EA015127B1 - Антагонисты мсн-рецепторов - Google Patents

Abstract

В настоящем изобретении предложен антагонист рецепторов меланинконцентрирующего гормона, представляющий собой соединение формулы (I)где R, R, R, R, L, R, Rи Rопределены в описании настоящего изобретения, или фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер или смесь диастереомеров указанного соединения, подходящие для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности к лечению ожирения и связанных с ним заболеваний.

Уровень техники

Меланинконцентрирующий гормон (МСН) представляет собой нейропептид, содержащий остатки 19 аминокислот, вырабатываемый в латеральной области гипоталамуса и неопределенной зоне (хона шсейа). Имеется большое количество данных, свидетельствующих о том, что МСН обладает активностью в отношении возбуждения аппетита. Сообщалось, что мыши с генотипом МСНК1^-/- отличаются худобой и ускоренным обменом веществ, что указывает на то, что, по меньшей мере, некоторые из метаболических эффектов МСН опосредуются через изоформу К.1.

В публикации международной заявки АО 03/033476 А1 предложены пиримидиноны, подходящие для применения в качестве антагонистов рецепторов меланинконцентрирующего гормона. В публикации международной заявки АО 2005/047293 А1 предложены соединения, которые, как указано, являются подходящими в качестве антагонистов МСН. В работе Дика и др. (Пуск, В. е! а1., 1оигпа1 о£ Мей1сша1 Сйет181гу (2006), 49(13), 3753-3756) под названием А Т1непорупс1ахтопе-Ва8ес1 Ме1атп-Сопсеп1га1ш§ Ногтопе Кесер!ог 1 АЩадотз! \νί[Ιι Ро!еп! Ιη \дуо Апогесйс Ргорегйез предложены тиенопиридазиноны, которые, как указано, пригодны для применения в качестве антагонистов МСН.

В настоящее время требуются высокоактивные избирательные и терапевтически эффективные средства, позволяющие более эффективно контролировать пищевые привычки и свести к минимуму риск развития ожирения, а также подходящие для лечения и/или облегчения нарушений, обусловленных ожирением и связанными с ним заболеваниями. В настоящем изобретении предложены особенно предпочтительные соединения, обладающие высокой активностью и избирательностью, которые эффективны ΐη У1уо в качестве антагонистов МСН и подходят для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний.

где-----представляет необязательную связь, которая образует двойную связь;

К¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, галогена, гидрокси, С1-С4галогеналкила, С1-С₄-алкокси, С1-С₄-галогеналкокси, -О-С₃-С₄-циклоалкила, -8О₂С₁-С₄-алкила и -ΝΚ⁹Κ⁹;

К^а и К^ь представляют собой независимо водород, фтор, хлор или метокси;

К² представляет собой водород или С1-С₂-алкил;

Ь¹ выбран из группы, состоящей из связи, -ОСН₂СН₂-, -ОСН₂СН₂СН₂-, -СР₂СН₂СН₂-, СНРСН₂СН₂-, -СН(ОН)СН2СН2-, -ЖС(О)СН2-, ОСН2СН=СН2, -Ν 11С(( ))С10С10, -С(О)СН2СН2-, -(.'ι( ΑΝΙΚΗΤΗ-. -Ν 1(С( ))С10С10С10- и -С(( ))ΝΙ 1С10С10С10;

К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, или К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из К³ и К⁴ совместно с I/ в положении α, β, γ или δ по отношению к атому азота в составе ΝΑΙΝ¹ образует 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу с Ь¹, при этом каждая 4-7-членная азотсодержащая гетероциклическая группа, образованная объединением К³ и К⁴ или к¹ и одним из К³ и К⁴, необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными независимо из оксо, гидрокси, -ОК⁶, галогена, С1-С₄-алкила, -С(О)С₁-С₄-алкила, С₃-С₆-циклоалкила и -ΝΒ⁶Β⁶';

К⁵ представляет собой водород, хлор, фтор, циано, метил, трифторметокси или метокси;

К⁶ и К^6' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С4-алкила;

К⁹ и К^9' независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-С3-алкила, или фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, диастереомер или смесь диастереомеров указанного соединения.

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (Ι).

В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (Ι) для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний.

- 1 015127

Подробное описание изобретения

Для целей настоящего изобретения в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения используются следующие термины и определения, если не указано иное.

Общепринятые химические термины, используемые в настоящем изобретении при описании соединений, употребляются в их обычном значении. Например, термин С1-С4-алкил относится к линейной или разветвленной алифатической цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода, и ее изомерам, включающим без ограничения метил, этил, пропил, изопропил и н-бутил. Аналогичным образом, термин С₁С₄-алкил включает С₁-С₃-алкил, С₁-С₂-алкил, С₂-С₃-алкил и С₂-С₄-алкил, каждый из которых содержит указанное количество атомов углерода.

Термин С₃-С₆-циклоалкил относится к насыщенному карбоциклу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода, включая циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Аналогичным образом, термин С₃-С₄-циклоалкил относится к группе, включающей циклопропил и циклобутил. Термин С₃-С₆галогеналкил включает термин С₃-С₅-галогеналкил и т.д.

Термин галоген относится к галогену, т.е. атому хлора, брома, йода и фтора.

Термин С₁-С₄-галогеналкил относится к С₁-С₄-алкильной группе, содержащей в качестве заместителей один, два, три или более атомов галогена, как указано в настоящем описании или возможно с химической точки зрения. Примеры С₁-С₄-галогеналкила включают без ограничения трифторметил, хлорэтил и 2-хлорпропил. Аналогичным образом, С₂-С₃-галогеналкил представляет собой метильную или этильную группу, содержащую в качестве заместителей от одного до максимально возможного количества атомов галогена, предпочтительно хлора или фтора. Для специалиста в данной области техники очевидно, что С₁-С₄-галогеналкил включает С₁-С₃-галогеналкил и С₂-С₃-галогеналкил.

С₁-С₄-алкоксигруппа представляет собой С₁-С₄-алкильный (или другой указанный) фрагмент, присоединенный через атом кислорода. Примеры алкоксигрупп включают без ограничения метокси (-ОМе), этокси (-ΘΕ1), пропокси (-ОРг), изопропокси (-ΘίΡτ), бутокси (-ОВи) и др. Аналогичным образом, термин С₁-С₃-алкокси включает метокси (-ОМе), этокси (-ΘΕ1), пропокси (-ОРг), изопропокси (-ΘίΡτ). Аналогично, С₁-С₂-алкокси включает ОМе и ΘΕ1 группы.

Термин С₁-С₄-галогеналкокси включает С₁-С₄-алкокси, где один или несколько атомов водорода в алкиле замещены атомами галогена. Примеры галогеналкоксигрупп включают дифторметокси, трифторметокси, 2-галогенэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 4,4,4-трифторбутокси и другие аналогичные группы, содержащие указанное количество атомов углерода. Например, С1-С2-галогеналкокси включает группы ОСЕ₃, ОСН₂СН₂Г и другие группы, содержащие один или два атома углерода и подходящее количество атомов галогена.

Согласно настоящему изобретению термин С₁-С₄-алкил также включает конкретный алкил, который при присоединении может приводить к появлению хиральности. Полученные хиральные соединения также являются объектами настоящего изобретения.

Термины α, β, γ или δ относятся соответственно к положению 1, 2, 3 или 4 по отношению к атому азота в составе группы ΝΚ³Β⁴ в соединении формулы (I) при отсчете в направлении против часовой стрелки. Термины α, β, γ или δ обозначают положение в соединении формулы (I), где один из К³ и В⁴ совместно с атомом в цепи Ь¹ (линкере Ь¹) образует гетероциклическое кольцо. Для специалиста в данной области техники очевидно, что при объединении В³ и В⁴ или объединении В³ или В⁴ с Ь¹ с образованием 4-7-членного азотсодержащего гетероцикла, как указано в настоящем описании, должно происходить отщепление одного или двух атомов водорода из СН или СН2 группы в составе одной или обеих объединяющихся групп. Кроме того, согласно настоящему изобретению подразумевается, что если один из В³ и В⁴ совместно с Ь¹ образует (4-7-членный) азотсодержащий гетероцикл, то другой из В³ и В⁴ представляет собой либо атом водорода, либо необязательный заместитель в указанном гетероцикле, при этом необязательные заместители определены ниже или являются такими, как указано для конкретных групп в соединениях формулы (I).

Термин азотсодержащий гетероциклический означает насыщенный, частично ненасыщенный, полностью ненасыщенный или ароматический 4-, 5-, 6- или 7-членный (или другой указанный) фрагмент, который может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из азота и кислорода. Типичные гетероциклические группы включают азетидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, диазепанил и пирролидинил. Соответственно используемый в настоящем описании термин 4-7-членная азотсодержащая гетероциклическая группа включает по отдельности и/или в совокупности 4-6-, 5-6-, 5-7- и 4-7-членные азотсодержащие гетероциклические группы.

Используемый в настоящем описании термин оксо означает атом кислорода, присоединенный к атому углерода, входящему в состав кольца или цепи, с образованием карбонильной группы.

В настоящем изобретении предложены химически стабильные соединения, при этом специалисту в данной области техники известна конкретная комбинация заместителей в рамках настоящего изобретения, обеспечивающая химическую стабильность, в том числе присоединение или отщепление атомов водорода, приводящее к образованию указанного в настоящем описании и/или предполагаемого химически стабильного соединения.

- 2 015127

Термин подходящий растворитель относится к любому растворителю или смеси растворителей, которые инертны в условиях протекающей реакции, обеспечивают достаточную солюбилизацию взаимодействующих веществ и создают среду для протекания требуемой реакции.

Используемый в настоящем описании термин пациент относится к людям, домашним животным (например, собакам, кошкам и др.) и домашнему скоту.

Термины лечение, лечить и лечащий включают облегчение, прекращение, ограничение, замедление и обратное прогрессирование или снижение степени тяжести патологических симптомов ожирения и связанных с ним заболеваний.

Используемый в настоящем описании термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения согласно настоящему изобретению, которое способно обеспечивать излечение симптомов различных патологических состояний, указанных в настоящем описании.

Термин фармацевтически приемлемый в настоящем описании используется в качестве прилагательного и означает по существу, безвредный для пациента, принимающего препарат.

Используемые в настоящем описании термины заболевания, связанные с ожирением или родственные заболевания относятся к симптомам, заболеваниям или состояниям, которые обусловлены ожирением, обостряются при ожирении, спровоцированы ожирением или сопутствуют ожирению. Указанные заболевания, состояния и/или симптомы включают без ограничения расстройства пищевого поведения (булимию, нервную анорексию и др.), диабет, осложнения при диабете, диабетическую ретинопатию, депрессию, тревожность, гипертензию, внутримозговое кровоизлияние, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, ревматоидный артрит, удар, гиперлипидемию, гипертригликемию, гипергликемию и гиперлипопротеинемию.

Фармацевтически приемлемые соли и способы их получения хорошо известны специалисту в данной области техники, см., например, Р. 81аИ1. с1 а1. НапбЬоок οί Ркагтасеи11са1 8а11ь: Ргорегйек, 8с1сеНоп5 аиб Ике (УСНЛ/АНеу-УСН. 200); 8.М. Вегде, е1 а1., Ркагтасеийса1 8а115. 1оита1 ок Ркагтасеийса1 8с1епсек, уо1. 66, Ио. 1, 1аииагу 1977.

Предпочтительные соединения согласно изобретению

Некоторые соединения согласно настоящему изобретению представляют особенный интерес и являются предпочтительными. Далее приведено несколько групп предпочтительных соединений. Очевидно, что каждую из таких групп можно комбинировать с другими группами, представленными в настоящем описании, с образованием дополнительных групп предпочтительных соединений, которые также находятся в рамках настоящего изобретения.

Предпочтительные группы В¹ независимо выбраны из группы, состоящей из хлора, фтора, метила, трифторметила, трифторметокси, пропокси, -И(СН₃), -8О₂СН₃ и циклопропокси. Более предпочтительно В¹ выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, циклопропокси, трифторметокси и метокси. Наиболее предпочтительно В¹ представляет собой хлор или метокси.

Предпочтительно В^а и В^Ь представляют собой независимо водород, фтор или метокси.

В² предпочтительно представляет собой водород.

Предпочтительно Ь¹ выбран из группы, состоящей из связи, -ОСН₂СН₂-, -СЕ₂СН₂СН₂-, -СНЕСН₂СН₂-, СН(ОН)СН₂СН₂-, -ОСН₂СН₂СН₂-, -ОСН₂СН=СН₂-, -ИНС(О)СН₂-, -ИНС(О)СН₂СН₂-, -С(О)СН2СН2-, С(О)\НСН;СН;- и -С(О)\НСН;СН;СН;.

Предпочтительно В³ и В⁴ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из В³ и В⁴ совместно с Ь¹ в положении α, β или γ по отношению к атому азота в составе ИВ³В⁴ образует 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, необязательно замещенный, при этом указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из азетидинила, морфолино, пирролидинила, имидазолила, пиперазинила, диазепанила и пиперидинила, и каждый из 4-7-членных азотсодержащих гетероциклов, образованных В³ и В⁴ или же Ь¹ и любым из В³ и В⁴, необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из метила, оксо, гидрокси, галогена, амино, Ν-метиламина и Ν,Ν-диметиламина.

Предпочтительно группа В⁵ представляет собой водород, хлор, фтор, трифторметокси, метокси или циано. Более предпочтительно В⁵ представляет собой водород, фтор, хлор или метокси. Наиболее предпочтительно В⁵ представляет собой метокси, хлор или фтор.

Предпочтительно В⁶ или В⁶ независимо выбраны из водорода и С₁-С₂-алкила. Более предпочтительно группы В⁶ и В⁶ независимо выбраны из водорода и метила.

Предпочтительно В⁹ и В⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и метила.

Согласно настоящему изобретению предпочтительным является соединение формулы (I), где

----- представляет необязательную связь, которая может образовывать двойную связь;

В¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₃-алкила, галогена, С₁-С₃-алкокси, -ОС₃-С₄-циклоалкила и С₁-С₃-галогеналкила;

В^а и В^Ь представляют собой независимо водород или хлор;

В² представляет собой водород;

Ь¹ выбран из группы, состоящей из связи, -ОСН₂СН₂-, СЕ₂СН₂СН₂-, -СНЕСН₂СН₂-,

СН(ОН)СН₂СН₂-, -ОСН₂СН₂СН₂-, -ОСН₂СН=СН₂-, -ИНС(О)СН₂-, -ИНС(О)СН₂СН₂-, -С(О)СН₂СН₂-,

- 3 015127

-С(О)1ЧНСН₂СН₂- и С(О)1ЧНСН₂СН₂СН₂;

В³ и В⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 47-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из В³ и В⁴ совместно с Ь¹ в положении α, β, γ или δ по отношению к атому азота в составе ΝΒ³Β⁴ образует 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл с Ь¹, при этом каждый из 4-7-членных азотсодержащих гетероциклов, образованных В³ и В⁴ или Ь¹ и одним из В³ и В⁴, выбран из группы, состоящей из азетидинила, морфолино, пирролидинила, имидазолила, пиперазинила и пиперидинила, и каждый из указанных азотсодержащих гетероциклов необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из оксо, галогена, гидрокси, -ОВ⁶, -С₁-С₄-алкила, С(О)С₁-С₄-алкила и -NΒ⁶Β⁶';

В⁵ выбран из группы, состоящей из -ОМе, хлора, фтора и циано;

В⁶ и В⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и -С₁-С₄-алкила;

В⁹ и В⁹ представляют собой независимо водород или метил.

Также предпочтительным является соединение формулы (I), где

В¹ представляет собой метил, хлор, метокси, фтор, трифторметил или циклопропокси;

В^а и В^ь представляют собой независимо водород, хлор, фтор или метокси;

В² представляет собой водород;

Ь¹ представляет собой связь;

В³ и В⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 47-членный азотсодержащий гетероцикл, при этом указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидинила, морфолино, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила и азетидинила, и каждый из указанных гетероциклов необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из гидрокси, метила, фтора, -Ν-метиламина, Ν,Ν-диметиламина, оксо, циклопропила и циклобутила;

В⁵ представляет собой водород, -ОСН₃, циано, фтор или хлор.

Также предпочтительным является соединение формулы (I), где

В¹ представляет собой метил, хлор, метокси, фтор, трифторметил или циклопропокси;

В^а и В^ь представляют собой независимо водород, фтор или метокси;

В² представляет собой водород;

Ь¹ выбран из группы, состоящей из связи, -ОСН₂СН₂-, -МНС(О)СН₂СН₂-, -ЫНС(О)СН₂-, -С(О)СН2СН2- и -С(О)\11С11_;С1 Г-;

В³ и В⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 47-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из В³ и В⁴ совместно с Ь¹ в положении α, β или γ по отношению к атому азота в составе NΒ³Β⁴ образует 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл с Ь¹, при этом каждый из 4-7-членных азотсодержащих гетероциклов, образованных В³ и В⁴ или Ь¹ и одним из В³ и В⁴, выбран из группы, состоящей из пирролидинила, морфолино, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила и азетидинила, и каждый из указанных азотсодержащих гетероциклов необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из гидрокси, метила, фтора, -Ν-метиламина, Ν,Νдиметиламина, оксо, циклопропила и циклобутила;

В⁵ представляет собой водород, -ОСН3, циано, фтор или хлор.

Также предпочтительным является соединение формулы (I), где

В¹ представляет собой хлор, метокси или трифторметокси;

каждый из В^а и В^ь представляет собой водород;

В² представляет собой водород;

Ь¹ выбран из группы, состоящей из -СЕ₂СН₂СН₂-, -СНЕСН₂СН₂- и -СН(ОН)СН₂СН₂-;

В³ и В⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 47-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из В³ и В⁴ совместно с Ь¹ в положении α, β или γ по отношению к атому азота в составе NΒ³Β⁴ образует 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл с Ь¹, при этом каждый из 4-7-членных азотсодержащих гетероциклов, образованных В³ и В⁴ или Ь¹ и одним из В³ и В⁴, выбран из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и пиперазинила, и каждый из 4-7членных азотсодержащих гетероциклов, образованных В³ и В⁴ или Ь¹ и одним из В³ и В⁴, необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из метила, фтора, -Ν-метиламина, Ν,Νдиметиламина и циклобутила;

В⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, метокси, хлора и фтора.

Также предпочтительным является соединение формулы (I), где

В¹ представляет собой хлор, трифторметил или метокси;

В^а и В^ь выбраны независимо из водорода, фтора и хлора;

В² представляет собой водород;

Ь¹ представляет собой связь, -ОСН₂СН₂-, -ОСН₂СН₂СН₂-;

В³ и В⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, морфолино, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила и азетидинила, при этом каждый из указанных 4-7-членных азотсодержащих гетероциклов необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, метила, фтора,

- 4 015127

-Ν-метиламина, Ν,Ν-диметиламина, оксо, циклопропила и циклобутила;

К⁵ представляет собой водород, -ОСН₃, циано, фтор или хлор.

Также предпочтительным является соединение формулы (I), где

К¹ представляет собой хлор, метокси, трифторметил или трифторметокси;

каждый из К^а и К^ь представляет собой водород;

К² представляет собой водород;

Ь¹ выбран из группы, состоящей из -МНС(О)СН₂-, -ПНС(О)СН₂СН₂, -С(О)СН₂СН₂-, С(О)1ЧНСН₂СН₂ и -С(О)МНСН₂СН₂СН₂-;

К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 47-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из К³ и К⁴ совместно с Ь¹ в положении α, β или γ по отношению к атому азота в составе ΝΕΥ⁴ образует 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл с Ь¹, при этом каждый из 4-7-членных азотсодержащих гетероциклов, образованных К³ и К⁴ или Ь¹ и одним из К³ и К⁴, выбран из группы, состоящей из пирролидинила, морфолино, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила и азетидинила, и необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из гидрокси, метила, фтора, -Ν-метиламина, Ν,Ν-диметиламина, циклобутила и оксо;

К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, метокси, циано и хлора.

Также предпочтительным является соединение формулы (I), где

К¹ представляет собой хлор, фтор, метокси, трифторметил или трифторметокси; каждый из К^а и К^ь представляет собой водород;

К² представляет собой водород;

Ь¹ представляет собой связь;

К³ и К⁴ совместно образуют 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, диазепанила и морфолино, при этом каждый из указанных 47-членных азотсодержащих гетероциклов необязательно замещен одной группой, выбранной из -ОН, -МНСН₃, -Ы(СН₃)₂, -СН₃, циклобутила и фтора; и

К⁵ представляет собой водород, метил, метокси, циано или хлор.

Также предпочтительным является соединение формулы (I), где

К¹ представляет собой хлор, фтор, метокси, трифторметил или трифторметокси;

каждый из К^а и К^ь представляет собой водород;

К² представляет собой водород;

Ь¹ представляет собой -ОСН₂СН₂- или -ОСН₂СН₂СН₂-;

К³ и К⁴ совместно образуют 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, диазепанила и морфолино, при этом каждый из указанных 47-членных азотсодержащих гетероциклов необязательно замещен одной группой, выбранной из -ОН, -ННСН₃. -Ы(СН₃)₂, -СН₃, циклобутила и фтора; и

К⁵ представляет собой водород, метил, метокси или циано.

Также предпочтительным является соединение формулы (I), где

К¹ представляет собой хлор, фтор, метокси, трифторметил или трифторметокси;

К^а и К^ь независимо выбраны из водорода, фтора и хлора;

К² представляет собой водород;

Ь¹ выбран из группы, состоящей из -МНС(О)СН₂-, -МНС(О)СН₂СН₂-, -С(О)МНСН₂СН₂-, ЯНС(О)СН₂СН₂СН₂ и -С(О)МНСН₂СН₂СН₂-;

К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 47-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из К³ и К⁴ совместно с Ь¹ в положении α, β или γ по отношению к атому азота в составе Ик³К⁴ образует 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл с Ь¹, при этом каждый из 4-7-членных азотсодержащих гетероциклов, образованных К³ и К⁴ или Ь¹ и одним из К³ и К⁴, выбран из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и морфолино, и каждый из 4-7членных азотсодержащих гетероциклов, образованных К³ и К⁴ или Ь¹ и одним из К³ и К⁴, необязательно замещен группой, выбранной из -ОН, -МНСН₃, -Ы(СН₃)₂, -СН₃, циклобутила и фтора; и

К⁵ представляет собой водород, хлор, фтор или метокси.

Получение соединений согласно настоящему изобретению

Соединения согласно настоящему изобретению (т.е. соединения формулы (I)) могут быть получены в соответствии с различными методиками, известными в данной области техники, в том числе методиками, описание которых приведено ниже. Продукты, полученные на каждой из стадий в соответствии со схемой, приведенной ниже, могут быть выделены с помощью традиционных способов, включая экстракцию, выпаривание, осаждение, хроматографию, фильтрование, растирание в порошок, кристаллизацию и др. На приведенных ниже схемах все заместители определены ранее, если не указано иное, а подходящие реагенты хорошо известны и широко применяются в данной области техники.

- 5 015127

Получение промежуточного соединения формулы (5) может быть осуществлено с помощью реакций, указанных на схеме 1.

Согласно схеме 1 на стадии 1 карбамат формулы (I) превращают в лактам формулы (3) с помощью ацилирования по Фриделю-Крафтсу. Например, карбамат (1) растворяют в избытке оксихлорида фосфора и обрабатывают пентоксидом фосфора при примерно 100-130°С.

Альтернативным образом, на стадии 2 лактам формулы (3) может быть получен за счет расширения цикла в кетоне формулы (2) путем обработки гидроксиламином и избытком ацетата натрия в спиртовом растворителе, таком как МеОН или ΕΐΟΗ. Промежуточное соединение, представляющее собой имин, выделяют путем фильтрования и обрабатывают сильной кислотой, такой как полифосфорная кислота, при примерно 100-150°С с образованием лактама (3).

Бромирование тиофенового кольца с образованием бромтиофена (4) проводят путем обработки бромом в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, вода или четыреххлористый углерод.

На стадии 4 в бромтиофен формулы (4) вводят функциональную группу с образованием арилтиофена формулы (5) с помощью подходящей катализируемой металлом реакции кросс-сочетания, хорошо известной специалистам в данной области техники.

Например, бромтиофен (4) обрабатывают арилбороновой кислотой в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФ, толуол, вода и др. В реакции арилирования участвуют основание, такое как карбонат калия, и палладиевый катализатор, такой как Рй(ОАс)₂, Рй(РРй₃)₄ или Рй(РРй₃)₂С1₂ и др., как правило, при добавлении фосфинового лиганда, такого как РР11₃.

Очевидно, что соединения формулы (1) и (2) могут быть легко получены по способам, аналогичным приведенным в настоящем описании, согласно методикам, хорошо известным в данной области техники. Например, соединения формулы (1) получают путем восстановления тиофен-3-ацетонитрила до амина и последующим взаимодействием с этилхлорформиатом. Кетон формулы (2) без труда может быть получен согласно АрагащШаи, К., е! а1. 1. Не1егосус11с Сйет. 1966, 3, 466.

Схема 2

Получение соединений формулы (8) может быть проведено в соответствии со способами, представленными на схеме 2. Подходящее соединение формулы (9) представляет собой соединение, в котором Х=С1 или Вг, а К² определено при описании соединений формулы (I). Подходящее соединение формулы (8) представляет собой соединение, в котором К¹, К^а, К^ь и К² определены при описании соединений формулы (I).

Согласно схеме 2 на стадии 1 ацилазид формулы (6) подвергают циклизации при нагревании с об

- 6 015127 разованием тиенопиридинона формулы (7). Например, ацилазид (6) растворяют в диоксане и добавляют по каплям в предварительно нагретую колбу (230°С), содержащую Эо\\111сгт А®. В бромтиенопиридинон формулы (7) вводят функциональную группу с образованием арилтиенопиридинона с помощью катализируемой металлом реакции кросс-сочетания, как описано выше для схемы 1, стадии 4.

