MX2009001451A

MX2009001451A - Derivado de pirimidina como inhibidor de pi3k y uso del mismo.

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Publication number: MX2009001451A
Application number: MX2009001451A
Authority: MX
Inventors: Nobuo Shimma; Hirosato Ebiike; Jun Ohwada; Hatsuo Kawada; Mitsuaki Nakamura; Miyuki Yoshida; Nobuya Ishii; Masami Hasegawa; Shun Yamamoto; Kohei Koyama; Kenji Morikami
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-08-08
Filing date: 2007-08-07
Publication date: 2009-02-18
Also published as: CA2659604C; EP2050749A1; BRPI0714908B8; BRPI0714908A2; IL196601A; US8022205B2; AU2007282535B2; ES2657635T3; AU2007282535B9; KR20090047462A; US20100069629A1; DK2050749T3; CY1119882T1; EP2050749B1; SI2050749T1; HUE035116T2; NO342978B1; EP2050749A4; TWI394758B; RU2009108328A

Abstract

Una droga que es útil como agente preventivo o terapéutico para el cáncer, como resultado de sus efectos de inhibición de la PI3K, y de su mayor estabilidad en el cuerpo y solubilidad en agua; un compuesto, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, representado por la fórmula (I): (ver fórmula (I)) donde, X representa un enlace simple, etc.; Y representa un enlace simple, etc. (siempre que X e Y no sean enlaces simples al mismo tiempo); Z representa un átomo de hidrógeno, etc.; m representa un número entero; 1 ó 2; y R1 representa un sustituyente cíclico.

Description

DERIVADO DE PIRIMIDINA COMO INHIBIDOR DE P»3K Y USO DEL MISMO CAMPO TECNICO La presente invención se relaciona con un nuevo derivado de pirimidina condensada y una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, con una composición farmacéutica que lo contiene, y con intermediarios para su síntesis, y similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) es conocida como un tipo de fosforilasa de fosfatidilinositol que fosforila la posición 3 de un anillo de inositol, y se expresa en una amplia escala en todo el cuerpo. Se sabe que PI3K es activada por estímulos que incluyen factores de crecimiento, hormonas y similares, activa la Akt y la PDK1 , y participa en las señales de supervivencia que inhiben la muerte celular, el citoesqueleto, el metabolismo de la glucosa, el transporte vesicular, y similares. Además, los fosfatidilinositoles fosforilados en la posición 3 formados por la PI3K funcionan como mensajeros de estos sistemas de transferencia de información (Phosphatidylinositol 3-k¡nases ¡n tumor progression. Eur. J. Biochem. 268, 487-498 (2001 ); Phosphoinositide 3-kinase: the key switch mechanism in insulin signaímg. Biochem. J. 333. 471-490 (1998); Distinct roles of class l and class III phosphatidylinositol 3-kinase in phagosome formation and maturation. J. C. B., 155(1 ), 19-25 (2001 ), y similares). La P13K se divide en tres clases, que consisten en la clase I, la clase II y la clase III, de acuerdo con el tipo de fosfatidilinositoles que sirven como sustrato. Aunque las enzimas clase 1 forman fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato [PI(3,4,5)P3] usando fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato [PI(4,5)P2] como sustrato in vivo, es posible usar fosfatidilinositol (Pl) y fosfatidilinositol (4)-fosfato [PI(4)P] como sustratos in vitro. Además, las enzimas clase I se dividen en las clases la y Ib, de acuerdo con el mecanismo de activación. La clase la incluye los subtipos ?1 10a, ?1 10ß y ? 10d, y cada uno forma un complejo heterodimérico con una subunidad reguladora (p85), y es activado por un receptor de tirosina cinasa, y similares. La clase 1 b incluye un subtipo ?1 10?, que es activado por la subunidad ß? (Tß?) de una proteína trimérica G, y forma un heterodimero con una subunidad reguladora (p101 ). Las enzimas II incluyen los subtipos PI3KC2ct, 02ß y C2y, que usan Pl y PI(4)P como sustratos. Estas enzimas tienen un dominio C2 en el extremo C, y aún no se han descubierto subunidades reguladoras como las observadas en las enzimas de la clase I. Las enzimas clase III solamente usan Pl como sustrato, y se informa que participan en el control del transporte a través de la membrana, como resultado de la interacción entre p150 y Vps34 humano, un análogo humano de Vps34 aislado de levadura. Como resultado de los análisis usando estos ratones con eliminación progresiva de PI3K, se ha informado que ?110d en la clase la participa en la diferenciación y la función de las células T y las células B, mientras que se ha informado que ?110? en la case 1b se relaciona con las anormalidades de la migración de los eosinófilos, los mastocitos, las plaquetas y las células del miocardio {Phosphoinositide 3-kinase signaling - which way to target? Trends in Pharmacological Science, 24(7), 366-376 (2003)). Sobre la base de estos resultados, se espera que el direccionamiento de ?1 10d y ?1 10? de la clase I sea útil contra las enfermedades autoinmunes, las inflamaciones, el asma, las enfermedades cardiacas, y similares. Recientemente se describió una amplificación genética de PIK3CA que codifica p1 10a, su activación constitutiva debida a una mutación, y la expresión elevada de p1 10a a nivel de las proteínas en numerosos tipos de cánceres (y particularmente cáncer de ovario, cáncer de colon y cáncer de mama). Como resultado, se cree que la inhibición de la apoptosis por la activación constitutiva de las señales de supervivencia es parcialmente responsable del mecanismo de tumorigénesis (PIK3CA is implicated as an oncogene in ovarían cáncer. Nature Genet. 21 , 99-102, (1999); High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science, 304, 554, (2004); Increased levéis of phosphoinositol 3-Kinase activity in colorectal tumors. Cáncer, 83, 41 -47 (1998)). Además, en numerosos cánceres se ha descrito la deleción o la mutación de PTEN, una fosfatasa de fosfolipidos que hidroliza PI(3,4,5)P3, que es uno de los productos de PI3K. Debido a que PTEN cumple la función de supresor de PI3K como resultado del uso de PI(3,4,5)P3 a modo de sustrato, se cree que la deleción o la mutación de PTEN conducirá, a la activación de PI3 en la señal de PI3K. Debido a estas razones, se espera obtener una acción anticancerígena útil mediante la inhibición de p1 10a, en particular en cánceres con actividad de PI3K elevada. De este modo, se sabe que los compuestos Wortmannin (Documento No-patente 1 ) y LY294002 (Documento No-patente 2) son inhibidores específicos de la PI3K, de los que se espera que sean útiles en los campos de las enfermedades inmunes, como agentes antiinflamatorios, como agentes anticancerígenos, y similares.

LY29 002 Wortmannin Aunque recientemente se han descrito numerosos compuestos que presentan una acción de inhibición de la PI3K, aún no se ha usado ninguno como agente farmacéutico anticancerígeno en estudios clínicos, y se los ha limitado a los estudios experimentales de su acción anticancerígena, sobre la base de su acción de inhibición sobre la PI3K, lo que provoca el deseo del pronto desarrollo de agentes y similares con actividad de inhibición de PI3K que puedan usarse en el ámbito clínico. Por otro lado, los compuestos que poseen una estructura simple con un grupo dimetilamino en la posición 4 son conocidos como pirimidinas bicíclicas multisustituidas, y particularmente como derivados de 2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (véase el Documento No-patente 3). Aunque se ha sugerido que estos derivados tienen efecto sobre la hipoxemia que acompaña las enfermedades respiratorias, su acción anticancerigena y su acción de inhibición de PI3K no ha sido descrita o sugerida. Por otro lado, se ha informado que los derivados de 2-morfolin-4- il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina que tienen un sustituyente mediado por un átomo de nitrógeno o un grupo hidrocarburo lineal en la posición 4 son efectivos contra la hipoxemia que acompaña las enfermedades respiratorias (véase el Documento de patente 1). Sin embargo, su acción anticancerígena y su acción de inhibición de PI3K no han sido descritas o sugeridas. En contraste, un compuesto de la presente invención descrito como un compuesto en forma de derivado de 2-morfolin-4-il- 6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimídina o derivado de 2-morfol¡n-4-il-5,6,7,8-tetrahidro- pirrido[2,3-d] pirimidina, que tiene un grupo cíclico ¡nsaturado unido directamente al átomo de carbono en la posición 4, como se ilustra en la fórmula general (I), era desconocido hasta el momento, y la utilidad de estos derivados como agentes anticancerigenos y similares, con actividad de inhibición de P13K, también era desconocida. Documento de patente 1: W09105784 Documento No-patente 1 : H. Yano et al., J. Biol. Chem., 268, 25846, 1993 Documento No-patente 2: C.J. Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269, 5241 , 1994 Documento No-patente 3: Tetrahedron Letter 46 (2005), 1 77- 1179 DESCRIPCION DETALLADA PE LA INVENCION Problemas que se han de solucionar con la invención Como resultado de la realización de estudios extensos para desarrollar un compuesto que sea útil como agente anticancerígeno con actividad de inhibición sobre PI3K y seguridad superior, los inventores de la presente invención descubrieron que un derivado de 2-morfolin-4-il-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina o un derivado de 2-morfo!in-4-il-5,6,7,8- tetrahidro-p¡m'do[2,3-d]pirimidina, en el que un grupo insaturado específico está unido directamente a un átomo de carbono de dicho grupo cíclico en la posición 4, usando la porción circulada en la fórmula general (G) indicada más adelante como matriz, tiene un efecto de inhibición de PI3K superior, y también una estabilidad en el cuerpo y una solubilidad en agua superior, que le permiten ser un fármaco útil para la prevención o el tratamiento del cáncer, lo que resulta en la terminación de la presente invención. Además, los inventores también descubrieron compuestos útiles como intermediaros de síntesis, lo que resulta en la terminación de la presente invención Medios para solucionar los problemas Es decir, en la presente invención se provee un compuesto que se indicará más adelante, una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto e intermediarios para su síntesis. La presente invención se relaciona con un compuesto, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, representado por la fórmula (I): En donde, X representa un enlace simple, o un grupo de enlace seleccionado entre -CO-, -SO2-, -CS- o -CH2-; Y representa un enlace simple o un grupo de enlace divalente derivado de un anillo seleccionado entre benceno, piridina, pirimidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano, tiofeno, quinolina, benzoimidazol, benzotiazol, benzopirazol, naftaleno y benzotiofeno (dicho grupo de enlace puede no estar sustituido o estar sustituido en las posiciones 1 a 6 por un átomo de halógeno, -Ci-6 alquilo o -OCi-6 alquilo); X y Y no son simultáneamente enlaces simples; Z representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente . seleccionado entre el siguiente grupo A: Grupo A: - alquilo de Ci-6, -etinilo, -halógeno alquilo de C1-6, -Cic, -alquileno de -a!quileno de Ci-6-COR, -alquileno de C1-6-COOR, -alquileno de C^-CONRR', -alquileno de C1-6-NRR\ -alquileno de Ci.6-Cic, -alquileno de Ci-6-CO-Cic, -alquileno de Ci.6-O-alquileno de -alquileno de C1-6-S02R, -alquileno de Ci-6-S02-Cic, -halógeno, -CN, -S02R, -S02-NRR', -SO NR-Cic, -S02-NR-alquileno de Ci-6-Cic, -S02-Cic, -COR, -CO-Cic, -CO-Cic-alquileno de C1-6-Cic, -CO-alquileno de C1-6-Cic, -CO-Cic-Cic, -COOR, -CONRR', -CONR-alquileno de C1-6-OR*, -CONR-alquileno de d.e-CONR'R", -CONR-Cic, -CONR-alquileno de C -6-Cic, -OR, -O-alilo, -O-halógénoalquilo de d-6, -O-alquileno de Ci-6-NRR', -O-alquileno de d-e-CONRR', -O-alquileno de Ci.6-NRCOR', -NRR', -NRCOR', -NRCO-Cic, -NRCO-alquileno de d.e-Cic, -NRCO-alquileno de C1-6-OR", -NR-alquileno de C1-6-COOR', -NR-alquileno de d.e-CONR'R", -NR-alquileno de C1-6-NR'R", -NR-alquileno de d-e-NR'COR", -NR-alquileno de C1-6-OR\ -NR-Cic, -NR-C¡c-Cic, -NR-C¡c-CO-Cic, -NR-Cic-CO-a!qu¡leno de C1-6-Cic, -NR-Cic-NR'-Cic, -NR-Cic-NR'-alqu¡leno de C1-6-C¡c, -NR-alqu¡leno de Ci-6-Cic, -NR-alquileno de C1-6-Cic-CO-C¡c, -NR-alquileno de Ci-6-C¡c-NR'-Cic, -NRS02R\ -S-alquileno de d-6-CO-Cic, -S-alquileno de C -6-COOR\ -S-alqu¡leno de Ci-6-NRCOR', y -S-alquileno de Ci-6-CONRR'; m representa un entero seleccionado entre 1 y 2; R representa un sustituyente cíclico seleccionado entre el siguiente grupo que tiene n sustituyentes T; ?-?, A2 y A3 se seleccionan respectivamente y en forma independiente entre NH, S o O; T representa un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo B: Grupo B: -Cic, -alquilo de Ci.6, -alquileno de C1-6-OR, -alquileno de -alquileno de C e-CONRR", -alquileno de C1-6-NRCOR\ -alquileno de d-6-Cic, -OR, -O-halógenoalquilo de d-6, -O-alquileno de C1-6-Cic, -O-COOR, -O-COR, -O-CONRR', -NRR', -NR-alquileno de C -6-NR'R", -NR-a!qu¡leno de Ci-e-OR", -halógeno, -CO-Cic, -CO-Cic-Cic, -CO-alqu¡Ieno de Ci-6-C¡c, -COOR, -COO-alquileno de Ci-6-OR, -COO-alquileno de C1-6-NRR', -COO-alquileno de C1-6-C¡c, -CONRR', -CONR-alquileno de Ci-6-OR', -CONR-alquileno de C-i-e-NR'R", -CONR-alquileno de C1-B-CONR'R", -CONR-Cic, -CONR-alquileno de d.e-Cic, -S02NRR', -NRS02R\ -CN. y -NH-NH2; n representa un entero entre 0, 1 , 2, 3, 4 o 5 {T pueden ser ¡guales o diferentes cuando n es 2 a 5); en el grupo A y grupo B mencionados, R, R' y R" pueden ser respectivamente y en forma independiente iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un -alquilo de C -6 (dicho -alquilo de Ci-6 puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, -O(alquilo de Ci.6), -COOH, -COO(alquilo de Ci.6), -CONH2, -CONH(alquilo de d.e), -CON(alquilo de C1-6)2, -NHCO(alquilo de C1-6), -NH2, -NH(alquilo de ??-e) y -N(alquiIo de CI-B)2); Cic representa un anillo hidrocarbonado o un anillo heterocíclico con contenido de nitrógeno (dicho anillo hidrocarbonado o anillo heterocíclico con contenido de nitrógeno puede estar sustituido en las posiciones 1 a 3 por un grupo seleccionado entre -R (R no es un átomo de hidrógeno en este momento), -CO-R, -COOR, -CONRR', -NRCOR', -halógeno alquilo de C1-6, átomo de halógeno, -OR, -O-halógeno alquilo de Ci-6, -NRR' y -S02R); dicho alquileno de 01-6 en los grupos A y B puede estar sustituido en las posiciones 1 a 3 por un grupo seleccionado entre -alquilo de Ci.6, -OH, -CONH2, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y -N(alquilo de C1-6)2; y R, R' y R" de dicho -NRR', -NR'R" o -CONRR' en el grupo A, grupo B y Cic puede formar un anillo hidrocarbonado saturado que contiene nitrógeno de 3 a 7 miembros junto con un N adyacente]. La presente invención también se relaciona con un compuesto representado por la fórmula general (II) que es útil como un intermediario de síntesis del compuesto de fórmula (I): [en donde, m tiene los valores que se definen en la fórmula (I), y R1' representa un grupo que tiene el mismo significado que R de fórmula (I), o R1 protegido con un grupo protector]. La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo el compuesto de fórmula (I) anterior, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico; un inhibidor de PI3K que comprende como ingrediente activo el compuesto de fórmula (I) anterior, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico; y un agente preventivo o un agente terapéutico para una enfermedad proliferativa que comprende como ingrediente activo el compuesto de fórmula (I) anterior, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico.

Efectos de la Invención Como el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) tiene efectos de inhibición de PI3K superiores, una acción inhibidora de la proliferación celular superior y una estabilidad en el cuerpo y una solubilidad en agua superior, es posible usarlo como agente preventivo o agente terapéutico para una enfermedad proliferativa, tal como el cáncer. Además, algunos de los compuestos entre los compuestos representados por la fórmula (I) también son útiles como intermediaros en la síntesis de otros compuestos. Además, el compuesto representado por la fórmula (II) es útil como intermediario en la síntesis del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I).

Mejor manera para poner en práctica la invención A continuación se provee una explicación del compuesto de la presente invención, un procedimiento para producirlo y una preparación farmacéutica que contiene dicho compuesto. Los términos usados en la presente especificación se definen como se indica a continuación. En la presente especificación, - alquilo de C-i-6 hace referencia a un grupo hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, y un ejemplo preferible de éste es un grupo alquilo que tiene entre 1 y 4 átomos de carbono (-alquilo de C^). Los ejemplos específicos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -isopropilo, -n-butilo, - ¡sobutilo, -t-butilo, -sec-butilo, -n-pentilo, -n-hexilo, -1-metilpentilo, -2-metilpentilo, -3-met¡lpent¡lo, -4-metilpent¡lo, - , -dimetilbutilo, -1 ,2-dimetilbutilo, -1 ,3-dimetilbutilo, -2,2-dimetilbutilo, -2,3-dimetilbutilo, -3,3-dimetilbutilo, -1-etilbutilo, -2-etilbutilo, - ,1 ,2-trimetilpropilo y -1 ,2,2-trimetilpropilo, mientras que los ejemplos particularmente preferidos incluyen -metilo, -etilo, n-propilo e isopropilo. En la presente especificación, -alquileno de C1.6 hace referencia a un grupo hidrocarburo saturado divalente lineal que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, y los ejemplos específicos de -alquileno de Ci-6 incluyen metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno, y preferiblemente metileno, etileno, propileno y butileno. Además, el -alquileno de C -6 puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre -alquilo de C-i-6, -OH, -CONH2, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y -N(alquilo de C-i-e^. El -alquileno de C -6 preferiblemente está sustituido con un grupo seleccionado entre -OH. -metilo o -dimetilamino, o no está sustituido. En la presente especificación, -alilo hace referencia a -2-propenilo (-CH2-CH=CH2). En la presente especificación, -halógeno hace referencia a un grupo monovalente derivado de un átomo de halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br o I). Los ejemplos incluyen -F, -Cl, -Br e -I, y preferiblemente -F y -Cl. Un -halógeno-alquilo de C1-6 hace referencia a un -alquilo de Ci.6 inferior sustituido con uno o más de los átomos de halógenos anteriores, y preferiblemente un -alquilo de C- sustituido con uno o más -F o -Cl, y más preferiblemente uno o más átomos de flúor, cuyos ejemplos incluyen un -fluoro alquilo de C-M, tal como -trifluorometilo, -difluorometilo, -monofluorometilo, -pentafluoroetilo, -tetrafluoroetilo, -trifluoroetilo, difluoroetilo, -monofluoroetilo, -heptafluoropropilo, -hexafluoropropilo, -pentafluoropropilo, -tetrafluoropropilo, -trifluoropropilo, -difiuoropropilo, -monofluoropropilo, -nanofluorobutilo, -octafluorobutilo, -heptafluorobutilo, -hexafluorobutilo, -pentafluorobutilo, -tetrafluorobutilo, trifluorobutilo, difluorobutilo y -monofluorobutilo, y grupos -cloro alquilo de Ci-4, tales como -triclorometilo, -diclorometilo, -monoclorometilo, -pentacloroetilo, tetracloroetilo, -tricloroetilo, -dicloroetilo y -monocloroetilo. Más preferiblemente, el -halógeno-alquilo de Ci-6 es -trifluorometilo, -2-fluoroetilo, -2,2,2-trifluoroetilo, -3,3,3-trifluoropropilo o -4-fluorobutilo. En la presente especificación, a menos que se indique específicamente lo contrario, un anillo de hidrocarburo hace referencia a un anillo monocíclico o bicíclico, aromático o no aromático, que puede estar presente en forma de un grupo hidrocarburo cíclico monovalente o divalente. La cantidad de átomos que constituyen el anillo puede ser de entre 3 y 0, y preferiblemente es de entre 6 y 10 cuando éste toma la forma de un anillo de hidrocarburo insaturado, entre 3 y 6 cuando éste toma la forma de un anillo de hidrocarburo saturado, o entre 6 y 10 cuando éste toma la forma de un anillo de hidrocarburo parcialmente insaturado. Los ejemplos específicos de anillos de hidrocarburos incluyen anillos de hidrocarburos aromáticos, tales como benceno o naftaleno; los ejemplos de anillos de hidrocarburos no aromáticos incluyen anillos de hidrocarburos saturados, tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, espiro[2,3]hexano o espiro[3,3]heptano, y anillos de hidrocarburos parcialmente insaturados, tales como indano, tetrahidronaftaleno, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno o ciclohexeno. Un ejemplo preferido de un anillo de hidrocarburo es el benceno. Además, un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, a menos que se indique específicamente lo contrario, hace referencia a un anillo monociclico o biciclico, aromático o no aromático, que tiene entre 3 y 12 miembros de anillo, y preferiblemente 5 ó 6 miembros de anillo, que además de los miembros de anillo en forma de átomos de carbono, también puede contener al menos un átomo de nitrógeno, y adicionalmente puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxigeno y azufre, y también puede estar presente en forma de un grupo heterocíclico monovalente o divalente que contiene nitrógeno. Aunque el anillo puede ser monociclico o biciclico, preferiblemente es monociclico. Los ejemplos específicos de estos anillos heterociclicos que contienen nitrógeno incluyen anillos heterocíclicos aromáticos, tales como pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazina, triazina, ¡ndol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzopirazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, purína o pteridina, y anillos heterocíclicos no aromáticos, tales como azirizina, azetidina, pirrolidina, imidazolina, oxazolina, imidazolidina, oxazolidina, tiazina, piperidina, piperazina, morfolina o azepano. Los ejemplos preferidos de anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno incluyen azirizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina y azepano, mientras que los ejemplos particularmente preferidos incluyen azirizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, morfolina, piperazina, piperidina y azepano. En la presente especificación, los grupos usados típicamente como grupos protectores para -OH, los grupos usados como grupos protectores para amino primario y amino secundario, los grupos usados como grupos protectores para -COOH, y los grupos usados como grupos protectores para -COH pueden usarse como "grupos protectores" sin limitaciones particulares. Los ejemplos de grupos protectores para -OH incluyen grupos alquilo de Ci-6, tales como un grupo metilo, etilo o t-butilo; grupos protectores de alquenilo de C-|.6, tales como un grupo alilo o vinilo; grupos protectores de acetal, tales como un grupo tetrahidropiran-2-ilo (THP), tetrahidrotiopiran-2-ilo, 1 ,4-dioxan-2-ilo o tetrahidrofuran-2-ilo; grupos protectores alquilsililo, tales como un grupo trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metild i-t-butilsililo , triisopropilsililo, difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo o fenildiisopropilsililo; grupos protectores de alquilcarbonilo de C -6, tales como un grupo acetal o propionilo; grupos fenilcarbonilo; grupos protectores de alquiloxicarbonilo de C1-6, tales como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, grupos protectores de alcoximetilo de Ci-6, tales como un grupo metoximetilo o etoximetilo; grupos protectores de alcoxialcoximetilo de Ci-6, tales como un grupo 2- metoxietoximetilo; grupos protectores de alcoxietilo, tales como un grupo 1-etoxietilo; grupos benciloximetilo; grupos protectores de bencilo, tales como un grupo bencilo, 4-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo u o-nitrobencilo; y grupos formilo. Entre éstos se prefieren los grupos protectores de alquilo de C1-6 y acetilo, mientras que los grupos t-butilo y tetrahidropiran-2-ilo (THP) son más preferibles. Los ejemplos de grupos usados como grupos protectores para amino primario y amino secundario incluyen grupos protectores de alcoxicarbonilo de C-i-6 tales como un grupo metoxicarbonilo; grupos protectores de alquiloxicarbonilo de C-i-6 sustituido, tales como un grupo ciclopropilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-iodoetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, 2-metiltioetoxicarbonilo, 2-metilsulfoniletoxicarbonilo, isobutiroxicarbonilo o t-butoxicarbonilo (BOC); grupos alqueniloxicarbonilo protectores de d.6l tales como un grupo viniloxicarbonilo o aliloxicarbonilo; grupos benciloxicarbonilo (CBZ); grupos protectores de benciloxicarbonilo, tales como un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, 2,4-diclorobenciloxicarbonilo o p-cianobenciloxicarbonilo; grupos formilo; grupos acetüo; grupos protectores de alquilcarbonilo de d.6 sustituido, tales como un grupo dicloroacetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo; grupos ftalimido (nombre de un grupo funcional después de ser protegido); grupos bencilo; y grupos protectores de bencilo, tales como un grupo 2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo. Entre éstos se prefieren los grupos protectores de bencilo, los grupos protectores de alquiloxicarbonilo de C1.6 sustituido y los grupos protectores de alquilcarbonilo de C1-6 sustituido, mientras que los grupos 4-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, BOC y acetilo son más preferibles. Los ejemplos de grupos usados como grupos protectores para -COOH incluyen grupos protectores de alquilo de C-i-6. tales como un grupo metilo, etilo, t-butilo o alilo; grupos protectores de benciio, tales como un grupo p-nitrobencilo, p-bromobencilo o benciio; grupos fenilo y grupos p-nitrofenilo. Entre éstos se prefieren los grupos protectores de alquilo de Ci-6, mientras que un grupo metilo es más preferible. Los ejemplos preferidos de grupos usados como grupos protectores para -COH incluyen grupos protectores de cicloacetal, tales como un grupo dimetoximetilo, dietoximetilo, 1 ,3-dioxan-2-ilo o 1 ,3-dioxolan-2-il, mientras que un grupo 1 ,3-dioxan-2-ilo o 1 ,3-dioxolan-2-ilo es más preferible.

Compuesto de Fórmula (IV El compuesto de fórmula (I) de la presente invención se representa mediante la fórmula general precedentemente mencionada, en la fórmula, X representa un grupo de enlace seleccionado entre un enlace simple, -CO-, -S02-, -CS- o -CH2-, preferentemente un enlace simple, -CO-, - CS- o -S02-, y más preferentemente un enlace simple, -CO- o -CS-. Además, Y representa un enlace simple o un grupo de enlace divalente derivado de un anillo seleccionado entre benceno, piridina, pirimidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano, tiofeno, quinolina, benzoimidazol, benzotiazol, benzopirazol, naftaleno y benzotiofeno (en este momento, los modos de sustitución de dos átomos de unión que unen X y Z en dicho grupo de enlace son arbitrarios). Los ejemplos preferidos de Y incluyen un enlace simple o un grupo de enlace divalente derivado de un anillo seleccionado entre benceno, piridina, pirimidina, tiazol, tiofeno, imidazol, quinolina o naftaleno, Los ejemplos más preferidos incluyen un enlace simple o un grupo de enlace divalente derivado de un anillo seleccionado entre benceno, piridina, pirimidina, tiazol o imidazol, y los ejemplos aún más preferidos incluyen un enlace simple o un grupo de enlace divalente derivado de un anillo seleccionado entre benceno, piridina o pirimidina. Además, los ejemplos de posiciones de sustitución preferibles en dicho grupo de enlace incluyen grupos divalentes de enlace seleccionados entre las fórmulas indicadas más adelante (Ya, Yb-i , Yb2, Yb3, Yb4, Yc-i , Yc2, Yc3, Yc4, Yes, Yc6, Yc7, Yd, Ye, Yf, Yg, Y , Yi2 y Yh). Además, dicho grupo de enlace puede no estar sustituido o estar sustituido a 1 a 6 posiciones arbitrarias por un átomo de halógeno, -alquilo de C1-6 o -O alquilo de Ci-6, y preferentemente por un átomo de cloro, átomo de flúor, -metilo o -metoxi. Además, dicho grupo de enlace es más preferentemente no sustituido o sustituido en 1 o 2 posiciones por -fluoro, -metilo o -metoxi. Además, un asterisco (*) en el siguiente grupo de grupos de enlace representa una unión con Z.

Ya Yt¾ Los ejemplos más preferidos de Y incluyen un enlace simple, Ya, Ybi, Yb2, Yb3, Yb4, Yc5, Yc6, Yf, Yd, Yh, Yc7, los ejemplos más preferidos incluyen un enlace simple, Ya, Ybi, Yb2, Yb3, Yb4, Yc5 y Yc7, y particularmente ejemplos preferidos incluyen un enlace simple, Ya, Yb-i, Yb2, Yb3 y Yb4. Además, los ejemplos más preferidos de Y incluyen un enlace simple o grupos de enlace seleccionados entre Ya, Ybi, Yb2) Yb3 y Yb4 opcionalmente sustituidos en 1 o 2 posiciones por -fluoro, -metilo o -metoxi.

Además, los ejemplos de otros modos de sustitución de Y incluyen las siguientes relaciones preferidas para la relación entre los dos átomos de unión para unir X y Z en el caso de que Y sea un grupo de enlace. Ya, Yb-i, Yb2, Yb3 o Yb4 (meta- o para-sustituido); Y^ (3,5-sustituido); Yc2 (2,5-sustituido); Yc3 (2,5-sustituido); Yc4 (2,4- o 2,5-sustituido); Yc5 (2,4- o 2,5-sustituido); Yc6 (2,4- o 2,5-sustituido); Yc7 (2,4- o 2,5-sustituido); Yd (4,6-, 4,7- o 4,8-sustituido); Ye (2,6- o 4,6-sustituido); Yf (2,6- o 4,6-sustituido); Yg (5,3- o 5,7-sustituido); Y*h (1 ,5-, 1 ,6- o 1 ,7-sustituido); Y¡2 (2,5-, 2,6-, 2,7- o 2,8-sustituido); y Yh (2,4-, 2,5-, 2,6- o 2,7-sustituido). Sin embargo, X y Y no son simultáneamente enlaces simples. Z es un átomo de hidrógeno o sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo A: Grupo A: -alquilo de C-i-6, -etinilo, -halógeno alquilo de C1-6, -Cíe, -alquileno de Ci-6-OR, -alquileno de Ci-6-COR, -alquileno de C1-6-COOR, -alquileno de d-6-CONRR', -alquileno de Ci-6-NRR', -alquileno de C1-6-Cic, -alquileno de Ci-6-CO-Cic, -alquileno de C1-6-0-alquileno de C-|.6-Cic, -alquileno de C -6-S02R, -alquileno de Ci-6-SO2-Cic, -halógeno, -CN, -S02R, -SOz-NRR', -S02-NR-Cic, -S02-NR-alquileno de C1-6-Cic, -S02-Cic, -COR, -CO-Cic, -CO- Cic-alquileno de C1-6-Cic, -CO-alquileno de C1-6-Cic, -CO-Cic-Cic, -COOR, - CONRR', -CONR-alquileno de Ci.6-OR', -CONR-alquileno de C1-6-CONR'R", - CONR-Cic, -CONR-alquileno de d-e-Cic, -OR, -O-alilo, -O-halógeno alquilo de Ci-6, -O-alquileno de C1-6-NRR', -O-alquileno de C1-6-CONRR', -O-alquileno de Ci-6-NRCOR', -NRR', -NH-NH2, -NRCOR', -NRCO-Cic, -NRCO-alquileno de d-6-Cic, -NRCO-alquileno de Ci-6-OR', -NR-alquileno de C1-6-COOR', -NR-alquileno de C -6-CONR'R", -NR-alquileno de Ci.6-NR'R", -NR-alquileno de d. 6-NR'COR", -NR-alquileno de C1-6-OR\ -NR-Cic, -NR-Cic-Cic, -NR-Cic-CO-Cic, -NR-Cic-CO-alquileno de Ci.6-Cic, -NR-Cic-NR'-Cic, -NR-Cic-NR*-alquileno de Ci-6-Cic, -NR-alquileno de Ci-6-C¡c, -NR-alquileno de Ci-6-Cic-CO-Cic, -NR-alquileno de d-e-Cic-NR'-Cic, -NRSO2R\ -S-alquileno de C1-6-CO-Cic, -S-alquiieno de Ci-6-COOR'. -S-alquileno de d-e-NRCOR', y -S-alquileno de Ci-6-CONRR'. Los ejemplos preferidos de Z incluyen un átomo de hidrógeno o cualquiera de los siguientes sustituyentes: alquilo de C1-6. -halógeno alquilo de C -6, -Cic, -alquileno de d-6-COOR, -alquileno de -alquileno de Ci.6-NRR', -alquileno de C1-6-Cic, -halógeno, -CN, -S02R, -S02-NRR', -CO-Cic, -CO-Cic-Cic, -COOR, -CONRR', -CONR-alquileno de C1-6-Cic, -OR, -O-halógeno alquilo de d-6, -O-alquileno de d-e-NRR', -NRR', -NR-alquileno de Ci-e-NR'R", -NR-Cic-Cic, -NR-Cic-CO-Cic, -NR-alquileno de d-e-Cic, -NR-alquileno de NHSO2R', -S-alquileno de C1-6-NRCOR' y -S-alquileno de d-6-CONRR'. Los ejemplos más preferidos de Z incluyen un átomo de hidrógeno o sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo A': -alquilo de Ci-6, -piperazinilo, -piperidino, -morfolino, -pirrolidinüo, -dihidropirrolilo, - alquileno de Ci-6-OH, -alquileno de Ci-6-COOH, -alquileno de d-6-COOCH3, - alquileno de C1-6-CONH2, -alquileno de Ci-6-N(CH3)2, -alquileno de Ci-6- (fenilo), -alquileno de Ci-6-(naftilo), -alquileno de Ci-6-(piperaz'inilo), -átomo de flúor, -CN, -SO2CH3, -SO2-NH2l -CO-(piperazinilo), -CO-(morfolilo), -CO- ((piridil)piperazinilo), -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3> -CONH2, -CONH-alquileno de Ci.6-(p¡ridilo), -OH, -trifluorometoxi, -O-alquileno de C1-6-N(CH3)2, -N(alquilo de Ci-6)2, -NR-alquileno de Ci-6-N(CH3)2, -NR-alquileno de C-|.6-(morfolino), -NR-alquileno de Ci.6-(ciclopropilo), -NR-alquileno de Ci-6-(fenilo), -NR-((piperaz¡l)fen¡lo), -NR-(fen¡l)-CO-(p¡peraz¡n¡lo), -NR-alquileno de Ci.6-OH, -NR-alquileno de Ci-6-OCH3) -NHS02(alqu¡lo de C-|.6), -S-alquileno de Ci-6-NRCOCH3 y -S-alquileno de Ci-6-CONH2. Los -piperazinilo, -piperidino, -morfolino, -pirrolidinilo, dihidropirrolilo, -fenilo y -naftüo previamente mencionados se pueden sustituir además respectivamente con -OH, -metilo, -etilo, -n-propilo, -isopropilo, -trifluoro metilo, -2-fluoroetilo, -2,2,2-trifluoroetilo, -3,3,3-trifluoropropilo, -4-fluorobutilo, -dimetilamino, -hidroximetilo, -acetilo o -fenilo. Los ejemplos aún más preferidos de Z incluyen -átomo de hidrógeno, -átomo de clora, -átomo de flúor, -hidroxi, -CN, -trifluorometoxi, -metoxi, -2-(N,N-dimetilamino)-etoxi, -metilo, -etilo, -1-metil-etilo, -n-butilo, -t-butilo, -2,2-dimetil-propilo, -n-hexilo, -2-hidroxietilo, -2-hidroxi-propilo, -2-hidroxi-1-metil-etilo, -fenil-etilo, -4-fluoro-fenil-metilo, -trifluorometilo, naftilmetilo, -piperazin-1-ilmetilo, -4-metilpiperazin-1-ilmetilo, -4-n-propil- piperazin-1-ilmetilo, -4-i-propil-piperazin-1-ilmetilo, -4-(2'-fluoroetil)-piperazin-1- ilmetilo, -4-(2',2',2,-trifluoroetil)-piperazin-1-ilmetiloI ^-(S'.S'.S'-trifluoropropil)- piperazin-1 -ilmetilo, -4-(4'-fluorobutil)-piperazin-1 -ilmetilo, -3-metoxicarbonil-n- propilo, -3-carboxil-n-propilo, -3-carbamoil-n-propilo, -2-metoxicarbonil-etilo, - morfolin-4-ilcarbonilo, -4-piridin-3-il-piperazin-1-ilcarbonilo, -carboxilo, metoxicarbonilo, -etoxicarbonilo, -carbamoilo, -N-piridin-3-ilmetil-carbamoilo, - 2- carbamoil-etiltio, -2-acetiIamino-etiltio, -metilamino, -dimetilamino, -etilamino, -n-butilamino, -3-hidroxi-n-propilamino, -fenilamino, -i-propilamino, -2-fenil-etilamino, -2,4-difluoro-fenilamino, -3,3-dimetil-butilamino, -metil(3-metilbutil)amino, -3-(N,N-dimetilamino)-n-propilamino, -metil(3-(N,N-dimetilamino)-n-butil)amino, -metil(2-(N,N-dimetilamino)-n-propil)amino, metil(3-(N,N-dimetilamino)-n-propil)amino, -metil(2-(N,N-dimetilamino)-etil)amino, -metil(2-metil-propil)amino, -2-hidroxietilamino, -2-hidroxi-1-metil-etilamino, -N,N-(2-hidroxi)-n-propilamino, -N,N-(2-hidroxietil)-metilamino, -N,N-(2-metoxietil)metilamino, -N,N-etil(2-dimetilamino-etil)amino, ciclohexilmetilamino, -4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2,6-difluorofeniIamino, -4-(4-etilpiperazin-1-il)-2,6-difluorofenilamino, -4-(4-etilpiperazin-1-carbonil)-2,6-difluorofenilamino, -5-(4-etilpiperazin-1 -carbonil)-2-métilfenilamino, -3-morfolinil-n-propilamino, -4-metil-piperazinilo, -4-etil-piperazinilo, -4-acetil-piperazinilo, -4-fenil-piperazinilo, -4-dimetilamino-piperidino, -N-etil-piperidino, - 3- hidroxi-piperidino, -4-hidroxi-piperidino, -N-morfolino, -2-hidroximetil- pirrolidinilo, -3-hidroxi-N-pirrolidinilo, -metilsulfonilamino, -metilsulfonilo, -aminosulfonilo, -ciclopropilmetil{n-propil)amino, -3,5-dimetil-morfolino, -3- morfolino-n-propilamino, -2-benzociclopentilamino, -N-dihidropirrolil- dihidropirrolilo, y -ciclohexilamino. Además, m representa un entero seleccionado entre 1 y 2, y es preferentemente 1.

Además, R es un sustituyente cíclico seleccionado entre el siguiente grupo que tiene n sustituyentes T.

Aquí, A-i, A2 y A3 se seleccionan respectivamente y en forma independiente entre NH, S o O. Los ejemplos preferidos de A-i incluyen S y NH. Los ejemplos preferidos de A2 incluyen S y O. Además, los ejemplos preferidos de A3 incluyen S y O. Los ejemplos preferidos de R1 incluyen R^, R^i, Rib2l Rib3, R1C1 , R1C2, R1C3, RiC , RiCs, R-id, Ríe y Rif, Los ejemplos más preferidos incluyen R-ia, Rfa, Rib2, Rib3, RT C-I, RiC2, R1C3, R1C4 y R1C5, Los ejemplos aún más preferidos incluyen R1C1 , RiC2, R1C3, R1C4 y Ric5l y un ejemplo particularmente preferido es R-|C2. En este momento, n es preferentemente 0 o 1.

Además, los ejemplos preferidos del modo de relación con la posición de sustitución de -(T)n en R1 incluyen la posición meta (posición 3 o posición 5) y la posición para (posición 4) con respecto a la posición de sustitución de 2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina o 2- morfolin^-il-S.ej.e-tetrahidro-SH-pirrolo^.S-d] pirimidina de R en el caso R1 es Ría, R^, R^b2, Rib3l RiCi, RiC2 o Ric3> y preferentemente posición 3 o posición 4 en el caso Ri es R-ie o R-if. Lo siguiente indica ejemplos de la posición de sustitución de T en R-i.

En el caso Ri es un grupo derivado de piridina, pirimidina o tiazol en particular en R-?, estos grupos preferentemente se unen a la matriz como - piridin-3-ilo, -pirimidin-5-ilo o -tiazol-2-ilo, respectivamente. Además, T representa un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo B. Grupo B: -Cic, - alquilo de Ci-6l -alquileno de Ci.6-OR, -alquileno de C1-6-NRR\ -alquileno de Ci-6-CONRR*, -alquileno de d-e-NRCOR', - alquileno de Ci-6-Cic, -OR, -O-halógeno-alquilo de Ci-6, -O-alquileno de Ci_6- Cic, -O-COOR, -O-COR, -O-CONRR', -NRR", -NR-alquileno de d-e-NR'R", - NR-alquileno de C-i-6-OR', -halógeno, -CO-Clc, -CO-Cic-C¡c, -CO-alquileno de C1-6-C¡c, -COOR, -COO-alquileno de C -6-OR, -COO-alquileno de C1-6-NRR', -COO-alquileno de C^-Cic, -CONRR", -CONR-alquileno de C^-OR', -CONR-alquileno de -CONR-alquileno de C1-6-CONR'R", -CONR-Cic, -CONR-alquileno de Ci.6-C¡c, -SO2NRR', -NRSO2R', -CN y -NH-NH2. T es preferentemente -Cic, -alquilo de C1-6, -alquileno de C1-6-(anillo heterocíclico que contiene nitrógeno), -alquileno de C1-6-OH, -alquileno de Ci-6-CONH(alquilo de Ci.6), -alquileno de C-i-6-NH2, -alquileno de C -6-N(alquilo de C -6)2, -OH, -O-alquilo de C1-6, -O-trifluorometilo, -O-alquileno de C1-6-(piridilo), -O-alquileno de ?,.6-(?ß???), -O-COOR, -O-COCH3, -O-CONH(alquilo de d-6), -NH2, -NR-alquileno de C1-6-N(alquilo de C1-6)2l -NR-alquileno de C -6-OH, -NR-alquileno de Ci-6-O(alquilo de Ci-6), -átomo de flúor, -CO-Cic, -CO-alquileno de Ci-6-Cic, -COO(alquilo de Ci-6), -COO-alquileno de d-e-OH, -COO-alquileno de C1-6-OCH3, -COO-alquileno de C1-6-N(alquilo de C1-6)2, -COO-alquileno de C1-6-Cic, -CONH2l -CONH(alquilo de C1-6), -CON(alquilo de C1-6)2, -CON(alquil de Gi-6)(fenilo), -CON(alquil de d. 6)(c¡cloalquilo de C3-6), -CON(alquilo de C -6)(ciclopropilmetilo), -CONR-alquileno de d-e-OH, -CONR-alquileno de C1-6-OCH3) -CONR-alquileno de Ci. 6-N(alquilo de C1-6)2, -CONR-alquileno de C1-6-CONH2, -CONR-Cic, -CONR-alquileno de C1-6-Cic, -SO2NH2, NHSO2CH3, -CN o -NH-NH2, y el Cic previamente mencionado se puede sustituir además respectivamente con - OH, -metilo, -etilo, -dimetilamino, -hidroximetilo, -acetilo, -fenilo o -pirrolidinilo.

Los ejemplos más preferidos de T incluyen un grupo seleccionado entre el siguiente grupo B': -alquilo de Ci-6, -alquileno de Ci-6-OH, -alquileno de Ci-6~NH2> -alquileno de C -6-CONH(alquilo de C -6), -OH, -O-alquilo de C-i-6, -O-alquileno de C1-6-(anillo heterocíclico que contiene nitrógeno), -O-alquileno de C1-5-(fenilo), -O-COCH3l -O-CONH(alquilo de Ci-6), -NH2, -átomo de flúor, -COO(alquilo de C1-6), -COO-alquileno de C1-6-OH, -COO-alquileno de C -6-OCH3, -COO-alquileno de C -6-N(alquilo de Ci-6)2, -CONH2, -CONH(alquilo de C1-6), -CON(alquilo de C1-6)2, -CON(alquilo de d. 6)(fenilo), -CON(alquilo de C eXcicloalquilo de C3-6). -CON(alquilo de C-|. 6)(ciclopropilmetilo), -CONR-alquileno de C1-6-OH, -CONR-alquileno de Ci-6-OCH3, -CONR-alquileno de C1-6-N(alquilo de C^s)2í -CONR-alquileno de C1-6-CONH2l -CONR-Cic, -CONR-alquileno de C1-6-(anillo heterocíclico que contiene nitrógeno), -CN ,-NH-NH2 y -NHSO2CH3. Aquí, el anillo heterocíclico en la T anterior que contiene nitrógeno indica un anillo heterocíclico monocíclico saturado, parcialmente ¡nsaturado o aromático que contiene al menos un átomo de nitrógeno que; además de el(los) átomo(s) de nitrógeno(s), también puede contener 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno o un átomo de azufre. Los ejemplos de tales anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno incluyen anillos heterocíclicos aromáticos tales como pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, piridina, piridazina, pírimidina, pirazina, oxazina o triazina, y anillos heterocíclicos no aromáticos tales como azirizina, azetidina, pirrolidína, imidazolina, oxazolina, ¡midazolidina, oxazolidína, tiazina, piperidina, piperazina, morfolina o azepano. Los ejemplos preferidos de anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno incluyen azirizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, morfolina y azepano, mientras que ejemplos particularmente preferidos incluyen azirizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, morfolina, piperazina, piperidina y azepano. Dicho anillo heterocíclico que contiene nitrógeno se puede sustituir además respectivamente con -OH, -metilo, -etilo, -dimetilamino, -hid.roximetilo o -acetilo. Otros ejemplos preferidos de T incluyen -hidroxi, -metoxi, -t-butiloxi, -etilaminocarboniloxi, -metilcarboniloxi, -2-(2-piridil)etoxi, -2-(3-piridil)etoxi, -3-(3-piridil)-n-propoxi, -4-piridil-metoxi, -benciloxi, -átomo de flúor, -amino, -hidrazino, -metilo, -hidroximetilo, -aminometilo, -dietilamino-metilo, -carboxilo, -metoxicarbonilo, -2-(N,N-dimetilamino)-etoxi-carbonilo, -carbamoilo, -metilcarbamoilo, -fenilcarbamoilo, -dimetilcarbamoilo, -dietilcárbamoilo, -n-propilaminocarbonilo, -isobutilaminocarbonilo, - -metil-n-butilaminocarbonilo, -3,3-dimetil-n-butilaminocarbonilo, -N-isopropil-N-metilaminocarbonilo, -N-isobutil-N-metilaminocarbonilo, -N-(3-metil-n-butil)-N-metilaminocarbonilo, -ciclopentilaminocarbonilo, -ciclohexilaminocarbonilo, -N-ciclopropilmetil-N-n- propilaminocarbonilo, -2-benzociclopentilaminocarbonilo, -3-hidroxi-n- propilamino, -2-hidroxi-1-fenil-aminocarbonilo, -N-etil-N-(2- h¡droxietil)aminocarbonilo, -N-metil-N-(2-metoxi-etil)aminocarbonilo, -2-metoxi- etilaminocarbonilo, -2-(N,N-dimetilamino)-etilamino-carbonilo, -2-(N,N- dimetilamino)-metilamino-carbonilo, -2-(N,N-dietilamino)-etilamino-carbonilo, - 2-(N,N-dimetilamino)-n-propilamino-carbonilo, -2-N-morfoliniletilaminocarbonilo, -3-N-morfolinilpropilaminocarbonilo, -N-(3,5-dimetilmorfolinil)aminocarbonilo, -(2-piridil)metilamino-carbonilo, -2-(2-piridil)etilamino-carbonilo, -4-piridil-metilamino-carbonilo, -2-(4-pirid'il)etilamino-carbonilo, -2-carbamoil-metilamino-carbonilo, -2-carbamoil-etilamino-carbonilo, -bencilaminocarbonilo, -2-fenil-etilamino-carbonilo, -N-metil-piperazil-carbonilo, -N-etil-piperazino-carbonilo, -4-fenil-piperazinocarbonilo, -4-hidroxipiperidino-carbonilo, -3-hidroxi-pirrolidinil-carbonilo, -2-(N-pirrolidinil)eti!-carbonilo, -2-hidroximetil-pirrolidinil-carbonilo, -4-(N-pirrolidinil)-piperidino-carbonilo, -N-(2,5-dihidro-1H-pirrolil-carbonilo, -N-azetidino-carbonilo, -4,5-dimetil-tiazolilcarbonilo, -CN, -ciclohexilmetilaminocarbonilo y -metilsulfonilamino, mientras que ejemplos particularmente preferidos incluyen -hidroxi, -metoxi, -t-butoxi o -amino. n representa un entero entre 0, 1 , 2, 3, 4 o 5, y cuando n es 2 a 5, los grupos T pueden ser iguales o diferentes, n es preferentemente 0, 1 o 2, más preferentemente 0 o 1 , y aun más preferentemente 1. Un modo preferido de R1 es un grupo seleccionado entre -3- metoxi-fenilo, -3-hidroxi-fenilo, -4-fluoro-3-hidroxi-fenilo, -2-fluoro-3-hidroxi-fenilo, -3-hidroximetil-fenilo, -3-benciloxi-2,6-dif1uoro-fenilo, -4-aminometil- fenilo, -4-fluoro-3-hidroximetil-fenilo, -N-(2-dimetilamino-etil)-3-carbamoil- fenilo, -N-(2-dimetilamino-etil)-4-carbamoil-fenilo, rN-(2-piridin-3-il-etil)-3- carbamoil-fenilo, N-metil-3-carbamoilfenilo, -3-(2-d¡metilamino-etoxicarbonil)- fenilo, -N-(1-metil-butil)-3-carbamoil-fenilo, -3-(4-hidroxi-piperidin-1-il)carbonÍl- fenilo, -N-(2-dietilamino-etil)-4-carbamoil-fenilo, -3-(2,6-dimetil-morfolin-4-¡l)carbonil-fenilo, -N-(2-dimet¡lam¡no-etil)-N-met¡l-3-carbamoil-fenilo, -piridin-3-¡lo, -p¡r¡d¡n-4-¡Io, -2-amino-pir¡d¡n-5-¡lo, -5-amino-pir¡d¡n-2-¡lo, -2-amino-piperidin-5-ilo, -2-amino-3-metox¡-p¡perid¡n-5-ilo, -2-metoxi-piperidin-5-ilo, -2,4-d¡metox¡-piper¡d¡n-5-ilo o -1H-benzo¡midazol-5-ilo, más preferentemente un grupo seleccionado entre -3-hidroxi-fenilo, -4-aminometil-fen¡lo, -2-amino-piperidin-5-ilo, -4-fluoro-3-h¡droxi-fenilo, -4-fluoro-3-hidrox¡met¡l-fen¡lo, -2-amino-piridin-5-ilo, -5-amino-piridin-2-ilo, -2,4-dimetoxi-piperidin-5-¡lo, -1 H-benzoimidazol-5-ilo, -3-(2-dimetilamino-etox¡carbonil)-fenilo o -N-(2-d¡metilam¡no-etil)-3-carbamoil-fen¡lo, aun más preferentemente un grupo seleccionado entre -3-hidroxi-fenilo o -2-amino-pirimidin-5-ilo, y particularmente preferentemente -2-amino-pirimidin-5-ilo. Además, R, R' y R" en los grupos A y B mencionados previamente pueden ser iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o -alquilo de Ci-6. y dicho -alquilo de C1-6 puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, -O(alquilo de Ci.6), -COOH, -COO(alquilo de C1-6), -CONH2, -CONH(alquilo de C1-6), -CON(alquilo de C1-6)2, -NHCO(alquilo de C1-6), -NH2l -NH(alquilo de C1-6) o -N(alquilo de C1-6)2. además, R, R' y R" en el grupo B pueden ser iguales o diferentes y preferentemente representan un átomo de hidrógeno o -alquilo de Ci-6 no sustituido. En los grupos A y B mencionados previamente, Cic representa el anillo hidrocarbonado previamente mencionado o en el anillo heterocíclico previamente mencionado que contiene nitrógeno, -Cic es un grupo monovalente derivado del anillo hidrocarbonado aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico o anillo heterocíclico que contiene nitrógeno, y -Cic- es un grupo divalente derivado del anillo hidrocarbonado aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico o anillo heterocíclico que contiene nitrógeno. Dicho anillo hidrocarbonado y dicho anillo heterocíclico que contiene nitrógeno pueden estar sustituidos en las posiciones 1 a 3 por un grupo seleccionado entre -R (R no es un átomo de hidrógeno en este momento), -CO-R, -COOR, -CONRR', -NRCOR', -halógeno alquilo de d-e, átomo de halógeno, -OR, -O-halógeno alquilo de Ci-6, -NRR' o -S02R. además, los R, R' y R" de dicho -NRR', -NR'R" o -CONRR' en el grupo A mencionado previamente, el grupo B y Cic también pueden formar un anillo hidrocarbonado saturado que contiene hidrógeno de 3 a 7 miembros junto con un N adyacente. Los ejemplos de este anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno incluyen aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina y azepano. Además, este anillo hidrocarbonado saturado de 3 a 7 miembros que contiene nitrógeno también puede contener 1 a 3 otros heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, átomo de oxigeno o átomo de azufre, y este hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros de 3 a 7 miembros es preferentemente un anillo de 5 a 6 miembros, ejemplos del cual incluyen imidazolidina, oxazolidina, piperazina y morfolina. Cic es preferentemente no sustituido, o puede estar sustituido en las posiciones 1 a 3 por -OH, -O(alquilo de Ci-6), -O-alquileno de Ci.6-OH, - O{trifluorometilo), -alquilo de C -6, -alquileno de C1-6-OH, -trifluorometilo, -COO(alquilo de C^G), -CONH2, -CONH(alquilo de C1-6), -CON(alquilo de C1-6)2, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C1-6)2, -N(alquilo de C -6)CO(alquilo de C^), átomo de halógeno, -SO2(alquilo de Ci-6) o -CO(alquilo de C1-6), y más preferentemente no sustituido o sustituido en 1 a 3 posiciones con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste de -metilo, -etilo, -OH, -F, -Cl, -trifluorometilo, -dimetilamino, -hidroximetilo, -metoxi, -acetilo y metoxicarbonilo. Los ejemplos preferidos de -Cic incluyen los grupos indicados a continuación.

Además, los modos preferidos de Cic en el grupo A como una porción de -Z en la fórmula general (I) incluyen anillos hidrocarbonados, ejemplos específicos de los cuales incluyen anillos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno o naftaleno; y anillos hidrocarbonados no aromáticos que incluyen anillos hidrocarbonados saturados tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, spiro[2,3]hexano o spiro[3,3]heptano, y anillos hidrocarbonados parcialmente insaturados tales como indano, tetrahidronaftaleno, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno o ciclohexeno. Los ejemplos preferidos de anillos hidrocarbonados incluyen benceno, naftaleno y ciclopropano, y más preferentemente benceno. Además, los ejemplos específicos de anillos heteracíclicos que contienen nitrógeno incluyen anillos heteracíclicos aromáticos tales como pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, píridina, piridazina, pirimídina, pirazina, oxazina, triazina, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzopirazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, purina o pteridina, y anillos heterociclicos no aromáticos tales como azirizina, azetidina, pirrolidina, imidazolina, oxazolina, imidazolídina, oxazolidina, tiazina, piperidina, piperazina, morfolina o azepano. Los ejemplos preferidos de anillos heterociclicos que contienen nitrógeno incluyen azirizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, piridina, pirimídina, morfolina, piperazina, piperidina y azepano, mientras que ejemplos particularmente preferidos incluyen anillos heterociclicos que contienen nitrógeno tales como pirazol, tiazol, piridina, pirimídina, morfolina, piperazina, piperidina y azepano. Los modos más preferidos del anillo hidrocarbonado y anillo heterocíclico que contiene nitrógeno en Cic incluyen grupos monovalentes o divalentes derivados de benceno, naftaleno, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, indano, azirizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, pirrol, dihidropirrol, piridina, pirimidina, morfolina, piperazina, piperidina o azepano, y modos aún más preferidos incluyen grupos monovalentes o divalentes derivados de benceno, pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, morfolina, piperazina, piperidina o azepano. Además, los ejemplos específicos de modos preferidos de Cic en el grupo B como una porción de -T en la fórmula general (l) incluyen anillos hidrocarbonados que incluyen anillos hidrocarbonados aromáticos tales como benceno o naftaleno; y anillos hidrocarbohados no aromáticos que incluyen anillos hidrocarbonados saturados tales como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, spiro[2,3]hexano o spiro[3,3]heptano, y anillos hidrocarbonados parcialmente insaturados tales como indano, tetrahidronaftaleno, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno o ciclohexeno. Los ejemplos preferidos de anillos hidrocarbonados incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, benceno, naftaleno y indano, y más preferentemente benceno. Además, los ejemplos específicos de anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno incluyen anillos heterocíclicos aromáticos tales como pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazina, triazina, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzopirazol, quinolina, ¡soquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, purina o pteridina, y anillos heterociclicos no aromáticos tales como azirizina, azetidina, pirrolidi†a, imidazolina, oxazolina, imidazolidina, oxazolidina, tiazina, 2,5-dihidropirrol, piperidina, piperazina, morfolina o azepano. Los ejemplos preferidos de anillos heterociclicos que contienen nitrógeno incluyen anillos heterociclicos monociclicos que contienen nitrógeno, y dichos anillos heterociclicos monocíclicos que contienen nitrógeno son como se definen precedentemente. Los ejemplos preferidos de anillos heterociclicos que contienen nitrógeno incluyen azirizina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, pirrol, dihidropirroles tales como 2,5-dihidropirrol, piridina, pirimidina, morfolina, piperazina, piperidina y azepano, y se prefieren grupos heterociclicos que contienen nitrógeno derivados de los mismos. Los modos más preferidos de estos Cic incluyen grupos monovalentes o divalentes derivados de benceno, aziridina, azetidina, pirrolidina, pirazol, tiazol, piridina, pirimidina, morfolina, piperazina o piperidina. Los ejemplos preferidos de Cic en el grupo A previamente mencionado están sustituidos o bien se pueden sustituir además respectivamente en las posiciones 1 a 3 por -OH, -O(alquilo de C^e), -O-alquileno de Ci-6-OH, -alquilo de Ci-6, -alquileno de C-i-6-??, -fluoro alquilo de C1-6, -COO(alquilo de C1-6), -CONH2, -CONH(alquilo de C1-6), -CON(alquilo de Ci.6)2, -NH2, -NH(alquilo de C -6), -N(alquilo de Ci-6)2, -SO2(alquilo de Ci_6) o - CO(alquilo de C -6).

Los ejemplos preferidos de Cic en el grupo B previamente mencionado están sustituidos o bien se pueden sustituir además respectivamente en las posiciones 1 a 3 por -OH, -O(alquilo de C -6), -alquilo de C -6l -NH2. -NH(alquilo de d.e), -N(alqui!o de C1-6)2 o -CO(alquilo de d.e), mientras que los ejemplos más preferidos no están sustituidos o bien se sustituyen además en las posiciones 1 a 3 por -OH, -metilo, -etilo, -dimetilamino, -hidroximetilo o -acetilo. Además, en los grupos A y B previamente mencionados, -alquileno de C1.6 puede estar sustituido en las posiciones 1 a 3 por un grupo seleccionado entre -alquilo de C -6, -OH, -CONH2, -NH2, -NH{alquilo de C -6) o -N(alquilo de C-i-6)2- Entre los compuestos representados por general fórmula (I) de la presente invención, los ejemplos preferidos de un aspecto de los compuestos incluyen compuestos que tienen las siguientes combinaciones de sustituyentes: X es un enlace simple, -CO- o -CS-; Y es un enlace simple o un grupo de enlace divalente derivado de un anillo seleccionado entre benceno, piridina, pirimidina, tiazol o imidazol; Z es un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo A': grupo A': -alquilo de Ci-6, -piperazinilo, -piperidino, -morfolino, - pirrolidinilo, -dihidropirrolilo, -alquileno de Ci_6-OH, -alquileno de C1-6-COOH, - alquileno de Ci-6-COOCH3, -alquileno de Ci.6-CONH2, -alquileno de Ci-6- N(CH3)2, -alquileno de Ci-6-(fenilo), -alquileno de Ci-6-(naftilo), -átomo de flúor, -alquileno de Ci-6-(piperazinilo), -CN, -S02CH3, -S02-NH2, -CO-{piperazinilo), -CO-(morfolilo), -CO-((piridil)piperazinilo), -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3( -CONH2, -CONH-Ci-6 alquileno-(piridilo), -OH, -trifluorometoxi, -O-alquileno de Ci-6-N(CH3)2) -N{alquilo de C -6)2, -NR-alquüeno de Ci.6-N(CH3)2, -NR-alquileno de Ci-e-ímorfolino), -NR-alquileno de Ci-6-(ciclopropilo), -NR-alquileno de Ci-e-ifenilo), -NR-((piperazinil)fenilo), -NR-(fenil)-CO-(piperazinilo), -NR-alquileno de Ci-6-??, -NR-alquileno de Ci-6-OCH3, -NHS02(alquilo de Ci-6), -S-alquileno de C1-6-NRCOCH3 y -S-alquileno de C1-6-CONH2 (los -piperazinilo, -plperidino, -morfolino, -pirrolidinilo, -dihidropirrolilo, -fenilo y -naftilo precedentes se pueden sustituir además respectivamente con -OH, -metilo, -etilo, -n-propilo, -isopropilo, -trifluorometilo, -2-fluoroetilo, -2,2,2-trifluoroetilo, -3,3,3-trifluoropropilo, -4-fluoro butilo, -dimetilamino, -hidroxirnetilo, -acetilo o -fenilo); R1 es Ría, R-|b2, Rib3, Ric2, R1e o R^, y A3 es S o O en este momento; n es 0, 1 o 2; m es 1 ; y T representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo B': grupo B': -alquilo de C1-6, -alquileno de C-i-6-OH, -alquileno de 6-NH2, -alquileno de Ci.6-CONH(alquilo de 01-6), -OH, -O-alquilo de Ci^, -O- alquileno de Ci-6-(grupo monociclico heterocíclico que contiene nitrógeno), -O- alquileno de Ci.6-(fenilo), -O-COCH3, -O-CONH(alquik) de 01-6), -NH2, -átomo de flúor, -COO(alquilo de Ci-6), -COO-alquileno de Ci-6-OH, -COO-alquileno de C1-6-OCH3, -COO-alquileno de C1-6-N(alquilo de Ci.6)2, -CONH2, -CONH(alquilo de Ci-6), -CON(alquilo de C1-B)2, -CON(alquilo de C1-6)(fenilo), -CON(alquilo de C1-6)(cicloalquilo de C1-6), -CON(alquilo de Ci. 6)(ciclopropilmetilo), -CONR-alquileno de C -6-OH, -CONR-alquileno de d-6-OCH3, -CONR-alquileno de C1-6-N(alquilo de C^ . -CONR-alquileno de Ci.6-CONH2, -CONR-Cic, -CONR-alquileno de Ci-6-(anillo monocíclico heterocíclico que contiene nitrógeno), -CN, -NH-NHZ, y -NHSO2CH3 (el anillo monocíclico heterocíclico que contiene nitrógeno precedente es un anillo monocíclico heterocíclico que contiene al menos un átomo de nitrógeno, que además puede contener un átomo de oxígeno o un átomo de azufre además de un átomo de nitrógeno, y puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. El anillo monocíclico heterocíclico que contiene nitrógeno se puede sustituir además respectivamente con -OH, -metilo, -etilo, -dimetilamino, -hidroximetílo, -acetilo, -fenilo o -pirrolidinilo). Entre los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención, ejemplos preferidos de otro aspecto de los compuestos incluyen compuestos que tienen las siguientes combinaciones de sustituyentes: compuestos en los cuales X es un grupo de enlace seleccionado entre -CO-, -CS-, -SO2- o -CH2-; Y es un enlace simple; y Z es un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre -alquilo de Ci-6, -Cic, -OR, -NRR', - NR-Cic, -NR-alqiiileno de C1-B-Cic, -COOR, -alquileno de C1-6-COOR, -alquileno de Ci-6-CONRR' o -alquileno de Ci-6-NRR' (más preferentemente Z es un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre -metilo, -etilo, -t-butilo, -fenilo, -piridilo, -NH-alquilo de Ci-6, -N(alquilo de C1-6)2, -NH-(fenilo el cual puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre -F, -CF3 o -metilo), -O-alquilo de d-e, -alquilo de Ci.e-N(alquilo de C -6)2, -alquileno de d-6-COOH, -alquileno de Ci-6-COO-alquilo de d.e.o -COO-alquilo de Ci-6); y compuestos en los cuales X es un grupo de enlace seleccionado entre -CO- o -CS-; Y es un enlace simple; y Z es un grupo seleccionado entre -Cic, -alquileno de C -6-Cic, -alquileno de C1-6-CO-Cic, -alquileno de C-i-6-0-alquileno de Ci-6-Cic, -alquileno de C1.6-S02-C¡c, -NRCO-Cic, -NRCO-alquileno de C -6-Cic, -NR-Cic, -NR-Cic-Cic, -NR-Cic-CO-Cic, NR-alquileno de C1-6-Cic-CO-Cic, -NR-Cic-CO-alquileno de C -6-Cic, -NR-Cic-NR'-Cic, -NR-alquileno de Ci.6-Cic-NR'-Cic, -NR-Cic-NR'-alquileno de Ci.6-Cic o -NR-alquileno de Ci-6-Cic. Entre los compuestos representados por la fórmula general (l) de la presente invención, aun otro aspecto de los compuestos preferentemente contiene al menos un anillo hidrocarbonado aromático o anillo heterociclico aromático en una cadena lateral -X-Y-Z. Los ejemplos de anillos hidrocarbonados aromáticos incluyen benceno y naftaieno, mientras que ejemplos de anillos heterocíclicos aromáticos incluyen pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazina, triazina, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzopirazol, benzotiofeno, benzofurano, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, purina y pteridina. Los ejemplos preferidos incluyen benceno, pirazol, tiazol, imidazol, piridina, pirimidina y benzimidazol, mientras que los ejemplos más preferidos incluyen benceno, piridina y pirimidina. El anillo aromático es monovalente en el caso de estar ubicado al final de la cadena lateral representada por -X-Y-Z, y divalente en el caso de estar ubicado en una posición intermedia en la cadena lateral. Los ejemplos de aspectos preferidos de -X-Y-Z que satisfacen estas condiciones incluyen compuestos que tienen las combinaciones de sustituyentes indicadas a continuación: Patrón 1 X es un enlace simple o un grupo de enlace seleccionado entre - CO- o -CS-; Y es un grupo de enlace divalente derivado de un anillo seleccionado entre benceno, piridina, pirimidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano, tiofeno, quinolina, benzoimidazol, benzotiazol, benzopirazol, naftaleno o benzotiofeno, y preferentemente benceno, piridina o pirimidina; y Z es un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre grupo A (donde el grupo A es el mismo al definido más arriba); Mientras que un patrón que se prefiere más que el Patrón 1 es tal que: X es un enlace simple; Y es un grupo de enlace divalente derivado de un anillo seleccionado entre benceno, piridina o pirimidina; y Z es un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre grupo A (donde el grupo A el mismo al definido más arriba); Patrón 2 X es un grupo de enlace seleccionado entre -CO- o -CS-; Y es un enlace simple; y Z es un sustituyente seleccionado entre grupo A0: (Grupo A0: -Cic, -alquileno de Ci-6-Cic, -alquileno de Ci-6-CO-Cic, -alquileno de Ci-6-O-aIquileno de C -6-Cic, -alquileno de Ci-6-SO2-Cic, -NRCO-Cic, -NRCO-alquileno de Ci-6-Cic, -NR-Cic, -NR-Cic-Cic, -NR-Cic-CO-Cic, -NR-alquileno de C1-6-Cic-CO-Cic, -NR-Cic-CO-alquileno de Ci-6-Cic, -NR-Cic-NR'-Cic, -NR-alquileno de C1-6-Cic-NR'-Cic, -NR-Cic-NR'-alquileno de CI-B-CÍC, y -NR-alquileno de Ci-6-Cic; y en este momento, dicho Cic es preferentemente un anillo hidrocarbonado aromático o un anillo heterocíclico aromático, y cuando 2 Cic se encuentra presente en un sustituyente de grupo A o grupo A0, al menos uno es preferentemente un anillo hidrocarbonado aromático o un anillo heterocíclico aromático, y más preferentemente, -Cic- es un anillo hidrocarbonado aromático y -Cic es un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno). Los ejemplos específicos de compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención y sales de los mismos incluyen aquellos compuestos que se describen a continuación y aquellos compuestos descritos en los siguientes cuadros (incluyendo las formas libres y sales de los mismos). De todos modos, la presente invención no se debe limitar a estas ejemplificaciones. 4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-01); 4-(3-metoxi-fenil)-2-morfo in-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirroIo[2,3-d]pirimidina (A-02); 5-[4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[213-d]pirím¡din~7-¡l]-p¡ridin-2-ol (A-03); 4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-ilmetil-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-04); 7-(1H-¡ndazol-5-¡l)-4-(3-metox¡-fen¡l)-2-morfo]¡n-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dina (A-05); 7-(1H-benzim¡dazol-5-¡l)-4-(3-metoxi-fenil)-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midina (A-06); 4-(3-metoxi-fenil)-7-met¡l-2-morfol¡n-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡dina (A-07); 4- (3-metoxi-feniI)-7-(6-metox¡-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midina (A-08); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-il)-fenol (A-09); 3-(2-morfolin-4-il-7-pindin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-il)-fenol (A-10); 5- [4-(3-hidroxi-fen¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirroio[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ol (A-11 ); Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-ilmetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-12); 3-[7-(1H-indazol-5-il)-2-rnorfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-13); 3-[7-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pírimidin-4-il]-fenol (A-14); 3-(7-metil-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2 -d]pirimidin-4- il)-fenol (A-15); 3-[7-(2-met¡l-pirid¡n-4-¡l)-2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il]-fenol (A-16); S-^-íl -metil-I H-pirazol-S-i ^-morfolin- -il-ej-dihidro-SH-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-4-¡l]-fenol (A-17); 3-[4-(3-h¡droxi-fen¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-pinOlo[2,3-d]pir¡mid¡n-7-il]-benzon¡tr¡lo (A-18); 3-[7-(2-met¡l-qu¡nol¡n-4-il)-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p'irim¡din-4-¡l]-fenol (A-19); 3-[7-(3-dimetilamino-fenil)-2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-20); 3-[2-morfol¡n-4-¡l-7-(4-trifluorometox¡-fenil)-6I7-dih¡dra-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l]fenol (A-21 ); 3-(2-morfol¡n-4-il-7-o-tolil-617-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pírim¡d¡n-4-il)-fenol (A-22); 3-[7-(2^-dimetil-fen¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-23); 3-[7-(3-d¡met¡lamino-propil)-2-morfol¡n-4-il-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-fenol (A-24); 3-[7-(4-¡soprop¡l-fen¡l)-2-morfolin-4Hl-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]-fenol (A-25); Sal de ácido trifluoroacetico de 3-[7-(3-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-26); Sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(4-cloro-3-met¡l-fenil)-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-feno^ (A-27); Sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(2-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6(7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim'idin-4-il]-fenol (A-28); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-2-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-29); 3-[7-(5-metil-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7-di idro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-30); Sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-31 ); Sal de ácido trifluoroacético de 2-fluoro-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-32); Sal de ácido trifluoroacético de 2-fluoro-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-33); 2-metil-5-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-34); 2- metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-35); 3- [4-(3-metoxi-fenil)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-propan-1-ol (A-36); 2-morfolin-4-il-4,7-di-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-37); 2- morfolin-4-il-4-p¡r¡d¡n-3-¡l-7-pir¡din-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-38); N-met¡l-3-(2-morfol¡n-4-il-7-pir¡d¡n-3-¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-bencensulfonamida (A-39); N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-¡l)-bencensulfonam¡da (A-40); 3- {7-[2-(4-met¡l-piperazin-1-il)-p¡ridin-4-¡l]-2-morfolin-4-¡I-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-il}-fenol (A-4 ); 3-{7-[2-{2-d¡metilam¡no-etox¡)-p¡rid¡n-4-il]-2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pinrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (A-42); 3-[7-(4-dimet¡lam¡no-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']b¡pir¡d¡n¡l-4'-¡l)-2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il]-fenol (A-43); 3-[2-morfol¡n-4-il-7-(2-morfol¡n-4-il-piridin-4-¡l)-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il]-fenol (A-44); 3-(7-{2-[(3-dimetilamino-propil)-metil-amino]-piridin-4-il}-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolG[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il)-fenol (A-45); 3-(7-{2-[(2-d¡met¡lam¡no-et¡l)-met¡l-am¡no]-p¡r¡din-4-¡l}-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-¡l)-fenol (A-46); 3-[7-(4-dirnetilam¡no-fenil)-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-47); Sal de ácido trifluoroacético de N-{3-[4-(3-hidroxi-fenil)-2- morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pinmidin-7-il]-fen¡l}-metansulfonam¡da (A- 48); 3-(2-morfolin-4-il-7-tiazol-2-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-il)-fenol (A-49); 3-[7-(4-metansulfon¡l-fenil)-2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-50); 4-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡hidro-p¡iToIo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-il]-bencensulfonamida (A-51 ); Sal de ácido trifluoroacetico de 3-(7-benzotiazol-6-il-2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-feno] (A-52); 3-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-bencensulfonamida (A-53); 3- (2-morfolin-4-il-8-pir¡diri-4-il-5,6I7,8-tetrahidro-pirido[2I3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-54); 5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pir¡midin-2-ilamina (B-01 ); 5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-617-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (B-02); 5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-i!-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamina (B-03); 5-(2-morfol¡n-4-¡]-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-2-ilamiria (B-04); 4- metoxi-5-(2-morfolin-4-il-7-piridÍn-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-llamina (B-05); 2-fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡l-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2I3-d]pirim¡d¡n-4-il)-fen¡lam¡na (B-06); 2,6-d¡fluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-p¡r¡din-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-¡l)-fen¡lamina (B-07); 4-(214-d¡metox¡-p¡rim¡din-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡ridin-4-il-617-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡na (B-08); 4-(2,4-dimetox¡-p¡rimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-3-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidina (B-09); 4-(6-metoxi-p¡rid¡n-3-¡l)-2-morfol¡n-4-il-7-pirid¡n-3-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡na (B-10); 4-(6-metox¡-p¡ridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡dina (B-11 ); Metiléster de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6l7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il)-benzóico (B-12); Clorhidrato de metiléster de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-ej-dihidro-SH-pirrolo^.S-dJpÍrimidin^-i -benzóico (B-13); 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzonitrilo (B-14); Clorhidrato de 4-(2-morforin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzonitrilo (B-15); 4-(3-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡dina (B-16); 4-(5-metoxi-p¡r¡din-3-il)-2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡rid¡n-4-¡l-617-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡na (B-17); 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-pirim¡din-5-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-18); N-[4-(2-morfolin-4-¡l-7-p¡rid¡n-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[213-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l)-fen¡I]-metansulfonamida (B-19); [2,6^!????G?-3-(2-G???G?????-4-?-7-??G^??-4-?-6,7^??^G?-5?-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l)-fen¡l]-metanol (B-20); 4-( H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (B-21); 4-(1 H-benz¡midazol-5-¡l)-2-morfoi¡n-4-¡l-7-p!ridin-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡na (B-22); [3-(2-morfol¡n-4-il-7-p¡rid¡n-3-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-¡l)-fenil]-metanoI (B-23); 4-(2-metox¡-p¡ridin-3-¡l)-2-morfol¡n-4-il-7-piridin-3-il-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡na (B-24); 4-(3-benciloxi-2,6-difluoro-fen¡l)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡dina (B-25); 214-d¡fluoro-3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-pir¡din-4-il-617-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-il)-fenol (B-26); 4-(2-metoxi-p¡rimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-7-pirid¡n-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡dina (B-27); 2-morfol¡n-4-il-4,7-di-p¡rid¡n-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡na (B-28); 2-morfol¡n-4-il-4-piridin-4-¡l-7-pirid¡n-3-¡l-6I7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-djpirimidina (B-29); [4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-¡l)-fenil]-metanol (B-30); [4-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡r¡d¡n-3-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (B-31 ); clorhidrato de 4-{2-morfol¡n-4-¡l-7-pir¡din-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rro!o[2,3-d]pirimidin-4-il)-bencilam¡na (B-32); clorhidrato de 4-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-bencilamina (B-33); 2-fluoro-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzonitrilo (B-34); [2-fluoro-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (B-35); [3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (B-36); 2-morfolin-4-¡l-7-p¡ridin-4-il-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-37); 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-(4-trifluorometoxi-fenil)-6 -dihidro 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-38); 4- (2-morfolin-4-¡l-7-p¡ridin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l)-fenol (B-39); 2- morfol¡n-4-¡l-7-p¡r¡din-4-¡l-4-(3,4,5-tr¡metoxi-feri¡l)-617-d¡h!dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midina (B-40); 2-morfol¡n-4-¡l-4-fen¡l-7-p¡r¡d¡n-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-41 ); 5- (2-morfolin-4-il-7-pir¡d¡n-3-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il)-p¡r¡d¡n-2-ol (B-42); 5-(2-morfolin-4-¡l-7-pir¡d¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-¡l)-p¡rid¡n-2-ol (B-43); 3- (2-morfolin-4-il-7-pir¡d¡n-3-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-¡l)-p¡ridin-2-ol (B-44); 5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l)-p¡rim¡d¡n-2-ol (B-45); 3-(2-morfol¡n-4-il-7-fen¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (B-46); 3- [7-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il]-fenol (B-47); 4- (3-metox¡-fenil)-7-(4-metox¡-fenil)-2-morfol¡n-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡na (B-48); 7-(4-metoxi-bencil)-4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir!midina (B-49); 3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡r¡din-3-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l)-bencensulfonamida (B-50); 3- (2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡r¡din-4-¡!-6,7-dih¡dro-5H-p¡rroIo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-bencensulfonamida (B-51 ); 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-¡l-7-p¡rid¡n-3-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-il)-fen¡lam¡na (B-52); 2,6-d¡fluoro-4-(2-morfol¡n-4-¡l-7-pir¡din-3-¡l-617-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-4-il)-fenilamina (B-53); 4- (2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡ridin-3-il-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2I3-d]pirimidin-4-¡l)-fen¡lam¡na (B-54); 6-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piridin-3-ilamina (B-55); 4-(3-h¡droxifenil)-2-(morfolin-4-¡l)-7-(etilam¡nocarbonil)-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidina (C-01 ; 1-[4-(3-hidrox¡-fenil)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-¡l]-etanona (C-02); [4-(3-t-butoxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidropirroIo[2,3-d]pirimidin-7-¡l]-fenilmetanona (C-03); ^-(S-hidroxifenil^-morfolin^-il-S.e-dihidropiiTolo^.S-dlpirimidin- 7-¡l]-fenümetanona (C-04); 1-[4-(3-hidroxifen¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡h¡dropirrolo[2,3- d]p¡rimid¡n-7-il]propan-1 -ona (C-05); 1-[4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2,2-d¡met¡l-propan-1-ona (C-06); 4-(3-t-butoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-(tolueno-4-sulforiil)-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡na (C-07); 3-[2-morfolin-4-'il-7-(tolueno-4-sulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-08); 4-(3-h¡droxi-fenil)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehído (C-09); 3-(7-metansulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (C-10); 3-(7-etansulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2I3-d]pirimidin-4-il)-fenol (C-11 ); 3-[2-morfolin-4-il-7-(tolueno-2-sulfonil)-617-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-12); etiléster de ácido [4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pin-olo[2,3-d]pirimidin-7-il]-acético (C-13); 3-(7-bencensulfon¡l-2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-fenol (C-14); 3-[2-morfolin-4-il-7-(tiofeno-2-sulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-15); 3-[7-(3-metoxi-bencensulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l]-fenol (C- 6); fenilamida de ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxíl¡co (C-17); (2,4-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-2-moiíolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (C-18); p-tolilamida de ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxíl¡co (C-19); (4-trifluorometiI-fenil)-amida de ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-i!-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (C-20); 3-[7-(4-fluoro-bencensulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-il]-fenol (C-21 ); 3- [7-(2,4-difluoro-bencensulfonil)-2-rTiorfolin-4-il-617-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-22); 4- [4-(3-h¡droxi-fenil)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]piriinidin-7-sulfonil]-benzonitrilo (C-23); 3-[2-morfolin-4-il-7-(tolueno-3-sulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-24); 3-[7-(4-tert-butil-bencensulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-25); 3-[2-morfolin-4-¡l-7-(4-trifluorometil-bencensulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]-fenol (C-26); 3-[2-morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-bencensulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il]-fenol (C-27); 3-[2-morfolin-4-il-7-(4-trifluorometoxi-bencensulfonil)-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-il]-fenol (C-28); [4-(3-h¡droxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-7-il]-p-tolil-metanona (C-29); [4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p'HTolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-7-il]-m-tolil-metanona (C-30); [4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfol'in-4-il-5,6-di idro-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-¡l]-(4-trifluorometil-fenil)-metanona (C-31 ); 2-(4-fluoro-fenil)-1-[4-(3-hidrox¡-fenil)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-il]-etanona (C-32); 1-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fenil-propan-1-ona (C-33); [4-(3-hidrox¡-fenil)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-¡l]-(3-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-metanona (C-34); 1-[4-(3-h¡droxi-fen¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-il]-2-fenil-etanona (C-35); N-{4-[4-{3-hidrox¡-fenil)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-carbon¡l]-fenil}-acetam¡da (C-36); [4-(3-h¡droxi-fen¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3- d]pirimid¡n-7-¡l]-piridin-2-¡l-metanona (C-37); (2,4-difluoro-fenil)-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro- p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-metanona (C-38); [4-(3-h¡drox¡-fen¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-4-il-metanona (C-39); [4-(3-h¡drox¡-fenil)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-il]-o-tol¡l-metanona (C-40); (4-tert-but¡l-fenil)-[4-(3-h¡droxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-il]-metanona (C-41 ); sal de ácido trifluoroacetico de 4-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-S^-dihidro-pirro!o^^-dlpirimidin^-carbonill-benzonitrilo (C-42); sal de ácido trifluoroacetico de [4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-naftalen-2-il-metanona (C-43); sal de ácido trifluoroacetico de [4-{3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-naftalen-1-il-metanona (C-44); 1-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,3-dimetil-butan-1 -ona (C-45); 1 -[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-pentan-1 -ona (C-46); metiléster de ácido 4-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (C-47); metiléster de ácido 5-[4-(3-hidrox¡-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-5-oxo-pentan0ico (C-48); 1 -[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-heptan-1 -ona (C-49); sal de ácido trifluoroacético de ¡sopropilamida de ácido 4-(3-hidroxi-fen¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro- (C- 50) ; Sal de ácido trifluoroacético de fenetil-amida de ácido 4-{3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-H-5,6-dihidro-pirroIo[2,3-d]pirimidin-7^ (C- 51) ; l-^-ÍS-hidroxi-feni ^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-d]p¡rimidin-7-¡l]-2-naftalen-1 -il-etanona (C-52); sal de ácido trifluoroacético de [4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-dlpirimidin^-ilJ-tiofen^-il-metanona (C-53); sal de ácido trifluoroacético de benzo[b]tiofen-2-il-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2I3-d]pirimidin-7-il]-metanona (C-54); sal de ácido trifluoroacético de metilamida de ácido 4-(3-hidroxi-fen¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,^ (C-55); sal de ácido trifluoroacético de butilamida de ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboti0ic^ (C-56); 3-[7-(butan-1-sulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-57); 1-[4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il]-etanona (D-01 ); 5-(7-metansulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-02); etilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfo!in-4-il-5,6-dihidro-pinrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-03); 5-(7-et¡l-2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-i!)-pirimidin-2-ilamina (D-04); 5-(7-bencil-2-morfolin-4-il-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-05); 1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-propan-1-ona (D-06); tert-butilamida de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-S.e-dihidro-pinOlo^.S-dlpirimidin^-ilJ-piridin^-carboxilico (D-07); metiléster de ácido 4-[4-(2-am¡no-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzóico (D-08); sal de sodio de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzóico (D-09); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzamida (D-10); 1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iI-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fenilpropan-1 -ona (D-11 ); metiléster de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- S.e-dihidro-pirrolop.S-dlpirimidin^-ilH-oxo-butirico (D-12); isopropilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-13); etilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-tiocarboxílico (D-14); etiléster de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-15); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-fluoro-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-16); [5-(4-etil-piperaz¡n-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7^ carbotióico (D-17); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro carboxilico (D-18); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-piridin-3-ilmetil-benzam¡da (D-19); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moríolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-20); . {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-iI)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il]-3-fluoro-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-metanona (D-21 ); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-22); [4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi carboxilico (D-23); [4-(4-et¡l-p¡perazin-1 -carbon¡l)-2,6-d¡fluoro-fenil]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirro!o[2,3-d]pi^ carboxílico (D-24); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il]-4-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-25); 5-{7-[4-(4-metil-piperazin-1-¡lmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-4-¡l}-pirimidin-2-¡lam¡na (D-26); [4-(2-amino-pirimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil-metanona (D-27); fenilamida de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[213-d]p¡rimid¡n-7-carboxílico (D-28); etiléster de ácido {[4-(2-amino-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbon¡l]-am¡no}-acético (D-29); etiléster de ácido 3-{[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-piiTolo^.S-dlpirimidin^-carbonin-arninoJ-propiónico (D-30); carbamoilmetil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carboxilico (D-31 ); (2-carbamoil-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfplin-4-il-5,6-dih!dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-32); ácido {[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-carbonil]-amino}-acético (D-33); ácido 3-{[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbonil]-amino}-propiónico (D-34); ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-di idro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (D-35); 5-[7-(5-bromo-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-piirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-36); 5-[7-(6-fluoro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-37); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butiramida (D-38); 2-metoxi-etiléster de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-39); aliléster de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-40); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (D-41 ); {4-[4-(2-am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-42); N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-. pirroloí2>3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-acetamida (D-43); N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolÍn-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida (D-44); N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-acetamida (D-45); (2-morfolin-4-iI-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-carbotió¡co (D-46); (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-47); N-{5-[4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-iI-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N,N\NMrimetil-etano-1 ,2-diamin (D-48); 5-{7-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-mor olin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l}-pirimidin-2-¡lamina (D-49); 5-(7-etansulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-50); 5-[2-morfolin-4-il-7-(propano-1-sulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirim¡din-2-ilamina (D-51 ); metiléster de ácido 3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzóico (D-52); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-ÍI)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolp[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-53); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-Íl)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-54); 3-[4-(2-amino-pir¡m¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (D-55); etiléster de ácido 4-{[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbonil]-amino}-benzóico (D-56); 5-(2-morfolin-4-¡l-7-fen¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l)-pir¡mid¡n-2-¡lam¡na (D-57); 5-[7-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2(3-d]p¡r¡midin-4-il]-pirimid¡n-2-ilam¡na (D-58); (2-morfol¡n-4-il-etil)-am¡da de ácido 4-(2-amino-pir¡m¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-carboxílico (D-59); [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxí^ (D-60); (2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-rnorfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-61 ); 5-{7-[3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2 -d]pirimidin-4-il}-p¡rimidin-2-ilamina (D-62); 5-{7-{4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2 -d]pirimidin-4-il}-pirimid¡n-2-ilamina (D-63); [4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirTolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piperidin^4-il-metanona (D-64); (4-piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- rnorfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-dlpirimidin^-carboxílico (D-65); (4-piridin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2 morfolin-4-ii-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-66); piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin 4-il-5,6-dihidro-pinOlo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-67); (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4-(2-am¡no-p¡rinn¡din-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-carboxílico (D-68); 5-{2-morfolin-4-il-7-[2-(3-morfolin-4-il-prop¡lam¡no)-p¡ridin-4-¡l]-6,7-dihidro-SH-pirrolo^^-dlpirimidin^-ilJ-pirimidin^-ilamina (D-69); 1-(4-{4-[4-(2-amino-p¡rim¡d¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-p'irrolo^.S-dlpirimidin^-ill-p'iridin^-i^-piperazin-l -il)-etanona (D-70); 5-{7-[6-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-il)-p¡r¡d¡n-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirirnidin-2-ilamina (D-71); 5- 7-[6-(2-d¡met¡lam¡no-etoxi)-p¡ridin-3-¡l]-2-morfoI¡n-4-il-6F7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l}-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lamina (D-72); {S'-^^-amino-pirimidin-S-i ^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-dlpirimidin^-ill-S^.S.e-tetrahidro^H-Il ^^ipiridinil^-ilJ-dimetil-amina (D-73); N-{4-[4-(2-amino-pir¡mid¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-¡l]-pirid¡n-2-¡l}-N,N',N'-trimet¡l-etan-1 ,2-diamina (D-74); 4'-[4-(2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolín-4-i(-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-7-¡l]-3.4,5,6-tetrah¡dro-2H-[1 I2']b¡p¡r¡d¡nil-4-ol (D-75); [4-(2-amino-pirim¡din-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-pin'olo[2,3-d]p¡rim¡din-7-il]-(4-met¡l-p¡perazin-1-il)-metanona (D-76); (3-dimetilam¡no-prop¡l)-am¡da de ácido 4-(2-amino-p¡r¡midin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[213-d]pirirriidin-7-carboxilico (D-77); (piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-i))-2- morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-78); {S-^-Í -amino-pinmidin-S-i ^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-d]p¡r¡m¡d¡n-7-il]-p¡ridin-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-79); 3- [4-(2-am¡no-pir¡m¡d¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-7-¡l]-N-(3-hidroxi-prop¡l)-bencensulfonam¡da (D-80); [3-(4-etil-piperazin-1-¡l)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirim¡din-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rToIo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-carboxíl¡co (D-81 ); [4-(4-et¡l-p¡peraz¡n-1-il)-fenil]-am¡da de ácido 4-(2-amíno-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin^ (D-82); {4-[4-(2-amino-pirim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenii}-(4-etil-piperazin-1-iI)-metanona (D-83); 4- [4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l]-N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-benzamida (D-84); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfo!in-4-ii-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-morfolin-4-il-metanona (D-85): 5- {7-[3-(morfol¡n-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirroio[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-86); 5-{7-[4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-87); (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-88); 1-[4-(2-am¡no-pirim¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5l6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-¡l]-4-(4-etil-p¡perazin-1 -il)-butan-1 ,4-diona (D-89); 1-[4-(2-amino-pir¡m¡din-5-¡I)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2)3-d]p¡rimid¡n-7-il]-4-morfolin-4-i!-butan-1 ,4-diona (D-90); 4-[4-(2-am¡no-pirimidin-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡hidro-piiTolo[2I3-d]pirimidin-7-il]-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida (D-9 ); 4-[4-(2-am¡no-p¡r¡midin-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-il]-N-(3-dimetilamtno-propil)-N-metil-benzarnida (D-92); 4-[4-(2-am¡no-pir¡m¡din-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzam¡da (D-93); 4- [4-(2-amino-p¡rimidm-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-94); {5-[4-(2-am¡no-pirim¡d¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pinm¡din-7-il]-p¡r¡d¡n-2-il}-(4-etil-piperaz¡n-1-¡l)-metanona (D-95); 5-{7-[3-(4-et¡l-piperazin-1-sulfonil)-fen¡l]-2-morfolin-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il}-p¡rim¡din-2-¡lam¡na (D-96); 5- {7-[4-(4-et¡l-p¡perazin-1-sulfonil)-fen¡i]-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l}-p¡rim¡d¡n-2-¡lamina (D-97); 4-[4-(2-am¡no-p¡rimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-¡l]-N-(3-hidrox¡-propil)-bencensulfonamida (D-98); 3-[4-(2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3- d]p¡rimid¡n-7-il]-N-(2-hidroxi-etil)-bencensulfonam¡da (D-99); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-¡l]-N-(2-h¡droxi-et¡l)-bencensulfonam¡da (D-100); [3-(4-etil-piperazin-1 -carbonil)-fen¡lj-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro^ {D-101 ); [3-(morfol¡n-4-carbonil)-fen¡l]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi (D- 102) ; [4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-p^ (D- 103) ; [4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]piYimidin-7-carboxili (D- 104) ; (3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-105); [3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-H)-2-morfo1in-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]piri^ (D- 106); (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfoIin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxHico (D-107); [4-(2-morfol¡n-4-¡l-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-am¡no-pirimid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-piirolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-carboxíl¡co (D-108); 1-(4-{5-[4-{2-am¡no-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-7-¡l]-p¡rid¡n-2-¡l}-p¡peraz¡n-1 -il)-etanona (D-109); 5-[2-morfolin-4-¡l-7-(6-morfol¡n-4-il-p¡ridin-3-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il]-p¡rimidin-2-ilamina (D-1 0); {4-[4-(2-am¡no-p¡rimidin-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il]-fen¡l}-[4-(2-h¡droxi-et¡l)-piperaz¡n-1-¡l]-metanona (D-111); {4-[4-(2-am¡no-pirim¡d¡n-5-il)-2-morfolin-4-¡l-516-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-¡l]-fenil}-piperazin-1-il-metanona (D-112); {4-[4-(2-amino-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-7-¡I]-fenil}-(4-isopropil-p¡perazin-1-¡l)-metanona (D-113); 5-[7-(1-benc¡lox¡metil-1 H-benz¡m¡dazol-5-¡!)-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l]-pirimidin-2-¡lamina (D-114); 5-[7-(1H-benzimidazol-5-¡l)-2-morfolin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-il]-pir¡m¡d¡n-2-¡lam¡na (D-115); N-{5-[4-(2-am¡no-p¡rimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2l3-d]pir¡m¡din-7-¡!)-pir¡d¡n-2-il}-N,N,,N'-trimetil-propan-1 ,3-d¡am¡na (D- 116); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]p¡rimidin-7-il]-pir¡din-2-il}-[4-(2-hidrox¡-et¡l)-p¡perazin-1-¡l]-metanona (D-117); 2-(4-{3-[4-(2-am¡no-pirim¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-pinrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-bencensulfonil}-piperazin-1-il)-etanol (D-118); 2- (4-{4-[4-(2-am¡no-p¡rimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il]-bencensulfon¡l}-piperazin-1 -il)-etanol (D-119); {2-[4-(2-amino-pirim¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡din-7-¡l]-tiazol-4-¡l}-(4-etil-piperaz¡n-1 -il)-metanona (D-120); {2-[4-(2-amino-pirim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-. d]pirim¡d¡n-7-¡l]-tiazol-4-il}-[4-(2-hidroxi-et¡l)-piperazin-1-il]-metanona (D-121 ); {4-[4-(2-hidrox¡-et¡l)-piperazin-1-carbonil]-fen¡l}-amida de ácido 4-(2-amino-p¡r¡midin-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2 -d]pir¡midin-7 carboxílico (D-122); 3- [4-(2-am¡no-pirim¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡I-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡I]-N-(2-morfolin-4-¡l-etil)-benzam¡da (D-123); 3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(3-morfol¡n-4-¡l-prop¡l)-benzamida (D- 24); {3-[4-(2-am¡no-p¡rimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-7-il]-fen¡l}-[4-(2-h¡droxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-125); 5-[2-morfol¡n-4-il-7-(4-morfoI¡n-4-¡lmet¡l-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-il]-p¡r¡mid¡n-2-ilamina (D-126); 2-{4-[4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡I-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il]-fen¡lsulfan¡l}-1-(4-et¡l-p¡peraz¡n-1-il)-etanona (D-127); {5-[4-(2-amino-pirim¡din-5-il)-2-morfol¡ri-4-¡l-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-¡l}-p¡peraz¡n-1-¡l-metanona (D-128); 5-{2-morfol¡n-4-il-7-[3-(2-p¡peraz¡n-1-¡l-et¡l)-fenil]-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-129); {3-[4-(2-am¡no-p¡r¡midin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-¡l]-4-metil-fenil}-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1 -il)-metanona (D-130); 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-piperazin-1-il-etil)-fen¡l]-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-il}-p¡rimid¡n-2-ilamina (D-131 ); 5-{2-morfolin-4-¡l-7-[3-(p¡peraz¡n-1-sulfon¡l)-fen¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-4-il}-pirim¡d¡n-2-ilam¡na (D-132); 5-{2-morfolin-4-¡I-7-[4-(piperaz¡n-1-sulfonil)-fenil]-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-il}-pirim¡din-2-¡lamina (D-133); 1-[4-(2-{3-[4-(2-amino-p¡rim¡din-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-il]-fen¡l}-et¡l)-piperazin-1 -il]-etanona (D-134); [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[213-d]p¡r¡mid¡n-7-carboxíli (D-135); 5-(7-{3-[2-(4-metansuIfon¡l-p¡perazin-1-¡l)-etil]-fenil}-2-morfol¡n-4-il-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-136); {4-[4-(2-amino-pir¡midin-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-il]-3-met¡l-fen¡l}-morfol¡n-4-¡l-metanona (D-137); {4-[4-(2-am¡no-p¡r¡midin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-il]-3-fluoro-fenilH4-etil-piperazin-1-¡l)-metanona (D-138); 4-[4-(2-am¡no-p¡rimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-rnetil-N-(2-morfo!in-4-il-etil)-benzamida (D-139); {4-[4-(2-am¡no-pirimid¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-516-dih¡dro-p¡rrolo[213-d]p¡rimidin-7-il]-3-f luoro-fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-140); {4-[4-(2-amino-p¡rimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-fen'il}-piperazin-1 -il-metanona (D-141 ); {4-[4-(2-amino-p¡rim¡d¡n-5-¡l)-2-morfoI¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il]-3-metil-fenil}-(4-metil-p¡perazin-1 -ii)-metanona (D-142); 1-[4-(2-{4-[4-(2-amino-pirimid¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il]-fenil}-etil)-piperaz¡n-1-il]-etanona (D-143); 5-(7-{4-[2-(4-metansulfon¡I-p¡perazin-1-il)-etil]-fen¡l}-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-144); {4-[4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-il]-3-fluoro-fenil}-[4-(2-hidroxi-et¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l]-metanona (D-145); {4-[4-(2-amino-pirim¡din-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-7-il]-3-metil-fenil}-(4-etil-p¡perazin-1 -N)-metanona (D-146); {4-[4-(2-am¡no-p¡rim¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-il]-3-met¡lrfen¡l}-[4-(2-hidroxi-et¡l)-piperazin-1-il]-metanona (D- 147); {3-[4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfor d]p¡r¡m¡din-7-il]-2-met¡l-fen¡l}-(4-met¡l-piperazin-1 -il)-metanona (D-148); 5-{7-[2-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-¡l- 6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il}-pirim¡d¡n-2-ilam¡na (D-149); 5-{7-[4-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-2-fluoro-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2 -d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilam'm (D-150); 5-{7-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-2-fluoro-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-151 ); 2-(4-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-il]-3-fluoro-bencensulfon¡l}-piperaz¡n-1-¡l)-etanol (D-152); {3-[4-(2-h¡drox¡-etil)-piperazin-1-il]-fen¡l}-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pinmidin-7-carboxilico (D-153); metil-(3-p¡peraz¡n-1-¡l-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-154); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxil (D-155); 1-(4-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5l6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-fluoro-bencil}-piperazin-1 -ii)-etanona (D-156); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2rmetil-fenil}-morfoiin-4-il-metanona (D-157); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metil-fenil}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-158); {3-[4-(2-am¡no-p¡rim¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-516-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-il]-2-metil-fen¡l}-[4-(2-hidrox¡-etil)-p¡perazin-1-il]-metanona (D- 159) ; metil-[4-(4-met¡l-piperaz¡n-1-¡l)-fen¡l]-am¡da de ácido 4-{2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-carbo (D- 160) ; metil-(4-piperaz¡n-1-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-di idro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-16 ); {4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-fen¡l}-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡di carboxilico (D-162); metil-fenil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-163); 5-{7-[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-164); 5-{7-[4-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-2-metil-fenil]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirirnidin-2-ilamina (D-165); 2-(4-{4-[4-(2-amino-p¡rimid¡n-5-il)-2-morfo!in-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-metil-bencensulfonil}-piperazin-1-il)-etanol (D- 166); 2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro- pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il]-piridin-2-ilamino}-etanol (D-167); 3-{4-[4-(2-am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡din-7-¡l]-fenil}-1-piperaz¡n-1-¡l-propan-1-ona (D-168); 3-{4-[4-(2-amino-pir¡mid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-il]-fenil}-1 -(4-et¡l-piperaz¡n-1 -il)-propan-1 -ona (D-169); 3-{4-[4-(2-amino-p¡r¡m¡din-5-¡l)-2-morfoü p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-¡l]-fen^ ona (D-170); 2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il]-fenil}-1-p¡peraz¡n-1-il-etanona (D-171 ); 2-{4-[4-(2-amino-pir¡m¡d¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-¡l]-fen¡l}-1 -piperazin-1 -il-etanona (D-172); 5-[7-(2-fluoro-5-morfolin-4-¡lmet¡l-fen¡l)-2-morfolin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l]-p¡rimid¡n-2-¡lamina (D-173); 5-(2-morfol¡n-4-il-7-o-tol¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2-ilam¡na (D-174); 5-{7-[2-fluoro-4-(piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-175); 5-{7-[2-met¡l-4-(piperazin-1-su!fonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-di idro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-176); metil-[3-(4-met¡l-piperaz¡n-1-¡l)-fenil]-am¡da de ácido 4-(2-amino- p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirim (D- 177); 5-[7-(3-met¡l-p¡ridin-2-il)-2-morfolin-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-4-¡l]-pirimid¡n-2-¡lamina (D-178); 4-[4-(2-amino-p¡nmid¡n-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-il]-N-[2-(2-h¡droxi-etox¡)-etil]-benzam¡da (D-179); o-tolilamida de ácido 4-(2-am¡no-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-7-carboxílico (D-180); (2-isopropil-fen¡l)-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-iI)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-181 ); 2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona (D-182); 2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona (D-183); 2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona (D- 84); 2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona (D-185); 2 3-[4-(2-amino-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-1-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etanon (D- 186) ; 2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-etanona (D- 187) ; 3-{4-[4-(2-amino-p¡r¡mid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-¡l]-fen¡l}-1-(4-met¡l-piperazin-1-il)-propan-1-ona (D-188); 3-{3-[4-(2-am¡no-pirim¡din-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-il]-fenil}-1-p¡peraz¡n-1-¡l-propan-1-ona (D- 89); 3-{3-[4-(2-amino-pirim¡d¡n-5-il)-2-morfo!¡n-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-7-¡l]-fen¡l}-1-(4-metil-piperazin-1-¡l)-propan-1-ona (D-190); 3-{3-[4-(2-am¡no-p¡r¡m¡din-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-¡l]-fen¡l}-1-(4-et¡l-piperaz¡n-1-¡l)-propan-1-ona (D-191 ); 3-{3-[4-(2-am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-il]-fenil}-1 -[4-(2-hidrox¡-etil)-piperazin-1 -il]-propan-1 -ona (D-192); 5-[7-(4-metil-pirid¡n-3-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-pirim¡din-2-¡lam¡na (D-193); (4-{metil-[3-(4-metil-p¡perazin-1-il)-propil]-am¡no}-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-p¡rimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-carboxílico (D-194); {3-[4-(2-am¡no-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-2-fluoro-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-195); 5-{7-{2-metil-4-(morfolin-4-sulfonil)-fenil]-2-morfol¡n-4-il-6,7- dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l}-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡na (D-196); 4- [4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[213-d]p¡rimid¡n-7-il]-3-fluoro-N-metil-N-{2-morfol¡n-4-¡l-et¡l)-benzamida (D-197); 5- {7-[2-fluoro-4-(morfol¡n-4-sulfonil)-fen¡l]-2-morfol¡n-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l}-pirim¡d¡n-2-ilam¡na (D-198); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol!n-4-il-516-dihidro-pirrolo[2)3-d]p¡rimid¡n-7-¡l]-p¡r¡din-2-¡l}-piperaz¡n-1-il-metanona (D-199); {4-[4-(2-amino-pir¡mid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il]-pirid¡n-2-il}-(4-rnetil-piperazin-1-¡l)-metanona (D-200); {4-[4-(2-amino-pirim¡d¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-7-¡!]-pirid¡n-2-il}-{4-etil-p¡peraz¡n-1 -il)-metanona (D-201 ); {4-[4-{2-am¡no-p¡rim¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-il]-p¡ridin-2-il}-[4-(2-h¡drox¡-etil)-piperaz¡n-1-il]-metanona (D-202); {3-[4-(2-am¡no-p¡rim¡din-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-fluoro-fenil}-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-203); 5-[7-(1-metil-1 H-¡midazol-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-piirolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-204); 4-[4-(2-amino-p¡rimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5I6-dihidro-pirrolo[213-d]pirimidin-7-il]-3,N-dimetil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (D-205); {4-[met¡l-(2-morfol¡n-4-il-etil)-am¡no]-fen¡l}-am¡da de ácido 4-(2- am¡no-p¡rim¡d¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-7- carboxílico (D-206); {4-[metil-(3-morfol¡n-4-il-prop¡l)-am¡no]-fen¡l}-amida de ácido 4-(2-am¡no-p¡rim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-207); [4-(3-morfolin-4-¡l-prop¡lamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbox (D-208); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencensulfonamida (D-209); o-tolilamida de ácido 4-(2-amino-pirirnidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotióico (D-210); 4-[4-(2-amino-pir¡midin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencensulfonamida (D-211 ); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-ii)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirroIo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,N-dimetil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencensulfonamida (D-212); (2-etil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoliri-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-carboxílico (D-213); (2-propil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfoIin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-214); (2,6-difIuoro-fenil)-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-¡l-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carboxílico (D-215); fenilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotióico (D-2 6); (2-cloro-fen¡l)-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-¡!-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carboxílico (D-217); [2-met¡l-5-(morfol¡n-4-carbon¡l)-fenil]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dih^ (D- 218) ; [2-metil-4-(morfol¡n-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin.-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-c^ (D- 219) ; [2-rnetil-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi carboxílico (D-220); [4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoiin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi carboxílico (D-221 ); (2-fiuoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotióico (D-222); [2-metil-5-(4-metil-piperazin-1 -carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]piri carboxílico (D-223); [5-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-metíl-fenil]-amida de ácido 4-(2- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pírrolo[2,3-d]pirim carboxílico (D-224); (2,6-d¡fluoro-fen¡l)-am¡da de ácido 4-(2-am¡no-pirim¡din-5-il)-2-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-dlpirinnidin- -carbotióÍco (D-225); metil-(3-morfolin-4-¡l-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-226); metil-{3-[rnetil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid'm carboxílico (D-227); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-pirid¡n-3-il}-morfolin-4-il-metanona (D-228); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-3-il}-(4-met¡l-piperazin-1-¡l)-metanona (D-229); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il]-piridin-3-il}-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-230); [4-(4-metil-piperaz¡n-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carb^ (D- 231) ; [4-(4-et¡l-p¡perazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-p¡rimidin-5-¡l)-2-morfo!¡n-4-il-5,6-dihidro-pi (D- 232) ; [3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro^ (D- 233) ; 4-[4-(2-amino-p¡rimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[213-d]pirimid¡n-7-il]-3-met¡l-benzonitrilo(D-234); [3-(4-et¡l-p¡peraz¡n-1-carbonil)-fenil]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbottó (D-235); [2-metil-5-(4-metil-p¡peraz¡n-1-carbon¡l)-fen¡I]-amida de ácido 4-(2-amino-p¡rimid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,^ carbotióico (D-236); (2-metil-5-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carboxilico (D-237); [2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim carboxílico (D-238); [5-{4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-di ^ (D-239); (2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-ii-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-240); [2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-i^ carboxílico (D-241 ); [4-(4-etil-piperaz¡n-1-il)-2-met¡l-fen¡l]-amida de ácido 4-(2-amino-p¡rimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡ri-7-carboxíl¡co (D- 242) ; [2-met¡l-3-(morfol¡n-4-carbon¡l)-fenil]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-piYroio[2,3-d]pirimidin-7-carb (D- 243) ; l2-metil-3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡mi^ carboxilico (D-244); [3-{4-et¡l-piperazin-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-245); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5>6-dihidro-pirrolo[2I3-d]pirimidin-7-il]-3-metil-fenilH(2R,6S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanon (D-246); [3-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotió (D-247); 5 7-[5-(morfolin-4-sulfonil)-piridin-3-il]-2-morfoiin-4-il-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirirriidin-2-ilamina (D-248); 5-{7-[5-(4-rnetil-piperazin-1-sulfonil)-p¡ridin-3-il]-2-morfolin-4-il 6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-249); 5-{7-[5-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-250); [4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pir¡m¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbot¡ó¡co {D-251); [2-metil-4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirim¡din-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotió (D-252); [2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin^ carbotióico (D-253); [4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotióico (D-254); [2-metil-5-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5iil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2I3-d]pirimidin-7-carbotiói^ (D-255); [2,6-difluoro-4-{4-metii-p¡perazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pi carboxílico (D-256); [2,6-difluoro-4-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimi carboxílico (D-257); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-il]-3-metil-N-p¡rid¡n-4-il-benzamida (D-258); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il]-3-met¡l-N-pirid¡n-4-¡lmetil-benzam¡da (D-259); 4-metiI-5-(2-morfol¡n-4-il-7-pir¡d¡n-3-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-p¡r¡mid¡n-2-ilam¡na (D-260); 4-metil-5-(2-rnorfolin-4-il-7-piridin-4-iI-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-pir¡midin-2-¡lamina (D-261 ); bencil-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-7-carbox¡l¡co (D-262); metil-fenetil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-263); 4- [4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-264); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-265); 5- {7-[4-(4-etil-piperaz¡n-1-¡lmetil)-fenil]-2-morfol¡nr4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-266); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morf d]pirimid¡n-7-il]-3-metil-fenil}-pirrolidin-1-il-metanona (D-267); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-metil-fenil}-piperidin-1-il-metanona (D-268); {3-[4-(2-am¡no-pirim¡d¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-amida de ácido 4-metil-p¡perazin-1-carboxílico (D-269); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-nriorfolin-4-il-5I6-dihidro-pirrolo[2I3-d]p¡rimidin-7-¡l]-3-fluoro-N-t¡azol-2-il-benzamidá (D-270); 4-[4-(2-amino-pirim¡din-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5I6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-¡l]-3-fluoro-N-pir¡din-4-¡lmet¡l-benzam¡da (D-271); {4-[4-(2-amino-p¡rimid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-il]-3-met¡l-fen¡l}-azepan-1-il-metanona (D-272); (2,6-d¡fluoro-4-morfolin-4-¡l-fen¡l)-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-^^ (D-273); (2-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-274); (pirid¡n-3-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-7-carboxílico (D-275); (4-metil-p¡ridin-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-carboxíiico (D-276); N- 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-isonicotinamida (D-277); {4-[4-(2-amino-p¡rim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-p¡ridin-2-il-piperazin-1-il)-metanona (D-278); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-279); (2-metil-2H-p¡razol-3-¡l)-am¡da de ácido 4-(2-am¡no-pir¡mid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxiHco (D-280); (5-met¡l-2-fen¡l-2H-p¡razol-3-¡l)-am¡da de ácido 4-(2-arnino-pirimidin-S-il^-moilOrin^-il-S.e-d^ (D-281 ); 4-[4-(2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l]-N-piridin-2-ilmetil-benzam¡da (D-282); (2,6-dimetil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[213-d]pirimidin-7-carboxilico (D-283); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-pirimid¡n-2-il-piperazin-1-il)-metanona (D-284); {4-[4-(2-amino-p¡rim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanona (D-285); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-meta (D-286); 3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-bencilamida de ácido 4-(2-amino- p¡rimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-carboxí (D-287); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-metil-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-metanona (D-288); [2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2- amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-iI-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidi carbotióico (D-289); [5-{4-etil-piperaz¡n-1-¡l)-2-met¡l-fenil]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-¡I)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-carbot¡óico (D-290); [2-met¡l-4-(4-metil-p¡peraz¡n-1-il)-fen¡l]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5^ carbotióico (D-291); [4-{4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro^ (D- 292) ; 4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-bencilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-car^ (D- 293) ; {2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbon¡l)-fenil]-etil}-amida de ácido 4-(2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin carboxilico (D-294); metil-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-etii}-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-295); 5-(7-{4-[2-{4-metil-piperazin-1-sulfonil)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilam (D-296); metil-[4-(4-metil-p¡perazin-1-carbonil)-bencil]-amida de ácido 4- (2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡iTolo[2,3-d]pirim¡^ carboxilico (D-297); met¡l-[3-(4-metil-piperaz¡n-1-carbonil)-benc¡l]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirim¡din-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-carboxilico (D-298); (4-dietilamino-2-met¡l-fenil)-am¡da de ácido 4-(2-am¡no-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carboxílico (D-299); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-ÍI)-2-morfolin-4-il-5>6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-il]-4-metoxi-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-300); 4-[4-(2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-metil-N-piridin-3-ilmetii-benzamida (D-301); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-302); 3-[4-(2-am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-303); 3- [4-(2-amino-p¡rimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-¡l]-4-metil-N-(2-pir¡d¡n-3-il-etil)-benzamida (D-304); 4- [4-(2-am¡no-pirimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2>3- d]pir¡m¡d¡n-7-il]-3-fluoro-N-pir¡din-3-¡lmetil-benzam¡da (D-305); 4-[4-(2-amino-p¡rim¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3- d]pirim¡d¡n-7-¡l]-3-fluoro-N-(2-pir¡din-3-¡l-et¡l)-benzamic!a (D-306); {4-[4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimid¡n-7-¡l]-fen¡l}-(4-morfolin-4-il-p¡perid¡n-1-il)-metanona (D-307); {4-[4-(2-amino-pinmidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimid¡n-7-il]-3-fluoro-fen¡l}-(4-morfol¡n-4-¡l-piperidin-1-¡l)-metanona (D-308); {4-[4-(2-amino-p¡rim¡din-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirjmidin-7-ii]-3-cloro-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-309); {S-^^-amino-pirimidin-S-il^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-d]p¡r¡midin-7-¡l]-4-cloro-fenil}-morfol¡n-4-¡l-metanona (D-310); {4-[4-(2-am¡no-p¡rim¡din-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-7-¡l]-3-met¡l-fenil}-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-metanona (D-311 ); (4-met¡l-bifen¡l-3-¡l)-am¡da de ácido 4-(2-amino-p¡rim¡din-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxinco (D-312); (2-metil-5-piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5F6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-313); 5-[2-morfoiin-4-il-7-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l]-pirimidin-2-ilamina (D-314); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2>3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-fenil}-(4-piridin-3-ilmetil-piperaz¡n-1-il)-met^ (D-315); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-il]-3-fluoro-fen¡l}-(4-pirid¡n-4-¡lmet¡l-piperaz¡n-1-¡l)-metanona (D- 316); 4-[4-(2-amino-pirim¡d!n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3- d]pirimidin-7-¡l]-N-metil-N-pirid¡n-3-¡lmet¡!-benzamida (D-317); 4-[4-(2-amino-pir¡m¡din-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-318); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-il]-N-metil-N-(2-p¡rid¡n-3-il-et¡])-benzamida (D-319); 4- [4-(2-am¡no-p¡rimid¡n-5-i!)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-3-fluoro-N-met¡l-N-(2-pirid¡n-3-¡l-etil)-benzam¡da (D-320); {4-[4-(2-am¡no-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il]-fenil}-{4-piridin-3-¡lmet¡l-p¡perazin-1 -il)-metanona (D-321 ); {4-[4-(2-am¡no-pir¡m¡d¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il]-fenilH4-p¡rid¡n-4-¡lmetil-p¡peraz¡n-1-il)-metanona (D-322); 5- (2-morfol¡n-4-il-4-piridin-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-il)-pirimidin-2-ilamina (D-323); {6-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-7-¡l]-naftalen-2-¡l}-(4-met¡l-piperazin-1-¡l)-metanona (D-324); 5-{7-[3-fluoro-4-(4-met¡l-p¡perazin-1-ilmet¡l)-fen¡l]-2-morfolin-4-il-6J-dih¡dro-5H-pinrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-4-ii}-p¡rimidin-2-ilam¡na (D-325); 5-{7-[2-fluoro-4-(4-metil-p¡peraz¡n-1 -ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-326); 5-{2-morfolin-4-¡l-7-[4-(4-propil-piperaz¡n-1-ilmet¡l)rfenil]-6,7- d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-4-il}-p¡r¡m¡d¡n-2-ilamina (D-327); 5-{7-[4-(4-¡sopropil-piperazin-1-¡lmet¡l)-fenil]-2-morfolin-4-¡l-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-328); 5-(7-{4-[4-(2-fluoroetil)-piperazin-1-¡lmetil]-fen¡l}-2-morfolin-4-il- 6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-p¡r¡m¡d¡n-2-ilamina (D-329); 5-(7-{4-[4-(4-fluorobutil)-piperazin-1-¡lmet¡l]-fenil}-2-morfolin-4-il-6J-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l)-p¡rim¡din-2-ilamina (D-330); 5-(2-morfolin-4-¡l-7-{4-[4-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)piperazin-1-ilmetil]-fen¡l}-6,7-d¡h¡dro-5H-pirTolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}-p¡rim¡d¡n-2-ilam¡na (D-332); 5-{7-[6-(4-metil-p¡perazin-1-¡lmet¡l)naftalen-2-il]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-333); 5-{7-[4-(4-eíil-p¡peraz¡n-1-¡lmetil)-fenil]-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l}-pirim¡din-2-¡lamina (D-334); 5-[7-(2-fluoro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dihidro-SH-pirroloP.S-dlpirimidin^-iQ-pirimidin^-üamina (D-335) 4-(3-et¡laminocarbon¡!ox¡fen¡l)-2-(morfol¡n-4-il)-7-(piridin-4-¡l)-6,7-dihidro-SH-pirrolo^.S-djpirimidina (E-01 ); 4-(3-metilaminocarbonilox¡fenil)-2-(morfol¡n-4-¡l)-7-(p¡ridin-4-¡l)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pinmidina (E-02); 4-(3-acetox¡fenil)-2-(morfolin-4-¡l)-7-(piridin-4-il)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidina (E-03); 2-morfol¡n-4-il-7-p¡ridin-4-il-4-[3-(2-pirid¡n-2-iletoxi)fenil]-6t7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡na (E-04); 2-morfol¡n-4-¡l-7-piridin-4-¡l-4-[3-(3-p¡ridin-3-il-propox¡)-fenil]-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡na (E-05); 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-[3-(piridin-4-ilmetoxi)-fenil]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡na (E-06); 3-(2-morfolin-4-¡l-7-piridin-4-il-6>7-di idro-5H-pirroloí2,3-d]p¡r¡midin-4-il)benzon¡trilo (E-07); 3-(2-morfol¡n-4-¡!-7-p¡rid¡n-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[213-d]p¡rimid¡n-4-¡l)bencilamina (E-08); N-[3-(2-morfol¡n-4-il-7-p¡ridin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l)benc¡l]acetamida (E-9); 5-(2-morfol¡n-4-il-7-p¡rid¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-pirrol.o[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il)-2-pirrolid¡n-1-ilmetilfenol (E-10); 2- d¡etilaminom6t¡l-5-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-il)fenol (E-11 ); 5-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2-piperidin-1 -ilmetil-fenol (E-12); 3- (2-morfolin-4-'il-7-p¡rid¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-il)-fenilamina (F-01); metüéster de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidiri-4-il)-benzóico (G-01); etiléster de ácido 3-(2-morfolin-4-¡l-7-pir¡d¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benz0ico (G-02); ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirro!o[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-03); ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[213-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-04); N-(2-dimetilaminoetil)-3-(2-morfolin-4-¡l-7-p¡ridin-3-il-6,7-dito V v-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-¡l)-benzamida (G-05); N-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡ridin-3-il-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rro!o[2,3-d]pir¡midin-4-¡l)-benzamida (G-06); 3-(2-morfolin-4-il-7-p¡r¡din-3-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-¡l)-N-(2-p¡rid¡n-3-¡l-etil)-benzamida (G-07); N-metil-3-(2-morfolin-4-¡l-7-p¡ridin-3-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il)-benzamida (G-08); 3-(2-morfol¡n-4-¡!-7-p¡ridin-3-¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-piridin-3-ilmetiI-benzamida (G-09); N-(2-dimetilamino-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-benzamida (G-10); 3-(2-morfolin-4-il-7-pir¡d¡n-3-il-6,7-dihidro-5H-pirroto[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2-piridin-4-il-etil)-benzamida (G-11 ); N-(2-carbamo¡l-et¡l)-3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-pirid¡n-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il)-benzamida (G-12); N-(2-morfolin-4-¡l-etil)-3-(2-morfolin-4-¡l-7-pir¡d¡n-3-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-il)-benzam¡da (G- 3); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l)-N-(2-pir¡din-3-il-et¡l)-benzam¡da (G-14); N-'isobutil-3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡r¡din-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-¡l)-benzamida (G-15); 3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡r¡d¡n-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-pindin-3-ilmetil-benzamida (G-16); 3-(2-morfolin-4-¡l-7-pirid¡n-3-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-¡l)-N-prop¡l-benzamida (G-17); 3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-pirid¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-¡l)-N-propil-benzam¡da (G-18); 3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-pirid¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[213-d]pirimidin-4-¡l)-N-(2-p¡r¡din-4-¡l-etil)-benzamida (G-19); N-benc¡l-3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-piridin-3-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l)-benzamida (G-20); N-(2-metox¡-et¡l)-3-(2-morfolin-4-¡l-7-p¡ridin-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-benzam¡da (G-21 ); N-(2-morfol¡n-4-¡l-etil)-3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-pir¡d¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-22); N-carbamo¡lmet¡l-3-(2-morfolin-4-¡l-7-piridin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-il)-benzamida (G-23); N-(2-carbamo¡l-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-pir¡d¡n-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-il)-benzamida (G-24); 3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡rid¡n-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il)-N-fenetil-benzamida (G-25); N-¡sobut¡l-3-(2-morfolin-4-il-7-p¡r¡d¡n-3-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l)-benzamida (G-26); 2- d¡metilamino-et¡léster de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benz0ico (G-27); 3- (2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-28); clorhidrato de metiléster de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il- GJ-dihidro-SH-pirrolop.S-dlpirimidin^-ilJ-benzóico (G-29); N-(2-d¡metilamino-etil)-4-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-30); 3- (2-morfolin-4-'il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-3 ); metiléster de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-4-il)-benzóico (G-32); 4- (2-morfo!in-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-33); N-(2-morfolin-4-il-etil)-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro^ 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-34); N-(2-morfolin-4-il-etil)-4-(2-morfolin-4-il-7-pirid in-4-il-6 , 7-dihid ro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-35); 4-(2-morfolin-4-il-7-p¡r¡din-3-ii-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-36); 2-dimetilamino-etiléster de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-benzóico (G-37); sal de ácido trifluoroacetico de N,N-dimetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6 -dihidro-5H-pirrolo[2 -d]pir¡midin-4-il)-berizamida (G-38); sal de ácido trifluoroacetico de N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirirriidin-4-il)-benzamida (G-39); sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirTolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-fenil-benzamida (G-40); sal de ácido trifluoroacético de N-(3-dimetilamino-prop¡l)-3-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2p3-d]pirimi (G-41 ); sal de ácido trifluoroacético de N-carbamoilmetil-3-(2-morfolin-4 ¡l-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-p¡rroio[2 -d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-42); sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4-¡l-7-piridin-3-¡l-6,7 dihidro-5H-piiTolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-N-fenil-benzamida (G-43); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-fenetil-benzamida (G-44); N-(2-metoxi-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H^ pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-benzamida (G-45); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2-piperidin-1 -i etil)-benzamida (G-46); N-(3-hidroxi-prop¡l)-3-{2-rnorfol¡n-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-47); N-(1-metil-butil)-3-(2-rnorfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-48); N-(2-metoxi-et¡l)-N-met¡l-3-(2-morfolin-4-il-7-pirid¡n-3-¡l-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-49); (4-metil-piperazin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-3-¡l-6,7-d¡h¡clro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-4-il)-fen¡l]-metanona (G-50); (4-hidroxi-p¡per¡d¡n-1-¡l)-[3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-3-¡l-6,7-dih¡dro-5H-p¡rroIo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-fen¡l]-metanona (G-51); N-(3,3-dimetil-but¡l)-3-(2-morfol¡n-4-il-7-pirid¡n-3-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-52); N-ciclopropilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7-pir¡din-3-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-¡l)-N-propil-benzamida (G-53); N-((S)-2-hidrox¡-1-fenil-et¡l)-3-(2-morfolin-4-il-7-p¡rid¡n-3-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-¡l)-benzamida (G-54); N-(3-morfolin-4-il-prop¡l)-3-(2-morfol¡n-4-il-7-p¡rid¡n-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-55); N-(3-d¡metilam¡no-prop¡l)-3-(2-morfol¡n-4-il-7-pirid¡n-3-il-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d3pirimid¡ri-4-il)-benzam'ida (G-56); 3-(2-morfol¡n-4-il-7-p¡ridin-3-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-N-p¡ridin-4-¡lmet¡l-benzamida (G-57); N-ciclohex¡lmetil-3-(2-morfol¡n-4-il-7-p¡rid¡n-3-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-58); N-(2-dietilamino-et¡i)-3-(2-morfolin-4-¡l-7-p¡ridin-3-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-il)-benzam¡da (G-59); sal de ácido trifluoroacetico de N-isopropil-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-piiTolo[2 -d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-60); sal de ácido trifluoroacetico de N-isobutil-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-3-il-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-61 ); N-etii-N-(2-hidroxi-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro^ 5H-pirrolo[213-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-62); sal de ácido trifluoroacetico de (3-hidroxi-pirrolidin-1-jl)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4^ metanona (G-63); N-indan-2-il-3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-3-¡]-6>7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-64); azet¡din-1-il-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-sal de ácido trifluoroacético de 4-il)-fenil]-metanona (G-65); (4-etil-piperazin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-66); N,N-dietil-3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-3-il-6.7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-67); sal de ácido trifluoroacético de ((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)- [3-(2-morfolin-4-¡l-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimW metanona (G-68); [3-(2-morfolin-4-¡l-7-piridin-3-il-617-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-fenil]-(4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -il)-metanona (G-69); sal de ácido trifluoroacetico de (3-hidroxi-piperidin-1-il)-[3-(2-morfol¡n-4-N-7-piridin-3-¡l-6J-d¡hidro-^^ metanona (G-70); N-ciclopentil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-71); (2,5-dihidro-pirrol-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-72); [3-(2-morfolin-4-iI-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona (G-73); N-ciclohexil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-74); (2,6-d¡metN-morfolin-4-il)-[3-(2-morfolin-4-¡l-7-pirid¡n-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil)-metanona (G-75); sal de ácido trifluoroacetico de N-metil-N-(3-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-d¡hidro (G-76); sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dimetilamino-etil)-N-etil-3-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-3-il-6J-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i (G-77); azetid¡n-1-il-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-78); N-(3-hidroxi-propil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-79); N-c¡clopentil-3-(2-morfol¡n-4-tl-7-pir¡din-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡din-4-¡l)-benzam¡da (G-80); sal de ácido trifluoroacético de {3-hidroxi-p¡rrolidin-1 -il)-[3-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-¡l-6 -dih¡dro metanona (G-81); N-(2-metoxi-etil)-N-metil-3-(2-morfol¡n-4-il-7-pir¡din-4-il-6,7-dihidro-5H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-82); (4-metil-piperazin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-pir¡din-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-83); sal de ácido trifluoroacético de (4-hidroxi-piperidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-pir¡din-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il^ metanona (G-84); N-metil-N-(3-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-85); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (G-86); (4-etil-piperazin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-¡l-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-87); sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dietilamino-etil)-3-(2- morfolin-4-il-7-pir¡din-4-il-6J-dihidro-5H-pirTolo[2,3-d]pirimidin-4-i (G-88); sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin^ benzamida (G-89); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (G-90); 3-(2-morform-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida (G-91 ); N-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-92); N-indan-2-il-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-93); (3-hidroxi-piperidin-1-il)-[3-(2-rnorfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-94); sal de ácido trifluoroacético de 7-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (H-01 ); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3-hidroxi-propilamino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin^ (H-02); 3-{7-[2-(isobutil-metil-amino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-ii-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-03); 3-{7-[2-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihid 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-04); 4'-[4-(3-h¡drox¡-fenil)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,4 ,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-ol (H-05); 4-[4-(3-hidrox¡-fen¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-i d¡hidro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-7-¡l]-pir¡din-2-ol (H-06); 1-(4-{4-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-¡l]-p¡ridin-2-il}-p¡perazin-1-¡l)-etanona (H-07); sal de ácido trifluoroacetico de 3-{7-[2-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-4-¡l]-2-morfolin-4-¡l-6J-d¡hidro-^^ (H-08); sal de ácido trifluoroacetico de 3-{7-[2-(2-hidroxi-propilamino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pÍrrolo[2,3-d]pirimidin- (H-09); sal de ácido trifluoroacetico de 3-{7-[2-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il^ fenol (H-10); 4,-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfoIin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-3-ol (H-11 ); 3-{7-[2-(3-dimetilamino-propilamino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il^ 6 -dihidro-SH-pin-olo^^-djpirimidin^-ilHenol (H-12); sal de ácido trifluoroacetico de 3-{7-[2-(3-hidroxi-propilamino)- pirid¡n-4-il]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H^^ (H- 13); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-hidroxi-et¡l)-rnetil-amino]-p¡r¡d¡n-4-il}-2-morfolin-4-'^ fenol (H-14); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-metoxi-et¡l)-rnetil-amino]-piridin-4-il}-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pi fenol {H-15); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-dimetilamino-etil)-etil-amino]-piridin-4-il}-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim fenol (H-16); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-((R)-2-hidroxirnetil-pirrolidin-1-il)-pirid¡n-4-¡l]-2-morfoK^^ il}-fenol (H-17); sal de ácido trifluoroacético de 3-[2-morfolin-4-il-7-(4-pirrolid¡n-1-il-S^.S.e-tetrahidro^H-tl ^lbipiridinil^'H-e -dihidro-SH-pirrolop.S-d]pirimidin-4-il]-fenol (H-18); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(ciclohexilmetil-amino)-piridin-4-iI]-2-morfolin-4-il-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i^^ (H- 19) ; sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3,3-dimetil-butiramino)- pir¡din-4-¡l]-2-morfolin-4-il-6 -di» (H- 20) ; 3-{7-[2-(isobutil-metil-amino)-piridin-4-¡l]-2-morfolin-4-il-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-21 ); 3-(7-{2-[metil-(3-metil-butil)-am¡no]-p¡r¡d¡n-4-il}-2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H-22); 1-{4-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-il]-piridin-2-¡l}-pirrolid¡n-3-ol (H-23); sal de ácido trifluoroacético de 3-{2-morfolin-4-il-7-[2-(4-fen¡l-piperaz¡n-1-¡l)-pirid¡n-4-il]-6J-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l}-fenol (H-24); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri fenol (H-25); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-67-dihidro-5H-piro^ (H- 26) ; sal de ácido trifluoroacético de 3-{2-morfolin-4-il-7-[2-(3-morfolin-4-il-prop¡Iamino)-p¡ridin-4-¡l]-67-dihtá^ (H- 27) ; sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-{indan-2-ilamino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-28); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolot2,3-d]pirimidi (H-29); sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(2-ciclohexilamino-pirid¡n-4- il)-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (H-30); 5-[2-morfolin-4-il-7-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-6,7-dihidro-5Dp¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il]-pir¡mid¡n-2-¡lam¡na (H-31 ); 5-[7-(2-dimet¡lam¡noetoxi-pir¡din-4-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (H-32); N-{4-[4-(2-am¡no-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-il]-p¡r¡din-2-il}-N,N',N'-trimet¡l-propan- ,3-diamina (H-33); 5-{7-[2-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirim¡din-2-ilamina (H-34); {4 4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipirid¡nil-4-il}-dimetil-amina (H-35); 5-{7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (H-36); N-{3-[4-(2-am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida (1-01 ).

