mixture was concentratedin vacuo to give a crude title compound (200 mg) as yellow gum. MS： 471.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (-) - (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000559
A solution of (-) - (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid (200 mg， 0.20 mmol) in TFA/DCM (5 mL/5 mL) was stirred at room temperature for 15 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (18 mg， 22％yield) as a white solid. MS： 387.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.29 -0.40 (m， 1 H) 0.73 (td， J＝9.03， 4.77 Hz， 1 H) 0.89 -1.00 (m， 1 H) 1.08-1.19 (m， 1 H) 1.19-1.31 (m， 1 H) 1.73 (d， J＝13.05 Hz， 1 H) 1.79 -2.00 (m， 2 H) 4.55 (t， J＝9.54 Hz， 1 H) 8.07 (d， J＝7.78 Hz， 1 H) 8.30 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.65 (br. s.， 1 H) 8.76 (d， J＝7.28 Hz， 1 H) 12.18 (br. s.， 1 H) 14.16 (br. s.， 1 H) .
Example 61
(-) -Methyl (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000560
A solution of (-) -methyl (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate (example 60/step B， 10 mg， 0.02 mmol) in TFA/DCM (10 mL/10 mL) was stirred at room temperature for 48 h. Afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (1.5 mg， 18％yield) as a white solid. MS： 401.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.36 (q， J＝5.10 Hz， 1 H) 0.74 (td， J＝9.03， 4.77 Hz， 1 H) 0.92-1.01 (m， 1 H) 1.09-1.19 (m， 1 H) 1.20-1.32 (m， 1 H) 1.71 (d， J＝13.80 Hz， 1 H) 1.80-1.99 (m， 3 H) 2.57-2.66 (m， 1 H) 3.48 (s， 3 H) 4.52-4.63 (m， 1 H) 8.12 (d， J＝8.28 Hz， 1 H) 8.31 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.66 (s， 1 H) 8.69 (d， J＝8.78 Hz， 1 H) 14.19 (br. s.， 1 H) .
Example 62
(+) - (1R， 2S， 3S， 6S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000561
[A] (+) -Methyl (1R， 2S， 3S， 6S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000562
In analogy to the synthesis of example 49/step C， (+) -methyl (1R， 2S， 3S， 6S) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3-carboxylate (example 60/step A) was used to afford the title compound (95 mg， 27％yield) as a yellow solid. MS： 485.2 [M+H] +.
[B] (+) - (1R， 2S， 3S， 6S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000563
In analogy to the synthesis of example 49/step D， (+) -methyl (1R， 2S， 3S， 6S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate was used to afford the crude title compound (200 mg) as a yellow solid. MS： 471.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+) - (1R， 2S， 3S， 6S) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000564
In analogy to the synthesis of example 49/step E， (+) - (1R， 2S， 3S， 6S) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid was used to afford the title compound (20 mg， 26％ yield) as a white solid. MS： 387.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.29 - 0.40 (m， 1 H) 0.73 (td， J＝9.03， 4.77 Hz， 1 H) 0.89- 1.00 (m， 1 H) 1.08 - 1.19 (m， 1 H) 1.19- 1.31 (m， 1 H) 1.73 (d， J＝13.05 Hz， 1 H) 1.79 - 2.00 (m， 2 H) 4.55 (t， J＝9.54 Hz， 1 H) 8.07 (d， J＝7.78 Hz， 1 H) 8.30 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.65 (br. s.， 1 H) 8.76 (d， J＝7.28 Hz， 1 H) 12.18 (br. s.， 1 H) 14.16 (br. s.， 1 H) .
Example 63
(+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) pyrirnidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000565
[A] (+) -Methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- [5-fluoro-1- (2- trimethylsilylethoxymethyl) pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000566
In analogy to the synthesis of example 49/step C， (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ (2-chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl) amino] norcarane-3-carboxylate (example 58/step B， 299 mg， 998 μmol) and 2- [ (5-fluoro-3-iodo-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-1-yl) methoxy] ethyl-trimethyl-silane (Intermediate A-2， 587 mg， 1.5 mmol) were used to give a crude product which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (90 mg， 17％ yield) as yellow oil. MS： 530.2 [M+H] +.
[B] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- [5-fluoro-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) pyrrolo [2， 3- b] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000567
In analogy to the synthesis of example 49/step D， (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- [5-fluoro-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate (90 mg， 170 μmol) was used to give thecrude title compound (80 mg， 91％yield) as yellow oil. MS： 516.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000568
To a stirred solution of (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- [5-fluoro-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid (80 mg， 155 μmol) in DCM (3 mL) was added TFA (4.44 g， 38.9 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. After solvent was removed under reduced pressure， the crude product was applied to Prep-HPLC separation to afford the title compound (5.7 mg， 10％yield) as white foam. MS： 386.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.66 -8.71 (m， 1 H) 8.17 -8.24 (m， 2 H) 8.03 (d， J＝4.02 Hz， 1 H) 5.26 (dd， J＝10.54， 5.52 Hz， 1 H) 2.33 (s， 1 H) 2.19 (d， J＝10.04 Hz， 1 H) 1.76 -1.84 (m， 1 H) 1.55 (br. s.， 3 H) 1.24 -1.34 (m， 1 H) 0.66 -0.74 (m， 1 H) 0.42 (d， J＝5.27 Hz， 1 H) .
Example 64
(+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrirnidin-4-yl] amino] -N-methyl-norcarane-3-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000569
[A] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N-methyl-norcarane-3-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000570
A stirred solution of (+)-methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate (example 58/step C， 40 mg， 0.08 mmol) and methyl amine (2 M in ethanol， 20 mL) was stirred at room temperature for 70 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude title compound (40 mg) as oil. MS： 484.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -N-methyl-norcarane-3-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000571
A crude material of (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N-methyl-norcarane-3-carboxamide (40 mg， 0.08 mmol) in TFA (20 mL) was stirred at room temperature for 4 h. After the solvent  was removed under reduced pressure， the crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (4 mg， 12％yield) as a white solid. MS： 400.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.34 (q， J＝5.10 Hz， 1 H) 0.57 (td， J＝8.72， 4.64 Hz， 1 H) 1.09 -1.20 (m， 1 H) 1.33 -1.56 (m， 4 H) 2.02 -2.13 (m， 1 H) 2.13 -2.22 (m， 1 H) 3.14 (s， 3 H) 4.93 -5.06 (m， 1 H) 7.45 -7.60 (m， 2 H) 8.30 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.61 (d， J＝8.78 Hz， 1 H) 8.65 (s， 1 H) 13.96 -14.33 (m， 1 H) .
Example 65
(+) -Methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000572
In the synthesis of example 64， the title compound (3 mg， 9％yield) was obtained as a white solid by-product. MS： 401.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.46 (q， J＝5.27 Hz， 1 H) 0.58 (td， J＝8.78， 4.77 Hz， 1 H) 1.11 -1.22 (m， 1 H) 1.35 -1.46 (m， 3 H) 1.66 -1.72 (m， 1 H) 2.02 -2.13 (m， 1 H) 2.42 (t， J＝9.91 Hz， 1 H) 3.47 (s， 3 H) 5.08 (d， J＝5.27 Hz， 1 H) 7.73 (d， J＝8.53 Hz， 1 H) 8.31 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.54 (d， J＝8.78 Hz， 1 H) 8.61 -8.69 (m， 1 H) 14.17 (s， 1H) .
Example 66
(+) -Ethyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000573
[A] Ethyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000574
In the synthesis of example 64/step A， the title compound was obtained as a by-product. MS： 499.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (+) -Ethyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo[3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin- 4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000575
In the synthesis of example 64/step B， the title compound (1.5 mg， 4％ yield) was obtained as a white solid by-product. MS： 415.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.49 (q， J＝5.27 Hz， 1 H) 0.58 (td， J＝8.91， 4.52 Hz， 1 H) 0.98 (t， J＝7.15 Hz， 3 H) 1.12-1.21 (m， 1 H) 1.33 - 1.49 (m， 3 H) 1.68 (d， J＝8.78 Hz， 1 H) 2.09 (t， J＝8.66 Hz， 1 H) 2.31 - 2.42 (m， 1 H) 3.86 - 3.98 (m， 2 H) 5.10 (d， J＝5.27 Hz， 1 H) 7.75 (d， J＝8.53 Hz， 1 H) 8.31 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.55 (d， J＝8.53 Hz， 1 H) 8.65 (br. s.， 1 H) 14.16 (br. s.， 1 H) .
Example 67
(+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000576
[A] (+) -Methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-methyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000577
In analogy to the synthesis of example 58/step C， 3-iodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-7， 687 mg， 2 mmol) was used to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (250 mg， 39％yield) as yellow oil. MS： 481.1 [M+H] +.
[B] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-methyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000578
In analogy to the synthesis of example 49/step D， (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2-(5-methyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate (250 mg， 520 μmol) was used to give a crude title compound (230 mg， 95％yield) as yellow oil. MS： 467 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000579
In analogy to the synthesis of example 49/step E， (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-methyl-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid (230 mg， 493 μmol) was used to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (32 mg， 17％ yield) as white foam. MS： 383.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.90 (s， 1 H) 8.45 (d， J＝1.76 Hz， 1 H) 8.14 (d， J＝4.02 Hz， 1 H) 5.34 - 5.40 (m， 1 H) 2.57 (s， 3 H) 2.32 - 2.41 (m， 1 H) 2.16 - 2.25 (m， 1 H) 1.79-1.86 (m， 1 H) 1.50-1.71 (m， 3 H) 1.24-1.34 (m， 1 H) 0.67-0.75 (m， 1 H) 0.42-0.48 (m， 1 H) .
Example 68
(+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N， N-dimethyl-norcarane-3-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000580
[A] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000581
A solution of (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate (example 58/step  C， 30mg， 0.06 mmol) and LiOH monohydrate (10.4 mg， 0.24 mmol) in THF (4 mL) and H2O (4 mL) was stirred at room temperature for 3 h. Afterwards， the mixture was neutralized with 1N HCl to pH ＝ 6. The mixture was concentrated in vacuo to give a crude title compound (50 mg， 100％yield) as yellow gum. MS： 471.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N， N-dimethyl-norcarane-3-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000582
A stirred mixture solution of dimethyl amine (5.58 mg， 0.12 mmol) ， N， N-diisopropylethylamine (40 mg， 0.31 mmol) ， HATU (47.1 mg， 0.12 mmol) and (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid (50 mg， 0.06 mmol) in DCM (4 mL) was stirred at room temperature for 16 h. Afterwards， the reaction was quenched with satd. aq. NaHCO3 solution and extracted with DCM (5 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (200 mg) as a white solid. MS： 498.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -N， N-dimethyl-norcarane-3-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000583
In analogy to the synthesis of example 49/step E， (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- (5-fluoro-1-tetrahydropyran-2-yl-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -N， N-dimethyl- norcarane-3-carboxamide (200 mg， 0.06 mmol) was used to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (5 mg， 20％yield) as a white solid. MS： 414.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.45 (q， J＝5.02 Hz， 1 H) 0.58 (td， J＝8.78， 4.52 Hz， 1 H) 1.11 -1.20 (m， 1 H) 1.21 -1.35 (m， 2 H) 1.38 -1.56 (m， 3 H) 2.03 -2.14 (m， 1 H) 2.65 -2.73 (m， 1 H) 2.74 (s， 3 H) 3.03 (s， 3 H) 5.08 -5.23 (m， 1 H) 7.55 (d， J＝8.03 Hz， 1 H) 8.27 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.57 -8.73 (m， 2 H) 14.13 (br. s.， 1 H) .
Example 69
(-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -2- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000584
[A] (-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -ethyl 2- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) -3- methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate& (+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -ethyl 2- ( (2-chloro-5- fluoropyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000585
To a stirred solution of (-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -ethyl 2-amino-3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (Intermediate B-16， 2.0 g， 10.1 mmol) in THF (20 mL) was added 2， 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (3.39 g， 20.3 mmol) and DIPEA (3.93 g， 30.4 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 65℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified first by silica gel flash chromatography (0-40％EtOAc-hexane gradient) and then SFC chiral separation (DAICEL， IC， 250 x 30 mm， 5 μm column， 30％MeOH in CO2) to afford the title compound (-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -ethyl 2- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] - heptane-3-carboxylate (510 mg， 79％yield) as a light yellow solid， MS： 328.1 [M+H] + and (+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -ethyl 2- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] -heptane-3-carboxylate (510 mg， 79％yield) as a light yellow solid. MS： 328.1 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -ethyl 2- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000586
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -ethyl 2- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (200 mg， 610 μmol) and Pd (PPh3) 4 (70.5 mg， 61 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (531 mg， 915 μmol) and the resulting mixture solution was stirred at 125℃ for 2 h. After cooling down， to the above mixture solution was added 5-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (318 mg， 915 μmol) and Pd (PPh3) 4 (70.5 mg， 61 μmol) in dioxane (16 mL) . Then the resulting mixture solution was re-heated at 145℃ for 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (100 mg， 32％yield) as a yellow oil. MS： 513.1 [M+H] +
[C] (-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -2- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000587
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -ethyl 2- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] -heptane-3-carboxylate (100 mg， 195 μmol) in THF (4mL) and MeOH (2 mL) was added LiOH (23.4 mg， 976 μmol) pre-dissolved in water (1mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded. The aqueous layer was acidified with concentrated HCl to pH ＝ 4 and extracted with ethyl acetate (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (95 mg， 100％yield) as yellow oil. MS： 485.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -2- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000588
To a stirred solution of (-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -2- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid (95 mg， 196 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. Afterwards， the mixture solution was concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (8 mg， 10.2％yield) as white foam. MS： 401.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.81-8.86 (m， 1 H) 8.53 -8.55 (m， 1 H) 8.15 -8.18 (m， 1 H) 5.14 -5.16 (m， 1 H) 1.98 -2.09 (m， 1 H) 1.85 -1.93 (m， 1 H) 1.67-1.77 (m， 2 H) 1.55-1.63 (m， 1 H) 1.34 (s， 3 H) 1.13-1.20 (m， 1 H) 0.84-0.99 (m， 1 H) 0.30-0.35 (m， 1 H) .
Example 70
(+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -2- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000589
[A] (+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -ethyl 2- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000590
In analogy to the synthesis of Example 69/Step B， (+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -ethyl 2- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (Example 69/Step A， 200 mg， 610 μmol) was used to afford the title compound (100 mg， 32％ yield) after silica gel flash chromatography separation as yellow oil. MS： 513.1 [M+H] +.
[B] (+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -2- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1 H-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000591
In analogy to the synthesis of Example 69/Step C， (+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -ethyl 2- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3，4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (100 mg， 195 μmol) was used to afford a crude title compound (90 mg， 95.2％) as yellow oil. This crude product was used directly in the next step without further purification. 485.1 [M+H] +.
[C] (+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -2- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000592
In analogy to the synthesis of Example 69/Step D， (+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -2- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methylbicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid (95 mg， 196 μmol) was used to afford the title compound (4 mg， 5.1％yield) after Prep-HPLC purification as white foam MS： 401.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.79 -8.84 (m， 1 H) 8.53 -8.59 (m， 1 H) 8.17 -8.24 (m， 1 H) 5.16 -5.20 (m， 1 H) 1.98-2.09 (m， 1 H) 1.84-1.94 (m， 1 H) 1.68 -1.78 (m， 1 H) 1.54-1.64 (m， 1 H) 1.34 (s， 3 H) 1.14-1.22 (m， 1 H) 0.91 -1.00 (m， 1 H) 0.84 -0.91 (m， 1 H) 0.29 -0.35 (m， 1 H) .
Example 71
(-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -2- [ [2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoro-pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000593
[A] (-) -Methyl (1R， 2S， 3S， 6S) -2- [ [2- [5-chloro-1- (2-trimethylsilylethoxymethyl) pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl] -5-fluoro-pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000594
A mixture solution of (-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -methyl 2- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (Intermediate B-13a， 220 mg， 734 μmol) ， 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (511 mg， 881 μmol) ， and Pd (PPh3) 4 (102 mg， 88.1 μmol) in 1， 4-dioxane (12 mL) was heated at 125℃ for 2 h. After cooling down， to the above solution， was added 5-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (506 mg， 1.23 mmol) and second batch of Pd (PPh3) 4 (102 mg， 88.1 μmol) . The resulting reaction mixture solution was re-heated at 145℃ under microwave heating for another 1 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc： petroleum ether ＝ 0 to 40％gradirent) to afford the title compound (95 mg， 24％yield) as a white solid. MS： 547.2 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -2- [ [2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoro-pyrimidin-4- yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000595
A solution of (-) - (1R， 2S， 3S， 6S) -methyl 2- ( (2- (5-chloro-1- ( (2-silylethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (90mg， 178 μmol) in THF (4 mL) and water (4 mL) was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was then re-dissolved in TFA (4 mL) and DCM (4 mL) and stirred at room temperature for 15 h， afterwards， the solvent was evaporated to dryness under reduced pressure. The crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (10 mg， 14％yield) as white foam. MS： 403.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.39 (q， J＝5.10 Hz， 1 H) 0.76 (td， J＝9.03， 4.52 Hz， 1 H) 0.88 -0.98 (m， 1 H) 1.07 -1.28 (m， 2 H) 1.73 (d， J＝13.80 Hz， 1 H) 1.84 (ddd， J＝18.07， 13.30， 5.02 Hz， 1 H) 1.90 -1.99 (m， 1 H) 4.45 -4.60 (m， 1 H) 8.11 (d， J＝8.03 Hz， 1 H) 8.30 (d， J＝3.51 Hz， 1 H) 8.62 (d， J＝2.51 Hz， 1 H) 9.04 (d， J＝2.26 Hz， 1 H) 12.27 (br. s.， 1 H) 14.24 (br. s.， 1 H) .
Example 72
(+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ [2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoro-pyrimidin-4- yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000596
[A] (+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -methyl 2- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000597
In analogy to the synthesis of Example 71/Step A， (+) - (1R， 2S， 3S， 6S) -methyl 2- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (Intermediate B-13b) (220 mg， 734 μmol) was used to afford the title compound (95 mg， 24％yield) as a white solid after silica gel flash chromatography purification. MS： 547.2 [M+H] +.
[B] (+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -2- [ [2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoro-pyrimidin-4- yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000598
In analogy to the synthesis of Example 71/Step B， (+) - (1S， 2R， 3R， 6R) -methyl 2- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (35.9 mg， 65.7 μmol) was used to afford the title compound (5 mg， 19％yield) as a white solid after Prep-HPLC purification. MS： 403.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.33 -0.44 (m， 1 H) 0.75 (td， J＝9.03， 4.52 Hz， 1 H) 0.88-0.99 (m， 1 H) 1.06-1.27 (m， 2 H) 1.72 (d， J＝14.05 Hz， 1 H) 1.78-1.90 (m， 1 H) 1.90  -1.99 (m， 1 H) 4.50 (br. s.， 1 H) 8.11 (d， J＝7.53 Hz， 1 H) 8.29 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.62 (d， J＝2.26 Hz， 1 H) 9.05 (d， J＝2.51 Hz， 1 H) 14.23 (br. s.， 1 H) .
Example 73
(+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- [5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000599
[A] (+) -Methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- [1-tetrahydropyran-2-yl-5- (trifluoromethyl) pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000600
In analogy to the synthesis of example 58/step C， 3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5-(trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-5， 1.03 g， 2.6 mmol) was used to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (200 mg， 19％yield) as yellow oil. MS： 535.1 [M+H] +
[B] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- [1-tetrahydropyran-2-y [-5- (trifluoromethyl) pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000601
In analogy to the synthesis of example 49/step D， (+) -methyl (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- [1-tetrahydropyran-2-yl-5- (trifluoromethyl) pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylate (200 mg， 374 μmol) was used to give a crude title compound (190 mg， 98％ yield) as yellow oil. MS： 520.56 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-Fluoro-2- [5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl] pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000602
In analogy to the synthesis of example 49/step E， (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- [ [5-fluoro-2- [1-tetrahydropyran-2-yl-5- (trifluoromethyl) pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl] pyrimidin-4-yl] amino] norcarane-3-carboxylic acid (190 mg， 365 μmol) was used to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (27 mg， 17％ yield) as white foam. MS： 437.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 9.48 (d， J＝1.25 Hz， 1 H) 8.86 (d， J＝1.76 Hz， 1 H) 8.13 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 5.17 (dd， J＝11.29， 5.52 Hz， 1 H) 2.12 - 2.24 (m， 2 H) 1.75- 1.82 (m， 1 H) 1.48- 1.74 (m， 3 H) 1.21 - 1.32 (m， 1 H) 0.61 - 0.69 (m， 1 H) 0.36-0.41 (m， 1H) .
Example 74
(+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000603
[A] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -Methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate and (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000604
To a stirred solution of racemic mixture of (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Intermediate B-12， 20.4 g， 66 mmol) in THF (200 mL) was added 2，4-dichloro-5-fluoropyrimidine (22 g， 132 mmol) and DIPEA (25.6 g， 34.6 ml， 198 mmol) and the resulting reaction mixture was heated at 65℃ for 12 h. After cooling to room temperature，the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was first purified by siliea gel flash chromatography (0-40％EtOAe-hexane gradient) and then SFC chiral separation (DAICEL， IC， 250 x 30 mm， 5 μm column， 40％ MeOH in CO2) to afford the title compound (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (7.8 g， 92％ yield) as a light yellow solid， MS： 326.1 (M+H+) and (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (8 g， 94％yield) as a light yellow solid. MS： 326.1 [M+H] +.
[B] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000605
To a stirred mixture solution of (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 767 μmol) and Pd (PPh3) 4 (88.7 mg， 76.7 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2- hexabutyldistannane (668 mg， 1.15 mmol) and the reaction mixture was heated at 125℃ for 2 h. After cooling down， 5-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 500 mg， 1.44 mmol) and second batch of Pd (PPh3) 4 (88.7 mg， 76.7 μmol) in dioxane (16 mL) was added into above mixture. The resulting reaction mixture was stirred at 145℃ for 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (2 mL) and extracted with EtOAc (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％ EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (94 mg， 24％ yield) as a yellow solid. MS： 511.2 [M+H] +
[C] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000606
To a stirred solution of (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (94 mg， 0.184 mmol) in THF (4 mL) and MeOH (4 mL) was added LiOH (13.3 mg， 0.55 mmol) pre-dissolved in H2O (2 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL). The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH ＝ 4 and extracted with ethyl acetate (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (92 mg， 100％yield) as yellow oil. MS： 497.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000607
To a stirred solution of (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (92 mg， 0.184 mmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (1 mL) and the reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. The solvent was removed under reduced pressure to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (11 mg， 15％ yield) as white foam. MS： 413.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) □8.60-8.65 (m， 1 H) 8.54-8.57 (m，1 H) 8.14-8.19 (m， 1 H) 4.70 - 4.75 (m， 1 H) 2.77 - 2.82 (m， 1 H) 2.64 - 2.69 (m， 1 H) 2.52 - 2.59 (m， 1 H) 1.77 - 1.97 (m， 2 H) 1.64-1.76 (m， 2 H) 1.11-1.19 (m， 1 H) 0.97-1.03 (m， 1 H) 0.89-0.97 (m， 1 H) 0.41 -0.51 (m， 1 H) .
Example 75
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-
yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000608
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4]nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000609
In analogy to the synthesis of example 74/step B， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate was used to afford the title compound (94 mg， 24％yield) as a yellow solid after silica gel flash chromatography purification. MS： 511.2 [M+H] +
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1 H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000610
In analogy to the synthesis of example 74/step C， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate was used to afford a crude title compound (94 mg， quant. ) as a yellow solid. MS： 497.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000611
In analogy to the synthesis of example 74/step D， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid was used to afford the title compound (13 mg， 18％yield) as a yellow solid after Prep-HPLC purification. MS： 413.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.63 (dd， J＝2.64， 1.38 Hz， 1 H) 8.46 -8.54 (m， 1 H) 8.25 (d， J＝3.89 Hz， 1 H) 7.33 -7.43 (m， 1 H) 4.51 (br. s.， 1 H) 2.61 -2.69 (m， 1 H) 2.54 -2.61 (m， 1 H) 2.43 (d， J＝1.88 Hz， 1 H) 1.40 -1.77 (m， 3 H) 1.05 -1.13 (m， 1 H) 0.91 -1.01 (m， 1 H) 0.68 -0.78 (m， 1 H) 0.17 -0.27 (m， 1 H) .
Example 76
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000612
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1 - ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2. 02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000613
In analogy to the synthesis of example 74/step B， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (example 74/step A， 660 mg， 2.03 mmol) and 5-fluoro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (Intermediate A-2， 1.59 g， 4.05 mmol) were used to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (193 mg， 17％yield) as yellow oil. MS： 556.2 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-fluoro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2. 02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000614
In analogy to the synthesis of example 74/step C， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1 - ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (192 mg， 346 μmol) was used to giye a crude title compound (180 mg， 96％yield) as yellow oil. MS： 542.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin- 4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000615
To a stirred solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (180 mg， 332 μmol) in DCM (3 mL) was added TFA (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) and the reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. After the solvent was removed under reduced pressure， the crude product was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (4 mg， 3％yield) as white foam. MS： 412.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.62 (dd， J＝9.66， 2.89 Hz， 1 H) 8.27 (s， 1 H) 8.17 (br. s.， 1 H) 8.05 (d， J＝4.02 Hz， 1 H) 4.53 (br. s.， 1 H) 2.66 (br. s.， 1 H) 2.57 (br. s.， 1 H) 2.47 (br. s.， 1 H) 1.55 -1.93 (m， 4 H) 1.11 -1.19 (m， 1 H) 0.91 -1.00 (m， 2 H) 0.42 -0.51 (m， 1 H) .
Example 77
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrirnidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000616
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02，4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000617
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (example 74/step A (-) enantiomer， 220 mg， 675 μmol) and Pd (PPh3) 4 (78 mg， 67.5 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (588 mg， 532 μL， 1.01 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 125℃ for 2 h. After cooling down， to the above mixture was added 5-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-3) ， _360 mg， 878 μmol) and Pd (PPh3) 4 (78 mg， 67.5 μmol) in dioxane (16 mL). The reaction mixture solution was stirred at 145℃ for additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice). The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％ EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (70 mg， 18.1％ yield) as yellow oil. MS： 573.1 [M+H] +
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000618
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (70 mg， 122 μmol) in THF (4mL) and MeOH (2 mL) was added LiOH (14.6 mg， 611 μmol) pre-dissolved in water (1mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded. The aqueous layer was acidified with concentrated HCl to pH ＝ 4 and then extracted with ethyl acetate (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated under reduced pressure to give a crude title compound (68 mg， 99.6％yield) as yellow oil. MS： 559.1 [M+H]+. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl)-5- fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000619
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (68 mg， 122 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 38.9 mmol) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated in  vacuo to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (6.8 mg， 13％yield) as white foam. MS： 429.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.97 (d， J＝2.26 Hz， 1 H) 8.55 (d， J＝2.26 Hz， 1 H) 8.13 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 4.70 -4.77 (m， 1 H) 2.71-2.77 (m， 1 H) 2.65-2.71 (m， 1 H) 2.54-2.60 (m， 1 H) 1.96-2.07 (m， 1 H) 1.59-1.89 (m， 3 H) 1.09-1.17 (m， 1 H) 0.98-1.06 (m， 1 H) 0.86-0.96 (m， 1 H) 0.39-0.49 (m， 1 H) .
Example 78
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000620
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000621
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (example 74/step A (-) enantiomer， 220 mg， 675 μmol， Eq： 1) and Pd (PPh3) 4 (78 mg， 67.5 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (588 mg， 1.01 mmol) at room temperature. The resulting reaction mixture was stirred at 125℃ for 2 h. After cooling down， to the above mixture soiution was added 5-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (Intermediate A-4a， 359 mg， 878 μmol) and Pd (PPh3) 4 (78 mg， 67.5 μmol) in dioxane (16 mL) . Then the reaction mixture solution was stirred at 145 ℃ for additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction  mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (100 mg， 25.9％yield) as a yellow oil. MS： 572.1 [M+H]+
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000622
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (100 mg， 175 μmol) in THF (4 mL) and MeOH (2 mL) was added lithium hydroxide (20.9 mg， 874 μmol， Eq： 5) pre-dissolved in water (1 mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded. The aqueous layer was acidified with concentrated HCl to pH ＝ 4 and extracted with ethyl acetate (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (97.5 mg， 100％yield) as yellow oil. MS： 558.1 [M+H]+. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropy rimidin- 4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000623
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethyisilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropy rimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (97.5 mg， 175 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 38.9 mmol) at room temperature. The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before beingconcentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (3.5 mg， 4.6％yield) as white foam. MS： 428.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.89 (d， J＝2.51 Hz， 1 H) 8.24 (s， 1 H) 8.21-8.23 (m， 1 H) 8.05 (d， J＝4.02 Hz， 1 H)4.53-4.57 (m， 1 H) 2.64-2.68 (m， 1 H) 2.54-2.59 (m， 1 H) 2.45-2.50 (m， 1 H) 1.90-1.98 (m， 1 H) 1.69-1.87 (m， 3 H) 1.59-1.68 (m， 1 H) 1.11-1.18 (m， 1 H) 0.90-0.99 (m， 1 H)0.43-0.51 (m， 1 H) .