Согласно схеме 2 соединения формулы (8) также могут быть получены по способам, представленным на стадиях 3-5. На стадии 3 5-галогентиофен формулы (9) превращают в арилтиофен формулы (10) с помощью катализируемой металлом реакции кросс-сочетания с участием арилбороновой кислоты. Например, 5-галогентиофен формулы (9), где Х=С1, растворяют в растворителе, таком как этанол, и обрабатывают арилбороновой кислотой в присутствии основания, такого как карбонат натрия, калия или цезия. Добавляют палладиевый катализатор, такой как [1,3-бис-(2,6-диизопропилфенил)имидазол-2-илиден)(3хлорпиридил)]палладий(П) дихлорид, и реакцию проводят в интервале температур от примерно комнатной температуры до примерно температуры дефлегмации выбранного растворителя.

На стадии 4 ацеталь формулы (10) превращают в альдегид формулы (11) в кислой среде, при этом подходящие среды хорошо известны в данной области техники. Предпочтительные условия предполагают применение трифторуксусной кислоты.

Согласно схеме 2 на стадии 5 альдегид формулы (11) подвергают циклизации за счет внутримолекулярной конденсации в кислой среде с образованием тиенопиридинона формулы (8). Предпочтительные условия предполагают применение в качестве растворителя трифторметансульфоновой кислоты в интервале температур примерно от 50 до 150°С в течение примерно от 1 до 5 ч. Продукт выделяют, выливая реакционную смесь в холодную воду с последующим фильтрованием.

Очевидно, что соединения формулы (6) и (9) могут быть получены согласно способам и методикам, приведенным в настоящем описании или известным в данной области техники. Например, соединения формулы (6) получают путем превращения соответствующей кислоты (Οτοηο^ίΐζ, 8.; Апйсг, I. СЬсписа 8спр1а 1980, 15, 145) в хлорангидрид и последующего взаимодействия с азидом натрия с образованием ацилазида формулы (6). Соединения формулы (9) получают путем ацилирования 5-галогентиофен-2карбоновой кислоты 2,2-диэтоксиэтиламином.

Схема 3

Получение соединений формулы (I) может быть проведено согласно способам, представленным на схеме 3. Подходящее соединение формулы (8а) представляет собой соединение, в котором К¹, К^а, К^Ь и К² такие, как определены для формулы (I), а подходящее соединение формулы (12) представляет собой соединение, в котором Ь¹, К³, К⁴ и К⁵ такие, как определены для формулы (I), а X представляет собой атом брома или йода. Соединение формулы (12а) представляет собой соединение, в котором Ь^1а представляет собой частный случай Ь¹, когда Ь¹ представляет собой связь или Ь¹ содержит подходящий терминальный первичный или вторичный амин, спирт или первичный амид (Н₂НС(О)-), участвующие в реакции соче тания.

Например, на стадии 1 соединение формулы (8а) взаимодействует с соединением формулы (12) в условиях каталитической реакции кросс-сочетания, такой как арилирование амида по Бухвальду (Υίη, 1.; ВисйтеаМ, 8.1. 1. Ат. Скет. 8ос. 2002, 124 (21), 6043-6048). Реакцию сочетания проводят с использованием основания, например Сз₂СО₃, палладиевого реагента, например Рй₂йЬа₃, и фосфинового лиганда, например Хап1р11оз, в апротонном растворителе, таком как диоксан, толуол или бензол. Реакцию, как правило, проводят в интервале температур от примерно комнатной температуры до примерно температуры дефлегмации выбранного растворителя.

Альтернативным образом реакцию проводят в присутствии меди. Например, соединение формулы (8а) растворяют в толуоле или диоксане и обрабатывают соединением формулы (12) (1 экв.), К₂СО₃ (2 экв.), Н,Н'-диметилэтан-1,2-диамином (0,2 экв.) и Слй (от 0,1 до 0,25 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре примерно от 80 до 110°С.

Согласно схеме 3 соединения формулы (I) также могут быть получены по способам согласно стадиям 2 и 3. На стадии 2 лактам или пиридинон формулы (8а) превращают в бромфениламид формулы (13) в результате реакции сочетания с 4-бромфенилбороновой кислотой. Предпочтительные условия предпола

- 7 015127 гают использование ацетата меди в присутствии молекулярных сит 4А в инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре в интервале примерно от комнатной до температуры дефлегмации растворителя.

На стадии 3 бромфениламид формулы (13) превращают в соединения формулы (I) с помощью проводимой в присутствии меди или палладия реакции кросс-сочетания со вторичным или первичным амином, спиртом, первичным амидом (Η₂Νϋ(Ο)-), входящим в состав Б^1а; указанную реакцию проводят по способам, хорошо известным в данной области техники. Например, первичный амид подвергают взаимодействию с соединением формулы (13) в присутствии йодида меди или карбоната цезия в инертном растворителе, таком как диоксан, при температуре примерно от 80°С до температуры дефлегмации растворителя.

Для специалиста в данной области техники очевидно, что соединения формулы (12) или (12а) легко могут быть получены с помощью способов, хорошо известных и широко применяемых в данной области техники. Например, соединения формулы (12) получают путем алкилирования фенола алкилгалогенидом или по реакции Мицунобу, в ходе которой фенол взаимодействует со спиртом. Амидный мостик получают путем ацилирования бензойной кислоты алкиламином. Бензойную кислоту получают путем превращения фенола в трифлат с последующим карбонилированием. Очевидно, что характер и последовательность реакций зависят от природы Ь¹. Очевидно также, что стадии, необходимые для получения соединения формулы (12), могут проводиться в любом порядке, в том числе и после взаимодействия интермедиата соединения формулы (12) с соединением формулы (I) с последующим проведением реакций карбонилирования, алкилирования, ацилирования, арилирования и др., приводящих к образованию соединения формулы (I).

Схема 4

Получение соединений формулы (17) может быть осуществлено в соответствии со способами, представленными на схеме 4.

Согласно схеме 4 на стадии 1 метилтиофенкарбоновую кислоту формулы (14) ацилируют с помощью анилина формулы (15) с образованием метилтиофениламида формулы (16). Условия проведения реакции ацилирования хорошо известны в данной области техники. Предпочтительные условия предполагают использование оксалилхлорида с образованием ацилхлорида с последующим взаимодействием ацилхлорида с указанным анилином.

Метилтиофениламид формулы (16) обрабатывают 2,0-2,3 экв. сильного основания, такого как н-БиЬ1, трет-ВиЬл или ЬБЛ, при температуре примерно -70°С или ниже. Полученный раствор далее обрабатывают ДМФ, постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение примерно 0,5-2 ч с образованием тиенопиридинона формулы (17).

Для специалиста в данной области техники очевидно, что соединения формулы (14) и (15) легко могут быть получены способами, известными в данной области техники. Например, карбоновая кислота формулы (14) может быть получена в результате реакции сочетания 2-бром-4-метилтиофена с арилбороновой кислотой с последующим карбоксилированием. Соединения формулы (15) получают по реакции ароматического нуклеофильного замещения п-галогеннитробензола, такого как п-хлор- или п-фторнитробензола, со спиртом или амином. Очевидно, что ацилированию может быть подвергнута лишь часть соединения формулы (15), например анилинсодержащая защищенная силильным фрагментом гидроксильная группа, с последующим удалением защитной группы и превращением полупродукта в соединения формулы (17).

- 8 015127

Схема 5

Получение тиофенлактамов формулы (21) может быть проведено в соответствии со способами, представленными на схеме 5. Подходящее соединение формулы (18) представляет собой соединение, в котором К² является таким, как определено для формулы (I), а X представляет собой Вг или I.

Согласно схеме 5 на стадии 1 тиофенлактон формулы (18) превращают в амид формулы (19) с помощью типичной реакции Вайнреба (Вазйа, Ап^ег; Ι.ιρΙοη, М.; ХУетгеЬ, 8!еуеп М. Те!гайейгоп Ьейегз, 1977, 48, 4171). Например, амин формулы (15) растворяют в апротонном растворителе, таком как СН₂С1₂ или толуол, и обрабатывают 2-2,5 М раствором Ме₃А1 в гексане. Полученный раствор перемешивают при температуре примерно от 0°С до комнатной температуры в течение примерно от 5 до 60 мин, после чего обрабатывают лактоном формулы (18). Полученный раствор перемешивают при температуре примерно от комнатной до 110°С в течение примерно то 3 до 24 ч с образованием амида (19).

Согласно схеме 5 на стадии 2 реакция циклизации, приводящая к образованию лактама формулы (20), может быть проведена по меньшей мере двумя способами, описание которых приведено ниже.

Согласно первому варианту спирт формулы (19) превращают в уходящую группу, предпочтительно мезилат, путем взаимодействия с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин. Промежуточное соединение, представляющее собой мезилат, выделяют путем обработки водой, сразу после этого растворяют в безводном полярном растворителе, таком как ДМФ, и обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия (1,5 экв.), при температуре от 0 до 25°С.

Второй вариант предполагает проведение реакции Мицунобу (Майдгез, Р.Е., е! а1. 1. Не!. Сйет. 2003, 40(2), 229-241). Например, спирт формулы (19) растворяют в подходящем безводном растворителе, таком как ТГФ, СН₂С1₂ или толуол, и обрабатывают триалкил- или триарилфосфином, таким как Ме₃Р, Ви₃Р или Рй₃Р, и диалкилазодикарбоксилатом, таким как ΏΕΑΟ (диэтилазодикарбоксилат) или ΏΙΑΏ (диизопропилазодикарбоксилат), при температуре примерно от 0°С до комнатной температуры.

Согласно схеме 5 на стадии 3 в лактам формулы (20) вводят функциональную группу с помощью катализируемой металлом реакции кросс-сочетания, условия проведения которой указаны при описании схемы 1, стадии 4.

Очевидно, что соединения формулы (18) легко могут быть получены способами, аналогичными приведенным в настоящем описании, с использованием методик, которые хорошо известны и широко применяются в данной области техники. Например, 2-тиофен-3-илэтанол может быть превращен в хлорформиат с использованием трифосгена с последующей циклизацией, приводящей к образованию лактона (тиофенлактона), проводимой с использованием кислоты Льюиса, такой как А1С1₃. Полученный тиофенлактон далее подвергают галогенированию, например, путем обработки йодом и бис(трифторацетокси)йодбензолом с образованием соединения формулы (18). При галогенировании тиофенлактона, приводящего к образованию соединения (18), образуется смесь 2- и

3-галогенотиофенлактонов. Фракция, содержащая целевой 2-галогенотиофенлактон (18, К²=Н), может быть выделена методом хроматографии (что подтверждается результатами 'Н ЯМР). Соединения формулы (18), в которых К² представляет собой С1-С4-алкил, могут быть получены с использованием вышеуказанной фракции, содержащей 3-галогенотиофенлактон. 3-Галогенотиофенлактон алкилируют с помощью подходящим образом замещенного алкилсодержащего соединения путем проведения реакции связывания, например реакции Сузуки (с алкилбороновой кислотой), с образованием 3-алкилтиофенлактона. Полученный 3-алкилтиофенлактон далее галогенируют с образованием целевого соединения формулы (18), где К² представляет собой С1-С4-алкил.

- 9 015127

Схема 6

Получение соединений формулы (17) может быть проведено в соответствии со способами, представленными на схеме 6.

Подходящее соединение формул (22), (15) и (17) представляет собой соединение, в котором все заместители являются такими, как указано для формулы (I).

Согласно схеме 6 на стадии 1 аминотиофен формулы (22) превращают в бромтиофен формулы (23) по реакции, аналогичной реакции Зандмейера. Предпочтительные условия предполагают использование СиВг₂ и трет-бутилнитрила в присутствии инертного растворителя, такого как ацетонитрил, при температуре в интервале примерно от комнатной до температуры дефлегмации растворителя.

На стадии 2 бромтиофен формулы (23) подвергают взаимодействию с (триметилсилил)ацетиленом в ходе протекающей в присутствии палладия реакции кросс-сочетания, приводящей к образованию этинилтиофена формулы (24). Например, бромтиофен (23) обрабатывают (триметилсилил)ацетиленом в инертном растворителе, например ацетонитриле, ДМФ или толуоле, при добавлении основания, такого как диизопропиламин, и палладиевого катализатора, такого как Рб(ОАс)₂, Рб(РРИ₃)₄ или Рб(РРй₃)₂С1₂ и др., как правило, при добавлении фосфинового лиганда, такого как РРй₃. Предпочтительные условия предполагают использование ДМФ и Рб(РРй₃)₂С1₂ при добавлении Си1 при температуре примерно от 50 до 150°С. Наиболее предпочтительно реакцию проводят в микроволновом реакторе в течение примерно 30 мин.

Согласно схеме 6 на стадии 3 этинилтиофен формулы (24) подвергают взаимодействию с анилином формулы (15) с образованием амида и последующим проведением циклизации ίη 8Ии с образованием тиенопиридинона формулы (17). Типичные условия представляют собой условия проведения реакции Вайнреба, указанные при описании схемы 5, стадии 1, и предполагают использование Ме₃А1 в инертном растворителе, таком как толуол.

Очевидно, что стадии, необходимые для получения соединений формулы (I), (17) и (21), указанные на представленных ранее схемах, зависят от конкретного синтезируемого соединения, исходного соединения и относительной подвижности замещенных фрагментов. Также подразумевается, что для осуществления указанных выше реакций может потребоваться проведение ряда стадий введения и удаления защитных групп. Например, не требуется предварительное получение промежуточных соединений формулы (12) и (15) до проведения различных стадий сочетания или ацилирования, указанных в настоящем описании. Указанные промежуточные соединения также могут выступать в качестве защитных групп для защиты аминной или гидроксильной функциональных групп, которые после удаления указанных защитных групп вступают в реакцию с образованием соединений, предложенных в настоящем изобретении. Выбор и применение подходящих защитных групп хорошо известны в данной области техники (см., например, Рго1есйпд Сгоирз ίη Огдашс 8уп1йе818, Тйеобога Огеепе (\Т11еу-1п1ег8счепсе)).

Демонстрация действия.

Все лиганды, радиолиганды, растворители и реагенты, используемые при проведении указанных исследований, могут быть без труда приобретены или получены специалистом в данной области техники.

Полноразмерную кДНК для человеческого МСНК1 клонировали из кДНК мозга взрослого человека, полученной из библиотеки ДНК (Ебде Вюзу81ет8, кат. 38356) с помощью стандартного метода полимеразной цепной реакции (РСК) с использованием следующих праймеров:

смысловой, 5'-СССАССАТООАССТ СОААОССТСОСТСС-3'; антисмысловой, 5'-ТООТОСССТОАСТТООАООТОТОС-3'.

РСК (полимеразную цепную реакцию) проводили в конечном объеме, равном 50 мкл, содержащем 5 мкл 10х исходного раствора РСК буфера, 1 мкл 10 мМ смеси ДЫТР (конечная концентрация 200 мкМ), 2 мкл 50 мМ Мд8О₄ (конечная концентрация 2 мМ), 0,5 мкл 20 мкМ раствора каждого из праймеров (конечная концентрация 0,2 мкМ), 5 мкл матричной кДНК, содержащей 0,5 нг ДНК, 0,5 мкл ДНК

- 10 015127 полимеразы Р1а1шиш Тац Н1дН Р1бе1йу ΌΝΆ ро1утегаке (С1Ьсо ЫГс Тесйпо1од1ек) и 36 мкл Н₂О. РСК амплификацию проводили на термоциклере Реткш Е1тег 9600. Проводили денатурацию в течение 90 с при 94°С и повторяли последовательность амплификаций, включающую 94°С в течение 25 с, 55°С в течение 25 с и 72°С в течение 2 мин, 30 раз с последующим проведением конечной стадии элонгации при 72°С в течение 10 мин. Получение требуемого РСК продукта (1,1 Кб) подтверждали методом электрофореза на геле агарозы и экстрагировали диск из геля с помощью Сепес1еап (Вю101), следуя инструкциям производителя. После проведения экстракции клонировали фрагмент кДНК в рСК2.1-ТОРО плазмиду (ΙπνίΙΐΌдеп Согр.) для подтверждения идентичности и последовательности.

Для получения клеточных линий, стабильно экспрессирующих МСНК1, субклонировали инсерт в ХЬа1 и сайты рсЭХА(+)-3.1-неомицина (1пуйтодеп). Проводили очистку с помощью набора 01адеп Мах1-ргер (ΟΙΛΟΕΝ. 1пс.) и трансфицировали плазмиду с помощью Ридепе 6 (КосНе Аррйеб 8с1епсе) в АУ12 клетки, которые были предварительно трансфицированы с помощью смешанного С белка Ο_αι₅. Трансфицированные клетки выбирали с помощью С418 (800 мкг/мл) в течение 10-14 дней и проводили выделение отдельных колоний из культуральных планшетов. Далее выбирали колонии, устойчивые к С418, для экспрессии МСНК1 путем измерения МСН-стимулированных кратковременных Са²⁺-токов во флуорометрическом планшет-ридере (РЬ1РК, Мо1еси1аг ЭетКек).

Как правило, индивидуальные клоны высевали в 96-луночные планшеты при концентрации, составляющей 60000 клеток на лунку, в 100 мкл питательной среды (Дульбекко модифицированная среда Игла (БМЕМ), 5% фетальной телячьей сыворотки, 2 мМ Ь-глутамина, 10 мМ НЕРЕ8, 1 мМ пирувата натрия, 0,5 мг/мл 2еосш и 0,5 мг/мл Сепебсш). После выдержки в течение 24 ч при 37°С среду удаляли и заменяли на 50 мкл буфера, содержащего краситель (сбалансированный солевой раствор Хэнкса (НВ88), содержащий 25 мМ НЕРЕ8, 0,04% Р1итопа1е 127 и 8 мкМ Р1ио3, оба компонента из Мо1еси1аг РгоЬек)). После проведения инкубации в течение 60 мин с содержащим краситель буфером при комнатной температуре буфер аспирировали и заменяли на 100 мкл НЕРЕ8/НВВ8. Планшет с клетками и планшет с соединениями, содержащий 2 мкМ МСН в буфере, помещали в РЫРК и считывали основные показания в течение 10 с. Затем РЫРК проводил отбор 100 мкл 2 мкМ МСН (для создания конечной концентрации в пробе 1 мкМ МСН) в планшет с клетками и проводил считывание в течение 105 с для регистрации полного пика кальциевого потока, возникающего в ответ на присутствие агониста (1 мкМ МСН). Для корректировки вариаций количества клеток клонов в различных лунках МСН-отклик нормализуют относительно отклика, индуцированного эпинефрином.

При исследовании связывания ¹²⁵1-МСН и функционального связывания СТРу³⁵8 использовали мембраны, выделенные из клона, обозначенного, как клон 43. Как правило, клетки из 20 конфлюэнтных колб Т225 обрабатывали, промывая монослои холодным фосфатным буферным раствором (РВ8), туда же переносили клетки и повторно суспендировали клеточную массу в (10 мл/г пасты) мембранном буфере с рН 7,4 (250 мМ сахарозы, 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 1 мМ МдС1₂ и ингибиторы протеазы (1 таблетка Сотр1е1е®-ЕЭТА (КосНе П1адпокйск), на 100 мл мембранного буфера). Клетки гомогенизировали с помощью гомогенизатора с приводом от двигателя ТеГ1оп-д1акк Ро11ег-Е1уеН)ет с помощью 5-10 ударов, а затем центрифугировали при 260хд в течение 15 мин при 4°С. Надосадочную жидкость собирали, осадок повторно суспендировали в мембранном буфере, повторно гомогенизировали и еще раз центрифугировали при 260хд в течение 15 мин при 4°С в общей сложности 3 раза. После этого осадок можно было отбросить. Объединенные надосадочные жидкости центрифугировали при 30000хд в течение 60 мин при 4°С. Мембранный осадок подвергали повторному суспендированию в мембранном буфере, при этом полученная концентрация белка составляла ~3-5 мг/мл (Р1егсе ВСА анализ с применением бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта). Аликвоты хранили при -80°С.

Связывание соединений с МСНК1 оценивали с помощью конкурентно-связывающего анализа с использованием ¹²⁵1-МСН, исследуемого соединения и мембран клона 43. Исследования проводили в 96луночных планшетах с прозрачным белым дном Сок!аг 3632 в суммарном объеме 200 мкл, содержащем 25 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 10 мМ СаС1₂, 2 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 0,5% диметилсульфоксида (ДМСО), от 4 до 12 мкг мембран клона 43, 200 пМ ¹²⁵1-МСН (ΝΞΝ), 2,5 мг/мл гранул пшеничных зародышей для агглютининового сцинтилляционного бесконтактного анализа (АСА-8РА гранулы, АтеткНат 1пс., в настоящее время СЕ Неа1Шсате) и изменяющуюся дозу исследуемого соединения. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии 0,1 мкМ немеченого МСН. Связанные ¹²⁵1-МСН определяли, помещая запаянные планшеты в М1стоЬе1а Ттйих (Реткш Е1тег Ь1Ге апб Апа1у1юа1 8с1епсек 1пс.) и подсчитывая после 12-часовой выдержки.

Значения 1С₅₀ (определяемые, как концентрация исследуемого соединения, необходимая для уменьшения специфического связывания ¹²⁵1-МСН на 50%) определяли путем приведения данных концентрация-отклик в соответствие с 4-параметровой моделью (максимальный отклик, минимальный отклик, коэффициент Хилла, 1С₅₀) с помощью Ехсе1® (Мютокой Согр.). Значения К₁ рассчитывали из значений 1С₅₀ с помощью приближения Ченга-Прусоффа (Сйепд-РтикоГГ), как описано в работе СНепд е! а1. (Ке1абопкЫр Ье1\\'ееп !Не шЫЬйюп сопк1ап1 (К₁) апб Ше сопсепйабоп оГ ШЫЬйот \г1ис11 саикек 50% шЫЬШоп (1С₅₀) оГ ап еп/утабс теасйоп, Вюсйеш. РНагтасоК 22: 3099-3108 (1973)). Используемые в качестве примеров соеди

- 11 015127 нения демонстрировали К₁<1 мкМ в условиях проводимого исследования связывания. В частности, соединение согласно примеру 58 демонстрировало среднее значение К₁ МСНК1, равное примерно 3 нМ.

Функциональный антагонизм МСН активности оценивали путем измерения способности тестируемого соединения ингибировать МСН-стимулированное связывание 6ТРу³⁵8 с мембранами клона 43. Исследования проводили в планшетах Сойаг 3632 с прозрачным белым дном в суммарном объеме 200 мкл, содержащем 50 мМ Нерек, рН 7,4, 5 мМ МдС12, 10 мкг/мл сапонина, 1,0 мг/мл бычьего сывороточного альбумина, 100 мМ №1С1. 3 мкМ СЭР, 0,3 нМ 6ТРу³⁵8, 10 нМ МСН (примерно равного ЕС90), 0,4 мг/мл мембран клона 43, 5,0 мг/мл гранул пшеничных зародышей для агглютининового сцинтилляционного бесконтактного анализа (\УСЛ-8РЛ Ьеабк, Лшегайаш 1пс., в настоящее время СЕ Неаййсаге) и изменяющееся количество исследуемого соединения. Планшеты запаивали и выдерживали в течение 16-18 ч при 4°С. После выдерживания в течение 1 ч, для того чтобы температура планшетов сравнялась с температурой окружающей среды, определяли связанные 6ТРу³⁵8 путем подсчета в М1сгоЬе!а Тгбих (Регкш Е1тег ЬИе и Апа1у11са1 8с1епсек 1пс.).

Значения 1С₅₀ (определяемые как концентрация исследуемого соединения, необходимая для уменьшения стимулируемого МСН связывания 6ТРу³⁵8 на 50%) определяли путем приведения данных концентрация-отклик в соответствие с 4-параметровой моделью (максимальный отклик, минимальный отклик, коэффициент Хилла, 1С₅₀) с помощью Ехсе1® (Мюгокой). После подтверждения наличия конкурентного антагонизма с помощью анализа Шилда (8сЫ1б) рассчитывали значения К_Ь из значений 1С₅₀ для каждого антагониста и ЕС50 для МСН (определяемые независимо) с помощью модификации приближения Ченга-Прусоффа, как описано Ье££ и Эондй (Тгепбк Рйагтасо1. 8ск (1993) 14: 110-112). Используемые в качестве примеров соединения демонстрировали значения К_Ь<1 мкМ в условиях функционального анализа, приведенных в настоящем описании. В частности, соединение согласно примеру 69 демонстрировало значение К_Ь МСНК1, равное примерно 20 нМ.

Для демонстрации эффективности ш у1уо соединений согласно настоящему изобретению указанные соединения вводили перорально через зонд самцам крыс Лонга-Эванса (Наг1ап, ΙΝ), страдающим от ожирения, вызванного высококалорийной диетой, с массой от 450 до 500 г. Наполнитель содержал 10% гуммиарабика и 0,15% раствора сахарина в воде.

Животных содержали по отдельности в помещении с регулируемой температурой (24°С) при 12часовой смене светлого и темного периодов (темный период 10:00/22:00). Вода и еда (Тек1аб 95217, Наг1ап, XVI) были доступны аб ЕЬйит (без ограничений). Соединения вводили перорально один раз в день перед наступлением темного периода в течение 3 дней. Ежедневно в течение трех дней измеряли потребление пищи и изменение массы тела. Соединение согласно примеру 25 обеспечивало среднее снижение массы тела в размере примерно 6 г @ 10 мг/кг относительно крыс контрольной группы, принимавших один наполнитель.

