JP7001601B2 - インフルエンザウイルス感染に使用するための官能化ペンタン酸 - Google Patents
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Description
YはNであり、XはCであり、R1はハロゲンであり、R2はCNであり、R3はHetもしくはC2~6アルケンであるか;
または、
YはNであり、XはNであり、R1はハロゲンであり、R2はHであり、R3はHetであるか;
または、
YはNであり、XはCもしくはNであり、ZはCもしくはNであり、R1はハロゲンもしくはHであり、R2はHもしくはCNであり、R3はHet、OCH3もしくはCH3である)
の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体に関する。
(式中、
YはNであり、XはCであり、R1はハロゲンであり、R2はCNであり、R3はHetもしくはC2~6アルケンであるか;
または、
YはNであり、XはNであり、R1はハロゲンであり、R2はHであり、R3はHetであるか;
または、
YはNであり、XはCもしくはNであり、ZはCもしくはNであり、R1はハロゲンもしくはHであり、R2はHもしくはCNであり、R3はHet、OCH3もしくはCH3である)
で示される化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体の使用である。
メタンスルホン酸(1.3mL、20.4ミリモル)を、室温でTHF(150mL)の中の活性亜鉛(17.4g、267ミリモル)の懸濁液に添加した。反応混合物を15分間還流で攪拌し、THF(50mL)中の2-メチル-2-(2-ピリジル)プロパンニトリル[CA-81039-18-1](7.8g、55.3ミリモル)の溶液を添加した。次に、THF(50mL)中のブロモ酢酸エチル(17.8mL、160ミリモル)の溶液を、還流で45分にわたって滴加した。反応混合物を1時間還流で攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加し、EtOAcで洗浄した。組み合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シクロヘキサン/EtOAcグラジエントを用いる分取LC(無定形SiOH、15~40μm、GraceResolv、移動相)によって精製した。純粋な画分を集め、蒸発させて12.8gの中間体A1を無色液体として得た(定量的)。
NaBH3CN(1.9g;30.7ミリモル)を、EtOH(300mL)およびAcOH(28mL)中の中間体A1(6g;25.6ミリモル)の溶液に添加した。結果として生じた混合物を3時間60℃で加熱した。NaHCO3の飽和水溶液、次に、水層をEtOAcで抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、3.6gの中間体A2(59%)を黄色オイルとして得た。
中間体A2(1.8g、7.62ミリモル)、2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ピリミジン(31.15g、6.9ミリモル)およびジイソプロピルアミン(7.6mL、41.55ミリモル)の溶液を、17時間70℃で攪拌し、加熱した。水を反応混合物に添加し、次に水層をEtOAcで2回抽出した。有機層を集め、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。未精製品を、ヘプタン/EtOAcグラジエントを用いる、シリカゲルクロマトグラフィー(無定形SiOH、15~40μm、80g GraveREsolv)によって精製した。画分をプールし、溶媒を除去して無色オイルのA3、2.08g、65%を得た。
DME(3mL)中の中間体A4[CAS-934178-97-9](273mg、0.7ミリモル)、中間体A3(275.9mg、0.8ミリモル)およびK2CO3(1mL、2M、2.1ミリモル)の溶液を、5分間N2流れでパージし、次にPd(dppf)Cl2(56mg、0.07ミリモル)を添加した。結果として生じた混合物を40分間、0~400Wの出力範囲の単一モードのマイクロ波(Biotage initiator60)を用いて120℃で攪拌し、加熱した。混合物を水およびDCMに注ぎ込み、有機層を疎水性フリットで分離し、蒸発乾固した。精製を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(無定形SiOH、15~35μm、40g、100/0~80/20のヘプタン/EtOAc)によって実施した。純粋な画分を集め、無色オイル、0.270g、65%として中間体A5へと蒸発させた。