Example 79
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000624
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000625
In analogy to the synthesis of example 74/step B， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (example 74/step A， 660 mg， 2.03 mmol) and 3-iodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-7， 1.04 g， 3.04 mmol) were used to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (400 mg， 39％yield) as a yellow solid. MS： 507.1 [M+H] +
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylicacid
Figure PCTCN2017072837-appb-000626
In analogy to the synthesis of example 74/step C， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (400 mg， 790 μmol) was used to give a crude title compound (350 mg， 90％yield) as a yellow solid. MS： 493.1 [M+H] t. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) - (1R， 2S， 4R，5S，6S，7S)-7- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo[3， 4-b] pyridin-3- yl)pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000627
In analogy to the synthesis of example 74/step D， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (350 mg， 711 μmol) was used to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (45 mg， 16％yield) as white foam. MS： 409.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.64-8.91 (m，1 H) 8.21-8.50 (m， 1 H) 7.91-8.21 (m， 1 H) 4.79 (d， J＝6.02 Hz， 1 H) 3.12-3.48 (m， 3 H) 2.73-2.81 (m， 1 H) 2.58-2.68 (m， 1 H) 2.48-2.53 (m， 1 H) 1.58-1.97 (m， 4 H) 1.13 (dd， J＝7.91， 3.64 Hz， 1 H) 0.85-1.05 (m， 2 H) 0.46 (d， J＝7.28 Hz， 1 H) .
Example 80
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000628
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin- 3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000629
In analogy to the synthesis of example 74/step B， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (example  74/step A， (-) enantiomer， 220 mg， 675 μmol) and 3-iodo-5-methyl-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (Intermediate A-8， 362 mg， 878 μmol) were used to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-40％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (50 mg， 13％yield) as a white solid. MS： 576.1 [M+H] +
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000630
To a stirred solution of ( (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (50 mg，86.9 μmol) in THF (8 mL) and MeOH (4 mL) was added LiOH (10.4 mg， 434 μmol) pre-dissolved in H2O (2 mL) . The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 h before being diluted with water (10 mL) ， and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH ＝ 4 and extracted with ethyl acetate (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (1 mg， 3％yield) as white foam. MS： 408.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) □ppm 8.74 -8.78 (m， 1 H) 8.15 (s， 1 H) 8.08-8.13 (m， 1 H) 8.02 (d， J＝4.02 Hz， 1 H) 4.61-4.66 (m， 1 H) 3.08 (s， 1 H) 2.63-2.70 (m， 1 H) 2.55-2.61 (m， 1 H) 2.51 (s， 4 H) 1.70-1.94 (m， 3 H) 1.21-1.27 (m， 1 H) 1.09-1.18 (m， 1 H) 0.89-1.00 (m， 2 H) 0.43-0.50 (m， 1 H) .
Example 81
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fl uoro-2- (5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000631
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimid [in-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000632
In analogy to the synthesis of example 74/step B， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (example 74/step A， 660 mg， 2.03 mmol) and 3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-5， 1.21 g， 3.04 mmol) were used to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (200 mg， 18％yield) as yellow oil MS： 561.1 [M+H] +
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- (trifluoromethyl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000633
In analogy to the synthesis of example 74/step C， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahyd ro-2H-pyran-2-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (200 mg， 357 μmol) was used to give a crude title compound (190 mg， 97％yield) as yellow oil. MS： 546.6 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl)pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000634
In analogy to the synthesis of example 74/step D， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S, 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (190 mg， 348 μmol) was used to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (64 mg， 40％yield) as white foam. MS 463.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 9.11-9.13 (m， 1 H) 8.95-8.97 (m， 1H) 8.35-8.37 (m， 1 H) 7.50-7.54 (m， 1H) 4.53-4.60 (m， 1 H) 2.85-2.89 (m， 1 H) 2.41-2.46 (m， 1H) 1.43-1.66 (m， 5 H) 1.10-1.15 (m， 1 H) 0.97-1.05 (m， 1 H) 0.73-0.81 (m， 1 H) 0.25-0.34 (m， 1H) .
Example 82
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-cyano-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000635
[A](-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-cyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000636
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (example 74/step A， (-) enantiomer， 440 mg, 1.35 mmol) and Pd (PPh3) 4 (1 56 mg， 135 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (1.18 g， 1.06 mL， 2.03 mmol) and the reaction mixture was stirred at 125℃ for 2h. After cooling to room temperatue， to the above mixture solution was added 3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-5-carbonitrile (Intermediate A-10， 526 mg， 1.49 mmol) and Pd (PPh3) 4 (156 mg， 135 μmol) in dioxane (16 mL) . The resulting reaction mixture was then re-heated at 145 ℃ for additional 1.5 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtO Ac (50 mL twice) The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (100 mg， 17.2％yield) as yellow oil. MS：518.1 [M+H] +
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-dyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000637
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-cyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (100 mg， 193 μmol) in THF (4mL) was added LiOH (23.1 mg， 966 μmol) pre-dissolved in water (4mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 4 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded. The aqueous layer was acidified with concentrated HCl to pH ＝ 4 and then extracted with ethyl acetate (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (98 mg， 100％yield) as yellow oil. MS： 504.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-cyano-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5- fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000638
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-cyano-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (100 mg， 199 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 38.9 mmol) and the resuiting reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. Afterwards， the mixture solution was concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title product (1.5 mg， 1.8％yield) as white foam. MS： 420.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 9.35-9.38 (m， 1 H) 8.85-8.87 (m， 1 H) 8.15-8.18 (m， 1 H) 4.72-4.77 (m， 1 H) 2.73-2.77 (m， 1 H) 2.64-2.69 (m， 1 H) 2.52-2.58 (m， 1 H) 1.83-2.00 (m， 2 H) 1.64-1.77 (m， 2 H) 1.11-1.19 (m， 1 H) 0.98-1.03 (m， 1 H) 0.89-0.97 (m， 1 H) 0.42-0.49 (m，1 H).
Example 83
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000639
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000640
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (example 74/step A (-) enantiomer， 440 mg， 1.35 mmol) and Pd (PPh3) 4 (156 mg， 135 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (1.18 g， 1.06 mL， 2.03 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 125 ℃ for 2 h. After cooling to room temperature， to the above mixture solution was added 3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (lntermediate A-11， 667 mg， 2.03 mmol) and Pd (PPh3) 4 (156 mg， 135 μmol) in dioxane (16 mL) . The resulting reaction mixture solution was then re-heated at 145 ℃ for 1.5 h under microwave heating. After cooiing to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gelflash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (180 mg， 27.1％yield) as yellow oil. MS： 493.1 [M+H] +
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000641
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (180 mg， 365 μmol) in THF (4mL) and MeOH (2 mL) was added LiOH (43.8 mg， 1.83 mmol， Eq： 5) pre-dissolved in water (1mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded. The aqueous layer was acidified with concentrated HCl to pH ＝ 4 and then extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (175 mg， 100％yield) as yellow oil. MS： 479.1 [M+H] +. It was used directly in the next step without more purification.
[C] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000642
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (175 mg， 366 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 38.9 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title product (40 mg， 27.7％yield) as white foam. MS： 395.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8 97 (dd， J＝8.03， 1.51 Hz， 1 H) 8.60 (dd， J＝4.52， 1.51 Hz， 1 H) 8.18 (d， J＝4.02 Hz， 1 H) 7.37 (dd，  J＝8.16， 4.64 Hz， 1 H) 4.75 (d， J＝6.78 Hz， 1 H) 2.78-2.84 (m， 1 H) 2.64-2 69 (m， 1 H) 2.52 -2.58 (m， 1 H) 1.77-1.93 (m， 2 H) 1.61-1.76 (m， 2 H) 1.10-1.19 (m， 1 H) 0.99 (br. s. ， 1 H) 0.87-0.96 (m， 1 H) 0.43-0.50 (m， 1 H) .
Example 84
(rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000643
[A] (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000644
A mixture solution of 5-fluoro-3- (5-fluoro-4- (methylsulfinyl) pyrimidin-2-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-9， 300 mg， 0.8 mmol) ， (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Intermediate B-18， 234mg， 1.2 mmol) and DIPEA (206 mg， 1.6 mmol) in THF (1 0 mL) was stirred at 60 ℃for 10 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝10∶1) showed that the reaction was completed， the solvent was removed under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝3∶1 to DCM∶MeOH＝30∶1) to afford the title compound (300 mg， 75％yield) as a yellow solid.
[B] (rac) - (1S， 2S ， 4R， 5R， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000645
A solution of (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimid in-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 0.49 mmol) in TFA (5 mL) and DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 10 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝2∶1) showed that the reaction was completed， the solvent was removed under reduced pressure to give a crude title compound. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000646
A solution of (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (200 mg， 0.48 mmol) in 2N aq. NaOH solution (5 mL) and THF (2 mL) was stirred at room temperature for 3 h. Afterwards， the reaction mixture was neutralized with 2N HCl to pH ＝ 4 and extracted with EtOAc (50 mL three times) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2So4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (52 mg， 22％yield) as a white soiid. MS： 413.1， [M+H] +.1H NMR (300 MHz， DMSO-d6) δ 0.40-0.58 (m， 1 H) 0.75 (br. s. ， 1 H) 0.89-1.23 (m， 3 H) 1.28-1.43 (m， 1 H) 1.52 (d， J＝8.29 Hz， 2 H) 2.32 (br. s.， 1 H) 2.40 (br. s. ， 1 H) 2.84 (d， J＝5.09 Hz， 1 H) 4.91 (br. s. ， 1H) 7.96 (d， J＝6.59 Hz， 1 H) 8.30 (d， J＝3 77 Hz， 1 H) 8.50-8.58 (m， 1 H) 8.64 (s， 1H) .
Example 85
(rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000647
[A] (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000648
In analogy to the synthesis of Example 84/Step A， (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Intermediate B-1 9， 93 mg， 0.475 mmol) was used to afford the title compound (120 mg， 74.5％yield) as a yellow solid after silica gel flash chromatography purification.
[B] (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S 7S) -methyl7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000649
In analogy to the synthesis of Example 84/Step B， (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (120 mg， 0.235 mmol) was used to give a crude title compound (120 mg， 100％yield) as a white solid. MS： 427.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000650
In analogy to the synthesis of Example 84/Step C， (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -methyl7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (1 20 mg， 0.235 mmol) was used to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compourd (12 mg， 12.5％yield) as a white solid.MS： 413.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.41-0.46 (m， 1 H) 0.68-0.69 (br. s. ， 1 H) 1.02-1.04 (m， 3 H) 1.15-1.24 (m， 3 H) 1.41 (m， 2 H) 2.34-2.39 (m， 2 H) 2.97 (br. s. ， 1H) 4.87 (br. s， 1 H) 7.72-7.79 (m， 1 H) 8.28-8.29 (d， J＝3.6 Hz， 1 H) 8.49-8.51 (d， J＝3.6 Hz， 1 H) 8.63-8.64 (m， 1 H) .
Example 86
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fiuoro-2- (5-methoxy-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonare-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000651
[A] 2-Bromo-5-fluoro-4- (methylthio) pyrimidine
Figure PCTCN2017072837-appb-000652
A solution of 2-chloro-5-fluoro-4- (methylthio) pyrimidine (10.8 g， 60.4 mmol) in HBr/acetic acid (100 mL) was stirred at room temperature for 72 h. Afterwards， the reaction mixture was adjusted to pH ＝ 8 with satd. aq. NaHCO3 solutior and extracted with EtOAc (200 mL  three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to afford a crude title compound (12.1 5 g， 90.1％yield) as a white solid. MS： 225.0 [M+2+H] +.
[B] 2-Bromo-5-fluoro-4- (methylsulfinyl) pyrimidine
Figure PCTCN2017072837-appb-000653
To a stirred solutior of 2-bromo-5-fluoro-4- (methylthio) pyrimidine (1.4 g， 6.2 mmol) in DCM (20 mL) was added m-CPBA (1.17 g， 6.8 mmol) at 0～5℃ and stirred for 1 h. Afterwards， the reaction was allowed to warm up to room temperature and filtered. The filtrate was concentrate under reduced pressure to give a crude title compound (1.43 g， 95.3％yield) as a white solid. MS： 240.0 [M+2+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (rac) - (1R 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2-bromo-5-fluoropyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000654
To a stirred solution of 2-bromo-5-fluoro-4- (methylsulfinyl) pyrimidine (550 mg， 2.3 mmol) in THF (10 mL) was added (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (500 mg， 2.5 mmol) and DIPEA (890 mg， 6.9 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 85 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the residual was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝10∶1) to afford the title compound (430 mg， 50.5％yield) as colorless oil. MS： 370.0 [M+H] +.
[D] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methoxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-2- yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000655
To a stirred solution of 5-methoxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3- (tributylstannyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (240 mg， 0.48 mmol) in THF (4 mL) was added (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-bromo-5-fluoropy rimidin-4-yl)amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (160 mg， 0.44 mmol) ， PdCl2 (dtbpf) (26 mg， 0.04 mmol) and the reaction mixture was stirred at 80℃ for 12 h. After TLC showed that the reaction was completed， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether： EtOAc＝1∶1) to afford the title compound (130 mg， 56％yield) as brown oil. MS： 523.0 [M+H] +.
[E] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methoxy-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000656
A solution of (rac) - (2S， 4R， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methoxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazoio [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (125 mg， 0.22 mmol) in TFA/DCM (5 mL， 1∶2) was stirred at room temperature for 16 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was re-dissolved in THF/water (5 mL： 4∶1) ， added with LiOH (72 mg， 3 mmol) ， and the resulting mixture was stirred at room temperature for 2 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the reaction mixture was neutralized using TFA to pH ＝ 4， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the titie compound (54.6 mg， 61％yield) as a white solid. MS： 425.0  [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.40 (d， J ＝ 2.4 Hz， 1H) ， 8.28 (d， J ＝ 4.8 Hz， 1H) ， 8.24 (d， J ＝ 2.8 Hz， 1H) ， 5.04 (d， J ＝ 6.0 Hz， 1H) ， 4.02 (s， 3H) ， 2.81 (d， J ＝ 6.4 Hz， 1H) ， 2.53-2.50 (m， 2H) ， 1.80-1.62 (m， 4H) ， 1.21-0.49 (m， 4H) .
Example 87
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-y1) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000657
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyrazm-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000658
In analogy to the synthesis of Example 74/Step B， 3-bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (Intermediate C-1， 1.03 g， 3.65 mmol) was used to afford the title compound (200 mg， 20％yield) as a yellow solid after silica gel flash chromatography purification. MS： 494.2 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4- b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000659
In analogy tothe synthesis of Example 74/Step c， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (200 mg， 405 μmol) was used togive a crude title compound (200 mg， 100％yield) as yellow oil. MS： 480.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylicacid
Figure PCTCN2017072837-appb-000660
In analogy to the synthesis of Example 74/Step D， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonare-6-carboxylic acid (190 mg， 396 μmol) was used to afford the title compound (16 mg， 10.2％yield) as white foam after Prep-HPLC purification. MS： 396.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.75 (d， J＝2.26 Hz， 1 H) 8.60-8.66 (m， 1 H) 8.16-8.22 (m， 1 H) 4.54-4.59 (m， 1 H) 2.73-2.80 (m， 1 H) 2.66-2.71 (m， 1 H) 2.45-2.50 (m， 1 H) 1.85-1.94 (m， 1 H) 1.54-1.80 (m， 4 H) 1.07-1.16 (m， 1 H) 0.86-0.99 (m， 2 H) 0.39-0.49 (m， 1 H) .
Example 88
(+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000661
[A] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -methyl 2- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4- b] oyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000662
In analogy to the synthesis of Example 58/Step C， 3-bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (Intermediate C-1， 367 mg， 1.3 mmol) was used to afford the title compound (160 mg， 34.3％yield) as yellow oil after silica gel flash chromatography purification. MS： 468.1 [M+H] +
[B] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazoio [3， 4- b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000663
In analogy to the synthesis of Example 58/Step D， (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -methyl 2- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (160 mg， 342 μmol) was used to giye a crude title compound (140mg， 100％yield) as yellow oil. MS： 454.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000664
In analogy to the synthesis of Example 58/Step E， (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid (140 mg， 309 μmol) was used to afford the title compound (6 mg， 5.3％yield) as white foam after Prep-HPLC purification. MS： 370.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.76 (d， J＝2.26 Hz， 1 H) 8.63 (d， J＝2.01 Hz， 1 H) 8.15-8.20 (m， 1 H) 5.20-5.28 (m， 1 H) 2.32-2.40 (m， 1 H) 2.12-2.21 (m， 1 H) 1.69-1.79 (m， 2 H) 1.47-1.65 (m， 2 H) 1.22-1.29 (m， 1 H) 0.64-0.71 (m， 1 H) 0.36-0.43 (m， 1 H) .
Example 89
(-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000665
[A] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1-tetrahydropyran-2-ylpyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3- yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000666
To a stirred mixture solution of (-) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrrolidine-1-carboxamide (Example 6/Step A， 220 mg， 647 μmol) and Pd (PPh3) 4 (112 mg， 97.1 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (563 mg， 971 μmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 125℃ for 2 h. After cooling down， to the above mixture solution was added 3-bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (Intermediate C-1， 367 mg， 1.29 mmol) and Pd (PPh3) 4 (112 mg， 97.1 μmol) in dioxane (16 mL) . The reaction mixture solution was then re-heated at 145℃ for additional 1 hunder microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-10％MeOH-DCM gradient) to afford the title compound (40 mg， 12％yield) as a white solid. MS： 508.2 [M+H] +.
[B] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] - 2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000667
A solution of N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-y l) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrrolidine-1-carboxamide (40mg， 78.8 μmol) in TFA (5mL) and DCM (5 mL) was stirred at room temperature for 16 h. Afterwards， solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (2mg， 6％yield) as white foam. MS： 424.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.24-0.36 (m， 1 H) 0.94 (d， J＝4.52Hz， 1 H) 1.24 (d， J＝12.80 Hz， 1 H) 1.53 (d， J＝6.53 Hz， 1 H) 1.75-1.84 (m， 4 H) 2.10-2.23 (m， 1 H) 3.18-3.29 (m， 4 H) 4.28 (br. s. ， 1 H) 4.67 (br. s. ， 1 H) 5.74 (d， J＝7.03 Hz， 1 H) 7.69 (d， J＝6.02 Hz， 1 H) 8.32 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.61 (d， J＝2.26 Hz， 1 H) 8.74 (d， J＝2.01 Hz， 1 H) 14.30 (s， 1 H) .
Examp le 90
(-)-N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-y1) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000668
[A] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1-tetrahydropyran-2-ylpyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3- yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000669
In analogy to the synthesis of Example 89/Step A， (-) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) benzamide (Example 7/step A， 220 mg， 634 μmol) was used to afford the title compound (100 mg， 31％yield) as a white solid after siiica gel flash chromatography purification. MS： 515.2 [M+H] +.
[B] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-b] pyraz in-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] - 2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000670
In analogy to the synthesis Example 89/Step B， (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1-tetrahyd ropyran-2-ylpyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide (100 mg， 195 μmol) was usedto afford the title compound (30 mg， 36％yield) as a white solid. MS： 431.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ0.32-0.46 (m， 1 H) 1.05 (d， J＝4.52 Hz， 1 H) 1.30-1.47 (m， 1 H) 1.57-1.70 (m， 1 H) 1.90 (br. s. ， 1 H) 2.20-2.37 (m， 1 H) 4.60 (d， J＝2.26 Hz， 1 H) 4.78 (br. s. ， 1 H) 7.41-7.50 (m， 2  H) 7.50-7.58 (m， 1 H) 7.80-7.95 (m， 3 H) 8.34 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.40 (d， J＝7.28 Hz， 1 H) 8.63 (s， 1 H) 8 76 (d， J＝2.01 Hz， 1 H) 14.11-14.55 (m， 1 H) .
Exam ple 91
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methy l-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid 
Figure PCTCN2017072837-appb-000671
[A] (rac) (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -Methyl7- ( (2-chloro-5-fluoropyridin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000672
To a stirred solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane -6- carboxylate (Intermediate B-12， 350 mg， 1.68 mmol) and 2-chloro-5-fluoro-4-iodopyridine (453 mg， 1.76 mmol) in dioxane (15 mL) was added Xant-phos (194 mg， 0.336 mmol) ， Pd2 (dba) 3 (153 mg， 0.168 mmol) and Cs2CO3 (1.64 g， 5.04 mmol) and the resulting mixture solution was stirred at 90℃ for 18 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝3∶1) showed that the reaction was completed， solvent was removed under reduced pressure to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝10∶1 to 1∶1) to afford the titIe compound (410 mg， 75.1％yield) as a white solid. MS： 325.1 [M+H] +.
[B] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000673
To a stirred solution of 5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3- (tributylstannyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (150 mg， 0.3 mmol) in dioxane (6 mL) was added (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl7- ( (2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.0] nonane-6-carboxylate (107.1 mg， 0.33 mmol) ， Pd2 (dba) 3 (27.5 mg， 0.03 mmol) ， X-phos (43 mg， 0.09 mmol) and Cul (3 mg， 0.015 mmol) at room temperature. The resulting reaction mixture was stirred at 140 ℃ under microwave heating for 3 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝1∶1) to afford the title compound (12 mg， 8％yield) as a yellow solid. MS： 507.4 [M+H] +
[C] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000674
To a stirred solution of (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H -pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (36 mg， 0.07 mmol) in DCM (1 5 mL) was added TFA (3 mL) and the mixture solution was stirred at room temperature for 12 h After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝1∶1) showed that the reaction was completed， the solvent was remived under reduced pressure to give a crude title compound (30 mg) as an oil. MS： 423.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3- yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000675
To a solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro -2H -pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (30 mg， 0.07 mmol) in MeOH (5 mL) was added aq. NaOH solution (4 N， 5 mL) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝1∶1) showed that the reaction was completed， the mixture soiution was concentrated to remove MeOH ard followed by the addition of AcOH to adjust pH to 5～6. The reaction mixture was extracted with DCM (20 mL three times) ， and the orgainic extracts were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (2.5 mg， 9％yield) as a white soild. MS： 409.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) ： δ ppm 8.63 (s， 1 H) 8.41 (d， J＝7.03 Hz， 1 H) 8.30 (br. s. ， 1 H) 4.27 (d， J＝5.02 Hz， 1 H) 2.90 (d， J＝5.52 Hz， 1 H) 2.81 (s， 3 H) 2.57～2.67 (m， 2 H) 1.85～1.99 (m， 2 H) 1.68 (d， J＝10.79 Hz， 2 H) 1.17 (d， J＝4.77 Hz， 1 H) 0.94 (d， J＝4.27 Hz， 2 H) 0.41～0.51 (m， 1 H) .
Example 92
(+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000676
[A] (+) - (1S， 2R， 4S 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahyd ro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000677
In analogy to the synthesis of 74/Step B， 3-bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3 ， 4-d] pyrimidine (Intermediate D-1， 1.03 g， 3.65 mmol) was used afford the title compound (200 mg， 20％yield) as a white solid after silica gel flash chromatography purification. MS： 494.2 [M+H] +.
[B] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000678
In analogy to the synthesis of Example 74/Step C， (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -metnyl 7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (190 mg， 385 μmol) was used to give a crude title compound (185 mg， 100％yield) as yellow oil. MS： 480.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000679
In analogy to the synthesis of Example 74/Step D， (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (185 mg， 193 mmol) was used to afford the title compound (1.5 mg， 2％yield) as white foam after Prep-HPLC purification. MS： 396.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 9.94-9.96 (m， 1 H) 9.01-9.03 (m， 1 H) 8.15-8.19 (m， 1 H) 4.74-4.78 (m， 1H) 2.69-2.74 (m， 1 H) 2.62-2.66 (m， 1 H) 2.52-2.57 (m， 1 H) 1.59-1.94 (m， 4 H) 1.10-1.18 (m， 1 H) 0.97-1.04 (m， 1 H) 0.87-0.95 (m， 1 H) 0.41-0.49 (m， 1 H) .
Fxample 93
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000680
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyi 7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000681
In analogy to the synthesis of Example 75/Step A， 3-bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidine (Intermediate D-1， 1.03 g， 3.65 mmol) was used to afford the title compound (200 mg， 20％yield) as a yellow solid after silica gel flash chromatography purification. MS： 494.2 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4- d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000682
In analogy to the synthesis of Example 75/Step B， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (160 mg， 113 μmol) was used to give a crude title compound (131 mg， 100％yield) as yellow oil. This crude product was used directly in the next step without further purification. MS: 480.2 [M+H] +
[C] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000683
In analogy to the synthesis of Example 75/Step C， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (131 mg， 95.6 μmol) was used to afford the title compound (3 mg， 7.9％yield) as white foam after Prep-HPLC purification.. MS:396.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 9.94 (s， 1 H) 9.01-9.03 (m， 1 H) 8.16-8.20 (m， 1 H) 4.73-4.78 (m， 1 H) 2.73-2.77 (m， 1 H) 2.60-2.64 (m， 1 H) 2.51-2.56 (m， 1 H) 1.57-1.93 (m， 4 H) 1.11-1.18 (m， 1 H) 0.97-1.03 (m， 1 H) 0.88-0.96 (m， 1 H) 0.43-0.50 (m， 1 H) .
Example 94
(+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000684
[A] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -methyl 2- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4- d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000685
In analogy to the synthesis of Example 58/Step C， 3-bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidine (Intermediate D-1， 425 mg， 1.5 mmol) was used to afford the title compound (300 mg， 22.5％yield) as a white powder after silica gel flash chromatography purification. MS: 468.2 [M+H] +.
[B] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4- d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000686
In analogy to the synthesis Example 58/Step D， (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -methyl 2- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylate (300 mg， 225 μmol) was used to give a crude title compound (300 mg， 100％yield) as yellow oil. MS: 454.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- ( (5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3，4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000687
In analogy to the synthesis of Example 58/Step E， (+) - (1S， 2S， 3S， 6R) -2- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [4.1.0] heptane-3-carboxylic acid (300 mg， 232 μmol) was used to afford the title compound (23 mg， 27％) yield as white foam after Prep-HPLC purification. MS: 370.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 10.03 (s， 1 H) 9.03 (s， 1 H) 8.16-8.20 (m， 1 H) 5.29-5.36 (m， 1 H) 2.31-2.39 (m， 1 H) 2.17-2.26 (m， 1 H) 1.78-1.85 (m， 1 H) 1.49-1.72 (m， 3 H) 1.24-1.34 (m， 1 H) 0.68-0.75 (m， 1 H) 0.42-0.47 (m， 1 H) .
Example 95
(-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000688
[A] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1-tetrahydropyran-2-ylpyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3- yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000689
In analogy to the synthesis of Example 89/Step A， 3-bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidine (Intermediate D-1， 367 mg， 1.29 mmol) was used to afford the  title compound (100 mg， 31％yield) as a white solid after silica gel flash chromatography purification. MS: 508.2 [M+H] +.
[B] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrrolidine-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000690
In analogy to the synthesis of Example 89/Step B， (-) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrrolidine-1-carboxamide (100mg， 197 μmol) was used to afford the title compound (5 mg， 6％yield) as white foam after Prep-HPLC purification. MS:424.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.25-0.37 (m， 1 H) 0.97 (d， J＝4.02 Hz， 1 H) 1.21-1.36 (m， 1 H) 1.57 (br. s.， 1 H) 1.69-1.85 (m， 5 H) 2.06-2.18 (m， 1 H) 3.23 (t， J＝6.65 Hz， 4 H) 4.34 (br. s.， 1 H) 4.77 (br. s.， 1 H) 5.77 (d， J＝7.28 Hz， 1 H) 7.81 (d， J＝6.78 Hz，1 H) 8.23-8.39 (m， 1 H) 9.05 (s， 1 H) 9.78 (s， 1 H) 14.37 (s， 1 H) .
