BRPI0712680A2 - antagonistas de receptor de mch - Google Patents

Abstract

ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE MCH. A presente invenção se refere a um composto de antagonista de hormõnio concentrador de melanina de fórmula: em que R1,Ra,Rb,L1,R3,R4 eR5 são como definidos ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, diastereômero ou mistura de diastereômeros destes úteis no tratamento, obesidade e doenças relacionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANTAGO- NISTAS DE RECEPTOR DE MCH".

Campo de Invenção

A presente invenção está no campo de medicina, particularmen- te no campo de tratamento de obesidade e doenças relacionadas. Antecedente da Invenção

Hormônio concentrador de melanina (MCH) é um neuropeptídeo de 19 aminoácidos produzidos na área hipotalâmica lateral e zona incerta. Evidência extensa suporta a atividade orexigênica de MCH. Camundongos MCHRw" foram relatados estar magros e hiper metabólicos, indicando que a isoforma de R1 media pelo menos alguns dos efeitos metabólicos de MCH.

Publicação Internacional PCT WO 03/033476 A1 descreve piri- midinonas como antagonistas de receptor de hormônio concentrador de me- lanina. Publicações internacionais PCT W02005/047293 A1 descreve com- postos referidos ser úteis como antagonistas de MCH. Dick, B e outro (Jour- nal of Medicinal Chemistry (2006) 49(13) 3753-3756) intitulado ttA Thienop- yridazinone-Based Meianin-Concentrating Hormone Receptor 1 Antagonist with Potent In Vivo Anorectic Properties" descrevem compostos de tienopiri- dazinona referidos ser úteis como antagonistas de MCH. Há uma necessidade quanto a agentes terapeuticamente efica- zes, seletivos e potentes para controlar melhor hábitos dietéticos, minimizar a preponderância de obesidade, tratar e/ou melhorar os efeitos de obesidade e Doenças Relacionadas. A presente invenção fornece compostos particu- larmente preferidos tendo alta potência, seletividade e/ou eficácia in vivo como antagonistas de MCH úteis para o tratamento de obesidade e doenças relacionadas. Sumário da Invenção

A presente invenção se refere a um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula> em que:

"—" é opcionalmente uma ligação para formar uma ligação du- pla;

R1 é selecionado independentemente a partir do grupo que con- siste em hidrogênio, C1-C4 alquila, halo, hidróxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 al- cóxi, C1-C4 haloalcóxi, -O-C3-C4 cicloalquila, -SO2C1-C4 alquila e -NR9R9;

Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, cloro ou metó-

xi;

R2 é hidrogênio ou C1 -C2 alquila;

L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,

-OCH2CH2-,

-OCH2CH2CH2-, -CF2CH2CH2-, CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -NHC(O)CH2-, OCH2CH=CH2, -NHC(O)CH2CH2, -C(O)CH2CH2-, - C(O)NHCH2CH2-,

-NH(CO)CH2CH2CH2- e -C(O)NHCH2CH2CH2; R3 e R4 combinam-se juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um dentre R3 e R4 combinam-se com L1 em uma posição α, β, γ ou δ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de o- xo, hidróxi, -OR6, halo, C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila e NR6R6;

R5 é hidrogênio, cloro, flúor, ciano, metila, trifluorometóxi ou me-

tóxi;

R6 e R6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C4 alquila;

R9 e R9’ são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou enantiômero, diaste- reômero ou mistura de diastereômeros destes.

A presente invenção da mesma forma se refere a uma composi- ção farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I.

Em outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser adaptada para uso no tratamento de obesidade e doen- ças relacionadas.

A presente invenção da mesma forma se refere a um método para tratar obesidade e doenças relacionadas compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção a um paciente em necessidade deste.

A presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmu- la 1 para o tratamento de obesidade e doenças relacionadas.

A presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmu- Ia 1 como um supressor de apetite.

A presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmu- la I para terapia.

A presente invenção está relacionada ao uso de um composto da invenção para a fabricação de um medicamento para tratar obesidade e doenças relacionadas.

A presente invenção se refere a um composto de fórmula:

O

r1-L--NR3R4

em que:

-" é opcionalmente uma ligação para formar uma ligação du-

pla

25 q é 1 ou 2;

R1 é selecionado independentemente a partir do grupo que con- siste em hidrogênio, CrC4 alquila, halo, hidróxi, CrC4 haloalquila, CrC4 al- cóxi, Ci-C4 haloalcóxi, -O-C3-C8 cicloalquila, amino, -SO2Ci-C4 alquila e Cr <formula>formula see original document page 5</formula>;

R2 é hidrogênio ou C1-C4 alquila;

AR1 é fenila opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C4 alquila, -OC1-C4 alquila, halo, C1-C4 haloalquila e -OC1-C4 haloalquila;

L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,

-OCH2-,

-OCHR7CH2-, -OCH2CHR7 -, -OCHR7CH2CH2-, -OCH2CHR7CH2- , NR7CH2CH2,

-NR7CH2CH2CH2, -C(O)NR7CHR8 -, -C(O)NR7CH2CHR8 - e - C(O)NR7CHR8CH2;

R3 e R4 são independentemente são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, CrC4 alquila ou R3 e R4 combinam-se juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico de 5 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um den- tre R3 e R4 combinam-se com L1 em uma posição α, β, γ ou δ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros contendo nitrogênio com L1 o referido grupo heterocíclico sendo opcionalmente substi- tuído com um a três substituintes independentemente selecionados de oxo, hidróxi, -OR6, C1-C4 alquila, -C(O)OC1-C4 alquila e C0-C4 alquilNR6R6';

cada R6 e R6 é selecionado independentemente a partir do gru- po que consiste em hidrogênio,

C1-C4 alquila, benzila, C3-C8 cicloalquila e C4-C8 alquilcicloalqui-

la;

cada R7 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C4 alquila ou cada R7 combina-se com um ou ambos dentre R3 e R4 para formar um heterociclo contendo nitrogênio de 5 -7 membros;

cada R8 é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C4 alquila ou cada R8 combina-se com um ou ambos de R3 e R4 para formar um heterociclo contendo nitrogênio de 5 - 7 membros; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou enantiômero, diastere- ômero ou mistura de diastereômeros destes. Descrição Detalhada

Para os propósitos da presente invenção, como descrito e/ou reivindicado aqui, os seguintes termos e definições aplicam-se a menos que de outra maneira declarado.

Termos químicos gerais utilizados na descrição de compostos aqui descritos usam os seus significados habituais. Por exemplo, o termo "CrC4 alquila" refere-se a uma cadeia alifática de 1 a 4 átomos de carbono e isômeros destes incluindo porém não limitados a metila, etila, propila, iso- propila, n-butila. Similarmente, o termo "C1-C4 alquila" abrange os termos Cr C3 alquila, CrC2 alquila, C2-C3 alquila e C2-C4 alquila cada qual tendo o nú- mero indicado de átomos de carbono.

O termo "C3-C6 cicloalquila" refere-se a um anel carbocíclico sa- turado tendo de 3 a 6 átomos de carbono incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila. Similarmente, o termo "C3-C4 cicloalquila" refere-se ao grupo que consiste em ciclopropila e ciclobutila. O termo C3-C6 haloalqui- Ia abrange o termo C3-C5 haloalquila, etc.

O termo "halo" refere-se a um halogênio, isto é, cloro, bromo, iodo e fluoro.

O termo "Ci-C4 haloalquila" refere-se a um grupo Ci-C4 alquila substituído com um, dois, três ou mais átomos de halogênio como indicado ou quimicamente apropriado. Exemplos de CrC4 haloalquila incluem porém não são limitados a trifluorometila, cloroetila e 2-cloropropila. Similarmente, uma "C2-C3 haloalquila" é um grupo metila ou etila substituído com a partir de um ao número aplicável máximo de átomos de halogênio, preferivelmente cloro ou fluoro. Alguém de experiência na técnica está ciente que uma CrC4 haloalquila abrange uma CrC3 haloalquila e uma C2-C3 haloalquila.

Um grupo "CrC4 alcóxi" é uma porção de CrC4 alquila (ou como indicado) conectada através de uma ligação de óxi. Exemplos de grupos al- cóxi incluem porém não são limitados a metóxi (-OMe), etóxi (-OEt), propóxi (-OPr), isopropóxi (-OiPr), butóxi (-OBu), etc. Similarmente, o termo "CrC3 alcóxi" inclui metóxi (-OMe), etóxi (-OEt), propóxi (-OPr), isopropóxi (-OiPr). Da mesma maneira, C1-C2 alcóxi inclui grupos OMe e OEt.

O termo "C1-C4 haloalcóxi" abrange C1-C4 alcóxi em que um ou mais dos átomos de hidrogênio na porção de alquila foram substituídos com halogênios. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem difluorometóxi, trifluoro- metóxi, 2-haloetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, até e incluindo como grupos que têm o número indicado. Similarmente, o termo "C1-C3 al- cóxi" inclui metóxi (-OMe), etóxi (-OEt), propóxi (-OPr), isopropóxi (-OiPr). Da mesma maneira, C1-C2 alcóxi inclui grupos OMe e OEt.

O termo "C1-C4 haloalcóxi" abrange C1-C4 alcóxi em que um ou mais dos átomos de hidrogênio na porção de alquila foi substituído com ha- logênios. Exemplos de grupos haloalcóxi incluem difluorometóxi, trifluorome- tóxi, 2-haloetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, até e incluindo co- mo grupos que têm o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, C1-C2 haloalcóxi inclui grupos OCF3 e OCH2CH2F e outros que têm um ou dois átomos de carbono e número apropriado de halogênios.

O termo "C1-C3 alquilálcool" abrange um álcool de radical mono- valente incluindo metanol, etanol, propanol e isopropanol utilizados como um complemento terminal ao grupo ao qual é ligado. Termos similares abran- gem álcoois que têm o número indicado de átomos de carbono. Por exem- plo, C1-C2 alquilálcool inclui metanol e etanol.

A invenção da mesma forma consideR3 que o termo C1-C4 alqui- la abrange a alquila especificado que pode resultar na quiralidade como a- nexado. Tais compostos quirais resultantes são da mesma forma objetivos 25 da presente invenção.

Os termos "α", "β", "γ", ou "δ" referem-se respectivamente a uma posição 1, 2, 3 ou 4 de átomos do nitrogênio NR3R4 que conta inadvertida- mente na fórmula I. Os termos "α", "β", "γ", ou "δ" indica a posição em um composto de fórmula I onde um dentre R3 e R4 forma um anel heterocíclico com um átomo na cadeia de L1 (ligador L1). Alguém de experiência na técni- ca está ciente que a combinação de R3 e R4 ou combinação de R3 ou R4 com L1 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros, como descrito e utilizado aqui requer uma abstração incluída de um ou dois átomos de hidrogênio a partir de um grupo CH ou CH2 quando necessário a partir de um ou ambos os grupos de combinação. Além disso, quando aqui utilizado, é considerado que quando um dentre R3 e R4 combi- nam com L1 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio (4 a 7 membros), o outro de R3 e R4 ou um átomo de hidrogênio ou um substituinte opcional no referido anel em que os substituintes opcionais são como defini- dos abaixo ou como indicado para o grupo particular de compostos de fór- mula I.

O termo "heterocíclico contendo nitrogênio" significa um satura- do, parcialmente insaturado, completamente insaturado ou aromático de 4,5, 6 ou 7 membros (ou como de outra maneira especificado) opcionalmente tendo heteroátomos adicional selecionados a partir de nitrogênio e oxigênio. Grupos heterocíclicos representativos incluem azetidinila, morfolinila, piperi- dinila, piperazinila, diazepanila e pirrolidinila. Desse modo, quando aqui utili- zado, o termo grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros abrange separadamente e/ou coletivamente grupos heterocíclicos contendo nitrogênio de 4a 6, 5a 6, 5a7e4a7 membros.

O termo "oxo" quando aqui utilizado envolve um átomo de oxi- gênio ligado a um átomo de carbono que faz pCrafts de um anel ou uma ca- deia para formar um grupo carbonila.

A presente invenção fornece compostos quimicamente estáveis e alguém de experiência na técnica está ciente da combinação particular de substituintes dentro do escopo definido e/ou exemplificado aqui que leva à estabilidade química que inclui adição envolvida ou subtração de átomos de hidrogênio para alcançar o composto quimicamente estável descrito e/ou pretendido.

O termo "solvente adequado" se refere a qualquer solvente ou mistura de solventes, inertes à reação contínua que suficientemente solubili- zes os reagentes para proporcionar um meio dentro do qual para realizar a reação desejada.

Quando aqui utilizado, o termo "paciente" se refere a humanos, animais de companhia (por exemplo, cachorros e gatos e similares), e ani- mais de criação.

Os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" incluem melhora, pausa, impedimento, redução e reversão do progressão de, ou redução da gravidade de sintomas patológicos de obesidade e doenças relacionadas.

Quando aqui utilizado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que é capaz de tratar os sintomas das várias condições patológicas aqui descri- tas.

O termo "farmaceuticamente aceitável" é utilizado aqui como um adjetivo e significa substancialmente não danoso ao paciente receptor.

Os termos "doenças relacionadas à obesidade" ou "doenças re- lacionadas" quando aqui utilizados referem-se a sintomas, doenças ou con- dições causadas por, exacerbado por, induzido por ou adjunto à condição de ser obeso. Tais doenças, condições e/ou sintomas incluem porém não são limitados a transtornos alimentares (bulimia, anorexia nervosa, etc.), diabe- tes, complicações diabéticas, retinopatia diabética, depressão, ansiedade, hipertensão, hemorragia cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, ateros- clerose, artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, hiperlipidemia, hiper- triglicemia, hiperglicemia e hiperlipoproteinemia.

Sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologias para prepará- los são bem conhecidos por alguém de experiência na técnica. Veja, por e- xemplo, P. Stahl, e outro, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selections and Use (VCHA/Wiley-VCH, 200); S. M. Berge, e outro, "Pharma- ceuticals Salts" Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, Janeiro de 1977.

Compostos Preferidos da Invenção

Certos compostos da invenção são particularmente interessan- tes e preferidos. As seguintes listagens apresentam vários grupos de com- postos preferidos. Será entendido que cada uma das listagens podem ser combinadas com outras listagens ou agrupamentos descritos aqui para criar grupos adicionais de compostos preferidos dentro do escopo da invenção como definido.

Grupos R1 preferidos são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em cloro, flúor, metila, trifluorometila, trifluoro- metóxi, propóxi, -N(CH3), -SO2CH3 e ciclopropóxi. Mais preferivelmente, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, ciclopropóxi, tri- fluorometóxi e metóxi. R1 mais preferido é cloro ou metóxi.

Preferivelmente Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor ou metóxi.

R2 é preferivelmente hidrogênio.

Preferivelmente L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2CH2-, -CF2CH2CH2-, -CHFCH2CH2-, CH(OH)CH2CH2-,

-OCH2CH2CH2-, -OCH2CH=CH2-, -NHC(O)CH2-, NHC(O)CH2CH2-, -C(O)CH2CH2-,

-C(O)NHCH2CH2- e -C(O)NHCH2CH2CH2.

Preferidos são grupos R3 e R4 que combinam-se entre si e o á- tomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterocícli- co contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou on- de um dentre R3 e R4 combina com L1 em uma posição α, β ou γ ao nitrogê- nio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que con- siste em azetidinila, morfolino, pirrolidinila, imidazolila, piperazinila, diazepa- nila e piperidinila e em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado por R3 e R4 ou a combinação de L1 e qualquer uma dentre R3 e R4 é opcionalmente substituída com um ou dois grupos indepen- dentemente selecionados de metila, oxo, hidróxi, halo, amino, N-metilamina e N,N-dimetilamina.

Um grupo de R5 preferido é hidrogênio, cloro, flúor, trifluorome- tóxi, metóxi ou ciano. Mais preferivelmente, R5 é hidrogênio, flúor, cloro ou metóxi. Preferivelmente, R5 é metóxi, cloro ou flúor.

Um R6 ou R6 preferido é independentemente selecionado a par- tir de hidrogênio e C1-C2 alquila. Mais preferivelmente, grupos R6 e R6' são independentemente selecionados a partir de hidrogênio e metila.

Preferivelmente R9 e R9' são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e metila.

Um composto preferido da invenção é um composto de fórmula I

em que:

"—" é opcionalmente uma ligação para formar uma ligação du- pla.

R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que con- siste em hidrogênio, C1-C3 alquila, halo, C1-C3 alcóxi, -OC3-C4 cicloalquila e C1-C3 haloalquila;

Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou cloro;

R2 é hidrogênio;

L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação,

-OCH2CH2-,

-CF2CH2CH2-, -CHFCH2CH2-, CH(OH)CH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2CH=CH2-,

-NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, -C(O)CH2CH2-, C(O)NHCH2CH2- e

-C(O)NHCH2CH2CH2;

R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um dentre R3 e R4 combinam com L1 em uma posição α, β, γ ou δ ao nitrogênio de NR3R4 de formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em azetidinila, morfolino, pirrolidinila, imidazoli- la, piperazinila e piperidinila e cada qual é opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, halo, hidróxi, -OR6, -C1-C4 alquila, -C(O)Ci-C4 alquila e - NR6R6;

R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -OMe, cloro, flúor e ciano;

R6 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e -C1-C4 alquila; e

R9 e R9 são independentemente hidrogênio ou metila.

Da mesma forma preferido é um composto de fórmula I em que:

R1 é metila, cloro, metóxi, flúor, trifluorometila ou ciclopropóxi;

Ra e Rb são independentemente hidrogênio, cloro, flúor ou metó- xi;

R2 é hidrogênio;

L1 é uma ligação;

R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, imidazolila e azetidinila e cada qual é opcionalmente independentemente substituída com um ou dois grupos selecionados a partir de hidróxi, metila, flúor, -N- metilamina, Ν,Ν-dimetilamina, oxo, ciclopropila e ciclobutila;

R5 é hidrogênio, -OCH3, ciano, flúor ou cloro.

Da mesma forma preferido é um composto de fórmula I em que:

R1 é metila, cloro, metóxi, flúor, trifluorometila ou ciclopropóxi;

Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor ou metóxi;

R2 é hidrogênio;

L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2-, -CH2-CH=CH2-, - C(O)CH2CH2- e -C(O)NHCH2CH2-;

R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um dentre R3 e R4 combinam com L1 em uma posição α, β ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, morfolino, piperidinila, piperazi- nila, imidazolila e azetidinila e cada qual é opcionalmente independentemen- te substituída com um ou dois grupos selecionados dentre hidróxi, metila, flúor, -N-metilamina, Ν,Ν-dimetilamina, oxo, ciclopropila e ciclobutila;

R5 é hidrogênio, -OCH3, ciano, flúor ou cloro.

Da mesma forma preferido é um composto de fórmula I em que:

R1 é cloro, metóxi ou trifluorometóxi;

Ra e Rb são ambos hidrogênio;

R2 é hidrogênio;

L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CF2CH2CH2- , -CHFCH2CH2- e -CH(OH)CH2CH2-;

R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um dentre R3 e R4 combinam com L1 em uma posição α, β ou γ ao nitrogênio de de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila e piperazinila em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 ou R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é opcionalmen- te substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de metila, flúor, -N-metilamina, Ν,Ν-dimetilamina e ciclobutila;

R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metóxi, cloro e flúor.

Da mesma forma preferido é um composto de fórmula I em que:

R1 é cloro, trifluorometila ou metóxi;

Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de hidro- gênio, flúor e cloro;

R2 é hidrogênio; L1 é uma ligação ou -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-;

R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, imidazolila e azetidinila em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros é opcionalmente substi- tuído com um ou dois grupos selecionados a partir de hidróxi, metila, flúor, - N-metilamina, Ν,Ν-dimetilamina, oxo, ciclopropila e ciclobutila;

R5 é hidrogênio, -OCH3, ciano, flúor ou cloro.

Da mesma forma preferido é um composto de fórmula I em que:

R1 é cloro, metóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi;

Ra e Rb são ambos hidrogênio;

R2 é hidrogênio;

L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -NHC(O)CH2-,

-NHC(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2, -C(O)CH2CH2-, C(O)NHCH2CH2 e -C(O)NHCH2CH2CH2-;

R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um dentre R3 e R4 combinam com L1 em uma posição α, β ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, morfolino, piperidinila, piperazi- nila, imidazolila e azetidinila e é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de hidróxi, metila, flúor, -N- metiiamina, Ν,Ν-dimetilamina, ciclobutila e oxo;

R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metóxi, ciano e cloro.

Da mesma forma preferido é um composto de fórmula I em que:

R1 é cloro, flúor, metóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi; Ra e Rb são ambos hidrogênio;

R2 é hidrogênio;

L1 é uma ligação;

R3 e R4 combinam-se para formar um anel heterocíclico conten- do nitrogênio de 4 a 7 membros selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, diazepanila e morfolino e em que cada anel hete- rocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em -OH1-NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, ciclobutila e flúor; e

R5 é hidrogênio, metila, metóxi, ciano ou cloro.

Da mesma forma preferido é um composto de fórmula I em que:

R1 é cloro, flúor, metóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi;

Ra e Rb são ambos hidrogênio;

R2 é hidrogênio;

L1 é -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-;

R3 e R4 combinam-se para formar um anel heterocíclico conten- do nitrogênio de 4 a 7 membros selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, diazepanila e morfolino e em que cada anel hete- rocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, ciclobutila e flúor; e

R5 é hidrogênio, metila, metóxi ou ciano.

Da mesma forma preferido é um composto de fórmula I em que:

R1 é cloro, flúor, metóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi:

Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de hidro- gênio, flúor e cloro;

R2 é hidrogênio;

L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em um - NHC(O)CH2-,

-NHC(O)CH2CH2-, -C(O)NHCH2CH2-, NHC(O)CH2CH2CH2 e C(O)NHCH2CH2CH2-;

R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um dentre R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila e morfolino e em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em - OH1-NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, ciclobutila e flúor; e

R5 é hidrogênio, cloro, flúor ou metóxi. Compostos de Preparação da Invenção

Os compostos da invenção (isto é, fórmula I) podem ser prepa- rados por uma variedade de procedimentos conhecidos na técnica e aqueles descritos abaixo. Os produtos de cada etapa nos esquemas abaixo podem ser recuperados por métodos convencionais incluindo extração, evaporação, precipitação, cromatografia, filtração, trituração, cristalização e similares. Nos esquemas abaixo, todos os substituintes, a menos que de outra maneira indicado, são como previamente definidos e reagentes adequados são bem conhecidos e apreciados na técnica. Esquema 1 <formula>formula see original document page 16</formula>

Legenda: - etapa

Formação de um intermediário de fórmula (5) pode ser realizada de acordo com reações como descrito no Esquema 1.

No Esquema 1, Etapa 1, um carbamato de fórmula (I) é conver- tido em um Iactam de fórmula (3) utilizando-se uma acilação de Friedel- Crafts. Por exemplo, carbamato (1) é dissolvido em oxicloreto de fósforo em excesso e tratado com pentóxido de fósforo em cerca de 100 - 130 °C.

Alternativamente, na Etapa 2, o Iactam de fórmula (3) pode ser obtido por expansão de anel de uma cetona de fórmula (2) tratando-se com hidroxilamina e acetato de sódio em excesso em um solvente de álcool tal como MeOH ou EtOH. A imina intermediária é isolada por filtração e tratada com um ácido forte, tal como ácido polifósforica em cerca de 100 - 150 0C para fornecer o lactam (3).

A bromação do anel de tiofeno para fornecer bromo-tiofeno (4) é alcançada por tratamento com bromo, em um solvente adequado tal como ácido acético, água ou tetracloreto de carbono.

O bromo-tiofeno de fórmula (4) é funcionalizado na Etapa 4 em uma aril tiofeno de fórmula (5) utilizando-se uma reação de acoplamento cruzado catalisado por metal adequada conhecida por aqueles versados na técnica. Por exemplo, o bromo-tiofeno (4) é tratado com um ácido aril borô- nico em um solvente tal como acetonitrilo, DMF, tolueno, água, etc. Incluído na reação de arilação é uma base tal como carbonato de potássio e um ca- talisador de paládio tal como Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 ou Pd(PPh3)2CI2, etc., tipicamente com a adição de um ligando de fosfina, tal como PPh3.

