ES2416364T3 - Derivados de tiazol condensados como inhibidores de cinasas - Google Patents

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Pavandeep Singh Aujla
Karen Viviane Lucile CRÉPY
Anne Marie Foley
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Abstract

Compuesto de fórmula (I), un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: R11 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R12 representa alquilo C1-6; T representa oxígeno o N-R25; V representa carbono; W representa carbono; R23 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, trifluorometilo, aril-alquilo C1-6,oxazolinilo, triazolilo, hidroxilo, alcoxilo C1-6, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, cicloalcoxilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-6, morfolinil-alcoxilo C1-6, ariloxilo, aril-alcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfinilo,arilsulfonilo, alquilsulfoniloxilo C1-6, amino, azetidinilo, morfolinilo, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilaminometiloC2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, [alcoxicarbonil C2-6][alquil C1-6]amino, alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarbonilo C2-6,alquilcarbonil C2-6-oxima, alquilcarbonil C2-6-O-(metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6,aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, [hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C1-6]aminocarbonilo, di-alquil C1-6-aminocarbonilo, [alquil C1-6][ciano-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alquil C1-6][hidroxi-alquilC1-6]aminocarbonilo, [alcoxi C1-6-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-aminocarbonilo, aril-alquil C1-6-aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo,heteroaril-alquil C1-6-aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo,alcoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilo C2-6, pirrolidinilcarbonilo, alquil C1-6-pirrolidinilcarbonilo, alcoxi C1-6-alquil C1-6-pirrolidinilcarbonilo, di-alquil C1-6-aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo,piperidinilcarbonilo, alquil C1-6-piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6-metilo odi-alquil C1-6-aminosulfonilo.

Description

Derivados de tiazol condensados como inhibidores de cinasas
5 La presente invención se refiere a una clase de derivados de tiazol condensados y a su uso en terapia. Más particularmente, la invención proporciona una familia de derivados de 6,7-dihidro-[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona, que están sustituidos en la posición 2 con un resto de morfolin-4-ilo sustituido. Estos compuestos son inhibidores selectivos de enzimas fosfoinosítido 3-cinasa (PI3K), y son por consiguiente beneficiosos como agentes farmacéuticos, especialmente en el tratamiento de estados inflamatorios, autoinmunitarios, cardiovasculares,
10 neurodegenerativos, metabólicos, oncológicos, nociceptivos y oftálmicos adversos.
La ruta de PI3K está implicada en una variedad de funciones fisiológicas y patológicas que se cree que operan en una gama de enfermedades humanas. Por tanto, las PI3K proporcionan una señal crítica para la proliferación celular, supervivencia celular, tráfico de membranas, transporte de glucosa, crecimiento de axones, ondulación de 15 membranas, producción de superóxido, reorganización de actina y quimiotaxia (remítase a S. Ward et al., Chemistry & Biology, 2003, 10, 207-213; y S.G. Ward & P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434); y se sabe que están implicadas en la patología del cáncer, y enfermedades metabólicas, inflamatorias y cardiovasculares (remítase a M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366-376). La regulación por incremento aberrante de la ruta de PI3K está implicada en una amplia variedad de cánceres humanos (remítase a S. Brader &
20 S.A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 2-8).
Los compuestos según la presente invención, que son inhibidores de PI3K potentes y selectivos, son por tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prevención de diversas dolencias humanas. Éstas incluyen trastornos autoimunitarios e inflamatorios tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma, enfermedad inflamatoria del 25 intestino, psoriasis y rechazo de trasplantes; trastornos cardiovasculares incluyendo trombosis, hipertrofia cardiaca, hipertensión y contractilidad irregular del corazón (por ejemplo, durante insuficiencia cardiaca); trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, accidente cerebrovascular, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de la médula espinal, traumatismo craneal y convulsiones; trastornos metabólicos tales como obesidad y diabetes tipo 2; estados oncológicos incluyendo
30 leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, y cánceres humanos de hígado, hueso, piel, cerebro, páncreas, pulmón, mama, estómago, colon, recto, próstata, ovario y cuello uterino; dolor y trastornos nociceptivos; y trastornos oftálmicos incluyendo degeneración macular relacionada con la edad (DMRE).