Example 96
(-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000691
[A] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1-tetrahydropyran-2-ylpyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3- yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000692
In analogy to the synthesis of Example 90/Step A， 3-bromo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidine (Intermediate D-1， 359 mg， 1.27 mmol) was used to afford the title compound (100 mg， 31％yield) as a white solid after silica gel flash chromatography purification. MS: 515.2 [M+H] +.
[B] (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4- yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000693
In analogy to the synthesis of Example 90/Step B， (-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-fluoro-2- (1-tetrahydropyran-2-ylpyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-3-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] benzamide (100mg， 194 μmol) was used to afford the title compound (30 mg， 36％yield) as a white solid after Prep-HPLC purification. MS: 431.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 0.35-0.45 (m， 1 H) 1.03-1.11 (m， 1 H) 1.41-1.51 (m， 1 H) 1.64-1.73 (m， 1 H) 1.77-1.86 (m， 1 H) 2.23 (dt， J＝12.86， 7.62 Hz， 1 H) 4.61-4.72 (m， 1 H) 4.87 (br. s.， 1 H) 7.43-7.50 (m， 2 H) 7.51-7.56 (m， 1 H) 7.85-7.91 (m， 2 H) 7.93 (d， J＝6.78 Hz， 1 H) 8.36 (d， J＝3.76 Hz， 1 H) 8.42 (d， J＝7.28Hz， 1 H) 9.06 (s， 1 H) 9.80 (s， 1 H) 14.39 (br. s.，1 H) .
Example 97
(-) -4-Fluoro-N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (6-fluoro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000694
[A] (-) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) - 4-fluorobenzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000695
To a stirred solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R) -N2- (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) bicyclo [3.1.0] hexane-2， 4-diamine 2， 2， 2-trifluoroacetate (260 mg， 729 μmol) in DCM (10 mL) was added DIPEA (471 mg， 3.64 mmol) ， HATU (416 mg， 1.09 mmol) and 4-fluorobenzoic acid (153 mg， 1.09 mmol) and the resulting mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. Afterwards， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (200 mg， 75.2％yield) as a light yellow solid. MS: 365.1 [M+H] +.
[B] (-) -4-Fluoro-N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-ftuoro-2- (6-fluoro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1- yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) benzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000696
To a stirred mixture solution of (-) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -4-f1uorobenzamide (100 mg， 274 μmol) and 6-fluoro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridine (Intermediate F-2， 154 mg， 1.12 mmol) in dioxane (6 mL) was added copper (I) iodide (20.9 mg， 110 μmol) ， (1R， 2S) -cyclohexane-1， 2-diamine (25 mg， 31.3 μL，  219 μmol) and potassium hydrogenphosphate (71.6 mg， 411 μmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 120℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (40 mg， 31.3％yield) as white foam. MS: 466.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.74-8.79 (m， 1 H) 8.62-8.65 (m， 1 H) 8.49-8.52 (m， 1 H) 8.11-8.15 (m， 1 H) 7.88-7.94 (m， 2 H) 7.21 (s， 2 H) 4.95-5.04 (m， 1 H) 4.73-4.81 (m， 1 H) 2.49-259 (m， 1 H) 1.90-1.97 (m， 1 H) 1.81-1.89 (m， 1 H) 1.29-1.43 (m， 1 H) 1.04-1.10 (m， 1 H) 0.55-0.61 (m， 1 H) .
Example 98
(-) -N- [ (1R， 2S， 4R， 5S) -4- [ [5-Fluoro-2- (6-fluoropyrazolo [4， 3-b] pyridin-1-yl) pyrimidin-4-yl] amino] -2-bicyclo [3.1.0] hexanyl] pyrrolidihe-1-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000697
To a stirred mixture solution of (-) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) pyrrolidine-1-carboxamide (Example 6/Step A， 100 mg， 294 μmol) and 6-fluoro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridine (Intermediate F-2， 154 mg， 1.12 mmol) in dioxane (6 mL) was added copper (I) iodide (22.4 mg， 118 μmol) ， (1R， 2S) -cyclohexane-1， 2-diamine (26.9 mg， 235 μmol) and potassium phosphate tribasic (130 mg， 588 μmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 125℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (20 mg， 15％yield) as white foam. MS: 441.2 [M+H] +， 1H NMR (400MHz， MeOH-d4) δ 0.45-0.54 (m， 1 H) 0.94-1.03 (m， 1 H) 1.20-1.34 (m， 1 H) 1.72-1.80 (m， 1 H) 1.82-1.90 (m， 1 H) 1.90-1.99 (m， 4 H) 2.34-2.48 (m， 1 H) 3.34-3.41 (m， 4 H) 4.45-4.57 (m， 1 H) 8.13 (br. s.， 1 H) . 8.51 (br. s.， 1 H) 8.65 (br. s.， 1 H) 8.74 (d， J＝9.03 Hz， 1 H) .
Example 99
(-) -N- ( (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (2- (6-Chloro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexan-2-yl) -4-fluorobenzamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000698
In analogy to the synthesis of Example 97/Step D， 6-chloro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridine (Intermediate F-3， 154 mg， 1 mmol) was used to afford the title compound (30 mg， 22.7％yield) as a white solid after Prep-HPLC separation. MS: 482.1 [M+H] +， 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 9.11 (d， J＝2.01 Hz， 1 H) 8.64-8.66 (m， 1 H) 8.49-8.52 (m， 1 H) 8.12-8.15 (m， 1 H) 7.89-7.94 (m， 2 H) 7.18-7.24 (m， 2 H) 4.60-4.62 (m， 1 H) 2.51-2.59 (m， 1 H) 1.91-1.97 (m， 1 H) 1.83-1.90 (m， 1 H) 1.30-1.43 (m， 2 H) 1.06-1.10 (m， 1 H) 0.56-0.63 (m， 1 H) .
Example 100
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -4- ( (5-fluoro-2- (6-fluoro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000699
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -methyl 4- ( (5-fluoro-2- (6-fluoro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1- yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000700
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -methyl 4- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylate (Intermediate B-7/step B， 200 mg， 700 μmol) and 6-fluoro-1H-pyrazoto [4， 3-b] pyridine (Intermediate F-2， 173 mg， 1.26 mmol) in dioxane (6 mL) was added copper (I) iodide (53.3 mg， 280 μmol) ， (1R， 2S) -cyclohexane-1， 2-diamine (63.9 mg， 560 μmol) and potassium hydrogenphosphate (183 mg， 1.05 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 120℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (2 x 50 mL) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-50％EtOAc-hexane gradient) to yield the title compound (150 mg， 55.5％yield) as a yellow solid. MS: 387.1 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 4 R， 5S) -4-， ( (5-fluoro-2- (6-fluoro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1-yl) pyrimidin-4- yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000701
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S) -methyl 4- ( (5-fluoro-2- (6-ftuoro-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino) bicyclo [3.1.0] hexane-2-carboxytate (150 mg， 388 μmol) in THF (4mL) and MeOH (2 mL) was added lithium hydroxide (46.5 mg， 1.94 mmol) pre-dissolved in water (1mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated HCI to pH ＝ 4 and extracted with ethyl acetate (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (35 mg， 24.2％yield) as white foam. MS: 373.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.78 (d， J＝9.54 Hz， 1 H) 8.63 (dd， J＝2.51， 1.25 Hz， 1 H) 8.50 (d， J＝0.75 Hz， 1 H) 8.12 (d， J＝3.51 Hz， 1 H) 4.97-5.04 (m， 1 H) 3.14 3.22 (m， 1 H) 2.20-2.28 (m， 1 H) 1.83-1.89 (m， 1 H) 1.74-1.80 (m， 1 H) 1.61-1.71 (m， 1 H) 0.90-0.96 (m， 1 H) 0.46-0.53 (m， 1 H) .
In analogy to the synthesis of Example 100， the following compounds were prepared by using appropriate reagents.
Figure PCTCN2017072837-appb-000702
Figure PCTCN2017072837-appb-000703
Figure PCTCN2017072837-appb-000704
Figure PCTCN2017072837-appb-000705
Figure PCTCN2017072837-appb-000706
Figure PCTCN2017072837-appb-000707
Figure PCTCN2017072837-appb-000708
Figure PCTCN2017072837-appb-000709
Figure PCTCN2017072837-appb-000710
Figure PCTCN2017072837-appb-000711
Example 120
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (6-cyano-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000712
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Example 74/Step A， (-) enantiomer， 325 mg， 998 μmol) ， and 1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridine-6-carbonitrile (Intermediate F-4， 187 mg， 1.3 mmol) in dioxane (6 mL) was added copper (I) iodide (76 mg， 399 μmol) ， (1R， 2S) -cyctohexane-1， 2-diamine (91.1 mg， 798 μmol) and potassium hydrogenphosphate (261 mg， 1.5 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 120℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-70％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (100 mg， 23.1％yield) as white foam. MS: 434.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 9.42-9.44 (m， 1 H) 8.93 (d， J＝1.76 Hz， 1 H) 8.62 (s， 1 H) 8.15 (d， J＝3.01 Hz， 1 H) 4.64-4.68 (m， 1 H) 3.63 (s， 3 H) 276-2.80 (m， 1 H) 2.55-2.60 (m， 1 H) 2.45-2.49 (m， 1 H) 1.84-1.91 (m， 2 H) 1.64 (br. s.， 2 H) 1.12-1.22 (m， 2 H) 0.92-1.00 (m， 1 H) 0.46-0.53 (m， 1 H) .
Example 121
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (6-carbamoyl-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridi n-1-yl) -5-fluoropyrirnidin-4-yl) amino) tricycio [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000713
To a stirred solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (6-cyano-1H-pyrazolo [4， 3-b] pyridin-1-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Example 120， 100 mg， 231 μmol) in THF (4mL) and MeOH (2 mL) was added LiOH (27.6 mg， 1.15 mmol) pre-dissolved in water (1mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) ， and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated HCI to pH ＝ 4 and extracted with ethyl acetate (40 mL three times) . The combined organics were dried over to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (9.6 mg， 9.5％yield) as white foam. MS: 438.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 9.55 (d， J＝1.00 Hz， 1 H) 9.10 (d， J＝1.76Hz， 1 H) 8.55 (s， 1 H) 8.12-8.16 (m， 1 H) 4.84-4.87 (m， 1 H) 2.60-2.64 (m， 1 H) 2.44-2.51 (m， 2 H) 1.55-1.89 (m， 4 H) 1.10-1.17 (m， 1 H) 0.89-0.98 (m， 2 H) 0.44-0.52 (m， 1 H) .
Example 122
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (6-cyano-1H-pyrrolo [3， 2-b] pyridin-1-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000714
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Example 74/Step A， (-) enantiomer， 200 mg， 614 μmol) and 1H-pyrrolo [3， 2-b] pyridine-6-carbonitrile (158 mg， 1.11 mmol) in dioxane (6 mL) was added copper (I) iodide (46.8 mg， 246 μmol) ， (1R， 2S) - cyclohexane-1， 2-diamine (56.1 mg， 70.1 μL， 491 μmol) and potassium hydrogenphosphate (160 mg， 921 μmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 120℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-50％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (200mg， 75.3％yield) as white foam. MS: 433.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 9.40-9.41 (m， 1 H) 8.71-8.74 (m， 2 H) 8.13-8.15 (m， 1 H) 6.92-6.94 (m， 1 H) 4.49-4.52 (m， 1 H) 3.64 (s， 3 H) 2.63-2.66 (m， 1 H) 2.48-2.52 (m， 1 H) 2.38-2.42 (m， 1 H) 1.81-1.87 (m， 2 H) 1.58-1.68 (m， 2 H) 1.11-1.20 (m， 1 H) 0.95-1.01 (m， 1 H) 0.88-0.94 (m， 1 H) 0.46-0.55 (m， 1 H) .
Example 123
(rac) - (1R， 2S， 3R， 4S， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (6-fluoro-1H-pyrrolo [3， 2-b] pyridin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methyltricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000715
[A] (rac) - (1R， 2S， 4S， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3- methyltricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000716
To a stirred mixture solution of (rac) - (1S， 2S， 3S， 4R) -methyl 3- ( (tert-butoxycarbonyt) amino) bicyclo- [2.2.2] oct-5-ene-2-carboxylate (Intermediate 12/step C， 562 mg， 2 mmol) in DCM (10 mL) was added diethylzinc (3 mL， 3 mmol) at 0℃. After stirred for 5 min， 1， 1-diiodoethane (1.69 g， 5.99 mmol) was added slowly at 0℃. The resulting mixture solution was stirred at 0℃ for 10 min before the 2nd batch of diethylzinc (3 mL， 3 mmol) and 1，1-diiodoethane (1.69 g， 5.99 mmol) were added sequenciatly. The reaction mixture was stirred at 0℃ for additonal 2 h and then allowed to warm up to room temperature. The  mixture solution was then diluted with water (20 mL) and extracted with DCM (140 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4. filtered and concentrated in vacuo to give a crude title compound MS: 310.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (rac) - (1R， 2S， 4S， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) -3- methyltricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000717
To a stirred solution of (rac) - (1R， 2S， 4S， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (tert-butoxycarbonyl) amino) -3-methyltricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (600 mg， 1.94 mmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 38.9 mmol) and the resulting mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. Afterwards， the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was re-dissolved in THF (10 mL) followed by the addition of DIPEA (2.51 g， 19.4 mmol) and 2， 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (648 mg， 3.88 mmol) and the resulting mixture solution was stirred at 65℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-40％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (170 mg， 9％yield) as yellow oil. MS: 340.1 [M+H] +.
[C] (rac) - (1R， 2S， 4S， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (6-fluoro-1H-pyrrolo [3， 2-b] pyridin-1- yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methyltricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000718
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4S， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) -3-methyltricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (170 mg， 175  μmol) ， and 6-fluoro-1H-pyrrolo [3， 2-b] pyridine (154 mg， 1.13 mmol) in dioxane (6 mL) was added copper (I) iodide (13.3 mg， 70 μmol) ， (1R， 2S) -cyclohexane-1， 2-diamine (16 mg， 140 μmol) and potassium hydrogenphosphate (45.7 mg， 263 μmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was stirred at 120℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-50％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (30 mg， 39％yield) as a white solid. MS: 440.1 [M+H] +.
[D] (rac) - (1R， 2S， 3R， 4S， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (6-fluoro-1H-pyrrolo [3， 2-b] pyridin-1- yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methyitricycio [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxyiic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000719
To a stirred solution of (rac) - (1R， 2S， 4S， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (6-fluoro-1H-pyrrolo [3， 2-b] pyridin-1-yl) pyrimidin-4-yl) amino) -3-methyltricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (30 mg， 68.3 μmol) in THF (4mL) and MeOH (2 mL) was added LiOH (8.17 mg， 341 μmol) pre-dissolved in water (1mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 2 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyi ether (20 mL) . The organic layer was discarded， and the aqueous layer was acidified with concentrated HCl to pH ＝ 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (3 mg， 10.3％yield) as white foam. MS: 426.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.94 (dd， J＝10.42， 2.38 Hz， 1 H) 8.65-8.68 (m， 1 H) 8.33-8.36 (m， 1 H) 8.04 (d， J＝3.26Hz， 1 H) 6.76-6.81 (m， 1 H) 4.62-4.66 (m， 1 H) 2.57-2.62 (m， 1 H) 2.51-2.56 (m， 1 H) 2.44-2.49 (m， 1 H) 1.86-1.94 (m， 1 H) 1.64-1.81 (m， 2 H) 1.45-1.54 (m， 1 H) 1.27-1.34 (m， 1 H) 1.03 (d， J＝5.77 Hz， 3 H) 0.71-0.77 (m， 1 H) 0.52-0.59 (m， 1 H) .
Example 124 (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000720
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000721
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Example 74/Step A， (-) enantiomer， 660 mg， 2.03 mmol) and Pd (PPh3) 4 (234 mg， 203 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (1.76 g， 1.6 mL， 3.04 mmol) at room temperature. The reaction mixture solution was stirred at 125℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature and re-dissolved in dioxane (16 mL) . To the above solution was then added 7-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazote (Intermediate G-1a， 1.05 g， 3.04 mmol) and Pd (PPh3) 4 (234 mg， 203 μmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 145℃ for additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (200mg， 19.4％yield) as yellow oil MS: 510.1 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000722
To a stirred solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (200 mg， 393 μmol) in THF (4mL) and MeOH (2 mL) was added LiOH (47 mg， 1.96 mmol) pre-dissolved in water (1mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The separated aqueous layer was acidified with concentrated HCI to pH ＝ 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to afford a crude title compound (194 mg， 99.7％yield) as yellow oil. MS: 496.1 [M+H] +. It was used directly in the next step reaction without further purification.
[C] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000723
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (194 mg， 392 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) at room temperature. The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before it was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (34 mg， 21.1％yield) as white foam. MS: 412.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.27 -8.32 (m， 2 H) 7.39 -7.45 (m， 1 H) 7.14-7.25 (m， 2 H) 4.44-4.51 (m， 1 H) 2.80-2.86 (m， 1 H) 2.60-2.65 (m， 1 H)  2.40-2.47 (m， 1 H) 1.59-1.79 (m， 2 H) 1.45-1.58 (m， 2 H) 1.07-1.14 (m， 1 H) 0.95-1.05 (m， 1 H) 0.72-0.81 (m， 1 H) 0.24-0.32 (m， 1 H) .
In analogy to the synthesis of Example 124， the following compounds were prepared by using appropriate reagents in step A.
Figure PCTCN2017072837-appb-000724
Figure PCTCN2017072837-appb-000725
Figure PCTCN2017072837-appb-000726
Example 131
(rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000727
[A] (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo- [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxytate
Figure PCTCN2017072837-appb-000728
A mixture solution of (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Intermediate B-18， 1.1 g， 5.63 mmol) ， 2， 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (2 g， 12 mmol) and N， N-diisopropylethylamine (2.91 g， 22.5 mmol) in THF (40 mL) was stirred at 65℃ for 14 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether: EtOAc ＝ 0 to 40％) to afford the title compound (1.6 g， 87.2 ％yield) as yellow oil.
[B] (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5.7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol- 3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000729
To a stirred mixture solution of (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo- [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (220 mg， 675 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (588 mg， 1.01 mmol) at room temperature. The reaction mixture solution was stirred at 125 ℃ for 2 h before being cooled to room temperature and re-dissolved in dioxane (16 mL) . To the above mixture solution was then added 5， 7-difluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (intermediate G-2， 320 mg， 878 μmol) and Pd(PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 145℃ for 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash  chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound as yellow oil. (100 mg， 28.1％yield) . MS: 528.2 [M+H] +.
[C] (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6R， 7R) -7- ( (2- (5， 7-Difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol- 3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000730
A mixture solution of (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (100 mg， 190 μmol) and lithiun hydroxide monohydrate (79.5 mg， 1.9 mmol) in water (5 mL) and tetrahydrofuran (5 mL) was stirred at room temperature for 2 h. Afterwards， the reaction mixture solution was concentrated in vacuo to give a crude title compound (100 mg， 100％yield) as a yellow solid. MS: 514.2 [M+H] +. It was used directly in the next step reaction without further purification.
[D] (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4- yl) amino) tricvclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000731
A solution of (rac) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6R， 7R) -7- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (100mg， 195 μmol) in TFA (10 mL) was stirred at room temperatture for 14 h before the solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (25 mg， 29.9 ％yield) as a white solid. MS:430.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 7.96-8.15 (m， 2H) ， 6.99 (br t， J＝9.72 Hz， 1H) ， 5.01 (br s， 1H) ， 2.24-2.45 (m， 2H) ， 1.34-1.55 (m， 4H) ， 1.19 (br s， 2H) ， 1.00 (br s， 1H) ， 0.70-0.79 (m， 1H) ， 0.38-0.50 (m， 1H) .
Example 132
(-) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000732
The title compound was obtained after SFC chiral separation (AD， 250 x 20 mm I.D.， mobile phase A/CO2， B/IPA， 30％gradient B) of Example 131 with a negative sign of optical rotation value. MS： 430.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOD-d4) δ 7.96-8.15 (m， 2H) ， 6.99 (br t， J＝9.72Hz， 1H) ， 5.01 (br s， 1H) ， 2.24-2.45 (m， 2H) ， 1.34-1.55 (m， 4H) ， 1.19 (br s， 2H) ， 1.00 (br s， 1H) ， 0.70-0.79 (m， 1H) ， 0.38-0.50 (m， 1H) .
Example 133
(+) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6R， 7R) -7- ( (2- (5， 7-difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000733
The title compound was obtained after SFC chiral separation (AD， 250 x 20 mm I.D.， mobile phase A/CO2， B/IPA， 30％gradient B) of Example 131 with a positive sign of optical rotation value. MS： 430.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 7.96-8.15 (m， 2H) ， 6.99 (br t， J＝9.72Hz， 1H) ， 5.01 (br s， 1H) ， 2.24-2.45 (m， 2H) ， 1.34-1.55 (m， 4H) ， 1.19 (br s， 2H) ， 1.00 (br s， 1H) ， 0.70-0.79 (m， 1H) ， 0.38-0.50 (m， 1H) .
Example 134-ELN025012-030-P1-RW08-2015-099
(rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000734
[A] (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -Methyl. 7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000735
To a stirred solution of 7-fluoro-3- (5-fluoro-4- (methylsulfinyl) pyrimidin-2-yl) -1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (400 mg， 1.06 mmol， Intermediate G-1a) in THF (30 mL) was added (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate carboxylate (Intermediate B-18， 227.7 mg， 1.17 mmol) and DIPEA (137 mg， 1.06 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture was stirred at 70℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-TLC (petroleum ether∶EtOAc＝1∶1) to afford the title compound (330 mg， 61.3％yield) as a yellow solid. MS： 510.2 [M+H]+
[B] (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -Methyl， 7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000736
To a solution of (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -methyl. 7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H -indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (330 mg， 0.647 mmol) in DCM (10 mL) was added TFA (10 mL) at room temperatue and stirred for 12 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝1∶1) showed that the reaction was completed， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude title compound (250 mg， 90.7％yield) as a red solid. MS： 426.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000737
To a solution of (rac) - (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -methyl， 7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 0.587 mmol) in MeOH (10 mL) was added 4 N NaOH solution (10 mL) at room temperature and stirred for 3 h. After TLC (petroieum ether∶EtOAc＝1∶1) snowed that the reaction was completed， the reaction mixture was concentrated to remove MeOH， and the residue solution was acidified with 4 N HCl to adjust pH＝6～7. The reaction mixture was then extracted with DCM (20 mL three times) and the organic extracts were concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (10 mg， 10％yield) as a yellow solid. MS： 412.1 [M+H] +. 1HNMR (400MHz， MeOH-d4) δ 8.38 (d， J＝8.03Hz， 1H) ， 8.31 (br. s.， 1H) ， 7.31～7.39 (m， 1H) ， 7.21～7.30 (m， 1H) ， 5.32 (br. s.， 1H) ， 2.91 (d， J＝4.77 Hz， 1H) ， 2.58 (br. s.， 1H) ， 2.47 (br. s.， 1H) ， 1.50～1.66 (m， 3H) ， 1.21～1.39 (m， 2H) ， 1.15 (d，J＝3.51Hz， 1H) ， 0.84～0.94 (m， 1H) ， 0.63 (q， J＝7.28Hz， 1H) .
Example 135
(+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000738
[A] (+) - (1R， 2S， 4R， 5S， 9R， 10R) -Methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) - tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate and (-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2- chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000739
A mixture solution of (rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10-aminotricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (Intermediate B-17， 11.2 g， 66.9 mmol) ， 2， 4-dichloro-5-fluoropyrimidine (11.2 g， 66.9 mmol) ， and N， N-diisopropylethylamine (8.65 g， 66.9 mmol) inTHF (150 mL) was heated at 60℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the solvent wss evaporated under reduced pressure and the residue was purfied first by silica gel flash chromatography (petroleum ether： EtOAc＝0 to 30％) and then SFC chiral separation (IC， 250 x 30 mm I.D.， mobile phase A/CO2， B/MeOH， 50％gradient B) to afford the title compound (+) - (1R， 2S， 4R， 5S， 9R， 10R) -methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (2 g， 31％ yield) and (-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) -tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (2 g， 31％yield) as white solids. MS： 340.2 [M+H] +.
[B] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -Methyl 10- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000740
To a stirred mixture solution of (-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (250 mg， 736 μmol) and Pd (PPh3) 4 (85 mg， 73.6 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (512 mg， 883 μmol) and the reaction mixture was was stirred at 125℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature. To the above stirred mixture solution was added 7-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (Intermediate G-1a， 382 mg， 1.1 mmol) and Pd (PPh3) 4 (85 mg， 73.6 μmol) in dioxane (16 mL) . The resulting reaction mixture was re-heated at 145℃ for 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (50 mg， 13.4％yield) as a yellow soid. MS： 524.2 [M+H] +.
[C] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S，10S) -10- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000741
To a stirred mixture solution of (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] -decane-9-carboxylate (600 mg， 1.1 5 mmol) in THF (6 mL) and MeOH (3 mL) was added LiOH (200 mg， 8.35 mmol) pre-dissoived in water (3 mL) . The reaction mixture solution was stirred at 55℃ for 12 h， and after cooling to room temperature， the solven was removed under reduced pressure. The residue was re-suspended in DCM (10 mL) and TFA (10 mL) and stirred at room temperature for 16 h. After solvent was removed under reduced pressure，  the residue was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (240 mg， 42.1％yield) as white foam. MS： 426.3 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.36-8.54 (m， 1H) ， 8.13 (d， J＝3.91Hz， 1H) ， 7.04-7.29 (m， 2H) ， 5.17 (br d， J＝6.72Hz， 1H) ， 2.76-2.93 (m， 2H) ， 2.54 (br s， 1H) ， 2.21 (br dd， J＝4.71， 12.65Hz， 1H) ， 1.92-2.03 (m， 1H) ， 1.68-1.92 (m， 4H) ， 1.11-1.27 (m， 2H) ， 0.90-1.07 (m， 1H) ， 0.50-0.71 (m， 1H) .
Example 136
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 9R， 10R) -10- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000742
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 9R， 10R) -methyl 10- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000743
In analogy to the synthesis of Example 135/step B， (+) - (1R， 2S， 4R， 5S， 9R， 10R) -methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (250 mg， 736 μmol) was used to afford the title compound (100 mg， 26％yield) as a yellow solid after silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) purification. MS： 524.2 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 9R， 10R) -10- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
In analogy to the synthesis of Example 135/step C， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 9R， 10R) -methyl 10- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (100 mg， 191 μmol) was used to afford the title compound (20 mg， 24.6％yield) as white foam after Prep-HPLC purification. MS： 426.3 [M+H] +. 1HNMR (400HMz， MeOH-d4) 6 8.36-8.54 (m， 1H) ， 8.13 (d， J＝3.91Hz， 1H) ， 7.04-7.29 (m， 2H) ， 5.17 (br d， J＝6.72Hz， 1H) ， 2.76-2.93 (m， 2H) ， 2.54 (br s， 1H) ， 2.21 (br dd， J＝4.71， 12.65Hz， 1H) ， 1.92-2.03 (m， 1H) ， 1.68-1.92 (m， 4H) ， 1.11-1.27 (m， 2H) ， 0.90-1.07 (m， 1H) ， 0.50-0.71 (m， 1H) .
Example 137
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000745
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 9R， 10R) -Methyl 10- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000746
In analogy to the synthesis of Example 135/step B， (+) - (1R， 2S， 4R， 5S， 9R， 10R) -methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) -tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (250 mg，  736 mmol) and 5， 7-difluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (289 mg， 795 μmol) were used to afford the title compound (60 mg， 21.6％yield) as a yellow solid after silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) purification. MS： 542.2 [M+H] +.
[B] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000747
In analogy to the synthesis of Example 135/Step C， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 9R， 10R) -methyl 10- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] -decane-9-carboxylate (60 mg， 115 μmol) was used to afford the title compound (20 mg， 24.4％yield) as a white solid after Prep-HPLC purification. MS： 444.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 7.94-8.16 (m， 2H) ， 6.86-7.11 (m， 1H) ， 5.04 (br d， J＝6.24Hz， 1H) ， 2.65-2.79 (m， 2H) ， 2.40 (br s， 1H) ， 2.12 (br dd， J＝5.32， 12.41Hz， 1H) ， 1.78-1.91 (m， 1H) ， 1.57-1.78 (m， 4H) ， 0.96-1.1 7 (m， 2H) ， 0.80-0.93 (m， 1H) ， 0.42-0.61 (m， 1H) .
Example 138
(+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000748
[A] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -Methyl 10- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000749
In analogy to the synthesis of Example 135/step B， (-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (250 mg， 736 μmol) and 5， 7-difluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (289 mg， 795 μmol) were used to afford the title compound (60 mg， 20.9％yield) as a yellow solid after silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) purification. MS： 542.2 [M+H] +.