Ejemplo -1-C-48 Ejemplo -1-C-49 Ejemplo (C-50) 1-C-50 Ejemplo -1-C-51. 15 20 20 Además, los ejemplos de compuestos preferidos entre los compuestos de fórmula (I) de la presente invención incluyen los siguientes números de compuestos: A-01 , A-02, A-03, A-04, A-09, A-10, A-11 , A-12, A- 13, A-14, A-15, A-16, A-17, A-18, A-19, A-20, A-2 , A-22, A-23, A-24, A-32, A- 33, A-37, A-38, A-39, A-41 , A-42, A-43, A-44, A-45, A-46, A-48, A-49, A-50, A- 51 , A-52, A-53, B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-06, B-07, B-08, B-09, B-13, B- 15, B-17, B-18, B-19, B-20, B-21 , B-22, B-23, B-25, B-27, B-29, B-31 , B-32, B- 33, B-35, B-36, B-42, B-46, B-52, B-53, B-55, C-01 , C-02, C-04, C-05, C-06, C-08, C-09, C-10, C-11 , C-12, 13, C-14, C-15, C-16, C-17, C-18, C-19, C-20, C-21 , C-22, C-23, C-24, C-25, C-26, C-27, C-28, C-29, C-30, C-31 , C-32, C- 33, C-34, C-35, C-36, C-37, C-38, C-39, C-40, C-41 , C-42, C-44, C-45, C- 46.C-47, C-48, C-49, C-50, C-51 , C-52, C-53, C-55, C-56, C-57, D-01 , D-02, D-03, D-04, D-05, D-06, D-07, D-08, D-09, D-10, D-11 , D-12, D-13, D-14, D- 15, D-16, D-17, D-18, D-19, D-20, D-21 , D-22, D-23, D-24, D-25, D-26, D-27, D-28, D-29, D-30, D-31 , D-32, D-33, D-34, D-35, D-36, D-37, D-38, D-39, D-40, D-41 , D-42, D-43, D-44, D-45, D-46, D-47, D-48, D-49, D-50, D-51 , D-52, D-53, D-54, D-55, D-56, D-57, D-58, D-59, D-60, D-61 , D-62, D-63, D-64, D-65, D-66, D-67, D-68, D-69, D-70, D-71 , D-72, D-73, D-74, D-75, D-76, D-77, D-78, D-79, D-80, D-81 , D-82, D-83, D-84, D-85, D-86, D-87, D-88, D-89, D-90, D-91 , D-92, D-93, D:94, D-95, D-96, D-97, D-98, D-99, D-100, D-101, D-102, D-103, D-104, D-105, D-106, D-107, D-108, D-109, D- 10, D-111 , D-112, D-113, D-114, D-115, D-116, D-117, D-118, D-119, D-120, D-121 , D-122, D-123. D-124, D-125, D-126, D-127, D-128, D-129, D-130, D-131 , D-132, D-133, D-134, D-135, D-136, D-137, D-138, D-139, D-140, D-141 , D-142, D-143, D-144, D-145, D-146, D-147, D-148, D-149, D-150, D-151 , D-152, D-153, D-154, D-155, D-156, D-157, D-158, D-159, D-160, D-161 , D-162, D-163, D-164, D-165, D-166, D-167, D-168, D-169, D-170, D-171 , D-172, D-173, D-174, D-175, D-176, D-177, D-178, D-179, D-180, D-181 , D-182, D-183, D-184, D-185, D- 186, D-187, D-188, D-189, D-190, D-191 , D-192, D-193, D-194, D-195, D-196, D-197, D-198, D-199, D-200, D-201 , D-202, D-203, D-204, D-205, D-206, D- 207, D-208, D-209, D-210, D-211 , D-212, D-213, D-214, D-215, D-216, D-217, D-218, D-219, D-220, D-221 , D-222, D-223, D-224, D-225, D-226, D-227, D- 228, D-229, D-230, D-231 , D-232, D-233, D-234, D-235, D-236, D-237, D-238, D-239, D-240, D-241 , D-242, D-243, D-244, D-245, D-246, D-247, D-248, D- 249, D-250, D-251 , D-252, D-253, D-254, D-255, D-256, D-257, D-258, D-259, D-260, D-261 , D-262, D-263, D-264, D-265, D-266, D-267, D-268, D-269, D- 270, D-271 , D-272, D-273, D-274, D-275, D-276, D-277, D-278, D-279, D-280, D-281 , D-282, D-283, D-284, D-285, D-286, D-287, D-288, D-289, D-290, D-291 , D-292, D-293, D-294, D-295, D-296, D-297, D-298, D-299, D-300, D-301 , D-302, D-303. D-304, D-305, D-306, D-307, D-308, D-309, D-310, D-311 , D-312, D-313, D-314. D-315, D-316, D-317, D-318, D-319, D-320, D-321 , D-322, D-323, D-324, D-325, D-326, D-327, D-328, D-329, D-330, D-332, D-333, D-334, D-335, E-01 , E-02, E-03, E-04, E-05, E-07, F-01 , G-01 , G-03, G-05, G-06, G-07, G-08, G-09, G-10, G-11 , G-12, G-13, G-27, G-28, G-29, G-40, G-42, G-43, G-44, G-45, G-47, G-48, G-49, G-50, G-51 , G-52, G-53, G-54, G-55, G-56, G-57, G-58, G-59, G-60, G-6 , G-62, G-63, G-64, G-65, G-66, G-67, G-68, G-69, G-70, G-71 , G-72, G-73, G-74, G-75, G-76, G-77, G-78, G-80, G-81 , G-82, G-83, G-84, G-85, G-87, G-89, G-91 , G-92, G-93, G-94, H-02, H-03, H-04, H-05, H-06, H-07, H-08, H-09, H-10, H-11 , H- 2, H-13, H-14, H-15, H- 6, H- 17, H-18, H-19, H-20, H-21 , H-22, H-23, H-24, H-25, H-26, H-27, H-28, H-29, H-30, H-31 , H-32, H-33, H-34, H-35, H-36, 1-01. Además, los ejemplos de compuestos más preferidos entre los compuestos de fórmula (I) de la presente invención incluyen los siguientes números de compuestos: A-01 , A-03, A-09, A-10, A-11 , A-13, A-14, A-16, A- 17, A-18, A-19, A-20, A-32, A-33, A-41 , A-42, A-43, A-44, A-45, A-46, A-48, A- 49, A-50, A-51, A-52, A-53, B-01 , B-02, B-03, B-04, B-05, B-08, B-09, B-18, B- 22, B-23, B-25, B-27, B-29, B-32, B-33, B-35, B-36, B-52. B-53, B-55, C-01 , C- 02, C^04, C-05, C-06, C-09, C-10, C- 1 , C-12, C-29, C-30, C-32, C-33, C-34, C-35, C-36, C-37, C-38, C-39, C-40, C-41 , C-42, C-44, C-45, C-46, C-47, C- 8, C-49, C-50, C-51, C-55, C-56, C-57, D-01, D-02, D-03, D-04, D-05, D-06, D-07, D-08, D-09, D-10, D-11, D- 2, D- 3, D- 4, D-15, D-16, D-17, D-18, D-19, D-20, D-2 , D-22, D-23, D-24, D-25, D-26, D-27, D-28, D-29, D-30, D-31, D-32, D-33, D-34, D-35, D-36, D-37, D-38, D-39, D-40, D-41, D-42, D-43, D-44, D-45, D-46, D-47, D-48, D-49, D-50, D-51, D-52, D-53, D-54, D-55, D-56, D-57, D-58, D-59, D-60, D-61, D-62, D-63, D-64, D-65, D-66, D-67, D-68, D-69, D-70, D-71, D-72, D-73, D-74, D-75, D-76, D-77, D-78, D-79, D-80, D-8 , D-82, D-83, D-84, D-85, D-86, D-87, D-88, D-89, D-90, D-91, D-92, D-93, D-94, D-95, D-96, D-97, D-98, D-99, D-100, D-101, D-102, D-103, D-104, D-105, D-106, D-107, D-108, D-109, D-110, D- 11, D-112, D- 13, D-1 4, D-1 5, D-116, D-1 7, D-118, D- 19, D-120, D- 21, D- 22, D-123, D-124, D-125, D-126, D- 27, D-128, D- 29, D-130, D-131, D-132, D- 33, D- 34, D-135, D- 36, D-137, D-138, D- 39, D-140, D-141, D- 42, D-143, D-144, D- 45, D-146, D-147, D-148, D-149, D-150, D-151, D-152, D-153, D-154, D- 55, D-156, D-157, D-158, D-159, D-160, D- 6 , D-162, D-163, D-164, D-165, D-166, D- 67, D-168, D-169, D-170, D-171, D-172, D-173, D-174, D-175, D-176, D-177, D-178, D-179, D-180, D- 81, D-182, D- 83, D-184, D-185, D- 86, D-187, D-188, D-189, D-190, D-191, D-192, D-193, D-194, D-195, D-196, D-197, D- 98, D-199, D-200, D-201, D-202, D-203, D-204, D-205, D-206, D-207, D-208, D-209, D-210, D-211, D-212, D-213, D-214, D-215, D-216, D-217, D-218, D-219, D-220, D-221, D-222, D-223, D-224, D-225, D-226, D-227, D-228, D-229, D-230, D-231, D-232, D-233, D-234, D-235, D-236, D-237, D-238, D-239, D-240, D-241 , D-242, D-243, D-244, D-245, D-246, D-247, D-248, D-249, D-250, D-251, D-252, D-253, D-254, D-255, D-256, D-257, D-258, D-259, D-260, D-261 , D-262, D-263, D-264, D-265, D-266, D-267, D-268, D-269, D-270, D-271 , D-272, D-273, D-274, D-275, D-276, D-277, D-278, D-279, D-280, D-281 , D-282, D-283, D-284, D-285, D-286, D-287, D-288, D-289, D-290, D-291 , D-292, D-293, D-294, D-295, D-296, D-297, D-298, D-299, D-300, D-301 , D-302, D-303, D-304, D-305, D-306, D-307, D-308, D-309, D-310, D-311 , D-312, D-313, D-314, D-315, D-316, D-317, D-318, D-319, D-320, D-321 , D-322, D-323, D-324, D-325, D-326, D-327, D-328, D-329, D-330, D-332, D-333, D-334, D-335, G-05, G-07, G-08, G-09, G-10, G-11 , G-27, G-49, G-51 , G-59, G-67, G-75, G-77, H-02, H-03, H-04, H-05, H-06, H-07, H-08, H-09, H-10, H-11 , H-12, H-13, H-14, H-15, H-16, H-17, H-18, H-20, H-21 , H-22, H-23, H-24, H-25, H-26, H-27, H-29, H-30, H-31 , H-32, H-33, H-34, H-35, H-36, 1-01. Además, los ejemplos de compuestos particularmente preferidos incluyen los siguientes números de compuestos: A-09, A-14, A-32, A-44, A-48, B-02, B-03, B-09, B-22, B-32, B-35, B-55, C-55, D-01 , D-02, D-03, D-16, D-17, D-18, D- 9, D-20, D-2 , D-22, D-23, D-24, D-25, D-26, D-42, D-95, D-101 , D-102, D-103, D-104, D-108, D-128, D-137, D-138, D-139, D-172, D-223, D-231 , D-237, D-242, D-264, D-265, D-273, D-286, D-290, D-307, D-318, D-325, D-326, D-327, D-328, D-329, D-330, D-332, D-333, D-334, G-05, G-27, H-12, H-32, K-34. Aunque pueden existir estereoisómeros y tautómeros para el compuesto de la presente invención, dependiendo del tipo de sustituyentes, en la presente invención se incluyen aislados o mezclas de estos isómeros.

Los estereoisómeros incluyen, por ejemplo, enantió meros, diastereómeros e isómeros geométricos cis y trans. Además, las formas racémicas y las otras mezclas de éstos se incluyen en estos isómeros. En particular, en la presente invención, el compuesto de fórmula (I) incluye estereoisómeros. Además, pueden existir varias formas tautoméricas, tales como formas de enol e ¡mina, formas ceto y enamina, y mezclas de éstas, para el compuesto de la presente invención y una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico. Los tautómeros están presentes en solución como una mezcla del conjunto de tautómeros. En las formas sólidas, uno de los tautómeros comúnmente es dominante. Aunque puede describirse uno de los tautómeros, en la presente invención se incluyen todos los tautómeros del compuesto de la presente invención. Más aún, en la presente invención se incluyen los atropisómeros de la presente invención. Los atropisómeros hacen referencia al Compuesto I, representado por la fórmula (I), que puede separarse en isómeros que tienen una rotación limitada. Además, el compuesto reivindicado en la presente invención, ya sea que se halle en forma libre o en forma de una sal aceptable para el uso farmacéutico, se incluye en la presente invención. No hay limitaciones particulares para esta "sal", siempre que forme una sal con el compuesto representado por la fórmula (I) reivindicado en la presente invención (también conocido como Compuesto I) y su sal aceptable para el uso farmacéutico, y sus ejemplos incluyen una sal ácida formada por el Compuesto I de la presente invención y un ácido, y una sal básica formada por el Compuesto I de la presente invención y una base. El ácido usado para preparar una sal aceptable para el uso farmacéutico del Compuesto I de la presente invención preferiblemente es uno que reacciona con el Compuesto I de la presente invención y forma una sal acida no tóxica. Los ejemplos de sales ácidas incluyen clorhidratos, bromhidratos, iodhidratos, nitratos, sulfatos, bisulfatos, fosfatos, fosfatos ácidos, acetatos, lactatos, citratos, citratos ácidos, tartratos, bitartratos, succinatos, oxalatos, malatos, fumaratos, gluconatos, malonatos, sacaratos, benzoatos, mandelatos, salicilatos, trifluoroacetatos, propionatos, glutaratos, metansulfonatos, etansulfonatos, bencensulfonatos, p-toluensulfonatos y 1 ,1 '-metilen-bis-2-hidroxi-3-naftoatos. La base usada para preparar una sal básica aceptable para el uso farmacéutico del Compuesto I de la presente invención preferiblemente es una que reacciona con el Compuesto I de la presente invención y forma una sal básica no tóxica. Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y sales de potasio, sales de metales alcalinos tórreos, tales como sales de calcio y sales de magnesio, sales de amonio, sales de adición de amina solubles en agua, tales como sales de N- metilglucamina, sales de amonio con un alcanol inferior, y sales derivadas de otras bases de aminas orgánicas aceptables para el uso farmacéutico.

Además, como el Compuesto I de la presente invención puede absorber humedad, puede tornarse pegajoso con la humedad y formar un hidrato si se lo deja expuesto al aire, estas sales se incluyen en la presente invención como sales del Compuesto I. Más aún, aunque el Compuesto I de la presente invención también puede absorber algunos tipos de solventes, lo que resulta en la formación de un solvato, estas sales también se incluyen en la presente invención como sales del Compuesto l.

PROCEDIMIENTO TIPICO PARA PRODUCIR EL COMPUESTO PE FORMULA (?¾ Aunque el compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) puede producirse de acuerdo con medios de síntesis orgánica convencionales, tales como el procedimiento indicado más adelante, el procedimiento de producción de compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención no se limita a éste. Además, en el procedimiento de producción indicado más adelante, en el caso en que los grupos definidos sean sometidos a una conversión química indeseable bajo las condiciones de procesamiento usadas, la producción podrá efectuarse usando un medio tal como la protección y la desprotección de los grupos funcionales, a menos que se indique específicamente lo contrario en la descripción. Un ejemplo de un procedimiento para seleccionar y también unir y eliminar grupos protectores es el método descrito en Greene and Wuts, "Protective Groups ¡n Organic Synthesis" (3a edición, Wiley-VCH, Inc., 1999), y estos métodos pueden usarse apropiadamente, dependiendo de las condiciones de la reacción. Además, según sea necesario, es posible cambiar el orden de los etapas de la reacción, tales como la introducción de los sustituyentes. Además, en el procedimiento de producción descrito más adelante, es posible obtener un producto deseado realizando una reacción de modificación de un grupo funcional en una etapa apropiada en una serie de etapas de reacción, una vez que se ha realizado la reacción con un material crudo que tenga un grupo funcional que sirva como precursor. La reacción del grupo funcional puede efectuarse de acuerdo con el método descrito, por ejemplo, en Smith and arch, "March's Advanced Organic Chemistry" (5a edición, Wiley-VCH, Inc., 2001 ) o Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations" (VCH Publishers, Inc., 1989). Es posible usar productos disponibles comercialmente como compuestos iniciales durante la producción, o los compuestos iniciales también pueden producirse de acuerdo con métodos convencionales, según sea necesario. Además, en el siguiente procedimiento de producción y su explicación, R1' hace referencia al grupo R1 o R1 definido con anterioridad, protegido con un grupo protector. Los ejemplos específicos de R1 protegido con un grupo protector incluyen sustituyentes cíclicos en los que un grupo - COOH, -OH, -CONH2, -CONRH o amino primario o secundario contenido en los sustituyentes -Cic, - alquileno de Ci-6-OR, -alquileno de C^e-NRR', - alquileno de d-6-CONRR', -alquileno de Ci-e-NRCOR', -aiquileno de Ci-6-C¡c, -OR, -O-alquileno de C1-6-Cic, -O-COOR, -O-COR, -O-CONRR', -NRR', -NR-alquileno de C-i-e-NR'R", -NR-alqu¡leno de Ci-6-OR', -CO-Cic, -CO-alquileno de d-6-Cic, -COOR, -COO-alquileno de C1-6-OR, -COO-alquileno de Ci.6-NRR', -COO-alquileno de C1-6-Cic, -CONRR", -CONR-alquileno de C -6-OR', -CONR-alquileno de d-e-NR'R", -CONR-alquileno de C1-6-CONR'R", -CONR-Cic, -CONR-alquileno de C -6-Cic, -SO2NRR', -NRSO2R' y -NH-NH2 (donde R, R', R" y Cyc son como se los definió con anterioridad) en el sustituyente T está protegido con un grupo protector. Además, X', Y' y Z' tienen los mismos significados que los grupos X, Y y Z definidos en la fórmula general {!), o indican grupos X, Y y Z protegidos con un grupo protector, dependiendo del caso. Además, L hace referencia a un grupo saliente, y representa, por ejemplo, un átomo de halógeno (preferiblemente un átomo de cloro, bromo, iodo), un grupo saliente de sulfoniloxilo, tal como un grupo -metansulfoniloxilo, trifluorometansulfoniloxilo o -p-toluensulfoniloxilo, un grupo alcoxilo de C- , tal como un grupo metoxilo, etoxilo o t-butoxilo, un grupo alquilcarboniloxilo de C-,. 4, tal como acetiloxilo, propioniloxilo o t-butilcarboniloxilo, o un grupo alcoxicarboniloxilo de C- , tal como metoxicarboniloxilo, etoxicarboniloxilo o t- butoxicarboniloxilo (-O-Boc). Además, Hal representa un átomo de halógeno, cuyos ejemplos incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de iodo, de los que se prefiere un átomo de cloro. Además, PG representa un grupo protector de bencilo, tal como 2,4-dimetoxibencilo o 4-metoxibencilo, mientras que PG2 representa un grupo protector, por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo de ?-?-?ß, tal como un grupo acetilo, un grupo alcoxicarbonilo de C-i-Ce, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo de Cr C6, tal como un grupo benciloxicarbonilo, o un grupo alquilsililo de C-i-C6 tal como un grupo t-butildimetilsililo. Además, la acilación hace referencia a una reacción en la que se agrega o se sustituye un sustituyente deseado en una posición específica a través de un grupo carbonilo. Además, los compuestos representados por la fórmula general (I) descritos en las siguientes etapas de reacción son compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I), o aquellos compuestos cuyos sustituyentes están protegidos con grupos protectores apropiados. Entre los compuestos representados por la fórmula general (I), dichos compuestos protegidos con un grupo protector permiten la obtención de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula general (I) llevando a cabo una etapa de desprotección apropiada de acuerdo con métodos convencionales. Además, las etapas de protección y desprotección de acuerdo con métodos convencionales están incluidos apropiadamente en las siguientes etapas de reacción. Además, T, n, m, X, Y, R y R1a tienen la misma definición que en la fórmula (I) indicada con anterioridad.

METODO DE SINTESIS TIPICO PARA EL COMPUESTO PE FORMULA (\) Etapa de reacción 1A En las fórmulas, L es un grupo saliente, preferiblemente un átomo de halógeno, un grupo alcoxilo de C- O un grupo alquilcarboniloxilo de C-i-4, y más preferiblemente es un átomo de cloro, un grupo metoxilo o un grupo metilcarboniloxilo. Además, Hal, ?', ?', Z', m y R ' son como se los definió con anterioridad. En el presente procedimiento de producción se convierte un derivado de pirimidina 5 ó 6, obtenido mediante la condensación de un derivado de 3-acil-(y o 5)-lactona 3 y un derivado de guanidina 4 (por ejemplo, Lancaster Inc.) en una forma dihalogenada 7, a lo que sigue el ciclado y la condensación con una amina primaria para obtener el Compuesto 1 de la presente invención. El derivado de 3-acil-(y o 5)-Iactona 3 puede prepararse fácilmente adiando una (? o 6)-lactona 2 disponible comercialmente de acuerdo con un método conocido (T. Miyadera, et al., Chem. Pharm. Bull. Jpn., Vol. 12, pp. 1344, 1964; K. Zbigniew, et al., J. Org. Chem., Vol. 52, pp. 4601 , 1987; P.M. Pihko, et al., Synlett., Vol. 12, pp. 2115, 2004). A saber, es posible producir un compuesto representado por la fórmula 3 haciendo reaccionar una (? o 5)-lactona 2 con un agente de acilación 2' (tal como un cloruro de ácido carboxilico, un éster de ácido carboxílico o un anhídrido de ácido carboxílico), que tiene un grupo deseado R1', en un solvente apropiado (tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter de dietilo, dirhetoxietano, tolueno o benceno, y preferiblemente tetrahidrofurano, éter de dietilo, tolueno o benceno), en presencia de una base apropiada (tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidruro de potasio, hidruro de sodio, bis-trimetilsililamida de potasio, sodio metálico, bis-trimetilsililamida de sodio, diisopropilamida de litio o bis-trimetilsililamida de litio, y preferiblemente diisopropilamida de litio, bis-trimetilsililamida de litio, metóxido de sodio o sodio metálico), y a una temperatura apropiada (aunque varia dependiendo del tipo de solvente, base, y semejantes, la temperatura de la reacción normalmente es de entre -78°C y la temperatura ambiente, y preferiblemente entre -78 y 0°C). Aunque varía dependiendo de la temperatura de la reacción y semejantes, el tiempo de reacción normalmente es de entre 1 minuto y 24 horas, y preferiblemente entre 30 minutos y 5 horas. La conversión de 3, obtenido de la forma descrita con anterioridad, en el derivado de pirimidina 5 ó 6, puede efectuarse usando un compuesto aminico conocido, en forma del derivado de guanidina 4, de acuerdo con una reacción de condensación conocida (M. Samimi, et al., Tetrahedron Lett., Vol. 13, . pp. 3457, 1972; A. Gangjee, et al., J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000). A saber, un compuesto representado por la fórmula 5 y la formula 6 puede producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 3 con el derivado de guanidina 4 (incluyendo sales inorgánicas u orgánicas de éste) en un solvente apropiado (tal como metanol, etanol, t-butanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietanol, éter de dietilo, dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tolueno o benceno, y preferiblemente metanol, etanol, t-butanol, tetrahidrofurano, dimetoxietanol o 1 ,4-dioxano), y en presencia de una base apropiada (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, t-butóxido de potasio, hidruro de potasio, hidruro de sodio, bis-trimetilsililamida de potasio, bis-trimetilsililamida de sodio, sodio metálico, bis r¡metilsililamida de litio, diisopropilamida de litio o trietilamina, y preferiblemente metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, t-butóxido de potasio o trietilamina), y a una temperatura apropiada (aunque varia dependiendo del tipo de solvente, base, y semejantes, la temperatura de la reacción normalmente se halla entre la temperatura ambiente y 150°C, y preferiblemente entre la temperatura ambiente y 120°C). La mezcla de reacción puede irradiarse con microondas para acelerar la reacción. Un compuesto representado por la fórmula 7 puede protegerse mediante la dihalogenaclón (y preferiblemente la dicloración) de un derivado de pirimidina representado por la fórmula 5 ó 6, o una mezcla de éste, de acuerdo con un método conocido (A. Gangjee, et al., J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000; P. Rajamanickam, et al., Indian J. Chem., Section B, Vol. 26B, pp. 910, 1987). A saber, un compuesto representado por la fórmula 7 puede producirse haciendo reaccionar un derivado de pirimidina representado por la fórmula 5 ó 6, o una mezcla de éste, un agente halogenante apropiado (tal como oxicloruro de fósforo, cloruro de tionilo o reactivo de Vilsmeier, y preferiblemente oxicloruro de fósforo o reactivo de Vilsmeier), en un solvente apropiado (tal como dimetilsulfóxido, diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, éter de dietilo, dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetona, acetonitrilo, tolueno, benceno o nitrobenceno, y preferiblemente dimetilformamida o diclorometano), o en ausencia de solventes, y a una temperatura apropiada (aunque varia dependiendo del tipo de solvente, base, y semejantes, la temperatura de la reacción se halla, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y 150°C, y preferiblemente entre la temperatura ambiente y 120°C). Además, aunque varia dependiendo de la temperatura de la reacción y semejantes, el tiempo de reacción normalmente es de entre 30 minutos y 200 horas, y preferiblemente entre 5 y 100 horas. La mezcla de reacción puede irradiarse con microondas para acelerar la reacción. Un compuesto representado por la fórmula 1 puede obtenerse por medio de una reacción de condensación conocida (A. Gangjee, et al., J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000; C.A. Leach, et al., J. Med. Chem., Vol. 35, pp. 1845, 1992) de un compuesto representado por la fórmula 7 con un derivado de amina primaria 7' apropiado, que tiene los grupos deseados -X', -Y' -Z', adquirido en el ámbito comercial o sintetizado. A saber, un compuesto representado por la fórmula 1 puede producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 7 con un derivado de amina primaria 7' apropiado, que tiene los grupos deseados, en un solvente apropiado (tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter de dietilo, dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetona, acetonitrilo, tolueno o benceno, y preferiblemente tolueno, 1 ,4-dioxano, o dimetoxietano), en presencia de un catalizador de paladio apropiado (tal como PdCI2, Pd(OAc)2, Pd(OH)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2, Pd(02CCF3)2, paladio sobre carbón o paladio negro, y preferiblemente PdCI2, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2 o Pd(02CCF3)2), un ligando (tal como PPh3, P(o-tol)3, P(t-Bu)3, dppf, BINAP, 2',6'-dimetoxi-2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (S-Phos), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (X-Phos), 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (Xantphos) o 1 ,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno), y una base apropiada (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de sodio, t-butóxido de potasio, bis-trimetilsililamida de potasio, bis-trimetilsililamida de sodio, sodio metálico, bis-trimetilsililamida de litio, diisopropilamida de litio, carbonato de cesio o fosfato de potasio, y preferiblemente carbonato de cesio, hidróxido de sodio, t-butóxido de sodio, fosfato de potasio o bis-trimetilsililamida de litio). Aunque varía dependiendo del tipo de solvente, base, y semejantes, la temperatura de la reacción se halla, por ejemplo, entre la temperatura ambiente y 160°C, y preferiblemente entre 100 y 160°C. Además, aunque varía dependiendo de la temperatura de la reacción y semejantes, el tiempo de reacción normalmente es de entre 30 minutos y 10 horas, y preferiblemente entre 30 minutos y 5 horas. La mezcla de reacción puede irradiarse con microondas para acelerar la reacción.

Etapa de reacción 1B En las fórmulas, -O representa de C- -alquiloxilo de (y preferiblemente -metoxilo), -Ak- representa una cadena de alquileno lineal o ramificada compuesta por entre 1 y 6 átomos de carbono (y preferiblemente -(1 ,1 ,2,2-trimetil-etileno)-), y L, m, Hal, X', Y', T y R1' son como se los definió con anterioridad. El presente procedimiento de producción es un procedimiento para obtener el compuesto 1 de la presente invención mediante la conversión de un derivado de trihidroxilo 9, obtenido mediante la condensación de una 3-alcoxicarbonil de C- -(Y o 8)-lactona 8 y un derivado de guanidina 4, en una forma de trihalogeno (y preferiblemente una forma de tricloro) 10, a lo que sigue una reacción de condensación por ciclado con una amina primaria 7', que tiene un grupo deseado, y una reacción de acoplamiento con un derivado de ácido borónico 1 1 '. La 3-alcoxicarbonil de C- -(y o 6)-lactona 8 puede producirse mediante una reacción con un agente de acilación apropiado (agente de acilación 2", que tiene un grupo -alquiloxilo de C- en lugar de -R1 , en el agente de acilación 2' en la etapa de reacción 1A (y en este punto, L preferiblemente es un átomo de cloro, un grupo metoxilo o metilcarboniloxilo), puede usarse cloroformato de metilo o carbonato de dimetilo, de acuerdo con el método para obtener 3 a partir de 2 en la etapa de reacción 1 A. La conversión del compuesto resultante 8 en el derivado de pirimidina 9 puede efectuarse a través de una reacción de condensación con el derivado de guanidina 4, de acuerdo con el método para obtener el compuesto 5 o el compuesto 6 a partir del compuesto 3, de la etapa de reacción 1A (D.L Dunn, et al., J. Org. Chem., Vol. 40, pp. 3713, 1975; K. Burdeska, et al., Helv. Chim. Acta., Vol. 64, pp. 113, 1981 ; P. Wang, et al., Huaxue Xuebao, Vol. 42, pp. 722, 1984). A saber, un compuesto representado por la fórmula 9 puede producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 8 con el derivado de guanidina 4 (tal como un derivado de guanidina, o una sal ácida inorgánica o una sal ácida orgánica de éste), en un solvente apropiado (tal como metanol, etanol, t-butanol, tetrahidrofurano, dimetoxietanol o 1,4-dioxano) y en presencia de una base apropiada (tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de potasio, t-butóxido de potasio o trietilamina) a una temperatura apropiada (entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente). Un trihalógeno de 10, representado por la fórmula 10, puede producirse de acuerdo con la etapa de reacción para convertir el compuesto 5 o el compuesto 6, o una mezcla del compuesto 5 y el compuesto 6, en 7, en la etapa de reacción 1A. A saber, un compuesto representado por la fórmula 10 puede obtenerse halogenando un compuesto representado por la fórmula 9, en un solvente apropiado (tal como dimetilformamida o diclorometano) o en ausencia de solventes, con un agente halogenante apropiado (tal como oxicloruro de fósforo o cloruro de tionilo) a una temperatura apropiada (tal como entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente o el reactivo) (A. Gangjee, et al., J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000; P. Rajamanickam, et al., Indian J. Chem., Section B, Vol. 26B, pp. 910, 1987). Un compuesto representado por la fórmula 11 puede obtenerse por medio de una reacción de condensación con un compuesto representado por la fórmula 10 y una amina primaria 7', que tiene el grupo deseado -X'-Y'-?', de acuerdo con la etapa de reacción desde el compuesto 7 hasta el compuesto 1 en la etapa de reacción 1A (A. Gangjee, et al., J. Med. Chem., Vol. 43, pp. 3837, 2000; C.A. Leach, et al., J. Med. Chem., Vol. 35, pp. 1845, 1992). A saber, un compuesto representado por la fórmula puede producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 10 con la amina primaria 7' en un solvente apropiado (tal como tolueno, 1 ,4-dioxano o dimetoxietano), en presencia de un catalizador de paladio apropiado (tal como PdCI2, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2 o Pd(02CCF3)2), un ligando (tal como PPh3, P(o-tol)3, P(t-Bu)3, dppf, BINAP, o 2',6'-dimetoxi-2-(diciclohex¡lfosfino)bifen¡lo (S-Phos)) y una base apropiada (tal como carbonato de cesio, hidróxido de sodio, t-butóxido de potasio, hidruro de sodio, fosfato de potasio o bis-trimetilsililamida de litio (LiN(TMS)2), a una temperatura apropiada (entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente/el reactivo). Además, un compuesto representado por la fórmula 11 también puede sintetizarse llevando a cabo una reacción similar, en ausencia de un catalizador de paladio y un ligando en la reacción descrita con anterioridad (E. Bisagni, et al., J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 1500, 1982).

Un compuesto representado por la fórmula 1 puede obtenerse usando una reacción de condensación conocida entre un compuesto representado por la fórmula 11 y un derivado de ácido borónico que tiene un grupo deseado R1', representado por la fórmula 11' (M. Havelkova, et at., Synlett., pp. 1145, 1999; G. Luo, et al., Tetrahedron Lett., Vol. 43, pp. 5739, 2002). A saber, en la reacción con el derivado de ácido borónico 11', un compuesto representado por la fórmula 1 puede producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 11 con el derivado de ácido borónico 1 ' (tal como ácido fenilborónico opcionalmente sustituido, ácido heteroarilborónico opcionalmente sustituido o éster de ácido borónico, tal como éster de pinacol de ácido arilborónico), en un solvente apropiado (tal como tolueno, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o dimetoxietano) y en presencia de un catalizador de paladio apropiado (tal como PdCI2, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2 o Pd(02GCF3)2), un ligando (tal como PPh3, P(o-tol)3l P(t-Bu)3, dppf, BINAP, 2',6'-dimetoxi-2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (S-Phos), 1 ,3-bis(2,6-diisoprop¡lfenil)imidazol-2-ilideno)) y una base apropiada (tal como carbonato de cesio, hidróxido de sodio, t-butóxido de potasio, fosfato de potasio o bis-trimetilsililamida de litio (LiN(TMS)2), a una temperatura apropiada (entre 0 y 110°C, y preferiblemente entre 25 y 110°C). Además, un compuesto representado por la fórmula 1 también puede producirse usando un compuesto de aril cinc, preparado con un método conocido, en lugar de ácido borónico (Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2a edición, 2004, Vol. 2, pp. 815).

En las fórmulas, L, ?', Z', m y R ' son como se los definió con anterioridad. Además, en este caso un "grupo cíclico" hace referencia a un grupo cíclico deseado seleccionado del grupo de grupos conectares definidos previamente para Y. El presente procedimiento de producción es un procedimiento de producción típico para producir diversas variaciones de la fórmula general (I) que tienen grupos representados por Z'-Y'-CO-, Z'-Y'-CS-, Z'-Y'-S02-, Z'-Y'-CH2- o Z'-Y'- (en este punto, X' es un enlace simple) para los grupos Z'-Y'-X'-mencionados con anterioridad. A saber, este procedimiento permite obtener los compuestos 1 a a 1d sometiendo un compuesto de amino representado por la fórmula 12, que puede producirse en un etapa de reacción 3C, que se describirá más adelante, por acilación, tioacilación, suifonilación, una reacción de formación de enlaces C(sp3)-N o una reacción de introducción de grupos cíclicos, usando métodos conocidos.

PRODUCCION DE COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA 1a (PARTE 1) Un compuesto representado por la fórmula 1a puede prepararse adiando o tioacilando un compuesto representado por la fórmula 12 (que puede prepararse en la etapa de reacción 3C, que se describirá más adelante) de acuerdo con un método conocido (reacción de acilación en presencia de un haluro carboxílico, un anhídrido carboxilico o un agente de condensación (método de haluro ácido, método de anhídrido ácido mixto o método de condensación)) (referencia: Experimental Chemistry Course, 4a edición (Maruzen), Vol. 22, pp. 137; Tetrahedron, Vol. 57, pp. 1551, 2001). 1 a En las fórmulas, ?', Z', m y R1, son como se los definió con anterioridad, el grupo L mencionado representa un grupo saliente (que se describirá en detalle más adelante), preferiblemente representa un átomo de halógeno, un grupo -C1-4 alcoxilo o -C1-4 alquilcarboniloxilo, y más preferiblemente un átomo de cloro, un grupo metoxilo o metilcarboniloxilo. Esta reacción se efectúa haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 12 con un ácido carboxílico que tiene un grupo Z'-Y'- deseado, o un derivado reactivo de dicho ácido carboxílico (haluro ácido, anhídrido ácido mixto o éster activo) en la etapa de producción del compuesto 1a. Esta reacción se efectúa, por ejemplo, con un método de haluro ácido, un método de anhídrido ácido mixto, un método de éster activo o un método de condensación. El método de haluro ácido se pone en práctica produciendo un haluro ácido (L es un átomo de halógeno, y preferiblemente un átomo de cloro, en la fórmula Z'-Y'-CO-L o Z'-Y'-CS-L mencionada con anterioridad), haciendo reaccionar un ácido carboxílico (Z'-Y'-COOH), un ácido tiocarboxílico (Z'-Y'-CSOH) o un ácido ditiocarboxílico (Z'-Y'-CSSH) y semejantes, que tienen un grupo ?'- '* deseado, con un agente halogenante (tal como cloruro de tionilo, cloruro oxálico o pentacloruro de fósforo) en un solvente inerte, y luego haciendo reaccionar este haluro ácido con un compuesto representado por la fórmula 12 en un solvente inerte. En este punto, la reacción puede efectuarse en presencia de una base. Los ejemplos de solventes inertes usados incluyen diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, éter de dietilo, dimetoxietano, acetona, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, tolueno y benceno, mientras que los ejemplos preferidos incluyen diclorometano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida y acetonitrilo. Los ejemplos de bases usadas incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, dimetilaminopiridina, hidruro de potasio, hidruro de sodio, bis-trimetilsililamida de potasio, bis-trimetilsililamida de sodio, sodio metálico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bis-trimetilsililamida de litio y diisopropilamida de litio, mientras que los ejemplos preferidos incluyen trietilamina, diisopropil etilamina, piridina, dimetilaminopiridina, carbonato de potasio y carbonato de cesio. Aunque varía dependiendo del tipo de solvente, base, y semejantes, la temperatura de la reacción se halla, por ejemplo, entre -20°C y el punto de ebullición del solvente, y preferiblemente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente para la reacción con el agente halogenante y la reacción entre el haluro ácido y el compuesto 12. Aunque varia dependiendo de la temperatura de la reacción y semejantes, el tiempo de reacción es de entre 15 minutos y 100 horas, y preferiblemente entre 30 minutos y 80 horas. El método de anhídrido ácido mixto se lleva a cabo haciendo reaccionar un halógenoformato de alquilo de Ci-6 o un anhídrido alquilcarboxílico de C1-B (donde el alquilo de Ci.6 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono) con un ácido carboxílico que tiene un grupo deseado Z'-Y'- (tal como Z'-Y'-COOH o Z'-Y'- CSOH), para producir un anhídrido ácido mixto (en este punto, L representa alquilcarboniloxilo de Ci-6 y preferiblemente metoxicarboniloxilo o etoxicarboniloxilo en la fórmula Z'-Y'-CO-L o Z'-Y'-CS-L mencionada con anterioridad), a lo que sigue la reacción del anhídrido de ácido mixto y un compuesto representado por la fórmula 12. La reacción para producir el anhídrido de ácido mixto se lleva a cabo haciendo reaccionar un compuesto que incluye un halógenocarbonato de alquilo de 0 -6? tal como clorocarbonato de metilo, clorocarbonato de etilo, clorocarbonato de isobutilo o clorocarbonato de hexilo (y preferiblemente clorocarbonato de etilo o clorocarbonato de isobutilo), un anhídrido alquilo de Ci-6 carboxílico, tal como anhídrido acético o anhídrido propiónico (y preferiblemente anhídrido acético), y preferiblemente se efectúa en un solvente inerte en presencia de una base. Las mismas bases y los mismos solventes inertes usados en el método de haluro ácido de esta etapa se usan como bases y solventes inertes. Aunque varia de acuerdo con el tipo de solvente y semejantes, la temperatura de la reacción normalmente se halla entre -20 y 50°C (y preferiblemente entre 0 y 30°C). Aunque varia dependiendo de la temperatura de la reacción y semejantes, el tiempo de reacción normalmente es de entre 15 minutos y 24 horas (y preferiblemente entre 30 minutos y 15 horas). El método de condensación se efectúa haciendo reaccionar directamente un compuesto representado por la fórmula 12 con un ácido carboxílico (Z'-Y'-COOH), un ácido üocarboxílico (Z'-Y'-CSOH) o un ácido ditiocarboxilico (Z'-Y'-CSSH), que tiene un grupo deseado Z'-Y'-, en un solvente inerte, en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base (y preferiblemente en presencia de una base). Los ejemplos de solventes inertes usados incluyen diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, éter de dietilo, dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetona, acetonitrilo, tolueno y benceno, mientras que los ejemplos preferidos incluyen diclorometano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida y acetonitrilo. Además, los ejemplos de agentes de condensación usados incluyen 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ), hexafluorofosfato de bromo-tris(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP), clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCI) o hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidino-fosfonio (PyBOP), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1 ,2,3-benzotriazina (HODhBt) e hidroxibenzotriazol (HOBt). Además, otros ejemplos incluyen la combinación de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) y N-hidroxibenzotriazol (HOBt), y la combinación de clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSCI) y 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1 ,2,3-benzotriazina (HODhBt). Además, los ejemplos de bases usadas incluyen diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, dimetilaminopiridina, hidruro de potasio, hidruro de sodio, bistrimetilsililamida de potasio, bistrimetilsililamida de sodio, sodio metálico, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bistrimetilsililamida de litio, diisopropilamida de litio, y los ejemplos preferidos incluyen diisopropiletilamina, trietilamina, piridina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio. Esta reacción permite la producción a través de una reacción a una temperatura de reacción apropiada (aunque varía dependiendo del tipo de solvente, base, y semejantes, la temperatura de la reacción se halla, por ejemplo, entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, y preferiblemente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente).

PRODUCCION DE COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA 1a (PARTE 2) Ejemplos de la producción de compuestos representados por la fórmula 1a, en particular, aquellos que tienen un grupo Z'-Y'-CO- y un grupo Z'-Y'-CS-, donde Y' es un enlace simple (compuestos representados por la en la siguiente formula 1a') (método en el que se usa isocianato o tioisocianato, método en el que se usa un agente de carbonilación o un agente de tiocarbonilación, o método en el que se usa un haluro de carbamilo o un haluro de tiocarbamilo) METODO EN EL QUE SE USA ISOCIANATO O TIOISOCIANATO 12 1a' La reacción indicada en la fórmula de reacción anterior (donde, Y', m y R1 , son como se los definió con anterioridad, y Z' y Z" se definirán más adelante) es un método para producir un compuesto representado por la fórmula 1a' haciendo reaccionar un isocianato (Z"-N=C=0) o un tioisocianato {Z"-N=C=S), que sirve como un precursor que puede derivarse para obtener un grupo deseado T con un compuesto representado por la fórmula 12. Un compuesto representado por la fórmula 1a' es un compuesto representado por la fórmula 1a en el que Y' es particularmente un enlace simple y tiene un grupo Z'-CO- y un grupo Z'-CS-, y en este punto, Z' particularmente hace referencia a un grupo Z seleccionado entre los siguientes grupos: -NRR', -NR- alquileno de -NR-alquileno de d-e-CONR'R", -NR-alquileno de d.e-NR'R", -NR-alquileno de C1-6-NR'COR", -NR-alquileno de -NR-Cic, -NR-Cic-Cic, -NR-Cic-CO-Cic, -NR-Cic-CO-alquileno de C -6-Cic, -NR-Cic-NR'-Cic, -NR-Cic-NR'-alquileno de C1-6-Cic, -NR-alquileno de C1-B-Cic, -NR-alquileno de C-i-6-Cic-CO-Cyc y -NR-alquileno de Ci.6-Cic-NR'-Cic, o el grupo anterior protegido con un grupo protector apropiado, y este método es una reacción para producir dicho compuesto. Esta reacción puede efectuarse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 12 con un isocianato (Z"-N=C=0) o un tioisocianato (Z"-N=C=S), que es un precursor que puede derivarse para obtener un grupo deseado Z' (y en este punto, los ejemplos de Z" incluyen -R (y este R no es un átomo de hidrógeno), -alquileno de Ci-6-COOR', -alquileno de Ci.e-CONR'R", -alquileno de Ci-6-NR'R", -alquilen de C1-6-NR'COR", -alquileno de Ci-6-OR', -Cic, -Cic-Cic, -Cic-CO-Cic, -Cic-CO-alquileno de C-|.6-Cic, -Cic-NR'-Cic, -Cic-NR'-alquileno de Ci-6-Cic, -alquileno de Ci-6-C¡c, -alquileno de Ci-6-Cic-CO-Cic, -alquileno de C-|.6-Cic-NR'-Cic, o los grupos anteriores protegidos con un grupo protector apropiado), en un solvente inerte y en presencia de una base. Los ejemplos de solventes inertes usados incluyen solventes basados en halógenos, tales como dicloro meta no, cloroformo, tetracloruro de carbono o 1 ,2-dicloroetano, solventes basados en éter, tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano, solventes basados en compuestos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, quinolina o clorobenceno, ciclohexano, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, dimetilformamida, N-metilpirrolidona y acetonitrilo, los ejemplos preferidos incluyen solventes basados en halógenos, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono o 1 ,2-dicloroetano, solventes basados en éter, tales como éter de dietilo, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano, solventes basados en compuestos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, quinolina o clorobenceno, dimetilacetamida, dimetilformamida y N-metilpirrolidona, y otros ejemplos preferidos incluyen ,2-dicloroetano, tetrahidrofurano y tolueno. Los ejemplos de bases usadas incluyen aminas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, piridina, dimetilaminopiridina y pirazina, mientras que los ejemplos preferidos incluyen trietilamina y dimetilaminopiridina. Aunque varía de acuerdo con el tipo de solvente usado y semejantes, la temperatura de la reacción normalmente se halla entre -30 y 200°C, y preferiblemente entre 20 y 120°C. Aunque varía dependiendo de la temperatura de la reacción y semejantes, el tiempo de reacción normalmente es de entre 10 minutos y 48 horas, y preferiblemente entre 30 minutos y 48 horas. Los compuestos sintetizados con la reacción mencionada con anterioridad también pueden sintetizarse con métodos alternativos. A continuación se provee una descripción de estos métodos alternativos.

Método alternativo 1: Método en el que se usa un agente de carbonilacion o un agente de tiocarbonilación 12 1a' La reacción representada por la fórmula de reacción anterior (donde, Z', Z", m y R1, son como se los definió con anterioridad) es una reacción para producir un compuesto representado por la formula 1a' anterior, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 12 con una amina, en forma de un precursor que puede derivarse para obtener un grupo deseado Z'- (Zn-NHR), en un solvente inerte y en presencia de un agente de carbonilacion o un agente de tiocarbonilación. En esta reacción, Z"-NHR puede introducirse en el compuesto representado por la fórmula 12 después de haberlo hecho reaccionar con el agente de carbonilacion o el agente de tiocarbonilación, o el agente de carbonilacion o el agente de tiocarbonilación, y Z"-NHR pueden introducirse simultáneamente en el compuesto representado por la fórmula 12. Además, esta reacción también puede efectuarse en presencia de una base (y preferiblemente se efectúa en presencia de una base). Los ejemplos del agente de carbonilacion incluyen fosgeno, trifosgeno, carbonildiimidazol, ácido halogenofórmico (y preferiblemente ácido clorofórmico), C-i-6 alquil éster de ácido halogenofónmico (preferiblemente C-|.6 alquil éster de ácido clorofórmico, y más preferiblemente cloroformato de metilo o cloroformato de etilo), nitrofenil éster de ácido halogenofórmico (y preferiblemente cloroformato de 4-nitrofenilo), anhídrido de ácido C-i-6 alquil carboxílico (y preferiblemente anhídrido acético), mientras que los ejemplos preferidos incluyen fosgeno, trifosgeno, ácido clorofórmico, metil cloroformato, cloroformato de etilo, cloroformato de 4-nítrofenilo y anhídrido acético, y los ejemplos de agentes de tiocarbonilación incluyen tiofosgeno, donde preferiblemente se usa tiofosgeno. En la amina que sirve como precursor de un grupo deseado -Z' (Z"-NHR), Z" se define de acuerdo con el método en que se usa isocianato o tioisocianato mencionado con anterioridad, y R es como se lo definió con anterioridad. Los solventes inertes y las bases usadas son ¡guales a las descritas en el método en el que se usa isocianato o tioisocianato descrito con anterioridad, y aunque varía de acuerdo con el tipo de solvente y semejantes, la temperatura de la reacción normalmente se halla entre -30 y 200°C, y preferiblemente entre 20 y 120°C. El tiempo de reacción normalmente es de entre 10 minutos y 48 horas, y preferiblemente entre 30 minutos y 48 horas, aunque varía dependiendo de la temperatura de la reacción y semejantes.

Método Alternativo 2: Método en el que se usa un derivado de carbamilo 12 la- La reacción representada por la fórmula de reacción anterior (donde, ?', Z", m y R1' son como se los definió con anterioridad, y en este punto L es como se describirá más adelante) es una reacción para producir un compuesto representado por la fórmula 1a' (y particularmente un compuesto en el que X = CO) haciendo reaccionar un derivado de carbamilo, en forma de un precursor que puede derivarse para obtener un grupo deseado Z', y un compuesto representado por la fórmula 12, en un solvente inerte. En este punto, la reacción puede efectuarse en presencia de una base. El derivado de carbamilo está representado por la fórmula Z"- NR-CO-L anterior, y en este punto, L es un átomo de halógeno (y preferiblemente un átomo de cloro) o alcoxilo de C -6. Un ejemplo preferido del derivado de carbamilo es cloruro de carbamilo. Además, los solventes inertes y las bases usadas son iguales a las usadas en el método en el que se usa isocianato o tioisocianato descrito con anterioridad, y aunque varía de acuerdo con el tipo de solvente y semejantes, la temperatura de la reacción normalmente se halla entre -30 y 200°C, y preferiblemente entre 20 y 120°C. El tiempo de reacción normalmente es de entre 10 minutos y 48 horas, y preferiblemente entre 30 minutos y 48 horas aunque varía dependiendo de la temperatura de la reacción y semejantes.

PRODUCCION DE COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA IB Un compuesto representado por la fórmula 1b puede prepararse fácilmente sulfonilando un compuesto representado por la fórmula 12 de acuerdo con un método conocido (M. Loegers, et al., J. Am. Chem. Soc, Vol. 117, pp. 9139, 1995; H. Tanaka, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., Vol. 61 , pp. 310, 1988; J.F. Rousseau, et al., Heterocycles, Vol. 55, pp. 2289, 2001 ). A saber, un compuesto representado por la fórmula 1b puede producirse haciendo reaccionar el compuesto 12 con un agente de sulfonilación que tiene un grupo deseado -Y'-Z' (tal como cloruro de ácido sulfónico, anhídrido de ácido sulfónico, cloruro de sulfamilo, amida de ácido sulfónico o éster de sulfamilo, y preferiblemente cloruro de ácido sulfónico, anhídrido de ácido sulfónico o cloruro de sulfamilo) en un solvente apropiado (tal como diclorometano, tetrahidrofurano, dioxano, éter de dietilo, dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfoxido, acetona, acetonitrilo, tolueno o benceno, y preferiblemente diclorometano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida o acetonitrilo), en presencia de una base apropiada (tal como hidruro de potasio, hidruro de sodio, bis-trimetilsililamida de potasio, bis-trimetilsililamida de sodio, sodio metálico, bis-trimetilsililamida de litio, diisopropilamida de litio, trietilamina, carbonato de potasio o carbonato de cesio, y preferiblemente trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidruro de sodio) y a una temperatura apropiada (aunque varía de acuerdo con el tipo de solvente, base y semejantes, la temperatura de la reacción se halla, por ejemplo, entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, y preferiblemente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente). Además, aunque varía dependiendo de la temperatura de la reacción y semejantes, el tiempo de reacción normalmente es de entre 30 minutos y 48 horas, y preferiblemente entre 30 minutos y 10 horas.

PRODUCCION DE COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA 1C Un compuesto 1c, que tiene un grupo Z'-Y'-CH2-, puede producirse sometiendo Z'-Y'-CH2-L, que tiene un grupo deseado -Y'-Z', y un compuesto representado por la fórmula 12, a una reacción de formación de enlaces C-N. Esta reacción de formación de enlaces C-N puede efectuarse fácilmente a través de una reacción de N-alquilación conocida (Handbook of Organic Chemistry Experimentation, 1a edición (1990), Vol. 3, pp. 98). A saber, un compuesto representado por la fórmula 1c puede producirse haciendo reaccionar el compuesto 12 con un reactivo Z'-Y'-CrVL, que tiene un grupo deseado ?'-?'- (donde, L hace referencia a un grupo saliente, y particularmente un átomo de halógeno, un éster de ácido sulfónico o un sulfato de dialquilo, y preferiblemente un haluro de alquilo o un éster de ácido sulfónico) en un solvente apropiado (tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter de dietilo, dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetona, acetonitrilo, tolueno o benceno, y preferiblemente tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida, acetona o acetonitrilo), en presencia de una base apropiada (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidruro de potasio, hidruro de sodio, bis-trimetilsililamida de potasio, bis-trimetilsililamida de sodio, sodio metálico, bis-trimetilsililamida de litio, diisopropilamida de litio, trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio o tributilfosfina, y preferiblemente trietilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio o tributilfosfina) y a una temperatura apropiada (aunque varia de acuerdo con el tipo de solvente, base y semejantes, la temperatura de la reacción se halla, por ejemplo, entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, y preferiblemente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente). Además, aunque varía dependiendo de la temperatura de la reacción y semejantes, el tiempo de reacción normalmente es de entre 30 minutos y 48 horas, y preferiblemente entre 30 minutos y 10 horas.

PRODUCCION DE COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA 1d (PARTE 1) Un compuesto 1d, que tiene un grupo Z'-Y'-X'-, donde X' es un enlace simple, puede producirse introduciendo un grupo cíclico, por medio de una reacción de acoplamiento entre un compuesto representado por la fórmula 12 y Z'-Y'-L, que tiene un grupo cíclico deseado seleccionado del grupo de grupos de unión para Y de fórmula general (I) (donde L hace referencia a un grupo saliente, y particularmente un átomo de halógeno o un grupo trifluorometansulfoniloxilo, y preferiblemente un átomo de bromo, un átomo de bromo o un grupo trifluorometansulfoniloxilo). En otras palabras, esta reacción de acoplamiento es una reacción para introducir un grupo cíclico, por ejemplo, por medio de una reacción de acoplamiento conocida con un grupo cíclico halogenado (Org. Lett., Vol. 2, pp. 1101 , 2000; Tetrahedron Lett., Vol. 42, pp. 7155, 2001). A saber, el compuesto 1d puede producirse haciendo reaccionar el compuesto 12 con Z'-Y'-L en un solvente apropiado (tal como tetrahidrofurano, dioxano, éter de dietilo, dimetoxietano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetona, acetonítrilo, tolueno o benceno, y preferiblemente tolueno, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano o dimetilformamida), en presencia de un catalizador de paladio apropiado (tal como PdCI2, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2. Pd(02CCF3)2, paladio sobre carbón, paladio negro o Pd(OH)2, y preferiblemente PdCI2, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2 o Pd(02CCF3)2), un ligando (ta! como P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3> 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo, 2-(di-t-butilfosfino) bifenilo, 2- (diciclohexilfosfino)bifenilo, 2',6'-dimetox¡-2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2',4',6'-triisopropil-2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 4,5-bisdifenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno, 4,5-bis[bis(3,5-bistrifluorometilfenil)fosfanil]-9,9- dimetil-9H-xanteno o sal de 1 ,3-dialildihidroimidazolio, y preferiblemente BINAP, 2',6'-dimetoxi-2-(diciclohexilfosfino)bifenilo o 2',4',6'-triisopropil-2-(dicicIohexilfosfino)bifenil) y una base apropiada (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, bis-trimetilsililamida de potasio, bis-trimetilsiülamida de sodio, bis-trimetilsililamida de litio (LiN(TMS)2), dlisopropilamida de litio, carbonato de cesio, t-butóxido de potasio o fosfato de potasio, y preferiblemente carbonato de cesio, hidróxido de sodio, t-butóxido de potasio, fosfato de potasio o bis-trimetilsililamida de litio), y a una temperatura apropiada (aunque varia de acuerdo con el tipo de solvente, base y semejantes, la temperatura de la reacción se halla, por ejemplo, entre 0°C y el punto de ebullición del solvente, y preferiblemente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición de! solvente). Además, aunque varía dependiendo de la temperatura de la reacción y semejantes, el tiempo de reacción normalmente es de entre 30 minutos y 100 horas, y preferiblemente entre 30 minutos y 24 horas.

PRODUCCION DE COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA 1d (PARTE 2) Un compuesto representado por la fórmula 1 d también puede producirse realizando una reacción de dos etapas, además del método descrito con anterioridad. 12 « La reacción representada por la fórmula de reacción anterior [donde, ?', Z', m, R1' y L son como se los definió con anterioridad, y en este punto L particularmente representa un átomo de halógeno o trifluorometansulfoniloxilo (y preferiblemente un átomo de bromo o un átomo de iodo), y el grupo funcional es como se describirá más adelante] es una reacción para producir un compuesto representado por la fórmula 1 d, por medio de reacciones consecutivas para unir un compuesto representado por la fórmula 12 y un compuesto representado por (grupo funcional)-Y'-L, a lo que sigue la introducción Z'. La reacción de acoplamiento entre un compuesto representado por la fórmula 12 y un compuesto representado por (grupo funcional)-Y'-L puede efectuarse del mismo modo que el procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula 1d (parte 1 ), como se describió con anterioridad. El grupo funcional en esta estructura (grupo funcional)- Y'-L es un grupo funcional que puede participar en una reacción para introducir Z' (incluyendo diversas reacciones de unión, por ejemplo, a través de un método de haluro ácido, un método de éster activo, un método de condensación o un método de aminación reductiva), cuyos ejemplos incluyen sustituyentes que contienen un grupo tal como un halógeno (cloro, bromo o iodo), un grupo carboxilo, Ci-6 alcoxicarbonilo o formilo (y en este punto, el grupo formilo puede estar protegido, donde los ejemplos de grupos formilo protegidos incluyen grupos di-Ci-6 alcoximetilo y cicloacetal, mientras que los ejemplos preferidos incluyen grupos dimetoximetilo, dietoximetilo, 1 ,3-dioxan-2-ilo y 1 ,3-dioxolan-2-ilo). Los ejemplos preferibles de grupos funcionales que pueden participar en la reacción incluyen grupos cloro, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y formilo (y éstos preferiblemente están protegidos). La reacción para introducir Z' de forma continua se efectúa llevando a cabo una reacción de acoplamiento con un precursor, derivado para obtener un grupo deseado Z" en un compuesto que se obtendrá en la reacción de acoplamiento entre un compuesto representado por la fórmula 12 y un compuesto representado por (grupo funcional)- Y'-L. Por ejemplo, en el caso en que el grupo funcional que pueda participar en la reacción en el (grupo funcional) sea carboxilo o alcoxicarbonilo de C -6 (y preferiblemente carboxilo o metoxicarbonilo), esta reacción se efectuará a través de una reacción de esterificación o amidación (y puede efectuarse del mismo modo que la reacción de acilación mencionada con anterioridad, a saber, un método de haluro ácido, un método de anhídrido ácido mixto, un método de éster activo, un método de condensación, y semejantes) con Z"-OH o Z"-NHR (donde Z" es como se definió con anterioridad, y R es como se lo define en la reivindicación 1). Además, en el caso en que el grupo funcional que pueda participar en la reacción en el (grupo funcional) sea un grupo formilo, esta reacción podrá efectuarse a través de una reacción de acoplamiento en forma, por ejemplo, de una reacción de aminación reductiva con Z"-NHR o Cyc' (y en este punto, Cyc' es un anillo de hidrocarburo que contiene nitrógeno, que además puede contener entre 1 y 3 heteroátomos adicionales, tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y dicho anillo de hidrocarburo saturado que contiene nitrógeno preferiblemente tiene 5 ó 6 miembros, cuyos ejemplos incluyen imidazolidina, oxazolidina, piperazina y morfolina). Si la reacción de aminación reductiva se efectúa en presencia de Z"-NHR (y en este punto, Z" y R son como se los definió con anterioridad), además un agente reductor de hidruros, tiene lugar la aminación reductiva y se obtiene la amina correspondientes. Los ejemplos de agentes reductores de hidruros incluyen cianoborohidruro de sodio y triacetoxiborohidruro de sodio, y se prefiere el triacetoxiborohidruro de sodio. Más aún, en el caso en que el grupo funcional que pueda participar en la reacción en el (grupo funcional) sea un halógeno (y preferiblemente cloro), la reacción podrá efectuarse a través de una reacción de acoplamiento con Z'-H (y en este punto, un ejemplo de Z' es -Cic, y en este punto, Cyc preferiblemente es un anillo de hidrocarburo saturado que contiene nitrógeno, que además puede contener entre 1 y 3 heteroátomos adicionales, tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y dicho anillo de hidrocarburo saturado que contiene nitrógeno preferiblemente tiene 5 ó 6 miembros, y más preferiblemente es pirimidina, piperazina o morfolina, y semejantes), de la misma manera que el procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula 1d (parte 1 ).

Etapa de reacción 2A En las fórmulas anteriores, ?', ?', ?', T, n y m son como se los definió con anterioridad. Además, -Tif representa particularmente un grupo seleccionado entre -OR, -O-halógeno-alquilo de Ci-6, -O-alquileno de Ci-6-Cic, -O-COOR, -O-COR y -O-CONRR' (y en este punto, R, R' y Cyc son como se los definió con anterioridad), y entre los grupos T definidos con anterioridad, o sulfoniloxilo. Además, -T^g representa particularmente halógeno para los grupos T definidos con anterioridad, o -CH2-NRR'. Este procedimiento de producción es un procedimiento para producir un compuesto donde R-i, en la fórmula general (I), en particular es R-¡a. Este procedimiento incluye un método para obtener el compuesto 1f aplicando reacciones de O-alquilación, acilación y sulfonilación, de acuerdo con métodos conocidos, un método para obtener el compuesto 1g aplicando una reacción para introducir un sustituyente electrofílico en un anillo aromático que tiene un sustituyente hidroxilo, y un método para obtener un compuesto de amino li correspondiente, mediante la conversión del compuesto 1 e en el compuesto de ciano representado por la fórmula 1h, a lo que sigue una reducción respecto de un compuesto sustituido con hidroxilo representado por la fórmula 1e, en particular entre aquellos compuestos representados por la fórmula general (I) que pueden sintetizarse en la etapa de reacción 1A a C.

PREPARACION DEL COMPUESTO O-ALQUILADO REPRESENTADO POR LA FORMULA 1F Un compuesto O-alquilado representado por la fórmula 1f (un compuesto en el que R representa un grupo fenilo (R-ia), uno de cuyos sustituyentes T-if es -OR, -0-halógeno-C -6 alquilo o -0-alquüeno de Ci-6-Cic, en particular entre los grupos T definidos con anterioridad) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 1e con un agente de alquüación (tal como un haluro de alquilo, un éster de ácido sulfónico o un epóxido) que tiene un grupo deseado (tal como -R, -halógeno-alquilo de C-i-6 o - alquileno de C1-6-Cyc) en un solvente apropiado (tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dimetoxietano, dimetilformamida, acetona o acetonitrilo), en presencia de una base apropiada (tal como t etilamina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidruro de sodio o tributilfosfina) y a una temperatura apropiada (entre 0°C y el punto de ebullición del solvente). Como un método alternativo en el que no se usa una base, puede sintetizarse un compuesto representado por la fórmula 1f por alquilación, usando una reacción de Mitsunobu (Organic Reaccións, Nueva York, Vol. 42, pp. 335, 1992).

PREPARACION DE UN COMPUESTO O-ACILADO REPRESENTADO POR LA FORMULA 1f Un compuesto O-acilado representado por la fórmula 1f (un compuesto donde R1 es un grupo fenilo (R-ia), uno de cuyos sustituyentes Tif es -O-COOR, -O-COR o -O-CONRR', en particular entre los grupos T definidos con anterioridad) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 1e con un agente de acilación apropiado (tal como un cloruro de ácido carboxílico, un anhídrido de ácido carboxílico, un éster de ácido cloroformico, cloruro o isocianato de carbamilo) en un solvente apropiado (tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, diclorometano, dimetilformamida, acetona o acetonitrilo) y en presencia de una base apropiada (tal como trietilamina, piridina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio) a una temperatura apropiada (entre 0 y 150°C).

PRODUCCION DE UN COMPUESTO O O-SULFONILADO REPRESENTADO POR LA FORMULA 1f Un compuesto O-sulfonilado representado por la fórmula 1f (un compuesto donde R1 es un grupo fenilo (Ría), uno de cuyos sustituyentes -T-if es particularmente sulfoniloxilo) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto 1e con un agente de sulfonilación deseado (tal como cloruro de ácido sulfónico, anhídrido de ácido sulfónico o cloruro de sulfamilo) en un solvente apropiado (tal como tetrahidrofurano, dimetoxietano, diclorometano, dimetilformamida, acetona o acetonitrilo) y en presencia de una base apropiada (tal como trietilamina, piridina, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio), a una temperatura apropiada (entre 0 y 150°C). Los compuestos que tienen un grupo -O-sulfonilo como sustituyente del grupo fenilo son útiles como compuestos intermediaros para obtener los compuestos de fórmula (I) de la presente invención.

PREPARACION DE COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA 1q Un compuesto representado por la fórmula 1g (un compuesto donde R1 es un grupo fenilo (R-ia), uno de cuyos sustituyentes -T-ig es halógeno, -CH2-NRR' o -CH2-(anillo heterocíclico que contiene nitrógeno), en particular entre los grupos T definidos con anterioridad) puede sintetizarse por medio de una reacción de sustitución electrofílica conocida en el anillo aromático que tiene un sustituyente hidroxilo de un compuesto representado por la fórmula e (por ejemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 46(23), 4933- 4945, 2003). A saber, un compuesto halogenado representado por la fórmula 1g puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 1 e con un agente halogenante apropiado (tal como una molécula de bromo, N-bromosuccinimida (NBS), una molécula de iodo, iodo cloro, N- ¡odosuccinimida (NIS) o N-clorosucc¡n¡mida (NCS)). Además, un compuesto representado por la fórmula 1g en el que se ha introducido -CH2-NRR' o -CH2-(anillo heterociclico que contiene nitrógeno) puede producirse haciendo reaccionar una amina secundaria deseada (tal como dimetilamina, dietilamina, piperidina, pirrolidina, N-metilpiperazina o morfolina) y formaldehido, en presencia de un catalizador ácido apropiado (tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético ácido metansulfónico).

PREPARACION DE COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA 1h Un compuesto representado por !a fórmula 1h (un compuesto en el que R1 es un grupo fenilo (R-ia), uno de cuyos sustituyentes T es particularmente CN) puede producirse sometiendo a cianación un sustituyente hidroxilo de un compuesto representado por la fórmula 1e, de acuerdo con un método conocido. A saber, un compuesto representado por la fórmula 1 h puede producirse mediante la trifluorometansulfonilación del compuesto 1e con un reactivo de trifluorometansulfonilación (tal como anhídrido de ácido trifluorometansulfónico) en un solvente apropiado (tal como tetrahidrofurano) y en presencia de una base apropiada (tal como trietilamina o piridina), y haciendo reaccionar el éster de trifluorometano de ácido sulfónico con un agente de cianación (tal como cianuro de cinc o cianuro de sodio) en un solvente apropiado (tal como dimetilformamida, éter de dimetilo o tetrahidrofurano) y en presencia de un catalizador de paladio apropiado (tal como PdCI2, Pd(OAc)2, Pd2dba3) PdCI2[P(o-tol)3]2 o Pd(02CCF3)2) y un ligando (tal como P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3 o 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo), a una temperatura apropiada (entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente/reactivos). El compuesto que tiene un grupo ciano como sustituyente es útil como compuesto intermediario para obtener un compuesto representado por la fórmula (I) de la presente invención.

PREPARACION DE COMPUESTOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA 1¡ El compuesto 1 i, cuyo sustituyente T es particularmente -CH2-NH2, puede producirse llevando a cabo la reducción del grupo ciano del compuesto 1h en un solvente apropiado (tal como metanol o tetrahidrofurano) y en presencia de un catalizador de paladio (tal como paladio sobre carbón o hidróxido de potasio) en una atmósfera de hidrógeno. El compuesto cuyo sustituyente T es particularmente -CH2-NH2 es útil como compuesto intermediario para obtener un compuesto de fórmula (I) de la presente invención.

Etapa de reacción 2B En las fórmulas anteriores, ?', ?', Z', m, n y T son como se los definió con anterioridad, y Tik es particularmente -NRS02R' o -NRCOR', entre los grupos T definidos con anterioridad (y en este punto, R y R' son como se los definió en la fórmula (I)). Este procedimiento de producción es un procedimiento para obtener el compuesto 1 k sometiendo un compuesto sustituido con amino representado por la fórmula 1j a una N-acilación (introducción de un grupo - CO-alquilo de C1-6)> o realizando una reacción de N-sulfonilación de acuerdo con un método conocido. La producción puede efectuarse usando un método conocido, de forma similar al caso de la etapa de reacción 1C (tal como una reacción de condensación usando un ácido carboxílico y semejantes, y diciclohexilcarbodümida, o usando un reactivo de carbodiimida soluble en agua, y semejantes, o una reacción de acilación usando un anhídrido ácido o un haluro ácido: Experimental Chemistry Course, 4a edición (Maruzen), Vol. 22, pp. 137; Tetrahedron, Vol. 57, pp. 1551 , 2001 ). Un compuesto representado por la fórmula 1k obtenido de este modo es útil como compuesto de fórmula (I), o como un compuesto intermediario para obtener compuesto de fórmula (I).

Etapa de reacción 2C En las fórmulas anteriores, X", ?', Z', m, n y T son como se los definió con anterioridad, y -"???t? hace referencia en particular a un grupo seleccionado entre -COOR, COO-alquileno de C^-OR, -COO-alquileno de Cve-NRR', -COO-alquileno de C1-6-Cic, -CONRR', -CONR-alquileno de Ci-6- OR\ -CONR-alquileno de C1-6-NR'R", -CONR-alquileno de C1-5-CONR'R", - CONR-Cyc o -CONR-alquileno de C1-6-Cic, entre los grupos T definidos con anterioridad. Este procedimiento de producción es un procedimiento para producir un compuesto donde R1 t en la fórmula general (I), es particularmente R^. Entre aquellos compuestos representados por la fórmula general (I) que pueden sintetizarse de acuerdo con las etapas de reacción 1A a C, un compuesto representado por la fórmula 1 m puede obtenerse realizando una esterificación o una amidacion, de acuerdo con un método conocido, en un compuesto de ácido carboxilico representado por la fórmula 11. Un compuesto representado por la fórmula 1 m puede producirse por medio de una reacción de condensación (reacción de esterificación o amidacion, Experimental Chemistry Course, 4a edición (Maruzen), Vol. 22, pp. 137; Tetrahedron, Vol. 57, pp. 1551 , 2001 ) entre un compuesto de ácido carboxilico representado por la fórmula 11 y un alcohol que tiene un grupo deseado (tal como HOR, HO-alquileno de Ci-6-OR, HO-alquileno de Ci-6-NRR' o HO-alquileno de C -6-Cyc) o una amina que tiene un grupo deseado (tal como HNRR', HNR-alquileno de C1-6-OR', HNR-alquileno de C1-6-NR'R", NHR-alquileno de C1-6-CONR'R", HNR-Cyc o HNR-C -6 alquilen-Cyc), usando un agente de condensación, tal como diciclohexilcarbodiimida, o un reactivo de carbodiimida soluble en agua.

Etapa de reacción 2D En las fórmulas anteriores, Ybi, Yb2l Yba, m, R1' y L son como se los definió con anterioridad, y ??? es particularmente un grupo seleccionado entre -OR, -0-halógeno-C1-6 alquilo, -NRR', -NR-alquileno de C1-6-NR'R" o -NR-alquileno de Ci.6-OR', entre los grupos Z definidos con anterioridad (y R, R' y R" son como se los definió con anterioridad). Este procedimiento de producción es un procedimiento para obtener un compuesto representado por la fórmula 1o mediante la sustitución de un grupo amino (tal como -NRR', -NR-alquileno de C-i-e-NR'R" o -NR-alquileno de d-6-OR') o un grupo alcoxilo (tal como -OR, -O-halógeno-alquilo de 0^6 o -O-alquileno de C-i-6-Cyc) en un compuesto representado por la fórmula 1n, que es un aspecto de un compuesto de fórmula (I), donde X es particularmente un enlace simple e Y es particularmente Yb-i, Yb2 o Yb3, que tiene un grupo saliente L (y en particular preferiblemente un átomo de halógeno, y semejantes) en el anillo aromático representado por Ybi, Yb2 o Yb3, de acuerdo con un método de sustitución conocido (ejemplo de sustitución de un grupo amino: E. Bisagni, et al., J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 1500, 1982; ejemplo de sustitución de un grupo alcoxilo: L.W. Deady, et al., Australian J. Chem., Vol. 35, pp. 2025, 1982). Además, un compuesto sustituido con un grupo amino 1 m también puede producirse a través de una reacción de acoplamiento con una amina deseada usando un catalizador de paladio, del mismo modo que la producción del compuesto 1d en la etapa de reacción 1C descrita con anterioridad.

Etapa de reacción 2E En las fórmulas anteriores, m y R1, son como se los definió con anterioridad, y 2.- es particularmente un grupo seleccionado entre -NRR', -NR-alquileno de C1-6-NR'R", -NR-alquileno de C^-OR' o -NRS02R', entre los grupos Z definidos con anterioridad (y R, R' y R" son como se los definió con anterioridad). Este procedimiento de producción es un procedimiento para obtener un compuesto de amino 1q correspondiente (un aspecto de un compuesto de fórmula (I)) mediante la reducción de un compuesto de nitro representado por la fórmula 1p, y para obtener además un compuesto representado por la fórmula 1 r por amidación, carbamación, ureación o sulfonilación. Estos compuestos pueden producirse usando un método conocido, de forma similar al caso de la etapa de reacción 1C. Un compuesto representado por la fórmula 1 r obtenido de esta manera es útil como un compuesto de fórmula (I), o como un compuesto intermediario para obtener un compuesto de fórmula (I).

Etapa de reacción 3A Procedimiento de síntesis en un bloque de síntesis - anilina sustituida Alcoxilación Amlnación Z,— Yb, or Yb- orYb— NH3 -* : L— Yb, or Yb2 orYb— NH. *¦ Z,— Yb, or Yb, orYb— NH- I4 13 15 En las fórmulas anteriores, Ybi, Yb2, Yb3 y L son como se los definió con anterioridad, Zn particularmente hace referencia a -OR o -O-halógeno-alquilo de Ci-6, entre los grupos Z definidos con anterioridad, y Z15 particularmente hace referencia a un grupo seleccionado entre -NRR', -NR-alquileno de Ci-6-NR'R" o -NR-alquileno de C1-6-OR', entre los grupos Z definidos con anterioridad (y R, R' y R" son como se los definió con anterioridad). Este procedimiento de producción es un procedimiento para obtener un compuesto representado por la fórmula 14 o la fórmula 15, respectivamente, mediante la sustitución de un grupo amino (tal como -NRR', -NR-alquileno de d.6-NR'R" o -NR-alquileno de Ci-6-OR') o un grupo alcoxilo (tal como -OR, -O-halógeno-alquilo de C -6 o -O-alquileno de C-|.6-Cyc) en un compuesto que tiene un grupo saliente (y en particular preferiblemente un átomo de halógeno) en el anillo heterociclico representado por la fórmula 13, a través de una reacción de sustitución nucleofílica usando un método conocido, como se explica en la etapa de reacción 2D.

Etapa de reacción 3B Procedimiento de síntesis en un bloque de síntesis - ácido borónico En las fórmulas anteriores, R1', el ácido borónico o el éster de ácido borónico representado por la fórmula 11 ', y Ak son como se los definió con anterioridad, y M representa un grupo seleccionado entre -Li, -Mg-Br o -Mg-CI. Este procedimiento de producción es un procedimiento para obtener un compuesto representado por la fórmula 11 ' mediante la conversión de un compuesto que tiene un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, en el anillo de un compuesto aromático representado por la fórmula 16, en un ácido borónico, usando un método conocido (E. Tyrrell, et al., Synthesis, pp. 469, 2003; A. Suzuki et al., Chem. Rev., Vol. 95, pp. 2457, 1995). A saber, la producción de un ácido borónico y un éster de ácido borónico 1 ' por medio de una reacción de acoplamiento en un compuesto halogenado aromático 16, usando un catalizador de paladio, puede efectuarse haciendo reaccionar el compuesto 16 con un alcoxidiborano (tal como bis(pinacolato)diborano o bis(neopentilglicolato)diborano), en un solvente apropiado (tal como tolueno, 1 ,4-dioxano, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido o dimetiiformamida) y en presencia de un catalizador de paladio apropiado (tal como PdCI2, Pd(OAc)2, Pd2dba3, PdCI2[P(o-tol)3]2 o Pd(O2CCF3)2), un ligando (tal como P(o-tol)3, BINAP, DPPF, P(t-Bu)3l 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo), 2-(di-t-but¡lfosfmo)bifenilo, 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2,,6'-dimetoxi-2-(diciclohexilfosfino)bifenilo, 2',4,,6'-triisopropil-2-(diciclohexilfosfino)bifenilo o sal de 1 ,3-dialildihidroimidazolio) y una base apropiada (tal como acetato de sodio, acetato de potasio, carbonato de cesio o fosfato de potasio), a una temperatura apropiada (entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente/el reactivo). Además, el ácido borónico y el éster de ácido borónico 11' también pueden producirse tratando el compuesto 16 con un reactivo de alquil metal (tal como butillitio, bromuro de isopropil magnesio o cloruro de isopropil magnesio) en un solvente apropiado (tal como tetrahidrofurano, éter de dimetilo o tolueno) y a una temperatura apropiada (entre -78°C y la temperatura ambiente), a lo que sigue una reacción con un éster de ácido borónico (tal como boronato de trimetilo, boronato de trietilo o boronato de triisopropilo).

Etapa de reacción 3C Procedimiento de síntesis general de bloque de síntesis En las fórmulas anteriores, m, R1' y Hal son como se los definió con anterioridad, PG y PG2 representan grupos protectores para compuestos de amina, y PG y PG2 no son iguales. Este procedimiento de producción es un procedimiento para obtener un derivado de 2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidina o un derivado de 2-morfolin-4-il-5,6,7,8-tetrahidropirido [2,3-d] pirimidina, representado por la fórmula 12, a partir de un compuesto de trihalógeno representado por la fórmula 10. Un compuesto representado por la fórmula 18 puede producirse por medio de una reacción de condensación por ciclado entre un compuesto representado por la fórmula 10 y una amina protegida por PG (donde los ejemplos de PG incluyen grupos protectores de amina, incluyendo grupos protectores basados en carbamato, tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), grupos protectores basados en amida, tales como los grupos formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo o benzoilo, grupos protectores basados en cadenas de hidrocarburos, tales como un grupo metilo o alilo, y grupos protectores basados en bencilo, tales como los grupos bencilo, 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, preferiblemente grupos protectores basados en bencilo, y más preferiblemente una amina protegida con un grupo 2,4-dimetoxibencilo o 4-metoxibencüo), bajo condiciones similares al etapa de conversión en la etapa de reacción 1 B descrito con anterioridad (compuesto 10 ? compuesto 1 ). Un compuesto representado por la fórmula 19 puede producirse por medio de una reacción de des-PG (desprotección) de un compuesto representado por la fórmula 18. Por ejemplo, en el caso en que PG en el compuesto representado por la fórmula 18 sea un grupo protector basado en bencilo (y preferiblemente un grupo 2,4-dimetoxibencilo o 4-metoxibencilo), un compuesto representado por la fórmula 19 podrá producirse tratando un compuesto representado por la fórmula 18 con un ácido (tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fórmico o ácido acético, y pueden usarse dos o más tipos de ácidos; se prefiere el ácido trifluoroacético o el ácido sulfúrico), en presencia de un solvente (tal como diclorometano o acetato de etilo) o en ausencia de un solvente, a una temperatura de reacción que normalmente es de entre 0 y 120°C, preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80°C (y un método de tratamiento preferido es un tratamiento con ácido trifluoroacético o un tratamiento usando acetato de etilo y ácido sulfúrico, y más preferiblemente un tratamiento con una cantidad solvente de ácido trifluoroacético, y aún más preferiblemente en presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado, o N-acetilcisteína en una cantidad igual o mayor a la cantidad equivalente de reactivos), o realizando un tratamiento de reducción catalítica con hidrógeno, usando paladio sobre carbón y semejantes. Un compuesto representado por la fórmula 20 (donde PG2 representa un grupo protector de amina, cuyos ejemplos incluyen grupos protectores basados en carbamato, tales como un grupo metoxicarbonilo, etoxícarbonilo, t-butoxicarboníio, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), grupos protectores basados en amida, tales como un grupo formilo, acetílo, cloroacetilo, tricloroacetilo, trífluoroacetilo o benzoilo, grupos protectores basados en cadenas de hidrocarburos, tales como un grupo metilo o alilo, y grupos protectores basados en bencilo, tales como un grupo bencilo, 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencíl, preferiblemente grupos protectores basados en acilo, y más preferiblemente un grupo acetilo) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula 19 con un agente de acetilación apropiado (tal como cloruro de acetilo o anhídrido acético), bajo las mismas condiciones que se describieron en los etapas de reacción 1C, 2B y 2E anteriores. Un compuesto representado por la fórmula 21 puede producirse uniendo un compuesto representado por la fórmula 20 con un ácido borónico o un éster de ácido borónico deseado, que tiene un grupo deseado R1', representado por la fórmula 11', bajo las mismas condiciones que se describieron con anterioridad en la etapa de reacción 1B. Un compuesto representado por la fórmula 12 puede obtenerse por medio de una reacción de desprotección de PG2, de un compuesto representado por la fórmula 21. Por ejemplo, en el caso en que PG2 sea un grupo protector basado en amida {y preferiblemente un grupo acetilo), un compuesto representado por la fórmula 12 podrá producirse tratando un compuesto representado por la fórmula 18 con una base (tal como hidróxido de sodio, hidróxido de litio o carbonato de sodio), en un solvente (tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano o agua) y a una temperatura de reacción apropiada (entre 0 y 120°C, y preferiblemente entre la temperatura ambiente y 100°C). Además, los ejemplos de R ' en el procedimiento de producción anterior incluyen los grupos que se indican a continuación. 1'a RVb En las fórmulas anteriores, PG3 representa un grupo protector de amina, cuyos ejemplos incluyen grupos protectores basados en carbamato, tales como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc), grupos protectores basados en amida, tales como un grupo formilo, acetilo, cloroacetilo, tricioroacetilo, trifluoroacetilo o benzoilo, grupos protectores basados en cadenas de hidrocarburos, tales como un grupo metilo o alilo, y grupos protectores basados en bencilo, tales como un grupo bencilo, 2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo, preferiblemente grupos protectores basados en bencilo, y más preferiblemente un grupo 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo. Además, PG4 representa un grupo protector de hidroxilo, cuyos ejemplos incluyen grupos protectores basados en éter, tales como un grupo metilo, t-butilo, metoximetilo, metiltiometilo, 2-metoxietoximetilo, benciloximetilo, tetrahidropiranilo (THP) o tetrahidrofuranilo, grupos protectores basados en éter de sililo, tales como un grupo trimetilsililo, trietilsililo o t-butildimetilsililo, grupos protectores basados en éster, tales como un grupo formilo, acetilo, pivaloilo o benzoilo, y grupos protectores basados en carbonato, tales como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o viniloxicarbonilo, y preferiblemente un grupo protector basado en éter, y más preferiblemente, un grupo t-butilo. Además, PG3 y PG4 preferiblemente no son iguales a PG2. Respecto de la reacción de R ' en R1 (reacciones de desprotección) en las fórmulas generales (1), (1a), (1b), (1c), (1d) y (1e) de los procedimientos de producción descritos con anterioridad, en el caso en que R1' sea el grupo R1'a mencionado con anterioridad, por ejemplo, la desprotección podrá efectuarse por medio de una reacción de desprotección apropiada en un grupo protector de amina. Por ejemplo, en el caso en que PG3 sea un grupo protector basado en bencilo (y preferiblemente un grupo 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo), esta reacción de desprotección podrá efectuarse con un método que comprenderá un tratamiento con un ácido (tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fórmico o ácido acético, pueden usarse dos tipos de ácidos diferentes, y preferiblemente se usa ácido trifluoroacético o ácido sulfúrico), en presencia de un solvente (tal como diclorometano o acetato de etilo) o en ausencia de un solvente, normalmente a una temperatura de reacción de entre 0 y 120°C, y preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80°C (donde los ejemplos preferidos de este tratamiento incluyen un tratamiento con ácido trifluoroacético o un tratamiento con acetato de etilo y ácido sulfúrico, más preferiblemente un tratamiento con una cantidad solvente de ácido trifluoroacético, y aún más preferiblemente un tratamiento con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado, o en presencia de N-acetilcisteína en una cantidad igual o mayor que la cantidad equivalente de reactivos), o con un método que comprende una reducción catalítica de hidrógeno, usando paladio sobre carbón y semejantes. Además, en el caso en que R1' sea el grupo R1'b mencionado con anterioridad, la reacción de desprotección podrá efectuarse a través de una reacción de desprotección apropiada en un grupo protector de hidroxilo. Por ejemplo, en el caso en que PG4 sea un grupo protector basado en éter (y preferiblemente un grupo t-butilo), la reacción de desprotección podrá efectuarse mediante un tratamiento con un ácido (tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fórmico o ácido acético, pueden usarse dos tipos de ácidos, y se prefiere el uso de ácido trifluoroacético o ácido sulfúrico), en presencia de un solvente (tal como diclorometano o acetato de etilo) o en ausencia de solvente, normalmente a una temperatura de reacción de entre 0 y 120°C, y preferiblemente entre la temperatura ambiente y 80°C (donde los ejemplos preferidos de este tratamiento incluyen un tratamiento con ácido trifluoroacético o un tratamiento con acetato de etilo y ácido sulfúrico, más preferiblemente un tratamiento con una cantidad solvente de ácido trifluoroacético, y aún más preferiblemente un tratamiento con una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado). Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) (tales como los enantiómeros y diastereómeros (incluyendo los isómeros geométricos cis y trans)), las formas racémicas de los isómeros, y otras mezclas de éstos, se incluyen en los compuestos de la presente invención y sus sales aceptables para el uso farmacéutico. En la presente invención, el compuesto I incluye particularmente estereoisómeros. Además, aunque pueden existir varias formas tautoméricas, tales como formas de enol e imina, formas ceto y enamina, y mezclas de éstas, para los compuestos de la presente invención y sus sales aceptables para el uso farmacéutico, todos los tautómeros de los compuestos de la presente invención se incluyen en la presente invención. Más aún, en la presente invención se incluyen los atropisomeros de la presente invención. Los atropisomeros hacen referencia los compuestos representados por la fórmula general (I) que pueden separarse en isómeros que tienen una rotación limitada. Estos isómeros pueden separarse con métodos convencionales, utilizando las diferencias en las propiedades fisicoquímicas entre los isómeros.

Por ejemplo, los compuestos racémicos pueden convertirse en isómeros tridimensionales puros usando un método de resolución óptica típico, tal como una resolución óptica mediante la derivación en una sal diastereomérica con un ácido con actividad óptica, tal como ácido tartárico. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse usando cristalización fraccionada o diversos tipos de cromatografía (tales como cromatografía en capa delgada, cromatografía en columna o cromatografía gaseosa). En el caso en que el compuesto de fórmula (I), como se lo reivindica en la presente invención, se obtenga en forma libre, la forma libre podrá convertirse en una sal, que opcionalmente se formará con un compuesto de fórmula (I), o un hidrato o un solvato de éste, de acuerdo con métodos convencionales. Además, en el caso en que el compuesto de fórmula (I), como se lo reivindica en la presente invención, se obtenga en forma de sal, un hidrato o un solvato de un compuesto de fórmula (I), la sal, el hidrato o el solvato podrá convertirse en una forma libre de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con métodos convencionales. Como un compuesto de fórmula (I), como se lo reivindica en la presente invención, o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, tiene una acción de inhibición de PI3K superior, y particularmente una acción de inhibición superior sobre p110 de la clase la de PI3K, es útil como agente preventivo o agente terapéutico para una enfermedad proliferativa, y es particularmente útil como agente preventivo o agente terapéutico para el cáncer, entre las enfermedades proliferativas, como resultado del uso de un compuesto de la presente invención solo, o el uso concomitante con diversos tipos de agentes anticancerígenos. En la presente documentación, la "enfermedad proliferativa" hace referencia a un trastorno causado por deficiencias en el sistema de transducción de señales de las células, o el mecanismo de transducción de señales de una determinada proteina. La enfermedad proliferativa incluye, por ejemplo, cánceres, psoriasis, restenosis, enfermedades autoinmunes y aterosclerosis. Los ejemplos de cáncer incluyen cánceres sólidos, mientras que los ejemplos de cánceres sólidos incluyen cáncer de colon, cáncer de próstata y cáncer de células pulmonares no pequeñas. Además, un compuesto de fórmula (I) de la presente invención también es útil como agente preventivo o agente terapéutico (y particularmente como agente terapéutico) para la psoriasis, la restenosis, las enfermedades autoinmunes y la aterosclerosis, y también para enfermedades tales como las secuelas de la falla cardiaca, los rechazos de xenoinjertos, la osteoartritis, la artritis reumática, las enfermedades respiratorias, tales como el asma, la fibrosis quística, el hepatoma, la cardiomegalia, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes, el choque séptico, la infección de HIV, las inflamaciones causadas por alergias, y la falla cardiaca. En particular, un compuesto de fórmula (!) de la presente invención es útil como agente preventivo o agente terapéutico (y particularmente como agente terapéutico) para cánceres en los que hay una expresión elevada de PI3K, y particularmente p110oc en la clase la de PI3K. Más aún, la presente invención también se relaciona con métodos para prevenir o tratar las enfermedades proliferativas descritas con anterioridad, por ejemplo, el cáncer. Otro aspecto de la presente invención incluye métodos para prevenir o tratar cánceres sólidos o hematopoyéticos relacionados con PI3K. Estos métodos incluyen una etapa en la que una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I), o una sal de éste aceptable para el uso farmacéutico, se le administra a un paciente que requiere dicho tratamiento, o a un paciente que sufre esta enfermedad o condición. Una composición farmacéutica de la presente invención puede formularse y administrarse por vía oral o parenteral (tal como por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, rectal, nasal, intracistérnica, vaginal, abdominal, intraquística o local). Los ejemplos de preparaciones para administración oral incluyen tabletas, cápsulas, granulos, polvos, pildoras, soluciones y suspensiones orales acuosas o no acuosas. Los ejemplos de preparaciones para administración parenteral incluyen inyecciones, ungüentos, geles, cremas, supositorios, rocíos orales o nasales, emulsiones, agentes oleosos y agentes de suspensión, y también soluciones parenterales colocadas en recipientes apropiados para administrar en dosis individuales pequeñas. Además, la forma de administración puede adaptarse a diversos métodos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada, en forma de transplantes subcutáneos. Las preparaciones mencionadas con anterioridad pueden producirse de acuerdo métodos conocidos, usando aditivos usados comúnmente en preparaciones farmacéuticas, cuyos ejemplos incluyen vehículos, lubricantes (agentes de recubrimiento), aglutinantes, agentes desintegradores, estabilizadores, correctivos, diluyentes, agentes tensioactivos y emulsionantes.

Los ejemplos de vehículos incluyen almidones, tales como almidón, almidón de papa y almidón de maíz, lactosa, celulosa cristalina y bifosfato de calcio. Los ejemplos de agentes de recubrimiento incluyen etil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa, goma laca, talco, cera Carnauba y parafina. Los ejemplos de aglutinantes incluyen polivinil pirrolidona, Macrogol y los mismos compuestos indicados para los vehículos mencionados con anterioridad. Los ejemplos de agentes desintegradores incluyen los mismos compuestos indicados para los vehículos mencionados con anterioridad, y almidones y celulosas modificados químicamente, tales como croscarmellosa de sodio, carboximetil almidón de sodio o polivinil pirrolidona reticulada. Los ejemplos de estabilizadores incluyen ésteres de ácido paraoxibenzóico, tales como metil paraben o propil paraben; alcoholes, tales como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol feniletílico; cloruro de benzalconio; fenoles, tales como fenol o cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico. Los ejemplos de correctivos incluyen edulcorantes de uso convencional, saborizantes amargos y fragancias. Los ejemplos de agentes tensoactivos y emulsionantes incluyen polisorbato 80, estearato de polioxil 40 y lauromacrogol.

Además, los ejemplos de solventes que pueden usarse producir preparaciones líquidas incluyen etanol, fenol, clorocresol, agua purificada y agua destilada. En el caso en que se use una composición farmacéutica de la presente invención como inhibidor de PI3K, o como agente terapéutico o agente preventivo de una enfermedad proliferativa como el cáncer, la cantidad de compuesto de fórmula (I) de la presente invención usado, o de su sal aceptable para el uso farmacéutico, podrá alterarse apropiadamente en función de los síntomas, la edad, el peso corporal, el estado de salud relativo, la presencia de otras drogas, el método de administración, y semejantes. Por ejemplo, la cantidad efectiva típica para un paciente (un animal de sangre caliente, y particularmente un ser humano) como un compuesto de fórmula (I), en el caso en que se trate de una preparación oral, preferiblemente será de entre 0.1 y 1000 mg, y más preferiblemente entre 1 y 100 mg, por kg de peso corporal por día. En el caso en que se trate de una administración parenteral, la cantidad efectiva típica preferiblemente será de entre 0.1 y 1000 mg, y más preferiblemente entre 1 y 100 mg por kg de peso corporal por día. Esta cantidad preferiblemente se administrará una vez al día, o se dividirá en varias administraciones en función de los síntomas. La composición farmacéutica de la presente invención puede usarse en combinación con radioterapia, quimioterapia, inhibidores de la vascularización y agentes anticancerígenos.

EJEMPLOS A continuación se describe la presente invención con mayor detalle en los ejemplos, pero la presente invención no se limita a estos ejemplos. En la presente memoria descriptiva, "N" denota "normalidad" y "M" denota "moles/I". Además, el análisis de RMN se efectuó usando un dispositivo JNM-EX270 (270 MHz), JNM-GSX400 (400 MHz), de JEOL, Ltd. o RMN (400 MHz), de Bruker Company, y los datos de RMN están representados en ppm (partes por millón). Se usó una señal deuterada fija de un solvente de muestra como referencia, donde se utilizó tetrametil silano como sustancia de referencia interna (0 ppm). Los datos de espectros de masa se obtuvieron usando un dispositivo JMS-DX303, JMS-SX/SX 02A, de JEOL Ltd., o Quttromicro, de Micromass Ltd., y los datos de espectros de masa proporcionados con la cromatografía líquida de alto desempeño se obtuvieron usando un dispositivo micromass (ZMD, de Micromass Ltd.) equipado con un gradiente de cromatografía líquida de alto desempeño 996-600E, de Waters Corporation, o un dispositivo micromass (ZQ, de Micromass Ltd.), equipado con un gradiente de cromatografía líquida de alto desempeño 2525, de Waters Corporation. Como condiciones para la cromatografía líquida de alto desempeño se usó cualquiera de las siguientes condiciones.

Condición 1 para la Cromatografía Líquida de Alto Desempeño Columna: Combi ODS (ODS, 5 µ??, 4.6 mm I.D. x 50 mm, de Wako Puré Chemicals Industries, Ltd.), COSMOSIL (ODS, 5 µ?t?, 4.6 mm I.D. x 50 mm, de Nacalai Tesque, Inc.), Inertsil C18 (ODS, 5 µ??, 4.6 mm I.D. x 50 mm, de GL SCIENCES INC.), o SunFire C18 (ODS, 5 µp?, 4.6 mm I.D. x 50 mm, de Waters Corporation) Fase móvil: agua que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (A) y acetonitrilo que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (B) Método de elución: elución con un gradiente de solvente por etapas de 10% de B a 95% de B (3.5 minutos), de 95% de B a 10% de B (1 minuto), se mantiene en 10% de B (0.5 minutos) Velocidad de flujo: 4.0 ml/minuto.

Condición 2 para la Cromatografía Liquida de Alto Desempeño Columna: Combi ODS (ODS, 5 µ??, 4.6 mm I.D. x 50 mm, Wako Puré Chemicals Industries, Ltd.), COSMOSIL (ODS, 5 µ??, 4.6 mm I.D. x 50 mm, de Nacalai Tesque, Inc.), Inertsil C18 (ODS, 5 µ?t?, 4.6 mm I.D. x 50 mm, de GL SCIENCES INC.), o SunFire C18 (ODS, 5 µ??, 4.6 mm I.D. x 50 mm, de Waters Corporation) Fase móvil: agua que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (A) y acetonitrilo que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (B) Método de elución: elución con un gradiente de solvente por etapas de 30% de B a 35% de B (0.2 minutos), de 35% de B a 98% de B (3.3 minutos), de 98% de B a 30% de B (1 minutos), se mantiene en 30% de B (0.5 minutos) Velocidad de flujo: 4.0 ml/minuto Condición 3 para la Cromatografía Líquida de Alto Desempeño Columna: Combi ODS (ODS, 5 µ??, 4.6 mm I.D. x 50 mm, Wako Puré Chemicals Industries, Ltd.), o SunFire C18 (ODS, 5 µ??, 4.6 mm I.D. x 50 mm, de Waters Corporation) Fase móvil: agua que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (A) y acetonitrilo que contiene 0.05% de ácido trifluoroacético (B) Método de elución: elución con un gradiente de solvente por etapas de 10% de B a 95% de B (2 minutos), se mantiene en 95% de B (1.5 minutos), de 95% de B a 10% de B (1 minutos), se mantiene en 10% de B (0.5 minutos) Velocidad de flujo: 4.0 ml/minuto La reacción de síntesis orgánica se llevó a cabo sin una purificación adicional en un reactivo disponible comercialmente. La temperatura ambiente hace referencia a una escala de entre aproximadamente 20 y 25°C. Todas las reacciones de prohibición de agua se realizaron bajo una atmósfera de argón. La remoción de un solvente por concentración o destilación a presión reducida se realizó usando un evaporador rotativo, a menos que se indique lo contrario.

Cuando fue necesario, en la preparación de un compuesto se protegió un grupo funcional con un grupo protector, y se preparó una forma protegida de la molécula deseada, a lo que siguió la remoción del grupo protector. La operación de selección y desorción de un grupo protector se realizó de acuerdo con el método descrito, por ejemplo, en Greene and Wuts, "Protective Groups ¡n Organic Synthesis", 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Condiciones para la Reacción en Microondas Todas las reacciones de microondas se realizaron de acuerdo con el sistema de microondas CEM Explorer, usando un recipiente de reacción con tapa a presión. La preparación de Powermax incluye el enfriamiento con aire de un recipiente de reacción, para evitar que la temperatura aumente debido a las microondas. Además, en el contexto de los reactivos o el equipo a usar en los ejemplos, se usaron los siguientes, a menos que se indique lo contrario. • resina SCX (BOND ELUT® SCX, de VARIAN, Inc.) • irradiación con ondas ultrasónicas: UT-105T de Sharp Corporation WSCI (clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiim¡da) Método de Desprotección Además, a continuación se detallan métodos de desprotección típicos que se usaron en los siguientes 1-D-01 y 1-D-335. En el caso en que un grupo protector sea un grupo generalmente débil ante un ácido (por ejemplo, un grupo PMB (4-metoxi-bencilo), un grupo BOC o un grupo THP (tetrahidropiran-2-ilo), etcétera) para un etapa de desprotección, podrán usarse, por ejemplo, métodos de desprotección con un ácido, como se mencionará más adelante.

Método de Desprotección 1 El compuesto en cuestión se disuelve en una cantidad solvente de TFA y se agrega una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado, a lo que sigue una agitación a 40°C por unas pocas horas. Una vez completa la reacción, el TFA se concentra por destilación a presión reducida y se agrega agua, a lo que sigue una neutralización con solución acuosa de NaOH 1 M. Luego se filtra el sólido resultante, se agita, por ejemplo, en diclorometano o un solvente mixto de diclorometano/hexano a temperatura ambiente, y se filtra el sólido nuevamente para obtener el compuesto deseado.

Método de Desprotección 1' El compuesto en cuestión se disuelve en una cantidad solvente de TFA y se agrega una cantidad catalítica de ácido sulfúrico concentrado, a lo que sigue una agitación a 40°C por unas pocas horas. Una vez completa la reacción, el TFA se concentra por destilación a presión reducida y se agrega agua, a lo que sigue una neutralización con solución acuosa de NaOH 1 . Luego se filtra el sólido resultante, se realiza una purificación por cromatografía en columna de gel de sílice, etcétera (eluyente de revelado: por ejemplo, díclorometano/amonio metanol 2 M), para obtener el compuesto deseado.

Método de Desprotección 2 El compuesto en cuestión se disuelve en una cantidad solvente de TFA, a lo que sigue un calentamiento a reflujo por unas pocas horas. Una vez completa la reacción, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice, etcétera (solvente de revelado: por ejemplo, diclorometano/metanol), para obtener el compuesto deseado.

Método de Desprotección 3 El compuesto en cuestión se disuelve en una cantidad solvente de TFA, a lo que sigue la adición de más de una cantidad equivalente de N- acetilcisteína, a lo que sigue el calentamiento a reflujo por unas pocas horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida, y el residuo resultante se purifica por columna de gel de sílice, etcétera, para obtener el compuesto deseado.

EJEMPLO 1-A-01 Síntesis de 4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-¡l-617-dihidro--5H- pirrolof2,3-d1pirimidina (A-01) Etapa A 3-(3-MetoxibenzoiO-dihidrofuran-2-ona Una solución de ?-butirolactona (2 g, 23.3 mmoles) en tetrahidrofurano deshidratado (250 mi) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agregó una solución en tetrahidrofurano deshidratado de cloruro de 3-metoxibenzoilo (4.17 g, 24.5 mmoles), seguido por la lenta adición de hexametildisilazida de litio (LHMDS, solución 1 en tetrahidrofurano, 46.6 mi, 46.6 mmoles). Después de agitar por 1 hora, se agregó solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (50 mi) a -78°C seguido por detención. Después de extracción con acetato de etilo (200 mi), la capa orgánica se lavó con salmuera (2x200 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y subsiguientemente el solvente se eliminó bajo presión reducida, para obtener un producto crudo como un aceite amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo=50/50), para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo (1.84 g, 36%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 7.66 (1H, td, J=7.7, 1.1 Hz), .57 (1 H, dd, J=2.5,1.7Hz), 7.42 (1 H, t, J=8.0Hz), 7.16 (1H, ddd, J=8.3, 2.7, .9Hz), 4.48-4.58 (2H, m), 4.40-4.46 (1H, m), 3.86 (3H, s), 2.80-2.90 (1H, m), .48-2.57 (1H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 221 [ +H]+.

Etapa. B 5-(2-HidroxietilV6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-ilVpirimidin-4-ol v -(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-5.6-furo[2.3-d1pirimidina Se agregaron sal bromato de morfolinofonnamidina (200 mg, 0.952 mmoles), 3-(3-metoxibenzoil)-dihidrofuran-2-ona (419 mg, 1.904 mmoles) y t-butóxido de sodio (183 mg, 1.904 mmoles) en un tubo de reacción para microondas, seguido por solución en t-butanol (3 mi). Después de irradiación de microondas (200W, 120°C) pbr 1 hora, el solvente se eliminó bajo presión reducida, para obtener un producto crudo como un sólido marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH=95/5), para obtener 5-(2-hidroxietil)-6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin- 4-¡l)-pir¡m¡d¡n-4-ol, y 4-(3-metoxifenil)-2-(morfol¡n-4-il)-5,6-furo[2,3-d]pirimid¡na como un sólido incoloro. 5-(2-hidroxietil)-6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-ol (88 mg, 28%): H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 7.33 (1H, t, 7.8Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 6.91-6.97 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.74-3.81 (6H, m), 3.67-3.73 (4H, m), 2.70 (2H, t, J=5.5Hz); ESI (LC-EM modo positivo) m/z 332[M+H]+. 4-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-5,6-furo[2,3-d]pirimidina (93 mg, 31%): 1 H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 ppm) 7.51 (1H, dd, J=2.5,1.6Hz), 7.45 (1H, td, J=7.7,1.2Hz), 7.34 (1 H, t, J=8.0Hz), 6.96 (1H, ddd, J=8.2, 2.7, 0.9Hz), 4.60 (2H, t, J=8.4Hz), 3.84 (3H, s), 3.80-3.83 (4H, m), 3.70-3.77 (4H, m), 3.36 (2H, t, J=8.4Hz); ESI (LC-EM modo positivo) m/z 315 [M+H]+.

Etapa C 4-Cloro-5-(2-cloroetin-6-(3-metoxifenin-2-(morfol¡n-4-¡n-p¡rim¡dina 0 Método C- Se disolvió 5-(2-Hidroxiet¡l)-6-{3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-ol (220 mg, 0.66 mmoles) en oxicloruro de fósforo (5 mi), seguido por calentamiento a 110°C durante 24 horas en un tubo sellado. Después de la concentración bajo presión reducida, se obtuvo un producto crudo como un aceite marrón. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de et¡lo=90/10), para obtener el compuesto deseado como un aceite amarillo (244 mg, 100%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 7.40 (1H, t, J=8.1Hz), 7.03-7.08 (1H, m), 6.97-7.03 (2H, m), 3.83 (3H, s), 3.75-3.81 (4H, m), 3.69-3.75 (4H, m), 3.55 (2H, t, J=8.0Hz), 3.06 (2H, t, J=8.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 368[M+H]+.

Método C-2 Se disolvió 4-(3-Metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-5,6-furo[2,3-djpirimidina (515 mg, 1.65 mmoles) en oxicloruro de fósforo (12 mi), se siguió con calentamiento a 110°C durante 96 horas en un tubo sellado. Después de la concentración bajo presión reducida, se obtuvo un producto crudo como un aceite marrón. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo=90/10), para obtener el compuesto deseado como un aceite amarillo (550 mg, 91%).

Etapa D 4-f3-Metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2.3-dlpirimidina Se agregaron 4-[4-cloro-5-(2-cloroet¡l)-6-{3-metoxifenil)-p¡r¡mid¡n- 2-il]-morfol¡na (300 mg, 0.82 mmoles), Pd2(dba)3 (37 mg, 0.04 mmoles), 1 ,3-bis(2,6-diisoprop¡lfeniI)imidazol-2-¡lideno (53 mg, 0.12 mmoles), t-butóxido de sodio (183 mg, 1.904 mmoles), y 4-aminopiridina (192 mg, 2.05 mmoles) en un tubo de reacción para microondas, y se purgó con nitrógeno gas seguido por disolución en dioxano (3 mi). Después de irradiación de microondas (300 W, 160°C, a potencia máxima) por 1 hora, el solvente se eliminó bajo presión reducida, para obtener un producto crudo como un aceite amarillo. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=9/1 ), para obtener un producto como un cristal amarillo. Esto se recristalizó a partir de metanol, para obtener el compuesto deseado como un cristal incoloro (150 mg, rendimiento 39%). H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.51 (2H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 7.73 (2H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 7.39 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.44-7.50 (2H, m), 6.95- 7.02 (1 H, m), 4.05 (2H, m), 3.86 (11 H, m), 3.36 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390[M+H]+.

EJEMPLO 1-A-02 4-(3-Metoxi-fenil)-2-morfolin-4-¡l-7-piri^ cflpirimtdina (A-02) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimid¡n-2-il]-morfolina y 3-am¡nopirid¡na, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 9.11 (1H, d, J=2.6Hz), 8.29 (1 H, dd, J=4.6, 1.1 Hz), 8.14 (1 H, ddd, J=8.4, 2.6,1.3Hz), 7.47-7.51 (1 H, m), 7.42-7.47 (1 H. m), 7.37 (1H, t, J=7.9Hz), 7.30, 1 H, dd, J=8.5, 4.7Hz), 6.97 (1 H, dd, J=8.1 , 1.9Hz), 4.08 (2H, t, J=8.2Hz), 3.82-3.89 (7H, m), 3.76-3.82 (4H, m), 3.36 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390[M+H]\ EJEMPLO 1-A-03 5-r4-(3-Metox¡-fenin-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3-d1pirim piridin-2-ol (A-031 De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 2-hidroxi-piridin-5-ilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.01 (1 H, dd, J=9.8, 3.0Hz), 7.74 (1H, d, J=2.6Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 7.39 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.01 (1 H, ddd, J=8.1, 2.6, 1.0Hz), 6.42 (1H, d, J=9.8Hz), 3.94 (2H, t, J=8.2Hz), 3.80 (3H, s), 3.65 (8H, s), 3.25 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 406 {[M+H]+).

EJEMPLO 1-A-04 4-(3-Metoxi-fenil^2-morfolin-4-il-7-pm^ pirrolor2.3-d1pirimidina (A-04) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 3-aminometilpiridina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 8.74 (1 H, s), 8.66 (1 H, s). 8.16 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.67-7.77 (1 H, m), 7.49 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.18-7.26 (2H, m), 7.15 (1 H, ddd, J=8.3, 2.5, 0.8Hz), 4.90 (2H, s), 3.75-3.89(13H, m), 3.15 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 404 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-05 7-(1H-mdazol-5-il -(3-metoxi-feni))-2-morfolin-4-i)-6,7-dihidro-5H- pirrolof2,3-d1pirimidina (A-05) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 1 H-indazol-5-ilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 10.10 (1 H, s), 8.17 (1 H, dd, J=9.1 , 2.1Hz), 8.05 (1H, d, J=1.0Hz), 7.77 (1 H, dd, J=2.0, 0.5Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.37 (1H, t, J=7.9Hz), 6.96 (1 H, ddd, J=8.2, 2.6, 1.0Hz), 4.13 (2H, t, J=8.2Hz), 3.82-3.90 (7H, m), 3.76-3.82 (4H, m), 3.34 (2H, J=t, 8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 429 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-06 7-f1H-benzimida2ol-5-il -(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6J-dihi^ pirrolof2,3-d1pirimidina ÍA-06) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 1H-benzimidazol-5-ilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 2.40 (1H, s), 7.74-8.25 (2H, m), 7.44-7.69 (4H, m), 7.40 (1H, t, J=7.9Hz), 7.02 (1H, dd, J=7.6, 2.1 Hz), 4.14 (2H, t, J=8.2Hz), 3.81 (3H, s), 3.72 (4H, s), 3.69 (4H, s), 3.30 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 429 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-07 4-(3-Metoxi-fenin-7-metil-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3- dlpirimidina (A-07) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y metilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.43-7.52 (1H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.13 (1 H, ddd, J=8.4, 2.6, 0.9Hz), 3.86 (3H, s), 3.73-3.85 (10H, m), 3.13 (3H, s), 3.06-3.14 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 327 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-08 4-(3-Metoxi-fenil)-7-(6-metoxi-piridin-3-in^ p¡rrolof2,3-dlpir¡midina (A-08) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 2-metoxi-pirid¡n-5-ilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.43 (1H, d, J=2.4Hz), 8.19 (1H, dd, J=9.0,2.9Hz), 7.49 (1H, dd, J=2.5, 1.6Hz), 7.44 (1 H, dt, J=7.8, 1.3, 1.1 Hz), 7.36 (1 H, t, J=7.9Hz), 6.95 (1H, ddd, J=8.1 , 2.7, 1.0Hz), 6.78 (1H, dd, J=9.1 , 0.5Hz), 4.02 (2H, t, J=8.2Hz), 3.93 (3H, s). 3.86 (3H, s), 3.80-3.85 (4H, m), 3.75-3.80 (4H, m), 3.32 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 420 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-09 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirimidin fenol (A-09) Una solución del compuesto A-01 (50 mg, 0.13 mmoles) preparado en Ejemplo 1-A-01 en dimetilformamida (3 mi) se calentó a 150°C, y se agregó una gota de etanotiolato de sodio (105 mg, 0.123 mmoles) por cada 15 minutos en 3 porciones. Después de calentar a 150°C durante 15 minutos seguido por enfriado, se agregó 1 mi de agua seguido por detención.

Esto se concentró bajo presión reducida, y se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=94/6), para obtener un cristal incoloro. Esto se lavó con agua, para obtener el compuesto deseado (13 mg, 27%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.60 (1 H, s), 8.44 (2H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 7.81 (2H, dd, J=5.0, 1.6Hz), 7.40 (1 H, t, J=1.7Hz), 7.34 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.28 (1 H, t, J=7.8Hz), 6.85 (1 H, ddd, J=7.9, 2.3, 1.0Hz), 4.08 (2H, t, J=8.2Hz), 3.66-3.79 (8H, m), 3.28 (2H, t, J=8.1Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 376 (ÍM+Hf).

EJEMPLO 1-A-10 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-i)-6J-di^ fenol (A-10) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado a partir de Compuesto A-02. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.31 (1 H, d, J=5.9Hz), 7.78 (1 H, dd, J=5.8, 1.9Hz), 7.58 (1H, s), 7.40 (1 H, s), 7.32-7.36 (1H, m), 7.28 (1H, t, J=7.9Hz), 6.85 (1 H, d, J=6.8Hz), 4.07 (2 H, t, J=8.1Hz), 3.73 (8H, d, J=6.6Hz), 3.25-3.32 (3H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 376 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-11 5 4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirroloi2.3-dlpirimid in-piridin-2-ol (A-11) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado a partir de Compuesto A-03. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 11.45 (1H, s), 9.52 (1H, s), 8.01 (1 H, dd, J=9.8, 3.1 Hz), 7.73 (1H, d, J=2.7Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 7.31 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.25 {1 H, t, J=7.8Hz), 6.81 (1 H, ddd, J=7.9, 2.5, 1.1 Hz), 6.41 (1 H, d, J=9.8Hz), 3.94 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.66 (8H, s), 3.22 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 392 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-12 Sal de ácido 3-{2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-ilmetil-6.7-dihidro-5H- pirrolor2,3-dlpir¡midin-4-iQ-fenol trifluoroacético fA-12) La reacción se llevó a cabo a partir de Compuesto A-04 de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, y el producto crudo de reacción resultante se sometió adicionalmente a purificación HPLC usando un eluyente que contiene ácido trifluoroacético, para obtener el compuesto deseado como una sal de ácido trifluoroacético. 1H-RMN (400 Hz, CD3OD) d (ppm): 8.59-8.99 (2H, m), 8.41 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.82-8.02 (1 H, m), 7.38 (1H, t, J=8.0Hz), 7.11 (1H, ddd, J=7.7, 1.7, 1.0Hz), 7.06 (1 H, t, J=2.0Hz), 6.99 (1 H, ddd, J=8.2, 2.4, 0.9Hz), 4.96 (2H, s), 3.87 (2H, t, J=8.1Hz), 3.71-3.84 (8H, m), 3.16 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390 ([M+Hf).

