JP5380447B2 - 増殖性疾患の処置のための、ヒトタンパク質キナーゼplk1ないしplk4の阻害剤としての4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5h−ピリミド[4,5−b[1,4]ジアゼパン−2−イルアミノ]−3−メトキシベンザミド誘導体 - Google Patents
増殖性疾患の処置のための、ヒトタンパク質キナーゼplk1ないしplk4の阻害剤としての4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5h−ピリミド[4,5−b[1,4]ジアゼパン−2−イルアミノ]−3−メトキシベンザミド誘導体 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2007年8月15日出願の米国特許出願番号60/964,825;2007年10月17日出願の米国特許出願番号60/980,629に優先権の利益を主張する。上記出願の内容全体は、本明細書中に包含される。
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、ならびに種々の障害の処置における該組成物の使用方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を提供する。
新規治療剤の探索は、近年、疾患と関係する酵素および他の生体分子の構造のさらなる理解により非常に促進されている。重点的研究の対象となった酵素の1つの重要なクラスがタンパク質キナーゼである。
本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される組成物は、PLKタンパク質キナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの態様において、これらの化合物は、PLKタンパク質キナーゼの阻害剤として有用であり;いくつかの態様において、PLK1タンパク質キナーゼの阻害剤として有用である。これらの化合物は、本明細書に記載の式Iまたはその薬学的に許容される塩である。
一局面において、本発明は、式I:
[式中、
R1は、
であり;
R6は、C1−4脂肪族またはC3−6シクロ脂肪族であり、1ないし2個のハロゲン原子(例えば、フッ素)で置換されており;
XはOであり、R2はCH3であるか;または、XはNR5であり、そしてR2およびR5は、それらが結合する原子と一体となって、1,2,4−トリアゾールを形成し;
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、メチルまたはエチルであるか;または、R3およびR4は、それらが結合する原子と一体となって、シクロプロピル環を形成し;そして、
nは、0または1である]
の化合物を特徴とする。
N−シクロプロピル−4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−N−(3−フルオロシクロペンチル)−3−メトキシベンズアミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(9’−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−(9’−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
4−((R)−5−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−エチル−3−メトキシベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−((R)−5−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
4−((R)−8−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−2−イルアミノ)−N−エチル−3−メトキシベンズアミド;および
N−シクロプロピル−4−((R)−8−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド
を含むが、これらに限定されない。
であり;R6は、C1−4脂肪族またはC3−6シクロ脂肪族であって、所望により1ないし2個のハロゲン原子(例えば、2個のフッ素原子)で置換されていてよく;そして、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、メチルまたはエチルであるか;または、R3およびR4は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する。この方法は、式5A:
[式中、LG2は脱離基である。]
の化合物とH2NR1を反応させて、式I−Aの化合物を形成する工程を含む。
の化合物を形成する工程、
および(b)適当な環化縮合条件下で、式3A−bの化合物を環化させて、式5Aの化合物を形成する工程をさらに含む。アルキル化剤の例は、ハロゲン化アルキルである。例えば米国特許第4783554号を参照のこと。
のヘキサヒドロ−1,3,5−トリアジンを形成し、そして
(b)適当な条件下で、式13の化合物を、式14;
のケテンシリルアセタールと反応させて、式2aの化合物を形成する工程をさらに含む。
(式I−C中、R1は、
であり;R6は、C1−4脂肪族またはC3−6シクロ脂肪族であって、所望により1ないし2個のハロゲン原子(例えば、2個のフッ素原子)で置換されていてよく;そして、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、メチルまたはエチルであるか;または、R3およびR4は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する)
の化合物の製造方法を提供する。この方法は、式5C:
[式中、LG2は脱離基である。]
の化合物をH2NR1と反応させて、式I−Cの化合物を形成する工程を含む。
の化合物を形成し、そして(b)適当な環化縮合条件下で、式3C−bの化合物を環化させて、式5Cの化合物を形成する工程をさらに含む。適当なアルキル化剤の例は、ハロゲン化アルキルを含む。
(式I−B中、R1は、
であり;R6は、C1−4脂肪族またはC3−6シクロ脂肪族であって、所望により1ないし2個のハロゲン原子(例えば、2個のフッ素原子)で置換されていてよく;そして、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、メチルまたはエチルであるか;またはR3およびR4は、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する)
の化合物の製造方法を提供することを含む。本方法は、適当な条件下で、式10:
[式中、LG2は適当な脱離基である。]
の化合物をH2NR1と反応させて、式I−Bの化合物を形成する工程を含む。
の化合物を反応させて、式10の化合物を形成する工程をさらに含む。
本発明の化合物は、一般に、以下の一般的スキームに示される方法によって製造することができる。他に特記しない限り、下記のスキームの全ての変数は本明細書で定義される通りである。
本明細書で用いる用語“Rt(分)”とは、化合物に関するHPLC保持時間(分)を意味する。特に他に特記しない限り、報告された保持時間を得るために使用したHPLC法は次の通りである。
カラム:ACE C8カラム、4.6×150mm
勾配:0〜100%アセトニトリル+メタノール50:50(20mM トリスリン酸)
流速:1.5mL/分
検出:225nm
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.45 (9H, s), 1.64 (1H, br d), 1.78−1.96 (4H, m), 1.96−2.11 (2H, m), 4.05 (1H, br s), 4.39 (1H, br s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.01−1.13 (1H, m), 2.13 (1H, dd), 2.25 (1H, m), 2.31−2.44 (2H, m), 2.65 (1H, dd), 4.24 (1H, br s), 4.62 (1H, br s).