Como será apreciado, compostos de fórmula (1), e (2) podem ser preparados facilmente por métodos similares àqueles descritos aqui utili- zando-se procedimentos que são bem conhecidos e apreciados na técnica. Por exemplo, compostos de fórmula (1) são preparados por redução de um tiofeno-3-acetonitrilo à amina e a reação subseqüente com cloroformiato de etila. A cetona de fórmula (2) é facilmente preparada de acordo com Aparaji- tan, K., e outro J. Heterociclic Chem. 1966, 3, 466. Esquema 2 <formula>formula see original document page 18</formula> Legenda: - etapa

Formação de compostos de fórmula (8) pode ser realizada de acordo com métodos descritos no Esquema 2. Um composto apropriado de fórmula (9) é aquele em que X = Cl ou Br e R2 é como definido para fórmula (I). Um composto apropriado de fórmula (8) é aquele em que R1, Ra, Rb e R2 são como definidos para fórmula (I).

No Esquema 2, Etapa 1, uma acil azida de fórmula (6) é cicliza- da sob condições térmicas em uma tienopiridinona de fórmula (7). Por e- xemplo, a acil azida (6) é dissolvida em dioxano e adicionada gota a gota a um frasco pré-aquecido (230 ºC) contendo Dowterm A®. O bromo- tienopiridinona de fórmula (7) é funcionalizado em uma aril-tienopiridinona utilizando-se uma reação de acoplamento cruzado catalisado por metal co- mo descrito para o Esquema 1, Etapa 4, acima. No Esquema 2, compostos de fórmula (8) podem da mesma forma ser obtidos por métodos descritos nas Etapas 3, 4 e 5. Na Etapa 3, um .5-halotiofeno de fórmula (9) é convertido em um aril-tiofeno de fórmula (10) utilizando-se uma reação de acoplamento cruzado catalisado por metal com um ácido arilborônico. Por exemplo, um 5-halotiofeno de fórmula (9), em que X = Cl é dissolvido em um solvente tal como etanol e tratado com um ácido arilborônico na presença de uma base tal como sódio, potássio ou carbonato de césio. Um catalisador de paládio é adicionado tal como cicloreto de [1,3- bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)] paládio (II) e a rea- ção realizada em uma faixa de temperatura em torno da temperatura ambi- ente a cerca da temperatura de refluxo do solvente escolhido.

Na Etapa 4, um acetal de fórmula (10) é convertido em um alde- ído de fórmula (11) utilizando-se condições ácidas geralmente conhecidas na técnica. As condições preferidas utilizam ácido trifluoroacético.

No Esquema 2, Etapa 5, um aldeído de fórmula (11) é ciclizado em uma condensação intramolecular para proporcionar uma tienopiridinona de fórmula (8) sob condições ácidas. As condições preferidas utilizam ácido de trifluorometano sulfônico como solvente em uma faixa de temperatura de cerca de 50 a 150 ℃ durante cerca de 1 a 5 horas. O produto é isolado ver- tendo-se a reação sobre água fria seguido por filtração.

Como será facilmente apreciado, compostos de fórmula (6), e (9) podem ser preparados por métodos e procedimentos que são descritos aqui ou que são conhecidos na técnica. Por exemplo, compostos de fórmula (6) são preparados por conversão do ácido correspondente (Gronowitz, S.; An- der, I. Chemica Scripta 1980, 15, 145) ao cloreto ácido e reação subseqüen- te com azida de sódio para obter a acil azida da fórmula (6). Compostos de fórmula (9) são preparados por acilação de um ácido 5-halotiofeno-2- carboxílico com 2,2-dietoxietilamina. Esquema 3

<formula>formula see original document page 19</formula> Legenda: - etapa

A formação de compostos de fórmula (I) pode ser realizada de acordo com métodos descritos no Esquema 3. Um composto apropriado de fórmula (8a) é aquele em que R1, Ra, Rb e R2 são como definidos para fór- mula (I), e um composto apropriado de fórmula (12) é aquele em que L11 R3, R4 e R5 são como definidos para fórmula (I), e X é brometo ou iodeto. Um composto de fórmula (12a) é aquele em que L1a é definido como exemplos de L1 em que L1 é uma ligação ou L1 contém uma amina primário ou secun- dária terminal apropriada, álcool ou amida primária (H2NC(O)-) para sofrer a reação de acoplamento.

Por exemplo, na Etapa 1, um composto de fórmula (8a) é reagi- do com um composto de fórmula (12) utilizando-se condições de acoplamen- to cruzado catalíticas, tal como arilação de Buchwald de um amida (Yin, J.; Buchwald, S. J. J. Am. Chem. Soe. 2002, 124(21), 6043-6048). A reação de acoplamento utiliza uma base, por exemplo Cs2CO3, um reagente de palá- dio, por exemplo Pd2dba3 e um ligando de fosfina, por exemplo, Xantfos, em um solvente não prótico tal como dioxano, tolueno ou benzeno. A reação geralmente é realizada em uma faixa de temperatura em torno da RT a cerca de temperatura de refluxo do solvente escolhido.

Alternativamente, a reação é realizada utilizando-se condições mediadas por cobre. Por exemplo, um composto de fórmula (8a) é dissolvido em tolueno ou dioxano e tratado com um composto de fórmula (12) (1 eq), K2CO3 (2 eq), N,N'-dimetil-etano-1,2-diamina (0,2 eq), e Cul (0,1 a 0,25 eq). A reação é agitada em uma temperatura entre cerca de 80-110 °C.

No Esquema 3, compostos de fórmula (I) podem da mesma for- ma ser obtidos por métodos descritos nas Etapas 2 e 3. Na Etapa 2, um Iac- tam ou piridinona de fórmula (8a) é convertido em um bromofenil amida de fórmula (13) acoplando-se com um ácido 4-bromofenilborônico. Condições preferidas utilizam acetato de cobre, na presença de peneiras moleculares de 4A em um solvente inerte, tal como diclorometano em torno da tempera- tura ambiente à temperatura de refluxo do solvente. Na Etapa 3, uma bromofenilamida de fórmula (13) é elaborada em compostos de fórmula (I) por uma reação de acoplamento cruzado medi- ado por paládio ou cobre com um amina primária ou secundária, um álcool ou uma amida primária (H2NC(O)-) contida dentro de L1a utilizando-se méto- dos que são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, uma amida primária é reagida com um composto de fórmula (13) na presença de iodeto de cobre e carbonato de césio em um solvente inerte tal como dioxano em uma tempe- ratura de cerca de 80 0C à temperatura de refluxo do solvente.

Como será reconhecido pelo técnico versado, compostos de fór- mula (12) ou (12a) podem ser facilmente preparados utilizando-se procedimen- tos que são bem conhecidos e estabelecidos na técnica. Por exemplo, compos- tos de fórmula (12) são preparados por alquilação de um fenol com um alquil haleto ou reação de Mitsunobu de um fenol com um álcool. Uma ligação de amida é preparada por acilação de um ácido benzóico com uma alquil amina. O ácido benzóico é obtido por conversão do fenol em um triflato seguido por car- bonilação. Será apreciado que a natureza e seqüência de reações dependem da natureza de L1. Da mesma forma, é reconhecido que as etapas exigidas para preparar um composto de fórmula (12) pode ser realizada em qualquer ordem, incluindo após a reação de um composto parcial de fórmula (12) com um composto de fórmula (I), tal que a última que realizou carbonilações, alqui- lações, acilações, arilações, etc., fornece um composto de fórmula (I). Esquema 4

<formula>formula see original document page 21</formula> Legenda: - etapa

A formação de compostos de fórmula (17) pode ser realizada de acordo com os métodos descritos no Esquema 4.

No Esquema 4, Etapa 1, um ácido metil-tiofeno carboxílico de fórmula (14) é acilado com uma anilina de fórmula (15) para fornecer uma metiltiofenilamida de fórmula (16). Condições de acilação são bem conheci- das na técnica. As condições preferidas utilizam cloreto de oxalila para for- mar o cloreto de adia seguido por reação com a anilina. Uma metiltiofenilamida de fórmula (16) é tratada com cerca de .2,0 a 2,3 eq de uma base forte, tal como n-BuLi, t-BuLi ou LDA, em uma temperatura de cerca de -70 ºC ou abaixo. A solução é, em seguida, tratada com DMF e gradualmente aquecida em temperatura ambiente e agitada du- rante cerca de 0,5 - 2 horas para proporcionar a tienopiridinona de fórmula (17).

Como será reconhecido pelo técnico versado, compostos de fórmula (14), e (15) podem ser facilmente preparados utilizando-se procedi- mentos conhecidos na técnica. Por exemplo, começando com 2-bromo-4- metil-tiofeno e acoplando com um ácido aril borônico, seguido por carboxila- ção fornece um ácido carboxílico de fórmula (14). Compostos de fórmula (15) são preparados por deslocamento aromático nucleofílico de um p-halo- nitrobenzeno, tal como um p-cloro ou p-fluoronitro benzeno, com um álcool ou amina. Redução subseqüente do grupo nitro fornece uma anilina de fór- mula (15). Ficará facilmente evidente que é possível realizar a acilação com apenas uma estrutura parcial de fórmula (15), por exemplo com uma anilina que contém um grupo hidroxila protegido por silila que é subseqüentemente desprotegido e elaborado em compostos de fórmula (17). Esquema 5 <formula>formula see original document page 23</formula>

A formação de tiofenil-lactans de fórmula (21) pode ser realizada de acordo com métodos descritos no Esquema 5. Um composto apropriado de fórmula (18) é aquele em que R2 é como definido para fórmula (I), e X é Brou I.

No Esquema 5, Etapa 1, uma tiofeno Iactona de fórmula (18) é convertida em um amida de fórmula (19) utilizando-se um protocolo de Wein- reb típico (Basha1 Anwer; Lipton, M.; Weinreb1 Steven M. Tetrahedron Let- ters, 1977, 48, 4171). Por exemplo, um amina de fórmula (15) é dissolvida em um solvente aprótico tal como CH2CI2 ou tolueno e tratado com uma so- lução de 2 - 2,5M de Me3AI em hexanos. A solução resultante é agitada em uma temperatura de cerca de O0C em temperatura ambiente durante cerca de 5 a 60 minutos e, em seguida, tratada com uma Iactona de fórmula (18). A solução resultante é agitada em uma faxia dentre cerca da temperatura ambiente e 110 0C durante cerca de 3 a 24 horas para fornecer a amida (19).

No Esquema 5, Etapa 2, a reação de ciclização para forma o Iactam de fórmula (20) pode ser realizada por pelo menos duas variantes como discutido abaixo.

Na primeira variante, o álcool de fórmula (19) é convertido em um grupo de saída, preferivelmente mesilato, por reação com cloreto de me- tanossulfonila na presença de uma base adequada, como trietilamina. O mesilato intermediário é isolado por preparação aquosa e imediatamente dissolvido em um solvente anidroso polar tal como DMF e tratado com uma base tal como hidreto de sódio (1,5 eq) a partir de cerca de 0-25 °C.

Em uma segunda variante, condições de Mitsunobu (Maligres, P. E.; e outro J. Het. Chem. 2003, 40(2), 229-241) podem da mesma forma ser empregado. Por exemplo, o álcool de fórmula (19) é dissolvido em um sol- vente anidroso adequado como THF, CH2CI2 ou tolueno e tratado com uma trialquil ou triarilfosfina tal como Me3P, Bu3P ou Ph3P e um dialquilazo- dicarboxilato, tal como DEAD ou DIAD, em uma temperatura de cerca de 0 ℃ em temperatura ambiente.

No Esquema 5, Etapa 3, o lactam de fórmula (20) é também fun- cionalizado utilizando-se uma reação de acoplamento cruzado catalisado por metal como descrito para o Esquema 1, Etapa 4.

Como será evidenciado, compostos de fórmula (18) podem ser preparadas facilmente por métodos similares àqueles descritos aqui utilizan- do-se procedimentos que são bem conhecidos e estabelecidos na técnica. Por exemplo, um 2-tiofen-3-il-etanol pode ser convertido ao cloroformiato utilizando-se trifosgênio, seguido por ciclização à lactona (tiofeno lactona) utilizando-se um ácido de Lewis, tal como AICI3. A tiofeno lactona é, em se- guida, halogenada, por exemplo, por tratamento com iodo e bis(trifluoroacetóxi)iodobenzeno para proporcionar um composto de fórmula (18). Halogenação da tiofeno lactona para proporcionar o composto (18) re- sulta em uma mistura de 2 e 3 halogeno-tiofeno latonas. A fração de 2- halogeno tiofeno lactona desejada (18, R2 = H) pode ser isolada por croma- tografia (confirmável por H1NMR). Compostos de fórmula (18) em que R2 é C1-C4 alquila podem ser preparados por uso da fração de 3-halogeno tiofeno lactona a partir do acima. A 3-halogenotiofeno lactona é alquilada com um substrato de alquila apropriadamente substituído utilizando-se um método de acoplamento, por exemplo tal como, o acoplamento de Suzuki (com ácido alquil borônico) para proporcionar a 3-alquiltiofeno lactona. A 3-alquiltiofeno lactona é, em seguida, halogenada para proporcionar o composto desejado de fórmula (18) em que R2 é CrC4 alquila. Esquema 6

<formula>formula see original document page 25</formula>

A formação de compostos de fórmula (17) pode ser realizada de acordo com métodos descritos no Esquema 6. Um composto apropriado de fórmula (22), (15), e (17) é aquele em que todas as variáveis são como defi- nido na fórmula (I).

No Esquema 6, Etapa 1, um aminotiofeno de fórmula (22) é convertido em um bromotiofeno de fórmula (23) utilizando-se uma reação como Sandme- yer. Condições preferidas utilizam CuBR2 e nitrito de terc-butila na presença de um solvente inerte, tal como acetonitrilo, a partir de cerca da temperatura ambiente à temperatura de refluxo do solvente.

Na Etapa 2, um bromotiofeno de fórmula (23) é reagido com (trimetilsilil)acetileno em uma reação de acoplamento cruzado mediado por paládio para proporcionar um etiniltiofeno de fórmula (24). Por exemplo, o bromo-tiofeno (23) é tratado com (trimetilsilil)acetileno em um solvente iner- te, por exemplo, acetonitrilo, DMF ou tolueno com adição de uma base, tal como diisopropilamina e um catalisador de paládio tal como Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4 ou Pd(PPh3)2CI2, etc., tipicamente com a adição de um Iigand de fosfina, tal como PPh3. Condições preferidas usam DMF e Pd(PPh3)2CI2 com a adição de Cul em uma temperatura de cerca de 50 a 150°C. Mais preferido é conduzir a reação em um reator de microondas durante cerca de 30 minu- tos.

No Esquema 6, Etapa 3, um etiniltiofeno de fórmula (24) é reagi- do com uma anilina de fórmula (15) para proporcionar uma amida e subse- qüentemente ciclizado in situ para proporcionar uma tienopiridinona de fór- mula (17). Condições típicas utilizam o protocolo de Weinreb como descrito para o Esquema 5, Etapa 1, utilizando Me3AI em um solvente inerte tal como tolueno.

Como será facilmente prontamente, as etapas para preparar os compostos de fórmula (I), (17), e (21), como descrito nos esquemas anterio- res, são dependentes do composto particular a ser sintetizado, o composto de partida e a Iabilidade relativa das porções substituídas. Da mesma forma considerado são etapas de desproteção e proteção como pode ser requerido ou benéfico para realizar as reações acima. Por exemplo, intermediários de fórmula (12), e (15) não necessitam ser completamente elaborados antes das várias etapas de acilação e acoplamento descritas aqui. Tais intermediá- rios podem da mesma forma ter funcionalidade de hidroxila ou amina prote- gida que é subseqüentemente desprotegida e também reagida para obter compostos da invenção. A seleção e uso de grupos protetores adequados são bem conhecidos e apreciados na técnica (veja, por exemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, TheodoraGreene (WiIey-Interscience)). Demonstração de Função

Todos os ligandos, radioligandos, solventes e reagentes úteis nestes ensaios estão facilmente disponíveis a partir de fontes comerciais ou podem ser preparados facilmente por aqueles versados na técnica.

O cDNA de tamanho natural para MCHR1 humano é clonado a partir de uma biblioteca de cDNA de cérebro de adulto humano (Edge Bi- osystems, Cat. 38356) por metodologia de reação da cadeia de polimerase padrão (PCR) empregando os seguintes iniciadores: sentido, 5'- GCCACCATGGACCT GGAAGCCTCGCTGC-3; anti-sentido, 5'- TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC-3.' A reação PCR é realizada em um volume final de 50 μ!_ contendo 5 μΙ_ de uma solução de matéria-prima de .10x de tampão de PCR, 1 μΙ_ de 10 mM de mistura de dNTP (200 μΜ final), .2 μΙ de 50 mM de Mg(SO4) (2 mM final), 0,5 μΙ_ de 20 μΜ de soluções de cada iniciador (0,2 μΜ final), 5 μΙ_ de cDNA padrão contendo 0,5 ng de DNA, .0,5 μΙ_ de DNA polimerase de Alta Fidelidade Platinum Taq (Gibco Life Te- chnologies) e 36 μΙ_ de H2O. Amplificação de PCR é realizada em um termo- ciclizador Perkin Elmer 9600. Realizar a desnaturação durante 90 segundos a 94 0C e repetir uma seqüência de amplificação que consiste em 94°C du- rante 25 segundos, 55°C durante 25 segundos e 72 0C durante 2 minutos, .30 vezes, seguido por uma etapa de alongamento final a 72 0C durante 10 minutos. O produto de PCR desejado (1,1 Kb) é confirmado por eletroforese em gel de agarose e a faixa é extraída do gel por Geneclean (Bio101) se- guindo as instruções do fabricante. Depois da extração, a clonagem do fragmento de cDNA foi no plasmídeo pCR2,1-TOPO (Invitrogen Corp) para confirmar a identidade e seqüência.

Para gerar linhagens celulares estavelmente expressando MC- HR1, subclonar a inserção nos sítios Xba I e Not I de pcDNA(+)-3,1- neomicina (Invitrogen). Purificar por kit Qiagen Maxi-prep (QIAGEN, Inc.), transfectar o plasmídeo por Fugene 6 (Roche Applied Science) em células AV12 que foram previamente transfectadas com a proteína G promíscua Gd5· As células transfectadas são selecionadas por G418 (800 μg/mL) du- rante 10-14 dias e colônias simples são isoladas das placas de cultura. As colônias resistentes a G418 são também selecionadas para expressão de MCHR1 medindo-se os transitórios de Ca2+ estimulados por MCH com uma leitora de placa de imageamento fluorométrico (FLIPR, Molecular Devices).

Tipicamente, clones individuais são semeados em placas de 96 cavidades em 60.000 células por cavidade em 100 μΐ_ de meio de cresci- mento (meio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM), 5% de soro bovino fetal, 2 mM de L-glutamina, 10 mM de HEPES, 1 mM de piruvato de sódio, .0,5 mg/mL de Zeocina e 0,5 mg/mL de Geneticina). Depois de 24 horas a 37 °C, remover o meio e substituir com 50 μΐ_ de tampão de carregamento de tintura (solução de sal equilibrada de Hank (HBSS) contendo 25 mM de HE- PES, 0,04% de Pluronate 127 e 8 μΜ de Fluo3, ambos de Molecular Pro- bes)). Depois de uma incubação de 60 minutos com o tampão de carrega- mento de tintura em temperatura ambiente, aspirar o tampão de carregamen- to de tintura e substituir com 100 μ!_ de HEPES/HBBS. Colocar a placa de célula e a placa de composto contendo 2 μΜ de MCH em tampão no FLIPR e considerar uma leitura basal durante 10 segundos. O FLIPR em seguida transfere 100 μΙ da concentração de 2 μΜ de MCH (para uma concentração final no ensaio de 1 μΜ de MCH) à placa de célula e ler durante 105 segun- dos para um pico de fluxo de cálcio completo com respeito ao agonista (1 μΜ de MCH). Corrigir as variações entre clones em números de células por cavidade, normalizar a resposta de MCH à resposta induzida por epinefrina.

Ambos ensaios de ligação de GTPy35 funcionais e de ligação de 125l-MCH empregam membranas isoladas a partir de um clone designado como clone 43. Tipicamente, as células de 20 frascos T225 confluentes são processados lavando-se as monocamadas em solução salina tamponada por fosfato fria (PBS), raspando as células no mesmo e re-suspendendo-se a pélete de célula em (10 ml/grama de pasta) em tampão de prep. de mem- brana, pH 7,4 (250 mM de Sacarose, 50 mM de HEPES, pH 7,5, 1 mM de MgCl2 e inibidores de protease (1 comprimido Complete® - EDTA (Roche Diagnostics), por 100 ml de tampão de prep. de membrana). As células fo- ram homogeneizadas com um homogenizador Teflon-glass Porter-Elvehjem acionado por motor utilizando-se 5-10 golpes, seguido por centrifugação em 260 χ g durante 15 minutos, a 4°C. O sobrenadante é coletado e as péletes são re-suspensas no tampão de prep. de membrana e re-homogeneizadas e centrifugadas novamente em 260 χ g durante 15 minutos a 4 0C durante um total de 3 vezes. As péletes podem, em seguida, ser descartadas. Os sobre- nadantes combinados são centrifugados em 30.000 χ g durante 60 minutos, a 4°C. A pélete de membrana é re-suspensa em tampão de prep. de mem- brana, para alcançar uma concentração de proteína de -3-5 mg/mL (Ensaio de BCA de Pierce com albumina de soro Bovino como padrão). Armazenar alíquotas a -80°C.

Ligação de compostos em MCHR1 é avaliada em um ensaio de ligação competitivo empregando-se 125I-MCH1 combinar e clonar 43 mem- branas. Realizar ensaios em placas de base clara brancas Costar 3632 de .96 cavidades emum volume total de 200 μΙ_ contendo 25 mM de HEPES, pH .7,4, 10 mM de CaCI2,

.2 mg/ml de albumina de soro bovino, 0,5% de dimetil sulfóxido (DMSO), 4-12 Hg de 43 membranas de clone, 200 pM de 125I-MCH (NEN), 2,5 mg/mL de contas de ensaio de proximidade de cintilação de aglutinina de germe de trigo (contas WGA-SPA, Amersham Inc., agora GE Healthcare), e uma dose graduada de composto teste. A ligação não específica é avaliada na presen- ça de 0,1 μΜ de MCH não rotulada. 125I-MCH ligado é determinado colocan- do-se placas seladas em uma Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life e Analyti- cal Sciences Inc.), e contando-se depois de um atraso de 12 horas.

Valores de IC50 (definidos como a concentração de composto teste requerido para reduzir a ligação específica de 125I-MCH por 50%) são determinados ajustando-se os dados de concentração-resposta em um mo- delo de 4 parâmetros (resposta máx., resposta min., coeficiente de Hill, IC50) utilizando-se Excel® (Microsoft Corp.). Valores de Ki são calculados de valo- res de IC50 utilizando-se a aproximação de Cheng-Prusoff como descrito por Cheng e outro (Relação entre a constante de inibição (Ki), e a concentração de inibidor que causa 50% de inibição (IC50) de uma reação enzimática, Bio- chem. Pharmacol., 22: 3099-3108 (1973)). Compostos exemplificados mos- tram um Ki de < 1 μΜ sob condições de ensaio de ligação. Especificamente, o composto do Exemplo 58 exibe um Ki de MCHR1 médio de cerca de 3 nM.

Antagonismo funcional de atividade de MCH é avaliado medin- do-se a capacidade do composto teste inibir a ligação estimulada por MCH de GTPt35S para 43 membranas. Realizar ensaios em placas de base clara brancas Costar 3632 em um volume total de 200 μΙ contendo 50 mM de He- pes, pH 7,4, 5 mM de MgCI2, 10 μg/mL de saponina, 1,0 mg/mL de albumina de soro bovino, 100 mM de NaCI1 3 μΜ de GDP, 0,3 nM de GTPt35S, 10 nM de MCH (aproximadamente igual a EC9o), 0,4 mg/ml de 43 membranas de clone, 5,0 mg/ml de contas de ensaio de proximidade de cintilação de agluti- nina de germe de trigo (contas WGA-SPA, Amersham Inc., agora GE Heal- thcare), e uma dose graduada de composto teste. Selar as placas e deixar durante 16-18 horas a 4 0C. Depois de uma 1 hora de atraso permitir as pla- cas equilibrar-se em temperatura ambiente, determinar GTPy35S ligado con- tando-se em uma Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life e Analytical Sciences Inc).