EJEMPLO 1-A-13 3-i7-(1H-indazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-dlpiri 4-in-fenol (A-13) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado a partir de Compuesto A-05. 1H-RMN {400 MHz, CD3OD) S (ppm): 8.11 (1H, s), 8.01 (1 H, d, J=1.4Hz), 7.83 (1 H, dd, J=9.1 , 2.0Hz), 7.64 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.42 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.17 (1 H, ddd,J=7.7, 1.6, 0.9Hz), 7.08-7.14 (1 H, m), 7.02 (1 H, ddd, J=8.2. 2.4, 0.8Hz), 4.40 (2H, t, J=7.9Hz), 3.77 (8H, s). 3.23-3.29 (2H, m). ESI {LC-EM modo positivo) m/z 415 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-A-14 3 7-í1H-benzimidazol-5-in-2-morfolin-4-il-67-dihidro-5H-pírrolo[2.3- dlpirimidin-4-in-fenol (A-14) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado a partir de Compuesto A-06. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.40 (1H, s), 9.54 (1H, s), 8.14-8.22 (1H, m), 7.93-8.13 (1H, m), 7.46-7.86 (2H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=7.9Hz), 7.27 (1H, t, J=7.8Hz), 6.83 (1H, dd, J=7.5,2.0Hz), 4.14 (2H,t,J=8.1Hz), 3.61-3.81 (8H,m), 3.28 (2H,t,J=8.1Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 415 ([M+Hf).

EJEMPLO 1-A-15 3-(7-Metil-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pi fA-151 De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado a partir de Compuesto A-07. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.19-7.30 (3H, m), 6.93 (1 H, d, J=8.1 Hz). 3.71-3.93 (10H, m), 3.11 (3H, s), 3.04-3.1 1 (1 H, m), 2.66 (1 H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 313 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-16 3-r7-l2-Metil-piridin-4-in-2-morfolln-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolor2.3- dlpirimidin-4-¡n-fenol (A-16) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfoliria y 4-amino-1-metüpiridina, se obtuvo 4-(3-metox¡-fenil)-7-(2-metil-pir¡din-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.31 (1 H, d, J=5.9Hz), 7.78 (1 H, dd, J=5.8, 1.9Hz), 7.58 {1 H, s), 7.40 (1H, s), 7.32-7.36 (1 H, m), 7.28 (1 H, t, J=7.9Hz), 6.85 (1 H, d, J=6.8Hz), 4.07 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.73 (8H, d, J=6.6Hz), 3.25-3.32 (3H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-17 3 7-f1-Metil-1H-pirazol-3-in-2-morfolin-4-¡l-6.7-dihidro-5H-pirrolor2.3- dlpirimidin-4-ill-fenol (A-17) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4- cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 1-metil-1 H- pirazol-3-ilamina, se obtuvo 4-(3-metoxi-fenil)-7-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2- morfolin-4-il-6 ,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡dina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.60 (1 H, br.s.), 7.64 (1 H. d, J=2.2Hz), 7.40 (1H, s), 7.33-7.35 (1H, m), 7.26 (1H, t, J=7.9Hz), 6.82 (1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 6.78 (1 H, d, J=2.2Hz), 4.05 (2 H, t, J=8.3 Hz), 3.78 (3H, s), 3.71 (8H, d, J=7.0Hz), 3.26 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 379 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-18 3-r4-í3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-d1pirí ill-benzonitrilo (A-18) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4- cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 3-cianoanilina, se obtuvo 3-[4-(3-metoxi-fenil)-2-morfol¡n-4-i!-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n- 7-il]-benzonitrilo, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.19 (1H, s), 8.00 (1 H, d, J=8.4Hz), 7.41-7.54 (2H, m), 7.35-7.40 (1 H, m), 7.28-7.34 (2 H, m), 6.91 (1 H, d, J=7.9Hz), 4.06 (2H, t, J=8.2Hz), 3.84 (8H, dd, J=14.4, 4.8Hz), 3.34 (2H, t, J=8.1Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 379 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-19 3-r7-(2-Metil-quinolin-4-in-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolor2,3- dlpirimidin-4-ill-fenol (A-19) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimid¡n-2-il]-morfolina y 2-metil-quinolin-4-ilamina, se obtuvo 4-[4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-metil-quinolina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) d (ppm): 7.92 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.70 (1 H, t, J=7.0Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 7.34-7.38 (1 H, m), 7.30 (1 H, t, J=7.9Hz), 6.86 (1 H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 4.20 (2H, t, J=7.9Hz), 3.45 (8H, dd, J=31.9, 3.9Hz), 3.31-3.33 (2H, m), 2.65 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 440 <[M+H]+).

EJEMPLO 1-A-20 3-r7-(3-Dimetilam8no-fen¡n-2-morfot¡n-4-il-6.7-dihidro-5H-pirroloí2.3- dlpirimidin-4-in-fenol (A-20) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 3-?,?-dimetilaminoanilina, se obtuvo {3-[4-{3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-dimetil-amina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.57 (1 H, s), 7.42 (2H, d, J=7.8Hz), 7.18-7.35 (2H, m), 6.87 (2H, d, J=7.9Hz), 6.50 (1 H, dd, J=8.1 , 2.2Hz), 4.09 (2H, t, J=7.9Hz), 3.84 (8H, dd, J=19.5, 4.9Hz), 3.28 (2H, t, J=7.3Hz), 2.99 (6H,s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 418 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-21 3 2-Morfolin-4-¡l-7-(4-trifluorometoxi-fenil)-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3- d1pirim¡din-4-in-fenol (?-2? De la misma manera que en el Ejemplo 1-?-0 , a partir de 4-[4-cloro-5-{2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 4-trifluorometoxianilina, se obtuvo 4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-(4-trifluorometoxi-feni -ej-dihidro-SH-pirrolo^.S-djpirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.82 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.47 (1H, s), 7.42 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.33 (1 H, t. J=7.9Hz), 7.21-7.28 (2H, m), 6.90 (1 H, d, J=8.0Hz), 4.07 {2H, t, J=8.2Hz), 3.85 (8H, dd, J=13.2, 4.6Hz), 3.34 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 459 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-22 3-(2-Morfol¡n-4-i)-7-o-tolil-6J-dim^ (?-22? De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroet¡l)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-iI]-morfoIina y 2-metilanilina, se obtuvo 4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-o-tolil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-djpirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.52 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.15-7.35 (6H, m), 6.83 (1 H, d, J=7.9Hz), 3.96 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.55 (8H, d, J=7.0Hz), 3.26-3.32 (2H, m), 2.21 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 389 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-23 3-r7-f2.4-Dimetil-fenin-2-morfolin-4-H-6,7-dihidro-5H-pirrolor2.3- d1pirim¡din-4-¡n-fenol (A-23) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroet¡l)-6-(3-metox¡fenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 2,4-dimetilanilina, se obtuvo 7-(2,4-dimetil-fenil)-4-(3-metox¡-fenil)-2-morfolin-4-iI-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.47 (1H, s), 7.40 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.30 ( H, t, J=8.0Hz), 7.09-7.17 (2H, m), 7.05 (1 H, d, J=8.0Hz), 6.86 (1 H, d. J=8.1Hz), 3.93 (2H, t, J=8.1Hz), 3.72 (8H, s), 3.33 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.23 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 389 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-24 3 7-(3-D»metilamino-propit)-2-morfolin-4-H-6.7-díhidro-5H-pirroiof2.3- d1pirimidin-4-in-fenol (?-24? De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-moríolina y N,N-dimetil-1 ,3-propanodiamina, se obtuvo {3-[4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-propil}-dimetil-amina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H- MN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.48 (1H, brs), 7.35 (1 H, s), 7.15-7.30 (2H, m), 6.79 (1 H, d, J=8.9Hz), 3.66 (8H, d, J=6.5Hz), 3.56 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.11 (2H, t, J=8.1Hz), 2.27 (2H, t, J=7.0Hz), 2.16 (6H,s), 1.63-1.75 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 384 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-A-25 3-í7-(4-lsopropil-fenin-2-morfolin-4-il-6J-díhidro-5H-pirro)oí2.3- d1pirimidin-4-in-fenol (A-25) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-{3-metoxrfenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 4-isopropilanilina, se obtuvo 7-(4-isopropil-feniI)-4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d5) d (ppm): 9.54 (1 H, s), 7.75 {2H, d, 8.8Hz), 7.39 (1 H, s), 7.31-7.36 (1 H, m), 7.23-7,30 (3H, m), 6.83 (1 H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 4.06 (2H, t, J=8.1Hz), 3.70 (8H, d, J=5.1Hz), 3.26 (2H, t, J=8.2Hz), 2.81-2.92 (1 H, m), 1.21 (3H, s), 1.19 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 4 7 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-A-26 Sal de ácido 3-í7-(3-Cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-ptrrolor2.3- dlpirimidin-4-in-fenol trifluoroacético (A-26) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirim¡din-2-il]-morfolina y 3-cloroanilina, se obtuvo 7-(3-cloro-fenil)-4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09 y mediante purificación HPLC, se obtuvo el compuesto deseado como una sal de ácido trifluoroacético. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.72 (1H, s), 7.51-7.65 (3 H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.35 (1 H, t, J=7.9Hz), 6.91-7.02 (1 H, m), 4.21-4.38 (2H, m), 3.62-3.88 (8H, m), 3.43-3.53 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 409 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-27 Sal de ácido 3 7-(4-Cloro-3-metil-fenin-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H- pirrolof2,3-d1pir¡midin-4-in-fenol trifluoroacético (A-27) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01, a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 4-cloro-3metilanilina, se obtuvo 7-(4-cloro-3-metil-fenil)-4-(3-metoxi-fen¡l)-2-morfolin-4-¡I-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3 l]pirim¡dina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09 y mediante purificación HPLC, se obtuvo el compuesto deseado como una sal de ácido trifluoroacético. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.53-7.62 (2H, m), 7.39-7.45 (3H, m), 7.34 ( H, t, J=8.1Hz), 6.96 (1 H, dd, J=7.3, 2.7Hz), 4.29 (2H, t, J=8.3Hz), 3.63-3.87 (8H, m), 3.47 (2H, t, J=8.4Hz), 2.46 (3H, s). ESI {LC-EM modo positivo) m/z 423 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-28 Sal de ácido 3-r7-(2-Cloro-fenin-2-rnorfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3- dlpirimidin-4-in-fenol trifluoroacético (A-28) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pir¡midin-2-il]-morfolina y 2-cloroanilina, se obtuvo 7-{2-cloro-fenil)-4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, la reacción se llevó a cabo, seguido por Purificación HPLC, para obtener el compuesto deseado como una sal de ácido trifluoroacético. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.76 (1H, dd, J=7.6,1.7Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.1 , 1.5Hz), 7.60-7.67 (1 H, m), 7.55-7.60(1 H, m), 7.41-7.47 (2H, m), 7.35 (1 H, t, J=7.9Hz), 6.95-7.00 (1 H, m), 4.29-4.38 (1 H, m), 4.18-4.29 (1 H, m), 3.77-3.88 (4H, m), 3.65-3.72 (4H, m), 3.49-3.58 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 409 ([M+Hf).

EJEMPLO 1-A-29 3-(2-Morfoíin-^il-7-pirid¡n-2-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-dlpirimid fenol (A-29 De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 2-aminopirimidina, se obtuvo 4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-2-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, D SO-d6) d (ppm): 9.57 (1H, s), 8.59 (1 H, d, J=8.6Hz), 8.36 (1H, d, J=3.8Hz), 7.82 (1 H, t, J=6.9Hz), 7.41 (1H, s), 7.33-7.38 (1H, m), 7.28 (1H, t, J=7.9Hz), 7.02 (1 H, dd, J=7.1 , 4.9Hz), 6.85 (1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 4.24 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 376 <[ +Hf).

EJEMPLO 1-A-30 3-r7-í5-Metil-piridin-2-¡n-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3- d1pírimidin-4-in-fenol (A-30) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 2-amino-5-metilpirimidina, se obtuvo 4-(3-metoxi-fenil)-7-(5-meti!-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) d (ppm): 8.45 (1 H, d, J=8.6Hz), 8.16 (1H, s), 7.62 (1 H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.30 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=4.8Hz), 6.67-6.81 (1 H, m), 4.13 (2H, t, J=8.3Hz), 3.69 (BH, d, J=6.2Hz), 3.11-3.15 (2H, m), 2.24 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-31 Sal de ácido 3-r7-f4-Cloro-fenil)-2-rnorfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3- d1pirimidin-4-in-fenol trifluoroacético (A-31) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 4-cloroanilina, se obtuvo 7-{4-cloro-fenil)-4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. Luego, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, la reacción se llevó a cabo, seguido por Purificación HPLC, para obtener el compuesto deseado. como una sal de ácido trifluoroacético. 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 7.61 (4H, d, J=2.9Hz), 7.39-7.46 (2H, m), 7.34 <1 H, t, J=8.1Hz), 6.96 (1H, d, J=8.8Hz), 4.30 (2H, t, J=8.3Hz), 3.61-3.87 (8H, m), 3.48 (2H, t, J=8.1Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 409 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-32 Sal de ácido 2-fluoro-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirroior2,3-d1pirimidin-4-il)-fenol trifluoroacético (A-32) Usando como clorhidrato del material inicial un clorhidrato preparado a partir de ácido 4-fluoro-3-metoxi-benzóico y cloruro de tionilo en lugar de cloruro de 3-metoxibenzoilo, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , se obtuvo 4-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina obtuvo, a partir de la cual, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, seguido por Purificación HPLC, para obtener el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 10.19 (1 H, brs), 8.65 (2H, d, J=7.3Hz), 8.28 (2H, brs),7.67 (1 H, dd, J=8.7, 2,1Hz), 7.36-7.47 (1 H, m), 7.27 <1 H, dd, J=11.0, 8.6Hz), 4.23 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.76 (8H, dd, J=17.7, 5.0Hz), 3.33-3.39 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 394 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-A-33 Sal de ácido 2-fluoro-3-f2-morfolin-4-il-7-pirid¡n-4-il-6.7-dihidro--5H- pirrolof2,3-d1p"ir¡midín-4-¡l)-fenol trifluoroacético (A-33) Usando como un clorhidrato del material inicial, un clorhidrato preparado a partir de ácido 2-fluoro-3-metoxi-benzóico y cloruro de tionilo en lugar de cloruro de 3-metoxibenzoilo, de la misma manera que en el Ejemplo 1-?-0? , se obtuvo 4-(2-fluoro-3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-iI-7-piridin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, a partir de la cual, la reacción se llevó a cabo de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, seguido por Purificación HPLC, para obtener el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 10.14 (1H, brs), 8.67 (2H, d, J=7.3Hz), 8.29 (2H, brs),7.03-7.19 (2H, m), 6.99 (1H, t, J=6.8Hz), 4.22 (2H, t, J=8.1Hz), 3.73 (8H, dd, J=13.9, 4.8Hz), 3.05 (2H, t, J=8.1Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 394 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-34 2-Metil-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il»6J-dihidro-5H-pirrolor2.3- dlpír8midin-4-il)-fenol (A-34) Usando cloruro de ácido 4-metiI-3-metoxi-benzóico para la reacción con ?-butirolactona día etapa A en Ejemplo 1-A-01 , se obtuvo 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-(4-metil-3-metoxi-fenil)-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3^ djpirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.49 (1H, brs),8.44 (2H, d, J=6.3Hz), 7.82 (2H, d, J=6.4Hz), 7.49 (1 H, s), 7.29 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.17 (1 H, d, J=8.0Hz), 4.08 (2H, t, J=8.2Hz), 3.74 {8H, d, J=7.7Hz), 3.24-3.32 (3H, m), 2.17 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-35 2-l\/letn-3-(2-Morfolin-4-¡[-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,^ d1pirimidin-4-il)-fenol (A-35) Usando cloruro de ácido 2-metil-3-metoxi-benzóico para la reacción con ?-butirolactona día etapa A en Ejemplo 1-A-01 , se obtuvo 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-(2-metil-3-metoxi-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-djpirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo -A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.50 (1 H, brs), 8.45 (2H, d, J=6.0Hz), 7.81 (2H, d, J=6.0Hz), 7.05 (1 H, t, J=7.7Hz), 6.85 (1 H, d, J=7.9Hz), 6.73 (1 H, d, J=7.3Hz), 4.03 (2H, t, J=8.2Hz), 3.68 (8H, s), 2.81-2.94 (2H, m), 2.04 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390 ([M+Hf).

EJEMPLO 1-A-36 -f4-(3-Metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirim propan-1-ol (A-36) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirim¡d¡n-2-il]-morfolina y 3-aminopropano-1-ol, se obtuvo el compuesto deseado. 1 H-RMN {400 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.32-7.49 (3H, m), 6.92-6.96 (1 H, m), 4.60 (1H, brt), 3.86 (3H, s), 3.78 (8H, m), 3.49-3.64 (6H, m), 3.23 (2H, t. J=8.1 Hz), 1.73-1.81 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 371 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-37 2-Morfolin-4-¡l-4J-di-pirídin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirim (A- 37} Usando cloruro de ácido nicotínico para la reacción con ?-butirolactona día etapa A en Ejemplo 1-A-01 , se obtuvo 4-[4-cloro-5-(2-cloro-etil)-6-pirimidin-3-il-pirimidin-2-il]-morfolina, la cual subsiguientemente se hizo reaccionar con 3-aminopiridina, para obtener el compuesto deseado. 1H-R N (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 3.39 (2H, t, J=7.9Hz), 3.79-3.90 (8H, m), 4.13 (2H, t, J=7.9Hz), 7.33 (1 H, dd, J=8.4, 4.8Hz), 7.41 (1 H, dd, J=8.1 , 4.8Hz), 8.15 (1H, dq, J=8.4, 1.3Hz), 8.25 (1 H, dt, J=8.1 , 2.0Hz), 8.30 (1 H, m), 8.67 (1 H, dd, J=4.8, 1.7Hz), 9.14 (2H, m). ESI (LC-E modo positivo) m/z 391 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-38 2-Morfolin.4-ií-4-piridin-3-il-7-^ dlpirimidina (A-38) Usando 4-aminopiridina en lugar de 3-am¡nop¡rid¡na, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-37, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido amarillo (rendimiento 9%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm): 3.38 (2H, t, J=8.7Hz), 3.80-3.92 (8H, m), 4.11 (2H, t, J=8.7Hz), 7.43 (1 H, ddd, J=8.1 , 4.8, O.BHz), 7.75 (2H, dd, J=5.0,1.7Hz), 8.26 (1 H, dt, J=8.1 , 2.3Hz), 8.53 (2H, dd, J=5.0,1.7Hz), 8.67 (1H, dd, J=4.8, 1.7Hz), 9.12 (1 H, dd, J=2.3,0.8Hz) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 391 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-39 N-metil-3-(2-morfoHn-4-SI-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H--pirrolor2.3- dlpirímidin-4-i -bencensulfonamida (?-39? Usando 3-[6-cloro-5-(2-cloro-et¡I)-2-morfol¡n-4-¡l-pirimidin-4-il]-N-metil-bencensulfonamida en lugar de 4-[4-cloro-5-(2-cloro-et¡l)-6-fen¡l-pir¡m¡din-2-¡l]-morfolina, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-37, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido amarillo (Rendimiento 9%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.10 (1 H, d, J=2.6Hz), 8.32 (1 H, t, J=1.6 Hz), 8.28-8.24 (2H, m), 8.20 (1 H, d, J=7.8Hz). 7.87 (1 H, dt, J=7.8, 1.6Hz), 7.75 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.62 (1 H, q, J=4.9Hz), 7.47-7.42 (1H, m), 4.17 (2H, t, J=8.2Hz), 3.78-3.66 (8H, m), 3.38 (2H, t, J=8.2Hz), 2.46 (3H, d, J=4.9 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 453 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-A-40 N-meti -3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2.3- dlpirimidin-4-il)-bencensulfonamida (A-40) Al utilizar 4-aminopiridina en lugar de 3-aminopiridina, y 3-[6-cloro-5-(2-cloro-etil)-2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il]-N-metil-bencensulfonami en lugar de 4-[4-cloro-5-(2-cloro-etil)-6-fenil-pirimidin-2-il]-rnorfolina, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-37, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido amarillo (rendimiento 9%). 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm): 8.49 (2H, d, J=5.4Hz), 8.31 (1 H, s), 8.20 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.87 (2H, d, J=5.4Hz), 7.76 (1 H, td, J=7.9, 1.6Hz), 7.63 (1 H, q, J=5.4Hz). 4.14 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.78-3.72 (8H, m), 3.37 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.45 (2H, d, J=4.9Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 453 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-41 3-(7-r2-(4-Metil-piperazin-1-in-piridin-4-il1-2-morfolin-4-il-6J-d pirrolor2,3-d1pirim¡din-4-¡l)-fenol (A-41 ) Etapa A 2-(4-Metil-p¡peraz¡n-1-¡n-piridin-4-¡lamina Se disolvió 4-amino-2-cloropiridina (180 mg, 1.4 mmoles) en 1-metilpiperazina (1 mi), seguido por calentamiento a 135°C durante 16 horas en un recipiente de presión. Después del enfriado a temperatura ambiente, se agregaron metanol (2 mi) y dietiléter (2 mi), y el precipitado depositado se eliminó por filtración. El sólido resultante se lavó con dietiléter frío seguido por secado, para obtener un polvo incoloro cristalino (50 mg, 18.6% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) 7.63 (1 H, d, J=5.95Hz), 6.09 (1H, dd, J=5.95, 1.92Hz), 5.99 (1H, d, J=1.92Hz), 3.37-3.42 (4H, m), 2.52-2.58 (4H, m), 2.34 (3H, s).

Etapa B 4-(3-Metoxi-fenilV7-f2-(4-metil-plperazin-1-in-piridin-4-in-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolof2,3-d1pirimidina Se colocó hidruro de sodio (108 mg, 60% dispersión en aceite mineral, 2.72 mmoles) en un recipiente seco bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por la adición secuencial de tetrahidrofurano anhidro (10 mi) y 2-{4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ilamina (62 mg, 0.32 mmoles) con una jeringa, y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Se agregó 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]morfolina (100 mg, 0.27 mmoles), seguido por calentamiento a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, la cual subsiguientemente se agregó por goteo lentamente en agua helada, seguido por extracción dos veces con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por destilación bajo presión reducida, para obtener un producto crudo como un aceite rojo (107 mg). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 975 [2M+H].

Etapa C 3-(7-r2-(4-Metil-piperazin-lHl piridin-4-il1-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-dlpirimídin-4-il)-fenol Se calentó 4-(3-Metoxifen¡l)-7-[2-(4-met¡lpiperazin-1 -il)-piridin-4-¡l]-2-rnorfol¡n-4-¡I-617-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡dina (107 mg, 0.22 mmoles) a 150°C en dimetilformamida (1 mi), y se agregó etanotiolato de sodio (275 mg, 3.3 mmoles) a intervalos de 15 minutos en 3 porciones. Después de calentar a 150°C durante otros 15 minutos seguido por enfriado, se agregó agua (1 mi), seguido por lavado con acetato de etilo (2 mi). Después de dejarse reposar la capa acuosa durante la noche, el precipitado depositado se eliminó por filtración, y se lavó con agua seguido por secado, por lo cual se obtuvo un sólido incoloro se obtuvo (18 mg, 17.3% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 8.02 (1 H, d, J=5.7Hz), 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.28 (1H, t, J=7.8Hz), 7.09 (1 H, dd, J=5.9, 1.6Hz), 6.85 (1 H, dd, J=7.5, 1.8Hz), 4.07 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.73 (8H, dd, J=15.4, 4.8Hz), 3.44-3.51 (4H, m), 3.24-3.30 (2H, m), 2.37-2.44 (4H, m), 2.22 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 474 [M+H].

EJEMPLO 1-A-42 3-(7 2-(2-Dimet¡lamino-etoxi)-piridm pirrolof2,3-d1pirimidin-4-ilMenol (A-42) Etapa A 2-(2-Dimet¡lamino-etoxí)-piridin-4-ilamina Se colocó hidruro de sodio (159 mg, 60% dispersión en aceite mineral, 3.98 mmoles) en un recipiente seco bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por la adición secuencial de tolueno anhidro (10 mi) y 2-dimetilaminoetanol (177 mg, 2.0 mmoles) con una jeringa. Después de agitarse la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 40 minutos, se agregó 4-amino-2-cloropiridina (203 mg, 1.59 mmoles), seguido por calentamiento a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió, la cual subsiguientemente se agregó por goteo lentamente en agua helada, seguido por extracción dos veces con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por destilación bajo presión reducida, para obtener un producto crudo como un sólido marrón pálido (180 mg). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 7.78 (1 H, d, J=5.76Hz), 6.18 (1 H, dd, J=5.72, 2.06Hz), 5.96 (1 H, d, J=2.01Hz), 4.34 (2H, t, J=5.67Hz), 4.14 (2H, br.s.), 2.63-2.73 (2 H, m), 2.31 (6H,s).

Etapa B (2 4-r4-(3-Metoxi-fenin-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2.3- d1pirimidin-7-ill-pindin-2-iloxiVetil)-dimetil-amina Se colocó hidruro de sodio (108 mg, 60% dispersión en aceite mineral, 2.72 mmoles) en un recipiente seco bajo una atmósfera de nitrógeno, seguido por adición secuencial de tetrahidrofurano anhidro (10 mi) y 2-(4- metilpiperazin-1-il)pirid¡n-4-ilam¡na (62 mg, 0.32 mmoles) con una jeringa. Después de agitarse la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregó 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pi midin-2- iljmorfolina (100 mg, 0.27 mmoles), seguido por calentamiento a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió, la cual subsiguientemente se agregó por goteo lentamente en agua helada, seguido por extracción dos veces con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por destilación bajo presión reducida, para obtener un producto crudo como un aceite rojo (206 mg). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 477 [M+H].

Etapa C 3-(7-[2-(2-Dimetilam¡no-etoxi)-piridin-4-ill-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H-pirroloí2,3-d1pirimidin-4-il)-fenol Se calentó 4-(3-Metoxifenil)-7-[2-(2-dimetilaminoetoxi)piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (206 mg) a 150°C en dimetilformamida (1 mi), y se agregó etanotiolato de sodio (275 mg, 3.3 mmoles) a intervalos de 15 minutos en 3 porciones. Después de calentar a 150°C durante otros 15 minutos seguido por enfriado, se agregó agua (1 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (2 mi). La capa orgánica se separó, seguido por concentración bajo presión reducida, el aceite resultante se purificó por HPLC preparativa, para obtener a sal de ácido trifluoroacético del compuesto deseado como un sólido amarillo pálido (14 mg, 9% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) 8.17 (1 H, d, J=6.0Hz), 7.76 (1 H, d, J=4.1 Hz), 7.37 (1 H, t, J=8.1Hz), 7.22-7.30 (3H, m), 6.97 (1 H, d, J=7.9Hz), 4.65-4.75 (2H, m), 4.24 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.85 (8H, dd, J=11.6, 3.7Hz), 3.57-3.68 (2H, m), 3.33-3.39 (2H, m), 3.01 (6H, s). ESI (LC-E modo positivo) m/z 463 [M+H].

EJEMPLO 1-A-43 3-r7-(4-Dimetilamino-3,4.5.6-tetrahidro-2H^^ 4-il-6J-d¡hidro-5H-pirrolor2.3-dlp¡rim¡din-4-in-fenol (A-43) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-41 , usando 4-djmetilaminopiperidina en lugar de 1-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) 7.92 (1H, d, J=7.3Hz), 7.81 (1 H, br.s.), 7.57 (1 H, br.s.). 7.42 (1H. s), 7.36-7.40 (1 H, m), 7.31 (1 H, t, J=7.8Hz), 6.91 (1H, d, J=6.5Hz), 4.18-4.36 (4H, m), 3.84 (8H, dd, J=19.3,5.3Hz), 3.52-3.66 (1 H, m), 3.40 (2H, t, J=8.1Hz), 3.24-3.29 (2H, m), 2.93 (6H,s),2.28 (2H, d, J=13.4Hz), 1.77-1.99 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 502 [M+H].

EJEMPLO 1-A-44 3 2-Morfolin-4-il-7-í2-morfonn-4-il-piridin-4-in-6J-dihidro-5H-pirro dlpirimidin-4-in-fenol (A-44) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-41 , usando morfolina en lugar de 1-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) 7.80-7.96 {2H, m), 7.35- 7.51 {3H, m), 7.31 (1 H, t, J=7.9Hz), 6.90 (1 H, d, J=8.1Hz), 4.21 (2H, t, J=8.2Hz), 3.72-3.94 (12H, m), 3.54- 3.63 (4H, m), 3.39 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 461 [M+H].

EJEMPLO 1-A-45 3-(7-(2-f(3-DimetHamino-propil)-metil-amino1-piridin-4-ilV2-morfolin-4-H 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-ií)-fenol (A-45) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-41 , usando (3-d¡metilam¡nopropil)-metil-amina en lugar de 1-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm)7.87 (2H, s), 7.40 (1 H, s), 7.37 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30 <1 H, t, J=7.9Hz), 7.10 (1 H, br.s.), 6.90 (1 H, d, J=9.4Hz), 4.20 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.83 (8H, dd, J=16.5, 5.1 Hz), 3.69 (2H, t, J=7.4Hz), 3.36 (2H, t, J=8.1Hz), 3.20-3.28 (5H, m), 2.93 (6H, s), 2.05-2.22 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 490 [ +H].

EJEMPLO 1-A-46 3-(7-{2 (2-Dimetilamino-etin-metil-am¡no1-pirtá^ dihidro-5H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-il)-fenol (A-46) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-41 , usando (2- dimetilaminoetil)-metil-amina en lugar de 1-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) 7.90-8.07 (2H, m), 7.28- 7.41 (3H, m). 7.05 (1H, br.s.), 6.96 (1H, d, J=8.3Hz), 4.29 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.05 (2H, t, J=7.1 Hz), 3.84 (8H, dd, J= 8.0, 5.1 Hz), 3.48 (2H, t, J=7.2Hz), 3.35 (2H, t, J=8.2Hz), 3.27 (3H, s), 3.00 (6H,s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 476 [M+H].

EJEMPLO 1-A-47 3-f7-í4-Dimetilamino-fenil)-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolof2,3- d1pirimidin-4-in-fenol (A-47) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 4-dimetilaminoanilina, 4-(3-metoxi-fenil)-7-(4-dimetilaminofenil)-2-morfolin-4-il- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se obtuvo, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.57 (1 H, s), 8.78 (1H, s), 7.78 (1 H, dd, J=8.3, 1.6Hz), 7.58 (1 H, t, J=8.0Hz), 7.47 {1H, d, J=8.4Hz), 7.41 (1 H, s), 7.34-7.38 (3H, m), 7.29 (1 H, t, J=7.9Hz), 6.85 (1H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 4.12 (2H. t, J=8.2Hz), 3.73 (8H, dd, J=29.4, 4.8Hz), 3.28-3.33 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 418 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-48 Sal de ácido N-(3-r4-(3-hidroxi-fenH)-2-morfolin-4-ií-5.6-dihidro-pirrolor2.3- d1pirimidin-7-il1-fenil)-metano sulfonamida trifluoroacético (A-48) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 3-metansulfonilaminoanilina, se obtuvo 4-(3-metoxi-fenil)-7-(3-metansulfonilaminofenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡dina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, la reacción se llevó a cabo. El producto crudo de reacción resultante se sometió adicionalmente a purificación HPLC usando un solvente de revelado que incluye ácido trifluoroacético,. para obtener el compuesto deseado como una sal de ácido trifluoroacético. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 8.06 < H, s), 7.33-7.48 (3H, m), 7.17 (1 H, d, J=6.8Hz), 7.12 (1H, t, J=2.0Hz), 6.97-7.06 (2H, m), 4.32 (2H, t, J=8.0Hz), 3.83 (8H, dd, J=20.8, 5.3Hz), 3.22 (2H, t, J=8.0Hz), 2.99 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 468 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-49 3-(2-Morfolin-4-il-7-tiazol-2-il-6J-dfo fenol (?-49 De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 2-aminotiazol, se obtuvo 4-(3-metoxi-fenil)-7-(tiazol-2-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.68 (1 H, brs), 7.42-7.56 (2 H, m), 7.38 (1 H, d, J=7.4Hz), 7.21-7.33 (2H, m), 6.87 (1H, d, J=7.8Hz), 4.31 (2H, t, J=8.1Hz), 3.78 (8H, dd, J=41.2, 4.0Hz), 3.36 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 382 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-50 3-í7-(4-metansulfonil-fenin-2-rnorfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3- d1pirimidin-4-in-fenol (A-50) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 4-metansulfonilanilina, se obtuvo 4-(3-metoxi-fenil)-7-(3-metansulíonilfenil)-2-morfolin^-il-ej-dihidro-SH-pirrolo^.S-djpirimÍdina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.58 (1 H, s), 8.11 (2H, d. J=9;1 Hz), 7.92 (2H, d, J=9.1Hz), 7.38-7.43 (1H, m), 7.33-7.37 (1 H, m), 7.29 (1 H, t, J=7.8Hz), 6.82-6.90 (1 H, m), 4.14 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.73 (8H, dd, J=15.2, 4.9Hz), 3.28-3.33 (2H, m), 3.18 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 453 [( +H)4].

EJEMPLO 1-A-51 4-f4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-516-díhidro-pirrolor2.3-d1pirim ill-bencensulfonamida (A-51) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 4-aminobenceno sulfonamida, se obtuvo 4-(3-metoxi-fenil)-7-(4-aminosulfoniIfenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡na, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.59 (1 H, s), 7.98-8.06 (2H, m), 7.83 (2H, d, J=8.9Hz), 7.20-7.43 (5H, m), 6.85 (1H, d, J=9.5Hz), 4.13 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.67-3.80 (8H, m), 3.26-3.32 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 454 ([M+Hf).

EJEMPLO 1-A-52 Sal de ácido 3-(7-Benzotiazol-6-il-2-morfolin-4-il-6 ,7-dihidro-5H- pirrolof2,3-d1pirimidin-4-il)-fenol trifluoroacético (A-52) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 6-aminobenzotiazol, se obtuvo 4-(3-metoxi-fenil)-7-(benzotiazol-6-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, la reacción se llevó a cabo. El producto crudo de reacción resultante se sometió adicionalmente a purificación HPLC usando un eluyente que contiene ácido trifluoroacético, para obtener el compuesto deseado como una sal de ácido trifluoroacético. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 9.28 (1 H, s), 8.43 (1 H, s), 8.05-8.20 (2H, m), 7.43 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.19 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.13 (1 H, s), 7.03 (1H, d, J=9.7Hz), 4.43 (2H, t, J=7.9Hz), 3.82 (8H, s), 3.26-3.29 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 432· ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-53 3 4-(3-Hidroxi-feni0-2-morfol¡n-4-il-5,6-^ ???-bencensulfonamida (A-53) De la misma manera que en el Ejemplo 1-A-01 , a partir de 4-[4-cloro-5-(2-cloroetil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 3-aminobenceno sulfonamida, se obtuvo 4-(3-metoxi-fenil)-7-(3-aminosulfonilfenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y subsiguientemente, de la misma manera que en el Ejemplo 1-A-09, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm): 9.56 (1 H, s), 8.78 (1 H, t, J=2.0Hz), 7.78 (1 H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.57 (1 H, t, J=8.0Hz), 7.45-7.49 (1 H, m), 7.39-7.42 (1H, m), 7.33-7.37 (3H, m), 7.28 (1H, t, J=7.8Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.56, 0.91 Hz), 4.12 (2H, t, J=8.2Hz), 3.66-3.79 (8H, m), 3.28-3.33 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 454 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-A-54 3-(2-Morfolin-4-il-8-piridin-4-il-5,6J.8-tetrahidro-piridof2,3-d1piri ¡D-fenol (A-54) Etapa A 3-(3-Metoxibenzo¡l)dihidropiran-2-ona Una solución de d-valerolactona (2.0 g, 20 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (100 mi) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, y se agregaron cloruro de 3-metoxibenzoilo (3.58 g, 21 mmoles) y hexametildisilazida de litio (40 mi, solución 1 M en tetrahidrofurano, 40 mmoles) sécüencialmente. La agitación se llevó a cabo por 2 horas, seguida por tratamiento con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 mi), seguido por lavado con salmuera, y subsiguientemente, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener un producto crudo marrón. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexa no/acetato de etilo=1/1 ) dio el compuesto deseado como un líquido amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 4.30-4.48 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.59 (1H, t, J=7.9Hz), 2.11-2.35 (2H, m), 1.83-2.06 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 235 ([M+H]+).

Etapa B 5-(3-Hidroxipropil)-6-(metoxifenilV2-morfolin-4-il-pirimidin-4-ol Se agregaron sal bromato de morfolinoformamidina (200 mg, 0.952 mmoles), 3-(3-metoxibenzoil)dihidropiran-2-ona (544 mg, 3.6mmoles) y t-butóxido de sodio (230 mg, 2.32 mmoles) en un tubo de reacción para microondas, y se disolvió en t-BuOH (3 mi). Después de irradiación de microondas (200W, 120°C) por 1 hora, el solvente se eliminó bajo presión reducida, para obtener un producto crudo como un sólido marrón. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=95/5), para obtener 5-(2-hidroxietil)-6-(3-metoxifen¡l)- 2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-ol y 4-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-5,6-furo[2,3- d]pirirnid¡na como un sólido incoloro (Rendimiento 16%). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 346 ([M+H]+).

Etapa C 4-Cloro-5-(3-cloropropil 6-(3-metoxifenin-2-(morfolin-4-in-pirimidina Se disolvió 5-(3-Hidroxipropil)-6-(3-metoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-pirimidin-4-ol (1.03 g, 2.97 mmoles) en POCI3 (8 mi), seguido por calentamiento a 110°C durante 24 horas en un tubo sellado. Después de la concentración bajo presión reducida, el producto crudo se obtuvo como un aceite marrón. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo=90/10), para obtener el compuesto deseado como un aceite amarillo (790 mg, 66%). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 382 ([M+H]+).

Etapa D 4-(3- etoxifenil)-2-morfolin-4-íl-7-pir¡dín-4-il-5.6J,8-tetrahidro-pir¡dof2,3-dlpirimidina A una mezcla de Pd(OAc)2 (46 mg, 0.21 mmoles), S-Phos (176 mg, 0.41 mmoles) y 4-aminopiridina (233 mg, 2.48 mmoles), se agregó una solución desaireada de ,4-dioxano (48 mi) de 4-[4-cloro-5-(3-cloropropil)-6-(3-metoxifenil)-pirimidin-2-¡l]-morfol¡na (790 mg, 2.07 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas seguido por enfriado, y se agregó agua (50 mi). El producto se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 mi), y el extracto se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo/heptano, para obtener el compuesto deseado como un cristal amarillo (500 mg, 69%). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 404[M+H]+.

Etapa E 3-f2-Morfolin-4-il-8-piridin-4-il-5.6.7.8-tetrahidro-piridor2.3-dlpirimidin-4-il)-fenol Una solución de 4-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-il-8-pirimidin-4-il- 5,6,7, 8-tetrahÍdropirido[2,3-d]pirimidina (0.50 g, 1.24 mmoles) en dimetilformamida (5 mi) se calentó a 150°C, y se agregó etanotiolato de sodio (1.04 g, 12.4 mmoles) por cada 15 minutos en 3 porciones. Después de calentar a 150°C durante 2 horas, se agregó etanotiolato de sodio (1.04 g, 2.4 mmoles), seguido por calentamiento por otros 15 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción, se agregaron agua (5 mi) y acetato de etilo (20 mi), para retirar por filtrado el precipitado depositado. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=95/5), para obtener el compuesto deseado como un sólido marrón pálido (0.21 g, 43% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 9.54 ( H, s), 8.47 (2H, d, J=6.0Hz), 7.48 (2H, d, J=6.2Hz), 7.24 (1H, t, J=7.9Hz), 6.90-6.99 (2H, m), 6.82 (1 H, dd, J=7.0,2.0Hz), 3.78-3.85 (2H, m), 3.54 (8H, dd, J=28.9, 4.8Hz), 2.63 (2H, t, J=6.2Hz), 1.82-1.95 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390[M+H].

EJEMPLO 1-B 4-Cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-djpirimidina utilizada en los siguientes Ejemplos 1-B-05, 1-B-10, 1-B-12, -B-14, 1-B-21 , 1-B-23, 1-B-24, 1-B-29, 1-B-31 , 1-B-33, 1-B-50, y 1-B-51 se preparó de acuerdo con la etapa A en Ejemplo 1-B-02 descrito precedentemente. Luego, 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-pirid¡n-4-il-617-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina utilizada en los siguientes Ejemplos 1-B-08, 1-B-11 , 1-B-13, 1-B-15 a 20, 1-B-22, 1-B-25 a 28, 1-B-30, 1-B-32, 1-B-34 a 41 , 1-B-43, 1-B-45, y 1-B-55 se preparó de acuerdo con la etapa C en Ejemplo 1-B-01 descrito precedentemente.

Ejemplo 1-B-01 5-(2- orfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihi^ pirimidin-2-ilamina (B-01) Etapa A etiléster de ácido 2-oxotetrahidrofuran-3-carboxilico A una solución en tetrahidrofurano (150 mi) de hexametildisilazida de litio preparada a -78°C bajo una atmósfera de argón a partir de hexametildisilazano (55.4 mi, 262 mmoles) y butillitio normal (2.62 M solución en hexano, 100 mi, 262 mmoles), se agregó una solución en tetrahidrofurano (60 mi) de butirolactona gamma (9.84 mi, 128 mmoles) por goteo a 78°C. 10 minutos después, se agregó carbonato de dimetilo (1 .3 mi, 134 mmoles), seguido por más agitación a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de ácido clorhídrico concentrado (44 mi) y hielo (500 g), seguido por extracción dos veces con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, y subsiguientemente se secó sobre sulfato de sodio. Después de retirar por filtrado el agente de secado, el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener el compuesto deseado (aceite marrón pálido, 5.1 g, 82%). 1H-RMN (270 Hz, CDCI3) d (ppm): 4.29-4.37 (1 H, m), 4.13-4.22 (1 H, m), 3.66 (s,3H), 3.42 (1H, dd, J=7.8, 9.4Hz), 2.47-2.62 (1 H, m), 2.29-2.42 (1H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 145 [(M+H)*].

Etapa B 4-f4,6-Dicloro-5-(2-cloroetil)-pir¡midin-2-il1-morfolina A una solución de metóxido de sodio 1M preparada a partir de sodio metálico (3.19 g, 139 mmoles) y metanol (140 mi), se agregaron metiléster de ácido 2-oxotetrahidrofuran-3-carboxílico (13.3 g, 92 mmoles) y clorhidrato de morfolinoformamidina (15.3 g, 92 mmoles), seguido por reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en oxicloruro de fósforo (90 mi), seguido por agitación a 100°C durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se agregó hielo (aproximadamente 100 g) al residuo, el cual se neutralizó con solución acuosa 5M de hidróxido de sodio, seguido por extracción dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. El agente de secado se eliminó por filtración y se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo=20/0 a 10/1 ), para obtener el compuesto deseado (polvo amarillo, 8.4 g, 28%). 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 3.20 (2H, t, J=7.9Hz), 3.66 (2H, t, J=7.9Hz), 3.70-3.81 (8H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 296 [(M+H)*].

Etapa C 4-Cloro-2-morfolín-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolof2.3-dlpirimidina 60% de hidruro de sodio en aceite (800 mg) con hexano, y se suspendió en tetrahidrofurano (10 mi). Se agregó una solución en tetrahidrofurano (40 mi) de 4-aminopiridina (1.88g) a la suspensión con enfriado de hielo, seguido por reflujo por 2 horas bajo una corriente de argón, después de confirmar que la mezcla de reacción se había tornado azul, se agregó solución en tetrahidrofurano (8 mi) de 4-[4,6-dicloro-5-(2-cloroetil)-pirimidin-2-il]-morfolina (1.19 g), seguido por más agitación por 10 horas. La mezcla de reacción se volcó sobre hielo agua (50 mi), seguido por extracción dos veces con acetato de etilo (20 mi), y la capa orgánica se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de sodio. El agente de secado se eliminó por filtración y se concentró, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gei de sílice (diclorometano), para obtener el compuesto deseado (polvo amarillo pálido, 727 mg, 54%). 1H-R N (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.51 (2H, dd, J=5.0, 1.6Hz), 7.65 (2H, dd, J=5.0, 1.6Hz), 4.07 (2H, t, J=8.1Hz), 3.66-3.80 (8H, brs), 3.10 (2H, t, J=8.1Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 318 [(M+H) ].

Etapa D 5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6.7-dihidro-5H-D¡rrolof2.3-dlp¡rimidin-4-¡l)-pirimidin-2-ilamina A 4-cIoro-2-morfoIin-4-¡l-7-piridin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[213-djpirimidina (119 mg, 0,374 mmol) obtenida día etapa C, bis-(4-metoxibencil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]amina (207 mg, 0.449 mmoles), acetato de paladio (4.2 mg, 0.0187 mmoles), S-Phos (15 mg, 0.0374 mmoles) y fosfato de potasio (159 mg, 0.748 mmoles), se agregó dimetilformamida (3 mi), seguido por desgasificación bajo radiación ultrasónica. Esto se agitó a 00°C durante 5 horas, seguido por extracción con acetato de etilo con la adición de agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secado sobre sulfato de sodio anhidro, concentración se llevó a cabo bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=100/1 a 40/1 ), , para obtener bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- dihidro-5H-pirTolo[2,3-d]pinmidin-4-il)-pirimidin-2-il]-ami (199 mg, rendimiento 87%). A la bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina obtenida, se agregaron TFA (3 mi) y ácido sulfúrico concentrado (unas pocas gotas), seguido por agitación a 40°C durante 6 horas. Esto se concentró bajo presión reducida, y se agregó agua, seguido por neutralización con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio. El sólido resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/amoniaco metanólico 2N=40/1 a 10/1 ), para obtener el compuesto deseado como un sólido incoloro (32.3 mg, rendimiento 26%). 1H-RMN (DMSO-d6) 6:8.83 (2H, s), 8.45 (2H, d, J=6.8Hz), 7.82 (2H, d, J=6.8Hz), 7.11 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=8.5Hz), 3.77-3.69 (8H, m), 3.32 (2H, t, J=8.5Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 377 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-02 5-(2-Morfolin-4-il-7-pir¡din-3-il-6J-d^ pirimidin-2-ilamina (B-02) Etapa A 4-Cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-plrrolof2,3- dlpirimidina De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-01 , a partir de 4-[4,6- dicloro-5-(2-cloroetil)-pirimidin-2-il]-morfolina (1.25 g) y 3-aminopiridina (1.97 g), se obtuvo el compuesto deseado (polvo amarillo pálido, 1.07 mg, 88%). H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 9.06 (1H, d, J=2.6Hz), 8.31 (1 H, dd, J=4.7, 1.4Hz), 8.06 (1 H, dq, J=8.5, 1.4Hz), 7.31 (1 H, ddd, J=8.5, 4.7, 0.7Hz), 4.09 (2H, t, J=8.3Hz), 3.81-3.73 (8H, m), 3.11 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 3 8 [(M+H)+].

Etapa B 5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6.7-dihidro-5H-pirroloí2.3-dlpirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina De la misma manera que Etapa D en Ejemplo 1-B-01 , a partir de 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (119 mg, 0.374 mimóles) y bis-(4-metoxibencil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3>2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]amina, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido incoloro (16.6 mg, rendimiento 12%). 1H-R N (DMSO-de) d:9.08 (1 H, s), 8.82 (2H, s), 8.25-8.23 (2H, brm), 7.41 (1 H, dd, J=8.3,4.9Hz), 7.07 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=9.0Hz), 3.71 (8H, d, J=4.4Hz). 3.33 (2H, t, J=9.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 377 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-03 5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-^ piridin-2-ilamina (B-03) De la misma manera que Etapa D en Ejemplo 1-B-01 , usando bis-(4-metoxibencil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaboroIan-2-il)-piridin-2-il]-amina como un éster de ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.55 (1.0H, d, J=2.0Hz), 8.53 (2.0H, d, J=6.3Hz), 8.08-8.03 (3.0H, m), 6.59-6.55 (3.0H, m), 4.14 (2.0H, t, J=8.3Hz), 3.73 (8.0H, d, J=8.3Hz), 3.38-3.33 (2.0H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 376 ([M+Hf).

EJEMPLO 1-B-04 5-(2-Morfolin-4-il-7-piridm-3-H-6J-di^ piridin-2-Mamina (B-04) De la misma manera que la Etapa B en Ejemplo 1-B-02, usando bis-(4-metoxibencil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-il]-amina como un éster de ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido amarillo. 1H-RMN (D SO-d6) d: 9.08 (1H, d, J=2.4Hz), 8.52 (1 H, d, J=2.4Hz), 8.23 (2H, d, J=5.4Hz), 8.09 (1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.41 (1 H, t, J=6.6Hz), 6.67 (2H, brs), 6.62 (2H, d, J=8.8Hz), 4.11 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.71 (8H, d, J=3.4Hz), 3.3.6-3.26 (2H, m). ESI (LC-E modo positivo) m/z 376 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-05 4-Metox¡-5- 2-morfolin-4-il-7-piridin-3-n-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3- d1pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (B-05) De la misma manera que la Etapa B en Ejemplo 1-B-02, usando b¡s-(4-metoxibencil)-[4-metoxi-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3)2]d¡oxaborolan-2-¡l)- p¡rim¡d¡n-2-il]-amina como un éster de ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido amarillo. H-RMN (CDCI3) d: 9.08 (1 H, s), 8.40 (1 H, s), 8.32-8.26 (1 H, m), 8.15 (1H, dq, J=8.5, 1.3Hz), 7.30 (1H, t, J=6.3Hz), 5.10 (2H, s), 4.04 (2H, t, J=8.3Hz), 3.96 (3H, s), 3.83-3.76 (8H, m), 3.02 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 407 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-06 2-Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirroloF2,3- d1pirimidin-4-il)-fenilamina (B-06) De la misma manera que la Etapa D en Ejemplo 1-B-01 , usando [2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-b¡s-(4-metoxibenc¡l)-am¡na como un ácido borónlco, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.43 (2H, d, J=6.3Hz), 7.81 (2H, d, J=6.3Hz), 7.67 (1H, d, J=12.7Hz), 7.56 (1 H, d, J=9.3Hz), 6.84 ( H, t, J=9.3Hz), 5.65 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=8.3Hz), 3.76-3.68 (8H, m), 3.36-3.31 (2H, brm). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 393 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-07 2.6-Difluoro-4-f2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-díhidro-5H-pirrolor2.3- dlpirimidin-4-iQ-fenilamina (B-07) De la misma manera que la Etapa D en Ejemplo 1-B-01 , usando 2,6-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil-bis-(4- metoxibencil)-amina como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido amarillo. 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.44 (2H, d, J=6.3Hz), 7.82 (2H, d, J=6.3Hz), 7.55 (2H, d, J=10.7Hz), 5.73 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=8.1Hz), 3.75- 3.70 (8H, brm), 3.35 (2H, t, J=8.1Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 411 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-08 4-(2.4-Dimetoxi-pirimidin-5-il)-2-mo pirrolo[2,3-d1pirimidina (B-08) A 4-cloro-2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-djpirimidina (40 mg, 0.126 mmoles), 2,4-d¡metox¡-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-pirim¡d¡na (67 mg, 0.252 mmoles), acetato de paladio (1.4 mg, 0.0063 mmoles), S-Phos (5.2 mg, 0.0126 mmoles) y fosfato de potasio (53.5 mg, 0.252 mmoles), se agregó dimetilformamida (1 mi), seguido por desgasificación bajo radiación ultrasónica. Esto se agitó a 100°C durante 12 horas, seguido por la adición de agua, y el sólido resultante se filtró, que se lavó con acetato de etilo, para obtener el compuesto deseado como un sólido incoloro (15.7 mg, rendimiento 30%). H-RMN (CDCI3) 6: 8.56 (1 H, s), 8.51 (2H, d, J=6.8Hz), 7.72 (2H, d, J=6.8Hz), 4.06 (6H, s), 4.04 (2H, t, J=8.8Hz), 3.85-3.78 (8H, m), 3.01 (2H, t, J=8.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 422 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-09 4-(2,4-Dimetoxi-pirimidin-5-n)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-^ pirrolof2,3-dlpirimidina (B-09) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-08, usando 4-cloro-2-morfolin-4-!l-7-piridin-3-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡dina, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 9.09 (1 H, d, J=2.4Hz), 8.57 (1H, s), 8.30 (1 H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.14 (1H, dq, J=8.5, 1.5Hz), 7.31 (1 H, dd, J=8.5,4.9Hz), 4.06 (6H, s), 4.05 (2H, t, J=8.3Hz), 3.84-3.74 (8H, m), 3.02 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 422 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-10 4-(6-Metoxi-piridin-3-ii)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihi^ pirrolo[2,3-d1pirimidina (B-10) A 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡na (20 mg, 0.0629 mmoles), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡d¡na (29.6 mg, 0.126 mmoles), acetato de paladio (1.4 mg, 0.00630 mmoles), S-Phos (5.2 mg, 0.0126 mmoles) y fosfato de potasio (26.7 mg, 0.126 mmoles), se agregó dimetilformamida (1 mi), seguido por desgasificación bajo radiación ultrasónica. Esto se agitó a 100°C durante 3 horas, seguido por extracción con acetato de etilo con la adición de agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secado sobre sulfato de sodio anhidro, concentración se llevó a cabo bajo presión reducida, seguido por elución con solución metanólica 2M de amoníaco a través de Resina SCX y luego concentración. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (cloroformo) dio el compuesto deseado como un polvo amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 9.11 (1 H, d, J=2.5Hz), 8.72 (1 H, d, J=2.3Hz), 8.30 (1 H, dd, J=4.5, 1.3 Hz), 8.23 (1 H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 8.15 (1 H, dq, J=8.4, 1.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.4, 4.5Hz), 6.85 (1 H, d, J=8.9 Hz), 4.11 (2H, t, J=8.2Hz), 4.00 (3H, s), 3.87-3.78 (8H, m), 3.36 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 391 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-11 4-(6-Metoxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihid pirroloí2,3-d1pirimidina (B-11 De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro- 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midina1 y 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡ridina como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (CDCI3) d: 8.71 (1 H, dd, J=2.5, 0.6Hz), 8.51 (2H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 8.23 (1 H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.73 (2H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 6.85 (1 H, dd, J=8.7, 0.6Hz), 4.08 (2H, t, J=8.3Hz), 4.00 (3H, s), 3.86-3.83 (8H, m), 3.35 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 391 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-12 Metiléster de ácido 4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-H-e.7-dihidro-5H- pirrolof2.3-d1pirimidin-4-il)-benzóico (B-12) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro- 2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y ácido 4- metoxicarbonilfenilborónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (D SO-de) d: 3.37 (2H, t, J=8.2Hz), 3.65-3.75 (8H, m), 3.89 <3H, s), 4.15 (2H, t, J=8.2Hz), 7.43 (1H, m), 8.08 (4H, s), 8.23 (2H, m), 8.26 (1 H, d, J=4.9Hz), 9.10 (1H, d, J=2.7Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 418 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-B-13 Clorhidrato de metiléster de ácido 4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6.7- dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-benzó¡co (B-13) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro-2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡dina, y ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico como un ácido borónico, el compuesto deseado se sintetizó, y se agregó 1 equivalente adicional de ácido clorhídrico 1 M, seguido por agitación a temperatura ambiente, el cual se concentró bajo presión reducida, para obtener el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-de) d: 3.38-3.46 (2H, brs), 3.73-3.82 (8H, m), 3.90 (3H, s), 4.27 {2H, t, J=7.2Hz), 8.11 (4H, s), 8.26-8.38 (2H, m), 8.68 (2H, d, J=7.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 418 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-14 4-(2-Morfolin-4-¡l-7-piridin-3-il-6J-dim benzonitrilo (B-14) De ia misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro-2-morfol¡n-4-il-7-p¡ridin-3-il-617-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidinaI y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)benzonitrilo como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 3.37 (2H, t, J=7.7Hz), 3.67-3.77 (8H, m), 4.16 (2H, t, J=7.7Hz), 7.44 ( H, dd, J=8.3, 4.9Hz), 7.97 (2H, d, J=8.3Hz), 8.12 (2H, d, J=8.3Hz), 8.24-8.28 (2H, m), 9.09 (1H, d, J=2.5Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 385 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-15 Clorhidrato de 4-f2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolor2.3- dlpirímidin-4-iO-benzonítrilo (B-15) De !a misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidina, y 4-(4,4,5,5~ tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo como un ácido borónico, se obtuvo 4-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzonitrilo, y subsiguientemente se agregó 1 equivalente de ácido clorhídrico 1M, seguido por agitación a temperatura ambiente, el cual se concentró bajo presión reducida, para obtener el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-de) d: 3.44 (2H, t, J=8.0Hz), 3.70-3.84 (8H, m), 4.28 (2H, t, J=8.0Hz), 8.02 (2H, d, J=8.3Hz), 8.15 (2H, d, J=8.3Hz), 8.32 (2H, m), 8.68 (2H, d, J=7.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 385 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-B-16 4-(3-fluoro-fenn)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pir^^ dlpirimidina ÍB-16) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro- 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina1 y ácido 3- fluorofenilborónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3) d: 8.52 (2?, d, J=6.2Hz), 7.74 (2H, d, J=6.2Hz), .66 (2H, m), 7.46 (1 H, m), 7.12 (1 H, m), 4.09 (2H, t, J=7.8Hz), 3.86 (8H, m), .36 (2H, t, J=7.8Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 378 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-17 4-(5-Metoxi-plridin-3-in-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6.7-d¡hidro-5H- pirroloF2,3-dlpirimidina (B-17) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6)7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (CDCI3) d: 8.68 (1H, m), 8.52 (2H. d, J=6.5Hz), 8.37 (1 H, d, J=2.7Hz), 7.81 (1 H, m), 7.73 (2H, d, J=6.5Hz), 4.10 (2H, t, 7,8Hz), 3.94 (3H, s), 3.85 (8H, m), 3.49 (2H, t, J=7.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 391 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-18 2-Morfo)in-4-il-7-pirídin-4-il-4-pir¡midm dlpirimidína (B-18) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y ácido pirimidin-5-borónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CD3OD) 6:9.31 (2H, s), 9.24 (1H, s), 8.45 (2H, d, J=6.5Hz), 7.87 (2H, d, J=6.5Hz), 4.21 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.87 (8H, m), 3.45 (2H, t, J=8.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 362 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-19 N-f4-(2-morfolin-4-il-7-pirid8n-4-il-6J-^ iO-fenill-metano sulfonamida (B-19) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro-2-morfolin-4-¡l-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)metano sulfonamida como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.49-8.43 (1 H, brm), 7.96 (2H, d, J=7.8Hz), 7.86-7.82 (2H, brm), 7.74-7.66 (2H, m), 7.33 (2H, d, J=9.8Hz), 4.10 (2H, t, J=9.0Hz), 3.78-3.70 (8H, m), 3.10-3.07 (2H, m), 3.07 (3H, s). ESI (LC-E modo positivo) m/z 453 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-20 r2,6-D¡fluoro-3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ri^ d1pirimidin-4-il)-fenil1-metanol (B-20) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro^ y 2,4-difluoro-3-formilfenilácido borónico como un ácido borónico, se obtuvo 2,6-difluoro-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4^ il)-benzaldehido. Se agregaron metanol y borohidruro de sodio, que se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por elución con solución metanólica 2M de amoniaco a través de Resina SCX y luego concentración. La purificación mediante TLC preparativa dio el compuesto deseado como un sólido incoloro. 1H-RMN (DMSO-de) 6: 8.49 (2H, d, J=6.8Hz), 8.18 (1 H, s), 7.95-7.86 (2H, brm), 7.65-7.51 (1H, m), 4.49 (2H, d, J=5.4Hz), 4.10 (2H, t, J=8.8Hz), 3.71 (8H. d, J=4.9Hz), 3.00 (2H. t, J=8.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 426 (ÍM+H]+).

EJEMPLO 1-B-21 4-(1H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-H-7-pir¡din-3-il-6J-dihidro-5H pirrolor2.3-d1pirimidina (B-21) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro- 2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-617-dihidro-5H-pirroIo[2,3-d3pirimidina, y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d: 9.55 (1 H, d, J=1.6Hz), 9.44 (1 H, s), 8.71 (1 H, d, J=9.2Hz), 8.52 (1H, d, J=5.1Hz), 8.37 (1H, s), 8.17 (1 H, d, J=8.1 Hz), 8.00-7.92 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=8.4Hz), 3.82-3.73 (8H, m), 3.45 (2H, t, J=8.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 400 QM+H]+).

EJEMPLO 1-B-22 4-(1H-benzimidazol-5-íl)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-¡)-6,7-dih plrrolor2.3-d1pirimidina (B-22) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-617-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-benzimidazol como un ácido borónico, se obtuvo 4-(1-benciloximetil-1 H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-iI-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (16 mg, 21%). Luego, el compuesto obtenido precedentemente se disolvió en cloroformo (1 mi), y se agregó trimetilsililyoduro (23 µ?, 5 equivalentes), seguido por reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en metanol (5 mi). Subsiguientemente, un cristal se hizo precipitar con éter (5 mi), y se retiró por filtración, para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo (10 mg, 82%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 9.45 (1H, s), 8.69 (2H, d, J=7.3Hz), 8.35- 8.30 (2H, m), 8.18-8.14 (2H, m), 7.94 (1H, dd, J=8.7, 2.8Hz), 4.29 (2H, t, J=7.7Hz), 3.83-3.75 (8H, m), 3.47 (2H, t, J=7.7Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 400 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-B-23 r3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dm fenill-metanol (B-23) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro- 2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3) 6: 8.48 (2.0H, d, J=6.1Hz), 7.91 (1.1 H, s), 7.81 (1.1 H, d, J=6.8Hz), 7.73 (1.8H, d, J=6.1 Hz), 7.49-7.43 (2.0H, m), 4.78 (2.0H, s), 4.04 (2.1 H, t, J=8.3Hz), 3.90-3.81 (8.4H, m), 3.34 (2.0H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 390 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-24 4-(2-Metoxi-piridin-3-in-2-morfoí¡n-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H pirrolor2,3-dlpirimid¡na (B-24) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro- 2- morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y 2-metoxi- 3- (4I4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3) d: 9.11 (1H. d, J=2.5Hz), 8.30 (1 H, dd. J=4.6, 1.3Hz), 8.25 (1H, dd, J=4.9,2.5Hz), 8.16 (1H, dq, J=8.5, 1.3Hz), 7.89 (1 H, dd, J=7.3, 1.9Hz), 7.32 (1H, dd, J=8.5, 4.9 Hz), 7.02 (1 H, dd, J=7.1 , 4.9Hz), 4.05 (2H, t, J=8.2 Hz), 4.01 (3H, s), 3.78-3.84 (8H, m), 3.03 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 391 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-25 4-(3-Benciioxi-2.6-difluoro-fenil^2-morfol»n-4-il-7-piridin-4-il-6J-dih 5H-pirrolor2,3-dlpírimidina (B-25) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro- 2-morfolin-4-¡l-7-p¡ridin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidina, y 3-bencilox¡-2,6-difluorofenilácido borónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3) d: 8.51 (2H, d, J=6.5Hz), 7.74 (2H, d, J=6.5Hz), 7.40 (5H. m). 7.00 (1H, m), 6.87 (1H, m), 5.14 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=7.8Hz), 3.81 (8H, m), 2.98 (2H, t, J=7.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 502 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-26 2,4-Difluoro-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolof2.3- dlpirimidin-4-ih-fenol (B-26) Compuesto B-25 obtenido en Ejemplo 1-B-25 se disolvió en metanol, y se agregó una cantidad catalítica de paladio sobre carbono, seguido por agitación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de gas hidrógeno. El catalizador de paladio se filtró, y subsiguientemente se concentró bajo presión reducida. La purificación mediante TLC preparativa dio el compuesto deseado. 1H-RMN (CD3OD) d: 8.43 <2H, d, J=6.5Hz), 8.02 (2H, d, J=6.5Hz), 7.01 (1 H, m), 6.89 (1 H, m), 4.15 (2H, t, J=7.8Hz), 3.79 (8H, m), 2.99 (2H, t, J=7.8Hz) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 412 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-27 4-(2-Metox¡-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-7-pirídin-4-il-6J-dih pirrolor2,3-d1pirimídina (B-27) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y ácido 2- metoxipirimidin-5-borónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado.

H-RMN (CDCI3) d: 9.09 (2H, s), 8.53 (2H, d, 6.2Hz), 7.73 (2H, d, .2Hz), 4.13 (2H, t, 7.8Hz), 4.08 (3H, s), 3.85 (8H, m), 3.35 (2H, t, 7.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 392 ([M+Hf ).

EJEMPLO 1-B-28 2-Morfolin-4-il-4J-di-piridin-4-il-6^ (B- 281 De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-(4,4,5l5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3) 5: 8.75 (2H, m), 8.53 (2H, m), 7.78 (2H, m), 7.74 (2 H, m), 4.12 (2H, t, J=7.8Hz), 3.86 (8H, m), 3.39 (2H, t, J=7.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 361 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-29 2-MorfoHn-4-il-4-piridin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirro dlpirimidina (B-29) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro- 2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-617-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina1 y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pir¡dina como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3) d: 9.13 (1H, m), 8.73 (2H, m), 8.33 (1 H, m), 8.16 (1 H, m), 7.79 (2H, m), 7.34 (1 H, m), 4.14 (2H, t, J=7.8Hz), 3.86 (8H, m), 3.40 (2H, t, J=7.8Hz) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 361 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-30 r4-(2-lVlorfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-d1piri fenin-metanol (B-30) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro- 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-617-dihidro-5H-pirrolo[2I3-d]pirimidinaI y ácido 4-(hidrox¡metil)fenilborónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de+TFA) d: 8.65 (2H, d, J=7.3Hz), 8.34 (2H, m), 7.95 (2H, d, J=8.1Hz), 7.47 (2H, d, J=8.1Hz), 4.61 (2H, s), 4.27 (2H, brt), 3.80 (8H, m), 3.44 (2H, brt). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-31 f4-(2-Morfolin^-'»l-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3-dTpirimid fenill-metanol (B-31) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro-2-morfol¡n-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3+TFA) d: 9.59 (1 H, m), 8.64-8.80 (2H, m), 8.13 (1 H, m), 7.55 (4H, m), 4.84 (2H, brs), 4.44 (2H, brt), 3,92 (8H, m), 3.35 (2H, brt). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-32 Clorhidrato de 4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolor2.3- dlpirimidin-4-iQ-bencilamína (B-32) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro- 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midina, y ácido [4-(N-Boc-aminometil)fenil]borónico como un ácido borónico, 4-(4-tert-butoxicarbonilaminometil-fenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d] pirimidina se obtuvo. Esto se disolvió en ácido clorhídrico 1 N-ácido acético, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos, y se agregó dietiléter a la mezcla de reacción, para retirar por filtrado un sólido, por lo cual se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (D SO-d6+TFA) d: ppm 8.58 (2H, d, J=7.3Hz), 8.34 (2H, d, J=7.3Hz), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4Hz), 4.29 (2H, brt), 4.16 (2H, s), 3.79 (8H, m), 3.40 (2H, brt). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 389 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-33 Clorhidrato de ácido 4-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6.7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d1pirímidin-4-il)-bencilamina (B-33) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro- 2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, y ácido [4-(N-Boc-aminometil)fenil]borónico como un ácido borónico, se obtuvo 4-(4-tert-butoxicarbonilaminometil-fenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. Esto se disolvió en ácido clorhídrico M-ácido acético, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos, y se agregó dietiléter a la mezcla de reacción, para retirar por filtrado un sólido, por lo cual se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6+TFA) d: ppm 9.63 (1 H, m), 8.93 (1 H, m), 8.69 (1 H, m), 8.17 (1H, m), 7.92 (2H, m), 7.73 (2H, m), 4.45 (2H, m), 4.26 (2H, s), 3.83 (8H, m), 3.37 (2H, m). ESI (LC-E modo positivo) m/z 389 ([M+Hf ).

EJEMPLO 1-B-34 2-Fluoro-5-í2-morfoIin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3- d1p!rimidin-4-il)-benzonitrilo (B-34) A 4-cloro-2-morfolin-4-¡l-7-p¡ridin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[213-djpirimidina (10 mg, 0.0315 mmoles), 3-ciano-4-fluorofenilácido borónico (10.4 mg, 0.0630 mmoles), acetato de paladio (1.4 mg, 0.0063 mmoles), S-Phos (5.2 mg, 0.0126 mmoles) y hidróxido de sodio (2.5 mg, 0.063 mmoles), se agregó t-butanol (1 mi), seguido por desgasificación bajo radiación ultrasónica. Esto se agitó a 100°C durante 3 horas, seguido por extracción con acetato de etilo con la adición de agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secado sobre sulfato de sodio anhidro, la concentración se llevó a cabo bajo presión reducida, seguido por elución con solución metanólica 2M de amoníaco a través de Resina SCX y luego concentración. La purificación mediante TLC preparativa dio el compuesto deseado como un sólido incoloro (3.1 mg, rendimiento 12%).

H-RMN (CDCI3) d: 8.54 (2H, d, J=6.3Hz), 8.22 (1 H, dd, J=5.9, 2.4Hz), 8.19-8.15 (1 H, m), 7.74 (2H, d, J=6.3Hz), 7.32 (1 H, t, J=8.5Hz), 4.12 (2H, t, J=8.2Hz), 3.93-3.81 (8H, m), 3.36 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 403 QM+Hf).

EJEMPLO 1-B-35 r2-Fluoro-5-í2-morfol¡n-4-il-7-pir¡din-4-M-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3- dlpirimidin-4-!l)-fenin-metanol (B-35) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-34 (excepto sin pasar a través de SCX), usando ácido 4-fluoro-3-formilbencenborónico como un ácido borónico, se obtuvo 2-fluoro-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzaldehido. Esto se disolvió en metanol (1 mi), y se agregó borohidruro de sodio (1.2 mg, 0.0315 mmoles, 1.0 equivalente), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto, se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó usando salmuera. Después del secado con sulfato de sodio anhidro, la concentración se llevó a cabo bajo presión reducida. La purificación por TLC preparativa dio el compuesto deseado como un sólido incoloro (7.0 mg, rendimiento 27%). 1H-RMN (DMSO-de) 5: 8.46 (2H, d, J=4.9Hz), 8.08 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.93-7.87 (1H, m), 7.83 (2H, d, J=4.9Hz), 7.28 (1 H, t, J=9.3Hz), 5.39 (1H, s), 4.62 (2H, d, J=5.4Hz), 4.11 (2H, t, J=8.3Hz), 3.80-3.69 (8H, m), 3.37-3.33 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 408 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-36 r3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J^ fenill-metanol (B-36) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-34, usando ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 8.17 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.49 (1 H, d, J=6.8Hz), 7.41 (2H, d, J=6.1Hz), 7.15 (1 H, q, J=6.8Hz), 7.14 (1H, s), 4.47 (2H, s), 3.73 (2H, t, J=8.3Hz), 3.59-3.49 (8H, m), 3.03 (2H, t, J=8.3Hz) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-37 2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-¡l-4-(3-trifluorometoxi-fenil)-6J-dihídro^ pirrolo[2,3-d1pirimidina (B-37) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-34, usando 3- (trifluorometoxi)fenilácido borónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido amarillo. 1H-RMN (CDCI3) d: 8.52 (2H, d, J=5.6Hz), 7.83 ( H, d, J=8.0Hz), 7.78 (1 H, s), 7.73 (2H, d, J=5.6Hz), 7.50 (1 H, t, J=8.0Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0Hz), 4.09 (2H, t, J=8.2Hz), 3.91-3.82 (8H, m), 3.36 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 444 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-B-38 2-Morfol¡n-4-il-7-pir¡din-4-il-4-(4-trifl^ pirrolo[2.3-d1p¡rimidina (B-38) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-34, usando 4- (trifluorometoxi)bencenácido borónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 8.52 (2H, d, J=5.9Hz), 7.95 (2H, d, J=8.5Hz), 7.74 (2H, d, J=5.9Hz), 7.31 (2H, d, J=8.5Hz), 4.09 (2H, t, J=8.3Hz), 3.90-3.81 (8H, m), 3.35 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 444 ([M+Hf ).

EJEMPLO 1-B-39 4-(2-Morfolin-4-il-7-p¡r¡din-4-il-6J-d¡hidro fenol (B-39) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-34, usando ácido 4-hidroxifenilborónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido amarillo. H-RMN (DMSO-de) d: 9.86 (1 H, s), 8.59-8.35 (2H, m), 7.85 (4H, d, J=8.8Hz), 6.88 (2H, d, J=8.8Hz), 4.08 (2H, t, J=8.5Hz), 3.73 (8.0H, d, J=6.8Hz), 3.30-3.27 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 376 ([M+Hf).

EJE PLO-B-40 2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-(3.4.5-trimetoxi-fenin-6J-dihidro-5H^ pirrolor2,3-dlpirimidina (B-40) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-34, usando 3,4,5-trimetoxifenilácido boronico como un ácido boronico, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCb) d: 8.51 (2H, d, J=6.6Hz), 7.74 (2H, d, J=6.6Hz), 7.15 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=8.2Hz), 3.93 (6H,s), 3.91 (3H, s), 3.90-3.82 (8H, m), 3.37 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 450 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-41 2-Morfolin-4-il-4-fenil-7-piridin-4-il-6J-di (B-41) misma manera que en el Ejemplo 1-B-34, usando ácido fenilborónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d: 8.51 (2H, d, J=5.7Hz), 7.94-7.88 (2H, m), 7.75 (2H, d, J=5.7Hz), 7.49-7.45 (3H, m), 4.07 (2H, t, J=8.5Hz), 3.93-3.80 (8H, m), 3.37 (2H, t, J=8.5Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 360 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-42 5-(2-Morfolin-4-il-7-pirídin-3-¡l-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3-d1pírim piridin-2-ol (B-42) Compuesto B-10 obtenido en Ejemplo 1-B-10 se disolvió en cloroformo, se agregó trimetilsililyoduro (5 equivalentes), seguido por reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en metanol, para hacer precipitar un cristal con éter, por lo cual se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-d6) 6: 9.46 (1H, s), 8.72 (1 H, d, J=8.7Hz), 8.52 ( H, d, J=5.4Hz), 8. 1 (1H, dd, J=9.6,2.6Hz), 8.04-7.98 (2H, m), 6.46 (1 H, d, J=9.6Hz), 6.46 (1 H. d, J=9.6Hz), 4.18 (2H, t, J=7.9Hz), 3.72-3.78 (8H, m), 3.34 (2H, t, J=7.9Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 377 (IM+H]+).

EJEMPLO 1-B-43 5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H- piridin-2-ol (B-43) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-42, usando compuesto B-11 obtenido en Ejemplo 1-B-11 , se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d: 12.06 (1 H, s), 8.64 (2H, d, J=6.6Hz), 8.29 {2H, brs), 8.14 (1 H, dd, J=9.7, 2.3Hz), 7.99 (1 H, d, J=2.3Hz), 6.46 (1 H, d, J=9.7Hz), 4.22 (2H, t, J=7.7Hz), 3.73 (8H, m), 3.34 (2H, t, J=7.7Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 377 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-44 3-(2-Morfottn-4-H-7-piridin-3-i!-6J-d^ piridin-2-ol (B-44) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 2-metoxi-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-p¡ridina como un ácido borónico, se obtuvo 4-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. Esto se desmetiló de la misma manera que en el Ejemplo 1-B-42, para obtener el compuesto deseado. 1H-R N (DMSO-de) d: 9.19 ( H, d, J=2.3Hz), 8.53 (1 H, dt, J=5.0, 1 .5Hz), 8.47 (1 H, d, J=8.6Hz), 8.19 (1 H, dd, J=7.6, 1.5Hz), 7.87 (1 H, dd, J=6.8, 1.5Hz), 7.78-7.72 {1 H, m), 6.66 (1 H, t, J=6.8Hz), 4.36 (2H, t, J=7.8Hz), 3.78-3.68 (8H, m), 3.37 (2H, t, J=7.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 377 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-B-45 5-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3-d1pirim¡dm pirimidin-2-ol (B-45) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2I3-d]pirimidinaI y ácido 2-metoxipirimidin-5-borónico como un ácido boronico, se obtuvo 4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-7-pir^ Esto se desmetiló de la misma manera que en el Ejemplo 1-B-42, para obtener el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.48 (4H, m), 7.87 (2H, m), 4.11 (2H, t, 7.8Hz), 3.72 (8H, m), 3.33 (2H, t, 7.8Hz) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 378 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-46 3-(2-Morfolin-4-il-7-fenil-6J-dihídro-5H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4^ (B-46) De la misma manera que Etapa C en Ejemplo 1-?-0 , usando anilina como una amina, se obtuvo 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Rendimiento 78%). Luego, de la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando 3-hidroxifenilácido borónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado (Rendimiento 16%). 1H-R N (CDCI3) d: 7.80-7.76 (1 H, m), 7.41-7.38 (2H, m), 7.35 (1 H, d, J=6.8Hz), 7.28 (1 H, t, J=7.6Hz), 7.12 (1 H, dt, J=7.6, 1.3Hz), 7.07 (1 H, t, J=8.0Hz), 6.90-6.78 (1.0H, m), 6.39 (1 H, dd, J=8.0, 2.2Hz), 6.33 (1 H, t, J=2.2Hz), 4.06 (2H, t, J=8.2Hz), 3.89-3.81 (8H, m), 3.27 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 375 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-47 3-r7-(2.4-D¡fluoro-fenin-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3- dTpirimidin-4-ill-fenol (B-47) De la misma manera que Etapa C en Ejemplo 1-B-01 , usando 2,4-difluoroanilina como una amina, se obtuvo 4-cloro-7-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Rendimiento 82%). Luego, de la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando ácido 3-hidroxifenilborónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado (Rendimiento 17%). 1H-RMN (CDCI3) d: 7.58 (1 H, m), 7.43 (1 H, dt, J=7.3,3.8Hz), 7.32 (1 H, t, J=7.3Hz), 7.15-7.01 (1H, m), 6.87 (2H, m), 6.38 (1H, m), 4.03 (2H, t, J=8.3Hz), 3.75 (8H, brs), 3.33 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 393 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-48 4-(3-Metoxi-fenin-7-(4-metox¡-fenin-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H- pirrolof2,3-d1pirímidina (B-48) De la misma manera que Etapa C en Ejemplo 1-B-01 , usando 4-metoxianilina como una amina, se obtuvo 4-cloro-7-(2,4-difluoro-fenit)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (Rendimiento 22%). Luego, de la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando ácido 3-metoxifenilborónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado (Rendimiento 37%). 1H-RMN (CDCI3) d: 7.69 (2H, d, J=9.2Hz), 7.51 (1H, t, J=2.4Hz), 7.46 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.36 (1H, t, J=7.9Hz), 6.97-6.95 (1H, m), 6.94 (2H, d, J=9.2Hz), 4.04 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.87 (3H, s), 3.85-3.76 (8H, m), 3.82 (3H, s), 3.30 (2H, t, J=8.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 419 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-49 7-(4-Metoxi-bencil)-4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d1pirimidina (B-49) De la misma manera que Etapa C en Ejemplo 1-B-01 , usando 4-metoxibencilamina como una amina, se obtuvo 4-cloro-7-(4-metoxibencil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina. Luego, de la misma manera que en el Ejemplo 1-B-10, usando ácido 3-metoxifenilborón¡co como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3) d: 7.50 (1 H, t, J=1.8Hz), 7.43 (1H, d, J=7.8Hz), 7.33 (1H, t, J=7.8Hz), 7.24 (2H, d, J=8.5Hz), 6.92 (1 H, dd, J=8.0,2.7Hz), 6.86 (2H, d, J=8.5Hz), 4.55 (2H, s), 3.87-3.78 (8H, m), 3.85 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.44 (2H, t, J=8.0Hz), 3.14 (2H, t, J=8.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 433 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-B-50 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-¡l-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-dlpirim bencensulfonamida (B-50) 4-Cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-i 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidina (48 mg), acetato de paladio (1 mg), S-Phos (3.7 mg), N,N-bis-(4-metoxi-benc¡l)-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-bencensulfonamida (118 mg) y fosfato de potasio (64 mg) se disolvieron en dimetilformamida (1.5 mi), y la desgasificación bajo radiación ultrasónica y la sustitución con argón se repitieron tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 10 horas, y subsiguientemente se diluyó con agua/acetato de etilo (50 ml/50 mi). Las capas orgánicas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de retirar por filtrado el agente de secado, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (diclorometano/metanol=20/1), para obtener un cristal amarillo (20 mg, 20%). Esto se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mi), seguido por agitación a 40°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó agua (1 mi), seguido por neutralización con solución acuosa de carbonato ácido de sodio. El precipitado se eliminó por filtración, seguido por recristalización a partir de metanol/éter, para obtener el compuesto deseado como un polvo gris (6 mg, 46%). H-RMN (270 Hz, DMSO-d6) d (ppm): 9.10 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.40 (1 H, s), 8.27 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.14 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.91 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.71 (1 H, t, J=7.6Hz), 7.49 (2H, s), 7.44 (2H, m), 4.17 (2H, t, J=8.2Hz), 3.74 (8H, m), 3.37 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 439 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-B-51 3-(2-Morfol¡n-4-il-7-piridin-4Hl-6J-dih¡^ bencensulfonamida (B-51) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-50, a partir de 4- cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y N.N- bis-(4-metoxi-bencil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)- bencensulfonamida, se obtuvo el compuesto deseado como un polvo gris. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.47 (2H, d, J=6.1 Hz), 8.40 (1 H, s), 8.15 (1H, d, J=7.3Hz), 7.92 (1 H, d, J=6.9Hz), 7.84 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.72 (1H, t, J=7.8Hz), 7.50 (1H, s), 4.13 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.79-3.70 (8H, m), 3.37 (2H, t, J=8.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 439 [(M+Hf].

EJEMPLO 1-B-52 2-Fluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-piridln-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3- d1pirimidin-4-il)-fenilamina (B-52) De la misma manera que Etapa B en Ejemplo 1-B-02, usando [2-fluoro-4-(4,4l5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)fenil]-bis-(4-metoxibencil)- amina como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.07 (1 H, d, J=2.4Hz), 8.23 (2H, dd, J=7.B, 2.4Hz), 7.66 (1H, dd, J=13.7,2.0Hz), 7.55 (1 H, dd, J=8.5, 1.7Hz), 7.42- 7.38 (1 H, m), 6.84 (1 H, t, J=8.8Hz), 5.59 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=8.3Hz), 3.75- 3.67 (8H, m), 3.33 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 411 [( +H)4].

EJEMPLO 1-B-53 2.6-Difluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-píridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirro d1pirimidin-4-il)-fenilamina (B-53) De la misma manera que Etapa B en Ejemplo 1-B-02, usando [2,6-dif!uoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)fenil]-bis-(4-metoxibencil)-amina como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-ds) d (ppm): 9.26 (1 H, d, J=2.4Hz), 8.45 (1 H, d, J=8.5Hz), 8.36 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.5, 5.1Hz), 7.55 (2H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 4.15 (2H, t, J=8.3Hz), 3.72 (8H, d, J=5.4Hz), 3.38 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 411 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-B-54 4 2-Morfotin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dih¡dro-5H^^ fenilamina (B-54) De la misma manera que en el Ejemplo 1-B-08, usando clorhidrato de ácido (4-aminofenil)borónico como un ácido borónico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 9.03 (1 H, d, J=2.4Hz), 8.23 (1 H, d, J=3.9Hz), 8.10 (1 H, dq, J=8.4, 1.3Hz), 7.45 (2H, d, J=7.8Hz), 7.32 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.06 (1H, t, J=7.3Hz), 4.02 (2H, t, J=8.5Hz), 3.78 (8H, s), 2.86 (2H, t, J=8.5Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 375 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-B-55 6-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il^ piridin-3-ilamina (B-55) A una solución de n-butillitio(solución 1.56M en hexano, 0.23 mi, 0.363 mmoles) en tetrahidrofurano (2 mi), a 0°C, se agregó cloruro de isopropilmagnesio (solución 2M en tetrahidrofurano, 0.09 mi, 0.182 mmoles), seguido por agitación por 15 minutos. A esto, se agregó una solución de (6-bromo-piridin-3-il)-bis-(4-metoxi-bencil)-amina (50 mg, 0.121 mmoles, 1.0 equivalente) en tetrahidrofurano (1 mi), seguido por agitación por 1.5 horas. Se agregó cloruro de cinc (solución 1 M en dietiléter, 0.55 mi, 0.545 mmoles), y la temperatura se elevó a temperatura ambiente, seguido por agitación por 1 hora. Se agregó 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-djpirimidina (38.4 mg, 0.121 mmoles), seguido por reflujo por 2 horas. Se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera. Después del secado sobre sulfato de sodio, la concentración se llevó a cabo bajo presión reducida. La purificación mediante TLC preparativa (diclorometano/metanol=40/1) dio bis-(4-metoxi-bencil)-[6-(2- morfol¡n-4-¡l-7-piridin-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rToIo[2,3-d]pir¡midin^ amina (5.3 mg, rendimiento 7%). A esto, se agregaron TFA (1 mi) y ácido sulfúrico concentrado (1 gota), seguido por agitación a 40°C durante 1.5 horas. Esto se concentró bajo presión reducida, y se agregó agua, seguido por neutralización con ácido clorhídrico 1 M. El sólido resultante se lavó con agua, para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo (1.5 mg, rendimiento 46%). 1H-RMN (D SO-d6) d (ppm): 8.41 (2H, brs), 8.10 (1 H, d, J=8.3Hz), 8.03 (1 H, brs), 7.83-7.79 (2H, brm), 7.00 (1 H, d, J=8.3Hz), 5.77 (2H, s), 4.02 (2H, t, J=8.5Hz), 3.78-3.67 (8H, brm), 3.45 (2H, t, J=8.5Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 376 [( +H)+].

EJEMPLO 1-C En los siguientes Ejemplos 1-C-42, 1-C-43, 1-C-44, 1-C-50, 1-C- 51 , 1-C-53, 1-C-54, 1-C-55 y 1-C-56, los productos crudos de reacción resultantes se sometieron adicionalmente a Purificación HPLC usando un eluyente que contenia TFA, para obtener el compuesto deseado como una sal de ácido trifluoroacético. Luego, se preparó la 4-(3-t-butoxifenil)-2-morfolin-4-il- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina utilizada en los siguientes Ejemplos 1-C- 01 , 1-C-03 y 1-C-07 de acuerdo con Ejemplo 1-J-01 descrito más adelante.

EJEMPLO 1-C-01 4-(3-Hidroxifenil)-2-(morfolin-4-il -7-(etilaminocarbonil)-6J-dihid pirroloí2.3-dlpirimidina (C-01) Se disolvió 4-(3-t-Butoxifenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (20 mg, 0.056 mmoles) en dimetilformamida (1 mL), y se agregaron diisopropiletilamina (29 µ?, 3 equivalentes) y isocianato de etilo (13µ?, 3 equivalentes), seguido por agitación a 60°C durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguido por extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de retirar por filtrado el agente de secado, la concentración se llevó a cabo bajo presión reducida, y el residuo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en ácido trifluoroacético. La concentración se llevó a cabo bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano), para obtener el compuesto deseado (polvo incoloro, 1.7 mg, 9%). 1H-RMN (270 MHz, CD3OD) d (ppm): 8.99 (1 H, m), 7.27-7.41 (3H, m), 6.92 (1H, m), 4.08 (2H, br), 3.82 (8H, m), 3.42 (2H, m), 3.25 (2H, br), 1.27 (3H, t, 7.3Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 370 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-C-02 1-r4-(3'Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-¾l-5.6-dfo ¡n-etanona (C-02) La 1-[4-(3-t-Butoxifenil)-2-morforin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-etanona (20 mg) preparada de acuerdo con la Etapa E en Ejemplo 1-J-01 descrito más adelante se disolvió en ácido trifluoroacético (500µ?), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y al residuo resultante, se agregaron agua (5 mi) y metanol (1 mi), seguido por neutralización con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El precipitado depositado se eliminó por filtración, seguido por secado bajo presión reducida, para obtener a polvo incoloro (1 mg, 64%). 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.72 ( H, s), 7.37 (1H, d, J=1.8Hz), 7.34-7.25 (2H, m), 6.86 (1 H, dt, J=7.4, 1.8Hz), 3.93 (2H. t, J=8.2Hz), 3.74-3.67 (8H, m), 3.13 (2H, t, J=8.2Hz), 2.58 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 341 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-C-03 r4-(3 -Butoxifenin-2-morfolin-4-i»-5.6-dihidropirrolor2.3-d1pirim fenilmetanona (C-03) A una solución en acetonitrilo (2 mi) de 4-(3-t-butoxifenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (36 mg), una solución en acetonitrilo (1 mi) de piridina (25 µ?, 3 equivalentes), dimetilaminopiridina (aproximadamente 2 mg, cantidad catalítica) y cloruro de benzoílo (28 mg, 2 equivalentes) se agregó bajo enfriado de hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (20 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (10 mlx2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio y salmuera, y subsiguientemente se secó sobre sulfato de sodio. Después de retirar por filtrado el agente de secado, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (n-hexa no/acetato de etilo=2/ ), para obtener el compuesto deseado como un polvo incoloro (42 mg, 90%). 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.58-7.65 (3H, m), 7.52 (1H, t, J=1.8Hz), 7.29-7.48 <4H, m), 7.11-7.13 (1 H, m), 4.26 (2H, t, J=8.4Hz), 3.50-3.60 (8H, m), 3.30 (2H, t, J=8.4Hz), 1.42 (9H,s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 459 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-04 r4-(3-Hidroxifenil)-2-morfoiin-4-il-5,6-dihidr^ fenilmetanona (C-04) Compuesto C-03 (42 mg) obtenido en el Ejemplo 1-C-03 se disolvió en ácido trifluoroacético (1 mi). 30 minutos después, se concentraron cantidades excesivas de solvente bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en metanol (1 mi), seguido por la adición de agua (2 mi). La suspensión resultante se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el precipitado resultante se eliminó por filtración, y se lavó con agua, y luego con éter, para obtener a polvo incoloro (22 mg, 60%). 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.49-7.44 (6H, m), 7.33 (1 H, s), 7.27 (1 H, d, J=5.1 Hz), 6.85 (1 H, dd, J=7.1 , 4.3Hz), 4.10 (2H, t, J=7.9Hz), 3.40-3.34 (8H, m), 3.21 <2H, t, J=8.0Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 403 [(M+Hf].

EJEMPLO 1-C-05 1-r4-(3-Hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-5.6-d¡hi^ illpropan-1-orta ÍC-05) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-03 y 1-C-04, usando cloruro de proplonilo, se obtuvo el compuesto deseado como un polvo incoloro. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.36 (1 H, d, J=2.0Hz), 7.32 (1H, d, J=7.4Hz), 7.28 (1 H, t, J=7.6Hz), 6.86 (1 H, d, J=7.4Hz), 3.94 (2H, t, J=8.2Hz), 3.70 (8H, brs), 3.14 (2H, t, J=8.2Hz), 3.04 (2H, q, J=7.3Hz), 1.11 (3H, t, J=7.3Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 355 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-C-06 1-[4-(3-Hidroxifeni0-2-morfolin-4-il-5,6-dih^^ 2,2-dimetil-propan-1-ona (C-061 De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-03 y 1-C-04, usando cloruro de pivaloilo, se obtuvo el compuesto deseado como un polvo incoloro. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.63 (1 H, d J=7.7Hz), 7.51 (1H, t, J=2.0Hz), 7.41 (1H, d, J=7.7Hz), 7.34 (1 H, t. J=7.7Hz), 7.30 (1 H, d, J=0.7Hz), 7.17 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.10-7.13 (1H, m), 7.00 (1 H, dd, J=8.2, 2.6Hz), 4.25 (2H, t, J=8.2Hz), 3.85 (3H, s), 3.56-3.64 (8H, m), 3.30 (2H, t, J=8.2Hz), 1.42 (9H,s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 489 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-07 4-(3-t-Butoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-ítolueno-4-sulfonil)-6J-dihidro-5H- pirrolof2,3-d1pirimidina (C-07) A una solución en dimetilformamida (1 mi) de 4-(3-t-butoxifenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (11 mg), se agregó hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 1.5 mg, 1.2 equivalentes) con enfriado de hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Con enfriado de hielo, se agregó cloruro de tosilo (6.6 mg, 1.1 equivalentes), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (5 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (5 mlx2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio y salmuera, seguido por secado sobre sulfato de sodio. Después de retirar por filtrado el agente de secado, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (n-hexa no/acetato de etilo=2/1 ), para obtener el compuesto deseado como un polvo incoloro (11 mg, 70%). H- MN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.95 (2H, d, J=8.4Hz), 7.51 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.39 (1 H, t, J=2.0Hz), 7.32 (1H. t, J=8.1Hz), 7.28 (2H, d, J=8.4Hz), 7.04 (1H, dd, J=8.1 , 1.5Hz), 4.08 (2H, t, J=8.2Hz), 3.74-3.89 (8H, m), 3.19 (2H, t, J=8.2Hz), 2.42 (3H, s), 1.35 (9H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 509 [(M+H)*]).

EJEMPLO 1-C-08 3-r2-Morfolin-4-il-7-ftolueno-4-sulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolor2,3- dlpirimidin-4-ill-fenol (C-08) Compuesto C-07 (11 mg) obtenido en el Ejemplo 1-C-07 se disolvió en ácido trifluoroacético (1 mi). 30 minutos después, el solvente se eliminó bajo presión reducida, y subsiguientemente se agregó agua (2 mi) al residuo. La suspensión resultante se neutralizó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y el precipitado resultante se eliminó por filtración, y se lavó con agua, y luego con éter, para obtener a polvo incoloro (6 mg, 61 %). 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.95 (2H, d, J=8.2Hz), 7.27- 7.32 (6H, m), 6.86-6.91 (1 H, m), 4.08 (2H, t, J=8.2), 3.85 (4H, m), 3.75-3.79 (4H, m), 3.18 (2H, t, J=8.2Hz), 2.41 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 453 [(M+H) ].

EJEMPLO 1-C-09 4-f3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirim carbaldehído (C-09) 4-(3-t-Butoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-carbaldehído (5 mg) obtenido del Ejemplo 1-C-07 como un subproducto se trató con ácido trifluoroacético (1 mi), y el solvente se destiló, lo cual a continuación se diluyó con agua (1 mi), y se extrajo con diclorometano (3 mlx3), seguido por concentración bajo presión reducida, para obtener a polvo incoloro (2 mg, 47%). 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 9.35 (1H, s), 7.46-7.43 {2H, m), 7.34 ( H, t, J=7.5Hz), 6.94 (1 H, dq, J=7.8, 1.2Hz), 4.04 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.88-3.78 (8H, m), 3.29 (2H, t, J=8.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 327 [(M+Hf].

EJEMPLO 1-C-10 3-(7-metansulfonil-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirimidi ¡l)-fenol ÍC-10) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de metansulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.33 (1H, m), 7.09 (1 H, m), 7.00 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=7.8Hz), 3.82-3.96 (8H, m), 3.36 (3H, s), 3.17 (2H, t, J=7.8Hz) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 377 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-C-11 3-í7-Etansulfonil-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3-dlpirimidin-^^^ m-fenol (C-11) 0 De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de etansulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado de acuerdo con el mismo método. H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.33 (1H, m), 7.09 (1 H, m), 6.99 (2H, m), 4.24 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.82-3.95 (8H, m), 3.56 (2H, q, J=7.0Hz), 3.18 (2H, t, J=8.1 Hz), 1.48 (3H, t, J=7.0Hz) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 391 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-12 3-f2-Morfolin-4-il-7-ftolueno-2-sulfonin-6.7-dihidro-5H-pirrolor2.3- dIp!rímidin-4-in-fenol (C-12Í De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de o-tolilsulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.16 (2H, dd, J=7.8, 1.2Hz), 7.92 (1H, d, J=8.4Hz), 7.61 (1 H, dt, J=7.6, 1.5Hz), 7.44 (1 H, t, J=8.2Hz), 7.30-7.25 (2H, m), 6.86-6.84 (1H, m), 4.21 (2H, t, J=8.4Hz), 3.66- 3.56 (8H, m), 3.30 (2H, t, J=8. Hz), 2.55 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 453 [(M+Hf].

EJEMPLO 1-C-13 r4-(3-Hidrox>-fenih-2-morfolin-4-i^ acetato de etiléster (C-13) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando bromoacetato de etilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.38-7.34 (2H, m), 7.26 (1 H, t, J=4.0Hz), 6.82 (1 H, dq, J=8.0, 1.2Hz), 4.23 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.18 (2H, s), 3.81-3.77 (8H, m), 3.67 (2H, t, J=8.2Hz), 3.19 (2H, t, J=8.1 Hz), 1.29 (3H, t, J=7.1Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 385 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-14 3-(7-Bencensulfonil-2-morfoHn-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirimi^ 4-il)-fenol (C-14) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de fenilsulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.01-8.06 (2H, m), 7.70-7.75 (1 H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 7.22-7.29 (3H, m), 6.82-6.86 (1 H, m), 4.09 (2H, t, J=8.05Hz), 3.61-3.74 (8H, m), 3.20 (2H, t, J=8.14Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 439 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-C-15 3-í2-Morfonn-4-il-7-(tiofeno-2-sulfonin-6,7-dih¡dro-5H-pirrolor2,3- dlpirimidin-4-m-fertol (C-15) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de tiofeno-2-sulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.60 (1H, brs.), 8.05 (1H, dd, 5.03, J=1.37Hz), 7.86 (1 H, dd, 3.84, J=1.46Hz), 7.21-7.32 (4H, m), 6.82-6.88 (1 H, m), 3.99 (2H, t, J=8.05Hz), 3.76-3.82 (4H, m), 3.67-3.71 (4H, m), 3.20 (2H, t, J=8.05Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 445 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-C-16 3-f7 3-Metoxi-bencensuífonil)-2-morfolín-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolor2.3- d1pirimidin-4-in-fenol (C-16) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando 3-cloruro de metoxi-bencensulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.60 (1 H, brs.), 7.44-7.70 (3H, m), 7.18-7.33 (4H, m), 6.70-6.91 (1 H, m), 4.07 (2H, t, J=8.14Hz), 3.82 (3H, s), 3.59-3.77 (8H, m), 3.19 (2H, t, J=8.05Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 469 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-C-17 Fenilamida de ácido 4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-516-dihidro- pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carboxílico (C-17) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando fenilisocianato, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 11.02 (1H, s), 9.63 (1 H, s), 7.53 (2H, d, J=7.6Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.36 (3H, t, J=8.0Hz), 7.30 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.07 (1 H, t, J=7.4Hz), 6.88 (1 H, dd, J=7.9,1.5Hz), 4.04 (2H, t, 8.4Hz), 3.77 (8H, d, J=3.0Hz), 3.21(H, t, J=8.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 4 8 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-18 Acido 4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2,3-dlpirimid 7-carboxílico (2,4-difluoro-fenil)-amida (C-18) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando 2,4-difluorofenilisocianato, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 10.91 (1 H, s), 9.63 (1 H, brs.), 8.18-8.30 (1 H, m), 7.32-7.45 (3H, m), 7.29 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.10 (1 H, t, J=8.8Hz), 6.88 (1 H, dd, J=7.9, 1.4Hz), 4.04 (2H, t, J=8.4Hz), 3.73 (8H, dd, J=20.9, 5.0Hz), 3.19 (2H, t, J=8.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 454 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-C-19 P-Tolilamida de ácido 4-í3-Hidroxi-fenil)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-carboxílico (C-19) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando 4-metilfenilisocianato, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 10.94 (1 H, s), 9.64 {1H, brs.), 7.38-7.46 (3H, m), 7.35-7.39 (1 H, m), 7.30 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.16 (2H, d, J=8.2Hz), 6.88 (1 H, dd, J=7.9, 1.5Hz), 4.03 (2H, t, J=8.3Hz), 3.76 (8H, brs.), 3.20 (2H, t, J=8.4Hz), 2.27 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 432 [(?+?)*].

EJEMPLO 1-C-20 (4-Trifluoromet¡l-fenil)-amida de ácido 4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il- 5,6-dihidro-pírrolof2,3-d1pirimidin-7-carboxnico (C-20) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando 4-trifluorometilfenilisocianato, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 11.30 (1 H, s), 9.64 (1 H, brs.), 7.72 (4H, s), 7.42 ( H, s), 7.36 (1H, d, J=7.9Hz), 7.29 (1H, t, J=7.8Hz), 6.88 (1H, d, J=7.9, 1.4Hz), 4.04 (2H, t, J=8.4Hz), 3.83 (8H, brs.),3.20 (2H, t, J=8.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 486 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-21 3-r7-(4-Fluoro-bencensu>fonilV2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3- dlpirimidin-4-ill-fenol (C-21) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando 4-cloruro de fluoro-bencensulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-dB) d (ppm): 9.60 (1 H, brs.),8.06-8.15 (2H, m), 7.44-7.53 (2H, m), 7.21-7.30 (3H, m), 6.81-6.88 (1 H, m), 4.09 (2H, t, J=8.05Hz), 3.67 (BH, dd, J=16.83, 4.94Hz), 3.20 (2H, t, J=8.05Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 457 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-22 3-r7-(2<4-Difluoro-bencensulfonin-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolor2.3-d1pirimidin-4-in-fenol (C-22) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando 2,4-cloruro de difluoro-bencensulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.60 (1 H, s), 8.15-8.25 (1 H, m), 7.53-7.63 (1 H, m), 7.35-7.43 (1 H, m), 7.21-7.33 (3H, m), 6.81-6.89 (1 H, m), 4.20 (2H, t, J=B.14Hz), 3.56 (8H, s), 3.27 (2H, t, J=8.14Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 475 [(M+H)+j.

EJEMPLO 1-C-23 4 4-(3-Hidroxi-fenin-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-dlpirimidi sulfonill-benzonitrilo (C-23) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 4-ciano-bencensulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.61 (1 H, s), 8.10-8.23 (4H, m), 7.23-7.30 (3H, m), 6.82-6.88 (1H, m), 4.14 (2H, t, J=8.14Hz), 3.66 (8H, d, J=6.77Hz), 3.22 (2H, t, J=8.14Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 464 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-C-24 3-í2-Morfolin-4-il-7-(tolueno-3-sulfonil)-6.7-dihidro-5H-pirro»or2.3- dlpirimidin-4-in-fenol (C-24) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 3-metil-bencensulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.60 (1 H, brs.), 7.87 (1H, s), 7.79-7.85 (1H, m), 7.47-7.57 (2H, m). 7.21-7.30 (3H, m), 6.81-6.87 (1H, m), 4.08 (2H, t, J=8.05Hz), 3.68 (8H, dd, J=16.92, 4.85Hz), 3.19 (2H, t, J=8.14Hz), 2.39 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 453 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-25 3-r7-f4-tert-Butil^encensulfonin-2-morfolin-4-il-6J-d¡hidro-5H-pirrolor2.3- d1p¡rimidin-4-¡ll-fenol (C-25) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 4-tert-butil-bencensulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.59 (1 H, s). 7.94 (2H, d, J=8.60Hz), 7.64 (2H, d, J=8.60Hz), 7.20-7.30 (3H, m), 6.79-6.86 ( H, m), 4.06 (2H, t, J=8.14Hz), 3.58-3.75 (8H, m), 3.19 (2H. t, J=8.14Hz), 1.28 (9H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 495 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-C-26 3-r2-Morfolin-4-il-7-(4 rifiuorometil-bencensulfon¡n-6.7-dihidro-5H- pirrolor2.3-dlpirimidin-4-in-fenol (C-26) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 4-tr¡fluorometil-bencensulfon¡lo, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.62 (1 H, brs.), 8.25 (2H, d, J=8.23Hz), 8.04 (2H, d, J=8.42Hz), 7.21-7.32 (3H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 4.14 (2H, t, J=8.14Hz), 3.66 (8H, dd, J=17.11 , 4.85Hz), 3.22 (2H, t, J=8.05Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 507 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-27 3 2-Morfolin-4-il-7-(3-trifluorometil-bencensulfonin-6.7-dihidro-5H- pirrolor2.3-d1pirimidin-4-in-fenol (C-27) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 3-trifluorometil-bencensulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.59 (1 H, brs.), 8.31-8.37 (2H, m), 8.14 (1 H, d, J=7.68Hz), 7.90 (1 H, t, J=7.78Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 6.81-6.88 (1 H, m), 4.15 (2H, t, J=8.05Hz), 3.65 (8H, d, J=1.83Hz), 3.22 (2H, t. J=8.05Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 507 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-28 3-f2-MorfoMn-4-il-7-(4-trifluorometoxi-bencensulfonil)-6J-dihidro-5H- p¡rrolor2.3-d1pirímidin-4-ill-fenol (C-28) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando 4-cloruro de trifluorometoxibencensulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.60 (1 H, brs.), 8.14-8.22 (2H, m), 7.64 (2H, d, J=7.87Hz), 7.21-7.32 (3H, m), 6.81-6.89 (1 H, m), 4.12 (2H, t, J=8.05Hz), 3.58-3.73 (8H, m), 3.22 (2H, t, J=8.14Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 523 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-C-29 r4-í3-Hidroxi-fen¡n-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolor2,3-d1pirimid p-tolil-metanona ÍC-29) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 4-metil-benzoilo, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.62 (1 H, s), 7.13-7.48 (7H, m), 6.78-6.93 (1 H, m), 4.08 (2H, t, J=7.9Hz), 2.97-3.53 (10H, m), 2.34 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 417 [(M+Hf].

EJEMPLO 1-C-30 r4-(3-Hidroxi-fenin-2-morfolin-4-il-5,6-d^ m-tolil-metanona (C-30) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 3-metilbenzoílo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.63 (1 H, brs.), 7.15-7.42 (7H, m), 6.72-6.97 (1 H, m), 4.09 (2H, t, J=8.0Hz), 2.98-3.58 (10H, m), 2.32 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 417 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-31 f4-(3-Hidroxi-fenin-2-morfol»n-4-U-5,6-d id^ (4-trifIuorometil-fenil)-metanona (C-31 ) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo, se obtuvo el compuesto deseado de acuerdo con el mismo método. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.85 (1H, brs.), 7.82 (2H, d, J=8.2Hz), 7.70 (2H, d, J=8.2Hz), 7.22-7.39 (3H, m), 6.78-6.93 (1 H, m), 4.12 (2H, t, J=8.0Hz), 3.38 (8H, brs.), 3.22 (2H, t, J=8.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 471 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-32 2-í4-Fluoro-fenin-1-í4-(3^idroxi-fenii)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolor2,3-d1pirimidin-7-il1-etanona (C-32) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de (4-fluorofenil)acet¡lo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.80 (1 H, brs.), 7.21-7.46 (5H, m), 7.13 (2H, t, J=8.9Hz), 6.82-6.92 (1 H, m), 4.47 (2H, s), 3.96 (2H, t, J=8.2Hz), 3.68 (8H, d, J=6.2Hz), 3.14 (2H, t, J=8.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 435 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-33 1-r4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2.3-dlpirimidi il1-3-fenil-propan-1-ona (C-33) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 3-fenilpropionilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-R N (DMSO-de) d (ppm): 7.03-7.47 (8H, m), 6.73-6.92 (1 H, m), 3.91 (2H, t, J=8.2Hz), 3.59 (8H, brs.), 3.40 (2H, t, J=7.4Hz), 3.09 (2H, t, J=8.2Hz), 2.92 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 431 [(M+Hf].

EJEMPLO 1-C-34 r4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimi (3-trifluorometil-fenil)-metanona (C-34) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 3-trifluorometilbenzoilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.85 (1 H, brs.), 7.74-7.94 (3H, m), 7.69 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.35 (1H, s), 7.24-7.31 (2H, m), 6.83-6.91 (1H, m), 4.12 (2H, t, J=8.1Hz), 3.38 (8H, brs.),3.22 (2H, t, J=8.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 471 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-35 1-r4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6^ ¡?-2-fenil-etanona (C-35 De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de fenilacetilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.62 (1H, s), 7.19-7.42 (8H, m), 6.84-6.92 (2H, m), 4.49 (2H, s), 3.98 (2H, t, J=8.3Hz), 3.67 (8H, dd, 20.5, J=5.0Hz), 3.15 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 417 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-36 N-(4 4-f3-Hídroxi-fenin-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolor2.3-dlpirím 7-carbonin-fenil>-acetamida (C-36) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 4-acetilaminobenzoílo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 10.14 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=8.6Hz), 7.46 (2H, d, J=8.7Hz), 7.33 (1 H, s), 7.26 (2H, d, J=4.9Hz), 6.79-6.94 (1 H, m), 4.05 (2H, t, J=8.0Hz), 3.41 (8H, brs.), 3.18 (2H, t, J=8.0Hz), 2.08 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 460 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-37 f4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-d1pirimi piridin-2-il-metanona (C-37) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de piridin-2-carbonilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.64 <1H, s), 8.57 (1 H, d, J=5.3Hz), 7.93 (1H, t, J=7.7Hz), 7.55 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.2,5.4Hz), 7.35 (1H, s), 7.24-7.33 (2H, m), 6.82-6.91 (1 H, m), 4.13 (3H, t, J=8.0Hz), 3.40 (8H, brs.), 3.25 (2H, t, J=8.1Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 404 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-38 (2.4-Difluoro-fenil)-r4-í3-hidrox¡-fen¡n-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro- pirrolof2,3-d1pirimidin-7-il1-metanona (C-38) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 2,4-difluorobenzoílo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.67 (1 H, brs.), 7.50-7.65 (1 H, m), 7.24-7.44 (4H, m), 7.20 (1 H, t, J=8.5Hz), 6.83-6.92 (1 H, m), 4.13 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.46 (8H, brs.), 3.20-3.27 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 439 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-39 f4-(3-Hidrox^fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-in- piridin-4-il-metanona (C-39) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de p¡rid¡n-4-carbon¡lo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.64 (1 H, s), 8.67 (2H, d, J=5.9Hz), 7.45 (2H. d, J=5.9Hz), 7.35 (1H, s), 7.25-7.32 (2H, m), 6.88 (1 H, d, J=7.0Hz), 4.12 (2H, t, J=8.1Hz), 3.41 (8H, brs.), 3.23 (2H, t, J=8.1 Hz), ESI (LC-EM modo positivo) m/z 404 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-40 r4-(3-Hidroxi-fen»n-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirroloF2,3-d1pirim o-tolil-metanona (C-40) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 2-metilbenzoílo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.70 (1 H, brs.), 7.12-7.41 (7H, m), 6.76-6.92 (1 H, m), 4.14 (2H, t, J=8.1Hz), 3.37 (8H, d, J=3.7Hz), 3.23 <2H, t, J=8.4Hz), 2.17 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 417 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-41 (4 ert-Butil-fenin-r4-(3-hidroxi-fenil)-2-mor†olin-4-il-5.6-dihidro-pi dlpirimidin-7-in-metanona (C-41 ) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1 -C-08, usando cloruro de 4-tert-butilbenzoílo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.60 (1 H, s), 7.44 (4H, s), 7.23-7.37 (3H, m), 6.79-6.91 (1 H, m), 4.09 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.21 (2H, t, J=8.0Hz). 3.09-3.50 (8H, m), 1.30 (9H,s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 459 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-C-42 Sal de ácido trifluoroacético de 4-r4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolof2,3-dlpirimidin-7-carbonin-benzonitrilo (C-42) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 4-cianobenzoílo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.62 (1 H, brs.),7.95 (2H, d, J=8.5Hz), 7.68 (2H, d, J=8.5Hz), 7.19-7.41 (3H, m), 6.87 (1 H, d, J=7.0Hz), 4.13 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.32-3.69 (8H, m), 3.24 (2H, t, J=8.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 428 [(M+Hfj.

EJEMPLO 1-C-43 Sal de ácido trifluoroacético r4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6- dih¡dro-pirrolof2.3-d1pirimidín-7-in-naftalen-2-il-metanona (C-43) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de naftalen-2-carbonilo, se obtuvo el compuesto deseado. ^-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.61 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 7.92-8.04 (3H, m), 7.53-7.65 (3H, m), 7.24-7.38 (3H, m), 6.79-6.94 (1 H, m), 4.17 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.26 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.04 (8H, brs.). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 453 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-C-44 Sal de ácido trilfuoroacético de f4-(3-Hidrox¡-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolof2,3-dTpirimidin-7-il1-naftalen-1-il-metariona (C-44) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de naftalen-1-carbonilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.61 (1 H, brs.), 7.99 (2H, dd, J=7.8, 4.3Hz), 7.75 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.44-7.60 (4H, m), 7.22-7.36 (3H, m), 6.81-6.92 ( H, m), 4.30 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.54 (4H, brs.), 3.28 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.11 (4H, brs.). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 453 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-C-45 1-f4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-¡l-5.6-dihidro-pirrolor2.3-d1pirí m-3.3-dimetil-butan-1 -ona (C-45) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de 3,3-dimetilbutirilo, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.61 (1 H, s), 7.23-7.40 (3H, m), 6.87 (1 H, d, J=7.7Hz), 3.96 (2H, t, J=8.3Hz), 3.72 (8H, dd, J=16.3,4.9Hz), 3.18 (2H, s), 3.12 (2H, t, J=8.3Hz), 1.02 (9H,s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 397 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-C-46 1 4-(3-Hidroxi-fen¡n-2-morfol¡n-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2.3-d1pirimidm in-pentan-1-ona (C-46) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de pentanoilo, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.62 (1 H, brs.), 7.23-7.41 (3H, m), 6.87 (1 H, d, J=7.7Hz), 3.93 (2H, t, J=8.3Hz), 3.70 (8H, d, J=7.6Hz), 3.13 (2H, t, J=8.3Hz), 3.05 (2H, t, J=15.1 Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 1.26-1.42 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 383 [(M+H.)*].

EJEMPLO 1-C-47 Metiléster de ácido 4-í4-(3-Hidroxi-fenin-2-morfolin-4-H-5.6-dihidro- pirrolof2,3-d1pirimidin-7-in-4-oxo-butírico (C-47) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando metiléster de ácido 3-clorocarbonil-propiónico, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.62 (1H, brs.), 7.22-7.41 (3H, m), 6.87 (1 H, d; J=7.8Hz), 3.94 (2H, t, J=8.2Hz), 3.71 (8H, dd, J=14.7, 4.7Hz). 3.60 (3H, s), 3.28-3.32 (2H, m), 3.16 (2H, t, J=8.3Hz), 2.64 (2H, t, J=6.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 413 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-48 Metiléster de ácido 5-[4-í3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d1pir¡midin-7-il1-5-oxo-pentanóico (C-48) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando metiléster de ácido 4-clorocarbonil-butírico, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.61 (1 H, s), 7.24-7.40 (3H, m), 6.87 (1 H, d, J=7.7Hz), 3.94 (2H, t, J=8.3Hz), 3.70 (8H, d, J=3.6Hz), 3.58 (3H, s), 3.01-3.21 (4H, m), 2.40 (2H, t, J=7.3Hz), 1.80-1.94 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 427 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-49 1-r4-f3-Hidroxi-fenin-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3-d1pirimi in-heptan-1-ona (C-49) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de heptanoílo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.62 (1H, brs.),7.17-7.42 (3H, m), 6.86 (1 H, d, J=7.7Hz), 3.93 (2H, t, J=8.2Hz), 3.70 (8H, d, J=7.8Hz), 3.13 (2H, t, J=8.3Hz), 3.04 (2H, t, J=7.6Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 1.30 (3H, t, J=13.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 411 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-50 Sal de ácido trilfluoroacético de isopropilamida de ácido 4-(3-Hidroxi- fenin-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carboxílico ÍC- 50) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando isocianato de isopropilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.59 (1H, s), 8.69 (1 H, d, J=7.0Hz), 7.23-7.44 (3H, m), 6.86 ( H, d, J=7.8Hz), 3.93 (2H, t, J=8.4Hz), 3.81-3.90 (1 H, m), 3.69 (8H, d, J=7.1 Hz), 3.15 (2H, t, J=8.4Hz), 1.18 (6H,d,J=6.5 Hz). ESI {LC-EM modo positivo) m/z 384 [(M+Hfj.

EJEMPLO 1-C-51 Sal de ácido trifluoroacético de fenetil-amida de ácido 4-(3-Hidroxi-fenil)- 2-rnorfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carboxilico (C-5P De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando isocianato de 2-feniletilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.61 (1 H, brs.), 8.61 (1 H, t, J=5.8Hz), 7.14-7.44 (8H, m), 6.86 (1 H, d, J=7.7Hz), 3.95 (2H, t, J=8.4Hz), 3.31-3.65 (10H, m), 3.14 (2H, t, J=8.4Hz), 2.81 (2H, J=t, 6.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 446 [(M+H)+J.

EJEMPLO 1-C-52 1-r4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-d1pírimidi in-2-naftalen-1-il-etanona (C-52 De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de naftalen-1-il-acetilo, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.63 (1 H, brs.),7.90-8.03 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=7.9Hz), 7.22-7.59 (7H, m), 6.88 (1H, d, J=8.0Hz), 4.91 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.49 (8H, dd, J=16.8, 4.0Hz), 3.21 (2H, t, J=7.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 467 [(M+Hf].

EJEMPLO 1-C-53 Sal de ácido trilfluoroacético de f4-(3-Hidrox enH)-2-morfolin-4-il-5.6- dihidro-pirroloí2,3-dlpirimidin-7-in-tiofen-2-il-metanona (C-53) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de tiofeno-2-carbonilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN {DMSO-d6) d (ppm): 9.61 (1 H, brs.), 7.85 (1 H, d, J=4:9Hz), 7.70 (1 H, d, J=4.9Hz), 7.24-7.43 (3H, m), 7.15 (1 H, dd, J=4.9,3.8Hz), 6.88 (1 H, d, J=7.4Hz), 4.09 (2H, t, J=8.0Hz), 3.39-3.58 (8H, m), 3.20 (2H, t, J=8.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 409 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-C-54 Sal de ácido trifluoroacético de Benzof31tiofen-2-il-f4-(3-hidroxi-fenil)-2- morfoHn-4-il-5,6-díhidro-pirrolor2.3-d1pirimidin-7-in-metanona (C-54) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de benzo[p]tiofeno-2-carbon¡lo, se obtuvo el compuesto deseado. H-R N (DMSO-d6) d (ppm): 9.63 (1 H, s), 8.05 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.98 (1 H, s), 7.95 (1 H, d, J=7.1Hz), 7.41-7.53 (2H, m), 7.26-7.37 (3H, m), 6.88 (1H, d, J=7.4Hz), 4. 5 (2H, t, J=8.0Hz), 3.14-3.32 (10H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 459 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-C-55 Sal de ácido trifluoroacético de metilamida de ácido 4-(3-Hidroxi-fenil)-2 morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3-dlpirimid¡n-7-carbotióico (C-55) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando ¡socianatometano, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 10.88 (1H, s), 9.63 (1 H, brs.),7.23-7.45 (3H, m), 6.88 (1 H, d, J=7.9Hz), 4.29 (2H, t, J=8.3Hz), 3.70 (8H, d, J=3.0Hz), 3.15-3.23 (2H, m), 3.14 <3H, d, J=4.5Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 372 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-C-56 Sal de ácido trifluoroacético de butilamída de ácido 4-(3-Hidroxi-fenil)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-dlpirimidin-7-carbotióico (C-56) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando isotiocianatobutano, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 10.96 (1 H, s), 7.23-7.45 (3H, m), 6.88 (1H, d, J=7.9Hz), 4.28 (2H, t, J=8.7Hz), 3.69 (8H, d, J=7.2Hz), 3.59-3.65 (2H, m), 3.17 (2H, t, J=8.3Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 1.30-1.43 (2H, m), 0.91 (3H, t, J=7.4 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 414 [(M+H)*]. .

EJEMPLO 1-C-57 3-r7-(Butan-1-sulfonin-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolor2.3- d1pirimidin-4-¡n-feno[ (C-57) De la misma manera que en los Ejemplos 1-C-07 y 1-C-08, usando cloruro de butilsulfonilo, se obtuvo el compuesto deseado.

EJEMPLO 1-D Bis-(4-metoxi-benc¡l)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirimid¡n-2-¡l]-amina utilizada en los siguientes Ejemplos 1-D- 01 , 1-D-02, 1-D-03, 1-D-04, 1-D-07, 1-D-08, 1-D-16, 1-D-17, 1-D-18, 1-D-19, 1-D-21 , 1-D-23 a 1-D-335 se preparó de acuerdo con Ejemplo 1-J-02 descrito más adelante.

EJEMPLO 1-D-01 1-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirro dlpirimidin-7-in-etanona (D-01) A una solución en dicloroetano (2 mi) de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pin-olo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirim¡din-2-i (100 mg, 0.185 mmoles), se agregaron piridina (45 µ?, 0.556 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (2.3 mg, 0.0185 mmoles), y adicionalmente se agregó anhidruro acético (52 µ?, 0.556 mmoles), seguido por reflujo por 3 horas. Esto se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se pasó á través de un tubo de Whatman. La fase orgánica resultante se concentró bajo presión reducida, para obtener 1- (4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etanona como un producto crudo. A esto, se agregaron TFA (2 mi) y ácido sulfúrico concentrado (2 gotas), seguido por agitación a 40°C durante 4 horas. Después de la concentración de TFA bajo presión reducida, se agregó agua, seguido por neutralización con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. Después de filtrar el sólido, diclorometano (5 mi) se agregó, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el sólido se retiró por filtración, para obtener el compuesto deseado como un sólido incoloro (29.3 mg, rendimiento 46%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.81 (2H, s), 7.15 (2H, s), 3.93 (2H, t, J=8.3Hz), 3.73-3.65 (8H, m), 3.16 (2H, t, J=8.3Hz), 2.57 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 342 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-D-02 5-(7-metansulfonil-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3-d1pirimidi il)-pirimidin-2-ilamina (D-02) A una solución en tetrahidrofurano (2 mi) de bis-(4-metoxi- bencilH5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-piri il]-amina (100 mg, 0.185 mmoles), se agregó hidruro de sodio 60% (222 mg, 5.56 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto, se agregó cloruro de mesilo (430 µ?, 5.56 mmoles), seguido por reflujo por 6 horas. Esto se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se pasó a través de un tubo de Whatman. La fase orgánica resultante se concentró bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=200/1 ), para obtener [5-(7-metansulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d3pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-bi metoxi-bencil)-amina (80.2 mg, Rendimiento 70%). A esto, se agregaron ácido trifluoroacético (1 mi) y ácido sulfúrico concentrado (2 gotas), seguido por agitación a 40°C durante 3 horas. Después de la concentración de ácido trifluoroacético bajo presión reducida, se agregó agua, seguido por neutralización con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. El sólido se filtró, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/amoníaco metanólico 2M=30/1 ), para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo (14.9 mg, Rendimiento 31%). H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.79 (2H, s), 7.15 (2H, s), 3.98 (2H, t, J=8.3Hz), 3.74-3.65 (8H, m), 3.23 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 378 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-D-03 Etilamida de ácido 4-(2-Amino-pirímidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro- p»rrolor2.3-d1pirtmtdin-7-carboxilico (D-03) A una solución en dicloroetano (2 mi) de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-iI-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p (100 mg, 0.185 mmoles), se agregaron trietilamina (780 µ?, 5.56 mmoles) e isocianato de etilo (780 µ?, 5.56 mmoles), seguido por reflujo por 6 horas. Esto se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se pasó a través de un tubo de Whatman. La capa orgánica resultante se concentró bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanoi=100/1 ), para obtener etilamida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-carboxil¡co (110.1 mg, Rendimiento 97%). A esto, se agregaron ácido trifluoroacético (1 mi) y ácido sulfúrico concentrado (2 gotas), seguido por agitación a 40°C durante 3 horas. Después de la concentración de TFA bajo presión reducida, se agregó agua, seguido por neutralización con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. El sólido se filtró, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/amoníaco metanólico 2M=50/1), para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo (20.9 mg, Rendimiento 31%). 1H-R N (DMSO-de) d (ppm): 8.81 (2H, s), 8.62 (1 H, t, J=4.9Hz), 7.13 (2H, s), 3.94 (2H, t, J=8.5Hz), 3.72-3.64 (8H, m), 3.37-3.33 (3H, m), 3.17 (2H, t, J=8.5Hz), 1.14 (2H, t, J=7.1Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 371 [(M+Hfi.