Применение.

Соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения в качестве антагонистов связывания МСНК1 при лечении патологических состояний у людей и животных (особенно домашних животных), на которые, как было показано, оказывает влияние рецептор МСНК.1. За счет ингибирования активности МСН соединения согласно настоящему изобретению обеспечивают подавление аппетита. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению подходят для применения в качестве препаратов, подавляющих аппетит, и/или препаратов, обеспечивающих снижение веса, для лечения ожирения. Таким образом, указанные соединения подходят для лечения состояний, обусловленных ожирением, обостряющихся при ожирении, спровоцированных ожирением или сопутствующих ожирению.

При лечении животных, не относящихся к домашним животным, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для снижения привеса, и/или улучшения эффективности использования пищи, и/или увеличения массы тела худого животного.

Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить различными способами, в том числе пероральным, ректальным, трансдермальным, подкожным, внутривенным, внутримышечным и интраназальным. Составы на основе указанных соединений предпочтительно получают до введения, при этом выбор состава в случае каждого конкретного пациента осуществляется лечащим врачом. Соответственно другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

Конкретная вводимая доза устанавливается в каждом случае в зависимости от конкретных обстоятельств. Эти обстоятельства включают способ введения, предшествующую историю болезни пациента, патологическое состояние или симптом, подвергаемые лечению, степень тяжести состояния/симптома, подвергаемого лечению, а также возраст и пол реципиента. Однако очевидно, что вводимая терапевтическая доза устанавливается лечащим врачом с учетом соответствующих факторов или ветеринаром в случае реципиентов-животных.

В общем случае эффективная минимальная суточная доза соединения согласно настоящему изобретению составляет примерно от 10 до 200 мг в сутки. Как правило, эффективная максимальная доза со

- 12 015127 ставляет примерно от 200 до 1000 мг в сутки. Точная доза может быть установлена в соответствии со стандартной медицинской практикой определения дозы для реципиента, т.е. путем первоначального введения низкой дозы соединения с последующим постепенным увеличением дозы до тех пор, пока не будет наблюдаться требуемый терапевтический эффект.

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть адаптированы для указанных выше различных способов введения и могут быть введены пациенту, например, в виде таблеток, капсул, крахмальных капсул, саше, рарега, лепешек, пластинок, эликсиров, мазей, трансдермальных пластырей, аэрозолей, средств для ингаляции, суппозиториев, растворов и суспензий. Общее содержание активных ингредиентов в такой композиции составляет от 0,1 до 99,9 мас.% состава (см. К.етшд1оп'б Рйагтасеи11са1 8с1еисеб, 18111 ЕбШоп, Маск РиЫщЫпд Со. (1990)), где в целом обсуждаются составы, способы доставки лекарственных препаратов и др.

Примеры

Приведенные далее примеры лишь иллюстрируют методики получения и способность заявителей получать соединения согласно настоящему изобретению на основании представленных схем и/или их известных модификаций. Указанные примеры не являются ограничивающими и не исчерпываются соединениями, которые синтезированы или могут быть получены. Используемые в настоящем описании сокращения определены согласно А1бпсЫт1са Ас1а, νοί. 17, Νο. 1, 1984 и в общем случае известны специалистам в данной области техники или могут быть установлены с минимальными усилиями. Другие сокращения, используемые при описании экспериментов, являются следующими: №метил-2пирролидинон (ΝΜΡ), трет-бутилметиловый эфир (МТВЕ) и комнатная температура (КТ). Названия соединений согласно настоящему изобретению получены с помощью СйетЭтате И11га®, версия 7.0.1. Названия солей приводят в виде свободное основание плюс сопряженная кислота.

Препаративный пример 1. Триизопропил(2-метокси-4-нитрофенокси)силан.

4-Нитрогваякол (50,0 г, 295,6 ммоль) растворяли в ДМФ (безводном, 1000 мл) и охлаждали полученный раствор до 0-5°С. Медленно добавляли №1Н (60% в минеральном масле, 13,4 г, 335,0 ммоль), поддерживая температуру <10°С. Осуществляли механическое перемешивание полученного желтооранжевого раствора при КТ в течение 30 мин, после чего раствор охлаждали до 0-5°С. Смесь обрабатывали триизопропилсилилтрифлатом (90,0 мл, 334,8 ммоль), поддерживая температуру <10°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ (комнатная температура) в течение ночи. Смесь гасили 14% водным раствором ΝΗ₄α (1000 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x1000 мл). Полученные органические растворы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (1000 мл) и концентрировали под вакуумом с образованием светло-желтого масла. Полученное масло очищали методом флэш-хроматографии с использованием 100% гексанов, затем 10% ЕЮАс/гексанов с образованием 95,8 г (99,6%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого масла.

М8/Е8 т/ζ 326,2 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 2. 1-[2-(2-Метокси-4-нитрофенокси)этил]пирролидин.

№1Н (3,2 г, 80 ммоль) добавляли порциями к раствору 2-пирролидин-1-илэтанола (9,4 мл, 80 ммоль) в ДМФ (180 мл) с температурой 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15-20 мин до прекращения выделения газа. С помощью канюли добавляли раствор 1-хлор-2-метокси-4-нитробензола (15,0 г, 80 ммоль) в ДМФ (100 мл). Нагревали реакционную смесь до 130°С и перемешивали в течение примерно 18 ч. Охлаждали до КТ и разбавляли ЕЮАс (300 мл). Промывали водой (2x100 мл). Экстрагировали органический слой 1 N НС1 (3x150 мл). Полученный кислый раствор промывали ЕЮАс (100 мл), затем подщелачивали путем добавления 1 N №ЮН (500 мл) до рН 8-9. Экстрагировали полученный щелочной водный раствор СН₂С1₂ (3x150 мл). Органический слой сушили над №₂8О₄ и концентрировали с образованием 8,5 г (40%) целевого продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета.

М8/Е8 т/ζ 267,3 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 3. 3-Метокси-4-триизопропилсиланилоксифениламин.

Триизопропил(2-метокси-4-нитрофенокси)силан (95,7 г, 294,0 ммоль) растворяли в ЕЮН (1800 мл) и добавляли 5% Рб/С (10,0 г). Проводили гидрирование суспензии при КТ водородом при давлении 50 р§1 (фунтов/кв.дюйм) в течение 8 ч. Суспензию фильтровали через слой целита (Се1йе®) и промывали ЕЮН. Фильтрат концентрировали под вакуумом с образованием коричневого масла. Полученное масло очищали методом флэш-хроматографии с использованием градиента от 100% гексанов до 20% ЕЮАс/гексанов с образованием 67,4 г (77,6%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета.

М8/Е8 т/ζ 296,2 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 4. 3-Метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламин.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 3 с использованием 1-[2-(2-метокси-4-нитрофенокси)этил]пирролидина.

М8/Е8 т/ζ 237,3 [М+Н]⁺.

- 13 015127

Препаративный пример 5. 4,5-Дигидротиено[2,3-с]пиран-7-он.

2- Тиофен-3-илэтанол (65,2 мл, 590,5 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (безводном, 1480 мл) и охлаждали до 0-5°С, после чего добавляли трифосген (87,7 г, 295,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 05°С в течение примерно 5 мин, а затем медленно добавляли диизопропилэтиламин (102,8 мл, 590,2 ммоль) в течение примерно 1,5 ч, поддерживая температуру <8°С. Осуществляли механическое перемешивание раствора при 0-5°С в течение 4,5 ч, после чего гасили реакцию 1 N НС1 (890 мл). Органический раствор отделяли и экстрагировали водный слой СН₂С1₂ (2x600 мл). Органические растворы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (900 мл) и концентрировали под вакуумом с образованием 125,3 г (выход 78,0%, рассчитанный исходя из чистоты, равной 70%, подтвержденной методом ВЭЖХ) хлорформиата в виде масла.

Смешивали А1С1₃ (68,0 г, 510,0 ммоль) с толуолом (560 мл) и медленно добавляли в течение примерно 30 мин раствор хлорформиата (масса брутто 125,2 г, масса нетто 87,8 г, 460,5 ммоль) в толуоле (1000 мл), поддерживая температуру равной <40°С. Осуществляли механическое перемешивание смеси при КТ в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0-5°С и медленно гасили насыщенным водным раствором соли Рошеля (тартрат калия-натрия) (800 мл) в течение 30 мин, поддерживая температуру смеси <22°С. Отделяли органический раствор. Водный слой обрабатывали ЕЮАс (500 мл) и Се1йе® (130 г) и перемешивали смесь при КТ в течение 10-15 мин. Смесь фильтровали и промывали осадок на фильтре ЕЮАс. Отделяли органический раствор и экстрагировали водную фазу дополнительным количеством ЕЮАс (2x500 мл). Объединяли все полученные органические растворы и промывали насыщенным солевым раствором (1000 мл), затем концентрировали под вакуумом с образованием 111,7 г масла, частично затвердевавшего при хранении. Полученное полутвердое вещество подвергали перекристаллизации из ЕЮАс/гексана и сушили под вакуумом с образованием 67,2 г (94,6%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ 155,1 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 6а. 3-Йод-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7-он.

Препаративный пример 6Ь. 2-Йод-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7-он.

4,5-Дигидротиено[2,3-с]пиран-7-он (1,1 г, 7,14 ммоль) суспендировали в СС1₄ (7 мл). Полученную суспензию нагревали до 65°С. Добавляли 1₂ (1,08, 4,28 ммоль) с последующим добавлением бис(трифторацетокси)йодбензола (1,84 г, 4,28 ммоль, А16пс11). Смесь продолжали нагревать в течение 10 мин, после чего охладили до КТ. Смесь вылили в водный раствор 1 N №₂8₂О₃ (200 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл). Полученный органический раствор сушили над №ь8О₊ фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (ЕЮАс/гексаны) с образованием 684 мг (34%) 3-йод-изомера. К(=0,37 в смеси 1 ЕЮАс/3 гексана (видимая УФ-область).

Е8/М8 т/ζ 281,0 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (СЭС1₃): δ 2,91 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 4,62 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 7,80 (с, 1Н).

Проводили выделение второго компонента с образованием 333 мг (17%) 2-йод-изомера. Я(=0,21 в смеси 1 ЕЮАс/3 гексана (видимая УФ-область).

Е8/М8 т/ζ 281,0 [М+Н]⁺.

Ή ЯМР (СЭС1₃): δ 2,97 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 4,55 (т, 2Н, 1=6,1 Гц), 7,18 (с, 1Н). Препаративный пример 7. 3-Метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7-он.

3- Йод-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7-он (1,0, 3,57 ммоль) смешивали с метилборной кислотой (428 мг, 7,14 ммоль) в смеси 7:3:1 диметоксиэтан:вода:ЕЮН (10 мл) и добавляли 2,0 М №ьСО₃, (3,5 мл). Через реакционную смесь в течение 10-15 мин барботировали осушенный аргон для удаления кислорода. Добавляли Рб(РРй₃)₄ (210 мг, 0,18 ммоль) и нагревали смесь с помощью микроволнового излучения до 130°С в течение 45 мин. Выливали смесь в 1 N №ОН (50 мл) и промывали гексаном (50 мл). Водный слой подкисляли 5 N НС1 до рН 1 и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Концентрировали, после чего добавляли толуол (35 мл) с образованием сырого промежуточного продукта. Добавляли моногидрат п-толуолсульфокислоты (339 мг, 1,8 ммоль) и нагревали до 80°С в течение ночи. Охлаждали до КТ, выливали в водный раствор NаНСО₃ (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Промывали объединенные экстракты насыщенным солевым раствором (100 мл). Осушали полученный органический раствор, фильтровали и концентрировали. Полученный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% ЕЮАс/гексаны) с образованием 133 мг (22%) целевого продукта.

Е8/М8 т/ζ 169,3 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 8. 2-Йод-3-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7-он.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 6а/6Ь с использованием 3-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7-она.

Е8/М8 т/ζ 295,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 9.

Метиловый эфир 3-бром-5-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

- 14 015127

СиВг₂ (1,0 г, 4,44 ммоль) и трет-бутилнитрит (0,66 мл, 5,55 ммоль) в ΟΗ₃ΟΝ (915 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин и добавляли метиловый эфир 3-амино-5-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 4 ч. Охлаждали реакционную смесь до КТ, выливали в 20% НС1 (200 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (200 мл). Органический слой экстрагировали 20% НС1, после чего осушали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 10% ЕЮАс в гексане с образованием 65 г (53%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1, ⁸¹Вг) 332,0 [М⁺].

Препаративный пример 10. Метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-3-винилтиофен-2-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 3-бром-5-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты (570 мг, 1,72 ммоль) растворяли в толуоле (10 мл) и добавляли трибутилвинилолово (0,55 мл, 1,89 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (40 мг, 0,034 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 17 ч. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Полученный продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 5% этилацетата/гексана с образованием 0,37 г (77%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1) 279,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 11. Метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)тиофен-2карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-3-винилтиофен-2-карбоновой кислоты (5,35 г, 19,19 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (220 мл) и охлаждали до 0°С. Медленно добавляли 9борбицикло[3.3.1]нонан (112 мл, 0,5 М, 56 ммоль) и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры при перемешивании в течение 16 ч. Охлаждали реакционную смесь до 0°С и медленно добавляли перекись водорода (74 мл, 721 ммоль) с последующим добавлением 5 Ν гидроксида натрия (74 мл, 370 ммоль). Добавляли воду (14 мл) и проводили экстракцию этилацетатом (3x150 мл). Полученный раствор сушили над Να₂3Ο₄, фильтровали и выпаривали. Продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 50% этилацетата/гексан с образованием 5,70 г (100%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1) 296,70 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 12. 2-(4-Хлорфенил)-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7-он.

Метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-карбоновой кислоты (3,4 г, 11,46 ммоль) растворяли в толуоле (60 мл), добавляли моногидрат п-толуолсульфокислоты (0,3 г, 1,58 ммоль) и нагревали до 80°С в течение одного часа. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (50 мл). Полученный раствор промывали 1 Ν ΝαΟΗ и дважды экстрагировали водный слой этилацетатом. Полученные органические фракции объединяли, сушили над №₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали. Твердое вещество растирали с добавлением простого эфира, затем отфильтровывали и сушили под вакуумом с образованием 1,3 г (43%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1) 265,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 13. 2-(4-Хлорфенил)-3-метил-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7-он.

4-Хлорфенилбороновую кислоту (215 мг, 1,38 ммоль) добавляли к суспензии 2-йод-3-метил-4,5дигидротиено[2,3-с]пиран-7-она (135 мг, 0,46 ммоль) в СΗзСN (2 мл). Добавляли РРй₃ (37 мг, 0,14 ммоль), а затем 2,0 М №₂СО₃ (0,69 мл). Через реакционную смесь в течение 15 мин барботировали осушенный аргон. Добавляли Р0(ОАс)₂ (12 мг, 0,05 ммоль) и нагревали смесь с помощью микроволнового излучения до 100°С в течение 45 мин. Выливали реакционную смесь в 1 Ν НС1 (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Концентрировали, после чего растворяли полученный остаток, представляющий собой сырой продукт, в толуоле (5 мл) и обрабатывали моногидратом п-толуолсульфокислоты (50 мг, 0,26 ммоль). Нагревали реакционную смесь до 80°С в течение 8 ч. Охлаждали до КТ, выливали в водный раствор Ха11СО₃ (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Промывали объединенные экстракты насыщенным солевым раствором (50 мл) и концентрировали. Полученный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-50% ЕЮАс/гексаны) с образованием 111 мг (87%) целевого продукта.

Препаративный пример 14. 3-(2-Гидроксиэтил)-5-йодтиофен-2-карбоновой кислоты [3-метокси-4(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амид

3-Метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фениламин (препаративный пример 4) (266 мг, 1,13 ммоль) растворяли в толуоле (8 мл) и добавляли триметилалюминий (2,0 М раствор в толуоле, 565 мкл, 1,13 ммоль). Перемешивали в течение 5-10 мин при КТ и добавляли 2-йод-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран7-он (315 мг, 1,13 ммоль). Нагревали реакционную смесь до 50°С в течение ночи. Охлаждали до КТ, до

- 15 015127 бавляли водный раствор соли Рошеля (100 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 1 N №ОН (50 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединяли органические слои и промывали насыщенным солевым раствором (100 мл). Концентрировали органическую часть смеси с образованием сырого продукта в виде твердого вещества. Полученный сырой продукт растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали и получали 370 мг (63%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.

М8/Е8 т/ζ 517,0 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице промежуточные соединения получали, по существу, согласно препаративному примеру 14 с использованием подходящего 4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7-она и соответствующего фениламина.__________________________________ __________

Преп.пример	Название химического соединения	МЗ/ЕЗ (т/ζ)
15	5- (4-хлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)-4метилтиофен-2-карбоновой кислоты [3метокси-4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил]амид	515,2 [М+Н]+
16	3-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-карбоновой кислоты (З-метокси-4триизопропилсиланилоксифенил)амид	450, 4 [М+Н]+

Препаративный пример 17. 2-Йод-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6-дигидро4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он.

ТЕА (576 мкл, 4,14 ммоль) добавляли к суспензии 3-(2-гидроксиэтил)-5-йодтиофен-2-карбоновой кислоты [3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амида (1,64 г, 3,19 ммоль) в 20 мл СН₂С1₂, температура которой составляла 0°С. Добавляли метансульфонилхлорид (320 мкл, 4,14 ммоль) и перемешивали в течение ночи. При необходимости добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида, чтобы обеспечить вступление в реакцию всего количества спирта. После завершения реакции образования мезилата, которое устанавливали с помощью М8 анализа, смесь выливали в 1 N №О11 (250 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали 100 мл насыщенного солевого раствора, сушили над Ν₂8Ο₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой мезилат растворяли в ДМФ (20 мл), охлаждали до 0°С и добавляли \а11 (192 мг, 4,79 ммоль). Перемешивали смесь в течение ночи, при этом температура смеси постепенно достигала комнатной температуры. Повторяли те же стадии водной обработки, которые проводили при получении мезилата. Полученный сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 010% градиента (2 N ΝΗ₃ в МеОН)/СНС1₃ с образованием 1,07 г (68%) целевого продукта.

М8/Е8 т/ζ 499,2 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 18. 6-(3-Метокси-4-триизопропилсиланилоксифенил)-5,6-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пиридин-7-он.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 17 с использованием 3-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-карбоновой кислоты (3-метокси-4-триизопропилсиланилоксифенил)амида.

М8/Е8 т/ζ 432,1 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 19. 5,6-Дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, в соответствии со способом, описанным в работе Арага_|1111ап, К.; Тйотрзоп, А.С.; 8ат, I. I. Не1егосусйс. Сйет. 1966, 3, 466.

4,5-Дигидроциклопента[Ь]тиофен-6-он (Воты, В.Р.; е! а1. Еиг. I. Огд. Сйет. 2004, 4442 и ссылки, приведенные в настоящем описании) (0,658 г, 4,77 ммоль) растворяли в МеОН (50 мл) и добавляли гидрохлорид гидроксиламина (0,365 г, 5,25 ммоль) и №ОАс (2,35 г, 28,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Удаляли под вакуумом органический растворитель и обрабатывали полученный остаток Е!ОАс (60 мл). Раствор фильтровали через силикагель, промывали Е!ОАс и концентрировали. Остаток обрабатывали РРА (полифосфорной кислотой) (30 г) и нагревали на масляной бане до 130°С при периодическом перемешивании в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до КТ смесь выливали в воду со льдом (100 мл). Проводили экстракцию СН₂С1₂ (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали 0,1 М №О11 (100 мл), сушили над №₂8О₄ и концентрировали. Продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 75% ЕЮАс/гексаны с образованием указанного в заголовке соединения (0,521 г, 71%).

М8/Е8 т/ζ 154,1 [М+Н]⁺.

- 16 015127

Альтернативный способ получения.

Стадия 1. Гидрохлорид 2-тиофен-3-илэтиламина.

Борметилсульфидный комплекс (30,4 мл, 304,4 ммоль) медленно добавляли к раствору тиофен-3илацетонитрила (25,0 г, 203,0 ммоль) в тетрагидрофуране (450 мл). Нагревали реакционную смесь до температуры кипения с обратным холодильником и поддерживали при этой температуре в течение 16 ч, после чего охлаждали до КТ. Медленно гасили реакцию метанолом (50 мл) до прекращения пенообразования. К полученной смеси медленно добавляли метанол (100 мл), насыщенный хлороводородом. Смесь перемешивали при КТ в течение 20 мин, после чего концентрировали под вакуумом. Добавляли к смеси метанол (100 мл) и концентрировали под вакуумом. Полученное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире (200 мл) и отфильтровывали с образованием 31,1 г (94%) сырого продукта, представляющего собой указанное в заголовке соединение.

М8/Е8 т/ζ 128,3 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Этиловый эфир (2-тиофен-3-илэтил)карбаминовой кислоты.

Диизопропилэтиламин (54,0 г, 418,0 ммоль) добавляли к суспензии гидрохлорида 2-тиофен-3илэтиламина в дихлорметане (400 мл) и перемешивали смесь в течение 40 мин при КТ. Охлаждали смесь до 0°С и добавляли по каплям этилхлорформиат (22,7 г, 209,0 ммоль) в течение 15 мин. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и промывали 10% раствором бисульфата натрия (500 мл). Водную часть экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл), сушили объединенные органические слои над Να_:8Ο|, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 100% дихлорметана с образованием 22,6 г (60%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ 200,3 [М+Н]⁺.

Стадия 3. 5,6-Дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он.

Пентоксид фосфора (32,1 г, 225,8 ммоль) добавляли к раствору этилового эфира 2-тиофен-3илэтил)карбаминовой кислоты (22,5 г, 112,9 ммоль) в оксихлориде фосфора (167 мл), реакционную смесь нагревали до 110°С и выдерживали при этой температуре в течение 3 ч 45 мин. Охлаждали реакционную смесь до КТ и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и выливали на лед (300 г). Доводили рН смеси до рН 7 с помощью 5 Ν гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (4x100 мл). Объединенные органические слои сушили (№_:8О.|), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси от 0 до 70% этилацетата/гексана с образованием 8,38 г (48%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ 154,3 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 20. 2-Бром-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он.

5,6-Дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (4,80 г, 31,37 ммоль) растворяли в смеси НОАс (40 мл) и воды (30 мл). Охлаждали до 0°С и добавляли по каплям Вг₂ (1,8 мл, 34,51 ммоль). Перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Разбавляли реакционную смесь водой (100 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали 5% раствором №_:8О₃ (2x50 мл) и насыщенным Ναΐ 1СО₃ (2x100 мл), сушили над Να_:8Ο|, фильтровали и концентрировали с образованием 6,198 г (85%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ (⁸¹Вг) 233,9 [М+Н]⁺.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 2,87 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,59 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 6,21 (ушир.с, 1Н), 6,93 (с, 1Н).

Препаративный пример 21. 2-(4-Метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он

о

Добавляли 2-бром-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (1,024 г, 4,42 ммоль), 4-метоксифенилбороновую кислоту (0,671 г, 4,42 ммоль) и Ыа₂СО₃ (0,94 г, 8,83 ммоль) к смеси воды (10 мл), диметоксиэтана (75 мл) и СН3ОН (50 мл). Полученную смесь продували азотом в течение 5 мин. Добавляли Рб(РРН₃)₄ (0,153 г, 0,1325 ммоль) и осуществляли кипячение полученной смеси с обратным холодильником в течение ночи. Охлаждали реакционную смесь до КТ, разбавляли водой (100 мл), экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл) и концентрировали. Остаток обрабатывали ЕЮАс (40 мл), выделяли твердое вещество и промывали ЕЮАс (20 мл) и Е1₂О (2x20 мл) с образованием указанного в заголовке соединения (0,950 г). Концентрировали фильтрат и очищали полученный остаток методом хроматографии с образованием дополнительного количества продукта (0,140 г). Суммарный выход составлял 1,090 г (95%).

М8/Е8 т/ζ 260,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 22. 2-(4-Фторфенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он.

Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,075 г, 0,065 ммоль) добавляли к дегазированному раствору 2-бром-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она (0,5 г, 2,15 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (0,30 г, 2,15 ммоль) и карбоната натрия (0,46 г, 4,30 ммоль) в смеси Ν,Ν-диметилформамида

- 17 015127 (21 мл), метанола (5 мл) и воды (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси до КТ смесь выливали в воду (75 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом при 80°С с образованием 0,40 г (75%) указанного в заголовке соединения.

Μ8/Ε8 т/ζ 248,0 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице промежуточные соединения получали по реакции сочетания Сузуки, по существу, согласно препаративному примеру 21 (в случае соединений согласно препаративному примеру 23) или 22 (в случае соединений согласно препаративному примеру 24) с использованием подходящей арилбороновой кислоты.

Преп.пример	Название химического соединения	МЗ/ЕЗ (т/ζ)
23	2- (4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пиридин-7-он	(35С1) 264,8 [М+Н]+
24	2- (4-трифторметоксифенил)-5, 6дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7он	314,0 [М+Н]+

Препаративный пример 25. 2-Бром-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он

о (Е)-3-(5-Бромтиофен-3-ид)акриловую кислоту (Θγοπο^ϊϊζ, 8.; Апбег, I. СЬет1са 8спр1а, 1980, 15, 145) (2,04 г, 8,79 ммоль) суспендировали в СН₂С1₂ (30 мл), обрабатывали оксалилхлоридом (1,5 мл, 17,58 ммоль), после чего добавляли ДМФ (3 капли). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, при этом образовывался прозрачный раствор, который продолжали перемешивать в течение 1,5 ч. Удаляли избыток реагента и растворитель под вакуумом. Полученный остаток растворяли в 1,4диоксане (10 мл), раствор переносили в капельную воронку и добавляли по каплям к раствору ΝαΝ₃ (1,8 г, 26,37 ммоль) в смеси воды (10 мл) и ацетона (10 мл) при 0°С. В процессе добавления температуру реакционной смеси поддерживали равной менее 5°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали ΕΐОАс (3x30 мл). Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом без нагревания. Полученный остаток растворяли в ΕΐОАс (50 мл), промывали водой (30 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), затем сушили над №ъ8О.|, фильтровали и концентрировали под вакуумом без нагревания с образованием сырого промежуточного соединения, представляющего собой ацилазид.