KOH(248.4mg、4.4ミリモル)を、MeOH/水の混合物([2:1]、0.75mL)中のA5(270mg、0.4ミリモル)の溶液に添加した。結果として生じた溶液を17時間50℃で攪拌し、加熱した。溶液を室温にまで冷却した。DCM(2mL)を添加し、混合物をHCl 3Nで中和した。層を疎水性フリットを通して分離した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。精製は、分取逆相(固定相:X-Bridge-C18 5μm 30*150mm、移動相:90%NH4HCO3 0.5%、10%CAN~50%NH4HCO3 0.5%、50%ACNのグラジエント)にょって行った。純粋な画分を集め、蒸発させた。結果として生じた固体を、5時間40℃で減圧下に乾燥させて化合汚物A6、0.11g、4.6%を得た。mp℃:158。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.30(s,3H)1.38(s,3H)2.01(dd,J=15.4Hz,2.8Hz,1H)2.38(m,2H)5.65(m,1H)7.23(dd,J=7.9Hz,5.0Hz,1H)7.44(d,J=7.9Hz,1H)7.73(td,J=8.9Hz1.9Hz,1H)8.04(br,d,J=8.2Hz,1H)8.13(d,J=4.1Hz,1H)8.16(s,1H)8.76(d,J=3.8Hz,1H)8.85(s,1H)10.2(s,1H)
窒素下に、TEA(0.87mL、6.3ミリモル)を、乾燥DCM(27mL)中のB1[1123787-64-3](710mg、4.2ミリモル)とN-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.87g、5.4ミリモル)との混合物に添加し、一晩室温で攪拌した。混合物を濃縮して残留物を得、それを、分取LC(固定相:Interchim、30μm、24g、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc90/10~60/40)によって精製して561mg(46%)のB2を無色オイルとして得た。
ステンレスボンベ中で、EtOH(22mL)中のB2(561mg、1.9ミリモル)およびPearlman(パールマン)触媒(537mg;38μモル)の溶液を、一晩H2の雰囲気(5バール)下に攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過した。溶媒を真空で除去してB3(311mg、無色オイル、87%)を得た。
THF(2.1mL)およびEtOH(2.1mL)中の2,4-ジクロロ-5フルオロピリミジン(0.138g;0.828ミリモル)、DIPEA(0.71mL;4.1ミリモル)、B3(0.155g;0.828ミリモル)を封管中18時間90℃で加熱した。EtOAcを添加し、塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて無色オイルを得、それを、分取LC(定形SiOH 30μm、24g Interchim、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 80/20~50/50)によって精製して170mgのB4を白色固体として得た(65%)。
N2下に、封管中、1,4ジオキサン(2.3mL)および水(0.72mL)中の化合物X(141mg;0.29ミリモル、90%純度)と、B4(85mg;0.27ミリモル)とCs2CO3(0.31g;0.94ミリモル)との混合物を5分間N2で脱気した。PdCl2(PPh3)2(19mg;27μモル)を添加し、反応混合物を2分間N2で再び脱気した。反応混合物を1時間30分90℃で加熱した。反応混合物を室温にまで冷却した。DCMおよび塩水を反応混合物に添加した。水層をDCMで抽出した。組み合わせた有機層を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮乾固して残留物を得、それを、分取LC(定形SiOH 30μm、12g、Interchim、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 85/15~60/40)によって精製して89mgのB5を白色固体として得た(57%)。
LiOH一水和物(128mg、3.1ミリモル)を、水(0.29mL)およびTHF(0.84mL)中のB5(90mg、0.15ミリモル)の混合物に添加した。混合物を60℃で18時間攪拌した。溶液をHCl 3Nで中和し(注意:好ましくは塩基性pH、せいぜい約7~8にとどまること)、溶媒を真空で蒸発させて250mgの残留物を得、それを、逆相(固定相:X-Bridge-C18 5μm 30*150mm、移動相:90%(水性NH4HCO3 0.5%)、10%MeCN~50%(水性NH4HCO3 0.5%)、50%MeCNのグラジエント)によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を蒸発させ、得られた固体をMeCN/H2O中で凍結乾燥させてB6(18mg、白色固体、29%)を得た。