Además, los compuestos según la presente invención pueden ser beneficiosos como referencias farmacológicas
35 para su uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, los compuestos de esta invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos que pueden unirse a enzimas PI3K humanas.
El documento WO 2006/114606 describe derivados de tiazol bicíclicos condensados como inhibidores selectivos de
40 enzimas PI3 cinasa que son, por consiguiente, beneficiosos en medicina, por ejemplo en el tratamiento de estados inflamatorios, autoinmunitarios, cardiovasculares, neurodegenerativos, metabólicos, oncológicos, nociceptivos y oftálmicos.
Se dan a conocer diversos derivados de tiazol condensados en Liebigs Annalen der Chemie, 1986, 780-784; y en
45 Russian Journal of General Chemistry (traducción de Zhurnal Obshchei Khimii), 2000, 70[5], 784-787. Sin embargo, ninguno de los compuestos dados a conocer en cualquiera de esas publicaciones corresponde a un compuesto de la presente invención; y no se atribuye utilidad terapéutica a ninguno de los compuestos dados a conocer en esos documentos.
50 Los compuestos según la presente invención son inhibidores de PI3K potentes y selectivos que tienen una afinidad de unión (CI50) por la isoforma humana PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3Kδ de 50 μM o menos, generalmente de 20 μM o menos, habitualmente de 5 μM o menos, normalmente de 1 μM o menos, de manera adecuada de 500 nM
o menos, de manera ideal de 100 nM o menos y preferiblemente de 20 nM o menos (el experto apreciará que una cifra de CI50 menor indica un compuesto más activo). Los compuestos de la invención pueden presentar al menos
55 una afinidad 10 veces selectiva, normalmente al menos una afinidad 20 veces selectiva, de manera adecuada al menos una afinidad 50 veces selectiva y de manera ideal al menos una afinidad 100 veces selectiva, para la isoforma humana PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3Kδ con relación a otras cinasas humanas.
Los compuestos de la invención presentan ventajas notables en cuanto a su alta potencia y selectividad, eficacia 60 demostrable y propiedades farmacocinéticas valiosas (incluyendo aclaramiento y biodisponibilidad).
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la que:
5 R11 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
R12 representa alquilo C1-6;
T representa oxígeno o N-R25;
10 V representa carbono;
W representa carbono;
R23
15 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, trifluorometilo, aril-alquilo C1-6, oxazolinilo, triazolilo, hidroxilo, alcoxilo C1-6, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, cicloalcoxilo C3-7, cicloalquil C3-7alcoxilo C1-6, morfolinil-alcoxilo C1-6, ariloxilo, aril-alcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxilo C1-6, amino, azetidinilo, morfolinilo, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilaminometilo C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, [alcoxicarbonil C2-6][alquil C1-6]amino, alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarbonilo C2-6,
20 alquilcarbonil C2-6-oxima, alquilcarbonil C2-6-O-(metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, [hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C1-6]aminocarbonilo, di-alquil C1-6-aminocarbonilo, [alquil C1-6][ciano-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alquil C1-6][hidroxialquil C1-6]aminocarbonilo, [alcoxi C1-6-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-aminocarbonilo, aril-alquil C1-6-aminocarbonilo,
25 heteroarilaminocarbonilo, heteroaril-alquil C1-6-aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilo C2-6, pirrolidinilcarbonilo, alquil C1-6pirrolidinilcarbonilo, alcoxi C1-6-alquil C1-6-pirrolidinilcarbonilo, di-alquil C1-6-aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil C1-6-piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6-metilo o di-alquil C1-6-aminosulfonilo;
30 R24 representa hidrógeno; y
R25 representa alquilo C1-6;
35 seleccionándose los grupos heteroarilo a los que se hizo referencia anteriormente de furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
40 piridazinilo, cinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo y cromenilo.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) serán sales farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta 45 invención incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una disolución del compuesto de la invención con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención portan un resto ácido, por ejemplo carboxilo, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de 50 metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de calcio
o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
La presente invención incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de fórmula (I) anterior. Tales solvatos pueden formarse con disolventes orgánicos comunes, por ejemplo disolventes hidrocarbonados tales como benceno o tolueno; disolventes clorados tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohólicos tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etéreos tales como dietil éter o tetrahidrofurano; o disolventes de éster
5 tales como acetato de etilo. Alternativamente, los solvatos de los compuestos de fórmula (I) pueden formarse con agua, en cuyo caso serán hidratos.