Determinar valores de IC5o (definidos como a concentração de composto teste requerido para reduzir a ligação de GTPy35S estimulada por MCH por 50%) ajustando-s os dados de concentração-resposta em um mo- delo de 4 parâmetros (resposta max., resposta min., coeficiente de Hill1 IC50) utilizando-se o Excel (Microsoft). Depois de verificar o antagonismo competi- tivo por análise de Schild, calcular valores de Kb dos valores de IC50 para cada antagonista e a EC50 para MCH (determinado independentemente) uti- lizando-se uma modificação da aproximação de Cheng-Prusoff como descri- to por Leff e Dougal (Trends PharmacoL Sei. (1993) 14: 110-112). Compos- tos exemplificados mostram valores de Kb de < 1 μΜ sob as condições de ensaio funcionais descritas aqui. Especificamente, o composto do exemplo .69 mostra um valor de Kb de MCHR1 de cerca de 20 nM.

Demonstrar eficácia in vivo, administrar compostos da invenção por gavagem oral aos ratos Long-Evans machos obesos induzidos por dieta (Harlan, IN) pesando 450-500 g. Veículo consistiu em 10% de acácia e .0,15% de sacarina em água.

Animais domésticos individualmente em um ambiente regulado por temperatura (24 °C) com um ciclo de luz/escuro de 12 horas reverso (es- curo 10:00/22:00). Preparar a água e o alimento (Teklad 95217, Harlan, Wl) disponível ad libitum. Dosar compostos oralmente uma vez por dia antes do início do escuro durante 3 dias. Medir diariamente a ingestão de alimento e a mudança do peso corporal durante o período de 3 dias. O composto do E- xemplo 25 produz uma redução de peso corporal média de cerca de 6 gra- mas @ 10 mg/Kg versus o controle de veículo. Utilidade

Como antagonistas da ligação de MCHR1, um composto da pre- sente invenção é útil no tratamento das condições em animais humanos e não humanos (especialmente de estimação) nos quais o receptor de MCHR1 foi demonstrado desempenhar um papel. Inibindo-se a atividade de MCH, os compostos da presente invenção fornecem efeitos anoréxicos. Isto é, os compostos da invenção são úteis como supressores de apetite e/ou agentes de perda de peso para o tratamento de obesidade. Os compostos são desse modo úteis para tratar condições causadas, exacerbadas, resultantes de, ou adjuntas à obesidade.

No tratamento de animais não humanos, não de estimação, os compostos da presente invenção são úteis para reduzir o ganho de peso e/ou melhorar a eficiência de utilização de alimento e/ou aumentar a massa corporal magra crescente.

Os compostos desta invenção podem ser administrados por uma variedade de rotinas, que incluem oral, retal, transdérmica, subcutânea, in- travenosa, intramuscular e intranasal. Estes compostos são formulados pre- ferivelmente antes da administração, a seleção dos quais será decidida pelo médico assistente. Desse modo, outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

A dose específica administrada é determinada pelas circunstân- cias particulares que cercam cada situação. Estas circunstâncias incluem, a rotina de administração, a história médica anterior do paciente, a condição patológica ou sintoma que é tratado, a severidade da condição/sintoma que é tratado, e a idade e sexo do recipiente. Entretanto, será entendido que a dosagem terapêutica administrada será determinada pelo médico na luz das circunstâncias relevantes, ou pelo veterinário para receptores não humanos.

Geralmente, uma dose diária mínima eficaz de um composto da invenção é cerca de 10 a 200 mg por dia. Tipicamente, uma dose máxima eficaz é cerca de 200 a 1000 mg por dia. A dose exata pode ser determina- da, de acordo com a prática padrão nas técnicas médicas de "titulação de dose" do receptor; isto é, inicialmente administrar uma baixa dose do com- posto, e aumentar a dose gradualmente até que o efeito terapêutico deseja- do seja observado.

As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser adaptadas para estas várias rotinas, e podem ser administradas ao paciente, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, sinetes, papelotes, pasti- lhas, hóstias, elixires, ungüentos, emplastros transdérmicos, aerossóis, ina- lantes, supositórios, soluções e suspensões. Os ingredientes ativos totais em tal composição compreendem a partir de 0,1% a 99,9% em peso da for- mulação (veja Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18- Edição, Mack Pu- blishing Co. (1990) para uma discussão geral de formulações, métodos de liberação de fármaco, etc.). Exemplos

Os seguintes exemplos são apenas ilustrativos dos protocolos de preparação e da capacidade dos requerentes para preparar compostos da presente invenção com base nos esquemas apresentados e/ou modifica- ções conhecidas destes. Os exemplos não são pretendidos ser exclusivos ou exaustivos de compostos feitos ou obteníveis. As abreviações aqui utili- zadas são definidas de acordo com Aldrichimica Acta, Vol 17, No. 1, 1984 e geralmente são conhecidas por alguém de experiência na técnica, ou podem ser facilmente averiguadas com mínimo esforço. Outras abreviações utiliza- das nas experiências são: N-metil-2-pirrolidinona (NMP), metil f-butil éter (MTBE) e temperatura ambiente (RT). Os nomes dos compostos da presen- te invenção são fornecidos por ChemDraw Ultra®, versão 7.0.1. Os sais são chamados a base livre mais o ácido conjugado. Preparação 1

Triisopropil-(2-metóxi-4-nitro-fenóxi)-silano

Dissolver 4-nitroguiacol (50,0 g, 295,6 mmols) em DMF (anidro- sa, 1000 mL) e resfriar a solução a 0-5 0C. Adicionar lentamente NaH (60% em óleo mineral, 13,4 g, 335,0 mmols), mantendo a temperatura < 10 0C. Agitar a solução amarela-laranja mecanicamente em RT durante 30 minutos, e em seguida resfriar a 0-5 °C. Tratar a mistura com triflato de triisopropilsili- Ia (90,0 mL, 334,8 mmols), mantendo a temperatura < 10 °C. Agitar em RT durante a noite. Extinguir a mistura com 14% de NH4CI aquoso (1000 mL) e em seguida extrair com EtOAc (3 χ 10OO mL). Combinar as soluções orgâni- cas, lavar com salmoura (1000 mL) e concentrar em vácuo para produzir um óleo amarelo claro. Purificar o óleo por cromatografia flash, utilizando 100% de hexanos em seguida 10% de EtOAc/hexanos, para fornecer 95,8 g (99,6%) do composto título como um óleo amarelo. MS/ES m/z 326,2 [M+H]+. Preparação 2

1-[2-(2-Metóxi-4-nitro-fenóxi)-etil]-pirrolidina

Adicionar NaH (3,2 g, 80 mmols) porção a porção a uma solução a O0C de 2-pirrolidin-1 -il-etanol (9,4 mL, 80 mmols) em DMF (180 mL). Agitar a reação 15-20 minutos, até que a evolução de gás cessar. Adicionar uma solução de 1-cloro-2-metóxi-4-nitro-benzeno (15,0 g, 80 mmols) em DMF (100 mL) por meio de cânula. Aquecer a reação a 130 0C e agitar durante aproximadamente 18 horas. Resfriar em RT e diluir com EtOAc (300 mL). Lavar com água (2 χ 100 mL). Extrair a camada orgânica com 1 N de HCI (3 χ 150 mL). Lavar esta camada ácida com EtOAc (100 mL), em seguida basi- ficar adicionando-se 1 N de NaOH (500 mL) até o pH = 8-9. Extrair agora a camada aquosa básica com CH2CI2 (3 χ 150 mL). Secar a camada orgânica em Na2SO4 e concentrar para fornecer 8,5 g (40%) do produto desejado co- mo um sólido laranja. MS/ES m/z 267,3 [M+H]+. Preparação 3

.3-Metóxi-4-triisopropilsilanilóxi-fenilamina

Dissolver triisopropil-(2-metóxi-4-nitro-fenóxi)-silano (95,7 g, .294,0 mmol) em EtOH (1800 mL) e adicionar 5% de Pd/C (10,0 g). Hidroge- nar a suspensão em RT sob hidrogênio a 3,51 kg/cm2 durante 8 horas. Fil- trar a suspensão através de uma almofada de Celite® e enxaguar com E- tOH. Concentrar o filtrado em vácuo para produzir um óleo marrom. Purificar o óleo por cromatografia flash, utilizando um gradiente a partir de 100% de hexanos a 20% de EtOAc/hexanos, para fornecer 67,4 g (77,6%) do com- posto título como um sólido marrom. MS/ES m/z 296,2 [M+H]+. Preparação 4

.3-Metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenilamina Preparar o composto título seguindo o procedimento essencial- mente como descrito na Preparação 3, utilizando 1 -[2-(2-metóxi-4-nitro- fenóxi)-etil]-pirrolidina. MS/ES m/z 237,3 [M+H]+.

Preparação 5

.4,5-Diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona

Dissolver 2-tiofen-3-il-etanol (65,2 mL, 590,5 mmols) em CH2CI2 (anidroso, 1480 mL) e resfriar a 0-5 0C seguido por adição de trifosgênio (87,7 g, 295,5 mmols). Agitar a mistura a 0-5 0C durante cerca de 5 minutos, e, em seguida lentamente adicionar diisopropietilamina (102,8 mL, 590,2 mmol) durante um período de cerca de 1,5 horas, mantendo a temperatura < .8 °C. Agitar a solução mecanicamente a 0-5 0C durante 4,5 horas e, em se- guida extinguir com 1 N de HCI (890 mL). Separar a solução orgânica e ex- trair a camada aquosa com CH2CI2 (2 χ 600 mL). Combinar as soluções or- gânicas, lavar com salmoura (900 mL) e concentrar em vácuo para fornecer .125,3 g (78,0% de rendimento corrigido para 70% de pureza de HPLC) do cloroformiato como um óleo.

Misturar AICI3 (68,0 g, 510,0 mmols) e tolueno (560 mL) e lenta- mente adicionar durante um período de cerca de 30 minutos, uma solução do cloroformiato (125,2 g bruto, 87,8 g líquido, 460,5 mmols) em tolueno (1000 mL), mantendo a temperatura < 40 °C. Agitar a mistura mecanicamen- te em RT durante 1 hora. Resfriar a mistura a 0-5 0C e lentamente extinguir com o sal de Rochelle saturado aquoso (tartarato sódico de potássio) (800 mL) durante 30 minutos, mantendo a temperatura < 22 °C. Separar a solu- ção orgânica. Tratar a camada aquosa com EtOAc (500 mL) e Celite® (130 g), agitando a mistura em RT durante 10-15 minutos. Filtrar e enxaguar a massa filtrante com EtOAc. Separar a solução orgânica e extrair a fase a- quosa com EtOAc adicional (2 χ 500 mL). Combinar todas as porções orgâ- nicas e lavar com salmoura (1000 mL), em seguida concentrar em vácuo para produzir um óleo pesando 111,7 g que parcialmente solidifica-se em repouso. Recristalizar o semi-sólido a partir de EtOAc/hexanos e secar sob vácuo para produzir 67,2 g (94,6%) do composto título. MS/ES m/z 155,1 [M+H]+. Preparação 6a

.3-lodo-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona e

Preparação 6b .2-lodo-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona

Suspender 4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona (1,1 g, 7,14 mmols) em CCl4 (7 mL). Aquecer a suspensão resultante a 65 °C. Adicionar 12 (1,08,4,28 mmols) seguido por bis-(trifluoroacetóxi)iodobenzeno (1,84 g, 4,28 mmols, Aldrich). Continuar o aquecimento durante 10 minutos, em seguida resfriar em RT. Verter em 1 N de Na2S203 aquoso (200 mL), e extrair com CH2Cl2 (2 χ 200 ml). Lavar as camadas orgânicas combinadas com salmou- ra (200 ml). Secar a porção orgânica em Na2SCU, filtrar e concentrar. Purifi- car o resíduo resultante por cromatografia em sílica gel (EtOAc/hexanos), para produzir 684 mg (34%) do isômero de 3-iodo. Rf = 0,37 em 1 EtOAc/3 hexanos (UV visual). ES/MS m/z 281,0 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3). 2,91 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,62 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 7,80 (s, 1H). Isolar uma segunda man- cha para produzir 333 mg (17%) do isômero de 2-iodo. Rf = 0,21 em 1 EtO- Ac/3 hexanos (UV visual). ES/MS m/z 281,0 [M+H]+. ES/MS m/z 281,0 [M+H]+. 1H NMR (CDCI3). 2,97 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 6,1 Hz),7,18 (s,1H). Preparação 7

.3-Metil-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona

Misturar 3-iodo-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona (1,0, 3,57 mmols) e ácido metilborônico (428 mg, 7,14 mmol) em 7:3:1 dimetoxieta- no:água:EtOH (10 mL), e adicionar 2,0 M de Na2CO3 (3,5 mL). Borbulhar gás de argônio seco através da mistura reacional durante 10-15 minutos pa- ra remover o oxigênio. Adicionar Pd(PPh3)4 (210 mg, 0,18 mmol) e aquecer utilizando-se irradiação de microondas a 130 0C durante 45 minutos. Verter em 1 N de NaOH (50 mL) e lavar com hexanos (50 mL). Acidificar a camada aquosa com 5N de HCI até o pH = 1 e extrair com EtOAc (3 χ 50 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (50 mL). Concentrar, em seguida adicionar tolueno (35 mL) ao intermediário cru. Adicionar monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (339 mg, 1,8 mmol) e aquecer a 80 cC durante a noite. Resfriar em RT1 verter em NaHCO3 aquoso (100 mL) e extrair com EtOAc (3 χ 100 mL). Lavar os extratos combinados com salmoura (100 mL). Secar a porção orgânica, filtrar e concentrar. Purificar utilizando cromatogra- fia em sílica gel (0-50% de EtOAc/hexanos) para fornecer 133 mg (22%) do produto desejado. ES/MS m/z 169,3 [M+H]+. Preparação 8

.2-lodo-3-metil-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona

Preparar o composto titulado seguindo-se essencialmente os procedimentos como descrito na Preparação 6a/6b, utilizando 3-metil-4,5- diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona. ES/MS m/z 295,0 [M+H]+. Preparação 9

Metil éster de ácido 3-bromo-5-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Agitar CuBr2 (1,0 g, 4,44 mmols) e nitrito de terc-butila (0,66 mL, . 5,55 mmols) em CH3CN (915 mL) em RT durante 30 minutos, e adicionar metil éster de ácido 3-amino-5-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico (1,0 g, 3,7 mmols). Agitar a reação a 70 ºC durante 4 horas. Resfriar a mistura em RT, verter em 20% de HCI (200 mL) e extrair com CH2CI2 (200 mL). Lavar a ca- mada orgânica, com 20% de HCI, em seguida secar e concentrar. Purificar o material cru por cromatografia, eluindo com 10% de EtOAc em hexanos, pa- ra produzir 65 g (53%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35CI, 81Br) 332,0 [M+].

Preparação 10

Metil éster de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-vinil-tiofeno-2-carboxílico Dissolver metil éster de ácido 3-bromo-5-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2- carboxílico (570 mg, 1,72 mmol) em tolueno (10 mL) e adicionar tributilvini- Iestanho (0,55 mL, 1,89 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (40 mg, 0,034 mmol). Aquecer a mistura a 110 ºC durante 17 horas. Resfriar a mistura em temperatura ambiente e concentrar em vácuo. Purificar por cromatografia eluindo com 5% de acetato de etila/hexano para produzir 0,37 g (77%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 279,0 [M+H]+. Preparação 11 Metil éster de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-(2-hidróxi-etil)-tiofeno-2-carboxílico

Dissolver metil éster de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-vinil-tiofeno-2- carboxílico (5,35 g, 19,19 mmols) em tetraidrofurano (220 mL), e resfriar a 0 °C. Adicionar lentamente 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (112 mL, 0,5 M, 56 mmols), aquecer a reação em temperatura ambiente com agitação durante .16 horas. Resfriar a mistura a 0 °C, e lentamente adicionar peróxido de hi- drogênio (74 mL, 721 mmol) seguido por 5 N de hidróxido de sódio (74 mL, .370 mmols). Adicionar água (14 mL) e extrair com acetato de etila (3 χ 150 mL). Secar a solução em Na2SO4, filtrar e evaporar. Purificar por cromato- grafia eluindo com 50% de acetato de etila/hexano para proporcionar 5,70 g (100%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 296,7,0 [M+H]+.

Preparação 12

.2-(4-Cloro-fenil)-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona

Dissolver metil éster de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-(2-hidróxi-etil)- tiofeno-2-carboxílico (3,4 g, 11,46 mmol) em tolueno (60 mL), e adicionar monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,3 g, 1,58 mmol), e aquecer a 80 0C durante uma hora. Resfriar a mistura em temperatura ambiente e diluir com acetato de etila (50 mL). Lavar a solução com 1 N de NaOH e extrair a porção aquosa duas vezes com acetato de etila. Combinar as frações orgâ- nicas, secar em Na2SO4, filtrar e concentrar. Triturar o sólido com éter e, em seguida filtrar e secar sob vácuo para produzir 1,3 g (43%) do composto títu- lo. LC-MS/ES m/z (35CI) 265,0 [M+H]+. Preparação 13

.2-(4-Cloro-fenil)-3-metil-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona

Adicionar ácido 4-clorofenil borônico (215 mg, 1,38 mmol) a uma suspensão de 2-iodo-3-metil-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona (135 mg, 0,46 mmol) em CH3CN (2 mL). Adicionar PPh3 (37 mg, 0,14 mmol) seguido por .2,0 M de Na2CO3 (0,69 mL). Borbulhar argônio seco através da reação du- rante 15 minutos. Adicionar Pd(OAc)2 (12 mg, 0,05 mmol), e aquecer utili- zando-se irradiação de microondas a 100 0C durante 45 minutos. Verter a reação em 1N de HCI (50 mL), e extrair com EtOAc (3 χ 50 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (50 mL). Concentrar, dissolver o resíduo cru em tolueno (5 mL), e tratar com monoidrato de ácido p- toluenossulfônico (50 mg, 0,26 mmol). Aquecer a 80 0C durante 8 horas. Resfriar em RT, verter em NaHCO3 aquoso (50 mL), e extrair com EtOAc (3 χ 50 mL). Lavar os extratos combinados com salmoura (50 mL), e concen- trar. Purificar o resíduo resultante utilizando-se cromatografia em sílica gel (0-50% de EtOAc/hexanos) para fornecer 111 mg (87%) do produto deseja- do.

Preparação 14

[3-Metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-amida de ácido 3-(2-hidróxi-etil)-5- iodo-tiofeno-2-carboxílico

<formula>formula see original document page 38</formula>

Dissolver 3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenilamina (Prepara- ção 4) (266 mg, 1,13 mmol) em tolueno (8 mL), e adicionar trimetilalumínio (solução de 2,OM em tolueno, 565 μί, 1,13 mmol). Agitar 5-10 minutos em RT e adicionar 2-iodo-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona (315 mg, 1,13 mmol). Aquecer a reação a 50 0C durante a noite. Resfriar em RT, adicionar uma solução aquosa do sal de Rochelle (100 mL), e agitar durante 1 hora. Adi- cionar 1N de NaOH (50 mL), e extrair com EtOAc (3 χ 100 mL). Combinar as camadas orgânicas e lavar com salmoura (100 mL). Concentrar a porção orgânica para produzir um sólido cru. Triturar com dietil éter, filtrar e coletar .370 mg (63%) do produto como um sólido branco. MS/ES m/z 517,0 [M+H]+.

Preparar os intermediários na tabela abaixo essencialmente se- guindo-se os procedimentos como descrito na Preparação 14 utilizando-se o

4,5-diidro- tieno[2,3-c]piran-7-ona apropriado e fenilamina correspondente.

<table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table>

Preparação 17

.2-lodo-6-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fen^ c]piridin-7-ona

Adicionar TEA (576 μΐ_, 4,14 mmols) a uma suspensão a O0C de [3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-amida de ácido 3-(2-hidróxi-etil)-5- iodo-tiofeno-2-carboxílico (1,64 g, 3,19 mmols) em 20 mL de CH2CI2. Adicio- nar cloreto de metanossulfonila (320 μΙ_, 4,14 mmol), e agitar durante a noi- te. Adicionar mais cloreto de metanossulfonila se necessário, para consumir todo o álcool. Quando o mesilato for completamente formado por MS, verter em 1 N de NaOH (250 mL), e extrair com CH2CI2 (2 χ 200 mL). Lavar as ca- madas orgânicas combinadas com 100 mL de salmoura, secar em Na2SO4, filtrar e concentrar. Dissolver o mesilato cru em DMF (20 mL). Resfriar a 0 0C e adicionar NaH (192 mg, 4,79 mmol). Agitar durante a noite enquanto aque- cendo em RT. Repetir a mesma preparação aquosa, como feito para a etapa de mesilato. Purificar o produto cru por cromatografia em sílica gel utilizan- do-se um 0-10% de gradiente de (2N de NH3 em MeOH)/CHCI3 para produ- zir 1,07 g (68%) do produto desejado. MS/ES m/z 499,2 [M+H]+,

Preparação 18

.6-(3-Metóxi-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona Preparar o composto título seguindo os procedimentos essenci- almente como descrito na Preparação 17, utilizando (3-metóxi-4- triisopropilsilanilóxi-fenil)-amida de ácido 3-(2-hidróxi-etil)-tiofeno-2- carboxílico. MS/ES m/z 432,1 [M+H]+.

Preparação 19

.5,6-Diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona

<formula>formula see original document page 39</formula>

Preparar o composto título seguindo os procedimentos essenci- almente como constatado em Aparajitan, K.; Thompson, A. C.; Sam, J. J. Heterocyclic. Chem. 1966, 3, 466. Dissolver 4,5-diidro-ciclopenta[b]tiofen-6- ona (Bonini, B. F.; e outro Eur. J. Org. Chem. 2004, 4442 e referências aqui citadas) (0,658 g, 4,77 mmol) em MeOH (50 mL), e adicionar cloridrato de hidroxilamina (0,365 g, 5,25 mmol), e NaOAc (2,35 g, 28,62 mmols). Agitar a reação em RT durante a noite. Remover o solvente orgânico em vácuo e tratar o resíduo com EtOAc (60 mL). Filtrar através em sílica gel, lavar com EtOAc e concentrar. Tratar o resíduo com PPA (30 g), aquecendo a 130 sC em um banho de óleo, e com agitação ocasional durante 30 minutos. Permi- tir a reação resfriar em RT, e verter em água gelada (100 mL). Extrair com CH2Cb (3 χ 150 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com 0,1 M de NaOH (100 mL), secar em Na2SO4 e concentrar. Purificar o material por cromatografia, eluindo com 75% de EtOAc/hexanos para produzir o compos- to título (0,521 g, 71%). MS/ES m/z 154,1 [M+H]+ Procedimento Alternado: Etapa 1. Cloridrato de 2-tiofeno-3-il-etilamina

Adicionar lentamente complexo de sulfeto de metila de borano (30,4 mL, 304,4 mmol) a uma solução de tiofen-3-il-acetonitrilo (25,0 g, 203,0 mmols) em tetraidrofurano (450 mL). Aquecer a reação em refluxo durante .16 horas e, em seguida resfriar em RT. Lentamente extinguir a reação com metanol (50 mL) até que nenhuma espumação seja observada. Nesta mistu- ra, adicionar lentamente metanol (100 mL), que é saturado com cloreto de hidrogênio. Agitar a mistura em RT durante 20 minutos, antes de concentrar em vácuo. Adicionar metanol (100 mL) à mistura e concentrar em vácuo. Suspender o sólido resultante em dietil éter (200 mL), e filtrar para propor- cionar 31,1 g (94%) do composto título cru. MS/ES m/z 128,3 [M+H]+. Etapa 2. Etil éster de ácido (2-tiofen-3-il-etil)-carbâmico

Adicionar diisopropiletilamina (54,0 g, 418,0 mmols) a uma sus- pensão de cloridrato de 2-tiofeno-3-il-etilamina em diclorometano (400 mL), e agitar a mistura durante 40 minutos, em RT. Resfriar a mistura a 0 0C e adi- cionar cloroformiato de etila gota a gota (22,7 g, 209,0 mmols) durante 15 minutos. Depois que a adição estiver completa, agitar a reação durante 1 hora a 0 °C. Lavar com bissulfato de sódio a 10% (500 mL). Extrair a porção aquosa com diclorometano (2 χ 100 mL), e secar as porções orgânicas combinadas em Na2SC>4, filtrar e concentrar em vácuo. Purificar o resíduo resultante por cromatografia em sílica gel, utilizando um eluente de 100% de diclorometano para produzir 22,6 g (60%) do composto título. MS/ES m/z .200,3 [M+H]+.