LC-MS質量 実測値[M+H]+=406.1.Rt(分)=1.78(方法A)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.39(s,3H),2.45-2.55(m,1H),2.58(dd,J=15.8,10.4Hz,1H),4.10(d,J=5.7Hz,1H),4.19(d,J=6.0Hz,1H),4.51(d,J=6.0Hz,1H),4.73(d,J=5.7Hz,1H),5.18-5.30(m,1H),7.77(brs,1H),8.18(dJ=4.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.28(d,J=2.2Hz,1H),8.81(d,2.2Hz,1H),12.35(brs,2H)
メタンスルホン酸(0.675mL、10.4ミリモル)を、室温でTHF(60mL)中の活性Zn(8.94g、137ミリモル)の懸濁液に添加した。反応混合物を15分間還流で攪拌し、THF(20mL)中の化合物C1[J.Org.Chem.2013,78,762-769](4.00g、27.4ミリモル)の溶液を添加した。次に、THF(40mL)中のブロモ酢酸エチル(9.14mL、82.1ミリモル)の溶液を還流で滴加した。反応混合物を1時間還流で攪拌した。飽和NaHCO3の水溶液を添加し、混合物をセライト(celte)上で濾過した。濾液を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を分取LC(無定形SiOH、40~63μm、Fluka、液体負荷(DCM)、移動相:DCM100%)によって精製して3.6gの中間体C2を黄色液体として得た(56%)。
EtOH(50mL)中の中間体C2(2.3g;5.67ミリモル)の混合物に、NH4OAc(2.19g;28.3ミリモル)を添加した。反応混合物を18時間80℃で攪拌した。混合物を室温に冷却し、AcOH(6.17mL;108ミリモル)およびTHF中のNaBH3CN 1Mの市販溶液(85mL;85.0ミリモル)を添加し、反応混合物を4時間60℃で加熱した。NaHCO3の飽和水溶液およびEtOAcを添加した。水層をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させた。残留物を分取LC(無定形SiOH 15~40μm、80g GraceResolv、移動相グラジエント:DCM/MeOH/水性NH3 100/0/0~90/10/1)によって精製して1.63gの中間体C3を得た(定量的)。
THF(50mL)およびEtOH(50mL)中の中間体C3(1.80g;7.62ミリモル)、2,6-ジクロロ-3シアノ-5フルオロピリジン(1.46g;762ミリモル)、DIPEA(6.65mL;38.1ミリモル)を18時間90℃で加熱した。
N2下に、封管中、ジオキサン(15mL)およびH2O(6mL)中の化合物X[CA-866546-11-4](1.22g;2.83ミリモル)と、中間体C4(0.850g;2.18ミリモル)とCs2CO3(2.48g;7.61ミリモル)との混合物を5分間N2で脱気した。PdCl2(PPh3)2(153mg、0.217ミリモル)を添加し、反応混合物を2分間N2で再び脱気した。反応混合物を2時間90℃で加熱した。
封管中、THF(2mL)およびH2O(0.7mL)中の化合物X(300mg;0.227ミリモル)の溶液に、LiOH一水和物(68mg;1.59ミリモル)を添加した。反応混合物を一晩25℃で撹拌した。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.34(s,3H)1.37(s,3H)2.17(brd,J=15.1Hz,1H)2.50(m,1H)5.58(brt,J=9.5Hz,1H)7.18(t,J=6.6Hz,1H)7.39(brd,J=7.9Hz,1H)7.67(t,J=7.6Hz,1H)7.64-7.81(brs,1H)7.85(brd,J=11.4Hz,1H)8.32(s,1H)8.37(s,1H)8.47(brd,J=3.8Hz,1H)9.13(brs,1H)12.08(brs,1H)12.47(s,1H)
LC-MS質量 実測値[M+H]+=479.0.Rt(分)=2.39分(方法A)
化合物C6を、キラルSFC(固定相:CHIRALCEL AD(5.0cmI.D×25cmL)、移動相:70%CO2、30%EtOHによって精製した。次に、各異性体を、キラルHPLC(固定相:CHIRALPAK AD、移動相:70%ヘキサン、30%EtOH、0.1%AcOHによって再精製して30mgの[(-)-C6]と呼ばれるエナンチオマー1;mp℃=231.52、[α]25℃ 589nm=-37.1および35mgの[(+)-C6]と呼ばれるエナンチオマー2、m=35mg;mp℃=229.28、[α]25℃ 589nm=41.0を得た。