Los grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de la invención incluyen grupos alquilo C1-6 de cadena lineal y ramificados, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Los ejemplos típicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificados. Grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Expresiones derivadas tales como “alcoxilo C1-6”, “alquiltio C1-6”, “alquilsulfonilo C1-6” y “alquilamino C1-6” han de interpretarse en consecuencia.
15 Grupos cicloalquilo C3-7 específicos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
Los grupos aril-alquilo C1-6 adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
El término “halógeno” tal como se usa en el presente documento pretende incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente fluoro o cloro.
Cuando los compuestos de fórmula (I) tienen uno o más centros asimétricos, pueden existir por consiguiente como
25 enantiómeros. Cuando los compuestos de la invención presentan dos o más centros asimétricos, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Ha de entenderse que la invención se extiende a todos de tales enantiómeros y diastereómeros, y a mezclas de los mismos en cualquier proporción, incluyendo racematos. La fórmula (I) y las fórmulas representadas a continuación en el presente documento pretenden representar todos los estereoisómeros individuales y todas las posibles mezclas de los mismos, a menos que se establezca o muestre de otro modo. Además, los compuestos de fórmula (I) pueden existir como tautómeros, por ejemplo tautómeros de ceto (CH2C=O)enol (CH=CHOH). La fórmula (I) y las fórmulas representadas a continuación en el presente documento pretenden representar todos los tautómeros individuales y todas las posibles mezclas de los mismos, a menos que se establezca o muestre de otro modo.
35 Los valores típicos de R11 incluyen hidrógeno, metilo y etilo. En una realización, R11 es hidrógeno. En otra realización, R11 es alquilo C1-6, especialmente metilo.
Los valores típicos de R12 incluyen metilo, n-propilo, isopropilo e isobutilo. Un valor particular de R12 es metilo.
En una realización preferida, T es N-R25. En otra realización, T es oxígeno.
La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) tal como se representó anteriormente, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R23 representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, trifluorometilo, aril-alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxilo C1-6, difluorometoxilo,
45 trifluorometoxilo, ariloxilo, aril-alcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxilo C1-6, amino, alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarbonilo C2-6, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, [hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, di-alquil C1-6-aminocarbonilo, [alquil C1-6][hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, aril-alquil C1-6-aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil C1-6-piperazinilcarbonilo o morfolinilcarbonilo.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) tal como se representó anteriormente, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R23 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, trifluorometilo, aril-alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxilo C1-6, trifluorometoxilo, ariloxilo, arilalcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxilo C1-6, amino,
55 alquilcarbonilamino C2-6, alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarbonilo C2-6 o aminocarbonilo.
Los valores particulares de R23 incluyen hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, oxazolinilo, triazolilo, alcoxilo C1-6, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, cicloalcoxilo C3-7, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-6, morfolinil-alcoxilo C1-6, azetidinilo, morfolinilo, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilaminometilo C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, [alcoxicarbonil C2-6][alquil C1-6]amino, alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarbonil C2-6-oxima, alquilcarbonil C2-6-O(metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, [hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C1-6]aminocarbonilo, di-alquil C1-6-aminocarbonilo, [alquil C1-6][ciano-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alquil C1-6][hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alcoxi C1-6-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo, cicloalquil C3-7-alquil C1-665 aminocarbonilo, aril-alquil C1-6-aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaril-alquil C1-6-aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, alcoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilo C2-6,
pirrolidinilcarbonilo, alquil C1-6-pirrolidinilcarbonilo, alcoxi C1-6-alquil C1-6-pirrolidinilcarbonilo, di-alquil C1-6aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil C1-6piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6-metilo y di-alquil C1-6-aminosulfonilo.