Etapa 3. 5,6-Diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Adicionar pentóxido de fósforo (32,1 g, 225,8 mmols) a uma so- lução de etil éster de ácido 2-tiofen-3-il-etil)-carbâmico (22,5 g, 112,9 mmols) em oxicloreto de fósforo (167 ml), e aquecer a reação a 110 0C durante 3 horas e 45 minutos. Resfriar a mistura em RT e concentrar em vácuo. Dis- solver o resíduo em diclorometano (50 mL), e verter em 300 g de gelo. Ajus- tar a mistura em pH = 7 com 5 N de hidróxido de sódio e extrair com diclo- rometano (4 χ 100 mL). Secar as porções orgânicas combinadas (Na 2S04), filtrar e concentrar em vácuo. Purificar o resíduo resultante por cromatografia em sílica gel, eluindo com 0% a 70% de acetato de etila/hexano para pro- porcionar 8,38 g (48%) do composto título. MS/ES m/z 154,3 [M+H]+.

Preparação 20

.2-Bromo-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Dissolver 5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (4,80 g, 31,37 mmols) em HOAc (40 mL), e água (30 mL). Resfriar a 0 sC e adicionar Br2 (1,8 mL, 34,51 mmols) gota a gota. Agitar a reação a 0 sC durante 1 hora. Diluir a mistura reacional com água (100 mL), e extrair com EtOAc (3 χ 100 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com 5% de Na2SO3 (2 χ 50 mL), NaHCO3 saturado (2 χ 100 mL), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar para produzir 6,198 g (85%) do composto título. MS/ES m/z (81Br) 233,9 [M+Hf; 1H-NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 2,87 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 6,21 (bs, 1H), 6,93 (s, 1H). Preparação 21

.2-(4-Metóxi-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona

<formula>formula see original document page 41</formula> Combinar 2-bromo-5,6-diidro-4H-tieno[2I3-c]piridin-7-ona (1,024 g, 4,42 mmols), ácido 4-metoxifenil borônico (0,671 g, 4,42 mmols), Na2CO3 (0,94 g, 8,83 mmols), em água (10 ml_), dimetoxietano (75 mL), e CH3OH (50 mL). Purgar com nitrogênio durante 5 minutos. Adicionar Pd(PPh3)4 (0,153 g, 0,1325 mmols), e refluxar a mistura resultante durante a noite. Res- friar a reação em RT e diluir com água (100 mL). Extrair com EtOAc (3 χ 100 L), e concentrar. Tratar o resíduo com EtOAc (40 mL), coletar o sólido e la- var com EtOAc (20 mL) e Et2O (2 χ 20 mL), para produzir o composto título (0,950 g). Concentrar o filtrado e purificar o resíduo resultante por cromato- grafia para produzir o produto adicional (0,140 g). O rendimento total é 1,090 g (95%). MS/ES m/z 260,0 [M+H]+. Preparação 22

.2-(4-Fluoro-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridina-7-ona

Adicionar tetracis(trifenilfosfina) paládio(O) (0,075g, 0,065 mmols) a uma solução desgaseificada de 2-bromo-5,6-diidro-4H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona (0,5 g, 2,15 mmols), ácido 4-fluorofenilborônico (0,30 g, 2,15 mmols) e carbonato de sódio (0,46 g, 4,30 mmols) em N,N-dimetilformamida (21 mL), metanol (5 mL) e água (1 mL). Aquecer a reação a 90 0C durante .16 horas. Permitir a reação resfriar em RT e verter em água (75 mL). Filtrar o sólido resultante e secar em vácuo a 80 cC para produzir 0,40 g (75%) do composto título. MS/ES m/z 248,0 [M+H]+.

Preparar os intermediários na tabela abaixo seguindo o proce-

dimento do acoplamento de Suzuki essencialmente como descrito na Prepa- ração 21 (para a Preparação 23) ou 22 (para a Preparação 24) utilizando o ácido arilborônico apropriado.__

<table>table see original document page 42</column></row><table>

Preparação 25

.2-Bromo-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona <formula>formula see original document page 43</formula>

Suspender ácido (E)-3-(5-bromo-tiofen-3-il)-acrílico (Gronowitz, S.; Ander1 I. Chemica Scripta 1980, 15, 145) (2,04 g, 8,79 mmols) em CH2CI2 (30 mL). Tratar com cloreto de oxalila (1,5 mL, 17,58 mmols) seguido pela adição de DMF (3 gotas). Agitar a reação em RT durante 30 minutos, para obter uma solução clara e continuar agitando durante 1,5 hora. Remover o reagente em excesso e solvente em vácuo. Dissolver o resíduo resultante em 1,4-dioxano (10 mL), colocar em um funil de adição e adicionar gota a gota a uma solução de NaN3 (1,8 g, 26,37 mmols) em água (10 mL), e ace- tona (10 mL) a 0 9C. Durante a adição, manter a temperatura interna abaixo de 5 sC. Agitar a mistura a 0 9C durante 1 hora. Diluir com água (15 mL), e extrair com EtOAc (3 χ 30 mL). Combinar as camadas orgânicas e concen- trar em vácuo sem aquecer. Dissolver o resíduo resultante em EtOAc (50 mL), e lavar com água (30 mL), e salmoura (20 mL). Secar em Na2SO4, filtrar e concentrar em vácuo sem aquecimento para produzir o intermediário de acil azida crua.

Dissolver a acil azida crua em 1,4-dioxano (10 mL), e colocar em um funil de adição que está ligado a um frasco contendo Dowterm A® (15 mL), e uma armadilha de Dean-Stark com um condensador. Aquecer a mis- tura de Dowtherm A® a 230 9C, e adicionar a solução de acil azida gota a gota. A temperatura interna da reação cai para 160 9C durante a adição, e aumenta para 230 9C. Coletar o solvente de baixa ebulição na armadilha de Dean-Stark. Agitar a reação a 230 9C durante 1 hora. Resfriar em RT e diluir com hexanos (40 mL). Coletar o precipitado por filtração e lavar com hexa- nos (2 χ 20 mL) para produzir 1,838 g (91%) do composto título. 1H NMR (DMSO-de) δ 6,64 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,57 (s, 1H), 11,64 (bs, 1H). MS/ES m/z (81Br) 229,8 [M-H]". Preparação 26

(2,2-Dietoxietil)amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico

Adicionar ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (100 g, 0,60 mol) e diclorometano (1000 mL) a um frasco de base arredondada de três gargalos de 3 L equipado com um agitador suspenso, entrada/saída de nitrogênio, funil de adição e termoacoplador. Agitar a solução resultante sob nitrogênio enquanto resfriando a 4 °C. Adicionar por meio de funil de adição, 2,2- dietioxietilamina (88,5 ml, 0,60 mol) em diclorometano (35 mL) durante 12 minutos. Adicionar cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (123 g, 0,64 mol) à mistura resfriada. Adicionar diclorometano adicional (165 mL), e agitar a mistura reacional durante 22 horas em temperatura ambiente. Extinguir a reação com água (1000 mL), e separar as camadas resultantes. Novamente extrair a camada aquosa com diclorometano (500 mL), e combi- nar as camadas orgânicas. Secar em sulfato de sódio e purificar através de um leito de sílica gel eluindo com diclorometano, seguido por uma mistura de .1% de MeOH em diclorometano e, em seguida uma mistura de 10% de Me- OH em diclorometano para proporcionar 108 g (65%) do composto título co- mo um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,26 (d, J = 3,5 Hz1 1H), .6,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,37 (bs, 1H), 4,57 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 3,68-3,74 (m, .2H), 3,48-3,57 (m, 4H), 1,19 (t, J= 7,5 Hz, 6H).

Preparação 27 (2,2-Dietioxietil)amida de ácido 5-(4-clorofenil)-tiofeno-2-carboxílico

Adicionar (2,2-dietoxietil)amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2- carboxílico (50,15 g, 0,18 mol), ácido 4-clorofenilborônico (29,84 g, 0,18 mol), carbonato de potássio (50 g, 0,36 mol), dicloreto de [1,3-bis(2,6- diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)]paládio (II) (4,40 g, 0,006 mol), e EtOH (1000 mL) a um frasco de base arredondada de três gargalos de 2 L equipado com um agitador suspenso, condensador de refluxo, entra- da/saída de nitrogênio, funil de adição e termoacoplador. Aquecer a suspen- são resultante durante 35 minutos, em seguida adicionar carbono ativado (5,8 g), e aquecer durante um adicional de 0,5 hora. Filtrar a suspensão re- sultante através de filtro de microfibra de vidro e enxaguar os sólidos com EtOH (500 mL). Remover o solvente a partir do filtrado sob pressão reduzida até restar 15-20% de solvente. Neste filtrado, adicionar água (1300 mL), e agitar a suspensão resultante em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida a 0-5℃ durante 0,5 hora. Filtrar a suspensão, enxaguar os sólidos com água (1000 mL), e secar para proporcionar 66 g de (2,2- dietioxietil)amida de ácido 5-(4-clorofenil)-tiofeno-2-carboxílico cru. Refluxar o (2,2-dietioxietil)amida de ácido 5-(4-clorofenil)-tiofeno-2-carboxílico cru em heptano (1625 mL) durante 1 hora, em seguida filtrar através de um filtro de microfibra de vidro. Transferir o filtrado para um frasco de base arredondada e remover o solvente até restar 725 mL de solvente. Agitar a mistura sob condições resfriadas durante 40 minutos. Filtrar a suspensão resultante, en- xaguar com heptano (100 mL), e secar para proporcionar 41 g (64%) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H),7,45 (d, J = 4,5 Hz1 1H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J= 4,5 Hz, 1H),6,20 (bs, 1H), 4,62 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 3,73 - 3,79 (m, 2H), 3,57 - 3,62 (m, 4H), 1,25 (t, J= 7,0 Hz, 6H), Preparação 28

(2-Oxoetil)amida de ácido 5-(4-clorofenil)-tiofeno-2-carboxílico

Adicionar água (21 mL) seguida por ácido trifluoroacético (100 g) a um frasco de base arredondada de três gargalos de 250 mL equipado com um agitador suspenso, entrada/saída de nitrogênio e termoacoplador. À so- lução de TFA ativa, adicionar (2,2-dietioxietil)amida de ácido 5-(4-clorofenil)- tiofeno-2-carboxílico (25 g, 0,07 mol) em uma porção. Agitar a mistura rea- cional durante 4 horas, verter sobre gelo/água (1200 mL), e agitar durante 1,25 hora. Filtrar a suspensão resultante e enxaguar o sólido com água (500 mL), e heptano (500 mL) e, em seguida secar para produzir 18,65 g (95%) do composto título como um sólido amarelo-branco. LC-MS/ES m/z (35CI) =278 (M-H)-. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 4,40 (d, J= 4,0 Hz, 2H), 6,69 (bs,1H), 7,26 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,53-7,58 (m, 3H),9,78 (s, 1H). Preparação 29

.2-(4-Cloro-fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona <formula>formula see original document page 45</formula> Combinar 2-bromo-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (25,0 g, 108,7 mmols), ácido 4-clorofenilborônico (18,7 g, 119,5 mmols), carbonato de só- dio (23,5 g, 217,3 mmols), etanol (121 mL), 1,2-dimetoxietano (604 mL) e água (121 mL). Purgar a mistura com nitrogênio durante 20 minutos. Adicio- nar tetracis(trifenilfosfina)paládio (3,77 g, 3,26 mmols). Aquecer a mistura reacional durante a noite a 85 °C. Permitir a reação resfriar em RT. Reduzir o volume do solvente reacional pela metade em um evaporador giratório. Filtrar a mistura com água (2 χ 400 mL), éter (400 mL) e acetato de etila (20 mL), e secar os sólidos em vácuo a 40 ºC para produzir 25,4 g (89%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 262,0 [M+H]+. Preparação Alternada:

Adicionar ácido trifluorometanossulfônico (3 mL, 0,03 mol) e (2- oxoetil)amida de ácido 5-(4-clorofenil)-tiofeno-2-carboxílico (1 g, 0,004 mol) a um frasco de base arredondada de três gargalos de 25 mL equipado com uma barra agitadora, armadilha de Dean-Stark, entrada/saída de nitrogênio e termoacoplador. Aquecer a mistura reacional a 95 ºC durante 2 horas, em seguida resfriar a 40 ºC e verter sobre água fria (20 mL, 1,11 mol). Agitar a mistura durante 10 minutos. Filtrar a suspensão resultante e enxaguar os sólidos com água (100 mL). Secar para proporcionar 2-(4-clorofenil)-6H- tieno[2,3-c]piridina-7-ona cru (0,95 g, 0,004 mol) como um sólido marrom. LC-MS/ES m/z (35CI) 262 [M+1]+. Preparação 30

.4-Bromo-2-metóxi-fenil éster de ácido tolueno-4-sulfônico

Dissolver 4-bromo-2-metóxi-fenol (1,032 g, 5,08 mmols) em CH2CI2 (10 mL), e tratar com TsCI (0,969 g, 5,08 mmols) seguido por Et3N (1,06 mL, 7,62 mmols). Agitar a reação em RT durante 2 horas. Diluir com EtOAc (100 mL), e lavar com água (2 χ 30 mL). Secar com Na2SO4, filtrar e concentrar para produzir 1,81 g (100%) do composto título. MS/ES m/z (81Br) .380,9 [M+Na]+. Preparação 31

.4-Bromo-fenil éster de ácido tolueno-4-sulfônico

Preparar o composto título seguindo o procedimento essencial- mente como descrito para a Preparação 30, utilizando 4-bromofenol (1,58 g, .9,13 mmols) para produzir 2,76 g (92%) de produto. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 2,45 (s, 3H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,68-7,72 (m, 2H).

Preparação 32

.2-Metóxi-4-[2-(4-metóxi-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-fenil éster de ácido tolueno-4-sulfônico

<formula>formula see original document page 47</formula>

Combinar 2-(4-metóxi-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7- ona (0,245 g, 0,943 mmol), 4-bromo-2-metóxi-fenil éster de ácido tolueno-4- sulfônico (0,404 g, 1,13 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos) (27,3 mg, 0,05 mmol) e Cs2CO3 (0,461 g, 1,41 mmol) em dioxano (25 ml_). Purgar o vaso reacional com nitrogênio durante 5 minutos, e, em seguida adicionar Pd2(dba)3 (8,6 mg, 0,09 mmol). Refluxar a mistura reacio- nal e agitar 16 horas. Diluir com EtOAc (100 mL), lavar com água (2 χ 30 mL), secar com Na2SO^ filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cro- matografia, eluindo com 30-50% de EtOAc/hexanos para produzir 0,432 g (86%) do composto título. LC-MS/ES m/z 536,0 [M+H]+.

Preparar os compostos na tabela abaixo seguindo o procedi- mento essencialmente como descrito na Preparação 32, utilizando a tienopi- ridinona apropriada com o brometo de arila apropriado ou brometo de hete- roarila.

<table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table>

* Preparação: Diluir com EtOAc1 filtrar através de Ceiite® e concentrar. Suspender o resíduo em Et Oe filtrar.

Preparação 38

.6-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-2-(4-metóxi-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,- 7-ona

Combinar 2-metóxi-4-[2-(4-metóxi-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H- tieno[2,3-c]piridin-6-il]-fenil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (1,029 g, 1,92 mmol), e KOH (2,15 g, 38,48 mmols) com EtOH (30 mL), e água (20 mL). Refluxar a reação durante 10 horas e diluir com água (50 mL). Acidificar com .5,0 M de HCI (8 mL). Remover o solvente orgânico em vácuo e diluir o resí- duo com água (10 mL). Coletar o material sólido através de filtração e lavar com água (3x10 mL), e Et2O (2x15 mL), em seguida secar em um forno a vácuo para produzir 0,646 g (88%) do composto título. MS/ES m/z 382,0 [M+H]+. Preparação 39

.6-(4-Hidróxi-fenil)-2-(4-metóxi-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Preparar o composto título seguindo o procedimento essencial- mente como descrito para a Preparação 38, utilizando 4-[2-(4-metóxi-fenil)-7- oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-fenil éster de ácido tolueno-4- sulfônico (0,256 g, 0,51 mmol) para produzir 0,135 g, (76%) do produto. LC- MS/ES m/z 352,3 [M+H]+. Exemplo 1

2-(4-Metóxi-fenil)-6-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-5,6-diidro-4H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato,

Combinar 2-(4-metóxi-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7- ona (0,234 g, 0,90 mmol), 1-[2-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)-etil]-pirrolidina (Bastian, J. Α., e outro WO 9725033 A1) (0,271 g, 0,90 mmol), Ν,Ν'-dimetil- etano-1,2-diamina (16 mg, 0,18 mmols), K2CO3 (0,249 g, 1,81 mmol) e Cul (17 mmol, 0,09 mmol) em tolueno (10 mL), e agitar a 110 qC durante 48 ho- ras. Diluir com EtOAc (100 mL), e lavar com água (50 mL), contendo NH3 H2O (5 mL) três vezes. Secar em Na2SO4, filtrar e purificar o material por cromatografia, eluindo com 7% de 2 M de NH3 em CH3OH e 93% de CH2CI2 para produzir 0,125 g. Dissolver o material em CH3OH (5 mL), e tra- tar com 1,0 M de HCI em EtOH (270 μί, 0,27 mmol). Agitar em RT durante 5 minutos, e concentrar para produzir o composto título (0,133 g, 0,26 mmol, .100%). LC-MS/ES m/z 479,3 [M+H]+. Exemplo 2

.6-[3-Metóxi-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-2-(4-metóxi-fenil)-5,6-diidro-4H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato,

Tratar 6-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-2-(4-metóxi-fenil)-5,6-diidro- .4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,12 g, 0,31 mmol) em DMF (5 mL) com sal de cloridrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina (59 mg, 0,31 mmol), e 60% de NaH (38 mg, 0,94 mmol). Agitar a reação durante a noite a 85 sC. Extinguir com água (5 mL), e diluir com EtOAc (150 mL). Separar as fases e lavar a fase orgâni- ca com água (3 χ 50 mL), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cromatografia, eluindo com 1% de NH3H2O, 10% de CH3OH e 90% de EtOAc para produzir 31 mg. Dissolver o material em CH3OH (2 mL), e tratar com 1,0 M de HCI em EtOAc (65. L, 0,065 mmol), com agitação em RT durante 5 minutos. Remover o solvente em vácuo para produzir 33 mg (20%) do composto título. LC-MS/ES m/z 495,0 [M+H]+. Exemplo 3

.2-(4-Metóxi-fenil)-6-[4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-5,6-diidro-4H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona, cloridrato,

Preparar o composto título seguindo o procedimento essencial- mente como descrito para o exemplo 2, utilizando 6-(4-hidróxi-fenil)-2-(4- metóxi-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,177 g, 0,51 mmol) para produzir 0,135 g (53%). LC-MS/ES m/z 465,3 [M+H]+. Exemplo 4 .2-(2,4-DicIoro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1 -iI-etóxi)-fenil]-5,6-diidro-4H- benzo[b]tiofen-7-ona <formula>formula see original document page 50</formula>

Adicionar K2CO3 (200 mg, 1,43 mmols) a uma suspensão em RT de 2-iodo-6-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-5,6-diidro-4H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona (357 mg, 0,72 mmol) em acetonitrilo (3 mL), e água (0,5 mL). Adicionar ácido 2,4-diclorofenil borônico (151 mg, 0,79 mmol) seguido por trifenilfosfina (55 mg, 0,21 mmol). Adicionar Pd(OAc)2 (16 mg, 0,7 mmol), e aquecer a 80 °C sob uma atmosfera de nitrogênio durante 1,5 hora. Resfriar em RT e cargegar diretamente sobre um tampão de sílica. Purificar por cro- matografia em sílica gel utilizando-se um gradiente de 0-30% de (2 N de NH3 em MeOH)/CHCI3 para produzir 155 mg (42%) do produto final desejado. MS/ES m/z (35CI35CI) 517,0 [M+H]+.

Preparar os exemplos na tabela abaixo, seguindo os procedi- mentos essencialmente como descrito no Exemplo 4, utilizando ácido 4- (N,N-dimetilamino)fenilborônico, ácido 4-(metanossulfonil)fenilborônico, áci- do 4-clorofenilborônico e ácido p-tolilborônico, respectivamente. <table>table see original document page 50</column></row><table>

Preparar o sal de cloridrato dissolvendo a base livre em CH2Cl2 e tratar com 2,0 M de HCl em dietil éter. Alternativamente, preparar 2-(4-cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(2- pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (Exemplo 7) como descrito na Preparação 40, 41 e 44, seguido por alquilação como des- crito no Exemplo 9. Preparação 40

.2-Bromo-6-(3-metóxi-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona

Dissolver 6-(3-metóxi-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-5,6-diidro-4H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona (5 g, 11,6 mmols) em THF (100 mL) em um frasco de base arredondada de três gargalos. Resfriar a solução em um banho de gelo seco/acetona. Em um gargalo, montar um funil de adição resfriado (gelo seco/acetona) contendo 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoro-etano (2,8 mL, 23,2 mmols) em 10 mL de THF. Adicionar J-BuLi (9,7 mL de solução de 1,2 M em pentano, 11,6 mmols) rapidamente através de um dos gargalos laterais que permitem a solução escorrer para dentro do frasco. Dentro de 30 segundos de conclusão da adição de f-BuLi, abrir o funil de adição que contém o elec- trófilo. Agitar 5-10 minutos, em seguida verter em NaHCO3 aquoso (300 mL), e extrair com EtOAc (2 χ 300 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com salmoura (200 mL). Concentrar e purificar por cromatografia em sílica gel utilizando-se um gradiente de 0-25% de EtOAc/hexanos para produzir .2,78 g (47%) do produto desejado. MS/ES m/z (79Br) 510,0 [M+H]+; Rf = 0,52 em 4:1 Hexanos : EtOAc. Preparação 41

2-(4-Cloro-fenil)-6-(3-metóxi-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-5,6-diidro-4H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Dissolver 2-bromo-6-(3-metóxi-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (2,87 g, 5,46 mmols) em dimetoxietano (28 mL) seguido por adição de EtOH (4 mL), e água (8 mL). Adicionar ácido 4- clorofenilborônico (1,28 g, 8,19 mmols) seguido por 2M de Na2CO3 (4 mL, .8,19 mmols). Permitir gás de argônio seco borbulhar através da mistura rea- cional durante 15-20 minutos. Adicionar Pd(PPh3)4 (315 mg, 0,27 mmols) e, em seguida aquecer a 90 0C sob uma atmosfera de argônio. Depois de 3 horas, filtrar a reação através de Celite (e eluir com CH2CI2. Concentrar e purificar por cromatografia em sílica gel utilizando-se um gradiente de 0-25% de EtOAc/hexanos para produzir 2,37 g (80% de rendimento) do produto desejado. MS/ES m/z (35CI) 542,1 [M+H]+.

Preparar os intermediários na tabela abaixo seguindo os proce- dimentos essencialmente como descrito na Preparação 41, utilizando ácido p-tolilborônico e ácido 4-cilcopropoxifenilborônico (preparado como descrito em OIofsson, K. e outro, WO 2005123673)._

<table>table see original document page 52</column></row><table>

* Variações: DME/EtOH/2M de Na2CO3 (nenhuma água). Microondas a 100 ℃ durante 3 horas. Preparação com CH2CI2 e 1 N de NaOH. Preparação 44

.2-(4-Cloro-fenil)-6-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin- .7-ona

Dissolver 2-(4-cloro-fenil)-6-(3-metóxi-4-triisopropilsilanilóxi- fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (1,68 g, 3,1 mmols) em THF (20 mL), e adicionar solução de 1,0 M de fluoreto de tetrabutil amônio em THF (3,1 mL, 3,1 mmols). Agitar em RT durante 1 hora. Adicionar lentamente 1N de HCI até que o pH seja aproximadamente 1. Um precipitado começa a se formar. Permitir assentar em RT durante 2-3 horas. Filtrar o sólido resultante para produzir 850 mg (71% de rendimento) do produto desejado. MS/ES m/z (35CI) 386,0 [M+H]+.

Preparar os intermediários na tabela abaixo seguindo o procedimento es- sencialmente como descrito para a Preparação 44.