EJEMPLO 1-D-04 5-(7-Etil-2-morfolin-4-H-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-n pirimidin-2-ilamina (D-04) Bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (54 mg) se disolvió en dimetilformamida (5 mi), y hidruro de sodio (60% dispersión en aceite mineral, 5 mg) se agregó bajo enfriado de hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la adición por goteo de yoduro de etilo (9 µ?), la mezcla de reacción se agitó nuevamente por 10 horas, y subsiguientemente se diluyó con agua (20 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (10 mlx2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. Después de retirar por filtrado el agente de secado, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo=20/0 a 10/1), para obtener [5-(7-etil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirTolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-p¡rimidin-2-il]-bis-(4-metoxi-bencil)-amina como un sólido incoloro (49 mg, 86%). El sólido incoloro precedente se disolvió en ácido trifluoroacético (2 mi), y se agregó ácido sulfúrico concentrado (1 gota), seguido por agitación a 100°C durante 1 hora. El solvente se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con agua (2 mi), para filtrar el precipitado resultante, seguido por lavado con agua. El producto crudo se purificó por amino cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano), para obtener a polvo incoloro (18 mg, 64%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.84 (2H, s), 5.23 (2H, s), 3.83-3.74 (8H, m), 3.59 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.45 (2H, q, J=7.2Hz), 3.13 (2H, t, J=8.1 Hz), 1.18 (2H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 328 [(M+H)+J.

EJEMPLO 1-P-05 -(7-Bencil-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-p^ pirimidin-2-ilamina (D-05) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-04, usando bromuro encilo, se obtuvo el compuesto deseado como un polvo incoloro. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.86 (1H, s), 7.32 (5H, m), 5.22 (2H, s), (2H, s), 3.85-3.76 (8H, m), 3.50 (2H, t, J=8.2Hz), 3.12 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-D-06 1-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-in-propan-1-ona (D-06) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-01 , usando cloruro de propionilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CDC ) d (ppm): 8.88 (2H, s), 5.28 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=8.3Hz), 3.75-3.80 (8H, m), 3.16 (2H, d, J=8.3Hz), 3.10 (2H, q, J=7.3Hz), 1.24 {2H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 356 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-D-07 Tert-butilamida de ácido 4-r4-(2-Amíno-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5i6- dihidro-pirrolor2,3-d1pir¡midin-7-ill-piridin-2-carboxílico (D-07) Se agitaron bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro- SH-pirrolop.S-djpirimidin^-i -pirimidin^-Ílj-amina (81 mg), acetato de paladio (1.7 mg), S-Phos (6.2 mg), t-butilamida de ácido 4-cloropicolinico (64 mg) y fosfato de potasio (64 mg) en dimetilformamida (1.5 mi) bajo una atmósfera de argón a 100°C durante 2 días. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y subsiguientemente se diluyó con agua (20 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de retirar por filtrado el agente de secado, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo=5/0 a 3/1), para obtener tert-butilamida de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amÍno]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il)-piridin-2-carboxílico como un sólido amarillo pálido (44 mg, 41 %). El compuesto precedente se disolvió en ácido trifluoroacético (3 mi), y se reflujo por 5 horas en presencia de N-acetilcisteína (33 mg, 3.3 equivalentes). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y se agregó agua (2 mi) al residuo resultante, seguido por neutralización con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El precipitado resultante se filtró y se secó, y se purificó por amino cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano), para obtener a polvo incoloro (17 mg, 58%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.84 (2H, s), 8.47 (1 H, m), 8.09-8.05 (1 H, m), 7.16 (1H, s), 4.16 (2H, t, J=8.2Hz), 3.72 (8H, m), 3.25 (2H, t, J=8.2Hz), 1.42 (9H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 476 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-D-08 Metí leste r de ácido 4-r4-(2-Am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-Sl-5.6- dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-in-benzóico (D-08) Una solución de b¡s-{4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-plrrolo[2,3-d]pirimidin-4-ll)-plrimidln-2-il]-amina (200 mg, 0.370 mmoles), metiléster de ácido 4-bromobenzóico (95 mg, 0.444 mmoles), acetato de paladio (10.0 mg, 0.0444 mmoles), S-Phos (36.4 mg, 0.0888 mmoles) y fosfato de potasio (157 mg, 0.740 mmoles) en dimetilformamida (3 mi) se desgasificó bajo radiación ultrasónica, y se agitó a 100°C durante 3 horas. A esto, se agregó agua, y el precipitado se filtró, lo cual subsiguientemente se disolvió en diclorometano, y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por concentración bajo presión reducida. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (dic|orómetano/metanol=200/1) dio metiléster de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico como un polvo amarillo (143.5 mg, Rendimiento 57%). A un producto de la reacción precedente (43.5 mg), se agregaron TFA (1 mi) y ácido sulfúrico concentrado (2 gotas), seguido por agitación a 40°C durante 4 horas. La concentración se llevó a cabo bajo presión reducida, y se agregó agua, seguido por neutralización con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. Después de filtrarse el sólido resultante, se agregó diclorometano, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, y el sólido se filtró, para obtener el compuesto deseado (17.6 mg, rendimiento 63%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.82 (2H, s), 7.99-7.98 (4H, brm), 7.08 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=8.3Hz), 3.83 (3H, s), 3.76-3.67 (8H, m), 3.32-3.29 (2H, brm). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 434 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-D-09 Sal de sodio de ácido 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolín-4-il-5,6- dihidro-pirrolof2,3-dlpirimidin-7-in-benzóico (D-09) Se sometió a reflujo una solución acuosa en tetrahidrofurano 5M de hidróxido de sodio /solución 30% de peróxido de hidrógeno =solución 4/2/1 de metiléster de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il)-benzóico obtenido en el Ejemplo 1-D-08 durante la noche, seguido por neutralización con ácido clorhídrico 6M. Después de filtrar el precipitado, se agregaron ácido trifluoroacético (1 mi) y ácido sulfúrico concentrado (2 gotas), seguido por agitación a 40°C durante 4 horas. La concentración se llevó a cabo bajo presión reducida, y se agregó agua, seguido por neutralización con solución acuosa 1M de hidroxido de sodio. Después de filtrar el sólido resultante, se agregó diclorometano/hexano=9/1 , seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, para filtrar el sólido. A esto, se agregó una solución acuosa 1 M de hidroxido de sodio correspondiente a 1 equivalente de hidroxido de sodio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos, y subsiguientemente concentración se llevó a cabo bajo presión reducida, para obtener el compuesto deseado. 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.81 (2H, s), 7.85 (2H, d, J=8.8Hz), 7.70 (2H, d, J=8.8Hz), 7.03 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=7.8Hz), 3.75-3.65 (8H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 420 [(M+Hf].

EJEMPLO 1-D-10 4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo d1pirimidin-7-in-benzamida (D-10) A una solución de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-^ (30 mg, 0.0468 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1-D-09 en dimetilformamida (1 mi), se agregaron base de Hunig (41 µ?, 0.234 mmoles), monohidrato de HOBt (8.3 mg, 0.0468 mmoles), clorhidrato de WSC (17.6 mg, 0.0702 mmoles) y cloruro de amonio (5.0 mg, 0.0936 mmoles), seguido por agitación a 80°C durante 3 horas. A esto, se agregó agua (5 mi), y el sólido se retiró por filtración. A esto, se agregaron ácido trifluoroacético (1 mi) y ácido sulfúrico concentrado (2 gotas), seguido por agitación a 40°C durante 3 horas. Después de la concentración de TFA bajo presión reducida, se agregó agua, seguido por neutralización con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. El sólido se filtró, y subsiguientemente se suspendió en diclorometano/hexano=9/1 , que se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido por el filtrado del sólido, para obtener el compuesto deseado. 1H-R N (DMSO-d6) d (ppm): 8.82 (2H, s), 7.95-7.82 (4H, m), 7.22-7.06 (2H. m), 4.14 (2H, t, J=8.5Hz), 3.76-3.67 (8H, m), 3.31 (2H, t, J=8.5Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 419 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-D-11 1-r4-(2-Amino-pir¡m¡din-5-ih-2-morfolm d1pirimidin-7-in-3-fenilpropan-1-ona (D-11) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-01 , usando cloruro de 3-fenilpropanoilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (TFA-d) d (ppm): 9.22 (2H, s). 7.30-7.15 (5H, m), 4.34 (2H, br.t), 4.02-3.91 (8H, m), 3.33 {4H, m), 3.07 (2H, br.t). ESI (LC-E modo positivo) m/z 432 [( +H)+].

EJEMPLO 1-D-12 Metiléster de ácido 4 4-(2-Amino-pirimidín-5-in-2-morfolin-4-H-5.6- dihidro-pirrolor2,3-d1pirimidin-7-il1-4-oxo-butirico (D-12) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-01 , usando 4-cloro-4-oxobutilato de metilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (TFA-d) d (ppm): 9.25 (2H, s), 4.42 (2H, m), 4.04 (8H, m), 3.81 (3H, s), 3.38-3.27 (4H, m), 2.90 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 414 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-D-13 Isopropilamida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-13) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-03, usando isopropilisocianato, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 8.71 (1 H, d, J=7.3Hz), 5.32 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=8.1Hz), 4.07 (1H, m), 3.79 (8H, m), 3.17 (2H, t, J=8.1Hz), 1.25 (6H, d, J=6.5Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 385 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-D-14 Etiiamida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro- pirrolof 2,3-d1pirimidin-7-tiocarboxílico (D-14) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-03, usando etiltloisocianato, se obtuvo el compuesto deseado. 1 H-RMN (TFA-d) d (ppm): 9.20 (2H, s), 4.59 (2H, br.t), 4.07-3.95 (8H, m), 3.71 (2H, m), 3.29 (2H, br.t), 1.30 (2H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 387 [(M+H)+).

EJEMPLO 1-D-15 Etiléster de ácido 4-(2-Amino-p>rimidin-5-il)-2-morfoiin-4-il-5,6-dihidro- pirrolof2.3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-15) misma manera que en el Ejemplo 1-D-01 , usando cloroformato de etilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.88 (2H, s), 5.28 (2H, s), 4.33 (2H, q, J=7.3Hz), 4.07 (2H, t, J=8.6Hz), 3.89-3.76 (8H, m), 3.18 (2H, t, J=8.6Hz), 1.38 (2H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 372 [( +H)*].

EJEMPLO 1-D-16 {3-f4-(2-Amino-p¡rimidin-5-H)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-¡n-4-fluoro-fenil>-morfolin-4-il-metanona (D-16) A una solución en diclorometano (4 mi) de ácido 3-bromo-4-fluorabenzóico (200 mg, 0.694 mmoles), se agregaron WSCI (262 mg, 1.37 mmoles), morfolina (95.5 µ?, 1.10 mmoles) y N,N-dimetilaminopiridina (112 mg, 0.917 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Esto se diluyó con acetato de etilo (10 mi), y la capa orgánica se secó secuencialmente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró bajo presión reducida, por lo cual se obtuvo un producto crudo de (3-bromo-4-fluoro-fenil)-morfol¡n-4-¡l-metanona como un sólido incoloro (274 mg). Una solución en dimetilformamida (2 mi) del producto (3-bromo-4-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona crudo obtenido (56.1 mg), bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morforin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimi il]-amina (70.0 mg, 0.130 mmoles), acetato de paladio (2.9 mg, 0.013 mmoles), X-Phos (12.4 mg, 0.0261 mmoles) y fosfato de potasio (55.1 mg, 0.260 mmoles) se desgasificó bajo radiación ultrasónica, seguido por agitación a 100°C durante 6 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido por dilución con diclorometano (10 mi), que se lavó con salmuera (10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, seguido por concentración bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1 ), para obtener [3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4^ fluoro-fenil]-morfolin-4-il-metanona como un sólido marrón pálido (90.0 mg, 93%). Esto se disolvió en TFA (2 mi), y se agregó N-aceti!c¡steína (43.3 mg, 0.265 mmoles), seguido por reflujo por 5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=20/1), para obtener {3-[4-(2-amino-pirim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-4-fluoro-fenil}-morfol¡n-4-¡l-metanona como un polvo amarillo (44.0 mg, 67%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.78 (2H, s), 7.70 (1H, dd, J=7.4, 1.8Hz), 7.48-7.18 (4H, m). 4.12 (2H, t, J=7.7Hz), 3.83-3.50 (16H, m), 3.33 (2H, t, J=7.7Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 507 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-17 f5-(4-Etil-piperaz¡n-1-carbonil)-2-metil-fenill-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-N)-2-morfolin-4"il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-dlpirimidin carbotióico (D-17) Etapa A (4-etil-piperazin-1-ilM4-metil-3-nitro-feniO-metanona A ácido 4-metil-3-nitro-benzóico (730 mg, 4.03 mmoles), WSCI (930 mg, 4.85 mmoles), HOBt (110 mg, 0.674 mmoles) y N-etilpiperazina (608 µ?, 4.79 mmoles), se agregó diclorometano (8 mi), seguido por agitación por 13 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio, y subsiguientemente se secó sobre sulfato de sodio. Después de filtrar el sulfato de sodio, el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener (4-etil-piperazin-1-il)-(4-metil-3-nitro-fenil)-metanona (1.06 g, 95%). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 278 (M+H)+.

Etapa B (4-etil-piperazin-1-¡IH3-amino-4-metil-fenil)-metanona La (4-Etil-piperazin-1-il)-(4-metil-3-nitro-fenil)-metanona (1.06 g, 3.82 mmoles) obtenida en la Etapa A se agitó durante 16 horas en metanol (20 mi) bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de paladio sobre carbono 10%. Después de filtrarse la mezcla de reacción, el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona (1.0 g, cuantitativo). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 248 (M+H)+.

Etapa C f5-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-met¡l-fen¡n-amida de ácido 4-(2- Amino-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolor2,3-dlpirimidin-7- carbotióico (D- 7) Una solución en diclorometano (3 mi) de bis-(4-metoxi-bencil)-[5- (2-morfolin-4-il-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-am (100 mg, 0.185 mmoles), piridina (30 µ?, 0.37 mmoles) y tiofosgeno (28 µ?, 0.37 mmoles) se agitó durante 40 minutos. Esto se concentró y se secó bajo presión reducida, y subsiguientemente se agregó la (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona (90 mg, 0.390 mmoles) obtenida en la Etapa B, seguido por agitación en diclorometano (3 mi) por 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio, y subsiguientemente se secó sobre sulfato de sodio. El agente de secado se eliminó, seguido por concentración y secado. A esto, se agregó TFA (2 mi), seguido por agitación a 80°C durante 4 horas. Después de eliminarse el TFA bajo presión reducida, se agregó diclorometano, seguido por lavado con solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y ser concentró, para obtener un producto crudo. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=10/1) dio [5-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-i!)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotióico (42 mg, 39%) como un polvo amarillo pálido. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 12.5 (1 H, s), 8.91 (2H, s), 7.54 (1 H, s), 7.30 (2H, s), 5.32 (2H, s), 4.58 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.75-3.61 (12H, m), 3.25 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.49-2.41 (6H, m), 2.32 (3H, s), 1.10 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 589 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-18 f4-(4-etil-piperazin-1-ii)-2,6-difluoro-fenill-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-i0-2-morfolin-4-il-5,6-dihid^ carboxílico (D-18) Etapa A N.N-di-Boc-4-bromo-2,6-difluoro-fenilamina Se disolvió 4-bromo-2,6-difluoro-fenilamina (10 g, 48 mmoles) en D F (100 mi), y se agregaron (Boc)20 (23.1 g, 106 mmoles) y DMAP (176 mg, 1.44 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregó 200 mi de agua, y el sólido resultante se filtró, para obtener un producto crudo como un sólido incoloro (18.3 g, 93%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 7.14 (2H, ddd, J=11.2, 3.2, 2.1 Hz), 1.43 (18H, s).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 408,410 (M+H)+.

Etapa B N-Boc-4-(4-etil-piperazin-1-in-2.6-difluoro-fenilamina A una solución de N,N-di-Boc-4-bromo-2,6-difluoro-fenilamina (9.0 g, 22.0 mmoles) obtenida en la Etapa A, acetato de paladio (49 mg, 0.218 mmoles), S-Phos (181 mg, 0.441 mmoles), terbutóxido de potasio (4.45 g, 39.7 mmoles) en tolueno (100 mi), se agregó 1-etil-piperazina (4.20 mi, 33.1 mmoles), seguido por agitación a 60°C durante 14 horas. Después de enfriado a temperatura ambiente, se agregó 100 mi de agua, seguido por extracción con acetato de etilo (100 mlx2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=100/1 a 10/1), por lo cual se obtuvo el compuesto deseado (2.4 g, 32%). 1H-RMN (CDCI3) 6:6.42 (2H, dt, J=17.4, 3.3Hz), 5.74 (1 H, s), 3.21-3.15 (4H, m), 2.60-2÷54 (4H, m), 2.46 (2H, q, J=7.3Hz), 1.49 (9H,s), 1.12 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 342 (M+H)+.

Etapa C 4-(4-et¡l-piperazin-1-in-2,6-difluoro-fenilamina A una solución de la N-Boc-4-(4-etil-piperaz¡n-1-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenilamina (2.4 g, 7.03 mmoles) obtenida en la Etapa B en acetato de etilo (20 mi), se agregó solución acuosa de HCI 6M (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A esto, se agregó solución acuosa de NaOH 5M para ajustar el pH a 8, seguido por extracción con acetato de etilo (50 mlx2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1 a 20/1), seguido por una nueva disolución en una cantidad mínima de diclorometano. Se agregó n-hexano, y se eliminó un componente oleoso se eliminó, para obtener el compuesto deseado como un sólido marrón (1.33 g, 78%). H-RMN (CDCI3) d: 6.44 (2H, ddd, J=20.4, 10.7, 2.9Hz), 3.37 (2H, s), 3.07-3.04 (4H, m), 2.61-2.55 (4H, m), 2.46 (2H, q, J=7.2Hz), 1.12 (3H, t, J=7.2 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 242 (M+H)+.

Etapa D [4-(4-etil-piDeraz¡n-1-il)-2.6-difluoro-fen¡n-amida de ácido 4-(2-amino-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirroloí2.3-dlpirim carboxilico (D- 8) A una solución de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-ami^ (2.48 g, 4.59 mmoles) en diciorometano (50 mi), se agregó piridina (743 µ?, 9.19 mmoles), seguido por enfriado a 0°C. A esto, se agregó trifosgeno (2.73 g, 9.19 mmoles), lo cual se elevó a temperatura ambiente, seguido por agitación por 1 hora. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se disolvió nuevamente en diciorometano (50 mi), a lo cual se agregó una solución de la 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina (1.33 g, 5.51 mmoles) obtenida en la Etapa C en diciorometano (50 mi) por goteo sobre 30 minutos, seguido por agitación por 1 hora. Se agregó diciorometano (100 mi), seguido por más agitación a temperatura ambiente durante 19 horas. Se agregó 100 mi de diciorometano, seguido por adsorción en gel de sílice, y subsiguientemente el solvente se destiló bajo presión reducida. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1 a 10/1 ), para obtener [4-(4-et¡l-p¡perazin-1-¡l)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-p¡r¡m¡din-5-il}-2-morfolin-4-¡I-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-carboxíl¡co como un producto crudo. Esto se disolvió en TFA (45 mi), y se agregó N-acetilcisteína (1.49 g, 9.15 mmoles), seguido por reflujo por 6 horas. Después de destilarse el solvente bajo presión reducida, se agregó solución acuosa de NaOH 5M para ajustar el pH a 8, y el sólido resultante se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio (50 mi), agua (50 mi) y metanol (50 mi), seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=100/1 a 10/1), para obtener el compuesto deseado como un sólido incoloro (1.34 g, 52%). H-RMN (DMSO-D6) d:10.15 (1 H, s), 8.84 (2H, s), 7.22 (2H, s), 6.73 (2H, d, J=11.7Hz), 4.01 (2H, t, J=8.0Hz), 3.67 (8H, s), 3.26 (2H, t, J=8.0Hz), 3.22-3.16 (4H, m), 2.48-2.44 (4H, m), 2.36 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.03 (3H, t, J=7.1 Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 567 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-19 4-r4-(2-Amino-pir»midin-5-SI)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor^ djpirimidin-7-in-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-19) Etapa A Acido 4-(4-(2-rbis-(4-metoxi-bencil)-amino1-pirimidin-5-ill-2-rnorfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-ilVbenzóico Una solución en dimetilformamida (15 mi) de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2^ il]-amina (700 mg, 1.30 mmoles), ácido 4-bromobenzóico (313 mg, 1.56 mmoles), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (29.7 mg, 0.0324 mmoles), X-Phos (61.8 mg, 0.130 mmoles) y fosfato de potasio (881 mg, 4.15 mmoles) se desgasificó bajo radiación ultrasónica, y se agitó a 100°C durante 16 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron ácido clorhídrico 6M (2 mi) y agua (15 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido precipitado se filtró, y se agregó acetato de etilo (10 mi), seguido por radiación de onda ultrasónica. El sólido se filtró, y se lavó con acetato de etilo, por lo cual ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico se obtuvo como un sólido amarillo (855 mg, 100%).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 660 (M+H) Etapa B 4-[4-f2-Amino-pirimidin-5-il -2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-il1-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-19) A una solución en DMF (2 mi) de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-iI}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin^ il)-benzóico (60.0 mg, 0.0909 mmoles) obtenido en la Etapa A, se agregaron 3-(aminometil)piridina (18.4 µ?, 0.182 mmoles), WSCI (34.9 mg, 0.182 moles), HOBt (12.3 mg, 0.0909 mmoles) y N-etildiisopropilamina (63.4 µ|, 0.364 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mi), y se lavó con agua (10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida, por lo cual se obtuvo un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-benciQ-amÍnoJ-pirimidin-S-il^-morfolin^-Íl-S.e-dihidro-pirrolo^.S-d]pirimidin-7-il)-N-piridin-3-ilmetil-benzamida como un sólido marrón (115 mg). Esto se disolvió en TFA (2 mi), y se agregó N-acetilcisteína (32.7 mg, 0.200 mmoles), seguido por reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=15/1), para obtener 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida como un polvo amarillo (34.0 mg, 73%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.04 (1 H, m), 8.82 (2H, s), 8.64 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J=4.3Hz), 7.95 (4H, s), 7.87 (1 H, m), 7.52 (1H, m), 7.14 (2H, brs), 4.53 (2H, d, J=4.3Hz), 4.13 (2H, t, J=8.2Hz), 3.78-3.66 (8H, m), 3.32 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 510 (M+H)\ EJEMPLO 1-D-20 -r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3- dlpirlmidin-7-ilMenil)-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-metanona (D-20) Etapa A 1 -piridin-3-il-piperazina Una solución en tolueno (6 mi) de 3-bromopiridina (300 mg, 1.89 mmoles), tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxíIico (389 mg, 2.09 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (43.4 mg, 0.0474 mmoles), Xantphos (54.9 mg, 0.0949 mmoles) y tert-butóxido de potasio (469 mg, 4.18 mmoles) se desgasificó bajo radiación ultrasónica, y se agitó a 80°C durante 17 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó agua (20 mi), seguido por extracción dos veces con diclorometano (20 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, seguido por concentración bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=30/1 ), para obtener un producto crudo de tert-butiléster de ácido 4-piridin-3-il-piperazin-1-carboxílico como un líquido amarillo (510 mg). A esto, se agregó TFA (5 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se adsorbió en Resina SCX, y se lavó con metanol (20 mi), seguido por elución con solución metanólica 2M de amoniaco (20 mi). El eluyente se concentró bajo presión reducida, para obtener 1-piridin-3-il-piperazina como un líquido amarillo (181 mg, 58%). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 164 (M+H)+. (También es posible sintetizar este compuesto con referencia a Chem. Pharm. Bull. 49(19)1314-1320) Etapa B (4-í4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5)6-dihid pirroloi2,3-d1pirimidin-7-iiyfenil)-(4-piridin-3-il-piperazin-1-i (D-20) A una solución en DMF (2 mi) de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin il)-benzóico (60.0 mg, 0.0909 mmoles) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1 -D-19, se agregaron 1-piridinT3-il-piperazina (29.7 mg, 0.182 mmoles), WSCI (34.9 mg, 0.182 moles), HOBt (12.3 mg, 0.0909 mmoles) y N-etildiisopropilamina (63.4 µ?, 0.364 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 mi), y se lavó con agua (10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida, por lo cual se obtuvo un producto crudo de (4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfo 'n-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2I3-d]pirimidin-7-i!)-(4-p¡n^ il)-metanona como un sólido marrón (121 mg). Esto se disolvió en TFA (2 mi), y se agregó N-acetilcisteína (32.7 mg, 0.200 mmoles), seguido por reflujo por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=15/1 ), para obtener {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenilH4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-metanona como un polvo amarillo (39.7 mg, 77%).

H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.16 (2H, s), 8.78-8.47 (2H, m), 8.27 <2H, d, J=8.9Hz), 8.23-7.94 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=8.9Hz), 7.46 (2H, brs), 4.53-3.59 (20H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 565 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-21 (4-f4-(2-Amino-pirímidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2,^ dlpirimidin-7-in-3-fluoro enil -(4-piridin-3-il-piperaz»n-1-in-metan (D- 21} Etapa A Acido 4-(4-(2-fbis-(4-metoxi-bencil)-amino1-pirimidin-5-ilV2- morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-ilV3-fluoro-benzóico Una solución en dimetilformamida (15 mi) de bis-(4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pir¡midi ¡l]-amina (700 mg, 1.30 mmoles), ácido 4-bromo-3-fluorobenzóico (341 mg, 1.56 mmoles), tris(d¡bencilidenacetona)dipaladio (29.7 mg, 0.0324 mmoles), X-Phos (61.8 mg, 0.130 mmoles) y fosfato de potasio (881 mg, 4.15 mmoles) se desgasificó bajo radiación ultrasónica, seguido por agitación a 100°C durante 24 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregaron ácido clorhídrico 6M (2 mi) y agua (15 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido precipitado se filtró, y se agregó acetato de etilo (15 mi), seguido por radiación de onda ultrasónica. El sólido se filtró, y se lavó con acetato de etilo, por lo cual se obtuvo ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l)-3-fluoro-benzóico como un sólido amarillo (679 mg, 77%). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 678 (M+H)+.

Etapa B (4-f4-(2-Am¡no-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-p¡rTolof2.3-d1pirim¡din-7-il1-3-fluoro-fenilH4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-metanona (D-21) A una solución en D F (2 mi) de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metox¡- bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]piri il)-3-fluoro-benzóico (80.0 mg, 0.118 mmoles) obtenido en la Etapa A, 1- piridin-3-il-piperazina (38.5 mg, 0.235 mmoles) obtenida en la Etapa A en Ejemplo 1-D-20, se agregaron WSCI (45.3 mg, 0.236 moles), HOBt (16.0 mg, 0.118 mmoles) y N-etildiisopropilamina (102 µ?, 0.472 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con didorometano (10 mi), y se lavó con agua (10 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró bajo presión reducida, por lo cual se obtuvo un producto crudo de [4-(4- 2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfoIin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenil]-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-metanona como un sólido marrón (145 mg). Esto se disolvió en TFA (2 mi), y se agregó N-acetilcisteína (42.4 mg, 0.260 mmoles), seguido por reflujo por 20 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=15/1 ), para obtener {4-[4-(2-amíno-pirim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡midín-7-il]-3-fluoro-fenil}-(4-pirid¡n-3-il-piperazin-1-il)-metanona como un polvo amarillo (60.2 mg, 88%). 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm): 8.81 (2H, s), 8.44 (1H, d, J=2.5Hz), 8.20 (1 H, d, J=4.9Hz), 7.90 (1 H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.78 (1H, t, J=7.9Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.7, 11.5Hz), 7.46 (1 H, d, J=11.5Hz), 7.34 (1H, d, J=7.9Hz), 7.16 (2H, brs), 4.12 (2H, t, J=8.2Hz), 3.77-3.41 (16H, m), 3.31 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 583 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-22 f4 4-(2-Amino-pirimidin-5-n)-2-morf d1pirimidin-7-il1-3-fluoro-fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-22) A ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimid¡n-5-il}-2-morfolin-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡ (120 mg, 0.177 mmoles) obtenido en la Etapa A en 1-D-21 , WSCI (68 mg, 0.35 mimóles), HOBt (24 mg, 0. 5 mmoles) y morfolina (31 µ?, 0.35 mmoles), se agregó diclorometano (4 mi), seguido por agitación por 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua, y subsiguientemente se secó sobre sulfato de sodio. El agente de secado se eliminó, seguido por concentración y secado. A ésto, se agregó TFA (2 mi), seguido por agitación a 80°C durante 4 horas. Después de la eliminación de TFA bajo presión reducida, se agregó diclorometano, seguido por lavado con solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, para obtener un producto crudo. La purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=10/1) dio {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-fenil}-morfolin-4-il-metanona como un sólido incoloro (86 mg, 96%). 1H-R N (D SO-de) d (ppm): 8.81 (2H, s), 7.75 (1 H, t, J=8.1Hz). 7.41 (1 H, m), 7.29 (1 H, m), 7.09 (2H, s), 4.13-4.06 (2H, m), 3.71-3.45 (10H, m), 3.36-3.33 (8H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 507 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-23 r4-(4-metil-pipera2in-1-il)-2,6-difluoro-fenin-amida de ácido 4-(2-am¡no- pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihldro-pirrolof2.3-dTp¡rimidi carboxílico (D-23) Etapa A 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,6-di luoro-fenilamina A una solución de N,N-di-Boc-4-bromo-2,6-difluoro-fenilamina (5.59 g, 13.7 mmoles) obtenida en la Etapa A en Ejemplo 1-D- 8, se agregó acetato de paladio (308 mg, 1.37 mmoles), S-Phos (1.12 g, 27.4 mmoles) y carbonato de cesio (8.93 g, 27.4 mmoles) en tolueno (100 mi), 1-metil- piperazina (6.08 mi, 54.8 mmoles), seguido por agitación a 100°C durante 16 horas. Después de enfriado a temperatura ambiente, se agregó 100ml de acetato de etilo, que se lavó con agua (100 mi) y solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y subsiguientemente el solvente se destiló bajo presión reducida. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1 a 25/1 ), por lo cual se obtuvo una mezcla de N-Boc-4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,6-d¡fluoro-fenilamina y 1-Boc-4-metilpiperazina. Esto se disolvió en acetato de etilo (60 mi), y se agregó solución acuosa de HCI 6M (30 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A esto, se agregó solución acuosa de NaOH 5M para ajustar el pH a 8, seguido por extracción con acetato de etilo (100 mlx2), y la capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secarse la capa orgánica sobre sulfato de sodio, el solvente se destiló bajo presión reducida. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1 a 20/1 ), para obtener el compuesto deseado como un sólido marrón (2.16 g, 69%). H-RMN (CDCI3) 5:6.51-6.38 (2H, m), 3.38 (2H, s), 3.09-3.03 (4H, m), 2.58-2.52 (4H, m), 2.34 (3H, s). ESI (LC-E modo positivo) m/z 228 (M+H)+.

Etapa B f4-(4-metil-piperazin-1-in-2,6-difluoro-fenin-amida de ácido 4-(2- amino-pirim¡din-5-i0-2-morfolin-4-il-5.6-i dihidro-pirrolof2.3-dlpirimidin-7- carboxilico (D-23) A una solución de bis:(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-pirimidin-2-il]-amina (2.40 g, 4.45 mmoles) en diclorometano (40 mi), se agregó piridina (719 µ?, 8.89 mmoles), seguido por enfriado a 0°C. A esto, se agregó trifosgeno (2.64 g, 8.89 mmoles), y la temperatura se elevó a temperatura ambiente, seguido por agitación por 2 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por disolución nuevamente en diclorometano (50 mi). Se agregó una solución de la 4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina (1.52 g, 6.67 mmoles) obtenida en la Etapa A precedente en diclorometano (40 mi) por goteo a la misma durante .15 minutos, seguido por agitación por 1 hora. Se agregó diclorometano (250 mi), seguido por adsorción en gel de sílice, y subsiguientemente el solvente se destiló bajo presión reducida. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1 a 10/1 ), para obtener [4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico como un producto crudo. Esto se disolvió en TFA (40 mi), y se agregó N-acetilcisteína (1.45 g, 8.90 mmoles), seguido por reflujo por 13 horas. Después de destilarse el solvente bajo presión reducida, se agregó solución acuosa de NaOH 5 para ajustar el pH a 8, y el sólido resultante se lavó con agua (50 mi) y metanol (50 mi), seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1 a 10/1 ), y nuevo lavado con metanol (100 mi), para obtener el compuesto deseado como un sólido incoloro (1.46 g, 59%). H-RMN (DMSO-D6) d: 10.15 (1 H, s), 8.84 (2H, s), 7.23 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=11.7Hz), 4.01 (2H, t, J=8.2Hz), 3.67 (8H, s), 3.29-3.18 (6H, m), 2.46-2.40 (4H, m), 2.22 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 553 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-24 [4-f4-etil-piperazin-1-carbonil)-2.6-difluoro-fenin-amída de ácido 4-(2- Amino-pirimidin-5-il)-2-morfoHn-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1p»rím carboxílico (D-24) Etapa A 3,5-difluoro-4-(4-metoxi-bencilamino)-benzonitrilo A una solución en acetonitrilo (500 mi) de 3,4,5-trifluoro-benzonitrilo (15.0 g, 95.5 mmoles), se agregaron N-etildiisopropilamina (33.3 mi, 191 mmoles) y 4-metoxi-bencilamina (24.9 mi, 191 mmoles), seguido por reflujo por 21 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por disolución en acetato de etilo (500 mi), que se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (200 mi). Luego de secarse la capa orgánica sobre sulfato de sodio, el solvente se destiló bajo presión reducida. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano), para obtener el compuesto deseado (26.2 g, cuantitativo). 1H-RMN (CDCI3) d: 7.28-7.21 (2H, m), 7.10 (2H, dd, J=7.3, 2.5Hz), 6.92-6.85 (2H, m), 4.55 (2H, d, J=6.1Hz), 4.34 (1 H, brs), 3.80 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 275 (M+H)+.

Etapa B Acido 3.5-difluoro-4-(4-metoxi-bencilam¡no)-benzóico A 3,5-difluoro-4-(4-metoxi-bencilamino)-benzonitrilo (26.2 g, 95.5 mmoles) obtenido en la Etapa A, se agregaron metanol (300 mi) y solución acuosa de NaOH 5M (150 mi), seguido por calentamiento a reflujo durante 58 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, y se agregó diclorometano (200 mi), seguido por extracción con solución acuosa de NaOH 1 M (200 mlx3). A la capa acuosa, se agregó solución acuosa de HCI 6M para ajustar el pH a 6, seguido por extracción con acetato de etilo (300 mlx2). Luego de secarse la capa orgánica sobre sulfato de sodio, el solvente se destiló bajo presión reducida. El sólido resultante se lavó con n-hexano, y se obtuvo el compuesto deseado como un sólido incoloro (25.6 g, 91%). H-RMN (CDCI3) d: 7.54 (2H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.26 (2H, d, J=8.7Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7Hz), 4.57 (2H, s), 3.81 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 292 (M-H)\ Etapa C [3.5-difluoro-4-(4-metox¡-bencilamino)-fenill-(4-etil-piperazin-1-¡n- A una solución de ácido 3,5-difluoro-4-(4-metoxi-bencilamino)- benzóico (9.00 g, 30.7 mmoles) obtenido en la Etapa B en acetonitrilo (150 mi), se agregaron N-etildiisopropilamina (16.0 mi, 92.1 mmoles), HOBt (4.15 g, 30.7 mmoles) y WSCI (5.88 g, 30.7 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esto, se agregó 1-etil-piperazina (4.68 mi, 368 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 62 horas. Se agregaron N-etildüsopropilam¡na (5.35 mi, 30.7 mmoles), HOBt (2.07 g, 15.3 mmoles) y WSCI (2.94 g, 15.3 mmoles) a temperatura ambiente, seguido por agitación por 22 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por disolución en acetato de etilo (300 mi), que se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mi) y solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (100 mi). Subsiguientemente, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1 a 25/1), para obtener el compuesto deseado como un aceite marrón (11.8 g, 99%). H-RMN (CDCI3) d: 7.25 (2H, dd, J=6.4, 2.0Hz), 6.93 (2H, dd, J=8.1, 2.0Hz), 6.90-6.85 (2H, m), 4.48 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.63 (4H. s), 2.49-2.41 (6H, m), 1.10 (3H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390 (M+H)+.

Etapa D (4-amino-3.5-difluoro-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona A una solución de [3,5-difluoro-4-(4-metoxi-bencilamino)-fenil]-(4- etil-piperazin-1-il)-metanona (11.8 g, 30.4 mmoles) obtenida en la Etapa C en metanol (150 mi), se agregó negro de paladio, seguido por agitación por 24 horas bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Se agregó ácido acético (15 mi), seguido por más agitación por 17 horas a temperatura ambiente. Esto se filtró a través de Celite, y el solvente se destiló bajo presión reducida. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (díclorometano/metanol=100/1 a 10/1), para obtener el compuesto deseado como un sólido marrón (7.42 g, 91%). 1H-RMN (CDCI3) d: 6.96 (2H, dd, J=6.6, 2.1Hz), 3.95 (2H, s), 3.63 (4H, brs), 2.51-2.39 (6H, m), 1.10 (3H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 270 (M+H)+.

Etapa E f4-(4-etil-piperazin-1-carbon¡n-2.6-difluoro-fenill-amida de ácido 4-(2-Amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2,3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-24) A una solución de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (2.50 g, 4.63 mmoles) en diclorometano (50 mi), se agregó piridina (749 mi, 9.27 mmoles), y se agregó trifosgeno (2.75 g, 9.27 mmoles) bajo enfriado de hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, el solvente se destiló bajo presión reducida. A esto, se agregó dicloroetano (100 mi), y se agregó (4-amino-3,5-dffluoro-fenilH4-etil-piperazin-1-il}-metanona (4.99 g, 18.5 mmoles) obtenido en la Etapa D, seguido por reflujo por 14 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1 a 10/1 ), para obtener una mezcla de [4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2,6-difluoro-fenil3-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfoIin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico y (4-amino-3,5-difluoro-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona. Esto se disolvió en TFA (40 mi), y se agregó N-acetilcisteina (1.13 g, 6.95 mmoles), seguido por reflujo por 14 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. Se agregó solución acuosa de NaOH 5M para ajustar el pH a 8, y se agregó 500ml de agua, seguido por extracción con diclorometano (11x3). El solvente se destiló bajo presión reducida. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=40/1 a 10/1), seguido por un nuevo lavado con metanol ( 00 mi), para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo (1.31 g, 51%). 1H-RMN (CDCI3) d: 10.88 (1 H, s), 8.91 (2H, s), 7.07 (2H, dd, J=11.2, 3.6Hz), 5.33 (2H, s), 4.23 (2H, t, J=8.4Hz), 3.84-3.73 (1 OH, brm), 3.56- 3:49 (2H, brm), 3.26 (2H, t, J=8.4Hz), 2.59-2.38 (6H, m), 1.11 (3H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 595 ( +H)+.

EJEMPLO 1-D-25 {3-r4-(2-Amino-pirimidm-5-ilV2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirro^ d1pirimidin-7-in-4-metil-fenil)-morfolln-4-il-metanona (D-25) Etapa A (3-bromo-4-metil-fenin-morfolin-4-il-metanona A una solución en diclorometano (2 mi) de ácido 3-bromo-4-metilbenzóico (50 mg, 0.23 mmoles), se agregaron WSCI (67 mg, 0.348 mmoles), morfolina (24 µ?, 0.278 mmoles) y N,N-dimetilaminop¡ridina (28 mg, 0.232 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción dos veces con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1), por lo cual se obtuvo (3-bromo-4-metil-fenil)-morfolín-4-il-metanona como un sólido amarillo marrón (68 mg, 100%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 7.59 (1 H, d, J=1.5Hz), 7.26 (1 H, s), 7.25 (1 H, d, J=1.5Hz), 3.69 (8H, s), 2.42 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 284,286 ( )\ Etapa B (3-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-rnorfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2.3-d1pirimidin-7-il1-4-metil-fenil morfolin-4-il-metanona (D-25) solución de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin 4-ÍI-6.7-dih¡dro-5H-piiTOlo[2I3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-pir¡mid¡n-2-¡l]-am¡na (50 mg, 0.093 mmoles), (3-bromo-4-met¡l-fenil)-morfol¡n-4-il-metanona (68 mg, 0.232 mmoles) obtenida en la Etapa A, Pdadbaa (8.5 mg, 0.0093 mmoles), S-Phos (7.6 mg, 0.0186 mmoles) y fosfato de potasio (39 mg, 0.186 mmoles) en dimetilformamida (1 mi) se desgasificó bajo radiación ultrasónica, seguido por agitación a 100°C durante 4 horas bajo una atmósfera de argón. Luego de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción dos veces con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1 ), por lo cual [3-(4-{2-[bis-(4- metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirim¡din-7-¡l)-4-metil-fen¡l]-morfolin-4-il-metanona se obtuvo como un aceite marrón (70 mg, 100%). Esto se disolvió en TFA (2 mi), seguido por reflujo por 4 horas en presencia de N-acetilcisteína (30 mg, 0.184 mmoles). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por amino cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/acetona=5/1 a 2/1 ), por lo cual se obtuvo el compuesto deseado como un polvo amarillo marrón (20 mg, 43%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.33 (2H, d, J=8.2Hz), 7.27 (1H, d, J=0.7Hz), 7.25 (2H, dd, J=7.7, 1.5Hz), 5.39 (2H, s), 3.98 (2H, t, J=8.2Hz), 3.68 (16H, brs), 3.32 (2H, t, J=8.2Hz), 2.29 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 503 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-26 5-{7-f4-(4-metil-piperaz¡n-1-ilmet¡n-fenin-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H- pirrolor2,3-dlp8rimid¡n-4-¡l>-pirimídin-2-ilamina (D-26) Etapa A 4-(4-(2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino1-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5.6-dihidro-pirrolor2.3-dlp¡rimidin-7-il)-benzaldeh(do Una solución de bis-{4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (300 mg, 0.556 mmoles), 2-(4-bromo-fenil)-[1 ,3]dioxolano (178 mg, 0.778 mmoles), Pd2dba3(13 mg, 0.014 mmoles), X-Phos (27 mg, 0.056 mmoles) y fosfato de potasio (236 mg, 1.112 mmoles) en dimetilformamida (5 mi) se desgasificó bajo radiación ultrasónica seguido por agitación a 100°C durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción dos veces con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por destilación bajo presión reducida, por lo cual se obtuvo un producto crudo de {5-[7-(4-[1 ,3]dioxolan-2-il-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pin-olo[2,3-d]pirim¡din-4-il]-pirimidi (4-metoxi-bencil)-amina como un aceite marrón (367 mg, 96%). Esto se disolvió en THF (6 mi), y se agregó ácido clorhídrico 1 M (2 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción dos veces con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mi), y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=30/1 ), por lo cual se obtuvo el compuesto deseado como un polvo marrón oscuro (345 mg, 96% 2 Etapas). 1H-RMN (DMSO-DB) d (ppm): 9.87 (1 H, s), 8.99 (2H, s), 8.06 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (2H, d, J =8.8Hz), 7.21 (4H, d, J=8.3Hz), 6.89 (4H, d, J=8.3Hz), 4.79 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.34 (4H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 644 ( +H)+. El compuesto deseado en la Etapa A también se puede sintetizar mediante el siguiente método. Una solución de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg, 0.093 mmoles), 4-bromo-benzaldehído (22 mg, 0.121 mmoles), Pd2dba3 (8.5 mg, 0.0093 mmoles), S-Phos (7.6 mg, 0.0186 mmoles) y fosfato de potasio (39 mg, 0.186 mmoles) en dimetilformamida (1 mi) se desgasificó bajo radiación ultrasónica, seguido por agitación a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción dos veces con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se lavó con éter, por lo cual se obtuvo el compuesto deseado como un polvo marrón oscuro (29 mg, 49%).

Etapa B 5-(7-f4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil1-2-m dihidro-5H-pirrolof2.3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-i (D-26) A una solución de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il)-benzaldehído (76 mg, 0.118 mmoles) en diclorometano (2 mi), se agregaron 1-metilpiperazina (40 µ?, 0.354 mmoles), triacetoxi borohidruro de sodio (100 mg, 472 mmoles) y ácido acético (12.6 µ?, 0.236 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 40 horas. A la mezcla de reacción, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción dos veces con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi), y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/2M-amoníaco metano!=100?1 a 30/1 ), por lo cual bis-(4-metoxi-bencil)-(5-{7-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetÍI)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidr^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirim¡din-2-il)-amina se obtuvo como un polvo marrón (44 mg, 51 %).

Esto se disolvió en TFA (1 mi), seguido por reflujo por 4 horas en presencia de N-acetilcisteina (20 mg, 120 mmoles). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/2M-amoníaco metanol=100/1 a 10/1 ), por lo cual se obtuvo el compuesto deseado como un polvo amarillo marrón (26 mg, 90%). 1H-RMN (D SO-De) d (ppm): 8.81 (2H, s), 7.82 (2H, d, J=8.3Hz), 7.33 (2H, d, J=8.3Hz), 7.08 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=7.3Hz), 3.70 (4H, s), 3.56 (2H, s), 3.34 (10H, brs), 3.00 (4H, s), 2.63 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 488 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-27 f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5.6-dihidro-pirrolor2.3- dlpirimidin-7-ill-fenil-metanona ÍD-27) Usando bis-(4-metoxi-bencii)-[5-(2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) y cloruro de benzoilo (32 µ?) en lugar de anhidruro acético, de la misma manera que en el Ejemplo 1 D-01 , se obtuvo un producto crudo de (4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]- pirimid¡n-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[213-d]pirimidin-7-il)-fenil- metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-27) como un sólido amarillo (3.8 mg, 20%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.79 (2H, s), 7.49-7.39 (5H, m), 7.15 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.42-3.27 (8H m), 3.24 (2H, t, J=8.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 404 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-28 Fenilamida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-iQ-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[213-dlpirimid¡n-7-carboxilico ÍD-28) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) y fenilisocianato (30 µ?) en lugar de etilisocianato, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-03, se obtuvo un producto crudo de fenilamina de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- carboxílico se obtuvo, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1', para obtener el compuesto deseado (D-28) como un sólido amarillo (4.2 mg, 25%).

H-RMN (DMSO-de) d: 8.85 (2H, s), 7.53 (2H, d, J=7.8Hz), 7.36 (2H, t, J=8.1 Hz), 7.19 (2H, s), 7.07 (1H, t, J=7.6Hz), 4.05 (2H, t, J=8.5Hz), 3.79-3.73 (8H, m), 3.23 (2H, t, J=8.5Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 419 (M+H)\ EJEMPLO 1-D-29 Etiléster de ácido {r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolor2.3-dlpirimidin-7-carbonin-amino)-acético ÍD-29) Etapa A Etiléster de ácido [(4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡n-amino1-pirimidin-5-ilV2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirroloí2,3-d1pirímidin-7-carbonil)-amino1-acético A una solución en dicloroetano (2 mi) de bis-(4-metoxi-bencil)-[5- (2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-ami (100 mg), se agregaron trietilamina (260 µ?) y etiléster de ácido acético isociánico (208 µ?), seguido por reflujo por 3 horas. Luego de enfriarse esto a temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se pasó a través de un tubo de Whatman. La capa orgánica resultante se concentró bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice {diclorometano/metanol=/)cromatografía de columna (diclorometano/metanol=1/0 a 100/1), para obtener un producto crudo del compuesto deseado (127 mg, cuantitativo).

Etapa B Etiléster de (r4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2.3-dlp¡rimidin-7-carbon¡n-amino)-ácido acético (D-29) Usando etiléster del ácido [(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-aminoj-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirroIo[2,3-d]pirimidin-7-carbonil)-amino]-acético (30 mg) obtenido en la Etapa A, los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-29) como un sólido amarillo (8.5 mg, rendimiento 31%). H-RMN (DMSO-d6) 5: 8.98 (1 H, t, J=5.4Hz), 8.82 (2H, s), 7.15 (2H, s), 4.15 (2H, q, J=7.3Hz), 4.11 (2H, d, J=3.9Hz), 3.95 (2H, t, J=8.5Hz), 3.71 (8H, dd, J=16.6, 4.9Hz), 3.20 (2H, t, J=8.5Hz), 1.21 (3H, t. J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 429 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-30 Etiléster de ácido 3-fr4-(2-Amino-pirimidin-5-¡n-2-morfolin-4-n-5,6-dihidrO' pirrolor2,3-d1pirimidin-7-carbonin-aminoVpropiónico (D-30) Etapa A Etiléster de ácido 3-í(4-(2-íbis-(4-metoxi-bencilVaminol-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirro propiónico Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2I3-d]pir¡midin-4-il)-pirirnidin-2-il]-amina (100 mg) y etiléster de ácido 3-isocianato-propiónico (244 µ?) en lugar de etiléster de ácido acético isociánico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-29 en la Etapa A, se obtuvo un producto crudo del compuesto deseado (114 mg, cuantitativo).

Etapa B Etiléster de ácido 3-|[4-(2-Am¡no-pirimidin-5-¡n-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2 -d1pirim¡din-7-carbon¡n-amino)-propiónico (D-30) Usando etiléster de ácido 3-[(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7 amino]-propiónico (30 mg) obtenido en la Etapa A, los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , el compuesto deseado (D-30) se obtuvo como un sólido amarillo (3.7 mg, 19%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.80 (2H, s), 7.15 (2H, s), 4.07 (2H. q. J=7.3Hz), 3.94 (2H, t, J=8.5Hz), 3.70 (8H, s), 3.51 (2H, q, J=6. Hz), 3.17 (2H, t, J=8.5Hz), 2.56 (2H, t, J=6.1 Hz), 1.17 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 443 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-31 Carbamoilmetil-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-dihídro-pirrolor2.3-d1pirim¡din-7-carboxirico (D-31) Etapa A Acido [(4-{2-fBis-(4-metox¡-bencin-amino1-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5.6-dih¡dro-pirrolof2.3-d1pirí^ A una solución en THF (3 mi) de etiléster de ácido [(4-{2'-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-[2,5']bipirim¡dinil-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbonil)-amino]-acético (97 mg) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-29, se agregó solución acuosa de NaOH 5M (1.5 mi), seguido por reflujo por 1 hora. El sólido resultante se filtró, para obtener un producto crudo del compuesto deseado (51 mg, 54%).

Etapa B carbamoilo metil-amida de ácido 4-f2-fBis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2.3-dlpirimidin-7- carboxilico A una solución en DMF (1 mi) de ácido [(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-!l}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbonil)-amino]-acético (30 mg) obtenido en la etapa A, se agregó cloruro, de amonio (5.0 mg), N-etildiisopropilamina (41 µ?), HOBt (6.3 mg) y WSCI (13.4 mg), seguido por agitación a 80°C durante 3 horas. A esto, se agregó agua, y el sólido resultante se filtró, para obtener un producto crudo del compuesto deseado (27 mg, 91%).

Etapa C Carbamoílo metil-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-31 ) Usando carbamoílo metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi- bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din^ carboxílico (27 mg) obtenido en la Etapa B, los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-3 ) como un polvo amarillo (13.8 mg, rendimiento 81%). 1H-RMN (D SO-de) d: 9.10 (1 H, t, J=4.4Hz), 8.81 (2H, s), 7.54 (1 H, brs), 7.23 (1H, brs), 7.13 (2H, s), 3.94 (2H, t, J=8.5Hz), 3.90 (2H, d, J=4.4Hz), 3.81 (4H, t, J=4.4Hz), 3.67 (4H, t, J=4.4Hz), 3.18 (2H, t, J=8.5 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 400 (M+H)+.

EJEMPLO 1-P-32 (2-carbamoil-etil)-amida de ácido 4-(2-Amino-p'irimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-5,6-dihidro-pirroloí2,3-d1pirimidin-7-carboxílico ÍD-32) Etapa A Acido 3-f(4-(2-rBis-(4-metoxi-bencin-aminol-pirimidin-5-il -2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3-dlpirimidin-7-carbon¡n-aminol-propiónico A una solución en THF (3 mi) de etiléster de ácido 3-[(4-{2-[bis- (4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5I6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-carbonil)-amino]-propiónico (84 mg) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-30, se agregó solución acuosa de NaOH 5M (1.5 mi), seguido por reflujo por 1 hora. El sólido resultante se filtró, para obtener un producto crudo del compuesto deseado (78.2 mg, 97%) Etapa B (2-carbamoil-etiD-amida de ácido 4-(2-[Bis-(4-metox¡-bencilV amino1-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-carboxílico A una solución en DMF (1 mi) de ácido 3-[(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimid¡n-5-il}-2-morfol¡n-4^ carbonil)-amino]-propiónico (40 mg) obtenido en la Etapa A, se agregaron cloruro de amonio (6.5 mg), N-etildiisopropilamina (53 µ?), HOBt (8.3 mg) y WSCl (17.6 mg), seguido por agitación a 80°C durante 3 horas. A esto, se agregó agua, y el sólido resultante se filtró, para obtener un producto crudo del compuesto deseado (33.5 mg, 84%).

Etapa C (2-carbamoil-etiO-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimiclin-5-)l)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2.3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-32) Usando (2-carbamoil-etil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirimidin-5-n}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimi^ carboxilico (33.5 mg) obtenida en la Etapa B, los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-32) como un polvo amarillo (17.5 mg, rendimiento83%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.80 (2H, s), 8.75 (1 H, t, J=5.6Hz), 7.34 (1 H, brs), 7.13 (2H, s), 6.83 (1 H, brs), 3.93 (2H, t, J=8.5Hz), 3.69 (8H, brs), 3.48-3.43 (2H, m), 3.16 (2H, t, J=8.5Hz), 2.33-2.31 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 414 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-33 Acido (r4-(2-amino-pirimidin-5-i))-2-morfoH^ dlpirimidin-7-carbonifl-amino>-acético (?-33? Usando ácido [(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirim¡din 2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-carbonil)-amino]-acéti (20 mg) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-31 , los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , el compuesto deseado (D-33) se obtuvo como un sólido amarillo (10.8 mg, rendimiento 86%). 1H-RMN (DMSO-de) 5: 9.02 (1 H, s), 8.81 (2H, s), 7.14 (2H. s), 3.97-3.91 (4H, m), 3.80-3.75 (4H, m), 3.69-3.65 (4H, m), 3.18 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 401 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-34 Acido 3-(í4-f2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoHn-4-il-5.6-dihidro-pirrolo d1pirimidin-7-carbon¡n-amino -propiónico (D-34) Usando ácido 3-[(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbonil)-amino]-propiónico (38 mg) obtenido en la etapa A en Ejemplo 1-D-32, los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-34) como un sólido amarillo {12.5 mg, rendimiento 52%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.80 (2H, s), 7.13 (2H, s), 3.93 (2H, t, J=8.5Hz), 3.68 (8H, brs), 3.44-3.46 (2H, m), 3.15 (2H, t, J=8.5Hz), 2.45 (2H, t, J=5.9Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 415 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-35 Acido 4-f4-(2-amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-H-5,6-dihidro-pirrolor2.3- d1p¡rimidin-7-in-4-oxo-butírico (D-35) Una solución en dicloroetano (2 mi) de bis-(4-metoxi-bencil)-[5 (2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg, 0.185 mmoles) y anhidruro succínico (36 mg, 0.37 mmoles) se agit a 80°C durante 15 horas. El dicloroetano se eliminó bajo presión reducida, se agregó metanol al residuo, seguido por filtrado de la mezcla suspendida, por lo cual se obtuvo 100 mg de un producto crudo de ácido 4-[4-(2-bis-(4-metoxi-benci -amino-pirimidin-S-il^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-d]pirimidin-7-¡l]-4-oxo-butírico se obtuvo como un sólido incoloro. ESI (LC-EM modo positivo) m/z 640 (M+H)+. El producto crudo del ácido 4-[4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico obtenido (40 mg) se disolvió en TFA (2 mi), seguido por reflujo por 4.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Al residuo resultante, se agregó solución acuosa de carbonato ácido de sodio, seguido por lavado con diclorometano. La capa acuosa se neutralizó con solución acuosa de HCI 1M, y el precipitado resultante se filtró, seguido por lavado con agua, para obtener ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-iI]-4-oxo-butirico como un polvo incoloro (16 mg, 67%). 1H-RMN (DMSO-De) d:9.05 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=8.2Hz), 3.93-3.73 (8H, m), 3.36 (2H, t, =6.4Hz), 2.72-2.67 (2H, m), 3.20 (2H, t, J=8.2Hz), 2.72-2.64 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 400 (M+H)+.

EJEMPLOS 1-D-36 v 1-D-37 5 7- 5-Bromo-piridin-2-¡n-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor^ d1pirimidin-4-il1-pirimidiri-2-ilamina (D-36) 5-í7-(6-Fluoro-pirid¡n-3-ilV2-morfolin-4-íl-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3- dlpirimidin-4-in-pirimidin-2-ilamina (D-37) A partir de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirirriidin-2-il]-amina (81 mg) y 2-fluoro-5-bromopiridina (30 µ?), de la misma manera que Etapa B en Ejemplo 1-D-25, se obtuvieron productos crudos de {5-[7-(5-bromo-piridin-2-¡l)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metoxi-benci y {5-[7-(6-fluoro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-¡l}-bis-(4-metoxi-bencil)-amina1 y luego para cada producto los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-36) como un polvo incoloro (5 mg, 32%) y como un polvo incoloro (D-37:7 mg, 63%). D-36: 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.83 <2H, s), 8.57 (1 H, d, J=8.7Hz), 8.46 (1 H, d, J=2.5Hz), 8.02 (1 H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 4.20 (3H, t, J=7.9Hz), 3.72 (8H, m), 3.26 (2H, t, J=7.9Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 455.457 (M+H)+. D-37: H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.82 (2H, d, J=1.2Hz), 8.62 (1H, s), 8.49 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.24 (1 H. m), 7.12 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=8.2Hz), 3.70 (8H, s), 3.37 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 395 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-38 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il*5.6-dihidro-pirrolor2.3- d1pirimidin-7-iH-4-oxo-butilamida (D-38) Usando ácido 4-[4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butirico (50 mg, 0.078 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1-D-35 y cloruro de amonio (0.23 mmoles) en lugar de morfolina, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D- 22, se obtuvo un producto crudo de 4-[4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7 butilamida como un sólido incoloro. ESI (LC-EM modo positivo) m/z 639 (M+H)+. El producto crudo de 4-[4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il]-4-oxo-butilamida obtenido se desprotegió de acuerdo con el método de reacción precedente 2, por ejemplo, se disolvió en TFA (2 mi), seguido por reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol= 0/1), para obtener 4-[4-(2-am¡no-pirim'idin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2>3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butilamida (3 mg, 10%) como un polvo incoloro. 1H-R N (CF3COOD) d: 9.28 (2H, brs), 4.50-4.41 {2H, m), 4.19-3.89 ( 0H, m), 3.55-3.34 (2H, m), 3.11-2.76 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 399 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-39 2-Metoxi-etiiéster de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6- d»hidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-39) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-01 , usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (40 mg) y 2-metoxi-etilcloroformato (0.021 mi) en lugar de anhidruro acético, se obtuvo un producto crudo oleoso incoloro (60 mg) de 2-metoxi-etiléster de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico. El producto crudo oleoso incoloro obtenido (60 mg) de 2-metox¡-etiléster de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico se sometió a reacción de desprotección de acuerdo con el método de reacción precedente 2, para obtener 2-metoxi-etiIéster de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un sólido incoloro (21 mg, 72%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.89 (2H, s), 5.34 (2H, brs),4.42 (2H, t, J=4.5Hz), 4.09 (2H, t, J=8.4Hz), 3.91-3.74 (8H, m), 3.70 (2H, t, J=4.5 Hz), 3.40 (3H, s), 3.19 (2H, t, J=8.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 402 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-40 Aliléster de ácido 4-(2-Amino-pirimídin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dih¡dro- pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-40) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2-¡l]-amina (41.4 mg, 0.0769 mmoles) y cloroformato de alilo (17 µ?, 0.160 mmoles) en lugar de anhidruro acético, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-01 , se obtuvo un producto crudo de aliléster de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-carboxílico, y luego la desprotección se llevó a cabo de acuerdo con el método de reacción precedente 1 , para obtener el compuesto deseado (D-40) como un polvo incoloro (27.0 mg, 92%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 6.01 (2H, ddt, J=17.3, 10.4, 5.6Hz), 5.42 (2H, ddt, J=17.3, 1.5, 1.5Hz), 5.29 (2H, ddt, J=10.4, 1.5, 1.3Hz), 4.78 (2H, ddd, J=5.6, 1.5, 1.3Hz), 4.10 (2H, t, J=8.6Hz), 3.89-3.73 (8H, m), 3.19 (2H, t, J=8.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 384 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-41 4-r4-(2-Amino-pirimid¡n-5-in-2-morfo d1pirimidin-7-ill-N-(2-dimetilamino-etil)-benzarnida (D-41 ) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (53.4 mg) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-19 y N.N-dimetiletilendiamina (18 µ?) en lugar de 3-(aminomet¡l)piridina, de la misma manera que la Etapa B en Ejemplo 1-D-19, se obtuvo 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡hidro-piiTolo[213-d]p¡ri benzamida como un producto crudo. Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-41) como un sólido incoloro (21.7 mg, 55%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.82 (2H, s), 8.25 (1H, t, J=5.6Hz), 7.95-7.86 (4H, m), 7.07 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=8.3Hz), 3.77-3.75 (8H, m), 3.38-3.25 (4H, m), 2.40 (2H, t, J=6.8Hz), 2.18 (6H,s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 490 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-42 {4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pk d1pirimidin-7-il1-fenilH4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-42) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirim¡din-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l)-benzóico (53.4 mg) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-19 y 1-metil-piperazina (18 µ?) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que la Etapa B en Ejemplo 1-D-19, [4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona se obtuvo como un producto crudo. Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3 en Ejemplo, para obtener el compuesto deseado (D-42) como un sólido incoloro (9.0 mg, 22%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.80 (2H, s), 7.89 (2H, d, J=8.8Hz), 7.42 (2H, d, J=8.8Hz), 7.04 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=8.3Hz), 3.74-3.65 (8H, m), 3.55-3.45 (4H, brm), 3.45-3.42 (2H, m), 2.34-2.27 (4H, brm), 2.18 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 502 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-43 N-M-r4-i2-amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2.^ d1pirimidin-7-ill-fenil)-acetamida (D-431 A partir de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirTolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) y tert-butiléster de ácido acetil-(4-bromo-fenil)-carbámico (preparado a partir de N-(4-bromo-fenil)-acetamida y carbonato de di-t butilo en acetonitrilo en presencia de DMAP, 94 mg) en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de acetil-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-carbámico se obtuvo, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener e! compuesto deseado (D-43) como un polvo amarillo pálido (7 mg, 17%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.87 (1 H, s), 8.80 (2H, s), 7.74 (2H, J=9.2Hz), 7.58 (2H, J=9.2Hz), 7.06 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=7.6Hz), 3.69 (8H, brs),3.27 (2H, t, J=7.6Hz), 2.03 (3H, s).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 433 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-44 N-(4-r4-(2-amino-pirimidin-5-i0-2-m dlpirimidin-7-ill-fenilVmetano sulfonamida (D-44) A partir de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) y tert-butiléster de ácido mesil-(4-bromo-fenil)-carbámico (preparado a partir de N-(4-bromo-fenil)-metano sulfonamida y carbonato de di-t butilo en acetonitrilo en presencia de DMAP, 105 mg) en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1 -D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de tert-butiléster de ácido mesil-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo^.S-djpirimidin-y-ilJ-fenilj-carbámico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-44) como un polvo amarillo pálido (12 mg, 10%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.56 (1 H, s), 8.81 (2H, s), 7.82 (2H, d, J=8.9Hz), 7.24 (2H, d, J=8.9Hz), 7.08 (2H, s), 4.06 (2.H, t, J=8.5Hz), 3.70 (8H, brs), 3.29 (2H, t, J=8.5Hz), 2.95 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 469 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-45 N-(3-r4-(2-amino-pirimidin-5-¡n-2-morfolm d1pirimidin-7-il1-fenil)-acetamida (D-45) A partir de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) y tert-butiléster de ácido acetil-(3-bromo-fenil)-carbámico (preparado a partir de N-(3-bromo-fenil)-acetamida y carbonato de di-t butilo en acetonitrilo en presencia de DMAP, 94 mg) en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de tert-butiléster de ácido acetil-[3-(4-{2-[b¡s-(4-metoxi-benc¡l)-amino]- p¡rimidin-5-il}-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pÍ carbámico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-45) como un polvo amarillo pálido (5 mg, 8%). H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.92 (1 H, s), 8.81 (2H, s), 8.30 (1 H s), 7.48 (1H, d, J=8.1Hz), 7.28 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.12 (1H, s), 7.09 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=8.3Hz), 3.75-3.63 (8H, m), 3.26 (2H, t, J=8.3Hz), 2.05 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 433 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-46 í2-morfol¡n-4-il-etil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin 4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3-d1pirímidin-7-carbotióico (D-46} De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-03, usando bis-(4- metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6 ,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-il]-amina (40 mg) y (2-morfolin-4-il-etil)-tioisocianato (0.38 mi) en lugar de etilisocianato, se obtuvo un producto crudo de ácido 4-(2-bis-(4- metoxi-benci -amino-pirimidin-S-il^-morfolin^-il-Sie-dihidro-pirrolo^.S- d]pirimid¡n-7-carbotióico. Usando un producto crudo (18 mg) de este ácido 4- (2-bis-(4-metoxi-bencÍI)-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotióico, la desprotección se llevó a cabo de acuerdo con el método de reacción precedente 2, para obtener (2-morfolin-4- il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carbotióico como un polvo incoloro (7 mg, 21%). 1H-RMN (DMSO-D6) 5: 11.02 (1 H, brs), 8.84 (2H, s), 7.27 (2H, brs),4.30 (2H, t, J=8.4Hz), 4.19-3.32 (20H, m), 3.23 (2H, t, J=8.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 472 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-47 (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il -2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirirnidin-7-carboxílico (D-47) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (54 mg) y 3-trifluorometil-fenilisocianato (56.1 µ?) en lugar de etilisocianato, de la misma manera que en Ejemplo 1-D-03, se obtuvo un producto crudo de (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1', para obtener el compuesto deseado (D-47) como un sólido incoloro (8.2 mg, 17%). 1H-RMN (TFA-di) d: 9.26 (2H, s), 7.76-7.71 (2H, m), 7.68-7.64 (2H, m), 4.59 (2H, t, J=7.8Hz), 4.26-4.14 (9H, m), 3.42 (2H, t, J=7.8Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 487 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-48 N-{5 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirro Etapa A (5-r7-(6-Cloro-Diridin-3-ilV2-morfoliri-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolof2.3-dlpirimidin-4-in-pirimid¡n-2-il)-bis-(4-metoxi-benc¡l)-amina Una solución en tolueno (10 mi) de 2-cloro-5-iodopiridina (67 mg, 0.27 mmoles), bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg, 0.18 mmoles), Pd2(dba)3 CHCI3 (19 mg, 0.018 mmoles), BINAP (17 mg, 0.02 mmoles) y carbonato de cesio (181 mg, 0.55 mmoles) se desgasificó bajo radiación ultrasónica, seguido por agitación a 100°C durante 14 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua, seguido por extracción con acetato de etilo.

La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio, y subsiguientemente el sulfato de magnesio se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/1), para obtener {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2t3-d]pirimidin-4-i metoxi-bencil)-amina como un sólido amarillo (43 mg, 36%). H-R N (CDCI3) d (ppm): 8.99 (s, 2H), 8.92 (d, 1 H, J=3.1 Hz), 8.14 (dd, 1 H, J=3.1 Hz, J=8.8Hz), 7.61 (dd, 1H, J=3.1 Hz, J=8.8Hz), 7.17 {d, 4H, J=8.7Hz), 6.86 (d, 4H, J=8.7Hz), 4.81 (s, 4H), 4.11 (m, 2H), 3.80 (S, 14H), 3.36 <t, 2H, J=8.0Hz).

Etapa B N-(5-f4-f2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2.3-d1pirimidin-7-in-Piridin-2-il -N.N\N'-trimetil-etan-1.2-diami (D-48) Una solución en tolueno {60 mi) de {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2- morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-b metoxi-bencil)-amina (200 mg, 0.30 mmoles) obtenido en la Etapa A, ?,?,?'- trimetil etilendiamina (60 µ?, 46 mmoles), Pd2(dba)3-CHCI3 (20 mg, 0.019 mmoles), tert-butóxido de sodio (44 mg, 0.45 mmoles) y 2,8,9-trüsobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3,3,3]undecano (31 mg, 0.092 mmoles) se desgasificó bajo radiación ultrasónica, seguido por reflujo por 14 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua, seguido por extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y subsiguientemente sulfato de magnesio se eliminó por filtración. Subsiguientemente, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y e! residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=30/1 ), para obtener un producto crudo de N-[5-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-N,N N'-trimetil-etan-1 ,2-diamina como un sólido amarillo pálido (110 mg). Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado como un polvo amarillo (40 mg, 54%). 1H-R N (CDCI3) d (ppm): 8.84 (2H, s), 8.38 (1 H, d, J=2.6Hz), 8.06 (1 H, dd, J=2.6, 9.5Hz), 6.63 (1H, d, J=9.1Hz), 4.09 (2H, t, J=8.2Hz), 3.80 (8H, s), 3.71 (2H, t, J=7.2Hz), 3.30 (2H, t, J=8.2Hz), 3.08 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=7.2Hz), 2.42 (6H,s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 477 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-49 5-{7-r6-(4-Etil-piperazin-l lVpir^ pirrolor2,3-dlpírimidin-4 l>-pirimidin-2-ilamina (D-49) Usando {5-[7-(6-cloro-pir¡d¡n-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-¡l]-p¡r¡mid¡n-2-¡l}-bis-(4-rnetoxi-bencil)-amina (200 mg, 0.307 mmoles) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-48 y N-et¡lpiperazina (59µ?, 0.461 mmoles) en lugar de ?,?,?'-trimetiletilendiamina, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-48, se obtuvo un producto crudo de (5-{7-[6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-bis-(4-metoxi-bencil)-amina como un sólido amarillo (160 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-49) como un polvo amarillo (61 mg, 57%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.88 (2H, s), 8.50 (1H, d, J=2.9Hz), 8.07 (1 H, dd, J=2.8, 9.1Hz), 6.47 (1 H, d, J=8.9Hz), 5.34 (2H, s), 4.06 (2H, t, J=8.2Hz), 3.80 (8H, s), 3.56 (4H, t, J=5.0Hz), 3.28 (2H, t, J=8.0Hz), 2.64 (4H, t, J=5.0Hz), 2.52 (2H, q, J=7.2Hz), 2.42 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 489 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-50 5-(7-Etansulfonil-2-morfolin-4 I-6J-dihidro iO-pirimidin-2-ilamina (D-50) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-02, usando bis-(4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-p¡iTolo[2,3-d]pir¡midin-4-H p¡rimidin-2-il]-amina (40 mg) y cloruro de etansulfonüo (0.70 mi) en lugar de cloruro de mesilo, se obtuvo un producto crudo de bis-(4-metox¡-benc¡l)-[5-(7-etansulfon¡l-2-morfol¡n-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l)-p¡r¡mid¡n-2-il]-am¡na. Usando este producto crudo (10 mg), los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener 5-(7-etansulfonil-2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[213-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina como un polvo incoloro (4 mg, 65%). H-RMN (DMSO-D6) d: 8.79 (2H, s), 7.20 (2H, s), 4.00 (2H, t, J=8.3Hz), 3.73 (2H, q, J=7.3Hz), 3.72-3.63 (8H, m), 3,26 (2H, t, J=8.3Hz), 1.24 (2H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 392 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-51 5-r2-lVlorfolin-4-il-7-(propano-1-sulfonin-6J-dih¡dro-5H-pirrolof2,3- d1pirimidin-4-il1-pirimidin-2-ilamina (D-51) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-02, usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfol!n-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid!n-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (40 mg) y cloruro de propano-1-sulfonilo (0.70 mi) en lugar de cloruro de mesilo, se obtuvo un producto crudo de bis-{4-metoxi-bencil)-[5-[2-morfolin-4-iI-7-(propano-1-sulfonil)-6 ,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il]-amina. Usando un producto crudo (12 mg) de esta bis-(4-metoxi-bencil)-[5-[2-morfolin-4-il-7-(propano-1-sulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il]-amina, los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener 5-[2-morfolin-4-il-7-(propano-1-sulfonil)-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina como un polvo incoloro (5.4 mg, 77%). 1H-RMN (DMSO-De) d: 8.79 (2H, s), 7.19 (2H, s), 3.99 (1 H, t, J=8.2Hz), 3.73-3.64 (8H, m), 3.57 (2H, t, J=7.7Hz), 3.25 (2H, t, J=8.2Hz), 1.80-1.69 (2H, m), 0.97 (3H, t, J=7.5Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 406 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-52 Metiléster de ácido 3-r4-(2-Amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-in-benzóico (D-52) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-¡l)-pirimid¡n-2-il]-amina (15.0 mg, 0.0278 mmoles) y metiléster de ácido 3-bromobenzóico (7.1 mg, 0.033 mmoles) en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de metiléster de ácido 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfo!'in-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-52) como un polvo amarillo (10.4 mg, 86%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.00 (1 H, s), 8.80 (2H, s), 7.74 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.60 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.51 (1 H, dd, J=8.1 , 7.3Hz), 7.16 (2H, brs), 4.10 (2H, t, J=7.6Hz), 3.84 (3H, s), 3.79-3.66 (8H, m), 3.28 (2H, t, J=7.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 434 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-53 {3-r4-(2-Amino-pirimidin-5-N)-2-morfolm^ d1pirimldin-7-in-fenil)-morfolin-4-il-metanona (D-53) Etapa A Acido 3-(4-(2-[Bis-(4-metoxi-benc¡n-aminol-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5.6-dihídro-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)-benzóico Usando metiléster de ácido 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-benciI)-amino]-pirim¡d¡n-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-p^ (224 mg, 0.332 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1-D-52, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-09, se llevó a cabo la hidrólisis, para obtener ácido 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ii)-benzóico como un sólido amarillo (207.5 mg, 95%). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 660 (M+H)+.

Etapa B (3-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-p¡rrolo[2,3-dlpirimid¡n-7-il1-fenil)-morfolin-4-il-metanona (D-53) Usando ácido 3-(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (38.2 mg, 0.0579 mmoles) obtenido en la Etapa A en lugar de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pir¡midin-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il)-benzóico, y morfolina (10.1 µ?, 0.116 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que Etapa B en Ejemplo 1-D-19, se llevó a cabo la amidación, para obtener un producto crudo de {3-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-morfolin-4-il-metanona como un liquido amarillo (37 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-53) como un polvo amarillo (22.3 mg, 78%). H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.81 (2.0H, s),7.90 (1H, d, J=7.6Hz), 7.89 (1 H, brs), 7.47 (1 H, dd, J=8.1 , 7.6Hz), 7.20 (2H, brs), 7.07 (1 H, d, J=8.1 Hz), 4.13 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.78-3.37 (16H, m), 3.30 (2H, t, J=8.2Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 489 <M+H)+.

EJEMPLO 1-D-54 {3-r4 2-Amino-pirimidin-5-il -2-morfolin-4-ll-5,6-dihidro-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-in-fenil -(4-rnetil-piperazin-1-il)-metanona (D-54) Usando ácido 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-il)-benzóico · (38.2 mg, 0.0579 mmoles) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-53 en lugar de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirim¡din-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirro!o[2,3-d]pirim¡din-7-il)-benzóico, y N-metilpiperazina (13.0 µ?, 0.116 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que la Etapa B en Ejemplo 1-D- 9, se llevó a cabo la amidación, para obtener un producto crudo de {3-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona como un líquido amarillo (31 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-54) como un polvo amarillo (20.0 mg, 68%).

H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.82 (2H, s), 8.02 {1 H, d, J=8.1 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.50 (1H, dd, J=8.2, 7.6Hz), 7.18-7.04 (3H, m), 4.11 (2H, t, J=7.9Hz), 3.79-3.65 (8H, m), 3.43-2.99 (10H, m), 2.83 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 502 (M+H)\ EJEMPLO 1-D-55 3-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3 d]pirimidin-7-in-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida (D-55) Usando ácido 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (38.2 mg, 0.0579 mmoles) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-53 en lugar de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico, y ?,?-dimetiletilendiamina (15.1µ?, 0.116 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que la Etapa B en Ejemplo 1-D-19, se llevó a cabo la amidacion, para obtener un producto crudo de 3-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida como un líquido amarillo (29 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con ei método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-55) como un polvo amarillo (17.2 mg, 61%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.83 (2H, s), 8.77-7.44 (4H, m), 7.11 (2H, brs), 5.01 (1 H, m), 4.13 (2H, t, J=7.3Hz), 3.83-3.17 (14H, m), 2.87 (6H, s). ESI (LC-E modo positivo) m/z 490 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-56 Etiléster de ácido 4-(r4-(2-Amino-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-ií-5,6-dihidro- pirrolof2.3-d1pirimidin-7-carbonin-arninoVbenzóico (?-56? Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfoIin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolop.S-dlpirimidin^-ilJ-pirimidin^-ill-amina (100 mg) y etiléster de ácido 4-isocianato-benzóico (206 µ?) en lugar de etilisocianato, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-03, se obtuvo un producto crudo de etiléster de ácido 4-[(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rim¡din-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbonil)-amino]-benzóico. Luego, usando este compuesto (20 mg), los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1', para obtener el compuesto deseado (D-56) como un sólido incoloro (8.6 mg, 64%). 1H-RMN (TFA-di) d: 9.11 (2H, s), 8.08 (2H, d, J=8.6Hz), 7.50 (2H, d, J=8.6Hz), 4.48-4.37 (4H, m), 4.13-4.00 (8H, m), 3.26 (2H, t, J=6.9Hz), 1.39 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 491 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-57 5-(2-Morfolin-4-il-7-fenn-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-in- pirimidin-2-ilamina (D-57) Usando 4-[4,6-dicloro-5-(2-cIoroetil)-pirimidin-2-il]-morfolina (100 mg) y anilina (233 mg) en lugar de 4-aminopiridina, de la misma manera que la Etapa C en Ejemplo 1-B-01 , se obtuvo 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡dina como un polvo color marfil (123 mg, 78%). Usando este compuesto (63.4 mg), de la misma manera que la Etapa D en Ejemplo 1-B-01 , se obtuvo bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il- 7-fenil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina como un producto crudo, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1', para obtener el compuesto deseado (D-57) como un sólido amarillo (19.4 mg, 25%). H-RMN (TFA-d-i) d: 9.10 (2H, s), 7.59-7.42 (4H, m), 7.35 (1 H, t, J=7.7Hz), 4.41 (2H, t, J=7.4Hz), 4.08-3.89 {8H, m), 3.31 (2H, t, J=7.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 376 ( +H)+.

EJEMPLO 1-D-58 5-f7-(2 -Difluoro-fenil)-2-morfolín-4-il-6.7.-dihidro-5H-pirrolof2.3- d1pirimidin-4-il1-pirimidin-2-ilamina (D-58) Usando 4-[4,6-dicloro-5-(2-cloroetil)-pirimidin-2-il]-morfolina (100 mg) y 2,4-difluoroanilina (323 mg) en lugar de 4-aminopiridina, de la misma manera que la Etapa C en Ejemplo 1-B-01 , se obtuvo 4-cloro-7-(2,4-difluoro- fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como un polvo color marfil (145 mg, 82%). Usando este compuesto (70.6 mg), de la misma manera que Etapa D en Ejemplo 1-B-01 , se obtuvo {5-[7-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-n]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metoxi-bencil)- amina como un producto crudo, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1', para obtener el compuesto deseado (D-58) como un sólido incoloro (15.4 mg, 18%). 1H-RMN (TFA-d d: 9.04 (2H, s), 7.40-7.26 (1 H, m), 6.99-6.87 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=7.3Hz), 3.94-3.74 (8H, m), 3.29 (2H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 412 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-59 (2-Morfolin-4-il-et¡l)-amida de ácido 4-(2-Am»no-pirimidin-5-il)-2-morfolin- 4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1p¡rímidin-7-carboxílico (D-59) Una solución en dicloroetano (5 mi) de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amin (100 mg), piridiñá (45µ?), ?,?-dimetilaminopiridina (5 mg) y cloroformato-4- nitro-feniléster (112 mg) se agitó a temperatura ambiente durante 26 horas. A esto, se agregaron (2-morfolin-4-il-etil)-amina (0.04 mi) y trietilamina (0.05 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El agente de secado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener un producto crudo de (2-morfolin-4-il-etil)- amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-7-carboxíl¡co. Usando un producto crudo de esta (2-morfol¡n-4-il-etil)-am¡da de ácido 4-(2-b¡s-(4-metoxi-bencil)-am¡no-p¡rim¡din-5-il)-2-morfonn-4-¡l-5^ (60 mg), los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxíH como un polvo incoloro (40 mg, 100%). 1H-RMN (DMSO-De) 8: 8.83 (2H, s), 8.76-8.76 ( H, m), 7.21 (2H, brs), 3.96 (2H, t, J=7.6Hz), 3.75-3.30 (20H, m), 3.21 (2H, t, J=7.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 456 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-60 [3-(4-Metil-piperazin-1-H)-propin-amida de ácido 4-(2-amino-pírimidin-5-ilV 2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolof2.3-dlpírimidin-7-carboxílico (D-60) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-59, usando bis-(4- metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina (0.04 mi) en lugar de (2-morfolin-4-il-etil)-amina, se obtuvo un producto crudo de [3- (4-metil-p¡perazin-1-il)-prop¡l]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimtó Usando un producto crudo de esta [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (37 mg), los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propi!]-amida de . ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carboxílico como un polvo incoloro (15 mg, 63%). H-RMN (CD3OD) d: 9.01 (1 H, t, J=5.8Hz), 8.86 (2H, s), 4.89 (2H, brs), 4.05 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.49-3.26 (8H, m), 3.41-3.45 (2H, m), 3.29-3.32 (13H, m), 3.21 (2H, t, J=8.1 Hz), 1.92-1.74 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 483 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-61 (2-Piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin- 4-il-5,6-d'ihidro-pirrolor213-dlpirim¡din-7-carboxilico (D-61 De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-59, usando bis-(4-metox¡-benc??)-[5-(2-morfolin-4-il-6I7-dihidro-5H-piGrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) y (2-piperidin-1-il-etil)-amina (0.04 mi) en lugar de (2-morfolin-4-rl-etil)-amina, se obtuvo un producto crudo de (2-piperid¡n-1-il-etil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pir¡midin-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico. Usando un producto crudo (31 mg) de esta (2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirim!d¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico, los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo (2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico como un polvo incoloro (21 mg, 100%). 1H-RMN (DMSO-D6) d: 8.82 (2H, s), 8.78 (1H, t, J=5.4Hz), 7.18 (2H, brs), 3.98 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.37-3.31 (12H, m), 3.21 (10H, t, J=8. Hz), 3.00-2.84 (6H, m), 1.92-1.63 (6H,m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 454 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-62 5-(7-f3-(4-Metil-piperazin-1-sulfonin-fenin-2-morfolin-4-n-6J-dihi pirrolof2,3-dlpirimidin-4-ilVpirimidin-2-ilamina (D-62) A partir de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirirriidin-2-il]-amina (88 mg) y 1-(3-bromo-bencensulfonil)-4-metil-piperazina (preparado a partir de 3-bromo-bencensulfonil cloruro y N-metilpiperazina en acetonitrilo, 53 mg) en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-(5-{7-[3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección , para obtener el compuesto deseado (D-62) como un polvo incoloro (9 mg, 7%). 1H-R N (CD3OD) d (ppm): 9.05 (1H, d, J=2.1 Hz), 8.87 (2H, s), 7.69 (2H, s), 7.61 (1 H, d, J=1.2Hz), 7.59 (1 H, d, J=2.5Hz), 7.37-7.40 (1 H, m), 4.18 (2H, t, J=8.2Hz), 3.80-3.91 (8H, m), 3.38 (2H. t, J=8.2Hz), 3.08 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.30 (3H, s).

ESI (LC-E modo positivo) m/z 538 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-63 5-(7-f4-(4-Metil-piperazin-1-sulfonilMenin-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H pirrolor2,3-d1p¡rimidin-4-il)-pirimid¡n-2-ilamina ÍD-63) A partir de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (44 mg) y 1-(4-bromo-bencensulfoni!)-4-metil-piperazina (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-bencensulfonilo y N-metüpiperazina en acetonitrilo, 26 mg) en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de bis-(4-metox¡-bencil)-(5- 7-[4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6)7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-63) como un polvo incoloro (4 mg, 9%) 1H-RMN (CD3OD) 5 {ppm): 8.88 <2H, s), 8.07 (2H. d, J=9.1 Hz), .78 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.60 (2H. s), 4.20 (2H, t, J=8.4Hz), 3.88-3.83 (8H, m), .38 (2H, t, J=8.4Hz), 3.18-3.11 (4H, m), 2.76-2.68 (4H, m), 2.42 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 538 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-64 f4-(2-Amino-pinmidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p»rroloí2.3- dlpirim¡d¡n-7-in-piperidin-4-il-metanona (D-64) A partir de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2)3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (87 mg) y tert-butiléster de ácido 4-(4-bromo-fenilcarbamoil)-piperidin-1-carboxilico (preparado a partir de 4-bromoanilina, WSCI y mono-tert-butiléster de ácido piperidin- ,4-dicarboxilico, y luego carbonato de di-tert-butilo, 80 mg), de la misma manera que en él Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de tert-butiléster de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-iI-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbonil)-piperidin-1-carboxílico, y luego los grupos PMB y BOC grupo se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-64) como un polvo incoloro (11 mg, 10%). H-RMN (CD3OD) d (ppm): 8.86 (2H, s), 7.49 (1 H, s), 4.10 (2H, t, J=8.3Hz), 3.86-3.82 (8H, m), 3.21-3.17 (3H, m), 2.68 (1 H, td, J=12.4, 2.6Hz), 1.98-1.27 (7H,m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 411 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-65 (4-Pirídin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- ¡l-5,6-dihidro-pirroloí2.3-dlpirimidin-7-carboxíl¡co (D-65) Etapa A (4-Yodo-feniO-amida de ácido 4-(2-rbis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-ilV2-morfolin-4-il-5.6-dihidro A una solución en dicloroetano (2 mi) de b¡s-(4-metoxi-benc¡l)-[5- (2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-ami (108 mg), se agregaron DMAP (2.4 mg) y 1 -yodo-4-isocianato-benceno (120 mg), seguido por reflujo por 3 horas. Esto se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de agua, y se pasó a través de un tubo Whatman, para obtener el compuesto deseado como un producto crudo (70.2 mg, 45%).

Etapa B (4-Piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2.3-d1pirimidin-7-carboxilico (D-65) (4-Yodo-fenil)-amida de ácido 4-{2-[Bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxí (35 mg) obtenido en la etapa A, piridin-3-ácido borónico (11 mg), acetato de paladio (1.0 mg), S-Phos (3.7 mg) y fosfato de potasio (9.5 mg) se agitaron a 100°C durante 3 horas en DMF (4.5 mi). A esto, se agregó agua, y el sólido se filtró, seguido por purificación por cromatografia de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=100/1 a 50/1 ), para obtener (4-piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pir¡m¡din-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un producto crudo. A esto, se agregó N-acetilcisteína ( 1 mg), seguido por reflujo por 4 horas en TFA (1 mi). Se destiló TFA, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=100/1 a 50/1), para obtener el compuesto deseado (D-65) como un sólido incoloro (5.0 mg, 23%, método de desprotección de acuerdo con el método precedente de desprotección 3). 1H-RMN (TFA-d-?) d: 9.13 (2H, s), 8.96 (1 H, s), 8.77 (1 H, d, J=7.7Hz), 8.70 (1H, d, J=5.4Hz), 8.10 (1H, t, J=7.0Hz), 7.74-7.61 (5H, m), 4.51-4.39 (2.0H, brm), 4.14-3.99 (8H, m), 3.36-3.21 (2H, brm). ESI (LC-E modo positivo) m/z 496 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-66 (4-piridin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pir¡m¡din-5-¡n-2-morfolin-4- il-5.6-dihidro-pirrolor2,3-d1pirímtdin-7-carboxílico ÍD-66) Usando (4-yodo-fen¡l)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-^^ carboxílico (25 mg) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-65 y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (13 mg) en lugar de ácido piridin-3- borónico, de la misma manera que la Etapa B en Ejemplo 1-D-65, se obtuvo 4-piridin-4-il-fenil)-amida de. ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin- 5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico. Luego, de la misma manera que Etapa B en Ejemplo 1-D-65 de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, los grupos PMB se eliminaron, para obtener el compuesto deseado (D-66) como un sólido incoloro (8.9 mg, 40%). 1H-RMN (TFA-d-i) 8: 9.12 (2H, s), 8.68 (2H, d, J=6.6Hz), 8.22 (2H, d, J=6.6Hz), 7.89 (2H, d, J=8.0Hz), 7.69 (2H, d, J=8.0Hz), 4.49-4.38 (2H, brm), 4.16-3.99 (8H, m), 3.35-3.21 (2H, brm). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 496 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-67 Piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfoHn-4-il-5,6- dihidro-pirrolo[2,3-d1pirimídin-7-carboxílico ÍD-67) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-59, usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i!)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) y 4-amino-1-tert-butoxicarbonil-piperidina (0.04 mi) en lugar de (2-morfolin-4-il-etiI)-amina, se obtuvo un producto crudo de 1-tert-butoxicarbon¡I-piperidin-4-ilam¡da de ácido 4-(2-bis-(4-metox¡-bencil)-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico. Usando un producto crudo (46 mg) de esta 1-tert-butoxicarbonil- piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino-pirimidin-5-il)-2- rnorfolin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-7-carboxíl¡co, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo piperidin-4-ilamida de ácido 4-(2-amino-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi carboxílico como un polvo incoloro (12 mg, 48%). 1H-RMN (CD3OD) d: 9.15 (1 H, d, J=6.6Hz), 8.87 (2H, s), 7.68 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=8.2Hz), 3.86-3.74 (8H, m), 3.55-3.01 (4H, m), 3.25 (2H, t, J=8.2Hz), 2.35-2.26 (1H, m), 1.90-1.59 (2H, m), 1.32-1.20 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 426 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-68 (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-p»rimidin-5-il)-2-morfolin 4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-68) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-59, usando bis-(4- metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-il]-amina (50 mg) y (2-dimetilamino-etil)-amina (0.04 mi) en lugar de (2-morfolin-4-il-etil)-amina, se obtuvo un producto crudo de (2-dimetilamino- etil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metox¡-bencil)-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin- 4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico. Usando un producto crudo (37 mg) de esta (2-d¡metilamino-etil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimi carboxílico, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un polvo incoloro (23 mg, 100%). H-RMN (DMSO-De) d: 8.82 (2H, s), 8.77 (1H, t, J=5.6Hz), 7.20 (2H, s), 3.96 (2H, t, J=8.2Hz), 3.75-3.58 (8H, m), 3.21 (2H, t, J=8.2 Hz), 2.85-2.70 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 414 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-69 5-(2-MorfoHn-4-il-7-r2-f3-morfolin-4-il-propHamino)-piridín-4-in-6J- dihidro-5H-pirrolof2,3-i dlpirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-69) Etapa A f5-f7-(2-Cloro-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H- pirrolof2,3-dlpirimidin-4-ill-pirimidin-2-iD-bis-(4-metoxi-bencil)-amina Se suspendió bis-(4-metoxibencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirirnidin-2-il]-amina (1.65 g, 3.05 mmoles) se suspendió en dimetilformamida (20 mi), seguido por la adición de 2-cloro-4-yodopiridina (805 mg, 3.36 mmoles), acetato de paladio (35 mg, 0.156 mmoles), trifenil fosfina (81 mg, 0.309 mmoles) y fosfato de potasio (1.95 g, 14.1 mmoles), y se sopló gas argón por 10 minutos mientras se irradiaba con ondas ultrasónicas. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 hora, y se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de agua (50 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi) y diclorometano (100 mi), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de sodio. Después de retirar por filtrado el agente de secado, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1 ), seguido por suspensión del residuo en acetato de etilo/hexano (10 ml/50 mi). El precipitado se filtró, y se lavó con hexano, seguido por secado bajo presión reducida, para obtener {5-[7-(2-cloro-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis (4-metoxi-bencil)-amina como un polvo amarillo (1.75g, 88%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.99 (2H, s), 8.27 (1 H, d, J=5.7Hz), 7.82 (1H, d, J=1.9Hz), 7.71 (1H, dd, J=1.9, 5.7Hz), 7.20 (4H, d,J=8.4Hz), 6.86 (4H, d,J=8.4Hz), 4.84 (4H, s), 4.08 (2H, t, J=8.4Hz), 3.81- 3.89 (8H, m), 3.80 (6H, s), 3.36 (2H, t, J=8.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 651 [(M+H)*].

Etapa B 5-(2-Morfolin-4-il-7-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-4-il1-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2.3-d1pirimidin-4-ilVpirimidin-2-ilamina (D-69) Usando {5-[7-(2-cloro-piridin-4-il)-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l]-pir¡midin-2-¡l}-b¡s-(4-metox¡-benc¡l)-amina (200 mg, 0.31 mmoles) obtenido en la Etapa A en lugar de {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bi metoxi-bencil)-amina, y N-(3-aminopropil)morfolina (54 µ?, 0.37 mmoles) en lugar de ?,?,?'-trimetilo etilendiamina, de la misma manera que la Etapa B en Ejemplo 1-D-48, se llevó a cabo la aminación, para obtener un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-(5-{2-morfolin-4-il-7-[2-(3-morfolin-4-il-propilamino)- piridin-4-il]-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p^ como un sólido amarillo (100 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-69) como un polvo amarillo (27 mg, 17%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 8.04 (1 H, d, J=5.8Hz), 7.02 (1H, dd, J=1.9, 6.1Hz), 6.93 (1 H, d, J=1.9Hz), 5.24 (2H, s), 4.08 (2H, m), 3.83 (8H, m), 3.73 (4H, m), 3.34 (2H, m), 3.28 (2H, m), 2.47 (6H, m), 1.82 {2H, m), 1.25 (1 H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 519 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-70 1-(4-{4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfoHn-4-il-5.6-dihidro-p dlpirimidin-7-in-piridin-2-il)-piperazin-1-il)-etanona (D-70) Usando {5-[7-(2-cloro-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metoxi-bencil)-amina (200 mg, 0.31 mmoles) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-69 en lugar de {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- . pirimidin-2-il}-bis-(4-metoxi-bencil)-amina) y N-acetilpiperazina (59 mg, 0.46 mmoles) en lugar de ?,?,?'-trimetiletilendiamina, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-48, se llevó a cabo la aminación, para obtener un producto crudo de 1 -{4-[4-(4- 2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-p¡rimidin-5-il}-2-morfolrn-4- il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-etanona como un sólido amarillo (194 mg, 85%), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-70) como un polvo amarillo (71 mg, 46%). 1H-RMN (CDCla) d (ppm): 8.89 (2H, s), 8.13 (1 H, d, J=5.7Hz), 7.34 (1H, d, J=1.5Hz), 7.02 (1 H, dd, J=1.9, 6.1Hz), 5.26 (2H, s), 4.09 (2H, m), 3.88 (8H, s), 3.76 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.50 (2H, m), 3.30 (2H, m), 2.15 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 503 ( +H)+.

EJEMPLO 1-D-71 5-f7 6-(4-Metil-piperazin-1-m-p¡ridin-3H pirrolor2,3-d1pirimidin-4-ill-pirimidin-2-ilamina (D-71 ) Usando {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il3-pirimidin-2-il}-bis-(4-metoxi-bencii)-amina (200 mg, 0.31 mmoles) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-48 y N-metilpiperazina (46 mg, 0.46 mmoles) en lugar de ?,?,?'-trimetilo etilendiamina, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-48, se llevó a cabo la aminación, para obtener un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-(5-{7-[6-(4-metil-piperazin-1-il)- pirid ¡n-3-¡l]-2-morfo lin-4~il-6 , 7-d itt^ ¡l)-am¡na como un sólido incoloro (220 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-71) como un sólido amarillo (35 mg, 24%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.84 (2H, s), 8.51 (1 H, d, J=2.6Hz), 8.08 (1 H, dd, J=2.6,9.1Hz), 6.78 (1 H, d, J=9.1 Hz), 4.08 (2H, t, J=8.0Hz), 3.57 (4H, m), 3.44 (2H, m), 3.30 (2H, t, J=8.4Hz), 2.67 (4H, m), 2.42 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 475 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-72 5-{7-r6-(2-Pimetilam¡no-etoxi)-piridin^^ pirroloi2.3-dTpirimidin-4-il|-pirimidin-2-ilamina (D-72) A una solución en tolueno (2 mi) de N,N-dimetiletanolamina (139 µ?, 0.138 mmoles) y {5-[7-(6-cloro-p¡ridin-3-il)-2-morforin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metoxi-bencil)-amina (150 mg, 0.23 mmoles) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-48, se agregó NaH oleoso 60% (46 mg), seguido por reflujo por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, seguido por retirar por filtrado el sulfato de magnesio, y subsiguientemente el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1), para obtener un producto crudo de (5-{7-[6-{2-dimetilamino-etoxi)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-617-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-bis-(4-metoxi-bencil)-amina como un sólido amarillo (67 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-72) como un polvo amarillo (12 mg, 29%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.84 (2H, s), 8.47 (1H, d, J=2.6Hz), 8.20 (1H, dd, J=2.6,9.1 Hz), 6.86 (1 H, d, J=9.1Hz), 4.44 (2H, m), 4.1 (4H, m), 3.81 (8H, m), 3.33 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=5.7Hz), 2.39 (6H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 464 (M+H)\ EJEMPLO 1-D-73 5'-r4-(2-Amino-pirimidin-5-iO-2-morfo d1pir¡mid¡n-7-¡n-3,4,5,6-tetrahidro-2H-í1,2nbipiridinil-4-¡l)-dimetil-am (D-731 Usando {5-[7-(6-cloro-p¡nd¡n-3-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l]-p¡r¡m¡din-2-¡l}-b¡s-(4-metoxi-bencil)-am!na (200 mg, 0.31 mmoles) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-48 y 4-dimetilaminopiperidina (59 mg, 0.46 mmoles) en lugar de ?,?,?'-trimetiletilendiamina, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-48, se llevó a cabo la aminación, para obtener un producto crudo de [5'-(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi il)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-il]-dimetil-amina como un sólido amarillo (197 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-73) como un polvo amarillo (32 mg, 24%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.84 (2H, s), 8.48 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.07 (1 H, dd, J=2.7, 9.5Hz), 6.81 (1 H, d, J=9.2Hz), 4.28 (2H, m), 4.05 (2H, m), .80 (8H, s), 3.72 (2H, s), 3.30 (2H, t, J=8.4Hz), 2.84 (2H, m), 2.47 (1 H, m), .36 (6H, s), 2.00 (2H, m), 1.60 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 503 ( +H)+.

EJEMPLO 1-D-74 N-{4-f4-(2-ammo-pirimidin-5-il)-2-morf d1pirimidin-7 l1-piridin-2-nVN,N\N^trimetil-etan-1,2-diamina (D-74) Usando {5-[7-(2-cloro-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metoxi-bencil)-amina (100 mg, 0.154 mmoles) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-69 en lugar de {5-[7-(6-cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4^ pirimidin^-ilj-bis^-metoxi-bencilj-amina, y ?,?,?'-trimetiletilendiamina (30 µ?, 0.23 mmoles), de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-48, se llevó a cabo la aminación, para obtener un producto crudo de N-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirim¡din-5-il}~2-morfol¡n-4-^ il)-piridin-2-il]- N, N', N'-trimetil-etan-1 ,2-diamina como un sólido marrón oscuro (55 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-74) como un polvo amarillo (25 mg, 68%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.88 (2H, s), 8.08 (1H, d, J=5.7Hz), 7.13 (1H, d, J=1.5Hz), 6.90 (1H, dd, J=1.5, 5.7Hz), 5.24 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=8.2Hz), 3.81 (10H, m), 3.28 (2H, t, J=8.2Hz), 3.09 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7.2Hz), 2.37 (6H,s) . ESI (LC-EM modo positivo) m/z 477 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-75 4'-r4-(2-Amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-d¡hidro-pirrolor2.3- d1pírimidin-7-in-3.4,5,6-tetrahidro-2H-n.2'1bipiridinil-4-ol (D-75) Usando {5-[7-(2-cloro-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metoxi-bencil)-amina (200 mg, 0.307 mmoles) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-69 en lugar de {5-[7-(6- cloro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il]- pirimidin-2-il}-bis-(4-metoxi-bencil)-amina, y 4-[(tetrahidro-2-H-piran-2- il)oxi]piperidina (86 mg, 0.46 mmoles) en lugar de ?,?,?'-trimetiletilendiamina, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-48, se obtuvo un producto crudo de b¡s-(4-metox¡-benc¡l)-(5-{2-morfol¡n-4-il-7-[4-{tetrahidro-piran-2-iloxi)- 3,4,5l6-tetrah¡dro-2H-[1 ,2,]bip¡ridinil-4 I]-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡m 4-il}-pir¡midin-2-¡l)-amina como un amorfo amarillo (180 mg), y luego los grupos PMB y THP grupo se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-75) como un polvo amarillo pálido (35 mg, 33%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.81. (2H, s), 7.99 (1H, d, J=5.7Hz), 7.45 (1H, m), 7.09 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J=1.5, 5.7Hz), 4.68 (1 H, d, J=3.8Hz), 4.02 (4H, m), 3.71 (8H, m), 3.25 (2H, m), 3.07 (3H, m), 1.77 (2H, m), 1.37 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 476 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-76 f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3- d1pirimid¡n-7-in-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-metanona ÍD-76) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-59, usando bis-(4- metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-il]-amina (50 mg) y 1 -metil-piperazina (0.04 mi) en lugar de (2- morfolin-4-il-etil)-amina, se obtuvo un producto crudo de [4-(2-bis-(4-metox¡-benci!)-amino-piñmidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirim il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. Usando un producto crudo (48 mg) de esta [4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no-pirirnidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2(3-d]pirirnidin-7-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo [4-(2-amino-p¡rim¡d¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡din-7-¡l]-(4-met¡l-piperaz¡n-1-¡l)-metanona como un polvo incoloro (23 mg, 77%). 1H-RMN (D SO-D6) d: 8.78 (2H, s), 7.14 (2H, s), 3.83 (2H, t, J=8.2Hz), 3.74-3.62 (8H, m), 3.35 (5H, m), 3.24-3.09 (4H, m), 2.83-2.68 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 426 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-77 (3-Dimettlamino-propilV-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfoHn-4-ll-5,6-dihidro-pirroloF2.3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-77) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-59, usando bis-(4- metoxi-bencil)-I5-(2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2>3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-il]-amina (50 mg) y 3-dimetilamino-propil-amina (0.04 ml) en lugar de (2-morfolin-4-i!-etil)-amina, se obtuvo un producto crudo de (3-dimetilarnino-prop¡l)-am¡da de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolop.S-dJpirimidin-y-carboxílico. Usando un producto crudo (33 mg) de esta (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4-(2-b¡s-(4-metoxi-benc¡l)-am¡no-pirimid¡n-5-il)-2-m d]pirimidin-7-carboxílico, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo (3-dimetilamino-propil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico como un polvo incoloro (15 mg, 71 %). H-RMN (DMSO-D6) d: 8.82 (2H, s), 8.71 (1H, t, J=5.3Hz), 7.20 (2H, s), 3.95 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.72-3.67 (8H, m), 3.42-3.38 (2H, m), 3.19 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.01 (2H, t, J=6.6Hz), 2.72 (6H, s), 1.92-1.78 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 428 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-78 (piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin- 4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-78) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-59, usando bis-(4- metoxi-bencilH5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-il]-amina (50 mg) y 4-aminometil-1-tert-butoxicarbon¡l-piperid¡na (0.04 mi) en lugar de (2-morfolin-4-il-etil)-am¡na, se obtuvo un producto crudo de (1-tert-butox¡carbonil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metox¡-benc¡l)-amino-p¡rimid¡n-5-¡i)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midi carboxílico. Usando un producto crudo (29 mg) de esta (1-tert-butoxicarbonil-piperid¡n-4-¡lmetil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino-pirimidin-5-i ^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-dlpirimidin-Z-carboxílico, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo (piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico como un polvo incoloro (9.2 mg, 58%). 1H-RMN (DMSO-D6) d: 8.81 (2H, s), 8.76 (1 H, t, J=5.6Hz), 7.20 (2H, s). 3.94 (2H, t, J=7.6Hz), 3.72-3.66 (8H, m), 3.33-3.14 (6H, m), 2.90-2.74 (2H, m), 1.89-1.68 (1 H, m), 1.40-1.18 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 440 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-79 {5-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor^ d1pirimidin-7-in-piridin-2-M -(4-metil-pjperazin-1-il)-metanona (D-79) Etapa A A una solución en tolueno (300 mi) a -78°C en la cual se disolvió 2,5-dibromopiridina (4.7g), se agregó solución en hexano de n-butillitio (1 .6 M) por goteo, seguido por agitación a -78°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó hielo seco (aproximadamente 50 g), y seguido por más agitación a temperatura ambiente durante 10 horas. Se agregó agua (100 mi), y, la capa acuosa lavada con acetato de etilo (100 mlx2) se neutralizó con solución acuosa de HCI 5 bajo enfriamiento con hielo y el precipitado resultante se filtró y se secó, para obtener ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico como un polvo incoloro (2.0 g, 50%). Luego, se disolvieron ácido 5-bromo-piridin-2-carboxílico (202 mg), N-metilpiperazina (124 µ?), WSCI (230 mg), HOBt (149 mg) y trietilamina (140 µ?) en acetonitrilo (10 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (10 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó . con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguido por secado sobre sulfato de sodio. Después de retirar por filtrado el sulfato de sodio, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice amino modificada (diclorometano), para obtener (5-bromo-pirid¡n-2-il)-(4-metil- piperazin-1-il)-metanona como un aceite amarillo (70 mg, 25%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.65 (1H, d, J=2.3Hz), 7.94 (1 H, dd, J=8.2,2.3Hz), 7.58 (1H, d, J=8.2Hz), 3.82 (2H, t, J=5.0Hz), 3.62 (2H, t, J=5.0Hz), 2.52 (2H, t, J=5.0Hz), 2.41 (2H, t, J=5.0Hz), 2.33 (3H, s).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 284 (M+H)+.

Etapa B Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) y (5-bromo-p¡ridin-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (52 mg) obtenida en la Etapa precedente A en lugar de metiléster. de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, un producto crudo de [5-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il)-piridin-2-¡l]-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-metanona se obtuvo, y los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1, para obtener el compuesto deseado (D-79) como un polvo incoloro (26 mg, 35%). 1H-R N (DMSO-de) d (ppm): 9.05 (1 H, d, J=2.0Hz), 8.83 (2H, s), 8.38 (1 H, dd, J=9.0,2.0Hz), 7.65 (1H, d, J=9.0Hz), 7.13 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.71 (8H, brs), 3.59 (4H, m), 3.34 (2H, t, J=8.1Hz), 2.33 (4H, m), 2.20 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 503 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-80 3-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirro d1pirimidin-7-in-N-(3-hidroxi-propil)-bencensulfonamida (D-80) Etapa A 3-Bromo-N-(3-h¡droxi-propil)-bencensulfonam¡da (266 mg) obtenida a partir de la reacción de piridina, 3-aminopropanol y cloruro de 3-bromobencensulfonilo en acetonitrilo se dejó actuar en carbonato de di-tert-butilo (226 mg) y acetonitrilo (5 ml) en presencia de DMAP (10 mg), para obtener 3-bromo-N-Boc-N-(3-hidroxi-propil)-bencensulfonamida como un aceite incoloro (267 mg, 72%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 7.77 (4H, d, J=8.7Hz), 7.67 (4H, d, J=8.7Hz), 3.98 (2H, t, J=6.4Hz), 3.72 (2H, t, J=5.8Hz), 2.02-1.93 (2H, m), 1.37 (9H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 394,396 (M+H)+.

Etapa B Usando bis-{4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirirnidin-2-il]-amjna (81 mg) y 3-bromo-N-Boc-N-(3-hidroxi-propil)-bencensulfonamida (71 mg) obtenido en la etapa precedente A en lugar de metilester de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, para obtener un producto crudo de 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(3-hidroxi-propil)-bencensulfonamida, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-80) como un polvo incoloro (9 mg, 13%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.84 (1H, s), 8.83 (2H, s), 7.72 (1 H, d, J=9.1 Hz), 7.60 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.49 (1 H, brs), 7.41 (1H, d, J=7.7Hz), 7.12 (2H, s), 4.43 (1H, t, J=6.1 Hz), 4.13 (2H, t, J=7.9Hz), 3.78-3.65 (8H, m), 3.25 (2H, brs), 3.18-3.20 (2H, m), 2.83-2.75 (2H, m), 1.57-1.47 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 513 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-81 í3-í4-Etil-piperazin-1-il)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-¡n-2- rnorfoHn-4-il-5,6-dihidro-p8rrolof2,3-d1pir!midin-7-carboxílico (D-81) Etapa A (3-Yodo-fen¡0-amida de ácido 4-{2-[bis-f4-metoxi-bencilVamino1-pirimidin-5-¡IV2-morfolin-4-il-5,6-dihidro^ A una solución en dicloroetano (10 mi) de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirim amina (540 mg), se agregaron DMAP (12.2 mg) y 1-yodo-3-isocianato-benceno (490 mg), seguido por reflujo por 17 horas. Esto se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó diclorometano (40 mi). Después del lavado con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 mi), la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/diclorometano/acetato de eti!o=4/4/1 a 1/2/1 ), para obtener el compuesto deseado como un producto crudo (404 mg, 51 %).

Etapa B r3-(4-Etil-piperazín-1-il)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino-pir¡midin-5-i0-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro^ (D- 81] (3-Yodo-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-7-carboxilico (48 mg) obtenido en la Etapa A, 1-etil-piperazina (77.5 µ?), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (5.5 mg), S-Phos (5.0 mg) y fosfato de potasio (26.0 mg) se agitaron en DMF (5 mi) a 100°C durante 3 horas. A esto, se agregó agua, para filtrar el sólido, que se disolvió en diclorometano, seguido por secado sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del sulfató de sodio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=100/1 a 20/1), para obtener [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilj-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-carboxíl¡co como un producto crudo. A este compuesto (23.1 mg), se agregó N-Acetilcisteina (10 mg), seguido por reflujo en TFA (1 mi) por 6 horas. Se destiló el TFA, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/2M-amoníaco metanol=1/0 a 20/1), y luego el sólido resultante se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (3 mi), agua (3 mi) y acetonitrilo (3 mi), para obtener el compuesto deseado (D-81 ) como un sólido amarillo (12.5 mg, 79%). 1H-RMN (TFA-di) d: 9.11 (2H, s), 8.48 (1H, s), 7.64-7.55 (1H, m), 7.48-7.42 (1H, m), 7.26-7.19 (1 H, m), 4.48-4.34 (4H, m), 4.31-4.12 (4H, m), 4.12-3.99 (8H, m), 3.91 (2H, t, J=12.6Hz), 3..0 (2H, q. J=7.3Hz), 3.28 (2H, t, J=7.4Hz), 1.46 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 531 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-82 r4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenin-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-d1pirim¡din-7-carboxilico (D-82) Usando (4-yodo-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (100 mg) obtenido en la etapa A en Ejemplo 1-D-65 en lugar de (3-yodo-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico, de la misma manera que la Etapa B en Ejemplo 1-D-81, se obtuvo [4-(4-etil-piperazin-1-il)- fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-{4-metoxi-bencil)-am¡no]-pirim¡d¡n-5-il}-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxil¡co como un producto crudo. Luego, de la misma manera que las Etapas en Ejemplo 1-D-81 , el compuesto deseado (D-82) se obtuvo como un sólido amarillo (10.9 mg, 16%). 1H-RMN (TFA-d-?) d:9.11 (2H, s), 7.75-7.63 (4H, m), 4.47-4.27 (4H, m), 4.23-4.11 {4H, m), 4.11-3.96 (8H, m), 3.89 (2H, t, J=12.5Hz), 3.48 (2H, q, J=7.3Hz), 3.26 (2H,.t, J=7.5Hz), 1.45 (3H, t. J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 531 ( +H)+.

EJEMPLO 1-D-83 f4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin^ d]pirimidin-7-il1-fenil -(4-etil-piperazin-1-il)-metanona ÍD-83) Usando ácido 4-(4-{2-[b¡s-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (48.0 mg, 0.0728 mmoles) obtenido en la etapa A en Ejemplo 1-D-19 y N-etilpiperazina (37.0µ?, 0.291 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que la Etapa B en Ejemplo 1-D-19, se llevó a cabo la amidación, para obtener un producto crudo de {4-[4-{2-[b¡s-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-pirimidin- 5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro 1-il)-metanona como un sólido marrón (37 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-83) como un polvo amarillo (25.0 mg, 67%). H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.82 (2H, s), 7.93 (2H, d, J=8.2Hz), 7.50 (2H, d, J=8.2Hz), 7.11 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=7.4Hz), 3.95-2.61 (20H, m), 1.17 (3H, t, J=7.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 490 ( +H)+.

EJEMPLO 1-D-84 4-r4-(2-Am¡no-pirimidm-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihídro-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-¡n-N-(2-dimetilamino-etin-N-metil-benzamida (D-84) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (46.5 mg, 0.0705 mmoles) obtenido en la etapa A en Ejemplo 1-D-19 y ?,?,?'- trimetiletilendiamina (36.7 µ?, 0.282 mmoles) en lugar de 3- (aminometil)piridina, de la misma manera que Etapa B en Ejemplo 1-D-19, se llevó a cabo la amidación, para obtener un producto crudo de 4-[4-{2-[bis-(4- metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidr^ d]pirimidin-7-il]- N-(2-dimetilamino-etil)- N-met¡l-benzam¡da como un líquido amarillo (29.7 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-84) como un polvo incoloro (14.0 mg, 39%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.88 (2H, s), 7.81 (2H, d, J=8.6Hz), 7.48 (2H, d, J=8.6Hz), 5.32 (2H, brs), 4.11 (2H, t, J=8.1Hz), 3.94-3.72 (10H, m), 3.29 (2H, t, J=8.1Hz), 3.09 (3H, s), 2.68-2.06 (8H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 504 (M+H)\ EJEMPLO 1-D-85 (5-[4-(2-Amino-p¡rimidin-5-il)-2-rnorfolin-4-il-5.6-dihidro-pirroloí2.3- d1pirimidin-7-il1-piridin-2-il)-morfolin-4-il-metanona (D-85) Usando bis-(4-metox bencil)-[5-(2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) y (5-bromo-piridin-2-il)- morfoIin-4-il-metanona (45 mg) obtenida de la misma manera que la Etapa A en Ejemplo 1-D-79 en lugar de metilester de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de [5-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pir¡m¡d¡n-5-il}-2-morforin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pinmidin-7-il)-piridin-2-il]-morfolin-4-il-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-85) como un polvo incoloro (37 mg, 50%). H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.05 (1 H. d, J=2.1 Hz), 8.83 (2H, s), 8.39 (1H, dd, J=8.1 , 2.5Hz), 7.69 (1H, d, J=8.2Hz), 7.12 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=8.2Hz), 3.78-3.56 (16H, m), 3.28 (2H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 490 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-86 5-(7-f3-ÍMorfolin-4-sulfonil)-fenill-2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H- pirrolof2.3-dlpirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-86) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-¡l]-amina (44 mg) y 4-(3-bromo- bencensulfonil)-morfolina (preparado a partir de cloruro de 3- bromobencensulfonilo, morfolina y piridina en acetonitrilo, 51 mg) en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de bis-(4-metox¡-bencil)-(5-{7-[3-(Morfolin-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-67-dihidro-5 pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il}-pirimidin-2-¡l)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-86) como un polvo amarillo (59 mg, 73%). H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.96 (1H, s), 8.83 (2H, s), 7.73-7.64 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=7.1 Hz), 7.12 (2H, s), 4.16 (2H, t, J=8.0Hz), 3.76-3.65 (12H, m) 3.37 (2H, brs), 2.88-2.85 (4H, m). ESI (LC-E modo positivo) m/z 525 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-87 5-a 4-fMorfolin-4-sulfonil enin-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H- pirrolor2.3-d1pirimidin-4-il -pirimidin-2-ilamina (D-87) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (44 mg) y 4-(4-bromo- bencensulfonil)-morfolina (preparado a partir de cloruro de 4- bromobencensulfonilo, morfolina y piridina en acetonitrilo, 51 mg) en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-(5-{7-[4-(Morfolin-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l}-pirimidin-2-il)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-87) como un polvo amarillo (53 mg, 68%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.84 (2H, s), 8.14 (2H, d, J=8.6Hz), 7.74 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=8.5Hz), 3.78-3.60 (12H, m), 3.29 (2H, brs), 2.86 (4H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 525 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-88 (1-metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2,3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-88) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-59, usando bis-(4- metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-il]-amina (60 mg) y 4-amino-1-metil-piperidina (0.03 mi) en lugar de (2-morfolin-4-il-etil)-amina, se obtuvo un producto crudo de (1-metil-piperidin- 4-il)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin- 4-il-5,6-d¡hidro-p¡rroIo[2,3-d]p¡rimidin-7-carboxílico. Usando este producto crudo (70 mg), de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo (1-metil-p¡peridin-4-il)-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-djpirimidin^-carboxílico como un polvo incoloro (32 mg, 86%). H-RMN (DMSO-D6) d: 8.82 (2H, s), 8.81-8.77 (1 H, m), 7.21 (2H, s), 3.94 (8H, t, J=7.9Hz), 3.76-3.58 (8H, m), 3.33 (3H, s), 3.24-3.15 (3H, m), 2.79-2.67 (4H, m), 2.27-2.07 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 440 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-89 1-[4-(2-Amíno-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3- d1pirimidin-7-¡n-4-(4-etil-piperazin-1-íl)-butan-1.4-diona (D-89) A partir de ácido 4-[4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (70 mg) obtenido en el Ejemplo 1-D-35 y 1-etil-piperazina (0.025 mi) en lugar de morfolina, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-22, se obtuvo un producto crudo de 4-[4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin- 4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-butan-1 ,4- diona como un aceite incoloro. Usando este producto crudo (73 mg) de 4-[4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-(4-etil-piperazin-1-il)-butan-1 ,4-diona, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo 1-[4-(2-amino-pirim¡din-5-¡l)-2-morfolm-4-il-5,6-d¡hidro-p^ piperazin-1-il)-butan-1 ,4-diona como un polvo incoloro (49 mg, 100%). 1H-RMN (DMSO-de) (ppm): 8.82 (2H, s), 7.19 (2H, brs), 3.93 (2H, t, J=8.2Hz), 3.71-3.33 (12H, m), 3.18 (2H, t, J=8.2Hz), 2.72-2.49 (10H, m), 1.20 (3H, br.t). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 496 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-90 1-f4-(2-Amino-pir¡midin-5-il -2-morfol¡n-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2.3- d1pirim¡din-7-in-4-morfolin-4-il-butan-1.4-diona (D-90) A partir de ácido 4-[4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirim¡din-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (70 mg) obtenido en el Ejemplo 1-D-35 y morfolina (0.025 mi), de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-22, se obtuvo un producto crudo de 4-[4-(2-bis-(4- metox¡-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5f6-dihidro-pirroIo[2,3- d]pirimidin-7-il]-4-morfolin-4-il-butan-1 ,4-diona como un sólido incoloro. Usando este producto crudo (70 mg) de 4-[4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pir¡midin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d^ il-butan-1,4-diona, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo 1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-morfolin-4-il-butan-1 ,4-diona como un polvo incoloro (28 mg, 61%). H-R N (CDCI3) d (ppm): 9.77 (2H, br.s), 8.28 (2H, br.s), 4.14 (2H, m), 3.77-3.63 (16H, m), 3.48 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.80 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 469 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-91 4-r4-(2-Amino-pirímidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-il1-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida (D-91 ) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfo!in-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (50.0 mg, 0.0758 mmoles) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-19 y N,N-d¡metil-1,3- propanodiamina (19.0 µ?, 0.152 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)p¡ridina, de la misma manera que la Etapa B en Ejemplo 1-D-19, se obtuvo un producto crudo de 4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimid¡n-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]- N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida como un sólido amarillo (41.5 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-91 ) como un polvo incoloro (25.8 mg, 68%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.82 (2H, s), 8.43 (1 H, t, J=5.6Hz), 7.91 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.88 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.10 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=8.2Hz), 3.76-3.22 (14H, m), 2.33 (6H, s), 1.77-1.65 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 504 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-92 4-r4-(2-Amino-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-il-5<6-dihidro-p¡rrolof2.3- d1pir¡midin-7-¡n-N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzamída (D-92) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-i!-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (50.0 mg, 0.0758 mmoles) obtenido en la etapa A en Ejemplo 1-D- 9 y ?,?,?'-trimetil-1 ,3-propanodiamina (22.2 µ?, 0.152 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, se condujo la amidación de la misma manera que Etapa B en Ejemplo 1-D-19, para obtener un producto crudo de 4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-benci -aminoj-pirimidin-S-ilJ^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-d]pirimidin-7-il]- N-(3-dimetilamino-propil)-N-metil-benzamida como un liquido amarillo (37.5 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-92) como un polvo amarillo (25.5 mg, 65%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.82 (2H, s), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz), 7.43 (2H. d, J=8.4Hz), 7.10 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=8.6Hz), 3.82-3.58 (10H, m), 2.96 (3H, s), 2.32-1.54 (10H, m), 1.28-0.79 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 518 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-93 4 4-(2-Amiho-pir¡midin-5-H)-2-mo dlpirimidin-7-in-N-f3-morfol¡n-4-il-propin-benzamida (D-931 Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-iI)-benzóico (50.0 mg, 0.0758 mmoles) obtenido en la etapa A en Ejemplo 1-D-19 y N-(3-aminopropil)morfolina (22.1 µ?, 0.152 mmoles) en lugar de 3-(aminornetil) piridina, se condujo la amidación de la misma manera que Etapa B en Ejemplo 1-D-19, para obtener un producto crudo de 4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no]-pirimid¡n-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-^ N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida como un sólido amarillo (44.8 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-93) como un polvo amarillo (29.3 mg, 71%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.82 (2H, s), 8.41 (1 H, m), 7.93 (2H, d, J=9.2Hz), 7.89 (2H, d, J=9.2Hz), 7.11 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=7.7Hz), 3.79-3.49 (18H, m), 2.48-2.24 (4H, m), 1.77-1.59 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 546 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-94 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il -2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolor2.^ dlpirimidin-7-in-N-(2-mórfolin-4-¡l-etil)-benzamida ÍD-94) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-{4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benz0ico (50.0 mg, 0.0758 mmoles) obtenido en la Etapa A en Ejemplo 1-D-19 y N-(aminoetil)morfolina (19.7 mg, 0.152 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, se condujo la amidación de la misma manera que la Etapa B en Ejemplo 1-D- 9, para obtener un producto crudo de 4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no]-pirimidin-5-il}-2-m.orfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida como un sólido amarillo (33.0 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-94) como un polvo amarillo (20.7 mg, 51%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.83 (2H, s), 7.95 (2H, d, J=8.9Hz), 7.89 (2H, d, J=8.9Hz), 7.29 ( H, m), 7.11 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=7.9Hz), 3.80-3.52 (22H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 532 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-95 (5-r4-(2-Amino-pirimtdm-5-¡n-2-morfolm d1pirim¡din-7-iH-piridin-2-ilH4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-95) Usando b¡s-(4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfolin-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirroIop.S-dlpirirnidjn^-ilJ-pirimidin^-in-amina (100 mg) y (5-bromo-piridin-2-¡l)-(4-et¡l-piperazin-1-¡l)-metanona (61 mg) obtenido de la misma manera que la Etapa A en Ejemplo 1-D-79 en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, para obtener un producto crudo de [5-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pir¡midin-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il^ piridin-2-¡l]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-95) como un polvo lechoso blanco (52 mg, 54%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.04 (1 H, d, J=2.5Hz). 8.83 (2H, s), 8.37 (1 H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.64 (1 H, d, J=8.9Hz), 7.13 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=8.4Hz), 3.71 (8.0H, brs), 3.64-3.54 (4H, m), 3.37 (2H, brs), 2.46-2.42 (4H, m), 2.35 (2H, q, J=7.0Hz), 1.01 (3H, t, J=7.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 517 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-96 5 7-r3-(4-Etil-piperazin-1-sulfon¡n^ pirrolof2.3-d1pirimidin-4-ilVpirimidin-2-ilamina (D-96) Usando bis-(4-metox¡-benc¡l)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo^.S^pirimidin^-ilJ-pirimidin^-i -amina (100 mg) y 1-(3-bromo-bencensulfonil)-4-et¡l-p¡perazina (preparado a partir de cloruro de 3-bromo-bencensulfonilo y N-et¡lp¡peraz¡na en acetonitrilo, 68 mg) en lugar de metilester de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de (5-{7-[3-(4-etil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-4-il}-pirimidin-2-il)-bis-(4-metoxi-bencil)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-96) como un polvo color marfil (45 mg, 43%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.94 (1H, s), 8.83 (2H, s), 7.70-7.63 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=6.9Hz), 7.12 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=7.5Hz), 3.75-3.70 (8H, m), 3.30 (2H, brs), 2.88 (4H, brs), 2.41 (4H, brs), 2.28 (2H, q, J=7.0Hz), 0.91 (3H, t, J=7.0Hz).