乾燥THF(100mL)中の活性Zn(13g;198ミリモル)の懸濁液を還流下に加熱し、次に1,2-ジブロモエタン(855μL;9.92ミリモル)および数滴のブロモ酢酸エチルを添加した。還流で20分後に、乾燥THF(100mL)中の化合物D1(5g;33.1ミリモル)を一度に添加した。ブロモ酢酸エチル(15mL;132ミリモル)を50分にわたって滴加した。混合物を20分間70℃で攪拌し、次に室温にまで冷却し、次にNaHCO3の水溶液で処理し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をEtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して10gの粗D2を得た。
NaBH3CN(1.5g;23.9ミリモル)を、MeOH(118mL)およびAcOH(12mL)中の中間体D2(4.7g;19.6ミリモル)の溶液に添加した。結果として生じた混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を水の添加によってクエンチし、溶媒を真空で蒸発させた。結果として生じた混合物を、pH=10~14 NaOHの溶液(1N)の添加によって塩基性化し、次にDCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して4.6gの中間体D3(97%)を無色オイルとして得た。
THF(10mL)およびEtOH(10mL)中の2,6-ジクロロ-3シアノ-5フルオロピリジン(396mg;2.07ミリモル)と、中間体D3(500mg;2.07ミリモル)とDIPEA(543μL;3.11ミリモル)との混合物を2時間90℃で攪拌した。混合物を封管に移し、2,6-ジクロロ-3シアノ-5フルオロピリジン(396mg;2.07ミリモル)を添加し、結果として生じた混合物を16時間90℃で攪拌した。2,6-ジクロロ-3シアノ-5フルオロピリジン(396mg;2.07ミリモル)およびDIPEA(543μL;3.11ミリモル)を添加し、混合物を6時間90℃で攪拌した。混合物を濃縮乾固し、分取LC(無定形SiOH 15~40μm、50g Merck、移動相グラジエント:ヘプタン/DCM 80:20~0:100)によって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶媒を真空で除去して224mgの中間体D4を黄色固体として得た(40%)。
H
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.18(s,3H)1.37(s,3H)2.26(brd,J=15.1Hz,1H)2.57-2.67(m,1H)5.35(brt,J=9.9Hz,1H)6.90-6.95(m,2H)7.34(dd,J=4.9,1.4Hz,1H)7.67-7.86(brs,1H)7.88(d,J=11.4Hz,1H)8.31(s,1H)8.36(d,J=2.5Hz,1H)9.03(d,J=2.2Hz,1H)12.17(brs,1H)12.48(brs,1H).LC-MS質量 実測値[M+H]+=484.1.Rt(分)=2.55(方法A)、mp℃=280.59.
tBuOK(14.5g;130ミリモル)を、0℃でTHF(200mL)中の化合物E1[1142927-97-6](6.28g;51.8ミリモル)および18-クラウン-6(2.1g;7.8ミリモル)の溶液に分割添加した。混合物を15分間0℃で攪拌し、その後、ヨードメタン(9.7mL;156ミリモル)をゆっくり添加した。混合物を15分間0℃で、次に16時間室温で攪拌した。反応混合物をNH4Clの水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した(2回)。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて8gの粗E2を得た。
THF(65mL)中の活性Zn(10.5g;161ミリモル)およびメタンスルホン酸(800μL、12.3ミリモル)の懸濁液を15分間還流下に加熱し、次にTHF(15mL)中の中間体E2(4.8g;32.2ミリモル)を添加した。次にTHF(50mL)中のブロモ酢酸エチル(10.7mL、96.7ミリモル)を45分にわたって滴加した。混合物を1時間還流で攪拌し、次に室温にまで冷却し、次にNaHCO3の飽和水溶液で処理し、セライトのパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、分取LC(定形SiOH 30μm、300g、Interchim、乾燥負荷(シリカ上での)、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 80/20~50/50)によって精製して6.37gの中間体E3を無色オイルとして得た(83%)。