<table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table>

Exemplo 9

.2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(2^irrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-5,6-diidro-4H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato,

<formula>formula see original document page 53</formula>

Resfriar uma suspensão de DMF (8 mL), e de 2-(4-cloro-fenil)-6- (4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (850 mg, 2,21 mmols) a O °C. Adicionar NaH (97 mg, 2,43 mmols), e agitar 5 minutos. Em um funil separador, preparar a base livre de cloridrato de 1-(2-cloro-etil)- pirrolidina lavando-se uma suspensão do sal comercialmente disponível (500 mg) em CH2CI2 (50 mL) com 1N de NaOH (50 mL). Combinar as camadas orgânicas e lavar com salmoura (50 mL). Secar em Na2SO4 e concentrar para produzir 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina. Adicionar a base livre (391 mg, 2,94 mmols) à reação e aquecer a 60 0C durante a noite. Verter a reação em um funil separador que contém 1 N de NaOH (100 mL). Extrair com CH2CI2 (2 χ .100 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com salmoura (100 mL). Purificar parte deste material por cromatografia em sílica gel utilizando-se um gradiente de 0-7% de (2 N de NH3 em MeOH)/CHCI3 para produzir 330 mg (30% de rendimento) da base livre pura que é idêntico ao Exemplo 8. MS/ES m/z 483,0 [M+H]+.

Alternativamente, converter o produto ao sal de cloridrato dissol- vendo a base livre em CH2CI2 (cerca de 10 mg/mL), e adicionando-se 2,0 M de HCI em dietil éter (1,5 equivalentes). Concentrar a solução ou precipitar com dietil éter e, em seguida filtrar para fornecer 493 mg (43% de rendimen- to) do sal de cloridrato. MS/ES m/z (35CI) 483,0 [M+H]+.

Preparar os compostos na tabela abaixo, Exemplo 10 e Prepa- ração 48, seguindo os procedimentos de alquilação essencialmente como descrito no Exemplo 9 utilizando-se o fenol apropriado. Preparar o Exemplo .10 utilizando-se cloridrato de N-(2-cloroetil)morfolina utilizando no lugar de

<table>table see original document page 54</column></row><table>

Exemplo 11

.2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-3-metil-5,6-diidro- .4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Preparar o composto título seguindo os procedimentos essenci- almente como descrito na Preparação 17, utilizando [3-metóxi-4-(2-pirrolidin- .1-il-etóxi)-fenil]-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-(2-hidróxi-etil)-4-metil- tiofeno-2-carboxílico. ES/MS m/z (35CI) 497,0 [M+H]+.

Exemplo 12

Cloridrato de 2-(4-ciclopropóxi-fenil)-6-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)- fenil]-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Preparar a base livre de 2-cloroetilpirrolidina adicionando-se o sal de cloridrato (84 mg, 0,49 mmol) em um funil separador contendo 1 N de NaOH (75 ml_) e CH2CI2 (75 ml_). Lavar a camada orgânica, em seguida com salmoura secar em Na2SO4 e concentrar. Em um vaso de microondas sepa- rado, misturar 2-(4-ciclopropóxi-fenil)-6-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-5,6-diidro- .4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (100 mg, 0,24 mmols) em DMF (1 mL). Aquecer a mistura ligeiramente com uma pistola térmica até que o fenol esteja na so- lução. Adicionar K2CO3 em pó (68 mg, 0,49 mmols). Agitar 5-10 minutos, em RT e, em seguida adicionar o cloreto mencionado acima como uma solução em DMF (500 μΙ_). Tamponar o vaso e aquecer sob irradiação de microon- das a 110 0C durante 2 horas. Carregar a reação diretamente sobre um tam- pão em sílica gel e purificar por cromatografia em sílica gel utilizando-se um .0-10% de gradiente de (2 N de NH3 em MeOH)/CHCI3. Dissolver a base livre do produto em CH2CI2 (10 mL), e adicionar 1,0 M de HCI em Et2O (266 μΙ_). Concentrar para produzir 48 mg (36%) do produto desejado. MS/ES m/z .505,3 [M+H]+. Exemplo 13

.2-(4-Fluoro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-5,6-diidro-4H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato,

<formula>formula see original document page 55</formula>

Dissolver 2-bromo-6-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (156 mg, 0,35 mmols) em uma mistura de dimetoxietano:EtOH:água, 7:2:1 (2 mL). Adicionar ácido 4-fluorofenil borôni- co (63 mg, 0,45 mL) seguido por 2 M de Na2CO3 (225 μί, 0,45 mmol). Bor- bulhar o gás de argônio seco através da reação durante 2-3 minutos, e, em seguida adicionar Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,18 mmols). Selar a reação e tratar com irradiação de microondas a 100 0C durante 40 minutos. Carregar a mis- tura reacional diretamente sobre um tampão de sílica e purificar utilizando cromatografia com um gradiente de 0-10% de (2N de NH3 em MeOH)/CHCI3 para produzir 139 mg (85%) do produto desejado como a base livre. Prepa- rar o sal de HCI dissolvendo a base livre em CH2CI2 (aprox. 0,1-0,3 M). Adi- cionar 1,5 eq de um HCI de 4,0 M em solução de dioxano. Isolar o sal preci- pitando-se com dietil éter e filtrando-se o produto sólido ou simplesmente concentrando-se a solução de CH2CI2. MS/ES m/z 467,0 [M+H]+.

Preparar os compostos na tabela abaixo, essencialmente como descrito no Exemplo 13, utilizando o ácido borônico apropriado e 2-bromo-6- [3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7- ona.

<table>table see original document page 56</column></row><table>

Preparação 49

.2-Metóxi-442-(4-metóxi-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-fe éster de ácido trifluoro-metanossulfônico

Dissolver 6-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-2-(4-metóxi-fenil)-5,6-diidro- .4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,486 g, 1,28 mmol) em piridina (5 mL). Adicio- nar anidrido trifluorometanossulfônico (0,26 mL, 1,53 mmol), e agitar a rea- ção em RT durante a noite. Remover o reagente em excesso e o solvente em vácuo. Dissolver o resíduo resultante em CH2CI2 (50 mL). Lavar com CuSO4 saturado (2 χ 30 mL), e secar em Na2SO4. Filtrar e concentrar para produzir 0,649 g (100%) do composto título. LC-MS/ES m/z 514,0 [M+H]+. Preparação 50

Metil éster de ácido 2-metóxi-4-[2-(4-metóxi-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H- tieno[2,3-c]piridin-6-il]-benzóico

Combinar acetato de paládio (0,015 g, 0,067 mmol), 1,4- bis(difenilfosfino)butano (DPPB) (0,035 g, 0,080 mmol), 2-metóxi-4-[2-(4- metóxi-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-fenil éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (0,352 g, 0,685 mmol), metanol seco (10 mL, .0,249 mmol), trietilamina seca (0,50 mL, 3,5 mmols) e acetonitrilo seco (15 mL) em um reator de pressão de Parr equipado com um barra agitadora re- vestida com teflon. Purgar o vaso reacional com nitrogênio (4x), e com mo- nóxido de carbono (4x). Pressurizar com monóxido de carbono (100 psig, .690 KPa), selar e agitar a 100 °C durante 6 horas, ao mesmo tempo que mantendo a pressão de monóxido de carbono a 100 psig. Permitir a reação resfriar em temperatura ambiente e ventilar o monóxido de carbono do vaso reacional. Filtrar a mistura reacional através de sílica gel, lavar com EtOAc (100 ml_), e concentrar. Purificar o material cru por cromatografia, eluindo com 50% de EtOAc/hexanos para produzir 0,227 g (78%) do composto título. MS/ES m/z 424,0 [M+H]+. Preparação 51

Ácido 2-metóxi-4-[2-(4-metóxi-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6- il]-benzóico

Dissolver metil éster de ácido 2-metóxi-4-[2-(4-metóxi-fenil)-7- oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-benzóico (0,2274 g, 0,54 mmol) em dioxano (10 mL), e adicionar monoidrato de hidróxido de Iftio (124 mg, 2,69 mmols) seguido por água (5 mL). Agitar a reação em RT durante a noite, diluir com água (10 mL), e acidificar com 1 N de HCI. Coletaro sólido através de filtração e lavar com água (2x10 mL), e Et2O (2x10 mL). Secar o sólido em um forno a vácuo para produzir 0,145 g (66%). LC-MS/ES m/z 410,3 [M+H]+. Preparação 52

Ácido 4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi- benzóico

Suspender metil éster de ácido 4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7- diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-benzóico (0,4 g, 0,94 mmol) em metanol (5 mL), e tetraidrofurano (5 mL), e adicionar 1 N de NaOH (1,13 mL, .1,13 mmol). Aquecer a mistura em refluxo durante 16 horas, resfriar em RT e concentrar em vácuo. Suspender o resíduo em água (25 mL), e acidificar com bissulfato de sódio a 10%. Extrair a mistura com acetato de etila (4 χ 20 mL) para produzir uma suspensão na porção orgânica. Filtrar o sólido e se- car em vácuo para produzir 0,19 g (49%) do composto título. Concentrar o filtrado em vácuo para produzir 0,09 g (23%) a mais do composto título. MS/ES m/z (35CI) 414,0 [M+H]+. Exemplo 17 .2-Metóxi-4-[2-(4-metóxi-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-N- (2-pirrolidin-1-il-etil)-benzamida

Suspender ácido 2-metóxi-4-[2-(4-metóxi-fenil)-7-oxo-4,7-diidro- .5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-benzóico (0,1451 g, 0,35 mmol) em DMF (5 mL), e adicionar 2-pirrolidin-1 -il-etilamina (45 mg, 0,39 mmol), EDCI (81 mg, 0,42 mmol), HOBt (57 mg, 0,42 mmol), e Et3N (0,15 mL, 1,06 mmol). Agitar a rea- ção em RT durante a noite. Diluir com EtOAc (100 mL), lavar com água (2 χ .30 mL), e secar em Na2S04. Purificar o material cru por cromatografia em sílica gel, eluindo com 2% de NH3-H2O, 50% de CH3OH/EtOAc para produzir .9 mg (5%) do composto título. LC-MS/ES m/z 506,2 [M+H]+. Exemplo 18

.4-[2-(4-Cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-N-(2- morfolin-4-il-etil)-benzamida, cloridrato,

Aquecer uma solução de ácido 4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7- diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-benzóico (0,10 g, 0,24 mmols) em cloreto de tionila (1 mL) em refluxo durante uma hora. Resfriar e concentrar a reação em vácuo. Dissolver o resíduo em diclorometano (0,5 mL), e adi- cionar a uma solução a 0°C de 4-(2-aminoetil)morfolina (0,038 g, 0,29 mmol), e trietilamina (0,029 g, 0,29 mmol) em diclorometano (0,5 mL). Agitar a reação em RT durante 16 horas. Lavar a reação com água (2 mL), e no- vamente extrair a porção aquosa com diclorometano (2x2 mL). Secar os orgânicos combinados (Na2SO4), filtrar e concentrar em vácuo. Purificar o material por cromatografia em sílica gel, eluindo com um gradiente de diclo- rometano a 5% de 2 M de amônia em metanol/diclorometano para produzir .0,085 g da amina livre. Dissolver a amina em diclorometano (0,5 mL), e adi- cionar 1 N de HCI em etanol (0,16 mL). Adicionar dietil éter (2 mL), filtrar o sólido resultante e secar em vácuo a 80 ºC para produzir 0,08 g (59%) do composto título. MS/ES m/z (35CI) 526,2 [M+H]+. Exemplo 19

Cloridrato de 4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2- metóxi-N-(2-pirrolidin1-il-etil)-benzamida <formula>formula see original document page 59</formula>

Adicionar 2,0M de trimetilalumínio em tolueno (0,26 mL, 0,53 mmol) a uma solução de 1-(2-aminoetil)pirrolidina (0,042 g, 0,37 mmol) em tolueno (7 mL), e agitar a mistura durante 5 minutos. Adicionar uma suspen- são de metil éster de ácido 4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-il]-2-metóxi-benzóico (0,15 g, 0,35 mmol) em tolueno (2 mL), e aquecer a reação a 100 0C durante 3 horas. Resfriar a reação em temperatu- ra ambiente e lentamente extinguir com água até nenhuma espumação seja observada. Diluir a mistura com 1 N de NaOH e extrair com acetato de etila (3x10 mL). Secar as porções orgânicas combinadas (Na2SO4), filtrar e con- centrar em vácuo para proporcionar a amina livre (63 mg). Dissolver a amina em diclorometano (0,5 mL), e adicionar 1 N de cloreto de hidrogênio em eta- nol (0,117 mL). Adicionar dietil éter (5 mL), filtrar e secar o sólido branco re- sultante em vácuo para produzir 0,053 g (28%) do composto título. MS/ES m/z (37Cl)511,3 [M+].

Preparar os compostos na tabela abaixo, Exemplos 20, 21 e Preparações 53, 54, seguindo os procedimentos essencialmente como des-

<table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table>

* * Purificado através de cromatografia em sílica gel eluindo com um gradiente de 0% a 75% ou 80% de EtO- Ac/hexanos.

Exemplo 22

(±)-4-[2-(4-Cloro-fenil)-7-oxo-47-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-N- morfolin-2-ilmetil-benzamida, cloridrato,

Agitar uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[2-(4-cloro- fenil)-7-oxo-47-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-benzoilamino}- metil)-morfolina-4-carboxílico (0,20 g, 0,33 mmol) em 4 M de HCI em 1,4- dioxano (3 mL) em RT durante 2 horas. Adicionar dietil éter (5 mL), filtrar e secar em vácuo a 80 0C para produzir 0,153 g (85%) do composto título. MS/ES m/z (37CI) 513,0 [M+]. Exemplo 23

.4-[2-(4-Cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-N- piperidin-4-ilbenzamida, cloridrato,

Preparar o composto título seguindo o procedimento essencial- mente como descrito para o Exemplo 22, utilizando terc-butil éster de ácido .4-{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi- benzoilamino}-piperídina-1-carboxílico para obter 0,122 g (76%) de produto. MS/ES m/z (37CI) 497,0 [M+]. Exemplo 24

.2-Cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-N-(2- pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida, cloridrato,

Adicionar cloreto de índio(lll) (0,046 g, 0,093 mmol) a uma sus- pensão de metil éster de ácido 2-cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro- .5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-benzóico (0,2 g, 0,46 mmol) em 1-(2- aminoetil)pirrolidina (0,9 mL, 7,1 mmols), e aquecer a mistura a 120 0C du- rante 16 horas. Resfriar em RT e diluir com água (10 ml_). Extrair a mistura com diclorometano (3x10 mL). Secar os orgânicos combinados (Na2SO4)1 filtrar e concentrar em vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em sílica gel, eluindo com diclorometano a 6% de 2 M de amônio em meta- nol/diclorometano para produzir 71 mg (30%) da amina livre. Dissolver a a- mina livre em clorofórmio (0,5 mL), e adicionar 1 N de HCI em etanol (0,138 mL). Diluir a solução com dietil éter (5 mL), filtrar e secar o sólido branco re- sultante em vácuo a 80 0C para produzir 0,06 g (24%) do composto título. MS/ES m/z (35CI35Cl) 514,0 [M+H]+. Preparação 55

.1-(2-metóxi-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina

Aquecer 1-cloro-2-metóxi-4-nitro-benzeno (1,0 g, 5,33 mmols), e 1-metilpiperazina (1,33 g, 13,30 mmols) a 100 0C em um tubo selado durante 16 horas. Resfriar a mistura em temperatura ambiente e dividir entre diclo- rometano (50 mL), e água (50 mL). Separar a porção orgânica e extrair a porção aquosa com diclorometano (2 χ 20 mL). Secar as porções orgânicas combinadas (Na2SO4), filtrar e concentrar em vácuo para produzir 1,05 g (78%) do composto título. MS/ES m/z 252,0 [M+H]+. Preparação 56 .3-metóxi-4-(metil-piperazin-1 -il)-fenilamina

Dissolver 1-(2-metóxi-4-nitro-fenil)-4-metil-piperazina (1,05 g,4,18 mmols) em acetato de etila (50 mL), e adicionar 10% de Pd/C (0,20 g). Hidrogenar a suspensão em temperatura ambiente sob um balão preenchido com hidrogênio durante 16 horas. Filtrar a suspensão através de uma almo- fada de Celite® e enxaguar com acetato de etila. Concentrar o filtrado em vácuo para produzir um sólido avermelhado (0,66 g, 71% de rendimento). MS/ES m/z 220,0 (M+1)+. Preparação 57

terc-Butil ésterde ácido 4-(2-fluoro-4-nitro-fenil)-piperazina-1-carboxílico Dissolver 3,4-difluoronitrobenzeno (2,0 g, 12,6 mmols) em ace- tonitrilo (35 mL), e adicionar terc-butil ésterde ácido piperazina-1-carboxílico (4,7 g, 25,2 mmols). Aquecer a mistura em refluxo durante 16 horas. Resfriar a mistura em temperatura ambiente e concentrar em vácuo. Dividir o resíduo entre diclorometano (75 ml_), e água (75 ml_), separe a porção orgânica e extrair a porção aquosa com diclorometano (2 χ 25 mL). Combinar os orgâ- nicos e secar (Na2SO4), filtrar e concentrar em vácuo para produzir 2,83 g (72%) do composto título. MS/ES m/z 270,2 [M-tercBu+H]+. Preparação 58

terc-Butil éster de ácido (S)-3-(2-metóxi-4-nitro-fenóxi)- pirrolidina-1 -carboxílico

Dissolver N-terc-butil-(S)-3-hidroxipirrolidina (35 g, 187 mmols) em DMF seca (500 ml) a 0 0C durante 10 minutos. Adicionar NaH (60% em óleo mineral, 8,98 g, 224 mmols) porção a porção. Permitir a reação agitar durante 30 minutos, a 0 0C e, em seguida adicionar uma solução de 2-cloro- .5-nitroanisol (35,1 g, 187 mmols) em DMF (120 ml) gota a gota por meio de cânula sob uma atmosfera de nitrogênio. Permitir a reação agitar durante a noite a 130 °C. Remover o solvente orgânico por pressão reduzida. Diluir em água (1 L), e extrair com EtOAc (3 χ 200 ml). Lavar as porções orgânicas combinadas com água (2 χ 200 ml), secar (Na2SO4), filtrar e concentrar em vácuo. Purificar o resíduo resultante por cromatografia em sílica gel utilizan- do-se um gradiente de solvente de 0-50% de EtOAc em hexanos. Coletar o material desejado e triturar durante a noite com Et2O. Filtrar o sólido por fil- tração a vácuo para produzir 37 g (58%) do composto título. 1H NMR (CD- Cl3) δ 1,43 (s, 9H), 2,27-2,05 (m, 2H), 3,69 - 3,48 (m, 4H), 4,98 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 6,85-6,83 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,73-7,72 (d, J = 2,6 Hz1 1H), 7,85-7,83 (br d, J = 9,0 Hz, 2H). Preparação 59 terc-Butil éster de ácido (R)-3-(2-metóxi-4-nitro-fenóxi)-piperidina-1- carboxílico

Preparar o composto título seguindo o procedimento essencial- mente como descrito para a Preparação 58, utilizando terc-butil éster de áci- do (R)-3-hidróxi-piperidina-1-carboxílico (35,0 g, 174 mmols) para produzir .47,0 g (76%) do composto título. MS/ES m/z 297,2 [M-tBu+H]+. Preparação 60 terc-Butil ésterde ácido 3-(2-metóxi-4-nitro-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico

Dissolver 1-fluoro-2-metóxi-4-nitro-benzeno (118 g, 689 mmols) e terc-buXW éster de ácido 3-hidróxi-azetidina-1-carboxílico (125 g, 724 mmols) em THF (800 mL), e resfriar a 0 °C. À solução anterior sob uma at- mosfera de nitrogênio, adicionar gota a gota uma solução de 1M de tBuOK (1 L, solução em THF). Depois que a adição é concluída, agitar a solução marrom escura durante 30 minutos, a 0 °C, em seguida diluir com água (1 L) durante um período de 10 minutos. Agitar a mistura durante 5 minutos, em seguida extrair duas vezes com MTBE. Combinar as soluções orgânicas e lavar com salmoura (2 χ 700 mL), em seguida secar e concentrar. Secar o sólido em vácuo a 45 0C durante 20 horas, para obter 216 g (95%) dos com- postos título como um sólido amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,42 (s, 9H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 6,17 (dd, 1H, J = .2,4, 8,5), 6,30 (d, IH1J = 2,6), 6,47 (d, 1H, J = 8,5).

Preparar os seguintes compostos utilizando-se essencialmente os mesmos procedimentos como descrito na Preparação 60, utilizando o álcool apropri- ado.

<table>table see original document page 63</column></row><table>

Preparação 65

N-(2-Metóxi-4-nitro-fenil)-2-pirrolidin-1-il-acetamida <formula>formula see original document page 64</formula>

Dissolver 2-metóxi-4-nitro-fenilamina (1,0 g, 5,95 mmols), clori- drato ácido pirroiidin-1 -il-acético (0,99 g, 5,95 mmols), e N1N- diisopropiletilamina (1,08 mL, 6,55 mmols) em N,N-dimetilformamida (20 mL), e adicionar hexafluorofosfato de O-(T^zabenzotnazoI-I-II)-NjN1N11N'- tetrametilurônio (2,49 g, 6,55 mmols). Agitar a mistura em temperatura ambi- ente durante 16 horas. Diluir a mistura com água (50 mL), e extrair com di- clorometano (3 χ 25 mL). Secar os orgânicos combinados (Na2SO4), filtrar e concentrar em vácuo. Purificar por cromatografia (0% a 4% de Me- OH/CH2CI2) para proporcionar 0,77 g (46%) do composto título. MS/ES m/z .280,0 [M+H].

Preparação 66

(R)-1-(2-Metóxi-4-nitro-fenil)-3-triisopropilsilanilóxi-pirrolidina

Combinar 1-cloro-2-metóxi-4-nitro-benzeno (10 g, 53,3 mmols), e (R)-3-pirrolidinol (9,3 g, 106,6 mmols). Aquecer a mistura durante a noite a .100 °C. Resfriar a mistura e dissolver em CH2CI2 (200 mL), e lavar com 1 N de NaOH (100 mL). Lavar o extrato com salmoura (3 χ 50 mL). Secar a ca- mada orgânica com Na2SO4, filtrar e concentrar para produzir o intermediário pirrolidinol como uma sólido úmido avermelhado escuro cru (12,17 g, 95%). MS (ES+) 239,1 (M+1)+.

Dissolver o (fí)-1-(2-metóxi-4-nitro-fenil)-pirrolidin-3-ol cru (10,9 g, 45,5 mmols) em piridina seca (50 mL), e resfriar a 0 °C. Adicionar cloro- triisopropil-silano (19,8 mL, 91 mmols) gota a gota e, em seguida aquecer durante a noite a 80 °C. Remover a piridina por pressão reduzida e, em se- guida lavar o material cru com solução de NaHSO3 e extrair com EtOAc (3 χ .100 mL). Combinar as soluções orgânicas, em seguida secar e concentrar para produzir o produto cru. Purificar em um tampão de sílica com hexanos (300 mL), e estimular com 10% de EtOAc em hexanos (800 mL) para produ- zir o composto título como um óleo avermelhado (17,85 g, 99%). MS/ES m/z .395,2 [M+H]+. Preparação 67

(S)-1-(2-Metóxi-4-nitro-fenil)-3-triisopropilsilanilóxi-pirrolidina

Preparar o composto título seguindo os procedimentos essenci- almente como descrito na Preparação 56 utilizando-se (S)-3-pirrolidinol. MS/ES m/z 395,3 [M+H]+. Preparação 68

terc-Butil éster de ácido (S)-3-(4-amino-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidina-1- carboxílico

Dissolver terc-butil éster de ácido (S)-3-(2-metóxi-4-nitro-fenóxi)- pirrolidina-1 -carboxílico (2,0 g, 5,91 mmols) em acetato de etila (50 ml_), e adicionar 10% de Pd/C (0,20 g). Hidrogenar a suspensão em temperatura ambiente sob um balão preenchido com hidrogênio durante 16 horas. Filtrar a suspensão através de uma almofada de Celite® e enxaguar com acetato de etila. Concentrar o filtrado em vácuo para produzir um sólido avermelhado (1,82 g, 100% de rendimento). MS/ES m/z 253,0 [M-t-butil+H]+.

Preparar os seguintes compostos utilizando-se o mesmo proce- dimento essencialmente como descrito na Preparação 68 a não ser que utili- zando metanol como o solvente para as Preparações 72 e 73 e utilizando .5% de Pd/C para a Preparação 72.__

<table>table see original document page 65</column></row><table> <table>table see original document page 66</column></row><table> " Purifique por cromatografia em sílica gel utilizando-se 50% de EtOAc/hexano.