ESI (LC-E modo positivo) m/z 552 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-97 5-f7 4-(4-Etil-p¡perazm-1-sulfonil)-fenil1-2-m pirroloí2,3-d1pirimidin-4-ilVpirirnidin-2-i1amina (D-97) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-am¡na (100 mg) y 1-(4-bromo-bencensulfonil)-4-etil-piperazina (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-bencensulfonilo y N-etilpiperazina en acetonitrilo, 68 mg) en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el . Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de (5-{7-[4-(4-etil-piperaz¡n-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidm 4-il}-pirimidin-2-il)-bis-(4-metoxi-bencil)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-96) como un polvo color marfil (70 mg, 69%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.83 <2H, s), 8.12 (2H, d, J=9.1Hz), .73 (2H, d, J=9.1Hz), 7.13 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=8.1Hz), 3.77-3.66 (8H, m), .38 (2H, brs), 2.86 (4H, brs), 2.41 (4H, brs), 2.29 (2H, dd, J=14.8, 7.1 Hz), .92 <3H, t, J=7.1Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 552 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-98 4 4-(2-Am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dih¡dro-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-¡n-N-(3-hidroxí-prop¡l)-bencensulfonamida (D-98) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfoIin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolop.S-djpirimidÍn^-ilJ-pirimidin^-ill-amina (120 mg) y 4-bromo-N-Boc-N-(3-hidroxi-propil)-bencensulfonamida (105 mg) obtenido de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-80 en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico en Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(3-hidroxi-propil)-bencensulfonamida se obtuvo, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-98) como un polvo amarillo (19 mg, 17%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.83 (2H, s), 8.06 (2H, d, J=8.9Hz), 7.78 (2H, d, J=8.9Hz), 7.37 (1 H, t, J=4.9Hz), 7.13 (2H, s), 4.42 (1H, t, J=5.1 Hz), 4.14 (2H, t, J=8.0Hz), 3.74-3.70 (10H, brm), 3.30 (2H, brs), 2.77 (2H, dd, J=13.4, 6.7Hz), 1.58-1.48 (2H, m). . ESI (LC-EM modo positivo) m/z 513 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-99 3 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirro^ d1pirimidin-7-in-N-(2-hidroxi-etin-bencensulfonamida (D-99) Usando 3-bromo-N-Boc-N-(2-hidroxi-etil)-bencensulfonamida (1 13 mg) en lugar de 4-bromo-N-Boc-N-(3-hidroxi-propil)-bencensulfonam¡da en Ejemplo 1-D-98, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-98, un producto crudo de 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-benc'il)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-hidroxi-et¡l)- bencensulfonamida se obtuvo, y luego los grupos P B se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-99) como un polvo amarillo (14 mg, 13%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.05 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 8.83 (2H, s), 7.73 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.60 (1H, t, J=7.9Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.12 (2H, s), 4.71 (1H, t, J=5.5Hz), 4.13 (2H, t, J=8.3Hz), 3.79-3.65 (8H, m), 3.38 (2H, t, J=5.8Hz), 3.30 (2H, brs), 2.52-2.49 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 499 ( +H)+.

EJEMPLOS 1-D-100 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-n)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3- d1pirimldin-7-il1-N-(2-hidroxi-etiO-bencensulfonamida (D-100) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-98, un producto crudo de 4-(4-{2-íb¡s-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5I6- dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l)-N-(2-hidroxi-et¡l)-bencensulfonamida se obtuvo, lo cual se trató nuevamente de la misma manera que en el Ejemplo 1- D-98, para obtener el compuesto deseado (D-100) como un polvo amarillo (8 mg, 7%). usando 4-bromo-N-Boc-N-(2-hidroxi-etÍI)-bencensulfonamida (106 mg) en lugar de 4-bromo-N-Boc-N-(3-h¡droxi-propil)-bencensulfonamida en Ejemplo 1-D-98, se llevó a cabo la misma operación que en el Ejemplo 1-D-98, para obtener un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-(2-h etil)-bencensulfonamida, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-100) como un polvo amarillo (8 mg, 7%). 1H-RMN (CD3OD) d (ppm): 8.48 (2H, s), 7.61 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.48 (2H, d, J=9.1Hz), 3.80 (2H, t, J=8.0Hz), 3.56 (2H, brs), 3.50-3.45 (8H, m), 3.24 (2H, t, J=5.3Hz), 2.65 (2H, t, J=5.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 499 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-101 f3-(4-Etil-piperazin-1-carbonih-fen¡n-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-carboxílico (D- 101 ) Etapa A (4-Etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fen¡IVmetanona A una solución en DMF (10 mi) de ácido 3-nitro-benzóico (334 mg) y N-etildiisopropilamina (1 mi), se agregaron HOBt (270 mg) y WSCI (575 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esto, se agregó 1-etil-piperazina (305 µ?), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 22 horas. Se agregó salmuera (30 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (30 mlx2), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=100/1 a 20/1 ), para obtener el compuesto deseado (365.3 mg, 69%).

Etapa B (3-Am¡no-feniO-(4-etil-piperazin-1-iO-metanona A una solución en metanol (5 mi) de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona (365.3 mg) obtenida en la Etapa A, se agregó negro de paladio, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas bajo una atmósfera de gas hidrógeno. Esto se filtró a través de Celite, y subsiguientemente el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener el compuesto deseado como un producto crudo (241.8 mg, 51%).

Etapa C [3-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-fenil1-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡^ (D-101 ) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo^.S-dlpirimidin^-i -pirimidin^-ilJ-amina (108 mg) y (3-amino-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (93.3 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo [3-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-iI-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico como un producto crudo. Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-101 ) como un sólido incoloro (51.4 mg, 46%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 11.12 (1 H, s), 8.92 (2H, s), 7.81 (1 H, s), 7.49-7.44 (2H, m), 7.20-7.15 (1H, m), 4.06 (2H, t, J=7.9Hz), 3.83-3.71 (8H, m), 3.62-2.98 (10H, brm), 2.49-2.48 (2H, brm), 1.23 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 559 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-102 r3-(Morfolin-4-carbon¡i)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-¡n-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-102) Etapa A Morfolin-4-il-(3-nitro-fenil)-metanona Usando ácido 3-nitro-benzóico (334 mg) y morfolina (209 µ?) en lugar de 1 -etil-piperazina, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado (340 mg, 72%).

Etapa B (3-Amino-feníO-morfolin-4-il-rnetanona Usando morfolin-4-il-(3-nitro-fenil)-metanona (340 mg) obtenida en la Etapa A en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo (206.5 mg, 69%).

Etapa C [3-( orfolin-4-carbonilMenill-amida de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro (D- Usando b¡s-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirro!o^^-dJpirimidin^-i -pirimidin^-ill-amina (108 mg) y (3-amino-fenil)-morfolin-4-il-metanona (82.5 mg) obtenida en la Etapa B en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo [3-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirroIo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un producto crudo. Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-102) como un sólido incoloro (48.8 mg, 46%). 1H-RMN (TFA-di) d: 9.16 (2H, s), 7.93 (1H, s), 7.61-7.53 (1 H, m), 7.47-7.36 (2H, m), 4.47 (2H, t, J=7.9Hz), 4.17-4.02 (12H, m), 4.02-3.95 (2H, brm), 3.81-3.74 (2H, brm), 3.32 (2H, t, J=7.9Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 532 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-103 r4- 4-etil-piperazin-1-carbon¡l)-feniH-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin- 5-in-2-morfolin-4-H-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-carboxnico (D- 103) Etapa A (4-Etil-piperazin-1-il)-(4-nitro-fenil)-metanona Usando ácido 4-nitro-benzóico (334 mg) en lugar de ácido 3-nitro-benzóico, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo (256.4 mg, 49%).

Etapa B (4-Amino-fenilH4-etil-piperazin-1-iiy-metanona Usando (4-etil-piperazin-1-il)-(4-nitro-fenil)-metanona (256.4 mg) obtenida en la Etapa A en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)- metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo (240.9 mg, cuantitativo).

Etapa C r4-(4-Etil-piperazin-1-carbonin-fenin-amida de ácido 4-(2-amino- D¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5.6-dih¡dro-pirrolof2,3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-103) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) y (4-amino-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (93.3 mg) obtenida en la Etapa B en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo [4-(4-etil-pipera2in-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxíl¡co como un producto crudo. Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-103) como un sólido incoloro (13.9 mg, 12%).

H-RMN (DMSO-de) d: 11.16 (1H, s). 8.98 (2H, s), 7.64 (2H, d, J=8.6Hz). 7.51 (2H, d, J=8.6Hz), 4.08 (2H, t, J=8.0Hz), 3.84-3.72 (8H, brm), 3.57-3.46 (4H, brm), 3.33-3.01 (6H, m), 2.62-2.57 (2H, brm), 1.24 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 559 (M+H)\ EJEMPLO 1-D-104 r4-(Morfolin-4-carboniO-fenll1-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-iQ-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3-d]pir¡midin-7-carboxíl¡co (D-104) Etapa A Morfolin-4-il-(4-nitro-fenil)-metanona Usando ácido 4-nitro-benzóico (334 mg) en lugar de ácido 3-nitro-benzóico, y morfolina (209 µ?) en lugar de 1-etil-piperazina, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo él compuesto deseado (363.5 mg, 77%).

Etapa B (4-Amino-fenil)-morfolin-4-il-metanona Usando (4-am¡no-fenil)-morfol¡n-4-¡l-metanona (363.5 mg) obtenido en la Etapa A en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo (241.8 mg, 77%).

Etapa C [4-(Morfo in-4-carbonil)-fenil1-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-carboxilico (D-104) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-am¡na (108 mg) y (4-amino-fenil)-morfolin-4-il-metanona (82.5 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de 4-(4-etil- piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo [4-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4- {2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-iI-5,6-d pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-carboxíl¡co como un producto crudo. Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-104) como un sólido amarillo (26.4 mg, 25%). 1H-RMN (TFA-di) 6: 9.12 (2H, s), 7.65-7.53 (4H, m), 4.43 (2H, t, J=7.2Hz), 4.14-3.99 (12H, m), 3.98-3.88 (2H, m), 3.81-3.69 (2H, m), 3.27 (2H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 532 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-105 (3-morfol¡n-4-il-feni0-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-¡l)-2- morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolof2.3-d1pirímidin-7-carbox>lico (D-105) Etapa A 4-(3-N¡tro-fenilVmorfolina A una solución en tolueno (10 mi) de 1-bromo-3-nitro-benceno (303 mg), acetato de paladio (9.0 mg), BINAP (37 mg) y carbonato de cesio (978 mg), se agregó morfolina (209 µ?), se desgasificó bajo radiación ultrasónica. Esto se agitó a 100°C durante 6 horas,, seguido por la adición de agua (20 mi), que se extrajo con acetato de etilo (20 m!x2), y la capa orgánica se secó sobré sulfato de sodio. Después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=100/1 a 20/1), para obtener el compuesto deseado (236.7 mg, 57%).

Etapa B 3-Morfolin-4-il-fenilamina Usando 4-(3-nitro-fenil)-morfolina (236.7 mg) obtenida en la Etapa A en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado (61.4 mg, 30%).

Etapa C (3- orfolin-4-il-feniD-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-i0-2-morfoiin-4-il-5.6-dihidro-pirroloí2.3-d]p¡rimidin-7-carboxilico (D-105) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pir¡midin-2-il]-amina (108 mg) y 3-morfolin-4-il-fenilamina (61.4 mg) obtenida en la Etapa B en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo (3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi- bencil)-amino]-pirimidin-5-¡l}-2-morfo!¡n-4-^ carboxilico como un producto crudo. Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-105) como un sólido incoloro (37.4 mg, 37%).

H-RMN (CDCI3) d: 11.13 (1 H, s), 9.19 (2H, s), 8.37-8.29 (2H, m), 7.37-7.31 (1H, m), 7.17-7.09 (1 H, m), 4.29 <2H, t, J=8.1 Hz), 4.20-4.13 {4H, brm), 3.93-3.89 (8H, brm), 3.78-3.71 (4H, m), 3.31 (2H, t, J=8. Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 504 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-106 f3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenill-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-106) Etapa A (2-Morfolin-4-il-et¡IM3-nitro-fen¡0-amina Usando 1-bromo-3-nitro-benceno (303 mg) y 2-morfolin-4-il-etilamina (315 µ?) en lugar de morfolina, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-105, se obtuvo el compuesto deseado (374.6 mg, 74%).

Etapa B [3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil1-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-ilV2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d1pir¡midin-7-carboxíli (D-106) A una solución en DMF (5 mi) de (2-morfolin-4-il-etil)-{3-nitro-fenil)-amina (374.6 mg) obtenido en la Etapa A, se agregaron dicarbonato de di-tert-butilo (650 mg) y DMAP (18.2 mg), seguido por agitación a 50°C durante 20 horas. Se agregó agua (20 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (20 mlx2), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del sulfato de sodio por filtración, y el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener tert-butiléster de ácido (2-morfolin-4-il-et¡l)-(3-nitro-fenil)-carbámico como un producto crudo. Usando este producto crudo en lugar de (4-etiI-piperazin-1-ii)-(3- nitro-fenil)-metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1 -D- 101 , se obtuvo tert-butiléster de ácido (3-amino-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)- carbámico como un producto crudo. Usando este producto crudo en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1 -il)- 2,6-difluoro-fenilamina, y usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7- dihidro-SH-pirrolo^.S-djpinmidin^-i -pirimidin^-ill-amina (108 mg), de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo [3-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimidin-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico se obtuvo como un producto crudo. Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-106) como un sólido amarillo {17 mg, 16%) H-RMN (TFA-di) 6: 9.31 (2H, s), 8.59 (1 H, s), 7.79-7.70 (1H, m), 7.62-7.54 (1H, m), 7.42-7.36 (1 H, m), 4.60 (2H, t, J=7.7Hz), 4.52-4.40 (4H, m), 4.33-4.20 (8H, m), 4.19-3.97 (6H, m), 3.60 (2H, t, J=12.0Hz), 3.48 <2H, t, J=7.7Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 547 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-107 (4- orfolin-4-il-feníl)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin- 4-il-5.6-dihidro-pirrolor2,3-dlpirimidin-7-carboxí>ico (D-1071 Etapa A 4-(4-Nitro-fenil)-morfolina Usando 1-yodo-4-nitro-benceno (498 mg) en lugar de 1-Bromo-3-nitro-benceno, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-105, se obtuvo el compuesto deseado (109.1 mg, 26%).

Etapa B 4-Morfolin-4-il-fen¡lamina Usando 4-morfolin-4-iI-fenilamina (109.1 mg) obtenida en la Etapa A en lugar de (4-etil-piperazin-1-ilH3-nitro-fenil)-metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado (45.4 mg, 49%).

Etapa C (4-Morfolin-4-il-feniO-amida de ácido 4-(2-amino-Dirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5.6-dihidro-p¡rrolof2.3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-107^ Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l)-pir¡m¡d¡n-2-il]-am¡na (108 mg) y 4-morfol¡n-4-il-fenilamina (45.4 mg) obtenida en la Etapa B en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimi carboxílico como un producto crudo. Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-107) como un sólido amarillo (20 mg, 20%). 1H-RMN (CDCl3) d: 9.20 (2H, s), 7.68 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.57 (2H, d, J=9.1 Hz), 4.30 (2H, t, J=8.4Hz), 4.20-4.12 (4H, brm), 3.97-3.88 (8H, brm), 3.74-3.66 (4H, brm), 3.30 (2H, t, J=8.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 504 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-108 r4-(2- orfol¡n-4-il-etilamino)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5- il)-2-morfolin-^il-5,6-dihidro-pirroloí2,3-dlpirimidin-7-carboxili (D-108) Etapa A (2-Morfolin-4-il-etilH4-nitro-fenil)-amina Usando 1-yodo-4-n¡tro-benceno (498 mg) en lugar de 1-bromo-3-nitro-benceno, y 2-morfolin-4-¡l-et¡lamina (315µ?) en lugar de morfolina, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-105, se obtuvo el compuesto deseado (301.1 mg, 60%).

Etapa B [4-(2-Morfolin-4-il-etilamino)-fen¡n-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-carboxilico (D- A una solución en DMF (5 mi) de (2-morfolin-4-il-etil)-(4-nitro-fenil)-amina (301.1 mg) obtenida en la Etapa A, se agregaron dicarbonato de di-tert-butilo (544 mg) y DMAP (18.2 mg), seguido por agitación a 50°C durante 20 horas. Se agregó agua (20 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (20 mlx2), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el sulfato de sodio por filtración, y el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener tert-butiléster de ácido (2-morfolin-4-il-etil)-(4-n¡tro-fenil)-carbámico como un producto crudo. Usando este producto crudo en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo tert-butiléster de ácido (4-amino-fenil)-(2-morfolin-4-il-etil)-carbámico como un producto crudo. Usando este producto crudo en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, y usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg), de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo [4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-arnino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-carboxíli como un producto crudo. Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-108) como un sólido amarillo (9.3 mg, 9%) 1H-RMN (TFA-d-i) d: 8.94 (2H, s), 7.50 (2H, d, J=8.6Hz), 7.41 (2H, d, J=8.6Hz), 4.25 (2H, t, J=7.7Hz), 4.15-3.95 (4H, m), 3.94-3.79 (8H, m), 3.76-3.55 (6H, m), 3.22 (2H, t, J=10.8Hz), 3.09 (2H, t, J=7.7Hz). ES! (LC-EM modo positivo) m/z 547 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-109 1-(4 5-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morf d1pirimidin-7-¡n-piridin-2-il>-píperazin-1-il)-etanona (D-109) Usando {5-[7-(6-cloro-p¡r¡d¡n-3-il)-2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-¡l]-pirim¡din-2-il}-bis-(4-metox¡-benc¡l)-amina (200 mg, 0.307 mmoles) obtenida en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-48 y N-acetilpiperazina (59 mg, 0.461 mmoles) en lugar de ?,?,?'-trimetiletilendiamina, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-48, se llevó a cabo la aminación, para obtener un producto crudo de 1-{4-[5-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-etanona como un sólido amarillo (120 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-109) como un polvo amarillo (46 mg, 57%). 1H-R N (CDCI3) d (ppm): 8.80 (2H, s), 8.54 (1H, d, J=2.9Hz), 8.10 (1H, dd, J=2.7,9.3Hz), 7.05 (2H, s), 6.94 (1H, d, J=9.2Hz), 4.05 (2H, t, J=8.3Hz), 3.68 (8H, s), 3.49 (8H. m), 3.27 (2H, m), 2.05 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 503 (M+H)+.

EJEMPLO 1-P-110 5 2-Morfolin-4-il-7-(6-morfolin-4-M d1pirimidin-4-in-pirimidin-2-ilamina (D-110) Usando {5-[7-(6-cloro-p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-morfoIin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-pir¡midin-2-il}-bis-(4-metoxi-bencil)-amina (200 mg, 0.307 mmoles) obtenida en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-48 y morfolina (40.2 mg, 0.462 mmoles) en lugar de ?,?,?'-trimetiletilendiamina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-48, se llevó a cabo la aminación, para obtener un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-{5-[2-morfolin-4-il-7-(6-morfolin-4-i!-piridin-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]- 2-il}-amina como un sólido amarillo (160 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-110) como un polvo amarillo (56 mg, 53%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.88 (2H, s), 8.52 (1 H, d, J=2.6Hz), 8.09 (1H, dd, J=2.8,9.2Hz), 6.72 (1H, d, J=9.3Hz), 5.22 (2H, s), 4.07 (2H, t, J=8.2Hz), 3.83 (12H, s), 3.48 (4H, m), 3.29 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 462 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-111 (4-í4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-m dlpirimidin-7-in-fenií)-r4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-in-m (D-1 1) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2)3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (70.0 mg, 0.106 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-19 y 1-piperazinetanol (26.0 µ?, 0.212 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, se llevó a cabo la amidación, para obtener un producto crudo de {4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirim¡din-5-¡l}-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro^^ hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona como un sólido amarillo (68.1 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-111 ) como un polvo amarillo (24.7 mg, 44%). H-RMN (CDCl3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.84 (2H, d, J=8.9Hz), 7.47 (2H, d, J=8.9Hz), 5.25 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=8.3Hz), 3.88-3.77 (12H, m), 3.66 (2H, t, J=5.3Hz), 3.31 (2H, t, J=8.3Hz), 2.59 (2H, t, J=5.3Hz), 2.60-2.50 (4H, brm), 1.63 (1 H, brs). ESI (LC-E modo positivo) m/z 532 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-112 4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-iO-2-morfolin^ d1pirimidin-7-ill-fen¡l)-piperazin-1-il-metanona (D-112) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfoIin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[213-d]pirimidin-7-il)-benzóico (70.4 mg, 0.107 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-19 y 1-Boc-piperazina (31.7 mg, 0.170 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, se llevó a cabo la amidación, para obtener un producto crudo de tert-butiléster de ácido 4-{4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoil}-piperazin-1-carboxílico como un sólido amarillo (74.2 mg), y luego los grupos PMB y BOC grupo se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-112) como un polvo incoloro (41.4 mg, 80%). 1H-RMN (CDC!3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), .47 (2H, d, J=8.4Hz), 5.22 (2H, s), 4.12 (1H, t, J=8.2Hz), 3.89-3.52 (12H, m), .31 <2H, t, J=8.2Hz), 2.94-2.87 (4H, brm), 1.58 (1H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 488 (M+H)+.

EJEMPLO 1-P-113 (4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-iQ-2-morfo d1pirimidin-7-in-fenil)- 4-isopropil-piperazin-1-in-metanona (D- 13) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5)6-dihidro-pirrolo[213-d]pirimidin-7-il)-benzóico obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-19 y 1-isopropilpiperazina (30.4 µ?, 0.212 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, se llevó a cabo la amidación, para obtener un producto crudo de {4-[4-{2-[bis-{4-metoxi-bencil)-amino]-pirimid¡n-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona como un sólido amarillo (64.4 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-113) como un polvo incoloro (38.7 mg, 69%).

H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.83 (2H, d, J=8.7Hz), .48 (2H, d, J=8.7Hz), 5.25 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.89-3.65 (12H, m), .31 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.91-2.49 (5H, m), 1.09 (6H, d, J=6.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 530 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-114 -r7-(1-Benciloxim8til-1H-benzimidazol-5-i0-2-morfolin-4-iI-6J-dihidro-5H- pirrolof2,3-d]pir¡midin-4-il1-pirimidin-2-ilamina (D-114) EJEMPLO 1-D-115 5-r7-f1H-benzimidazo 5-in-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3- d1pir¡midin-4-il1-pirimidin-2-ilarriina (D-115) A partir de bis-(4-metoxi-bencil)-t5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (142 mg) y 1-benciloximetil-5-bromo-1 H-benzimidazol (preparado a partir de 5-bromobenzimidazol, hidruro de sodio oleoso 60% y cloruro de benciloximetilo, 100 mg) en lugar de (3-bromo-4-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-25, se obtuvo un producto crudo de {5-[7-(1-benciloximetil- H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-{4-metoxi-bencil)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , seguido por purificación por amino cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/2M-amoníaco metanol=100/1 a 20/1 ), para obtener el compuesto deseado (D-114) como un polvo color marfil (5 mg, 4%) y el compuesto deseado (D-115) como un polvo color marfil (22 g, 17%).

D-114: H-R N (CDC ) d (ppm): 8.91 (2H, s), 8.44 (1H, d, J=2.0Hz), 7.89 (1H, s), 7.81 (1H, d, J=8.7Hz), 7.53 (1 H, dd, J=8.7, 2.0Hz), 7.40-7.26 (5H, m), 5.57 (2H, s), 5.23 (2.0H, s), 4.44 (2H, s), 4.21 (2H, t, J=8.2Hz), 3.82-3.72 (8H, m), 3.33 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 536 (M+H)+. D-115: H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12.40 (1 H, s), 8.82 (2H, s), 8.17 (1 H, brs), 8.12 (1 H, brs), 7.95 (1 H, brs), 7.62-7.59 (1 H, m), 7.07 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=8.0Hz), 3.70 (8H, brs), 3.30 (2H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 416 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-116 N-f5-r4-(2-Amino-pirímidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.^ dlpirimidin-y-in-Piridin^-ilVN.N'.N'-trimetil-propan-I.S-diarnina (D-116) Usando {5-[7-(6-cloro-p¡ridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-{4-metoxi-bencil)-amina (200 mg, 0.307 mmoles) obtenido en la Etapa A en la Ejemplo 1-D-48 y ?,?,?'-trimetil-1 ,3-propanodiamina (67 µ?, 0.46 mmoles) en lugar de ?,?,?'-trimetiletilendiamina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-48, se llevó a cabo la aminación, para obtener un producto crudo de N-[5-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-516-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il)-piridin-2-il]- N.N'.N'-trimetil-propan-I .S-diamina como un sólido amarillo pálido (162 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-116) como un polvo incoloro (67 mg, 57%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.87 (2H, s), 8.35 (1 H, d, J=2.6Hz), 8.04 (1H, dd, J=2.6, 9.1Hz), 6.59 (1H, d, J=9.1Hz), 5.25 (2H, s), 4.04 (2H, t, J=8.0Hz), 3.79 (10H, s), 3.57 (2H, t, J=7.2Hz), 3.26 (2H, t, J=8.3Hz), 3.05 (3H, s), 2.38 (2H, t, J=6.8Hz), 2.28 (s, 6H). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 491 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-117 f5-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-mo d]pirimidin-7-in-piridin-2-il) 4-(2-hidroxi-etin-piperazin-1- (D 117) Usando b¡s-(4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l)-p¡rim¡d¡n-2-il]-amina (100 mg) y (5-bromo-pirid¡n-2- il)-[4-(2-hidrox¡-etil)-piperaz¡n-1-il]-metanona (70 mg) obtenido de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-79 en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico en el Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, un producto crudo de [5-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-ilr5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il^ [4-(2-hidroxi-etil)-p¡perazin-1-il]-metanona se obtuvo, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-117) como un polvo amarillo (23 mg, 23%). H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.05 (1H, d, J=2.3Hz), 8.83 (2H, s), 8.37 (1 H, dd, J=8.6, 2.3Hz), 7.65 (1 H, d, J=8.6Hz), 7.13 (2H, s), 4.44 (1 H, t, J=5.1 Hz), 4.16 (2H, t, J=7.9Hz), 3.74-3.70 (8H, brm), 3.65-3.62 (2H, m), 3.29 {2H, brs), 2.42 (2H, t, J=6.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 533 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-118 2-(4-(3-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dih dlpirim8din-7-in-bencensulfonil>-piperazin-1-in-etanol (D-118) Usando 3-bromo-bencensulfonil-4-(2-hidroxietil)piperazina en lugar de 4-bromo-N-Boc-N-(3-hidrox'i-propil)-bencensulfonamida en el Ejemplo 1-D-98, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-98, se obtuvo un producto crudo de 2-{4-[3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5,6-dihidro-pirrolo[2 -d]pirimidin-7-il)-bencensulfonil]-piperazin-1-il}-etanol, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-118) como un polvo amarillo (14 mg, 13%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.94 (1H, s), 8.83 (2H, s), 7.73-7.67 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=6.8Hz), 7.12 (2H, s), 4.35 (1 H, t, J=5.4 Hz), 4.15 (2H, t, J=7.7Hz), 3.76-3.69 (8H, m), 3.41-3.39 (4H, m), 3.29 (2H, brs), 2.88 (4H, brs), 2.34 (2H, t, J=6.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 568 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-119 2-(4-(4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro- d1pirimidin-7-in-bencensulfonil>-piperazin-1-HVetanol (D-119) Usando 4-bromo-bencensulfonil-4-(2-hidroxietil)piperazina en lugar de 4-bromo-N-Boc-N-(3-hidroxi-propil)-bencensulfonamida en el Ejemplo 1-D-98, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-98, se obtuvo un producto crudo de 2-{4-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4- il-5,6-dihidro-pin-olo[2,3-d]pirimidin-7-il)-bencensulfonil]-piperazin-1-il}-etanol^ y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-119) como un polvo amarillo (28 mg, 27%). 1H-RMN (D SO-d6) d (ppm): 8.83 (2H, s), 8.12 (2H, d, J=8.7Hz), 7.73 (2H, d, J=8.7Hz), 7.13 (1 H, s), 4.36 (1H, t, J=5.4Hz), 4.15 (2H, t, J=8.0Hz), 3.73-3.71 (8H, m), 3.41 (4H, q, J=5.3Hz), 3.28 (2H, brs), 2.86 (4H, brs), 2.35 (2H, t, J=5.9Hz) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 568 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-120 {2-f4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfoHn-4-il-5,6-dihidro-^ d1pirímidin-7-in-tiazol-4-¡l>-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-120) Etapa A A partir de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-{2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) y etiléster de ácido 2- bromo-tiazol-4-carboxíiico (96 mg), de la misma manera que en el Ejemplo 1- D-08, se obtuvo un producto crudo de etiléster de ácido 2-(4-{2-[bis-(4-metoxi- bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfo il)-tiazol-4-carboxílico, y luego se dejó actuar solución acuosa de NaOH 5M en THF, para obtener ácido 2-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-¡I-5,6-d¡hidro-pirolo[2^ como un polvo color marfil (154 mg, 63%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.03 (2H, s), 7.77 (1 H, s), 7.21 (2H, d, J=8.2Hz), 6.89 (2H, d, J=8.2Hz), 4.34 (2H, t, J=8.2Hz), 3.83-3.81 (8H, m), 3.42 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 667 (M+H)+.

Etapa B Acido 2-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l)-tiazoi-4-carboxílico (77 mg), N-etilpiperazina (36 µ|), WSCI (68 mg), HOBt (48 mg) y trietilamina (48 µ?) se dejó actuar en DMF(3 mi), para obtener un producto crudo de [2-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-tiazol-4-il]-(4-etil-piperazin-1-¡l)-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-120) comó un polvo color marfil (38 mg, 63%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.86 (2H, s), 7.62 (1 H, s), 7.19 (2H, s), 4.30 (2H, t, J=7.8Hz), 3.82-3.71 (8H, m), 3.61 (4H. brs), 3.38 (2H, brs), 2.41 (4H, brs),2.35 (2H, q, J=14.5Hz), 1.01 (3H, t, J=7.1Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 523 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-121 (2-r4-(2-Amino-pirimidin-5-iQ-2-morf d^piGimidin-7-i^^ iazol-4 ?>-f4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-¡l^-metanona (D- 121) Usando ?-2-hidroxietilpiperazina en lugar de N-etüp¡perazina en la Etapa B en el Ejemplo 1-D-120, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-120, se obtuvo un producto crudo de [2-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin^ il)-tiazol-4-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección , para obtener el compuesto deseado (D-121 ) como un polvo color marfil (20 mg, 29%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.86 (2H, s), 7.62 (1 H, s), 7.19 (2H, s), 4.45 (1 H, t, J=5.8Hz), 4.30 (2H, t, J=7.6Hz), 3.86-3.68 (8H, m), 3.61 (4H, brs), 3.51 (2H, dd, J=11.9, 5.8Hz), 3.39 (2H, t, J=7.6Hz), 2.48 (4H, brs), 2.43 <2H, m). ESI (LC-E modo positivo) m/z 539 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-122 f4-r4-(2-Hidroxi-etil -pipera2in-1-carbon¡n-fenil)-amida de ácido 4-(2- amino-pirimidin-5-iQ-2-morfolin-4-il-5.6-dfo carboxílico (?-122? Etapa A f4-(2-Hidroxi-etin-piperazin-1-iH-(4-nitro-fenin-metanona OH Usando ácido 4-nitro-benzóico (320 mg) en lugar de ácido 3-nitro-benzóico, y 2-piperaz¡n-1-il-etanol (282 µ?) en lugar de 1-etiI-piperazina, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo.

Etapa B (4-amino-fenil)-f4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ill-metanona OH Usando [4-(2-hidrox'i-etil)-piperazin-1-¡l]-(4-n¡tro-fen¡l)-metanona obtenido en la Etapa A en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo (275 mg, 59%).

Etapa C {4-[4-(2-Hidroxi-etilVpiperazin-1-carbon¡n-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-¡n-2-morfolin-4-¡l-5.6-dihidro-p¡rrolof2.3-dlp¡r¡midin-7-carboxilico (D-122) Usando bis-(4-metpxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l)-p¡r¡midin-2-il]-amina (108 mg) y (4-amino-fenil)-[4-(2-h¡drox¡-etil)-p¡perazin-1-¡l]-metanona (99,7 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de 4-(4-et¡l-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fen¡lamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo {4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1- carbonil]-fenil}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un producto crudo. Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-122) sólido amarillo (8.8 mg, 8%). H-R N (TFA-d-i) d: 9.21 (2H, s), 7.68 (2H, d, J=8.1Hz), 7.62 (2H, d, J=8.1HZ), 4.53 (2H, t, J=6.6Hz), 4.36-3.83 (16H, brm), 3.69-3.59 (2H, brm), 3.52-3.30 (4H, brm). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 575 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-123 3 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfoHn-4-¡l-5,6-d¡hidro-pirroIof2,3- d1p¡rimidin-7-in-N-(2-morfolin-4-il-et¡D>benzamida (D-123) Usando ácido 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (69.6 mg, 0.105 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-53 en lugar de ácido 4-(4- {2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-¡l)-benzóico, y N-(2-aminoetil)morfolina (27.5 mg, 0.211 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, se llevó a cabo la amidación, para obtener un producto crudo de 3-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfoIin-4-¡l-5,6-dihidro-piiTolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il]-N-(2-morf^ benzamida como un sólido amarillo (81.0 mg), y luego los grupos P B se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-123) como un polvo amarillo (34.2 mg, 60%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.90 (2H, s), 8.18 (1 H, s), 7.37-7.18 (4H, m). 5.22 (2H, s), 4.21-4.10 (2H, m), 3.92-3.54 (14H, m), 3.36-3.27 (2H, m), 2.67-2.49 (6H,m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 532 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-124 3 4-(2-Amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof^ d1pirimidin-7-in-N-(3-morfoHn-4-il-propil)-benzamida (D-124) Usando ácido 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (69.6 mg, 0.105 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-53 en lugar de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-ÍI}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico, y N-(3-aminopropil)morfolina (31.0 µ?, 0.212 mmoles) en lugar de 3-(am¡nometil)p¡rid¡na, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, se llevó a cabo la amidación, para obtener un producto crudo de 3-[4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-pirim¡din-5-il}-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡ benzamida como un sólido amarillo (66.5 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-124) como un polvo incoloro (23.0 mg, 40%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.90 (2H, s), 8.26 (1 H, brs). 8.11 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.94 (1 H, m), 7.45 (1H, dd, J=7.9, 6.4Hz), 7.40 (1 H, d, J=6.4Hz), 5.23 (2H, s), 4.17 (2H, t, J=8.2Hz), 3.90-3.77 (8H, m), 3.72-3.64 (4H, m), 3.63-3.54 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=8.2Hz), 2.61-2.45 (6H, m), 1.87-1.73 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 546 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-125 {3 4-(2-Am¡no-pirimtdin-5-H)-2-morfol¡n-4^ d1pirim¡din-7-in-fenil)-r4-f2-hidroxi-etil)-piperazin-1-in-metanon (D-125) Usando ácido 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no]-pirimidin-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (68.1 mg, 0.103 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-53 en lugar de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino3-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-7-il)-benzóico, y 1-piperazinetanol (26.0 µ?, 0.211 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, para obtener un producto crudo de {3-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il3-metanona como un sólido amarillo (74.4 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-125) como un polvo amarillo (31.7 mg, 58%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 8.00 (1 H, d, J=8.9Hz), 7.76 (1 H, s), 7.42 (1 H, dd, J=8.9, 7.4Hz), 7.05 (1 H, d, J=7.4Hz), 5.24 (2H, s), 4.12 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.87-3.77 (8H, m), 3.73-3.45 (6H, m), 3.30 (2H, t, J=7.8Hz), 2.73-2.44 (6H, m). 1.60 (1H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 532 (M+H)+.

EJEMPLO 1 -D-126 5-r2-Morfolin-4-il-7-(4-morfolin-4-H Usando 4-(4-{2-[bis-(4-metox¡-benciI)-amino]-pirim¡d¡n-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rirn¡d¡n-7-¡l)-benzaldehído (70 mg) y morfolina (14 µ?) en lugar de 1-metilpiperazina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-26, se obtuvo un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencilH5-[2-morfolin-4-il-7-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-126) como un polvo marrón pálido (26 mg, 50%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.82 (2H, s), 7.95 (2H, d, J=8.6Hz), 7.51 (2H, d, J=8.6Hz), 7.09 (2H, s), 4.27 (2H, s), 4.11 (2H, s), 3.68-3.55 (14H, m), 3.35 (2H, s), 3.19 (2H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 475 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-127 2-(4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-mo d1pirímidin-7-il1-fenilsulfanilV1-í4-etil-piperazin-1-il)-etanona (D-127) Etapa A Acido (4-bromo-fenilsulfanil)-acético Se disolvió 4-bromo-fenilamina (172 mg) en solución acuosa de HCI 1 M (2 mi), y se agregó nitrito de sodio (82.8 mg) a 0°C. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos, se agregó una solución metanólica de metiléster de ácido mercaptoacético (127 mg), y luego se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, para ajustar el pH a 5. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la agitación luego se llevó a cabo a 60°C durante 2 horas. Esto se extrajo con acetato de etilo (10 mlx2), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo=20/1 ), para obtener metiléster de ácido (4-bromo-fenilsulfanil)-acético como un producto crudo. Esto se agitó nuevamente en 10 mi de metanol y solución acuosa de NaOH 5M a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de lavar el recipiente de agua con acetato de etilo (30 mi), se agregó solución acuosa de HC1 1 M para ajustar el pH a 3. Esto se extrajo con acetato de etilo (30 mlx2), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener el compuesto deseado como un producto crudo (151 mg, 62%).

Etapa B 2-(4-Bromo-fenilsulfanil)-1 -(4-etil-piperazin-1 -iO-etanona Usando ácido (4-bromo-fenilsulfanil)-acético (60 mg) obtenido en la Etapa A en lugar de ácido 3-nitro-benzóico, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado (49 mg, 60%).

Etapa C 2-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-ilV2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolof2,3-d1pirimidin-7-il1-fenilsulfanil)-1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona (D-127) Usando b¡s-(4-metox¡-benc¡l)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-il)-pirim¡din-2-il]-amina (64.7 mg) y 2-(4-bromo-fen¡lsulfan¡l)-1-(4-etil-piperaz¡n-1-il)-etanona (49.4 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloro-picolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo {4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-carbonil]-fenil}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico como un producto crudo. Luego, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, el compuesto deseado (D-127) se obtuvo como un sólido marrón (17.5 mg, 29%). H-RMN (DMSO-d6) d: 8.81 (2H, s), 7.80 (2H, d, J=8.7Hz), 7.44 (2H, d, J=8.7Hz), 7.08 (2H, brs), 4.07 (2H, t, J=7.4Hz), 3.89 (2H, s), 3.75-3.65 (8H, brm), 3.51-3.38 (4H, m), 2.38-2.24 (8H, m), 0.99 (3H, t, J=7.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 562 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-128 (5-f4-(2-Amino-pirimidin-5-¡n-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrol^ d1pirimidin-7-in-piridin-2-il -piperazin-1 -il-metanona (D-128) H N N A partir de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirinn¡din-4-il)-pirimidin-2-iI]-arnina (100 mg) y tert-butiléster de ácido 4-(5-bromo-piridin-2-carbonil)-piperazin-1-carboxílico (preparado de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-79, 76 mg), en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico en el Ejemplo 1-D-08, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de tert-butiléster de ácido 4-{5-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimid¡ morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-carbonil]-piperazi 1-carboxilico, y luego los grupos PMB y BOC grupo se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-128) como un sólido amarillo (47 mg, 39%). 1H-RMN (D SO-de) d (ppm): 9.04'(1H, d, J=2.2Hz), 8.83 (2H, s), 8.36 (1 H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.64 (1H, d, J=8.4Hz), 7.13 (2H, s), 5.76 (1 H, d, J=1.2Hz), 4. 5 (2H, t, J=7.8Hz), 3.59-3.48 (4H, m), 3.34 (2H, t, J=7.8Hz), 2.79-2.71 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 489 ( +Hf .

EJEMPLO 1-D-129 5-(2-Morfolin-4-il-7-f3-í2-piperazin-1-¡l-et¡l -fenin-6J-dihidro-5H- pirrolof2,3-d1pirimidin-4-jlVpirimidin-2-ilamina (D-1291 Etapa A 3-(2-(4-tert-butoxicarboriil-p¡perazín-1-il)-etil)-1-bromo-benceno A 3-(2-bromo-et¡l)-1-bromo-benceno (0.15 mi, 1 mmoles), 1-tert- butoxicarbonil-piperazina (186 mg) y carbonato de potasio (280 mg), se agregó acetonitrilo (4 mi), seguido por agitación por 4 días. A la mezcla de reacción, se agregó acetato de etilo, que se lavó con solución de cloruro de amonio, seguido por secado sobre sulfato de sodio. Después de retirar por filtrado el agente de secado, el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener 3-(2-(4-tert-butoxicarbonil-piperazin-1 -il)-etil)-1 -bromo-benceno como un aceite incoloro (340 mg, 92%). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 371 (M+H)+.

Etapa B 5-/2-Morfolin-4-il-7-í3-(2-piperaz¡n-1-il-etin-fenill-6.7-dihidro-5H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-il)-pirimidiri-2-ilamina (D-129) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6J-di^ pirimid¡n-2-il]-amina (380 mg) y 3-(2-(4-tert-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-et¡l)-1-bromo-benceno (320 mg) obtenido en la Etapa precedente A en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzó¡co, se obtuvo un producto crudo de 5-{2-morfolin-4-iI-7-[3-(2-(4-tert-butoxicarbonil)-piperazin-1-¡l-etil)-fen¡l]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirim¡d^ Usando un producto crudo (45 mg) de esta 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-(4-tert-butox¡carbonil)-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimtí tl}-pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amina, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-piperazin- 1-il-etií)-fen¡l]-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pinmidin-4-i como un polvo amarillo pálido (2 mg).

H-RMN (DMSO-D6) d: 8.82 (2H, s), 8.54 (1H, m), 7.86 (1 H, s), 7.54 (1H, m), 7.29 (1H, t, J=7.8Hz), 7.08 (2H, s), 6.92 (1 H, m), 4.08 (2H, t, J=7.6Hz), 3.72 (8H, m), 3.39-2.50 (14H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 488 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-130 f3-f4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfoHn-4-ii-5.6-dihidro-pirro>o dlpirimidin-7-in-4-metH-fenilH4-metil-piperazin-1 -iO-metanona (D-130) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y (3-bromo-4-metil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (160 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [[3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-il)-4-metil-fenilH4-metil- piperazin-l-ilj-metanonai y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-130) como un aceite amarillo pálido (84 mg, 44%). 1H-RMN (CDCb) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.32-7.24 (3H, m), 5.49 (2H, s), 3.98 (2H, t, J=8.2Hz), 3.68 (16H, s), 3.31 (2H, t, J=8.1Hz), 2.32 (3H, s), 2.29 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 5 6 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-131 5-{2-Morfolin-4-il-7-r4-(2-piperazin-^ pirrolor2,3-dlpirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina ÍD-131) De la misma manera que en la Ejemplo 1-D-129, usando bis-(4-metoxi-benc¡l)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (590 mg) y 4-(2-(4-tert-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-etil)-1-bromo-benceno (580 mg) obtenido de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-129 usando 4-(2-bromo-etil)-1 -bromo-benceno en lugar de 3-(2-bromo-etil)-1 -bromo-benceno, se obtuvo un producto crudo de 5-{2-morfolin-4- ¡l-7-[4-(2-(4-tert-butox¡carbonil)-piperazin-1-il-et¡I)-fenil]-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-¡l}-pirimidin-2-il-bis-(4-metox¡-bencil)-amina. Usando un producto crudo (99 mg) de esta 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-(4-tert- butoxicarbonil)-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-^^ ill-pirimidin^-il-bis^-metoxi-benci -amina, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-{2-piperazin- 1-il-etil)-fenil]-6,7-dihidro-5H-pirro[o[2,3-d]pirimidin-4-il}-pin como un polvo incoloro (28 mg, 49%). 1H-RMN (DMSO-De) d: 8.80 (2H, s), 7.73 (2H, d, J=8.9Hz), 7.23 (2H, d, J=8.9Hz), 7.07 (2H, s), 4.06 (2H, t, J=8.6Hz), 3.69 (8H, m), 3.30 (2H, m), 2.69-2.34 (12H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 488 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-132 5-(2-Morfolin-4-il-7 3-(piperazin-1-sulfonil)-fenil1-6J-dihidro-5H- pirrolof2.3-d1pirimidin-4-¡l)-pirimidin-2-ilamina (D-132) A partir de tert-butiléster de ácido 4-(3-bromo-bencensulfonil)-piperazin-1-carboxilico (preparado a partir de cloruro de 3- bromobencensulfonilo y. tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxílico, 83 mg) en lugar de 1-(3-bromo-bencensulfonil)-4-etil-piperazina en el Ejemplo 1-D-96, se obtuvo un producto crudo de tert-butiléster de ácido 4-[3-(4-{2-[bis-(4- metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirim¡din-7-¡I)-bencensulfonil]-piperaz¡n-1-carboxíl¡co, y luego los grupos PMB y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-132) como un polvo amarillo (32 mg, 33%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.95 (1 H, brs), 8.83 (2H, s), 7.83-7.81 (1H, m), 7.68-7.66 (1 H, m), 7.34 (1 H, d, J=6.4Hz), 7.13 (2H, s), 5.76 (1 H, s), 4.15 (2H, t, J=7.7Hz), 3.76-3.69 (8H, m), 3.37 ( H, brs), 2.87-2.75 (8H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 524 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-133 5-(2-Morfolin-4-il-7-r4-(piperazin-1-sulfonin-fenin-6.7-dihidro-5H- pirrolof2,3-d1pirimidin-4-il)-pirimid¡n-2-ilamina (D-133) A partir de tert-butiléster de ácido 4-(4-bromo-bencensulfonil)- piperazin-1-carboxílico (preparado a partir de cloruro de 4- bromobencensulfonilo y tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxílico, 83 mg) en lugar de tert-butiléster de ácido 4-(3-bromo-bencensulfonil)-piperazin-1- carboxilico en el Ejemplo 1 -D-132, se obtuvo un producto crudo de tert- butiléster de ácido 4-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-piiTolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-bencensuIfonil]-piperazin-1-carboxílico, y luego los grupos PMB y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-133) como un polvo amarillo (50 mg, 46%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.83 (2H, s), 8.12 (2H, d, J=9.1Hz), 7.72 (2H, d, J=8.7Hz), 7.13 (2H, s), 5.76 (1H, d, J=13Hz), 4.14 (2H, t, J=7.6Hz), 3.75-3.69 (8H, m), 3.36 (2H, brs), 2.77-2.70 (8H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 524 (M+H)+.

EJEMPLO 1-P-134 1-r4-(2-f3 4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-H-5,6-dihidro-pirrol^ d1pirimidin-7-in-fenil -etin-piperazin-1-in-etanona (D-134) Un producto crudo (195 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-(4-tert- butoxicarbonil)-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amina obtenido en la Etapa B en el Ejemplo 1-D-129 se agitó en una solución en ácido acético de ácido clorhídrico 1 M a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa de carbonato ácido de sodio, seguido por extracción con dicloro meta no. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y luego el sulfato de sodio se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, por lo cual un producto crudo de 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-b¡s-(4-metoxi-bencil)-amina se obtuvo como un sólido incoloro (160 mg, 94%). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 728 (M+H)+. Este producto crudo (80 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-piri bis-(4-metoxi-benc¡l)-am¡na se disolvió en diclorometano (2 mi), y se agregaron cloruro de acetilo (0.015 mi) y trietilamina (0.03 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con agua, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, seguido por destilación bajo presión reducida, por lo cual un producto crudo de 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-(4-acetil-piperazina)-1-il-etil)-fenii]-6,7-dihidro-5H- pirTolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amina se obtuvo como un aceite incoloro (85 mg, 100%). usando este producto crudo (85 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-(4-acetil-piperazina)-1-il-etil)-fenil]-6,7-dihidro-5H^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amina, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, 1-[4-(2-{3-[4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-iIH^ piperazin-1-N]-etanona se obtuvo como un polvo incoloro (48 mg, 83%).

H-RMN (DMSO-D6) d (ppm): 8.80 (2H, s), 7.80 (1H, m), 7.54 (1 H, m), 7.27 (1 H, m), 7.07 (2H, br.s), 6.89 (1H, m), 4.05 (2H, m), 3.68 (8H, m), 3.41-3.30 (6H, m), 2.73-2.36 (8H, m), 1.98 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 530 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-135 r3-(4-Etil-p¡perazin-1-ih-fenin-met8l-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2.3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-135) Etapa A N-(3-Bromo-fenil)-acetam¡da A una solución en diclorometano (15 mi) de 3-bromoanilina (1 g), se agregó anhidruro acético (659 µ?), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Esto se lavó con agua (20 mi), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de retirar por filtrado el sulfato de sodio, el solvente se destiló bajo presión reducida. Esto se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=200/1 ), para obtener el compuesto deseado (1.19 g, 96%).

Etapa B N-(3-Bromo-fenilVN-rnetil-acetamida A una solución en D F (15 mi) de N-(3-bromo-fenii)-acetamida (1.19g) obtenida en la Etapa A, se agregó, hidruro de sodio oleoso 60% (279 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos. A esto, se agregó yoduro de metilo (434 µ?), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 21 horas. A esto, se agregó agua (30 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (30 mlx2), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del sulfato de sodio por filtración, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=200/1 ), para obtener el compuesto deseado (1.20 g, 94%).

Etapa C N-[3-(4-Etil-piperazin-1-il)-fenill-N-metil-acetamida A una solución en DMF (2.5 mi) de N-(3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida (114 mg) obtenido en la Etapa B, acetato de paladio (1.1 mg), S-Phos (4.1 mg) y fosfato de potasio (212.3 mg), se agregó 1-etilpiperazina (76.2 µ?), y luego la mezcla se desgasificó bajo radiación ultrasónica. Esto se agitó a 100DC durante 5 horas, seguido por la adición de agua (10 mi), que se extrajo con acetato de etilo (10 mlx2), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=20/1 a 10/1 ), para obtener el compuesto deseado (104.9 mg, 80%).

Etapa D [3-(4-Etil-piperazin-1-ilVfenill-metil-amina A N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N-metil-acetamida (104.9 mg) obtenida en la Etapa C, se agregaron agua (2 mi) y ácido sulfúrico concentrado (0.4 mi), seguido por agitación a 80°C durante 8 horas. A esto, se agregó solución acuosa de NáOH 5M, para ajustar el pH a 9, seguido por extracción con acetato de etilo (10 mlx2), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Se eliminó el sulfato de sodio por filtración, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (díclorometano/metanol=20/1 a 10/1), para obtener el compuesto deseado {76.1 mg, 86%).

Etapa E [3-(4-Etil-piperazin-1-il enin-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5.6-d¡hidro-pirrolof2,3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-135) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) y [3-(4-et¡l-piperazin-1-¡l)-fenil]-metil-amina (52,6 mg) obtenido en la Etapa D en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo [3-(4-etil-piperazín-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metox¡-benc¡l)-am¡no]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-7-carboxílico como un producto crudo. Luego, usando este compuesto (125 mg), los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-135) como un sólido amarillo (54 mg, 53%). 1H-RMN (CDC ) d: 8.80 (2H, s), 7.18 (1 H, t, J=8.0Hz), 6.80-6.68 (3H, m), 5.22 (2H, brs), 3.84 (2H, t, J=8.2Hz), 3.80-3.71 (8H, brm), 3.42 (3H, s). 3.19-3.13 (4H, brm), 3.06 (2H, t, J=8.2Hz), 2.60-2.54 (4H, brm), 2.46 (2H, q, J=7.3Hz), 1.12 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 545 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-136 5-(7-f3-f2-(4-metansulfonil-piperazin-1-in-etil1-fenil -2-morfolin-4-il-6.7- dihidro-5H-pirroloí2,3-d1pirim¡din-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-136) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-134, usando un producto crudo (80 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-piperazin-1-il-etil)-fenil]-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metox¡-bencil)^ amina obtenido en el Ejemplo 1-D-134 y cloruro de metansulfonilo (0.01 mi) en lugar de cloruro de acetilo, se obtuvo un producto crudo de 5-(7-{3-[2-(4- metansulfon¡l-piperazin-1-¡l)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2 d]pirim¡din-4-il)-pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amina como un sólido amarillo pálido (82 mg, 93%). usando este producto crudo (82 mg) de 5-(7-{3- [2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-dih¡dro-5H- piirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amin de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo 5-{7-{3-[2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina como un polvo incoloro (28 mg, 49%). H-RMN (DMSO-D6) d (ppm): 8.80 {2H, s), 7.79 (1 H, s), 7.58 (1 H, m), 7.27 (1H, m), 7.07 (2H. br.s), 6.90 (1H. m), 4.07 (2H, m), 3.69 (8H, m), 3.32-3.10 (6H, m), 2.86 (3H, s) 2.76-2.48 (8H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 566 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-137 (4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-iO-2-morfolm^ d1pirimidin-7-il1-3-metil-fenil>-morfolin-4-íl-metanona (D-137) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y (4-bromo-3-metil- fenil)-morfolin-4-il-metanona (159 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [4-(4-{2-[b¡s-(4-metox¡-benc¡l)-amino]-pir¡m¡d¡n-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pin^ metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-137) como un polvo marrón (58 mg, 62%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.37 (1 H, s), 7.27 (2H, d, J=0.5Hz), 5.40 (2H, s), 3.99 (2H, t, J=8.2Hz), 3.69 (16H, s), 3.32 (2H, t, J=8.2Hz), 2.29 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 503 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-138 ^-r4-(2-Amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3- d1pirimidin-7-in-3-fluoro-fenil>-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-138) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-pir¡midin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-benz0ico (65.6 mg, 0.0968 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-21 y N- etilpiperazina (24.6 µ?, 0.194 mmoles) en lugar de 1-piridin-3-il-piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1- D-21 , y se obtuvo un producto crudo de {4-[4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-arn¡no]-pirim¡d¡n-5-il}-2-morfolin-4~il-5,6-dihidro fenil}-(4-etil-p¡perazin-1-il)-metanona como un sólido amarillo (64.2 mg). Luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-138) como un polvo amarillo (39.2 mg, 76%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.94 (2H, s), 7.87 (1 H, t, J=8.4 Hz), 7.32-7.24 (2H, m), 6.67 (2H, brs), 4.19 (2H, t, J=8. Hz), 3.76-3.73 (8H, m), 3.32 (2H, q, J=7.4Hz), 3.12 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.21-2.17 (8H, m), 1.41 (3H, t, J=7.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 534 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-139 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolm-4-il-5.6-dihtdro-pirrolof2.3- d1pirimidin-7-in-N-rnetíl-N-(2-rriorfolin-4-il-et¡n-benzamida (D-139) Etapa A Metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina A una solución en diclorometano (25 mi) de N-(2-aminoetil)morfolina helada (690 mg, 5.30 mmoles), se agregó dicarbonato de di tert-butilo (1.27 g, 5.83 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 mi), y se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 mi) y salmuera. Luego se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se eliminó el sulfato de sodio por filtración, y se concentró el filtrado bajo presión reducida, para obtener un producto crudo de tert-butiléster de ácido (2-morfolin-4-il-etil)-carbámico como un líquido amarillo (1.22 g). Esto se disolvió en DMF (20 mi), y se agregó hidruro de sodio oleoso 60% bajo enfriado de hielo (640 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se agregó yoduro de metilo (396 µ?, 6.36 mmoles), seguido por agitación por 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mi), y se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 mi) y salmuera (30 mlx5). Luego de secarse la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se eliminó el sulfato de sodio por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener un producto crudo de tert- butiléster de ácido metil-(2-morfolin-4-il-etil)-carbámico como un liquido amarillo (1.50 g). Esto se disolvió en TFA (20 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se adsorbió en Resina SCX, y se lavó con metanol (50 mi), seguido por elución con solución metanolica 2M de amoniaco. El eluato se concentró bajo presión reducida, para obtener metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina como un líquido amarillo (608 mg, 80%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 3.80-3.57 (4H, m), 3.71 (2H, t, J=4.5Hz), 2.74-2.27 (10H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 145 (M+Hf.

Etapa B 4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3-d1pirimidin-7-¡n-N-metil-N-(2-morfol¡n-4-il-etin-benzamida (D-139) Usando metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (29.8 mg, 0.206 mmoles) obtenido en la Etapa A en lugar de 3-(aminometil)piridina, y ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-benzóico (68.1 mg, 0.103 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-19, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, se llevó a cabo la amidación, para obtener un producto crudo de 4-[4-{2-[bis- (4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-N-met¡l-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida como un sólido amarillo (70.2 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-139) como un polvo amarillo (42.0 mg, 75%). 1H-RMN (CDCIa) d (ppm): 8.92 (2H, s), 7.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.57 (2H, d, J=8.7Hz), 5.98 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.04-3.75 (14H, m), 3.41-3.30 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.09 (3H, s), 1.78-1.74 (4H, brm). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 546 (M+H)+.

EJEMPLO 1-P-140 (4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il^2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirroloí2.3- d1pirimid¡n-7-in-3-fluoro-fenilV(4-metil-piperaz¡n-1-il)-metanona (D-140) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-benzó¡co (65.6 mg, 0.0968 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-21 y N- metilpiperazina (20.9 µ?, 0.194 mmoles) en lugar de 1-piridin-3-il-piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1- D-21 , se obtuvo un producto crudo de {4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]- pirimidin-S-il^-morfolin^-il-S^-dihidro-p^ metil-piperazin-1-il)-metanona como un sólido amarillo (85.0 mg), y luego los grupos PMB y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-140) como un polvo amarillo (25.0 mg, 50%). 1H-RMN (CDCl3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.80 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.28-7.20 (2H, m), 5.27 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.82-3.79 (8H, m), 3.31 (2H, t, J=8.1Hz), 2.52-2.39 (4H, m), 2.34 (3H, s), 1.72-1.66 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 520 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-141 (4 4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4- -5,6-dihidro-pirrolof2,3- dlpirim¡din-7-in-3-fluoro-fenil)-piperazin-1-il-metanona fD-141) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirim¡din-5-il}- 2-morfolin-4-il-5)6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l)-3-fluoro-benzóico (65.6 mg, 0.0968 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-21 y 1 -Boc- piperazína (36.1 mg, 0.194 mmoles) en lugar de 1-piridin-3-il-piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1- D-21 , se obtuvo un producto crudo de tert-butiléster de ácido 4-{4-[4-{2-[bis-(4- metoxi-benc¡l)-am¡no]-p¡rim¡din-5-¡l}-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rro d]pir¡midin-7-¡l]-benzoil}-p¡peraz¡n-1-carboxílico como un sólido amarillo (89.9 mg), y luego los grupos PMB y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-141 ) como un polvo amarillo (29.6 mg, 60%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.80 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.27-7.20 (2H, m), 5.27 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=8.2Hz), 3.92-3.50 (12H, m), 3.31 (2H, t, J=8.2 Hz), 3.01-2.86 (4H, m), 1.76 (1 H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 506 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-142 (4-r4-(2-Amino-pir¡midin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrotof2,^ d1pir¡midin-7-ill-3-metil-fenil)-f4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-142) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y (4-bromo-3-metil- fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (167 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-am¡no]-p¡rim¡din-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-il)-3-metiI-fenil]-(4-met¡l-piperazin-1-il)-metanona se obtuvo, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-142) como un polvo amarillo pálido (25 mg, 26%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.36 (1H, s), 7.27 (2H, s), 5.37 (2H, s), 3.99 (2H, t, J=8.2Hz), 3.69 (16H, brs), 3.32. (2H, t, J=8.2Hz), 2.35 (3H, s), 2.29 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 516 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-143 1-r4-(2-l4-r4 2-Amino-pirimidin-5Hn-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-p d1pirimidin-7-in-fenil>-etil)-piperazin-1-in-etanona (D-143) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-134, usando un producto crudo (627 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-(4-tert-butoxicarbon¡l)- piperazin-1-il-etil)-fenil]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pi bis-(4-metoxi-bencil)-amina obtenido en el Ejemplo 1-D-131, un producto crudo de 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-piperazin-1 -il-etil)-fenil]-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-il}-pir¡midin-2-il-bis-{4-metoxi-benc¡])-am¡na se obtuvo como un sólido incoloro (480 mg, 87%). Usando un producto crudo (80 mg) de 5-{2-morfoIin-4-il-7-[4-(2-piperazin-1-¡^ d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-¡l-bis-(4-metoxi-benc¡l)-amina1 se llevó a cabo la acetilación de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-134, para obtener un producto crudo (88 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-(4-acetiI-piperazina)-1-il-et¡l)-fen¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pm^ bencil)-amina. Usando un producto crudo (84 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-(4-acetiI-piperazina)-1-il-etil)-fenil]-6l7-d¡hidro-5H-pirroio[2,3-d]pirim pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amina, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo 1-[4-(2-{4-[4-(2-am¡no-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-etil)-piperazin-1-i^ etanona como un polvo incoloro (39 mg, 68%). H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.80 (2H, s), 7.74 (2H, d. J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.06 (2H, s), 4.06 (2H, t, J=8.9Hz), 3.69 (BH, m), 3.43-3.25 (6H, m), 2.75-2.36 (8H, m), 1.98 (3H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 530 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-144 5-(7-(4-f2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-etill-fen¡l -2-morfolin-4-i dihidro-5H-pirrolof2.3-d1pirimidin-4-in-pirimidin-2-ilamina fP-144) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-143, usando un producto crudo (80 mg) de 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-piperazin-1-il-etil)-feniI]-6 J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-benci amina obtenido en el Ejemplo 1-D-143 y cloruro de metansulfonilo (0.012 mi) en lugar de cloruro de acetilo, se obtuvo un producto crudo de 5-(7-{4-[2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-et¡l]-fenil}-2-m^ d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amina como un sólido incoloro (88 mg, 100%). Usando un producto crudo (88 mg) de 5-(7-{4-[2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-p¡TO d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il-b¡s-(4-metoxi-bencil)-amina, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo 5-(7-{4-[2-(4-metansulfonil-piperazin-1 -il)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6I7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina como un polvo incoloro (26 mg, 43%). 1H-RMN (DMSO-de) d {ppm): 8.79 (2H, s), 7.73 (2H, d, J=8.4Hz), .24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.05 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=7.8Hz), 3.68 (8H, m), 3.31- .07 (6H, m), 2.86 (3H, m) 2.74-2.48 (8H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 566 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-145 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il 2-morfolin-4-»l-5.6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-in-3-fluoro-fenil -f4-(2-hidroxi-etin-piperazin-1-in-metan (D-145) Usando ácido 4-(4-{2-[Bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolÍn-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-benzóico (70.4 mg, 0.104 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-21 y 1-piperazinetanol (25.5 µ?, 0.208 mmoles) en lugar de 1-piridin-3-il-p¡perazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-21 , para obtener un producto crudo de {4-[4~{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-piiTolo[2,3-d]pirimidin-7-i fenil}-[4-(2-h'idroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona como un sólido amarillo (83.2 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-145) como un polvo amarillo (24.5 mg, 43%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.81 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.38-7.03 (2H, m), 5.26 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.84-3.63 (14H, m), 3.32 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.73-2.30 (4H, m), 2.61 (4H, t, J=5.1 Hz), 1.64 (1 H. brs). ESI (LC-E modo positivo) m/z 550 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-146 (4-f4-(2-Amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirro)or2,3- d1pirirnidin-7-in-3-metil-fen¡l>-(4-etil-piperazin-1-íl)-metanona (D-146) Usando bis-(4-metoxi-benc¡l)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il)-pirimidin-2-il]-am¡na (100 mg) y (4-bromo-3-metil-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (162 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-met¡l-fenil]-(4-etil- p¡peraz¡n-1-il)-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-146) como un polvo amarillo pálido (25 mg, 12%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.36 (1 H, s), 7.27 (2H, s), 5.33 (2H, s), 3.99 (2H, t, J=8.2Hz), 3.69 (16H, brs), 3.32 (2H, t, J=8.2 Hz), 2.48 (2H, dd, J=14.3, 7.2Hz), 2.29 (3H, s), 1.12 (3H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 530 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-147 (4-í4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2 d1pirimidin-7Hn-3-metil-fenil -r4-(2-hidroxNetil)-piperazin-1-¡n-metan (D-147) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-am¡na (100 mg) y (4-bromo-3-metil- fenil)-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona (168 mg) en lugar de t- butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [4-(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirimidin^-ilJ^-morfolin^-il-S.e-dihidro^^ feniI]-[4-(2-h¡drox¡-etil)-piperaz¡n-1-¡l]-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-147) como un polvo amarillo pálido (28 mg, 28%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s). 7.37 (1H, s), 7.27 (2H, s), 5.40 (2H, s), 3.99 (2H, t, J=8.2Hz), 3.69 (18H, brs), 3.32 (2H, t, J=8.2Hz), 2.67 (2H, dd, J=10.3, 5.4Hz), 2.29 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 546 (M+Hf.

EJEMPLO 1-D-148 {3 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3 d1pírimidin-7-nV2-metil-fenil>-(4-metil-piperazin-1-¡l)-metanona (D-148) Usando bis-(4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirroloI2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y (3-bromo-2-metil- fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (174 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-am¡no]-p¡r¡m¡din-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-¡l)-2-met¡l-fenil]-(4-m piperaz¡n-1-¡l)-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-148) como un polvo amarillo pálido (54 mg, 56%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.29-7.28 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J=5.0, 3.0Hz), 5.43 (2H, s), 3.96 (2H, t, J=7.6Hz), 3.67 (18H, brs), 3.33 (2H, t, J=7.6Hz), 2.32 (3H, s), 2.19 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 516 (M+Hf.

EJEMPLO 1-D-149 5 7-f2-Fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenin-2-morfolin-4-il-6.7- d¡hidro-5H-pirrolor2.3-d1pirimid¡n-4-ilVpirimidin-2-ílamina (D-149) Usando 1-(4-bromo-3-fluoro-bencensulfonil)-4-metil-piperazina (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-3-fluoro-bencensulfonilo y N- metilpiperazina, 68 mg) en lugar de 1-(3-bromo-bencensulfonil)-4-etil- piperazina usada en el Ejemplo 1-D-96, se obtuvo un producto crudo de (5-{7- [2-fluoro-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6l7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l}-pirim¡d¡n-2-il)-bis-(4-metoxi-bencil)-arnina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-149) como un polvo amarillo (50 mg, 46%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.81 (2H, s), 8.05 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=11.4, 1.9Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 7.12 (2H, s), 4.17 (2H, t, J=7.9Hz), 3.63 (8H, brs), 3.36 (2H, brs), 2.96 (4H, brs), 2.36 (4H, brs), 2.15 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 556 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-150 5-f7-f4-(4-Etil-piperazin-1-sulfonin-2-fluoro-fen¡n-2-morfolin-4-il-6.7 dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-H -pirimidln-2-ilamina (D-150) Usando 1 -(4-bromo-3-fluoro-bencensulfonil)-4-etil-p¡perazina (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-3-fluoro-bencensulfonilo y N- etilpiperazina, 71 mg) en lugar de 1-(3-bromo-bencensulfonil)-4-etil-piperazina usada en el Ejemplo 1-D-96, se obtuvo un producto crudo de (5-{7-[4-(4-et¡l- piperazin-1-sulfonil)-2-fluoro-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-p¡rimid¡n-2-il)-b¡s-(4-metox¡-benc¡l)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-150) como un polvo amarillo (76 mg, 71%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.82 (2H, s), 8.06 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.62 (2H, ddd, J=17.7, 10.0, 1.8Hz), 7.12 (2H, s), 4.17 (2H, t, J=7.9Hz), 3.40-3.33 (8H, m), 3.31 (2H, brs), 2.95 (4H, brs), 2.42 (4H, brs), 2.31 (2H, q, J=7.1 Hz), 0.94 (3H, t. J=7.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 570 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-151 5 7-f5-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-2-fluoro-feni 5H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-pirimid¡n-2-ilamina (D-151 ) De la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-26, usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirÍmidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (215 mg) y 4-fluoro-3-bromo-benzaldehído (113 mg) en lugar de 2-(4-bromo-fenil)-[1 ,3]dioxolano, se obtuvo un producto crudo de 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il)-4-fluoro-benzaldehído como un sólido incoloro (260 mg). usando un producto crudo (130 mg) de 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-fluoro-benzaldehido, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-26, usando 1-etilpiperazina (0.05 mi) en lugar de 1-metilpiperazina, se obtuvo un producto crudo de 5-{7-[5-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-2-fluoro-fenil]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimtó pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amina como un sólido incoloro (57 mg). usando un producto crudo (57 mg) de 5-{7-[5-(4-etil-piperaz'm-1-ilmetil)-2-fluoro-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-piri 2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amina, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo 5-{7-[5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-2-fluoro-fenil]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid!n-4-il}-pirimidin-2-ilamina como un polvo incoloro (26 mg, 68%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.89 (2H, s), 7.62 (1 H, m), 7.15-7.04 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=7.3Hz), 3.74 (8H, s), 3.30 (2H, t, J=7.3Hz), 2.50-2.38 (1 OH, m), 1.08 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 520 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-152 2-(4-{4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il¾-2-morfo^ d1pirimidin-7-in-3-fiuoro-bencensulfonil)-piperazin-1-il)-etanol (D-152) Usando 2-[4-(4-bromo-3-fluoro-bencensulfon¡l)-p¡perazin-1 -il]-etanol (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-3-fluoro-bencensulfonilo y 2-piperazin-1-il-etanol, 74 mg) en lugar de 1-(3-bromo-bencensulfonil)-4-etil-piperazina usada en el Ejemplo 1-D-96, se obtuvo un producto crudo de (2-{4-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-bencensulfonii]-piperazin-1-il}-etanol, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-152) como un polvo amarillo (68 mg, 63%). 1H-R N (DMSO-d6) d (ppm): 8.81 (2H, s), 8.06 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.65 (1 H, d, J=11.0Hz), 7.59 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.12 (2H, s), 4.17 (2H, t, J=5.9Hz), 3.63 (8H, brs), 3.43 (2H, t, J=5.9Hz), 3.33 (4H, brs), 2.94 (4H, brs), 2.36 (2H, t, J=6.1Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 586 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-153 {3-r4-(2-Hidroxi-etil)-piperazín-1-in-fenil)-metil-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5 l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hid^ carboxílico (D-153) (3-Bromo-fenil)-metil-amina Usando N-(3-bromo-fen¡l)-N-metil-acetam¡da (228 mg) obtenida en la Etapa B en ei Ejemplo 1 -D-135 en lugar de N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N-metil-acetamida, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-135, se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo (167 mg, 90%).

Etapa B (3-Bromo-feniiymetil-amida de ácido 4-{2-[Bis-(4-metoxi-benc¡n-amino1-Dirimid¡n-5-ilV2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d1pi carboxilico A una solución de bís-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirim¡d¡n-2-¡l]-am¡na (324 g) en diclorometano (3.0 mi), se agregó piridina (194 µ?), seguido por enfriado a 0°C. A la mezcla resultante, se agregó tnfosgeno (356 g), y luego la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, seguido por agitación por 1 hora. El solvente se destiló bajo presión reducida, y luego el residuo se disolvió en diclorometano (2.0 mi). Esto se agregó a una solución de (3-bromo-fenil)- metil-amina (134 mg) obtenida en la Etapa A en diclorometano (2,0 mi), seguido por agitación por 1 hora. Se agregó agua (5 mi), seguido por Etapa a través de un tubo Whatman, y el solvente se retiró por destilación bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=200/1 a 100/1 ), para obtener el compuesto deseado (204 mg, 45%).

Etapa C (3-f4-(2-hidroxi-etil)-piperaz¡n-1-ill-fenil)-met¡l-amida de ácido 4- (2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1p¡rim carboxilico (D-153) A una solución en DMF (2.0 mi) de (3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (70.5 mg) obtenida en la Etapa B, tris (dibencilidenacetona) dipaladio (4.3 mg), S-Phos (3.8 mg) y fosfato de potasio (39.8 mg), se agregó 2-piperazin-1-il-etanol (23 µ?), y se desgasificó bajo radiación ultrasónica. Después de esto se agitó a 100°C durante 4 horas, se agregó agua (10 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (10 mlx2), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice, para obtener {3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-metíl-amida de ácido 4- {2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-íl-5,6-d¡hidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-153) como un sólido incoloro (7.2 mg, 14%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.71 (2H, s), 7.14-7.06 (2H, m), 6.84-6.80 (1 H, brm), 6.71-6.64 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=7.7Hz), 3.65-3.59 (8H, brm), 3.54-3.47 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.13-3.03 (6H, brm), 2.51-2.49 (4H, brm), 2.40 (2H, t, J=6.3Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 561 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-154 metil-(3-piperazin-1-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- rnorfoíin-4-íl-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirirnid¡n-7-carboxílico (D-154) Usando (3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metox¡- bencil)-amino]-p¡rimidin-5-il}-2-morfoIin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin^ carboxílico (70.5 mg) y N-Boc-piperazina (34.9 mg) en lugar de 2-piperazin-1- il-etanol, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1 -D-153, se obtuvo tert-butiléster de ácido 4-{3-[(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]- pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-d¡ idro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbonil)-meti amino]-fenil}-piperazin-1 -carboxílico como un producto crudo. Luego, El grupo PMB y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-154) como un sólido amarillo (37.9 mg, 78%). H-RMN (DMSO-d6) d: 8.71 (2H, s), 7.14-7.06 (3H, m), 6.82-6.78 (1 H, m), 6.71-6.62 (2H, brm), 3.84 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.67-3.57 (8H, brm), 3.34 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=8. Hz), 3.01-2.93 (4H, brm), 2.83-2.75 (4H, brm). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 517 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-155 f4-(4-etil-piperazín-1-ín-fenin-metil-amída de ácido 4-(2-Amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolín-4-il-5,6-díhidro-pírrolor2.3-d1pirimid'm-7-carboxílico (D- 155) Etapa A N-(4-Bromo-feni0-acetamida Usando 4-bromoanilina (1 g) en lugar de 3-bromoanilina, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-135, se obtuvo el compuesto deseado (1.15 g, 93%).

Etapa B N-(4-Bromo-fenil)-N-meti)-acetamida Usando N-(4-bromo-fenil)-acetamida (1.15 g) obtenido en la Etapa A en lugar de N-(3-bromo-feni|)-acetamida, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-135, se obtuvo el compuesto deseado (1.19 g, 96%).

Etapa C N-[4-(4-etil-p¡perazin-1-ilHenin-N-metil-acetamida Usando N-(4-bromo-fenil)-N-metil-acetamida (114 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de N-(3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-135, se obtuvo el compuesto deseado (84.3 mg, 65%).

Etapa D f4-( 4-Etil-piperazin-1 -ilHenill-metil-amina Usando N-[4-(4-etil-piperazin-1 -¡l)-fenil]-N-met¡l-acetam¡da (84.3 mg) obtenido en la Etapa C en lugar de N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N-metil-acetamida, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-135, se obtuvo el compuesto deseado (51.7 mg, 73%).

Etapa E r4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil1-metil-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro (D-155) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l)-p¡rim¡din-2-il]-amina (108 mg) y [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amina (51.7 mg) obtenido en la Etapa D en lugar de 4-(4-etll- piperaz¡n-1-¡l)-2,6-d¡fluoro-fen¡lam¡na, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D- 8, se obtuvo [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-155) como un sólido incoloro (54.8 mg, 50%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.72 (2H, s), 7.17-7.06 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=8.9Hz), 3.79 (2H, t, J=8.2Hz), 3.69-3.60 (8H, brm), 3.27 (3H, s), 3.13-3.03 (6H, brm), 2.48-2.42 (4H, brm), 2.33 (2H, q, J=7.2Hz), 1.01 (3H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 545 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D- 56 1-(4-(3-r4-(2-Amino-pirimidin-5^)-2-morfo d1pirimidin-7-in-4-fluoro-bencil)-piperazin-1-il)-etanona (D-156) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-151 , usando un producto crudo de 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-4-fluoro-benzaldehído (130 mg) y -acetilpiperazina (50 mg) en lugar de 1-etilpiperazina, se obtuvo un producto crudo de 5-{7-[5-(4-acet¡l-p¡peraz¡n-1-ilmetil)-2-fluoro-fenil]-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-il}-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l-bis-(4-metoxi-benc¡l)-am¡na como un sólido incoloro (63 mg). Usando el producto crudo (63 mg) de 5-{7-[5-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-2-fluoro-fenil]-2-morfolin-4-il-6J-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amina, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo 1-(4-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-fluoro-benc¡l}-piperazin-1-il)-etanona como un polvo incoloro (30 mg, 70%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s). 7.63 (1H, m), 7.25-7.06 (2H, m), 5.24 (2H. s), 4.12 (2H, t, J=7.3Hz), 3.74 (8H, s), 3.62-3.28 (6H, m), 2.42-2.39 (4H, m), 2.08 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 534 (M+H)\ EJEMPLO 1-D-157 (3 4 2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-^il^ d1pirimidin-7-in-2-metil-fenil)-morfoHn-4-il-rnetanona (D-157) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l)-pir¡midin-2-il]-amina (100 mg) y (3-bromo-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona (164 mg) en lugar de t-butllamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il)-2-met¡l-fenil]-morfoli metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-157) como un polvo marrón pálido (50 mg, 54%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.30-7.28 (2H, m), 7.14 (1 H, dd, J=5.6, 3.3Hz), 5.59 (2H, s), 3.86-3.76 (2H, m), 3.67 (14H, s), 3.32 (2H, t, J=8.4Hz), 2.20 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 503 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-158 {3-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-m dlpirím)din-7-ill-2-metil-fenilH4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-158V Usando bis-(4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfol¡n-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirroIo^.S-dlpirimidin^-i -pirimidin^-ill-amina (100 mg) y (3-bromo-2-metil-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (156 mg) en lugar de t-butilamlda de ácido 4-cloropicolínlco, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimidin-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-metil-fenil]-(4-eti piperazin-1-il)-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-158) como un polvo amarillo pálido (53 mg, 54%). 'H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.29-7.28 (2H, m), 7.14 (1 H, dd, J=5.8,3.1 Hz), 5.62 (2H, s), 3.87 (2H, t, J=4.9Hz), 3.67 (16H, s), 3.32 (2H, t, J=8.0Hz), 2.45 (2H, q, J=7.2Hz), 2.19 (3H, s), 1.10 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 530 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-159 (3-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfoli^ dTpirimidin-7-in-2-metil-fenil -f4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-ill-metanona (D-159Í Usando b¡s-(4-metoxi-benc¡l)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-¡l)-pir¡m¡din-2-il]-am¡na (100 mg) y (3-bromo-2-metil-fenil)-[4-(2-hidrox¡-etil)-p¡perazin-1-¡l]-metanona (188 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolinico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [3-(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-am¡no]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il)-2-meti fenil]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-159) como un polvo amarillo pálido (23 mg, 23%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.30-7.28 (1 H, m), 7.13 (2H, dd, J=5.7, 3.2Hz), 5.42 (2H, s), 3.87 (2H, t, J=4.5Hz), 3.67 (24H, s),3.33 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.60 (2H, q, J=5.3Hz), 2.20 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 546 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-160 Metil-f4-(4-metil-piperazin-1-il)-fen»n-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-d1pirimldin-7-carboxilico (D- 160) Etapa A (4-Bromo-fenilVmetil-amina Usando N-(4-bromo-fenil)-N-metil-acetam¡da (228 mg) obtenida en la Etapa B en el Ejemplo 1-D-155 en lugar de N-[3-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-N-metll-acetamida, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-135, se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo (180 mg, 97%).

Etapa B (4-Bromo-fenilVmetil-amida de ácido 4-(2-IBis-(4-metoxi-bencil)-am¡no1-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pih carboxílico Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfoIin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (324 g) y (4-bromo-fenil)-metil-amina (134 mg) obtenido en la Etapa A en lugar de (3-bromo-fenil)-metil-amina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-153, se obtuvo el compuesto deseado (363 mg, 81%).

Etapa C metil-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenill-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-dlpirimidin-7 (D- 60) Usando (4-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirim carboxílico (121 mg) obtenido en la Etapa B én lugar de (3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico, y 1-metil-piperazina (35.7 µ?) en lugar de 2-piperazin-1-il-etanol, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-153, se obtuvo un producto crudo de metil-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-160) como un sólido marrón (54 mg, 63%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 8.71 (2H, s), 7.16-7.06 (4H, m), 6.85 (2H, d, J=8.9Hz), 3.79 (2H, t, J=8.0Hz), 3.69-3.60 (8H, brm), 3.27 (3H, s), 3.13-3.03 (6H, brm), 2.44-2.36 (3H, brm), 2.19 (3H, s).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 531 (M+H)\ EJEMPLO 1-D-161 Metil-(4-piperazin-1-il-feni0-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-ii)-2- morfoHn-4-il-5.6-dihidro-pirroloy2,3-d1pirimidin-7-carboxíHco (D-161 ) Usando (4-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-am¡no]-pirimidin-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim carboxílico (121 mg) obtenido en la Etapa B en el Ejemplo 1-D-160 en lugar de (3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bls-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxíli y N-Boc-piperazina (60 mg) en lugar de 2-piperazin-1-il-etanol, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-153, se obtuvo un producto crudo de metil-(4-piperazin-1-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-161) como un sólido amarillo (56.1 mg, 67%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.72 (2H, s), 7.16-7.05 (4H, m). 6.83 (2H, d, J=9.1 Hz), 3.78 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.70-3.60 (8H, brm), 3.27 (3H, s), 3.07 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.02-2.95 (4H, brm), 2.82-2.75 (4H, brm). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 517 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-162 (4-f4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-in-fenil)-m8til-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7- carboxilico ÍD-162) EJEMPLO 1-D-163 Metil-fenil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carboxHico (D-163) Usando (4-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metox¡-benc¡l)-amino]-p¡rimid¡n-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirim carboxilico (121 mg) obtenida en la Etapa B en el Ejemplo 1-D-160 en lugar de (3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirim¡din-5-¡l}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-153, se obtuvo un producto crudo de {4-[4-(2-hidroxi-etil)-pipe.razin-1-il]-fenil}-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D- 62) como un sólido incoloro (17.1 mg, 38%)) y el compuesto deseado (D-163) como un sólido incoloro (15.4 mg, 11 %). D-162: 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.72 (2H, s), 7.16-7.07 (4H, m), 6.84 (2H, d, J=9.1 Hz), 3.79 (2H, t, J=7.9Hz), 3.70-3.59 (8H, brm), 3.27 (3H, s), 3.13-3.03 (6H, brm), 2.52-2.49 <6H, brm), 2.40 (2H, t, J=6.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 561 (M+H)+. D-163: 1H-RMN (DMSO-d6) d: 8.71 (2H, s), 7.32-7.27 (4H, m), 7.14-7.11 (1 H, m), 7.11-7.08 (2H, m), 3.87 (2H, t, J=8.2Hz), 3.64-3.59 (8H, brm), 3.35 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 433 (M+H)+ EJEMPLO 1 -D-164 5-(7-r2-Metil-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonilHe dihidro-5H-pirrolof2,3-dlpirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamin (D-164) Usando 1-(4-bromo-3-metil-bencensulfon¡l)-4-metil-p¡peraz¡na (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-3-metil-bencensulfonilo y N-metilpiperazina, 68 mg) en lugar de 1-(3-bromo-bencensulfonil)-4-etil-piperazina usada en el Ejemplo 1-D-96, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-(5-{7-[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-164) como un polvo amarillo (64 mg, 63%). H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.81 (2H, s), 7.67 (1 H, s), 7.59 (1 H, s), 7.59 (1H, s), 7.08 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=8.1Hz), 3.56 (2H, brs), 3.42-3.31 (8H, m), 2.93 (4H, s), 2.35 (4H, brs), 2.32 (3H, s), 2.14 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 552 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-165 5-(7-[4.(4-EtM-píperazin-1-sulfonil)-2-metil-fenil1-2-morfolin-4-il-6,7- dih¡dro-5H-pirroloí2.3-d1pirimidin-4-il>-pirimidin-2-i!am (D-165) Usando 1-(4-bromo-3-metil-bencensulfonil)-4-etil-piperazina (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-3-met¡l-bencensulfon¡lo y N-etilpiperazina, 71 mg) en lugar de 1-(4-bromo-3-metil-bencensulfonil)-4-metil-piperazina usada en el Ejemplo 1-D-164, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de (5-{7-[4-(4-eti!-piperazin-1 -sulfonil)-2-metil-fenil]-2-morfolin-4-il-6J-^ pirimidin-2-il)-bis-(4-metoxi-bencil)-amina, y los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-165) como un polvo amarillo (77 mg, 73%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.81 (2H, s), 7.67 (1H, s ;), 7.59 (2H, s), 7.08 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=7.6Hz), 3.56 (8H, brs), 3.34 (2H, brs), 2.92 (4H, brs), 2.41 (4H, brs), 2.32 (3H, s), 2.29 (2H, q, J=7.1Hz), 0,93 (3H, t, J=7.1Hz) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 566 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-166 2-(4-(4-r4-(2-Am¡no-pirim»din-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro^ d1pirimidm-7-U1-3-metil-bencensulfoni -piperazin-1-ih-etanol (?-166? Usando 2-[4-(4-bromo-3-metil-bencensulfonil)-p¡peraz¡n-1 -il]-etanol (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-3-met¡l-bencensulfonilo y 2-p¡perazin-1-¡l-etanol, 74 mg) en lugar de 1-(4-bromo-3-met¡l-bencensulfon¡l)-4-metil-piperazina usada en el Ejemplo 1-D-164, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de (5-{7-[4-(4-etil-piperazin-1-sulfon¡l)-2-metil-fenil]-2-morfolin-4-il-6J-di pirimidin-2-il)-bis-(4-metoxi-bencil)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-166) como un polvo amarillo (35 mg, 33%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.81 (2H, s), 7.67 (1H, s), 7.59 (2H, s), 7.08 (2H, s), 4.39 (1 H, t, J=5.4Hz), 4.05 (2H, t, J=8.2Hz), 3.56 (8H, s), 3.42 (2H, dd, J=11.9, 5.4Hz), 3.34 (2H, brs), 2.34 (2H, dd, J=1 .9, 5.4Hz), 2.32 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 582 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-167 2-(4-r4-(2-Am¡no-p¡rim¡din-5-il)-2-m dlpirimidin-7-in-piridin-2-ilamino)-etanol (D-167 Etapa A metiléster de ácido ftert-Butoxicarbonil-(4-cloro-piridin-2-in-aminol-acético A una dispersión en DMF (1 mi) de tert-butiléster de ácido (4-cloro-piridin-2-il)-carbámico (100 mg, 0.437 mmoles), NaH (60% dispersión en aceite mineral, 68 mg) se agregó con enfriado de hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó metiléster de ácido bromoacético (0.19 mi, 2.06 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se detuvo con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo (20 mlx2). Las capas orgánicas se combinaron, y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Luego de secarse la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, el sulfato de magnesio se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo=10:1 ), para obtener metiléster de ácido [tert-Butoxicarbonil-(4-cloro- piridin-2-il)-amino]-acético como un líquido incoloro (380 mg, 97%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.18 (1 H, d, J=5.3Hz), 8.01 (1H, m), 6.99 (1 H, dd, J=1.9Hz, 5.3Hz), 4.73 (2H, s), 3.75 (3H, s), 1.53 (9H,s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 201(M-100)+.

Etapa B metiléster de ácido (f4-(4-f2-ÍBis-(4-metoxi-bencil)-amino1- pirimidin-5-ilV2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2.3-d irimidin-7-ilVpiri tert-butoxicarbonil-amino)-acético Una solución en DMF (4 mi) de metiléster de ácido [tert- Butoxicarbonil-(4-cloro-piridin-2-il)-amino]-acético (200 mg, 0.667 mmoles) obtenido en la Etapa A, bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (300 mg, 0.556 mmoles), acetato de paladio (12.5 mg, 0.0556 mmoles), S-Phos (46 mg, 0.111 mmoles) y fosfato de potasio (354 mg, 1.67 mmoles) se desaireó bajo radiación de onda ultrasónica, seguido por agitación a 100°C durante 1 hora bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua, seguido por extracción con diclorometano (30 mlx2). Las capas orgánicas se combinaron, y se lavó con salmuera. Luego de secarse la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, el sulfato de magnesio se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, seguido por purificación del residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice {diclorometano/metanol=50:1), para obtener metiléster de ácido {[4-(4-{2-[Bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-tert-butbxicarbonil-amino}-ac0tico como un sólido amarillo (400 mg, 90%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.99 (2H, s), 8.48 (1H, m), 8.23 (1 H, d, J=6.1Hz), 7.48 (1 H. m), 7.19 (4H, m), 6.86 (4H, m), 4.84 (4H, s), 4.77 (2H, s), 4.13 (2H, m), 3.92 (4H, m), 3.82 (10H, m), 3.75 (3H, s), 3.33 (2H, m), 1.51 (9H,s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 804 (M+H)+.

Etapa C tert-Butiléster de ácido r4-(4-(2-fBis-(4-metoxi-bencil)-am¡no1-pirimidin-5-il}-2-morfoltn-4-il-5,6-diN^ (2-hidroxi-etil)-carbámico Una solución en THF (5 mi) de metüéster de ácido {[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-tert-butoxicarbonil-amino}-acético (135 mg, 0.168 mmoles) obtenido en la Etapa B se enfrió a -40°, y se agregó solución 1.OM en dietiléter (0.20 mi, 0.20 mmoles) de hidruro de litio y aluminio, lo cual se elevó gradualmente a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se detuvo con solución acuosa de tartato de sodio y potasio, seguido por extracción con diclorometano (15 mlx2). Las capas orgánicas se combinaron, y se lavó con salmuera. Luego de secarse la capa orgánica sobre sulfato de magnesio, el sulfato de magnesio se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50:1 ), para obtener tert-butiléster de ácido [4-(4-{2-[B¡s-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirTolo[2,3-d]pirim¡din-7-il)-piridin-2-il]-(2-hi como un sólido amarillo (73 mg, 56%). H-R N (CDCI3) d (ppm): 8.99 (2H, s), 8.14 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.19 (4H, m), 6.86 (4H, m), 4.84 (4H, s), 4.11 (2H, m), 3.87 (18H, m), 3.33 (2H, m), 1.53 (9H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 776 (M+H)+.

Etapa D 2-{4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-in-piridin-2-ilamino)-etanol (D- 67) Usando tert-butiléster de ácido [4-(4-{2-[Bis-(4-metoxi-bencil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- piridin-2-il]-(2-hidrox¡-etil)-carbámico (73 mg, 0.094 mmoles) obtenido en la Etapa C, El grupo PMB y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-167) como un polvo amarillo (20 mg, 51%). 1H-RMN (TFA-d) d (ppm): 9.27 (2H, s), 8.02 (2H. m), 7.21 (1H, m), 4.82 (1 H, m), 4.59 (2H, m), 4.21 (8H, m), 4.06 (2H, m), 3.84 (1 H, m), 3.53 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 436 ( +H)+.

EJEMPLO 1-D-168 3 4-f4-(2-Amino-p¡rim¡din-5-il -2-morfolin-4-it-5,6-dihidro-pirroiof2,3- dlpir¡midin-7-in-fenil>-1-piperazin-1-il-propan-1-ona (D-168) Etapa A Acido 3-[4-(4-f2-fBis-(4-metox¡-bencil)-amino1-pirimidin-5-ilV2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirroloí2,3-d1pirimidin-7-il)-fen¡n-propiónico Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y ácido 3-(4-bromo-fenil)-propiónico {47 mg), de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1- D-19, se obtuvo ácido 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no]-pirimid¡n-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l)-fen¡l]-prop¡ón¡co como un producto crudo (65 mg).

Etapa B 3-(4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1pírimidin-7-il1-fenil)-1-p¡perazin-1-il-propan-1-ona (D-168) Usando ácido 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirim¡din-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenÍl]-prop¡ónico (61 mg) y tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxílico (20 mg) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D- 19, se obtuvo 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-am 4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1r(4-tert-butil-piperazin-1^ propan-1-ona, y luego el grupo PMB y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D- 68) como un polvo amarillo pálido ( 4 mg, 31%). 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) d (ppm): 8.86 (2H, s), 7.70 (2H, m), 7.25 (2H, m), 4.10 (2H, m), 3.82 (8H, m), 3.62 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.27 (2H, m), 2.95 (2H, m), 2.66 (6H, m).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 516 (M+Hf.

EJEMPLO 1-D-169 3- ^r4-(2-Amino-pirímidin-5-il)-2-morfo dlpirimidin-7-in-fenil)-1-(4-etil-piperazin-1-il)-propan-1-ona (D-169) Usando ácido 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il)-fenil]-propiónico (100 mg) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-168 y 1-etil-piperazina (22 µ??) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, se obtuvo 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1-(4-etil-pipe 1-il)-propan-1-ona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-169) como un polvo amarillo pálido (18 mg, 23%). 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) d (ppm): 8.86 (2H, s), 7.71 (2H, d, J=8.4Hz), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 4.10 (2H, d. J=8.0Hz), 3.82 (8H, m), 3.66 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.28 (2H, d, J=8.0Hz), 2.95 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.40 (6H, m), 1.10 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 544 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-170 3-{4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-i0-2-morf d1pirimidin-7-in-fenil)-1 4-(2-h8droxi-etil)-piperazin-1-in-propan-1-on (D- 170) Usando ácido 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5- il}-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-propió (100 mg) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-168 y 2-piperazin-1-il-etanol (23 mg) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, se obtuvo 3-[4-(4-{2-[b¡s-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirim¡din- 5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1-[4-(2-n etil)-piperazin-1-il]-propan-1-ona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-170) como un polvo amarillo pálido (20 mg, 25%). H-RMN (CDCI3+CD3OD) d (ppm): 8.86 (2H, s), 7.70 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz), 4.09 (2H, d, J=8.2Hz), 3.82 (8H, m), 3.65 (4H, m), 3.44 (2H, m), 3.27 (2H, d, J=8.2Hz), 2.95 (2H, m), 2.66 (2H, m), 2.49 (6H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 560 ( +H)+.

EJEMPLO 1-D-171 2-(3-[4-(2-Amino-pirimidin-5-¡iy-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolof2.3- d1pirimidin-7-in-fenil)-1-piperazin-1-il-etanona (D-171 Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg) y 4-[2-(3-bromo-fenil)- acetil]-tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxílico (128 mg) en lugar de t- butilamida de ácido 4-cloropicolinico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 4-{2-[3-(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5I6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- fen¡l]-acetil}-tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxílico, y luego el grupo PMB y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-171) como un polvo incoloro (4 mg, 3%). 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) d (ppm): 8.85 (s, 2H), 7.76 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H, J=8.7Hz), 7.34 (t, 1 H, J=8.0Hz), 6.93 (d, 1H, J=7.6Hz), 4.12 (t, 2H, 8.2Hz), 3.83-3.52 (m, 12H), 3.45 (t, 2H, J=4.7Hz). 3.28 (t, 2H, 8.2Hz), 2.81 (t, 2H, J=4.7Hz), 2.65 (t, 2H, J=4.7Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 502 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-172 2-(4-[4-(2-Am'mo-pirimidin-5-il)-2-rnorfolin-4-il-5.6-d¡hidro-pirrotor2.3- d1pirimidin-7-in-feníl}-1-piperazSn-1-il-etanona D-172) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina ( 50 mg) y 4-[2-(4-bromo-fenil)- acetil]-tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxílico (132 mg) en lugar de t- butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 4-{2-[4-(4-{2-[b¡s-(4-metox¡-bencil)-amino]-pmmidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihid^ fenil]-acetil}-tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxílico, y luego el grupo PMB y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-172) como un polvo incoloro (5 mg, 3%). 1H-RMN (CDCI3+CD3OD) d (ppm): 8.84 (s, 2H), 7.78 (d, 2H, 8.7Hz), 7.27 (d, 2H, J=8.3Hz), 4.11 (t, 2H, J=8.0Hz), 3.90-3.57 (m, 12H), 3.47 (m, 2H), 3.29 (t, 2H, J=8.0Hz), 2.82 (t, 2H, J=4.7Hz), 2.69 (t, 2H, J=4.7Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 502 (M+Hf .

EJEMPLO 1-D-173 5-f7-(2-Fluoro-5-morfolin-4-ilmetil-fen¡n-2-morfolin-4-¡l-6J-dihidro-5H- pirrolof2.3-d1pirimid¡n-4-in-pir¡m¡din-2-ilamina (D-173) De la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-26, usando 4-fluoro-3-bromo-benzaldehído (270 mg) y morfolina (0.23 mi), se llevó a cabo la aminación reductiva, para obtener un producto crudo de 2- fluoro-5-morfolin-4-ilmetil-bromobenceno como un aceite incoloro (344 mg). de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-¡l)-pirim¡din-2-il]-ami (92 mg) y usando un producto crudo (66 mg) de 2-fluoro-5-morfolin-4-ilmetil-bromobenceno obtenido en la Etapa precedente en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico, se obtuvo un producto crudo de 5-[7-(2-fluoro-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid'm pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amina. Usando un producto crudo (90 mg) de 5-[7-(2-fluoro-5-morfolin-4-ilmetil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-am¡na, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo 5-[7-(2-fluoro-5-morfolin-4-ilmetil-fen¡!)-2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina como un polvo Incoloro (5.4 mg). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.82 (2H, s), 7.77 (1H, m). 7.50-7.40 (2H, m), 7.15 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.06 (2H, t, J=7.3Hz), 3.94-3.12 (18H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 493 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-174 5-(2-Morfolin-4-¡l-7-o-tol¡l-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4H pirimidin-2-ilamina (D-174) Usando b¡s-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfo in-4-¡l-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l)-pir¡m¡din-2-il]-amina (50 mg) y 1-bromo-2-metil-benceno (13 µ?) en lugar de t-but¡lam¡da de ácido 4-cloropicolinlco, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-7-o-toliI-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-174) como un polvo amarillo pálido (9 mg, 25%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.80 (1H, s), 8.74 (1 H, s), 7.32-7.17 (2H, m), 7.08-7.02 (1 H, m), 6.82 (1 H, d, J=8.4Hz), 3.34 (18H, s), 3.14 (2H, t, J=8.2Hz), 2.20 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 390 (M+H)+.

EJEMPLO 1 -D-175 5-{7-F2-Fluoro-^(piperazin-1-sulfonilMenil1-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H- pirrolof2,3-d1pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-175) Usando 4-(4-bromo-3-fluoro-bencensulfonil)-tert-butiléster ácido piperazin-1-carboxíIico (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-3-fluoro-bencensulfonilo y tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxílico, 87 mg) en lugar de 1-(3-bromo-bencensulfonil)-4-etiI-piperazina usada en el Ejemplo 1-D-96, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-96, se obtuvo un producto crudo de 4-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-bencensulfonil]-tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxilico, y luego el grupo PMB y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con el método de desprotección precedente 3, para obtener el compuesto deseado (D-175) como un polvo color marfil (30 mg, 30%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.90 (2H, s), 8.06 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.54 (2H, dd, J=10.2, 1.3Hz), 5.29 (1 H, brs), 4.21 (2H, t, J=8.2Hz), 3.77 (8H, brs), 3.33 (2H, t, J=8.3Hz), 3.07-3.05 (4H, m), 2.97-2.95 (4H, m).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 542 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-176 5-í7-r2-Metil^fpiperazin-1-sulfonilVfen¡n-2-morfolin-4-il-6J-dihid pirrolof2,3-d1pirimidin-4-il>-pirimidin-2-ilamina (D-176) Usando 4-(4-bromo-3-metiI-bencensulfonil)-tert-butiléster ácido piperazin-1-carboxilico (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-3-metil-bencensulfonilo y tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxíIico, 86 mg) en lugar de 1-(3-bromo-bencensulfonil)-4-etil-piperazina usada en el Ejemplo 1-D-96, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-96, se obtuvo un producto crudo de 4-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirim¡din-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-met¡l-bencensulfonil]-tert-but¡léster de ácido piperazin-1-carboxilico, y luego el grupo PMB y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con el método de desprotección precedente 3, para obtener el compuesto deseado (D- 76) como un polvo color marfil (83 mg, 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.67 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.61 (1 H, dd, J=8.2, 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.2Hz), 5.39 (2H, s), 4.02 (2H, t, J=8.1Hz), 3.71 (8H, s), 3.34 (2H, t, J=8.1Hz), 3.07-3.05 (4H, m), 2.97-2.95 (4H, m), 2.35 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 538 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-177 etSI-í3-(4-metil-piperazin-1-ilMenin-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-dlpir¡midin-7-carboxílico (D- 177) Etapa A N-metil-N-r3-(4-metil-piperazin-1-il)-fen¡n-acetamida Usando 1 -metilpiperazina (60 µ?) en lugar de 1-etilpiperazina, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-135, se obtuvo el compuesto deseado (35.8 mg, 29%).

Etapa B Metil-f3-(4-metil-piperazin-1-ilHenill-amina Usando N-met¡l-N-[3-(4-met¡l-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida (35.8 mg) obtenido en la Etapa A en lugar de N-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-N-metil-acetamida, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-135, se obtuvo el compuesto deseado (29.2 mg, 98%).

Etapa C Metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fen¡n-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-carboxilico (D-177) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (72 mg) y metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amina (29.2 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de 4-(4- et¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-2,6-d¡fluoro-fenilam¡na, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-iI}-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-177) como un sólido incoloro (17.2 mg, 23%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.80 (2H, s), 7.22-7.14 (1 H, m), 6.81-6.68 (3H, m), 3.84 (2H, t, J=8.1Hz), 3.80-3.71 (8H, brm), 3.42 (3H, s), 3.19-3.12 (4H, brm), 3.06 (2H, t, J=B.1 Hz), 2.58-2.50 (4H, brm), 2.34 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 531 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-178 5 7-(3-Metil-pirid¡n-2 l)-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3- dlpirimidin-4-in-P»rim')din-2-ilamina (D-178) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo^.S-dlpirimidin^-i -pirimidin^-ill-amina (100 mg) y 2-bromo-3- metilpiridina (35 mg) en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico usado en el Ejemplo 1-D-8, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-{5-[7-(3-metil-piridin-2-il)-2-morfolin^-il-ej-dihidro-SH-pirrolo^.S-djpirimidin^-ilj-pirimidÍn^-ilJ-amina, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-178) como un sólido amarillo (20 mg, 28%). . 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.67 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J=8.2, 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.2Hz), 5.39 (2H, s), 4.02 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.71 (8H, s), 3.34 (2H, t, J=8.1Hz), 3.07-3.05 (4H, m), 2.97-2.95 (4H, m), 2.35 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 391 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-179 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-in-N-r2-(2-hidroxi-etoxi)-et¡ll-benzamida (D-179) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l)-benzóico (38 mg) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-19 y 2-(2-aminoetoxi)etanol (6 µ?) en lugar de 3-(aminometil)piridina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, se obtuvo 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l)-N-[2-(2-hidroxi-etoxi)-e benzamida, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-179) como un polvo incoloro (3 mg, 10%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.84 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.71 (2H, dd, J=5.9,3.2Hz), 7.53 (2H, dd, J=5.5, 3.4Hz), 6.74 (1 H, d, J=8.2Hz), 6.60 (1 H, s), 4.54 (2H, t, J=4.6Hz), 4.22 (2H, dd, J=5.8, 3.1 Hz), 4.13 (2H, t, J=7.3Hz), 3.84-3.74 (14H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 507 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-180 Orto-Tolilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-p'irrolor2,3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-180) Usando bis-(4-metoxi-benc¡l)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il)-p¡r¡rnid¡n-2-il]-arTiina (108 mg) y o-tolilamina (25.7 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo o-tol¡lamida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un producto crudo. Luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-180) como un sólido incoloro (58.6 mg, 68%). 1H-RMN (CDCI3) 6: 10.36 (1 H, s), 8.91 (2H, s), 7.67-7.62 (1 H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 7.16-7.08 (1 H, m), 4.23 (2H, t, J=8.6Hz), 3.85-3.75 (8H, brm), 3.24 (2H, t, J=8.6Hz), 2.33 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 433 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-181 (2-lsoprop¡l-fenil¾-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-181) Usando b¡s-(4-metoxi-benc¡l)-[5-(2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-4-il)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]-amina (108 mg) y 2-isopropil-fenilamina {32.5 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo (2-isopropil-fenil)-amida de ácido 4-{2-[b¡s-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-piiTolo[2,3-d]pirimid¡n-7-carboxíli como un producto crudo. Luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-181 ) como un sólido incoloro (52.5 mg, 57%). H-RMN (CDCI3) d: 10.37 (1 H, s), 8.91 (2H, s), 7.55-7.51 (1 H, m). 7.35-7.30 (1 H, m), 7.25-7.20 (2H, m), 4.23 (2H, t, J=8.4Hz), 3.78-3.75 (8H, brm), 3.29-3.19 (3H, m), 1.23 (6H, d, J=6.9Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 461 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-182 2-{3-r4-(2-Amino-pírimidin-5-il)-2-morfolm dlpirimidín-7-in-fenil -1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona (D-182) Usando b¡s-(4-metox¡-benc¡l)-[5-(2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-il)-pirimid¡n-2-il]-amina (200 mg) y 2-(3-bromo-fenil)-1-(4-met¡l-p¡perazin-1-¡l)-etanona (126 mg) en lugar de t-but¡lam¡da de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, un producto crudo de 2-[3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l)-fenil]-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona se obtuvo, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-182) como un polvo amarillo (36 mg, 19%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.88 (2H, s), 7.77 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J=8.3Hz), 7.32 (1H, t, J=8.0Hz), 6.92 (1H, d, J=7.6Hz), 5.25 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=8.0Hz), 3.80 (10H, m), 3.65 (2H, t, J=4.9Hz), 3.47 (2H, m), 3.26 (2H, t, J=8.2Hz), 2.35 (2H, t, J=4.9Hz), 2.23 (5H,m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 516 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-183 2 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3- d1pirimidin-7-in-fenil -1-(4-metil-piperazin-1-in-etanona (D-183) Usando b¡s-(4-metoxi-benc¡l)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-il)-pirimid¡n-2-¡l]-amina (200 mg) y 2-(4-bromo-fenil)-1-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-etanona (130 mg) en lugar de t-butilamlda de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 2-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1-(4-metil-piperaz'm il)-etanona, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-183) como un polvo amarillo (35 mg, 19%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.88 (2H, s), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz), 7.27 (2H, d, 8.7Hz), 5.20 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=8.3Hz), 3.85 (8H, m), 3.71 (2H, s), 3.67 (2H, m), 3.49 (2H, t, J=5.3Hz), 3.27 (2H, t, J=8.7Hz), 2.37 (2H, m), 2.26 (5H,m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 516 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-184 2-{3 4-(2-Am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfolm dlpirímidin-7-in-fenil)-1-(4-etH-piperazin-1-i0-etanona (D-184) Usando b¡s-(4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfolin-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo^.S-dlpirimidin^-iO-pirimidin^-ilj-amina (200 mg) y 2-(3-bromo-fenil)-1-(4-etil-piperaz¡n-1-il)-etanona (137 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloroplcolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, un producto crudo de 2-[3-(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirim¡din-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-7-¡l)-fenil]-1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona se obtuvo, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-184) como un polvo amarillo pálido (112 mg, 60%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.88 (2H, s), 7.77 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.32 (1H, t, J=8.0Hz), 6.92 (1H, d, J=7.9Hz), 5.26 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=8.2Hz), 3.83 (8H, m), 3.75 (2H, s), 3.66 (2H, t, J=4.9Hz), 3.47 (2H, t, J=4.9Hz), 3.26 (2H, t, J=8.2Hz), 2.39 (4H, m), 2.27 (2H, t, J=4.9Hz), 1.05 (3H, t, J=7.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 530 (M+H)+.

EJEMPLO 1 -D-185 2-(4-i4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-m d1pirimidin-7-in-fenil>-1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona (D-185) Usando b¡s-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l)-pir¡m¡din-2-¡l]-am¡na (200 mg) y 2-(4-bromo-fenil)-1-(4-etil-p¡peraz¡n-1-¡l)-etanona (137 mg) en lugar de t-but¡lam¡da de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 2-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimidin-5-iI}-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡ etanona, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-185) como un polvo amarillo (92 mg. 47%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.88 (2H, s), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz), 7.27 (2H, d, J=8.7Hz), 5.24 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=8.2Hz), 3.81 (8H, m), 3.71 (2H, s), 3.67 (2H, t, J=4.9Hz), 3.50 (2H, m), 3.27 (2H, t, J=8.2Hz), 2.39 (4H, m), 2.29 (2H, t, J=4.9Hz), 1.06 (3H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 530 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-186 2-{3-f4-(2-Ammo-pirímidin-5-il)-2-mo dlpirimldin-7-in-fenilM-f4-(2-hidroxi-etil)-p¡perazin-1-ín-etanona (D-186) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l)-pir¡m¡din-2-¡l]-am¡na {200 mg) y 2-(3-bromo-fenil)-1-[4-(2-hidroxi-et¡l)-piperazin-1-¡l]-etanona (143 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolinico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, un producto crudo de 2-[3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimid¡ morfolin-4-i!-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1-[4-(2-hidroxi piperazin-1-il]-etanona se obtuvo, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-186) como un polvo amarillo (56 mg, 28%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.88 (2H, s), 7.80 (1H, s), 7.68 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.32 (1H, t, J=7.8Hz), 6.92 (1H, d, J=7.2Hz), 5.24 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=8.2Hz), 3.83 (8H, m), 3.75 (2H, s), 3.66 (2H, t, J=4.9Hz), 3.60 (2H, t, J=5.1Hz), 3.46 (2H, t, J=4.7Hz), 3.27 (2H, t, J=8.2Hz), 2.49 (4H, m), 2.34 (2H, t, J=4.7Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 546 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-187 2-(4-i4-(2-Amino-pirimid8n-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3 d1pirimidin-7-in-fenil)-1-r4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-in-etanona (D-187) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo^.S-dlpÍrimidin^-i -pirimidin^-ilj-amina (200 mg) y 2-(4-bromo-fenil)-1- (4-etil-piperazin-1-il)-etanona (143 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 2-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-¡l-5,6-dih¡dro-piirolo[2,3-d]p¡ri^ piperazin-1-il]-etanona, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-187) como un polvo marrón pálido (19 mg, 11 %). 1H-RMN (CDC ) d (ppm): 8.88 (2H, s), 7.77 (2H, d, J=8.3Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3Hz), 5.19 (2H, s). 4.09 (2H, t. J=8.2Hz), 3.82 (8H, m), 3.72 (2H, s), 3.67 (2H, t, J=4.9Hz), 3.61 (2H, t, J=5.1Hz), 3.49 (2H, t, J=4.9Hz), 3.27 (2H, t, J=8.2Hz), 2.50 (4H, m), 2.37 (2H, t, J=4.7Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 546 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-188 3-{4-r4-(2-Amino-pir¡midin-5-¡n-2-rnorfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-p¡rrolor2,3- d1pirimidin-7-in-fenil>-1-(4-metil-píperazin-1-il)-propan-1-ona (D-188) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirTolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimid¡n-2-il]-amina (200 mg) y 3-(4-bromo-fenil)-1-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ona (174 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 3-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin- 5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il)-fenil]-1-(4-metil- piperazin-1-il)-propan-1-ona, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-188) como un polvo amarillo pálido (70 mg, 36%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.88 (2H, s), 7.70 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24 (2H, d, J=8.8Hz), 5.22 (2H, s), 4.09 (2H, t, 8.2Hz), 3.81 (8H, m), 3.68 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.27 (2H, t, J=8.2Hz), 2.97 (2H, t, J=7.8Hz), 2.63 (2H, t, J=7.8Hz), 2.38 (4H, m), 2.31 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 530 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-189 3-(3-F4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo^ d1pirimidin-7-in-fenil>-1-p¡peraz¡n-1-il-propan-1-ona (D-189) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6)7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimid¡n-2-il]-amina (200 mg) y 4-[3-{3-bromo-fenil)- propionil]-tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxílico (220 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-clorop¡colínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 4-{3-[3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)- am¡no]-pir¡m¡din-5-¡l}-2-morfol¡n^4-il-5,^ fenil]-propionil}-tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxílico, y luego el grupo P B y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-189) como un polvo amarillo pálido (50 mg, 8%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s),7.66 (2H, m), 7.31 (1 H, m), 6.93 (1 H, d, J=7.6Hz), 5.23 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=8.2Hz), 3.82 (8H, m), 3.61 (2H, m), 3.37 (2H, m), 3.28 (2H, t, J=8.3Hz), 3.00 (2H, t, J=8.0Hz), 2.82 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=8.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 516 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-190 3-(3 4-(2-Amino-pirimid¡n-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2 d1pirimidin-7-in-fenilV1-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ona (D-190) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirro!o[2,3-d]pirimidin-4-il)-p¡rim¡din-2-¡l]-amina (200 mg) y.3-(3-bromo-fenil)-1- (4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ona (173 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 3-[3-(4- 2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-p¡rimidin- 5-il}-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-1-(4-metil- piperazin-1-¡l)-propan-1-ona, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D- 90) como un polvo marrón pálido ( 10 mg, 58%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s),7.65 (2H, m), 7.31 (1 H, m), 6.93 (1 H, d, J=7.6Hz), 5.24 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=8.2Hz), 3.82 (8H, m), 3.66 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.27 (2H, t, J=8.2Hz), 3.00 (2H, t, J=7.8Hz), 2.64 (2H, t, J=7.8Hz), 2.38 (2H, m), 2.29(5H,m). ESI (LC-E modo positivo) m/z 530 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-191 3-{3-f4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfoUn-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolof2.3- dlpkimidin-7-il1-fenil)-1-(4-etil-piperazin-1-íl)-propan-1-ona (D-191) Usando bis-(4-metoxi-benc¡l)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) y 3-(3-bromo-fenil)-1-(4-etil-piperazin-1-il)-propan-1-ona (181 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 3-[3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-benciI)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim^ propan-1-ona, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-191 ) como un polvo marrón pálido (115 mg, 60%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s),7.65 (2H,m), 7.31 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=7.6Hz), 5.23 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=8.2Hz), 3.82 (8H, m), 3.68 (2H. m), 3.44 (2H, m), 3.27 (2H, t, J=8.2Hz), 3.00 (2H, t, J=7.8Hz), 2.65 (2H, t, J=7.8Hz), 2.39 (6H, m), 1.09 (3H, t, J=7.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 544 (M+H)+.

EJEMPLO 1-P-192 3-(3-í4-(2-Amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-íl-5.6-dihidro-pirroloí2,^ d1pirimidin-7-in-fenil'>-1-r4-(2-hidroxí-etil)-p¡perazin-1-in-propan-1-ona (D- 192) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg) y 3-(3-bromo-fenil)-1- [4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-¡l]-propan-1-ona (180 mg) en lugar de t- butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 3-[3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pir¡midin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-i fenil]-1-[4-(2-hidroxi-et¡l)-p¡pera2in-1-iI]-propan-1-ona, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-192) como un polvo amarillo pálido (95 mg, 48%). 1H-RMN (CDCIa) d (ppm): 8.89 (2H, s),7.66 (2H, m),7.31 (1 H, m), 6.93 (1 H, d, J=8.0Hz), 5.23 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=8.2Hz), 3.82 (8H, m), 3.66 (4H, m), 3.43 (2H, m), 3.28 (2H, t, J=8.2Hz), 3.00 (2H, t, J=7.6Hz), 2.65 (2H, t, J=7.8Hz), 2.55 (2H, t, J=5.3Hz), 2.49 (2H, m), 2.41 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 560 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-193 5-r7-(4-metil-piridin-3-il)-2-morfolin-4-i]-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3- dlpirimidin-4-ill-pirimidin-2-ilamina (D-193) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-i!]-amina (100 mg) y 3-bromo-4- metilpiridina (35 mg) en lugar de metilester de ácido 4-bromobenzóico usado en el Ejemplo 1-D-8, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-{5-[7-(3-metil-pirid¡n-2-il)-2-morfol¡n-4-il-67-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-193) como un sólido amarillo (25 mg, 22%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.90 (2H, s), 8.51 (1H, s), 8.39 (1 H, d, J=4.9Hz), 7.23 (1 H, d, J=4.9Hz), 5.35 <2H, s), 4.03 (2H, t, J=8.2Hz), 3.68 (8H, s), 3.35 (2H, t, J=8.2Hz), 2.29 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 391 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-194 (4-{metil-r3-(4-metil-piperazin-1-il)-propin-amino)-feni1)-amida de ácido 4- (2-amíno-pirimidin-5-¡n-2-morfoHn-4-il-5.6-dihidro-pirroiof2,3-d1pirim 7-carboxílico (D-194) Etapa A f3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propil1-(4-nitro-fenil)-amina Usando 1-yodo-4-n¡tro-benceno (500 mg) en lugar de 1-bromo-3-nitro-benceno, y 3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop¡lamina (379 mg) en lugar de morfolina, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-105, se obtuvo el compuesto deseado (432 mg, 77%).

Etapa B et¡l-f3-(4-metil-p¡peraz¡n-1-il)-propill-(4-nitro-fenin-amina Usando [3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-(4-nitro-fenil)-amina (111 mg) obtenido en la Etapa A en lugar de N-(3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-135, se obtuvo el compuesto deseado (78.7 mg, 67%).

N-metil-N-r3-(4-metil-piperazin-1-il)-propill-benceno-1.4-diamina Usando metil-[3-(4-metil-p¡perazin-1-¡l)-prop¡l]-(4-nitro-fen¡l)-amina (78.7 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-rrietanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado (53.5 mg, 76%).