NaBH3CN(1.86g;29.6ミリモル)を、MeOH(80mL)およびAcOH(15mL)中の中間体E3(2.94g;12.4ミリモル)の溶液に添加した。結果として生じた混合物を56時間室温で攪拌した。混合物を水の添加によってクエンチし、溶媒を真空で蒸発させた。結果として生じた混合物を、pH=10~14までNaOHの溶液(1N)の添加によって塩基性化し、次にDCMで抽出した(2回)。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して2.9gの粗E4を得た。
THF(10mL)およびEtOH(10mL)中の2,6-ジクロロ-3シアノ-5フルオロピリジン(851mg;4.46ミリモル)、DIPEA(3.9mL;22.3ミリモル)、中間体E4(1g;4.18ミリモル)を封管中16時間90℃で加熱した。溶媒を蒸発させた。水を添加した。水層をDCMで抽出した(3回)。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、分取LC(無定形SiOH 15~40μm、50g Merck、乾燥負荷(SiOH上での)、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc:90/10~50/50)によって精製して843mgの中間体E5をガムとして得た(48%)。
化合物E6を、化合物Xおよび中間体E5から出発してラセミ化合物C6と同じ方法で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.16(s,3H)1.26(s,3H)2.35-2.56(m,2H)3.73(s,3H)5.24(brt,J=9.4Hz,1H)6.06(d,J=2.0Hz,1H)7.46-7.60(m,1H)7.53(d,J=1.5Hz,1H)7.85(d,J=11.1Hz,1H)8.31(brs,1H)8.34(d,J=2.5Hz,1H)9.03(d,J=2.5Hz,1H)12.07(brs,1H)12.45(brs,1H).LC-MS質量 実測値[M+H]+=484.1.Rt(分)=2.55(方法A)、mp℃=288.09.
乾燥THF(10mL)中の活性Zn(1.41g;21.6ミリモル)およびメタンスルホン酸(107μL、1.65ミリモル)の懸濁液を15分間還流下に加熱し、次に乾燥THF(5mL)中の化合物F1[856659-63-7](930mg;4.32ミリモル)を添加した。次に乾燥THF(5mL)中のブロモ酢酸エチル(1.4mL、13.0ミリモル)を10分にわたって滴加した。混合物を1時間還流で攪拌し、次に室温にまで冷却し、次にNaHCO3の飽和水溶液で処理し、セライトのパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、分取LC(無定形SiOH 15~40μm、40g、Grace、乾燥負荷(SiOH上での)、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90/10~50/50)によって精製して672mgの中間体F2を無色オイルとして得た(51%)。
MeOH(20mL)中の中間体F2(670mg;2.21ミリモル)とCPME中のHCl[3M](2.2mL、6.62ミリモル)との混合物を56時間室温で攪拌した。混合物を蒸発乾固して残留物を得、それをEt2Oおよびペンタンで取り上げ、溶媒を蒸発させて510mgの中間体F3とF3’との混合物(70/30)を無色オイルとして得た(98%)。
THF(6.4mL)およびEtOH(6.4mL)中の2,6-ジクロロ-3シアノ-5フルオロピリジン(457mg、2.39ミリモル)、DIPEA(2.1mL;12.0ミリモル)、中間体F3/F3’(510mg、2.56ミリモル)を封管中2時間90℃で加熱した。溶媒を蒸発させた。EtOAcを添加し、結果として生じた溶液を水で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、分取シリカLC(定形SiOH 30μm、25g Interchim、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90/10~50/50)によって精製して304mgの中間体F4を黄色固体として(36%)、および76mgの中間体F4’を黄色オイルとして(9%)得た。
化合物F5を、化合物Xおよび中間体F4/F4’の混合物から出発してラセミ化合物C6と同じ方法で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.84(s,3H)0.89(s,3H)2.05(brd,J=7.6Hz,2H)2.56-2.74(m,2H)4.88-4.99(m,3H)5.82(m,1H)7.52(brd,J=7.6Hz,1H)7.84(d,J=11.1Hz,1H)8.32(d,J=3.0Hz,1H)8.33(t,J=3.0Hz,1H)8.97(d,J=2.0Hz,1H)12.09(brs,1H)12.45(brs,1H).LC-MS質量 実測値[M+H]+=442.1.Rt(分)=2.60(方法A)、mp℃=257.3および263.62.