[B] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000750
In analogy to the synthesis of Example 135/step C， (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (60 mg， 115 μmol) was used to afford the title compound (10 mg， 11.9％yield) as a white solid after Prep-HPLC purification. MS： 444.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 7.90-8.21 (m， 2H) ， 6.84-7.08 (m， 1H) ， 5.04 (br d， J＝5.62Hz， 1H) ， 2.66-2.78 (m， 2H) ， 2.41 (br s， 1H) ， 2.12 (br dd， J＝5.07， 12.04Hz， 1H) ， 1.80-1.89 (m， 1H) ， 1.56-1.77 (m， 4H) ， 1.01-1.14 (m， 2H) ， 0.87 (td， J＝4.22， 7.95Hz， 1H) ， 0.43-0.57 (m， 1H) .
Example 139
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000751
[A] 2， 4-Dichloro-7- (p-tolylsulfonyl) pyrrolo [2， 3-d] pyrimidine
Figure PCTCN2017072837-appb-000752
A mixture solution of 2， 4-dichloro-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidine (24 g， 127.6mmol) ， TsCl (26.8 g， 140.4 mmol) ， and tetra-butylammonium hydrogen sulfate (2.1g， 6.38 mmol) in DCM (400 mL) was treated with 50％aq. NaOH solution (25 mL) at room temperature and stirred for 30 min. After TLC showed the completion of the reaction (petroleum ether∶EtOAc5∶1) ， the reaction mixture was partitioned between H2O (100 mL) and DCM (100 mL) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography to afford the title compound (41 g， 94％yield) as a white solid. MS： 342.1 [M+H] +. 1H NMR (400MHz， CHCl3-d1) δ 8.16-8.07 (m， 2H) ， 7.76 (d， J＝4.0Hz， 1H) ， 7.37 (d， J＝8.2Hz， 2H) ， 6.68 (d， J＝4.0Hz， 1H) ， 2.47-2.39 (m， 3H) .
[B] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000753
To a stirred solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane -6-carboxylate (1.5 g， 7.65 mmol) in THF (20 mL) was added 2， 4-dichloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidine (3.08 g， 9 mmol) and DIPEA (1.06 g， 8.19 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 75℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the  reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude title compound (3 g， 78％yield) as white foam. MS： 501.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) - 7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000754
A stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250mg， 499 μmol) ， 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (347 mg， 599 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (10 mL) was heated at 125℃ for 3 h before it was cooled back to room temperature. To the above stirred solution was then added 5-chloro-3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (281 mg， 649 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (10 mL) and the resulting mixture was re-heated at 145℃ for 50 min. After cooling to room tenperature， the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel flash chromatography (0 to 80％EtOAc-petroleum ether gradlent) to afford the title compound (100 mg， 26％yield) as yellow oil. MS： 772.1 (M+1) +.
[D] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3- d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000755
A mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (200 mg， 259 μmol) and lithium hydroxide monohydrate (109 mg， 2.59 mmol) in THF (5 mL) and water (5 mL) was stirred at room temperature for 16 h before the reaction mixture was neutralized with TFA. Afterwards， the solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (20 mg， 17.2％yield) as white foam. MS： 449.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ ppm 8.87-8.93 (m， 1H) ， 8.65-8.73 (m， 1H) ， 8.19-8.25 (m， 1H) ， 7.17-7.21 (m， 1H) ， 6.91-6.96 (m， 1H) ， 4.40-4.52 (m， 1H) ， 2.63-2.71 (m， 1H) ， 2.54-2.60 (m， 1H) ， 2.48-2.54 (m， 1H) ， 1.76-1.91 (m， 2H) ， 1.61-1.76 (m， 2H) ， 1.14-1.24 (m， 1H)， 0.96-1.06 (m， 1H) ， 0.78-0.89 (m， 1H) ， 0.54-0.65 (m， 1H) .
Example 140
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-C hloro-1H-py razolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000756
[A] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000757
In analogy to the synthsis of Example 139/step C， 5-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-3， 266 mg， 649 μmol) was used to afford the title compound (100 mg， 26.8％yield) as yellow oil after silica  gel flash chromatography (0-80％EtOAc-petroleum ether gradient) purification. MS： 749.1 (M+1) +.
[B] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7H- pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000758
A mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (200 mg， 267μmol) and lithiumn hydroxide monohydrate (112 mg， 2.67 mmol) in THF (5 mL) and water (5 mL) was stirred at room temperature for 16 h. Afterwards， the solvent was removed under reduced pressure and the residue was re-dissolved in TFA (10 mL) and stirred at room temperature for another 1 6 h. The volatile was evaporated under reduced pressure to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (10 mg， 8.32％yield) as white foam. MS： 450.1 (M+1) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.97-9.03 (m， 1H) ， 8.38-8.46 (m， 1H) ， 6.99-7.07 (m， 1H) ， 6.59-6.68 (m， 1H) ， 4.64-4.73 (m， 1H) ， 2.59-2.64 (m， 1H) ， 2.50-2.58 (m， 1H) ， 2.38-2.47 (m， 1H) ， 1.80-1.92 (m， 1H) ， 1.50-1.76 (m， 3H) ， 0.99-1.09 (m， 1H) ， 0.92-0.99 (m， 1H) ， 0.77-0.88 (m， 1H) ， 0.31-0.43 (m， 1H) .
Example 141
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Fluoro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000759
[A] 5-Fluoro-3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3， 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2-  (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000760
To a stirred solution of 5-fluoro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (Intermediate A-2， 6 g， 15 mmol) in THF (100 mL) was added i-PrMgCl. LiCl (23 mL， 30 mmol) slowly at-20℃. After the additon， the reaction mixture was stired at 0℃ for 1 hr before bis (pinacol) diborane (4.2 g， 27.0 mmol) was added and the resulting reaction mixture was stirred at 0℃ for addtional 3 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝10∶1) showed that the reaction was completed， the reaction was quenched with satd. aq. NH4Cl solution (100 mL) ， poured into water and extracted with EtOAc (200 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SOx， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatog raphy (petroleum ether∶EtOAc＝20∶1 to 5∶1) to afford the title compound (3.5 g， 60.3％yield as yellow oil. MS： 393.2 [M+H] +.
[B] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-fluoro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000761
To a stirred solution of 5-fluoro-3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3， 2-dioxaborolan-2-yl) -1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (1 g， 2.54 mmol) and (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (1 g， 2 mmol) in THF (20 mL) was added X-phos biphenyl (156 mg， 0.2 mmol) ， K3PO4 (840 mg， 4.0 mmol) and H2O (4.0 mL) and the resulting mixture was stirred at 60℃ for 12 h. After LC-MS showed that the reaction was  completed， the reaction mixture was cooled to room temperature and extracted with EtOAc (200 mL three times) . Combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (DCM∶MeOH ＝ 100∶1 to 30∶1) to afford the title compound (1.2 g， 82.2％yield) as a white solid. MS： 731.3 [M+H] +.
[C] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-fluoro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -7H- pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000762
A solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-fluoro-1- ( (2-(trimethylsilyl) ethoxy) memyl) -1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrroio [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (730 mg， 1 mmol) in 2 MTBAF/THF solution (10 mL， 20 mmol) was stirred at 80℃ for 4 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL three times) . Combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (DCM∶MeOH＝100∶1～20∶1) to afford the title compound (300 mg， 67.2％yield) as a yellow solid. MS： 446.2 [M+H] +.
[D] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Fluoro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3- d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000763
To a stirred solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-fluoro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) trioyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate (270 mg， 0.60 mmol) in THF/H2O (20 mL， 1∶1) was added LiOH (43.0 mg， 1.8 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the mixture was neutralized with 1N aq. HCl solution and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by Prep-HPLC to afford the title compound (93 mg， 85.9％yield) as a white solid. MS： 433.2 [M+H] +. 1H NMR (400MHz， CHCl3_d1) δ 8.85-8.81 (m， 1H) ， 8.49 (s， 1H) ， 8.20-8.19 (m， 2H) ， 7.10-7.09 (m， 1H) ， 6.77-6.76 (m， 1H) ， 5.02 (m， 1H) ， 2.68-2.67 (m， 1H) ， 2.56 (m， 1H) ， 2.47 (m， 1H) ， 1.77 (m， 1H) ， 1.55 (m， 2H) ， 1.35-1.26 (m， 1H) . 1.15-1.14 (m， 1H) ， 0.88-0.87 (m， 1H) ， 0.59-0.54 (m， 1H) .
Example 142
(+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-difluoro-1H-indazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000764
[A] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- indazol-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000765
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Example 139/Step B， 400 mg， 798 μmol) and Pd (PPh3) 4 (92.3 mg， 79.8 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (695 mg， 1.2 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 125℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature.
To the above stirred mixture solution was added 5， 7-difluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (436 mg， 1.2 mmol) and Pd (PPh3) 4 (92.3 mg， 79.8 μmol) in dioxane (16 mL) and the resulting reaction mixture was re-heated at 145℃ for 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (130 mg， 23.2％yield) as yellow oil. MS： 703.1 [M+H] +
[B] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol- 3-yl) -7H-pyrrolo[2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000766
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonsne-6-carboxylate (130 mg， 185 μmol) in THF (16 mL) and MeOH (4 mL) was added LiOH (44.3 mg， 1.85 mmol) pre-dissolved in water (4 mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before it was diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The separated aqueous layer was the acidified with concentrated HCl to pH ＝ 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound (99 mg， 100％yield) as yellow oil. MS： 535.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-， 7-difluoro-1H-indazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3- d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] onane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000767
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] -nonane-6-carboxylic acid (99 mg， 185 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 38.9 mmol) at room temperature. The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being concentrated in vscuo to give a crudeproduct， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (5 mg， 6％yield) as white foam. MS： 451.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 7.86-8.13 (m， 1H) ， 6.98-7.24 (m， 2H) ， 6.62-6.88 (m， 1H) ， 4.49-4.67 (m， 1H) ， 2.40-2.64 (m， 3H) ， 1.43-1.87 (m， 4H) ， 0.99-1.1 7 (m， 1H) ， 0.73-0.93 (m， 2H) ， 0.27-0.55 (m， 1H) .
Example 143
(+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (7-Fluoro-1H-indazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000768
[A] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (7-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- indazol-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000769
In analogy to the synthesis of Exampe 142/step A， 7-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (Intermediate G-1a， 415 mg， 1.2 mmol) was used to afford the title compound (120 mg， 21.9％yield) as yellow oil after silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) purification. MS： 685.1 [M+H] +
[B] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (7-Fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3- yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000770
In analogy to the synthesis of Example 142/step B， (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (7-fluoro-1 - (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (120 mg， 175 μmol) was used to give a crude title compound (91 mg， 100％yield) as yellow oil. MS： 517.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (7-Fluoro-1Hindazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3- d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000771
In analogy to the synthesis of Example 142/step C， (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (7-Fluoro-1 - (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrim idin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (90 mmg， 174 μmol) was used to afford the title compound (5 mg， 6.2％yield) as white foam after Prep-HPLC purification. MS：433.1 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.17-8.37 (m， 1H) ， 6.98-7.26 (m， 3H) ， 6.66-6.84 (m， 1H) ， 4.53-4.65 (m， 1H) ， 2.42-2.68 (m， 3H) ， 1.47-1.83 (m， 4H) ， 0.93-1.15 (m， 1H) ， 0.73-0.89 (m， 2H) ， 0.29-0.61 (m， 1H) .
Example 144
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (3-Chloro-7H-pyrrolo [2， 3-c] pyridazin-5-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000772
[A] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (3-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-c] pyridazin-5-yl) - 5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000773
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Example 74/Step A， (-)  enantiomer， 250 mg， 767 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (442 mg， 762 μmol) and the reaction mixture was stirred at 145℃ under microwave condiitons for 1 h. After cooling down， to the above mixture solution was added 5-bromo-3-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-c] pyridazine (Intermediate E-2， 445 mg， 1.15 mmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) . The reaction mixture solution was then re-heated at 145℃ for additional 1 hour under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (200 mg， 43.6％yield) as yellow oil. MS： 597.1 (M+1) +.
[B] (-) - (1R， 2S ， 4R ， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2(3-Chloro-7H-pyrrolo [2， 3-c] pyridazin-5-yl) -5- fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000774
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (3-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-c] pyridazin-5-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (200 mg， 335 μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added LiOH (80.2 mg， 3.35 mmol) pre-dissolved in water (5 mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) ， and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded， and the aqueous layer was acidified with concentrated HCl to pH ＝ 4 and then extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (10 mg， 7％yield) as white foam. MS： 429.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.54 (s， 1H)， 849 (s， 1H) ， 7.96 (d， J＝3.91Hz， 1H) ， 4.35-4.41 (m， 1H) ， 2.46-2.51 (m， 1H) ， 2.37-2.42 (m， 1H) ， 2.29-2.35 (m， 1H) ， 1.58-1.79 (m， 3H) ， 1.47-1.56 (m， 1H) ， 0.96-1.08 (m， 1H) ， 0.77-0.88 (m， 2H) ， 0.32-0.42 (m， 1H) .
Example 145
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6- (methylsulfonyl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000775
To a stirred solution of (rac) - (6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6- (methylthio) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (150 mg， 327 μmol) in DCM (20 mL) was added 3-chlorobenzoperoxoic acid (67.7 mg， 393μmol) in an ice-bath. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h before being poured into an aqeous saturated NaHCO3 solution (20 ml) and extracted with DCM (20 mL three times) . Combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound， which was purified by prep-HPLC to afford the title compound (5 mg， 3.1％yield) as a white solid. MS： 491.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.40-8.51 (m， 2H) ， 4.58 (d， J＝6.11Hz， 1H) ， 3.36 (s， 3 ， ) ， 2.69 (d， J＝6.72 Hz， 1H) ， 2.55 (s， 1H) ， 2.43 (d， J＝2.08 Hz， 1H) ， 1.67-1.81 (m， 2H) ， 1.53-1.62 (m， 2H) ， 1.03 (tt， J＝4.1 0， 8.31Hz， 1H) ， 0.78-0.91 (m， 2H) ， 0.35 (q， J＝7.66 Hz， 1H) .
Example 146
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000776
[A] (+) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate and (-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7-  ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000777
To a stirred solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane -6-carboxylate (1.5 g， 7.65 mmol) in THF (20 mL) were added 2， 4-dichloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidine (3.08 g， 9 mmol) and DIPEA (1.06 g， 8.19 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 75℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to afford (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (3 g， 78％yield) as a white foam. Subsequent SFC chiral separation (DAICEL， IC， 250 x 30 mm， 5 μm column， 40％MeOH in CO2) then afforded the title compound (+) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (1.38 g， 92％yield) ， MS： 501.1 (M+H) + and (-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (1.41 g， 94％yield) ， MS： 501.1 (M+H) +， both as light yellow solids.
[B] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000778
To a stirred mixture solution of (+) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (300 mg， 599 μmol) and Pd (PPh3) 4 (69.2 mg， 59.9 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (521 mg， 472 μL， 898 μmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was heated and stirred at 125 ℃ for 2 h before being cooled back to room temperature. After dilution with dioxane (16 mL) ， to the above stirred mixture solution were added 5-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 312 mg， 898 μmol) and Pd (PPh3) 4 (69.2 mg， 59.9 μmol) . The reaction mixture solution was then stirred at 145 ℃ for an additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL x2) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (100 mg， 24.4％yield) as a yellow oil. MS： 686.1 (M+H) +.
[C] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2. 3-d] pyrimidin-4- yl)amino) tricyclo [3.2.2， 02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000779
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (100 mg， 146 μmol) in THF (6 mL) and MeOH (3 mL) was added LiOH (17.5 mg， 729μmol) dissolved in water (3 mL) . The reaction mixture solution was then stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over  anhydrous Na2SO4， filtered， and evaporated in vacuo to afford the crude title compound (77mg， 100％yield) as a yellow solid. MS： 518.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (-) - (1R， 2S 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3- d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000780
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (100 mg， 193 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) at room temperature and stirred at room temperature for 12 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford the title compound (12 mg， 14.3％yield) as a white foam MS： 434.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.59-8.71 (m， 1H) ， 8.37-8.46 (m， 1H) ， 6.98-7.11 (m， 1H) ， 6.53-6.69 (m， 1H) ， 4.57-4.69 (m， 1H) ， 2.57-2.63 (m， 1H) ， 2.49-2.55 (m， 1H) ， 2.40-2.47 (m， 1H) ， 1.47-1.86 (m， 4H) ， 0.99-1.09 (m， 1H) ， 0.88-0.98 (m， 1H) ， 0.78-0.88 (m， 1H) ， 0.34-0.45 (m， 1H) .
Example 147
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-yl) -7H -pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000781
[A] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- indazol-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000782
To a stirred mixture solution of (+) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Intermediate 146/step A， 300 mg， 599 μmol) and Pd (PPh3) 4 (69.2 mg， 59.9 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (521 mg， 472 μL， 898 μmol) at room temperature. The resulting reaction mixture solution was stirred at 125℃ for 2 h before being cooled to room temperature. To the above stirred mixture solution in dioxane (16 mL) was then added 5， 7-difluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (Intermediate G-2， 327 mg， 898μmol) and Pd (PPh3) 4 (69.2 mg， 59.9μmol) and the reaction mixture was stirred at 1 45 ℃ for additional 1 h under microwave heating After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dned over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (100 mg， 23.8％yield) as a yellow oil. MS： 703.1 (M+H) +.
[B] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-Difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- indazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic  acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000783
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (100 mg， 142 μmol) in THF (6 mL) and MeOH (3 mL) was added LiOH (17 mg， 711 μmol) dissolved in water (3 mL) . The resulting reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to afford a crude title compound (77 mg， 100％yield) as a yellow solid. MS： 535.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-difluoro-1H-indazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin- 4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000784
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (100 mg， 187 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) at room temperature. The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by Prep-HPLC to afford  the title compound (14 mg， 16.6％yield) as a white foam. MS： 451.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 7.89-7.96 (m， 1H) ， 7.09-7.21 (m， 1H) ， 6.97-7.07 (m， 1H) ， 6.74-6.83 (m， 1H) ， 4.54-4.61 (m， 1H) ， 2.56-2.64 (m， 1H) ， 2.45-2.53 (m， 2H) ， 1.68-1.82 (m， 2H) ， 1.51-1.66 (m， 2H) ， 1.03-1.13 (m， 1H) ， 0.76-0.94 (m， 2H) ， 0.40-0.52 (m， 1H) .
Example 148
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6- (5-Chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000785
[A] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -Methyl 7- ( (6-chloro-1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate and (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-  ( (6-chloro-1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000786
To a stirred solution of (rac) - (2S， 4R， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (3.4 g， 17.4 mmol) in THF (150 mL) was added 4， 6-dichloro-1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidine (Intermediate A-4c， 4.24 g， 20.9 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (3.38 g， 4.52 ml， 26.1 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was stirred at 60 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous  Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-100％EtOAc-hexane gradient) to give a racemic mixture of the product (4.1 g， 65.1％yield) as a white solid. MS： 362.0 [M+H] +. Subsequent SFC chiral separation (Chiral Pak， IC-H， 250 x 30 mm， 5 μm column， 40％Methanol in CO2) then afforded both enantiomers (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (6-chloro-1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate and (+) -(1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (6-chloro-1 -methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate as white solids.
[B] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (6- (5-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) - 1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000787
To a stirred mixture solution of (rac) - (2S， 4R， 6S， 7S) -methyl 7- ( (6-chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 579 μmol) and Pd (PPh3) 4 (66.9 mg， 57.9 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (403 mg， 365μL， 695μmol) and the resulting reaction mixture solution wes stirred at 125℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature. To the above mixture， were then added 5-chloro-3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (376 mg， 868 μmol) and Pd (PPh3) 4 (66.9 mg， 57.9 μmol) in dioxane (10 mL) . The resulting reaction mixture was stirred at 145 ℃ for 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product，  which was purified by silica gel flash chromatography (0-100％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (80 mg， 19.7％yield) as a yellow oil. MS： 702.2 [M+H] +.
[C] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6- (5-chloro-1H-pyrrplo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000788
A mixture of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (6- (5-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -1 - (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (160 mg， 228 μmol) and lithium hydroxide hydrate (95.6 mg， 2.28 mmol) in THF/H2O (20 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 16 h. After solvent was evaporated in vacuo， the residue was re-dissolved in TFA (10 mL) and stirred at room temperature for 16 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the solvent was evaporated and the residue was purified by prep-HPLC to afford the title compound (25 mg， 24.4％yield) as a white solid. MS： 450.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 13.21 (s， 1H) ， 12.31 (s， 1H) ， 8.92 (d， J＝2.20 Hz， 1H) ， 8.26-8.31 (m， 2H) ， 8.16 (s， 1H) ， 7.70 (d， J＝4.89 Hz， 1H) ， 4.51 (s， 1H) ， 2.62 (d， J＝9.66 Hz， 2H) ， 2.41 (s， 1H) ， 1.82 (s， 1H) ， 1.70 (s， 1H) ， 1.56 (s， 2H) ， 1.04 (s， 2H) ， 0.84 (d， J＝7.09 Hz， 2H) ， 0.32-0.41 (m， 1H) .
Example 149
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000789
[A] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (6- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-y l) -1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000790
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (6-chloro-1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 691 μmol) and Pd (PPh3) 4 (79.8 mg， 69.1 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (481 mg， 435 μL， 829 μmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 125℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature. To the above mixture， were then added 5-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (425 mg， 1.04 mmol) and Pd (PPh3) 4 (79.8 mg， 69.1 μmol) in dioxane (10 mL) . The resultin9 reaction mixture was stirred at 145℃ for 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-100％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (55 mg， 13％yield) as a yellow oil. MS： 609.1 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -1-methyl-1H- pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3， 2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000791
A mixture of (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (6- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (220 mg， 361 μmol) and lithium hydroxide hydrate (30.3 mg， 722 μmol) in THF/H2O (20 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 16 h. After solvent was removed under reduced pressure， the residue was re-dissolved in TFA (10 mL) and stirred at room temperature for 16 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the solvent was evaporated and the residue was purified by prep-HPLC to afford the title compound (35 mg， 20.4％yield) as a white solid. MS： 465.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.91 (s， 1H) ， 8.43 (d， J＝2.08 Hz， 1H) ， 8.08 (s， 1H) ， 3.97 (s， 3H) ， 2.61 (d， J＝6.11 Hz， 1H) ， 2.56 (d， J＝4.40 Hz， 1H) ， 2.45 (s， 1H) ， 1.89 (s， 1H) ， 1.68-1.77 (m， 1H) ， 1.52-1.66 (m， 2H) ， 1.05 (s， 1H) ， 0.79-0.93 (m， 3H) ， 0.39 (d， J＝6.60 Hz， 1H) .
Example 150
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-methyl-7H-purin-6-yl) amino ) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000792
[A] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2-chloro-7-methyl-7H-purin-6- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000793
To a stirred mixture solution of 2， 6-dichloro-7-methyl-7H-purine (780 mg， 3.84 mmol) in THF (35 mL) was added (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (500mg， 2.56 mmol) and DIPEA (993 mg， 1.34 mL， 7.68 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was stirred at 92℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-40％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (600 mg， 64.8％yield) as a white solid. MS： 362.1 (M+H) +.
[B] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-methyl-7H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000794
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-7-methyl-7H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 691 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (481 mg， 435 μL， 829 μmol) at room temperature. Then the reaction mixture solution was stirred at 125℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature. To the above stirred mixture solution in dioxane (16 mL) were then added 5-chloro-3-iodo-1 - ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-3， 425 mg， 1.04 mmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) . Then reaction mixture  solution was stirred at 145℃ for an additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient， then 0-20％DCM-MeOH gradient) to afford the title compound (60 mg， 14.3％yield) as a yellow oil. MS： 608.9 (M+1) +.
[C] (rac) - (1R， 2S，4R，5S，6S，7S) -7- ( (2- (5-chioro-1- ( (2- (trimethyisilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrazolo [3，4-b] pyridin-3-yl) -7-methyl-7H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000795
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-methyl-7H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (60 mg， 98.5μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added LiOH (23.6 mg， 985 μmol) dissolved in water (5 mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 1 2 h before it was diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product (59 mg， 100％yield) as a yellow solid. MS： 595.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (rac) - (1R， 2S 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3，4-b] pyridin-3-yl) -7-methyl-7H- purin-6-yl) amino) tricycio [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000796
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-methyl-7H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (52 mg， 87.4 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) at room temperature and stirred at room temperature for 12 h. Solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by prep-HPLC to afford the title compound (4.5 mg， 9.8％yield) as a white foam. MS： 465.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， METHANOL-d4) δ 9.07-9.10 (m， 1H) ， 8.61-8.67 (m， 1H) ， 8.37-8.41 (m， 1H) ， 5.20-5.27 (m， 1H) ， 4.26 (s， 3H) ， 2.56-2.64 (m， 1H) ， 2.45-2.53 (m， 2H) ， 1.68-1.82 (m， 2H) ， 1.51-1.66 (m， 2H) ， 1.03-1.13 (m， 1H) ， 0.76-0.94 (m， 2H) ， 0.40-0.52 (m， 1H) .
Example 151
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-gH-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000797
[A] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -Methyl 7- ( (2-chloro-9-methyl-9H-purin-6- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate and (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000798
To a stirred mixture solution of 2， 6-dichloro-9-methyl-9H-purine (7.8 g， 38.4 mmol) in THF (35 mL) were added (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (5 g， 25.6 mmol) and DIPEA (9.93 g， 13.4 mL， 76.8 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was heated at 92℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to give a reacemic mixture of title compound (7.3 g， 78.8％yield) . Subsequent SFC chiral separation (DAICEL， IC， 250 x 30 mm， 5μm column， 40％MeOH in CO2) then affored the title compound (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2-chloro-9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (3.4 g) ， MS： 362.1 (M+H) + and (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (3.5 g) ， MS： 362.1 (M+H) +，
both as yellow solids. MS： 362.1 (M+H) +.
[B] (+ or-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -Methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy ) methyl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000799
To a stirred mixture solution of (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2-chloro-9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 691 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (481 mg， 435 μL， 829 μmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was stirred at 125℃ for 2 h before being cooled back to room temperature. To the above stirred mixture solution in dioxane (16 mL) were added 5-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-3， 425 mg， 1.04 mmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) . Then the reaction mixture solution was stirred at 145℃ for an additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient， then 0-5％DCM-MeOH gradient) to afford the title compound (80 mg， 19％yield) as a yellow oil. MS： 608.9 (M+1) +.
[C] (+ or -) - (1S， 2R4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (2- (5-Chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000800
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2-(trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (320 mg， 525μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added LiOH (126 mg， 5.25 mmol) dissolved in water (5 mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before it was diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with ethyl acetate (40 mL three times) . The combined organies were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give the crude product (314 mg，  100％yield) as a yellow solid. MS： 595.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H- purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000801
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (300 mg， 504 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by prep-HPLC to afford the title compound (90 mg， 38.4％yield) as a white foam. MS： 465.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， CHLOROFORM-d) δ 8.71-8.81 (m， 1H) ， 8.41-8.52 (m， 1H) ， 7.85-7.98 (m， 1H) ， 4.34-4.47 (m， 1H) ， 3.89 (s， 3H) ， 2.57-2.63 (m， 1H) ， 2.49-2.55 (m， 1H) ， 2.40-2.47 (m， 1H) ， 1.47-1.86 (m， 4H) ， 0.99-1.09 (m， 1H) ， 0.88-0.98 (m， 1H) ， 0.78-0.88 (m， 1H) ， 0.34-0.45 (m， 1H) .
Example 152
(+) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000802
[A] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) t ricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000803
Similar to the synthesis of example 151/step B， (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 691 μmol) was used to afford title compound (50 mg， 11.9％yield) as yellow oil. MS： 608.9 (M+1) +.
[B] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chloro-1- ( (2- (trimethyisilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000804
Similar to the synthesis of example 151/step C， (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (300 mg， 492μmol) was used to afford title compound (294 mg， 100％yield) as a crude product. MS： 595.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H- purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000805
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (300 mg， 504 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. After solvent was removed under reduced pressure， the crude product was purified by prep-HPLC to afford the title compound (45 mg， 19.1％yield) as a white foam. MS： 465.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， CHCl3-d) δ 8.83-8.96 (m，1H) ， 8.50-8.62 (m， 1H) ， 7.83-8.03 (m， 1H) ， 4.35-4.56 (m， 1H) ， 4.10 (s， 3H) ， 2.57-2.63 (m， 1H) ， 2.49-2.55 (m， 1H) ， 2.40-2.47 (m， 1H) ， 1.47-1.86 (m， 4H) ， 0.99-1.09 (m， 1H) ， 0.88-0.98 (m， 1H) ， 0.78-0.88 (m， 1H) ， 0.34-0.45 (m， 1H) .