Полученный ацилазид растворяли в 1,4-диоксане (10 мл), переносили раствор в капельную воронку, присоединенную к колбе, содержащей 1)о\\111епп А® (15 мл), снабженной ловушкой Дина-Старка и холодильником. Смесь, содержащую 1)о\\111епп А®, нагревали до 230°С и добавляли по каплям раствор ацилазида. В ходе добавления температура реакционной смеси снижалась до 160°С, после чего вновь достигала 230°С. Низкокипящий растворитель скапливался в ловушке Дина-Старка. Реакционную смесь перемешивали при 230°С в течение 1 ч, охлаждали до КТ и разбавляли гексаном (40 мл). Выпавший осадок отделяли фильтрованием и промывали гексаном (2x20 мл) с образованием 1,838 г (91%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (ДМСО-б₆): δ 6,64 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 7,29 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 7,57 (с, 1Н), 11,64 (ушир.с, 1Н). Μ8/Ε8 т/ζ (⁸¹Вг) 229,8 [М-Н]^-.

Препаративный пример 26. 5-Хлортиофен-2-карбоновой кислоты (2,2-диэтоксиэтил)амид.

5-Хлортиофен-2-карбоновую кислоту (100 г, 0,60 моль) и дихлорметан (1000 мл) добавляли в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 3 л, снабженную подвесной мешалкой, отверстием для подачи/вывода азота, капельной воронкой и термопарой. Полученный раствор перемешивали в атмосфере азота с одновременным охлаждением до 4°С. С помощью капельной воронки добавляли раствор 2,2диэтилоксиэтиламина (88,5 мл, 0,60 моль) в дихлорметане (35 мл) в течение 12 мин. К охлажденной смеси добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (123 г, 0,64 моль). Добавляли дополнительное количество дихлорметана (165 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 22 ч при комнатной температуре. Реакцию гасили водой (1000 мл) и отделяли образовавшиеся слои. Проводили обратную экстракцию водного слоя дихлорметаном (500 мл), объединяли органические слои и сушили над сульфатом натрия. После этого проводили очистку путем пропускания через слой силикагеля, используя в качестве элюента дихлорметан, затем 1% МеОН в дихлорметане и далее смесь 10% МеОН и дихлорметана с образованием 108 г (65%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (500 МГц, СВС1₃): δ 7,26 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,37 (ушир.с, 1Н), 4,57 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,68-3,74 (м, 2Н), 3,48-3,57 (м, 4Н), 1,19 (т, 1=7,5 Гц, 6Н).

- 18 015127

Препаративный пример 27. 5-(4-Хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты (2,2диэтилоксиэтил)амид.

5-Хлортиофен-2-карбоновой кислоты (2,2-диэтилоксиэтил)амид (50,15 г, 0,18 моль), 4хлорфенилбороновую кислоту (29,84 г, 0,18 моль), карбонат калия (50 г, 0,36 моль), [1,3-бис-((2,6диизоиропилфенил)имидазол-2-илиден)(3-хлорпиридил)]палладий(П) дихлорид (4,40 г, 0,006 моль) и Е1ОН (1000 мл) добавляли в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 2 л, снабженную подвесной мешалкой, отверстием для подачи/вывода азота, капельной воронкой и термопарой. Полученную суспензию нагревали в течение 35 мин, затем добавляли активированный уголь (5,8 г) и нагревали дополнительно в течение 0,5 ч. Суспензию фильтровали через фильтр из стекловолокна и промывали осадок Е1ОН (500 мл). Из фильтрата под разрежением удаляли часть растворителя таким образом, чтобы оставалось 15-20% растворителя. К полученному фильтрату добавляли воду (1300 мл) и перемешивали полученную суспензию в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем в течение 0,5 ч при 0-5°С. Суспензию фильтровали, осадок промывали водой (1000 мл) и высушивали с образованием 66 г сырого продукта, представляющего собой 5-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты (2,2-диэтилоксиэтил)амид. Полученный сырой 5-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты (2,2-диэтилоксиэтил)амид кипятили с обратным холодильником в гептане (1625 мл) в течение 1 ч, а затем фильтровали через фильтр из стекловолокна. Фильтрат переносили в круглодонную колбу и удаляли часть растворителя таким образом, чтобы оставалось 725 мл растворителя. Смесь перемешивали при охлаждении в течение 40 мин. Полученную суспензию фильтровали, промывали гептаном (100 мл) и высушивали с образованием 41 г (64%) продукта в виде твердого вещества белого цвета.

¹Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ): δ 7,54 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 6,20 (ушир.с, 1Н), 4,62 (т, 1=5,5 Гц, 1Н), 3,73-3,79 (м, 2Н), 3,57-3,62 (м, 4Н), 1,25 (т, 1=7,0 Гц, 6Н).

Препаративный пример 28. 5-(4-Хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты (2-оксоэтил)амид.

В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл, снабженную подвесной мешалкой, отверстием для подачи/вывода азота и термопарой, добавляли воду (21 мл) и затем трифторуксусную кислоту (100 г). К полученному раствору трифторуксусной кислоты при перемешивании добавляли 5-(4хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты (2,2-диэтилоксиэтил)амид (25 г, 0,07 моль), при этом все указанное количество амида добавляли за один прием. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, выливали в воду со льдом (1200 мл) и перемешивали в течение 1,25 ч. Полученную суспензию фильтровали и промывали осадок водой (500 мл) и гептаном (500 мл), а затем сушили с образованием 18,65 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желто-белого цвета.

ГС-М8/Е8 т/ζ (³⁵С1)=278 (М-Н)^-.

¹Н ЯМР (500 МГц, СИСЬ): δ 4,40 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 6,69 (ушир.с, 1Н), 7,26 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,53-7,58 (м, 3Н), 9,78 (с, 1Н).

Препаративный пример 29. 2-(4-Хлорфенил)-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он

о

2-Бром-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (25,0 г, 108,7 ммоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (18,7 г, 119,5 ммоль) и карбонат натрия (23,5 г, 217,3 ммоль) смешивали с этанолом (121 мл), 1,2диметоксиэтаном (604 мл) и водой (121 мл). Реакционную смесь продували азотом в течение 20 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (3,77 г, 3,26 ммоль). Нагревали реакционную смесь до 85°С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали на воздухе до КТ. С помощью роторного испарителя выпаривали половину объема растворителя. Фильтровали смесь и промывали водой (2x400 мл), простым эфиром (400 мл) и этилацетатом (20 мл), а затем высушивали полученное твердое вещество под вакуумом при 40°С с образованием 25,4 г (89%) указанного в заголовке соединения.

ГС-М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 262,0 [М+Н]⁺.

Альтернативный способ получения.

Трифторметансульфокислоту (3 мл, 0,03 моль) и 5-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты (2-оксоэтил)амид (1 г, 0,004 моль) добавляли в трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой, отверстием для подачи/вывода азота, ловушкой Дина-Старка и термопарой. Реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 40°С и выливали в холодную воду (20 мл, 1,11 моль). Перемешивали смесь в течение 10 мин. Фильтровали полученную суспензию, промывали осадок водой (100 мл) и высушивали с образованием сырого продукта, представляющего собой 2-(4-хлорфенил)-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (0,95 г, 0,004 моль), в виде твердого вещества коричневого цвета.

ГС-М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 262 [М+1]⁺.

Препаративный пример 30. 4-Бром-2-метоксифениловый эфир толуол-4-сульфокислоты.

4-Бром-2-метоксифенол (1,032 г, 5,08 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (10 мл) и обрабатывали Т§С1 (0,969 г, 5,08 ммоль), а затем Е1^ (1,06 мл, 7,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в

- 19 015127 течение 2 ч, разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали водой (2x30 мл). Сушили над Ж₂8О₄, фильтровали и концентрировали с образованием 1,81 г (100%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ (⁸¹Вг) 380,9 [М+№]⁺.

Препаративный пример 31. 4-Бромфениловый эфир толуол-4-сульфокислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 30 с использованием 4-бромфенола (1,58 г, 9,13 ммоль) с образованием 2,76 г (92%) продукта.

¹Н ЯМР (400 МГц, СВОД: δ 2,45 (с, 3Н), 6,84-6,89 (м, 2Н), 7,32 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,38-7,43 (м, 2Н), 7,68-7,72 (м, 2Н).

Препаративный пример 32. 2-Метокси-4-[2-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-ил]фениловый эфир толуол-4-сульфокислоты

Смешивали 2-(4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (0,245 г, 0,943 ммоль), 4бром-2-метоксифениловый эфир толуол-4-сульфокислоты (0,404 г, 1,13 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (ксантфос) (27,3 мг, 0,05 ммоль) и С§₂СО₃ (0,461 г, 1,41 ммоль) в диоксане (25 мл). Сосуд с реакционной смесью в течение 5 мин продували азотом, после чего добавляли РД₂(ДЬа)₃ (8,6 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь при перемешивании кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали водой (2x30 мл), сушили над Ж₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 30-50% ЕЮАс/гексаны с образованием 0,432 г (86%) указанного в заголовке соединения.

ГС-М8/Е8 т/ζ 536,0 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице соединения получали, по существу, согласно препаративному примеру 32 с использованием подходящего тиенопиридинона и подходящего арилбромида или гетероарилбромида._______________________________________________________________

Преп.пример	Название химического соединения	М8/ЕЗ 1 (т/ζ)
33	4-[2-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,7дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6ил]фениловый эфир толуол-4сульфокислоты	506,0 [М+Н]+
34*	Метиловый эфир 4-[2-(4-хлорфенил)-7оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-ил]-2-метоксибензойной кислоты	(35С1) 428,0 [М+Н]+

35	Метиловый эфир 2-хлор-4-[2- (4хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Нтиено[2,3-с]пиридин-6-ил]бензойной кислоты	(35С137С) 433, 9 [М+Н]+
36	Метиловый эфир 4-[2-(4-фторфенил)-7оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2, 3с]пиридин-6-ил]-2-метоксибензойной кислоты	412, 0 [М+Н]+ .
37	Метиловый эфир 4-[2-(4трифторметоксифенил)-7-оксо-4,7дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2метоксибензойной кислоты	478,0 [М+Н]+

* Обработка: разбавляли ЕЮАс, фильтровали через целит (СеШе®) и концентрировали. Полученный остаток суспендировали в Е1₂О и фильтровали.

- 20 015127

Препаративный пример 38. 6-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-2-(4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пиридин-7-он.

2-Метокси-4-[2-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]фениловый эфир толуол-4-сульфокислоты (1,029 г, 1,92 ммоль) и КОН (2,15 г, 38,48 ммоль) смешивали с ЕЮН (30 мл) и водой (20 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и разбавляли водой (50 мл). Смесь подкисляли 5,0 М НС1 (8 мл). Удаляли под вакуумом органический растворитель и разбавляли остаток водой (10 мл). Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали водой (3x10 мл) и 1Т_:О (2x15 мл), после чего сушили в вакуум-сушильном шкафу с образованием 0,646 г (88%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ 382,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 39. 6-(4-Гидроксифенил)-2-(4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3с]пиридин-7-он.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 38 с использованием 4-[2-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]фенилового эфира толуол-4-сульфокислоты (0,256 г, 0,51 ммоль) с образованием 0,135 г (76%) продукта.

ЬС-М8/Е8 т/ζ 352,3 [М+Н]⁺.

Пример 1. Гидрохлорид 2-(4-метоксифенил)-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она.

2-(4-Метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (0,234 г, 0,90 ммоль), 1-[2-(4-бром-2метоксифенокси)этил]пирролидин (ВазПап, Ι.Α., е! а1. ШО 9725033 А1) (0,271 г, 0,90 ммоль), Ν,Ν'диметилэтан-1,2-диамин (16 мг, 0,18 ммоль), К₂СО₃ (0,249 г, 1,81 ммоль) и Си1 (17 мг, 0,09 ммоль) смешивали в толуоле (10 мл) и перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Разбавляли ЕЮАс (100 мл) и трижды промывали водой (50 мл), содержащей Ν^-НЮ (5 мл), сушили над №_:8О.| и фильтровали. Продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 7% 2 М Ν11₃ в СН₃ОН и 93% СН₂С1₂ с образованием 0,125 г очищенного продукта, который растворяли в СН₃ОН (5 мл) и обрабатывали 1,0 М НС1 в ЕЮН (270 мкл, 0,27 ммоль). Перемешивали при КТ в течение 5 мин и концентрировали с образованием указанного в заголовке соединения (0,133 г, 0,26 ммоль, 100%).

ЬС-М8/Е8 т/ζ 479,3 [М+Н]⁺.

Пример 2. Гидрохлорид 6-[3-метокси-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-(4-метоксифенил )-5,6дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она.

6-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-2-(4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (0,12 г, 0,31 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывали гидрохлоридной солью 4-(2-хлорэтил)морфолина (59 мг, 0,31 ммоль) и 60% Ка11 (38 мг, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение ночи. Реакцию гасили водой (5 мл) и разбавляли реакционную смесь Е!ОАс (150 мл). Проводили разделение фаз и органическую фазу промывали водой (3x50 мл), сушили над №_:8О.|, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 1% КН₃-Н₂О, 10% СН₃ОН и 90% ЕЮАс с образованием 31 мг продукта, который растворяли в СН₃ОН (2 мл) и обрабатывали 1,0 М НС1 в Е!ОАс (65 мкл, 0,065 ммоль) при перемешивании при КТ в течение 5 мин. Удаляли под вакуумом растворитель с образованием 33 мг (20%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ 495,0 [М+Н]⁺.

Пример 3. Гидрохлорид 2-(4-метоксифенил)-6-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-5,6-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно примеру 2 с использованием 6(4-гидроксифенил)-2-(4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она (0,177 г, 0,51 ммоль) с образованием 0,135 г (53%).

ЬС-М8/Е8 т/ζ 465,3 [М+Н]⁺.

Пример 4. 2-(2,4-Дихлорфенил)-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пиридин-7-он

С1

К₂СО₃ (200 мг, 1,43 ммоль) добавляли к суспензии 2-йод-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил]-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она (357 мг, 0,72 ммоль) в смеси ацетонитрила (3 мл) и воды (0,5 мл) при КТ. Добавляли 2,4-дихлорфенилбороновую кислоту (151 мг, 0,79 ммоль) с последующим добавлением трифенилфосфина (55 мг, 0,21 ммоль). Добавляли Рё(ОАс)₂ (16 мг, 0,7 ммоль) и нагревали до 80°С в атмосфере азота в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до КТ и помещали на колонку с силикагелем. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента 030% (2 Ν Ν11₃ в МеОН)/СНС1₃ с образованием 155 мг (42%) целевого конечного продукта.

М8/Е8 т/ζ (³⁵С1³⁵С1) 517,0 [М+Н]⁺.

- 21 015127

Представленные в нижеследующей таблице соединения получали, по существу, согласно примеру 4 с использованием 4-(П,П-диметиламино)фенилбороновой кислоты, 4-(метансульфонил)фенилбороновой кислоты, 4-хлорфенилбороновой кислоты и п-толилбороновой кислоты соответственно.

Название химического соединения

Пример

2-(4-диметиламинофенил)-6-[З-метокси-4-(2пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,б-дигидро4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он

2-(4-метансульфонилфенил)-6-[З-метокси-4 (2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6 дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он

2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(2 пирролидин-1-ил-этокси)фенил]-5,б-дигидро4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он гидрохлорид б- [З-метокси-4-(2-пирролидин1-илэтокси)фенил]-2-п-толил-5,б-дигидро4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она

М8/Е5

[М+Н]⁺ * Гидрохлорид получали путем растворения свободного основания в

СН₂С1₂ и обработки 2,0 М НС1 в диэтиловом эфире.

Альтернативно, 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пиридин-7-он (пример 7) получали согласно препаративным примерам 40, 41 и 44 с последующим алкилированием согласно примеру 9.

Препаративный пример 40. 2-Бром-6-(3-метокси-4-триизопропилсиланилоксифенил)-5,6-дигидро4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он.

6-(3-Метокси-4-триизопропилсиланилоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (5 г, 11,6 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) в трехгорлой круглодонной колбе. Раствор охлаждали на бане из сухого льда/ацетона. К одной из горловин колбы была присоединена капельная воронка, охлаждаемая с помощью сухого льда/ацетона, содержащая 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрафторэтан (2,8 мл, 23,2 ммоль) в 10 мл ТГФ. Через одну из боковых горловин в колбу быстро добавляли трет-ВцЫ (9,7 мл 1,2 М раствора в пентане, 11,6 ммоль), позволяя раствору стекать внутрь колбы. По прошествии не более 30 с после окончания добавления трет-ΒιιΙ.ί открывали капельную воронку, содержащую электрофильный реагент. Перемешивали смесь в течение 5-10 мин, затем выливали в водный раствор №11СО₃ (300 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл). Концентрировали и очищали продукт с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-25% ЕЮАс/гексаны с образованием 2,78 г (47%) целевого продукта.

М8/Е8 т/ζ (⁷⁹Вг) 510,0 [М+Н]⁺; В(=0,52 в 4:1 гексаны:ЕЮАс.

Препаративный пример 41. 2-(4-Хлорфенил)-6-(3-метокси-4-триизопропилсиланилоксифенил)-5,6дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он.

2-Бром-6-(3-метокси-4-триизопропилсиланилоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (2,87 г, 5,46 ммоль) растворяли в диметоксиэтане (28 мл) с последующим добавлением ЕЮН (4 мл) и воды (8 мл). Добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (1,28 г, 8,19 ммоль) и 2 М Па₂СО₃ (4 мл, 8,19 ммоль). Через реакционную смесь в течение 15-20 мин барботировали осушенный аргон. Добавляли Ρά(ΡΡΗ₃)₄ (315 мг, 0,27 ммоль) и нагревали смесь до 90°С в атмосфере аргона. Через 3 ч реакционную смесь фильтровали через целит (Се1йе®) и элюировали СН₂С1₂. Концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-25% ЕЮАс/гексаны с образованием 2,37 г (выход 80%) целевого продукта.

М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 542,1 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице соединения получали, по существу, согласно препаративному примеру 41 с использованием п-толуолбороновой кислоты и 4-циклопропоксифенилбороновой кислоты (полученной согласно Ο1οίδδοπ, К. е! а1., ^О 2005123673).

- 22 015127

Преп.пример	Название химического соединения	МЗ/ЕЗ (т/ζ)
42	б-(З-метокси-4- триизопропилсиланилоксифенил)-2-птолил-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3- с]пиридин-7-он	522,1 [М+Н]+
43*	2-(4-циклопропоксифенил)-6-(3-метокси4-триизопропилсиланилоксифенил)-5,6дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он	546, 0 [М+Н]+

* Варианты: ЭМЕ/Е1ОН/2 М Ыа₂СО₃ (в отсутствие воды). Действие микроволнового излучения при 100°С в течение 3 ч. Обработка СН₂С1₂ и 1 N ЫаОН.

Препаративный пример 44. 2-(4-Хлорфенил)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Нтиено [2,3 -с] пиридин-7-он.

2-(4-Хлорфенил)-6-(3-метокси-4-триизопропилсиланилоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3с]пиридин-7-он (1,68 г, 3,1 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и добавляли 1,0 М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (3,1 мл, 3,1 ммоль). Перемешивали при КТ в течение 1 ч. Медленно добавляли 1 N НС1 до достижения рН примерно 1, при этом начинал выпадать осадок. Раствор отстаивали при КТ в течение примерно 2-3 ч. Отфильтровывали образовавшийся осадок с образованием 850 мг (выход 71%) целевого продукта.

М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 386,0 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице соединения получали, по существу, согласно препаративному примеру 44.

Преп.пример	Название химического соединения	МЗ/ЕЗ (т/ζ)
45	6-(4-гидрокси-З-метоксифенил)-2-птолил-5,б-дигидро-4Н-тиено[2,3с]пиридин-7-он	366, 0 [М+Н]+
46	2-бром-б-(4-гидрокси-Зметоксифенил) -5,6-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пиридин-7-он	(75Вг) 353, 9 [М+Н]+
47	2-(4-циклопропоксифенил)-6- (4гидрокси-3-метоксифенил)-5, 6дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он	408,0 [М+Н]+

Пример 9. Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она

НС1

Суспензию ДМФ (8 мл) и 2-(4-хлорфенил)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пирдин-7-она (850 мг, 2,21 ммоль) охлаждали до 0°С. Добавляли NаΗ (97 мг, 2,43 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Получали свободное основание гидрохлорида 1-(2хлорэтил)пирролидина путем промывания в делительной воронке суспензии коммерчески доступной соли (500 мг) в СН₂С1₂ (50 мл) 1 N раствором №О11 (50 мл). Объединяли органические слои и промывали насыщенным солевым раствором (50 мл). Сушили над №₂8О₄ и концентрировали с образованием 1-(2хлорэтил)пирролидина. К реакционной смеси добавляли свободное основание (391 мг, 2,94 ммоль) и нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь переносили в делительную воронку, содержащую 1 N №ОН (100 мл). Экстрагировали СН₂С1₂ (2х100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл). Часть полученного продукта очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 0-7% (2 N NΗ₃ в МеОН)/СНС1₃ градиента с образованием 330 мг (выход 30%) чистого свободного основания, идентичного соединению согласно примеру 8.

М8/Е8 т/ζ 483,0 [М+Н]⁺.

Альтернативно, продукт превращали в гидрохлорид путем растворения свободного основания в СН₂С1₂ (примерно 10 мг/мл) и добавления 2,0 М НС1 в диэтиловом эфире (1,5 экв.). Раствор либо концентрировали, либо осаждали диэтиловым эфиром с последующим фильтрованием с образованием 493 мг

- 23 015127 (выход 43%) соляно-кислой соли.

М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 483,0 [М+Н]⁺.

Соединения, указанные в нижеследующей таблице, а также соединения согласно примеру 10 и препаративному примеру 48 получали, по существу, путем проведения алкилирования согласно примеру 9 с использованием подходящего фенола. Соединение согласно примеру 10 получали с использованием гидрохлорида ^(2-хлорэтил)морфолина вместо гидрохлорида 1-(2-хлорэтил)пирролидина.

Пример или Преп.пример	Название химического соединения	МЗ/ЕЗ (т/ζ)
10	Гидрохлорид 2- (4-хлорфенил)-6-[3метокси-4-(2-морфолин-4илэтокси)фенил]-5,6-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она	(35С1) 499, 0 [М+Н]+
Преп.пример 48	2-бром-6-[З-метокси-4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил]-5,б-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пиридин-7-он	(79ВГ) 451,0 [М+Н]+

Пример 11. 2-(4-Хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-3-метил-5,6дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 17 с использованием 5-(4-хлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты [3-метокси4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амида.

М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 497,0 [М+Н]⁺.

Пример 12. Гидрохлорид 2-(4-циклопропоксифенил)-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил]-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она.

Свободное основание 2-хлорэтилпирролидина получали путем добавления соляно-кислой соли (84 мг, 0,49 ммоль) в делительную воронку, содержащую 1 N №О11 (75 мл) и СН₂С1₂ (75 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, после чего сушили над №₂8О₂ и концентрировали. В отдельном сосуде, подходящем для использования в микроволновой печи, смешивали 2-(4циклопропоксифенил)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (100 мг, 0,24 ммоль) в ДМФ (1 мл). Смесь осторожно нагревали горячим воздухом до растворения фенола. Добавляли порошкообразный К₂СО₃ (68 мг, 0,49 ммоль). Перемешивали в течение 5-10 мин при КТ, после чего добавляли вышеуказанный хлорид в виде раствора в ДМФ (500 мкл). Сосуд накрывали крышкой и нагревали смесь с помощью микроволнового излучения до 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь сразу переносили на колонку с силикагелем и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-10% (2 Ν ΝΠ₃ в МеОН)/СНС1₃. Свободное основание продукта растворяли в СН2С12 (10 мл), добавляли 1,0 М НС1 в Е!2О (266 мкл) и концентрировали с образованием 48 мг (36%) целевого продукта.

М8/Е8 т/ζ 505,3 [М+Н]⁺.

Пример 13. Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она

НС1

2-Бром-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (156 мг, 0,35 ммоль) растворяли в смеси диметоксиэтан :ЕЮН: вода, 7:2:1 (2 мл). Добавляли 4фторфенилбороновую кислоту (63 мг, 0,45 мл) с последующим добавлением 2 М №₂СО₃ (225 мкл, 0,45 ммоль). Через реакционную смесь в течение 2-3 мин барботировали осушенный аргон, а затем добавляли Рб(РРй₃)₄ (20 мг, 0,18 ммоль). Сосуд с реакционной смесью герметично закрывали и смесь нагревали с помощью микроволнового излучения до 100°С в течение 40 мин. Реакционную смесь сразу переносили на колонку с силикагелем и очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-10% (2 Ν ΝΠ₃ в МеОН)/СНС1₃ с образованием 139 мг (85%) целевого продукта в виде свободного основания. Получали НС1 соль путем растворения свободного основания в СН2С12 (примерно 0,1-0,3 М). Добавляли 1,5 экв. 4,0 М НС1 в виде раствора в диоксане. Полученную соль выделяли либо путем осаждения диэтиловым эфиром с последующим отделением осадка путем фильтрования, либо путем простого концентрирования СН2С12 раствора.