Preparação 79

[3-Metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-acetamida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-(2-hidróxi- etil)-tiofeno-2-carboxílico Dissolver N-(4-amino-2-metóxi-fenil)-2-pirrolidin-1 -il-acetamida (1,32 mmol, 330 mg) em tolueno (14 mL), e adicionar 2M de trimetilalumínio em tolueno (1,32 mmol, 661 μ!_) por seringa. Depois de 5 minutos, adicionar 2- (4-cloro-fenil)-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona (944 pmol, 250 mg), e a- quecer a reação a 80 0C durante 17 horas. Resfriar a reação em temperatura ambiente e lentamente extinguir com 5 mL do sal de Rochelle aquoso satu- rado. Diluir a mistura com 10 mL de água e extrair com diclorometano (4 χ 10 mL). Secar os orgânicos combinados em Na2S04, filtrar e concentrar até a secura. Purificar por cromatografia (0% a 5% de MeOH/CH2CI2) para pro- porcionar 321 mg (66%) do composto título. MS/ES m/z (35CI) 513,0 [M+]. Preparação 80

.4-Bromo-2-metóxi-fenilamina

Adicionar gota a gota uma solução de bromo (0,83 mL, 16,2 mmols) em CH2CI2 (130 mL) a uma solução de 2-metóxi-fenilamina (2,0 g,16,2 mmols ) em diclorometano (100 mL) a 0 0C durante um período de 45 minutos. Agitar a mistura a 0 0C em RT durante a noite. Lavar a mistura com água, secar em Na2S04, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cro- matografia eluindo flash com 10% de EtOAc/hexano para produzir 1,95 g (59%) do composto título. GC m/z (81Br) 203 [M+]. Preparação 81 N-(4-Bromo-2-metóxi-fenil)-2-cloro-acetamida

Adicionar anidrido cloroacético (1,78 g, 10,1 mmols) a uma solu- ção de 4-bromo-2-metóxi-fenilamina (1,94 g, 9,60 mmols) em CH2CI2 (48 mL) a 0 °C. Agitar a mistura em RT durante 2 horas. Diluir a mistura com CH2CI2, em seguida lavar com 1N de NaOH, salmoura e água. Secar a ca- mada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar para produzir 2,6 g (97%) do composto título. LC-ES/MS m/z (81Br, 35CI) 280,0 [M+H]+. Preparação 82

N-(4-Bromo-2-metóxi-fenil)-2-pirrolidin-1-il-acetamida

Adicionar pirrolidina (7,5 mL, 90 mmols) a uma mistura de N-(4- bromo-2-metóxi-fenil)-2-cloro-acetamida (5,0 g, 18 mmols), e carbonato de potássio (4,96 g, 36 mmols) em acetonitrilo (180 mL). Aquecer a mistura a .80℃ durante 4 horas. Resfriar a mistura em RT e filtrar com CH2CI2 (300 mL). Lavar o filtrado com salmoura (400 mL), novamente extrair o aquoso duas vezes com CH2CI2 (300 mL). Lavar a camada orgânica combinada com água (250 mL). Secar a porção orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Secar o sólido resultante em vácuo local durante a noite para produzir 5,6 g (99%) do composto título. LC-ES/MS m/z (81Br) 314,0 [M+].

Exemplo 25

Cloridrato de N-{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6- il]-2-metóxi-fenil}-2-pirrolidin-1-il-acetamida

<formula>formula see original document page 67</formula>

Dissolver [3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-acetilamino)-fenil]-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-(2-hidróxi-etil)-tiofeno-2-carboxílico (623 pmol, .320 mg), e tri-n-butilfosfina (934 pmol, 233 pL) em tetraidrofurano (5 mL), em seguida adicionar gota a gota por meio de seringa azodicarboxilato de diiso- propila (934 μιηοΙ, 185 μί). Agitar a mistura em temperatura ambiente duran- te 4 horas. Diluir a mistura com 15 mL de Et2O, filtrar o sólido resultante e secar sob vácuo a 60 0C para proporcionar 195 mg (63%) de N-{4-[2-(4- cloro-fenil)-7-oxo-47-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-fenil}-2- pirrolidin-1-il-acetamida. Preparar o sal de cloridrato da base livre utilizando- se 1N de HCI em etanol. Diluir a solução salinaem éter, em seguida filtrar o produto. Secar em vácuo para obter o composto título. MS/ES m/z (35Cl) 496,2 [M+H]+.

Exemplo 25, Procedimento Alternado: Combinar 2-(4-cloro-fenil)-5,6-diidro- 4H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona (2,0 g, 7,58 mmols), N-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-2- pirrolidin-1-il-acetamida (2,85 g, 9,10 mmols), Cs2CO3 (4,94 g, 15,2 mmols), 1,4-dioxano (76 mL), e Cul (0,578 g, 3,03 mmols). Purgar a mistura com nitrogênio durante 10 minutos. Adicionar de sim-dimetiletileno diamina (0,53 g, 6,01 mmols) e aquecer a mistura a 100 cC durante a noite. Resfriar a mistura em RT, diluir com CH2CI2 e lavar duas vezes com uma solução de 5% de NH40H/H20. Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concen- trar. Filtrar o cru com H2O e Et2O. Preparar o sal de HCI dissolvendo o sólido com CH2Cl2. Adicionar 1 eq de 1 M de HCI/éter, permitir a solução agitar du- rante 15 minutos, e concentrar para produzir 2,92 g (72%) do composto títu- lo. LC-ES/MS m/z (35Cl) 496,2 [M+H]+. Exemplo 26

N-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-fenil}-2- pirrolidin-1 -il-acetamida, hidrocloreto <formula>formula see original document page 68</formula>

Combinar 2-(4-cloro-fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (1,8 g, 6,88 mmols), N-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-2-pirrolidin-1-il-acetamida (2,58 g, 8,25 mmols), Cs2CO3 (4,48 g, 13,8 mmols), 1,4-dioxano (69 mL), e Cul (0,520 g, 2,75 mmols). Purgar a mistura com nitrogênio durante 10 minutos. Adicionar sim-dimetiletileno diamina (0,49 g, 5,50 mmols), e aquecer a mistu- ra durante a noite a 100 °C. Resfriar a mistura em RT, diluir com CH2CI2 e lavar duas vezes com uma solução de 5% de NH40H/H20 (2x). Secar a ca- mada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Filtrar o cru com H2O e Et2O. Purificar o material cru por cromatografia utilizando-se um gradiente de 20- .50% de acetona em hexanos. Preparar o sal de HCI dissolvendo o sólido com CH2CI2. Adicionar 1 eq. de 1 M de HCI/éter, permitir a solução agitar durante 15 minutos, e concentrar para produzir 1,95 g (53%) do composto título. LC-ES/MS m/z (35CI) 494,0 [M+H]+. Preparação 83

.2-(4-Cloro-fenil)-4-metil-tiofeno

Preparar o composto título seguindo o procedimento essencial- mente como descrito na Preparação 21, utilizando ácido 1 -cloro-4-iodo- benzeno e 4-metiltiofeno-2-borônico para produzir 4,34 g (95%) de produto. .1H NMR (400 MHz, CDCI3) 2,28 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 6,87 (pent, J = 1,3 Hz, .1H), 7,10 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, .2H).

Preparação 84

Ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico

Dissolver 2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiofeno (0,53 g, 1,85 mmol) em THF (25 mL), e resfriar a -78 °C. Adicionar t-BuLi (1,7 M, 2,3 mL, 3,88 mmols) gota a gota. Agitar a solução a -78 ºC durante 20 minutos. Canular a solução em um frasco contendo gelo seco em pó (10 g). Agitar a reação e permitir aquecer em RT. Extinguir a reação com NH4CI saturado (10 mL), diluir com água (40 mL), e extrair com EtOAc (2 χ 50 mL). Secar as cama- das orgânicas combinadas em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o mate- rial cru lavando com hexanos (2 χ 20 mL) para produzir 0,35 g (74%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 251,0 [M-H]-. Preparação 85

(3-Metóxi-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-metil- tiofeno-2-carboxílico <formula>formula see original document page 69</formula>

Suspender ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (2,13 g, 8,44 mmols) em CH2CI2 (15 mL), e tratar com cloreto de oxalila (1,5 mL, 16,87 mmols), seguido pela adição de DMF (2 gotas). Agitar a mistura em RT durante 2 horas e, em seguida evaporar sob vácuo. Dissolver o mate- rial sólido resultante em CH2CI2 (30 mL), e resfriar a 0 2C. Adicionar 3- metóxi-4-triisopropilsilanilóxi-fenilamina (2,62 g, 8,86 mmols), e Et3N (1,8 mL, .12,66 mol) em CH2CI2 (10 mL) gota a gota a 0 0C. Agitar a reação a 0 sC durante 10 minutos, e em RT durante 30 minutos. Diluir a reação com CH2CI2 (100 mL), lavar com 0,1 M de HCI (2 χ 30 mL), 1,0 M de NaOH (2 χ .30 mL), secar em Na2S04, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cromatografia, eluindo com 20% de EtOAc/hexano para produzir 3,53 g (79%) do composto título. LC-MS/ES m/z (37CI) 531,2 [M+].

Preparar os compostos na tabela abaixo, seguindo os procedi- mentos essencialmente como descrito na Preparação 85, utilizando ácido 5- (4-cloro-fenil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico e a fenilamina apropriada._

<table>table see original document page 70</column></row><table> <table>table see original document page 71</column></row><table>

* Acoplamento com agitação 16 horas em RT. Preparação com bissulfato de sódio a 10%. Purificar por cromatografia em sílica gel utilizando-se 0-5% de gradiente de (2N de NH3 em MeOH)/CHCI3.

Preparação 95

terc-Butil éster de ácido 3-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-3-(2-hidróxi-etil)-tiofeno-2- carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico

Dissolver terc-butil éster de ácido 3-(4-amino-2-metóxi-fenóxi)- azetidina-1 -carboxílico (2,27 mmol, 667 mg) em tolueno (35 mL), e adicionar 2M de trimetilalumínio em tolueno (2,27 mmol 1,13 mL). Adicionar a esta solução, 2-(4-cloro-fenil)-4,5-diidro-tieno[2,3-c]piran-7-ona (1,51 mmol, 400 mg), e aquecer a reação a 80 0C durante 5 horas. Resfriar a reação em tem- peratura ambiente e lentamente extinguir com 10 mL do sal de Rochelle sa- turado. Agitar a mistura durante 10 minutos, e diluir com 40 mL de água. Se- parar a porção orgânica e extrair a porção aquosa com EtOAc (2 χ 25 mL). Secar os orgânicos combinados em Na2SO4, filtrar e concentrar até a secu- ra. Purificar por cromatografia (hexanos para 70% de acetato de eti- la/hexano) para proporcionar 840 mg (99%) do composto título. MS/ES m/z (35Cl) 557,0 [M-H]-. Preparação 96

.2-(4-Cloro-fenil)-6-(3-metóxi-4-triisopropilsilanilóxi-fenil)-3a,7a-diidro-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona <formula>formula see original document page 72</formula>

Dissolver (3-metóxi-4-triisopropil-silanilóxi-fenil)-amida de ácido .5-(4-cloro-fenil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (3,53 g, 6,66 mmols) em THF (70 mL). Resfriar a solução a -78 QC. Adicionar t-BuLi (1,7 M, 8,6 mL, 14,65 mmols) gota a gota, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna abaixo de -70 sC. Agitar a solução azul resultante a -78 sC durante 15 minu- tos. Adicionar DMF (5 mL) gota a gota, e agitar a reação a -78 sC durante 10 minutos, e, em seguida aquecer gradualmente a 0 qC e agitar a 0 sC durante .30 minutos. Extinguir com 1,0 M de HCI (20 mL) a 0 2C com agitação duran- te 5 minutos, e, em seguida em RT durante 15 minutos. Diluir com água (50 mL), e EtOAc (100 mL). Separar a camada orgânica, lavar com 0,1 M de HCI (2 χ 50 mL), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cromatografia, eluindo com 20% de EtOAc/hexano para produzir 2,86 g (80%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 540,0 [M+H]+.

Preparar os exemplos na tabela abaixo, seguindo os procedi- mentos essencialmente como descrito na Preparação 96, utilizando o pre- cursor de amida apropriado. Para preparar o sal de HCI, dissolver a amina livre em CH2CI2, adicionar 1 M de HCI em EtOH (1 eq), agitar, precipitar com dietil éter e filtrar.

<table>table see original document page 72</column></row><table>

Exemplo 29

Cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-6-[4-((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1 -il)-3-metóxi-fenil]- .6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Dissolver [3-metóxi-4-((R)-3-triisopropilsilanilóxi-pirrolidin-1-il)- fenil]-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-metil-tiofeno-2-carboxílico (0,573 g,0,958 mmol) em THF (10 mL). Resfriar a mistura a -78 0C sob argônio. Adi- cionar t-BuLi (1,2 mL, 2,11 mmols) gota a gota e agitar a -78 0C durante 20 minutos. Adicionar DMF (1,5 mL), e agitar a -78 0C durante 10 minutos, em seguida aquecer gradualmente para 0 °C. Extinguir a mistura com NH4CI saturado (10 mL), em seguida diluir com EtOAc (100 mL), e lavar com água (2 χ 30 mL). Secar a solução com Na2SO4, filtrar e concentrar. Suspender o material cru resultante em tolueno (40 mL), e tratar com ácido p- toluenossulfônico-H20 (0,45 g, 2,37 mmols). Refluxar a mistura utilizando-se uma armadilha de Dean-Stark. Diluir a mistura com EtOAc (150 mL), e lavar com NaHCO3 saturado (2 χ 50 mL). Secar a solução com Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cromatografia, eluindo com 100% de EtOAc para produzir 0,144 g (33%) de 2-(4-cloro-fenil)-6-[4-((R)-3-hidróxi- pirrolidin-1-il)-3-metóxi-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona.

Preparar o sal de HCI dissolvendo a base livre em diclorometano e MeOH. Tratar a mistura com 1,0 M de HCI em EtOH. Adicionar Et2O, filtrar e lavar com Et2O. Secar em um forno a vácuo em RT durante 2 dias para produzir 0,123 g (79%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 453,0 [M+H]+.

Preparação 97

.2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-((S)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-3-metóxi-fenil]-6H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona

Preparar o composto título seguindo os procedimentos essenci- almente como descrito no Exemplo 28, utilizando [3-metóxi-4-((S)-3- triisopropilsilanilóxi-pirrolidin-1 -il)-fenil]-amida de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3- metil-tiofeno-2-carboxílico, a não ser que não prepare o sal de cloridrato (0,338 g, 26%). LC-MS/ES m/z (35CI) 452,8 [M+H]+. Preparação 98

terc-Butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}-azetidina-1-carboxílico Dissolver terc-butil éster de ácido 3-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-3-(2- hidróxi-etil)-tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1- carboxílico (840 mg, 1,50 mmol), e tri-n-butilfosfina (2,25 mmol, 562 μΙ_) em tetraidrofurano (15 mL), e adicionar azodicarboxilato de diisopropila gota a gota lentamente (2,25 mmols, 447 μΙ_). Agitar a mistura durante a noite e concentrar em vácuo. Triturar o resíduo com Et2O, filtrar e secar em vácuo para proporcionar 550 mg (62%) do composto título como um sólido branco. LC-MS/ES m/z (35Cl) 441,0 [M-tBuC02+H]+. Exemplo 30

.2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((R)-piperidin-3-ilóxi)-fenil]-6H-tieno[2,3- c]piridina-7-ona, cloridrato, <formula>formula see original document page 74</formula> Dissolver terc-butil éster de ácido (R)-3-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-3- metil-tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-piperidina-1-carboxílico (2,63 g, 4,72 mmols) em tetraidrofurano (35 mL) sob argônio e resfriar a -78 °C. Adicionar 1,7 M de terc-butillítio em pentano (6,1 mL, 10,38 mmols) ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de -70 0C. Agitar a solu- ção a -78 0C durante 20 minutos. Adicionar N,N-dimetilformamida (2,68 mL,34,46 mmols) à solução mantendo a temperatura abaixo de -70 °C. Remover o banho de resfriamento depois de 5 minutos, e agitar a reação durante 30 minutos. Extinguir a reação com cloreto de amônio aquoso saturado (20 mL). Diluir a mistura com água (10 mL), e extrair com acetato de etila (3 χ 30 mL). Secar os orgânicos combinados (Na2SO4), filtrar e concentrar em vácuo. Dissolver o resíduo em 30 mL de acetato de etila e adicionar ácido p- toluenossulfônico (1,41 g, 7,08 mmols). Aquecer a mistura durante a noite em refluxo, resfriar e diluir com água (30 mL). Preparar a mistura básica com 1 N de NaOH e extrair com acetato de etila (3 χ 40 mL). Secar os orgânicos combinados (Na2SO4), filtrar e concentrar em vácuo. Purificar por cromato- grafia (diclorometano a 7% de 2 M de amônio em metanol/diclorometano) para proporcionar 0,77 g (35%) de 2-(4-cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((R)- piperidin-3-ilóxi)-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridina-7-ona.

Dissolver a base livre (305 mg, 0,65 mmols) em diclorometano (3 mL), e adicionar 1 N de cloreto de hidrogênio em etanol (0,65 mL, 0,65 mmol). Adicionar dietil éter (10 mL) à suspensão resultante. Filtrar o sólido resultante e secar para proporcionar 269 mg (82%) do composto título. LC- MS/ES m/z (35Cl) 467,3 [M+H]+.

Preparar os compostos na tabela seguindo os procedimentos essencialmente como descrito no Exemplo 30 utilizando-se a amida apropri- ada.

<table>table see original document page 75</column></row><table>

Exemplo 35

Cloridrato de 6-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-5,6-diidro-4H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Dissolver ferc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo- 4,7-diidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}-azetidina-1-carboxílico (924 pmol, 500 mg) em diclorometano (10 mL), adicionar ácido trifluoroacéti- co (5 mL), e agitar a reação em temperatura ambiente durante 2 horas. Con- centrar o material em vácuo e dividir o resíduo entre 1N de NaOH (10 mL) e CH2Cb (15 mL). Separar a porção orgânica e extrair a porção aquosa com CH2CI2 (3x10 mL). Secar os orgânicos combinados em Na2S04, filtrar e concentrar até a securar para proporcionar 320 mg de 6-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2- (4-cloro-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona como um sólido branco. Preparar o sal de HCI dissolvendo-se o resíduo em CH2CI2 e adicionando-se HCI em etanol. Adicionar éter à mistura, em seguida filtrar e secar o sólido para obter o composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 441,0 [M+H]+. Exemplo 36

Cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((R)-1 -metil-piperidin-3-ilóxi)- fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona

<formula>formula see original document page 76</formula>

Agitar uma solução de 2-(4-cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((R)- piperidin-3-ilóxi)-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridina-7-ona (446 mg, 0,96 mmol), formaldeído (0,38 mL, solução aquosa a 37%), e ácido acético (0,22 mL, .3,84 mmols) em metanol (34 mL) em temperatura ambiente durante 5 minu- tos. Adicionar cianoboroidreto de sódio (150 mg, 2,4 mmols) a esta solução, e agitar a reação durante 2 horas. Concentrar a mistura em vácuo e dividir o resíduo entre diclorometano (20 mL), e bicarbonato de sódio saturado (20 mL). Separar a porção orgânica e extrair a porção aquosa com diclorometa- no (2 χ 10 mL). Secar os orgânicos combinados (Na2SCXO, filtr^r e concen- trar em vácuo. Purificar por cromatografia (diclorometano a 5% de 2 M de amônia em metanol/diclorometano) para proporcionar 158 mg (34%) de 2-(4- cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((R)-1-metil-piperidin-3-ilóxi)-fenil]-6H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona.

Preparar o sal de HCI dissolvendo-se o resíduo em CH2CI2 e adicionando-se HCI em etanol. Adicionar éter à mistura, em seguida filtrar e secar o sólido para obter o composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 481,0 [M+H]+.

Preparar os compostos na tabela abaixo seguindo os procedi- mentos essencialmente como descrito no Exemplo 36 utilizando-se a amina apropriada. <table>table see original document page 77</column></row><table>

Preparação 99

Metil éster de ácido 3-bromo-5-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2-carboxílico

Suspender CuBr2 (1,0 g, 4,44 mmols), e nitrito de terc-butila (0,66 mL, 5,55 mmols) em CH3CN (15 mL), em seguida agitar em RT duran- te 30 minutos. Adicionar metil éster de ácido 3-amino-5-(4-cloro-fenil)- tiofeno-2-carboxílico (1,0 g, 3,7 mmols), e aquecer a reação a 70 sC durante 4 horas. Resfriar a mistura reacional em RT e verter em 20% de HCI (200 mL), em seguida extrair com CH2CI2 (200 mL). Lavar a camada orgânica com 20% de HCI, em seguida secar em sulfato de sódio e concentrar. Purifi- car o material cru por cromatografia, eluindo com 10% de EtOAc/hexano pa- ra produzir 0,65 g (53%) do composto título. LC-MS/ES m/z (79Br) 332,0 [M+H]+.

Preparação 100

Metil éster de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-tiofeno-2-carboxílico

Reagir metil éster de ácido 3-bromo-5-(4-cloro-fenil)-tiofeno-2- carboxílico (0,66 g, 2,0 mmols) com (trimetilsilil)acetileno (216 mg, 2,2 mmols), Pd(PPh3)2CI2 (140 mg, 0,20 mmol), Cul (38,2 mg, 0,20 mmol), PPh3 (210 mg, 0,80 mmol) e diisopropilamina (3,3 mL, 30 mmols) em DMF (1,0 mL) a 120 0C durante 30 minutos, em um reator de microondas. Tratar a mistura com Et2O (15 mL), filtrar, verter em 0,1 M de HCI (15 mL), e extrair com Et2O (3x10 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com NaH- CO3 saturado (20 mL), e água (20 mL). Purificar o material cru por cromato- grafia, eluindo com 30% de CH2CI2/hexano para produzir 400 mg (57%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 349,0 [M+H]+.

Preparação 101

terc-Butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin-6- il]-2-fluoro-fenóxi}-azetidina-1-carboxílico Adicionar 2,0 M de AI(CH3)3 (1,28 mL, 2,56 mmols) a uma sus- pensão de metil éster de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-tiofeno-2- carboxílico (0,851 g, 2,44 mmols), e terc-butil éster de ácido 3-(4-amino-2- fluoro-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico (0,688 g, 2,44 mmols) em tolueno (20 mL). Agitar a reação a 60 0C durante 4 horas. Resfriar a mistura a 0 °C, ex- tinguir com 2,0 M de NaOH (5 mL), e água (20 mL) e, em seguida extrair com CHCI3 (3 χ 50 mL). Secar com Na2SO4, filtrar e concentrar. Dissolver o material cru em THF (50 mL), tratar com 1,0 M de TBAF (2,93 mL, 2,93 mmols), e agitar em RT durante a noite. Diluir com EtOAc (100 mL), lavar com água (3 χ 40 mL), secar com Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cromatografia, eluindo com 5% de CH3OH/CHCI3 para pro- duzir 1,03 g (80%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 526,9 [M+H]+.

Exemplo 39

Cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-6-[3-fluoro-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Dissolver terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno [2,3-c]piridin-6-il]-2-fluoro-fenóxi}-azetidina-1 -carboxílico (0,491 g,0,932 mmol) em CH2CI2 (10 mL), e tratar com TFA (3 mL), com agitação em RT durante 2 horas. Remover o reagente em excesso e o solvente em vá- cuo. Dissolver o material cru em CH3OH (15 mL), tratar com formaldeído (0,28 mL, 3,71 mmol, solução aquosa a 37%), HOAc (0,21 mL, 3,71 mmols), e NaBH3CN (0,233 g, 3,71 mmols). Agitar a mistura em RT durante 30 minu- tos, seguida por refluxo durante 4 horas. Extinguir a mistura com solução de NH4CI saturada (10 mL). Diluir com água (10 mL), e NaHCO3 saturado (30 mL). Extrair com EtOAc (3 χ 50 mL). Secar as camadas orgânicas combina- das com Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cromatogra- fia, eluindo com 1% de Et3N, 10% de CH3OH/CHCI3 para produzir 2-(4-cloro- fenil)-6-[3-fluoro-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,3012 g, 0,683 mmol, 74%). Dissolver a base livre (0,152 g, 344,7 Mmols) em CH2CI2 (5 mL), e CH3OH (0,5 mL). Tratar a mistura com 1,0 M de HCI em EtOH (344,7 pmols; 344,7 pL). Adicionar Et2O (50 mL), filtrar e lavar com Et2O (2 χ 20 mL). Secar em um forno a vácuo em RT durante 2 dias para produzir 0,14 g (83%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 441,0 [M+H]+.