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 1.46 (9H, s), 1.61−1.74 (1H, m), 1.90−2.32 (4H, m), 2.52 (1H, dq), 4.18 (1H, br s), 4.65 (1H, br s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.76−1.88 (1H, m), 2.10−2.40 (4H, m), 2.45−2.60 (1H, m), 3.68 (1H, quint), 8.33 (3H, s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.60−1.75 (3H, m), 1.90−2.15 (9H, m), 2.18−2.43 (6H, m), 3.11 (3H, br s), 3.39 (6H, br s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.05 (6H, s), 1.30−1.56 (3H, m), 1.72 (1H, dq), 1.80−1.95 (1H, m), 2.00−2.28 (2H, m), 2.49 (2H, dd), 3.09 (1H, quint), 3.54 (3H, s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.23 (6H, s), 1.90−2.07 (2H, m), 2.11−2.40 (3H, m), 2.40−2.55 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.72−3.84 (3H, m), 8.84 (1H, s); MS (ES+) 393.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.30 (6H, s), 1.89 (1H, m), 2.03−2.23 (3H, m), 2.30−2.44 (1H, m), 2.48−2.64 (1H, m), 3.36 (2H, s), 5.52 (1H, quint), 7.73 (1H, s), 7.86 (1H, s); MS (ES+) 331, (ES−) 329.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 1.09 (6H, s), 1.87−2.22 (3H, m), 2.22−2.48 (3H, m), 3.19 (3H, s), 3.49 (2H, s), 5.26 (1H, quint), 8.12 (1H, s).
MS (ES+) 345.
(R)−N−シクロプロピル−4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド(83mg、0.16mmol)を、熱(50℃)メタノール(4mL)中に溶解し、メタンスルホン酸(10.5μL、0.16mmol)で処理し、混合物を減圧下で蒸発させて、ジエチルエーテルで3回共沸した。残渣をエーテルで粉末化し、濾過して、メタンスルホン酸塩を得た(69mg、71%収率)。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.54−0.61 (2H, m), 0.68−0.75 (2H, m), 1.14 (6H, d), 1.98−2.18 (3H, m), 2.28−2.46 (3H, m), 2.31 (3H, s), 2.80−2.86 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.56 (2H, s), 3.94 (3H, s), 5.34 (1H, dt), 7.49 (1H, d), 7.54 (1H, s), 8.03 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.41 (1H, d), 9.03 (1H, br s).
MS (ES+) 515, (ES−) 513.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 1.10 (6H, d), 1.55−2.40 (12H, m), 3.20 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.45 (1H, sext), 5.20 (0.5H, s), 5.35 (0.5H, s), 5.40 (1H, quint), 7.45 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.25 (1H, d), 8.35 (1H, d).
MS (ES+) 561, (ES−) 559.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 1.10 (6H, d), 1.80−2.50 (12H, m), 3.20 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.95 (3H, s), 4.45 (1H, sextet), 5.40 (1H, quintet), 7.45 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.35 (1H,d), 8.45 (1H,d).
MS (ES+) 579, (ES−) 577.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.58−1.63 (2H, m), 1.64−1.70 (2H, m), 3.81 (3H, s), 10.38 (1H, s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.79−0.82 (2H, m), 1.25−1.29 (2H, m), 1.55−1.61 (1H, m), 1.82−2.08 (4H, m), 2.12−2.39 (2H, m), 2.67 (2H, dd), 3.26 (1H, quint), 3.65 (3H, s).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.96−1.05 (2H, m), 1.40−1.48 (2H, m), 2.06−2.25 (3H, m), 2.34−2.78 (3H, m), 3.53 (2H, dd), 3.59 (3H, s), 4.04 (1H, quint), 8.84 (1H, s).