Example 153
(+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (6- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-y l) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxy lic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000806
[A] (+ or -) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -Methyl 7- ( (6- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000807
To a stirred mixture solution of (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (6-chloro-1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 691 μmol) and Pd (PPh3) 4 (79.8 mg， 69.1 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (481 mg， 435 μL， 829 μmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 125℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature. To the above mixture， were then added 5-chloro-3-iodo-1 - ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (425 mg， 1.04 mmol) and Pd (PPh3) 4 (79.8 mg， 69.1 μmol) in dioxane (10 mL) . The resulting reaction mixture was stirred at 145℃ for additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-100％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (90 m9， 21％yield) as an off-white oil. MS： 609.2 [M+H] +.
[B] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (6- (5-chloro-1H-p razolo 3， 4-b] pyridin-3-yl) -1-methyl-1H- pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl)amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000808
A mixture of (+ or -) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (6- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (360 mg， 591 μmol) and  lithium hydroxide hydrate (49.6 mg， 1.18 mmol) in THF/H2O (20 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 16 h. After the solvent was removed under reduced pressure， the residue was dissolved in TFA (10 mL) and stirred at room temperature for 16 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the solvent was evaporated and the residue was purified by prep-HPLC to afford the title compound (40 mg， 14.3％yield) as a white solid. MS： 465.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.91 (s， 1H) ， 8.43 (d， J＝2.20 Hz， 1H)， 8.08 (s， 1H) ， 3.97 (s， 3H) ， 2.62 (d， J＝5.99 Hz， 1H) ， 2.56 (d， J＝4.52 Hz， 1H) ， 2.45 (s， 1H) ， 1.89 (s， 1H) ， 1.72 (s， 1H) ， 1.53-1.64 (m， 2H) ， 1.05 (s， 1H) ， 0.90 (s， 1H) ， 0.83 (s， 2H) ， 0.39 (d， J＝6.97 Hz， 1H) .
Example 154
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6- (5-Chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000809
[A] (+ or -) - (2S， ， 4R， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (6- (5-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -1- methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000810
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (6-chloro-1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 691 μmol) and Pd (PPh3) 4 (79.8 mg， 69.1 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (481 mg， 435 μL， 829μmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 125℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature. To the above mixture， were then added 5-chloro-3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (448 mg， 1.04  mmol) and Pd (PPh3) 4 (79.8 mg， 69.1 μmol) in dioxane (10 mL) . The resulting reaction mixture was stirred at 145℃ for an additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-100％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (13 mg， 2.98％yield) as an off-white oil. MS： 632.1 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6- (5-chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -1-methyl-1H- pyrazolo [3.4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000811
A mixture of (+ or -) - (2S， 4R， 6S， 7S) -methyl 7- ( (6- (5-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -1-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (60 mg， 94.9 μmol) and lithium hydroxide hydrate (7.97 mg， 190 μmol) in THF/H2O (20 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 16 h. After soivent was removed under reduced pressure， the residue was dissolved in TFA (10 mL) and stirred at room temperature for 16 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the solvent was evaporated and the residue was purified by prep-HPLC to afford the title compound (28 mg， 62.3％yield) as a white solid. MS： 464.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.92 (d， J＝2.32 Hz， 1H) ， 8.34 (s， 1H) ， 8.10 (d， J＝2.20 Hz， 1H) ， 8.02 (s， 1H) ， 4.45 (d， J＝4.16 Hz， 1H) ， 3.93 (s， 3H) ， 2.46 (d， J＝1 1.13 Hz， 2H) ， 2.33 (s， 1H) ， 1.61-1.82 (m， 3H) ， 1.51 (d， J＝11.98 Hz， 1H) ， 1.00-1.09 (m， 1H) ， 0.82-0.90 (m， 2H) ， 0.40 (q， J＝8.27 Hz， 1H) .
Example 155
(+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo 2， 3d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000812
[A] 2， 4-Dichloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidine
Figure PCTCN2017072837-appb-000813
A mixture of 2， 4-dichloro-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidine (20 g， 106 mmol) ， Cs2CO3 (52 g， 160 mmol) and 4-toluenesulfonyl chloride (26.3 g， 138 mmol) in DMF (80 mL) was stirred at room temperature for 4 h The reactiorn mixture was poured into water and the suspension was collected by filtration to afford a crude product (32 g， 79.5 mmol， 74.7％yield) as a white solid. MS： 342.2 [M+H] +.
[B] (rac) - (2S， 4R， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000814
A mixture of 2， 4-dichloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidine (13.5 g， 39.4 mmol) ， rac- (2S， 4R， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2 02， 4] nonane-6-carboxylate (7 g， 35.8 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (5.56 g， 43 mmol) in THF (250 mL) was stirred at  60℃ for 16 h. After solvent was evaporated， the crude product was purified by silica-gel chromatography (EA： PE＝0 to 30％) to afford the title compound (8.9 g， 49.6 ％yield) as a white solid. MS： 501.1 [M+H] +.
[C] (+ or -) (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate and (- or +) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-tosyl- 7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000815
To a stirred mixture solution of rac- (1S， 2S， 4R， 5R， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (400 mg， 798 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (556 mg， 958μmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 125℃ for 2 h before being cooled back to room temperature. To the above stirred mixture solution in dioxane (16 mL) were added 5-chioro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (491 mg， 1.2 mmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5μmol) and the reaction mixture solution was stirred at 145℃ for another 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford a racemic mixture of the product (50 mg， 13.4％yield) as a yellow oil. MS： 478.2 [M+H] +. Subsequent chiral separation by SFC afforded two enantiomeric title compounds as white solids.
[D] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3- d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000816
A mixture solution of (+ or -) - (1R， 2R， 4S， 5S， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (488 mg， 652 μmol) and LiOH. H2O (274 mg， 6.52 mmol) in THF/MeOH (1∶1， 10 mL) was stirred at 50℃ for 10 h. After solvent was evaporated， the residue was re-dissolved in TFA (15 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 24 h. The solvent was evaporated and the crude product was purified by silica-gel chromatography to afford the title compound (50 mg， 17％yield) as a white solid. MS： 450.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 9.00 (s， 1H) ， 8.62 (d， J＝2.08 Hz， 1H) ， 7.18-7.54 (m， 1H) ， 6.95 (br d， J＝3.18 Hz， 1H) ， 4.77 (br d， J＝4.52 Hz， 1H) ， 2.76 (br s， 1H) ， 2.54-2.70 (m， 2H) ， 1.79-2.04 (m， 2H) ， 1.71 (br d， J＝6.11 Hz， 2H) ， 1.20 (br s， 1H) ， 0.99 (br d， J＝5.14 Hz， 2H) ， 0.58 (br d， J＝6.60 Hz， 1H) .
Example 156
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic aoid
Figure PCTCN2017072837-appb-000817
A mixture solution of (+ or -) (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] no nane-6-carboxylate (488mg， 652 μmol) and LiOH. H2O (274 mg， 6.52 mmol) in THF/MeOH (1∶1， 10 mL) was stirred at 50℃ for 10 h. After solvent was evaporated， the residue was re-dissolved in TFA (15 mL) and the mixture was stirred at room temperature for 24 h. The solvent was evaporated and the crude  product was purified by silica-gel chromatography to afford the title compound (60 mg， 20.5 ％yield) as a white solid. MS： 450.1. [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 9.00 (s， 1H) ， 8.62 (d， J＝2.08 Hz， 1H) ， 7.18-7.54 (m， 1H) ， 6.95 (br d， J＝3.18 Hz， 1H) ， 4.77 (br d， J＝4.52 Hz， 1H) ， 2.76 (br s， 1H) ， 2.54-2.70 (m， 2H) ， 1.79-2.04 (m， 2H) ， 1.71 (br d， J＝6.11 Hz， 2H) ， 1.20 (br s， 1H) ， 0.99 (br d， J＝5.14 Hz， 2H) ， 0.58 (br d， J＝6.60 Hz， 1H) .
Example 157
(+) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000818
[A] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3- yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000819
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Intermediate 151/stepA， 250 mg， 691 μmo l) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (442 mg， 400 μL， 762 μmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was stirred at 145℃ for 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， to the above stirred mixture solution in dioxane (16 mL) were added 5-chloro-3-iodo-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridine (448 mg， 1.04 mmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) ， and the reaction mixture solution was stirred at 125℃ for additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was  poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient， then 0-5％DCM-MeOH gradient) to afford the title compound (80 mg， 18.3％yield) as a yellow oil. MS： 632.1 (M+1) +.
[B] (+) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H- purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000820
To a stirred mixture soiution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -metnyl 7- ( (2- (5-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (80 mg， 127 μmol) in THF/MeOH (1∶1， 10 mL) was added LiOH (30.3 mg， 1.27 mmol) dissolved in water (5 mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with ethyl acetate (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by prep-HPLC to afford the title compound (23 mg， 39.2％yield) as a white foam. MS： 464.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.85-8.89 (m， 1H) ， 8.52-8.57 (m， 1H) ， 8.33-8.40 (m， 1H) ， 8.23-8.28 (m， 1H) ， 4.48-4.55 (m， 1H) ， 3.96 (s， 3H) ， 2.62-2.67 (m， 1H) ， 2.56-2.61 (m， 1H) ， 2.46-2.53 (m， 1H) ， 1.82-1.92 (m， 2H) ， 1.62-1.74 (m， 2H) ， 1.16-1.27 (m， 1H) ， 0.99-1.10 (m， 1H) ， 0.82-0.91 (m， 1H) ， 0.58-0.68 (m， 1H) .
Example 158.
(-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4) nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000821
[A] (+ or -) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -Methyl 7- ( (2- (5-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3- yl) -9-methyl-gH-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000822
Similar to the synthesis of example 157/step A， (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2-chloro-9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (lntermediate 151/step A， 250 mg， 691 μmol) was used to afford the title compound (80 mg， 18.3％yield) after silica gel fiash chromatography purification as a yeliow oil. MS： 632.1 (M+1) +.
[B] (-) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H- purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000823
Similar to the synthesis of example 157/step B， (+ or -) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1-tosyl-1H-pyrrolo [2， 3-b] pyridin-3-yl) -9-methyl-9H-purin-6-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (80 mg， 127 μmol) was used to afford the title compound (23 mg， 39.2％ yield) after prep-HPLC purificationn as a white foam. MS：  464.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.79-8.86 (m， 1H) ， 8.50-8.58 (m， 1H) ， 8.34-8.43 (m， 1H) ， 8.21-8.28 (m， 1H) ， 4.45-4.54 (m， 1H) ， 4.00 (s， 3H) ， 2.61-2.66 (m， 1H) ， 2.56-2.61 (m， 1H) ， 2.46-2.53 (m， 1H) ， 1.80-1.91 (m， 2H) ， 1.63-1.75 (m， 2H) ， 1.17-1.25 (m， 1H) ， 1.00-1.09 (m， 1H) ， 0.81-0.89 (m， 1H) ， 0.57-0.68 (m， 1H) .
Example 159
(+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000824
[A] (+ or -) (2S， 4R， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate and (+ or -) (2R， 4S， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2- chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000825
A mixture solutio of 2， 4-dichloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidine (5.69 g， 28.2 mmol) ， rac- (2S， 4R， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (5 g， 25.6 mmol) and DIPEA (3.97 g， 30.7 mmol) in THF (5mL) was stirred at 60℃ for 16 h. After solvent was evaporated， the residue was purified by silica-gel chromatography (EtOAc： petroleum ether＝0 to 60％) to afford the racemic mixture of the title compound (6 g， 16.6 mmol， 64.9 ％yield) . MS： 361.2 [M+H] +. Second purification by silica-gel chromatography then afforded both (+ or -) (2S， 4R， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate and (+ or -) (2R， 4S， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate as single enantiomers. MS： 361.2 [M+H] +.
[B] (+ or -) (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -Methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000826
To a stirred mixture solution of (+ or -) (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (300 mg， 831 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (579 mg， 998 μmol) and the resulting reactionn mixture solution was stirred at 125℃ for 2 h before being cooled back to room temperature. To the above stirred mixture solution in dioxane (16 mL) was added 5-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (511 mg， 1.25 mmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg. 86.5μmol) and the reaction mixture solution was stirred at 145℃ for an additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (50 mg， 13.4％yield) as a yellow oil. MS： 609.2 [M+H] +.
[C] (+) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -7- ( (2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-methyl-7H- pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000827
The mixture of (+ or -) - (1S， 2R， 4S， 5R， 6R， 7R) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (200mg， 329 μmol) and LiOH. H2O (138 mg， 3.29 mmol) in THF (5 ml) and MeOH (5 mL) was stirred at 50℃ for 10 h. Solvent was then evaporated and the residue was directly used in the next step. The residue was redissolved in TFA (15 mL) and the mixture was stirred at roomtemperature for 24 h. Solvent was then evaporated and the residue was purified by silica-gel chromatography to afford the title compound (45 mg， 97 μmol， 29.5 ％yield) as a white solid. MS： 464.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 9.00 (d， J＝2.45 Hz， 1H) ， 8.43 (d， J＝2.45 Hz， 1H) ， 6.98 (d， J＝3.42 Hz， 1H) ， 6.61 (d， J＝3.42 Hz， 1H) ， 4.66 (br d， J＝6.36 Hz， 1H) ， 3.66-3.86 (m， 3H) ， 2.50-2.59 (m， 2H) ， 2.42 (br d， J＝2.20 Hz， 1H) ， 1.80-1.93 (m， 1H) ， 1.58-1.74 (m， 2H) ， 1.45-1.58 (m， 1H) ， 0.98-1.07 (m， 1H) ， 0.89-0.98 (m， 1H) ， 0.80 (td， J＝4.14， 7.98 Hz， 1H) ， 0.35 (q， J＝7 70 Hz， 1H) .
Example 160
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chioro-1H-pyrazoio [3， 4-b] pyridin-3-yi) -7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyc lo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000828
[A] (+ or -) (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [ [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000829
Similar to the synthsis of example 159/step B， (+ or -) (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (300 mg， 831 μmol) was used to afford the title compound (50 mg， 13.4 yield) after silica gel flash chromatography purification as a yellow oil. MS： 609.2 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -7-methyl-7H- pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000830
Similar to the synthesis of example 159/step C， (+ or -) (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trim ethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrid in-3-yl) -7-methyl-7H-pyrrolo [2， 3-d] pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (300 mg， 493 umol) was used to afford the title compound (60 mg， μmol， 26.2％yield) after silica gel flash chromatography purification as a white soild. MS： 464.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ9.00 (d， J＝2.45 Hz， 1H) ， 8.43 (d， J＝2.45 Hz， 1H) ， 6.98 (d， J＝3.42 Hz， 1H) ， 6.61 (d， J＝3.42 Hz， 1H) ， 4.66 (br d， J＝6 36 Hz， 1H) ， 3.66-3.86 (m， 3H) ， 2.50-2.59 (m， 2H) ， 2.42 (br d， J＝2.20 Hz， 1H) ， 1.80-1.93 (m， 1H) ， 1.58-1.74 (m， 2H) ， 1.45-1.58 (m， 1H) ， 0.98-1.07 (m， 1H) ， 0.89-0.98 (m， 1H) ， 0.80 (td， J＝4.14， 7.98 Hz， 1H) ， 0.35 (q， J＝7.70 Hz， 1H) .
Example 161
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amiino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000831
[A] 3， 6-Dichloropyridazine-4-carboxamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000832
To a stirred solution of 3， 6-dichloropyridazine-4-carboxylic acid (10 g， 52 mmol) in DCM (100 mL) was added (COCl) 2 (13.2 g， 104 mmol) and DMF (1 mL) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 2 h. After solvent was removed under reduced pressure and the residue was re-dissolved in THF (20 mL) ， to the above mixture was added an aqeous solution of NH4OH (100 mL) at 0℃， and the mixture solution was stirred at 0℃for 0.5 h. After TLC (petroleum ether： EtOAc＝1∶ 1) showed completion of the reaction， the mixture solution was extracted with EtOAc (100 mL three times) . Combined organic layers were washed with water (50 mL) ， brine (50 mL) ， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product (6.67 g， 67％yield) as a white solid. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] 3.6-Dichloropyridazine-4-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000833
To a stirred solution of 3， 6-dichloropyridazine-4-carboxamide (400 mg， 2.08 mmol) in DMF (10 mL) was added cyanuric chloride (231 mg， 1.25 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 15 h. After TLC showed the completion of reaction， the reaction was quenched by the addition of saturated aqueous solution of NaHCO3 (40 mL) . The mixture solution was extracted with EtOAc (50 mL) ， and the combined organic were washed with water (20 mL) ， brine (20 mL) ， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give the crude product (400 mg) as a yellow oil. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] 5-Chloro-1H-pyrazolo [4， 3-e] [1， 2， 4] triazin-3-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000834
To a stirred solution of 3， 6-dichloropyridazine-4-carbonitrile (100 mg， 0.651 mmol) in EtOH (10 mL) was added NH2NH2. H2O (0.5 mL) and the resulting reaction mixture was stirred at 90℃ for 1 h. After TLC showed completion of the reaction， the solvent was removed under reduced pressure. The residue was re-suspended in water (5 mL) and filtered. The solid was collected and washed with additional water (1 mL) and dried under vacuo to givethe crude product (100 mg) as a yellow solid. This crude product was used directly in the next step withoutfurther purification.
[D] 5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-amine
Figure PCTCN2017072837-appb-000835
To the stirred mixture solution of 5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-amine (100 mg， 0.586 mmol) and l2 (446 mg， 1.758 mmol) in MeCN (10 mL) was added isopentyl nitrite (192 mg， 1.641 mmol) at 80℃ and the resulting mixture was stirred at 80℃ for 1 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝3∶1) showed completion of the reaction， a saturated aqueous solution of Na2SO3 was introduced to quench the reaction. The mixture solution was extracted with EtOAc (20 mL three times) ， and the combined organic were washed with brine (20 mL) ， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give the crude product (100 mg) as a yellow solid. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] 5-Chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-cclpyridazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000836
To a stirred solution of 5-chloro-3-iodo-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazine (2.0 g， 7.13 mmol) in DMF (20 mL) was added NaH (342 mg， 8.56 mmol) at 0℃ and the resulting mixture solution was stirred at 0℃ for 1 h. SEMCl (1.78 g， 10.7 mmol) was added to the reaction mixture dropwise and the mixture solution was stirred at 0℃ for additional 1 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc＝3∶1) showed the completion of reaction， the reaction was quenched with water (60 mL) . The reaction mixture was extracted with EtOAc (50 mL x3) . Combined organics were washed with brine (50 mL) ， dried over Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (petroleum ether∶EtOAc＝50∶1 to 30∶1) to afford the title compound (2.10 g， 71.7％yield) as a white solid.
[F] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) - 1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000837
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (intermediate 74/step A， 250 mg， 767 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (442 mg， 400 μL， 762 μmol) at room temperature. The resulting reaction mixture solution was stirred at 125℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature. To the above stirred mixture solution in dioxane (16 mL) were added 5-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazine (473 mg， 1.15 mmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 145℃ for additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (130 mg， 29.5％yield) as a yellow oil. MS： 574.1 (M+1) +.
[G] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000838
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (130 mg， 226 μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added LiOH (54.2 mg， 2.26 mmol) dissolved in water (5 mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) ， and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product. This crude product was used directly in the next step without further purification. MS： 560.1 (M+H) +.
[H] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5- fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000839
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (130 mg， 232 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 2 h. Solvent was removed under reduced  pressure and the residue was purified by prep-HPLC to afford the title compound (25 mg， 25.1％yield) as a white foam. MS： 430.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.79 (s， 1H) ， 8.15-8.20 (m， 1H) ， 4.69-4.75 (m， 1H) ， 2.73-2.80 (m， 1H) ， 2.61-2.67 (m， 1H) ， 2.49-2.57 (m， 1H) ， 1.80-1.98 (m， 2H) ， 1.61-1.77 (m， 2H) ， 1.11-1.20 (m， 1H) ， 0.97-1.05 (m， 1H) ， 0.88-0.97 (m， 1H) ， 0.41-0.52 (m， 1H) .
Example 162
(rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000840
[A] (rac) - (9S， 10S) -Methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyridin-4- yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000841
To a mixture solution of rac- (9S， 10S) -methyl 10-aminotricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (97.6 mg， 466 μmol) and 2-chloro-5-fluoro-4-iodo-pyridine (120 mg， 466 μmol) in dioxane (5 mL) was added Xantphos (22.5 mg， 38.8 μmol， ) ， Pd2 (dba) 3 (35.6 mg， 38.8 μmol) and Cs2CO3 (253 mg， 777μmol) under N2 and the resulting reaction mixture was stirred at 100℃ for 30 min. After cooling to room temperature， the solvent was removed under reduced pressure. The left over crude product was then purified by silia gel flash chromatography (EtOAc： petroleum ether from 0 to 50％) to afford the title compound as a white solid (110.9 mg， 70.4％yield) . MS： 339.1 [M+H] +
[B] (rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 10S) -Methyl 10- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000842
a mixture solution of rac- (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (250 mg， 738 μmol) ， 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (514 mg， 885 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (5 mL) was heated at 125℃ for 3 h. After cooling to room temperature， 3-iodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (330 mg， 959 μmol) ， Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) and dioxane (5 mL) were added to the reaction mixture and heated at 145 ℃ for addtional 50 min. After cooling to room temperature， solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc： petroleum ether ＝0 to 80％) to afford the title compound (60 mg， 15.6％yield) as a yellow oil. MS： 521.2 [M+H] +.
[C] (rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S 10S) -10- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3- yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000843
To a stirred solution of rac- (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (60 mg， 115 μmol) in THF (5 mL) and water (5 ml) was added LiOH. H2O (24.2 mg， 576 μmol) and the resulting reaciton mixture was stirred at room temperature for 16 h. Solvent was then removed under reduced pressure， and the residue was re-dissolved in TFA (10 mL) and stirred at room temperature for 10 h. After solvent was removed in vacuo， the crude product was purified by prep-HPLC to afford the title compound (5 mg， 10.3％yield) as a white solid. MS： 423.1 [M+H] +. 1H  NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.58 (s， 1H) ， 8.12-8.37 (m， 2H) ， 4.51 (br d， J＝6.97 Hz， 1H) ， 2.94 (dd， J＝4.40， 6.85 Hz， 1H) ， 2.83-2.89 (m， 1H) ， 2.79 (s， 3H) ， 2.44-2.60 (m， 2H) ， 1.85-2.02 (m， 3H) ， 1.78 (br s， 2H) ， 1.26 (tt， J＝3.97， 8.31 Hz， 1H) ， 1.09-1.18 (m， 1H) ， 0.97-1.08 (m， 1H) ， 0.56-0.69 (m， 1H) .
Example 163
(+ or -) - (1S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000844
[A] (+ or -) - (1S， 5R， 9S， 10S) -Methyl 10- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxyy) methyl) -1H- pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000845
To a stirred mixture solution of (-) - (1S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (250 mg， 736 μmol) and Pd (PPh3) 4 (85 mg， 73.6 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (512 mg， 464 μL， 883 μmol) at roorm temperature. The resuiting reaction mixture solution was then stirred at 125℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature. To the above stirred mixture solution in dioxane (16 mL) was then added 5-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazme (intermediate 161/step E， 453 mg， 1.1 mmol) and Pd (PPh3) 4 (85 mg， 73.6 μmol) . The reaction mixture solution was stirred at 145℃ for another 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％ EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (150 mg， 34.7％ yield) as a yellow oil. MS： 588.1 (M+H) +.
[B] (+ or -) - (1S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5-Chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl)ethoxy) methyl) -1H- pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9- carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000846
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl)ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (150 mg， 255 μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added LiOH (61.1 mg， 2.55 mmol) dissolved in water (5 mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before it was diluted with water (10 mL) and extracted with diethyi ether (20 mL) . The organic layer was discarded， and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product. MS： 574.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (+ or -) - (1S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5- fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000847
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid (123 mg， 214 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. Solvent was removed under reduced pressure， and the crude product was purified by prep-HPLC to afford the title compound (30 mg， 31.5％yield) as a white foam. MS： 444.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.50-8.84 (m， 1H) ， 8.06-8.30 (m， 1H) ， 5.07-5.24 (m， 1H) ， 2.80-2.86 (m， 1H) ， 2.72-2.78 (m， 1H) ， 2.38-2.47 (m， 1H) ， 2.01-2.10 (m， 1H) ， 1.64-1.91 (m， 5H) ， 1.09-1.19 (m， 1H) ， 1.02-1.08 (m， 1H) ， 0.86-0.95 (m， 1H) ， 0.49-0.63 (m， 1H) .
Example 164
(rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (5-Fluoro-2- (2-methyl-5H-pyrroio [2， 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000848
[A] (rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 10S) -Methyl 10- ( (5-fluoro-2- (2-methyl-5- ( (2-  (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2， 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-4- yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000849
A stirred mixture solution of rac- (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (250 mg， 738 μmol) ， 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (514 mg， 885 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (10 ml) was heated at 125 ℃ for 3 h. After cooling to room temperature， 7-bromo-2-methyl-5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2， 3-b] pyrazine (328 mg， 959 μmol) ， Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) and dioxane (10 mL) was added and the resulting reaction mixture was heated at 145 ℃ for an additional 80 min. After cooling to room temperature， the solvent was evaporated under reduced pressure. The left over crude product was then purified by silica gel flash chromatography (EtOAc： petroleum ether ＝0 to 80％) to afford the title compound (50 mg， 12 ％yield) as a yellow oil. MS： 566.1 [M+H] +.
[B] (rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (5-Fluoro-2- (2-methyl-5H-pyrrolo [2， 3-b] pyrazin-7- yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000850
To a stirred mixture solution of rac- (1S， 2R， 4S， 5R， 10S) -methyl 10- ( (5-fluoro-2- (2-methyl-5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2， 3-b] pyrazin-7-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (60 mg， 106 μmol) in THF (5 mL) and water (5 ml) was added LiOH. H2O (22.3 mg， 530 μmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at room temperature for 16 h. The solvent was removed under reduced presure and the residue was re-dissolved in TFA (10 mL) and stirred at room temperature for 10 h. After solvent was evaporated in vacuo， the crude product was then purified by prep-HPLC to afford the title compound (10 mg， 22.4％yield) as a white solid. MS： 422.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.41 (s， 1H) ， 8.24 (s， 1H) ， 8.18 (d， J＝6.11 Hz， 1H) ， 7.99 (d， J＝7.82 Hz， 1H) ， 4.45 (br d， J＝6.60 Hz， 1H) ， 2.84-2.90 (m， 1H) ， 2.75-2.82 (m， 1H) ， 2.62 (s， 3H) ， 2.44 (br s， 1H) ， 2.24-2.35 (m， 1H) ， 1.57-1.88 (m， 6H) ， 1.16 (tt， J＝4.10， 8.25 Hz， 1H) ， 0.91-1.00 (m， 2H) ， 0.54 (dt， J＝6.05， 7.79 Hz， 1H) .
Example 165
(rac) - (1S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000851
[A] (rac) - (1S， 5R， 9S， 10S) -Methyl 10- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000852
To a stirred mixture solution of (rac) - (1S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (250 mg， 738 μmol) and Pd(PPh3) 4 (85.3 mg， 73.8 μmol， Eq： 0.1) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (514 mg， 465 μL， 885 μmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 125 ℃ for 2 hbefore it was cooled back to room temperature. To the above stirred mixture solution in dioxane (16 mL) were added 5-chloro-3-iodo-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazine (intermediate 161/step E， 455 mg， 1.11 mmol) and Pd (PPh3) 4 (85.3 mg， 73.8 μmol) . The resulting reaction mixture solution was stirred at 145 ℃ for additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％ EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (70 mg， 16.2％ yield) as a yellow oil. MS： 587.1 (M+H) +
[B] (rac) - (1S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5-Chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H- pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9- carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000853
To a stirred mixture solution of (rac) - (1S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2- (5-chloro-1- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (70 mg， 119 μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added lithium hydroxide (28.6 mg， 1.19 mmol) dissolved in water (5 mL) . The resulting reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before was diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product. MS： 573.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (rac) - (1S， 5R 9S， 10S) -10- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyridin- 4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000854
To a stirred mixture solution of (rac) - (1S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5-chloro-1 - ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid (70 mg， 122 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. After solvent was removed under reduced pressure， the crude product was then purified by prep-HPLC to afford the title compound (18 mg， 33.3％yield) as a white foam. MS： 443.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ8.73-8.76 (m， 1H) ， 8.19-8.22 (m， 1H) ， 7.50-7.55 (m， 1H) ， 4.34-4.39 (m， 1H) ， 2.79-2.84 (m，  1H) ， 2.73-2.78 (m， 1H) ， 2.42-2.49 (m， 1H) ， 2.08-2.15 (m， 1H) ， 1.70-1.95 (m， 5H) ， 1.18-1.26 (m， 1H) ， 1.08-1.14 (m， 1H) ， 0.97-1.05 (m， 1H) ， 0.56-0.66 (m， 1H) .