М8/Е8 т/ζ 467,0 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице соединения получали, по существу, согласно примеру 13 с использованием подходящей бороновой кислоты и 2-бром-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил]-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она.

- 24 015127

Пример	Название химического соединения	МЗ/ЕЗ 1 (т/ζ)
14	Гидрохлорид 6-[З-метокси-4-(2-пирролидин-1илзтокси)фенил]-2-(4-трифторметоксифенил)5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она	533,0 [М+Н]+
15	Гидрохлорид 2-(2,4-диметоксифенил)-6-[3метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]- 5, 6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она	509,0 [М+Н]+ 1
16	Гидрохлорид 6-[З-метокси-4-(2-пирролидин-1илэтокси)фенил]-2-(4-трифторметилфенил)5, 6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она	517,0 [М+Н]+

Препаративный пример 49. 2-Метокси-4-[2-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-ил] фениловый эфир трифторметансульфокислоты.

6-(4-Гидрокси-3-метоксифенил)-2-(4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (0,486 г, 1,28 ммоль) растворяли в пиридине (5 мл). Добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (0,26 мл, 1,53 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при КТ в течение ночи. Избыток реагента и растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток растворяли в СН₂С1₂ (50 мл). Промывали насыщенным Си8О₄ (2x30 мл) и сушили над Иа₂8О₄. Фильтровали и концентрировали с образованием 0,649 г (100%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ 514,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 50. Метиловый эфир 2-метокси-4-[2-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,7-дигидро5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]бензойной кислоты.

Ацетат палладия (0,015 г, 0,067 ммоль) смешивали с 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутаном (БРРВ) (0,035 г, 0,080 ммоль), 2-метокси-4-[2-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6ил]фениловым эфиром трифторметансульфокислоты (0,352 г, 0,685 ммоль), осушенным метанолом (10 мл, 0,249 ммоль), осушенным триэтиламином (0,50 мл, 3,5 ммоль) и осушенным ацетонитрилом (15 мл) в реакторе Парра под давлением, оборудованном мешалкой с тефлоновым покрытием. Сосуд с реакционной смесью продували азотом (4х) и монооксидом углерода (4х). В сосуд нагнетали монооксид углерода (100 фунтов на квадратный дюйм, 690 кПа), герметизировали и перемешивали при 100°С в течение 6 ч, поддерживая давление в реакторе равным 100 фунтов на квадратный дюйм. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры из реакционного сосуда удаляли монооксид углерода. Реакционную смесь фильтровали через силикагель, промывали ЕЮАс (100 мл) и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 50% ЕЮАс/гексаны с образованием 0,227 г (78%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ 424,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 51. 2-Метокси-4-[2-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-ил]бензойная кислота.

Метиловый эфир 2-метокси-4-[2-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6ил]бензойной кислоты (0,2274 г, 0,54 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли моногидрат гидроксида лития (124 мг, 2,69 ммоль) с последующим добавлением воды (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, разбавляли водой (10 мл) и подкисляли 1 Ν НС1. Твердое вещество отделяли фильтрованием и промывали водой (2x10 мл) и Е1₂О (2x10 мл). Твердое вещество сушили в вакуумной печи с образованием 0,145 г продукта (66%).

ЕС-М8/Е8 т/ζ 410,3 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 52. 4-[2-(4-Хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]2-метоксибензойная кислота.

Метиловый эфир 4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2метоксибензойной кислоты (0,4 г, 0,94 ммоль) суспендировали в метаноле (5 мл) и тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли 1 N ИаОН (1,13 мл, 1,13 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до КТ и концентрировали под вакуумом. Остаток суспендировали в воде (25 мл) и подкисляли 10% раствором бисульфата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (4x20 мл) с образованием суспензии продукта в органической фазе. Твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом с образованием 0,19 г (49%) указанного в заголовке соединения. Фильтрат концентрировали под вакуумом с образованием дополнительно 0,09 г (23%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 414,0 [М+Н]⁺.

Пример 17. 2-Метокси-4-[2-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-И(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид.

2-Метокси-4-[2-(4-метоксифенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]бензойную кислоту (0,1451 г, 0,35 ммоль) суспендировали в ДМФ (5 мл) и добавляли 2-пирролидин-1-илэтиламин

- 25 015127 (45 мг, 0,39 ммоль), ЕОС1 (1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимид хлоргидрат) (81 мг, 0,42 ммоль), НОВ! (57 мг, 0,42 ммоль) и Е^ (0,15 мл, 1,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали водой (2x30 мл) и сушили над №₂ЗО₄. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 2% Ν^-^О, 50% СН₃ОН/ЕЮАс с образованием 9 мг (5%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ 506,2 [М+Н]⁺.

Пример 18. Гидрохлорид 4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2метокси-№(2-морфолин-4-илэтил)бензамида.

Раствор 4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2-метоксибензойной кислоты (0,10 г, 0,24 ммоль) в тионилхлориде (1 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и добавляли к раствору 4-(2-аминоэтил)морфолина (0,038 г, 0,29 ммоль) и триэтиламина (0,029 г, 0,29 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл), при этом температура раствора составляла 0°С. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч, промывали водой (2 мл) и проводили обратную экстракцию водной части дихлорметаном (2x2 мл). Объединенные органические растворы сушили (№₂ЗО₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента градиента от чистого дихлорметана до 5% 2 М раствора аммиака в метаноле/дихлорметане с образованием 0,085 г свободного амина. Амин растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и добавляли 1 Ν НС1 в этаноле (0,16 мл). Добавляли диэтиловый эфир (2 мл), отфильтровывали образовавшееся твердое вещество и сушили под вакуумом при 80°С с образованием 0,08 г (59%) указанного в заголовке соединения.

МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1) 526,2 [М+Н]⁺.

Пример 19. Гидрохлорид 4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2метокси-№(2-пирролидин-1 -илэтил)бензамида

НС1

2,0 М раствор триметилалюминия в толуоле (0,26 мл, 0,53 ммоль) добавляли к раствору 1-(2аминоэтил)пирролидина (0,042 г, 0,37 ммоль) в толуоле (7 мл) и перемешивали смесь в течение 5 мин. Добавляли суспензию метилового эфира 4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3с]пиридин-6-ил]-2-метоксибензойной кислоты (0,15 г, 0,35 ммоль) в толуоле (2 мл), нагревали реакционную смесь до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 3 ч. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и медленно гасили реакцию водой до прекращения пенообразования. Смесь разбавляли 1 Ν ХаОН и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили (\а₂ЗО.|), фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием свободного амина (63 мг). Амин растворяли в дихлорметане (0,5 мл) и добавляли 1 Ν раствор хлороводорода в этаноле (0,117 мл). Добавляли диэтиловый эфир (5 мл), отфильтровывали и сушили полученное твердое вещество белого цвета под вакуумом с образованием 0,053 г (28%) указанного в заголовке соединения.

МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁷С1) 511,3 [М+].

Соединения, указанные в нижеследующей таблице, а также соединения согласно примерам 20 и 21 и препаративным примерам 53 и 54 получали, по существу, согласно примеру 19 с использованием подходящего сложного эфира и амина.

- 26 015127

Пример	Название химического соединения	ЬС- М5/ЕЗ (т/ζ)
20	Гидрохлорид 4- [2-(4-фторфенил)-7-оксо-4,7дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-б-ил]-2метокси-Ν-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамида	494,0 [М+Н]+
21	Гидрохлорид 4-[2-(4-трифторметоксифенил)-7оксо-4, 7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-бил] -2-метокси-И-(2-пирролидин-1илэтил)бензамида	560,0 [М+Н]+
Преп. пример 53**	Трет-бутиловый эфир (±)-4-[2-(4-хлорфенил)-7оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-бил] -2-метоксибензоиламино}метил)морфолин-4карбоновой кислоты	(37С1) 613,3 1 [М+]
Преп. пример 54**	Трет-бутиловый эфир 4-{4-[2-(4-хлорфенил)-7оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-бил] -2-метоксибензоиламино}пиперидин-1карбоновой кислоты	(37С1) 597,3 [М+]

** Очищены с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента градиента от 0 до 75 или 80% ЕЮАс/гексаны.

Пример 22. Гидрохлорид (±)-4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]2-метокси-Ы-морфолин-2-илметилбензамида.

Раствор трет-бутилового эфира 4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6ил]-2-метоксибензоиламинометилморфолин-4-карбоновой кислоты (0,20 г, 0,33 ммоль) в 4 М НС1 и 1,4диоксане (3 мл) перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл), фильтровали и сушили под вакуумом при 80°С с образованием 0,153 г (85%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ (³⁷С1) 513,0 [М+].

Пример 23. Гидрохлорид 4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2метокси-Ы-пиперидин-4-илбензамида.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно примеру 22 с использованием трет-бутилового эфира 4-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2метоксибензоиламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты с образованием 0,122 г (76%) продукта.

М8/Е8 т/ζ (³⁷С1) 497,0 [М+].

Пример 24. Гидрохлорид 2-хлор-4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6ил]-Ы-(2-пирролидин-1 -илэтил)бензамида.

Хлорид индия(Ш) (0,046 г, 0,093 ммоль) добавляли к суспензии метилового эфира 2-хлор-4-[2-(4хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]бензойной кислоты (0,2 г, 0,46 ммоль) в 1(2-аминоэтил)пирролидине (0,9 мл, 7,1 ммоль), нагревали смесь до 120°С и выдерживали при этой температуре в течение 16 ч. Смесь охлаждали до КТ и разбавляли водой (10 мл). Экстрагировали смесь дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента градиента от дихлорметана до 6% 2 М раствора аммиака в смеси метанол/дихлорметан с образованием 71 мг (30%) свободного амина. Свободный амин растворяли в хлороформе (0,5 мл) и добавляли 1 Ν НС1 в этаноле (0,138 мл). Раствор разбавляли диэтиловым эфиром (5 мл), фильтровали и сушили полученное твердое вещество белого цвета под вакуумом при 80°С с образованием 0,06 г (24%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ (³⁵С1³⁵С1) 514,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 55. 1-(2-Метокси-4-нитрофенил)-4-метилпиперазин.

1-Хлор-2-метокси-4-нитробензол (1,0 г, 5,33 ммоль) и 1-метилпиперазин (1,33 г, 13,30 ммоль) нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в запаянной трубке в течение 16 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и подвергали разделению между дихлорметаном (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали дихлорметаном (2x20 мл). Объединенные органические слои сушили (Ыа₂8О₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием 1,05 г (78%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ 252,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 56. 3-Метокси-4-(метилпиперазин-1-ил)фениламин.

1-(2-Метокси-4-нитрофенил)-4-метилпиперазин (1,05 г, 4,18 ммоль) растворяли в этилацетате (50 мл) и добавляли 10% Ρά/С (0,20 г). Суспензию гидрировали при комнатной температуре под колоко

- 27 015127 лом, наполненным водородом, в течение 16 ч. Фильтровали суспензию через слой целита (Се1йе®) и промывали этилацетатом. Концентрировали фильтрат под вакуумом с образованием твердого вещества красноватого цвета (0,66 г, выход 71%).

М8/Е8 т/ζ 220,0 (М+1)⁺.

Препаративный пример 57. трет-Бутиловый эфир 4-(2-фтор-4-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.

3,4-Дифторнитробензол (2,0 г, 12,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (35 мл) и добавляли третбутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты (4,7 г, 25,2 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Охлаждали смесь до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Проводили разделение остатка между дихлорметаном (75 мл) и водой (75 мл), отделяли органическую часть, а водную часть экстрагировали дихлорметаном (2x25 мл). Объединяли органические растворы, сушили (№₂ВС)|), фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием 2,83 г (72%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ 270,2 [М-трет-Ви+Н]⁺.

Препаративный пример 58. трет-Бутиловый эфир (8)-3-(2-метокси-4-нитрофенокси)пирролидин-1карбоновой кислоты.

№трет-Бутил-(8)-3-гидроксипирролидин (35 г, 187 ммоль) растворяли в осушенном ДМФ (500 мл) при 0°С в течение 10 мин. Добавляли небольшими порциями ΝαΙ I (60% в минеральном масле, 8,98 г, 224 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем с помощью полой трубки в атмосфере азота добавляли по каплям раствор 2-хлор-5-нитроанизола (35,1 г, 187 ммоль) в ДМФ (120 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 130°С. Органический растворитель удаляли под разрежением. Разбавляли остаток водой (1 л) и экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (2x200 мл), сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента градиента растворителя 0-50% ЕЮАс в гексанах. Выделяли целевой продукт и растирали с добавлением Е1₂О в течение ночи. Отфильтровывали осадок методом вакуумфильтрования с образованием 37 г (58%) указанного в заголовке соединения.

¹Н ЯМР (СБС13): δ 1,43 (с, 9Н), 2,27-2,05 (м, 2Н), 3,69-3,48 (м, 4Н), 4,98 (м, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 6,856,83 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,73-7,72 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,85-7,83 (ушир.д, 1=9,0 Гц, 2Н).

Препаративный пример 59. трет-Бутиловый эфир (К)-3-(2-метокси-4-нитрофенокси)пиперидин-1карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 58 с использованием трет-бутилового эфира (К)-3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (35,0 г, 174 ммоль) с образованием 47,0 г (76%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ 297,2 [М-1Ви+Н]⁺.

Препаративный пример 60. трет-Бутиловый эфир 3-(2-метокси-4-нитрофенокси)азетидин-1карбоновой кислоты.

1-Фтор-2-метокси-4-нитробензол (118 г, 689 ммоль) и трет-бутиловый эфир 3-гидроксиазетидин-1карбоновой кислоты (125 г, 724 ммоль) растворяли в ТГФ (800 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному раствору в атмосфере азота добавляли по каплям 1 М раствор 1ВиОК (1 л, раствор в ТГФ). По окончании добавления перемешивали темно-коричневый раствор при 0°С в течение 30 мин, после чего разбавляли водой (1 л), добавление которой проводили в течение 10 мин. Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем дважды экстрагировали МТВЕ (трет-бутилметиловым эфиром). Органические растворы объединяли и промывали насыщенным солевым раствором (2x700 мл), затем сушили и концентрировали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом при 45°С в течение 20 ч с образованием 216 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭСЬ): δ 1,42 (с, 9Н), 3,80 (с, 3Н), 4,04 (м, 2Н), 4,18 (м, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 6,17 (дд, 1Н, 1=2,4, 8,5), 6,30 (д, 1Н, 1=2,6), 6,47 (д, 1Н, 1=8,5).

Нижеприведенные соединения получали, по существу, согласно препаративному примеру 60 с использованием подходящего спирта.______________________________________________

Преп.пример	Название химического соединения	МЗ/ЕЗ (т/ζ)
61	Трет-бутиловый эфир (К)-3-(2метокси-4нитрофенокси)пирролидин-1карбоновой кислоты	283,0 [М-ЬВи+Н]4
62	Трет-бутиловый эфир 4-(2-метокси- 4-нитрофенокси)пиперидин-1карбоновой кислоты	297,0 [М-ЬВи+Н]+

- 28 015127

63	Трет-бутиловый эфир (5)-3-(2метокси-4-нитрофенокси)пиперидин1-карбоновой кислоты	297,2 [М-ТВи+Н]+
64	Трет-бутиловый эфир 3- (2-фтор-4- нитрофенокси)азетидин-1карбоновой кислоты	257,0 [М-бВи+Н]+

Препаративный пример 65. №(2-Метокси-4-нитрофенил)-2-пирролидин-1-илацетамид

2-Метокси-4-нитрофениламин (1,0 г, 5,95 ммоль), гидрохлорид пирролидин-1-илуксусной кислоты (0,99 г, 5,95 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,08 мл, 6,55 ммоль) растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) и добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)-№,НК,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (2,49 г, 6,55 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x25 мл). Объединенные органические слои сушили (№₂ВС)|), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали методом хроматографии (от 0 до 4% МеОН/СН₂С12) с образованием 0,77 г (46%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ 280,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 66. (К)-1-(2-Метокси-4-нитрофенил)-3-триизопропилсиланилоксипирролидин.

1-Хлор-2-метокси-4-нитробензол (10 г, 53,3 ммоль) смешивали с (К)-3-пирролидинолом (9,3 г, 106,6 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали, растворяли в СН₂С1₂ (200 мл) и промывали 1 Ν №ΟΙ I (100 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл). Органический слой сушили над Να₂8Θ₄, фильтровали и концентрировали с образованием промежуточного соединения, представляющего собой пирролидинол, в виде влажного твердого вещества краснокоричневого цвета (12,17 г, 95%).

М8 (ЭС+) 239,1 (М+1)⁺.

Сырой продукт, представляющий собой (К)-1-(2-метокси-4-нитрофенил)пирролидин-3-ол (10,9 г, 45,5 ммоль), растворяли в осушенном пиридине (50 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям хлортриизопропилсилан (19,8 мл, 91 ммоль) и нагревали смесь до 80°С в течение ночи. Удаляли под разрежением пиридин, промывали сырой продукт раствором NаН8Ο₃ и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Органические растворы объединяли, сушили и концентрировали с образованием сырого продукта. Продукт очищали на колонке с силикагелем с помощью гексанов (300 мл) и промывали 10% ЕЮАс в гексанах (800 мл) с образованием указанного в заголовке соединения в виде красноватого масла (17,85 г, 99%).

М8/Е8 т/ζ 395,2 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 67. (8)-1-(2-Метокси-4-нитрофенил)-3-триизопропилсиланилоксипирролидин.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 56 с использованием (8)-3-пирролидинола.

М8/Е8 т/ζ 395,3 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 68. трет-Бутиловый эфир (8)-3-(4-амино-2-метоксифенокси)пирролидин-1карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир (8)-3-(2-метокси-4-нитрофенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 5,91 ммоль) растворяли в этилацетате (50 мл) и добавляли 10% Рб/С (0,20 г). Суспензию гидрировали при комнатной температуре под колоколом, наполненным водородом, в течение 16 ч. Фильтровали суспензию через слой целита (СеШе®) и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом с образованием твердого вещества красноватого цвета (1,82 г, выход 100%).

М8/Е8 т/ζ 253,0 [М-трет-бутил+Н]⁺.

Нижеприведенные соединения получали, по существу, согласно препаративному примеру 68 с той разницей, что в препаративных примерах 72 и 73 в качестве растворителя использовали метанол и в препаративном примере 72 использовали 5% Рб/С.

- 29 015127

Преп.пример	Название химического соединения	М8/Е5 (ш/ζ)
69	Трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-2фторфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты	296, 0 [М+Н]+
70	Трет-бутиловый эфир (К)-3-(4амино-2-метоксифенокси)пиперидин1-карбоновой кислоты	345,0 [М+Ыа]+
71	Ν-(4-амино-2-метоксифенил)-2- пирролидин-1-илацетамид	250, 0 [М+Н]+
72	Трет-бутиловый эфир 3-(4-амино-2метоксифенокси)азетидин-1карбоновой кислоты	239, 0 [М-ЬВи+Н] +
73*	Трет-бутиловый эфир 3-(4-амино-2- фторфенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты	227, 0 [М-бВи+Н]+
74	Трет-бутиловый эфир (В)-3-(4амино-2-метоксифенокси)пирролидин1-карбоновой кислоты	253,0 [М-ТВи+Н]
75	Трет-бутиловый эфир 4-(4-амино-2метоксифенокси)пиперидин-1карбоновой кислоты	267,0 [М-бВи+Н]+
76	Трет-бутиловый эфир (8)-3-(4амино-2-метоксифенокси)пиперидин1-карбоновой кислоты	267,3 [М-ЬВи+Н]-
77	(К)-З-метокси-4-(3- триизопропилсиланилоксипирролидин- 1-ил)фениламин	365,2 [М+Н]+
78	(5)-З-метокси-4-(3- триизопропилсиланилоксипирролидин- 1-ил)фениламин	365,0 [М+Н]+

* Очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 50% ЕЮАс/гексана.

Препаративный пример 79. 5-(4-Хлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-карбоновой кислоты 3метокси-4-(2-пирролидин)- 1-илацетамид.

№(4-Амино-2-метоксифенил)-2-пирролидин-1-илацетамид (1,32 ммоль, 330 мг) растворяли в толуоле (14 мл) и добавляли с помощью шприца 2 М раствор триметилалюминия в толуоле (1,32 ммоль, 661 мкл). Через 5 мин добавляли 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7-он (944 мкмоль, 250 мг) нагревали реакционную смесь до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно гасили реакцию 5 мл насыщенного водного раствора соли Рошеля. Смесь разбавляли 10 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (4x10 мл). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали до получения сухого остатка. Продукт очищали методом хроматографии (от 0 до 5% МеОН/СН₂С1₂) с образованием 321 мг (66%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 513,0 [М+].

Препаративный пример 80. 4-Бром-2-метоксифениламин.

Раствор брома (0,83 мл, 16,2 ммоль) в СН2С12 (130 мл) добавляли по каплям к раствору 2метоксифениламина (2,0 г, 16,2 ммоль) в дихлорметане (100 мл), поддерживая температуру раствора равной 0°С, в течение 45 мин. Смесь перемешивали при температуре от 0°С до КТ в течение ночи. Смесь промывали водой, сушили над №₂8О.|, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 10% ЕЮАс/гексана с образованием 1,95 г (59%) указанного в заголовке соединения.

ЬС т/ζ (⁸¹Вг) 203 [М+].

Препаративный пример 81. №(4-Бром-2-метоксифенил)-2-хлорацетамид.

Хлорацетоуксусный ангидрид (1,78 г, 10,1 ммоль) добавляли к раствору 4-бром-2-метоксифениламина (1,94 г, 9,60 ммоль) в СН2С12 (48 мл) при температуре реакционной смеси, равной 0°С. Смесь пе

- 30 015127 ремешивали при КТ в течение 2 ч, разбавляли СН₂С1₂, затем промывали 1 N №О11, насыщенным солевым раствором и водой. Органический слой сушили над №₂8О)|, фильтровали и концентрировали с образованием 2,6 г (97%) указанного в заголовке соединения.

БС-Е8/М8 т/ζ (⁸¹Вг, ³⁵С1) 280,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 82. №(4-Бром-2-метоксифенил)-2-пирролидин-1-илацетамид.

Пирролидин (7,5 мл, 90 ммоль) добавляли к смеси №(4-бром-2-метоксифенил)-2-хлорацетамида (5,0 г, 18 ммоль) и карбоната калия (4,96 г, 36 ммоль) в ацетонитриле (180 мл). Смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 4 ч. Смесь охлаждали до КТ и фильтровали, промывая СН₂С1₂ (300 мл). Фильтрат промывали насыщенным солевым раствором (400 мл) и дважды проводили обратную экстракцию водного слоя СН₂С1₂ (300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (250 мл). Органическую часть сушили над №₂8О)|, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом в течение ночи с образованием 5,6 г (99%) указанного в заголовке соединения.

БС-Е8/М8 т/ζ (⁸¹Вг) 314,0 [М+].

Пример 25. Гидрохлорид №{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]2-метоксифенил }-2-пирролидин-1-илацетамида

С1

5-(4-Хлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-карбоновой кислоты [3-метокси-4-(2-пирролидин-1илацетамино)фенил]амид (623 мкмоль, 320 мг) и три-н-бутилфосфин (934 мкмоль, 233 мкл) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и добавляли по каплям с помощью шприца диизопропилазодикарбоксилат (934 мкмоль, 185 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляли 15 мл Е1₂О, отфильтровывали образовавшийся осадок и сушили под вакуумом при 60°С с образованием 195 мг (63%) №{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2-метоксифенил}-2-пирролидин-1-илацетамида. Получали гидрохлорид свободного основания с использованием 1 N раствора НС1 в этаноле. Раствор соли разбавляли простым эфиром и отфильтровывали продукт. Продукт сушили под вакуумом с образованием указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 496,2 [М+Н]⁺. Пример 25, альтернативный способ.

Смешивали 2-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (2,0 г, 7,58 ммоль), N-(4бром-2-метоксифенил)-2-пирролидин-1-илацетамид (2,85 г, 9,10 ммоль), Сз₂СО₃ (4,94 г, 15,2 ммоль), 1,4диоксан (76 мл) и Си1 (0,578 г, 3,03 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин. Добавляли сим-диметилэтилендиамин (0,53 г, 6,01 ммоль), нагревали смесь до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли СН2С12 и дважды промывали раствором 5% КН₄ОН/Н₂О. Органический слой сушили над №₂8О)|, фильтровали и концентрировали. Отфильтровывали сырой продукт, промывая Н₂О и Е1₂О. Получали НС1 соль путем растворения твердого вещества в СН2С12. Добавляли 1 экв. 1 М НС1/простого эфира, перемешивали раствор в течение 15 мин и концентрировали с образованием 2,92 г (72%) указанного в заголовке соединения.

БС-Е8/М8 т/ζ (³⁵С1) 496,2 [М+Н]⁺.

Пример 26. Гидрохлорид №{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2метоксифенил }-2-пирролидин-1-илацетамида

С1

Смешивали 2-(4-хлорфенил)-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (1,8 г, 6,88 ммоль), №(4-бром-2метоксифенил)-2-пирролидин-1-илацетамид (2,58 г, 8,25 ммоль), Сз₂СО₃ (4,48 г, 13,8 ммоль), 1,4-диоксан (69 мл) и Си1 (0,520 г, 2,75 ммоль). Реакционную смесь продували азотом в течение 10 мин. Добавляли сим-диметилендиамин (0,49 г, 5,50 ммоль), нагревали смесь до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли СН2С12 и дважды промывали раствором 5% КН₄ОН/Н₂О (2ж). Органический слой сушили над №₂8О)|, фильтровали и концентрировали. Отфильтровывали сырой продукт, промывая Н₂О и Е1₂О. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием градиента 20-50% ацетона в гексане. Получали НС1 соль путем растворения твердого вещества в СН2С12. Добавляли 1 экв. 1 М НС1/простого эфира, перемешивали раствор в течение 15 мин и концентрировали с образованием 1,95 г (53%) указанного в заголовке соединения.