Etapa D (4-fmet¡l-í3-(4-metil-p¡perazin-1-in-propin-amino>-fenil)-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2.3-dlpirimidin-7-carboxílico ( D- 94) Usando b¡s-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-p¡rimidin-2-il]-amina (108 mg) y N-metil-N-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-benceno-1 ,4-diamina (53.5 mg) obtenido en la Etapa C en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo (4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amino}-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pir¡mid¡n-5-il}-2-morfoN carboxilico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-194) como un sólido amarillo (21.8 mg, 19%). 1H-RMN (CD3OD) d: 10.70 (1 H, s), 8.84 (2H, s), 7.31 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.21 (2H, s), 6.71 (2H, d, J=9. Hz), 4.02 (2H, t, J=8.3Hz), 3.77-3.70 (8H, brrn), 3.30 (2H, t, J=7.4Hz), 3.22 (2H, t, J=8.3Hz), 2.83 (3H, s), 2.44-2.17 (8H, brm), 2.28 (2H, t, J=7.0Hz), 2. 9 (3H, s), 1.68-1.55 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 588 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-195 (3-r4-f2-Amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3- dlpirimidin-7-in-2-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona D-195) Usando ácido 3-bromo-2-fluorobenzóico (200 mg, 0.913 mmoles) en lugar de ácido 3-bromo-4-fluorobenzóico, y morfolina (95.5µ?, 1.10 mmoles), se llevó a cabo la amidación de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-16, para obtener un producto crudo (265 mg) de (3-bromo-2-fluoro-fenil)- morfolin-4-il-metanona. Usando el producto crudo obtenido (56.1 mg) de (3- bromo-2-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona en lugar de (3-bromo-4-fluoro- fenil)-morfolin-4-il-metanona, y bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7- dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l)-pirimid¡n-2-¡l]-am¡na (70.0 mg, 0.130 mmoles), se llevó a cabo la aminación de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-16, para obtener un producto crudo de {3-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5^ fluoro-fenil}-morfolin-4-il-metanona como un sólido amarillo (110 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-195) como un polvo amarillo (15.0 mg, 23%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.76 (1 H, dt, J=3.0,7.7Hz), 7.31-7.19 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.28-3.96 (4H, m), 3.87-3.37 (14H, m), 3.32 (2H, t, J=8.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 507 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-196 5-(7-í2-metil-4-(Morfolin-4-sulfonilH^ pirroloí2,3-d1pir¡m¡din-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-196) Usando 4-(4-bromo-3-met¡l-b8ncensulfon¡l)-morfolina (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-3-metil-bencensulfonilo y morfolina, 66 mg) en lugar de 4-bromo-N-Boc-N-(3-hidroxi-propil)-bencensuIfonamida en el Ejemplo 1-D-98, se llevó a cabo una operación de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-98, para obtener un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-(5-{7-[2-metil-4-(Morfolin-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-196) como un polvo amarillo pálido (81 mg, 80%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.90 (2H, s), 7.68 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.62 (1 H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 7.43 (1 H, d, J=8.4Hz), 5.66 (2H, s), 4.04 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.78 (4H, t, J=4.5Hz), 3.70 (8H, s). 3.35 (2H, t, J=8. Hz), 3.07 (4H, t, J=4.5Hz), 2.36 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 539 (M+H)+.

EJEMPLO 1-P-197 4 4-(2-Amino-pirim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3- dlpirim»dín-7 n-3-fluoro-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etin-benzamida (D-197) Usando metil-(2-morfolin-4-¡l-etil)-am¡na (98.8 mg, 0.685 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-139 en lugar de morfolina, y ácido 4-bromo-3-fluorobenzóico (100 mg, 0.457 mmoles) en lugar de ácido 3-bromo-4-fluorobenzóico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-16, se llevó a cabo la amidación, para obtener un producto crudo (153 mg) de 4-bromo-3-fluoro-N-metil-N-(2-morfol¡n-4-il-etil)-benzamida. Usando el producto crudo obtenido (68 mg) de 4-bromo-3-f!uoro-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida en lugar de (3-bromo-4-fluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona, y bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70.0 mg, 0.130 mmoles), se llevó a cabo la aminación de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-16, para obtener un producto crudo de {4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fIuoro-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida como un sólido amarillo (161 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-197) como un polvo amarillo (35.5 mg, 49%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.91 (2H, s), 7.81 (1 H, dd, J=8.6, 7.6Hz), 7.36 (1 H, dd, J=6.4,1.8Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 6.25 (2H. s), 4.17 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.06-4.02 (6H, m), 3.80-3.70 (8H, m), 3.41 -3.33 (2H, m), 3.31 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.07 (3H, s), 2.72-2.68 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 564 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-198 5-(7 2-Fluoro-4-(Morfolin-4-sulfo ^ pirrolof2,3-d1pir¡midin-4-il -pirimidin-2-ilamina (D-198) Usando 4-(4-bromo-3-fluoro-bencensulfonil)-morfolina (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-3-fluoro-bencensulfonilo y morfolina, 66 mg) en lugar de 1-(3-bromo-bencensulfonil)-4-etil-piperazina usada en el Ejemplo 1-D-96, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-96, se obtuvo un producto crudo de (5-{7-[2-fluoro-4-( orfolin-4-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il)-bis-(4-metoxi-bencil)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-. 98) como un polvo amarillo pálido (48 mg, 53%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.90 (2H, s), 8.11 (1H, t, J=7.9Hz), 7.56 (1 H, s), 7.53 (1 H, s), 5.41 (2H, s), 4.23 (2H, t, J=7.2Hz), 3.80 (4H, brs), 3.77 (8H, brs), 3.33 (2H, t, J=8.2Hz), 3.08-3.06 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 543 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-199 {4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof^ d1pirimidin-7-¡ll-pir¡din-2-il)-piperazin-1-il-rrietanona (D-199) Etapa A 4-(4-Cloro-pirid¡n-2-carbonil)-tert-butiléster de ácido piperazin-1- A una solución en diclorometano (4 mi) de cloruro de ácido 4-cloropicolínico (175 mg, 0.994 mmoles), se agregaron N-etildiisopropilamina (346 µ?, 1.99moles) y N-Boc-piperazina (278 mg, 1.49 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=60/1 ), para obtener 4-(4-cloro-piridin-2-carbonil)-tert-butiIéster de ácido piperazin-1 -carboxílico (166 mg, 51%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.48 (d, 1 H, J=5.4Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.37 (dd, 1H, J=2.1 Hz, J=5.3Hz), 3.77 (t, 2H, J=4.6Hz), 3.51 (m, 6H), 1.48 (s, 9H). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 326 (M+H)+.

Etapa B (4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2.3-d]pirimidin-7-il1-piridin-2-ill-piperazin-1 -il-metanona (D-199) Usando 4-(4-cloro-piridin-2-carbonil)-tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxílico (163 mg, 0.500 mmoles) obtenido en la Etapa A en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolinico, y bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6 ,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d3pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (245 mg, 445 mmoles), de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se llevó a cabo la aminación, para obtener un producto crudo de 4-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-p¡ridin-2-carbonil]-tert-butiléster de ácido piperazin-1-carboxílico como un sólido amarillo (239 mg), y luego el grupo PMB y el grupo BOC se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-199) como un polvo amarillo (67 mg, 49%). 1H-RMN (CDCI3+MeOH-d4) d (ppm): 8.87 (2H, s), 8.45 (1 H, d, J=5.8Hz), 8.11 (1H, dd, J=2.1 ,5.8Hz), 7.79 (1 H, d, J=2.1 Hz), 4.14 (2H, t, J=8.2Hz), 3.85 (10H, m), 3.61 (2H, t, J=4.6Hz), 3.35 (2H, t, J=8.2Hz), 3.03 (2H, t, J=4.6Hz), 2.92 (2H, t, J=4.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 489 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-200 {4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2,3 d1pirimidin-7-in-piridin-2-il -(4-metil-piperazin-1-ilVmetanona (?-200 Usando cloruro de ácido 4-cloropicolínico y N-metilpiperazina en lugar de N-Boc-piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-199, para obtener (4-cloro-piridin-2-il)-(4- metil-piperazin-1 -il)-metanona. Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il- 6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimid¡n-2-il]-amina (215 mg, 0.398 mmoles), y la (4-cloro-piridin-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona obtenida (105 mg, 0.438 mmoles) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolinico, se llevó a cabo la animación de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, para obtener un producto crudo de [4-(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-p¡rimidin- 5-iI}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-(4-meti piperazin-1-il)-metanona como un sólido amarillo (285 mg), y luego ios grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-200) como un polvo amarillo (69 mg, 38%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 8.47 (1 H, d, J=6.0Hz), 8.09 (1 H, dd, J=2.1 , 6.0Hz), 7.79 (1 H, d, J=2.1 Hz), 5.28 (2H, s). 4.12 (2H, t, J=8.8Hz), 3.85 (10H, m), 3.69 (2H, m), 3.33 (2H, t, J=8.8Hz), 2.57 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.36 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 503 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-201 4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3- d1pirimidin-7-in-piridin-2-il>-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-201) Usando cloruro de ácido 4-cloropicolínico y N-etilpiperazina en lugar de N-Boc-piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-199, para obtener (4-cloro-piridin-2-il)-(4-etil- piperazin-1-il)-metanona. Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (232 mg, 0.430 mmoles), y la (4-cloro-p¡r¡d¡n-2-H)-(4-etil-p¡peraz¡n-1-¡l)-metanona obtenida (120 mg, 0.473 mmoles) en lugar de t-butilamlda de ácido 4-cloropicolínico, se llevó a cabo la aminación de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, para obtener un producto crudo de [4-{4-{2-[b¡s-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-(4-eti piperazin-1-il)-metanona como un sólido amarillo (225 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-201) como un polvo amarillo (85 mg, 57%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.90 (2H, s), 8.47 (1H, d, J=6.0Hz), 8.09 (1 H, dd, J=2.1 , 6.0Hz), 7.79 (1 H, d, J=2.1 Hz), 5.27 (2H, s), 4.12 (2H, t. J=8.2Hz), 3.84 (10H, m), 3.72 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=8.2Hz), 2.55 (6H, m), 1.15 (3H, t, J=6.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 517 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-202 (4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-n)-2-morf d1pirimidin"7-in-piridin-2-ill-f4-(2-hidroxi-etin-piperazin-1-ilV (D- 202) Usando cloruro de ácido 4-cloropicolinico y 4-(2-hidroxietil)piperazina en lugar de N-Boc-piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-199, para obtener (4-cloro-piridin-2-il)-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-metanona. Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi il)-pirimidin-2-il]-amina (282 mg, 0.52 mmoles), y (4-cloro-piridin-2-il)-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona (175 mg, 0.65 mmoles) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, se llevó a cabo la aminación de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, para obtener un producto crudo de [4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-2-il]-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona como un sólido incoloro (210 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-202) como un polvo Incoloro (114 mg, 80%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 8.48 (1 H, d, J=5. 7Hz), 8.10 (1 H, dd, J=2.2, 6.1Hz), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz), 5.29 (2H, s), 4.11 (2H, t, J=8.2Hz), 3.85 (1 OH, m), 3.66 (4H, m), 3.33 (2H, t, J=8.2Hz), 2.59(7H,m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 533 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-203 (3-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3- d1pirimidin-7-in-4-fluoro-fenil -(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-2031 Usando ácido 3-bromo-4-fluorobenzóico (200 mg, 0.913 mmoies) y N-etilpiperazina (232 µ?, 1.10 mmoies) en lugar de morfolina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-16, para obtener un producto crudo (292 mg) de (3-bromo-4-fluoro-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il): metanona. Usando un producto crudo (81.8 mg) de la (3-bromo-4-fluoro-fenil)- (4-etil-piperazin-1-il)-metanona obtenida en lugar de (3-bromo-4-fluoro-fenil)~ morfolin-4-il-metanona, y bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70.0 mg, 0.130 mmoies), se llevó a cabo la aminación de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-16, para obtener un producto crudo de {3-[4- 2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-fl fenil}-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona como un sólido amarillo (152 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-203) como un polvo amarillo (48.5 mg, 70%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.91 (2H, s), 7.80 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.28-7.19 (2H, m), 6.22 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=7.4Hz), 3.78-3.69 (8H, m), 3.51-3.47 (4H, m), 3.32 (2H, t, J=7.4Hz), 3.09 (2H, q, J=7.6Hz), 2.74-2.66 (4H, m), 1.38 (3H, t, J=7.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 534 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-204 5-r7-(1-Metil-1H-¡midazol-2- -2-morfol^ d1pirimidin-4-¡n-pirimidin-2-ilamina (D-204) Una solución de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d3pirimidin-4-il)-pirirnidin-2-il]-amina (100 mg, 0.185 mmoles), 2-bromo-1-metil-1H-imidazol (36 µ?, 0.370 mmoles), yoduro de cobre (7 mg, 0.037 mmoles), ?,?'-dimetiletilendiamina (36µ?, 0.370 mmoles) y carbonato de potasio (51 mg, 0.370 mmoles) en dioxano (3 mi) se desaireó bajo radiación de onda ultrasónica, seguido por agitación a 100°C durante 18 horas. Luego de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido por extracción dos veces con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 mi), y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1), por lo cual un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-{5-[7-(3-met¡l-3H-¡midazol-4-il)-2-m^ d]pirimidin-4-¡l]-p¡rimidin-2-il}-amina se obtuvo como un aceite marrón (142 mg). Esto se disolvió en TFA (2 mi), seguido por reflujo por 4 horas en presencia de N-acetilcisteina (60 mg, 0.370 mmoles). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/0.8N-amoníaco metanol=100/1 a 10/1), por lo cual el compuesto deseado (D-204) se obtuvo como un polvo amarillo pálido (86 mg, rendimiento 70%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.84 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.47 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.21 (1 H, s), 5.76 (2H, d, J=1.6Hz), 4.16 (2H, t, J=7.9Hz), 3.69 (3H, s), 3.63 (8H, s), 3.39 (2, t, J=7.7Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 380 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-205 4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-¡l-5.6-dihidro-p»rrolof2,3- d1pirimidin-7-in-3,N-dimetil-N-(2-morfolin-4-il-etin-benzamida (D-20 Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y 4-bromo-3,N-d¡metü- N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida (114 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3,N-dimetil-N-(2-morfolin-4- il-etil)-benzamida, y luego el grupo PMB se eliminó de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-205) como un aceite marrón (68 mg, 66%). 1H-RMN (CD3OD) d (ppm): 8.83 (2H, s), 7.40-7.29 (3H, m), 4.00 (2H, t, J=8.0Hz), 3.80 (4H. s), 3.62 (14H, brs), 3.35 (3H. s), 3.07 (2H, s), 2.93 (2H, s), 2.28 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 560 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-206 (4-fmet8l-(2-morfolin-4-il-etil)-amino1-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-H)-2-morfolm-4-il-5.6-dihidro carboxílico (D-206) Etapa A (2-Morfolin-4-il-etil)-(4-nitro-fen¡n-amina Usando 1-yodo-4-nitro-benceno (500 mg) en lugar de 1-bromo-3- nitro-benceno, y 2-morfolin-4-il-etilamina (316 mg) en lugar de morfolina, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-105, se obtuvo el compuesto deseado (315 mg, 62%).

Etapa B Metil-(2-morfolin-4-il-etilH4-nitro-fenil)-amina Usando . (2-morfol¡n-4-¡l-etil)-{4-nitro-fenil)-amina (126 mg) obtenida en la Etapa A en lugar de N-(3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-135, se obtuvo el compuesto deseado (125 mg, 94%).

Etapa C N-metil-N-(2-morfol¡n-4-il-etil)-benceno-1 ,4-diamina Usando metil-(2-morfolin-4-¡l-etil)-(4-nitro-fenil)-amina (125 mg) obtenida en la Etapa B en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado (91.1 mg, 82%).

Etapa D (4-fmetil-(2-morfolin-4-il-etil)-aminoKenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-oirrolof2,3-d1piri carboxilico (D-206) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6I7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) y N-metil-N-(2-morfolin-4-¡I-etil)-benceno-1 ,4-diamina (56.5 mg) obtenida en la Etapa C en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo {4-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-206) como un sólido amarillo (64 mg, 57%). H-RMN (DMSO-d6) d: 10.76 (1 H, s), 8.90 (2H, s), 7.39 (2H, d, J=8.9Hz), 6.83 (2H, d, J=8.9Hz), 4.04 (2H, t, J=8.3Hz), 3.90-3.60 (16H, brm), 3.39-3.18 (6H, brm), 2.89 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 561 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-207 ^ meti!-(3-morfolin-4-i)-propil)-aminoMenil>-arnida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidm carboxílico (D-207) Etapa A (3-Morfol¡n-4-il-prop¡IW4-nitro-fen¡n-amina Usando 1 -yodo-4-nitro-benceno (500 mg) en lugar de 1-bromo-3-nitro-benceno, y 3-morfolin-4-il-prop¡lamina (353 mg) en lugar de morfolina. de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-105, se obtuvo el compuesto deseado (219 mg, 41 %).

Etapa B Metil-(3-morfolin-4-il-propilH4-nitro-fenil)-amina Usando (3-morfolin-4-il-prop¡l)-(4-nitro-fenil)-amina (133 mg) obtenida en la Etapa A en lugar de N-(3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-135, se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo.

Etapa C N-metil-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benceno-1 ,4-diamina Usando metil-{3-morfolin-4-il-propil)-(4-nitro-fenil)-amina obtenida en la Etapa B en lugar de ^-etil-piperazin-l-ilHS-nitro-fenilJ-metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado (117 mg, 94%).

Etapa D (4-fmetil-(3-morfolin-4-il-propin-aminol-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2,3-djpirimidin-7-carboxilico (D-207) Usando b¡s-(4-metox¡-benc¡l)-[5-(2-morfol¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-p¡rimidin-2-¡l]-am¡na (108 mg) y N-metil-N-(3-morfolin-4-il-prop¡l)-benceno- ,4-diamina (59.8 mg) obtenida en la Etapa C en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo {4-[metil-(3-morfolin-4-il-propil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-207) como un sólido amarillo (49.3 mg, 43%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.81 (1 H, s), 8.89 (2H, s), 7.42 (2H, d, J=8.5Hz), 6.93 (2H, d, J=8.5Hz), 4.04 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.82-3.68 (12H, brm), 3.39 (2H, t, J=6.9Hz), 3.30-3.09 (8H, brm), 2.93 (3H, s), 1.94-1.81 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 575 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-208 f4-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino- pir8midin-5-il)-2-morfolin-4-i)-5,6-dihidro-pirrolor2.3-d1pirimidin carboxílico (D-208) Etapa A tert-Butiléster de ácido (3-morfolin-4-il-propil)-(4-nitro-feniiy-carbámico A una solución en acetonitrilo (3 mi) de (3-morfolin-4-il-propil)-(4-nitro-fenil)-amina (86.7 mg) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-207, se agregaron dicarbonato de di-tert-butilo (85.6 mg) y DMAP (4.0 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6.5 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (20 mlx2), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice, para obtener el compuesto deseado (118 mg, 99%).

Etapa B tert-butiléster de ácido (4-amino-fenilH3-morfolin-4-il-propin-carbámico Usando tert-butiléster de ácido (3-morfolin-4-il-propil)-(4-nitro-fenil)-carbámico (118 mg) obtenido en la Etapa A en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D- 01 , se obtuvo el compuesto deseado (59.3 mg, 55%).

Etapa C f4-(3-morfol¡n-4-il-propilaminoHen¡n-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pinolof2.3-d1pirimidin-7-carboxn (D-208) Usando bis-(4-metox¡-benc¡l)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-d¡h¡d pirrolo[2,3-d]p¡ mid¡n-4-il)-p¡rimidin-2-il]-amina (81 mg) y tert-butiléster de ácido (4-amino-fenil)-(3-morfolin-4-il-propil)-carbámico (59.3 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo tert-butiléster de ácido {4-[(4-{2-[bis-(4-metoxÍ-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbonil)-amino]-fenil}-(3-morfolin-4-il-propil)-carbámico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-208) como un sólido amarillo (36.4 mg, 43%). H-RMN (DMSO-d6) d: 10.82(0H,s),8.89 (2H, s), 7.41 (2H, d, J=8.7Hz), 6.89 (2H, d, J=8.7Hz), 4.04 (2H, t, J=8.2Hz), 3.87-3.68 (12H, brm). 3.33-3.14 (10H, brm), 2.01-1.87 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 561 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-209 4-r4-(2-Amino-pirim¡din-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrol^ d1pir»midin-7-in-N-metil-N-(2-morfonn-4-il-etil)-bencensulfonarnida (D-209) Usando 4-bromo-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencensulfonamida (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-bencensulfonilo y metil-(2-morfol¡n-4-il-etil)-amina, 70 mg) en lugar de 1-(3-bromo-bencensulfonil)-4-etil-piperazina usada en el Ejemplo 1-D-96, se obtuvo un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-met¡l-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencensulfonamida, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-209) como un amorfo amarillo pálido (17 mg, 16%). 1H-RMN (CDCIa) d (ppm): 8.90 (2H, s), 7.96 (2H, d, J=8.9Hz), 7.81 (2H, d, J=8.9Hz), 5.28 (2H, s), 4.14 (2H, t, J=8.7Hz), 3.85-3.82 (8H, m), 3.70-3.69 (4H, m), 3.33 (2H, t, J=8.7Hz), 3.18 (2H, t, J=6.8Hz), 2.82 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=6.8Hz), 2.49-2.48 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 582 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-210 O-Tolilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolor2.3-d1pirimldin-7-carbotióico (D-210) A una solución en D F (2 mi) de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-il)-pirimidin-2-il]-amina helada (80.0 mg, 0.148 mmoles), se agregó NaH oleoso 60% (18 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó isocianato de o-tolilo (59.8 µ?, 0.445 mmoles), seguido por más agitación por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se detuvo con agua (1 mi). Esto se diluyó con diclorometano (10 mi), y se lavó con agua (10 mlx2). Luego de secarse la capa orgánica sobre sulfato de sodio, la eliminación del sulfato de sodio por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener un producto crudo de o-tolilamida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carbotióico como un sólido marrón (134 mg). Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-2 0) como un polvo amarillo (35.9 mg, 54%). 1H-R N (CDCI3) d (ppm): 12.41 (1 H, s), 8.92 (2H, s), 7.45-7.25 (4H, m), 5.56 (2H, brs),4.59 (2H, t, J=8.4Hz), 3.84-3.58 (8H, m), 3.24 (2H, t, J=8.4Hz), 2.32 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 449 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-211 4-r4-(2-Amino-pir¡midin-5-il)-2-morfo d1pirimidin-7-in-3-fluoro-N-rnetil-N-(2-morfoliri-4-H-etin- bencensulfonamida (D-211) Usando 4-bromo-3-fluoro-N-met¡l-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencensulfonamida (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-3-fluoro-bencensulfonilo y metil-(2-morfoIin-4-il-etil}-amina, 73 mg) en lugar de 1-(3-bromo-bencensulfonil)-4-etil-piperazina usada en el Ejemplo 1-D-96, se llevó a cabo una operación de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-96, para obtener un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-N-meW morfolin-4-il-etil)-bencensulfonamida, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-211 ) como un polvo color marfil (12 mg, 11 %). H-RMN (CDCI3) d (ppm): (1H, d, J=4.8Hzj, 8.89 (2H, s), 8.06 (1H, t, J=8.2Hz), 7.64-7.57 (1 H, m), 5.33 (2H, s), 4.21 (2H, t, J=7.3Hz), 3.78-3.75 (12H, m), 3.34-3.28 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.68-2.61 (6H, m).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 600 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-212 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2.3-d1pirimidin-7-il1-3,N-dimetil-N-(2-morfolin-4-il-etin-bencensulfonamida (D- 212) Usando 4-bromo-3-metil-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencensulfonamida (preparado a partir de cloruro de 4-bromo-3-metil-bencensulfonilo y metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina, 70 mg) en lugar de 1 -(3-bromo-bencensulfonil)-4-etil-piperazina usada en el Ejemplo 1-D-96, se llevó a cabo una operación de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-96, para obtener un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-N-metil-N-(2-morFolin-4-il-etil)-bencensuIfonamida, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el ' compuesto deseado (D-212) como un polvo color marfil (7 mg, 0%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.71 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.65 (1 H, dd, J=8.4,2.1 Hz), 7.42 (1 H, d, J=8.4Hz), 4.03 (2H, t, J=8.0Hz), 3.93 (4H, brs),3.70 (8H, brs), 3.48 (2H, t, J=6.4Hz), 3.34 (2H, t, J=8.0Hz), 2.95 (6H, brs), 2.90 (3H, s), 2.36 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 596 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-213 (2-Etil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6- dihidro-pirrolor2,3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-213) Usando bis-(4-metoxi-benciI)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolop.S-djpirimidin^-ilJ-pirimidin^-ill-amina (80.9 mg) y 2-etil-fenilamina (21.8 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo (2-etil-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-213) como un sólido incoloro (39.3 mg, 56%). H-RMN (DMSO-d6) d: 10.30 (1 H, s), 8.85 (2H, s), 7.52 (2H, d, J=6.9Hz), 7.33-7.12 (5H, m), 4.05 (2H, t, J=8.5Hz), 3.74-3.63 (8H, brm), 3.24 (2H, t, J=8.5Hz), 2.63 (2H, q, J=7.5Hz), 1.16 (3H, t, J=7.5Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 447 ( +H)+ EJEMPLO 1-D-214 (2-propil-feniQ-amida de ácido 4-(2-amino-p¡rim8dtn-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-dihidro-pirrolof2,3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-214) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80.9 mg) y 2-propil-fenilamina (24.3 mg) en lugar de 4-(4-et¡l-p¡perazin-1-il)-2,6-d¡fluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo (2-propil-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico se obtuvo como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo, con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-214) como un sólido incoloro (45.7 mg, 66%): H-RMN (DMSO-d6) d: 10.31 (1 H, s), 8.85 (2H, s), 7.50 (1 H, d, J=6.8Hz), 7.30-7.10 (5H, m), 4.05 (2H, t, J=8.6Hz), 3.74-3.64 (8H, brm), 3.25 (2H, t, J=8.6Hz), 2.59 (2H, t, J=7.8Hz), 1.55 (2H, td, J=7.8, 7.3Hz), 0.86 (3H, t, J=7.3Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 461 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-215 (2.6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-f2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4- il-5,6-d¡hidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-carboxíHco (D-215) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-ii-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-ii)-pirimidin-2-il]-amina (80.9 mg) y 2,6-difluoro-fenilamina (23.2 mg), de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo (2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimÍdin-5-il}-2-mórfolin-4-il-5I6-dihidro-pirrolo[213-d]pirimidin-7-carboxílico se obtuvo como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-215) como un sólido incoloro (37.8 mg, 55%). H-RMN (DMSO-de) d: 10.51 (1H, s), 8.85 (2H, s), 7.42-7.30 (1 H, m), 7.27-7.16 (4H, m), 4.04 (2H, t, J=8.4Hz), 3.74-3.64 (8H, brm), 3.26 (2H, t, J=8.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 455 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-216 Fenilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-in-2-morfoiin-4-il-5,6-dihidro- pirroiof2.3-dlpirimidiri-7-carbotióico fD-216) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-p¡rimidin-2-il]-amina (80.0 mg, 0.148 mmoles) y isocianato de fenilo (53.0 µ?, 0.447 mmoles) en lugar de isocianato de o-tolilo, se formó tiourea de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-210, para obtener un producto crudo de fenilamida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- carbotióico como un sólido marrón (155 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-216) como un polvo amarillo (34.5 mg, 55%). 1H-RMN (CDCIs) d (ppm): 12.95 (1 H, s), 8.91 (2H, s), 7.61 (1 H, d, ' J=7.6Hz), 7.42 (2H, t, J=7.6Hz), 7.27 (1H, d, J=7.6Hz), 5.31 (2H, brs), 4.59 (2H, t, J=8.2Hz), 3.80-3.77 (8H, m), 3.23 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 435 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-217 (2-cloro-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirirnidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il- 5,6-dihidro-pirrolor2,3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-217) A una solución en D F (2 mi) de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfonn^-il-e -dihidro-SH-pirroloP.S-dJpirimidin^-ilJ-pirimidin^-in-amina helada (80.0 mg, 0.148 mmoles), se agregó NaH oleoso 60% (18 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción, se agregó 2-clorofenilisocianato (53.4 µ?, 0.445 mmoles), seguido por más agitación por 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y se detuvo con agua (1 mi). Esto se diluyó con diclorometano (10 mi), y se lavó con agua (10 mlx2). Luego de secarse la capa orgánica sobre sulfato de sodio, la eliminación del sulfato de sodio por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener un producto crudo de (2-cloro-fen¡l)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un sólido marrón (115 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-217) como un polvo incoloro (39.2 mg, 58%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 10.77 (1 H, s), 8.85 (2H, s), 7.99 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.1Hz), 7.37 (1H, t, J=8.1 Hz), 7.23 (2H, s), 7.16 (1 H, t, J=8.1 Hz), 4.07 (2H, t, J=7.6Hz), 3.81-3.65 (8H, m), 3.25 (2H, t, J=7.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 453 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-218 f2-metil-5-(IVlorfolin-4-carbonil)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino pirim¡din-5-il)-2-morfoHn-4-il-516-dihidro-pírroloí2.3-d1pirirnidín-7- carboxílico ÍD-218) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-17, usando ácido 4- metil-3-nitro-benzóico (730 mg, 4.03 mmoles) y morfolina (420 µ?, 4.79 mmoles) en lugar de 1-etilpiperazina, se llevaron a cabo la amidación y la reducción, para obtener un producto crudo de (morfolin-1-il)-(3-amino-4-metil- fenil)-metanona como un sólido incoloro (880 mg). De la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, usando bis-(4-metoxi-bencilH5-(2-morfolin-4-il- 6J-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il)-pirim¡d¡n-2-il]-amina (100 mg) y un producto crudo (82 mg) de (morfol¡n-1-¡l)-(3-amino-4-met¡l-fenil)-metanona obtenido en la Etapa precedente en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, se obtuvo un producto crudo de [2-met¡l-5-(Morfolin-4-carbon¡l)-feniI]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirroIo[2I3-d]pirimidin-7-carboxilico. Usando un producto crudo (100 mg) de [2-met¡l-5-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p'irrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo [2-met¡l-5-(morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico como un polvo incoloro (20 mg, 20%). H-RMN (DMSO-d6) (ppm): 8.73 (2H, s), 7.51 (1 H, s), 7.15 (1 H, m), 7.00 (1 H, m). 4.06 (2H, m), 3.71-3.31 (16H, m), 2.97 (2H. m), 2.12 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 546 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-219 F2-metil-4-(Morfoliri-4-carbonil)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino- pirímidin-5-ilV2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidi carboxílico (D-219) Usando bis-(4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfolin-4-¡I-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-il)-pir¡midin-2-¡l]-am¡na (50 mg) y (4-amino-3-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona (25 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-¡l)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo un producto crudo de [2-metil-4-(MorfoIin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5I6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico, y luego los grupos P B se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-219) como un polvo blanco grisáceo (20 mg, 39%). H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 10.37 (1 H, s), 8.85 (2H, s), 7.73 (1H, d, J=8.2Hz), 7.30-7.26 (3H, m), 4.06 (2H, t, J=8.3 Hz), 3.70 (2H, d, J=4.0Hz), 3.60 (2H, s), 3.33 (12H, s), 3.25 (2H, t, J=8.3Hz), 3.17 (1H, d, J=5.3Hz), 2.31 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 546 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-220 f2-Metil-4-(4-metil-piperazin-1-carbonin-fenil1-arnida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7- carboxílico (D-220 Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) y (4-amino-3-metil-feni!)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (26 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin- 1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1- D-18, se obtuvo un producto crudo de [2-metil-4-(4-metil-piperazin-1- carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-¡l}- 2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico1 y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-220) como un polvo blanco grisáceo (11 mg, 21%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 10.39 (1 H, s), 8.85 (2H, s), 7.74 (1 H, s), 7.33-7.26 (3H, m), 5.76 (1 H, s), 4.06 (2H, t, J=8.2Hz), 3.71 (4H, s), 3.35 (13H, s), 3.18 (2H, s), 2.66 (2H, s), 2.32 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 559 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-221 [4-(4-etil-piperazin-1-carbonilV2-met*il-fenin-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3-d1pirimidm carboxílico (D-2211 Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirim¡d¡n-2-il]-amina (50 mg) y (4-am¡no-3-metil-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (28 mg) en lugar de 4-(4-et¡l-piperazin-1- il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo un producto crudo de [4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimid¡n-5-il}-2- morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-carboxíl¡co, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-221 ) como un polvo blanco grisáceo (10 mg, 19%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 10.48 (1 H, s), 8.91 (2H, s), 7.73 (1H, d, J=8.2Hz), 7.33 (1H, d, J=1.5Hz), 7.28-7.24 {2H, m), 5.39 (1H, d, J=4.0Hz), 4.23 (2H, t, J=8.5Hz), 3.78 (16H, s), 3.25 (2H, t, J=8.5Hz). 2.50 (2H, . dd, J=13.7, 6.9 Hz), 2.34 (3H, s), 1.13 (3H, t, J=7.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 573 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-222 (2-fluoro-feniQ-amida de ácido 4-(2-amino-pírimidin-5-il -2-morfolin-4-il- 5.6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-carbotióico (D-222) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80.0 mg, 0.148 mmoles) y 2-fluoroisocianato de fenilo (54.6 µ?, 0.445 mmoles) en lugar de isocianato de o-tolilo, se formó tiourea de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-210, para obtener un producto crudo de (2-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- metoxi-benc¡l)-am¡no]-p¡rim¡d¡n-5-¡l}-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡TO d]pir¡mid¡n-7-carbot¡óico como un sólido marrón (120 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-222) como un polvo amarillo (54.5 mg, 80%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12.74 (1H, s), 8.87 (2H, s), 8.03 (1 H, dt, J=7.9, 1.8Hz), 7.51-7.06 (5H, m), 4.38 (2H, t, J=8.1Hz), 3.71-3.65 (8.H, m), 3.26 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 453 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-223 r2-metil-5-(4-metil-pipera2Ín-1-carbonil)-fenin-amida de ácido 4-(2-aminO' pirimidin-5-il)-2-morfol8n-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-d1pirimidin-7 carboxílico (D-223) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-218, usando 1-metil- piperazina (0.53 mi) en lugar de morfolina, se obtuvo un producto crudo de [2- metil-5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4~metox¡- bencil)-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7- carboxílico. Usando un producto crudo (123 mg) de [2-metil-5-(4-metil-p¡perazin-1-carbonil)-fen¡l]-am¡da de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbo^ de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo [2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-7-carboxilico como un polvo incoloro (29 mg, 34%). H-R N (DMSO-d6) d (ppm): 10.4 (1 H, s), 8.85 (2H, s), 7.68 (1 H, s), 7.33 (1 H, m), 7.23 (2H, s), 7.10 (1 H, m), 4.06 (2H, m), 3.70 (8H, m), 3.33-3.25 (6H, m), 2.52-2.31 (7H, m), 2.20 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 559 (M+H)\ EJEMPLO 1-D-224 f5-f4-etil-piperazin-1-carbonin-2-metil-fenin-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolor2,3-d1pirimidin-7- carboxílico (D-224) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-218, usando -etil- piperazina (0.6 mi) en lugar de morfolina, se obtuvo un producto crudo de [2- metil-5-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metox¡-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirro carboxílico. Usando un producto crudo (126 mg) de [2-metil-5-(4-etil-piperaz¡n-1 -carbonil)-íenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-dlpirimidin-y-carboxilico, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo [5-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un polvo incoloro (82 mg, 93%). 1H-R N (DMSO-De) d: 10.4 (1H, s), 8.85 (2H, s), 7.68 (1 H, s), 7.33 (1 H, m), 7.23 (2H, s), 7.10 (1 H, m), 4.07 (2H, m), 3.70 (8H, m), 3.39-3.24 (6H, m), 2.52-2.31 (9H, m), 1.00 (3H, t, J=7.0Hz). · ESI (LC-EM modo positivo) m/z 573 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-225 (2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-5,6-dihídro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carbotióico (D-225) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-4-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-il]-amina (80.0 mg, 0.148 mmoles) y 2,6-difluorolsocianato de fenilo (57.0 µ?, 0.441 mmoles) en lugar de isocianato de o-tolilo, se formó tiourea de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-210, para obtener un producto crudo de (2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bend -aminol-pirimidin-S-il^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-d]pirimidin-7-carbotióico como un sólido amarillo (108 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-225) como un polvo amarillo (59.4 mg, 85%). H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12.21 (1 H, s), 8.87 (2H. s), 7.50-7.16 (3H, m), 5.76 (2H, brs), 4.35 (2H, t, J=7.9Hz), 3.87-3.37 (8H, m), 3.28 (2H, t, J=7.9Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 471 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-226 metil-(3-morfolin-4-¡l-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidín-5-¡l)-2' morfolín-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirirnidin-7-carboxílico (D-226) Usando (3-bromo-fenil)-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimi carboxílico (112 mg) y morfolina (15.5 mg) en lugar de 2-piperazin-1-il-etanol, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D- 53, se obtuvo (3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5I6-dihidro-pirrolo[2)3-d]pirimidin-7-carboxilico se obtuvo como un producto crudo. Los grupos PMB se. eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (1-D-226) como un sólido amarillo (47.3 mg, 61%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.82 (2H, s), 7.21 (1 H, t, J=8.1 Hz), 6.83-6.67 (3H, m), 5.92 (2H, brs), 3.94-3.68 (14H, m), 3.43 (3H, s), 3.14-3.03 (6H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 518 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-227 Metil-(3-rmetll-(2-morfolin-4-il-etil)-arriino1-fenil)-amida de ácido 4-(2- amino-pirimidin-5-H -2-morfo in-4-il-5^ carboxílico ÍD-227) Usando (3-bromo-fenil)-met¡l-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim carboxílico (112 mg) y metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amina (25.8 mg) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-139 en lugar de 2-piperazin-1-il-etanol, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-153, se obtuvo {3-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un producto crudo. Los grupos P B se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-227) como un sólido marrón (18.6 mg, 22%). 1H-RMN (CDCI3) d: 8.80 (2H, s), 7.15 (1 H, t, J=7.8Hz), 6.62-6.47 (3H, m), 5.24 (2H, brs), 3.88-3.65 (14H, m), 3.46-3.37 (5H, m), 3.07 (2H, t, J=8.0Hz), 2.91 (3H, s), 2.51-2.39 (6H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 575 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-228 {5-r4-f2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3- dlpirimidin-7-in-piridin-3-il)-morfolin-4-il-metanona (D-228) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-p¡rimid¡n-2-il]-amina (50 mg) y (5-bromo-piridin-3-il)-morfolin-4-il-metanona (38 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [5-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-3-il]-morfolin-4-i metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-228) como un polvo amarillo (45 mg, 100%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.21 (1 H, d, J=2.8Hz), 8.83 (2H, s), 8.28 (2H, d, J=1.3Hz), 8.23 (2H, t, J=2.2Hz), 5.76 (1H, s), 4.14 (2H, t, J=8.0Hz), 3.71 (14H, s), 3.55-3.51 (2H, m), 3.34 (2H, t, J=8.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 490 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-229 ¦f5-r4-(2-Amino-pirimidin-5-iQ-2-morfoM^ d1pirimidin-7-il1-piridm-3-ilH4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-229) Usando bis-(4-metoxi-benci!)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) y (5-bromo-p¡ridin-3-il)-(4-metil-p¡perazin-1-il)-metanona (40 mg, preparada de acuerdo con la Etapa A en el Ejemplo 1-D-25) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolinico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [5-(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2l3-d]pirimidin-7-il)-piridin-3-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-229) como un polvo amarillo pálido (42 mg, 91 %). H-RMN (DMSO-ds) d (ppm): 9.18 (1 H, s), 8.83 (2H, s), 8.26 (2H, s), 7.13 (1 H, s), 5.76 (1 H, s), 4.14 (2H, t, J=8.0Hz), 3.71 (8H, s), 3.34 (10H, s),2.40 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 503 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-230 f5-f4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin^ d1pirimidin-7-in-piridin-3-il)-f4-etil-piperazin-1-il)-metanona (D-230) Usando bis-(4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]-am¡na (50 mg) y (5-bromo-piridin-3-¡l)-(4-et¡l-piperaz¡n-1-il)-metanona (42 mg, preparada de acuerdo con la Etapa A en el Ejemplo 1-D-25) en lugar de t-but¡lamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [5-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-piridin-3-il]-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-230) como un polvo amarillo pálido (46 mg, 96%). H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.16 (1 H, s), 8.83 (2H, d, J=1.0Hz), 8.25 (2H, s), 7.13 (1 H, s), 5.76 (1 H. d, J=1.3Hz), 4.15 (2H. t. J=8.0Hz), 3.71 <8H, s), 3.34 (8H, s), 2.44 <2H, s), 1.04 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 517 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-231 f4-(4-Metil-piperazin-1-carbonilMenill-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,e-dihidro-pirrolo[2,3-d1pirimid^ carbotióico (D-231Í Etapa A (4-Metil-piperazin-1-ilH4-nitro-fenil)-metanona Usando ácido 4-nitro-benzóico (1 g) en lugar de ácido 3-nitro-benzóico, y 1-metil-piperazina (797 µ?) en lugar de 1 -etil-piperazina, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo.

Etapa B (4-Amino-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona Usando (4-metil-piperazin-1 -il)-(4-nitro-fenil)-metanona obtenido en la Etapa A en lugar de (4-etil-piperazin-1-¡l)-(3-nitro-fenil)-metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo (291 mg, 22%).

Etapa C [4-(4-Metil-piperazin-1-carbonil)-fenil1-amida de ácido 4-(2-amino- pirimid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d1p¡rimidin-7-carbotióico (D- 231 ) Usando bis-{4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimid¡n-2-il]-amina (80.9 mg) y (4-amino-fenil)-{4- metil-piperazin-1-il)-metanona (39.5 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de 4- (4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, y tiofosgeno (22.9 µ?) en lugar de trifosgeno, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo [4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirim¡din-7-carbotióico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-231 ) como un sólido amarillo (28.1 mg, 33%). 1H-R N (DMSO-d6) d: 13.10 (1 H, s), 8.88 (2H, s), 7.82 (2H, d, J=8.4Hz), 7.52 (2H, d, J=8.4Hz), 4.38 (2H, t, J=8.4Hz), 3.74-3.67 (8H, brm), 3.52-3.38 (4H, brm), 3.26 (2H, t, J=8.4Hz), 3.17-3.04 (4H, brm), 2.83 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 561 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-232 f4-(4-Et¡l-piperazin-1-carbonil)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carboti0ico (D- 232) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo^.S-dlpirimidin-^-i -pinmidin^-ill-amina (80.9 mg) y (4-amino-fen¡l)-(4-et¡l-p¡perazin-1-¡l)-metanona (42 mg) obtenido en la Etapa B en el Ejemplo 1- D-103 en lugar de 4-(4-etil-p¡perazin-1-¡l)-2,6-difluoro-fenilam¡na, y tiofosgeno (22.9 µ?) en lugar de trifosgeno, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo [4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-7-carbotióico como un producto crudo. Los grupos P B se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-232) como un sólido incoloro (54.1 mg, 62%). 1H-RMN (DMSO-d6) 6: 13.11 (1 H, s), 8.90 {2H, s), 7.83 (2H, d, J=8.6Hz), 7.54 (2H, d, J=8.6Hz), 4.39 (2H, t, J=8.0Hz), 3.72 (8H, s), 3.59-3.44 (4H, brm), 3.28 (2H, t, J=8.0Hz), 3.22-3.01 (6H, m), 1.23 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 575 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-233 r3-(4-Metil-piperazin-1-carboníl)-fen¡n-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iN5.6-dih¡dro-p¡rrolof2,3-d1pirimidin-7- carbotióico (D-233) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) y (3-amino-fenil)-(4- metil-piperazin-1-il)-metanoña (56 mg) en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3- amino-4-metil-fenil)-metanona en la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, se obtuvo un producto crudo de [3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- metoxi-benc¡l)-amino]-pirim¡din-5-iI}-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡hidro-p¡rrolo d]p¡r¡midin-7-carbot¡ó¡co, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-233) como un polvo color marfil (11 mg, 13%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 13.07 (1 H, s), 8.87 (2H, s), 7.80 (1 H, s), 7.65 (1H, d, J=8.1Hz), 7.49 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.29 (2H, s), 7.25-7.23 (1 H, m), 4.38 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.70 (8H, brs), 3.61 (4H, brs), 3.27 (2H, t, J=8.1Hz), 2.33 (4H, brs), 2.20 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 561 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-234 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih»dro-pirrolof2.3 d1pirimidin-7-in-3-metil-benzonitrilo (D-234) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (300 mg) y 3-metil-4- bromobenzonitrilo ( 20 mg) en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico usado en el Ejemplo 1-D-8, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 4-(4-{2-[b¡s-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirimidin-5-¡l^-morfolin^-il-S.G-dihidro-pirrolop.S-djpirimidin-y-i -S-metil-benzonitrilo, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3 usando 54 mg del producto crudo, para obtener el compuesto deseado (D-234) como un polvo color marfil (32 mg, 94%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.80 (2H, s), 7.81 (1 H, d, J=1.6Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.54 (1 H, d, J=8.4Hz), 7.07 (2H, s), 4.03 (2H, t, J=8.3Hz), 3.56 (8H, brs), 3.31 (2H, brs), 2.26 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 415 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-235 í3-(4-etil-piperazin-1-carbonilMenill-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin- 5-in-2-morfolin-4-il-5.6-díhidro-p¡rrolor2,3-d1pirimidin-7-carbotióico (D- 235) Usando bis-(4-metoxÍ-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) y (3-amino-fenil)-(4-etil- piperazin-1-il)-metanona (105 mg) en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino- 4-metil-fenil)-metanona en la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, se obtuvo un producto crudo de [3-(4-met¡l-piperazin-1-carbonil)-fenil]-am¡da de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimW carbotióico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-235) como un polvo amarillo pálido (22 mg, 26%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 13.07 (1 H, s), 8.87 (2H, s), 7.80 (1H, s), 7.66 (1H, d, J=7.3Hz), 7.49 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.29 (2H, s), 7.26-7.23 (1 H, m), 4.38 (2H, t, J=8.2Hz), 3.70 (8H, s), 3.66-3.63 (2H, m), 3.42 (4H, brs), 3.27 (2H, brs), 2.40 (4H, brs), 1.02 (3H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 575 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-236 r2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-carbonin-fen¡n-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7- carbotióico ÍD-236) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-17, usando 1-metil- piperazina en lugar de 1-etilpiperazina, se obtuvo un producto crudo de [2- metil-5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi- benc¡l)-amino-pirim¡d¡n-5-il)-2-morf carbotióico. Usando un producto crudo (82 mg) de [2-metil-5-(4-metil-p¡perazin-1-carbonil)-fenil]-am¡da de ácido 4-{2-bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino-p¡r¡mid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo [2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-carbotióico como un polvo incoloro (7 mg). H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 12.5 (1 H, s), 8.87 (2H, s), 7.45 (1 H, s), 7.39 (1 H, m), 7.29 (2H, s), 7.23 (1H, m), 4.39 (2H, m), 3.65 (8H, m), 3.60-3.24 (6H, m), 2.31-2.20 (7H, m), 2.18 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 575 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-237 (2-metil-5-morfolin-4-il-feniQ-amida de ácido 4-(2-amíno-pirimidin-5-i0-2 morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-237) Etapa A 4-(4-Metil-3-nitro-feniO-morfolina A 4-bromo-1-metil-2-nitro-benceno (500 mg), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (120 mg) y fosfato de potasio (928 mg), se agregaron morfolina (242 mg), S-P os (95 mg) y D F desaireado (5 mi), seguido por radiación de onda ultrasónica por 5 minutos. Esto se agitó a 110°C durante 5 horas, después de enfriado a temperatura ambiente, se agregó agua, seguido por extracción con. acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de eliminarse el sulfato de magnesio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo=4/1 ), para obtener el compuesto deseado como un sólido anaranjado (478 mg, 93%). 2-Metil-5-morfolin-4-il-feníIamína A una solución metanólíca (10 mi) de 4-(4-metil-3-nitro-fenil)- morfolina (22 mg) obtenida en la Etapa A, se agregaron cinc (65 mg) y cloruro de amonio (16 mg), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la filtración a través de Celite, el solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=30/1 ), para obtener el compuesto deseado como un sólido incoloro (17 mg, 90%).

Etapa C (2-met¡l-5-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2.3-d1pirimid¡n-7-carboxíl¡co (D-237) A una solución en diclorometano/agua saturada de carbonato ácido de sodio=1/1 (14 mi) de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg), se agregó fosgeno (20%-solución en tolueno, 0.41 mi) por goteo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La capa orgánica se extrajo, y se secó sobre sulfato de magnesio. Luego de eliminarse el sulfato de magnesio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida. A esto, se agregó diclorometano (7 mi), y se agregaron la 2-metil-5-morfolin-4-il-fenilamina (59 mg) obtenida en la Etapa B y trietilamina (58 µ?), seguido por agitación a temperatura ambiente durante la noche. A esto, se agregaron agua y solución acuosa de HC1 1 M, seguido por extracción con diclorometano/metanol=50/1 , y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1 ), para obtener (2-metil-5-morfol¡n-4-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-pirimidin-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carboxílico como un producto crudo. Los grupos P B se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-237) como un sólido color marfil (131 mg, 91 %). H-RMN (CDCI3) d: 10.30 (1 H, s), 8.90 (2H, s), 7.35 (1 H, d, J=2.6Hz), 7.12 (1H, d, J=8.3Hz), 6.69 (1 H, dd, J=2.6Hz, 8.3Hz). 5.32 (2H, 4.22 (2H, t, J=8.3Hz), 3.80 (12H, m), 3.20 (6H, m), 2.24 (3H, s) LCMS (ESI+) m/z 518.14 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-238 r2-Metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-feniM-amida de ácido 4-(2-amíno- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolor2.3-dlpirimidin-7 carboxílico (D-238) Usando la 2-metil-5-(4-metil-p¡peraz¡n-1-¡l)-fenilam¡na (69 mg) obtenida usando 1-metil-piperazina en lugar de morfolina de la misma manera que la Etapa A y Etapa B en el Ejemplo 1-D-237, en lugar de 2-metil-5-morfolin-4-il-fenilamina, a partir de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-i 1-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg), de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-237, se obtuvo [2-metil-5-(4-metil-p¡perazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-S-il^-morfoiin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-djpirimidin^-carboxílico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-238) como un sólido color marfil (82 mg, 56%). H-RMN (CDCI3) d: 10.30 (1H, s), 8.90 (2H, s), 7.34 (1 H, d, J=2.2Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.3Hz), 6.71 (1 H, dd, J=8.3Hz, 2.2Hz), 5.27 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=8.5Hz), 3.78 (8H, m). 3.20 (6H, m), 2.56 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.23 (3H, s) LCEM (ESI+) m/z 531. 9 (M+H)+ EJEMPLO 1 -D-239 f5-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenin-amida de ácido 4-(2-Amino- pir¡mid¡n-5-il)-2-morfolin-4-íl-5.6-dihidro-pirrolof2.3-dlpirimidin carboxílico (D-239) Usando 5-(4-et¡l-p¡perazin-1-il)-2-met¡l-fenilam¡na (73 mg) obtenida usando 1-etil-piperazina en lugar de morfolina de la misma manera que la Etapa A y Etapa B en el Ejemplo 1-D-237, en lugar de 2-metil-5-morfolin-4-il-fenilamina, a partir de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (200 mg), de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-237, se obtuvo [5-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pin-olo[2,3-d]pirimidin-7-carboxn como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-239) como un sólido color marfil (62 mg, 41%). 1H-RMN (CDCI3) d: 10.20 (1H, s), 8.90 (2H, s), 7.34 (1H, d, J=2.6Hz), 7.10 (1H, d, J=8.3Hz), 6.71 (1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 5.31 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=8.3Hz), 3.77 (8H, m), 3.22 (6H, m), 2.59 (4H, m), 2.48 <2H, q, J=7.2Hz), 2.23 (3H, s), 1.12 (3H, t, J=7.2Hz) LCMS (ESI+) m/z 545.15 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-240 (2-metil-4-morfolin-4-il-feni0-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-240) Etapa A 4-(3-Metil-4-nitro-fenil)-morfolina A una solución en DMSO (8 mi) de 4-fluoro-2-metil-1 -nitro-benceno (500 mg), se agregaron carbonato de potasio (668 mg) y morfolina (0.42 mi), seguido por agitación a 80°C durante 18 horas. Esto se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó agua (30 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (50 mlx2). La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguido por secado sobre sulfato de magnesio. Después de retirarse por filtrado el sulfato de magnesio, el solvente se destiló bajo presión reducida, para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo (680 mg, 95%).

Etapa B 2-Metil-4-morfolin-4-il-fenilamina Usando 4-(3-metil-4-nitro-fenil)-morfol¡na (680 mg) obtenida en la Etapa A en lugar de 4-(4-metil-3-n¡tro-fenil)-morfolina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-237, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido marrón (550 mg, 94%). (2-metil-4-morfolin-4-il-fen¡n-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-ilV2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2.3-d1pirimidin-7-carboxíl¡co (D-240) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y 2-metil-4-morfolin-4-il-fenilamina (39 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de 2-metil-5-morfolin-4-il-fenilamina, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-237, se obtuvo (2-met¡l-4-morfol¡n-4-il-fen¡l)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-^^ carboxílico como un producto crudo. Usando 195 mg de este compuesto, el grupo PMB se eliminó de acuerdo con método de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-240) (90 mg, 63%). 1H-RMN (CDCI3) d: 10.23 (1 H, s), 8.91 (2H, s), 7.47 (1 H, m), 6.82 (2H, m), 5.31 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=8.2Hz), 3.88 (4H, m), 3.77 (8H, m), 3.23 (2H, t, J=8.2Hz), 3.15 (4H, m), 2.30 (3H, s) LCEM (ESI+) m/z 518.1 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-241 f2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-ii)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolor2,3-d1p¡rimidin-7- carboxílico (D-241) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg), y 2-metil-4-(4-met¡l- piperazin-1-il)-fenilamina (63 mg) obtenido usando 1-metil-piperazina en lugar de morfolina de la misma manera que la Etapa A y Etapa B en el Ejemplo 1-D- 240, en lugar de 2-met'il-5-morfolin-4-¡l-fen¡lamina, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-237, se obtuvo [2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fen¡l]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un producto crudo. Los grupos P B se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-241) (110 mg, 75%). H-RMN (CDCI3) d: 10.21 (1H, s), 8.90 (2H, s), 7.43 (1H, d, J=8.7Hz), 6.82 (2H, m), 5.29 (2H, s), 4.21 (2H, t, J=8.5Hz), 3.77 (8H, m), 3.22 (6H, m), 2.61 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.28 (3H, s) LCEM (ESI+) m/z 531.2 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-242 r4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenin-amida de ácido 4-(2-Amino- pirimidin-5-H)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirim¡d¡n^ carboxílico (D-242) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg), y 4-(4-etil-piperazin- 1-il)-2-metil-fenilamina (67 mg) obtenida usando 1 -etil-piperazina en lugar de morfolina de la misma manera que la Etapa A y Etapa B en el Ejemplo 1-D-240, en lugar de 2-metil-5-morfolin-4-il-fenilamina, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-237, [4-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-carboxílico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-242) (110 mg, 76%). 1H-RMN (CDCI3) d: 10.20 (1 H, s), 8.90 (2H, s), 7.43 (1 H, d, J=8.8Hz), 6.82 (2H, m), 5.32 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=8.5Hz), 3.77 (8H, m), 3.22 (6H, m), 2.62 (4H, m), 2.49 (2H, q, J=7.2Hz), 2.29 (3H, s), 1.14 (3H, t, J=7.2Hz) LCEM (ESI+) m/z 545.2 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-243 f2- etil-3-(Morfolin-4-carbonil)-fenil1-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-H)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pin'olof2,3-d1pirimidin-7-carboxíHco (D- 243) Etapa A (2-Metil-3-nitro-fenil)-morfolin-4-il-metanona A una solución en DMF (10 mi) de ácido 2-metil-3-nitro-benzóico (500 mg) y morfolina (361 mg), se agregaron WSCI (793 mg), HOBt (560 mg) y N-etildiisopropilamina (1.44 mi), seguido por agitación a temperatura ambiente. A esto, se agregó agua, seguido por extracción con acetato de etilo, lo cual subsiguientemente se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=40/1 a 10/1 ), para obtener el compuesto deseado (587 mg, 85%).

Etapa B (3-amino-2-metil-feni0-morfolin-4-il-metanona Usando (2-met¡l-3-nitro-fen¡l)-morfol¡n-4-il-metanona (587 mg) obtenido en la Etapa A en lugar de 4-(4-metil-3-n¡tro-fenil)-morfolina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-237, se obtuvo el compuesto deseado (385 mg, 75%).

Etapa C [2-metil-3-(Morfolin-4-carbonil)-fenil1-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-ilV2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2.3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-243) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pir¡midin-2-il]-amina (150 mg) y (3-amino-2-metil-fenil)-morfolin-4-il-metanona (67 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de 2- metil-5-morfol¡n-4-¡l-fenilam¡na, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-237, se obtuvo [2-metil-3-( orfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no]-pirim¡d¡n-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-243) (60 mg, 40%). H-RMN (CDCI3) d: 10.44 (1 H, s). 8.91 (2H, s), 7.66 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.30 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.03 ( H, d, J=7.5Hz), 5.30 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=8.5Hz), 3.82 (12H, m), 3.57 (2H, m), 3.26 (4H, m), 2.27 (3H, s) LCEM (ESI+) m/z 546.2 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-244 f2-metil-3-í4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino- pirim¡din-5-U)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2,3-d1pirimidin-7- carboxílico (D-244) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg), y (3-amino-2-rnetil- fen¡l)-(4-metil-p¡peraz¡n-1-¡l)-metanona (71 mg) obtenido usando 1-metil-piperazina en lugar de morfolina de la misma manera que la Etapa A y la Etapa B en el Ejemplo 1-D-243, en lugar de 2-metil-5-morfolin-4-il-fenilamina, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-237, se obtuvo [2-metil-3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirim¡d¡n-5-¡l}-2-morfolin-4-¡^ carboxílico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desproteccion 2, para obtener el compuesto deseado (D-244) (45 mg, 29%). 1H-R N (CDC!3) d: 10.42 (1 H, s), 8.91 (2H, s), 7.66 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.29 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.03 (1H, d, J=7.4Hz). 5.28 (2H, s), 4.23 (2H, t, J=8.4Hz), 3.81 (10H, m), 3.57 (2H, m), 3.25 (4H, m), 2.28 (8H, m) LCEM (ESI+) m/z 559.2 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-245 r3-(4-etil-piperazin-1-carbon¡n-2-metil-fenin-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-H -2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7- carboxílico (D-245) Usando b¡s-(4-metox¡-benc¡l)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il)-pirim¡d¡n-2-¡l]-amina (150 mg), y (3-amino-2-metil-fen¡l)-(4-et¡l-p¡peraz¡n-1-il)-metanona (76 mg) obtenido usando 1 -etil-piperazina en lugar de morfolina de la misma manera que la Etapa A y la Etapa B en el Ejemplo 1-D-243, en lugar de 2-metil-5-morfolin-4-il-fenilamina, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-237, se obtuvo [3-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-benci -aminoj-pirimidin-S-il^-morfolin^-il-S.O-dihidro-pirrolo^.S-djpÍrimidin-?-carboxílico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-245) (45 mg, 28%). 1H-RMN (CDCI3) 5:10.42 (1H, s), 8.91 (2H, s), 7.65 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.29 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.03 (1 H, d, J=7.4Hz), 5.28 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=8.3Hz), 3.82 (10H, m), 3.26 (4H, m), 2.52 (2H, m), 2.44 (2H, q, J=7.2Hz), 2.26 (3H, s), 1.09 (3H, t, J=7.1 Hz) LCEM (ESI+) m/z 573.2 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-246 (4-r4-(2-Amino-pirim¡din-5-il)-2-morf dlpirimidin-7-il1-3-metil-fenil|-((2R,6S)-2,6-d^ (?-246? Usando bis-(4-metox¡-benc¡l)-[5-{2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l)-pirim¡din-2-il]-amina (50 mg) y (4-bromo-3-metil-fen¡l)-((2R,6S)-2,6-dimet¡l-morfol¡n-4-¡l)-metanona (44 mg) en lugar de t-butllamida de ácido 4-cloropicolinico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [4-(4-{2-[b¡s-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metn fenil]-((2R16S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-246) como un polvo amarillo pálido (22 mg, 45%). 1H-RMN (CD3OD) d (ppm): 8.70 (2H, s), 7.43-7.38 (3H, m), 4.20 (2H, t, J=8.4Hz), 3.67 (14H, brs), 3.35 (2H, t, J=8.4Hz), 2.31 (3H, s), 1.29-1.08 (6H,m).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 531 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-247 [3-(Morfolin-4-carbonil)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-dih8dro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carbotió¡co (D-247) Usando bis-(4-metoxi-bencilH5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (81 mg) y (3-amino-fenil)-morfol¡n-4-il-metanona (34 mg) en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-am¡no-4-metil-fenil)-metanona en la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, se obtuvo un producto crudo de [3-(Morfolin-4-carbonil)-fen¡l]-amida de . ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-aminol-pirimidÍn-S-ilJ^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-djpirimidin^-carbotióico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-247) como un polvo amarillo pálido (50 mg, 61%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 13.07 (1 H, s), 8.87 (2H, s), 7.82 (1H, s), 7.66 (1 H, d, J=8.6Hz), 7.50 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.28-7.24 (1 H, m), 7.28 (2H, s), 4.39 (2H, t, J=7.8Hz), 3.27 (2H, brs), 3.71 (8H, s), 3.62 (8H, brs). ESI (LC-E modo positivo) m/z 548 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-248 5-(7-f5 Morfolin-4-sulfonin-piridin-3-¡n-2-morfolin-4-il-6 -dihid pirrolor2,3-dTpirimidin-4-il>-pirimidin-2-ilamina (D-248) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y 4-(5-bromo-piridin-3-sulfonil)-morfolina (preparado a partir de cloruro de 5-bromo-pirid¡n-3-sulfonilo y morfolina, 60 mg) en lugar de metüéster de ácido 4-bromobenzóico usado en el Ejemplo 1-D-8, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-(5-{7-[5-(Morfolin-4-sulfon¡l)-pirid¡n-3-¡l]-2-morfol¡n-4-¡l-6J-dih¡dro-5H-piro^ amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-248) como un polvo color marfil (65 mg, 67%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.18 (1 H, d, J=2.1Hz), 8.99 (1 H, d, J=2.3Hz), 8.84 (2H, s), 8.52 (1H, d, J=1.8Hz), 7.12 (2H, s), 4.23 (2H, t, J=7.8Hz), 3.74-3.66 (12H, m), 3.37 (2H, t, J=7.8Hz), 2.97-2.93 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 526 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-249 5-{7-F5-(4-MetH-piperazin-1-sulfonil)-piridin-3-in-2-morfolin-4-il-6J- dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-pirim¡din-2-ilamina (D-249) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-p¡r¡midin-2-il]-amina (100 mg) y 1-(5-bromo-piridin-3-sulfonil)-4-metil-piperaz¡na (preparado a partir de cloruro de 5-bromo-piridin-3-sulfonilo y N-metilpiperazina, 65 mg) en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico usado en el Ejemplo 1-D-8, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de bis-(4-metoxi-bencil)-(5-{7-[5-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H- p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l}-p¡rim¡din-2-il)-am¡na, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-249) como un polvo lechoso blanco (66 mg, 66%). 1H-R N (DMSO-d6) d (ppm): 9.17 (1H, s), 8.97 (1H, d, J=1.8Hz), 8.84 (2H, s), 8.52 (1 H, s), 7.12 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=8.0Hz), 3.75-3.70 (8H, m), 3.37 (2H, t, J=8.0Hz), 2.97 (4H, brs), 2.38 (4H, brs), 2.15 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 539 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-250 5-(7-r5-(4-Etil-piperaz¡n-1-sulfonil)-p¡ridin-3-^ 5H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-il>-pirimidin-2-ilamina (D-250) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morforin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y 1-(5-bromo-piridin-3- sulfonil)-4-etil-piperazina (preparado a partir de cloruro de 5-bromo-piridin-3- sulfonilo y N-etilpiperazina, 70 mg) en lugar de metiléster de ácido 4- bromobenzóico usado en el Ejemplo 1-D-8, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de (5-{7-[5-(4-etil-piperazin-1-sulfonil)-p¡rid¡n-3-¡l]-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l}-p¡rim¡din-2-¡l)-b¡s-(4-metox¡-bencil)-amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-250) como un polvo lechoso blanco (46 mg, 45%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.18(1.H,s),8.96 (1 H, d, J=2.1 Hz), 8.84 (2H, s), 8.51 (1 H, s), 7.17 (2H, s), 4.22 (2H, t, J=7.8Hz), 3.75-3.69 (8H, m), 3.37 (2H, t, J=7.8Hz), 2.95 (4H, brs), 2.43 (4H, brs), 2.30 (2H, q, J=7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J=7.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 553 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-251 r4-(Morfolin-4-carbonil)-fenil1-am¡da de ácido 4-í2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-carbotióico (D-251 ) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80.9 mg) y (4-amino-fenil)- morfolin-4-il-metanona (37.1 mg) obtenida en la Etapa B en el Ejemplo 1 -D- 104 en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, y tiofosgeno (22.9 µ?) en lugar de trifosgeno, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo [4-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotióico como un producto crudo. Luego, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, el compuesto deseado (D-25 ) se obtuvo como un sólido incoloro (40.1 mg, 68%). 1H-RMN (TFA-d-?) d: 9.18 (2H, s), 7.71 (2H, d, J=8.3Hz), 7.60 (2H, d, J=8.3Hz), 4.74 (2H, t, J=7.7Hz), 4.12-4.04 (8H, brm), 4.01-3.95 (6H, brm), 3.82-3.77 (2H, brm), 3.33-3.26 (2H, brm). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 548 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-252 f2-metil-4-(Morfolin-4-carbonil -fenil1-amida de ácido 4-(2-amino- pirimid¡n-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7- carbotióico (D-252) Usando {b¡s-(4-metox¡-benc¡l)-[5-(2-morfol¡n-4-Íl-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80.0 mg, 0.148 mmoles) y (4-amino-3-met¡l-fenil)-morfol¡n-4-¡l-metanona (49.0 mg, 0.222 mmoles) en lugar de (4-etil-piperazin-1-¡l)-(3-amino-4-met¡l-fenil)-metanona, se formó tiourea de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, para obtener un producto crudo de [2-metil-4-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid'in-7-carbotióico como un sólido marrón (80.2 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-252) como un polvo amarillo (24.9 mg, 30%). 1H-RMN (CDCI3) 6 (ppm): 12.54 (1H, s), 8.91 (2H, s), 7.53 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.28 (1 H, d, J=8.1 Hz), 5.50 (2H, brs),4.58 (2H, t, J=7.9Hz), 3.84-3.64 (12H, m), 3.25 (2H, t, J=7.9Hz), 2.34 (3H, s), 2.14-1.91 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 562 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-253 f2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-M-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimid carbotióico ÍD-253) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-p¡rimidin-2-il]-amina (80.0 mg, 0.148 mmoles) y (4-amino-3-meti!-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (51.9 mg, 0.222 mmoles) en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona, se formó tiourea de la misma manera que la Etapa C en . el Ejemplo 1-D-17, para obtener un producto crudo de [2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-p¡rimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-carbotióico como un sólido marrón (64.2 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-253) como un polvo amarillo (32.7 mg, 38%).

H-R N (CDCI3) d (ppm): 12.57 (1 H, s), 8.92 (2H, s), 7.58 ( H, d, J=8.1 Hz), 7.39 (1 H, s), 7.31 (1 H, d, J=8.1 Hz), 5.47 (2H, brs), 4.58 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.86-3.42 (16H, m), 3.26 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.81 (3H, s), 2.35 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 575 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-254 r4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-metil-fenill-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirroloi2.3-d1pirimidi carbotióico (D-254) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80.0 mg, 0.148 mmoles) y (4-amino-3-metil-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona (55.0 mg, 0.222 mmoles) en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona, se formó tiourea de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, para obtener un producto crudo de [4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-{2-[b¡s-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il- 5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotióico como un sólido marrón (68.4 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-254) como un polvo amarillo (33.7 mg, 39%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 12.57 (1 H, s), 8.92 (2H, s), 7.58 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.39 (1H, s), 7.31 (1 H, d, J=8.1 Hz), 5.44 (2H, brs), 4.58 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.75-3.72 (16H, m), 3.26 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.10 (2H, q, J=6.9Hz), 2.35 (3H, s), 1.39 (1 H, t, J=6.9Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 589 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-255 f2-Metil-5-(Mor olin-4-carbonil)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-d1pirimidin-7-carbotióico (D- 255) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-17, usando bis-(4- metoxi-benc¡IH5-(2-morfolin-4-il-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-¡l]-amina y (4-amino-3-metil-fenil)-(Morfolin-4-il)-metanona en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona, se obtuvo un producto crudo de [2-metil-5-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2- bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimid¡n-7-carbotióico. Usando un producto crudo (150 mg) de [2-metil-5-(Morfo!in-4-carbonil)-fenil]-am¡da de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-arnino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-ditt^ de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo [2-metil-5-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboti0ico como un polvo incoloro (68 mg, 65%). 1H-RMN (DMSO-d6) (ppm): 12.4 (1 H, s), 8.85 (2H, s), 7.49 (1 H, s), 7.41 (1 H, m), 7.26 (1 H, m), 7.25 (2H, s), 4.35 (2H, m), 3.65-3.45 (16H, m), 3.30 (2H, m), 2.26 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 562 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-256 r2.6-Difluoro-4-(4-metil-pipera2in-1-carbonil)-fenin-amida de ácido 4-(2- am¡no-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirim carboxílico (D-256) f3,5-Dtfluoro-4-(4-metoxi-bencilamino)-fenin-(4-metil-piperazin-1- iP-metanona Usando ácido 3,5-difluoro-4-(4-metoxi-bencilamino)-benzóico (95.4 mg) obtenido en la Etapa B en el Ejemplo 1-D-24 y 1-metil-piperazina (43.3 µ?) en lugar de 1-etil-piperazina, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-24, se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo (82 mg, 67%).

Etapa B f4-Amino-3,5-difluoro-fenilH4-metil-piperazin-1-il)-metanona Usando [3,5-difluoro-4-(4-metoxi-bencilamino)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (82 mg) obtenido en la Etapa A en lugar de [3,5-difluoro-4-(4-metoxi-bencilamino)-fenil]-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-24, se obtuvo el compuesto deseado (46 mg, 82%).

Etapa C f2,6-difluoro-4-(4-metil-piperazin-1-carbonilMenil1-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-i0-2-morfolin-4-il-5^ carboxílico (D-256) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80.9 mg) y (4-amino-3,5-difluoro-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (46 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de (4-amino-3,5-difluoro-fenil)-(4-etil-piperazin-1-il)-metanona, de la misma manera que la Etapa E en el Ejemplo 1-D-24, se obtuvo [2,6-difluoro-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-aminol-pÍrimidin-B-ilJ^-morfolin^-il-S.B-dihidro-pirrolo^.S^pirimidin-?-carboxílico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desproteccion 3, para obtener el compuesto deseado (D-256) como un sólido incoloro (3.0 mg, 3%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 10.59 (1H, s), 8.85 (2H, s), 7.27 (2H, t, J=5.8Hz), 7.23 (2H, brs), 4.04 (2H, t, J=8.2Hz), 3.78-3.52 (10H, brm), 3.30- 3.20 (4H, brm), 2.41-2.26 (4H, brm), 2.20 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 581 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-257 f2,6-Difluoro-4-(Morfolin-4-carbonil)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino- pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-ii-5,6-dihidro-pfr carboxílico (D-257) Etapa A f3,5-Di†luoro-4-(4-metoxi-bencilamino)-fenill-morfolin-4-il-metanona Usando ácido 3,5-difluoro-4-(4-metoxi-bencilamino)-benzóico (95.4 mg) obtenido en la Etapa B en el Ejemplo 1-D-24 y morfolina (33.8 µ?) en lugar de 1-etil-piperazina, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-24, se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo (111 mg, 94%).

Etapa B (4-Amino-3.5-difluoro-fenil)-morfolin-4-il-metanona Usando [3,5-difluoro-4-(4-metoxi-bencilamino)-fenil]-rnorfolin-4-il-metanona (111 mg) obtenido en la Etapa A en lugar de [3,5-difluoro-4-(4-metoxi-benc¡lamino)-fen¡l]-(4-etil-p¡perazin-1-il)-metanona, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-24, se obtuvo el compuesto deseado (58.5 mg, 79%).

Etapa C í2.6-difluoro-4-(Morfol¡n-4-carbonil)-fenil1-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-p¡rrolof2,3-dlpirimidin-7-carboxilico (D-257) Usando b¡s-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo^.S-dlpirimidin^-i -pirÍmidin^-ill-amina (80.9 mg) y (4-amino-3,5-difluoro-fen¡l)-morfolin-4-¡l-metanona (43.6 mg) obtenida en la Etapa B en lugar de (4-amino-3,5-d¡fluoro-fenil)-(4-et¡l-piperaz¡n-1-il)-metanona, de la misma manera que la Etapa E en el Ejemplo 1-D-24, se obtuvo [2,6-difluoro-4-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-S-il^-morfolin^-il-S.e-dih^ como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-257) como un sólido incoloro (12.1 mg, 14%). H-RMN (DMSO-de) d: 10.59 (1 H, s), 8.84 (2H, s), 7.30 (2H, d, J=8.4Hz), 7.21 (1H, s), 4.03 (2H, t, J=8.2Hz), 3.74-3.55 (16H, brm), 3.26-3.21 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 568 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-258 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2.3- d1pirimidin-7-in-3-metil-N-piridin-4-il-benzamida (D-258) Usando b¡s-(4-metoxi-benc¡l)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l)-p¡rim¡d¡n-2-¡l]-am¡na (50 mg) y 4-bromo-3-metil-N-piridin-4-il-benzamida (41 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-N-piridin-4-il^ benzamida, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-258) como un polvo amarillo pálido (22 mg, 9%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 11.12 (1H, s), 8.80 (1 H, s), 8.64 (1 H, d, J=5.8Hz), 8.09 (1H, d, J=6.8Hz), 7.94 (1H, s), 7.88 (1 H, d, J=8.3Hz), 7.52 (1 H, d, J=8.3Hz), 7.33 (1 H, s), 7.14 (1 H, s), 7.04 (1H, s), 6.95 (1 H, s), 4.05 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.56 (4H, s), 3.39 (6H, s), 2.31 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 510 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-259 4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirro d1pirimidin-7-in-3-metil-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-259) Etapa A Acido 4-(4-{2-íbis-(4-metoxi-bencilVamino1-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)-3-metil-benzó¡co Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d3pirimidin-4-il)-pirirnidin-2-il]-amina (100 mg) y ácido 4-bromo-3-metilbenzóico (60 mg) en lugar de ácido 4-bromobenzóico, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D- 9, se obtuvo un producto crudo de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-7-il)-3-metil-benzóico (31 mg, 25 %).

Etapa B 4-f4-(2-Am¡no-p¡rimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2.3-d1pirimidin-7-il]-3-metil-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-259) El ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin^il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-djpirimidin^-i -S-metil-benzóico obtenido precedentemente en la Etapa A (31 mg) y 4-(aminometil)-piridina (6 µ?) se trataron de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19 para dar un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-met¡l-N-piridin-4-ilm benzamida, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-259) como un aceite marrón pálido (10 mg, 10%). 1H-RMN (CD3OD) d (ppm): 8.83 (2H, s), 8.51 (2H, s), 7.86 (1 H, d, J=1.8Hz), 7.78 (1H, d, J=8.2Hz), 7.45-7.41 (3H, m), 5.49 (2H, d, J=0.3Hz), 4.64 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=8.0Hz), 3.64 (8H, brs), 3.39 (2H, t, J=8.0Hz), 2.33 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 524 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-260 4-Metil-5-(2-morfolin-4-ii-7--piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2.3- dlpirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-260) Etapa A A una solución de (5-bromo-4-metil-pirimidin-2-il)-bis-(4-metoxi-bencil)-amina (1.28 g) obtenida a través de la reacción de 5-bromo-4-metil- pirimidin-2-ilamina y cloruro de 4-metoxibencilo en DMF en presencia de hidruro de sodio oleoso 60%, y triisopropilo de ácido bórico (1.94 mi) en THF/tolueno (4.2 ml/17 mi), a -78°C, se agregó una solución de n-butillitio en hexano (1.6 M, 4.5 mi) por goteo, seguido por agitación a -78°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó agua (10 mi), y un precipitado incoloro resultante de la adición de HC1 concentrado (500 µ?) se filtró, para obtener ácido 2-{bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no}-4-metil-pirimidin-5-borónico. Luego, el precipitado incoloro resultante (787 mg), pinacol (248 mg) y sulfato de magnesio (248 mg) se agitaron en diclorometano (10 mi) por 1 hora, seguido por retirar los filtrados insolubles, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener bis-(4-metoxi-benciI)-[4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-amina (275 mg, 29%) como un amorfo incoloro.

Etapa B Usando 4-cloro-2-moríolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (64 mg) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-B-02 y bis-(4-metoxi-bencil)-[4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]d¡oxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-amina (105 mg) obtenida en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-260 en lugar de bis-(4-metoxibencil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-¡l]amina usada en la Etapa D en el Ejemplo 1-B-01, se llevó a cabo la misma operación que en la Etapa D en el Ejemplo 1-B-01 , para obtener el compuesto deseado (D-260) como un polvo amarillo pálido (34 g, 43%). H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.07 (1 H, d, J=2.3Hz), 8.23 (1 H, s), 8.23 (1H, dd, J=8.7, 3.0Hz), 7.69 (1H, td, J=5.4, 2.7Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.7, 4.8Hz), 6.77 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=8.2Hz), 3.67 (8H, brs), 3.04 (2H, t, J=8.2Hz), 2.33 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 391 (M+H)\ EJEMPLO 1-D-261 4-Metn-5-f2-morfolin-4-il-7-piridin-4-iI-6,7-dihidro-5H-pírroloí2.3- dlpirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-261 ) Usando 4-cloro-2-morfolin-4-¡l-7-p¡hdin-4-il-6,7-d'ihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡na (64 mg) obtenido en ia Etapa C en el Ejemplo 1-B-01 y b¡s-(4-metoxi-bencil)-[4-metil-5-(4l4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]-amina (105 mg) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-260 en lugar de bis-(4-metoxibencil)-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]amina usada en la Etapa D en el Ejemplo 1-B-01 , se llevó a cabo la misma operación que en la Etapa D en el Ejemplo 1-B-01 , para obtener el compuesto deseado (D-261) como un polvo incoloro (19 mg, 25%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.45 (2H, d, J=6.4Hz), 8.24 (2H, s), 7.81 (2H, d, J=6.4Hz), 6.79 (2H, s), 4.05 (2H, t, J=8.2Hz), 3.69 (8H, s), 3.04 (2H, t, J=8.2Hz), 2.32 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 391 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-262 Bencil-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirim8din-5-in-2-morfolin-4-il-5.6- dihidro-pirrolof2,3-d1pir¡midin-7-carboxílico (D-262 Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80 mg) y N-metilbencilamina (69 µ?) en lugar de 4-(4-et¡l-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina usada en la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo un producto crudo de bencil-metil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-262) como un polvo incoloro (20 mg, 30%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.76 (2H, s), 7.36-7.29 (5H, m), 7.09 (2H, s), 4.61 (2H, s), 3.84 (2H, t, J=8.0Hz), 3.57-3.50 (8H, m), 3.15 (2H, t, J=8.1Hz), 2.91 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 447 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-263 etil-fenetil-amida de ácido 4-(2-amino-p8rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6- dihidro-pírrolor2,3-dlpirimídin-7-carboxíl¡co (D-263) Usando b¡s-(4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-¡l)-pirimid¡n-2-¡l]-am¡na (80 mg) y N-metilfenetilamina (78 µ??) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-¡l)-2,6-difluoro-fenilamina usada en la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo un producto crudo de metil-fenetil-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-263) como un polvo incoloro (37 mg, 56%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.76 (2H, s), 7.33-7.18 (5H, m), 7.08 (2H, s), 3.62-3.58 (12H, m), 3.07 (2H, t, J=7.7Hz), 2.99 (3H, s), 2.86 (2H, t, J=7.1 Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 461 ( +H)+.

EJEMPLO 1-D-264 4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfo d1pirimidin-7-il]-N-piridin-4-ilmet8l-benzamida (D-264) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-piirolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (80.0 mg, 0.121 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-19 y 4-(aminometil)piridina (18.5 µ?, 0.182 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, para obtener un producto crudo de 4-[4- 2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2>3-d]pirimidin-7-il]-N-piridin-4-ilmetil-benzamida como un sólido marrón (119 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-264) como un polvo amarillo (46.7 mg, 76%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.83 (2H, s), 8.17 (2H, d, J=8.7Hz), 8.01 (2H, d, J=8.7Hz), 7.55 (2H, d, J=3.6Hz), 7.25 (2H, d, J=3.6 Hz), 7.11-7.06 (3H, m), 4.16 (2H, t, J=7.9Hz), 3.78-3.69 (8H, m), 3.39-3.24 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 510 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-265 (4-r4-(2-Amino-pirimidln-5-¡l)-2-mo d1pirimidin-7-in-fenil>-(4-piridm (D-265) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-rnorfol¡n-4-Íl-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l)-benzóico (80.0 mg, 0.121 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-19 y 1-(4-piridil)piperazina (29.7 mg, 0.182 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, para obtener un producto crudo de {4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-pirid piperazin-1-il)-metanona como un sólido marrón (116 mg), y luego los. grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-265) como un polvo amarillo (47.4 mg, 69%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.90 (2H, s), 8.32 (2H, d, J=5.1 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.9Hz), 7.52 (2H, d, J=8.9Hz), 6.68 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.22 (2H, s), 4.13 (2H, t, J=8.3Hz), 3.84-3.82 (8H, m), 3.42-3.38 (4H, m), 3.32 (2H, t, J=8.3Hz), 1.62-1.58 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 565 ( +H)\ EJEMPLO 1-D-266 5-{7-r4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-f^ pirrolof2.3-d1pirimidin-4-ilVpirimidin-2-ilamína (D-266) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-26, usando 1-etilpiperazina en lugar de -metilpiperazina, se obtuvo un producto crudo de 5-{7-[4-(4-etil-piperazin-1 -llmet¡l)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pinm¡din-4-il}-pirimidin-2-¡l-bis-(4-metoxi-bencil)-amina. Usando un producto crudo (117 mg) de 5-{7-[4-(4-etil-piperazln-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-il-bis-(4-metoxi-bencil)-amina, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo 5-{7-[4- (4-etil-piperaz¡n-1-ilmetil)-fenil]-2-morfol¡n-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-¡Iamina como un polvo incoloro (61 mg, 77%). 1H-RMN (DMSO-D6) d (ppm): 8.81 (2H, s), 7.79 (2H, d, J=7.3Hz), 7.29 (2H, d, J=7.3Hz), 7.05 (2H, s), 4.08 (2H, m), 3.70 (8H, s), 3.41-3.25 (4H, m), 2.55-2.28 (10H, m), 0.97 (3H, br.t). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 502 (M+H)+.

EJEMPLO 1 -D-267 (4-r4-f2-Am¡no-pirimídin-5-il)-2-morfoHn-4-il-516-dihidro-pirrolof2.3- d1pirimidin-7-in-3-metil-fenilVpirroHdin-1-il-metanona (D-267) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) y (4-bromo-3-metiI-fenil)-p¡rrolidin-1-il-metanona (38 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolinico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il)-3-metil-fenil]-pirrol¡din-1-il-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-267) como un polvo amarillo pálido (7 mg, 16%).

H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.86 (2H, s), 8,.3 (1 H, s), 7.98 (1 H, s), 7.46 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=7.3Hz), 7.27 (1 H, d, J=8.1Hz), 4.00 (2H, t, J=8.2Hz), 3.69 (8H, s), 3.50 (2H, t, J=6.2Hz), 3.32 (2H, t, J=7.8Hz), 3.22 <2H, t, J=7.7Hz), 2.28 (3H, s), 2.01-1.89 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 487 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-268 {4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolor2,3- dTp'»rimidin-7-in-3-metil-fenil)-piperidin-1-il-metanona (D-268) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (50 mg) y (4-bromo-3-metil-fenil)-piperidin-1-il-metanona (40 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfol!n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3rmetil-fenil]-piperidi metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-268) como un polvo marrón pálido (14 mg, 30%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.87 (3H, s), 7.99 (1 H, s), 7.32-7.28 (3H, m), 3.99 (2H, t, J=7.9Hz), 3.69 (8H, s), 3.41 (2H, s), 3.32 (2H, t, J=7.8Hz), 3.21 (2H, t, J=7.8 Hz), 2.28 (3H, s), 1.69-1.58 (6H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 501 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-269 (3-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5<6-dihidro-pirrolof2,3- d1pirimidin-7-iH-fenH -amida de ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico (D- 269) Usando {5-[7-(3-amino-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metoxi-bencil)-amina (15 mg) en lugar de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina, y N-metilpiperazina (3.2 µ?) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo un producto crudo de [3-(4-{2-[bis-(4- metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-fenil]-amida de ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-269) como un polvo marrón pálido (12 mg, 100%). 1H-R N (DMSO-de) d (ppm): 8.84 (1H, s), 8.81 (2H, s), 8.31 (1 H, s), 7.35-7.14 (4H, m), 4.05 (2H, t, J=8.0Hz), 3.72 (4H, dd, J=17.1 , 4.7Hz), 3.40 (14H, brs),2.82 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 517 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-270 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il -2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3- d1pirimidin-7-in-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida (D-270) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pir¡midin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-benzóico (80.0 mg, 0.118 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-21 y 2- aminotiazol (23.6 mg, 0.236 mmoles) en lugar de 1-piridin-3-il-piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1- D-21 , para obtener un producto crudo de 4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]- p¡rim¡d¡n-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-¡i]-3-fluo tiazol-2-il-benzamida como un sólido amarillo (132 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-270) como un polvo amarillo (37.8 mg, 62%). H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.81 (2H, s), 8.05 (1 H, dd, J=12.7,2.0Hz), 8.00 ( H, dd, J=7.7, 2.0Hz), 7.88 (1 H, t. J=7.7Hz), 7.58 (1 H, d, J=3.6Hz), 7.30 (1 H, d, J=3.6Hz), 7.22 (1H, m), 5.76 (2H, s), 4.18 (2H, t, J=7.7Hz), 3.66-3.62 (8H, m), 3.35 (2H, t, J=7.7Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 520 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-271 4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3 d1pirimidin-7-in-3-fluoro-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-271) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-di idro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-benzóico (80.0 mg, 0.118 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-21 y 4- (aminometil)piridina (24.0µ?, 0.236 mmoles) en lugar de 1 -piridin-3-??- piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-21 , para obtener un producto crudo de 4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-N-piridin-4-ilmetil-benzamida como un sólido amarillo (134 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-271) como un polvo amarillo (49.4 mg, 79%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.18 (1 H, t, J=5.8Hz), 8.81 (2H, s), 8.51 (2H, d, J=5.9Hz), 7.88-7.76 (3H, m), 7.32 (2H, d, J=5.9Hz), 7.08 (2H, brs),4.50 (2H, d, J=5.8Hz), 4.12 (2H, t, J=7.6Hz), 3.63-3.60 (8H, m), 3.32-3.31 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 528 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-272 -r4- 2-Amino-pírimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2.3^ dlpirimidin-7-ill-3-metil-fenil)-azepan-1-il-metanona ÍD-2721 Usando b¡s-(4-metox¡-benc¡l)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l)-p¡rim¡d¡n-2-¡I]-amina (50 mg) y azepan-1-il-(4-bromo-3-met¡l-fen¡l)-metanona (41 mg) en lugar de t-but¡lam¡da de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de azepan-1-il-[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-benc¡l)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-fenil]-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desproteccion 3, para obtener el compuesto deseado (D-272) como un polvo marrón pálido ( 6 mg, 33%). 1H-RMN (CD3OD) d (ppm): 8.84 (2H, s), 7.36 (1 H, s), 7.32 (1H, d, J=3.3Hz), 7.25 (1 H, dd, J=8.1 , 2.0Hz), 4.01 (2H, t, J=8.2 Hz), 3.67 (2H, t, J=5.9Hz), 3.46 (2H, t, J=5.4Hz), 3.35 (10H, brs), 2.28 (3H, s), 1.84-1.64 (8H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 515 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-273 f2.6-Difluoro-4-morfolin-4-ii-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolín-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2,3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-273) Etapa A Tert-Butiléster de ácido (2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-feníl)-carbámico Usando N,N-di-Boc-4-bromo-2,6-difluoro-fenilamina (408 mg) obtenida en la Etapa A en el Ejemplo 1-D- 8 y morfolina (130 µ?) en lugar de 1-etil-piperazina, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo el compuesto deseado como un producto crudo.

Etapa B 2.6-Difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamina Usando tert-butiléster de ácido (2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-carbámico obtenido en la Etapa A en lugar de N-Boc-4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo el compuesto deseado (49.5 mg, 23%).

Etapa C (2.6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-p¡rimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-DÍrrolo[2.3-dlpirim¡din-7-carboxílico (D-273) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (91.6 mg) y 2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenilamina (49.5 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo (2,6-difluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-273) como un sólido amarillo (33.6 mg, 31%).

H-RMN (DMSO-d6) d: 10.15 (1 H, s), 8.83 <2H, s), 7.18 (2H, s), 6.74 (2H, d, J=11.5Hz), 4.01 (2H, t, J=8.3Hz), 3.75-3.63 (12H, m), 3.23 (2H, t, J=8.3Hz), 3.19-3.12 (4H, brm). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 540 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-274 (2- etil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-í2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin- 4-H-5.6-dihidro-pirrolor2,3-dTpirimidin-7-carboxílico (D-274) Etapa A 3-lsocianato-2-metil-piridina A una solución en acetonitrilo (5 mi) de ácido 2-metilnicotinico (400 mg, 2.92 mmoles) y DMF (11.2 µ?, 0.156 mmoles), se agregó dicloruro de oxalilo (501 µ?, 5.83 mmoles) por goteo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, para obtener un producto crudo de 2-metilcloruro de ácido nicotínico como un líquido amarillo (470 mg). Esto se disolvió en acetonitrilo, y se agregó azida de sodio (227.5 mg, 3.50 mmoles), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó agua (40 mi), seguido por extracción cinco veces con diclorometano (30 mi). Los extractos se combinaron, seguido por secado sobre sulfato de sodio. Subsiguientemente, se eliminó el sulfato de sodio por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, por lo cual se obtuvo un producto crudo de azida de 2-metil-nicotinoilo como un sólido amarillo (490 mg). A esto, se agregó tolueno (5 mi), seguido por agitación a 50°C durante 3 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida, por lo cual se obtuvo un producto crudo de 3-isocianato-2-metil-piridina como un sólido color marfil (313 mg). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 135 ( +H)+.

Etapa B (2-metil-piridin-3-in-amida de ácido 4-(2-ámino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo|i2.3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-274) Usando bis-(4-metoxi-benc¡l)-[5-(2-morfol¡n-4-¡l-617? d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pinmidin-2-il]-amina (80.0 mg, 0.148 mmoles) y un producto crudo (59.7 mg) de 3-¡soc¡anato-2-metil-pirid¡na obtenido en la Etapa A en lugar de isocianato de 2-clorofenilo, se formó urea de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-217, para obtener un producto crudo de (2-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo (103 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-274) como un polvo amarillo (14.4 mg, 22%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 10.69 (1 H, s), 8.92 (2H, s), 8.47 (1 H, d, J=4.9Hz). 8.41 (1H, d, J=8.6Hz), 7.43 (1 H, dd, J=4.9, 8.6Hz), 5.68 (2H, brs), 4.24 (2H, t, J=8.3Hz), 4.04-3.69 (8H, m), 3.27 (2H, t, J=8.3Hz), 2.70 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 434 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-275 (Piridin-3-ilmetin-amida de ácido 4-(2-amino-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-dihidro-pirrolof2.3-dlpirimidin-7-carboxílico (D-275) De ia misma manera que en la etapa D del Ejemplo 1-D-18, usando b¡s-(4-metox¡-benc¡l)-[5-(2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-p¡rim¡din-2-il]-amina (100 mg) y 3-aminometil-pir¡dina (0.03 ml) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, se obtuvo un producto crudo de (p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)-am¡da de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pir¡midin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico. Usando un producto crudo (85 mg) de (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carboxil¡co, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carboxílico como un polvo amarillo (24 mg, 44%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.00 (2H, s), 8.90-8.10 (4H, m), 7.48-7.18 (4H, m). 4.71 (2H, s), 3.99 (2H, m), 3.68 (8H, m), 3.25 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 434 (M+H)+.

EJEMPLO 1 -D-276 (4-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il -2-morfolin- 4-H-5.6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-276) Usando ácido 4-metilnicotínico en lugar de ácido 2-metilnicotinico, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-274, se obtuvo un producto crudo de 3-isocianato-4-metil-pir¡dina. Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80.0 mg, 0.148 mmoles) y el producto crudo obtenido (59.7 mg) de 3-isocianato-4-metil-piridina en lugar de isocianato de 2-clorofenilo, se formó urea de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-217, para obtener un producto crudo de (4-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-ptrimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico como un sólido amarillo (132 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-276) como un polvo amarillo (51.0 mg, 79%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 10.59 (1 H, s), 9.07 (1 H, s), 8.86 (2H, s), 8.49 (1H, d, J=5.6Hz), 7.77 (1 H, d, J=5.6Hz), 7.29 {2H, brs),4.08 (2H, t, J=7.9Hz), 3.79-3.60 (8H, m), 3.27 (2H, t, J=7.9Hz), 2.47 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 434 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-277 N 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro- d1pirimidin-7-in-fenil)-isonicotinamida (D-277) Usando {5-[7-(4-amino-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2I3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-(4-metoxi-bencil)-amina (15 mg) en lugar de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-pirimidin-2-il]-amina, y ácido isonicotínico (3.8 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D- 9, se obtuvo un producto crudo de N-[4-(4-{2-[b¡s-(4-metox¡- bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi^ il)-fenil]-isonicotinamida, y luego los grupos P B se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-277) como un polvo anaranjado (12 mg, 100%). H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 10.50 (2H, s), 8.79 (4H, s), 7.87 (2H, d, J=4.8Hz), 7.82-7.77 (4H, m), 7.08 (1 H, s), 4.08 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.69 (8H, brs), 3.26 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 496 ( +H)+.

EJEMPLO 1-D-278 {4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-H)-2-morfo m^ d1pirirn¾din-7-H1-fenilH4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanona (D-278) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (60.0 mg, 0.0909 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-19 y 1-(2- piridil)piperazina (27.7 µ?, 0.182 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1- D-19, para obtener un producto crudo de {4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)- amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanona como un sólido marrón (88.2 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-278) como un polvo amarillo (47.4 mg, 100%). H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.82 (2H, s), 8.11 (1H, dd, J=5.8, 1.8Hz), 7.94 (2H, d, J=8.6Hz), 7.81-7.78 (1H, m), 7.53 (2H, d, J=8.6Hz), 7.26 (2H, brs),7.11 (1 H, d, J=8.9Hz), 6.83 (1 H, t, J=5.8Hz), 4.16 (2H, t, J=7.8Hz), 3.80-3.63 (8H, m), 3.32 (2H, t, J=7.9Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 565 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-279 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-díhidro-pirrolor2.3- d1pirímidin-7-in-N-(2-piridln-3-il-etin-benzamida (D-279) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il)-benzóico (60.0 mg, 0.0909 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-19 y 3-(2- aminoetil)piridina (21.4 µ?, 0.182 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, para obtener un producto crudo de 4-[4- 2-[b)s-(4-metoxi- benc¡l)-amino]-pirimidin-5-il}-2-mor^ il]-N-(2-pir¡d¡n-3-il-et¡l)-benzamida como un sólido marrón (72.0 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-279) como un polvo amarillo (40.4 mg, 85%). H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.82 (2H, s), 8.68 (1 H, s), 8.63 (1H, d, J=5.1 Hz). 8.48 (1H, dd, J=7.7.5.1Hz), 8.12 (1H, d, J=7.7Hz), 7.92 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.85 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.70 (1 H, t, J=6.4Hz), 7.15 (2H, brs), 4.13 (2H, t, J=7.7Hz), 3.79-3.67 (8H, m), 3.57 (2H, dt. J=6.4, 6.9Hz), 3.32 (2H, t, J=7.7Hz), 2.99 (2H, t, J=6.9Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 524 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-280 (2-Metíl-2H-pirazol-3-¡0-amida de ácido 4-í2-amino-pir¡midín-5-¡l)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-d1pirim¡din-7-carboxílico (D-280) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo^.S-dlpirimidin^-i -pirimidin^-ill-amina (108 mg) y 2-metil-2H-pirazol-3-ilamina (23.3 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, (2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico se obtuvo como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-280) como un sólido incoloro (27.9 mg, 33%). 1H-RMN (DMSO-de) d: 10.56 (1 H, s), 8.82 (2H, d, J=10.2Hz), 7.35 (1H, d, J=1.8Hz), 7.22 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=1.8Hz), 4.03 (2H, t, J=8.7Hz), 3.75-3.64 (1 H, m), 3.24 (2H, t, J=8.7Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 423 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-281 (5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-ll)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2 morfonn-4-il-5,6-dih'»dro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carboxí ico (D-281) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (108 mg) y 5-metil-2-fenil-2H- pirazol-3-ilamina (41.6 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo (5-metil-2-fen¡l-2H-pirazol-3-¡l)-amida de ácido 4- 2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirim¡din-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pi carboxílico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-281 ) como un sólido incoloro (21.4 mg, 28%). 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.88 (1 H, s), 8.79 (2H, s), 7.59-7.36 (5H, m), 7.22 (2H, s), 6.31 (1H, s), 4.04 (2H, t, J=8.3Hz), 3.48-3.36 (8H, brm), 3.22 (2H, t, J=8.3Hz), 2.21 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 499 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-282 4-r4"(2-Amino-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3- d1pirimid¡n-7-il1-N-piridin-2-ilmetil-benzarnida (D-282) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimidin-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (60.0 mg, 0.0909 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-19 y 2- (aminometil)piridina (18.4 µ?, 0.182 mmoles) en lugar de 3- (aminometil)piridina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, para obtener un producto crudo de 4-[4-{2-[bis-(^metoxi-benci -aminol-pirimidin-S-n^-morfolin-^il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-d]pirim¡d¡n-7-il]-N-piridin-2-ilmet¡l-benzam¡da como un sólido marrón (119 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-282) como un polvo amarillo (41.8 mg, 90%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.12 (1 H, t, J=5.6Hz), 8.82 (2H, s), 8.63 (1H, d, J=4.6Hz), 8.02 (1 H, m), 7.97 (4H, s), 7.55 (1H, d, J=8.2Hz), 7.51 (1 H, m), 7.22 (2H, brs), 4.65 (2H, d, J=5.6Hz), 4.16 (2H, t, J=8.0Hz), 3.77-3.67 (8H, m), 3.32 (2H, t, J=8.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 510 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-283 (2,6-dimetil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il- 5.6-dihidro-pirrolor2.3-d1pirimidin-7-carboxilico (D-283) De la misma manera que en el Ejemplo 1-D-18, usando bis-(4- metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y 2,6-dimetil-anilina (34 mg) en lugar de 4-(4-etil- p¡peraz¡n-1-¡l)-2,6-difluoro-fenilamina, se obtuvo un producto crudo de (2,6-d¡met¡l-fenil)-am¡da de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-¡I)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico. Usando un producto crudo (126 mg) de (2,6-dimetil-fenil)-amida de ácido 4-(2-bis-(4-metoxi-bencil)-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico, de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, se obtuvo (2,6-dimetil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-S-i ^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolop.S-dJpirimidin^-carboxílico como un polvo incoloro (82 mg, 100%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 10.2 (1H, s), 8.91 (2H, s), 7.13 (3H, s), 5.28 (2H, s), 4.23 (2H, t, J=8.1Hz), 3.76 (8H, s), 3.25 (2H, t. J=8.1Hz), 2.31 (6H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 447 (M+H)+.

EJEMPLO 1 -D-284 {4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihídro-pirrol^ dlpirim¡din-7-in-fenilH4-pirim¡din-2-il-piperazin-1-il)-metanona (D-284) H2N Usando ácido 4-(4-{2-[bis-{4-metoxi-bencil)-amino]-p¡rimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benzóico (60.0 mg, 0.0909 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-19 y diclorhidrato de 1-(2-pirimidil)piperazina (43.1 mg, 0.182 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, para obtener un producto crudo de {4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pir¡midin-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il3-fenil}-(4-pirimidin-2-il-piperaz¡n-1-il)-metanona como un sólido marrón (131 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-284) como un polvo amarillo (40.7 mg, 79%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.82 (2H, s), 8.39 (2H, d, J=4.6Hz), 7.93 (2H, d, J=8.4Hz), 7.51 (2H, d, J=8.4Hz), 7.12 (2H, brs), 6.67 (1 H, t, J=4.6Hz), 4.14 (2H, t, J=7.9Hz), 3.86-3.52 (18H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 566 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-285 {4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-516-dihidro-pirrolof d1pirimidin-7-il1-3-fluoro-fenilH4-piridin-2-il-piperazin-1-iO-metanon (D- 285) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2 -d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-benzóico (80.0 mg, 0.118 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-21 y 1-(2-piridil)piperazina (38.5 mg, 0.236 mmoles) en lugar de 1-piridin-3-il-piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-21 , para obtener un producto crudo de {4-[4-{2-[bis-(4-metox¡-benc¡l)-am¡no]-p¡rimid¡n-5-il}-2-morfol¡n-4-il-5£ il]-3-fluoro-fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanona como un sólido amarillo (139 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-285) como un polvo amarillo (54.8 mg, 80%). H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.80 (2H, s), 8.12 (1 H, dd, J=5.3, 1.6Hz), 7.81-7.72 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J=11.7, 1.6Hz), 7.37 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.26 (2H, brs), 7.07 ( H, d, J=8.6Hz), 6.84-6.77 (1H, m), 4.1 (2H, t, J=7.9Hz), 3.73-3.56 (8H, m), 3.34 (2H, t, J=7.9Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 583 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-286 (4-f4-i2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pjrrolor2.3 d1pirimidin-7-in-3-fluoro-fenil)-í4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metano (D- 286) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pinrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-benz0ico (80.0 mg, 0.118 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-21 y 1-(4-piridil)piperazina (38.5 mg, 0.236 mmoles) en lugar de l-piridin-3-il-piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-21 , para obtener un producto crudo de {4-[4-{2-[bis-(4-metoxi- bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il]-3-fluoro-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona como un sólido amarillo (142 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-286) como un polvo amarillo (51.2 mg, 74%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.81 (2H, s), 8.19 (1 H, d, J=6.4Hz), 7.77 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.45 (1 H, dd, J=11.9, 1.8Hz), 7.34 (1 H, dd, J=8.1 , 1 .8Hz), 7.10 (2H, brs), 6.85 (2H, d, J=6.4Hz), 4.10 (1 H, t, J=7.7Hz), 3.71 -3.38 (18H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 583 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-287 3-í4-Metil-piperazin-1-carbonil)-bencilam¡da de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7- carboxílico (D-287) Usando bis-(4-metoxi-benc¡l)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dih¡dro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y (3-aminometil-fenil)- (4-metil-piperazin-1-il)-metanona (70 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)- 2,6-difluoro-fenilamlna, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1- D-18, se obtuvo un producto crudo de 3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)- bencilamida de ácido 4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirim¡din-5-il}-2-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-dJpirimidin-T-carboxilico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-287) como un polvo incoloro (27 mg, 26%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 9.03 ( H, t, J=5.2Hz), 8.80 (2H, s), 7.45 (2H, d, J=4.9Hz), 7.37 (1 H, s), 7.32 (1 H, t, J=4.4Hz), 7.19 (2H, s), 4.51 (2H, d. J=5.3Hz), 3.96 (2H, t, J=8.3Hz), 3.53-3.40 (16H, m), 3.17 (2H, t, J=8.2Hz), 2.29 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 559 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-288 (4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il^2-morfolin-4-iU^ d1pírímidin-7-in-3-metil-fenilH4-piridm-4-il-piperazin-1-il)-metanona (D- 288] Usando b¡s-(4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolop.S-dlpirimidin^-i -pirimidin^-ilJ-amina (50 mg) y (4-bromo-3-metil-fenil)-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona (50 mg) obtenida de la misma manera en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolinico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-benci])-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfólin-4-il-5I6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-metil-fe^ y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-288) como un aceite incoloro (3 mg, 6%). 1H-RMN (CD3OD) d (ppm): 8.65 (2H, s), 8.19 (2H, d, J=7.7Hz), 7.53 (1H, s), 7.47 (2H, s), 7.19 (2H, d, J=7.7Hz), 4.23 (2H, t, J=7.9Hz), 3.87 (10H, brs), 3.68 (8H, brs), 3.36 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.34 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 579 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-289 f2-Metil-5-(4-metil-piperazin-1-in-fenin-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihtá^ carbotioico (D-289) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-di idro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il)-p¡rim¡din-2-¡l]-am¡na (150 mg) y 2-metil-5-(4-metil-p¡perazin-1-il)-fenilam¡na (69 mg) en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4-metil-fen¡l)-metanona en la Etapa C en el Ejemplo 1-D- 7, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, se obtuvo un producto crudo de [2-metii-5-(4-met¡l-p¡perazin-1-¡l)-fenil]-am¡da de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfoIin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotióico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-289) como un sólido color marfil (41 mg, 27%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 12.3 (1H, s), 8.90 (2H, s), 7.18 (1 H, d, J=8.3Hz), 7.04 (1H, d, J=2.6Hz), 6.83 (1 H, dd, J=2.6, 8.3Hz), 5.31 (2H, s), 4.58 (2H, t, J=8.3Hz), 3.72 (8H, m), 3.22 (6H, m), 2.56 (2H, t, J=4.9Hz), 2.34 (3H, s), 2.22 <3H, s) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 547 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-290 r5-(4-etH-piperazin-1-in-2-metil-fenill-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- 5-in-2-mot olin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2,3-dlpirimidin-7-carbotióico (D- 290) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg) y 2-metil-5-(4-etil-piperazin-1-il)-fenilamina (73 mg) en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona en la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, se obtuvo un producto crudo de [2-metil-5-(4-etil-pipérazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metox¡- bencil)-am¡no]-p¡rim¡din-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin^ carbotióico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-290) como un sólido color marfil (65 mg, 42%). 1H-RMN (CDCIa) d (ppm): 12.3 ( H, s), 8.90 (2H, s), 7.17 (1 H, d, J=8.3Hz), 7.04 (1 H, d, J=2.6Hz), 6.84 (1 H, dd, J=8.3, 2.6Hz), 5.33 (2H, s), 4.58 (2H, m), 3.73 (8H, m), 3.25 (6H, m), 2.59 (4H, m), 2.45 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.11 (3H, t, J=7.2Hz) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 561 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-291 f2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenin-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolor2,3-d1pirimidin-7- carbotióico (D-291) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfol¡n-4-iI-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-¡l]-amina (150 mg) y 2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina (69 mg) en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4-metil-fenil)-metanona en la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, se obtuvo un producto crudo de [2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi- bencil)-am¡no]-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d^ carbotióico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-291) como un sólido amarillo (35 mg, 23%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 12.25 (1 H, s). 8.91 (2H, s), 7.26 (1 H, m), 6.81 (2H, m), 5.29 (2H, s), 4.58 (2H, t, J=8.4Hz), 3.73 (8H, m), 3.23 (6H, m), 2.56 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.28 (3H, s) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 547 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-292 r4-(4-Etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenin-amida de ácido 4-í2-amino-pirimidin- 5-il)-2-morform-4-H-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-carbotióico (D- 292) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (150 mg) y 2-metil-4-(4-et¡l piperazin-1-il)-fenilamina (73 mg) en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-amino-4-metíl-fenil)-metanona en la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, de la misma manera que la Etapa C en el Ejemplo 1-D-17, se obtuvo un producto crudo de [2-metil-4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfoIin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo carbotioico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 1 , para obtener el compuesto deseado (D-292) como un sólido amarillo pálido (42 mg, 27%). H-RMN (CDCI3) d (ppm): 12.25 (1 H, s), 8.91 (2H, s), 7.26 (1 H, m), 6.81 (2H, m), 5.29 (2H, s), 4.58 (2H, t, J=8.4Hz), 3.73 (8H, m). 3.23 (6H, m), 2.59 (4H, m), 2.49 (2H, q, J=7.2Hz), 2.27 (3H, s), 1.13 (3H, t, J=7.2Hz) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 561 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-293 4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-bencilamida de ácido 4-(2-amino- pirim¡din-5-ii)-2-morfolin-4-il-5.6-d¡hidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7- carboxílico ÍD-293) H Se hizo reaccionar ácido 4-{tert-butoxicarbonilamino-metil)-benzóico con WSCI, HOBt, trietilamina y N-metilpiperazina en diclorometano, para obtener un producto crudo de tert-butiléster de ácido [4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-bencil]-carbámico, y luego se trató con TFA, para obtener (4-aminometil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. Usando bis-(4-metox¡-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-d¡h¡dro pirimidinr2-il]-amina (100 mg) y (4-aminometil-fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (159 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina usada en la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo un producto crudo de 4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-bencilamida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desproteccion 3, para obtener el compuesto deseado (D-293) como un polvo incoloro (64 mg, 62%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.04 (1H, t, J=5.4Hz), 8.81 (2H, s). 7.40 (4H, dd, J=13.3, 8.3Hz), 4.49 (2H, d, J=5.3Hz), 3.97 (2H, t, J=8.6Hz), 3.76-3.69 (8H, m), 3.49 (4H, brs), 3.20 (2H, t, J=8.6Hz), 2.30 (4H, brs), 2.19 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 559 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-294 (2-f4-(4-Metil-piperaz¡n-1-carbonin-fenin-etil)-amida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihtá^ carboxílico (?-294? Se hizo reaccionar ácido 4-(2-tert-butoxicarbonilamino-etil)-benzóico con WSCI, HOBt, trietilamina y N-metilpiperazina en diclorometano, para obtener un producto crudo de tert-butiléster de ácido {2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-etil}-carbámico, y luego se trató con TFA, para obtener [4-(2-amino-etil)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y [4-(2-amino-etil)-íenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (39 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina usada en la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo un producto crudo de {2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-etil}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d3pirimidin-7-carboxílico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-294) como un polvo incoloro (121 mg, 97%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.79 (2H, s), 8.68-8.64 (1 H, m), 7.31 (2H, s), 7.07 (4H, dd, J=14.7, 7.4Hz), 4.40 (2H, t, J=7.0Hz), 3.94 (2H, t, J=7.0Hz), 3.66-3.43 (12H, m), 3.17 (2H, t, J=7.5Hz), 2.87 (2H, t, J=7.5Hz), 2.27 (4H, brs), 2.18 (3H, s), 1 .88 (2H, t, J=7.5Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 573 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-295 Metil-(2-f4-(4-metH-piperazin-1-carbon¡l)-fen'in-etil)-amida de ácido 4-(2- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-M-5,6-diM^ carboxílico (D-2951 Se hizo reaccionar ácido 4-(2-tert-butoxicarbonilamino-etil)-benzóico con WSCI, HOBt, trietilamina y N-metilpiperazina en diclorometano, para obtener tert-butiléster de ácido {2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-etil}-carbámico, y luego se hizo reaccionar con hidruro de sodio y yoduro de metilo en DMF, para obtener un producto crudo de metil-tert-butiléster de ácido {2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-etil}-carbámico. Luego, esto se trató con TFA, para obtener [4-(2-met¡lamino-etil)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-¡l)-metanona. Usando b¡s-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l)-p¡r¡mid¡n-2-¡l]-am¡na (100 mg) y [4-(2-metilamino-et¡l)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (211 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-d¡fluoro-fen¡lam¡na usada en la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo un producto crudo de metil-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fen¡l]-et¡l}-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo^.S-dJpirimidin-T-carboxilico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-295) como un polvo incoloro (26 mg, 24%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.84 (2H, s), 7.31 (4H, dt, J=19.9, 8.0Hz), 5.51 (2H, s), 3.80-3.76 (12H, m), 3.66 (2H, t, J=7.5Hz), 3.46 (4H, brs), 3.10 (3H, s), 3.09 (2H, t, J=7.5Hz), 2.97 (2H, t, J=7.5Hz), 2.43 (4H, brs), 2.32 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 587 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-296 5-(7-(4-í2-(4-Metil-piperazin-1-sulfonin-etill-fenil>-2-morfoHn-4-H dihidro-5H-pirrolof2,3-d1p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamin (D-296) Etapa A Se hicieron reaccionar 2-(4-bromo-fenil)-etiléster de ácido metansulfónico (1.39 g) preparado a partir de 2-(4-bromo-fenil)-etanol y cloruro de metansulfonilo, y Na2S03 (816 mg) en etanol/agua (1/1), para obtener un producto crudo de sal de sodio de ácido 2-(4-bromo-fenil)-etansulfónico como un cristal incoloro con forma de plato. Luego, se dejó reaccionar cloruro de tionilo (3 mi) en presencia de DMF (500 µ?), para obtener cloruro de 2-(4-bromo-fenil)-etansulfonilo, y luego se dejó reaccionar N-metilpiperazina (73 µ?) en diclorometano (2 mi) en presencia de trietilamina (54 µ?), para obtener 1-[2-(4-bromo-fenil)-etansulfonil]-4-metil-p¡peraz¡na como un sólido amarillo (94 mg, 24%).

Etapa B A partir de bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y 1-[2-(4-bromo-fenil)-etansulfonil]-4-meti!-piperazina {94 mg) obtenida en la Etapa A en el Ejemplo 1 -D-296 en lugar de metiléster de ácido 4-bromobenzóico usado en el Ejemplo 1-D-8, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-08, se obtuvo un producto crudo de bis-{4-metoxi-bencil)-[5-(7-{4-[2-{4-metil-piperazin-1-sulfonil)-etil]-fenil}-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirro^ amina, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-296) como un sólido incoloro (11 mg, 5%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 7.74 (4H, d, J=9.4Hz), 5.23 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=8.8Hz), 3.89-3.77 (8H, m), 3.32-3.27 (12H, m), 3.15 (4H, brs), 2.50 (4H, brs), 2.33 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 566 (M+H)+.

Un producto crudo de tert-butiléster de ácido [4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-benc¡l]-carbámico obtenido en el Ejemplo 1-D-293, hidruro de sodio y yoduro de metilo se trataron en DMF, y luego se trató con TFA, para obtener (4-metilaminometil-fenil)-(4-m'etil-piperazin-1-ÍI)-metanona.

Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihldro-5H-p¡rrolo[2,3-d]plrimidin-4-il)-p¡r¡midin-2-il]-amina (100 mg) y (4-metilaminomet¡l-fen¡l)-(4-met¡l-plperazin-1-il)-metanona (126 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-dlfluoro-fenilamlna usada en la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se Obtuvo un producto crudo de ¦ I metil-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-bencil]-amid¡a de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-benci -aminoj-pirimidin-S-il^-morfolin^-ilis.e-dihidro-pirrolo^.S- EJEMPLO 1-D-298 Metil-r3-(4-metil-piDerazin-1-carbonil)-bencir !-amida de ácido 4-(2-amino- DÍrimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-di idro- 3Írroloí2,3-dlpirimidín-7- carboxílico (D-298) Usando bis-(4-metoxi-benc¡IH5|(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il)-pir¡midin-2-il]-amina (jl OO mg) y (3-metilaminometil- i fenil)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (74 mg) Jen lugar de 4-(4-etil-piperazin- 1 -il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo un producto crudo de metil-[3-(4-metil-piperazin-1 -carbonil)- bencil]-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-be cil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-cai;boxilico, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-298) como un polvo incoloro (12 rng, 11%). 1H-RMN (CD3OD) d (ppm): 8.85 (1H ¡, s), 8.82 (2H, s), 7.48-7.45 (3H, m), 7.37 (2H, d, J=5.9Hz), 4.73 (2H, s), 4.58 (2H, d, J=5.8Hz), 3.94-3.93 (2H, t, J=8.2Hz), 3.74 (2H, brs), 3.62-3.56 (12H, m), 3.19 (2H, t, J=7.6Hz), 3.08 (3H, s), 2.23 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 573 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-299 (4-Dietilamino-2-metil-fenil)-amida de ácido 4-(Í2-ammo-pirimidiri-5-i0-2- morfolin-4-n-5,6-dihidro-pirrolof2,3-d1pirimidin-7-carboxílico (D-299) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2 morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80.9 mg) y monoclorhidrato de 2-amino-5-(dietilamino)tolueno (48.3 mg) en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1- ESI (LC-EM modo positivo) m/z 504 (M+H)+ EJEMPLO 1-D-300 3-r4-í2-Am¡no-pirim¡din-5-il)-2-morfoHn-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2,3- d1pirimidin-7-ni-4-metoxi-fenil>-morfoHn-4-il-metanona (D-300) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- I p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (7p mg) y (3-bromo-4-metoxi- ? fenil)-morfolin-4-il-metanona (59 mg) en lugar Ide t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2- morfolin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡rim^ i metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-300) EJEMPLO 1-D-301 4-f4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4^il-5,6-dihidro-pírrolof2.3- I dlpirimidin-7-ill-3-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-301) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5j-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70 mg) y 4-bromo-3-metil-N- piridin-3-ilmetil-benzamida (60 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4- cloropicolinico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2 -d]pirimidin-7-il)-3-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el jcompuesto deseado (D-301) como un polvo blanco grisáceo (32 mg, 47%). ! 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.80 (2ljlt s), 8.52 (1 H, d, J=1.6Hz), 8.40 (1H, dd, J=4.9,1.5Hz), 7.82 (1 H, t, J=1.9Hz , 7.78 (2H, dd, J=2.9,1.9Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.2, 1.8Hz), 7.49 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J=7.8, 4.9Hz), 7.30 (1 H, d, J=8.4Hz), 4.52 (4H, s), 4.01 (2H, t, J=8.2Hz), 3.63 (8H, s), 2.28 (3H, s) ESI (LC-EM modo positivo) m/z 524 (M+H)+.

Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(i2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- I pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (70 mg) y 4-bromo-3-metil-N-(2- piridin-3-il-etil)-benzamida (62 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4- i cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-toencil)-amino]-pirim¡din-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d3pirimidin-7-il I¡)-3-met¡l-N-(2-piridin-3-¡l-etil)-benzamida, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener e compuesto deseado (D-302) como un polvo marrón pálido (29 mg, 41 %). j ' i ' H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.81 (2H, s), 8.42 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.37 (2H, dd, J=4.9, 1.6 Hz), 7.74 (1 H, t, J=1.9 Hz), 7.70 (2H, d, J=2.0Hz), i 7.61 (1 H, dd, J=8.7, 4.3Hz), 7.33 (1 H, dd, ¡J=7.7, 5.5Hz), 7.29 (1 H, d, J=8.4Hz), 4.01 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.64 (10H, brs), 3.32 (2H, t, J=8.2Hz), 2.95 (2H, t, J=7.2Hz), 2.85 (1 H, d, J=0.7Hz), 2.28 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 538 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-303 3-r4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-47ÍI-5.6-dihidro-pirrolo[2,3 dlpirimidin-7-ill-4-metil-N-piridin-3-ilme Ltil-benzamida (D-303) H2N N Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]-am¡na (70 j mg) y 3-bromo-4-met¡l-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (60 mg) en lugar de t-but¡lam¡da de ácido 4-cloroplcolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de 3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfoljn-4-il-516-dihidro-pirrolo[2I3-d]pirimidin-7-il)- metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-303) como un polvo blanco grisáceo (27 mg, 40%). j 1H-RMN (CDCl3) d (ppm): 8.80 (2H, s), 8.50 (1 H, d, J=1.5Hz), 8.39 (1 H, dd, J=4.9, 1.6Hz), 7.79 (1 H, dd, J=2.1 , 1.6Hz), 7.77-7.75 (2H, m). 7.67 (1 H, dd, J=7.8, 1.9Hz), 7.51 (1 H, s), 7.34-j7.32 (3H, m), 4.03 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.62 (10H, brs), 3.32 (2H, t, J=7.6Hz), 2.27 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 524 (M+H)+. como un polvo marrón pálido (22 mg, 32%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.82 (2H, s), 8.40 (1H, d, J=1.5Hz), 8.35 (2H, dd, J=5.0, 1.6Hz), 7.72 (1 H, t, J=1.9Hz), 7.69 (2H, d, J=1.8Hz), 7.59 (1H, dd, J=7.9, 1.8Hz), 7.35-7.30 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=8.2Hz), 3.63 (8H, brs), 3.60 (2H, t, J=7.3Hz), 3.34 (2H, t, J=7.5Hz), 2.94 (2H, t, J=7.3Hz), 2.27 (3H, s). | Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi bencil)-amino]-p¡rimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2I3-d]pirimidin-7|- iI)-3-fluoro-benzóico (80.0 mg, 0.118 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-21 y 3-(aminometil)piridina (24.0 µ?, 0.237 mmoles)j en lugar de 1 -piridín-3-?-piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-21 , para obtener un producto crudo de 4-[4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,^ d]pirim¡din-7-il]-3-fluoro-N-piridin-3-ilmetil-benzamida como un sólido amarillo (152 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-305) como un polvo amarillo (47.9 mg, 77%). i 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 9.16 (1 H, t, J=5.6Hz), 8.81 (2H, s), 8.56 (1 H, brs), 8.47 (1H, d, J=4.8Hz), 7.85-7.69 (4H, m), 7.37 (1 H, dd, J=7.9, 4.9Hz), 7.10 (2H, brs), 4.50 (2H, d, J=5.6Hz), 4.jl 1 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.65-3.58 (10H, m).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 528 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-306 4-í4-f2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfol¡n-4-iil-5,6-dihidro-p¡rrolor2,3- d1pirimidin-7-in-3-fluoro-N-(2-piridin-3-i>-etil)-benzamida (D-306) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-meto i-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-benzóico (80.0 mg, 0.118 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-21 y 3-(2- i aminoetil)piridina (27.7 µ?, 0.236 mmoles) en lugar de 1-pirid¡n-3-il-p¡perazina, 1 se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-21 , para obtener un producto crudo de 4-[4-{2-[bis-(4-metoxi- bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- i il]-3-fluoro-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida como|un sólido amarillo (171 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo, con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto dejseado (D-306) como un polvo amarillo (49.8 mg, 78%). 1H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.81 (2H, s), 8.65 {1H, t, J=5.3Hz), 8.46 (1 H, brs), 8.42 (1 H, d, J=4.6Hz), 7.83-7.62 (4H, m), 7.32 (2H, dd, J=7.7, 4.6Hz), 7.09 (2H, brs), 4.10 (2H, t, J=7.7Hz), 3.7¡1-3.23 (12H, m), 2.88 (2H, t, J=6.9 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 542 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-307 (4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il -2-morfolín-4-i 5,6-dihidro-pirroior2.3- d1pirimidin-7-il1-fenilH4-rnorfolin-4-ií-piperidin-1-il)-metanona (D-307) para obtener el compuesto deseado (D-307) conjio un polvo amarillo (32.0 mg, 55%). | 1H-R N (DMSO-d6) d (ppm): 8.82 (¡2H, s), 7.89 <2H, d, J=8.6Hz), 7.43 (2H, d, J=8.6Hz), 7.10 (2H, brs), 4.11 (2Hl t, J=8.1 Hz), 3.76-3.53 (12H, m), 3.30 {2H, t, J=8.1Hz), 3.10-2.88 (5H, m), 2.55-2.34 (4H, m), 1.87-1.25 (4H, m). I ESI (LC-EM modo positivo) m/z 572 (M+H)+. i I EJEMPLO 1-D-308 ¡ {4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-íl)-2-morfolin^^ I dlpinmidin-7-ni-3-fluoro-fenilH4-morfolin-4-ilrpiperídin-1^ (D- 308J Usando, ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoXi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-f1uoro-benzo (80.0 i mg, 0.118 mmoles) obtenido en la Etapa A| en el Ejemplo 1-D-21 y 4- i morfolinpiperidina (40.2 mg, 0.236 mmoles) en lugar de 1-piridin-3-il- piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B 2.52-2.41 (4H, m), 2.14-1.51 (4H, m). ¡ ESI (LC-EM modo positivo) m/z 590 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-309 (4-f4-(2-Amino-pirímid¡n-5-in-2-morfolin-4-!il-5.6-dihidro-pk d1pirímidin-7-in-3-cloro-fenil)-morfolin-:4-il-metanona (D-309) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (|70 mg) y (4-bromo-3-cloro- fenil)-morfolin-4-il-metanona (59 mg) en lugarl de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-am morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ili)-3-cloro-fenil]-morfolin-4-il-metanona, y luego los grupos PMB se eliminarán de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener e compuesto deseado (D-309) como un polvo marrón pálido (42 mg, 62%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.93 (2H, s), 7.57 (1 H, d, J=1.8Hz), 7.50 (1H, d. J=8.1 Hz), 7.38 (2H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 5.30 (1 H, s), 4.11 (2H, t, i J=7.2Hz), 3.70 (16H, brs), 3.34 (2H, t, J=8. Hz). | ESI (LC-EM modo positivo) m/z 523 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-310 (3 4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfoHn-4jil-5,6-dihidro-pirroloi2,3- d1pir¡mídin-7-in-4-cloro-fenil)-morfolin-14-il-metanona (D-310) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-j(2-morfolin-4-il-6,7-dih¡dro-5H- pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (¡70 mg) y (3-bromo-4-cloro-fenil)-morfolin-4-il-metanona (59 mg) en lugar de t-butilamida de ácido 4- cloropicolínico, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [3-(4-{2-[b¡s-(4-metoxi-bencil)-am¡no]-p¡r¡m¡din-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[213-d]pirimidin-7-il)-4-cloro-fenil]-morfolin-4-il-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaroiji de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-310) como un polvo marrón pálido ( 6 mg, 24%). 1H-R N (CDCI3) d (ppm): 8.92 (2H, s), 7.55 (1 H, d, J=8.2Hz), 7.52 (1 H, d, J=2.0Hz), 7.31 (1 H, dd, J=8.2, 2.0H¡z), 5.30 (1H, s), 4.08 (2H, t, J=8.2 Hz), 3.69 ( 6H, brs), 3.33 (2H, t, J=8.2Hz). | ESI (LC-EM modo positivo) m/z 523 |(M+H)+. i I I EJEMPLO 1-D-311 ! (4 4 2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2.3- i dlpirimidin-7-il1-3-met¡l-fen¡l)-(4-piridin-3-il-piÍ3erazin-1-il)-metanona (D- 311) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (7jo mg) y (4-bromo-3-metil-fenil)-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-metanona (70 mg) en lugar de t-butilamida EJEMPLO 1-D-312 I (4-Metil-bifenil-3-iQ-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-5.6-dihidro-pirrolor2.3-d1pirimidin-7i-carboxílico (D-312 Etapa A 4-Metil-3-nitro-bifenil A una solución en DMF (5.0 mi) de 4-bromo-2-metil-1 -nitro- benceno (500 mg), acetato de paladio ( 0.4 mg), S-Phos (38.0 mg) y fosfato de potasio (983 mg), se agregó ácido fenilborónico-pinacoléster (496 mg), y luego la mezcla se desgasificó bajo radiación ultrasónica. Luego de agitarse la mezcla a 100°C durante 18 horas, se agregó agua (20 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (20 mlx2), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el solvente se destiló bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo= 00/1 ), para obtener el compuesto deseado (457 mg, 93%).