Example 166
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6-Methyl-2- (2-methyl-5H-pyrrolo [2， 3-b] pyrazin-7-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000855
[A] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (4-chloro-6-methylpyrimidin-2- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000856
A mixture solution of rac- (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (1 g， 5.12 mmol) ， 2， 4-dichloro-6-methylpyrimidine (1.25 g， 7.68 mmol) and DIPEA (1.99 g， 15.4 mmol) in THF (20 mL) was stirred at 65 ℃ for 16 h， After cooling to room temperature， the solvent was evaporated under reduced pressure. The residual crude product was then purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether＝0 to 20％) to afford the title compound (300 mg， 18.2％yield) as a yellow solid. MS： 322.2 [M+H] +.
[B] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 7S) -Methyl 7- ( (6-methyl-2- (2-methyl-5- ( (2- (trimethylsilyl)ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2， 3-b] pyrazin-7-yl) pyrimidin-4- yl) amino) tricycio [3.2.2.02，4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000857
A mixture solution of (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 777 μmol) ， 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (541 mg， 932 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (10 mL) was heated at 125 ℃ for 3 h. After cooling back to room temperature， 7-bromo-2-methyl-5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2， 3-b] pyrazine (346 mg， 1.01 mmol) ， Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) and dioxane (10 mL) were added to the above mixture. The resulting reaction mixture was re-heated at 145 ℃ for another 80 min. After cooling to room temperature， the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue crude product was then purified by silica gel flash chromatography (EtOAc/petroleum ether＝0 to 80％) purification to afford the title compound (50 mg， 12 ％yield) as a yellow solid. MS： 549.2 [M+H] +.
[C] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6-Methyl-2- (2-methyl-5H-pyrrolo [2， 3-b] pyrazin-7- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000858
To a stirred mixture solution of rac- (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (6-methyl-2- (2-methyi-5- ( (2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl) -5H-pyrrolo [2， 3-b] pyrazin-7-yl) pyrimidin-4-yl )amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (60 mg， 1 09μmol) in THF (5 mL) and water (5 mL) was added LiOH. H2O (22.9 mg， 547 μmol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 16 h. Afterwards， the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue was re-dissolved in TFA (10 mL) and stirred at room temperature for an additional 10 h. The solvent was evaporated in vacuo and the residue  was purified by prep-HPLC to afford the title compound (25 mg， 56.5 ％yield) as a whilte solid. MS： 405.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 9.12 (br s， 1H) ， 8.36 (s， 1H) ， 6.42 (s， 1H) ， 4.39 (br s， 1H) ， 2.76 (s， 3H) ， 2.53 (s， 3H) ， 2.40 (br s， 1H) ， 2.30 (br s， 2H) ， 1.70-1.96 (m， 3H) ， 1.52 (br s， 1H) ， 1.12 (dt， J＝3.91， 8.74 Hz， 1H) ， 0.94 (br s， 1H) ， 0.75 (br s， 1H) ， 0.47 (br d， J＝6.85 Hz， 1H) .
Example 167
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricycio [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000859
[A] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000860
To a stirred mixture solution of 7-fluoro-3- (5-fluoro-4- (methylsulfinyl) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridine (200 mg， 677 μmol) in THF (35 mL) was added (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (132 mg， 677 μmol) and DIPEA (263 mg， 355 μL， 2.03 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was stirred at 70 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel  flash chromatography (0-40％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (160 mg， 55.4％yield) as a yellow oil. MS： 427.1 (M+H) +.
[B] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000861
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fiuoro-2- (7-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (1 50 mg， 352μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added LiOH (84.2 mg， 3.52 mmol) pre-dissolved in water (5 mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by prep-HPLC to afford the title compound (65 mg， 44.8％yield) as a white foam. MS： 413.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ8.21-8.25 (m， 1H) ， 8.12-8.17 (m， 1H) ， 7.83-7.91 (m， 1H) ， 4.70-4.74 (m， 1H) ， 2.77-2.82 (m， 1H) ， 2.58-2.65 (m， 1H) ， 2.44-2.52 (m， 1H) ， 1.73-1.81 (m， 2H) ， 1.55-1.64 (m， 2H) ， 1.02-1.11 (m， 1H) ， 0.76-0.90 (m， 2H) ， 0.33-0.43 (m， 1H) .
Example 168
(rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000862
[A] (rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -Methyl 10- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000863
To a stirred mixture solution of 7-fluoro-3- (5-fluoro-4- (methylsulfinyl) pyrimidin-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-c]pyridine (150 mg， 508 μmol) in THF (35 mL) was added (1S， 2R， 4S， 5R， 9S 10S) -methyl 10-aminotricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (128 mg， 610 μmol) and DIPEA (197 mg，1.52 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was stirred at 70 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc：petroleum ether ＝ 0 to 40％) to afford the title compound (100 mg， 44.7 ％ yield) as a yellow oil. MS： 441.1 [M+H] +.
[B] (rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000864
A mixture solution of rac- (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (100 mg， 227 μmol) and LiOH， H2O (47.6 mg， 31.5 μl， 1.14 mmol) in THF (10 mL) and water (10 mL) was stirred at room temperature for 16 h. Afterwards the solvent was evaporated under reduced pressure and the residue crude product was purified by prep-HPLC to afford the title compound (20 mg， 20.7％yield) as a white soild. MS： 427.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.30 (br s， 1H) ， 8.03 (d， J＝3.79 Hz， 1H) ， 7.70 (br d， J＝5.01 Hz， 1H) ， 5.03 (br s， 1H) ， 2.66-2.84 (m， 2H) ， 2.40 (brs， 1H) ， 1.99-2.13 (m， 1H) ， 1.61-1.88 (m， 5H) ， 0.99-1.15 (m， 2H) ， 0.88 (td， J＝4.29， 8.16 Hz， 1H) ， 0.46-0.56 (m， 1H) .
Example 169
(+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000865
[A] 5-Chloro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000866
To a stirred mixture solution of 5-chloro-3-iodo-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazine (Example 161/step D， 1.5 g， 5.35 mmol) and 3，4-dihydro-2H-pyran (2.25 g， 2.44 mL， 26.7 mmol) in toluene (5 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (61 mg， 535 μmol) at room temperature and resulting reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was extracted with EtOAc (100 mL) . The organic layer was washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％ EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (1.2 g， 61.5％ yield) as a white solid. MS： 365.1 (M+H) +.
[B] (+ or -) - (1R ，2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2- yl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) pyrimidin--4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000867
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 767 μmol) and Pd (PPh3) 4 (88.7 mg， 76.7 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (534 mg， 483 μL， 921 μmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was stirred at 125 ℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature. To the above stirred mixture solution in dioxane (16 mL) were added 5-chloro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazine (420 mg， 1.15 mmol) and Pd (PPh3) 4 (88.7 mg， 76.7 μmol) and the reaction mixture solution was stirred at 145 ℃ for another 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％ EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (80 mg， 19.7％ yield) as a yellow oil. MS： 528.1 (M+H) +.
[C] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2- yl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000868
A stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino)tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (70 mg， 133 μmol) ， 2， 4， 6-trimethyl-1， 3， 5， 2， 4， 6-trioxatriborinane (56.8 μl， 199 μmol) ， tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (15.3 mg， 13.3 μmol) and potassium carbonate (36.6 mg， 265 μmol) in DMF (3 mL) was stirred at 110 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product. MS： 508.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic  acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000869
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyrldazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (40 mg， 78.8 μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added lithium hydroxide (18.9 mg， 788 μmol) pre-dissolved in water (5  mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) .The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product. MS： 494.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000870
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-c] pyridazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (70 mg， 142 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. After solvent was removed under reduced pressure， the crude product was purified by prep-HPLC to afford the title compound (1.6 mg， 2.8％ yield) as a white foam. MS： 410.1 (M+H) +.
Example 170
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Cyclopropyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000871
[A] rac- (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyridin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000872
To a solution of rac- (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (3.5 g， 17.9 mmol ) and 2-chloro-5-fluoro-4-iodopyridine (5.95 g， 19.7 mmol) in dioxane (5 mL) were added Xantphos (1.04 g， 1.79 mmol) ， Pd2 (dba) 3 (1.64 g， 1.79 mmol) and Cs2CO3 (11.7 g， 35.8 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 30 min. After cooling to room temperature， the solvent was removed under reduced pressure， and the crude product was then purified by silica gel flash chromatography (EtOAc： petroleum ether ＝ 0 to 30％) to afford the title compound (4.9 g， 74％yield) as a white solid. MS： 427.1 [M+H] +.
[B] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2- yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000873
A stirred mixture solution of rac- (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 770 μmol) ， 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (536 mg， 924 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (10 mL) was heated at 125 ℃ for 3 h. After cooling to room temperature， 3-iodo-5-cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (344 mg， 1 mmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 lμmol) in dioxane (5 mL) were added to the above mixture. The combined reaction mixture was re-heated at 145 ℃ for another 50 min. After cooling back to room temperature， the solvent was removed under reduced pressure. The crude product was then purified by silica gel flash chromatography (EtOAc： petroleum ether ＝ 0 to 80％) to  afford the title compound (50 mg， 12.8％yield) as a yellow oil. MS： 507.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Cyclopropyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5- fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000874
A mixture solution of rac- (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (180 mg， 338 μmol) and LiOH. H2O (70.9 mg， 47 μl， 1.69 mmol) in water (5 mL) and THF (5 mL) was stirred at room temperature for 1 6 h. After solvent was evaporated under reduced pressure， the residue was re-suspended in TFA (10 mL) and stirred at room temperature for another 24 h. Solvent was evaporated in vacuo to give a crude product which was then purified by prep-HPLC to afford the title compound (50 mg， 34.1％yield) as a white solid. MS： 434.1 [M+H] +， 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.51 (s， 1H) ， 8.12-8.37 (m， 2H) ， 4.41-4.48 (m， 1H) 2.40-2.48 (m， 2H) ， 2.32-2.38 (m， 1H) ， 2.25-2.32 (m， 1H) ， 1.55-1.71 (m， 3H) ， 1.41-1.49 (m， 1H) ， 1.13-1.22 (m， 3H) ， 0.96-1.04 (m， 3H) ， 0.77-0.84 (m， 2H) .
Example 171
(rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5-Cyclopropyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000875
[A] (rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 10S) -Methyl 10- ( (2- (5-cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000876
A stirred mixture solution of rac- (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2-chloro-5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (250 mg， 738 μmol) ， 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (514 mg， 885 μmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (10 mL) was heated at 125 ℃ for 3 h. After cooling back to room temperature， 5-cyclopropyl-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (355 mg， 959 μmol) ， Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) and dioxane (10 mL) were added to the above mixture. The resulting reaction mixture was then re-heated at 145 ℃ for another 50 min. After cooling to room temperaure， the solvent was evaporated under reduced pressure to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc： petroleum ether ＝ 0 to 80％) to afford the title compound (50 mg， 12.4％yield) as a yellow oil. MS： 546.1 [M+H] +.
[B] (rac) - (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -10- ( (2- (5-Cyclopropyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5- fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02，4] decane-9-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000877
Similar to the synthesis of example 170/step C， rac- (1S， 2R， 4S， 5R， 9S， 10S) -methyl 10- ( (2- (5-cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-py razolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.3.2.02， 4] decane-9-carboxylate (80 mg， 146 μmol) was used to afford the title compound (30 mg， 45％yield) after prep-HPLC purification. MS： 448.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.53 (s， 1H) ， 8.12-8.37 (m， 2H) ， 4.51 (br d， J＝6.97 Hz， 1H) ， 2.94 (dd， J＝4.40， 6.85 Hz， 1H) ， 2.83-2.89 (m， 2H) ， 2.44-2.60 (m， 4H) ， 1.85-2.02 (m， 4H) ， 1.78 (br s， 2H) ， 1.26 (tt， J＝3.97， 8.31 Hz， 1H) ， 1.09-1.18 (m， 2H) ， 0.97-1.08 (m， 1H) ， 0.56-0.69 (m， 1H) .
Example 172
(+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-cyclopropyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000878
[A] 5-Cyclopropyl-3-iodo-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000879
A stirred mixture solution of 5-cyclopropyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-amine (8 g， 45.7 mmol) ， isoamyl nitrite (6.42 g， 54.8 mmol) ， diiodomethane (24.5 g， 91.3 mmol) in MeCN (40 mL) was heated at 100 ℃ for 4 h. After cooling to room temperature， the solvent was removed in vacuo to give a crude product (13 g， 99.5％yield) . MS： 287.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] 5-Cyclopropyl-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine
Figure PCTCN2017072837-appb-000880
To a stirred mixture solution of 5-cyclopropyl-3-iodo-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (13 g， 45.4 mmol) and 3， 4-dihydro-2H-pyran (19.1 g， 20.7 mL， 227 mmol) in toluene (35 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (518 mg， 4.54 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture was heated at 100℃ for 12 h before it was cooled back to room temperature. The reaction mixture was then extracted with EtOAc (100 mL) and washed with brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％ EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (5 g， 29.7％ yield) as a white solid. MS： 371.1 (M+H) +.
[C] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-pyrazzolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000881
To a stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 767 μmol) and Pd (PPh3) 4 (88.7 mg， 76.7 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (534 mg， 483 μL， 921 μmol) at room temperature. Then the reaction mixture solution was stirred at 125 ℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature. To the above stirred mixture solution in dioxane (16 mL) were then added 5-cyclopropyl-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (426 mg， 1.15 mmol) and Pd (PPh3) 4 (88.7 mg， 76.7μmol) . The resulting reaction mixture solution was re-heated at 145 ℃ for an additional 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％ EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (50 mg， 12.2％ yield) as a yellow oil. MS： 534.1 (M+H) +.
[D] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.3.02， 4] nonane-6- carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000882
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (50 mg， 93.7 μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added lithium hydroxide (22.4 mg， 937 μmol) pre-dissolved in water (5 mL) . The resulting mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . Combined organics were then dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product. MS： 520.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Cyclopropyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5- fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000883
To a stirred mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (50 mg， 96.2 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 12 h. Solvent was removed under reduced pressure to give a crude peroduct， which was purified by prep-HPLC to afford the title compound (2 mg， 4.8％yield) as a white foam. MS： 436.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.41 (s， 1H) ， 8.01-8.05 (m， 1H) ， 4.41-4.48 (m， 1H) ， 2.40-2.48 (m， 2H) ， 2.32- 2.38 (m， 1H) ， 2.25-2.32 (m， 1H) ， 1.55-1.71 (m， 3H) ， 1.41-1.49 (m， 1H) ， 1.13-1.22 (m， 3H) ， 0.96-1.04 (m， 3H) ， 0.77-0.84 (m， 2H) .
Example 173
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Cyclopropyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000884
[A] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoro-6-methylpyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000885
To a stirred mixture solution of 2， 4-dichloro-5-fluoro-6-methylpyrimidine (1.39 g， 7.68 mmol) and (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (1 g， 5.12 mmol) in THF (35 mL) was added N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (662 mg， 5.12mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was stirred at 70 ℃for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-40％ EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (1.6 g ， 91.9％ yield) as white foam. MS： 340.1 (M+H) +.
[B] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] ryrazin-3-yl) -5-fluoro-6-methylpyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000886
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (250 mg， 736 μmol) and Pd (PPh3) 4 (85 mg， 73.6 μmol) in dioxane (4 mL) was added 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (512 mg， 464 μL， 883 μmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was stirred at 125 ℃ for 2 h before it was cooled back to room temperature. To the above stirred mixture solution in dioxane (16 mL) was added 5-cyclopropyl-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (Example 172/step B， 409 mg， 1.1 mmol) and Pd (PPh3) 4 (85 mg， 73.6 μmol) and the reaction mixture solution was stirred at 145 ℃ for another 1 h under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (1 00 mg， 24.8％yield) as a yellow oil， MS： 548.1 (M+H) +.
[C] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoro-6-methylpyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000887
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (100 mg， 183 μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added lithium hydroxide (43.7 mg， 1.83 mmol) pre-dissolved in water (5  ml) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . Combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product. MS： 534.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-cyclopropyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoro- 6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000888
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-cyclopropyl-1.- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) -5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl) amino)tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (100 mg， 187 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. Solvent was removed under reduced pressure and the crude product was purified by prep-HPLC to afford the title compound(4 mg， 4.7％yield) as a white foam. MS： 450.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.26-8.52 (m， 1H) ， 4.31-4.50 (m， 1H) ， 2.39-2.51 (m， 2H) ， 2.24-2.37 (m， 5H) ， 1.53-1.72 (m， 3H) ， 1.39-1.48 (m， 1H) ， 1.10-1.18 (m， 2H) ， 0.92-1.07 (m， 3H) ， 0.71-0.85 (m， 2H) ， 0.23-0.39 (m， 1H) .
Example 174
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000889
[A] 5， 7-Difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3， 2-dioxaborolan-2-yl) - 1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000890
To a stirred mixture solution of 5， 7-difluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (3 g， 8.24 mmol) ， 4， 4， 4′， 4′， 5， 5， 5′， 5′-octamethyl-2， 2′-bi (1， 3， 2-dioxaborolane) (4.18 g， 16.5 mmol) and potassium acetate (2.43 g， 24.7 mmol) in dioxane (75 mL) was added [1， 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (603 mg， 824 μmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 110 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (2.5 g， 83.3％yield) as a yellow oil. MS： 365.1 (M+H) +.
[B] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5， 7-difiuoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H- indazol-3-yl) -5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000891
To a stirred mixture solution of 5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl- 1， 3， 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indazole (300 mg， 824 μmol) ， (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Example 173/step A， 308 mg， 906 μmol) and 2 N Na2CO3 (824 μL， 1.65 mmol) in dioxane (15 mL) was added [1， 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (50 mg， 68.3 μmol) . The resulting reaction mixture solution was stirred at 110 ℃ for 20 min under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extractted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％ EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (150 mg， 33.6％ yield) as a yellow solid. MS： 542.1 (M+H) +.
[C] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-Difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo[3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000892
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (150 mg， 277 μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added lithium hydroxide (66.3 mg， 2.77 mmol， Eq： 10) pre-dissolved in water (5 ml) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer  was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . Combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product. MS： 528.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6- methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000893
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo[3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (150 mg， 284 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. After solvent was removed in vacuo， the crude product was purified by prep-HPLC to afford the title compound (20 mg， 15.9％yield) as a white foam. MS： 444.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 7.96-8.02(m， 1H) ， 7.22-7.30 (m， 1H) ， 4.80-4.84 (m， 1H) ， 2.90-2.95 (m， 1H) ， 2.71-2.76 (m， 1H) ， 2.59-2.64 (m， 1H) ， 2.58 (d， J＝2.93 Hz， 3H) ， 1.79-1.99 (m， 2H) ， 1.65-1.74 (m， 2H) ， 1.14-1.23 (m， 1H) ， 0.89-1.01 (m， 2H) ， 0.43-0.53 (m， 1H) .
Example 175
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S，7S) -7- ( (6-Chloro-2- (5， 7-difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000894
[A] 2- (5， 7-Difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidine-4， 6-diol
Figure PCTCN2017072837-appb-000895
To a suspension of sodium methanolate (3.08 g， 57.1 mmol) in MeOH (100 mL) was added 5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole-3-carboximidamide (4 g， 14.3 mmol) and dimethyl 2-fluoromalonate (4.28 g， 28.5 mmol) . The resulting reaction mixture mixture was stirred at room temperature for 16 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give the crude title compound (5 g， 95.6％yield) . MS： 367.2 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] 3- (4， 6-Dichloro-5-fluoropyrimidin-2-yl) -5， 7-difluoro-1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000896
To a suspension of 2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidine-4， 6-diol (5 g， 13.7 mmol) in phosphorus oxychloride (83.7 g， 50 ml， 546 mmol) was slowly added N， N-dimethylaniline (1.65 g， 1.76 ml， 13.7 mmol) . The mixture was heated to 80 ℃ and kept at that temperature under N2 atmosphere for 12 h. The reaction mixture was concentrated and poured into ice-water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (350 mg， 86.2％yield) as a light yellow solid. MS： 480.0 [M+H] +.
[C] (rac) - (6S， 7S) -Methyl 7- ( (6-chloro-2- (5， 7-difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4]nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000897
To a stirred solution of (rac) - (2S， 4R， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (294 mg， 1.5 mmol) in THF (150 mL) was added 3- (4， 6-dichloro-5-fluoropyrimidin-2-yl) -5， 7-difluoro-1H-indazole (400 mg， 1.25 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (243 mg， 328 μl， 1.88 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was stirred at 60 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-100％ EtOAc-hexane gradient) to afford the product (560 mg， 93.5％ yield) as a light yellow solid. MS： 478.1 [M+H]+.
[D] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6-Chloro-2- (5， 7-difluoro-1H-indazol-3-yl) -5- fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-csrboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000898
A mixture of (rac) - (6S， 7S) -methyl 7- ( (6-chloro-2- (5， 7-difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (560 mg， 1.17 mmol) and lithium hydroxide hydrate (492 mg， 11.7 mmol) in THF/H2O (20 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 16 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) .
The separated aqueous layer was then acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to afford the title compound (500 mg， 95％yield) as a white solid. MS： 464.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 7.93 (d， J＝8.44 Hz， 1H) ， 6.96-7.04 (m， 1H) ， 4.54 (d， J＝5.38 Hz， 1H) ， 2.65 (d， J＝5.87 Hz， 1H) ， 2.53 (s， 1H) ， 2.40-2.44 (m， 1H) ， 1.77-1.84 (m 1H) ， 1.68 (s， 1H) ， 1.51-1.60 (m， 2H) ， 0.97-1.06 (m， 1H) ， 0.76-0.90 (m， 2H) ， 031-0.37 (m， 1H) .
Example 176
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6-Chloro-5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000899
[A] 5-Fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000900
To a solution of 5-fluoro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-1a， 30 g， 86.4 mmol) in DMSO (300 mL) was added CuCN (15.5 g， 172.8 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture was stirred at 150 ℃ for 2 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was diluted with EtOAc (300 mL) and washed with water (300 mL) and brine (300 mL) . The organic layer was then dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product (12.7 g) as ayellow oil. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] 5-Fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000901
To a stirred solution of 5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carbonitrile (12.6 g， 77.6 mmol) in DCM (200 mL) was added TsOH. H2O (10.2 g， 54.4 mmol) and THP (9.12g， 108.6 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 5∶1) showed completion of the reaction， the mixture solution was neutralized with aqueous saturated NaHCO3 solution (200 mL) ， extracted with EtOAc (200 mL three times) ， and washed with brine (200 mL) . Combined organics were then dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product (22.1 g) . This crude product was used directly in the next step without further purification.
[C] 5-Fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carboximidamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000902
To a solution of 5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carbonitrile (22 g， 89.3 mmol) in MeOH (200 mL) was added NaOMe (4.8 g， 893mmol) at 15 ℃ and the resulting reaction mixture was stirred at 15 ℃ for 12 h. AcOH (8 g， 133.9 mmol) and NH4Cl (7.1 g， 133.9 mmol) were added to the above mixture， and the resulting mixture was stirred at 60 ℃ for another 12 h. After TLC (petroleum ether∶EtOAc ＝ 1∶1) showed completion of the reaction， solvent was removed under reduced pressure to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (DCM∶MeOH ＝20∶1) to afford the title compound (8.2 g， 35％yield) as a yellow solid. MS： 264.1 (M+1) +.
[D] 5-Fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidine-4， 6-diol
Figure PCTCN2017072837-appb-000903
To a suspension of sodium methanolate (1.23 g， 22.8 mmol) in MeOH (25 mL) was added 5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carboximidamide (2 g， 7.6 mmol) and dimethyl 2-fluoromalonate (2.28 g， 15.2 mmol) . The resulting reaction mixture mixture was stirred at room temperature for 16 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude title compound (2.5 g， 94.2％yield) . MS： 350.1 [M+H] +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] (rac) -3- (4， 6-Dichloro-5-fluoropyrimidin-2-yl) -5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000904
To a suspension of 5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidine-4， 6-diol (2.5 g， 7.16 mmol) in phosphorus oxychloride (43.9 g， 26.2 ml， 286 mmol) was slowly added N， N-dimethylaniline (867 mg， 925 μl， 7.16 mmol) . The mixture was heated to 80 ℃ and kept at that temperature under N2 atmosphere for 12 h. The reaction mixture was concentrated and poured into ice-water (50 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (1.5 g， 69.4％yield) as a light yellow solid. MS： 302.0 [M+H] +.
[F] (rac) - (6S， 7S) -Methyl 7- ( (6-chloro-5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000905
To a stirred solution of (rac) -3- (4， 6-dichloro-5-fluoropyrimidin-2-yl) -5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (1 g， 3.31 mmol) in THF (50 mL) was added 3- (4， 6-dichloro-5-fluoropyrimidin-2-yl) -5， 7-difluoro-1H-indazole (646 mg， 3.31 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (642 mg， 865 μl， 4.97 mmol) at room temperature and the resulting reaction mixture solution was stirred at 60 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (150 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-100％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (700 mg， 45.9％yield) as a light yellow solid. MS： 461.1 [M+H] +.
[G] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6-chloro-5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000906
A mixture of (rac) - (6S， 7S) -methyl 7- ( (6-chloro-5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (880 mg， 1.91 mmol) and lithium hydroxide hydrate (801 mg， 19.1 mmol) in THF/H2O (20 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 16 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The separated aqueous layer was then acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to afford the title compound (760  mg， 89.1％yield) as a white solid. MS： 447.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.58-8.62 (m， 1H) ， 8.56 (d， J＝1.59 Hz， 1H) ， 4.69 (d， J＝5.50 Hz， 1H) ， 2.78 (d， J＝5.62 Hz， 1H) ， 2.64 (s， 1H) ， 2.54 (d， J＝2.20 Hz， 1H) ， 1.77-1.94 (m， 2H) ， 1.64-1.72 (m， 2H) ， 1.15 (td， J＝4.10， 8.44 Hz， 1H) ， 0.97-1.02 (m， 1H) ， 0.93 (d， J＝4.52 Hz， 1H) ， 0.44-0.50 (m， 1H) .
Example 177
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6-methoxypyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000907
A mixture of (rac) - (6S， 7S) -7- ( (6-chloro-2- (5， 7-difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (100 mg， 216 μmol) and sodium methoxide (58.2 mg， 1.08 mmol) in MeOH (5 mL) was stirred at 95 ℃ for 16 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by prep-HPLC to afford the title compound (3 mg， 2.88％yield) as a white solid MS： 460.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 7.95 (d， J＝8.44 Hz， 1H) ， 6.93-7.01 (m， 1H) ， 4.47 (d， J＝5.26 Hz， 1H) ， 4.02 (s， 3H) ， 2.55 (d， J＝6.48 Hz， 1H) ， 2.44 (s， 1H) ， 2.38 (s， 1H) ， 1.76 (d， J＝9.29 Hz， 1H) ， 1.46-1.70 (m， 3H) ， 1.01 (dt， J＝4.52， 8.25 Hz， 1H) ， 0.76-0.89 (m， 2H) ， 0.31-0.38 (m， 1H) .
Example 178
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6- (2-hydroxyethoxy) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000908
A mixture of (rac) - (6S， 7S) -7- ( (6-chloro-2- (5， 7-difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (100 mg， 216 μmol) and potassium tert-butoxide (72.6 mg， 647 μmol) in ethylene glycol (5 ml) was stirred at 95 ℃ for 4 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by prep-HPLC to afford the title compound (11 mg， 4.96％yield) as a white solid. MS： 506.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 7.95 (d， J＝8.44 Hz， 1H) ， 6.94-7.02 (m， 1H) ， 4.46-4.56 (m， 3H) ， 3.80-3.86 (m， 2H) ， 2.57 (d， J＝5.38 Hz， 1H) ， 2.46 (s， 1H) ， 2.39 (d， J＝1.96 Hz， 1H) ， 1.77 (d， J＝9.29 Hz， 1H) ， 1.62-1.71 (m， 1H) ， 1.48-1.60 (m， 2H) ， 1.01 (tt， J＝4.17， 8.36 Hz， 1H) ， 0.76-0.89 (m， 2H) ， 0.34 (q， J＝7.62 Hz， 1H) .