R23
5 Los valores típicos de incluyen hidrógeno, halógeno, nitro, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6, alquilaminocarbonilo C1-6, [hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, di-alquil C1-6-aminocarbonilo, [alquil C1-6][hidroxi-alquil C1-6]-aminocarbonilo, aril-alquil C1-6-aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil C1-6-piperazinilcarbonilo y morfolinilcarbonilo.
Los valores adecuados de R23 incluyen hidrógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, aril-alcoxilo C1-6 y alquilsulfoniloxilo C1-6.
R23
Los valores ilustrativos de incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, hidroximetilo, trifluorometilo, bencilo, hidroxilo, metoxilo, etoxilo, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, fenoxilo, benciloxilo, metiltio, metilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, metilsulfoniloxilo, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, acetilo, carboxilo,
15 metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N(hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo y morfolinilcarbonilo.
Los valores específicos de R23 incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, metilo, hidroximetilo, trifluorometilo, bencilo; hidroxilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo, fenoxilo, benciloxilo, metiltio, metilsulfinilo, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, metilsulfoniloxilo, amino, acetilamino, metilsulfonilamino, acetilo y aminocarbonilo; especialmente hidrógeno, metilo, hidroxilo, benciloxilo o metilsulfoniloxilo.
R23
Los valores definidos de incluyen hidrógeno, fluoro, cloro, ciano, nitro, oxazolinilo, triazolilo, metoxilo,
25 difluorometoxilo, trifluorometoxilo, ciclobutiloxilo, ciclopropilmetoxilo, morfoliniletoxilo, azetidinilo, morfolinilo, acetilamino, acetilaminometilo, metoxicarbonilamino, N-metoxicarbonil-N-metilamino, metilsulfonilamino, acetilo, acetil-oxima, acetil-O-(metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxilo, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)aminocarbonilo, (dimetilaminoetil)aminocarbonilo, (1-hidroxiprop-2-il)aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(cianometil)-N-metilaminocarbonilo, N-(cianoetil)-N-metilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-Nmetilaminocarbonilo, N-(metoxietil)-N-metilaminocarbonilo, N-(dimetilaminoetil)-N-metilaminocarbonilo, N-isopropil-Nmetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, ciclopropilmetilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, pirazolilaminocarbonilo, piridinilmetilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo, terc-butoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, metilpirrolidinilcarbonilo, metoximetilpirrolidinilcarbonilo, dimetilaminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo,
35 piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, metilsulfonilo, metilsulfonilmetilo y dimetilaminosulfonilo.
Los valores seleccionados de R23 incluyen hidrógeno, fluoro, nitro, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, carboxilo, metoxicarbonilo, metilaminocarbonilo, (hidroxietil)-aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(hidroxietil)-Nmetilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, metilpiperazinilcarbonilo y morfolinilcarbonilo.
Normalmente, R23 puede representar hidrógeno, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6, di-alquil C1-6-aminocarbonilo, [alquil C1-6][ciano-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alcoxi C1-6-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo o azetidinilcarbonilo.
45 De manera adecuada, R23 puede representar hidrógeno, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N(cianometil)-N-metilaminocarbonilo, N-(metoxietil)-N-metilaminocarbonilo o azetidinilcarbonilo.
Un valor particular de R23 es hidrógeno. Otro valor de R23 es ciano. Otro valor de R23 es carboxilo. Otro valor de R23 es alcoxicarbonilo C2-6, especialmente metoxicarbonilo. Un valor adicional de R23 es di-alquil C1-6-aminocarbonilo, especialmente dimetilaminocarbonilo. Un valor adicional de R23 es [alquil C1-6][ciano-alquil C1-6]aminocarbonilo, especialmente N-(cianometil)-N-metilaminocarbonilo. Un valor todavía adicional de R23 es [alcoxi C1-6-alquil C16][alquil C1-6]aminocarbonilo, especialmente N-(metoxietil)-N-metilaminocarbonilo. Un valor adicional de R23 es azetidinilcarbonilo.
55 En una realización, R25 es de manera adecuada metilo.
Los compuestos novedosos específicos según la presente invención incluyen cada uno de los compuestos cuya preparación se describe en los siguientes ejemplos adjuntos, y solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención tal como se describió anteriormente, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
65 Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden adoptar una forma adecuada para la administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos,
5 pastillas para chupar o cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden recubrirse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden
15 contener sales tamponantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea apropiado.