Etapa B 4-Metil-bifenil-3-ilamina Usando 4-metil-3-nitro-bifenilo obtenido en la Etapa A en lugar de (4-etil-piperazin-1-¡l)-(3-nitro-fenil)-metanona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D- 01 , se obtuvo el compuesto deseado (292 mg, 74%).

Etapa C (4-metil-bifen¡l-3-in-amida de ácid 4-(2-am¡no-pirimidin-5-¡IV-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-d1pirimidin-7-darboxílico (D-312) i Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-il)-p¡r¡m¡din-2-il]-am¡na (80.9 mg) y 4-metil-bifeniI-3-ilamina (33.0 mg) obtenido en la Etapa B en lugar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)- i 2,6-difIuoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo (4-metil-bifenil-3-il)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-¡l}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7- i carboxílico como un producto crudo. Los grupos P B se eliminaron de acuerdo con método de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-312) como un sólido amarillo (57.4 mg, 76%). | 1H-RMN (DMSO-d6) d: 10.39 (1 H, js), 8.86 (2H, s), 7.92 (1 H, d, J=1.6Hz), 7.63 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.47 (2H, t, J=7j4Hz), 7.42-7.33 (3H, m). 7.23 (2H, s), 4.07 (2H, t, J=8.3Hz), 3.77-3.65 (8H, brnji), 3.26 (2H, t, J=8.3Hz), 2.31 OH, s). : i ESI (LC-EM modo positivo) m/z 509' (M+Hf EJEMPLO 1-D-313 (2-met¡l-5-piridin-3-íl-fenil)-amida de ácido 4r(2-amino-pirimidin-5-il -2- I I morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolor2,3-d1pir¡midin-7-carboxílico (D-313) Etapa A 3-(4-Metil-3-nitro-feniO-piridina Usando 4-bromo-2-met¡l-1 -nitro- benceno (500 mg) tetrakistrifenilfosfinpaladio (26.7 mg) en lugar de ¡S-Phos, y éster cíclico piridin i 3-boronato de 1 ,3-propanodiol (396 mg) en lugar de ácido fenilborónico pinacoléster, de la misma manera que la Etapa A en el Ejemplo 1-D-312, obtuvo el compuesto deseado (195 mg, 39%).

Etapa B 2-Metíl-5-piridin-3-il-fenilamina Usando 3-(4-metil-3-nitro-fenil)-piridina obtenido en la Etapa A en lugar de (4-etil-piperazin-1-il)-(3-nitro-fenil)-metan'ona, de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-101 , se obtuvo el compuesto deseado (136 mg, 81%). ! Etapa C i (2-metil-5-piridin-3-il-feniD-amida de ácido 4-(2-amino-pirim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolof2.3-dlPirimidin-7-carboxílico (D-313) Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2|-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (80,¡9 mg) y 2-metil-5-piridin-3-il-fenilamina (33.2 mg) obtenido en la Etapa B en li gar de 4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenilamina, de la misma manera que la Etapa D en el Ejemplo 1-D-18, se obtuvo (2-metil-5-piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-{2-[bis-(4- l metoxi-bencilJ-aminoj-pirimidin-S-ilJ^-morfolin^-il-iS.e-dihidro-pÍrrolo^.S-d]pirimidin-7-carboxílico como un producto crudo. Los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con método de despro; ección 3, para obtener el compuesto deseado (D-313) como un sólido amarillo (41.2 mg, 54%). morfolin-4-il-7-(5-trifluorometil-piridin-3-il)-6J-dihidro-5H-piirolo[2,3-d]pi 4-il]-p¡r¡m¡din-2-¡lamina como un polvo gris claro (4j3 mg, 68%). 1H-RMN (DMSO-D6) d: 9.17 (1 H, m)| 8.88 (1 H, m), 8.84 (2H, s), 8.60 (1H, m), 7.14 <2H, s), 4.20 (2H, m), 3.71 (8H, jm), 3.36 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 445 |M+H)+.

EJEMPLO 1-D-315 I (4-[4-(2-Amino-pirimidin-5-in-2-morfolin-4-il"5,6-dihidro-pirroíof^ d1pirim¡din-7-il1-3-fluoro-fen¡lH4-piridin-3-ilmetjl-piperazín-1-in-m (D-315) Etapa A Se hicieron reaccionar tert-butiléster de ácido píperazin-1- carboxilico (930 mg), clorhidrato de 3-clorometil-piridina (902 mg) y carbonato de cesio (3.6 g) en D F (5 mi), seguido por un nuevo tratamiento con TFA, para obtener 1-piridin-3-ilmetil-piperazina (767 mg, 87%) como un aceite marrón pálido. ! Etapa B Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- ¡7/ -il)-3-fIuoro-benzó¡co (54 mg) y 1-piridin-3-ilmetil-piperazina (22 mg) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-315 en lugar de 3-(aminometil)piridina usada en la Etapa B en el Ejemplo 1- i D- 9, el tratamiento se llevó a cabo de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, para obtener un producto crudo de [4-(4-{2-[bis-(4-metox¡-bencil)-amino]-pir¡midin-5-¡l}-2-morf il)-3-fluoro-fenil]-(4-pir¡din-3-ilmetil-piperazin-1-ilj-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-315) como un polvo amarillo (32.0 mg, 83%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.80 (2H, s), 8.51 (1 H, d, J=1.8Hz), 8.48 (1 H, dd, J=4.8, 1.6Hz), 7.75-7.71 (2H, m 7.38-7.35 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 7.09 (2H, s), 4.08 (2H, t, J=8.0Hz), 3.74 (2H, s), 3.68-3.62 (1 OH, m), 3.55 (4H, brs), 2.42 (4H, brs). ! -i ESI (LC-EM modo positivo) m/z 597 (M+H)+, Usando 1-piridin-4-¡lmet¡l-p¡perazi(|ia (31 mg) en lugar de 1- I pir¡din-3-¡lmetil-p¡peraz¡na usada en el Ejemplo ¡1-D-315, de la misma manera i que en el Ejemplo 1-D-315, se obtuvo un producto crudo de [4-(4-{2-[bis-(4-metox¡-benc¡l)-am¡no]-pir¡m¡d¡n-5-¡l}-2-morfol¡n-4|¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-¡l)-3-fluoro-fenil]-(4-piridin-4-ilmet¡l-DÍperazin-1-il)-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdó con el método precedente de I desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-316) como un polvo amarillo (20 mg, 50%). 1 H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.80 (2H, s), 8.52 (2H, dd, J=6.6,2.1Hz), 7.74 (1H, t, J=8.4Hz), 7.39 (1H, d, J=1.8Hz), 7.35 (2H, dd, J=6.6, 2.1Hz), 7.27 (1H. dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.09¡ (2H, s), 4.08 (2H, t, J=8.2Hz), 3.74 (2H, s), 3.67 (2H, brs), 3.61 (8H, s), 3.56 (4¡H, s), 2.43 (4H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 59.7 (M+H)+.

EJEMPLO 1-D-31 j 4-r4-(2-Amino-pmmidin-5-il)-2-m d1pirimidin-7-in-N-metíl-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-317) Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-i!-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7j-il)-benzóico (80.0 mg, 0.121 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1 -D- 9 y N-metil-N-(3- piridilmetil)amina (22.2 mg, 0.182 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1 -D-19, para obtener un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi- bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d)pirimi^ il)-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida como ur sólido amarillo (119 mg), y i luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdoj con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-317) como un polvo amarillo (42.0 mg, 66%). ¡ 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.83-8.81 (3H, m), 8.52 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.9 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.73 ( H, m)[ 7.52 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.41 (1 H, m), 7.12-7.08 (3H, m), 4.67 (2H, brs), 4.1| 1 (2H, t, J=7.4Hz), 3.76-3.58 (8H, m), 3.32-3.28 (2H, m), 2.94 (3H, s).

I ESI (LC-EM modo positivo) m/z 524|(M+H)+. 1 Usando ácido 4-(4- 2-[bis-(4-metoxi bencil)-amino]-pirimidin-5-il}- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-jil)-3-fluoro-benzóico (80.0 mg, 0.118 mmoles) obtenido en la Etapa A en el| Ejemplo 1-D-21 y N-metil-N-(3-piridilmetil)amina (21.6 mg, 0.177 mmoles) en lugar de 1-piridin-3-il- piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-21 , para obtener un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4- i metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- t d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-N-metil-N-piridin-3-ilmetil-benzamida como un sólido amarillo (92.8 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para objtener el compuesto deseado (D-318) como un polvo amarillo (38.0 mg, 59%). ; 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.81 | (2H, s), 8.58 (1H, m), 8.52 i (1H, dd, J=4.6. 1.5Hz), 7.75 (2H, m), 7.54-7.31 (2H, m), 7.41 (1 H, dd, J=7.7, m), Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-benz0ico (80.0 mg, 0.121 mmoles) obtenido en la Etapa A en el Ejemplo 1-D-19 y (2-piridin-3- iletilen)metilamina (24.8 mg, 0.182 mmoles) en lugar de 3-(aminometil)piridina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-19, para obtener un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi- bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7^ ¡I)- N-met¡l-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida como un sólido amarillo (80.0 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compues: o deseado (D-319) como un polvo amarillo (55.5 mg, 72%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.82 (2H, s), 8.71-7.01 (6H, m), 7.84 (2H, d, J=8.4Hz), 7.16 (2H, d, J=8.4Hz), 4. ? (2H, t, J=8.2Hz), 3.87-3.55 (12H, m), 3.30 (2H, t, J=8.2Hz), 3.00 (3H, s). I ESI {LC-EM modo positivo) m/z 538 (M+Hf.

EJEMPLO 1-D-320 i 4-r4-(2-Amino-pirim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3- i d1pirimidin-7-il1-3-fluoro-N-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-ben2amida (D-320) Usando ácido 4-(4-{2- bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7{-il)-3-fluoro-benzóico (80.0 mg, 0.118 mmoles) obtenido en la Etapa A en el jEjemplo 1-D-21 y (2-piridin-3-iletilen)metilamina (24.1 mg, 0.177 mmoles)j en lugar de 1-piridin-3-il-piperazina, se llevó a cabo la amidación de la misma manera que la Etapa B en el Ejemplo 1-D-21 , para obtener un producto crudo de 4-(4-{2-[bis-(4- metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-ll-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-N-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida como un sólido ¡ amarillo (90.0 mg), y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-320) como un polvo amarillo (65.0 mg, 95%).

H-RMN (DMSO-d6) d (ppm): 8.8lj (2H, s), 8.57-8.17 (3H, m), Usando ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-am¡no]-pirimidin-5-il}- I 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7j-il)-benzóico (66 mg) en lugar de ácido 4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimid¡n-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-benz0ico usado en la Etapa B en el Ejemplo 1-D-3 5, se llevó a cabo la misma operación que en la Etapa B en el Ejemplo 1-D-315, para obtener un producto crudo de [4-(4-{2-[bis-(4-metox¡- I bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-fen¡l]-(4-pirid¡n-3-¡lmetil-p¡peraz¡n-1-¡l)-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 3, para obtener el compuesto deseado (D-321 ) como un sólido amarillo (22 mg, 37%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.88 (2.0H, s),8.56 (1 H, s), 8.53 (1 H, d, J=5.1 Hz), 7.82 (2H, d, J=7.6Hz), 7.69-7.66 (1 H, , m), 7.46 (2H, d, J=7.6Hz), 7.27 (1H, dd, J=7.4, 5.9Hz), 5.33 (2H, s), 5.30 (2H, s), 4.11 (2H,.t, J=7.8Hz), 3.81 (8H, s), 3.66 (4H, brs), 3.29 (2H, t, J=8.0Hz)| 2.48 (4H. brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 579|(M+H)+.

EJEMPLO 1-D-322 {4-r4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3 I i d1pirimidin-7-il1-fenil>-f4-piridin-4-ilmetíl-piperazin-1-il)-metanona (D-322) Usando 1-piridin-4-ilmetil-piperazina (35 mg) en lugar de 1-piridin-3-¡lmetil-piperazina usada en el Ejemplo ¡1 -D-321 , se llevó a cabo la misma operación que en el Ejemplo 1-D-321 , para obtener un producto crudo de [[4-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-fenil]-(4-piridin-4-ilmetil-piperazin-1-i^ I Etapa A 1-(2-Morfolin-4-il-4-pirid¡n-4-il-5.6-dihlidro-pirrolof2.3-d1pirim ¡D-etanona Se suspendieron 1 -(4-cloro-2-morfólin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2)3-djpirimid¡n-7-¡l)-etanona (J-01-D, 217 mg), 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3]dioxaborolan-2-il)-piridina (189 mg), acetato de paladio (8.6 mg), S-Phos (32 mg) y fosfato de potasio (326 mg) en DMF(7.6 mi), seguido por agitación a i 100°C durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (50 mi), i seguido por extracción cinco veces con acetato de etilo/THF (40 ml/ 0 mi). Los extractos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro I de sodio, seguido por secado sobre sulfato} de sodio. Después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, ;el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de i columna sobre gel de sílice (diclorometano/rtpetanol=100/0 a 50/1 ), para obtener el compuesto deseado (D-323) como ún polvo amarillo pálido (282 I mg, 100%). 1H-RMN (CDCb) d (ppm): 8.69 (2H, cid, J=6.1 ,6Hz), 7.72 (2H, dd, J=4.6,1.6Hz), 4.07 (2H, t, J=8.3Hz), 3.80-3.75 (8H, m), 3.18 (2H, t, J=8.3Hz), 2.67 (3H, s).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 326 (M+H)+.

Etapa B | 2-Morfolin-4-¡l-4-piridin-4-il-6J-dihidrb-5H-pirrolof2.3-d1pirimidina 1-(2-Morfolin-4-il-4-piridin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-etanona (282 mg) obtenida en la Etapa precedente A se disolvió en metano) (9 mi), y se agregó solución acuosa de NaOH 5M(0.381 mi), seguido por I reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa de HCI 5M, se concentró bajo presión reducida, yi subsiguientemente se diluyó con agua (10 mi), seguido por extracción con diclbrometano. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (a'cetato de etilo/hexano=1/2 a 2/1 ), para obtener el compuesto deseado como un polvo incoloro (44 mg, 18%). 1H-RMN (CDCb) d (ppm): 8.70 (l †f dd, J=4.5, 1.6Hz), 7.77 (2H, dd, J=4.5, 1.6Hz), 4.83 (1 H, s), 3.80-3.76 (8H, rn), 3.68 (2H, t, J=4.0Hz), 3.29 (2H, t, J=4.0Hz). I ESI (LC-EM modo positivo) m/z 28¡4 (M+H)+.

I Etapa C Bis-(t-butoxicarbonil)-[5-(2-morfolin-4-il-4-piridin-4-il-5.6-dihidro- I pirrolo[2.3-d1pirimidin-7-il)-pirimidin-2-il1-amina ! Se disolvieron 2-morfolin-¡4-il-4-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirirnidina (52 mg) obtenida en la Etapa precedente B, (5-bromo- i pirimidin-2-il)-bis-(t-butoxicarbonil)-amina (83 mg), acetato de paladio (2.1 mg), S-Phos (7.5 mg) y fosfato de potasio (78 mgj) en DMF (2 mi), seguido por i i agitación a 100°C durante 10 horas. A la mezcla de reacción, se agregó agua (20 mi), seguido por extracción con acetato dé etilo (10 mlx2). Los extractos combinados se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, seguido por secado sobre sulfato de sodio. Después de la eliminación del sulfato de sodio por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por TLC preparativa (diclorometano/solución metanólica 2M de amoniaco =20/1), para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo (24 mg, 23%). j H-RMN (CDCI3) d (ppm): 9.32 (2H, s), 8.75 (1 H, dd, J=4.6, 1.5Hz), 7.78 (2H, dd, J=4.6,1.5Hz), 4.15 (2H, t, J=8.6Hz), 3.92-3.68 (8H, m), 3.46 (2H, t, J=8.6Hz), 1.48 (18H,s). \ ESI (LC-E modo positivo) m/z 57 j (M+H)+.

Etapa D j Se agitó bis-ít-butoxicarbonilHS-íi-morfolin^-iM-piridÍn^-il-S.e-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-pirimidin-2-il]-amina obtenida en la Etapa i precedente C en TFA (2 mi) a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión rejducida, y el residuo resultante i se purificó por TLC preparativa amino modifieada (solución metanólica de diclorometano/amoniaco =20/1 ), para obtener e compuesto deseado (D-323) como un polvo amarillo (11 mg, 70%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.79 (¡2H, s), 8.72 (2H, dd, J=4.6, 1.6Hz), 7.78 (2H, dd, J=4.6, 1.6Hz), 4.93 (2H, †, 4.06 (2H, t, J=8.2Hz), 3.83-3.79 (8H, m), 3.39 (2H, t, J=8.2Hz). ¡ ESI (LC-EM modo positivo) m/z 377 (M+H)+. i EJEMPLO 1-D-32 Se suspendió ácido 6-bromo-naftalen-2-carboxílico (502 mg) en I . diclorometano (10 mi), A la suspensión se agregó cloruro de oxaliío (515 µ?), y luego DMF (3 gotas) con enfriado de hielo, seguido por más agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (10 i mi). Se agregaron N-metilpiperazina (446 µ?|) y trietilamina (558 µ?) a la solución con enfriado de hielo, seguido por ¡ más agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se agregó solución acuosa de cloruro de amonio 15% (100 mi), y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida, para obtener el compuesto deseado como un polvo color marfil (528 mg, 79% ). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.03 (I H, d, J=1.8Hz), 7.87 (1 H, I brs),7.79 (1 H, d, J=8.4Hz), 7.74 (1 H, d, J=8.9Hz),| 7.60 ( H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.52 (1 H, dd, J=8.9, 1.8Hz), 3.83 (2H, brs), 3.50 (2H, brs), 2.51 (4H, brs), 2.34 (3H, s). | ¡ ESI (LC-EM modo positivo) m/z 333,|335 (M+H)\ ! Etapa B Usando bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (100 mg) y (6-bromo-naftalen-2- ! il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (68 mg) obteijiido en la Etapa precedente A en lugar de t-butilamida de ácido 4-cloropicolínico en el Ejemplo 1-D-07, de la misma manera que en el Ejemplo 1-D-07, se obtuvo un producto crudo de [6-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-amino]-pirim^ piirolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il)-naftalen-2-il]-(4-metil-pi[|)erazin-1-il)-metanona, y luego los grupos PMB se eliminaron de acuerdo con el método precedente de desprotección 2, para obtener el compuesto deseado (D-324) como un polvo amarillo pálido (21 mg, 21%).

H-RMN (Acetona-d6) d (ppm): 8Í91 (2H, s), 8.49 (1 H, d, J=10.6Hz), 7.95 (1H, d, J=10.6Hz), 7.89 (1 H, ! d, J=3.5Hz), 7.83 (1 H, d, I EJEMPLO 1-E EJEMPLO 1-E-01 4-(3-Etilaminocarboniioxifenin-2-(morfo 5H-pirrolor2,3-dlpirimidina l(E-01 a 60°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguido por extracción con diclorometano, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de i sodio. Después de eliminarse el agente de secado por filtración, seguido por I concentración bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por i cromatografía de columna sobre gel de sílice (d|iclorometano/metahol), para obtener el compuesto deseado (polvo incoloro, 22|mg, 55%). 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d (pjpm) 8.63 (2H, d, J=6.4Hz), 8.00 (3H, d, J=6.4Hz), 7.93 (1 H, d, J=7.8Hz), ¡ 7.81 (1 H, s), 7.68 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.40 (1 H, d, J=9.8Hz), 4.27 (2H, t, J=8.2Hz), 3.91 (8H, d, J=7.1Hz), 3.46-3.51 (2H, m), 3.22-3.35 (2H, m), 1.28 (3H, t J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 447 [M+H].

EJEMPLO 1-E-02 ¡ 4-(3- etilaminocarboniloxifenil)-2-ímorfolin-4-in-7-(piridin-4-in-6.7- dihidro-5H-pirrolor2,3-d1piriJidina (?-02? De la misma manera que en el Ejemplo 1-E-01 , usando isocianato de metilo, se obtuvo el compuesto deseado. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (íppm) 8.45 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.82 (2H, d, J=6.4Hz), 7.69-7.78 (2H, m), 7.63 (|l H, s), 7.50 ( H, t. J=7.9Hz), 7.21 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.08 (2H, t, J=8.2Hz), 3.7¡3 (8H, d, J=6.6Hz), 3.27-3.34 (2H, m), 2.68 (3H, d, J=4.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 433 [M+H].

EJEMPLO 1-E-03! 4-f3-Acetoxifenil)-2-fmorfolin-4-n -(piridin-4-il)-6,7-dihidro-5H- I pirrolof2,3-d1pirimidinal (E-03) El compuesto A-09 (30 mg, 0J08 mmoles) se disolvió en anhidruro acético (1 mL) y piridina (1 mL), seguido por agitación a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, seguido por extracción con diclorometano, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de I sodio. El agente de secado se eliminó por filtración, seguido por concentración bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol), para obtener el ¡ compuesto deseado (polvo incoloro, 21 mg, 64%).

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ¡(ppm) 8.45 (2H, d, J=6.4Hz), i 7.81 (3H, m), 7.68 (1 H, s), 7.55 (1H, t. J=8.0Hz), 7.24 (1 H, d, J=9.5Hz), 4.09 i (2H, t, J=8.2Hz), 3.73 (8H, d, J=7.9Hz), 3.27-3.3¡4 (2H, m), 2.31 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 41 8 [M+H]. compuesto A-09(40 mg, 0.107 mmoles), hidroxietil)piridina (14.4 mg, 0.117 mmoles) y trifenilfosfina (31 mg, 0.117 mmoles) se mezclaron en tetrahidrofurano anhicJro(1 mi), seguido por enfriado a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Sej agregó DIAD (24 mg, 0.177 mmoles) por goteo, y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 72 horas. Se agregaron 2-(2-hidrox¡et¡l)piridina (14.4 mg, 0.117mmoles), trifenilfosfina (31 mg, 0.117 mmoles) y DIAD(24 mg, 0.177 mmoles) nuevamente, seguido por calentamiento a 50°(p durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y subsiguientemente se diluyó con acetato de etilo (2 mi), seguido por extracción con ácido clorhídrico M (2 mlx3). La capa acuosa se neutralizó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, seguido por extracción dos veces con acetato de etilo (20 mi). La i capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, seguido por concentración bajo presión reducida, y el residuo se purificó) por HPLC preparativa, por lo cual se obtuvo el compuesto deseado como una sal de ácido trifluoroacético (6.7 mg, 13% de rendimiento). ! 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (pprri) 8.78 (1 H, d, J=6.7Hz), 8.48- 8.59 (3H, m), 8.41 (2H, br.s.), 8.08 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1 H, t, J=6.8Hz), 7.50-7.56 (2H, m), 7.43 (1 H, t, J=8.2Hz), 7.07 (¡1 H, d, J=9.1 Hz), 4.51 (2H, t, J=5.9Hz), 4.28 (2H, t, J=7.8Hz), 3.73-3.95 (8H, m), 3.57 (2H, t, J=5.9Hz), 3.44 (2H, t, J=8.5Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 481 [M+H].

EJEMPLO 1-E-05| i I 2-Morfolin-4-il-7-pirídin-4-íl-4-í3-(3-p¡ridin-3-il-propoxi)-fenin-6J-dihidro- i 5H-pirrolor2,3-d1pirimidina (E-05) De la misma manera que en el Ejemplo 1-E-04, usando 3- I piridinpropanol, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-R N (400 MHz, CD3OD) d (ppm) 8.78 (1H, s), 8.69 (1 H, d, ! J=5.3Hz), 8.54 (2H, d, J=7.6Hz), 8.49 (1 H, d, j|=8.1 Hz), 8.41 (2H, br.s.), 7.96 (1 H, dd, J=8.0,5.7Hz), 7.49-7.55 (2H, m), 7.42 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.05 (1 H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 4.29 (2H, t, J=7.8Hz), 4.14 (2H, t, J=5.9Hz), 3.78-3.94 (8H, m), 3.45 (2H, t. J=8.6Hz), 3.1 1 (2H, t, J=7.5Hz), 2.1 Ó-2.30 (2H, m). I ESI (LC-EM modo positivo) m/z 49 (M+H). I De la misma manera que en el Ejemplo 1-E-04, usando 4-piridinmetanol, se obtuvo el compuesto deseadó.

H-R N (400 MHz, CD3OD) d (ppm) 8.56-8.80 (4H, m), 8.32 (2H, i br.s.), 7.63-7.75 (2H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.48 (1 H, t, J=8.1 Hz), 7.20 (1 H, d, ¡ J=8.2Hz), 5.38 (2H, s), 4.23 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.Í74 (8H, d, J=3.9Hz), 3.32-3.41 (2H, m). ; ESI (LC-EM modo positivo) m/z 46¡7 (M+H).

EJEMPLO 1-E-07 3-(2-Morfolin-4-il-7-pirídin-4-¡l-6J-di^ ! iDbenzonitrilo (E-07) i Etapa A I Ester de ácido trifluorometansulfónico de 3-(2-morfolin-4-il-7- I piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4linfenilo El compuesto A-09 (250 mg, 1.6,0 mmoles) preparado en el Ejemplo 1-A-09, N-fenil-bis-trifluorometansulfonimida (247 mg, 0.69 mmoles) y carbonato de potasio (221 mg, 1.60 mmoles) se mezclaron en tetrahidrofurano (3.75 mi), seguido por irradiación de microondasj(200 W, 120°C, 16.17 kg/cm2 (230psi)) por 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano ( 0 mi), seguido por filtración. El filtrado se coripentró bajo presión reducida, i seguido por la adición de metanol, y el precipitado depositado se filtró. El . ' i precipitado se secó, para obtener el compuesto deseado como un sólido incoloro (231 mg, 85% de rendimiento).

H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm¡) 8.50 (2H, d, J=6.6Hz), 8.17 i (2H, br.s.), 7.94 (1H, d, J=7.8Hz), 7.85 (1 H, s), 7.Í61 (1H, t, J=8.1Hz), 7.41 (1 H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 4.23 (2H, t, J=7.8Hz), 3.88 8H, d, J=4.4Hz), 3.47 (2H, t, J=8.1Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 508 (M+H).

Etapa B 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6.7-dihidro-5H-Dirrolor2.3-d1pirimidin-4-il)benzonitrilo El éster de ácido trifluorometansulfónico de 3-(2-morfolin-4-il-7-pir¡din-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4 il)fenilo (231 mg, 0.46 mmoles) obtenido en la Etapa A, cianuro de cinp (32 mg, 0.27 mmoles), Pd2 (dba) 3 (21 mg, 0.023 mmoles) y DPPF (30 mg, ¡0.055 mmoles) se mezclaron en dimetilformamida (4.6 mi), seguido por irradiación de microondas (150 W, 200°C, 16.17 kg/cm2 (230 psi)) por 50 minutos. La mezcla de reacción se enfrió, y se diluyó con acetato de etilo (10 mi), lia capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por concentración bajoi presión reducida, por lo cual se obtuvo el compuesto deseado como un sólido marrón (116 mg, 66% de rendimiento). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d (ppm) 8.59 (2H, d, J=7.0Hz) 8.15- .23 (3H, m) 8.11 (1 H, d, J=8.0Hz) 7.76 ( H( d, |J=8.0Hz) 7.61 (1H, t, J=7.9Hz) .22 (2H, t, J=8.1 Hz) 3.85 (8H, d, J=5.9Hz) 3.45¡(2H, t, J=8.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 385 (M+H).

A una solución de compuesto É-07 (15 mg, 0.039 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1-E-07 en tetrahidrofurano anhidro(0.5 mi), bajo una atmósfera de nitrógeno a 0°C, se agregó hidruro de litio y aluminio (0.086 mi, solución 1 M en tetrahidrofurano, 0.086 mmoles). Luego de agitarse la mezcla de reacción a 0°C durante 30 minutos, la temperatura se elevó a temperatura ambiente, seguido por más agitación por 5 horas. A la mezcla, se agregó agua, seguido por filtración a través de Celite y extracción con acetato de etilo. i La capa orgánica se lavó con salmuera, y se | secó sobre sulfato de sodio, i seguido por concentración bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, para obtener el compuestoj deseado (6.7 mg, 34% de rendimiento). ! i i H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppnj) 8.55 (2H, d, J=3.7Hz), 8.42 (2H, br.s.), 8.13 (1H, s), 8.03 (1 H, d, J=6.6Hz), 7.55-7.66 (2H, m), 4.31 (2H, t, J=7.9Hz), 4.24 (2H, s), 3.86 (8H, dd, J=30.8, 4.9l|lz), 3.49 (2H, t, J=8.1 Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z'38sj (M+H). i EJEMPLO 1-E-09 ¡ i N-r3-(2-Morfo)in-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3-d1pirimid i I ¡Pbencillacetamida (E-9) A una solución de Compuesto E-08 (36 mg, 0.093 mmoles) i obtenido en el Ejemplo 1-E-08 en diclorometano (0.5 mi), se agregaron anhidruro acético (1 1 mg, 0.10 mmoles) y trietiiamina (10 mg, 0.10 mmoles), seguido por agitación por 3 horas. La mezcla dje reacción se concentró bajo i presión reducida, y el residuo se purificó por H^LC preparativa, para obtener el compuesto deseado (17 mg, 33% de rendimiento). i 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (pprjij 8.53 (2H, d, J=7.3Hz), 8.40 (2H, br.s.), 7.93 (1 H, s), 7.88 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.¡48 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.29 (2H, t, J=8.1Hz), 3.86 (8H, dd, J=26.4, 4.9Hz), 3.38-3.54 (2H, m), 2.02 (3H, s).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 43¡0 (M+H).

El compuesto A-09 (60 mg, 0.16 mmoles) preparado en el Ejemplo 1-A-09, formaldehido (39 mg, solución acuosa 37%, 0.48 mmoles), ácido acético (0.03 mi, 0.48 mmoles) y pirrolidina (34 mg, 0.48 mmoles) se . .. . i l ' disolvieron en 1 ,4-dioxano (4 mi) en un tubo de microondas, seguido por ! irradiación de microondas (300 W, 200°C, l|.57 kg/cm2 (250 psi)) por 50 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (metanol/diclorometano=5/95), por lo cual se obtuvo el compuesto deseado I (23.1 mg, 32% de rendimiento). ! ? H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ippm) 8.44 (2H, d, J=5.7Hz) I 7.81 (2H, d, J=6.2Hz) 7.37 (1 H, s) 7.32 (1 H, d, J=7.9Hz) 7.22 (1 H, d, J=7.9Hz) 4.02-4.11 (2H, m) 3.80 (2H, s) 3.73 (8H, d, J=6.6l^z) 3.29 (2H, t, J=8.1 Hz) 2.59 (4H, s) 1.76 (4H, d, J=4.9Hz). i ESI (LC-EM modo positivo) m/z 459¡ (M+H).

EJEMPLO 1-E-11 2-Dieti)aminometil-5-(2-morfolin-4-il-7-pirÍ Idin-4-il-6J-dihidro-5H- ¡ pirrolof2,3-dTpirimidin-4-il)fénol (E-11) De la misma manera que en ¡el Ejemplo 1-?-1?, usando dietilamina, se obtuvo el compuesto deseado, j 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm) 8.55 (2H, d, J=7.6Hz), 8.42 i (2H, br.s.), 7.67 (1 H, s), 7.51-7.58 (1 H, m), 7.45-7.52 (1 H, m), 4.39 (2H, s), i 4.25-4.35 (2H, m), 3.73-3.96 (8H, m), 3.43-3.51 (2H, m), 3.20-3.29 (4H, m), 1.39 (6H, t. J=7.3Hz). ¡ i ESI (LC-EM modo positivo) m/z 461 (M+H).

EJEMPLO 1-E-12 ; De la misma manera que en ¡el Ejemplo 1-E-10, usando piperidina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 8.45 (2H, d, J=5.7Hz), 7.82 (2H, d, J=5.3Hz), 7.27-7.38 (2H, m), 7.18 ¡(1H, d, J=8.4Hz), 4.08 (2H, t, J=7.8Hz), 3.73 (8H, d, J=8.1 Hz), 3.66 (2H, s), 3¡56 (4H, s), 3.12-3.50 (2H, m), 1.54 (4H, s), 1.44 (2H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 473 (M+H).

EJEMPLO 1-F EJEMPLO 1-F-01 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4 U6J-dihidro-5H-pirrolo fenilamina (F-01) ¡ Acetato de paladio (9 mg, 10 mol%), S-Phos (33 mg, 20 moles%), fosfato de potasio (340 mg, 4 equivalentes) y hidrato de ácido 3-aminofenilborónico (189 mg, 3 equivalentes) se cargaron en un recipiente de dos cuellos equipado con un condensador Dimroth, y se calentó con un secador bajo presión reducida, seguido por variajs sustituciones repetitivas de argón. Se agregó una solución en dimetilfornjiamida (4 mi) de 4-cloro-2-morfolin^-il-y-piridin^-il-e. -dihidro-SH-piiTolo^.á-dlpirimidina con una jeringa, seguido por agitación a 110°C durante 10 horas. La mezcla de _ I reacción se agregó a agua, seguido por extracción dos veces con acetato de i etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, y subsiguientemente se secó i sobre sulfato de sodio. El agente de secado se eliminó por filtración, seguido i por concentración bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/amoníaco -metanol), para obtener el compuesto deseado (polvo amarillo, 62 mg, 41 %). ! 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 2.85 (2H, t, J=8.9Hz), 3.84 (8H, brs), 3.99 (2H, t, J=8.9Hz), 6.14 (1H, s), 7.06 ( H, t, J=7.4Hz), 7.23 (1H, t, J=7.4Hz), 7.47 (1H, d, J=7.4Hz), 7.65 (2H, del, J=5.0, 1.5Hz), 8.43 (2H, dd, J=5.0, 1.5Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 375 (M+H). i i EJEMPLO 1-G ¡ La 4-Cloro-2-morfolin-4-il-7-piridih-3-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[213- I d]pirimidina a ser utilizada en el siguiente Ejemplo 1-G-01 se preparó de acuerdo con la Etapa A en el Ejemplo 1-B-02 según se ha descrito. Luego, la 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-4-il-6,7-dihidro-5(H-pirrolo[2,3-d]pirimidina a ser utilizada en el siguiente Ejemplo 1-G-02 se preparó de acuerdo con la Etapa C en el Ejemplo 1-B-01 según se ha descrito. Además, en los siguientes Ejemplos 1-G-38 a 43, 1-G-46, 1-G-60, 1-G-61|, 1-G-63, 1-G-66, 1-G-68, 1-G- 70, 1-G-76, 1-G-77, 1-G-81 , 1-G-82, 1-G-84, l]G-88 y 1-G-89, un producto de reacción crudo resultante se sometió a purificación HPLC usando un eluyente que contenía ácido trifluoroacético, para obtener el compuesto deseado como una sal de ácido trifluoroacético.

EJEMPLO 1-G-01 i Metiléster de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihídro-5H- pirrolor2.3-d1pirimidin-4-il)-benzóico (G-01 ) Se disolvieron 4-cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (317 mg, 1.00 mmoles), ajcetato de paladio ( 1 mg, 5 moles%), S-Phos (41 mg, 10 moles%) y ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico (637 mg) en dimetilformamida (10 mi). Luego se realizó sustitución con argón tres veces bajo radiación ultrasónica en presión reducida La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 2 horas, y la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se vertió ,en agua (100 mi). La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano (4/1 ,100 mi), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de sodio. Después de eliminarse el agente de secado por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo ! resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice i (diclorometano/metanol=100/0 a 50/1), para obtener un sólido incoloro (374 mg, 90%). 1H-RMN (270 ???, CDCI3) d (ppm): 9.12 (1 ?, d, J=2.7Hz), 8.54 (1 H, d, J=1.6Hz), 8.31 (1 H, dd, J=4.6,1.6Hz), 8.05-8.18 (3H, m), 7.55 (1 H, t, J=7.6Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.4, 4.6Hz), 4.11 (2H, t, J=8.4Hz), 3.96 (3H, s), 3.77-3.89 (8H, m), 3.40 (2H, t, J=8.4Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 418 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-G-02 I Metiléster de ácido 3-f2-morfolín-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H- I pirro of2.3-dlpirimidin-4-ilVbe zóico (G-02) i Usando 4^cloro-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (378 mg), de la misma rjnanera que en lo anterior, se llevaron a cabo la reacción y la extracción. Los extractos se concentraron bajo ! presión reducida, y al residuo resultante, se agregaron diclorometano (5 mi) y luego éter (50 mi), seguido por sonicación. El precipitado se filtró, y se lavó con éter, para obtener un polvo color marfil (197|mg, 68%). I 1 H-RMN (270 MHz, D SO-d6) d (ppm): 8.27-8.49 (2H, m), 8.24 i (2H, t, 7.6Hz), 8.06 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.85 (1 H, d, J=6.8Hz), 7.67 (2H, t, J=7.6Hz), 4.12 (2H, t, J=8.4Hz), 3.90 (3H, s), 3.72-3.85 (8H, m), 3.35 (2H, t, J=8.4Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 418 [( +Hfl.

EJEMPLO 1-G-03 ] Acido 3-(2-morfolin>4-il-7-piridin-3-il-67-dihidro-5H-pirrolor2.3- I d1pirimidin-4-il)-benzóicol(G-03) agregó (200 µ?, ácido clorhídrico 1 M, la filtración del precipitado; resultante, y el lavado con éter dieron un polvo amarillo (72 mg, 89%). > 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 13.2 (1 H, s), 9.1 1 (1 H, d, J=2.4Hz), 8.51 (1 H, s), 8.19-8.25 (3H, m), 8.03 (¡1 H, d, J=7.6Hz), 7.65 (1 H, t, J=7.6Hz), 7.42-7.46 (1 H, m), 4.15 (2H, t, J=8.4lrlz), 3.73-3.78 (8H, m), 3.37 (2H, t, J=8.4Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 404 [(M+H) ].

EJEMPLO 1-G-04 Acido 3-(2-morfol»n-4-il-7-piridin-4-il-6J-ldihidro-5H-pirrolof2.3- dlpirimidin-4-il)-benzóico ÍG-04) Usando un compuesto G-02 (222 mg) obtenido en el Ejemplo 1- I G-02, de la misma manera que en el Ejemplo! 1-G-03, se obtuvo un polvo amarillo (175 mg, 92%). 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.51-8.54 (3H, m), 8.22 (1 H, d, J=7.8Hz), 8.05 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.67 (2H, d, J=6.8Hz), 7.66 (1 H, t, J=7.8Hz), 4.16 (2H, t, J=8.4Hz), 3.74-3.78 (8H, nji), 3.38 (2H, t, J=8.4Hz). i ESI (LC-EM modo positivo) m/z 404 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-G-05 N-(2-dimetilaminoetil)-3-(2-morfolin-4-i^ I pirrolof2,3-cnpirimidin-4-in-benzamicla (G-05) El compuesto G-03(30 mg) obtenido en el Ejemplo 1-G-03, WSCI i (43 mg, 3 equivalentes), HOBt (30 mgj 3 equivalentes) y N,N- dimetiletilendiamina (25 µ?, 3 equivalentes) se agregaron a dimetilformamida i (3.7 mi), seguido por agitación por 10 horas. |A la mezcla de reacción, se I I agregó agua (10 mi), seguido por extracción corji acetato de etilo, que se lavó con salmuera, y subsiguientemente se secó sobre sulfato de sodio. Después I de eliminarse el agente de secado por filtración, el filtrado se concentró bajo . . . i presión reducida, y el residuo resultante se ¡purificó por TLC preparativa I (diclorometano/amoniaco-metanol=10/1 ), para i obtener a amorfo amarillo pálido(3 mg, 9%). 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (pprrí): 9.13 (1H, d, J=2.5Hz), 8.38 ! (1H, t, J=1.8Hz), 8.30 (1 H, dd, J=4.6,1.3Hz), 8.ljl-8.16 (1 H, m), 8.03-8.06 (1 H, m), 7.81-7.84 (1H, m), 7.53 (1H, t, J=7.6Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 6.98 (1H, br), 4.10 (2H, t, J=8.6Hz), 3.78-3.89 (8H, m), 3.54 (¡2H, q, J=6.1 Hz), 3.40 (2H, t, J=8.6Hz), 2.54 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.28 (6H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 474 [(M+H)4].

EJEMPLO 1-G-06 ! I N-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-pliridin-3-il-6J-dihid I pirroloT2,3-d1pirimidin-4-il)-benzamida (6-06) El compuesto G-03 (30 mg) obtenido en el Ejemplo 1-G-03, WSCI (43 mg, 3 equivalentes), HOBt (30 mg, 3 equivalentes) y 2-morfolin-4-il-etilamina (30 µ?, 3 equivalentes) se agregaron a Üimetilformamida, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 10 hóras. A la mezcla de reacción, se agregó agua (20 mi), y el precipitado resultante se filtró, seguido por lavado con éter, para obtener a polvo amarillo (17 mg, 1j7%). 1H-R N (270 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.13 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.38 (1 H, s), 8.19-8.27 (2H, m), 8.07 (1 H, d, J=7-8Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.55 (1H, t, J=7.8Hz), 7.34-7.39 (1H, m), 4.16 (2H, t, J=8.4Hz), 3.78-3.83 (8H, m), 3.54 (4H, m), 3.40-3.51 (4H, m), 2.58 (2H, rr), 2.41 (4H, m).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 51 ¡6 [(M+H)*].

De la misma manera que en el| Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03, WSCI, HOBt y 2-piridirír3-il-etilamina, se obtuvo el compuesto deseado.

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.10 (1H, s), 8.68 (1H, t, J=6.0Hz), 8.47 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=4.8Hz), 8.22-8.33 (3H, m), 8.08 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.86 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.68 (1 H, d, J^7.8Hz), 7.59 (1H, t, J=7.7Hz), 7.43 ( H, dd, J=7.9, 5.2Hz), 7.33 (1 H, dd", J=7.7¡, 4.9Hz). 4. 5 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.73 (8H, d, J=7.8Hz), 3.50-3.60 (2H, m), 3.36-3.42 (2H, m), 2.90 (2H, t, I J=7.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 5d8 [(M+Hf].

EJEMPLO 1-G-08¡ N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J:-dihidro-5H-pirrolor I I d1pirimidin-4-il)-benzamida (G-08) De la misma manera que en el (Ejemplo 1-G-05, a partir del i compuesto G-03, WSCI, HOBt, clorhidrato de¡ metilamina y trietilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9.10 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J=4.5Hz), 8.34 (1 H, s), 8.25 (2H, d, J=5.3Hz), 8.¡07 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.59 (1H, t, J=7.7Hz), 7.43 (1H, d, J=13.0Hz), 4.14 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.73 (8H, dd, J=13.7, 4.3Hz), 3.40-3.47 (2H, m), 2.81 (3H, d, J=4.4Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 41¡7 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-G-09 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6Jrdihidro-5H-pirrolor2.3-d1pirimidi N-pirídin-3-ilmetil-benzamída (G-09) De la misma manera que en el| Ejemplo 1-G-05, a partir del I compuesto G-03, WSCI, HOBt y 3-aminometilpíndina, se obtuvo el compuesto i deseado. 1H-RMN (250MHz,DMSO-d6) d (ppm): 9.24 (1 H, t, J=5.8Hz), 9.09 (1 H, s), 8.57 (1 H, s), 8.47 {1 H, d, J=4.5Hzj), 8.41 (1 H, s), 8.25 (2H, d, J=5.4Hz), 8.10 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.97 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.75 (1 H, d, J-7.9Hz), 7.61 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.27-7.50 (2H, m), 4.53; (2H, d, J=5.7Hz), 4.13 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.72 (8H, d, J=3.0Hz), 3.30-3.34 (2H,| m).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 494 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-G-10 N-(2-dimetilamino-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piilidin-4-il-6J-dihi pirrolof2,3-d1pirimidin-4-il Vbenzamida (G-10) i De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del i compuesto G-04, WSCI, HOBt y N.N-dimetiletilendiamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): |8.52 (2H, d, J=6.8Hz), 8.38 (1H, t, J=1.7Hz), 8.05 (1 H, d, J=8.3Hz), 7.82 (1 ljl, d, J=7.8Hz), 7.74 (2H, d, J=6.8Hz), 7.54 (1H, t, J=7.8Hz), 6.96 (1 H, s), 4.08 (2H, t, J=7.8Hz), 3.87 (8H, m), 3.55 (2H, dd, J-11.2, 5.9Hz), 3.40 (2H, t, J=7¡8Hz), 2.55 (2H, t, J=5.1 Hz), 2.28 (6H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 474 ¡(M+H)*].

EJEMPLO 1-G-11 i 3-(2-Morfolin-4-il-7-pirídin-3-¡l-6J-dih¡dro-5HÍpirroloí2,3-d1pirimidin i N-(2-piridin-4-i)-etin-benzamida (G-1H De la misma manera que en el (Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03, a partir de WSCI, HOBt y 2-piridin-4-il-etilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (p|pm): 9.09 (1 H, s), 8.69 (1 H, t, J=5.2Hz), 8.47 (2H, d, J=5.5Hz), 8.21 -8.33 (3^ , m), 8.07 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.86 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.58 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.^3 ( H, dd, J=8.1 , 4.9Hz), 7.29 ¡ (2H, d, J=5.5Hz), 4.14 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.72 (8lH, d, J=6.3Hz), 3.52-3.61 (2H, ' i m), 3.29-3.34 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=6.6Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 508 [(?+??.

EJEMPLO 1-G-12 N-(2-carbamoil-etin-3-(2-morfolin-4-n-7-p»ridin-3-il-6J-dmidro-5H- I pirrolof 2,3-d1pirimidin-4-il)-benzamida (G-12) De la misma manera que en el |Ejemp!o 1-G-05, a partir del Compuesto G-03, WSCI, HOBt y 3-aminopropionamida, se obtuvo el i compuesto deseado. 1 H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) d (pjpm): 9.10 (1H, s), 8.64 (1 H, t, J=5.4Hz), 8.35 (1 H, s), 8.26 (2H, d, J=5.4Hz), 8.08 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.91 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.59 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.32-7.47 (2H, m), 6.87 (1 H, brs), 4.14 (2H, t, J=8.1Hz), 3.73 (8H, d, J=3.3Hz), 3.42-3.54 (2l l, m), 3.35-3.40 (2H, m), 2.37 (2H, t, J=7.2Hz). ' ESI (LC-EM modo positivo) m/z 474 [(M+H)+]. t ¡ EJEMPLO 1-G-13 N-f2-Morfoíin-4-il-etin-3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-3-il-6J-dihidro-5H- pirrolof2.3-d1pirimidin-4-81)-benzamida (G-13) De la misma manera que en el j Ejemplo 1-G-05, a partir del i Compuesto G-03, WSCI, HOBt y 2-morfolitji-4-il-etilamina, se obtuvo el compuesto deseado. i 1 H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (jppm): 2.41 (4H, m), 2.58 (2H, m), 3.40-3.51 (4H, m), 3.54 (4H, m), 3.78-3.83 '(8H, m), 4.16 (2H, t. J=8.4Hz), 7.34-7.39 (1 H, m), 7.55 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.90 J(1 H, d, J=7.6Hz), 8.07 (1 H, d, J=7.8Hz), 8.19-8.27 (2H, m), 8.38 (1 H, s), 9.13 (!l H, d, J=2.7Hz).

ESI {LC-EM modo positivo) m/z 51|6 [(M+H)+] EJEMPLO 1-G-14 3-(2-Morfol¡n-4 Í-7-piridin-4 l-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirimi N-(2-piridin-3-il-etin-benzamida (G-14) 10 De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04, WSCI, HOBt y 2-piridin-3-il-etilamina, se obtuvo el i compuesto deseado. H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.70 (1 H, t, J=5.4Hz), ^ | | 8.39-8.51 (4H, m), 8.30 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.81-7.92 (3H, m), 7.68 15 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.59 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.32 (1H,j dd, J=7.8, 4.8Hz), 4.11 (2H, t, J=8.0Hz), 3.75 (8H, d, J=3.7Hz), 3.54 (2H; q, J=6.5Hz), 2.89 (2H, t, '· J=6.8Hz), 2.37 (2H, t, J=8.0Hz). ; I ESI (LC-EM modo positivo) m/z 508 l[( +H)+]. 20 EJEMPLO 1-G-15 N-isobutil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6j7-dihidro-5H-pirrolor2.3- I I d1pirimidin-4-iQ-benzamida (G-15) De la misma manera que en el ¡Ejemplo 1-G-05, a partir del i Compuesto G-04, WSCI, HOBt y 2-metilpropilaijnina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.60 (1H, t, J=5.7Hz), 8.46 (2H, d, J=6.3Hz), 8.37 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.93 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.83 (2H, d, J=6.4Hz), 7.59 (1 H, t, J= 7.8Hz), 4.11 (2H, t, J=8.6Hz), i 3.75 (8H, d, J=5.5Hz), 3.11 (2H, t, J=6.4Hz), 1 ¡.75-1.96 (1 H, m), 0.90 (6H, d, J=6.6Hz). ¡ i ESI (LC-EM modo positivo) m/z 459 [(M+H)*].

N-piridin-3-ilmetil-benzamida (G-16) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04, WSCI, HOBt y 3-aminometilpiriciina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (360 Hz, DMSO-d6) 5 (ppm): 9.22 (1 H, t, J=5.8Hz), 8.57 (1H, s), 8.44-8.50 (3H, m), 8.41 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=7.7Hz), 7.98 (1H, d, J=7.9Hz), 7.83 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.75 (lJ, d, J=7.9Hz), 7.62 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.37 (1 H, dd, J=7.7, 5.0Hz), 4.53 (2H, d, J=5.6Hz), 4.11 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.75 (8H, d, J=10.2Hz), 3.35-3.43 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 494 ¡[(M+H)*].

EJEMPLO 1-G-17 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-M-6J-diM^ N-propil-benzamida (G-17) I De la misma manera que en el ¡Ejemplo 1-G-05, a partir del i Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03, WSCI, HOBt y propilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d (pjpm): 9.10 (1 H, s), 8.58 (1 H, t, J=5.7Hz), 8.36 (1 H, s), 8.26 (2H, d, J=5.3Hz), 8.07 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.91 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.59 (1H, t, J=7.7Hz), 7.43 (1 H, d¡d, J=8.1 , 5.0Hz), 4.15 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.73 (8H, dd, J=13.5, 3.8Hz), 3.37Í-3.42 (2H, m), 3.25 (2H, q, J=6.6Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 0.90 (3H, t, J=7.4H¿).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 445 [(?+?)*].

De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04, WSCI, HOBt y propilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (360 MHz, DMSO-d6) d (¡ppm): 8.57 (1 H, t, J=5.5Hz), 8.46 (2H, d, J J=7.9Hz), 7.83 3.75 (8H, ddt J (2H, m), 0.91 (3H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 445 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-G-19Í 3-(2-Morfolin-4-H-7-piridin-4-i]-6J-dihidro-5H pirrolor2.3-d1pir> I N-(2-pmdtn-4-ii-etil)-benzamida ( G-19) De la misma manera que en el (Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-¡04, WSCl, HOBt y 2-piridin-4-il-etilamina, se obtuvo el compuesto deseado. , H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) d jppm): 8.70 (1 H, t, J=5.4Hz), 8.47 (4H, d, J=4.5Hz), 8.29 (1H, s), 8.08 (1 H, di J=8.1Hz), 7.80-7.92 (3H, m), 7.59 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.29 (2H, d, J=5.9Hz), 4.1 jl (2H, t, J=8.1 Hz), 3.75 (8H, d, J=3.3Hz), 3.50-3.63 (2H; m), 3.26-3.33 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 508 [( +H)4]. (8H, dd,J=14.0,3.8Hz), 3.36-3.42 (2H,m). | ESI (LC-EM modo positivo) m/z 493 [(M+H)*].

I i De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-o4, WSCI, HOBt y 2-metoxi-etilamina, se obtuvo el compuesto deseado. j i 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.66 (1 H, t, J=4.8Hz), 8.46 (2H, d, J=6.1 Hz), 8.37 {1 H, s), 8.09 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.94 (1 H, d, s). ! ESI (LC-EM modo positivo) m/z 46lj[(M+H)+]. j i EJEMPLO 1-G-22 N-(2-morfolin-4-il-etil)-3- 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H- pirrolor2.3-d1pirimidin-4-il)-benzamida (G-22) De la misma manera que en el I Ejemplo 1 -G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G 04, WSCI, HOBt y 2-morfolin-4-il-etilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.54 (1 H, t, J=5.7Hz), 8.47 (2H, d, J=6.8Hz), 8.36 (1 H, t, J=1 .2Hz), 8.09 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.92 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.85 (2H, d, J=6.8Hz), 7.61 (1|H, t, J=7.7Hz), 4.13 (2H, t, i J=8.1 Hz), 3.80-3.70 (8H, m), 3.58 (4H, t, J=4.3Hz), 3.41 (4H, m), 2.43 (4H, t, J=4.3Hz). | i ESI (LC-E modo positivo) m/z 5 6 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-G-23 j N-carbamoilmetil-3-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihi pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il)-benzámida G-23) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo íl-G-04, WSCI, HOBt y 2-aminoacetamida, se obtuvo el compuesto deseadjo. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) d (¿pm): 8.89 (1 H, t, J=5.7Hz), 8.65 (2H, d, J=7.1 Hz), 8.42 (1 H, s), 8.28 (2H, brs), 8.12 (1 H, d, J=7.8Hz), 8.02 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.63 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.47 (1 H, brs), 7.08 (1 H, brs), 4.24 (2H, t, J=7.6Hz), 3.69-3.97 ( 0H, m), 3.38-3.54 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 460 i[(M+H)+].

EJEMPLO 1-G-24 N-(2-carbamoil-etil)-3-(2-morfoHn-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H- pirrolof2.3-d1pirimidin-4-il)-beñzamida (G-24) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del I Compuesto G-04 preparado en el Ejemplq 1 -G-04, WSCI, HOBt y 3- aminopropionamida, se obtuvo el compuesto deseado.

H-RMN (250 MHz, D SO-d6) d !(ppm): 8.57-8.83 (3H, m), 8.38 (1 H, s), 8.28 (2H, brs), 8.11 (1 H, d, J=7.9Hz), 7-96 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.61 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.41 (1 H, brs), 6.88 (1 H, brs), 4.24 (2H, t, J=7.8Hz), 3.77 (8H, d, J=8.6Hz), 3.43-3.57 (4H, m), 2.38 (2H, t, J=7.1 !¡¡\z).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 474 [(M+H)*].

De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del i Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo¡ 1-G-04, WSCI, HOBt y I fenetilamina, se obtuvo el compuesto deseado. ¡ H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.52 (2H, d, J=6.5Hz), 8.25 (1H, s), 8.05 (1H, m), 7.75 (2H, d, J=6.5Hz), 7.75 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.32 (5H, m), 6.21 (1H, m), 4.08 (2H, t, J=8.4Hz), 3.86 (8H, m), 3.76 (2H, t, J=6.8Hz), 3.36 (2H, t, J=8.4Hz), 2.97 (2H, t, J=6.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 507 ¡[(M+H)+].

EJEMPLO 1-G-26 i N-isobutíl-3-(2-morfolin-4-il-7-piri^ d1pirimidin-4-H)-benzamida (G-26) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03, WSCI, HOBt e isobutilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (pprn): 9.10 (1 H, s), 8.58 (1 H, t, ! J=5.6Hz), 8.37 (1 H, s), 8.26 (2H, d, J=5.3Hz), 8{08 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.92 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.1 , 5.1 Hz), 4.15 (2H, t, J=8.2Hz), 3.73 (8H, dd, J=13.8, 3.3Hz), 3.36.3.43 (2H, m), 3.11 (2H, t, J=6.4Hz), 1.74-1.97 ( H, m), 0.91 (6H, d, J=6.7^z). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 459 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-G-27I 2-dimetilamino-etiléster de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7- i dihidro-5H-pirrolof2,3-dlpirimidin-4--il)-benzóico (G-27) De la misma manera que en el ¡Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03, WSCI, HOBt y N.N-dimetiletanolamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ippm): 9.08 (1 H, d, J=2.4Hz), 8.53 (1 H, s), 8.26-8.18 (3H, m), 8.03 (1 H, d, J=;7.8Hz), 7.66 <1H, t, J=7.8Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.3. 4.9Hz), 4.38 (2H, t, J=5.6H¿), 4.14 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.76- 3.68 (8H, m), 3.45-3.40 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=5j6Hz), 2.23 (6H, s). I ESI (LC-EM modo positivo) m/z 475 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-G-28 I 3 2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-M-6J-dih^ benzamida (G-28) De la misma manera que en el ¡ Ejemplo 1-G-05, a partir del í Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-¡03, WSCI, HOBt, trietilamina y i cloruro de amonio, se obtuvo el compuesto deseado. i 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 9.07 (1H, d. J=2.5Hz). 8.37 (1 H, s), 8.28 (1 H, d, J=3,8Hz), 8.23-8.19 (1 H, m), 8.08 (1 H, d, J=7.9Hz). 7.86 (1 H, d, J=7.1 Hz), 7.56 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.35 (1 H, dd, J=8.5, 4.5Hz), 4.11 (2H, t, J=7.8Hz), 3.86-3.82 (8H. m), 3.41 (2H, t, J=7.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 403 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-G-29 Clorhidrato de metiléster de ácido 4-(2-morÍfoMn-4-il-7-pirídin-4-il-6.7- I dihidro-5H-pirrolor2,3-dlpirimidin-4-íl)-benzóico (G-29) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-02, a partir de ácido 4-carbometoxifenilborónico, se obtuvo metiléster de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-p!ridin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4!-il)-benzóico. A esto, se agregó ácido clorhídrico 1 M (1.0 equivalente), seguido por agitación a temperatura ambiente, y subsiguientemente la concentración se llevó a cabo bajo presión reducida, para obtener el compuesto deseado. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.68 (2H, dt J=7.4Hz), 8.26-8.38 (2H, m), 8.11 (4H, s), 4.27 (2H, t, J=7.2Hz), 3.90 (3H, s), 3.73-3.82 (8H, m), 3.38-3.46 (2H, br). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 418 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-G-3Ó I N-(2-dimetilamino-etil)-4-(2-morf p¡rroloí2,3-d1pirimidin-4-iQ-benzamida (G-30) El Compuesto G-32 obtenido en él Ejemplo 1-G-32 se trató con hidróxido de sodio en metanol, y el ácido carboxilico resultante se hizo I reaccionar con WSCI, HOBt y ?,?-dimetiletilendiamina de la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, por lo cual se obtuvo |el compuesto deseado.

H-RMN (270 MHz, CD3OD) d (pprji): 9.21 (1 H, m), 8.22 (2H, m), 8.02 (2H, d, J=8.7Hz), 7.93 {2H, d, J=8.7Hz), 7.†4 (1H, dd, J=8.5, 4.9Hz), 4.12 (2H, t, J=8.2Hz), 3.85-3.77 (8H, m), 3.69-3.54 ¿3H, m), 3.37 {2H, t, J=8.2Hz), 2.75 (2H, t, J=6.8Hz), 2.46 (6H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 474 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-G-31 ¡ 3-(2-Morforin-40l-7-piridin-4-i ^ i benzamida (G-31) ¡ De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-|04, WSCI, HOBt, cloruro de amonio y trietilamina, se obtuvo el compuesto deseado. I 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (fDpm): 8.47 (2H, d, J=6.8Hz), 8.39 (1 H, t, J=1.3Hz), 8.10 (1H, s), 8.09 (1H, dt¡, J=7.7, 1.3Hz), 7.97 (1 H, dt, J=7.7, 1.3Hz), 7.84 (2H. d, J=6.8Hz), 7.59 (1 H, t| J=7.7Hz), 7.50 (1 H, s), 4.12 (2H, t, J=7.8Hz), 3.80-3.73 (8H, m), 3.37 (2H, t, J 7.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 403: [(M+H)+].

EJEMPLO 1-G-32 Metiléster de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-pi'ridin-3-il-6J-dihidro-5H- pirrolof2,3-d1pirimidÍn-4-in-behzóico (G-32) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-01 , usando ácido 4-carbometoxifenilborónico, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.10 (1H, d, J=2.7Hz), 8.26 (1 H, d, J=4.9Hz), 8.08 (4H, s), 8.23 (2H, m), 4.15 (2H, t, J=8.2Hz). 7.43 (1 H, m), 3.89 (3H, s), 3.65-3.75 (8H, m), 3.37 (2IH, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 418 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-G-33 4-í2-Morfolin-4-il-7-pirídin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2t3-d1pi benzamida (G-33V De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, Compuesto G- 29 preparado en el Ejemplo 1-G-29 se trató, con hidróxido de sodio en metanol, y el ácido carboxilico resultante se hizo' reaccionar con WSCI, HOBt, cloruro de amonio y trietilamina, por lo cual se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (j>pm): 8.47 (2H, d, J=6.5Hz), 8.08 (1 H, brs), 7.99 (4H, s), 7.83 (2H, d, J=6.5Hz), 7.46 (1 H, brs), 4.12 (2H, t. J=7.8Hz), 3.74-3.76 (8H, m), 3.37 (2H, t, J=7.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 403 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-G-34 N-(2-morfolin-4-il-etilM-(2-morfolin^ pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-benzámida (G-34) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-30, usando morfolinetilamina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 9.12 (1 H, d, J=2.6Hz), 8.31 (1 H, dd, J=4.5, 1.4Hz). 8.15 (1 H, dq, J=8.4, 1.4Hz), 8.00 (2H, d, J=8.6Hz), 7.89 (2H, d, J=8.6Hz), 7.33 (1H, dd, J=8.4, 4.5Hz), 6.95 (1 H, s), 4.12 (2H, t, J=8.2Hz), 3.89-3.81 {8H, m), 3.77 (4H, t, J=4.6Hz), 3.65-3.58 (2H, m), 3.38 (2H, t, J=8.2Hz), 2.67 (2H, t, J=5.9Hz), 2.56 (4H, t, J=4.5Hz).. ESI (LC-EM modo positivo) m/z 516 [(M+H)*]. pirroloí2,3-d1pirimidin-4-il)-berizamida (G-35) De la misma manera que en el¡ Ejemplo 1-G-34, a partir de morfolinetilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppnji): 8.52 (2H, d, J=6.4Hz), 7.99 (2H, d, J=8.6Hz), 7.89 (2H, d, J=8.6Hz), 7.74 !(2H, d, J=6.4Hz), 6.95 (1 H, t, J=4.3Hz), 4.09 (2H, t, J=8.2Hz), 3.91-3.81 (8H, m), 3.76 (4H, t, J=4.4Hz), 3.61 (2H, dt, J=15.9, 5.9Hz), 3.37 (2H, t, J=8.2Hz), 2 66 (2H, t, J=5.9Hz), 2.56 (4H, t, J=4.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 51 !6 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-G-36 4-(2- orfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3-d1pirimid benzamida (G-36) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-34, a partir de cloruro de amonio, se obtuvo el compuesto deseado. 1 H-RMN (270 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.09 (1 H, d, J=2.3Hz), 8.27-8.23 (1 H, m), 8.06 (1H, s), 7.87-7.95 (3H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 4.13 (2H, t, J=8.3Hz), 3.72 (8H, m), 3.36 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 403¡ [(M+H)*].

EJEMPLO 1-G-37 2-Dimetilamino-etiléster de ácido 3-(2-morfolin-4-ll-7-pir¡din-4-il-6,7- dihidro-5H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-in-benzóico ÍG-37) De la misma manera que en ] el Ejemplo 1 -G-05, usando Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1 -G-04 y N.N-dimetilaminoetanol, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (270 MHz, CD3OD) d (pp¡m): 8.62 (1 H, t, J=1 .6Hz), 8.50 (2H, d, J=7.3Hz), 8.27-8.21 (4H, m), 7.66 (1 H, ¡t, J=7.7Hz), 4.76-4.73 (2H, m), 4.25 (2H, t, J=8.0Hz), 3.85 (8H, m), 3.69-3.65 {2H, m), 3.45 (2H, t, J=8.0Hz), 3.03 (6H, s). í ESI (LC-EM modo positivo) m/z 475 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-G-381 Sal de ácido trifluoroacético de N,N-dimetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4- il-6,7-dihidro--5H-pirrolor2.3-dlpirimidin- -in-benzamida (G-38) De la misma manera que en el ¡Ejemplo 1-G-05, a partir de! i Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04 y dimetilamina, se obtuvo el j compuesto deseado. < 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) d (ppm): 8.68 (2H, d, J=7.3Hz), i 8.32 (2H, br), 8.02 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.94 (1H, s), 7.60 (1 H, t, J=7.6Hz), 7.55 (1H, d, J=6.4Hz), 4.24 (2H, t, J=8.0Hz), 3.77 (8 dd, J=20.6, 5.0Hz), 3.42 (2H, t, J=7.9Hz), 3.02 (3H, s), 2.95 (3H, s). ESI (LC-E modo positivo) m/z 431 ([M+H]+).

De la misma manera que en el| Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04 y metilamina- í tetrahidrofurano, se obtuvo el compuesto deseajdo. (2H, d, J=7.3Hz), , d, J=8.1 Hz), 7.96 Hz), 3.78 (8H, dd, ESI (LC-EM modo positivo) m/z 417 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-40 Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4!-il-7-piridin-4-il-6.7-dihidro I ! 5H-pirrolof2,3-d1pirimidin-4-in-N-fenil benzamida (G-40) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04 y anilina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 10.41 (1 H, s), 8.67 (2H, d, J=7.3Hz), 8.47 (1 H, s), 8.30 (2H, brs), 8.19 (1 H, d. J=8.3Hz), 8.09 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.79 (2H, d, J=7.6Hz), 7.70 (1 H, t, J="?.8Hz), 7.37 (2H, t, J=7.5Hz), 7.12 (1 H, t, J=7.4Hz), 4.26 (2H, t, J=8.1 Hz), 3Í78 {8H, dd, J=26.7, 4.5Hz), 3.43-3.50 (2H, m).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 479I([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-41 Sai de ácido trifluoroacético de N-(3-d¡metilamino-propi0-3-(2-morfolin-4- il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-in-benzamid (G 41) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04 y N,N-dimetilpropan-1 ,3-diamina, se obtuvo el compuesto deseado. H-R N (400 MHz, D SO-d6) d (ppm): 9.51 (1 H, brs), 8.79 ( H, t, J=5.7Hz), 8.69 {2H, d, J=7.4Hz), 8.41 (1 H, s), 8.33 {2H, brs), 8.13 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.99 (1 H. d, J=8.1 Hz), 7.65 (1 H, t, J÷7.8Hz), 4.27 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.78 (8H, dd, 24.6, J=4.8Hz), 3.43 (2H, t, J=8.¡1 Hz), 3.32-3.40 (2H, m), 3.04-3.18 (2H, m), 2.79 (6H, d, J=4.4Hz), 1.75-2.02 (¿H, m). ESI (LC-E modo positivo) m/z 48:8 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-42 Sal de ácido trifluoroacético de N-carbamo!ilmetH-3-(2-morfolin-4-»l-7- piridin-3-il-6J-dlhidro-5H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-il)-benzam¡da (G-42) De la misma manera que en e Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y 2-aminoacetamida, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.29 (1 H, brs), 8.81 (1 H, t, J=5.9Hz), 8.48 (1 H, d, J=10.1 HZ), 8.37-8.43 2H, m), 8.11 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.99 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.71 (1 H, dd, J=8.5, d.????), 7.62 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.42 (1 H, s), 7.06 (1 H, s), 4.18 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.85 (2H, d, J=5.9Hz), 3.75 (8H, dd, J=18.2, 5.0Hz), 3.40 (2H, t, J=8.1 Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 460 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-43 Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4!-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro- De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y anilina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN {400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.28 (1H, brs), 8.43-8.52 (2H, m), 8.38 (1H, d, J=4.4Hz), 8.16 (1H, d, J=8.'¡1 Hz), 8.05 (1H, d, J=8.2Hz), 7.79 (2H, d, J=7.5Hz), 7.68 {2H, t, J=7.7Hz), 7.37j{2H, t, J=7.5Hz), 7.12 (1 H, t, J=7.4Hz), 4.19 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.75 (8H, dd, J=20.3, 5.0Hz), 3.43 {2H, t, J=8.2Hz). ¡ i ESI (LC-EM modo positivo) m/z 479 !{[M+H]+).

EJEMPLO 1-G-44 3-f2-MorfoHn-4-il-7-pirid¡n-3-il-6,7-dihidro-5H: pirrolof2,3-dlpirimidin-4-in- N-fenetil-benzamida (G-44) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y fenetilamina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (rjpm): 9.10 (1 H, s), 8.68 (1 H, t, J=5.5Hz), 8.32 (1 H, s), 8.25 (2H, d, J=5.3Hz), 8.J08 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.89 (1 H, d, J=7.BHz), 7.58 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.43 (1 H, ddj, J=8.1 , 5.1 Hz), 7.15-7.36 (5H, " ¦ ¦ i m), 4.14 (2H, t, J=8.2Hz), 3.73 (8H, d, J=8.0Hz), 3.46-3.57 (2H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 2.87 (2H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 507 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-45 N 2-metoxi-et¡n-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3^ll6J-dihidro-5H-pirrolor2.3- De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, usando Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G¡-03 y 2-metox¡et¡lam¡na, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.09 (1 H, brs), 8.58-8.73 (1 H, m), 8.37 (1 H, s), 8.25 (2H, d, J=4.9Hz), 8.0d| (1 H, d, J=7.7Hz), 7.93 (1 H, d, J=7.7Hz), 7.59 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.42 (1 H, ddi J=8.1 , 4.8Hz), 4.13 (2H, t, J=8.0Hz), 3.73 (8H, d, J=8.9Hz), 3.42-3.55 (4H, ¡m), 3.36-3.40 (2H, m), 3.28 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 461 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-46 3-(2-Morfolin-4-il-7-pir¡din-4-il-6J-dih^ N-(2-piperidin-1-il-eti0-benzamida (G-46) F O , F OH De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-J04 y 2-piperidin-1-il-etilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (p:pm): 9.28 (1 H, brs), 8.91 (1 H, t, J=5.6Hz), 8.70 (2H, d, J=7.5Hz), 8.43 (1H, sj, 8.34 (2H, brs), 8.15 (1 H, d , J=8.1 Hz), 8.00 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.67 (1 H, t, J= .8Hz), 4.27 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.78 (8H, dd, J=25.7, 4.1 Hz), 3.66 (2H, q, J=6.jl Hz), 3.56 (2H, d, J=11.5Hz), 3.43 (2H, t, J=8.0Hz), 3.27 (2H, d, J=3.5Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 1.84 (2H, d, J=14.1 Hz), 1.57-1.76 (3H, m), 1.39 (1H, q, J=12.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 514 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-47 N-(3-hidroxi-propil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-d¡hidro-5H- pirrolor2,3-d1pirimidin-4-in-benzamida G-47) De la misma manera que en el .Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1^G-03 y 3-aminopropanol, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.10 (1 H, s), 8.56 (1 H, t, J=5.6Hz), 8.35 (1 H, s), 8.19-8.29 (2H, m), 8.07 (1 H, d, J=8.1Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.1Hz), 7.58 (1H, t, J=7.8Hz), 7.39-7.46 (1 H, m), 4.51 (1H, t, J=5.2Hz), 4.14 (2H, t, J=8.2Hz), 3.65-3.81 (8H, m), 3.43-3.54! (2H, m), 3.35-3.41 (2H, m), 3.27-3.33 (2H, m), .62-1.80 (2H, m). ESI (LC-E modo positivo) m/z 461 ([M+Hf).

EJEMPLO 1-G-481 N-(1-metil-butil)-3-(2-morfoli^ d1pirim¡din-4-il)-benzamida (G-48) De la misma manera que en el ¡Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-ÍG-03 y 1-metilbutilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.10 (1H, brs), 8.36 (1H, brs), 8.19-8.33 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=8.5Hz)¡ 7.91 (1H, d, J=7.2Hz), 7.58 (1H, t, J=8.0Hz), 7.40-7.49 (1H, m), 4.11-4.26 (2H, m), 3.95-4.09 (1H, m), 3.73 (8H, d, J=12.1Hz), 3.27 (2H, m), 1.25-1.67 (4¿ m), 1.15 (3H, d, J=6.4Hz), 0.89 (2H, t, J=7.0Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 47¿ ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-49 N-(2-metoxi-et¡n-N-metil-3-(2-morfolm pirroloí2.3-dlpirimidin-4-il)-benzamida (G-49) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-Q3 y (2-metoxietil)metilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.09 (1 H, s), 8.18-8.36 (2H, m), 7.98 (1H, brs), 7.91 (1H, s), 7.56 ( H, brs), 7.34-7.49 (2H, m), 4.13 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.72 (8H, d, J=7.0Hz), 3.62 (2H, d, J=19.7Hz), 3.42 (3H, brs), 3.28-3.33 (2H, m), 3.18 (2H, brs), 2.99 (3H, d, J=10.3 Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 475, ([ +H]+).

EJEMPLO 1-G-50 (4-Met'il-piperazin-1-in-r3-(2-morfolin-4-il-7i -piridin-3-il-6.7-d»hidro-5H- pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-fenin:-metanona (G-50) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y N-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) d (ppm): 9.09 (1 H, s), 8.25 (2H, d, 5,1 Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.92 { H, s), 7.58 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.48 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.3, 4.8Hz), 4.13 !(2H, t, J=8.1Hz), 3.72 (8H, d, J=7.0Hz), 3.65 (2H, brs), 3.36-3.47 (4H, m), 2.36 (4H, d, J=23.3Hz), 2.22 (3H, s). : ESI (LC-EM modo positivo) m/z 486 ([ +H]+), De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del ¡ Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-¡03 y 4-hidroxipiperidina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (pipm): 9.09 (1 H, s), 8.20-8.32 (2H, m) 7.99 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.90 (1H, s), 7.57 (1 H, t, 7.7Hz), 7.36-7.51 (2H, m), 4.82 (1 H, d, J=4.0Hz), 4.13 (2H, t, J=8.2Hz),|4.04 (1 H, brs), 3.72 (9H, d, J=7.3Hz), 3.53 (1 H, brs), 3.36-3.41 (2H, m), 3|,20 (2H, brs), 1.77 (2H, d, J=34.4Hz), 1.38 (2H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 487 ([M+H]+) EJEMPLO 1-G-52 N-(3,3-dimetil^butin-3-(2-morfol^n-4-i^7-piGidin-3-il-6,7-dihidro-5H- pirrolof2,3-d1pirimidin-4-il)-benzamida (G-52) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-Ó3 y 3,3-dimetilbutilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.10 (1 H, s), 8.53 (1 H, t, J=5.5Hz), 8.35 (1 H, s), 8.22-8.28 (2H, m), 8.07 (j1 H, d, J=8.0Hz), 7.90 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.1 , 4.9Hz), 4.14 (2H, t, J=8.2Hz), 3.73 (8H, d, J=8.5Hz), 3.35-3.43 (2H, ¡m), 3.26-3.33 (2H, m), 1 .35-1 .56 (2H, m), 0.94 (9H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 487i([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-53 N-c¡clopropHmetil-3-(2-morfoHn-4-íl-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H- pirrolof2,3-d1pirim¡dín-4-il)-N«propil-benzamida (G-53) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y ciclopropilmetil-propilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.09 (1H, s), 8.18-8.35 (2H, m), 7.97 (1H, d, J=7.9Hz). 7.87 (1H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.31-7.46 (2H, m), 4.13 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.71 (8H, d, J=7.0Hz), 3.50 (1 H, brs), 3.34-3.41 (3H, m), 3.24 (1H, brs), 3.10 (1H, brs), 1.61 (2H, d, J=43.9Hz), 0.62-1.21 (4H, m), 0.48 (2H, d, J=19.4Hz), 0.31 (1H, brs), 0.06 (1 H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 499 {[M+H]+).

EJEMPLO 1-G-54 N-((Sl-2-hidroxi-1-fenil-etm-3-^ pirrolof2,3-d1pirimidin-4-il)-benzamida (G-54) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y (S)-2-amino-2-feniletanol, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm): 9.10 (1H, d, J=2.5Hz), 8.85 {1H, d, J=8.1 Hz), 8.41 (1H, s), 8.22-8.30 (2H, m), 8.09 (1 H, d, J=8.0Hz), 8.01 (1H, d, J=7.9Hz), 7.61 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.38-7.47 (3H, m), 7.33 (2H, t, J=7.5Hz), 7.24 (1H, t, J=7.3Hz), 5.04-5.16 (1 H, m), 4.96 (1H, t, J=5.8Hz), 4.14 (2H, t, J=8.2Hz), 3.73 (8H, dd, J=14.2, 4.8Hz), 3.63-3.69 (2H, m), 3.35-3.40 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 523 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-55 N-(3-morfolin-4-il-propil)-3-(2-morfolin-4 ^ i pirroloí2.3-d1pirimidin-4-il)-benz'amida (G-55) Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y 3-morfolin-4-il- propilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (F?pm): 9.09 (1 H, d, J=2.5Hz), 8.61 (1H, t, J=5.5Hz), 8.35 (1 H, s), 8.21-8.30 (2H, m), 8.07 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.90 (1H, d, J=7.9Hz), 7.59 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.43 (1 H, dd, J=8.1 , 4.9Hz), 4.14 (2H, t, J=8.2Hz), 3.73 (8H, d, J=9.0Hz), 3.57 (4lí t, J=4.6Hz), 3.35-3.41 (2H, m), 3.28-3.32 (2H, m), 2.35 (6H, t, J=7.0Hz), 1.621-1.79 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 530I ([M+Hj+).

EJEMPLO 1-6-56 N-í3-dimetilamino-propil)-3-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-3-¡l-6J-dihidro^ pirrolof2,3-d1pirimidin-4-iQ-benzámida (G-56) De la misma manera que en el Ejemplo 1 -G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y N,N-dimetil-propan-1 ,3-diamina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.08 (1 H, d, J=2.9Hz), 8.71-8.79 (1 H, m), 8.37 (1 H, s), 8.18-8.30 (2H, m) 8.07 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.94 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.59 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.42 (1 H,¡ dd, J=8.2, 5.0Hz), 4.13 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.72 (8H, d, J=3.3Hz), 3.36 (4H, t, J=7.4Hz), 2.77-2.90 (2H, m), 2.56 (6H, s), 1.76-1.96 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 488 !([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-57 3-(2-Morfolin-4-¡l-7-piridin-3-i^ N-piridin-4-ilmetil-benzamida (G-57) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-Q3 y 4-aminometilpiridina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.27 (1 H. t, J=5.8Hz), 9.10 (1 H, s), 8.51 (2H, d, J=5.7Hz), 8.43 (1H, s), 8.25 (2H, d, J=5.4Hz), 8.1 (1 H, d, 7.8J=Hz), 8.00 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.63 (1 H, t, 7.8Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.1 , 5.0Hz), 7.33 (2H, d, J=5.6Hz), 4.53 (2H, d, J=5.7Hz), 4.07-4.22 (2H, m), 3.72 (8H, brs), 3.40 (2H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 494¡ ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-58 N-ciclohexilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7-pk d1pírimidin-4-il)-benzamida (G-58) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y C-ciclohexilmetilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.09 (1 H, d, J=2.4Hz), 8.56 (1 H, t, J=5.8Hz), 8.37 (1 H, s), 8.21-8.29 (2H, m), 8.07 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.91 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.58 (1H, t, J=7.8Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.1 , 5.0Hz), 4.08 4.20 (2H, m), 3.73 (8H, dd, J=14.5, 4.8Hz), 3.16 ¡(2H, d, J=5.2Hz), 3.13 (2H, t, J=6.4Hz), 1.70 (4H, t, J=13.0Hz), 1.49-1.63 (2H, m), 1.06-1.30 (3H, m), 0.85-0.99 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 499, ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-59 N-(2-dietilam¡no-etin-3-f2-morfoHn-4-il-7- iridin-3-il-6J-dihid pirrolof2,3-d1pirimid¡n-4-il)-berizamida (G-59) De la misma manera que en el , Ejemplo 1-G-05, a partir del I Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y ?,?-dietil etilendiamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 Hz, D SO-d6) d (ppm): 9.09 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.51 (1 H, t, 5.6Hz), 8.35 (1 H, s), 8.20-8.27 (2H, rpn), 8.06 ( H, d, J=8.1 Hz), 7.90 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.58 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.3ß-7.46 (1 H, m), 4.13 (2H, t, J=8.2Hz), 3.66-3.79 (8H, m), 3.28-3.44 (6H, m), ¡2.51:2.66 (4H, m), 0.98 (6H, t, J=7.0Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 502 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-G-60 Sal de ácido trifluoroacético de N-isopropil- -metil-3-(2-morfolin-4-i)-7- piridin-3-Sl-6J-dihidro-5H-pirroloi2.3-d1pirimidin-4-in-benzarnida (G-60) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del I Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G 03 y isopropilmetilamina, se obtuvo el compuesto deseado.

H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.45 (1 H, d, J=2.4Hz), 8.65 (1 H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1 H, d, J=5.3Hz), 7.|84-8.03 (3H, m), 7.60 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.45-7.52 (1H, m), 4.19 (2H, t, J=8.1 ^z), 3.87 (1 H, brs), 3.75 (8H, i dd, J=18.6, 5.0Hz), 3.40 (2H, t, J=8.1Hz), 2.72-2.93 (3H, m), 1.14 (6H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 459 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-61 Sal de ácido trifluoroacético de N-isobutil-Ñ-metil-3-(2-morfolin-4-il-7- pmdin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3-dlpirirn¡din-4-il)-benzamida (G-61) De la misma manera que en el ! Ejemplo 1-G-05, a partir del I Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-ÍG-03 y isobutilmetilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d j(ppm): 9.47 (1 H, d, J=2.6Hz), 8.65 (1 H, d, J=8.6Hz), 8.50 (1 H, d, J=5.3Hz), 7.84-8.05 (3H, m), 7.59 (1 H, t, J=7.6Hz), 7.42-7.54 (1 H, m), 4.19 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.74 (8H, dd, J=17.8, 4.9Hz), 3.39 (2H, t, J=8.0Hz), 3.32 (1 H, d, J=7.5Hz), 3.09 (1 H, d, J=7.1 Hz), 2.94 (3H, d J=25.1 Hz), .86-2.14 (1 H, m), 0.82 (¡6H, m). ESI (LC-E modo positivo) m/z 47¡3 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-62 N-etil-N-(2-hidrox^etin-3-(2-morfoH pirroloí2,3-d1pirimidin-4-ih-benzamida (G-62) De la misma manera que en el ¡ Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-ÍG-03 y 2-etilaminoetanol, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (|ppm): 9.09 (1H, s), 8.19-8.31 (2H, m), 7.96 (1H, d, J=7.9Hz), 7.90 (1H, brs), 7.55 (1H, brs), 7.39-7.49 (2H, m), 4.82 (1 H, t, J-5.1 Hz), 4.12 (2H, t, J=8.1Hz), 3.67-3.79 (8H, m), 3.44-3.65 (4H, m), 3.24-3.33 (4H, m), 1.03-1.22 (3H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 475 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-63 i Sal de ácido trifluoroacético de (3-Hidroxi-pirrolidin-1-ilH3-(2-morfolin-4- il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirro I (G-63) De la misma manera que en el i Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y 3-hidroxip¡rrol¡d¡na, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ( pm): 9.48 (1 H, brs), 8.64 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.50 (1 H, d, J=5.1 Hz), 8.07-7.99 :(2H, m), 7.94 (1 H, dd, J=8.4, 5.5Hz), 7.66-7.53 (2H, m), 4.29-4.14 (3H, m), 3.74 (8H, dd, J=17.93, 4.9Hz), i 3.66-3.52 (3H, m), 3.48-3.35 (3H, m), 2.05-1.73 (2H, m).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 473 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-64 N-indan-2-il-3-(2-morfolin-4-il-7-pirid^ d1pirimidin-4-il)-benzamida (Gi-64) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y indan-2-ilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9.10 (1 H, brs),8.79 (1 H, d, J=6.6Hz), 8.38 (1H, s), 8.26 (2H, d, J=5.5Hz), 8.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.94 ( H, d, J=7.4Hz), 7.58 ( H, t, J=7.8Hz), 7.43 (1 H, dd, J-8.5, 4.3Hz), 7.08-7.29 (4H, m), 4.62-4.91 (1 H, m), 3.93-4.29 (4H, m), 3.73 (8H, brs), 3.20-3.30 (2H, m), 2.98 (2H, dd, J=15.9, 6.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 519 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-G-65 Azetidin-1-il-r3-f2-morfolin-4-il-7-piridin 6,7-dihidro-5H-pirrolor2.3- d1pir¡midin-4-iO-fenin-metariona (G-65) De la misma manera que en el ¡Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y azetidina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.09 (1 H, d, J=2.3Hz), 8,21-8.30 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=7^9Hz), 7.67-7.74 (1H, m), 7.58 (1H, t, J=7.7Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.6, 4.6Hz), 4.: 34 (2H, t, J=7.6Hz), 4.01-4.18 (4H, m), 3.72 (8H, d, J=6.3Hz), 3.36-3.40 (2H, m1 ), 2.23-2.36 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 443 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-66 , Sal de ácido trifluoroacético de (4-etH-piperazin-1-ilM3-(2-morfolin-4'il-7- I piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3-d1pírimidin-4-il)-fenin-metanon (G- De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1÷G-03 y N-etilpiperazina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 9.16 (1 H, brs), 8.16 (2H, brs), 7.98 (2H, brs), 7.31-7.64 (3H, m), 4.03 (2H, brs), 3.75 (8H, brs), 3.53 (2H, brs), 3.28 (4H, brs), 2.62 (4H, brs), 2.51 (2l q, J=7.0Hz), 1.14 (3H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 500 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-67 N.N-dietil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-dihidro-5H-pirrolor2.3- I dlpirimidin-4-in-benzamida (G-67) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G403 y dietilamina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.09 (1 H, d, J=2.2Hz), 8.18-8.31 (2H, m), 7.97 (1 H, d, J=8.0 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.57 ( H, t, J=7.7Hz), 7.37-7.47 (2H, m), 4.12 (2H, t, J=8.2Hz), 3.71 (8H, d, J=7.4Hz), 3.46 (2H, brs), 3.35-3.38 (2H, m), 3.23 (2H, brs), 1.13 (6H, d, J=24.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 459 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-68 Sal de ácido trifluoroacético de ((R^2-hidroximetil-pirrolidin-1-ilH3 morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pi metanona (G-68) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y (R)-1 -pírrolidin-2-il-metanol, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.46 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=8.9Hz), 8.50 (1 H, d, J=5.1Hz), 7.96-8.07 (2H, m), 7.92 (1H, dd, J=8.7, 5.3Hz), 7.55-7.68 (2H, m), 4.19 (2H, t, 8.1Hz), 3.75 (8H, dd, J=18.2, 4.7Hz), 3.52-3.66 (2H, m), 3.31-3.50 (4H, m), 1.79-2.07 (4H. m), 1.59-1.77 (1 H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 487 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-G-69 .3-(2-Morfol¡n-4-il-7-piridin-3-il-6 -d^ fenin-(4-pirrolidin-1-H-piperidin-1-il)-metanona (G-69) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y 4-pirrolid¡n-1-il-piperidina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ippm): 9.09 (1 H, s), 8.19-8.33 (2H, m), 7.98 (1H, d, J=8.0Hz), 7.91 (1H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.47 (1 H, d, J=7.6Hz), 7.42 (1H, dd, J=8.3, 4.8Hz), 4.30 {1H, brs), 4.13 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.72 (8H, d, J=7.7Hz), 3.60 (2H, brs), 3.24,-3.43 (4H, m), 3.05 (2H, d, J=41.7Hz), 2.50 (1H, brs), 2.28 (1 H, brs), 1.87¡ (2H, d, J=44.0Hz), 1.68 (4H, brs), 1.40 (2H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 540 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-70 Sal de ácido trifluoroacético de (3-hidroxi-pipéridin-1-il)-r3-(2-morfolin-4- I il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2.3-dlpirimidin-4-ii)-fenNV (G-70) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G 03 y 3-hidroxipiperidina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppijn): 9.42 (1 H, s), 8.60 (1 H, d, J=7.8Hz), 8.47 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.00 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.92 (1 H, brs), 7.87 (1 H, d, J=13.9Hz), 7.59 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.52 (1 H, brs), 4.18 (2H, t, J=8.1Hz), 3.83 (1H, brs), 3.74 (8H, dd, J=18.0, 5.0Hz), 3.54 (2H, brs), 3.39 (2H, t, J=8.1 Hz), 2.84-3.32 (2H, m), 1.60-1.93 (2H, m), 1.45 (2H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 487 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-71 N-ciclopentil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3 dlpirimidin-4-in-benzamidá f G-71 ) De la misma manera que en el 'Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1÷-G-03 y ciclopentilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.10 (1 H, d, J=1.5Hz), 8.42 (1 H, d, J=7.0Hz), 8.34 (1 H, s), 8.26 (2lfl, d, J=5.4Hz), 8.07 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.58 (1H, t, Jj=7.7Hz), 7.43 (1H, dd, J=8.0, 5.2Hz), 4.15 (2H, t, J=7.2Hz), 4.06 (1 H, s), 3.73 (8H, d, J=3.7Hz), 3.37-3.43 (2H, m), 1.90 (2H, brs), 1.71 (2H, brs), 1.54 (4H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 471 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-72 (2,5-D¡hidro-pirrol-1-il -r3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3Hl-6J-dihi pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-fenill-metanona (G-72) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y 2,5-dihidro-1H-pirrol, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ( pm): 9.09 (1H, s), 8.19-8.32 (2H, m), 7.98-8.10 (2H, m), 7.62-7.70 (1 H, m), 7.58 (1 H, t, J=7.6Hz), 7.42 (1 H, dd, J=8.3, 4.8Hz), 5.94-6.04 (1 H, m), 4.32 (2H, brjs), 4.24 (2H, brs), 4.12 (2H, t, J=8.2Hz), 3.72 (8H, d, J=7.1 Hz), 3.36-3.42 (2H, nji). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 455: ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-73 r3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-dihidro-5HrPlrrolof2,3-dlpir^ fenin-(4-fenil-piperazin-1-il)-metanona (G-73) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y N-fen¡lp¡perazina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.08 (1 H, s), 8.18-8.33 (2H, m), 7.95-8.04 (2H, m), 7.51-7.65 (2H, m), 7.41 (1 H, dd, J=8.3, 4.7Hz), 7.23 (2H, t, J=8.0Hz), 6.96 (2H, d, J=8.0Hz), 6.81 (1 H, t, J=7.3Hz), 4.11 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.79 (2H, brs), 3.70 <8H, dd, J=16.0, 4.7Hz), 3.53 (2H, brs), 3.29-3.36 (2H, m), 3.11-3.25 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 548 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-74 N-ciclohexil-3-(2-morfolin-4-íi-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolor^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-74) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y ciciohexilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.09 (1 H, d, J=1.8Hz), 8.30-8.44 (2H, m), 8.26 (2H, d, J=5.3Hz), 8.05 <¡1 H, d, J=0.7Hz), 7.91 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.7Hz), 7.43 (1 H, dd| J=8.3, 5.1 Hz), 4.14 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.73 (9H, d, J=3.3Hz), 3.36-3.43 (2H, m), 1.48-1.93 (5H, m), 0.99-1.45 (5H, m). ESI (LC-E modo positivo) m/z 485 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-75 (2,6-Dimetil-morfolin-4-ilH3-(2-morf pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-fenil1-metanona (G-75) De la misma manera que en el] Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y 2,6-dimetilmorfolina, se obtuvo el compuesto deseado. 1 H-RMN {400 MHz, DMSO-d6) d ;(ppm): 9.10 (1H, s), 8.18-8.30 (2H, m), 8.01 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.92 (1H, s), 7.59 ( H, t, J=7.7Hz), 7.50 ( H, d, J=7.7Hz), 7.43 {1 H, dd, J=8.2, 4.8Hz), 4.40 (1 H, brs), 4.14 (2H, t, J=8.6Hz), 3.78 (1?, brs), 3.72 (8H, d, J=7.0Hz), 3.43-3.64 (3H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 2.86 (1H, brs), 1.16 (3H, brs), 1.00 (3H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 501 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-76Í Sal de ácido trifluoroacético de N-metií-N-(3-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il- 7-piridin-3-il·6J-dihidro-5H- irrolor2,3-d^ irimidin-4-i^)-benzamida ÍG-76) De la misma manera que en el lEjemplo 1-G-05, a partir del I Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y metil-(3-metil-butil)amina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.09 (1 H, d, J=2.7Hz), 8.17-8.31 (2H, m), 7.98 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.90 ;{1 H, s), 7.57 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.36-7.50 (2H, m), 4.13 (2H, t, J=8.2Hz), 3.72 ¡(8H, d, J=6.8Hz), 3.49 (2H, t, J=6.9Hz), 3.35-3.40 (2H, m), 3.18-3.25 (2H, (3H, d, J=26.7Hz), 1.25- 1 .69 (3H, m), 0.95 (3H, d, J=6.1 Hz), 0.68 (3H, d,¡ J=5.8Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 48|7 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-77 Sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dimetilam¡no-etin-N-etil-3-(2- morfolin-4-il-7-pir¡din-3-il-6J-^ benzamida (G-77) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-iG-03 y N'-et¡l-N,N-d¡met¡letan-1 ,2-diamina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 9.69 (1 H, s), 8.66 (1 H, d, J=8.5Hz), 8.50 (1 H, d, J=5.0Hz), 7.93-8.1 1 (3H, m), 7.59-7.74 (2H, m), 4.30 (2H, t, J=8.0Hz), 3.91-4.00 (2H, m), 3.85 (8H, dd, J=20.8, 5.1 Hz), 3.38-3.58 (6H, m), 3.05 (6H, s), 1.21 (3H, t, J=6.9Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 502 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-78 Azetid¡n-1-¡l-r3-(2-morfoíin-4-il-7-p^ d1pirimidin-4-il)-feniH-metanona (G-78) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04 y azetidina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.46 (2H, d, J=6.4Hz), 8.13 (1 H, s), 8.07 (1H, d, J=8.0Hz), 7.83 (2H, d, J=6.4Hz), 7.72 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.59 ( H, t, J=7.7Hz), 4.34 (2H, t, J=7.6Hz), 4.09 (4H, q, J=8.8Hz), 3.74 (8H, dd, J=14.0, 4.8Hz), 3.36-3.42 (2H, m), 2.21-2.36 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 443 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-79 N-(3-hidroxi-propil)-3-(2-morfolín-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H- I p¡rrolof2,3-d1pirimidin-4-il)-benzamida (G-79) De la misma manera que en el ¡Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-!04 y 3-hidroxipropilam¡na, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ippm): 8.57 (1 H, t, J=5.6Hz), 8.46 (2H, d, J=6.4Hz), 8.35 (1 H, s), 8.07 (1 lji, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.83 (2H, d, J=6.5Hz), 7.59 (1 H, t, J=7.8Hz), 4.51 (1H, t, J=5.2Hz), 4.11 (2H, t, J=8.2Hz), 3.75 (8H, dd, J=6.0, 4.8Hz), 3.44-3.53 (2H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 3.29-3.33 (2H, m), 1.62-1.78 (2H, r ). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 461 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-80 N-ciclopentil-3-(2-morfolin-4-¡l-7-piridm^ d1pirimidin-4-»l)-benzamida (G-80) i De la misma manera que en el ¡Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1Í-G-04 y ciclopentilamina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ippm): 8.46 (2H, d, J=6.3Hz), 8.41 (1 H, d, J=7.1 Hz), 8.34 (1 H, s), 8.07 (1 H, d, ¡J=7.9Hz), 7.92 (1 H, d, 7.9Hz), 7.83 (2H, d, J=6.4Hz), 7.58 (1 H, t, J=7.7Hz), 4Í17-4.32 (1 H, m), 4.11 (2H, t, J=8.2Hz), 3.75 (8H, dd, J=16.1 , 4.7Hz), 3.27-3.4ß (2H, m), 1.90 (2H, brs), 1.7 (2H, brs), 1.54 (4H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 471 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-81 Sal de ácido trifluoroacético de (3-hidroxi-pirrolidin-1-il)-f3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2.3-d1pirimidin-4-ilHenin (G-81 I De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04 y 3-hidroxipirrolidina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm¡): 8.52 (2H, d, J=7.2Hz), 8.39 (2H, brs),8.14 (1 H, brs), 8.08 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.(54-7.73 (2H, m), 4.46 (1 H, d, J=48.2Hz), 4.27 (2H, t, J=7.9Hz), 3.78-3.94 (BHj m), 3.50-3.77 (3H, m), 3.47 (2H, t, J=7.9Hz), 3.35-3.43 (1 H, m), 1.91-2.27 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 473¡ ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-82 N-(2-metoxi-etil)-N-metil-3-(2-morfolin^ pirrolof2,3-d1pirimid¡n-4-il)-benzamida (G-82) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-GT04 y (2-metoxietil)metilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 Hz, CD3OD) d (ppm): 8.52 (2H, d, J=7.3Hz), 8.38 (2H, brs), 7.94-8.12 (2H, m), 7.45-7.67 (2H, m), 4.28 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.79-3.93 (8H, m), 3.74 (2H, dd, J=20.4, 4.9Hz), 3.52;(2H, s), 3.46 (2H, t, J=7.8Hz), 3.35 (3H, d, J=54.3Hz), 3. 1 (3H, d, J=24.4Hz). , ESI (LC-EM modo positivo) m/z 475 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-83 (4-Metil-piperazm-1-ilH3-(2-morfol^ pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-il)-fenin-¿netanona (G-83) De la misma manera que en el j Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-¡G-04 y N-metilpiperazina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.46 (2H, d, J=6.4Hz), 8.00 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=6.5Hz), 7.59 ( H, t, J=7.7Hz), 7.49 (1 H, d, J=7.6Hz), 4.10 (2H, t, J=8.2Hz), 3.74 {8H, dd, J=13.9, 4.7Hz), 3.64 (2H, brs), 3.37-3.42 (4H, m), 2.35 (4H, d, J=22.0Hz), 2.21 (3H, s). i ESI (LC-EM modo positivo) m/z 486 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-84¡ Sal de ácido triftuoroacético de (4-Hidroxi-piperidin-1-il)-r3-(2-morfolin-4-il-7-pirldin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3-d^ (G-84) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04 y 4-hidroxipiperidina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppnri): 8.56 (2H, d, J=7.6Hz), 8.42 (2H. brs), 8.06-8.15 (1 H, m), 8.04 (1H, s), 7.5;4-7.68 (2H, m), 4.31 (2H, t, J=8.1 Hz), 4.24 (1 H, brs), 3.81-3.93 (8H, m), 3.65-3.97 (2H, m), 3.50 (2H, t, J=7.8Hz), 3.25-3.45 (2H, m), 1.36-2.28 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 487¡ ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-85 N-metil-N-(3-met¡ but¡n-3-(2-morfolin-4-¡l-7÷p¡ridin-4-il-6.7-dih¡dro-5H- pirrolof2,3-dlpirimidin-4-il)-benzamida (G-85) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-Ó4 y metil-(3-metil-butil)amina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ippm): 8.46 (2H, d, J=6.4Hz), 7.98 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.90 (1H, s), 7.83 (2H, d, J=6.5Hz), 7.57 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.47 (1H, brs), 4.10 (2H, t, J=8.2Hz), 3.74 <8H, dd, J=14.0, 4.7Hz), 3.44-3.55 (1 H, m), 3.36-3.42 (1 H, m), 3.17-3.26 (2H, m), 2.94 (3H, d, J=27.5Hz), 1.25-1.72 (3H, m), 0.95 (3H, d, J=6.0Hz), 0.68 (3H, d, J=6.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 487 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-86 3-(2-Morfolin-4-il-7-piridin-4>il^ I N-piridin-4-ilmetil-benzamida (G-86) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04 y 4-aminometilpiridina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, D SO-d6) d (pjpm): 9.26 (1 H, t, J=5.9Hz), 8.51 (2H, d, J=6.0Hz), 8.46 (2H, d, J=6.3Hz), ¡ 8.43 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=7.9Hz), 8.01 (1H, d, J=7.9Hz), 7.83 {2H, d, J=6,4Hz), 7.63 {1H, t, J=7.8Hz), 7.33 (2H, d, J=5.9Hz), 4.53 (2H, d, J=5.9Hz), 4.11 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.75 (8H, dd, J=17.3, 4.8Hz), 3.35-3.41 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 494 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-87 (4-EtH-piperaz»n-1-ilM3-(2-morfoíin-4-il-7-piri^ pirroloí2,3-d1pirimidin-4-il)-fenin-imetanona (G-87) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04 y N-etilpiperazina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d ¡(ppm): 8.46 (2H, d, J=6.4Hz), 7.99 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.92 (1 H, s), 7.83 (2H, d, J=6.5Hz), 7.58 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.49 (1 H, d, J=7.6Hz), 4.09 (2H, t, J=8.2Hz), 3.74 (8H, dd, J=14.2, 4.7Hz), 3.64 (2H, brs), 3.35-3.43 (4H, m), 2.43 (4H, brs), 2.36 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.01 (3H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 500 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-88 Sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dietilamiino-etil)-3-f2-morfolin-4-íl-7- piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2.3-d1pirimidin-4-in-benzam¡da (G-88) De la misma manera que en el , Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04 y ?,?-dietilo etiiendiamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (pprti): 8.54 (2H, d, J=7.5Hz), 8.48 (1 H, s), 8.39 (2H, brs), 8.16 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.98 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.64 (1 H, t, J=7.8Hz), 4.29 (2H, t, J=8.0Hz), 3.48 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.43 (2H, t, J=6.3Hz), 3.32-3.39 (4H, m), 1.37 (6H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 502 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-89 Sal de ácido trifluoroacétíco de N-í2-dimetilamino-etil)-N-met'il-3-(2- morfolin-4-il-7-piridin-4-H-6J-dihidro-5H-pfr i - benzamida (G-89) De la misma manera que en el' Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04 y ?,?,?'- trimetiletilendiamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d (ppm): 8.53 (2H, brs), 8.39 (2H, brs), 8.09 (2H, brs), 7.56-7.70 (2H, m), 4.27 (2H, brs), 3.97 (2H, brs), 3.84 (8H, d, J=26.3Hz), 3.40-3.59 (4H, rn), 3.11 (3H, s), 3105 <6H. s).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 488 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-90Í De la misma manera que en el ¡Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-¡04 y 2-pirrolidin-1-il-etilamina, I se obtuvo el compuesto deseado. 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.56 (1 H, t, J=5.6Hz), 8.46 (2H, d, J=6.4Hz), 8.36 (1 H, s), 8.08 (1 †, d, J=8.0Hz), 7.92 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.83 (2H, d, J=6.5Hz), 7.59 (1 H, t, J=|7.8Hz), 4.11 (2H, t, J=8.2Hz), 3.75 (8H, dd, J= 6.1 , 4.8Hz), 3.36-3.48 (8H, mj, 2.60 (2H, t, J=7.0Hz), 1.62- i · 1.75 (4H, m). ! ESI (LC-EM modo positivo) m/z 500 ([M+Hf).

I EJEMPLO 1-G-9Í1 3-(2-Morfolin-4-ii-7-pirid¡n-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pir¡mid I N-(2-pirrolidin-1-il-etin-benzámida (G-91) De la misma manera que en el| Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y 2-pirrolidin-1-il-etilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d i(ppm): 9.09 (1 H, d, J=2.6Hz), 8.60 (1 H, t, J=5.4Hz), 8.36 (1 H, s), 8.20-8.29 (2H, m), 8.08 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.92 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.59 (1 H, t, J=7.8Hz), 7.37-7.47 (1 H, m), 4.14 (2H, t, J=8.2Hz), 3.73 (8H, dd, J=13.5, 4.6Hz), 3.40-3.48 {2H, m), 3.36-3.40 (2H, m), 2.55-2.77 (6H, m), 1.72 (4H, brs). > ¦ ESI (LC-EM modo positivo) m/z 500 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-G-92 N-(4,5-dimetil-tiazol-2-in-3-(2-morfoH pirrolof2.3-d1pirimidin-4-il¾-benzamida (G-92) De la misma manera que en el ¡Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-03 preparado en el Ejemplo 1-G-03 y 2-amino-4,5-dimetiltiazol, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.45 (1 H, s), 8.66 (1 H, d, J=8.8Hz), 8.55 (1 H, s), 8.49 (1H, d, J=5.1 Hz), 8.19 (2H, d, J=8.8Hz), 7.91 (1 H, dd, J=8.6, 5.3Hz), 7.67 (1 H, t, J=7.8Hz), 4.21 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.77 (8H, dd, J=21.0, 5.0Hz), 3.42-3.48 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.21 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 5 4 {[M+H]+).

EJEMPLO 1-G-93¡ N-indan-2-il-3-(2-morfo)in-4-il-7-piridin-4-iI-6J-dihidro-5H-pirrolo dlpirimidin-4-il)-benzamida (G-93) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1i-G-04 y indan-2-ilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.43-8.52 (2H, m), 8.38 (1 H, s), 8.08 (1 H, d, J=10.6Hz), 7.92-7.99 (1 H, ni). 7.84 (2H, d, J=7.5Hz), 7.24 (3H, d, 4.8Hz), 7.16 (3H, d, J=3.5Hz), 4.06-4.10 (2H, m), 3.69-3.82 (8H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 3.16 (1 H, d, J=5.3Hz), 2.91-3.04 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 519 ([M+Hf).

EJEMPLO 1-G-94 (3-Hidroxi-piper¡din-1-¡lM3-(2-morfolin^^ pirrolor2.3-d1pirimidin-4-il)-fenin-metanona (G-94) De la misma manera que en el Ejemplo 1-G-05, a partir del Compuesto G-04 preparado en el Ejemplo 1-G-04 y 3-hidroxi-piperidina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm): 8.45 (2H, d, J=6.0Hz), 7.99 (1 H, d, J=7.8Hz), 7.90 (1 H, J=brs), 7.82 (2H, d, J=6.4Hz), 7.57 (1 H, t, J=7.7Hz), 7.49 (1 H, brs), 4.85-5.06 (1 H, m), 4.09 (2H, t, J=8.2Hz), 3.67-3.80 {8H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 2.91-3.11 (2H, m), 1.35-1.93 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 487 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H La Bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina a ser utilizada en la Etapa A en el siguiente Ejemplo 1-H-31 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1-J-02 descrito precedentemente. Luego, en los siguientes Ejemplos 1-H-02, 1-H-08 a 10, 1-H- 3 a 20 y 1-H-24 a 30, un producto de reacción crudo se sometió a purificación HPLC usando un solvente de revelado con ácido trifluoroacético, para obtener el compuesto deseado como una sal de ácido trifluoroacético.

EJEMPLO 1-H-01 Sai de ácido trifluoroacético de 7-(2-cloro-piridin-4-ih-4-(3-metoxi-fenil)-2- morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolor2.3-d1pirimidina (H-01 ) Se colocó hidruro de sodio (844 mg, 60% dispersión en aceite mineral, 21.1 mmoles) en un recipiente seco bajó una atmósfera de nitrógeno, seguido por adición secuencial de tetrahidrofurano anhidro (75 mi) y 4-amino-2-cloropiridina (648 mg, 5.06 mmoles) con una jeringa. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas, y subsiguientemente se agregó 4-[4-cloro-5-(2- cloroetil)-6-(3-metox¡fenil)-pirimidin-2-il]morfolina ' (1.55 g, 4.22 mmoles) obtenida en la Etapa C en el Ejemplo 1-A-01. Después de calentar a reflujo durante otras 1 ,5 horas, la mezcla de reacción ¡se enfrió, que se agregó por goteo lentamente en agua helada. La filtración del precipitado depositado dio el compuesto deseado como un sólido marrón pálido (808 mg, 49% de rendimiento). El filtrado se extrajo tres veces coln acetato de etilo (30 mi), y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio; seguido por destilación bajo presión reducida. El producto crudo obtenido sé recristalizó (acetato de etilo), por lo cual se obtuvo el compuesto deseado como un sólido marrón pálido (250 mg, 5% de rendimiento, total 64%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (Ippm) 8.27 (1H, d, J=6.40Hz), 7.85-7.96 (2H, m), 7.36-7.56 (3H, m), 7.06 (1 H, d, J=2.38Hz), 4.10 (2H, t, J=8.14Hz), 3.82 (3H, s), 3.68-3.78 (8H, m), 3.2773.34 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 424 [M+H].

EJEMPLO 1-H-02 Sal de ácido trifluoroacético de 3-f7-r2-(3-Hidroxi-prop¡lamino)-pirid¡n-4- in-2-morfoHn-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirimid¡n-4-il -fenol ÍH-02) El Compuesto H-01 (70 mg, 0.165 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1-H-01 se disolvió en 1 ,3-propano)amina (2 mi), seguido por calentamiento en un tubo sellado a 180°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y subsiguientemente se agregó una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (4 mi), seguido por extracción tres veces con acetato de etilo (5 mi). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, y se retiró por destilación bajo presión reducida, por lo cual se obtuvo un aceite amarillo (80 mg). Una solucióh de este producto crudo (80 mg) en dimetilformamida (1 mi) se calentó a 15Q°C, y se agregó etanotiolato de sodio (275 mg, 3.3 mmoles) por cada 15 minutos en 3 porciones. Después de calentar a 150°C durante otros 15 minutos seguido por enfriado, se agregó agua (1 mi). Después de la extracción con acetato de etilo (2 mi), la capa orgánica se separó, seguido por concentración bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC preparativa, para obtener una sal de ácido trifluoroacético del compuesto deseado como un sólido amarillo pálido (9 mg, 10% de rendimiento). 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 12.54 (1 H, br.s.), 9.64 (1 H, s), 8.11 (1 H, br.s.), 7.88 (1 H, d, J=7.32Hz), 7.6 (1 H, br.s.), 7.22-7.44 (3H, m), 7.06 (1H, br.s.), 6.85-6.92 (I H'.' m), 6.55 (1 H, br.s.), 4.69 ( H, br.s.), 4.12 (2H, t, J=7.87Hz), 3.68-3.83 (8H, m), 3.52 (2H, t, J=5.95Hz), 3.29-3.33 (4H, m), 1.70-1.82 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 449 [M+H].

EJEMPLO 1-H-03 3 7-r2-(lsobutil-metil-amino)-piridin-4-in-2-morfolin-4-il-6J-dih pirrolor2,3-d1pirimidin-4-ilMenol (H-03) El Compuesto H-01 (70 mg, 0.165 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1-H-01 , n-butanol (1.5 mi), N-metilisobutilamina (0.2 mi) y trifluorometansulfonato de 1-butiI-3-met¡l¡m¡dazolio (1 gota) se mezclaron en un tubo de microondas, seguido por irradiación de microondas (300 W, 210°C, 19.68 kg/cm2 (280psi)) por 3 horas. Después de enfriarse la mezcla a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo (3 mi), y la capa orgánica se layó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio (3 mi). La capa orgánica se destiló bajo presión reducida, , para obtener a aceite marrón (45 mg, 57% de rendimiento). Una solución de este producto crudo (45 mg) en dimetilformamida (1 mi) se calentó a 150°C, y sé agregó etanotiolato de sodio (275 mg, 3.3 mmoles) por cada 15 minutos én 3 porciones. Después de calentar a 150°C durante otros 15 minutos seguido por enfriado, se agregó agua (1 mi). El precipitado depositado se filtró, seguido por lavado con dietiléter frío, por lo cual se obtuvo el compuesto deseado como un sólido amarillo pálido (25 mg, 33% de rendimiento). 1H-R N (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm) 7.96 (1H, d, J=5.85Hz), 7.37 (1H, s), 7.23-7.33 (2H, m), 7.13 (1 H, s), 6.93 (1 H, d, J=5.85Hz), 6.83 (1H, d, J=7.68Hz), 4.06 (2H, t, J=8.32Hz), 3.72 (8H, dd, J=19.49, 5.03Hz), 3.37 (2H, d, J=7.50Hz), 3.25 (2H, t, J=8.23Hz), 3.00 (3H, s), 1.97-2.11 (1 H, m), 0.85 (6H, d, J=6.77Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 461 [M+H].

EJEMPLO 1-H-04 3-(7 2-(4-Etil-pip9razin-1-il)-pirídin-4-in-2-morfolin-4-il-6J-dihi pirrolor2,3-d1pirimidin-4-ilMénol (H-04) De la misma manera que en el 'Ejemplo 1-H-03, usando N-etilpiperazina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (250 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 9.59 (1 H, s), 8.02 (1 H, d, J=5.8Hz), 7.22-7.48 (4H, m), 7.09 (1H, dd, J=5.4, 1.1Hz), 6.85 (1H, d, J=7.6Hz) 4.07 (2H, t, J=8.3Hz), 3.73 (8H, d, J=4.3Hz), 3.47 (4H, t, J=4.8Hz), 3.21-3.31 (2H, m), 2.42-2.48 (4H, m), 2.36 (2H, q, J=7.1 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 488 [M+H].

EJEMPLO 1-H-05 4'-f4-(3-Hidroxi-fenil 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolof2.3-dlpirí in-3,4,5,6-tetrahidro-2H-ri ,2Hbip¡irid¡riíl-4-ol (H-05) De la misma manera que en eli Ejemplo 1-H-03, usando 4-hidroxipiperidina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (360 MHz,CD3OD) d (ppm) 7.95 (1 H, d, J=5.9Hz), 7.61 (1 H, s), 7.40 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=7.7Hz), 7.25 (1 H, t, J=7.8Hz), 6.79-6.93 (2H, m), 3.90-4.06 (4H, m), 3.81-3.87 (1H, m), 3.77 (8H, d, J=5.2Hz), 3.20 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.03-3.14 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 1.46-1.62 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 475 [M+H].

EJEMPLO 1-H-06 4-f4-(3-Hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,^ ! m-piridin-2-ol (H-06) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.38 (1 H, s), 7.24-7.34 (4H, m), 6.85 (1 H, d, J=7.7Hz), 6.20 (1 H, s), 3.99 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.67-3.74 i (8H, m), 3.24 (2H, t, J=8.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 392 ([M+H]+). 1-(4-{4-r4-(3-Hidrox¡-fen¡n-2-morfoIin-4-il- 5.6-d¡hidro-pirrolor2.3- dlpirimídin-7-ill-p¡rid¡n-2-il)-piperaz¡n -1-íl)-etanona ÍH-07) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando N-acetilpiperazina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.04 (1H, d, J=5.7Hz), 7.24-7.42 (4H, m), 7.17 (1 H, dd, J=5.9, 1.7Hz), 6.85 (1 H, dd, J=7.8, 1.3Hz), 4.08 (2H, t, J=8. Hz), 3.68-3.80 (8H, m), 3.55 (4H, s), 3.45-3.50 (2H, m), 3.23-3.30 (2H, m), 2.05 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 502 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-08 Sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-í2-(2-Hidroxi-eti)amino)-piridin-4-in- 2-morfolin-4-il-6J-dihídro-5H-pirrolof2,3-d1pirimidin-4-ilMenol (H-08) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando 2- hidroxietilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-R N (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.65 (1H, brs), 8.20 (1H, brs), 7.88 (1 H, d, J=7.5Hz), 7.69 (1 H, brs), 7.26,-7.42 (3H, m), 7.11 (1 H, brs), 6.89 (1 H, d, J=7.9Hz), 4.12 (2H, t, J=8.0Hz), 3.74 (8H, dd, J=12.3, 3.7Hz), 3.62 (2H, t, J=5.4Hz), 3.27-3.42 (4H, m).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 435 ([M+Hf).

EJEMPLO 1-H-09 Sal de ácido trifluoroacético de 3- 7 2-(2-hidroxi-propilamino)-pir¡din-4- ¡n-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-piiTolor2.3-d1pirimidin-4-íl enol (H-09 De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando 1-amino-propan-2-ol, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.53 (1 H, brs), 9.66 (1 H, brs), 8.13 (1H, brs),7.90 (1H, d, J=7.5Hz), 7.72 (1H, brs), 7.25-7.46 (3H, m), 7.10 (1H, brs), 6.89 (1H, d, J=7.9Hz), 4.12 (2H, t, J=8.1Hz), 3.83-3.92 (1 H, m), 3.69-3.81 (8H, m), 3.27-3.36 (3H, m), 3.12-3.22 (1 H, m), 1.15 (3H, d, J=6.2Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 449 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-10 Sal de ácido trifluoroacético de 3-f7 2-(2-hidroxi-1-metil-etilamino)-pir¡din-4-¡n-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrólof2,3-dlpirimidin-4-i (H-10) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando 2-amino-propan-1-ol, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.44 (1 H, brs), 9.66 (1 H, s), 7.98 (1 H, brs), 7.88 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.74 <1H, brs), 7.27-7.43 (3H, m), 7.03 (1 H, brs), 6.89 (1H, d, J=10.4Hz), 6.57 (1 H, brs), 4.11 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.66-3.87 (9H, m), 3.50-3.57 (1H, m), 3.41-3.47 (1 H, m), 3.30-3:33 (2H, m), 1.18 (3H, d, J=6.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 449¡ ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-11 4'-r4-(3-Hidroxi-fenin-2-morfol¡n^ in-3.4.5.6-tetrahidro-2H-n,2nbipiridinil-3-ol (H-11) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando 3-hidroxipiperidina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.68 (1 H, brs), 7.98 (1 H, d, J=5.9Hz), 7.52 (1 H, d, J=1.3Hz), 7.23-7.41 (3H, m), 6.81-6.90 (2H, m), 4.84 (1 H, brs), 4.16 (1 H, dd, J=12.2, 3.8Hz), 3.99-4.10 (3H, m), 3.72 (8H, dd, J=15.6, 4.9Hz), 3.47 (1H, brs), 3.26 (2H, t, J=8,2Hz), 2.78-2.88 (1 H, m), 2.66 (1 H, dd, J=12.3, 9.3Hz), 1.87-1.95 (1H, m), 1.6!5-1.75 (1 H, m), 1.28-1.48 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 475 ([M+H]4).

EJEMPLO 1-H-12 3-(7-r2-(3-Dimetilam¡no-propilamino)-p¡ridin-4-il1-2-morfolin-4-il-6,7 dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirimidiri-4-ilMenol (H-12) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando N,N-dimetil-propan-1 ,3-diamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.59 (1 H, brs), 7.87 (1 H, d, J=5.9Hz), 7.21-7.41 (3H, m), 7.04 (1H, dd, J 6.0, 1.7Hz), 6.80-6.89 (2H, m), 6.34 (1 H, t, J=5.6Hz), 4.01 (2H, t, J=8.2Hz), 3.65-3.79 (8H, m), 3.16-3.29 (4H, m), 2.26 (2H, t, J=7.0Hz). 2.12 (6H, s), 1.60-1.70 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 476 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-13 Sal de ácido trifluoroacético de 3- 7-f2-(3-hidroxí-propilamino)-piridin-4- in-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-ilMenol (H- 3) Usando 3-hidroxipropilamina en lugar de N-metilisobutilamina en el Ejemplo 1-H-03, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.54 (1 H, brs), 9.64 (1 H, s), 8.11 (1 H, brs), 7.88 (1H, d, J=7.3Hz), 7.69 (1 H, brs), 7.22-7.44 (3H, m), 7.06 (1H, brs), 6.85-6.92 (1 H, m), 6.55 (1H, brs), 4.69 (1 H, brs), 4.12 (2H, t, J=7.9Hz), 3.68-3.83 (8H, m), 3.52 (2H, t, J=6.0Hz), 3.29-3.33 (4H, m), 1.70- 1.82 (2H, m). ESI (LC-E modo positivo) m/z 44;9 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-H-14! Sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-ff2-hidroxi-etil)-metil-amino1-p¡ridin-4-il)-2-morfolin-4-ll-6J-dih¡dro-5H-pirro (H-14) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando (2-h¡droxiet¡l)metilam¡na, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.67 ( H, brs), 7.92 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.62 (1 H, brs), 7.24-7.43 (4H, m), 6.86-6.93 (1 H, m), 4.19 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.75 (8H, dd, J=17.4, 5.0Hz), 3.67 (4H, s), 3.34 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.19 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 449 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-15 Sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-f2-F(2 metoxi-etil)-metil-amino1-piridin-4-ilV2-morfolin-4-il-6J-dihidro-^^ (H-15) De la misma manera que en el , Ejemplo 1-H-03, usando (2-metoxietil)met¡lamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.52 ( H, brs), 9.65 (1 H, s), 7.92 (1 H, d, J=7.2Hz), 7.61 (1 H, brs), 7.25^7.44 (3H, m), 7.24 (1 H, brs), 6.86-6.92 (1 H, m), 4.18 (2H, t, J=8.0Hz), 3.68-3.82 (10H, m), 3.57 (2H, t, J=5.3Hz), 3.33 (2H, t, J=8.1Hz), 3.27 (3H, s), 3.17 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 463 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-16 Sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-(2-r(2-dimetilam¡no-etil)-etil-am piridin-4-íl)-2-morfo)in-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2,3-d1pir¡midm (H-16) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando N,N-dimetil-N'-etil-etilendiamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.66 (1 H, brs), 8.03 (1 H, d, J=6.8Hz), 7.23-7.50 (3H, m), 7.07 (1H, brs), 6.84-6.92 (1 H, m), 4.16 {2H, t, J=8.1 Hz), 3;89 (2H, t. J=6.7Hz), 3.74 (8H, dd, J=14.9, 4.8Hz), 3.52-3.61 (2H, m), 3.28-3.39 (4H, m), 2.88 (6H, s), 1.16 (3H, t, J=7.0Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 490 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-17 Sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-r2-í(R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-in- piríd¡n-4-in-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3-dlpirimidi fH-17) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando (R)- pirrolidin-2-il-metanol, se obtuvo ei compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, DMSO-dB) d i(ppm): 7.92 (1 H, d, J=7.5Hz), 7.65 (1 H, brs), 7.27-7.43 (3H, m), 7.21 (1 H, brs), 6.89 (1H, d, J=7.9Hz), 4.13- 4.23 (3H. m), 3.75 (8H, dd, J=15.7, 4.8Hz), 3.37-3.65 (4H, m), 3.33 (2H, t, J=8.1 Hz), 1.94-2.16 (4H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 475[M+H]+).