Preparação 102

Jerc-Butil éster de ácido 3-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-3-trimetilsilaniletinil-tiofeno-2- carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico

Dissolver terc-butil éster de ácido 3-(4-amino-2-metóxi-fenóxi)- azetidina-1 -carboxílico (320 mg, 1,09 mmol) em tolueno (11 mL), e adicionar 2 M de trimetilalumínio (0,65 mL, 1,30 mmol, solução em tolueno). Agitar a solução em RT durante 1 hora e, em seguida adicionar metil éster de ácido 5-(4-cloro-fenil)-3- trimetilsilaniletinil-tiofeno-2-carboxílico (380 mg, 1,09 mmol). Agitar a solução durante a noite a 50 °C, em seguida cuidadosamen- te extinguir com a solução salina de Rochelle saturado. Agitar a mistura du- rante 1 hora e, em seguida extrair com CH2CI2 (3 χ 30 mL). Combinar as soluções orgânicas, secar, filtrar e concentrar o filtrado. Purificar o material cru por cromatografia flash, utilizando 8% de MeOH (2 N de NH3) em CH2CI2 como eluente, para produzir 425 mg (64%) do composto título como um sóli- do branco. LC-MS/ES m/z (35CI) 555,0 [M-t-butil+H]+. Preparação 103

terc-Butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin-6- il]-2-metóxi-fenóxi}-azetidina-1-carboxílico

Dissolver ferc-butil éster de ácido 3-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-3- trimetilsilaniletinil-tiofeno-2-carbonil]-amino}-2-metóxi-fenóxi)-azetidina-1- carboxílico (420 mg, 0,69 mmol) em THF (11 mL), e adicionar 1 M de fluore- to de tetrabutilamônio (1,50 mL, 1,50 mmol, solução em THF). Agitar a solu- ção em RT durante a noite. Diluir a solução com EtOAc (100 mL), e lavar com água (3 χ 50 mL), e salmoura (50 mL). Secar a solução orgânica, filtrar e concentrar o filtrado. Purificar o material cru por cromatografia flash, utili- zando um gradiente linear de 30-70% de EtOAc/hexanos, para produzir 280 mg (75%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35Cl) 483,0 [M-t-butil+H]+. Preparação 104

Trifluoroacetato de 6-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Dissolver terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-7H- tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}-azetidina-1 -carboxílico (280 mg,0,52 mmol) em ácido trifluoroacético (5 mL), e agitar a solução em RT duran- te 1 hora. Concentrar a solução em vácuo e purificar o material cru por cro- matografia flash, utilizando 8% de MeOH (2 N de NH3) em CH2CI2 como elu- ente, para produzir 213 mg (93%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35Cl) 439,0 [M+H]+. Exemplo 40

Cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(1 -metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Misturar sal de ácido trifluoroacético de 6-[4-(azetidin-3-ilóxi)-3- metóxi-fenil]-2-(4-cloro-fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (210 mg, 0,48 mmol) com metanol (10 mL), e ácido acético (0,3 mL). Adicionar uma solu- ção de formaldeído (0,20 mL, 2,66 mmol, solução aquosa a 37%), e agitar a mistura durante 15 minutos. Adicionar cianoboroidreto de sódio (110 mg,1,75 mmol), e agitar a mistura em RT durante a noite. Concentrar a mistura em vácuo e dividir o material cru entre NaHCO3 saturado (25 mL), e CH2CI2 (25 mL). Remover a solução orgânica e extrair a fase aquosa com CH2CI2 adicional (2 χ 25 mL). Combinar as soluções orgânicas e concentrar em vá- cuo. Purificar o material cru por cromatografia flash, utilizando 5% de MeOH (2N de NH3) em CH2CI2 como eluente, para produzir 133 mg (61%) de 2-(4- cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona como um sólido branco.

Misturar a base livre (128 mg, 0,28 mmol) com metanol (3 mL), e adicionar 4M de HCI (0,1 mL, 0,4 mmol, solução em 1,4-dioxano), e CH2CI2 (3 mL). Agitar a solução em RT durante 30 minutos, e diluir com dietil éter (15 mL). Agitar a mistura em RT durante 30 minutos, coletar o sólido branco através de filtração e secar sob vácuo para produzir 123 mg (89%) do com- posto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 453,0 [M+H]+. Preparação 105

.2-(4-Cloro-fenil)-6-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-3a,7a-diidro-6H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona

Dissolver 2-(4-cloro-fenil)-6-(3-metóxi-4-triisopropilsilanilóxi- fenil)-3a,7a-diidro-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (2,86 g, 5,29 mmols) em THF (55 mL), resfriar a 0 sC e tratar com 1,0 M de TBAF (5,8 mL, 5,8 mmols). Agitar a reação a 0 sC durante 10 minutos, e em RT durante 2 horas. Diluir a reação com EtOAc (150 mL), lavar com NH4CI saturado (100 mL), água (100 mL), e salmoura (100 mL). Secar a porção orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Lavar o material cru resultante com hexanos em refluxo (2 χ 40 mL), e secar em vácuo para produzir 1,95 g (96%) do composto título. LC- MS/ES m/z (35CI) 384,0 [M-H]'. Exemplo 41

.2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-6H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona, cloridrato,

Suspender 2-(4-cloro-fenil)-6-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-3a,7a- diidro-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,233 g, 0,61 mmol) em acetonitrilo (12 mL). Adicionar Cs2CO3 (0,40 g, 1,22 mol), e refluxar durante 1 hora. Adicio- nar uma solução de sal de cloridrato de 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina (114 mg, .0,67 mmol) em acetonitrilo (5 mL) gota a gota durante um período de 5 minu- tos. Refluxar a reação durante 2,5 horas. Permitir resfriar em RT e diluir com EtOAc (50 mL). Lavar com água (2 χ 30 mL), secar em Na2SO4, filtrar e con- centrar. Purificar o material cru por cromatografia, eluindo com 2% de NH3- H2O, 50% de CH3OH/EtOAc para produzir 0,164 g. Dissolver o material em CH2CI2 (5 mL), e tratar com 1,0 M de HCI em EtOH (340 μί). Agitar em RT durante 5 minutos, e concentrar para produzir 0,172 g, (59%) do composto título. LC-MS/ES m/z (37CI) 482,0 [M+]. 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,82-1,96 (m, .2H), 1,98-2,12 (m, 2H), 3,08 - 3,23 (m, 2H), 3,58 - 3,70 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), .4,04 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, .1H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,1 Hz, .1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84-7,89 (m, 3H), 10,69 (bs, 1H).

Exemplo 42

.2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetóxi)-fenil]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, Dissolver 2-(4-cloro-fenil)-6-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-3a,7a- diidro-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,271 g, 0,71 mmol) em NMP (10 mL), e tratar com K2CO3 (0,39 g, 2,83 mmols), e sal de cloridrato de 5-clorometil-1- metiMH-imidazol (123 mg, 0,74 mmol). Agitar a mistura durante a noite a 80 .9C. Diluir a reação com EtOAc (100 mL), lavar com água (3 χ 25 mL), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cromatografia, eluindo com 1% de NH3 H2O, 30% de CH3OH/EtOAc para produzir 0,105 g. Dissolver o material em CHCI3 (5 mL), e CH3OH (2 mL). Adicionar 1,0 M de HCI em EtOH (213 μί) e agitar. Concentrar e secar em vácuo para produzir .0,104 g (28%) do composto título. LC-MS/ES m/z (37CI) 479,0 [M+]. 1H NMR (DMSO-de) δ 3,79 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), .7,03 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, .1H), 7,5 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), .7,88 (s, 3H), 9,07 (bs, 1H). Preparação 106

(R)-1-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-fenil}- pirrolidin-3-il éster de ácido metanossulfônico

Dissolver 2-(4-cloro-fenil)-6-[4-((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-3- metóxi-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (2,407 g, 5,34 mmols) em CH2CI2 (50 mL), e adicionar MsCI (0,46 mL, 5,87 mmols), e Et3N (1,0 mL, 7,32 mmols). Agitar a mistura em RT durante uma hora. Diluir a mistura com CH2CI2 (50 mL), e lavar com água (30 mL). Secar a solução com Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cromatografia, eluindo com .10% de EtOAc/CH2CI2 para produzir 1,05 g (37%) do composto título. LC- MS/ES m/z (35CI) 531,8 [M+H]+. Preparação 107

(S)-1-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-fenil}- pirrolidin-3-il éster de ácido metanossulfônico

Preparar o composto título seguindo os procedimentos essenci- almente como descrito na Preparação 105 para obter 0,397 g (100%). LC- MS/ES m/z (35CI) 531,8 [M+H]+. Exemplo 43 Cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-6-[4-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-3- metóxi-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona

<formula>formula see original document page 83</formula>

Legenda da figura: - Quiral

Dissolver (R)-I -{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin-6- il]-2-metóxi-fenil}-pirrolidin-3-il éster de ácido metanossulfônico (0,504 g, .0,952 mmol) em 2 M de dimetilamina em THF (10 mL). Agitar a mistura du- rante a noite a 75 ºC em um tubo de pressão selado. Diluir a mistura com EtOAc (50 mL), e lavar com NaHCO3 saturado (2 χ 20 mL), e salmoura (20 mL). Secar a solução com Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru através de cromatografia, eluindo com 2% de ΝΗ3Ή20/50% de CH3OH/EtOAc para produzir 0,293 g (64%) de 2-(4-cloro-fenil)-6-[4-((S)-3- dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-metóxi-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona. Preparar o sal de HCI dissolvendo-se a base livre em diclorometano e Me- OH. Tratar a mistura com 1,0 M de HCI em EtOH, adicionar Et2O, filtrar e lavar com Et2O. Secar em um forno a vácuo em RT durante 2 dias para pro- duzir 0,249 g (79%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 480,2 [M+H]+.

Preparar os compostos na tabela abaixo seguindo os procedi- mentos essencialmente como descrito no Exemplo 43 utilizando-se o mesila- to correspondente e metilamina ou dimetilamina.

<table>table see original document page 83</column></row><table> <table>table see original document page 84</column></row><table>

Preparação 108

(R)-5-Benziloximetil-4-metil-morfolin-3-ona

Adicionar trietilamina (7,0 mL, 50,6 mmols) a uma suspensão em RT de cloridrato de (S)-2-amino-3-benzilóxi-propan-1-ol (5 g, 23,0 mmols) em CH2Cl2 (75 mL). Agitar até que todo o sólido dissolva e, em seguida res- friar a 0 °C. Adicionar cloroacetilcloreto (2,0 mL, 25,3 mmols). Agitar 1 hora e adicionar mais TEA (960 μί, 6,9 mmols), e cloroacetilcloreto (549 μΐ, 6,9 mmols) para consumir toda a amina de partida com agitação contínua duran- te 2 horas. Verter em um funil separador contendo 1 N de HCI (200 mL), e extrair com CH2CI2 (2 χ 250 mL). Lavar os extratos orgânicos combinadoss com salmoura (200 mL), secar em Na2SO4 e concentrar para produzir N- ((S)-1-benziloximetil-2-hidróxi-etil)-2-cloro-acetamida cru. Dissolver este in- termediário em THF (75 mL), resfriar a 0 0C e tratar com NaH (1,1 g, 27,6 mmols). Agitar 6 horas a 0 0C para formar a morfolinona de NH. Adicionar NaH adicional 1,1 g (27,6 mmols) seguido por Mel (3,6 mL, 57,5 mmols). Agitar a 0 0C durante 30 minutos, e, em seguida verter em um funil separa- dor contendo 0,1 M de HCI (200 mL). Extrair com EtOAc (2 χ 250 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (200 mL), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar para produzir o produto metilado cru. Purificar por cromatografia em sílica gel utilizando-se um gradiente de 0-100% de E- tOAc/hexanos para produzir 1,3 g (24%, 3 etapas) do composto título. MS/ES m/z 236,1 [M+H]+. Preparação 109

(R)-5-Hidroximetil-4-metil-morfolin-3-ona

Preparar uma suspensão contendo 10% de Pd/C (137 mg) em MeOH (50 mL). Adicionar uma solução de (R)-5-benziloximetil-4-metil- morfolin-3-ona (1,3 g, 5,5 mmols) em MeOH (100 mL). Pressurizar com gás de hidrogênio (3,51 kg/cm2), e agitar durante 2 horas. Filtrar a reação atra- vés de Celite® e eluir com MeOH. Concentrar o filtrado para produzir 767 mg (96%) do composto título. MS/ES m/z 146,1 [M+H]+. Preparação 110

(S)-4-Metil-5-oxo-morfolin-3-ilmetila éster de ácido tolueno-4-

sulfônico

Dissolver (R)-5-hidroximetil-4-metil-morfolin-3-ona (767 mg, 5,29 mmols) em piridina (18 mL). Resfriar a reação a 0°C, adicionar 1,3 g (6,9 mmols) de cloreto de p-toluenossulfonila (1,3 g, 6,9 mmols), e agitar durante 90 minutos. Verter em 1N de HCI (50 mL), e extrair com EtOAc (2 χ 100 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com salmoura (50 mL), secar em Na2SO4 e concentrar para produzir o produto cru. Purificar por cromatografia em sílica gel utilizando-se um 0-100% de gradiente de EtOAc/hexanos para produzir 684 mg (43%) do composto título. MS/ES m/z 300,0 [M+H]+. Exemplo 46

.2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((S)-4-metil-5-oxo-morfolin-3-ilmetóxi)-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Adicionar Cs2CO3 (339 mg, 1,04 mmols) a uma suspensão de 2- (4-cloro-fenil)-6-(4-hidróxi-3-metóxi-fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, (Pre- paração 47) (200 mg, 0,522 mmol), em 10 mL de CH3CN (10 mL). Agitar 1 hora e, em seguida adicionar (S)-4-metil-5-oxo-morfolin-3-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (172 mg, 0,57 mmol). Aquecer durante a noite em refluxo. Resfriar em RT, verter em 1 M de NaOH (100 mL), e extrair com CH2CI2 (3 χ 100 mL). Lavar os extratos orgânicos combinados com salmoura (100 mL). Purificar por cromatografia em sílica gel utilizando-se 0-5-20% de (2 N de NH3 em MeOH)/CHCI3 para produzir 41 mg de produto que é 86% de puro. Recristalizar a partir de CH2CI2/hexanos para produzir 28 mg do produto desejado em boa pureza. MS/ES m/z (35CI) 511,0 [M+H]+. Preparação 111 .1,4-Dibromo-2-metóxi-benzeno

Adicionar terc-butóxido de potássio gota a gota (118,2 ml, 118,2 mmol, 1 M em hexano) a uma solução de 1,4-dibromo-2-fluorobenzeno (25,0 g, 98,5 mmols) em THF (492 mL), e MeOH (40 mL, 984,7 mmols) em RT. Aquecer a mistura durante a noite a 70 °C. Extinguir a mistura com água (50 mL), diluir com Et2O (400 mL), lavar uma vez com NH4CI saturado (300 mL), e novamente extrair o aquoso com Et2O (200 mL). Secar a fase orgânica combinada em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru através de cromatografia flash, eluindo com 5-10% de acetato de etila/hexano para produzir 22,0 g (84%) do composto título. GC m/z (79Br81Br) 266 [M]+. Preparação 112

terc-Butil éster de ácido (±)-3-(metóxi-metil-carbamoil)- pirrolidina-1 -carboxílico

Adicionar porção a porção 1,1'-carbonildiimidazol (4,14 g, 25,6 mmols) a uma solução de 1-terc-butil éster de ácido pirrolidina-1,3- dicarboxílico (5,0 g, 23,2 mmols) em diclorometano (77 mL) em RT. Permitir a mistura agitar durante 15 minutos. Adicionar cloridrato de N1O- dimetilidroxilamina lentamente (2,7 g, 27,9 mmols). Agitar a mistura reacional em RT durante a noite. Diluir a mistura com diclorometano (200 mL), lavar com água (2 χ 300 mL), salmoura (200 mL), secar em Na2SO4, filtrar e con- centrar. Purificar o material cru através de cromatografia flash, eluindo com .50-100% de acetato de etila/hexano para produzir 5,36 g (89%) do composto título. LC-MS/ES m/z 203,0 [M-terc-Bu +H]+. Preparação 113

terc-Butil éster de ácido 3-(metóxi-metil-carbamoil)-azetidina-1-carboxílico

Preparar o composto título seguindo os procedimentos essenci- almente como descrito na Preparação 111, utilizando mono-ferc-butil éster de ácido azetidina-1,3-dicarboxílico. GC-MS/ES m/z 244 [M+]. Preparação 114

terc-Butil éster de ácido (±)-3-(4-bromo-benzoil)-pirrolidina-1 -carboxílico

Adicionar n-BuLi gota a gota (9,6 mL, 15,4 mmols, 1,6 M em he- xano) a uma solução de 1,4-dibromo-fenila (3,7 g, 15,4 mmols) em dietil éter (140 mL) a -78 0C sob nitrogênio. Permitir a mistura agitar a -78 0C durante uma hora. Adicionar gota a gota uma solução de terc-butil éster de ácido 3- (metóxi-metil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico (3,97 g, 15,4 mmols) em dietil éter (10 mL). Permitir a mistura reacional agitar durante uma hora a -78 °C. Aquecer a mistura a -10 0C e extinguir com solução de NH4CI saturada (1 mL). Permitir a mistura aquecer em RT1 separar a camada orgânica e concentrar. Purificar o material cru através de cromatografia flash, eluindo com 15-25% de acetato de etila/hexano para produzir 3,79 g (70%) do com- posto título. LC-MS/ES m/z (79Br) 298 [M - terc-Bu+H]+.

Preparar os intermediários na tabela abaixo seguindo os proce- dimentos essencialmente como descrito na Preparação 114, utilizando os dibrometos correspondentes e terc-butil éster de ácido 3-(metóxi-metil- carbamoil)-azetidina-1-carboxílico ou terc-butil éster de ácido 3-(metóxi- metil-car bamoil)-pirrolidina-1-carboxílico.

<formula>formula see original document page 87</formula>

Preparação 118

(±)-(4-Bromo-fenil)-pirrolidin-3-il-metanona

Agitar uma solução de ferc-butil éster de ácido 3-(4-bromo- benzoil)-pirrolidina-1-carboxílico (3,79 g, 10,7 mmols) em 4 M de HCI em dioxano (21,4 mL) a 0 0C durante uma hora. Concentrar a mistura reacional, diluir a mistura com CH2CI2, lavar com 5 N de NaOH (15 mL), e novamente extrair o aquoso com CH2CI2. Lavar a camada orgânica combinada com salmoura, secar em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru atra- vés de cromatografia flash, eluindo com 5-10% em MeOH (2N de NH3VCH2CI2 para produzir 2,24 g (82%) do composto título. LC-MS m/z (79Br) 254,0 [M+H]+. Preparação 119

Azetidin-3-il-(4-bromo-fenil)-metanona

Preparar o composto título seguindo os procedimentos essenci- almente como descrito na Preparação 117, utilizando terc-butil éster de áci- do 3-(4-bromo-benzoil)-azetidina-1-carboxílico. LC-MS/ES m/z (81Br) 242 [M+H}+.

Preparação 120

(±)-(4-Bromo-fenil)-(1-metil-pirrolidin-3-il)-metanona

Em uma solução de (4-bromo-fenil)-pirrolidin-3-il-metanona (2,24 g, 8,81 mmols) em metanol (44 mL), adicionar ácido acético (1,01 mL, 17,6 mmols), e formaldeído (2,15 g, 26,4 mmol, solução aquosa a 37%). Depois de 15 minutos, adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (5,60 g, 26,4 mmols), e permitir a mistura agitar em RT durante uma hora. Concentrar a mistura reacional. Adicionar água e ajustar a solução em pH = 10 com 2 N de NaOH. Extrair o aquoso com acetato de etila. Secar as camadas orgânicas combi- nadas em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cromato- grafia flash, eluindo com 5-10% de MeOH (2N de NH3)/CH2CI2 para produzir 1,61 g (68%) do composto título. LC-MS/ES m/z (79Br) 268,0 [M+H]+. Preparação 121

(4-Bromo-fenil)-(1-metil-azetidin-3-il)-metanona

Preparar o composto título essencialmente seguindo o procedi- mento para a Preparação 119, utilizando azetidin-3-il-(4-bromo-fenil)- metanona. LC-MS/ES m/z (79Br) 254,0 [M+H]+. Preparação 122

(±)-3-[(4-Bromo-fenil)-difluoro-metil]-1-metil-pirrolidina

Adicionar gota a gota uma solução de DAST (1,50 g, 9,32 mmols) em CH2CI2 (5 mL) a uma solução de (4-bromo-fenil)-(1-metil- pirrolidin-3-il)-metanona (0,5 g, 1,86 mmols) em CH2CI2 (20 mL) a 0 °C. Permitir a mistura aquecer em RT, em seguida aquecer a 40 0C durante 48 horas. Resfriar a mistura em RT e cuidadosamente extinguir com NaHCO3 saturado (evolução de gás e exotérmica). Extrair a mistura com CH2CI2. Se- car a camada orgânica combinada em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cromatografia flash coletando todas as frações quando o produto não mostrar por UV. Eluir com 3-5% de MeOH (2N de NH3)/CH2CI2 para produzir 0,081 g (15%) do composto título. LC-MS/ES m/z (81Br) 292,0 [Μ+Η]+.