t-BuOK(4.74g、42.3ミリモル)を、0℃で、THF(65mL)中の化合物G1[101010-74-6](2.10g、16.9ミリモル)の溶液に添加した。18-クラウン-6(0.670g、2.50ミリモル)を混合物に添加した。混合物を15分間0℃で攪拌し、ヨードメタン(2.57mL、50.7ミリモル)を0℃で滴加した。反応混合物を15分間0℃で、次に一晩室温で攪拌した。NH4Clの飽和水溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取LC(無定形SiOH、40~63μm、Fluka、液体負荷(DCM)、移動相:シクロヘキサン/EtOAcグラジエント:90/10~70/30)によって精製して1.64gの中間体G2を黄色液体として得た(64%)。
メタンスルホン酸(0.260mL、4.00ミリモル)を、室温でTHF(24mL)中の活性Zn(3.43g、52.5ミリモル)の懸濁液に添加した。反応混合物を15分間還流で攪拌し、THF(8mL)中の中間体G2(1.60g、10.5ミリモル)の溶液を添加した。次に、THF(16mL)中のブロモ酢酸エチル(3.50mL、31.5ミリモル)の溶液を還流で滴加した。反応混合物を1時間還流で攪拌した。NaHCO3の飽和水溶液を添加し、混合物をセライト上で濾過した。濾液を酢酸エチル(2×15mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を、分取LC(無定形SiOH、40~63μm、Fluka、液体負荷(DCM)、移動相:シクロヘキサン/EtOAc 8/2)によって精製して1.90gの中間体G3を無色液体として得た(75%)。
MeOH(73mL)およびAcOH(20.5mL)中の中間体G3(1.89g;7.86ミリモル)の溶液に、室温でTHF中のNaBH3CN 1Mの市販溶液(18.9mL;18.9ミリモル)を滴加した。反応混合物を16時間室温で攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をトルエンで共蒸発させて白色ガムを得た。次に、残留物を水に取り上げ、NaOHの水溶液(1M)を添加し、水層をDCM(3×)で抽出した。組み合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮して1.7gの粗G4を得た。
THF(6mL)およびEtOH(6mL)中の2,6-ジクロロ-3シアノ-5フルオロピリジン(429mg;2.24ミリモル)、DIPEA(2mL;11.4ミリモル)、中間体G4(582mg;2.40ミリモル)を封管中2時間90℃で加熱した。溶媒を蒸発させた。EtOAcを添加し、結果として生じた溶液を水で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させ、分取LC(定形SiOH 30μm、40g Interchim、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc:90/10~50/50)によって精製して500mgの中間体G5をベージュ色固体として得た(56%)。
化合物G6を、化合物Xおよび中間体G5から出発してラセミ化合物C6と同じ方法で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.33(s,3H)1.45(s,3H)2.42 (brd,J=14.7Hz,1H)2.62(dd,J=15.7, 11.1Hz,1H)5.45(brt,J=9.9Hz,1H)7.58(d,J=3.0Hz,1H)7.60-7.71(m,1H)7.67(d,J=3.0Hz,1H)7.88(d,J=11.6Hz,1H)8.31(d,J=2.5Hz,1H)8.34(d,J=2.0Hz,1H)9.02(d,J=2.5Hz,1H)12.11(brs,1H)12.45(brs,1H).LC-MS質量 実測値[M+H]+=485.Rt(分)=2.24(方法A)、mp℃=263.9.
封管中、THF(10mL)およびEtOH(10mL)中の2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ピリミジン(318mg;1.91ミリモル)、中間体D3(460mg;1.91ミリモル)およびDIPEA(1.6mL;9.53ミリモル)の溶液を一晩80℃で攪拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をEtOAc中で可溶化し、次に水を添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し(1回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、分取LC(無定形SiOH 15~40μm、30g Merck、液体負荷、移動相グラジエント:ヘプタン/DCM 50:50~80:20)によって精製した。生成物を含有する画分を組み合わせ、溶媒を真空で除去して338mgの中間体H1を黄色固体として得た(48%)。
化合物H2を、最終鹸化を室温でEtOH/H2Oの混合物中のKOH(10当量)で行ったことを除いて、化合物Xおよび中間体H1から出発してラセミ化合物C6と同じ方法で調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.31(s,3H)1.41(s,3H)2.25(brd,J=16.7Hz,1H)2.50(m,1H)5.12-5.32(m,1H)6.97(m,1H)7.04(m,1H)7.30-7.96(m,1H)7.39(d,J=5.1Hz,1H)8.16(d,J=3.5Hz1H)8.19(s,1H)8.30(d,J=2.5Hz,1H)8.93(s,1H)12.04(brs,1H)12.31(brs,1H).LC-MS質量 実測値[M+H]+=460.Rt(分)=2.36(方法A)、mp℃=175.6および228.74.