Example 179
(rac) -6- ( ( (1S， 2R， 4S， 5R， 6S， 7S) -7-Carboxytricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6-yl) amino) -2- (5， 7-difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidine-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000909
[A] (rac) -Ethyl 2-chloro-5-fluoro-6- ( ( (6S， 7S) -7- (methoxycarbonyl) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6- yl) amino) pyrimidine-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000910
To a stirred solution of (rac) - (2S， 4R， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (817 mg， 4.18 mmol) in THF (100 mL) was added ethyl 2， 6-dichloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate (1 g， 4.18 mmol) and N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (811 mg， 1.09 ml， 6.28 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was poured into water (100 mL) and extracted with EtOAc (100 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-100％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (1.5 g， 90.1％yield) as a yellow solid. MS： 362.0 [M+H] +.
[B] (rac) -Ethyl 2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6- ( ( (6S， 7S) -7- (methoxycarbonyl) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6-yl) amino) pyrimidine-4-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000911
To a stirred mixture solution of 5 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3， 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indazole (300 mg， 824 μmol) ， (rac) -ethyl 2-chloro-5-fluoro-6- ( ( (6S， 7S) -7- (methoxycarbonyl) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6-yl) amino) pyrimidine-4-carboxylate (360 mg， 906 μmol) and 2 M Na2CO3 (824 μL， 1.65 mmol) in dioxane (15 mL) was added [1， 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (50 mg， 68.3 μmol) . The reaction mixture was then stirred at 110 ℃ for 20 min under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine，  dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (260 mg， 52％yield) as a yellow solid. MS： 600.2 [M+H] +.
[C] (rac) -6- ( ( (6S， 7S) -7-Carboxytricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6-yl) amino) -2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidine-4-carboxylic acid and (rac) -2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6- ( ( (6S， 7S) -7- (methoxycarbonyl) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6-yl) amino) pyrimidine-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000912
A mixture of (rac) -ethyl 2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6- ( ( (6S， 7S) -7- (methoxycarbonyl) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6-yl) amino) pyrimidine-4-carboxylate (260 mg， 434 μmol) and lithium hydroxide hydrate (182 mg， 4.34 mmol) in THF/H2O (10 mL， 1∶1) was stirred at room temperature for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The separated aqueous layer was then acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give (rac) -6- ( ( (6S， 7S) -7-carboxytricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6-yl) amino) -2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidine-4-carboxylic acid (80 mg， 33.1％yield) as a yellow solid. MS： 558.2 [M+H] +； and (rac) -2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6- ( ( (6S， 7S) -7- (methoxycarbonyl) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6-yl) amino) pyrimidine-4-carboxyiic acid (120 mg， 48.4％yield) as another yellow solid. MS： 572.1 [M+H] +.
[D] (rac) -6- ( ( (1S， 2R， 4S，5R，6S， 7S) -7-Carboxytricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6-yl) amino) -2- (5， 7- difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidine-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000913
A mixture of (rac) -6- ( ( (6S， 7S) -7-carboxytricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6-yl) amino) -2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoropyrimidine-4-carboxylic acid (80 mg， 143 μmol) in TFA (10 mL) was stirred at room temperature for 16 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by prep-HPLC to afford the title compound (15 mg， 21％yield) as a white solid. MS： 474.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.08 (dd， J＝1.77， 8.74 Hz， 1H) ， 7.13-7.20 (m， 1H) ， 4.72 (d， J＝6.72 Hz， 1H) ， 2.84-2.90 (m， 1H) ， 2.72 (s， 1H) ， 2.58 (s， 1H) ， 1.93-1.98 (m， 1H) ， 1.78-1.87 (m， 1H) ， 1.70 (d， J＝5.14 Hz， 2H) ， 1.12-1.18 (m， 1H) ， 0.90-1.04 (m， 2H) ， 0.47 (q， J＝7.46 Hz， 1H) .
Example 180
(rac) -2- (5， 7-Difluoro-1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6- ( ( (1S， 2R， 4S， 5R， 6S， 7S) -7- (methoxycarbonyl) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6-yl) amino) pyrimidine-4-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000914
A mixture of (rac) -2- (5， 7-difluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -5-fluoro-6- ( ( (6S， 7S) -7- (methoxycarbonyl) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonan-6-yl) amino) pyrimidine-4-carboxylic acid (120 mg， 210 μmol) in TFA (10 mL) was stirred at room temperature for 16 h. After LC-MS showed that the reaction was completed， the reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by prep-HPLC to afford the title compound (20 mg， 27.2％yield) as a white solid. MS： 488.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz，  MeOH-d4) δ 8.06 (d， J＝8.44 Hz， 1H) ， 7.16 (t， J＝9.54 Hz， 1H) ， 4.68 (d， J＝5.62 Hz， 1H) ， 3.67 (s， 3H) ， 2.85 (d， J＝4.89 Hz， 1H) ， 2.68 (d， J＝5.38 Hz， 1H) ， 2.50 (s， 1H) ， 1.89-1.95 (m， 1H) ， 1.78-1.86 (m， 1H) ， 1.59-1.68 (m， 2H) ， 1.15 (d， J＝4.52 Hz， 1H) ， 0.88-1.02 (m， 2H) ， 0.48 (d， J＝7.34 Hz， 1H) .
Example 181
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methyl-1H-indazol-3-yl) -6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000915
[A] 7-Fluoro-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3， 2- dioxaborolan-2-yl) -1H-indazole
Figure PCTCN2017072837-appb-000916
To a stirred mixture solution of 7-fluoro-3-iodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazole (Intermediate G-7， 300 mg， 833 μmol) ， 4， 4， 4′， 4′， 5， 5， 5′， 5′-octamethyl-2， 2′-bi (1， 3， 2-dioxaborolane) (423 mg， 1.67 mmol) and potassium acetate (245 mg， 2.5 mmol) in dioxane (12 mL) was added [1， 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (60.2 mg， 82.2 μmol) . The resulting reaction mixture solution was stirred at 110 ℃ for 26 h before it was cooled back to room temperature. The reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product. MS： 361.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[B] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-5-methyl-1- (tetrahydro-2H- pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000917
To a stirred mixture solution of 7-fluoro-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -3- (4， 4， 5， 5-tetramethyl-1， 3， 2-dioxaborolan-2-yl) -1H-indazole (400 mg， 1.11 mmol) ， (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoro-6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Example 173/step A， 377 mg， 1.11 mmol) and 2 M Na2CO3 (1.11 mL， 2.22 mmol) in dioxane (15 mL) was added [1， 1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (50 mg， 68.3 μmol) . The resulting reaction mixture solution was then stirred at 110 ℃ for 60 min under microwave heating. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (180 mg， 30.2％yield) as yellow oil. MS： 538.1 (M+H) +.
[C] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2- yl) -1H-indazol-3-yl) -6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000918
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (180 mg， 335 μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added lithium hydroxide (80.2 mg， 3.35 mmol) pre-dissolved in water (5 mL) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . Combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product. MS： 524.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[D] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (7-fluoro-5-methyl-1H-indazol-3-yl) -6- methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000919
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (7-fluoro-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-indazol-3-yl) -6-methylpyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (180 mg， 344 μmol) in DCM (3 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (4.44 g， 3 mL， 38.9 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h. After solvent was removed under reduced pressure， the crude product was then purified by prep-HPLC to afford the title compourd (30 mg， 19.9％yield) as a white foam. MS： 440.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.11-8.14 (m， 1H) ， 7.08-7.14 (m， 1H) ， 4.80-4.84 (m， 1H) ， 2.86-2.91 (m， 1H) ， 2.67-2.72 (m， 1H) ， 2.57-2.61 (m， 1H) ， 2.55 (s， 6H) ， 1.90-1.99 (m， 1H) ， 1.79-1.90 (m， 1H) ， 1.65-1.74 (m， 2H) ， 1.13-1.21 (m， 1H) ， 0.97-1.04 (m， 1H) ， 0.90-0.97 (m， 1H) ， 0.43-0.53 (m， 1H) .
Example 182
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6-oxo-1， 6-dihydropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000920
A mixture of (rac) - (6S， 7S) -7- ( (6-chloro-5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (550 mg， 1.23 mmol) in 2 M sodium hydroxide (12.3 ml， 24.6 mmol) was stirred at 95 ℃ for 64 h. The reaction mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by prep-HPLC to afford the title compound (90 mg， 1 6.2％yield) as a white solid. MS： 429.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 14.60 (s， 1H) ， 12.40 (s， 2H) ， 8.71 (d， J＝1.10 Hz， 1H) ， 8.38 (d， J＝7.95 Hz， 1H) ， 6.73 (d， J＝5.01 Hz， 1H) ， 4.43 (s， 1H) ， 2.84 (d， J＝6.11 Hz， 1H) ， 2.42 (s， 2H) ， 1.66 (s， 2H) ， 1.40-1.57 (m， 2H) ， 1.14 (d， J＝3.06 Hz， 1H) ， 1.00 (d， J＝3.67 Hz， 1H) ， 0.79 (s， 1H) ， 0.29 (q， J＝7.34 Hz， 1H) .
Example 183
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6-methoxypyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000921
A mixture of (rac) - (6S， 7S) -7- ( (6-chloro-5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (100 mg， 0.22 mmol) and sodium methoxide (58.2 mg， 1.08 mmol) in MeOH (5 mL) was stirred at 70℃ for 1 6 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by prep-HPLC to afford the title compound (15 mg， 15.4％yield) as a white solid. MS： 443.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.52 (dd， J＝2.81， 8.44 Hz， 1H) ， 8.42-8.46 (m， 1H) ， 4.52 (d， J＝6.36 Hz， 1H) ， 4.02 (s， 3H) ， 2.57 (d， J＝6.48 Hz， 1H) ， 2.36-2.48 (m， 2H) ， 1.65-1.78  (m， 2H) ， 1.48-1.62 (m， 2H) ， 0.98-1.06 (m， 1H) ， 0.85-0.90 (m， 1H) ， 0.80 (td， J＝3.96， 7.86 Hz， 1H) ， 0.34 (q， J＝7.70 Hz， 1H) .
Example 184
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6- (methylthio) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000922
A mixture of (rac) - (6S， 7S) -7- ( (6-chloro-5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (170 mg， 380 μmol) and sodium methanethiolate (133 mg， 1.9 mmol) in MeCN (5 mL) was stirred at 95℃ for 16 h， The reaction mixture was diluted with water (10 mL) and acidified with 2N HCl to pH 6 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by prep-HPLC to afford the title compound (27 mg， 14.7％yield) as a white solid. MS： 459.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.49 (dd， J＝2.81， 8.44 Hz， 1H) ， 8.44 (d， J＝1.71 Hz， 1H) ， 4.51 (d， J＝6.11 Hz， 1H) ， 2.60 (s， 4H) ， 2.46 (d， J＝2.45 Hz， 1H) ， 2.39 (dd， J＝2.38， 4.71 Hz， 1H) ， 1.63-1.80 (m， 2H) ， 1.48-1.62 (m， 2H) ， 1.02 (tt， J＝4.20， 8.39 Hz， 1H) ， 0.83-0.88 (m， 1H) ， 0.76-0.83 (m， 1H) ， 0.30-0.38 (m， 1H) .
Example 185
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -5， 6-bis (methylthio) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000923
A mixture of (rac) - (6S， 7S) -7- ( (6-chloro-5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (170 mg， 380 μmol) and sodium methanethiolate (133 mg， 1.9 mmol) in MeCN (5 mL) was stirred at 95 ℃ for 16 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was diluted with water (10 mL) and acidified with 2N HCl to pH 6 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . The combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by prep-HPLC to afford the title compound (4 mg， 2.05％ yield) as a white solid. MS： 487.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 14.30 (s， 1H) ， 12.29 (s， 1H) ， 8.66 (s， 1H) ， 8.49-8.60 (m， 1H) ， 6.68 (d， J＝7.09 Hz， 1H) ， 4.57 (s， 1H) ， 2.91 (d， J＝5.62 Hz， 1H) ， 2.59 (s， 3H) ， 2.42-2.45 (m， 2H) ， 2.26 (s， 3H) ， 1.67 (s， 2H) ， 1.50 (br d， J＝8.80 Hz， 2H) ， 0.93-1.12 (m， 2H) ， 0.80 (s， 1H) ， 0.32-0.41 (m， 1H) .
Example 186
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000924
[A] (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6- carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000925
A stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-chloro-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (300mg， 921 μmol) ， 1， 1， 1， 2， 2， 2-hexabutyldistannane (631 mg， 550 μl， 1.09 mmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in  dioxane (10 mL) was heated at 125 ℃ for 3 h before it was cooled back to room temperature. 3-lodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (400 mg， 1.16 mmol) ， Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) and dioxane (10 mL) were added to the above mixture and the resulting mixture solution was re-heated at 145 ℃ for another 80 min. After solvent was removed in vacuo， the crude product was then purified by silica gel flash chromatography (EtOAc： petroleum ether ＝ 0 to 80％) to afford the title compound (100 mg， 21.4 ％yield) as a yellow oil. MS： 507.2 [M+H] +.
[B] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3- yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000926
A mixture solution of (+ or -) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (100 mg， 118 μmol) and LiOH. H2O (4.96 mg) in THF (10 mL) and water (10 mL) was stirred at room temperature for 16 h. After solvent was removed under reduced pressure， the residue was re-suspended in TFA (10 mL) and stirred at room temperature for another 16 h. Solvent was removed in vacuo， and the crude product was purified by prep-HPLC to afford the title compound (8 mg， 3.44 ％ yield) as a white solid. MS： 409.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.39-8.58 (m， 1H) ， 8.15 (br s， 1H) ， 4.55 (br s， 1H) ， 2.59-2.81 (m， 5H) ， 2.40 (br d， J＝2.32 Hz， 1H) ， 1.84 (br s， 1H) ， 1.59-1.73 (m， 1H) ， 1.44-1.59 (m， 2H) ， 0.93-1.08 (m， 1H) ， 0.73-0.87 (m， 2H) ， 0.25-0.41 (m， 1H) .
Example 187
(-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000927
[A] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2-bromo-5-fluoropyridin-4- yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000928
To a solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (3.5 g， 17.9 mmol) and 2-bromo-5-fluoro-4-iodopyridine (5.95 g， 19.7 mmol) in dioxane (5 mL) was added Xantphos (1.04 g， 1.79 mmol) ， Pd2 (dba) 3 (1.64 g， 1.79 mmol， ) and Cs2CO3 (11.7 g， 35.8 mmol) at room temperature and the resulting mixture solution was was stirred at 100 ℃ for 30 min. After cooling to room temperature， the solvent was removed in vacuo to give a crude product， which was then purified by silica gel flash chromatography (EtOAc： petroleum ether＝0 to 30％) to afford the title compound (4.9 g， 74 ％yield) as a white solid. MS： 369.1 [M+H] +.
[B] (+ or-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 7S) -Methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) - 1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000929
A stirred mixture solution of (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2-bromo-5-fluoropyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (300 mg， 813 μmol) ， 1， 1， 1， 2， 2， 2- hexabutyldistannane (631 mg， 550 μl， 1.09 mmol) and Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) in dioxane (10 mL) was heated at 125 ℃ for 3 h before it was cooled back to room temperature. Then 3-iodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazine (400 mg， 1.16 mmol) ， Pd (PPh3) 4 (100 mg， 86.5 μmol) and dioxane (10 mL) were added to the above mixture. The resulting mixture solution was then re-heated at 145 ℃ for another 80 min. After cooling to room temperature， the solvent was removed in vacuo， the crude product was purified by silica gel flash chromatography (EtOAc： petroleum ether ＝ 0 to 80％) to give a racemic mixture of product (100 mg， 24.3 ％yield) . Subsequent chiral separation by SFC afforded the title compound as a yellow oil. MS： 506.2 [M+H] +.
[C] (-) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3- yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000930
A mixture solution of (+ or -) (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyrazin-3-yl) pyridin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (280 mg， 332 μmol) and LiOH. H2O (13.9 mg， 9.22 μl， 332 μmol) in THF (10 mL) and water (10 mL) was stirred at room temperature for 16 h. After solvent was remove under reduced pressure， the residue was re-suspended in TFA (10 mL) and stirred at room temperature for 16 h. Solvent was evaporated in vacuo and the crude product was purified by prep-HPLC to afford the title compound (25 mg， 61.2％yield) as a white solid. MS： 408.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 14.28 (br s， 1H) ， 12.53 (br s， 1H) ， 8.60 (s， 1H) ， 8.30 (br d， J＝3.30 Hz， 1H) ， 8.05 (br d， J＝6.97 Hz， 1H) ， 6.83 (br s， 1H) ， 3.90 (br s， 1H) ， 2.90 (br d， J＝6.24 Hz， 1H) ， 2.72 (s， 3H) ， 2.45 (br d， J＝2.08 Hz， 1H) ， 1.73 (brs， 2H) ， 1.36-1.64 (m， 3H) ， 1.10 (br dd， J＝3.48， 6.30 Hz， 1H) ， 0.99-1.07 (m， 1H) ， 0.82 (br dd， J＝3.85， 7.89 Hz， 1H) ， 0.29 (q， J＝7.30 Hz， 1H) .
Example 188
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6-Cyclopropyl-5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000931
[A] 3- (4-Chloro-6-cyclopropyl-5-fluoropyrimidin-2-yl) -5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000932
To a atirred mixture solution of 5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carboximidamide hydrochloride (Example 176/step C， 749 mg， 2.5 mmol) and methyl 3-cyclopropyl-2-fluoro-3-oxopropanoate (400 mg， 2.5 mmol) in MeOH (30 mL) was added sodium methoxide (270 mg， 5 mmol) at room temperature. The resulting reaction mixture was heated to reflux temperature overnight while a white solid precipitated. After cooling to room temperature， most of MeOH was removed under reduced pressure. After adding water (10 mL) ， the combined remaining mixture was ultrasonated for 5 min before filtration. The collected filter cake was then dried under vacuum to give a crude product (530 mg， 56.8％yield) as a white solid. MS： 374.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] 3- (4-Chloro-6-cyclopropyl-5-fluoropyrimidin-2-yl) -5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000933
To a suspension of 6-cyclopropyl-5-fluoro-2- (5-fluoro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-ol (500 mg， 1.34 mmol) in phosphorus oxychloride (8.21 g， 4.9 ml， 53.6 mmol) was slowly added N， N-dimethylaniline (162 mg， 173 μl， 1.34 mmol) . After the addition， the mixture solution was heated to 80 ℃ for 12 h. After TLC (DCM∶MeOH＝20∶1) showed completion of the reaction， the mixture solution was concentrated and poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL x2) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product (200 mg， 48.5％yield) as a yellow solid. MS： 308.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[F] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (6-cyclopropyl-5-fluoro-2- (5-fluoro-1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000934
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Intermediate B-12， 1 27 mg， 650μmol) and 3- (4-chloro-6-cyclopropyl-5-fluoropyrimidin-2-yl) -5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (200 mg， 650 μmol) in THF (20 mL) was added N， N-diisopropylethylamine (126 mg， 170 μl， 975 μmol) . The resulting reaction mixture solution was stirred at 70 ℃ for 10 h before it was cooled back to room temperature. The reaction mixture was then poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . Combined organics were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-100％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (150 mg， 49.5％yield) as a white foam. MS： 467.1 (M+H) +.
[G] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6-Cyclopropyl-5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000935
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (6-cyclopropyl-5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (200 mg， 429 μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added lithium hydroxide (103 mg， 4.29 mmol) pre-dissolved in water (5 mL) The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . Combined organics were dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated to give a crude product， which was then purified by prep-HPLC to afford the title compound (20 mg， 10.3％yield) as a white foam. MS： 453.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.54-8.61 (m， 1H) ， 8.44-8.51 (m， 1H) ， 4.49-4.57 (m， 1H) ， 2.76-2.82 (m， 1H) ， 2.60-2.64 (m， 1H) ， 2.44-2.51 (m， 1H) ， 2.25-2.33 (m， 1H) ， 1.67-1.81 (m， 2H) ， 1.53-1.62 (m， 2H) ， 1.19-1.25 (m， 2H) ， 1.03-1.12 (m， 4H) ， 0.78-0.88 (m， 1H) ， 0.29-0.41 (m， 1H) .
Example 189
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6-cyclopropyl-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000936
[A] 5-Chloro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000937
To a stirred mixture solution of 5-chloro-3-iodo-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (lntermediate A-3/step E， 12.6 g， 45.4 mmol) and 3， 4-dihydro-2H-pyran (19.1 g， 20.7 mL， 227 mmol) in toluene (35.0 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (518 mg， 4.54 mmol) at room temperatue and the resulting reaction mixture was stirred at 100 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was extracted with EtOAc (100 mL) ， washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-80％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (8 g， 47.9％yield) as a white solid. MS： 363.1 (M+H) +.
[B] 5-Chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000938
A mixture solution of 5-chloro-3-iodo-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (6 g， 16.5 mmol) and copper (I) cyanide (4.43 g， 49.5 mmol) in DMF (90 ml) was stirred at 100 ℃ for overnight. The solution was poured into ice water， and then the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and washed with ammonium hydroxide solution and water. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to afford the crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％ EtOAc-hexane gradient， product peak at about 5-10％) to afford the title compound (1.6 g， 37％) as a yellow solid. MS： 263.1 (M+H) +.
[C] 5-Chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carboximidamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000939
To a stirred solution of sodium methanolate (988 mg， 18.3 mmol) in MeOH (100 mL) was added 5-chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carbonitrile (1200 mg， 4.57 mmol) and the resulting mixture solution was stirred at 40 ℃ for 3 h. After cooling to room temperature， acetic acid (1.37 g， 1.31 ml， 22.8 mmol) and ammonium chloride (733 mg， 13.7 mmol) were added to the above solution and the resulting reaction mixture was stirred at 70 ℃ overnight. After cooling to room temperature， the mixture solution was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-20％Methanol-DCM gradient) to afford the title compound (1.2g， 93.9％yield) as a yellow foam. MS： 280.1 (M+H) +.
[D] 2- (5-Chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6-cyclopropyl-5- fluoropyrimidin-4-ol
Figure PCTCN2017072837-appb-000940
To a stirred mixture solution of 5-chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carboximidamide (699 mg， 2.5 mmol) and methyl 3-cyclopropyl-2-fluoro-3-oxopropanoate (400 mg， 2.5 mmol) in MeOH (30 mL) was added sodium methoxide (270 mg， 5 mmol) . After the addtion， the resulting mixture solution was heated to reflux overnight while a white solid precipitated. After cooling to room temperature， most of MeOH was evaporated off under vacuum. Water (10 mL) was added and the combined remaining mixture was ultrasonated for 5 min before filtration. The filter cake was collected and dried under vacuum to give a crude product (974 mg， 100％yield) as a white solid. MS： 390.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] 5-Chloro-3- (4-chloro-6-cyclopropyl-5-fluoropyrimidin-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000941
To a suspension of 2- (5-chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6-cyclopropyl-5-fluoropyrimidin-4-ol (900 mg， 2.31 mmol) in phosphorus oxychloride (14.2 g， 8.45 ml， 92.4 mmol) was slowly added N， N-dimethylaniline (280 mg， 298 μl， 2.31 mmol) . After the addition， the resulting reaction mixture was heated at 80 ℃ for 12 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was concentrated and poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL twice) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (500 mg， 66.8％yield) as a yellow oil. MS： 324.1 (M+H) +.
[F] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6- cyclopropyl-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000942
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (Intermediate B-12， 422 mg， 2.16 mmol) and 5-chloro-3- (4-chloro-6-cyclopropyl-5-fluoropyrimidin-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (700 mg， 2.16 mmol) in THF (20 mL) was added N， N-diisopropylethylamine (419 mg， 564 μl， 3.24 mmol) . The resulting reaction mixture solution was then stirred at 70℃ for 10 h before it was cooled back to room temperature. The mixture solution was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-100％EtOAc-hexane  gradient) to afford the title compound (200 mg， 19.2％yield) as a yellow oil. MS ： 483.1 (M+H) +.
[G] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (2- (5-Chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6- cyclopropyl-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000943
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (2- (5-chloro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6-cyclopropyl-5-fluoropyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (200 mg， 414 μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added lithium hydroxide (99.2 mg， 4.14 mmol) pre-dissolved in water (5 mL) . The resulting reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . Combined organics were then dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by prep-HPLC to afford the title compound (7 mg， 3.6％yield) as a white foam. MS： 469.1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.72 (d， J＝2.32 Hz， 1H) ， 8.60 (d， J＝2.32 Hz， 1H) ， 7.20-7.27 (m， 1H) ， 4.40-4.48 (m， 1H) ， 3.14-3.20 (m， 1H) ， 2.85-2.92 (m， 1H) ， 2.57-2.62 (m， 1H) ， 2.40-2.46 (m， 1H) ， 2.21-2.30 (m， 1H) ， 1.40-1.79 (m， 4H) ， 1.21-1.27 (m， 2H) ， 0.96-1.17 (m， 4H) ， 0.71-0.83 (m， 1H) ， 0.22-0.34 (m， 1H) .
Example 190
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6-Cyclopropyl-5-fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000944
[A] 3-lodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000945
To a stirred mixture solution of 3-iodo-5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (Intermediate A-7， 5 g， 19.3 mmol) and 3， 4-dihydro-2H-pyran (13 g， 14.1 mL， 154 mmol) in toluene (100 mL) was added 2， 2， 2-trifluoroacetic acid (440 mg， 3.86 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 100 ℃ for 12 h before it was cooled back to room temperature. The reaction mixture was then poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (5.4g， 81.5％yield) as a white solid MS： 344.1 (M+1) +.
[B] 5-Methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carbonitrile
Figure PCTCN2017072837-appb-000946
A mixture solution of 3-iodo-5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (3 g， 8.74 mmol) and copper (I) cyanide (2.35 g， 26.2 mmol) in DMF (30 mL) was stirred at 100 ℃ overnight. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into ice water， and then the reaction mixture was extracted with EtOAc and washed with ammonium hydroxide solutlon and brine. The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified  by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (1.5 g， 70％yield) as a yellow solid. MS： 243.1 (M+H) +.
[C] 5-Methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carboximidamide
Figure PCTCN2017072837-appb-000947
To a solution of sodium methanolate (988 mg， 18.3 mmol) in MeOH (100 mL) was added 5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carbonitrile (1.3 g， 5.37 mmol) and the resulting reaction mixture was stirred at 40 ℃ for 3 h before it was cooled back to room temperature. AcOH (1.61 g， 1.53 ml， 26.8 mmol) and ammonium chloride (861 mg， 16.1 mmol) were added to the above mixture and the resulting solution was stirred at 70 ℃ overnight. After cooling to room temperature， the mixture was filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (7-20％Methanol-DCM gradient) to afford the title compound (600 mg， 43.1％yield) as a yellow foam. MS： 260.1 (M+H) +.
[D] 6-Cyclopropyl-5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-ol
Figure PCTCN2017072837-appb-000948
To a stirred mixture solution of 5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yi) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine-3-carboximidamide (648 mg， 2.5 mmol) and methyl 3-cyclopropyl-2-fluoro-3-oxopropanoate (400 mg， 2.5 mmol) in MeOH (30 mL) was added sodium methoxide (270 mg， 5 mmol) and the resulting mixture solution was heated to reflux overnight while a white solid precipitated. After cooling to room temperature， most of MeOH was evaporated off under vacuum. Water (10 mL) was added and the remaining mixture solution was  ultrasonated for 5 min before filtration. The filter cake was collected and then dried under vacuum to give a crude product (800 mg， 86.7％yield) as a white solid. MS： 370.1 (M+H) +. This crude product was used directly in the next step without further purification.
[E] 3- (4-Chloro-6-cyclopropyl-5-fluoropyrimidin-2-yl) -5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine
Figure PCTCN2017072837-appb-000949
To a suspension of 6-cyclopropyl-5-fluoro-2- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-ol (800 mg， 2.17 mmol) in phosphorus oxychloride (13.3 g， 7.93 ml， 86.6 mmol) was slowly added N， N-dimethylaniline (262 mg， 280 μl， 2.17 mmol) . After the addition， the mixture solution was heated to 80 ℃ for 12 h before it was cooled back to room temperature. After TLC (DCM∶MeOH ＝ 20∶1) showed completion of the reaction， the reaction mixture was concentrated and poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (30 mL twice) . The organic layer was dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (0-30％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (658 mg， 100％yield) as a yellow oil. MS： 304.1 (M+H) +.