Preparação 123

(±)-(4-Bromo-fenil)-(1-metil-pirrolidin-3-il)-metanol

Adicionar tetraidroborato de sódio (0,36 g, 9,52 mmols) em por- ções a uma solução de (4-bromo-fenil)-(1-metil-azetidin-3-íl)-metanona (0,64 g, 2,38 mmols) em CH2CI2 a 0°C. Agitar a mistura em RT durante a noite e extinguir com água. Ajustar o aquoso em pH = 10, utilizando-se 1 N de Na- OH e extrair com acetato de etila (2 χ 150 mL). Secar as camadas orgânicas combinadas em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cro- matografia flash, coletando todas as frações quando o produto não mostrar por UV. Eluir com 10% de MeOH (2 N de NH3)/CH2CI2 para produzir 0,22 g (34%) do composto título. LC-MS/ES m/z (79Br) 270,0 [M+H]+. Preparação 124

(±)-3-[(4-Bromo-fenil)-fluoro-metil]-1-metil-pirrolidina

Resfriar uma solução de (4-bromo-fenil)-(1-metil-pirrolidin-3-il)- metanol em CH2CI2 (6,5 mL) a 0 °C. Adicionar uma solução de DAST lenta- mente (0,1 mL, 0,78 mmol) em CH2CI2. Agitar a mistura em RT durante a noite. Resfriar a mistura a 0°C, em seguida cuidadosamente extinguir com NaHCO3 saturado (evolução de gás e exotérmica). Extrair a camada aquosa com CH2CI2. Secar as fases orgânicas combinadas com Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material cru por cromatografia flash, coletando todas as frações quando o produto não mostrar por UV. Eluir com 5-10% de MeOH (2 N de NH3VCH2CI2 para produzir 0,049 g (35%) do composto título. LC- MS/ES m/z (79Br) 272,0 [M+H]+. Preparação 125

terc-Butil éster de ácido (±)-trans-3-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)-4-hidróxi- pirrolidina-1 -carboxílico

Suspender 4-bromoguaiacol (1,19 g, 5,72 mmols), e íerc-butil éster de ácido 6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (preparado de acordo com Syn. Comm. V26, Is8, p1499, 1996) (530 mg, 2,86 mmols) em etanol (6 mL), e adicionar carbonato de césio (2,33 g, 7,15 mmols), e 18- coroa-6 (5 mg). Aquecer a mistura reacional em temperatura de refluxo du- rante quatro dias. Filtrar a mistura e evaporar o filtrado. Purificar por croma- tografia em sílica gel, eluindo com 0-65% de EtOAc em hexanos para produ- zir 760 mg (69%) do composto título como um sólido amarelo. 1H N- MR(DMSO-d6): δ 7,13 (d, J = 2,3 Hz1 1H), 7,04 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5,42 (bs, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (td, J= 12,6, 4,1, 1H), 3,40 (td, J= 12,6, 4,1, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,47 (m, 9H). Preparação 126

(±)-trans-4-(4-Bromo-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-3-ol

Dissolver terc-butil éster de ácido 3-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)-4- hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico (603 mg, 1,55 mmol) em diclorometano (10 mL), e resfriar a mistura a 0 °C. Adicionar ácido trifluoroacético (2,0 mL, 26,45 mmols), e aquecer a mistura em temperatura ambiente durante uma hora. Remover os voláteis por pressão reduzida e, em seguida aplicar aos dois cartuchos de SCX de 10 g. Lavar o material com metanol, em seguida eluir o material com 2N de amônia em metanol para produzir 420 mg (93%) do composto título como um óleo claro. LC-MS/ES m/z (81Br) 290,0 [M+H]+. Preparação 127

(±)-trans-4-(4-Bromo-2-metóxi-fenóxi)-1-metil-pirrolidin-3-ol

Dissolver 4-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)-pirrolidin-3-ol (409 mg, 1,42 mmol) em dicloroetano (15 mL), e adicionar formaldeído (0,117 mL, 1,56 mmol, solução aquosa a 37%), triacetoxiboroidreto de sódio (451 mg, 2,13 mmols), e ácido acético (0,325 mL, 5,68 mmols). Agitar a mistura du- rante a noite. Diluir com bicarbonato de sódio saturado e extrair três vezes com diclorometano. Combinar todos os orgânicos e secar em sulfato de só- dio, filtrar e evaporar o filtrado. Purificar por cromatografia em sílica gel, elu- indo com 0-6% de MeOH em diclorometano com 2 N de amônia para produ- zir 410 mg (95%) do composto título como um óleo claro. LC-MS/ES m/z (81Br) 304,0 [M+H]+. Preparação 128

(±)-cis-3-(4-Bromo-2-metóxi-fenóxi)-4-fluoro-1-metil-pirrolidina

Adicionartrifluoreto de dietilaminossúlfur (0,173 mL, 1,31 mmol) a uma solução de 4-(4-bromo-2-metóxi-fenóxi)-1-metil-pirrolidin-3-ol (0,329 g, 1,09 mmol) em diclorometano (7 mL) a -78 0C. Aquecer a mistura em temperatura ambiente e agitar durante a noite. Evaporar a mistura e purificar o resíduo resultante por cromatografia em sílica gel, eluindo com 0-70% de acetato de etila/hexano para produzir 130 mg (39%) do composto título como um óleo marrom claro. LC-MS/ES m/z (81Br) 306,0 [M+H]+. Preparação 129

.1-(4-Bromo-2-metóxi-fenil)-piperazina

Dissolver 1-(2-metóxi-fenil)-piperazina (5,0 g, 26,0 mmols) em diclorometano 450 mL), e resfriar a 0 °C. Adicionar bromo (4,16 g, 26,0 mmols) lentamente gota a gota. Depois de 2 horas lavar a mistura reacional com 1 N de hidróxido de sódio (250 mL). Separar a porção orgânica, secar (Na2SO4), filtrar e concentrar em vácuo para proporcionar 7,0 g (99%) do composto título. MS/ES m/z (81Br) 273,0 [M+H]+. Preparação 130

.1-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-4-metil-piperazina

Dissolver 1-(4-bromo-2-metóxi-fenil)-piperazina (7,0 g, 25,8 mmols), e ácido acético (5,9 mL, 103,2 mmols) em metanol (500 mL), e adi- cionar formaldeído aquoso (37%, 5,3 mL). Depois de 5 minutos, adicionar cianoboroidreto de sódio (4,05 g, 64,5 mmols), e agitar a mistura durante a noite em temperatura ambiente. Concentrar a mistura reacional em vácuo e dividir entre diclorometano (200 mL), e 1 N de hidróxido de sódio (200 mL). Separar a porção orgânica e extrair a porção aquosa com diclorometano (2 χ .100 mL). Secar os orgânicos combinados (Na2SO4), filtrar e concentrar em vácuo para proporcionar 7,1 g (96%) do composto título. MS/ES m/z (79Br) .285,0 [M+H]+. Preparação 131

terc-Butil ésterde ácido 3-(4-bromo-fenóxi)-azetidina-1-carboxílico

Adicionar terc-butóxido de potássio gota a gota em THF (34,6 mL, 34,6 mmols) a uma solução de p-bromofluorobenzeno (6,1 g, 34,6 mmols) em THF (144 mL), e terc-butil éster de ácido 3-hidróxi-azetidina-1- carboxílico (5,0 g, 28,9 mmols) em RT. Aquecer a mistura durante a noite a .70 °C. Resfriar a mistura em RT, extinguir com água, diluir com Et2O e lavar uma vez com NH4CI saturado. Novamente extrair o aquoso com Et2O, secar os orgânicos combinados em Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o materi- al cru por cromatografia flash, eluindo com 25% de EtOAc/hexano para pro- duzir 4,4 g (46%) do composto título. LC-MS/ES m/z (81Br) 274 [M-terc- Bu+H]+.

Preparação 132

N-(4-Bromo-fenil)-2-pirrolidin-1-il-acetamida

Adicionar carbonato de potássio (2,1 g, 15,5 mmols), e pirrolidina (9,65 mL, 116 mmols) a uma solução de N-(4-bromofenil)-2-cloroacetamida (2,0 g, 7,7 mmols) em acetonitrilo (78 mL) em RT. Aquecer a mistura a 80 0C durante 4 horas. Resfriar a mistura em RT, diluir com CH2CI2 e lavar com salmoura e água. Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concentrar para produzir 2,17 g (99%) do composto título. LC-ES/MS m/z (79Br) 283,0 [M+H]+.

Preparação 133

.6-(4-Bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona

Adicionar piridina (0,62 mL, 7,64 mmols), e trietilamina (0,53 mL, .3,82 mmols) a uma mistura de 2-(4-cloro-fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,5 g, 1,91 mmol), ácido 4-bromobenzenoborônico (1,15 g, 5,73 mmols), acetato cúprico (1,05 g, 5,73 mmols), e peneiras moleculares de 4A (0,4g) em diclorometano (38 mL). Agitar a mistura em RT durante 2 dias. Diluir a mistura com CH2CI2, lavar duas vezes com uma solução de 5% de NH4OH / H2O e H2O. Secar os orgânicos em Na2SO4, filtrar, lavar com Et2O e concen- trar. Purificar o material cru por cromatografia eluindo flash com 10-15% de EtOAc/CH2CI2 para produzir 0,2 g (25%) do composto título. LC-ES/MS m/z (81Br, 35CI) 417,8 [M+H]+. Exemplo 47

.2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-(1-metil-pirrolidina-3-carbonil)-fenil]-6H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona, cloridrato, <formula>formula see original document page 93</formula> Combinar 2-(4-cloro-fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,15 g,0,57 mmol), (4-bromo-fenil)-(1-metil-pirrolidin-3-il)-metanona (0,16 g, 0,60 mmol), Cs2CO3 (0,37 g, 1,15 mmol), 1,4-dioxano (6 mL), e Cul (0,044 g, 0,23 mmol). Purgar a mistura com nitrogênio durante 10 minutos. Adicionar sim- dimetiletileno diamina (0,040 g, 0,46 mmols). Aquecer a mistura durante a noite a 100 °C. Resfriar a mistura em RT, diluir com CH2CI2 (200 mL), e lavar com uma solução de 5% de NH40H/H20 (2 χ 30 mL). Secar a camada orgâ- nica em Na2SO4, filtrar e concentrar. Filtrar o cru com H2O (200 mL), e Et2O (100 mL). Preparar o sal de HCI dissolvendo o sólido em CH2CI2 e adicio- nando-se 1 eq de 1M de HCI/éter. Permitir a solução agitar durante 15 minu- tos, e concentrar para produzir 0,21 g (77%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35Cl) 449,0 [M+H]+.

Preparar os exemplos e intermediários na tabela abaixo, seguin- do o mesmo procedimento essencialmente como descrito no Exemplo 47 acoplando-se o 5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridina-7-ona ou 6H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona apropriado com o brometo de arila correspondente. Preparar

<table>table see original document page 93</column></row><table> <table>table see original document page 94</column></row><table> <table>table see original document page 95</column></row><table>

Preparar o sal de cloridrato adicionando-se 1 equivalente de cloreto de amônio em metanol e diclorometano. Preparação 139

terc-Butil éster de ácido (±)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin- .6-il]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico

Combinar terc-butil éster de ácido 3-carbamoil-pirrolidina-1- carboxílico (0,21 g, 0,96 mmols), 6-(4-bromo-fenil)-2-(4-cloro-fenil)-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,2 g, 0,48 mmol), Cs2CO3 (0,31 g, 0,96 mmol), 1,4- dioxano (5 mL), e Cul (0,037 g, 0,19 mmol). Purgar a mistura com nitrogênio durante 10 minutos, e, em seguida adicionar sim-dimetiletilenodiamina (0,034 g, 0,38 mmol). Aquecer a mistura durante a noite a 100 °C. Resfriar a mistura em RT, diluir com CH2CI2 e lavar duas vezes com uma solução de .5% de NH40H/H20. Secar a camada orgânica em Na2SO4, filtrar e concen- trar. Filtrar o cru com Et2O e água para produzir 0,117 g (43%) do composto título. LC-ES/MS m/z (35CI) 494,0 [M - terc Bu +H]+. Preparação 140

(±)-2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(pirrolidina-3-carbonil)-fenil]-6H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona, ácido trifluoro-acético,

<formula>formula see original document page 95</formula>

Adicionar ácido trifluoroacético (8,58 mL, 113,5 mmols) a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3- c]piridin-6-il]-2-metóxi-benzoil}-pirrolidina-1-carboxílico (0,97 g, 1,72 mmol) em CH2CI2 (17 mL). Agitar a mistura em RT durante 2 horas, concentrar para produzir 1,37 g do cru. LC-MS/ES m/z (35CI) 465 [M+H]+.

Preparar os compostos na tabela abaixo seguindo o procedi- mento essencialmente como descrito na Preparação 140, utilizando a ami- nas proteç idas correspondentes. <table>table see original document page 96</column></row><table>

* Diluir o resíduo cru com CH2CI2, em seguida lavar com NaOH e água. Se- car a solução e evaporar.

Preparação 144

{4-[2-(4-Cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-fenil}-amida de ácido (±)-pirrolidina-3-carboxílico

Adicionar trifluoroacético (1,06 mL, 14,1 mmols) a uma solução de terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin- .6-il]-fenilcarbamoil}-pirrolidina-1-carboxílico (0,12 g, 0,21 mmol) em CH2CI2 (2 mL). Agitar a mistura em RT durante 2 horas e concentrar em vácuo. Dis- solver o resíduo cru em CH2CI2, filtrar através de uma coluna SCX com CH2CI2 e MeOH, em seguida eluir o produto com 2 N de NH3 em MeOH. Concentrar a solução, em seguida filtrar o sólido com Et2O para produzir .0,84 g (88%) do composto título. LC-ES/MS m/z (35CI) 450,0 [M+H]+. Exemplo 59

(±)-trans-2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-(4-hidróxi-pirrolidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, Dissolver terc-butil éster de ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo- .7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-fenóxi}-4-hidróxi-pirrolidina-1-carboxíl^ (0,97 g, 1,70 mmol) em diclorometano (15 mL), e resfriar a mistura a 0 °C. Adicionar ácido trifluoroacético (3 mL). Agitar durante uma hora a 0 0C e uma hora em temperatura ambiente. Evaporar a mistura e aplicar o resíduo resul- tante a cartuchos de SCX de 3 χ 10 g. Lavar o material com metanol, em seguida eluir com 2 N de amônia em metanol para produzir um sólido ama- relo (0,54 g, 67%). Dissolver o resíduo (27 mg, 0,057 mmol) em metanol (2 ml_), e adicionar cloreto de amônio (3,05 mg, 0,057 mmol). Sonicar a mistura durante 5 minutos, em seguida evaporar para produzir 0,029 g (100%) de um produto amarelo. LC-MS/ES m/z (35CI) 469 [M+H]+. Exemplo 60

(±)-2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(1-metil-pirrolidina-3-carbonil)-fenil]-6H- .01 tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato,

<formula>formula see original document page 97</formula>

Adicionar ácido acético (1,50 g, 2,48 mmols), e formaldeído (0,20 g, 2,48 mmol, solução aquosa a 37%) a uma solução de 2-(4-cloro- fenil)-6-[3-metóxi-4-(pirrolidina-3-carbonil)-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, ácido trifluoro-acético (0,36 g, 0,62 mmol) em metanol (31 mL). Agitar a mis- tura em RT durante 15 minutos, em seguida adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (0,55 g, 2,48 mmols), e continuar agitando a mistura em RT durante 2 horas. Diluir a mistura com CH2CI2 (200 mL), lavar com NaHCO3 saturado e novamente extrair o aquoso com CH2CI2 (100 mL). Lavar as fases orgânicas combinadas com água (100 mL), secar em Na2SO4, filtrar e concentrar. Puri- ficar o material cru filtrando com Et2O (100 mL), e água (50 mL). Para prepa- rar o sal de HCI, dissolver o sólido em CH2CI2 e adicionar 1 eq de 1M de H- Cl/éter. Permitir a solução agitar durante 15 minutos, e concentrar para pro- duzir 0,16 g (50%) do composto título. LC-MS/ES m/z (35CI) 479,0 [M+H]+.

Preparar os compostos na tabela abaixo seguindo o procedi- mento essencialmente como descrito no Exemplo 60, com a exceção que as peneiras moleculares de 4A foram adicionadas à mistura. Usar a amina a- propriada com formaldeído ou ciclobutanona. <table>table see original document page 98</column></row><table>

Exemplo 67

frans-2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-(4-hidróxi-1-m 6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, Isômero 1,

e

Exemplo 68

fraA7s-2-(4-Cloro-fenN)-6-[4-(4-hidróxi-1-m .6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, Isômero 2,

Purificar os enatiômeros de (±)-2-(4-cloro-fenil)-6-[4-(4-hidróxi-1- metil-pirrolidin-3-ilóxi)-3-metóxi-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona utilizando uma coluna Chiralcel® OJ-H 4,6 χ 150 mm eluindo com 100% de metanol com 0,2% de dimetiletilamina para produzir dois trans isômeros. Isômero 1: TR = 9,3 minutos; Isômero 2: TR = 14,0 minutos.

Dissolver cada isômero em metanol (3 mL), e adicionar cloreto de amônio, em seguida evaporar a mistura para produzir o composto título como sólidos brancos. Isômero 1: LC-MS/ES m/z (35CI) 483,0 [M+H]+; Isôme- ro 2: LC-MS/ES m/z (35CI) 483,0 [M+H]+.

Claims (19)

1. Composto de fórmula: <formula>formula see original document page 100</formula> em que: "—" é opcionalmente uma ligação para formar uma ligação du- pla; R1 é selecionado independentemente a partir do grupo que con- siste em hidrogênio, C1-C4 alquila, halo, hidróxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 al- cóxi, C1-C4 haloalcóxi, -O-C3-C4 cicloalquila, -SO2C1-C4 alquila e -NR9R9; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, cloro ou metó- xi; R2 é hidrogênio ou C1-C2 alquila; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CF2CH2CH2-, CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -NHC(O)CH2-, OCH2CH=CH2, -NHC(O)CH2CH2, -C(O)CH2CH2-, - C(O)NHCH2CH2-, -NH(CO)CH2CH2CH2- e -C(O)NHCH2CH2CH2; R3 e R4 combinam-se juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um dentre R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β, γ ou δ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de o- xo, hidróxi, -OR6, halo, C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 alquila, C3-C6 cicloalquila e NR6R6; R5 é hidrogênio, cloro, flúor, ciano, metila, trifluorometóxi ou me- tóxi; R6 e R6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-C4 alquila; R9 e R9' são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio e CrC3 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou enantiômero, diaste- reômero ou mistura de diastereômeros destes.

2. Composto, de acordo com a Reivindicação 1 em que: "—" é opcionalmente uma ligação para formar uma ligação du- pla; R1 é selecionado independentemente a partir do grupo que con- siste em hidrogênio, C1-C3 alquila, halo, Ci-C3 alcóxi, -OC3-C4 cicloalquila e CrC3 haloalquila; Ra e Rb são independentemente hidrogênio ou cloro; R2 é hidrogênio; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2CH2-, -CF2CH2CH2-, -CHFCH2CH2-, CH(OH)CH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2CH=CH2-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, -C(O)CH2CH2-, C(O)NHCH2CH2- e -C(O)NHCH2CH2CH2; R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual elas são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um dentre R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β, γ ou δ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros com L1;em que ca- da anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em azetidinila, morfolino, pirrolidinila, imidazoli- la, piperazinila e piperidinila e cada qual é opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, halo, hidróxi, -OR6, -C1-C4 alquila, -C(O)C1-C4 alquila e - NR6R6; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em -OMe, cloro, flúor e ciano; R6 e R6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste em hidrogênio e -C1-C4 alquila; e R9 e R9 são independentemente hidrogênio ou metila.

3. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é metila, cloro, metóxi, flúor, trifluorometila ou ciclopropóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, cloro, flúor ou metó- xi; R2 é hidrogênio; L1 é uma ligação; R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual elas são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, imidazolila e azetidinila e cada qual é opcionalmente independentemente substituída com um ou dois grupos selecionados a partir de hidróxi, metila, flúor, -N- metilamina, Ν,Ν-dimetilamina, oxo, ciclopropila e ciclobutila; R5 é hidrogênio, -OCH3, ciano, flúor ou cloro.

4.Composto, de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é metila, cloro, metóxi, flúor, trifluorometila ou ciclopropóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor ou metóxi; R2 é hidrogênio; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2-, -CH2-CH=CH2-, -C(O)CH2CH2- -C(O)NHCH2CH2-; R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual elas são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um dentre R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, morfolino, piperidinila, piperazi- nila, imidazolila e azetidinila e cada qual é opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de hidróxi, metila, flúor, -N-metilamina, Ν,Ν-dimetilamina, oxo, ciclopropila e ciclobutila; R5 é hidrogênio, -OCH3, ciano, flúor ou cloro.

5. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, em que R1 é cloro, metóxi ou trifluorometóxi; Ra e Rb são ambos hidrogênio; R2 é hidrogênio; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -CF2CH2CH2- , -CHFCH2CH2- e -CH(OH)CH2CH2-; R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual elas são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um dentre R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila e piperazinila em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é opcionalmente independentemente substituído com um ou dois grupos selecionados de me- tila, flúor, -N-metilamina, Ν,Ν-dimetilamina e ciclobutila; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metóxi, cloro e fluoro.

6. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é cloro, trifluorometila ou metóxi; Ra e Rb são independentemente selecionados a partir de hidro- gênio, flúor e cloro; R2 é hidrogênio; L1 é uma ligação -OCH2CH2- ou -OCH2CH2CH2-; R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, imidazolila e azetidinila em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros é opcionalmente substi- tuído com um ou dois grupos selecionados a partir de hidróxi, metila, flúor, - N-metilamina, Ν,Ν-dimetilamina, oxo, ciclopropila e ciclobutila; R5 é hidrogênio, -OCH3, ciano, flúor ou cloro.

7. Composto, de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é cloro, metóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi; R1 e Rb são ambos hidrogênio; R2 é hidrogênio; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -NHC(O)CH2- , -NHC(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2, -C(O)CH2CH2-, C(O)NHCH2CH2 e - C(O)NHCH2CH2CH2-; R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual elas são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um dentre R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, morfolino, piperidinila, piperazi- nila, imidazolila e azetidinila e é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados de hidróxi, metila, flúor, -N-metilamina, Ν,Ν- dimetilamina, ciclobutila e oxo; R5 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, metóxi, ciano e cloro.

8.Composto, de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é cloro, flúor, metóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi; Ra e Rb são ambos hidrogênio; R2 é hidrogênio; L1 é uma ligação; R3 e R4 combinam-se para formar um anel heterocíclico conten- do nitrogênio de 4 a 7 membros selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, diazepanila e morfolino e em que cada anel hete- rocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, ciclobutila e fluoro; e R5 é hidrogênio, metila, metóxi, ciano ou cloro.

9.Composto, de acordo com a Reivindicação 1 em que: R1 é cloro, flúor, metóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi; Ra e Rb são ambos hidrogênio; R2 é hidrogênio; L1 é -OCH2CH2- ou -OCH2CH2CH2-; R3 e R4 combinam-se para formar um anel heterocíclico conten- do nitrogênio de 4 a 7 membros selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila, diazepanila e morfolino e em que cada anel hete- rocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros é opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, ciclobutila e fluoro; e R5 é hidrogênio, metila, metóxi ou ciano.

10.Composto, de acordo com a Reivindicação 1, em que: R1 é cloro, flúor, metóxi, trifluorometila ou trifluorometóxi; Ra e Rb são selecionados independentemente a partir de hidro- gênio, flúor e cloro; R2 é hidrogênio; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -NHC(O)CH2- , -NHC(O)CH2CH2-, -C(O)NHCH2CH2-, NHC(O)CH2CH2CH2 e -C(O)NHCH2CH2CH2-; R3 e R4 combinam-se juntos e com o átomo de nitrogênio ao qual elas são ligados formam um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou um dentre R3 e R4 combinam-se com L1 em uma posição α, β ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um dentre R3 e R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, piperidinila e morfolino e e em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 membros formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e qualquer um de R3 e R4 é opcionalmen- te substituído com um grupo selecionado a partir do grupo que consiste em - OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, ciclobutila e flúor; e R5 é hidrogênio, cloro, flúor ou metóxi.

11. Composto selecionado a partir do grupo que consiste em: .2-(4-Metóxi-fenil)-6-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, .6-[3-Metóxi-4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-fenil]-2-(4-metóxi-fenil)-5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, .2-(2,4-Dicloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]- .5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]pirídin-7-ona, .6-[3-Metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-2-(4-trifluorometil-fenil)- .5)6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, N-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-fenil}- .2-pirrolidin-1 -il-acetamida, cloridrato, N-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi- fenil}-2-pirrolidin-1 -il-acetamida, cloridrato, .2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-il)-3-metóxi-fenil]- .6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, .2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((R)-piperidin-3-ilóxi)-fenil]-6H- tieno[2,3-c] piridina-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-(3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil)-6H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((S)-piperidin-3-ilóxi)-fenil]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)-fenil]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(piperidin-4-ilóxi)-fenil]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((R)-1-metil-piperidin-3-ilóxi)-fenil]- .6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((S)-1-metil-piperidin-3-ilóxi)-fenil]- .6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-5,6- díidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-fluoro-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(1-metil-azetidin-3-ilóxi)-fenil]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)-fenil]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(3-metil-3H-imidazol-4-ilmetóxi)- fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-metóxi- fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((S)-3-metilamino-pirrolidin-1-il)- fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-metóxi- fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-((S)-4-metil-5-oxo-morfolin-3- ilmetóxi)-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, 2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-(1-metil-pirrolidina-3-carbonil)-fenil]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, .2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-(1-metil-azetidine-3-carbonil)-fenil]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, (±)-trans-2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-(4-hidróxi-1-metil-pirrolidin-3-ilóxi)- .3-metóxi-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, .2-(4-Cloro-fenil)-6-[3-metóxi-4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, (±)-trans-2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-(4-hidróxi-pirrolidin-3-ilóxi)-3- metóxi-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, (±)-1-metil-pirrolidina-3-carboxílico ácido {4-[2-(4-cloro-fenil)-7- oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-fenil}-amida, cloridrato, trans-2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-(4-hidróxi-1-metil-pirrolidin-3-ilóxi)-3- metóxi-fenil]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, Isômero 1 e trans-2-(4-Cloro-fenil)-6-[4-(4-hidróxi-1-metil-pirrolidin-3-ilóxi)-3- metóxi-fenil]-6H-tÍeno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato, Isômero 2.

12. Composto N-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H- tieno[2,3-c]piridin-6-il]-2-metóxi-fenil}-2-pirrolidin-1-il-acetamida, sal de clori- drato.

13. Composto N-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin- .6-ii]-2-metóxi-feníl}-2-pirrolidin-1 -il-acetamida, sal de cloridrato.

14. Método de tratar obesidade compreendendo administrar uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de acordo com qual- quer uma das Reivindicações 1-13 a um paciente em necessidade deste.

15. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1-13 e um portador farmaceu- ticamente aceitável e/ou diluente.

16. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das Rei- vindicações 1-13 como um supressor de apetite.

17. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das Rei- vindicações 1-13 para o tratamento de obesidade.

18. Uso de um composto, de acordo com as Reivindicações 1-13 para terapia.

19. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das Rei- vindicações 1-13 na fabricação de um medicamento para o tratamento de obesidade.