БС-Е8/М8 т/ζ (³⁵С1) 494,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 83. 2-(4-Хлорфенил)-4-метилтиофен.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 21 с использованием 1-хлор-4-йодбензола и 4-метилтиофен-2-борной кислоты с образованием 4,34 г (95%) продукта.

- 31 015127 ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 2,28 (д, 1=0,9 Гц, 3Н), 6,87 (пент., 1=1,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,50 (д, 1=8,6 Гц, 2Н).

Препаративный пример 84. 5-(4-Хлорфенил)-3-метилтиофен-2-карбоновая кислота.

2-(4-Хлорфенил)-4-метилтиофен (0,53 г, 1,85 ммоль) растворяли в ТГФ (25 мл) и охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям трет-ВиП (1,7 М, 2,3 мл, 3,88 ммоль). Перемешивали раствор при -78°С в течение 20 мин. Раствор с помощью полой трубки переносили в колбу, содержащую измельченный лед (10 г). Реакционную смесь перемешивали, при этом происходило постепенное нагревание смеси до КТ. Реакцию гасили насыщенным раствором №Н₄С1 (10 мл), смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над №_:8О.|, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали путем промывания гексаном (2x20 мл) с образованием 0,35 г (74%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-Е8/М8 т/ζ (³⁵С1) 251,0 [М-Н]^-.

Препаративный пример 85. 5-(4-Хлорфенил)-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (3-метокси-4-

5-(4-Хлорфенил)-3-метилтиофен-2-карбоновую кислоту (2,13 г, 8,44 ммоль) суспендировали в СН₂С1₂ (15 мл) и обрабатывали оксалилхлоридом (1,5 мл, 16,87 ммоль) с последующим добавлением ДМФ (2 капли). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем выпаривали под вакуумом. Полученное твердое вещество растворяли в СН₂С1₂ (30 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям 3-метокси4-триизопропилсиланилоксифениламин (2,62 г, 8,86 ммоль) и Е1^ (1,8 мл, 12,66 моль) в СН₂С1₂ (10 мл) при температуре реакционной смеси 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при КТ в течение 30 мин, разбавляли СН₂С1₂ (100 мл), промывали 0,1 М НС1 (2x30 мл), 1,0 М №О11 (2x30 мл), сушили над №_:8О.|, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 20% Е!ОАс/гексана с образованием 3,53 г (79%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-Е8/М8 т/ζ (³⁷С1) 531,2 [М+].

Представленные в нижеследующей таблице соединения получали, по существу, согласно препаративному примеру 85 с использованием 5-(4-хлорфенил)-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты и подходящего фениламина.__

Преп. пример	Название химического соединения	МЗ/ЕЗ (т/ζ)
86*	5-(4-хлорфенил)-З-метилтиофен-2карбоновой кислоты [З-метокси-4-(4метилпиперазин-1-ил)фенил]амид	(35С1) 456,3 (М+Н) +
87*	Трет-бутиловый эфир (5)-3-(4-{ [5-(4хлорфенил)-З-метилтиофен-2карбонил] амино}.-2метоксифенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты	(37С1) 487,0 (М-бВи+Н)+

- 32 015127

88	Трет-бутиловый эфир (В)-3-(4-{[5-(4хлорфенил)-З-метилтиофен-2карбонил]амино}-2метоксифенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты	(35С1) 555,0 [М-Н]-
89	Трет-бутиловый эфир 4-(4-{[5-(4хлорфенил)-З-метилтиофен-2карбонил]амино}-2-фторфенил)пиперазин1-карбоновой кислоты	(35С1) 530,0 [М+Н]+
90	Трет-бутиловый эфир 4-(4-{[5-(4хлорфенил)-З-метилтиофен-2карбонил]амино} -2метоксифенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты	ЬС-ЕЗ/МЗ т/ζ (35С1) 555,3 [М-Н]-
91	Трет-бутиловый эфир (3)-3-(4-{ [5-(4хлорфенил)-З-метилтиофен-2карбонил]амино}-2метоксифенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты	ЬС-ЕЗ/МЗ т/ζ (35С1) 555,0 [М-Н]-
92	Трет-бутиловый эфир (К)-3-(4-{[5-(4хлорфенил)-З-метилтиофен-2карбонил]амино}-2метоксифенокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты	ЬС-ЕЗ/МЗ т/ζ (35С1) 541,0 [Μ- Η]-
93	5-(4-хлорфенил)-З-метилтиофен-2карбоновой кислоты [З-метокси-4-((К)-3триизопропилсиланилоксипирролидин-1ил)фенил]амид	(35С1) 599,3 [М+Н]+
94	5- (4-хлорфенил)-З-метилтиофен-2карбоновой кислоты [З-метокси-4-((3)-3триизопропилсиланилоксипирролидин-1ил)фенил]амид	(35С1) 599,3 [М+Н]+

*Реакцию сочетания проводили при перемешивании в течение 16 ч при КТ. Проводили обработку 10% бисульфатом натрия. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-5% (2 N ЫН₃ в МеОН)/СНС1₃.

Препаративный пример 95. трет-Бутиловый эфир 3-(4-{[5-(4-хлорфенил )-3-(2гидроксиэтил )тиофен-2-карбонил] амино }-2-метоксифенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир 3-(4-амино-2-метоксифенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты (2,27 ммоль, 667 мг) растворяли в толуоле (35 мл) и добавляли 2 М раствор триметилалюминия в толуоле (2,27 ммоль, 1,13 мл). К полученному раствору добавляли 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидротиено[2,3-с]пиран-7-он (1,51 ммоль, 400 мг), нагревали реакционную смесь до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 5 ч. Охлаждали реакционную смесь до комнатной температуры и медленно гасили реакцию 10 мл насыщенного раствора соли Рошеля. Смесь перемешивали в течение 10 мин и разбавляли 40 мл воды. Органическую часть отделяли и экстрагировали водную часть ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над №_:8О.|, фильтровали и концентрировали до получения сухого остатка. Продукт очищали методом хроматографии (гексан - 70% этилацетата/гексан) с образованием 840 мг (99%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 557,0 [М-Н]^-.

- 33 015127

Препаративный пример 96. 2-(4-Хлорфенил)-6-(3-метокси-4-триизопропилсиланилоксифенил)3а,7а-дигидро-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он

/А?

5-(4-Хлорфенил)-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (3-метокси-4-триизопропилсиланилоксифенил)амид (3,53 г, 6,66 ммоль) растворяли в ТГФ (70 мл). Раствор охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям трет-ВиП (1,7 М, 8,6 мл, 14,65 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже -70°С. Полученный раствор голубого цвета перемешивали при -78°С в течение 15 мин. Добавляли по каплям ДМФ (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при -78°С в течение 10 мин, после чего постепенно нагревали до 0°С и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакцию гасили 1,0 М НС1 (20 мл) при 0°С при перемешивании в течение 5 мин, после чего смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Смесь разбавляли водой (50 мл) и ΕΐОАс (100 мл). Органический слой отделяли, промывали 0,1 М НС1 (2x50 мл), сушили над №₂8О₂, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 20% ΕΐОАс/гексан с образованием 2,86 г (80%) указанного в заголовке соединения.

ЕС-Б8/М8 т/ζ (³⁵С1) 540,0 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице примеры соединений получали, по существу, согласно препаративному примеру 96 с использованием подходящего предшественника амида. Для получения НС1 соли свободный амин растворяли в СН₂С1₂, добавляли 1 М НС1 в ΕΐОН (1 экв.), перемешивали, осаждали диэтиловым эфиром и фильтровали._____________________________________________

Примеры	Название химического соединения	МЗ/ЕЗ (т/ζ)
27	Гидрохлорид 2- (4-хлорфенил)-б- [3- метокси-4-(4-метилпиперазин-1- ил)фенил]-бН-тиено[2,3-с]пиридин-7-она	(35С1) 466,3 (М+Н)+
28	Гидрохлорид (3)-2-(4-хлорфенил)-б-[3метокси-4-(пирролидин-3-илокси)фенил]бН-тиено[2,3-с]пиридин-7-она	(35С1) 453,0 (М+Н)+

Пример 29. Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[4-((В)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-3-метоксифенил]6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она.

5-(4-Хлорфенил)-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты [3-метокси-4-((В)-3-триизопропилсиланилоксипирролидин-1-ил)фенил]амид (0,573 г, 0,958 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл). Смесь охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. Добавляли по каплям трет-ВиЬ1 (1,2 мл, 2,11 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 20 мин. Добавляли ДМФ (1,5 мл) и перемешивали смесь при -78°С в течение 10 мин, после чего постепенно нагревали до 0°С. Смесь гасили насыщенным раствором N11.%! (10 мл), разбавляли ΕΐОАс (100 мл) и промывали водой (2x30 мл). Раствор сушили над №₂8О₂, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт суспендировали в толуоле (40 мл) и обрабатывали смесью птолуолсульфокислота-Н2О (0,45 г, 2,37 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка, разбавляли ΕΐОАс (150 мл) и промывали насыщенным Ναΐ 1СО₃ (2x50 мл). Раствор сушили над №₂8О₂, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 100% ΕΐОАс с образованием 0,144 г (33%) 2-(4-хлорфенил)-6-[4-((В)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-3-метоксифенил]-6Н-тиено[2,3с]пиридин-7-она.

НС1 соль получали путем растворения свободного основания в дихлорметане и метаноле. Смесь обрабатывали 1,0 М НС1 в ΕΐΌ! Добавляли 1:1₂О, фильтровали и промывали 1:1₂О. Продукт сушили в вакуумной печи при КТ в течение 2 дней с образованием 0,123 г (79%) указанного в заголовке соединения.

ЕС-Б8/М8 т/ζ (³⁵С1) 453,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 97. 2-(4-Хлорфенил)-6-[4-((8)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-3-метоксифенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно примеру 28 с использованием 5-(4-хлорфенил)-3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты [3-метокси-4-((8)-3-триизопропилсиланилоксипирролидин-1-ил)фенил]амида, за исключением того, что не проводили получение соляно-кислой соли (0,338 г, 26%).

ΙΧ''-Μ8'Ε8 т/ζ (³⁵С1) 452,8 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 98. трет-Бутиловый эфир 3-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Нтиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2-метоксифенокси}азетидин-1-карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир 3-(4-{[5-(4-хлорфенил)-3-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-карбонил]амино}-2метоксифенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты (840 мг, 1,50 ммоль) и три-н-бутилфосфин (2,25 ммоль,

- 34 015127

562 мкл) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и медленно добавляли по каплям диизопропилазодикарбоксилат (2,25 ммоль, 447 мкл). Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с добавлением Н1₂О, фильтровали и сушили под вакуумом с образованием 550 мг (62%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

ЬС-Е8/М8 т/ζ (³⁵С1) 441,0 [М-1ВиСО2+Н]⁺.

Пример 30. Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-((К)-пиперидин-3-илокси)фенил]-6Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она

трет-Бутиловый эфир (К)-3-(4-{[5-(4-хлорфенил)-3-метилтиофен-2-карбонил]амино}-2метоксифенокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,63 г, 4,72 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (35 мл) в атмосфере аргона и охлаждали до -78°С. Добавляли 1,7 М раствор трет-бутиллития в пентане (6,1 мл, 10,38 ммоль), поддерживая температуру смеси ниже -70°С. Раствор перемешивали при -78°С в течение 20 мин. К раствору добавляли Ν,Ν-диметилформамид (2,68 мл, 34,46 ммоль), поддерживая температуру раствора ниже -70°С. Через 5 мин убирали охлаждающую баню и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл). Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₂, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в 30 мл этилацетата и п-толуолсульфокислоты (1,41 г, 7,08 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали и разбавляли водой (30 мл), затем подщелачивали 1 N №О11 и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₂, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали методом хроматографии (дихлорметан - 7% 2 М раствор аммиака в метаноле/дихлорметан) с образованием 0,77 г (35%) 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-((К)пиперидин-3-илокси)фенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она.

Свободное основание (305 мг, 0,65 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли 1 Ν раствор хлороводорода в этаноле (0,65 мл, 0,65 ммоль). К полученной суспензии добавляли диэтиловый эфир (10 мл), отфильтровывали образовавшееся твердое вещество и сушили с образованием 269 мг (82%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-Е8/М8 т/ζ (³⁵С1) 467,3 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице соединения получали, по существу, согласно примеру 30 с использованием подходящего амида.

Примеры

Название химического соединения

Гидрохлорид 2- (4-хлорфенил)-6-(3фтор-4-пиперазин-1-илфенил)-6Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она

Гидрохлорид 2- (4-хлорфенил)-б- [3метокси-4-((3)-пиперидин-3илокси)фенил]-бН-тиено[2,3с]пиридин-7-она

Гидрохлорид 2- (4-хлорфенил)-б-[3метокси-4-((В)-пирролидин-3илокси)фенил]-бН-тиено[2,3с]пиридин-7-она

Гидрохлорид 2- (4-хлорфенил)-б- [3метокси-4-(пиперидин-4илокси)фенил]-бН-тиено[2,3с]пиридин-7-она

МЗ/ЕЗ (т/ζ) (³⁵С1) 440,0 [М+Н]⁺

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1) 467,0 [М+Н]⁺

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1) 453,0 [М+Н]⁺

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1) 467,0 [М+Н]⁺

Пример 35. Гидрохлорид 6-[4-(азетидин-3-илокси)-3-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она.

трет-Бутиловый эфир 3-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2метоксифенокси}азетидин-1-карбоновой кислоты (924 мкмоль, 500 мг) растворяли в дихлорметане (10 мл), добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Концентрировали полученный раствор под вакуумом и проводили его разделение между 1 N №О11 (10 мл) и СН₂С1₂ (15 мл). Органическую часть отделяли и экстрагировали водную часть СН₂С1₂ (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₂, фильтровали и концентрировали досуха с образованием 320 мг 6-[4-(азетидин-3-илокси)-3-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-5,6

- 35 015127 дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она в виде твердого вещества белого цвета.

НС1 соль получали путем растворения остатка в СН₂С1₂ и добавления раствора НС1 в этаноле. К смеси добавляли простой эфир, после чего отфильтровывали и сушили твердое вещество с образованием указанного в заголовке соединения.

ЬС-Е8/М8 т/ζ (³⁵С1) 441,0 [М+Н]⁺.

Пример 36. Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-((К)-1-метилпиперидин-3-илокси)фенил]6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она

Раствор 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-((К)-пиперидин-3-илокси)фенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин7-она (446 мг, 0,96 ммоль), формальдегида (0,38 мл, 37% водный раствор) и уксусной кислоты (0,22 мл, 3,84 ммоль) в метаноле (34 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К полученному раствору добавляли цианборгидрид натрия (150 мг, 2,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 ч. Смесь концентрировали под вакуумом и проводили разделение между дихлорэтаном (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Органическую часть отделяли и экстрагировали водную часть СН₂С1₂ (2х10 мл). Объединенные органические слои сушили над №₂ВО.|, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Продукт очищали методом хроматографии (дихлорметан - 5% 2 М раствора аммиака в метаноле/дихлорметан) с образованием 158 мг (34%) 2-(4-хлорфенил)-6-[3метокси-4-((К)-1-метилпиперидин-3-илокси)фенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она.

НС1 соль получали путем растворения остатка в СН2С12 и добавления раствора НС1 в этаноле. К смеси добавляли простой эфир, после чего отфильтровывали и сушили твердое вещество с образованием указанного в заголовке соединения.

ЬС-Е8/М8 т/ζ (³⁵С1) 481,0 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице соединения получали, по существу, согласно примеру 36 с использованием подходящего амина.

Примеры	Название химического соединения	МЗ/ЕЗ (ш/ζ)
37	Гидрохлорид 2- (4-хлорфенил)-6- [3метокси-4-((3)-1-метилпиперидин-Зилокси)фенил]-бН-тиено[2,3-с]пиридин7-она	(35С1) 481,2 [М+Н]+
38	Гидрохлорид 2- (4-хлорфенил)-6-[3метокси-4-(1-метилазетидин-Зилокси)фенил]-5,6-дигидро-4Нтиено [2,3-с]пиридин-7-она	(35С1) 455,0 [М+Н]+

Препаративный пример 99. Метиловый эфир 3-бром-5-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты.

СиВг₂ (1,0 г, 4,44 ммоль) и трет-бутилнитрит (0,66 мл, 5,55 ммоль) суспендировали в СН₃СN (15 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Добавляли метиловый эфир 3-амино-5-(4-хлорфенил)тиофен2-карбоновой кислоты (1,0 г, 3,7 ммоль) и нагревали реакционную смесь до 70°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, выливали в 20% НС1 (200 мл) и экстрагировали СН2С12 (200 мл). Органический слой промывали 20% НС1, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 10% Е!ОАс/гексана с образованием 0,65 г (53%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (⁷⁹Вг) 332,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 100. Метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-3-триметилсиланилэтинилтиофен-2карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 3-бром-5-(4-хлорфенил)тиофен-2-карбоновой кислоты (0,66 г, 2,0 ммоль) подвергали взаимодействию с (триметилсилил)ацетиленом (216 мг, 2,2 ммоль), Рб(РРН₃)₂С1₂ (140 мг, 0,2 ммоль), Си1 (38,2 мг, 0,2 ммоль), РРН₃ (210 мг, 0,8 ммоль) и диизопропиламином (3,3 мл, 30 ммоль) в ДМФ (1,0 мл) при 120°С в течение 30 мин в микроволновом реакторе. Смесь обрабатывали Е1₂О (15 мл), фильтровали, выливали в 0,1 М НС1 (15 мл) и экстрагировали Е1₂О (3х10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным NаНСО₃ (20 мл) и водой (20 мл). Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 30% СН2С12/гексан с образованием 400 мг (57%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 349,0 [М+Н]⁺.

- 36 015127

Препаративный пример 101. трет-Бутиловый эфир 3-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3с]пиридин-6-ил]-2-фторфенокси}азетидин-1-карбоновой кислоты.

2,0 М А1(СН₃)з (1,28 мл, 2,56 ммоль) добавляли к суспензии метилового эфира 5-(4-хлорфенил)-3триметилсиланилэтинилтиофен-2-карбоновой кислоты (0,851 г, 2,44 ммоль) и трет-бутилового эфира 3(4-амино-2-фторфенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты (0,688 г, 2,44 ммоль) в толуоле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°С, гасили 2,0 М №ЮН (5 мл) и водой (20 мл), экстрагировали СНС1₃ (3x50 мл), после чего сушили над №₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт растворяли в ТГФ (50 мл), обрабатывали 1,0 М ТВАР (тетрабутиламмонийфторид) (2,93 мл, 2,93 ммоль) и перемешивали при КТ в течение ночи, после чего разбавляли ЕЮАс (100 мл), промывали водой (3x40 мл), сушили над №₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 5% СН₃ОН/СНС1₃ с образованием 1,03 г (80%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1) 526,9 [М+Н]⁺.

Пример 39. Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[3-фтор-4-(1-метилазетидин-3-илокси)фенил]-6Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она.

трет-Бутиловый эфир 3-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2-фторфенокси}азетидин-1-карбоновой кислоты (0,491 г, 0,932 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (10 мл) и обрабатывали ТРА (трифторуксусной кислотой) (3 мл) при перемешивании при КТ в течение 2 ч. Удаляли под вакуумом избыток реагента и растворитель. Полученный сырой продукт растворяли в СН₃ОН (15 мл), обрабатывали формальдегидом (0,28 мл, 3,71 ммоль, 37% водный раствор), НОАс (0,21 мл, 3,71 ммоль) и Ναβ^ΟΝ (0,233 г, 3,71 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин с последующим кипячением с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь гасили насыщенным раствором ΝΠ-ΟΊ (10 мл), разбавляли водой (10 мл) и насыщенным NаΗСΟ₃ (30 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над №₂ЗО₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 1% Βί₃Ν, 10% СН₃ОН/СНС1₃ с образованием 2-(4-хлорфенил)-6-[3-фтор-4-(1-метилазетидин-3-илокси)фенил]-6Н-тиено [2,3-с]пиридин-7-она (0,3012 г, 0,683 ммоль, 74%). Свободное основание (0,152 г, 344,7 мкмоль) растворяли в СН₂С1₂ (5 мл) и СН₃ОН (0,5 мл). Смесь обрабатывали 1,0 М НС1 в ЕЮН (344,7 мкмоль; 344,7 мкл). Добавляли ЕьО (50 мл), фильтровали и промывали ЕГО (2x20 мл). Сушили в вакуумной печи при КТ в течение 2 дней с образованием 0,14 г (83%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1) 441,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 102. трет-Бутиловый эфир 3-(4-{[5-(4-хлорфенил)-3-триметилсиланилэтинилтиофен-2-карбонил]амино}-2-метоксифенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир 3-(4-амино-2-метоксифенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты (320 мг, 1,09 ммоль) растворяли в толуоле (11 мл) и добавляли 2 М раствор триметилалюминия (0,65 мл, 1,30 ммоль, раствор в толуоле). Раствор перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем добавляли метиловый эфир 5-(4-хлорфенил)-3-триметилсиланилэтинилтиофен-2-карбоновой кислоты (380 мг, 1,09 ммоль). Раствор перемешивали при 50°С в течение ночи, затем гасили реакцию насыщенным раствором соли Рошеля. Смесь перемешивали в течение 1 ч и экстрагировали СН₂С1₂ (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали фильтрат. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 8% МеОН (2 Ν МН₃) в СН₂С1₂ с образованием 425 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1) 555,0 [М-трет-бутил+Н]⁺.

Препаративный пример 103. трет-Бутиловый эфир 3-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3с]пиридин-6-ил]-2-метоксифенокси}азетидин-1-карбоновой кислоты.

трет-Бутиловый эфир 3-(4-{ [5-(4-хлорфенил)-3-триметилсиланилэтинилтиофен-2-карбонил]амино}2-метоксифенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты (420 мг, 0,69 ммоль) растворяли в ТГФ (11 мл) и добавляли 1 М тетрабутиламмонийфторид (1,50 мл, 1,50 ммоль, раствор в ТГФ). Раствор перемешивали при КТ в течение ночи, разбавляли ЕЮАс (100 мл) и промывали водой (3x50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический раствор сушили, фильтровали и концентрировали фильтрат. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием линейного градиента 30-70% Е!ОАс/гексаны с образованием 280 мг (75%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1) 483,0 [М-трет-бутил+Н]⁺.

Препаративный пример 104. Трифторацетат 6-[4-(азетидин-3-илокси)-3-метоксифенил]-2-(4хлорфенил)-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она.

трет-Бутиловый эфир 3-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2-метоксифенокси}азетидин-1-карбоновой кислоты (280 мг, 0,52 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (5 мл) и перемешивали при КТ в течение 1 ч. Раствор концентрировали под вакуумом и очищали полученный сырой продукт методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 8% МеОН (2 Ν МН₃) в СН₂С1₂ с образованием 213 мг (93%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-МЗ/ЕЗ т/ζ (³⁵С1) 439,0 [М+Н]⁺.

- 37 015127

Пример 40. Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(1-метилазетидин-3-илокси)фенил]-6Нтиено [2,3 -с] пиридин-7-она.

Трифторуксусную соль 6-[4-(азетидин-3-илокси)-3-метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-6Н-тиено[2,3с]пиридин-7-она (210 мг, 0,48 ммоль) смешивали с метанолом (10 мл) и уксусной кислотой (0,3 мл). Добавляли раствор формальдегида (0,20 мл, 2,66 ммоль, 37% водный раствор) и перемешивали смесь в течение 15 мин. Добавляли цианборгидрид натрия (110 мг, 1,75 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение ночи. Концентрировали смесь под вакуумом и проводили разделение полученного сырого продукта между насыщенным раствором NаΗСΟз (25 мл) и СН₂С1₂ (25 мл). Удаляли органический растворитель и экстрагировали водную фазу дополнительным количеством СН₂С1₂ (2х25 мл). Органические растворы объединяли и концентрировали под вакуумом. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 5% МеОН (2 N ХН₃) в СН₂С1₂ с образованием 133 мг (61%) 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(1-метилазетидин-3-илокси)фенил]-6Н-тиено[2,3с]пиридин-7-она в виде твердого вещества белого цвета.

Свободное основание (128 мг, 0,28 ммоль) смешивали с метанолом (3 мл) и добавляли 4 М НС1 (0,1 мл, 0,4 ммоль, раствор в 1,4-диоксане) и СН₂С1₂ (3 мл). Раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин и разбавляли диэтиловым эфиром (15 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин, выделяли путем фильтрования твердое вещество белого цвета и сушили под вакуумом с образованием 123 мг (89%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 453,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 105. 2-(4-Хлорфенил)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-3а,7а-дигидро-6Нтиено[2,3-с]пиридин-7-он.

2-(4-Хлорфенил)-6-(3-метокси-4-триизопропилсиланилоксифенил)-3а,7а-дигидро-6Н-тиено[2,3с]пиридин-7-он (2,86 г, 5,29 ммоль) растворяли в ТГФ (55 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали 1,0 М ТВАР (тетрабутиламмонийфторидом) (5,8 мл, 5,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего разбавляли Е1ОАс (150 мл), промывали насыщенным раствором ХН₄С1 (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Органическую часть сушили над Ка₂5О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт промывали путем дефлегмации гексанами (2х 40 мл) и сушили под вакуумом с образованием 1,95 г (96%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 384,0 [М-Н]^-.