[F] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -Methyl 7- ( (6-cyclopropyl-5-fluoro-2- (5-methyl-1H- pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate
Figure PCTCN2017072837-appb-000950
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7-aminotricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (450 mg， 2.3 mmol) and 3- (4-chloro-6-cyclopropyl-5-fluoropyrimidin-2-yl) -5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridine (700 mg， 2.3 mmol)  in THF (20 mL) was added N， N-diisopropylethylamine (447 mg， 602 μl， 3.46 mmol) and the resulting reaction mixture solution was stirred at 70 ℃ for 10 h. After cooling to room temperature， the reaction mixture was poured into water (20 mL) and extracted with EtOAc (50 mL twice) . The combined organic layers were washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered and concentrated in vacuo to give a crude product， which was purified by silica gel flash chromatography (20-60％EtOAc-hexane gradient) to afford the title compound (200 mg， 18.8％yield) as a yellow oil. MS： 463.1 (M+H) +.
[G] (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (6-Cyclopropyl-5-fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4- b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000951
To a stirred mixture solution of (rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -methyl 7- ( (6-cyclopropyl-5-fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylate (200 mg， 432 μmol) in THF (5 mL) and MeOH (5 mL) was added lithium hydroxide (104 mg， 4.32 mmol) pre-dissolved in water (5 ml) . The reaction mixture solution was stirred at room temperature for 12 h before being diluted with water (10 mL) and extracted with diethyl ether (20 mL) . The organic layer was discarded and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 4 and extracted with EtOAc (40 mL three times) . Combined organics were then dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude product， which was then purified by prep-HPLC to afford the title compound (5 mg， 2.6％yield) as a white foam. MS： 449 1 (M+H) +. 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 8.40-8.54 (m， 2H) ， 7.15-7.24 (m， 1H) ， 4.42-4.52 (m， 1H) ， 2.83-2.93 (m， 1H) ， 2.57-2.64 (m， 1H) ， 2.48 (s， 3H) ， 2.41-2.45 (m， 1H) ， 2.20-2.31 (m， 1H) ， 1.41-1.75 (m， 5H) ， 0.95-1.18 (m， 6H) ， 0.71-0.82 (m， 1H) ， 0.23-0.33 (m， 1H) .
Example 191
(rac) - (1R， 2S， 4R， 5S， 6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6- (methylsulfinyl) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid
Figure PCTCN2017072837-appb-000952
To a stirred solution of (rac) - (6S， 7S) -7- ( (5-fluoro-2- (5-fluoro-1H-pyrazolo [3， 4-b] pyridin-3-yl) -6- (methylthio) pyrimidin-4-yl) amino) tricyclo [3.2.2.02， 4] nonane-6-carboxylic acid (150 mg， 327 μmol) in DCM (20 mL) was added 3-chlorobenzoperoxoic acid (67.7 mg， 393 μmol) in an ice-bath. The reaction mixture was stirred at 0 ℃ for 3 h before being poured into aqueous saturated NaHCO3 solution (20 mL) and extracted with DCM (20 mL three times) . The combined organics were then washed with brine， dried over anhydrous Na2SO4， filtered， and concentrated in vacuo to give a crude title compound， which was purified by prep-HPLC to afford the title compound (8 mg， 4.9％yield) as a white solid. MS： 475.3 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz， MeOH-d4) δ 8.43-8.59 (m， 2H) ， 4.58 (d， J＝6.48 Hz， 1H) ， 2.96-3.04 (m， 3H) ， 2.67 (d， J＝4.16 Hz， 1H) ， 2.55 (s， 1H) ， 2.43 (d， J＝2.32 Hz， 1H) ， 1.67-1.81 (m， 2H) ， 1.56 (t， J＝10.15 Hz， 2H) ， 1.03 (tt， J＝4.08， 8.45 Hz， 1H) ， 0.76-0.90 (m， 2H) ， 0.30-0.39 (m， 1H) .

Claims (13)

  1. A compound having the formula (I) ， optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt， solvate， polymorph， prodrug， codrug， cocrystal， tautomer， racemate， enantiomer， or diastereomer or mixture thereof，
    Figure PCTCN2017072837-appb-100001
    wherein
    Figure PCTCN2017072837-appb-100002
    is a single or double bond；
    R1 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊R＊＊， -NR＊＊-C (O) R＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -OR＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -NR＊＊R＊＊， -N (R＊＊) -S (O) 2R＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， -OR＊＊， - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) ， and - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) ， and
    wherein the - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -NO2， oxo， -C (O) R＊＊＊， -COOR＊＊＊， -C (O) NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊-C (O) R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -OR＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -N R＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2R＊＊＊， -OR＊＊＊， -O-C (O) R＊＊＊， -O-C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -SR＊＊＊， -S (O) R＊＊＊， -S (O) 2R＊＊＊， -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -P (O) (OR＊＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊＊) 2； wherein R＊＊＊ is H， C1-6 alkyl， heterocyclyl or carbocyclyl； and wherein - (optionally substituted) can also be C1-6 alkyl in the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) ；
    R2 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊R＊＊， -NR＊＊-C (O) R＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -OR＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -NR＊＊R＊＊， -N (R＊＊) -S (O) 2R＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， -OR＊＊， -SR＊＊， -S (O) R＊＊， -S (O) 2R＊＊， - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) ， and - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) ， and
    wherein the - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -NO2， oxo， -C (O) R＊＊＊， -COOR＊＊＊， -C (O) NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊-C (O) R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -OR＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2R＊＊＊， -OR＊＊＊， -O-C (O) R＊＊＊， -O-C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -SR＊＊＊， -S (O) R＊＊＊， -S (O) 2R＊＊＊， -S (O) 2-N R＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2-N R＊＊＊R＊＊＊， -P (O) (OR＊＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊＊) 2； wherein R＊＊＊ is H， C1-6 alkyl， benzyl， heterocyclyl or carbocyclyl； and wherein - (optionally substituted) can also be C1-6 alkyl in the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) ；
    R3 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， -NO2， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -OR＊＊， -SR＊＊， -S (O) R＊＊， -S (O) 2R＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted C3-6 cycloalkyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) ， and- (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊＊ is H，  - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) ， and
    wherein the - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -NO2， oxo， -C (O) R＊＊＊， -COOR＊＊＊， -C (O) NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊R＊＊＊， -NR＊＊＊-C (O) R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -OR＊＊＊， -N (R＊＊＊) -C (O) -N R＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2R＊＊＊， -OR＊＊＊， -O-C (O) R＊＊＊， -O-C (O) -NR＊＊＊R＊＊＊， -SR＊＊＊， -S (O) R＊＊＊， -S (O) 2R＊＊＊， -S (O) 2-NR＊＊＊R＊＊＊， -N (R＊＊＊) -S (O) 2-N R＊＊＊R＊＊＊， -P (O) (OR＊＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊＊) 2； wherein R＊＊＊ is H， C1-6 alkyl， benzyl， heterocyclyl or carbocyclyl； and wherein - (optionally substituted) can also be C1-6 alkyl in the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) ； or
    alternatively， R2 and R3 are linked toaether to form， with the carbon atoms to which they are attached， a carbocyclic or heterocyclic 5 to 7-membered ring which optionally comprises 0 to 3 heteroatoms in the ring and which may be substituted with one or more substituents independently selected from R6.
    R4 is selected from the group consisting of -H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) ， and - (optionally substituted heterocyclyl) ， wherein the - (optionally substituted) can be independently -halogen， -CN， -NO2， oxo， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊R＊＊， -NR＊＊-C (O) R＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -OR＊＊， -N (R＊＊) -C (O) -NR＊＊R＊＊， -N (R＊＊) -S (O) 2R＊＊， -OR＊＊， -O-C (O) R＊＊， -O-C (O) -NR＊＊R＊＊， -SR＊＊， -S (O) R＊＊， -S (O) 2R＊＊， -S (O) 2-NR＊＊R＊＊， -N (R＊＊) -S (O) 2-NR＊＊R＊＊， -P (O) (OR＊＊) 2， or -O-P (O) (OR＊＊) 2； wherein R＊＊ is C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl which can optionally be substituted with halogen； and wherein - (optionally substituted) can also be C1-6 alkyl in the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) ；
    R5a is selected from the group consisting of -halogen， -OR＊， and -CN， wherein R＊ is - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) ；
    R5b is selected from the group consisting of -H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) ，  - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted heterocyclyl) and - (optionally substituted C1-4 alkylene) - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊ is - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) ；
    wherein the - (optionally substituted heterocyclyl) and - (optionally substituted carbocyclyl) in R5a and R5b may furthermore be bridged and the bridge may contain 0 to 2 carbonatoms and 0 to 2 heteroatoms， and wherein the - (optionally substituted) in R5a and R5b can be independently -halogen， -CN， -CF3， -CHF2， -CH2F， -OCF3， -OCHF2， -OCH2F， -NR＊R＊， -NR＊COR＊， -NR＊C (O) NR＊R＊， -NR＊S (O2) NR＊R＊， -C (O) OR＊， -C (O) NR＊R＊， -OH， or -O-C1-6 alkyl， wherein each R＊ is H， C1-6 alkyl or C3-6 cycloalkyl； and wherein - (optionally substituted) can also be C1-6 alkyl in the case of - (optionally substituted heterocyclyl) or - (optionally substituted carbocyclyl) ；
    R6 is independently selected from the group consisting of -H， -Hal， -OR＊＊， oxo， -CN， -NO2， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊R＊＊， -NR＊＊C (O) R＊＊， -NR＊＊C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊S (O2) NR＊＊R＊＊， - (CH2) pSR＊＊， - (CH2) pS (O) R＊＊， - (CH2) pSO2R＊＊， - (CH2) pSO2NR＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， -O- (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) and - (optionally substituted heterocyclyl) ， wherein R＊＊ is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted C1-4 alkylene) -O- (optionally substituted C1-6 alkyl) ， and wherein the (optionally substituted) can be independently -H， -halogen， -OH， or -CN；
    R7 is selected from the group consisting of of -H and -C1-6 alkyl；
    R8 is independently selected from the group consisting of -H， -Hal， -CN， -NR＊＊R＊＊， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， -OR＊＊， - (optionally substituted heterocyclyl) ， - (optionally substituted carbocyclyl) ， wherein R＊＊is H， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， - (optionally substituted heterocyclyl) ， or - (optionally substituted carbocyclyl) ， and wherein the - (optionally substituted) may be halogen；
    R9 is independently selected from the group consisting of -H， -C1-6 alkyl， -Hal， -OR＊， -NR＊R＊， -CN， and CF3， wherein R＊ is -H or -C1-6 alkyl；
    R10 is independently selected from the group consisting of -H， -Hal， -CN， -NO2， - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， -NR＊R＊， and -OR＊， wherein R＊ is -H， or - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， and wherein the - (optionally substituted) may be halogen；
    X1 is selected from the group consisting of N and C；
    X2 is selected from the group consisting of N and CR9；
    X3 is selected from the group consisting of N， NR9， CR9 and CR9 2， as valency permits；
    X4 is selected from the group consisting of N and CR9；
    X5 is selected from the group consisting of N and CR8；
    X6 is selected from the group consisting of N and CR1；
    X7 is selected from the group consisting of N and CR8；
    with the proviso that X1
    Figure PCTCN2017072837-appb-100003
    X2
    Figure PCTCN2017072837-appb-100004
    X3 is X1-X2＝X3 if X1 is N and X1
    Figure PCTCN2017072837-appb-100005
    X2 
    Figure PCTCN2017072837-appb-100006
    X3 is X1＝X2-X3 if X1 is C； and with the further proviso that at least one of X1， X2， and X3 is N or NR9；
    X8 is selected from the group consisting of N and CR10；
    the ring A is a saturated monocyclic carbocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms or a saturated bridged carbocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms and 1 to 3 carbon atoms in the bridge or a saturated bridged heterocyclic ring having 5 to 8 ring carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms in the ring， and 0 to 2 carbon atoms and 0 to 2 heteroatoms in the bridge， wherein the ring A can be  optionally substituted in any available position by one or more substituents which are selected from the group consisting of -L-R5；
    the ring B， which is fused to the ring A， is a saturated monocyclic carbocyclic ring having 3 to 6 ring carbon atoms， wherein the ring B can be optionally substituted in any available position by one or more substituents which are selected from the group consisting of -L-R5；
    -L-R5 is selected from -La-R5a and -Lb-R5b；
    La is selected from the group consisting of - (CH2) p-C (O) -， - (CH2) p-CR7 (OR7) -， - (C H2) p-C (O) -N (R7) - (CH2) p-， - (CH2) p-N (R7) -C (O) - (CH2) p-， - (CH2) p-N (R7) -S (O) 2-， - (CR7R7) p-S (O) -， - (CR7R7) p-S (O) 2-， - (CR7R7) p-S (O) - (CR7R7) p-， - (CR7R7) p-S (O) 2- (CR7R7) p-， - (CR7R7) p- (optionally substituted heterocyclylene) - and a bond； the optional substituent of the heterocyclyene is independently selected from one or more groups selected from -Hal， -CN， -NO2， -OH and -NH2；
    Lb is selected from the group consisting of - (CH2) p-C (O) -O-， - (CH2) p-C (O) -， - (CH2) p-CR7 (OR7) -， - (CH2) p-C (O) -N (R7) - (CH2) p-， - (CH2) p--N (R7) -， - (CH2) p-N (R7) -C (O) - (CH2) p-， - (CH2) p--N (R7) -C (O) -C (O) -， - (CH2) p-N (R7) -C (O) -O-， - (CH2) p-N (R7) -C (O) -N (R7) -， - (CH2) p-N (R7) -S (O) 2-， -N (R7) -S (O) 2-N (R7) -， - (CH2) p-O-C (O) -， - (CH2) p-O-C (O) -N (R7) -， - (CR7R7) p-O-， - (CR7R7) p-S (O) -， - (CR7R7) p-S (O) 2-， - (CR7R7) p-S- (CR7R7) p-， - (CR7R7) p-S (O) - (CR7R7) p-， - (CR7R7) p-S (O) 2- (CR7R7) p-， - (CR7R7) p-S (O) 2-N (R7) -， - (CR7R7) p-S (O) 2-N (R7) -C (O) -， - (CR7R7) p-P (O) (OR7) O-， -O-P (O) (OR7) O-， -P (O) 2O-，0- (CR7R7) p- (optionally substituted heterocyclylene) - and a bond； the optional substituent of the heterocyclyene is independently selected from one or more groups selected from -Hal， -CN， -NO2， -OH and -NH2；
    m is 1 to 3；
    n is 1 to 4；
    p is 0 to 6.
  2. The compound according to claim 1， wherein the ring A is selected from the group consisting of
    Figure PCTCN2017072837-appb-100007
    wherein each W is independently selected from C， N， O and S， wherein ring A can be substituted in any available position by one or two substituents which are selected from the group consisting of -L-R5.
  3. The compound according to claim 1 or 2， wherein the ring B is
    Figure PCTCN2017072837-appb-100008
  4. The compound according to any of the preceding claims， wherein R3 is -halogen.
  5. The compound according to any of the preceding claims， wherein R1 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， and -C1-6 alkyl， which is optionally substituted by one or more selected from -halogen， -heterocyclyl and -carbocyclyl.
  6. The compound according to any of the preceding claims， wherein R2 is -H and/or R4 is -H and/or R6 is -H and/or R7 is -H.
  7. The compound according to any of the preceding claims， wherein Lb is selected from the group consisting of -C (O) -O-， -O-C (O) -， -C (O) -N (R7) -， -N (R7) -C (O) -， and - (CR7R7) p-O-.
  8. The compound according to any of the preceding claims， wherein R5b is selected from the group consisting of -H， C1-6 alkyl， -heterocyclyl， and -carbocyclyl.
  9. The compound according to any of the preceding claims， wherein
    Figure PCTCN2017072837-appb-100009
    is selected from the group consisting of
    Figure PCTCN2017072837-appb-100010
    Figure PCTCN2017072837-appb-100011
    wherein Hal is selected from F， Cl， Br and l， and wherein X6 is CR1.
  10. The compound according to any of the preceding claims， wherein R2 is selected from the group consisting of -H， -CN， -OH， -C (O) R＊＊， -COOR＊＊， -C (O) NR＊＊R＊＊， -NR＊＊R＊＊， -O- (optionally substituted C1-6 alkyl) and - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， wherein R＊＊ is H or - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， and wherein the optional substituent is halogen； and wherein R3 is selected from the group consisting of -H， -halogen， -CN， -NO2， -OH， -O- (optionally substituted C1-6 alkyl) and - (optionally substituted C1-6 alkyl) ， wherein the optional substituent is halogen.
  11. A pharmaceutical composition comprising：
    a compound having the formula (I) as defined in any of claims 1 to 10， optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt， solvate， polymorph， prodrug， codrug， cocrystal， tautomer， racemate， enantiomer， or diastereomer or mixture thereof， and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipient (s) and/or carrier (s) .
  12. A compound having the formula (I) as defined in any of claims 1 to 10， optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt， solvate， polymorph， prodrug， codrug， cocrystal， tautomer， racemate， enantiomer， or diastereomer or mixture thereof， wherein the compound is for use in the treatment， amelioration or prevention of influenza.
  13. A method of treating， ameliorating or preventing influenza， the method comprising administering to a patient in need thereof an effective amount of a compound having the formula (I) as defined in any of claims 1 to 10， optionally in the form of a pharmaceutically acceptable salt， solvate， polymorph， prodrug， codrug， cocrystal， tautomer， racemate， enantiomer， or diastereomer or mixture thereof.
PCT/CN2017/072837 2016-02-05 2017-02-03 Pyrimidine and pyridine derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof WO2017133667A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016073637 2016-02-05
CNPCT/CN2016/073637 2016-02-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017133667A1 true WO2017133667A1 (en) 2017-08-10

Family

ID=59499368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2017/072837 WO2017133667A1 (en) 2016-02-05 2017-02-03 Pyrimidine and pyridine derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2017133667A1 (en)

Cited By (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018033082A1 (en) * 2016-08-16 2018-02-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
WO2018087527A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Cancer Research Technology Limited Pyrimidinone derivatives as cdc7 inhibitors
CN108218873A (en) * 2016-12-15 2018-06-29 广东东阳光药业有限公司 Inhibitors of influenza viruses replication and application thereof
WO2018127096A1 (en) * 2017-01-05 2018-07-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
WO2018157830A1 (en) * 2017-03-02 2018-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
WO2018200425A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication
CN108785309A (en) * 2018-04-23 2018-11-13 周静 Purposes of the compound in the drug for preparing treatment chronic lung disease
US10508113B2 (en) 2018-03-12 2019-12-17 Abbvie Inc. Inhibitors of tyrosine kinase 2 mediated signaling
CN110590768A (en) * 2018-06-13 2019-12-20 银杏树药业(苏州)有限公司 Heterocyclic compounds, compositions thereof and their use as anti-influenza virus agents
US10647693B2 (en) 2016-08-30 2020-05-12 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
WO2020161208A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal fused pyridazine compounds
WO2020161209A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal fused pyridazine compounds
CN111819177A (en) * 2018-03-05 2020-10-23 广东众生睿创生物科技有限公司 Crystal form and salt form of pyridino-imidazole compound and preparation method thereof
WO2021012864A1 (en) * 2019-07-22 2021-01-28 广东众生睿创生物科技有限公司 Dominant salt forms of pyrimidine derivatives, and crystal forms thereof
WO2021233861A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Bayer Aktiengesellschaft Azabicyclic(thio)amides as fungicidal compounds
WO2021249995A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Bayer Aktiengesellschaft Azabicyclyl-substituted heterocycles as fungicides
WO2022007966A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-13 四川海思科制药有限公司 Pb2 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
WO2022089261A1 (en) * 2020-10-29 2022-05-05 广东众生睿创生物科技有限公司 Crystal form of pyrimidine derivative and preparation method therefor
CN115260105A (en) * 2021-04-30 2022-11-01 启东东岳药业有限公司 Aromatic heterocyclic carbamic acid compound and preparation method and application thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102458408A (en) * 2009-06-17 2012-05-16 沃泰克斯药物股份有限公司 Inhibitors of influenza viruses replication
WO2013184985A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
CN103492381A (en) * 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 Inhibitors of influenza viruses replication
CN103492382A (en) * 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 Inhibitors of influenza viruses replication
CN103562205A (en) * 2010-12-16 2014-02-05 沃泰克斯药物股份有限公司 Inhibitors of influenza viruses replication
WO2015103453A1 (en) * 2014-01-03 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted nicotinamide compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102458408A (en) * 2009-06-17 2012-05-16 沃泰克斯药物股份有限公司 Inhibitors of influenza viruses replication
CN103492381A (en) * 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 Inhibitors of influenza viruses replication
CN103492382A (en) * 2010-12-16 2014-01-01 沃泰克斯药物股份有限公司 Inhibitors of influenza viruses replication
CN103562205A (en) * 2010-12-16 2014-02-05 沃泰克斯药物股份有限公司 Inhibitors of influenza viruses replication
WO2013184985A1 (en) * 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
WO2015103453A1 (en) * 2014-01-03 2015-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl substituted nicotinamide compounds

Cited By (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10501444B2 (en) 2016-08-16 2019-12-10 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
CN107759571A (en) * 2016-08-16 2018-03-06 广东东阳光药业有限公司 Inhibitors of influenza viruses replication and its application method and purposes
CN107759571B (en) * 2016-08-16 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 Inhibitors of influenza virus replication and methods of use and uses thereof
WO2018033082A1 (en) * 2016-08-16 2018-02-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
US10647693B2 (en) 2016-08-30 2020-05-12 North & South Brother Pharmacy Investment Company Limited Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
US11020396B2 (en) 2016-11-08 2021-06-01 Cancer Research Technology Limited Pyrimidinone derivatives as Cdc7 inhibitors
AU2017359561B2 (en) * 2016-11-08 2022-02-03 Cancer Research Technology Limited Pyrimidinone derivatives as Cdc7 inhibitors
US11766434B2 (en) 2016-11-08 2023-09-26 Cancer Research Technology Limited Pyrimidinone derivatives as CDC7 inhibitors
CN110088100B (en) * 2016-11-08 2023-02-17 癌症研究科技有限公司 Pyrimidone derivatives as CDC7 inhibitors
WO2018087527A1 (en) * 2016-11-08 2018-05-17 Cancer Research Technology Limited Pyrimidinone derivatives as cdc7 inhibitors
JP7071383B2 (en) 2016-11-08 2022-05-18 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド Pyrimidinone derivative as a cdc7 inhibitor
CN110088100A (en) * 2016-11-08 2019-08-02 癌症研究科技有限公司 Pyrimidone derivatives as CDC7 inhibitor
JP2020506219A (en) * 2016-11-08 2020-02-27 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Pyrimidinone derivatives as cdc7 inhibitors
US10987354B2 (en) 2016-12-15 2021-04-27 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
CN108218873A (en) * 2016-12-15 2018-06-29 广东东阳光药业有限公司 Inhibitors of influenza viruses replication and application thereof
CN108276401A (en) * 2017-01-05 2018-07-13 广东东阳光药业有限公司 Inhibitors of influenza viruses replication and application thereof
WO2018127096A1 (en) * 2017-01-05 2018-07-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
US11098042B2 (en) 2017-01-05 2021-08-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
CN108276401B (en) * 2017-01-05 2020-12-22 广东东阳光药业有限公司 Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
US10927118B2 (en) 2017-03-02 2021-02-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
WO2018157830A1 (en) * 2017-03-02 2018-09-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
WO2018200425A1 (en) * 2017-04-24 2018-11-01 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication
US11014941B2 (en) 2017-04-24 2021-05-25 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication
CN110637022A (en) * 2017-04-24 2019-12-31 共晶制药公司 Pyrrolopyrimidine derivatives as inhibitors of influenza virus replication
EA039181B1 (en) * 2017-04-24 2021-12-15 Кокристал Фарма, Инк. Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication
CN111819177B (en) * 2018-03-05 2022-03-04 广东众生睿创生物科技有限公司 Crystal form and salt form of pyridino-imidazole compound and preparation method thereof
KR20200124710A (en) * 2018-03-05 2020-11-03 광둥 레이노벤트 바이오테크 컴퍼니 리미티드 Crystal form and salt form of imidazole-based compound and method for preparing the same
CN111819177A (en) * 2018-03-05 2020-10-23 广东众生睿创生物科技有限公司 Crystal form and salt form of pyridino-imidazole compound and preparation method thereof
KR102484804B1 (en) * 2018-03-05 2023-01-04 광둥 레이노벤트 바이오테크 컴퍼니 리미티드 Crystal form and salt form of imidazole-based compound and method for preparing the same
EP3763713A4 (en) * 2018-03-05 2021-11-24 Guangdong Raynovent Biotech Co., Ltd. Crystal form and salt form of pyridoimidazole compound and preparation method therefor
US10508113B2 (en) 2018-03-12 2019-12-17 Abbvie Inc. Inhibitors of tyrosine kinase 2 mediated signaling
CN108785309A (en) * 2018-04-23 2018-11-13 周静 Purposes of the compound in the drug for preparing treatment chronic lung disease
CN110590768B (en) * 2018-06-13 2021-02-26 银杏树药业(苏州)有限公司 Heterocyclic compounds, compositions thereof and their use as anti-influenza virus agents
CN110590768A (en) * 2018-06-13 2019-12-20 银杏树药业(苏州)有限公司 Heterocyclic compounds, compositions thereof and their use as anti-influenza virus agents
WO2020161208A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal fused pyridazine compounds
WO2020161209A1 (en) 2019-02-06 2020-08-13 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal fused pyridazine compounds
CN114127068A (en) * 2019-07-22 2022-03-01 广东众生睿创生物科技有限公司 Dominant salt forms of pyrimidine derivatives and crystalline forms thereof
WO2021012864A1 (en) * 2019-07-22 2021-01-28 广东众生睿创生物科技有限公司 Dominant salt forms of pyrimidine derivatives, and crystal forms thereof
WO2021233861A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Bayer Aktiengesellschaft Azabicyclic(thio)amides as fungicidal compounds
WO2021249995A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Bayer Aktiengesellschaft Azabicyclyl-substituted heterocycles as fungicides
WO2022007966A1 (en) * 2020-07-10 2022-01-13 四川海思科制药有限公司 Pb2 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
WO2022089261A1 (en) * 2020-10-29 2022-05-05 广东众生睿创生物科技有限公司 Crystal form of pyrimidine derivative and preparation method therefor
CN115260105A (en) * 2021-04-30 2022-11-01 启东东岳药业有限公司 Aromatic heterocyclic carbamic acid compound and preparation method and application thereof
CN115260105B (en) * 2021-04-30 2024-01-16 启东东岳药业有限公司 Aromatic heterocarbamic acid compound and preparation method and application thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2017133667A1 (en) Pyrimidine and pyridine derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof
AU2016228190B2 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
JP6563623B1 (en) Pyridopyrimidinone CDK2 / 4/6 inhibitor
ES2359123T3 (en) IMIDAZOPIRIDINONES.
WO2017133664A1 (en) Bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives and their use in the treatment， amelioration or prevention of influenza
AU2016368317B2 (en) Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
WO2017133670A1 (en) Pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of influenza
KR20170137165A (en) A novel 5 or 8-substituted imidazo [1,5-a] pyridine as indole amine and / or tryptophan 2,3-dioxygenase
WO2017133657A1 (en) Pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treatment, amelioration or prevention of influenza
ES2623777T3 (en) Human immunodeficiency virus replication inhibitors
AU2011343642A1 (en) Inhibitors of influenza viruses replication
MX2013003139A (en) Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug.
EP2828258A1 (en) Novelpyridopyrimidine derivatives and use thereof
WO2018033082A1 (en) Inhibitors of influenza virus replication, application methods and uses thereof
CA3085460A1 (en) Aryl-bipyridine amine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
WO2017133665A1 (en) 6,7-diazaindazole and 6,7-diazaindole derivatives and use in treatment, amelioration or prevention of influenza thereof
EP4110340A1 (en) Potent and selective degraders of alk
WO2017133658A1 (en) 4, 7-diazaindole and 4, 7-diazaindazole derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
WO2017133669A1 (en) 5, 7-diazaindole and 5, 7-diazaindazole derivatives and their use in the treatment, amelioration or prevention of influenza
WO2018127096A1 (en) Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
CN108727369B (en) Influenza virus replication inhibitors and uses thereof
WO2018157830A1 (en) Inhibitors of influenza virus replication and uses thereof
AU2015215582B2 (en) Azaindole derivative
US20230265107A1 (en) Pb2 inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
JP2014526556A (en) Compounds useful as inhibitors of choline kinase

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 17746987

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 17746987

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1