THF(3.0mL)およびEtOH(3.0mL)中の2,6-ジクロロ-3シアノ-5フルオロピリジン(0.23g;1.2ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL;6.1ミリモル)、3-アミノ-4-メトキシ-4-メチルペンタン酸エチル(CAS[1878209-66-5]、0.23g;1.2ミリモル)を封管中18時間90℃で加熱した。EtOAcを添加し、塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて無色オイルを得た。
N2下に、封管中、1,4-ジオキサン(2.4mL)および水(0.75mL)中のX(144mg;0.33ミリモル)と、I1(95mg;0.28ミリモル)と炭酸セシウム(0.32g;0.97ミリモル)との混合物を5分間N2で脱気した。PdCl2(PPh3)2(19mg;28μモル)を添加し、反応混合物を2分間N2で再び脱気した。反応混合物を2時間90℃で加熱した。反応混合液を室温にまで冷却した。DCMおよび塩水を反応混合物に添加した。水層をDCMで抽出した。組み合わせた有機層を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮乾固して粗化合物を得た。それを、分取LC(定形SiOH 30μm、12g、乾燥負荷、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 90/10~70/30)によって精製して81mgの中間体I2を白色固体として得た(48%)。
水(0.25mL)中の水酸化リチウム一水和物(28mg、0.66ミリモル)の溶液を、THF(0.73mL)中のI2(81mg;0.13ミリモル)の混合物に添加した。混合物を60℃で18時間撹拌した。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.07(s,3H)1.12(s,3H)2.61-2.72(m,2H)3.15(s,3H)5.14(dt,J=9.6;2.0Hz,1H)7.57(brd,J=8.6Hz,1H)7.86(d,J=11.1Hz,1H)8.31(s,1H)8.32(s,1H)8.97(d,J=2.0Hz,1H)11.7-12.4(m,1H)12.45(brs,1H)
THF(13mL)およびEtOH(13mL)中の2,6-ジクロロ-3シアノ-5フルオロピリジン(1g;5.24ミリモル)、ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL;26.2ミリモル)、3-アミノ-4,4-ジメチルペンタン酸エチル(CAS[197904-09-9]、1.09g;6.28ミリモル)を封管中18時間90℃で加熱した。EtOAcを添加し、塩水で2回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空で蒸発させて2.4gを黄色オイルとして得た。それを、分取LC(無定形SiOH 15~40μm、80g Grace、乾燥負荷(SiOH上での)、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 95/5~50/50)によって精製して1.33gの中間体J1を黄色固体として得た(77%)。
N2下に、封管中、1,4-ジオキサン(11mL)および水(3mL)中のX(250mg;0.578ミリモル)と、J1(246mg;0.751ミリモル)と炭酸セシウム(0.659g;2.02ミリモル)との混合物を5分間N2で脱気し、PdCl2(PPh3)2(41mg;58μモル)を添加し、反応混合物を2分間N2で再び脱気した。反応混合物を1時間90℃で加熱した。反応混合液を室温にまで冷却した。DCMおよび塩水を反応混合物に添加した。水層をDCMで抽出した。組み合わせた有機層を洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾別し、濃縮乾固して粗化合物を得た。それを、分取LC(無定形SiOH 15~40μm、10g、乾燥負荷(SiOH上での)、移動相グラジエント:ヘプタン/EtOAc 95/5~70/30)によって精製して142mgの中間体J2を淡緑色固体として得た(41%)。
水(3.7mL)中のJ2(142mg;237μモル)の溶液に、H2O中の水酸化ナトリウム3M(475μL;1.42ミリモル)を添加した。反応混合物を16時間室温で撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物を水に取り上げた。HClの水溶液(1N)をpH=1まで添加した。生じた沈澱物を濾別し、水で洗浄し、真空下に乾燥させて69mgのベージュ色固体を得た。
それをMeOH/H2O/DMSO(5/2/3mL)中へ粉末化し、.超音波処理した。沈澱物を濾過して43mgの化合物J3を得た(44%,)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.93(s,9H)2.53-2.71(m,2H)4.84(brt,J=9.5Hz,1H)7.59(brs,1H)7.83(d,J=11.4Hz,1H)8.33(s,1H)8.36(s,1H)8.99(s,1H)12.07(brs,1H)12.47(brs,1H)