Пример 41. Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-6Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она.

2-(4-Хлорфенил)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-3а,7а-дигидро-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (0,233 г, 0,61 ммоль) суспендировали в ацетонитриле (12 мл). Добавляли Сз₂СО₃ (0,40 г, 1,22 моль) и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли по каплям в течение 5 мин раствор солянокислой соли 1-(2-хлорэтил)пирролидина (114 мг, 0,67 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения до КТ смесь разбавляли Е1ОАс (50 мл), промывали водой (2х30 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 2% ХН₃-Н₂О, 50% СН3ОН/Е1ОАс с образованием 0,164 г. Продукт растворяли в СН2С12 (5 мл), обрабатывали 1,0 М НС1 в Е1ОН (340 мкл), перемешивали при КТ в течение 5 мин и концентрировали с образованием 0,172 г (59%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (³⁷С1) 482,0 [М+].

Ή ЯМР (ДМСО-й₆): δ 1,82-1,96 (м, 2Н), 1,98-2,12 (м, 2Н), 3,08-3,23 (м, 2Н), 3,58-3,70 (м, 4Н), 3,82 (с, 3Н), 4,04 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 6,82 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,02 (дд, 1=8,3, 2,4 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,19 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,84-7,89 (м, 3Н), 10,69 (ушир.с, 1Н).

Пример 42. Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(3-метил-3Н-имидазол-4-илметокси)фенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она.

2-(4-Хлорфенил)-6-(4-гидрокси-3-метоксифенил)-3а,7а-дигидро-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (0,271 г, 0,71 ммоль) растворяли в ХМР (10 мл) и обрабатывали К₂СО₃ (0,39 г, 2,83 ммоль) и гидрохлоридной солью 5-хлорметил-1-метил-1Н-имидазола (123 мг, 0,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, разбавляли Е1ОАс (100 мл), промывали водой (3х25 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 1% ХН₃-Н₂О, 30% СН₃ОН/Е1ОАс с образованием 0,105 г продукта, который растворяли в СНС1₃ (5 мл) и СН₃ОН (2 мл). Добавляли при перемешивании 1,0 М НС1 в Е1ОН (213 мкл) и концентрировали под вакуумом с образованием 0,104 г (28%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (³⁷С1) 479,0 [М+].

Ή ЯМР (ДМСО-а₆): δ 3,79 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 5,30 (с, 2Н), 6,83 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=8,3, 2,1 Гц, 1Н), 7,17 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,5 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,83 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,88 (с, 3Н), 9,07 (ушир.с, 1Н).

- 38 015127

Препаративный пример 106. Сложный (К)-1-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6ил]-2-метоксифенил}пирролидин-3-иловый эфир метансульфокислоты.

2-(4-Хлорфенил)-6-[4-((К)-3-гидроксипирролидин-1 -ил)-3-метоксифенил]-6Н-тиено [2,3 -с] пиридин7-он (2,407 г, 5,34 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (50 мл) и добавляли МзС1 (0,46 мл, 5,87 ммоль) и 1·'1₃Ν (1,0 мл, 7,32 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, разбавляли СН₂С1₂ (50 мл) и промывали водой (30 мл). Раствор сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 10% Е!ОАс/СН₂С1₂ с образованием 1,05 г (37%) указанного в заголовке соединения.

БС-М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 531,8 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 107. Сложный (8)-1-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6ил]-2-метоксифенил}пирролидин-3-иловый эфир метансульфокислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 105 с образованием 0,397 г (100%).

БС-М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 531,8 [М+Н]⁺.

Пример 43. Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[4-((8)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)-3метоксифенил]-6Н-тиено [2,3-с] пиридин-7-она

	β—λ Хиральный Д Н 4 на 0
Сложный	Ν— / (К)-1-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2-метоксифенил}-

пирролидин-3-иловый эфир метансульфокислоты (0,504 г, 0,952 ммоль) растворяли в 2 М диметиламине в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивали при 75°С в течение ночи в запаянной трубке под давлением. Смесь разбавляли Е!ОАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором ЫаНСО₃ (2x20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл). Раствор сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом хроматографии с использованием в качестве элюента 2% ΝΙ 1₃-11₂О/50% СН₃ОН/Е!ОАс с образованием 0,293 г (64%) 2-(4-хлорфенил)-6-[4-((8)-3-диметиламинопирролидин-1ил)-3-метоксифенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она.

НС1 соль получали путем растворения свободного основания в дихлорметане и МеОН. Смесь обрабатывали 1,0 М НС1 в Е!ОН, добавляли Е!2О, фильтровали и промывали Е!2О. Сушили в вакуумной печи при КТ в течение 2 дней с образованием 0,249 г (79%) указанного в заголовке соединения.

БС-М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 480,2 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице соединения получали, по существу, согласно примеру 43 с использованием соответствующего мезилата и либо метиламина, либо диметиламина.

Пример	Название химического соединения	ЬС-МЗ/ЕЗ (т/ζ)
44	Гидрохлорид 2- (4-хлорфенил)-6- [3метокси-4-((5)-3-метиламинопирролидин1-ил)фенил]-бН-тиено[2,3-с]пиридин-7она	(35С1) 466,2 [М+Н]+
45	Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[4-((К) З-диметиламинопирролидин-1-ил)-3метоксифенил]-бН-тиено[2,3-с]пиридин7-она	(35С1) 480,2 [М+Н]+.

Препаративный пример 108. (К)-5-Бензилоксиметил-4-метилморфолин-3-он.

Триэтиламин (7,0 мл, 50,6 ммоль) добавляли при КТ к суспензии гидрохлорида (8)-2-амино-3бензилоксипропан-1-ола (5 г, 23,0 ммоль) в СН₂С1₂ (75 мл). Смесь перемешивали до растворения твердого вещества, после чего охлаждали до 0°С. Добавляли хлорацетилхлорид (2,0 мл, 25,3 ммоль), перемешивали в течение 1 ч и добавляли дополнительное количество ТЕА (триэтиламина) (960 мкл, 6,9 ммоль) и хлорацетилхлорида (549 мкл, 6,9 ммоль) для связывания всего количества исходного амина, при этом смесь продолжали перемешивать в течение 2 ч. Смесь переносили в делительную воронку, содержащую 1 Ν НС1 (200 мл), и экстрагировали СН₂С1₂ (2x250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали с образованием сырого продукта, представляющего собой Ы-((8)-1-бензилоксиметил-2-гидроксиэтил)-2-хлорацетамид. Указанное промежуточное соединение растворяли в ТГФ (75 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали ЫаН (1,1 г, 27,6 ммоль). Перемешивали в течение 6 ч при 0°С с образованием ЫН-морфолинона. Добавляли дополнительно 1,1 г №11 (27,6 ммоль) с последующим добавлением Ме1 (3,6 мл, 57,5 ммоль). Смесь пе

- 39 015127 ремешивали при 0°С в течение 30 мин, переносили в делительную воронку, содержащую 0,1 М НС1 (200 мл), и экстрагировали ЕЮАс (2x250 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали с получением сырого метилированного продукта. Очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% ЕЮАс/гексаны с образованием 1,3 г (24%, 3 стадии) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ 236,1 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 109. (К)-5-Гидроксиметил-4-метилморфолин-3-он.

Готовили суспензию, содержащую 10% Рб/С (137 мг) в МеОН (50 мл). Добавляли раствор (К)-5бензилоксиметил-4- метилморфолин-3-она (1,3 г, 5,5 ммоль) в МеОН (100 мл). Нагнетали газообразный водород (50 р§1 (фунтов на кв. дюйм)) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит (СеШе®) и элюировали МеОН. Фильтрат концентрировали с образованием 767 мг (96%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ 146,1 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 110. Сложный (8)-4-метил-5-оксоморфолин-3-илметиловый эфир толуол-4сульфокислоты.

(К)-5-Гидроксиметил-4-метилморфолин-3-он (767 мг, 5,29 ммоль) растворяли в пиридине (18 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С, добавляли 1,3 г (6,9 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида (1,3 г, 6,9 ммоль) и перемешивали в течение 90 мин. Смесь выливали в 1 Ν НС1 (50 мл) и экстрагировали Е!ОАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над Να₂8ϋ.·ι и концентрировали с образованием сырого продукта. Полученный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием градиента 0-100% ЕЮАс/гексаны с образованием 684 мг (43%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ 300,0 [М+Н]⁺.

Пример 46. 2-(4-Хлорфенил)-6-[3-метокси-4-((8)-4-метил-5-оксоморфолин-3-илметокси)фенил]-6Нтиено [2,3 -с] пиридин-7-он.

С'АСОз (339 мг, 1,04 ммоль) добавляли к суспензии 2-(4-хлорфенил)-6-(4-гидрокси-3метоксифенил)-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она (препаративный пример 47) (200 мг, 0,522 ммоль) в 10 мл СН₃С№ (10 мл). Перемешивали в течение 1 ч, затем добавляли (8)-4-метил-5-оксоморфолин-3илметиловый эфир толуол-4-сульфокислоты (172 мг, 0,57 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до КТ, выливали в 1 М №ЮН (100 мл) и экстрагировали СН₂С1₂ (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл). Полученный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 0-5-20% (2 Ν ΝΉ₃ в МеОН)/СНС1₃ с образованием 41 мг продукта с чистотой 86%, который перекристаллизовывали из СН2С12/гексанов с образованием 28 мг высокочистого целевого продукта.

М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 511,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 111. 1,4-Дибром-2-метоксибензол.

трет-Бутоксид калия (118,2 мл, 118,2 ммоль, 1 М раствор в гексане) добавляли по каплям к раствору 1,4-дибром-2-фторбензола (25,0 г, 98,5 ммоль) в ТГФ (492 мл) и МеОН (40 мл, 984,7 ммоль) при КТ. Смесь нагревали до 70°С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Смесь гасили водой (50 мл), разбавляли Е!₂О (400 мл), промывали один раз насыщенным раствором ΝΉ₄Ο (300 мл) и проводили обратную экстракцию водного слоя Е!₂О (200 мл). Объединенные органические слои сушили над №-ь8О₊ фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом флэшхроматографии с использованием в качестве элюента 5-10% этилацетата/гексан с образованием 22,0 г (84%) указанного в заголовке соединения.

ЬС т/ζ (⁷⁹Вг³¹Вг) 266 [М]⁺.

Препаративный пример 112. трет-Бутиловый эфир (±)-3-(метоксиметилкарбамоил)пирролидин-1карбоновой кислоты.

1,1'-Карбонилдиимидазол (4,14 г, 25,6 ммоль) добавляли небольшими порциями к раствору 1-третбутилового эфира пирролидин-1,3-дикарбоновой кислоты (5,0 г, 23,2 ммоль) в дихлорметане (77 мл) при КТ. Смесь перемешивали в течение 15 мин, после чего медленно добавляли гидрохлорид ΝΌдиметилгидроксиламина (2,7 г, 27,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи, разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали водой (2x300 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над №-ь8О₄. фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 50-100% этилацетата/гексана с образованием 5,36 г (89%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ 203,0 [М-трет-Ви+Н]⁺.

- 40 015127

Препаративный пример 113. трет-Бутиловый эфир 3-(метоксиметилкарбамоил)азетидин-1карбоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 111 с образованием моно-трет-бутилового эфира азетидин-1,3-дикарбоновой кислоты.

ЬС-М8/Е8 т/ζ 244 [М+].

Препаративный пример 114. трет-Бутиловый эфир (±)-3-(4-бромбензоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.

н-ВиЬ1 (9,6 мл, 15,4 ммоль, 1,6 М раствор в гексане) добавляли по каплям к раствору 1,4дибромфенила (3,7 г, 15,4 ммоль) в диэтиловом эфире (140 мл) при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли по каплям раствор трет-бутилового эфира 3-(метоксиметилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,97 г, 15,4 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, нагревали до -10°С и гасили насыщенным раствором ИН₄С1 (1 мл). После того как температура смеси достигала КТ, органический слой отделяли и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 15-25% этилацетата/гексана с образованием 3,79 г (70%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (⁷⁹Вг) 298 [М-трет-Ви+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице промежуточные соединения получали, по существу, согласно препаративному примеру 114 с использованием соответствующих дибромидов и трет-бутилового эфира 3-(метоксиметилкарбамоил)азетидин-1-карбоновой кислоты или трет-бутилового эфира 3(метоксиметилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты.______________________

Преп. пример	Название химического соединения '	ЬС-МЗ/ЕЗ (т/ζ)
115	Трет-бутиловый эфир 3-(4- бромбензоил)азетидин-1-карбоновой кислоты	(81Вг) 286 [М- третВи+Н]+
116 117	Трет-бутиловый эфир 3-(4-бром-2- метоксибензоил)азетидин-1карбоновой кислоты Трет-бутиловый эфир (±)-3-(4-бром2-метоксибензоил)пирролидин-1карбоновой кислоты	(79Вг) 314,0 [М-третВи+Н]+ (81Вг) 330 [М-третВи+Н]+

Препаративный пример 118. (±)-(4-Бромфенил)пирролидин-3-илметанон.

Раствор трет-бутилового эфира 3-(4-бромбензоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,79 г, 10,7 ммоль) в 4 М растворе НС1 в диоксане (21,4 мл) перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли СН₂С1₂, промывали 5 N ИаОН (15 мл) и проводили обратную экстракцию водной фазы СН₂С1₂. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Иа₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 5-10% в МеОН (2 N ИН₃)/СН₂С1₂ с образованием 2,24 г (82%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8 т/ζ (⁷⁹Вг) 254,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 119. Азетидин-3-ил-(4-бромфенил)метанон.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 117 с использованием трет-бутилового эфира 3-(4-бромбензоил)азетидин-1-карбоновой кислоты.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (⁸¹Вг) 242 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 120. (±)-(4-Бромфенил)-(1-метилпирролидин-3-ил)метанон.

К раствору (4-бромфенил)пирролидин-3-илметанона (2,24 г, 8,81 ммоль) в метаноле (44 мл) добавляли уксусную кислоту (1,01 мл, 17,6 ммоль) и формальдегид (2,15 г, 26,4 ммоль, 37% водный раствор). Через 15 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,60 г, 26,4 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли воду и доводили рН раствора до рН 10 2 N раствором №О11. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №₂8О.|, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 5-10% МеОН (2 N NН₃)/СН₂С1₂ с образованием 1,61 г (68%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (⁷⁹Вг) 268,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 121. (4-Бромфенил)-(1-метилазетидин-3-ил)метанон.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, согласно препаративному примеру 119 с использованием азетидин-3-ил-(4-бромфенил)метанона.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (⁷⁹Вг) 254,0 [М+Н]⁺.

- 41 015127

Препаративный пример 122. (±)-3-[(4-Бромфенил)дифторметил]-1-метилпирролидин.

Раствор ЭА8Т (диэтиламинсератрифторида) (1,50 г, 9,32 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) добавляли по каплям к раствору (4-бромфенил)-(1-метилпирролидин-3-ил)метанона (0,5 г, 1,86 ммоль) в СН₂С1₂ (20 мл) при 0°С. После того как температура реакционной смеси достигала КТ, смесь нагревали до 40°С и выдерживали при этой температуре в течение 48 ч. Смесь охлаждали до КТ и осторожно гасили насыщенным раствором NаΗСΟз (происходило выделение газа и нагревание смеси). Смесь экстрагировали СН₂С1₂. Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии, собирая все фракции, поскольку продукт не виден в УФ-области. Элюировали 3-5% МеОН (2 N NΗз)/СΗ₂С1₂ с образованием 0,081 г (15%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (⁸¹Вг) 292,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 123. (±)-(4-Бромфенил)-(1-метилпирролидин-3-ил)метанол.

Тетрагидроборат натрия (0,36 г, 9,52 ммоль) добавляли небольшими порциями к раствору (4бромфенил)-(1-метилазетидин-3-ил)метанона (0,64 г, 2,38 ммоль) в СН₂С1₂ при 0°С. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи и гасили водой. Доводили рН водной фазы до рН 10 с помощью 1 N №ЮН и экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии, собирая все фракции, поскольку продукт не виден в УФ-области. Элюировали 10% МеОН (2 N NΗз)/СΗ₂С1₂ с образованием 0,22 г (34%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (⁷⁹Вг) 270,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 124. (±)-3-[(4-Бромфенил)фторметил]-1-метилпирролидин.

Раствор (4-бромфенил)-(1-метилпирролидин-3-ил)метанола в СН₂С1₂ (6,5 мл) охлаждали до 0°С. Медленно добавляли раствор ЭА8Т (диэтиламинсератрифторида) (0,1 мл, 0,78 ммоль) в СН₂С1₂. Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Охлаждали смесь до 0°С, после чего осторожно гасили насыщенным раствором NаΗСΟз (происходило выделение газа и нагревание смеси). Экстрагировали водный слой СН₂С1₂. Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии, собирая все фракции, поскольку продукт не виден в УФ-области. Элюировали 5-10% МеОН (2 N NΗз)/СΗ₂С1₂ с образованием 0,049 г (35%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (⁷⁹Вг) 272,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 125. трет-Бутиловый эфир (±)-транс-3-(4-бром-2-метоксифенокси)-4гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты.

4-Бромгваякол (1,19 г, 5,72 ммоль) и трет-бутиловый эфир 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоновой кислоты (полученный согласно 8уп. Сотт. У26, 1§8, р. 1499, 1996) (530 мг, 2,86 ммоль) суспендировали в этаноле (6 мл) и добавляли карбонат цезия (2,33 г, 7,15 ммоль) и 18-краун-6 (5 мг). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 дней. Смесь фильтровали и выпаривали фильтрат. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-65% Е!ОАс в гексане с образованием 760 мг (69%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета.

¹Н ЯМР (ДМСО-а₆): δ 7,13 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,04 (дд, 1=8,8, 2,3 Гц, 1Н), 6,97 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 5,42 (ушир.с, 1Н), 4,54 (м, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,54 (тд, 1=12,6, 4,1, 1Н), 3,40 (тд, 1=12,6, 4,1, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 2,47 (м, 9Н).

Препаративный пример 126. (±)-Транс-4-(4-бром-2-метоксифенокси)пирролидин-3-ол.

трет-Бутиловый эфир 3-(4-бром-2-метоксифенокси)-4-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (603 мг, 1,55 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и охлаждали смесь до 0°С. Добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл, 26,45 ммоль) и нагревали смесь до комнатной температуры в течение 1 ч. Удаляли под разрежением летучие компоненты и пропускали смесь через 210 г картриджа для катионообменной хроматографии (8СХ). Продукт промывали метанолом и элюировали 2 N раствором аммиака в метаноле с образованием 420 мг (93%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (⁸¹Вг) 290,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 127. (±)-Транс-4-(4-бром-2-метоксифенокси)-1-метилпирролидин-3-ол.

4-(4-Бром-2-метоксифенокси)пирролидин-3-ол (409 мг, 1,42 ммоль) растворяли в дихлорэтане (15 мл) и добавляли формальдегид (0,117 мл, 1,56 ммоль, 37% водный раствор), триацетоксиборгидрид натрия (451 мг, 2,13 ммоль) и уксусную кислоту (0,325 мл, 5,68 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия и трижды экстрагировали дихлорметаном. Объединяли все органические слои, сушили над №₂8О₄, фильтровали и выпаривали фильтрат. Продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 0-6% МеОН в дихлорметане с добавлением 2 N раствора аммиака с образованием 410 мг (95%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (⁸¹Вг) 304,0 [М+Н]⁺.

- 42 015127

Препаративный пример 128. (±)-цис-3-(4-Бром-2-метоксифенокси)-4-фтор-1-метилпирролидин.

Диэтиламиносульфотрифторид (0,173 мл, 1,31 ммоль) добавляли к раствору 4-(4-бром-2метоксифенокси)-1-метилпирролидин-3-ола (0,329 г, 1,09 ммоль) в дихлорметане (7 мл) при -78°С. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Выпаривали смесь и очищали полученный остаток с помощью хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента 070% этилацетата/гексана с образованием 130 мг (39%) указанного в заголовке соединения в виде масла светло-коричневого цвета.

ЬС-ЬМ8/Е8 т/ζ (⁸¹Вг) 306,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 129. 1-(4-Бром-2-метоксифенил)пиперазин.

1-(2-Метоксифенил)пиперазин (5,0 г, 26,0 ммоль) растворяли в дихлорметане (450 мл) и охлаждали до 0°С. Медленно по каплям добавляли бром (4,16 г, 26,0 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь промывали 1 Ν раствором гидроксида натрия (250 мл). Отделяли органическую часть, сушили над №_:8О.|, фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием 7,0 г (99%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ (⁸¹Вг) 273,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 130. 1-(4-Бром-2-метоксифенил)-4-метилпиперазин.

1-(4-Бром-2-метоксифенил)пиперазин (7,0 г, 25,8 ммоль) и уксусную кислоту (5,9 мл, 103,2 ммоль) растворяли в метаноле (500 мл) и добавляли водный раствор формальдегида (37%, 5,3 мл). Через 5 мин добавляли цианоборгидрид натрия (4,05 г, 64,5 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и проводили разделение между дихлорметаном (200 мл) и 1 Ν раствором гидроксида натрия (200 мл). Органическую часть отделяли и экстрагировали водную часть дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над Να_:8Ο|, фильтровали и концентрировали под вакуумом с образованием 7,1 г (96%) указанного в заголовке соединения.

М8/Е8 т/ζ (⁷⁹Вг) 285,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 131. трет-Бутиловый эфир 3-(4-бромфенокси)азетидин-1-карбоновой кислоты.

Раствор трет-бутоксида калия в ТГФ (34,6 мл, 34,6 ммоль) добавляли по каплям к раствору пбромфторбензола (6,1 г, 34,6 ммоль) в ТГФ (144 мл) и трет-бутилового эфира 3-гидроксиазетидин-1карбоновой кислоты (5,0 г, 28,9 ммоль) при КТ. Нагревали смесь до 70°С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Охлаждали смесь до КТ, гасили водой, разбавляли Е1₂О и промывали один раз насыщенным раствором ИН₄С1. Проводили обратную экстракцию водной фазы Е1₂О, сушили объединенные органические слои над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 25% ЕЮАс/гексана с образованием 4,4 г (46%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (⁸¹Вг) 274 [М-трет-Ви+Н]⁺.

Препаративный пример 132. Ы-(4-Бромфенил)-2-пирролидин-1-илацетамид.

Карбонат калия (2,1 г, 15,5 ммоль) и пирролидин (9,65 мл, 116 ммоль) добавляли к раствору Ν-(4бромфенил)-2-хлорацетамида (2,0 г, 7,7 ммоль) в ацетонитриле (78 мл) при КТ. Смесь нагревали до 80°С и выдерживали при этой температуре в течение 4 ч. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли СН2С12, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и концентрировали с образованием 2,17 г (99%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-Е8/М8 т/ζ (⁷⁹Вг) 283,0 [М+Н]⁺.

Препаративный пример 133. 6-(4-Бромфенил)-2-(4-хлорфенил)-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он.

Пиридин (0,62 мл, 7,64 ммоль) и триэтиламин (0,53 мл, 3,82 ммоль) добавляли к смеси 2-(4хлорфенил)-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она (0,5 г, 1,91 ммоль), 4-бромбензолборной кислоты (1,15 г, 5,73 ммоль), ацетата меди (1,05 г, 5,73 ммоль) и молекулярных сит 4А (0,4 г) в дихлорметане (38 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 дней. Разбавляли смесь СН2С12, дважды промывали раствором 5% ИН₄ОН/Н₂О и Н₂О. Органические слои сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали, промывали Е1₂О и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали методом флэш-хроматографии с использованием в качестве элюента 10-15% ЕЮАс/СН₂С1₂ с образованием 0,2 г (25%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-Е8/М8 т/ζ (⁸¹Вг, ³⁵С1) 417,8 [М+Н]⁺.

Пример 47. Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[4-(1-метилпирролидин-3-карбонил)фенил]-6Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она

Смешивали 2-(4-хлорфенил)-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (0,15 г, 0,57 ммоль), (4-бромфенил)-(1метилпирролидин-3-ил)метанон (0,16 г, 0,60 ммоль), Сз₂СО₃ (0,37 г, 1,15 ммоль), 1,4-диоксан (6 мл) и Си (0,044 г, 0,23 ммоль). Смесь продували азотом в течение 10 мин. Добавляли симдиметилэтилендиамин (0,040 г, 0,46 ммоль). Нагревали смесь до 100°С и выдерживали при этой темпера

- 43 015127 туре в течение ночи. Охлаждали смесь до КТ, разбавляли СН₂С1₂ (200 мл) и промывали раствором 5% ЯНдОН/ДО (2x30 мл). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт фильтровали, промывая Н₂О (200 мл) и Е1₂О (100 мл). Получали НС1 соль путем растворения твердого продукта в СН2С12 и добавления 1 экв. 1 М раствора НС1/простой эфир. Перемешивали раствор в течение 15 мин и концентрировали с образованием 0,21 г (77%) указанного в заголовке соединения.