EJEMPLO 1-H-18 Sal de ácido trifluoroacético de 3-f2-morfolin-4-il-7-(4-pirrolidin-1-il- 3.4.5.6-tetrahidro-2H-ri,2,1bipirid¡nil-4'-¡n-6.7-dihidro-5H-pirrolor2,3- dlpirimidin-4-in-fenol (H-18) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando 4-pirrolidin-1-il-piperidina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d (ppm): 10.13 (1 H, brs), 8.05 (1 H, d, J=7.1 Hz), 7.74 (1 H, brs), 7.28-7.44 (4H, m), 6.89 (1 H, d, J=7.9Hz), 4.13-4.30 (4H, m), 3.75 (8H, d, J=7.1 Hz), 3.53-3.63 (2H, m), 3.39-3.49 (1 H, m), 3.34 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.06-3.22 (4H, m), 2.21 (2H, d, J=10.6Hz), 1.97-2.08 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 1.60-1.76 {2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 52:8 ([ +H]+).

EJEMPLO 1-H-19 Sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-f2-(ciclohexilmetil-amino)-piridiri-4- ¡n-2-morfolin^-il-6J-dihidro-5H-pirrolof2.3-d1pirimidin-4-ilMenol (H-19) De la misma manera que en el| Ejemplo 1-H-03, usando C-ciclohexllmetilamina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.40 (1 H, brs), 9.64 (1 H, s), 7.87 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.24-7.45 (3H, m), 6.84-6.99 (2H, m), 4.11 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.66-3.82 (8H, m), 3.27-3.32 (2H, mi), 3.13 (2H, t, J=6.2Hz), 1 .52- .84 (6H, m), 1.10-1.33 (3H, m), 0.92-1.04 (2H, m). ESI (LC-E modo positivo) m/z 48¡7 {[ +H]+).

EJEMPLO 1-H-201 Sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-r2-(3,3-dimetil-butilamino)-piridin-4- in-2-morfolin-4Hl-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirimidin-4-ilMenol (?-20? De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando 3,3-dimetilbutilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.51 (1H, brs), 9.64 (1 H, brs), 8.09 (1H, brs), 7.89 (1 H, d, J=7.5Hz), 7.75-7.86 (1H, m), 7.25-7.48 (3H, m), 6.89 (2H, d, J=6.6Hz), 4.12 (2H, t, J=8. Hz), 3.64-3.86 (8H, m), 3.22-3.32 (4H, m), 1.47-1.63 (2H, m), 0.96 (9H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 475 ([M+Hf).

EJEMPLO 1-H-21 3-(7-r2-(lsobutil-metil-amino)-pír8din-4-in-2-morfolin-4-il-6J-dih pirrolor2.3-d1pirimidin-4-ilMénol (H-21 ) Usando isobutilmetilamina en lugar de N-metilisobutilamina en el Ejemplo 1-H-03, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.96 (1 H, d, J=5.9Hz), 7.37 (1H, s), 7.23-7.33 (2H, m), 7.13 (1H, s), 6.93 (1 H, d, J=5.9Hz), 6.83 (1 H, d, J=7.7Hz), 4.06 (2H, t, J=8.3Hz), 3.72 (8H, dd¡, J=19.5, 5.0Hz), 3.37 (2H, d, J=7.5Hz), 3.25 (2H, t, J=8.2Hz), 3.00 (3H, s), 1.|97-2.11 (1H, m), 0.85 (6H, d, J=6.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 461 ([M+H]+).

EJEMPLO -\-H-22 3-(7- 2-rMetn-í3-metil-butilVamino1-pirídin-4-ií -2-morfolin-4-¡l-^ 5H-pirrolor2.3-dlp¡rimidin-4-il)-fenol H-22) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando metil-(3-metil-butil)-amina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.97 (1H, d, J=5.7Hz), 7.38 (1 H, s), 7.23-7.34 (2H, m), 7.10 (1 H, s), 6.94 (1 H, dd, J=5.7, 1.8Hz), 6.80-6.86 (1 H, m), 4.05 (2H, t, J=8.2Hz), 3.72 (8H, dd, J=18.1. 4.9Hz), 3.51 -3.59 (2H, m), 3.25 (2H, t, J=8.2Hz), 2.96 (3H, s), 1.48-1.60 (1 H, m), 1.36-1.45 (2H, m), 0.91 (6H, d, J=6.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 475 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-23 1-{4-[4-(3-Hidrox¡-fenil)-2-morfolin^ 7-ill-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ol (H-23) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando 3-hidroxipirrolidina, se obtuvo el compuesto deseado. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 7.96 (1H, d, J=5.9Hz), 7.39 (1 H, s), 7.23-7.36 (2H, m), 7.11 (1 H, s), 6.82^6.93 (2H, m), 4.98 (1 H, brs), 4.39 (1H, brs), 4.06 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.66-3.81 (8H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.21-3.31 (4H, m), 1.98-2.08 (1 H, m), 1.85-1.94 (1¡H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 461 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-24 Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4-il-7-í2-(4-fenil-p»perazin-1- il)-piridin-4-in-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-d pirimidin-4-ilMenol (H-241 De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando N-fenilpiperazina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ¡(ppm): 8.03 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.80 (1 H, brs), 7.21-7.44 (6H, m), 7.02 (2H, d, J=8.9Hz), 6.89 (1 H, d, J=9.0Hz), 6.84 (1H, t, J=7.3Hz), 4.15-4.24 (2H, m), 3.71-3.82 (12H, m), 3.30-3.40 (6H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 536 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-25 Sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-f2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-piridin-4-}n-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H^ (H-25) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando ciclopropilmetilpropilamina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.66 (1 H, brs), 7.92 (1H, d, J=7.3Hz), 7.26-7.43 (4H, m), 6.89 (1 H, d, J=9-0Hz), 4.20 (2H, t, J=8.2Hz), 3.68-3.84 (8H, m), 3.55 (2H, t, J=7.7Hz), 3.46 (2H, d, J=6.6Hz), 3.28-3.33 (2H, m), 1.55-1.68 (2H, m), 1.07-1.17 (1 H, m), 0.91 (3H, t, J=7.3Hz), 0.51-0.58 (2H, m), 0.39 (2H, q, J=4.8Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 487 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-26 Sal de ácido trifluoroacético de 3--f7-r2-(2,6-dirnetil-morfolin-4-il)-piridin-4- il1-2-morfolin^-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-d1p»rimidin-4-¡l)-fenol (H-26) De la misma manera que en el ; Ejemplo 1-H-03, usando 2,6-dimetilmorfolina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.67 (1 H, brs), 8.02 (1 H, d, J=7.1 Hz), 7.77 (1 H, brs), 7.25-7.46 (4H, mi), 6.89 (1 H, d, J=7.9Hz), 4.19 (2H, t, J=8.2Hz), 3.98 (2H, d, J= 1 .9Hz), 3.68t3.82 (10H, m), 3.27-3.40 (2H, m), 2.68-2.79 (2H, m), 1.18 (6H, d, J=6.2Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 489 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-27 Sal de ácido trífluoroacético de 3-{2-morfolin-4-il-7-f2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-piridin-4-in-6J-d¡hidro-5H-pirro'lor2,3-d1pirimidi (H-27) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando 3-morfolin-4-il-propilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.42 (1 H, brs), 7.95 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.77 ( H, brs), 7.26-7.47 (3H, m), 6.84-7.09 (2H, m), 4.13 (2H, t, J=7.8Hz), 3.99 (1 H, brs), 3.70-3.82 (8H, m), 3.46-3.58 (8H, m), 3.29-3.44 (4H, m), 3.10-3.24 (2H, m), 1.92-2.06 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 51 ß ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-28 Sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-r2-(tndan-2-ilamino)-piridin-4-in-2- morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3-d1pirimidin-4-il)-fenol ÍH-28 De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando indan-2-ilamina, se obtuvo el compuesto deseado. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 12.55 (1 H, brs), 9.65 (1 H, s), 8.49 (1 H, brs), 7.90-8.00 (1 H, m), 7.15-7.44 (7H, m), 6.89 (1 H, d, J=7.9Hz), 4.42-4.59 (1 H, m), 4.01-4.18 (2H, m), 3.55-3.80 (8H, m), 3.38-3.47 (2H, m), 3.26-3.30 (2H, m), 2.92 (2H, dd, J=15.9, 5.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 507 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-29 Sal de ácido trifluoroacetico de 3- 7-f2-(2,5-dÍhidro-p¡rrot-1-il)-piridin-4-in- 2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2,3-d1pirirnidin-4-ilMenol (H-29) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando 2,5-dihidro-1 H-pirrol, se obtuvo el compuesto deseado. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.65 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J=7.3Hz), 7.59-7.68 (1 H, m), 7.26-7.44 (4H, m), 6.89 (1 H, d, J=9.0Hz), 6.11 (2H, s), 4.33 (4H, s), 4.20 (2H, t, J=8.0Hz), 3.76|(8H, dd, J=16.7, 4.9Hz), 3.27-3.32 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 443 QM+H]+).

EJEMPLO 1-H-30 Sal de ácido trifluoroacético de 3-r7-(2-cicl6hexilamino-piridin-4-il)-2- morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3-dlpirimldin-4-in-feno» (H-30) De la misma manera que en el Ejemplo 1-H-03, usando ciclohexllamina, se obtuvo el compuesto deseado. H-RMN (400 Hz, DMSO-d6) d (bpm): 9.66 (1 H, s), 8.16 (1 H, brs), 7.78-7.92 (2H, m), 7.23-7.44 (3H, m), 6.76-6.92 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.74 (8H, d, J=6.8Hz), 3.56 (1 H, brs), 3.25-3.33 (2H. m), 1.87-1.97 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.09-1.43 (6H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 473 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-31 5 2-IVlorfolin^-¡l-7 2-morform-4-il-pirídin-4-ílV6J-dihid d1pirimidin-4-in-p¡rirn»din-2-ilámina ÍH-31) Etapa A (5-[7-(2-Cloro-piridin-4-ilV2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il1-pirim^ Se suspendió bis-(4-metoxibencil)r[5-(2-morfoIin-4-il-6,7-dihidro- 5H-pirroio[2,3-d]pirimidin-4-il)-piriniidin-2-il]-arnina (1.65 g) en dimetilformamida (20 mi), seguido por la adición de 2-cloro-4-yodopiridina (805 mg), acetato de paladio (35 mg), trifenilfosfina (81 mg) y fosfato de potasio (1.95 g), y se sopló gas argón por 10 minutos mientras se irradiaba con ondas ultrasónicas. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 hora, y se enfrió a temperatura ambiente, seguido por la adición de agua (50 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 mi) y! diclorometano (100 mi), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de sodio, después de retirar por filtrado el agente de secado, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice {diclorometano/metanol=50/1), seguido por suspensión del residuo en acetato de etilo/hexano (10ml/50 mi). El precipitado se filtró, y se lavó con hexano, seguido por secado bajo presión reducida, para obtener un polvo amarillo (1.75g, 88%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppnri): 8.99 (2H, s), 8.27 (1 H, d, J=5.7Hz), 7.82 (1 H, d, J=1.9Hz), 7.71 (1H, dd, ; J=5.7, 1.9 Hz), 7.20 (4H, d, J=8.4Hz), 6.86 (4H, d, J=8.4Hz), 4.84 (4H, s), 4.08 (2H, t, J=8.4Hz), 3.81-3.89 (8H, m), 3.80 (6H, s), 3.36 (2H, t, J=8.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 651, [(• +H)+].

Etapa B Bis-(4-metoxi-bencilH5-f2-morfolin-4-ÍI-7-(2-morfolin-4-il-pirídin-4-il)-6J-dihidro-5H-Dirrolo[2,3-dlpir¡midin-4-in-pirimidin-2-il)-amina A una solución de {5-[7-(2-cloro-p¡ridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-bis-{4-metoxi-benci (50 mg) obtenida en la Etapa A, t-butóxido de sodio (50 mg) y complejo paladio dibencilidenacetona (6 mg) suspendida en tolueno (1.5 mi), se sopló gas argón por 5 minutos. Se agregaron morfolina (10 µ?) y 2,8,9-triisobutil-2t5,8,9-tetraaza-1-fosfa-biciclo[3,3,3]undecano (6.9 mg), seguido por agitación a 110°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se agregó agua (5 mi), seguido por extracción con diclorometano (10 mlx2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminarse el agente de secado por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=50/1), para obtener un amorfo amarillo (46 mg, 85%). H-RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.99 (2H, s), 8.14 (1H, d, J=6.2Hz), 7.40-7.46 (1H, m), 7.20 (4H, d, J=8.4Hz), 7,02-7.10 (1H, m), 6.86 (4H, d, J=8.7Hz), 4.84 (4H, s), 4.11 (2H, t, J=8.4Hz), 3.76-3.89 (18H, m), 3.55-3.62 (4H, m), 3.34 (2H, t, J=8.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 702 [(M+H)*].

Etapa C 5-r2-Morfolin-4-il-7-(2-morfol¡n^ pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-in-pirimidin-2-ilamina Bis-(4-metox¡-bencil)-{5-[2-morfol¡nT4-il-7-(2-morfol¡n-4-il-p¡rid¡n-4-¡l)-6,7-dihidro-5H-p¡iTolo[2,3-d]p¡nm¡d¡n-4-il]-p¡rimidin-2-il}-amina (48 mg) obtenida en la Etapa B se agitó en TFA (0.5 mi) a 80°C durante 2.5 horas. Luego de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el solvente se destiló bajo presión reducida. La mezcla de reacción se basificó con solución acuosa de bicarbonato de sodio (pH 8 a 9), seguido por extracción con diclorometano/metanol (10/1.20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminarse el agente de secado por filtración/el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=20/1 ), para obtener un sólido amarillo ( 6 mg, 51 %).

H-RMN (300 MHz, TFA-d) d (ppm): 9.24 (2H, s), 8.04-8.10 (2H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 4.53-4.58 (2H, m), 4.10-4.26 (12H, m), 3.84-3.95 (4H, m), 3.45-3.51 (2H, m). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 462 [(M+Hf].

EJEMPLO 1-H-32 5-f7-(2-Dimetilam¡noetoxi-pir»din-4-¡l)-2-mórfolin-4-il-6J-dihidro Dkrolor2,3-dlDirimidin-4-ill-pjrimidin-2-ilamina (H-32) Etapa A (5-f7-r2-(2-Dimetilaminoetoxi)-piridin-4-il1-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirTolof2,3-dlpirimidin-4-ilVpirimidin-2-il)-bis-(4-metoxi-benci Se agregaron hidruro de sodio ( 5 mg, 60% dispersión en aceite mineral, 5 equivalentes) y N,N-dimetilaminoetanol (39 µ?, 5 equivalentes) a tolueno (1.3 mi). Después del reflujo por 5 minutos, se llevó a cabo la agitación a 50°C durante 15 minutos. Se agregó {5-[7-(2-cloro-piridin-4-il)-2- morfolin-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡^ metox¡-bencil)-am¡na (50 mg) obtenida en la Etapa A en el Ejemplo 1-H-31 , seguido por reflujo durante la noche, y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se; purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=30/1 a 10/1 ), para obtener un sólido incoloro (54 mg, 00%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) d (ppm): 8.99 (2H, s), 8.05 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.77 (1 H, dd, J=6.1 , 1.9Hz), 7.17-7.21 (4H, m), 6.84-6.90 (5H, m), 4.84 (4H, s), 4.56 (2H, bs), 4.03-4.08 (2H, m), 3.80-3.85 (14H, m), 3.30-3.35 (2H, m), 2.96 (2H, brs), 2.52 (6H, brs). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 7?|d [(¦M+H)+].

Etapa B 5-f7-(2-Dimet¡laminoetoxi-piridin-4 in-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolo 2.3-dlpirimidin-4-íll-pirimidin-2-ilamina Se llevó a cabo la misma operación que en la Etapa C en el Ejemplo 1-H-31 , seguido por purificación por cromatografía de columna sobre gel de sílice amino modificada (diclorometano/rhetano OO/l ), para obtener un sólido incoloro (12 mg, 36%). 1H-RMN (300 Hz, CDCI3) d (ppm): 8.88 (2H, s), 8.06 (1 H, d, J=6.1 Hz), 7.76 (1 H, dd, J=6.1 , 1.9Hz), 6.84-6.87 (1 H, m), 5.31 (2H, s), 4.43-4.46 (2H, m), 4.01-4.07 (2H, m), 3.84 (8H, m), 3.27-3.32 (2H, m), 2.75-2.79 (2H, m), 2.38 (6H, s). · ESI (LC-EM modo positivo) m/z 464 [(M+H)+].

EJEMPLO 1-H-33 N-(4-f4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin -il-5.6-dihidro-pirrolof2.3- d1pirimidin-7-in-piridin-2-il)-N,N\N'-trimetil-propan-1.3-diamm (H-33) En la Etapa B en el Ejemplo 1-H-31 , usando ?,?',?'-trimetil- propan-1 ,3-diamina en lugar de morfolina, se llevó a cabo la misma operación, y subsiguientemente se llevó a cabo la misma operación que en la Etapa C en el Ejemplo 1-H-3 , para obtener el compuesto deseado. 1H-RMN CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 8.08 (1 H, d, J=5.7Hz), 7.11 (1 H, s), 6.88 (1 H, dd, J=5.7Hz, 1.9Hz), 5.26 (2H, s), 4.09 (2H, m), 3.83 (8H, m), 3.61 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.06 (3H, s), 2.31 (2H, m), 2.22 (6H, s), 1.78 (2H, m). LCEM (ESI+) m/z 491 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-34 5-(7 2-(4-Etil-piperazin-1>i))-piridin-4-in-2-morfolin-4-il-6J-di pirrolor2,3-d1pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (H-34) En la Etapa B en el Ejemplo 1-H-31 , usando 4-etil-piperazina en lugar de morfolina, se llevó a cabo la misma operación, y subsiguientemente se llevó a cabo la misma operación que en la Etapa C en el Ejemplo 1-H-31 , para obtener el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.89 (2H, s), 8.13 (1H, d, J=5.7Hz), 7.43 (1 H, s), 6.92 (1H, d, J=5.3Hz), 5.26 (2H, s), 4.09 (2H, m), 3.83 (8H, m), 3.63 (4H, m), 3.29 (2H, m), 2.65 (4H, m), 2.64 (2H, m), 1.17 (3H, m). LCEM (ESI+) m/z 489 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-35 f4'-r4-(2-Amino-pirimidin-5-H)-2-morfo d1pirim¡din-7-il1-3A5,6-tetrahidro-2H ^ (H-35) / En la Etapa B en el Ejemplo 1 -lfl-31 , usando 4-dimetilamino-piperidina en lugar de morfolina, se llevó a cabo !a misma operación, y subsiguientemente se llevó a cabo la misma operación que en la Etapa C en el Ejemplo 1 -H-31 , para obtener el compuesto deseado. 1H-RMN (CDCIa) d (ppm): 8.89 (2H, s), 8.1 1 (1 H, d, J=5.7Hz), 7.49 (1 H, s), 6.83 (1 H, d, J=5.3Hz), 5.23 (2H, si), 4.35 (2H, m), 4.09 (2H, m), 3.83 (8H, m), 3.29 (2H, m), 2.86 (2H, m), 2.31 (6H, s), 1.91 (2H, m), 1.53 (2H, m). LCEM (ESI+) m/z 503 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-H-36 5-{7-r2-(4-Metil-piperazin-1-il)-piridin-4-in-2-m pirrolof2,3-d1pirimidin-4-i])-pirirnidin-2-8lamina (H-36) En la Etapa B en el Ejemplo 1-H¡-31 , usando 1-metil-piperazina en lugar de morfolina, se llevó a cabo la misma operación, y subsiguientemente se llevó a cabo la misma operación que en la Etapa C en el Ejemplo 1-H-31 , para obtener el compuesto deseado. 1H-R N (CDC ) d (ppm): 8.89 (2H, s), 8.13 (1H, d, J=6.1 Hz), 7.42 (1 H, s), 6.93 (1 H, m), 5.24 (2H, s), 4.09 (2H, t, J=7.6Hz), 3.83 <8H, m), 3.67 (4H, m), 3.29 (2H, t, J=7.6Hz), 2.65 (4H, m¡), 2.43 (3H, s). LCEM (ESI+) m/z 475 ([M+H]+).

EJEMPLO 1-1 Bis-(4-metoxi-bencil)-[5-(2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina a ser utilizada en el siguiente Ejemplo 1-1 01 se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1-J-02 descrito más adelante.

EJEMPLO 1-1-01 N-(3-f4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-m d1pirimidin-7-il1-fenil)-metano sulfonamida (1-01 ) Bis-(4-metoxibencil)-[5-(2-morfolin-^-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-il]-amina (162 mg), lacetato de paladio (1.0 mg, 0.015 equivalentes), S-Phos (3.7 mg, 0.03 equivalentes), 3-yodo-nitrobenceno (82 mg, 1.1 equivalentes) y fosfato de potasio (128 mg, 2 equivalentes) se agitaron en dimetilformamida (3 mi) a 00°C durante 1 hora bajo una corriente de aire de argón. Luego de enfriarse la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agregó agua (20 mi), y el precipitado resultante se filtró, seguido por lavado con éter, para obtener bis-(4-metoxi|-bencil)-{5-[2-morfolin-4-il-7-(3-nitro-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-il}-amina como un polvo amarillo (138 mg, 70%). El polvo amarillo precedente se suspendió en etanol/agua (5 ml/5 mi), y se agregó hidrosulfito de sodio (110 mg, 3 equivalentes), seguido por reflujo por 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se diluyó con 20 mi de agua, y subsiguientemente el precipitado resultante se filtró y se secó, para obtener {5-[7-(3-amino-fenil)-2-morfolin-4-il-6J pirimidin-2-il}-bis-(4-metoxi-bencil)-amina como un polvo amarillo (122 mg, 93%). El polvo amarillo precedente (50 mg) se disolvió en piridina (1 mi), y se agregó cloruro de mesilo (13 µ?, 2 equivalentes), seguido por agitación por 5 horas. Se agregó solución acuosa saturada dé cloruro de amonio (10 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (10, mlx2), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de eliminarse el agente de secado por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y subsiguientemente el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice amino modificada (diclorometano), para obtener N-[3-(4-{2-[bis-(4-metoxi-bencil)-am pirimidin-5-il}-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirro!o[2,3-d]pir¡midin-7-i1)-fenil]-metansulfonamida como un sólido amarillo pálido (38 mg, 68%). El sólido precedente (38 mg) se disolvió en ácido trifluproacético (2 mi), seguido por reflujo por 5 horas en presencia de N-acetilcist ína (20 mg, 2.2 equivalentes). La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con metanol (500 µ?) y agua (3 mi), por lo cual el precipitado resultante se filtró y se lavó con éter, para obtener el compuesto del titulo como un polvo blanco grisáceo (24 mg, 96%). 1H-RMN (DMSO-de) d (ppm): 8.81 (2H, s), 7.81 (1 H, s), 7.37 (1H, d, J=7.7Hz), 7.27 (1H, t, J=8.1Hz), 7.09 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=7.7Hz), 4.05 (2H, t, J=8.6Hz), 3.75-3.65 (8H, m), 3.28 (2H, t, J=8.6Hz), 2.92 (3H, s). ESI (LC-E modo positivo) m/z 469 [(M+H)*].

EJEMPLO 2 Los siguientes compuestos se pueden sintetizar de la misma manera que cada Ejemplo precedente.

Amida de ácido 2-(2-morfolin-5-il- 7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-tiazol-5- carboxilico 2-(2-mprfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- dihidroT5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-tiazol-5-ilamina 2-(2-mprfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-tiazol-5-ilamina Amida de ácido 2-(2-morfolin-4-il- 7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-tiazol-4- carboxilico Amida de ácido 2-(2-morfolin-4-il- 7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-tiazol-4- carboxilico Más adelante, se describe un procedimiento para la preparación de un compuesto intermediario para su utilización en la preparación de un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención.

EJEMPLO 1-J-01 4-(3-t-Butox¡fenin-2-morfolin-4-il-6J-d¡hidro-5H-pirrolor2.3-dlpirimid Etapa A1 (f6-Cloro-5-(2-cloroetilV2-morfolin-4!-il1-Dirimidin-4-ilV(4-metoxibenciO-amina (J-01-A1) 4-[4,6-Dicloro-5-(2-cloroetil)-pirimidin-2-il]-morfolina (2.9 g) obtenida en la Etapa B en el Ejemplo 1-B-01 , 4-metoxibencilamina (1.91 mi) y diisopropiletilamina (3.40 mi) se disolvieron en acetonitrilo (40 mi), seguido por reflujo por 10 horas. Luego, se agregaron 4-metoxibencilamina (0.64 mi) y diisopropiletilamina (0.85 mi), seguido por reflujo por 1 hora. Luego de concentrarse el solvente bajo presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mi), que se lavó con solucípn acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mi) y salmuera (200 mi), seguido por secado sobre sulfato de sodio. El agente de secado se eliminó por filtración, seguido por concentración, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (diclorometano/metanol=100/0 a 100/1 ), para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo (2.13g, 55%). 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (???t?): 7.23 (2H, d, J=8.7Hz), 6.87 (2H, d, J=8.7Hz), 5.16 (1H, t, J=5.4Hz), 4.55 (2H, d, J=5.4Hz), 3.80 (3H, s), 3.68-3.78 (8H, m), 3.62 (2H, t, J=7.3Hz), 2.91 (2H, t, J=7.3Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 361 [(M+H)+j.

Etapa A2 (f6-Cloro-5-(2-cloroetin-2-morfolin 4-im-p¡rim¡din-4-il)-(2.4-dimetoxibenciP-amina (J-01-A2) De la misma manera que la Etapa A1 , a partir de 4-[4,6-dicloro-5-(2-cloroetil)-pirimidin-2-il]-morfolina y 2,4-dimetoxibencilamina, se obtuvo el compuesto deseado como un sólido amarillo. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppmi): 7.16 (1 ?, d, J=8.2Hz), 6.48 (1 ?, d, J=2.3Hz), 6.42 (1H, dd, J=8.2, 2.3Hz), 5.43 (1 H, t, J=5.6Hz), 4.52 (2H, d, J=5.6Hz), 3.86 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.70-3.77 (8H, m), 3.55 (2H, t, J=7.6Hz), 2.89 (2H, t, J=7.6Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 427 [(M+H)4].

Etapa B1 4-Cloro-7-(4-metoxibencil)-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolor2.3-dlpirimidina (J-01-B1 ) El Compuesto J-01-A1 (2.30 g) preparado como más arriba se disolvió en acetonitrilo (290 mi), y se agregaron carbonato de cesio (5.65 g) y yoduro de sodio (1.83 g), seguido por reflujo por 10 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mi), seguido por extracción con acetato de etilo (200 mlx2). Luego de lavarse la capa orgánica con salmuera y secarse sobre sulfato de sodio, el agente de secado* se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener a polvo amarillo pálido (2.10g). El producto crudo se usó para la siguiente reacción sin purificación. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.19 (2H, d, J=8.5Hz), 6.86 (2H, d, J=8.5Hz), 4.48 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.70-3.80 <8H, m), 3.43 (2H, t, J=8.4Hz), 2.87 (2H, t, J=8.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 361 [(M+H)*].

Etapa B2 4-Cloro-7-(2.4-dimetoxibenc¡n-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H-Dirrolor2.3-d1pirimidina (J-01-B2) De la misma manera que la Etapa B1 , a partir del Compuesto J- 01-A2 preparado como más arriba, se obtuvo el compuesto deseado como un polvo amarillo pálido. El producto crudo se usó para la siguiente reacción sin purificación. 1H-RMN (270 MHz. CDCI3) d (ppm): 7.14 (1H, d, J=7.9Hz), 6.46 (1 H, d, J=2.2Hz), 6.42 (1H, dd, J=7.9,2.2Hz), 4.49 (2H, s), 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.61-3.81 (8H, m), 3.50 (2H, t, J=8.7Hz), 2.86 (2H, t, J=8.7Hz).

ESI (LC-EM modo positivo) m/z 391 [(M+H)*].

Etapa C 4-Cloro-2-morfolin-4-il-6.7-dihidro-5H-pirrolof2.3-d1pirimidina (J- METODO C-1 El Compuesto J-01-B1 (1.87 g) preparado como más arriba se disolvió en ácido trifluoroacetico (5.2 mi), y se agregó ácido sulfúrico concentrado (290 µ?, 1.05 equivalentes) se agregó, seguido por reflujo por 3 horas. Se eliminó el exceso de solvente bajo presión reducida, y el residuo resultante se volcó sobre hielo agua (aproximadamente 25 mi), seguido por neutralización con hidróxido de sodio 5M con enfriado de hielo. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo/tetrahidrofurano (4/1 , 150 mi), y la capa orgánica se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de sodio. Después de eliminarse el agente de secado por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, para obtener a polvo marrón pálido (1.78 g). El producto crudo se usó para la siguiente reacción sin purificación.

METODO C-2 El Compuesto J-01-B2 (2.6 g) preparado como más arriba se disolvió en ácido trifluoroacético (6.7 mi), seguido por reflujo por 1 hora. El exceso de solvente se eliminó bajo presión reducida, y el residuo resultante se volcó sobre hielo agua (aproximadamente 70 mi), seguido por neutralización con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio con enfriado de hielo. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y subsiguientemente se azeotropeó con tolueno, seguido por secado bajo presión reducida, para obtener un polvo violeta (2.94 g). El producto crudo se usó para la siguiente reacción sin purificación. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 4.91 (1 H, brs), 3.70 (8H, s), 3.64 (2H, t, J=8.4Hz), 2.99 (2H, t, J=8.4Hz). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 241 [(M+H)+].

Etapa D 1-(4-Cloro-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7-il)-etanona (J-01-D) Compuesto J-01-C (2.94 g) preparado como más arriba, dimetilaminopiridina (28 mg) y piridina (2.48 mi) se agregaron a acetonitrilo (50 mi), y se agregó cloruro de acetilo (1.67 mi) por goteo lentamente con enfriado de hielo. La mezcla de reacción se elevó a temperatura ambiente, seguido por agitación por 30 minutos. La mezcla de reacción: se diluyó con agua (200 mi) y acetato de etilo (200 mi), y los insolubles se retiraron por filtración a través de una almohadilla de Celite, y la almohadilla de Celite se lavó con acetato de etilo. La capa orgánica del filtrado se separó, y la capa acuosa se. extrajo con acetato de etilo (200 mi). Las capas orgánicas se combinaron, y se lavó con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de sodio. Después de eliminarse el agente de secado por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano=3/0 a 2/1), para obtener el compuesto deseado (1.67g) como un polvo amarillo pálido. 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 4.04 (2H, t, J=8.5Hz), 3.66-3.78 (8H, brs), 2.92 (2H, t, J=8.5Hz), 2.62 (3H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 283 KM+Hf].

Etapa E 1-r4-(3-t-Butoxifenin-2-morfolin-4-il-5'.6-dihidro-pirrolor2.3-dlpirimidin-7-il)-etanona (J-01 -E) El Compuesto J-01-D (2.94 g) preparado como más arriba, acetato de paladio (23 mg), S-Phos (87 mg), fosfato de potasio (6.61 g) y pinacoléster de ácido 3-t-butoxifenilborónico (3.15 g) se disolvieron en dimetilformamida (20 mi). Luego se realizó sustitución con argón tres veces bajo radiación ultrasónica bajo presión reducida. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 hora, y después de dejar enfriar la mezcla se diluyó con acetato de etilo/agua (100 ml/150 mi), y luego la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 mlx2), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, seguido por secado sobre sulfato de sodio. Después de eliminarse el agente de secado por filtración, el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano=3/0 a 2/1 ), para obtener un sólido incoloro (3.5 g, 85%). 1H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.59 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.49 (1 H, t, J=1.9Hz), 7.34 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.06 (1 H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 4.05 (2H, t, J=8.3Hz), 3.73-3.86 (8H, m), 3.16 (2H, t, J=8.3Hz), 2.69 (3H, s), 1.37 (9H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 397 [( +H)4].

Etapa E 4-(3-t-Butoxifenin-2-morfolin-4-il-6.7Tdihidro-5H-pirrolor2.3-dlpirimidina (J-01 ) El Compuesto preparado como más arriba (J-01-E) (3.5 g) se disolvió en metanol (45 mi), y se agregó solución acuosa 5M de hidróxido de sodio (3.8 mi, 2 equivalentes), seguido por reflujo por 1 hora. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se agregó metanol (50 mi) a la suspensión, para disolver los insolubles, seguido por neutralización con ácido clorhídrico 5M (aproximadamente 4 mi) con enfriado de hielo. El precipitado se filtró, seguido por lavado con agua, y el polvo resultante se secó bajo presión reducida, para obtener a polvo incoloro (2.87 g, 92%). 1 H-RMN (270 MHz, CDCI3) d (ppm): 7.65 (1 H, m), 7.52 (1 H. m), 7.34 (1H, t, J=7.9Hz), 7.03 (1 H, ddd, J=7.9, 2.5, 1.0Hz), 4.69 (1 H, brs), 3.74-3.82 (8H, m), 3.65 (2H, t, J=8.4Hz), 3.26 (2H, t, J-8.4Hz), 1.38 (9H, s). ESI (LC-EM modo positivo) m/z 355 [(M+H)*].

EJEMPLO 1-J-02 Bis-(4-metoxi-bencil)-f5-(2-rnorfoHn-4-il-6,7-dihídro-5H-pirrolof2,3- dlpirimidin-4-il)-pirimidin-2-in-amina (J-02) Etapa A 1-(4-(2-[Bis-(4-metoxi-bencil)-amino1-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5.6-dihidro-pirrolo[2,3-d1pirimidin-7-il)-etanona (J-02-A) Al Compuesto J-01-D (300 mg, 1.06 mmoles, 1.0 equivalente) preparado como más arriba, bis-(4-metoxibencil)-[5-(4,4,5,5-tetrarnetil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirimidin-2-il]amina (538 mg, 1.17 mmoles, 1.1 equivalentes), acetato de paladio (2.4 mg, 0.0106 mmoles, 1 moles%), S-Phos (8.7 mg, 0.0212 mmoles, 2 moles%) y fosfato de potasio (450 mg, 2.12 mmoles, 2.0 equivalentes), se agregó dimetilformamida (5 mi). La mezcla se desgasificó bajo radiación ultrasónica. Esto se agitó a 100°C durante 1.5 horas, seguido por la adición de agua, para filtrar el sólido, que se disolvió en diclorometano, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La concentración se llevó a cabo bajo presión reducida, seguido por purificación por cromatografía de columna (diclorometano/metanol=50/1), para obtener el compuesto deseado como un sólido incoloro (560 mg, rendimiento 91%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.98 (2H, s), 7.19 (4H, d,J=8.8Hz), 6.85 (4H, d, J=8.8Hz), 4.84 (4H, s), 4.10 (2H, t. J=8.5Hz), 3.84-3.76 (8.0H, m), 3.80 (6H, s), 3.18 (2H, t, J=8.5Hz), 2.69 (3.0H, s). ESI (LC-E modo positivo) m/z 582 [( +H)+].

Etapa B Bis-(4-metoxi-bencin-f5-(2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolor2.3-dlpirimidin-4-il)-pirimidin-2-ill-amina (J-02) A una solución de Compuesto J-02-A (335 mg, 0.576 mmoles) preparado como más arriba en tetrahidrofurano (12 mi), se agregó solución acuosa 5M de hidróxido de sodio (6 mi), seguido por reflujo durante la noche. A esto, se agregó ácido clorhídrico 1M se para la neutralización, y el sólido resultante se filtró, que se lavó con acetonitrilo, para obtener el compuesto deseado como un sólido incoloro (290 mg, rendimiento 93%). 1H-RMN (CDCI3) d (ppm): 8.97 (2H, s), 7.18 (4H, d, J=8.3Hz), 6.85 (4H, d, J=8.3Hz), 4.83 (4H, s), 3.79 (6H, s), 3.79-3.73 (8H, m), 3.68 (2H, t, J=8.3Hz), 3.24 (2H, t, J=8.3Hz). ESI (LC-E modo positivo) m/z 5 0 [(M+H)*].

EJEMPLO DE PRUEBA 1 Medición de ta actividad de inhibición de PI3K I La actividad de inhibición de los compuestos de la presente invención, representados por la fórmula (I), se midió con ??3?(?110a/?85a) humana, preparada en un sistema de expresión en baculovirus, usando el conjunto de elementos de detección AlphaScreen GST (Perkin Elmer, Inc.). Se mezcló una concentración predeterminada del compuesto disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) y PI3K en una placa de ensayo de 384 pozos, y después se dejó reposar por 20 minutos a temperatura ambiente, se agregó PI(4.5)P2 4 µ? (Echelon Corporation) y ATP 10 µ? (Hepes 5 mM, pH 7.5, gÜ2 2.5 mM) para iniciar la reacción. Después de reaccionar por 15 minutos a 37°C, GST-GRP1 se expresó y se purificó a partir de Escherichia coli, se agregaron esferas aceptoras anti-GST (Perkin Élmer, Inc.), esferas donantes de estreptavidina (Perkin Elmer, Inc.) y bjotina-PI(3,4,5) P3 (Echelon Corporation) (Tris-HCI 10 mM, pH 7.4, NaCI 150 mM, EDTA 7.5 mM, DTT 1 mM, 0.1 % de Tween 20), y después de dejar reposar por 1 hora a temperatura ambiente, se observó la emisión de luz entre 520 y 620 nm, como resultado de la excitación con luz a 680 nm, lo que se registró con el instrumento de medición Envision (Perkin Elmer, Inc.). La actividad de inhibición de los compuestos se calculó asignándole un valor de 0% de actividad de inhibición al valor medido después de la adición de DMSO solo, asignándole un valor de 100% de actividad de inhibición al valor medido en ausencia de ATP, y definiendo la concentración que resultó en 50% de actividad de inhibición como valor de IC50 (µ?). El ejemplo de prueba 1 descrito con anterioridad puede efectuarse de acuerdo con "Analytical Biochemistry, 2003, 313, 234-245; Alexander Gray et al".

EJEMPLO DE PRUEBA 2 Medición de la Actividad de Inhibición de la Proliferación Celular Se midió la actividad de inhibición de la proliferación celular para los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I). La actividad de inhibición de la proliferación de células cancerígenas se midió usando el conjunto de elementos para contar células 8 (Dojindo). Se adquirieron 2000 células de la linea de cáncer de colon humano HCT116 en la Colección Americana de Tipos de Cultivo (Virginia, EEUU), y se las sembró en cada pozo de una placa de cultivo de 96 pozos, a lo que siguió la adición de una concentración predeterminada de los compuestos y el cultivo en un ambiente de C02 por 4 días a 37°C. El cuarto día de cultivo se agregó la solución del conjunto de elementos para contar células 8 y se midió la absorbancia (longitud de onda de medición: 450 nm, longitud de onda de referencia: 615 nm) de acuerdo con el protocolo proporcionado con el conjunto de elementos. Se calculó el porcentaje de inhibición de la proliferación celular a una concentración de 2.5 µ?, asignándole un valor de 0% de inhibición al valor medido en el caso de ausencia de compuesto de prueba, y asignándole un valor de 100% de inhibición al valor medido en el caso de ausencia de compuesto de prueba y células. La actividad de inhibición de la proliferación de células cancerígenas también se midió en la linea de células de cáncer de pulmón humano NCI-H460 y la línea de células de cáncer de próstata humano PC3, adquiridas en la American Type Culture Collectipn (Colección Americana de Tipos de Cultivo). Se sembraron 1000 y 3000 células de NCI-H460 y PC3, respectivamente, en cada pozo de una placa de cultivo de 96 pozos, a lo que siguió una evaluación del mismo modo que la línea de células de cáncer de colon humano, y se calculó el porcentaje de inhibición de la proliferación celular a una concentración de 2.5 µ?. Las actividades de inhibición de la enzima y las actividades de inhibición de la proliferación celular se indican en las siguientes tablas. Como se ilustra en los cuadros 11-1 , 11-2, 11-3 y 11-4, los compuestos de la presente invención presentaron una actividad de inhibición de la enzima y una actividad de inhibición de la proliferación celular satisfactoria.

(D-19) 0.060 73 102 97 (D-20) 0.046 83 99 ' 99 (D-21 ) 0.010 77 100 79 (D-22) 0.042 82 79 83 (D-23) 0.0060 99 89 100 (D-24) 0.034 88 91 ' 94 <D-25) 0.22 61 55 57 (D-26) 0.018 87 82 84 (D-42) 0.014 91 88 : 91 (D-95) 0.007 93 91 83 (D-101 ) 0.009 92 89 67 (D-102) 0.007 72 70 94 (D-103) 0.006 74 80 92 (D-104) 0.006 37 34 67 (D-108) 0.007 92 90 95 (D-128) 0.008 81 60 95 (D-137) 0.092 60 71 52 (D-138) 0.11 82 85 86 (D-139) 0.009 90 89 72 (D-172) 0.008 86 86 ; 79 (D-223) 0.007 95 95 92 (D-231 ) 0.01 1 33 37 71 (D-237) 0.005 95 97 84 (D-242) 0.010 99 100 55 (D-264) 0.007 63 7? 82 (D-265) 0.006 98 96 71 {D-273) 0.010 83 79 67 (D-286) 0.008 94 89 97 (D-290) 0.009 99 99 18 (D-307) 0.009 87 89 58 (D-318) 0.007 .96 94 89 (D-325) 0.11 78 73 81 (D-326) 0.24 72 8fl 83 (D-327) 0.07 78 7,9 85 (D-328) 0.06 84 84 91 (D-329) 0.26 73 65 81 (D-330) 0.02 25 0 -13 (D-332) 0.21 60 43 54 (D-333) 0.46 99 43 102 (D-334) 0.20 93 90 94 (G-27) 0.33 44 48 18 (G-05) 0.36 38 49 55 (H-12) 0.02 82 76 71 (H-32) 0.018 82 89 86 (H-34) . 0.011 81 91 89

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto caracterizado porque está representado por la siguiente fórmula (I): en donde, X representa un enlace simple o grupo de enlace seleccionado entre -CO-, -SO2-, -CS- o -CH2-; Y representa un enlace simple o un grupo de enlace divalente derivado de un anillo seleccionado entre benceno, piridina, pirimidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, furano, tiofeno, quinolina, benzoimidazol, benzotiazol, benzopirazol, naftaleno y benzotiofeno (dicho grupo de enlace puede no estar sustituido o estar sustituido en las posiciones 1 a 6 por un átomo de halógeno, alquilo de -C1-6 o O alquilo de -C-i-6 ); X y Y no son simultáneamente enlaces simples; Z representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo A: Grupo A: alquilo de Ci-6, -etinilo, -halógeno alquilo de CIt6, -Cic, - alquileno de Ci-6-OR, - alquileno de d-6-COR, -alquileno de C1-6-COOR, -alquileno de C1-6-CONRR', -alquileno de d.^NRR', - alquileno de Ci-6-Cic, - alquileno de d-6-CO-Cic, -alquileno de C1-6-0- alquileno de C -6-Cic, - alquileno de Ci-6-S02R, - alquileno de Ci.6-S02-Cic, -halógeno, -CN, -S02R, -S02-NRR', -S02-NR-Cic, -SO2-NR-alquileno de C1-6-Cic, -S02-C¡c, -COR, -CO-Cic, -CO-Cic- alquileno de C -6-Cic, -CO- alquileno de d-e-Cic, -CO-Cic-Cic, -COOR, -CONRR', -CONR-alquileno de d.6-OR\ -CONR- alquileno de d-e-CONR'R", -CONR-Cic, -CONR- alquileno de Ci-6-Cic, -OR, -O-alilo, -O-halógenoalquilo de CI-G, -O-alquileno de C1-6-NRR', -O- alquileno de d-e-CONRR', -O- alquileno de C1-6-NRCOR', -NRR', -NH-NH2, -NRCOR', -NRCO-Cic, -NRCO- alquileno de Ci-6-Cic, -NRCO- alquileno de -NR- alquileno de Ci-6-COOR', -NR-alquileno de C1-6-CONR'R", -NR- alquileno de d.e-NR'R", -NR- alquileno de d-e-NR'COR", -NR- alquileno de C1-6-OR\ -NR-Cic, -NR-Cic-Cic, -NR-Cic-CO-Cic, -NR-Cic-CO- alquileno de d-6-Cic, -NR-Cic-NR'-Cic, -NR-Cic-NR'-alquileno de Ci-6-Cic, -NR- alquileno de d-6-Cic, -NR- alquileno de Ci.6-Cic-CO-Cic, -NR- alquileno de C1-B-Cic-NR'-Cic, -NRSO2R\ -S- alquileno de C1-6- CO-Cic, -S- alquileno de d-e-COOR*. -S- alquileno de d.6-NRCOR', y -S- alquileno de Ci-6-CONRR'; m representa un entero seleccionado entre 1 o 2; R1 representa un sustituyente cíclico seleccionado entre el siguiente grupo que tiene n sustituyentes T; A-t, A2 y A3 se seleccionan respectivamente y en forma independiente entre NH, S o O; T representa un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo B: Grupo B: -Cic, -alquilo de Ci-6, - alquileno de C-i-6-OR, - alquileno de - alquileno de C1-6-CONRR', - alquileno de C1-6-NRCOR', - alquileno de Ci-6-Cic, -OR, -O-halógenoalquilo de C -6, -O-alquileno de C -6-Cic, -O-COOR, -O-COR, -O-CONRR', -NRR', -NR- alquileno de d-e-NR'R", -NR- alquileno de C1-6-OR\ -halógeno, -CO-Cic, -CO-Cic-Cic, -CO- alquileno de C g-Cic, -COOR, -COO- alquileno de C1-B-OR, -COO-alquileno de C1-6-NRR', -COO- alquileno de C1-6-Cic, -CONRR', -CONR-alquileno de alquileno de C-i-6-NR'R", -CONR- alquileno de d-e-CONR'R", -CONR-Cic, -CONR- alquileno de Ci-6-Cic, -SO2NRR\ -NRSO2R', -CN, y -NH-NH2; n representa un entero entre 0, 1 , 2, 3, 4 o 5 (T pueden ser iguales o diferentes cuando n es 2 a 5); en el grupo A y grupo B mencionados, R, R' y R" pueden ser respectivamente y en forma independiente iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o un -alquilo de C-i-e (dicho -alquilo de C1-6 puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre -OH, -O(alquilo de C1-6), -COOH, -COO(alquilo de Ci-6), -CONH2, -CONH(alquilo de C1-6), -CON(alquilo dé C1-6)2, -NHCO(alquilo de d. G), -NH2, -NH(alquilo de C1.6) y -N(alquilo de Ci-6)2); Cic representa un anillo hidrocarbonado o un anillo heterocíclico con contenido de nitrógeno (dicho anillo hidrocarbonado o anillo heterocíclico con contenido de nitrógeno puede estar sustituido en las posiciones 1 a 3 por un grupo seleccionado entre -R (R no es un átomo de hidrógeno en este momento,), -CO-R, -COOR, -CONRR', -NRCOR', -halógeno alquilo de CI-B, átomo de halógeno, -OR, -O-halógeno alquilo de C-i-6, -NRR' y -SO2R); dicho alquileno de C1-6 en los grupos A y B puede estar sustituido en las posiciones 1 a 3 por un grupo seleccionado entre -alquilo de C1-6, -OH, -CONH2, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6) y -N(alquilo de Ci_ 6)2; y R, R' y R" en dicho -NRR', -NR'R" o -COIS!RR' en el grupo A, grupo B y Cic puede formar un anillo hidrocarbonado saturado que contiene hidrógeno de 3 a 7 miembros junto con un N adyacenteji o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es un enlacie simple o bien un grupo de enlace divalente seleccionados entre los siguientes (dicho grupo de enlace puede no estar sustituido o estar sustituido en las posiciones 1 a 6 por un átomo de halógeno, -alquilo de d-6 o -Oalquilo de C-i-6. y un asterisco {*) en el siguiente grupo de grupos de enlace representa una unión con Z), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. Ya Yb, Y½ Yt¼ Yb4 Ye, Ye- Y¾ Y¾ Y¾ Y¾ Yc7 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un enlace simple, -CO- o -CS-, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el grupo de enlace en Y es un grupo de enlace no sustituido o un grupo de enlace sustituido en 1 o 2 posiciones por -fluoro, - metilo o -metoxi, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Y es un enlace simple o un grupo de enlace de acuerdo con la reivindicación 2 seleccionado entre Ya, Yb-i, Y02, Yb3 o Yb4, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque m es 1 , o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n es 0, 1 o 2, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Cic en el grupo A es un grupo monovalente o divalente derivado de un anillo hidrocarbonado o un anillo heterociclico con contenido de nitrógeno seleccionados entre benceno, naftaleno, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentanp, ciclohexano, spiro[2,3]hexano, spiro[3,3]heptano, indano, tetrahidronaftaleno, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazina, triazina, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzopirazol, quinolina, isoquinoüna, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, purina, pteridina, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolina, oxazolina, imidazolidina, oxazolidina, tiazina, piperidina, piperazina, morfolina o azepan (dicho Cic se puede sustituir respectivamente en las posiciones 1 a 3 con -OH, -O(alquilo de C1-6), -O-alquileno de Ci-6 -OH, -alquilo de Ci-6, -alquileno de C-i-6-OH, -alquilfluoruro de C-i-6. -COO(alquilo de Ci.6). -CONH2l -CONH(alquilo de C1-6), -CON(alquilo de C1-6)2> -NH2, -NH(alquilo de C-i.6), -N(alquilo de Ci-6)2, -SO2(alquilo de C -6) o -CO(alquilo de C1.6)), o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es R-ia, R1D1 , R-|b2l R^, R1C-1, Ric2, Ric3, R-1C4, R1C5, Rid, Ríe p R^, y A3 es S o O, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R, R' y R" en el grupo B de T, lo cual son iguales o diferentes, son un átomo de hidrógeno o alquilo de C -6, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Cic en el grupo B es un grupo monovalente o divalente derivado de un anillo hidrocarbonado o un anillo heterocíclico con contenido de nitrógeno seleccionado entre benceno, naftaleno, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, spiro[2,3]hexano, spiro[3,3]heptano, indano, tetrahidronaftaleno, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, oxazol, isoxazol, indazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, oxazina, triazina, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, benzopirazol, quinqlina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, ftalazina, purina, pteridina, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolina, oxazolina, imidazolidina, oxazolidina, tiazina, 2,5-dihidropirrol, piperidina, piperazina, morfolina o azepan (dicho Cic puede estar no sustituido o sustituirse respectivamente en las posiciones 1 a 3 con -OH, -O(alquilo de Ci-6), -alquilo de Ci-6, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6)r -N(alquilo de C-i-6)2 o -CO(alquilo de Ci-6)), o una sal aceptable para usó farmacéutico del mismo. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es un grupo de enlace seleccionado entre -CO- o -CS-, y Z es un grupo seleccionado entre los siguientes grupos cuando Y es un enlace simple: -Cic, - alquileno de C-t-6 -Cic, - alquileno de Ci-6 -CO-Cic, - alquileno de C1-6-O- alquileno de C-i-6-Cic, - alquileno de C-i-6 -SO2-Cic, -NRCO-Cic, -NRCO- alquileno de C e-Cic, -NR-Cic, -NR-Cic-Cic, -NR-Cic-CO-Cic, -NR- alquileno de d-6 -Cic-CO-Cic, -NR-Cic-CO- alquileno de C1-6 -Cic, -NR-Cic-NR'-Cic, -NR- alquileno de C1-6-Cic-NR'-Cic, -NR-Cic-NR'- alquileno de Ci-6-Cic, y -NR- alquileno de C1-6-Cic, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo de sustituyentes, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es -3-hidroxifenilo o -2-amino-pirimidin-5-ilo, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 15.- Un compuesto caracterizado porque se selecciona entre los siguientes compuestos: 4-(3-metoxi-fenil)-2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-01 ); 4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-02); 5-[4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ol (A-03); 4-(3-metoxi-fenil)-2-morfol¡n-4-il-7-piridin-3-ilmetil-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-04); 7-(1 H-indazol-5-il)-4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-05); 7-(1 Hrbenzimidazol-5-il)-4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-06); 4-(3-metoxi-fenil)-7-metil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidina (A-07); 4-(3-metoxi-fenil)-7-(6-metoxi-pir¡din-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (A-08); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolol2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-09); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-10); 5-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-ol (A-11 ); Sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-3-ilmetil-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-12); .3-[7.(1 H-indazol-5-il)-2-morfolin-4-il- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-13); 3-[7-(1 H-benzimidazoI- 5-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-14); 3-(7- metil-2-morfol¡n-4-il-6 J-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d3p¡rimid¡n-4-il)-fenol (A-15); 3-[7-{2-met¡l-p¡rid¡n-4-il)-2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[213-d]p¡nmidin-^ fenol (A-16); 3-[7-(1-met¡l-1 H-p¡razol-3-il)-2-morfol¡n-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]plrim¡din-4-il]-fenol (A-17); 3-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-¡l]-benzonitrilo (A- 8); 3-[7-(2-metil-quinolin-4-il)-2-morfolin-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-19); 3-[7-(3-d¡metilam¡no-fenil)-2-morfolin-4-¡l-6J-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l]-fenol (A-20); 3-[2-morfol¡n-4-il-7-(4-trifluorometox¡-fenil)-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-4-il]-fenol (A-21 ); 3-(2-morfolin-4-il-7-o-tol¡l-6 J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-il)-fenol (A-22); 3-[7-(2,4-d¡metil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-4-¡l]-fenol (A-23); 3-[7-(3-d¡metilamino-prop¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-6J-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-¡l]-fenol (A-24); 3-[7-(4-¡soprop¡l-fenil)-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-il]-fenol (A-25); Sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(3-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-26); Sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-27); sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(2-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il-6>7-dihidro-5H-pirrolo[2l3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-28); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-2-il-6 -dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡din^ fenol (A-29); S-^-ÍS-metil-piridin^-i ^-morfolin^-il-ej-dihÍdro-SH-pirrolo^.S- d]pirimid¡n-4-il]-fenol (A-30); sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(4-cloro-fenil)- 2-morfolin-4-il-617-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-31); sal de ácido trifluoroacético de 2-fluoro-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-'il)-fenol (A-32); sal de ácido trifluoroacético de 2-fluoro-3-(2-morfolin-4-iI-7-p¡ridin-4-il-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimi fenol (A-33); 2-metil-5-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-34); 2-metil-3-(2-morfoIin-4-¡l-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)-fenol (A-35); 3-[4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-propan-1-ol (A-36); 2-morfolin-4-il-4,7-di-piridin-3-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midina (A-37); 2-morfoIin-4-il-4-piridin-3-il-7-p¡ridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midina (A-38); N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-n bencensulfonamida (A-39); N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-bencensulfonamida (A-40); 3-{7-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirid¡n-4-il]-2-morfol¡n-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri 4-il}-fenol (A-41 ); 3-{7-[2-(2-dimetilam¡no-etoxi)-piridin-4-il]-2-morfol¡n-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (A-42); 3-[7-(4-dimetilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4'-iI)-2-moífplin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (A-43); 3-[2-morfol¡n-4-il-7-(2-morfolin-4-il- piridin-4-il)-6>7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l]-fenol (A-44); 3-(7-{2-[(3-dimet¡lamino-prop¡l)-metil-am¡no]-p¡ridin-4-¡I}-2-morfolin-4-¡l-6J-dihidro-^ pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l)-fenol (A-45); 3-(7-{2-[(2-dimetilam¡no-et¡l)-met¡l- amino]-piridin-4-il}-2-morfolin-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2 -d]p¡r¡m¡din-4-¡l)-fenol (A-46); 3-[7-(4-dimetilamino-fen¡l)-2-morfol¡n-4-il-6t7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-il]-fenol (A-47); sal de ácido trifluoroacético de N-{3-[4- (3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2^-d]pirimidin-7-il]-feni metansulfonamida (A-48); 3-(2-morfolin-4-il-7-tiazol-2-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (A-49); 3-[7-(4-metansulfonil-fenil)-2-morfolin-4-¡l-617-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-¡l]-fenol (A-50); 4-[4-(3-hidroxi-fenii)- 2- morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-7-¡l]-bencensulfonam¡da (A-51 ); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-benzotiazol-6-il-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-SH-pirroio^.S-dlpirimidin^-ilHenol (A-52); 3-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-bencensulfonamida (A-53); 3- (2-morfolin-4-il-8-p)ridin-4-il-5,6J,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin^ (A-54); 5-(2-morfolin-4-il-7-pir¡din-4-il-6J-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-¡lamina (B-01 ); 5-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p'ir¡d¡n-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-il)-pirimid¡n-2-ilam¡na (B-02); 5-(2-morfolin-4-il-7-p¡r¡d¡n-4-¡l-6J-dih¡dra-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l)-p¡rid¡n-2-¡lamina (B-03); 5-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡r¡d¡n-3-¡l-6J-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l)-p¡ridin-2-¡lamina (B-04); 4-metoxi-5-(2-morfolin-4-¡l-7-p)ridin-3-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-¡l)-pirim¡d¡n-2-¡lamina (B-05); 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-¡l-7-p¡r¡d¡n-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d3pirim¡din74-¡l)-fen¡lam¡na (B-06); 2,6-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-pirid¡n-4-¡l-6J-d¡hidroT5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡ ¡l)-fen¡lam¡na (B-07); 4-(2,4-d¡metox¡-pirimidin-5-il)-2-morfoiin-4-il-7-p¡r¡din-4-¡l- 6,7-dih¡dro-5H-p¡rrplo[2,3-d]p¡r¡m¡dina (B-08); 4-(2,4-d¡metox¡-p¡r¡mid¡n-5-¡l)-2- morfol¡n-4-¡l-7-p¡rid¡n-3-¡l-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡na (B-09); 4-(6- metoxi-piridin-S-il^-morfolin^-il^-piridin-S-il-e -dihidro-SH-pirrolop.S- d]p¡r¡m¡dina (B-10); 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-11); metiléster de ácido 4-(2-morfolin-4-il- 7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i))-benzoico (B-12); clorhidrato de metiléster de ácido 4-{2-morfol¡n-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2l3-d]pirimidin-4-il)-benzoico (B-13); 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzonitrilo (B-14); clorhidrato de 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-¡l-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-b (B-15); 4-(3-fluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B- 6); 4-{5-metoxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B- 7); 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-pirimidin-S-il-B -dihidro-SH-pirrolop.S-dJpirirnidina (B-18); N-[4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6 J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-rnetansulfonamida (B-19); [2,6-d¡fluoro-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanol (B-20); 4-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-21 ); 4-(1 H-benzimidazol-5-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidi (B-22); [3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimW metanol (B-23); 4-(2-metoxi-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-24); 4-(3-benciloxi-2,6-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-25); 2,4-difluoro-3-(2- morfol¡n-4-il-7-pir¡din-4-¡l-67-dih¡dro^ (B- 26); 4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-4-il-6J-dihidro-5H^ pirrolo[2,3-d]pirim¡dina (B-27); 2-morfolin-4-il-4,7-di-p¡ridin-4-il-6t7-dihidro-5H- plrrolo[2,3-d]pirimidina (B-28); 2-morfolin-4-¡l-4-p¡r¡din-4-¡l-7-p¡r¡d¡n-3-il-6,7- d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidina (B-29); [4-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡rid¡n-4-¡l-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-fenil]-meta(nol (B-30); [4-(2-morfolin-4-il-7-p¡r¡din-3-¡l-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-¡l)-fen¡l]-metanol (B-31); clorhidrato de 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-bencilamina (B-32); clorhidrato de 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-e -dihidro-SH-pirrolo^.S-dJpirimidin^-i -bencilamina (B-33); 2-fluoro-5-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i (B-34); [2-fluoro-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-fenil]-metanol (B-35); [3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-fenil]-metanol (B-36); 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-4-(3-trifluorometox¡-fenil^ (B-37); 2-morfolin-4-il-7-piridin-4-¡l-4-(4-trifluprometoxi-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midina (B-38); 4-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-fenol (B-39); 2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-il-4-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (B-40); 2-morfolin-4-il-4-fenil^-piridin^-il-ej-dihidro-SH-pirTOlo^.S-dJpirimidina (B-41 ); 5-(2-morfolin-4- ¡l-7-p¡ridin-3-¡l-6,7-dihidro-5H-pirolo£ (B-42); 5- (2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4^ ol (B-43); 3-(2-morfolin-4-il-7-pir¡din-3-il-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-piridin-2-ol (B-44); 5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-pirim¡din-2-ol (B-45); 3-(2-morfolin-4-il-7-fenil-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-il)-fenol (B-46); 3-[7-(2,4-difluoro-fen¡l)-2-morfolin-4-iI- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (B-47); 4-(3-metoxi-fenil)-7-(4- metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pin'olo[2,3-d]pir¡midina (B-48); 7-(4- metoxi-bencil)-4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-djpirimidina (B-49); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-bencensulfonamida (B-50); 3-(2-morfolin-4-¡l-7-pir¡d¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-p'irrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-bencensulfonamida (B-51 ); 2-fluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-pir¡d¡n-3-¡l-6J-d¡h¡dro-5H-piiTolo[2,3-d]pirim¡din-4-¡l)-fenN (B-52); 2,6-difluoro-4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[213-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-fenilam¡na (B-53); 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-¡l)-fen¡lam¡na (B-54); 6-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6 J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-¡l)-p¡rid¡n-3-ilamina (B-55); 4-(3-hidroxifenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(etilaminocarbonil)-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡na (C-0 ); 1-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-etanona (C-02); [4-(3-t-butoxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenilmetanona (C-03); [4-(3-hidroxifenil)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡hidrop¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l]-fenilmetanona (C-04); 1 -[4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]propan-1 -ona (C-05); 1-[4-(3-hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l]-2,2-dimet¡I-propan-1-ona (C-06); 4-{3-t-butoxi-fenil)-2-mot oiin-4-il-7-(tolueno-4-sulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C-07); 3-[2-morfolin-4-il-7-(tolueno-4-sulfon¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-¡l]-fenol (C-08); 4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidra-piiTolo[2,3-d]pirimidin-7-carbaldehido (C-09); 3-(7-metansulfonil-2-rnorfolin-4-i)-6,7-dihidro-5H- p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-fenol (C-10); 3-(7-etansulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (C-11 ); 3-[2-morfolin-4-il-7-(tolueno- 2-sulfonil)-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡din-4-il]-fenol (C-12); etiiéster de ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7H acético (C-13); 3-(7-bencensulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)-fenol (C-14); 3-[2-morfolin-4-il-7-(tiofeno-2-sulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d}pirimidin-4-il]-fenol (C-15); 3-[7-(3-metoxi-bencensulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirroloí2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C- 6); fenilamida de ácido 4-(3-hidroxi-fen¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (C- 7); (2,4-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(3-hidroxi-feni))-2-morfol!n-4-il-5,6-dihidro-pirro!o[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (C-18); p-tolilamida de ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (C-19); (4-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-!l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (C-20); 3-[7-(4-fluoro-bencensulfonil)-2-morfolin-4-il-6 ,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il]-fenol (C-2 ); 3-[7-(2,4-difluoro-bencensulfonil)-2-morfo!in-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-22); 4-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-rnorfolin-4-il-5,6-dihidro-p'irrolo[2,3-d]pirimidin-7-sulfonil]-benzonitrilo (C-23); 3-[2-morfolin-4-il-7- (tolueno-3-sulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilHenol (C-24); 3-[7- (4-tert-buti!-bencensulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-25); 3-[2-morfolin-4-il-7-(4-trifluorometil- bencensulfoni!)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-26); 3-[2- morfol¡n-4-¡l-7-(3-tr¡fluorometil-bencensulfonil)-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (C-27); 3-[2-mprfolin-4-il-7-(4-trifluorometoxi- bencensulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-28); [4-(3- hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-p-toli^ metanona (C-29); [4-(3-h¡drox¡-fen¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-m-tolil-metanona (C-30); [4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l]-(4-trifluorometil-fen¡l)-metanona (C-31 ); 2-(4-fluoro-fenil)-1-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-¡l]-etanona (C-32); l-^S-hidroxi-fenil^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fenil-propan-1 -ona (C-33); [4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-(3-trifluorometil-fenil)-metanona (C-34); l-^S-hidroxi-fenil^-morfoün^-il-S.e-dihidro-pirrolo^.S-d]p¡rimid¡n-7-¡l]-2-fen¡l-etanona (C-35); N-{4-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡din-7-carbon¡l]-fenil}Tacetamida (C-36); [4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dih^ metanona (C-37); (2,4-difluoro-fenil)-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-metanona (C-38); [4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡hidro-pirroIo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-il]-p¡r¡d¡n-4-il-metanona (C-39); [4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro^ metanona (C-40); (4-tert-butil-fenil)-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il]-metanona (C-41 ); sal de ácido trifluoroacético de 4-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirim¡din-7-carbonil]-benzonitrilo (C-42); sal de ácido trifluoroacético de [4-(3- hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3rd]pirimidin-7-il]-naftalen-2H metanona (C-43); sal de ácido trifluoroacético de [4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin- 4-¡l-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-naftalen-1-il-metanona (C-44); 1 -[4- (3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro^ dimetil-butan-1 -ona (C-45); 1 -[4-(3-h¡droxi-fen¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-il]-pentan-1-ona (C-46); metiléster de ácido 4-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-¡l]-4-oxo-butírico (C-47); metiléster de ácido 5-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morforin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-5-oxo-pentanoico (C-48); 1-[4-(3-hidrox¡-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il]-heptan-1^ (C-49); sal de ácido trifluoroacético de isopropilamida de ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (C-50); sal de ácido trilfluoroacético de fenetil-amida de ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-carboxílico (C-51 ); 1-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-naftalen-1-il-etanona (C-52); sal de ácido trifluoroacético de [4-(3-hidroxi-fen¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-tiofen-2-il-metanona (C-53); sal de ácido trifluoroacético de benzo[b]tipfen-2-il-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-metanona (C-54); sal de ácido trifluoroacético de metilamida de ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (C-55); sal de ácido trifluoroacético de butilamida de ácido 4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (C-56); 3-[7-(butan-1-sulfonil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-fenol (C-57); 1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7Hl]-etanona (D-0 ); 5-(7- metansulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-piirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirimidin-2-ilarnina (D-02); etilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-03); 5-(7-etil-2-morfolin-4-il-6 J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-04); 5-(7-bencil-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i^ pirimidin-2-ilamina (D-05); 1-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-propan-1-ona (D-06); tert-butilamida de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,^ d]pirimidin-7-il]-piridin-2-carboxilico (D-07); metiléster de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i (D-08); sal de sodio de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzoico (D-09); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-piirolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-benzamida (D-10); 1-[4- (2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡m fenilpropan-1-ona (D-11); metiléster de ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butirico (D-12); isopropilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidini-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-13); etiíamida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-tiocarboxi i (D-14); etiléster de ácido 4-(2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-15); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7TÍI]-4-fluoro-fenil}-morfol¡n-4-¡l^ metanona (D-16); [5-{4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- carbotioico (D-17); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ carboxilico (D- 8); 4-[4-(2-amino-p¡rimidin-5 ÍI)-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-19); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3 d]pirimidin-^^ piridin-3-il-piperazin-1-il)-metanona (D-20); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]piri^^ piperazin-1-il)-metanona (D-21 ); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-piiTo!o[2,3-d)pinmid¡n-7-il]-3-fluoro-fen¡l}-morfolin-4-il-m (D-22); [4-(4-metil-piperazin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin- (D-23); [4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2,6-difluoro-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimi carboxilico (D-24); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-metii-fenil}-morfoiin-4-il-metanona (D-25); 5-{7-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6;J-dihid d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-26); [4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfoIin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ií]-fenil-metanona (D-27); fenilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-28); etiiéster de ácido {[4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-^^ aminoj-acético (D-29); etiiéster de ácido 3-{[4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2 -d]pirim¡din-7-carbonil]-amino}-propi (D-30); carbamoilmetil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iI-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-7-carboxíl¡co (D-31 ); (2-carbamoil-etil)-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-carboxílico (D-32); ácido {[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-S.e-dihidro-pirrolop.S-dJpirimidin^-carbonilJ-aminoJ-acético (D-33); ácido 3-{[4-(2-amino-pirimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-i!-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-carbonil]-amino}-propiónico (D-34); ácido 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-oxo-butírico (D-35); 5-[7-(5-bromo-piridin-2-il)-2-morfolin-4-il-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin pirimidin-2-ilamina (D-36); 5-[7-(6-fluoro-piridin-3-il)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-37); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro^ butiramida (D-38); 2-metoxi-etiléster de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-iI-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-39); aliléster de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-carboxilico (D-40); 4-[4-(2-amino-pjrimidin-5-il)-2-rnorfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamtí (D-4 ); {4- [4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pi fenil}-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (D-42); N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-acetamida (D-43); N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-piiTo d]pirimidin-7-il]-fenil}-metansulfonamida (D-44); N-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5- il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-feni^^ (D-45); (2-morfolin-4-il-etil)-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-i]-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-46); (3-trifluorometil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m)d'in-7-carbox¡lico (D-47); N-{5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoIin-4-i]-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-N,N\N'-tr¡m diamina (D-48); 5-{7-[6-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-p¡rimidin-2-ilamina (D-49); 5-(7-etansulfonil-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2 -d]pirimidin-4-il)-pirimi^ 2-ilamina (D-50); 5-[2-morfolin-4-il-7-(propano-1 -sulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-51 ); metiléster de ácido 3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-diN^ benzoico (D-52); {3-[4-(2-amino-p¡r¡midin-5-iI)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-feniI}-morfolin-4-il-metanona (D-53); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-p^ metil-piperazin-1-il)-metanona (D-54); 3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-(2-dirrietilamino-etil)-benzamida (D-55); etiléster de ácido 4-{[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbonil]-amino}-benzoico (D-56); 5-(2- morfolin-4-il-7-fenil-6 -dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2- ¡lamina (D-57); 5-[7-(2,4-difluoro-fenil)-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirroIo[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-58); (2-morfolin-4-il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-carboxilico (D-59); [3-(4-metil-piperazin-1-il)-prop¡l]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-60); (2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimW carboxílico (D-61 ); 5-{7-[3-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-62); 5-{7-[4-(4-met¡l-piperazin-1-sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-63); [4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-il]-piperidin-4-il-metanona (D-64); (4-piridin-3-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-65); (4-piridin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-iI-516-dihidro-pirrolo[213-d]pirimidin-7-carboxílico (D-66); piperidin-4-ilamida de ácido 4-{2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-car^ (D-67); (2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-68); 5-{2-morfolin-4-il-7- ^-(S-morfolin^-il-propilaminoí-piridin^-il ej-dihidro-SH-pirrolo^.S- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-69); 1-(4r{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-piiro!o[2,3-d]pirimidin-7TÍI]-piridin-2-il}-p etanona (D-70); 5-{7-[6-(4-metil-piperazin-1-ii)-pirid¡n-3-¡I]-2-morfol¡n-4-il-6,7- dihidro-SH-pÍrrolo^.S-dlpirimidin^-ÍlJ-pirimidin^-ilamina (D-71 ); 5-{7-[6-(2- dimet¡lamino-etoxi)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-¡l-6 ,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-72); {5'-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3^,5,6-tetrahidro-2H- [1 ^bipiridinil^-ilj-dimetil-amina (D-73); N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2I3-d]pirimidin-7-¡I]-p¡rid¡n-2-¡l}-N1N\N'-tr¡met¡l-etan-1 ,2-diamina (D-74); 4'-[4-(2-amino-pinmidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidra-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3>4,5,6-tetrahidro-2H-[1 t2,]bipiridinil-4-ol (D-75); [4-(2-amino-pirimidjn-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidm 7-¡l]-(4-met¡l-p¡perazin-1-¡l)-metanona (D-76); {3-dimetilamino-propil)-amida de ácido. 4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxíl¡co (D-77); (piperid¡n-4-¡lmetil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-i!-5,6^ carboxílico (D-78); {5-[4-(2-amino-pirimidin-i5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-(4-metil-piperazin-1-il)-m (D-79); 3- [4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d}p il]-N-(3-hidroxi-prop¡l)-bencensulfonamida (D-80); [3-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirroIo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-8 ); {4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4- (2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimi carboxílico (D-82); {4-[4-(2-amino-pirimidinT5-il)-2-morfolin--4-¡lr5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-etil-piperazin^1 -il)-metanona (D-83); 4-[4-(2- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pi dimetilamino-etil)-N-metil-benzamida (D-84); {5-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-i metanona (D-85): 5-{7-[3-(Morfolin-4-sulfon¡IHenil]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-86); 5-{7-[4-(Morfolin-4- sulfon¡l)-fenil]-2-morfol¡n-4-¡l-6J-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l}-pirimidin-2-ilamina (D-87); (1-met¡l-p¡perid¡n-4-il)-amida de ácido 4-(2-amino-p¡r¡m¡din-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carboxíl¡co (D-88); 1-[4-(2-am¡no-pirim¡d¡n-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-¡l]-4-(4-etil-p¡peraz¡n-1-il)-butan-1 ,4-diona (D-89); 1-[4-(2-amino-pir¡mid¡n-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2 -d]pir¡m¡din-7-^ il-butan-1 ,4-d¡ona (D-90); 4-[4:(2-am¡no-p¡rimid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡iTolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-¡l]-N-(3-d¡metilam¡no-prop¡l)-benzam¡da (D-91 ); 4- [4-(2-amino-p¡rim¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7^ ¡l]-N-(3-dimetilam¡no-propü)-N-met¡l-benzam¡da (D-92); 4-[4-(2-am¡no-p¡rim¡din- 5- ¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-il]-N-(3-morfol¡n-4-il-prop¡I)-benzam¡da (D-93); 4-[4-(2-am¡no-p¡r¡midin-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-il]-N-(2-morfol¡n-4-il-et¡l)-benzamida (D-94); {5-[4-(2-amino-p¡r¡m¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-7H piridin-2-¡1}-(4-et¡l-p¡perazin-1-il)-metanona (D-95); 5-{7-[3-(4-et¡l-piperaz¡n-1-sulfonil)-fen¡l]-2-morfol¡n-4-il-6J-d¡hidro-5H-p¡rTÓIo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l}- pirimidin-2-ilamina (D-96); 5-{7-[4-(4-et¡l-p¡peraz¡n-1 -sulfonil)-fenü]-2-morfol¡n- 4-¡l-67-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il}-pirim¡din-2-¡lamina (D-97); 4-[4- (2-am¡no-p¡r¡mid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-il]-N- (3-h¡drox¡-propil)-bencensulfonamida (D-98); 3-[4-(2-am¡no-pir¡m¡d¡n-5-¡l)-2- morfolin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-il]-N-(2-h¡droxi-et¡l)- bencensulfonamida (D-99); 4-[4-(2-amino-p¡r¡midin-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6- dih¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il]-N-(2-hidroxi-etil)-bencensulfonamida (D- 100); [3-(4-et¡l-piperaz¡n-1-carbonil)-fen¡l]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-101 ); [3-(morfolin-4-carbonil)-fen¡l]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin- 4- il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-102); [4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxiIico (D-103); [4-(morfoiin-4-carbonil)-fenilj-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-i|-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-104); (3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-105); [3-(2-morfolinr4-il-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-106); (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidi carboxilico (D- 07); [4-(2-morfolin-4-ii-etilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pÍrimidin-S-il^-morfolin^-il-S.e-dihidro-piiTolo^.S-dlpirimidi^^^ carboxilico (D-108); 1 -(4-{5-[4-(2-amino-pir¡m¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-pipera2in-1 -il)-etanona (D-109); 5- [2-morfolin-4-il-7-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-6,7-dihidro-^ d]pirimidin-4-il]-p¡rimidin-2-ilamina (D-110); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-[4-(2-hidroxH piperazin-1-il]-metanona (D-111 ); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-piperazin-1-il-metanona (D-112); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirroto ¡l]-fenil}-(4-¡soprop¡l-piperazin-1-il)-metanona (D-113); 5-[7-(1-benciloximet¡l-1 H-benzim¡dazol-5-il)-2-morfolin-4-¡l-6 ^ pirimidin-2-ilamina (D-114); 5-[7-(1 H-benzimidazol-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-¡l]-pir¡m¡d¡n-2-¡lam¡na (D-115); N-{5-[4-(2-am¡no-p¡r¡midin-5-il)-2-morfol¡n-4-¡i-5,6-d¡hidro-p¡rrplo[2,3-d]p¡nmidin-7-il> p¡r¡d¡n-2-¡l}-N,N',N'-trimetil-propan-1 ,3-d¡amina (D-1 6); {5-[4-(2-amino~ pirimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihid^ [4-(2-hidrox¡-etil)-piperazin-1-il]-metanona (D-117); 2-(4-{3-[4-(2-amino-p¡rimid¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3^d]p¡rim¡d¡n-7-¡l]-bencensulfon¡l}-piperazin-1-¡l)-etano! (D-118); 2-(4-{4-[4-(2-am¡no-pir¡midin-5-¡l^-morfolin^-il-S.e-dihidro-pÍrrolo^.S-dlpirimidin^-ilJ-bencensulfonil}-piperaz¡n-1-¡l)-etanol (D-119); {2-[4-(2-amino-p¡rim¡din-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-¡l]-t¡azol-4-¡l}-(4-et¡l-p¡peraz¡n-1-il)-metanona (D-120); {2-[4-(2-amino-pir¡m¡d¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-tiazol-4-il}-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-metanona (D-121 ); {4-[4-(2-hidrox¡-et¡l)-piperaz¡n-1-carbonil]-fenil}-am¡da de ácido 4-(2-amino- p¡rimid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-516-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-carboxílico (D- 122); 3-[4-(2-amino-p¡r¡mid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rroloí2,3-d]pir¡midin-7-¡l]-N-(2-morfolin-4-¡l-etil)-benzamida (D-123); 3-[4-(2-amino- p¡nm¡d¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-516-d¡h¡dro-p¡rrolo[2I3-d]p¡r¡m¡din-7-¡l]-N-(3- morfol¡n-4-¡l-prop¡l)-benzam¡da (D- 24); {3-[4-(2-am¡no-p¡rimid¡n-5-il)-2- morfol¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fen¡l}-[4-(2-h¡drox¡-etil)- p¡peraz¡n-1-il]-metanona (D-125); 5-[2-morfol¡n-4-¡l-7-(4-morfol¡n-4-ilmet¡l-fenil)- 6 J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-ilamina (D-126); 2-{4-[4-(2-amino-pir¡m¡din-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih!dro-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-¡l]-fen¡lsulfanil}-1-(4-etil-p¡perazin-1-il)-etanona (D-127); {5-[4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-i 1-¡l-metanona (D-128); 5-{2-morfolin-4-il-7-[3-(2-p¡perazin-1-¡l-etil)-fenil]-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-il}-p¡rimidin-2-ilamina (D-129); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-ii)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-metil-fenil}-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-metanona (D-130); 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(2-piperazin-1-¡l-etil)-fen¡l]-6,7-d¡ ¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-il}-pir¡m¡d¡n-2-¡lamina (D-131 ); 5-{2-morfol¡n-4-il-7-[3-(piperazin-1-sulfon¡l)-fen¡l]-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirim¡d¡n-2-ilamina (D-132); 5-{2-morfolin-4-il-7-[4-(p¡peraz¡n-1-sulfonil)-fenil]-67-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-133); 1-[4-(2-{3-[4-(2-am¡no-p¡nm¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-etil)-piperazin-1-il]-etanona (D- 134); [3-(4-etil-p¡perazin-1-il)-fenil]-met¡l-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin- S-i ^-morfolin^-il-S.e-dÍhidro-pirrolo^.S-dlpirimidin^-carboxílÍco (D-135); 5- (7-{3-[2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-2-morfoiin-4-il-6J-dihidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-136); {4-[4-(2-amino- pirim¡d¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihi^ fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-137); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin- 4-il-5,6-dihidro-pirroio[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-fenil}-(4-etil-piperazin-1-i metanona (D-138); 4-[4-(2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-rnorfolin-4-il-5)6-dihidro^ p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-¡l]-N-metil-N-(2-morfol¡n-4-¡l-etil)-benzamida (D-139); {4-[4-(2-am¡no-pir¡mid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d il]-3-fluoro-fen¡l}-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D- 40); {4-[4-(2-amino-pir¡m¡din-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dih¡d^^ fen¡l}-p¡perazin-1-¡l-metanona (D-141 ); {4-[4-(2-ám¡no-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l]-3-metilLfenil}-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1 -il)^ metanona (D-142); 1-[4-(2-{4-[4-(2-am¡no-p¡rimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-il]-fenil}-et¡l)-p¡peraz¡n-1-il]-etanona (D-143); 5-(7-{4-[2-(4-metansulfonil-piperazin-1-il)-et¡l]-fenil}-2-morfolin-4-il-6 ,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-il)-pirim¡d¡n-2-ilam¡na (D-144); {4-[4-(2-am¡no-pirimÍdin-5-¡l)-2-morfbl¡n-4-il-5,6^ fenil}-[4-(2-h¡drox¡-etil)-p¡peraz¡n-1 -il]-metanona (D-145); {4-[4-(2-am¡no-pirimid¡n-5-il)-2-morfoIin-4-¡l-5,6-d¡hidro^ fenil}-(4-et¡l-piperaz¡n-1-il)-metanona (D-146); {4-[4-(2-am¡no-pirim¡din-5-¡l)-2- morfolm-4-¡l-5,6-dihidro-pirroIo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-3-metil-fen¡l}-[4-(2-h¡drox¡- etil)-p¡peraz¡n-1-il]-metanona (D-147); {3-[4-(2-amino-pir¡m¡d¡n-5-il)-2-morfolin- 4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-¡l]-2-metn-fen¡l}-(4-met¡l-piperaz¡n-1-il)- metanona (D-148); 5-{7-[2-fluoro-4-(4-met¡l-p¡perazin-1 -sulfonil)-fen¡l]-2- morfol¡n-4-il-67-d¡hidro-5H-pirrolo[2,^ (D- 149); 5-{7-[4-(4-etil-piperaz¡n-1-sulfon¡l)-2-fluoro-fenil]-2-morfol¡n-4-il-6,7- d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimid¡n-2-¡lam¡na (D-150); 5-{7-[5-(4- et¡l-p¡perazin-1-ilmetil)-2-fluoro-fen¡l]-2-morfol¡n÷4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3- d]p¡rimid¡n-4-il}-pirimidin-2-ilam¡na (D-151 ); 2r(4-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)- 2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il]-3-fluoro-bencensuIfonil}- piperazin-1-il)-etanol (D-152); {3-[4-(2-hidrox¡ret¡l)-piperazin-1-¡l]-fen¡l}-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-153); metil-(3-piperazin-1-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirim carboxílico (D-154); [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pinmidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim carboxílico (D-155); 1 -(4-{3-[4-(2-am¡no-pirim¡din-5-il)-2-m dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-fluoro-bencil}-piperazin-1-il)-etanon (D-156); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-il]-2-metil-fenil}-morfolin-4-il-metanóna (D-157); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-^ fenil}-(4-etil-piperazln-1-il)-metanona (D-158); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-¡l]-2-metil-fenil}-[4-(2-h etil)-piperazin-1 -il]-metanona (D-159); metil-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-f enil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-160); metil-(4-piperazin-1-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-^ carboxilico (D-161 ); {4-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimid¡n-7-carboxílico (D-162); metil-fenil-ámida de ácido 4-(2-amino- pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin^ (D- 163); 5-{7-[2-metil-4-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-2-morfolin-4-¡l-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-164); 5-{7-[4-(4- et¡l-p¡perazin-1-sulfonil)-2-metil-fen¡l]-2-morfol¡n-4-il-67-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il}-p¡r¡m¡din-2-ilamina (D-165); 2-(4-{4-[4-(2-am¡no-p¡rim¡din-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-il]-3-metil-bencensulfon¡l}-piperazin-1 -il)-etanol (D-166); 2-{4-[4-(2-am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-7-il]-pir¡din-2-¡lamino}-etanol (D-167); 3-{4-[4-(2-am¡no-pir¡m¡d¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-¡l]-fen¡l}-1-p¡peraz¡n-1-¡l-propan-1-ona (D-168); 3-{4-[4-(2-am¡no-p¡rim¡din-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim^ propan-1 -ona (D-169); 3-{4-[4-(2-amino-p¡r¡m¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-1-[4-(2-hi;droxi-etil)-piperazin-1-il]-propan-1 -ona (D-170); 2-{3-[4-(2-am¡no-pirim¡din-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l]-fen¡l}-1-p¡perazin-1-¡l-etanona (D-171 ); 2-{4-[4-(2-am¡no-pirim¡d¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-516-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-¡ fen¡l}-1-piperazin-1-¡l-etanona (D-172); 5-[7-(2-fluoro-5-morfolin-4-¡lmet¡l-fen¡l)-2-morfolin-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l]-p¡rim¡din-2-ilam (D- 173); 5-(2-morfolin-4-il-7-o-tolil-6,7-d¡hidro' 5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-4Hl)-pirimidin-2-ilamina (D-174); 5-{7-[2-fluoro-4-(piperaz¡n-1-sulfonil)-fen¡l]-2- morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo^ (D- 175); 5-{7-[2-metil-4-(p¡perazin-1 -sulfon¡l)-fen¡l]-2-morfolin-4-ü-6,7-d¡h¡dro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-176); met¡l-[3-(4-met¡l- p¡peraz¡n-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il- 5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-7-carboxíl¡co (D- 77); 5-[7-(3-met¡l-p¡ridin-2- il)-2-morfonn-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-pirimidin-2-i (D-178); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-iI)-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-7-il]-N-[2-(2-h¡drox¡-etoxi)-etil]-benzamida (D-179); o-tolilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carboxilico (D-180); (2-isopropil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirim¡din-5-¡l)-2-morforin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro (D-181 ); 2-{3-[4-(2-amino-pir¡midin-5-il)-2-morf d]pirimidin-7-il]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona (D-182); 2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-S-il^-morlOlin^-!l-S^^ 1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-etanona (D-183); 2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i|]-fenil}-1-(4-eti etanona (D-184); 2-{4-[4-(2-amino-pir¡midin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-1-(4-etil-piperazin-1-il)-etanona (D-185); 2-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pinm fenil}-1-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-etanona (D-186); 2-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirTolo[2,3-d]pirimidin-7^ (2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -il]-etanona (D-187); 3-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-1-(4-metiU 1-il)-propan-1-ona (D-188); 3-{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-piirolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-1-piperazin-1-il-propan-1-ona (D-189); 3-{3-[4-(2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]pi 7-il]-fenil}-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-propan-1 -ona (D-190); 3-{3-[4-(2-amino- pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-piiTolo[2,3-d]pirimidin-7-^ etil-piperazin-1-il)-propan-1-ona (D-191 ); 3^{3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2I3-d]p¡r¡m¡din-7-¡l]-fen¡l}-1-[4-(2-h¡drox¡-eti p¡perazin-1-¡l]-propan-1-ona (D-192); 5-[7-(4-metil-p¡r¡din-3-il)-2-morfolin-4-¡l-e -dihidro-SH-pirrolo^^-dJpirimidin^-ilJ-pinmidin^-ilamina (D-193); (4-{metil-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-am¡no}-fenii)-amida de ácido 4-(2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡^^ (D-194); {3-[4-(2-am¡no-pir¡mid¡n-5-¡l)-2-morfoI¡n-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-¡l]-2-fluoro-fenil}-morfolin-4-¡l-metanona (D-195); 5-{7-[2-metil-4-(Morfol¡n-4-sulfon¡l)-fenil]-2-morfol¡n-4-¡l-6J-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l}-pirim¡d¡n-2-¡lam¡na (D-196); 4-[4-(2-am¡no-p¡rim¡din-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-il]-3-fluoro-N-metil-N-(2-morfol¡n-4-il-et¡l)-benzamida (D-197); 5-{7-[2-fluoro-4-(Morfolin-4-su!fon¡l)-fen¡l]-2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-198); {4-[4-(2-amino-pir¡mid¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l]-pirid¡n-2-¡l}-p¡perazin-1 -il-metanona (D-199); {4-[4-(2-am¡no-p¡r¡mid¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-il]-p¡rid¡n-2-il}-(4-met¡l-p¡perazin-1 -il)-metanona (D-200); {4-[4-(2-am¡no-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridin-2-il}-(4-etil-piperazin-1-il)- metanona (D-201 ); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-¡l]-p¡r¡din-2-¡IH4-(2-h¡droxi-et¡l)-piperaz¡n-1-¡l]- metanona (D-202); {3-[4-(2-am¡no-p¡r¡midin-5-i|)-2-morfolin-4-¡l-5I6-d¡h¡dro- pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il]-4-fluoro-fenil}-(4-etil-p¡perazin-1-il)-metanona (D- 203); 5-[7-(1-metil-1H-imidazol-2-¡l)-2-morfolin-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2(3- d]p¡rim¡din-4-¡l]-pirimidin-2-ilamina (D-204); 4-[4-(2-am¡no-p¡rim¡d¡n-5-il)-2- morfol¡n-4-iI-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-7-¡l]-3,N-dimet¡I-N-(2-morfoli ¡l-etil)-benzam¡da (D-205); {4-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-206); {4-[metil-(3-morfolin-4-il-propil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-{2-amino-pirimidin-5-il}-2-rnorfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-207); [4-(3-morfolin-4-il-propilamino)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pir¡midin-5-il)-2-morfoIin-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2I3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-208); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencensulfonamida (D-209); o-tolilamida de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-210); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-in^ fluoro-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencensulfonamida (D-211 ); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim^^ dimetil-N-(2-morfolin-4-il-etil)-bencensulfonamida (D-212); (2-etil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-moiiolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[213- d]pirimidin-7-carboxilico (D-213); (2-propil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino- p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim (D- 214); (2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-Amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-215); fenilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-p¡^olo[2,3-d]pirimidin-7- carbotioico (D-216); (2-cloro-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7rcarboxilico (D-217); [2-metil-5- (morfolin-4-carbon¡l)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-2 8); [2-metil-4-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- carboxílipo (D-219); [2-metil-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-220); [4-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-221 ); (2-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirroio[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-222); [2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirroloP.S-dlpÍrimidin^-carboxílico (D-223); [5-(4-etil-piperazin-1 -carbonil)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirim¡d¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-224); (2,6-difluoro-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2>3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-225); metil-(3-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-^^ carboxilico (D-226); metil-{3-[rnetil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-amida de ácido 4-(2-am¡no-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-carboxilico (D-227); {5-[4-{2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- S.e-dihidro-pirrolop.S^pirimidin^-ill-piridin-S-ilJ-morfolÍn^-il-metanona (D- 228); {5-[4-(2-amino-pirim¡din-5-il)-2-mo folin-4-il-5,6-dihidro-pirro!o[213- d]pirimidin-7-il]-piridin-3-ilH4-metil-piperazin-1-il)-metanona (D-229); {5-[4-(2- am¡no-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-^ pirid¡n-3-il}-(4-etil-piperazin-1 -il)-metanona (D-230); [4-(4-metil-piperaz¡n-1 -carbon¡l)-fen¡l]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-231 ); [4-(4-etil-piperazin-1 -carbon¡l)-fen¡l]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-232); [3-{4-metil-p¡perazin-1 -carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-carbotioico (D-233); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-p¡rrolo[2 -d]pirimidin-7-il]-3-metil-benzonitrilo(D^ 234); [3-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoIin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2I3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-235); [2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro-p¡TOlo[2,3-d]pirimidin-7-carb^ (D-236); (2-metil-5-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirirriidin-7-carboxílico (D-237); [2-metil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d3pirimid¡n-7-carboxílico (D-238); [5-(4-etil- piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-Amino-pirimidin-5-il)-2- morfoiin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-239); (2-metil-4- morfolin-4-il-fen¡l)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6- d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-carboxílico (D-240); [2-metil-4-(4-meíil- piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il- 5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-241 ); [4-(4-etil-piperazin-1- ¡l)-2-metil~fen¡l]-am¡da de ácido 4-{2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-242); [2-met¡l-3-{Morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-243); [2-metil-3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p!rimidin-7-carboxilico (D-244); [3-(4-etil-piperazin-1-carbonil)-2-metil-fenil]-amida. de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-245); {4-[4-(2-am¡no-pir¡m¡d¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡htá^ metil-fenil}-((2R16S)-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona (D-246); [3-{Morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-247); 5-{7-[5-(Morfolin-4-sulfonil)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i pirimidin-2-ilamina (D-248); 5-{7-[5-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-piridin-3-il]-2-morfolin-4-il-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidi (D-249); 5 7-[5-(4-etil-p¡perazin-1-suIfon¡l)-p¡ridin-3-¡l]-2-morfolin-4-iI-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (D-250); [4-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-25 ); [2-metil-4-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolot2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-252); [2-metil-4-(4-metil- piperazin-1-carbon¡l)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-piiTolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-253); [4-(4-etil- p¡peraz¡n-1-carbon¡l)-2-met¡l-fen¡l]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-254); [2-metil-5-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotiojcp (D-255); [2,6-difluoro-4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-256); [2,6-difluoro-4-(Morfolin-4-carbonil)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-257); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡ri metil-N-piridin-4-il-benzamida (D-258); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-piirolo[2,3-d]p¡rimidin-7-¡l]-3-metilTN-piridin-4-ilmetil-ben (D-259); 4-met¡l-5-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-260); 4-metil-5-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-??-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirimidin-2-ilamina (D-261 ); bencil-metil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-262); metil-fenetil-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-carboxíl¡co (D-263); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l- S^-dihidro-pirroloP^-dlpirimidin^-ilj-N-piridin^ ilmetil-benzarnida (D-264); {4- [4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡^ fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanona (D-265); 5- 7-[4-(4-etil-piperazin-1- ilmetil)-fenn]-2-morfolin-4-¡l-6J-dih¡dro-5H^^ 2-ilamina (D-266); {4-[4-(2-amino-pirimidinT5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirralo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-metil-fenil}-pirrolidin-1 -il-metanona (D-267); {4-[4-(2-amino-p¡rimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l]-3-met¡l-fenil}-p¡peridin-1-il-metanona (D-268); {3-[4-(2-am¡no-p¡rimidin-5-il)-2-morfol¡n-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-¡l]-fenil}-anri¡da de ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico (D-269); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-N-tiazol-2-il-benzamida (D-270); 4-[4-(2-amino-pir¡midin-5-il)-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2I3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-N-piridin-4-ilmetil-benzamida (D-27 ); {4-[4-(2-arnino-pirim¡d¡n-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-dihidro fenil}-azepan-1 -il-metanona (D-272); (2,6-difluoro-4-morfolin-4-¡l-fenii)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-273); (2-metil-piridin-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5(6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirim carboxilico (D-274); (piridin-3-ilmetil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-rnorfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-275); (4-metil- p¡ridin-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-276); Nr{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-¡!)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil^ (D- 277); {4-[4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-metanona (D-278); 4-[4-(2- amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimtó piridin-3-il-etil)-benzamida (D-279); (2-metil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 4- (2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimW carboxílico (D-280); (5-metil-2-fenil-2H-p¡razoi-3-il)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxili (D-281 ); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-N-piridin-2-ilmetil-benzamida (D-282); (2,6-dimetil-fenil)-am¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-516-dihidro-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-7-carboxílico (D-283); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfo!in-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-fenil}-(4-pirimidin-2-il-pi metanona (D-284); {4-[4-(2-amino-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-fenil}-(4-piridin-2-il-piperazin-^ (D-285); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-mo;rfolin-4-il-5,6-dihidra-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-fluoro-fenilH4-pirid¡n-4-il-p¡perazin-1-il)-metanona (D-286); 3-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-bencilamida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfoIiri-4-i!-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-287); {4-[4-(2-amino-pirim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[213-d]pirimidin-7-i metil-fenil}-(4-piridin-4-il-piperazin-1-il)-metanorna (D-288); [2-metil-5-(4-rnetil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 4-(2-Am,ino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-289); [5-(4-etil-piperazin-1-il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbot¡oico (D-290); [2-metil-4-(4-metil- piperazin-1-¡l)-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pinmidin-5-il)-2-morfoIin-4-il- 5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-291); [4-(4-etil-piperazin-1 - il)-2-metil-fenil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6- dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carbotioico (D-292); 4-(4-metil-piperazin-1 - carbonil)-bencilam¡da de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirim¡din-7-carboxílico (D-293); {2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-etil}-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-294); metil-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-fenil]-etil}-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-moifolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-carboxílico (D-295); 5-(7-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-sulfonil)-etil]-fenil}-2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-pirro!o[2,3-d]pir¡midin-4-il)-pirimidin-2-ilarnina (D-296); metil-[4-(4-metil-piperazin-1-carbonil)-bencil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-297); metil-[3-(4-metil-piperaziri-1-carbonil)-bencil]-amida de ácido 4-(2-amino-pirim¡din-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxílico (D-298); {4-dietilamino-2-metil-fenil)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-carboxilico (D-299); {3-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-piiTolo[2,3-d]pirimW fenil}-morfolin-4-il-metanona (D-300); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4- il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-metil-N-piridin-3-ilmetil-benz (D-301 ); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-metil-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (D-302); 3-[4-(2-am¡no- pirimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro piridin-3-ilmetil-benzamida (D-303); 3-[4-(2-amino-pirim¡din-5-¡l)-2-morfolin-4-il- 5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-4-metil-N-(2-pirid¡n-3-il-etil)-benzamicla (D-304); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-fluoro-N-piridin-3-ilmetil-benzamida (D-305); 4-[4-(2-am¡no-pirimidin-S-i ^-morfolin^-il-S.G-dihidro-pirrolop.S-dJpirimidin-y-ill-S-fluoro-N-(2-piridin-3-¡l-et¡l)-benzamida (D-306); {4-[4-(2-amino-p¡rimidin-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-7-il]-fenil}-(4-morfolin-4-¡l-p¡perid¡n-1-N metanona (D-307); {4-[4-(2-am¡no-pirimid¡n-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡h¡dro-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-¡l]-3-fluoro-fenil}-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-metanona . (D-308); {4-[4-(2-am¡no-p¡r¡midin-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-pirrolo^.S-dlpirimidin^-ill-S-cloro-fenilVmorfolih^-il-metanona (D-309); {3-[4-(2-am¡no-pirim¡din-5-il)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-íl]-4^ cloro-fen¡l}-morfolin-4-il-metanona (D-310); {4-[4-(2-amino-pirim¡d¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡hidro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-7-il]-3-metil-fenilH4-piri piperazin-1-il)-metanona (D-31 ); (4-met¡l-b¡fen¡l-3-¡l)-am¡da de ácido 4-(2-am¡no-p¡rim¡d¡n-5-¡l)-2-morfol¡n-4-il-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-carboxílico (D-312); (2-met¡l-5-p¡ridin-3-¡l-fen¡l)-amida de ácido 4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro^^ (D-313); 5-[2-morfolin-4-il-7-(5-trifluorometil-pir d]pirimidin-4-il]-pir¡m¡din-2-ilamina (D-314); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-il]-3-fluoro-fenilH4-piri ilmetil-piperazin-1-i!)-metanona (D-315); {4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfol¡n-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]piri^^ ilmetil-piperazin-1 -il)-metanona (D-316); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-7-¡l]-N-metil-N-pir¡din-3-i benzamida (D-317); 4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro- p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il]-3-fluoro-N-met¡l-N-p¡r¡d¡n-3-¡lmetil-benzam¡da (D-318); 4-[4-(2-am¡no-pirimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡din-7-¡l]-N-metil-N-(2-piridin-3-il-et¡l)-benzamida (D-319); 4-[4-(2-am¡no-pir¡m¡d¡n-5-il)~2-morfolin-4-il-5,6-di^ metil-N-(2-pirid¡n-3-il-etil)-benzam¡da (D-320); {4-[4-(2-amino-pir¡m¡din-5-il)-2-morfol¡n-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-7-il]-fenil}-(4-pir¡din-3-ilmeti p¡peraz¡n-1-il)-metanona (D-321); {4-[4-(2-am¡no-p¡rim¡d¡n-5-il)-2-m 5,6-dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-7-¡l]-fen¡l}-(4-pir¡d¡n-4-¡lmet¡l-piperaz¡n-lH metanona (D-322); 5-(2-morfolin-4-il-4-piridin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-pir¡m¡d¡n-2-¡lam¡na (D-323); {6-[4-(2-amino-pirim¡din-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-d¡hidro-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-7-il]-naftalen-2-¡l}-(4-met¡l-piperazin-1-il)-metanona (D-324); 5-{7-[3-fluoro-4-(4-metil-p¡peraz¡n-1-¡lmetil)-fenil]-2-morfol¡n-4-¡I-6 ,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l}-p¡r¡mid¡n-2-¡lamina (D-325); 5-{7-[2-fluoro-4-(4-met¡l-piperaz¡n-1-ilmetil)-fenil]-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l}-p¡r¡mid¡n-2-ilam¡na (D-326); 5-{2-morfol¡n-4-¡l-7-[4-(4-prop¡l-piperaz¡n-1-¡lmetil)-feni!]-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡din-4-¡l}-pir¡m¡din-2-¡lam¡na (D-327); 5-r{7-[4-(4-isoprop¡l-piperazin-1-ilmetil)-fen¡l]-2-morfolin-4-il-6 -dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-il}-p 2-¡lamina (D-328); 5-(7-{4-[4-(2-fluoroetil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-2-morfolin-4-¡l-6J-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-¡I)-p¡rimid¡n-2-¡lam¡na (D-329); 5-(7- {4-[4-(4-fluorobut¡l)-piperazin-1 -ilmet¡l]-fenil}-2-morfolin-4-¡l-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-il)-p¡r¡midin-2-ilam¡na (Dr-330); 5-(2-morfol¡n-4-il-7-{4- [4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1-¡lmetil]-fen¡l}-6i7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3- d]p¡rim¡d¡n-4-il}-pirim'idin-2-¡lam¡na (D-332); 5-{7-[6-(4-met¡l-p¡perazin-1 -!lmetil)naftalen-2-¡l]-2-morfol¡n-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-¡l}-pirim¡d¡n-2-¡lam¡na (D-333); 5-{7-[4-(4-et¡l-p¡peraz¡n-1 -ilmetil)-fenil]-2-morfolin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l}-p¡r¡m¡d¡n-2-ilamina (D-334); 5-[7-(2-fluoro-4-morfol¡n-4-¡lmet¡l-fen¡l)-2-morfol¡n-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-il]-pir¡m¡din-2-ilamina (D-335) 4-(3-et¡laminocarboniloxifenil)-2-(morfolin-4-¡l)-7-(p¡r¡din-4-¡l)-6,7-d¡hidro-5H-p¡rro!o[2,3-d]p¡rim¡d¡na (E-01 ); 4-(3-metilam¡nocarbon¡loxifenil)-2-(morfo in-4-il)-7-(piridin-4-¡l)-6J-dih^^ pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (E-02); 4-(3-acetoxifenil)-2-(morfolin-4-il)-7-(p¡ridin-4-il)-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3- jpirimidina (E-03); 2-morfol¡n-4-¡l-7-pind¡n-4-¡l-4-[3-(2-pir¡din-2-¡letoxi)fen¡l]-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡na (E-04); 2-morfolin-4-il-7-p¡r¡din-4-il-4-[3-(3-p¡rid¡n-3-¡l-propox¡)-fen¡l]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡midina (E-05); 2-morfol¡nr4-¡l-7-piridin-4-¡l-4-[3-(pir¡d¡n-4-¡lmetoxi)-fen¡l]-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡dina (E-06); 3-(2-morfolin-4-il-7-pirid¡n-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-il)benzon¡tr¡lo (E-07); 3-(2-morfolin-4-¡l-7-p¡ridin-4-il-6,7-d¡hidro- (E-08); N-[3-(2-morfoi¡n-4-il-7-p¡r¡din-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2)3-d]pir¡m¡d¡n-4-il)bencil]acetamida (E-9); 5-(2-morfolin-4-il-7-p¡rid¡n-4-il-6,7-dih¡dro-5H- pirrolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-2-pirrolidin-1-ilmetilfenol (E- 0); 2-diet¡laminometil-5-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡ridin-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-il)fe (E- 1 1 ); 5-(2-morfolin-4-¡l-7-piridin-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l)-2- piperidin-1-¡lmetil-fenol (E-12); 3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-piridin-4-il-6,7-d¡h¡dro-5H- pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-il)-fenilamina (F-01 ); metiléster de ácido 3-(2-morfolin- 4-¡l-7-piridin-3-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡))-benzoico (G-01 ); metiléster de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzoico (G-02); ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzoico (G-03); ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzoico (G-04); N-(2-dimetilaminoetil)-3-(2-morfolin-4-il-7-p¡^ d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-05); N-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-iI-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-06); 3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-(2-piri 3-il-etil)-benzamida (G-07); N-meti]-3-(2-morfoIjn-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡mid¡n-4-'il)-benzamida (G-08); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-piridin-3-ilmetil-benzam (G-09); N-(2-dimetilamino-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-iI-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-10); 3-(2-morfolin-4-¡l-7-piridin-3-il-6 J-dihidro-5H-piiTolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-N-(2-pirid¡n-4-il-etil)-benzami (G- 11 ); N-(2-carbamoil-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-12); N-(2-morfolin-4-il-etil)-3-(2- morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-d¡h¡dro-5H-pi (G-13); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirinriidin-4- il)-N-(2-piridin-3-il-etil)-benzamida (G-14); N-isobutil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin- 4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-15); 3-(2-morfolin- 4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-piridi benzamida (G- 6); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirroio[2,3- d]pir¡midin-4-¡l)-N-prop¡l-benzam¡da {G-17); 3-{2-morfol¡n-4-il-7-p¡r¡din-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirroIo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N-propil-benzamida (G-18); 3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡rid¡n-4-¡l-6 -d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l)-N-(2-pir¡d¡n-4-¡l-etil)-benzam¡da {G-19); N-benc¡l-3-(2-morfol¡n-4-il-7-p¡rid¡n-3-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-¡l)-benzamida (G-20); N-(2-metoxi-etil)-3-(2-morfolin-4-¡l-7-p¡ridin-4-¡l-6 ,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzam¡da (G-21); N-(2-morfolin-4-¡l-etil)-3-{2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡rid¡n-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l)-benzamida (G-22); N-carbamo¡lmetil-3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-piridin-4-¡l-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-4-il)-benzam¡da (G-23); N-(2-carbamo¡!-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-pir¡din-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[213-d]p¡r¡midin-4-¡l)-benzamida (G-24); 3-(2-morfolin-4-il-7-pir¡d¡n-4-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-N-fenetil-benzam¡da (G-25); N-isobutil-3-(2- morfolin-4-¡l-7-p¡r¡d¡n-3-¡l-6,7-dihidro-5H-pirroIo[2,3-d]p¡r¡midin-4-il)-benzamida (G-26); 2-dimetilamino-etiléster de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-¡l-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzoico (G-27); 3-(2-morfolin-4-¡l-7- pir¡din-3-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-benzamida (G-28); clorhidrato de metiléster de ácido 4-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H- pirrolo[2,3-d]pinmidin-4-il)-benzoico (G-29); N-(2-dimetiiamino-etil)-4-(2- morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-dihidro-5H^^ (G-30); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin^ il)-benzamida (G-31); metiléster de ácido 4-(2-morfolin-4-¡l-7-p¡rid¡n-3-¡l-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzoico (G-32); 4-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-6J-d¡hidro-5H-pirrolot2,3-d]pirimidín-4-il)-benzamida (G-33); N-(2- morfol¡n-4-il-et¡l)-4-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡r¡din-3-¡l-6 -dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-il)-benzam¡da (G-34); N-(2-morfol¡n-4-¡l-etil)-4-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-il-6J-dih!dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-35); 4-{2-morfolin-4-¡l-7-pir¡din-3-il-6,7-dihidro-5H-pirroIo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l)-benzam¡da (G-36); 2-dimet¡lam¡no-et¡Iéster de ácido 3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l)-benzoico (G-37); sal de ácido trifluoroacético de N1N-dimet¡l-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il)-benzamida (G-38); sal de ácido trifluoroacético de N-met¡l-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]piri il)-benzamida (G-39); sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d3pirimidin-4-il)-N-fenil-benzamida (G-40); sal de ácido trifluoroacético de N-(3-dimet¡lamino-propil)-3-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-4-il-6 ,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-4 ); sal de ácido trifluoroacético de N-carbamoilmetil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-piirolo[2(3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-42); sal de ácido trifluoroacético de 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-¡l)-N-fenil-benzamida (G-43); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-i!-6,7- dihidro-SH-pirrolop.S-dJpirimidin^-ilJ-N-fenetil-benzamida (G-44); N-(2-metoxi- et¡l)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-dih¡dro-5H-piiTolo[2,3-d]pirim benzamida (G-45); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimid¡n-4-il)-N-(2-piperidin-1-il-etil)-benzamida (G-46); N-(3-hidroxi-propil)- 3-(2-morfolin-4-il-7-pirid ¡ n-3-il-6 J-d¡hid ra benzamida (G-47); N-(1-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro- 5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-benzamida (G-48); N-(2-metoxi-etil)-N-met¡l-3-(2-morfolin-4-¡l-7-p¡rid¡n-3-il-6J-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)-benzamida (G-49); (4-metil-p¡peraz¡n-1 -il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-pindin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirirnidin-4-il)-fenil]-metanona (G-50); (4-hidroxi-piperidin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-p¡rid¡n-3-¡l-6J-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-il)-fen¡l]-metanona (G-51 ); N-(3,3-dimetil-butil)-3-(2-morfoIin-4-¡l-7-piridin-S-il-ej-djhidro-SH-pirrolo^.S-dlpirimidin^-i -benzamida (G-52); N-ciclopropilmetil-3-(2-morfolin-4-¡l-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimid¡n-4-¡l)-N-propil-benzamida (G-53); N-((S)-2-h¡droxi-1 -fenil-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-pir¡d¡n-3-¡l-6 -dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-¡l)-benzam¡da (G-54); N-(3-morfol¡n-4-il-prop¡l)-3-(2-morfolin-4-¡l-7-pir¡din-3-il-6,7-dih¡dro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-¡l)-benzam¡da (G-55); N-(3-d¡met¡lamino-propil)-3-(2-morfol¡n-4-!l-7-p¡rid¡n-3-¡l-6 -d¡h¡dro-5H-p!rrolo[2,3-d]pirim¡din-4-¡l)-benzam (G-56); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midi il)-N-p¡rid¡n-4-ilmetil-benzam¡da (G-57); N-c¡clqhexilmet¡l-3-(2-morfol¡n-4-il-7- piridin-3-il-6 ,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡mid¡n-4-il)-benzam¡da (G-58); N-(2-dietilamino-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rim¡d¡n-4-il)-benzamida (G-59); sal de ácidq trifluoroacético de N-isopropil- N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p il)-benzamida (G-60); sal de ácido trifluoroacético de N-isobutil-N-metil-3-(2- morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6 ,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-61 ); N-etil-N-(2-hidroxi-etil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihid pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-62); sal de ácido trifluoroacético de {3-h¡drox¡-p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-[3-(2-morfolin-4-il-7-pir¡d¡n-3-¡l-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-fenil]-metanona (G-63); N-¡ndan-2-il-3-(2-morfol¡n-4-il-7-p¡ridin-3-il-6J-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l)-benzamida (G-64); azet¡d¡n-1-il-[3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡rid¡n-3-¡l-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡midin-4-¡l)-fenil]-metanona (G-65); sal de ácido trifluoroacético de (4-etil-piperazin-1-il)-[3-(2-morfol¡n-4-il-7-piridin-3-il-6,7÷dihidro-5H-piiTolo[^ d]pirimidin-4-il)-fenil3-metanona (G-66); N,N-dietil-3-(2-morfoliri-4-il-7-pir¡din-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pir¡midin-4-il)-benzamida (G-67); sal de ácido trifluoroacético de ((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1 -il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-rnetanona (G-68); [3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dihidro-5H-p¡n-olo[2,3-d]pirimid¡n-4-i pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona {G-69)¡ sal de ácido trifluoroacético de (3-h¡droxi-p¡peridin-1-il)-[3-(2-morfol¡n-4-¡^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-70); N-ciclopentil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-iI-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-71); (2,5-dihidro-pirrol-1-i!)-[3-{2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6J-dih d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-72); [3-(2~morfolin-4-¡l-7-pirid¡n-3-il-6,7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-(4-fenil-piperazin-1-i (G-73); N-ciclohexil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-67-dihidro-5H-pirrolo[2 d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-74); (2,6-dimetil-morfol¡n-4-il)-[3-(2-morfolin-4-¡l- 7-pindin-3-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-met^ (G-75); sal de ácido trifluoroacético de N-metil-N-(37metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-3-il-6,7-dihidro-5H-piirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-76); sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dimetilamino-etil)-N-etil-3-{2-morfolin-4-il-7-piridin-3-il-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-77); azetidin-1-il-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2 d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-78); N-(3-hidrox¡-propil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4÷il)-benzamida (G-79); N-ciclopentil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri 4-il)-benzamida (G-80); sal de ácido trifluoroacético de (3-hidroxi-p¡rrolidin-1 -il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimi fenil]-metanona (G-81 ); N-(2-metoxi-etil)-N-metil-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6 -dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-82); (4-metil-piperazin-1-il)-[3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-83); sal de ácido trifluoroacético de (4-hidroxi-piperidin-1-¡l)-[3-(2-morfolin-4-il-7-p¡ridin-4-il-67-dihidro-5H d]pirimidin-4-il)-fenil]-metanona (G-84); N-metil-N-(3-metil-butil)-3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamW (G-85); 3-(2-morfolin-4-il-7-piridin-4-il-6 ,7-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-N- piridin-4-ilmetil-benzamida (G-86); (4-etil-piperazin-l -¡l)-[3-(2-morfolin-4-il-7- piridin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-¡l)-fenil]-metanoria (G-87); sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dietilamino-etil)r3-(2-morfol¡ri-4-il-7-p¡ridin-4-il- 6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-88); sal de ácido trifluoroacético de N-(2-dimetilamino-etil)-N-metil-3-(2-nriorfoliri-4-il-7-piridin-4- il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2 -d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-89); 3-(2-morfolin-4- il-7-píridin-4-H-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidm benzamida (G-90); 3-(2-morfolin-4-¡i-7-p¡rid¡n-3-¡l-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l)-N-(2-p¡rrolid¡n-1-¡l-etil)-benzam¡da (G-91 ); N-(4,5-d¡met¡l-tiazol-2-il)-3-(2-morfol¡n-4-¡l-7-p¡rid¡n-3-¡l-6J-d¡hidro-5H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il)-benzamida (G-92); N-indan-2-il-3-(2-morfolin-4-¡l-7-p¡r¡d¡n-4-¡l-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-benzamida (G-93); (3-hidroxi-piperid¡n-1-¡l)-[3-(2-morfolin-4-¡l-7-pir¡din-4-¡l-6,7-d¡hidro-5H-piiTolo[2,3-d]p¡rim¡din-4-il)-fen¡l]-metanona (G-94); sal de ácido trifluoroacético de 7-(2-cloro-piridin-4-il)-4-(3-metoxi-fenil)-2-morfolin-4-il-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d3pirimidina (H-01 ); sal dé ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3-hidroxi-propilamino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-02); 3-{7-[2-(isobutil-metil-amino)-piridin-4-il]-2-morfo ^ d]pirimidin-4-il}-fenol (H-03); 3-{7-[2-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-¡l-67-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidirn-4-il}-fenol (H-04); 4'-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-i tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-ol (H-05); 4-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfo!in-4-il-5,6-dihidro-p¡rrolo[2,3-d]pirimid¡n-7-il]-piridin-2-ol (H-06); 1-(4-{4-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfoIin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-piridi piperazin-1-il)-etanona (H-07); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2- hidroxi-etilamino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6 -dihidro-5H-pi d]pirimidin-4-il}-fenol (H-08); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2-hidroxi- propilamino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]piri il}-fenol (H-09); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2-hidroxi-1-metiI- etiIamino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro 5H-pirrolo[2,3-d]pirimi fenol (H-10); 4'-[4-(3-hidroxl-fenil)-2-morfolln-4-ll-5I6-dlhldro-pirrolo[2,3-d]pirimldm-7-il]-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']b¡pir¡d¡nil-3-ol (H-11 ); 3-{7-[2-(3-dlmetilamino-propilamlno)-plridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]p'i midln-4-il}-fenol (H-12); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3-hidrox¡-propilamino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pi il}-fenol (H-13); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-piridin-4-il}-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i fenol (H-14); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-metox¡-etil)-metil-amino]-piridin-4-il}-2-morfolin-4-il-67-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidi fenol (H- 5); sal de ácido trifluoroacético de 3-(7-{2-[(2-d¡metilamino-etil)-etil-am¡no]-pirid¡n-4-il}-2-morfo!¡n-4-¡l-6,7-dihidro fenol (H-16); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-((R)-2-hidroximetil- pirrolidin-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirim il}-fenol (H-17); sal de ácido trifluoroacético de 3-[2-morfolin-4-il-7-(4-pirrolidin- 1 -il-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2^???^????-4'-?)-6,7^?????G?-5?-??GG???[2,3- d]pirimidin-4-il]-fenol (H-18); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2- (ciclohexilmetil-amino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6J-dihidro-^ d]pirimidin-4-il}-fenol (H-19); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(3,3- dimetil-but¡lamino)-pirid¡n-4-il]-2-morf d]pirimidin-4-il}-fenol (H-20); 3-{7-[2-(¡sobutil-metil-amino)-piridin-4-il]-2- morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolot2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-21 ); 3-(7-{2- [metil-(3-metil-butil)-amino]-p¡ridin-4-il}-2-morfolin-4-il-6J-dihidro pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-fenol (H-22); 1 -{4-[4-(3-hidroxi-fenil)-2-morfolin-4-il- 5.6- dih¡dro-p¡rrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-7-il]-p¡rid¡n-2-il}-p¡rrol¡d¡n-3-ol (H-23); sal de ácido trifluoroacético de 3-{2-morfolin-4-il-7-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-piridin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-24); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(ciclopropilmetil-propil-amino)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-25); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il- 6.7- dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-26); sal de ácido trifluoroacético de 3-{2-morfolin-4-tl-7-[2-(3-morfolin-4-il-propilarnino)-piridin-4-il]-6,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-27); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(indan-2-ilamino)-piridin-4-il]-2-morfol¡n-4-il-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-28); sal de ácido trifluoroacético de 3-{7-[2-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin-4-il-6 -dihidro-^ pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-fenol (H-29); sal de ácido trifluoroacético de 3-[7-(2-ciclohexilamino-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6 -dihidro-5H-pirTolo[2,3-d]pirinnidin- 4-il]-fenol (H-30); 5-[2-morfolin-4-il-7-(2-morfolin-4-il-piridin-4-il)-617-dihidro- 5Dpirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-il]-pirimidin-2-ilanriina (H-31 ); 5-[7-(2- dirnetilaminoetox¡-piridin-4-il)-2-morfolin-4-il-6 ,7-dihidro-5H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ii]-pirimidin-2-ilamina (H-32) N-{4-[4-(2-amino-pirimidin-5-il)-2- morfolín-4-il-5,6-dih¡dro-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-p¡ri propan-1 ,3-diamina (H-33); 5-{7-[2-(4-eti!-piperaz¡n-1-il)-piridin-4-il]-2-morfolin- 4-il-6J-dihidro-5H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-pirimidin-2-ilamina (H-34); {4'-[4- (2-amino-pirimidin-5-¡l)-2-morfolin-4-il-5,6-dihidro-pirrolo[2,3-d]pi 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ^'IbipiridiniM-ilJ-dimetil-amina (H-35); 5-{7-[2-(4-metil- piperazin-1-¡l)-pirid¡n-4-il]-2-morfo 4-¡l}-pir¡m¡din-2-iIamina (H-36); N-{3-[4-(2-arnino-p¡rimid¡n-5-¡l)-2-morfolin-4-¡l-5,6-d¡h¡dro-pirroIo[2,3-d]pirim¡d¡n-7-¡IHenil}-metansulfonam¡da (1-01 ); o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 16.- Un compuesto caracterizado porque está representado por la siguiente fórmula general (II): (en donde, m tiene los valores que se definen en la fórmula (I) de la reivindicación 1 , R1' representa un grupo que tiene el mismo significado que R de fórmula (I) de la reivindicación 1 , o R1 protegido con un grupo protector). 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque R1 ' es el siguiente grupo: R1'a R1'b en donde, PG3 representa un grupo protector de amino seleccionado entre metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 9-fluororenilmetoxicarbonilo (Fmoc), formilo, acetilo, cloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, metilo, alilo, bencilo, 2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo o 2,4-dimetoxibenciio; y PG4 representa un grupo protector de hidroxilo seleccionado entre metilo, t-butilo, metoximetilo, metiltiometilo, 2-metoxietoximetilo, benciloximetilo, tetrahidropiranilo (THP), tetrahidrofuranilo, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, formilo, acetilo, pivaloilo, benzoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o viniloxicarbonilo. 18. - Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como un ingrediente activo de la misma el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 19. - Un inhibidor de la PI3K caracterizado porque comprende como un ingrediente activo del mismo el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 20.- Un agente preventivo o agente terapéutico de una enfermedad proliferativa caracterizado porque comprende como un ingrediente activo del mismo el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. 21.- El agente preventivo o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque la enfermedad proliferativa es cáncer. 22.- El agente preventivo o agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el cáncer es cáncer de colon, cáncer de próstata o cáncer de pulmón de células no pequeñas.