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)測定は、それぞれの方法に明記されるようなLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器、およびカラムを用いて行った。必要ならば、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照されたい)。
化合物のインビトロ抗ウイルス活性は、細胞ベースの抗ウイルスアッセイを用いて測定した。このアッセイでは、インフルエンザウイルスA/Taiwan/1/86(H1N1)に感染したMadin-Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞における細胞変性効果(CPE)を化合物の存在または不在下で監視した。白色384ウェルマイクロタイターアッセイプレート(Greiner)に、echo liquid handler(Labcyte,Sunnyvale,California)を用いるアコースティック液滴吐出によって満たした。200ナノリットルの化合物原液(100%DMSO)をアッセイプレートに移した。MDCK細胞を、25,000個または6,000個の細胞/ウェルの最終密度でプレートに分注した。次に、インフルエンザA/Taiwan/1/86(H1N1)ウイルスを、それぞれ、0.001または0.01の感染多重度で添加した。ウェルは、1体積当たり0.5%のDMSOを含有する。ウイルス感染および偽感染の対照が、各試験に含まれた。プレートを、5%のCO2中37℃で培養した。ウイルス暴露の3日後に、細胞変性効果を、ATPliteTMキット(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)を製造業者の使用説明書に従って用いて、ATPレベルの低下を測定することによって定量化した。IC50は、50%阻害濃度と定義した。並行して、化合物を、白色384ウェルのマイクロタイタープレート中で3日間インキュベートし、MDCK細胞における化合物のインビトロ細胞毒性を、ATPliteTMキット(PerkinElmer,ventem,Belgium)を製造業者の使用説明書に従って用いて細胞のATP含量を測定することによって求めた。細胞毒性は、CC50、すなわち、細胞生存度の50%低下を引き起こす濃度として報告した。
[1]
式(I)
(式中、
YはNであり、XはCであり、R 1 はハロゲンであり、R 2 はCNであり、R 3 はHetもしくはC 2~6 アルケンであるか;
または、
YはNであり、XはNであり、R 1 はハロゲンであり、R 2 はHであり、R 3 はHetであるか;
または、
YはNであり、XはCもしくはNであり、ZはCもしくはNであり、R 1 はハロゲンもしくはHであり、R 2 はHもしくはCNであり、R 3 はHet、OCH 3 もしくはCH 3 である)
の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体。
[2]
R 1 がクロロもしくはフルオロであり、R 3 が、N、OまたはSから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む複素環であり、前記複素環が、4、5、6もしくは7個の環原子を有してもよく、任意選択的にC 1~6 アルキルで置換されていてもよい、[1]に記載の化合物。
[3]
構造式(II)または(III)
を有する、[1]または[2]に記載の化合物。
[4]
[1]に記載の式(I)、式(II)、式(III)の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体を、1種以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
[5]
薬剤として使用するための、[1]に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または[4]に記載の医薬組成物。
[6]
インフルエンザの治療に使用するための、[1]に記載の式(I)の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形体、または[4]に記載の医薬組成物。
[7]
生物試料または患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するための、次の構造式(I)
(式中、
YはNであり、XはCであり、R 1 はハロゲンであり、R 2 はCNであり、R 3 はHetもしくはC 2~6 アルケンであるか;
または、
YはNであり、XはNであり、R 1 はハロゲンであり、R 2 はHであり、R 3 はHetであるか;
または、
YはNであり、XはCもしくはNであり、ZはCもしくはNであり、R 1 はハロゲンもしくはHであり、R 2 はHもしくはCNであり、R 3 はHet、OCH 3 もしくはCH 3 である)
によって示される化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形体の使用。
[8]
追加の治療薬の同時投与をさらに含む、[7]に記載の使用。
[9]
前記追加の治療薬が、抗ウイルス薬もしくはインフルエンザワクチン、またはその両方から選択される、[8]に記載の使用。
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