MS (ES+) 391.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.87−0.95 (2H, m), 1.14−1.20 (2H, m), 1.75−1.86 (1H, m), 1.92−2.40 (5H, m), 3.48 (2H, dd), 5.01 (1H, quint), 7.80 (1H, s), 9.92 (1H, s).
MS (ES+) 329, (ES−) 327.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.70−0.73 (2H, m), 0.90−0.96 (2H, m), 1.77−1.92 (1H, m), 2.00−2.45 (5H, m), 3.17 (3H, s), 3.59 (2H, dd), 4.89 (1H, quint), 8.12 (1H, s).
MS (ES+) 343.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.53−0.60 (2H, m), 0.67−0.75 (4H, m), 0.82−0.95 (2H, m), 1.84−1.91 (1H, m), 2.04−2.31 (4H, m), 2.39−2.51 (1H, m), 2.81 (1H, m), 3.17 (3H, s), 3.51 (2H, dd), 3.93 (3H, s), 5.00 (1H, quint), 7.44 (1H, d), 7.47 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.29−8.34 (2H, m).
MS (ES+) 513, (ES−) 511.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.65−0.73 (2H, m), 0.82−0.96 (2H, m), 1.80−1.93 (2H, m), 2.04−2.30 (8H, m), 2.40−2.56 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.52 (2H, dd), 3.95 (3H, s), 4.43 (1H, dt), 5.01 (1H, quint), 7.47 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.41 (1H, d).
MS (ES+) 577, (ES−) 575.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.08 (3H, t), 1.53 (9H, s), 2.00−2.09 (2H, m), 4.97 (1H, dd).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.94 (3H, t), 1.49 (9H, s), 1.54−1.67 (3H, m), 1.82−2.07 (3H, m), 2.21−2.40 (2H, m), 3.00 (1H, t), 3.22 (1H, quint); MS (ES+) 264.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.95 (3H, t), 1.57−1.74 (3H, m), 1.83−2.09 (3H, m), 2.19−2.40 (2H, m), 3.15 (1H, t), 3.21 (1H, quint).
MS (ES+) 222.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.05 (3H, t), 1.98−2.04 (3H, m), 2.26−2.66 (5H, m), 3.71−3.76 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.90 (1H, quint), 8.76 (1H, s).
MS (ES+) 379.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.76 (3H, t), 1.66−1.86 (2H, m), 2.03−2.24 (3H, m), 2.33−2.50 (2H, m), 2.67−2.82 (1H, m), 4.22−4.31 (2H, m), 7.61 (1H, s), 10.89 (1H, s).
MS (ES+) 317, (ES−) 315.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.85 (3H, t), 1.83−1.95 (1H, m), 2.04−2.39 (4H, m), 2.48−2.83 (3H, m), 4.43 (1H, quint), 5.19 (1H, dd), 8.33 (1H, s), 8.68 (1H, s).
MS (ES+) 341.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.71 (3H, t), 1.11 (3H, t), 1.79−2.34 (6H, m), 2.35 (3H, s), 2.40−2.50 (1H, m), 2.64−2.82 (1H, m), 3.27−3.34 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.52 (1H, quin), 5.35 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.44 (1H, t), 8.61 (1H, s), 8.89 (1H, br s), 9.30 (1H, s).
MS (ES+) 499, (ES−) 497.
この化合物をメシレート塩として分析した。
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 0.55−0.60 (2H, m), 0.65−0.75 (5H, m), 1.76−2.30 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.44−2.51 (1H, m), 2.65−2.80 (1H, m), 2.80−2.90 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.52 (1H, quin), 5.34 (1H, q), 7.48 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.98 (1H, d), 8.40 (1H, d), 8.61 (1H, s), 8.77 (1H, br s), 9.30 (1H, s).
MS (ES+) 511, (ES−) 509.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.69−0.76 (3H, m), 1.65−1.87 (2H, m), 2.07−2.37 (3H, m), 2.38−2.82 (3H, m), 3.24 (3H, s), 4.31 (1H, m), 4.43 (1H, m), 7.92 (1H, s).
MS (ES+) 331.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.75 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.70−2.20 (6H, m), 2.30 (3H, s), 2.40−2.50 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.30 (2H, quint), 3.91 (3H, s), 4.39 (1H, m), 4.50 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.57 (1H, s), 7.76 (1H, d), 8.87 (1H, br s), 8.47 (1H, m), 9.11 (1H, br s).
MS (ES+) 489, (ES−) 487.
1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz): δ 0.55−0.59 (2H, m), 0.70−0.77 (5H, m), 1.75−2.48 (7H, m), 2.30 (3H, s), 2.50−2.70 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.90 (3H, d), 4.30−4.44 (1H, m), 4.53−4.57 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.57(1H, s), 7.69−7.75 (2H, m), 8.47 (1H, s), 9.57 (1H, br s).