БС-М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 449,0 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице промежуточные соединения получали, по существу, согласно примеру 47 путем проведения реакции сочетания подходящего 5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3с]пиридин-7-она или 6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она с соответствующим арилбромидом. Получали НС1 соли соединений, если указано.______________________________

Пример или преп. пример	Название химического соединения	ЬС-МЗ/Е8 (т/ζ)
48	Гидрохлорид 2- (4-хлорфенил)-6-[4—(1— метилазетидин-3-карбонил)фенил]-6Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она Гидрохлорид (±)-2-(4-хлорфенил)-б-[4-	(35С1) 435,0 [М+Н]+
49	(1-метилпирролидин-З-карбонил)фенил]-	(35С1) 451,0
5,б-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-	[М+Н]+
	она
50	Гидрохлорид 2- (4-хлорфенил)-б-[4-(1метилазетидин-3-карбонил)фенил]-5, бдигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она	(35С1) 437,0 [М+Н]+
51	(±)-2-(4-хлорфенил)-б-{4-[дифтор-(1метилпирролидин-3-ил)метил]фенил}-6Н-	(35С1) 471,0 [М+Н]+
	тиено[2,3-с]пиридин-7-он
52	(+)-2-(4-хлорфенил)-6-{4-[гидрокси- (1-метилпирролидин-З-ил)метил]фенил}-	(35С1) 451,2 [М+Н]+
	бН-тиено[2,3-с]пиридин-7-он
	(±)-2-(4-хлорфенил)-6-{4-[гидрокси-
53	(1-метилпирролидин-З-ил)метил]фенил}- 5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-	(35С1) 453,0 [М+Н]+
	он
54	(±)-2-(4-хлорфенил)—б—{4—[фтор- (1метилпирролидин-3-ил)метил]фенил}-6Н-	(35С1) 453,2 [М+Н]+
	тиено[2, 3-с]пиридин-7-он

- 44 015127

с I пиридин-/-она

с]пиридин-б-ил]-2ίМ-третВи+Н)

ГМ-третВи+Н]

Гидрохлорид 2- (4-хлорфенил)-б-[3метокси-4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3Гидрохлорид Ν-{4-[2-(4-хлорфенил)- /оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-бил] фенил}-2-пирролидин-1-илацетамида (±)-цис-2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4-фтор1-метилпирролидин-З-илокси)-3метоксифенил]-бН-тиено[2,3-с]пиридинТрет-бутиловыи эфир (±)-3-{4-[2-(4хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3с]пиридин-б-ил]-2Трет-бутиловыи эфир 3-{4-[2-(4хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3с]пиридин-6-ил]-21идрохлорид (±) -транс-2- 4хлорфенил)-6-[4-(4-гидрокси-1метилпирролидин-3-илокси -3метоксифенил]-бН-тиено[2,3-с]пиридин-

Преп. пример 137	Трет-бутиловый эфир (±)-транс-3-{4[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3с]пиридин-б-ил]-2-метоксифенокси}-4гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты	(35С1) 513,0 [М-третВи+Н]+
Преп. пример 138	Трет-бутиловый эфир 3-{4-[2-(4фторфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3с]пиридин-б-ил]фенокси}азетидин-1карбоновой кислоты	437,0 [М-третВи+Н]+

* Гидрохлорид получали путем добавления 1 экв. хлористого аммония в метаноле и дихлорметане.

Препаративный пример 139. трет-Бутиловый эфир (±)-3-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3с]пиридин-6-ил]фенилкарбамоил}пирролидин-1-карбоновой кислоты.

Смешивали трет-бутиловый эфир 3-карбамоилпирролидин-1-карбоновой кислоты (0,21 г, 0,96 ммоль), 6-(4-бромфенил)-2-(4-хлорфенил)-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он (0,2 г, 0,48 ммоль), С§₂СО₃ (0,31 г, 0,96 ммоль), 1,4-диоксан (5 мл) и Сп! (0,037 г, 0,19 ммоль). Смесь продували азотом в течение 10 мин и добавляли сим-диметилэтилендиамин (0,034 г, 0,38 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Охлаждали смесь до КТ, разбавляли СН₂С1₂ и дважды промывали раствором 5% КН₄ОН/Н₂О. Органический слой сушили над Ка₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Фильтровали полученный сырой продукт с добавлением Е1₂О и воды с образованием 0,117 г

- 45 015127 (43%) указанного в заголовке соединения.

ЕС-Б8/М8 т/ζ (³⁵С1) 494,0 [М-трет Ви+Н]⁺.

Препаративный пример 140. (±)-2-(4-Хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(пирролидин-3-карбонил)фенил]6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-он трифторуксусная кислота

Трифторуксусную кислоту (8,58 мл, 113,5 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 3{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2-метоксибензоил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,97 г, 1,72 ммоль) в СН₂С1₂ (17 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и концентрировали с образованием 1,37 г сырого продукта.

ΕΧ-Μ8/Ε8 т/ζ (³⁵С1) 465 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице соединения получали, по существу, согласно препаративному примеру 140 с использованием соответствующих защищенных аминов.

Преп.пример

Название химического соединения

141

142 б- [4- (азетидин-3-карбонил)-3метоксифенил]-2-(4-хлорфенил)-6Нтиено[2, 3-с]пиридин-7-он трифторуксусная кислота б-[4-(азетидин-3-карбонил)-3метоксифенил]-2-(4-фторфенил)-6Нтиено[2,3-с]пиридин-7-он трифторуксусная кислота

ЬС-МС (т/ζ) (³⁵С1)

451,0 [М+Н]⁺

435, 0 [М+Н]⁺

143* * б-[4-(азетидин-3-илокси)фенил]-2-(4фторфенил)-бН-тиено[2,3-с]пиридин-7он

393,0 [М+Н]⁴ * Полученный сырой остаток разбавляли СН₂С1₂ и промывали №О11 и водой. Раствор сушили и выпаривали.

Препаративный пример 144. (±)-Пирролидин-3-карбоновой кислоты {4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]фенил}амид.

Трифторуксусную кислоту (1,06 мл, 14,1 ммоль) добавляли к раствору трет-бутилового эфира 3-{4[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]фенилкарбамоил}пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,12 г, 0,21 ммоль) в СН2С12 (2 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и концентрировали под вакуумом. Сырой остаток растворяли в СН2С12, фильтровали через колонку для катионообменной хроматографии (8СХ) с СН₂С1₂ и МеОН, после чего элюировали продукт 2 Ν N11₃ в МеОН. Раствор концентрировали, отфильтровывали твердое вещество, промывая НьО, с образованием 0,84 г (88%) указанного в заголовке соединения. ΕΧ-1:8/Μ8 т/ζ (³⁵С1) 450,0 [М+Н]⁺.

Пример 59. Гидрохлорид (±)-транс-2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4-гидроксипирролидин-3-илокси)-3метоксифенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она.

трет-Бутиловый эфир 3-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2-метоксифенокси}-4-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (0,97 г, 1,70 ммоль) растворяли в дихлорметане (15 мл) и охлаждали смесь до 0°С. Добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч при 0°С и 1 ч при комнатной температуре. Выпаривали смесь и пропускали полученный остаток через 3x10 д картриджи для катионообменной хроматографии (8СХ). Продукт промывали метанолом и элюировали 2 Ν раствором аммиака в метаноле с образованием твердого вещества желтого цвета (0,54 г, 67%). Остаток (27 мг, 0,057 ммоль) растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли хлорид аммония (3,05 мг, 0,057 ммоль). Смесь подвергали воздействию ультразвука в течение 5 мин и выпаривали с образованием 0,029 г (100%) продукта желтого цвета.

ΕΧ-Μ8/Ε8 т/ζ (³⁵С1) 469 [М+Н]⁺.

- 46 015127

Пример 60.

Гидрохлорид (±)-2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(1-метилпирролидин-3-карбонил)фенил]-6Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она

Уксусную кислоту (1,50 г, 2,48 ммоль) и формальдегид (0,20 г, 2,48 ммоль, 37% водный раствор) добавляли к раствору 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(пирролидин-3-карбонил)фенил]-6Н-тиено[2,3с]пиридин-7-он трифторуксусной кислоты (0,36 г, 0,62 ммоль) в метаноле (31 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,55 г 2,48 ммоль) и продолжали перемешивать смесь при КТ в течение 2 ч. Разбавляли смесь СН₂С1₂ (200 мл), промывали насыщенным раствором ΝαΙ 1СО₃ и проводили обратную экстракцию водной фазы СН₂С1₂ (100 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл), сушили над №₂8О₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой продукт очищали путем фильтрования с добавлением Е!2О (100 мл) и воды (50 мл). Для получения НС1 соли полученное твердое вещество растворяли в СН₂С1₂ и добавляли 1 экв. 1 М НС1/простого эфира. Раствор перемешивали в течение 15 мин и концентрировали с образованием 0,16 г (50%) указанного в заголовке соединения.

ЬС-М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 479,0 [М+Н]⁺.

Представленные в нижеследующей таблице соединения получали, по существу, согласно примеру 60 с той разницей, что к смеси добавляли молекулярные сита 4А. Использовали подходящий амин и формальдегид или циклобутанон.___________________________________________________

Пример	Название химического соединения	ЬС-МВ/ЕЗ (т/ζ)
61	Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[3метокси-4-(1-метилазетидин-Зкарбонил)фенил]-бН-тиено[2,3-с]пиридин7-она	(35С1) 465,0 [М+Н]+
62	Гидрохлорид 2-(4-хлорфенил)-6-[4-(1циклобутилазетидин-3-карбонил)-3метоксифенил]-бН-тиено[2,3-с]пиридин-7она	(35С1) 505,0 [М+Н]+
63	Гидрохлорид 2- (4-фторфенил)-6-[3метокси-4-(1-метилазетидин-Зкарбонил)фенил]-бН-тиено[2,3-с]пиридин7-она	449, 0 [М+Н]+
64	Гидрохлорид (±)-2-(4-хлорфенил)-6-[4- (1-циклобутилпирролидин-З-карбонил)-3метоксифенил]-бН-тиено[2,3-с]пиридин-7она	(35С1) 519,0 [М+Н]+
65	Гидрохлорид 2-(4-фторфенил)-6-[4-(1метилазетидин-3-илокси)фенил]-6Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она	407,0 [М+Н]+

Гидрохлорид ( + )-1-метилпирролидин-З карбоновой кислоты {4-[2-(4-хлорфенил)- (³⁵С1) 464,0 .

7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6- [М+Н] ил]фенил}амида

Пример 67. Гидрохлорид транс-2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-илокси)-3метоксифенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она, изомер 1.

Пример 68. Гидрохлорид транс-2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-илокси)-3метоксифенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она, изомер 2.

Энантиомеры (±)-2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-илокси)-3-метоксифенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она очищали с помощью 4,6x150 мм колонки СЫга1се1® О1-Н с использованием в качестве элюента 100% метанола с добавлением 0,2% диметилэтиламина с образованием двух транс-изомеров. Изомер 1: Т_к=9,3 мин. Изомер 2: Т_к=14,0 мин.

Каждый из изомеров растворяли в метаноле (3 мл), добавляли хлорид аммония и выпаривали смесь с образованием указанных в заголовке соединений в виде твердых веществ белого цвета. Изомер 1: ЬСМ8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 483,0 [М+Н]⁺. Изомер 2: БС-М8/Е8 т/ζ (³⁵С1) 483,0 [М+Н]⁺.

Claims (15)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы где-----представляет необязательную связь, которая образует двойную связь;

   К¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₄-алкила, галогена, гидрокси, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄-алкокси, С₁-С₄-галогеналкокси, -О-С₃-С₄-циклоалкила, -8О₂С₁-С₄-алкила и -ЫК⁹К⁹;

   К^а и К^Ь представляют собой независимо водород, фтор, хлор или метокси;

   К² представляет собой водород или С₁-С₂-алкил;

   Б¹ выбран из группы, состоящей из связи, -ОСН₂СН₂-, -ОСН₂СН₂СН₂-, -СР₂СН₂СН₂-, СНРСН₂СН₂-, -СН(ОН)СН₂СН₂-, -№НС(О)СН₂-, ОСН₂СН=СН₂, ^С(О)СН₂СН₂, -С(О)СН₂СН₂-, -С(О^СН₂СН₂-, ^(со)сН₂СН₂СН₂- и -С(О^СН₂СН₂СН₂;

   К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, или К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из К³ и К⁴ совместно с Б¹ в положении α, β, γ или δ по отношению к атому азота в составе ΝΙ^Ε'¹ образует 4-7-членную азотсодержащую гетероциклическую группу с Б¹, при этом каждая 4-7-членная азотсодержащая гетероциклическая группа, образованная объединением К³ и К⁴ или Б¹ и одним из К³ и К⁴, необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными независимо из оксо, гидрокси, -ОК⁶, галогена, С1-С₄-алкила, -С(О)С₁-С₄-алкила, С₃-С₆-циклоалкила и -NК⁶К⁶;

   К⁵ представляет собой водород, хлор, фтор, циано, метил, трифторметокси или метокси;

   К⁶ и К⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С₁-С₄-алкила;

   К⁹ и К⁹ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С₁-С₃-алкила;

   или фармацевтически приемлемая соль или энантиомер, диастереомер или смесь диастереомеров указанного соединения.
2. 2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

   ----- представляет необязательную связь, которая образует двойную связь;

   К¹ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С₁-С₃-алкила, галогена, С₁-С₃-алкокси, -ОС₃-С₄-циклоалкила и С₁-С₃-галогеналкила;

   К^а и К^Ь представляют собой независимо водород или хлор;

   К² представляет собой водород;

   Б¹ выбран из группы, состоящей из связи, -ОСН₂СН₂-, СБ₂СН₂СН2-, -СНРСН₂СН₂-,

   СН(ОН)СН₂СН₂-, -ОСН₂СН₂СН₂-, -ОСН₂СН=СН₂-, ^С(О)СН₂-, -КНС(О)СН₂СН₂-, -С(О)СН₂СН₂-, ^^N4^^^- и -С(О^СН₂СН₂СН₂,

   К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, или К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из К³ и К⁴ совместно с Б¹ в положении α, β, γ или δ по отношению к атому азота в составе NК³К⁴ образует 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл с Б¹, при этом каждый из 4-7-членных азотсодержащих гетероциклов, образованных объединением К³ и К⁴ или Б¹ и одним из К³ и К⁴, выбран из группы, состоящей из азетидинила, морфолино, пирролидинила, имидазолила, пиперазинила и пиперидинила, и каждый необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из группы, состоящей из оксо, галогена, гидрокси, -ОК⁶, -С1-С₄-алкила, С(О)С₁-С₄-алкила и -№⁶К⁶';

   К⁵ выбран из группы, состоящей из -ОМе, хлора, фтора и циано;

   К⁶ и К⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и -С₁-С₄-алкила;

   К⁹ и К⁹ представляют собой независимо водород или метил.
3. 3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

   К¹ представляет собой метил, хлор, метокси, фтор, трифторметил или циклопропокси;

   К^а и К^Ь представляют собой независимо водород, хлор, фтор или метокси;

   К² представляет собой водород;

   Б¹ представляет собой связь;

   К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С₁-С₄-алкила, или К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, при этом указанный гетероцикл выбран из группы, состоящей из пирролидинила, морфолино, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила и азетидинила, и каждый необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из гидрокси, метила, фтора, -Ν-метиламина, Ν,Νдиметиламина, оксо, циклопропила и циклобутила;

   К⁵ представляет собой водород, -ОСН3, циано, фтор или хлор.

   - 48 015127
4. 4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

   К¹ представляет собой метил, хлор, метокси, фтор, трифторметил или циклопропокси;

   К^а и К^ь представляют собой независимо водород, фтор или метокси;

   К² представляет собой водород;

   Ь¹ выбран из группы, состоящей из связи, -ОСН₂СН₂-, -ХНС(О)СН₂СН₂-, -ЫНС(О)СН₂-, -С(О)СН2СН2- и -С(О)\НСН_;СН;-;

   К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, или К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из К³ и К⁴ совместно с Ь¹ в положении α, β или γ по отношению к атому азота в составе ИК.³К⁴ образует 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл с Ь¹, при этом каждый из 4-7членных азотсодержащих гетероциклов, образованных объединением К³ и К⁴ или Ь¹ и одним из К³ и К⁴, выбран из группы, состоящей из пирролидинила, морфолино, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила и азетидинила, и каждый необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из гидрокси, метила, фтора, -Ы-метиламина, А^диметиламина, оксо, циклопропила и циклобутила;

   К⁵ представляет собой водород, -ОСН3, циано, фтор или хлор.
5. 5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

   К¹ представляет собой хлор, метокси или трифторметокси;

   каждый из К^а и К^ь представляет собой водород;

   К² представляет собой водород;

   Ь¹ выбран из группы, состоящей из -СР₂СН₂СН₂-, -СНРСН₂СН₂- и -СН(ОН)СН₂СН₂-;

   К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, или К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из К³ и К⁴ совместно с Ь¹ в положении α, β или γ по отношению к атому азота в составе ИК.³К⁴ образует 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл с Ь¹, при этом каждый из 4-7членных азотсодержащих гетероциклов, образованных объединением К³ и К⁴ или Ь¹ и одним из К³ и К⁴, выбран из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и пиперазинила, при этом каждый из 47-членных азотсодержащих гетероциклов, образованных К³ и К⁴ или Ь¹ и одним из К³ и К⁴, необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из метила, фтора, -И-метиламина, диметиламина и циклобутила;

   К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, метокси, хлора и фтора.
6. 6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

   К¹ представляет собой хлор, трифторметил или метокси;

   К^а и К^ь выбраны независимо из водорода, фтора и хлора;

   К² представляет собой водород;

   Ь¹ представляет собой связь, -ОСН₂СН₂- или -ОСН₂СН₂СН₂-;

   К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, морфолино, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила и азетидинила, при этом каждый из указанных 4-7-членных азотсодержащих гетероциклов необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, метила, фтора, -№ метиламина, ^^диметолами^, оксо, циклопропила и циклобутила;

   К⁵ представляет собой водород, -ОСН3, циано, фтор или хлор.
7. 7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

   К¹ представляет собой хлор, метокси, трифторметил или трифторметокси;

   каждый из К^а и К^ь представляет собой водород;

   К² представляет собой водород;

   Ь¹ выбран из группы, состоящей из -NΗС(Ο)СΗ₂-, -NΗС(О)СН₂СН₂-, -С(О)СН₂СН₂-, С(О)Р1НСН₂СН₂ и -С(О)\НСН;СН_;СН;-;

   К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С4-алкила, или К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из К³ и К⁴ совместно с Ь¹ в положении α, β или γ по отношению к атому азота в составе КК.³К⁴ образует 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл с Ь¹, при этом каждый из 4-7членных азотсодержащих гетероциклов, образованных объединением К³ и К⁴ или Ь¹ и одним из К³ и К⁴, выбран из группы, состоящей из пирролидинила, морфолино, пиперидинила, пиперазинила, имидазолила и азетидинила, и необязательно замещен одной или двумя группами, выбранными независимо из гидрокси, метила, фтора, -К-метиламина, диметиламина, циклобутила и оксо;

   К⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, метокси, циано и хлора.
8. 8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

   К¹ представляет собой хлор, фтор, метокси, трифторметил или трифторметокси; каждый из К^а и К^ь представляет собой водород;

   К² представляет собой водород;

   Ь¹ представляет собой связь;

   - 49 015127

   К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, диазепанила и морфолино; при этом каждый из указанных 4-7-членных азотсодержащих гетероциклов необязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -ОН, -ИНСН₃, -Ы(СН₃)₂, -СН₃, циклобутила и фтора;

   К⁵ представляет собой водород, метил, метокси, циано или хлор.
9. 9. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

   К¹ представляет собой хлор, фтор, метокси, трифторметил или трифторметокси; каждый из К^а и К^Ь представляет собой водород;

   К² представляет собой водород;

   Ь¹ представляет собой -ОСН₂СН₂- или -ОСН₂СН₂СН₂-;

   К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, диазепанила и морфолино, при этом каждый из указанных 4-7-членных азотсодержащих гетероциклов необязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -ОН, -ИНСН₃, -Ы(СН₃)₂, -СН₃, циклобутила и фтора;

   К⁵ представляет собой водород, метил, метокси или циано.
10. 10. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

    К¹ представляет собой хлор, фтор, метокси, трифторметил или трифторметокси;

    К^а и К^Ь независимо выбраны из водорода, фтора и хлора;

    К² представляет собой водород;

    Ь¹ выбран из группы, состоящей из -ИНС(О)СН₂-, ИНС(О)СН₂СН₂, -С(О)ИНСН₂СН₂-, ИНС(О)СН₂СН₂СН₂ и -С(О)ИНСН₂СН₂СН₂-;

    К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1 -С4-алкила, или К³ и К⁴ совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл, или один из К³ и К⁴ совместно с Ь¹ в положении α, β или γ по отношению к атому азота в составе ИК.³К⁴ образует 4-7-членный азотсодержащий гетероцикл с Ь¹, при этом каждый из 4-7членных азотсодержащих гетероциклов, образованных объединением К³ и К⁴ или Ь¹ и одним из К³ и К⁴, выбран из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила и морфолино, и каждый из 4-7-членных азотсодержащих гетероциклов, образованных объединением К³ и К⁴ или Ь¹ и одним из К³ и К⁴, необязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -ОН, -ИНСН3, -Ы(СН₃)₂, -СН₃, циклобутила и фтора;

    К⁵ представляет собой водород, хлор, фтор или метокси.
11. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из гидрохлорида 2-(4-метоксифенил)-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6-дигидро4Н-тиено [2,3 -с]пиридин-7-она, гидрохлорида 6-[3-метокси-4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-2-(4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4Нтиено [2,3-с] пиридин-7 -она,

    2-(2,4-дихлорфенил)-6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6-дигидро-4Н-тиено[2,3с] пиридин-7-она, гидрохлорида 6-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-2-(4-трифторметилфенил)-5,6дигидро-4Н-тиено [2,3-с]пиридин-7 -она, гидрохлорида №{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2метоксифенил}-2-пирролидин-1-илацетамида, гидрохлорида №{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2-метоксифенил}-2пирролидин-1-илацетамида, гидрохлорида 2-(4-хлорфенил)-6-[4-((К)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-3-метоксифенил]-6Нтиено [2,3-с] пиридин-7 -она, гидрохлорида 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-((К)-пиперидин-3-илокси)фенил]-6Н-тиено[2,3с] пиридин-7-она, гидрохлорида 2-(4-хлорфенил)-6-(3-фтор-4-пиперазин-1-илфенил)-6Н-тиено [2,3-с] пиридин-7-она, гидрохлорида

    с] пиридин-7-она, гидрохлорида

    с] пиридин-7-она, гидрохлорида

    с] пиридин-7-она, гидрохлорида тиено [2,3-с] пиридин-7-она, гидрохлорида 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-((8)-1-метилпиперидин-3-илокси)фенил]-6Нтиено [2,3-с] пиридин-7 -она, гидрохлорида 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-( 1-метилазетидин-3-илокси)фенил]-5,6-дигидро-4Нтиено [2,3-с] пиридин-7 -она, гидрохлорида 2-(4-хлорфенил)-6-[3 -фтор-4-(1 -метилазетидин-3-илокси)фенил]-6Н-тиено [2,32-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-((8)-пиперидин-3-илокси)фенил]-6Н-тиено[2,32-(4-хлорфенил)-6-[3 -метокси-4-((К)-пирролидин-3 -илокси)фенил]-6Н-тиено [2,32-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(пиперидин-4-илокси)фенил]-6Н-тиено[2,32-(4-хлорфенил)-6-[3 -метокси-4-((К)-1 -метилпиперидин-3-илокси)фенил]-6Н- 50 015127

    2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(1 -метилазетидин-3-илокси)фенил]-6Н-тиено [2,3

    2-(4-хлорфенил)-6-[3 -метокси-4-(2-пирролидин-1 -илэтокси)фенил]-6Н-тиено [2,3

    2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(3-метил-3Н-имидазол-4-илметокси)фенил]-6Н

    2-(4-хлорфенил)-6-[4-(1-метилпирролидин-3-карбонил)фенил]-6Н-тиено[2,3с]пиридин-7-она, гидрохлорида

    с]пиридин-7-она, гидрохлорида

    с]пиридин-7-она, гидрохлорида тиено [2,3 -с] пиридин-7-она, гидрохлорида 2-(4-хлорфенил)-6-[4-((З)-3-диметиламинопирролидин-1-ил)-3-метоксифенил]-6Нтиено [2,3 -с] пиридин-7-она, гидрохлорида 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-((З)-3 -метиламинопирролидин-1-ил)фенил]-6Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она, гидрохлорида 2-(4-хлорфенил)-6-[4-((К)-3 -диметиламинопирролидин-1-ил)-3 -метоксифенил]-6Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она,

    2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-((З)-4-метил-5-оксоморфолин-3 -илметокси)фенил]-6Н-тиено [2,3с]пиридин-7-она, гидрохлорида

    с]пиридин-7-она, гидрохлорида 2-(4-хлорфенил)-6-[4-(1-метилазетидин-3-карбонил)фенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин7-она, гидрохлорида (±)-транс-2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-илокси)-3метоксифенил]-6Н-тиено [2,3-с]пиридин-7-она, гидрохлорида 2-(4-хлорфенил)-6-[3-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-5,6-дигидро-4Нтиено[2,3-с]пиридин-7-она, гидрохлорида (±)-транс-2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4-гидроксипирролидин-3-илокси)-3-метоксифенил]6Н-тиено [2,3-с]пиридин-7-она, гидрохлорида {4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]фенил}амида (±)-1метилпирролидин-3-карбоновой кислоты, гидрохлорида транс-2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-илокси)-3метоксифенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она, изомер 1, гидрохлорида транс-2-(4-хлорфенил)-6-[4-(4-гидрокси-1-метилпирролидин-3-илокси)-3метоксифенил]-6Н-тиено[2,3-с]пиридин-7-она, изомер 2.
12. 12. Соединение N-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-4,7-дигидро-5Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2- метоксифенил}-2-пирролидин-1-илацетамид, хлористо-водородная соль
13. 13. Соединение N-{4-[2-(4-хлорфенил)-7-оксо-7Н-тиено[2,3-с]пиридин-6-ил]-2-метоксифенил}-2пирролидин-1-илацетамид, хлористо-водородная соль
14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-13 и фармацевтически приемлемый носитель и/или разбавитель.
15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-13 для получения лекарственного средства для лечения ожирения.

    Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2