MS (ES+) 501, (ES−) 499.
本発明の化合物を、以下のアッセイを用いてヒトPLKキナーゼの阻害剤として評価する。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK1阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSA、および2mM DTTの混合物中で行った。最終基質濃度は150μM(1nM未満の値を測定する場合は350μM)[γ−33P]ATP(115mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および300μM(1nM未満の値を測定する場合は450μM)ペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)[配列番号:1]とした。アッセイは4nM(1nM未満の値を測定する場合は1nM)PLK1の存在下、25℃で行った。ATPおよび対象とする試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度150μM(1nM未満の値を測定する場合は350μM))を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用いて、化合物をそれらのPLK2阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび2mM DTTの混合物中で行った。最終基質濃度は200μM[γ−33P]ATP(57mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および300μMペプチド(KKKISDELMDATFADQEAK)[配列番号:1]であった。アッセイは25nM PLK2の存在下、25℃で行った。ATPおよび興味のある試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度200μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK3阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは25mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2および1mM DTTの混合物中で行った。最終の基質濃度は75μM[γ−33P]ATP(60mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および10μMペプチド(SAM68タンパク質Δ332−443)とした。アッセイを5nM PLK3(S38−A340)の存在下、25℃で行った。ATPおよび興味のある試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度75μM)を加えることにより反応を開始させた。
放射性リン酸塩組み込みアッセイを用い、化合物をそれらのPLK4阻害能に関してスクリーニングした。アッセイは8mM MOPS(pH7.5)、10mM MgCl2、0.1%BSAおよび2mM DTTの混合物中で行った。最終基質濃度は15μM[γ−33P]ATP(227mCi 33P ATP/mmol ATP、Amersham Pharmacia Biotech / Sigma Chemicals)および300μMペプチド(KKKMDATFADQ)[配列番号:2]とした。アッセイを、25nM PLK4の存在下、25℃で行った。ATPおよび興味のある試験化合物を除く、上記の全ての試薬を含むアッセイバッファー原液を作製した。この原液30μLを96ウェルプレートに入れた後、試験化合物の連続希釈液(一般に終濃度10μMから始まり、2倍の連続希釈)を含むDMSO原液2μLをデュプリケートで加えた(DMSO終濃度5%)。このプレートを25℃で10分間プレインキュベートし、8μL[γ−33P]ATP(終濃度15μM)を加えることにより反応を開始させた。
Claims (34)
- XがOであり、R2が−CH3である、請求項1記載の化合物。
- XがNR5であり、R2およびR5が、それらが結合する原子と一体となって1,2,4−トリアゾールを形成する、請求項1記載の化合物。
- R6が、C1−4脂肪族またはC3−6シクロ脂肪族であって、所望により1または2個のハロゲン原子で置換されていてよい、請求項1ないし3のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR4がそれぞれメチルである、請求項1ないし4のいずれか一項記載の化合物。
- R3がHであり、R4がエチルである、請求項1ないし4のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR4が、それらが結合する原子と一体となってシクロプロピル環を形成する、請求項1ないし4のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、所望により1または2個のハロゲン原子で置換されていてよいシクロプロピルである、請求項1ないし7のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、所望により1または2個のハロゲン原子で置換されていてよいシクロペンチルである、請求項1ないし7のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、所望により1または2個のハロゲン原子で置換されていてよいシクロヘキシルである、請求項1ないし7のいずれか一項記載の化合物。
- R6が、所望により1または2個のハロゲン原子で置換されていてよいC1−4脂肪族である、請求項1ないし7のいずれか一項記載の化合物。
- 化合物が、
N−シクロプロピル−4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−N−(3−フルオロシクロペンチル)−3−メトキシベンズアミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−(9−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5,7,7−トリメチル−6−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−(9’−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
N−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−(9’−(3,3−ジフルオロシクロペンチル)−5’−メチル−6’−オキソ−5’,6’,8’,9’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−ピリミド[4,5−b][1,4]ジアゼピン]−2’−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
4−((R)−5−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−N−エチル−3−メトキシベンズアミド;
N−シクロプロピル−4−((R)−5−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−4−エチル−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−f]プテリジン−7−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド;
4−((R)−8−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−2−イルアミノ)−N−エチル−3−メトキシベンズアミド;または、
N−シクロプロピル−4−((R)−8−((R)−3,3−ジフルオロシクロペンチル)−7−エチル−5−メチル−6−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロプテリジン−2−イルアミノ)−3−メトキシベンズアミド
である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1ないし12のいずれか一項記載の化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビークルを含む、医薬組成物。
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