Pueden formularse de manera adecuada preparaciones para la administración oral para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.
Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados de manera convencional.
Los compuestos de fórmula (I) pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo
25 mediante inyección en bolo o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas de vidrio o recipientes de múltiples dosis, por ejemplo viales de vidrio. Las composiciones para inyección pueden adoptar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (I) también pueden formularse como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación o mediante inyección intramuscular.
35 Para la administración nasal o la administración mediante inhalación, los compuestos según la presente invención pueden suministrarse convenientemente en forma de una presentación de pulverización de aerosol para envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuado.
Las composiciones pueden presentarse, si se desea, en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dispensador puede estar acompañado por instrucciones para la administración.
45 Para la administración tópica, los compuestos según la presente invención pueden formularse convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Portadores particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, los compuestos según la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Portadores particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.
Para la administración oftálmica, los compuestos según la presente invención pueden formularse convenientemente
55 como suspensiones microionizadas en solución salina estéril, con pH ajustado e isotónica, o bien con o bien sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo nitrato fenilmercúrico, cloruro de bencilalconio o acetato de clorhexidina. Alternativamente, para la administración oftálmica, los compuestos pueden formularse en una pomada tal como vaselina.
Para la administración rectal, los compuestos según la presente invención pueden formularse convenientemente como supositorios. Éstos pueden prepararse mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y así se fundirá en el recto para liberar el componente activo. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
65 La cantidad de un compuesto de la invención requerida para la profilaxis o el tratamiento de un estado particular variarán dependiendo del compuesto elegido y el estado del paciente que vaya a tratarse. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden oscilar entre aproximadamente 10 ng/kg y 1000 mg/kg, normalmente entre 100 ng/kg y 100 mg/kg, por ejemplo entre aproximadamente 0,01 mg/kg y 40 mg/kg de peso corporal para la administración oral o bucal, entre aproximadamente 10 ng/kg y 50 mg/kg de peso corporal para la administración
5 parenteral, y entre aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 1000 mg, por ejemplo entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 1000 mg, para la administración nasal o la administración mediante inhalación o insuflación.
Los compuestos de fórmula (I) anterior pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III):
en las que R11, R12, T, V, W, R23 y R24 son tal como se definieron anteriormente y L1 representa un grupo saliente adecuado.
15 El grupo saliente L1 es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.
La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcanol inferior tal como isopropanol o un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, normalmente en condiciones
20 básicas, por ejemplo en presencia de una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina o 2,6-lutidina.
Alternativamente, la reacción puede efectuarse a una temperatura elevada en un disolvente tal como 2-etoxietanol en presencia de una cantidad catalítica de un ácido mineral, por ejemplo ácido clorhídrico concentrado.
25 En otra alternativa, la reacción puede efectuarse a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, o un disolvente aromático tal como tolueno, normalmente en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de una base inorgánica tal como sodio terc-butóxido, en presencia de un catalizador de metal de transición. El catalizador de metal de transición es de manera adecuada acetato de paladio (II), en cuyo caso la reacción se realizará de manera ideal en presencia de tetrafluoroborato de terc-butilfosfonio o
30 diciclohexildifenilfosfina.
Los productos intermedios de fórmula (II) anterior en los que L1 es bromo pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (IV):
en la que R11 y R12 son tal como se definieron anteriormente; mediante diazotación/bromación.
La reacción se efectúa de manera conveniente agitando el compuesto (IV) con nitrito de terc-butilo y bromuro de 40 cobre (II) en un disolvente adecuado, por ejemplo acetonitrilo.
Los productos intermedios de fórmula (IV) anterior pueden prepararse haciendo reaccionar tiourea con un compuesto de fórmula (V):
en la que R11 y R12 son tal como se definieron anteriormente, y L2 representa un grupo saliente adecuado.
5 El grupo saliente L2 es normalmente un átomo de halógeno, por ejemplo bromo.
La reacción se efectúa de manera conveniente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, normalmente en condiciones básicas, por ejemplo en presencia de una base orgánica tal como N,N-diisopropiletilamina.
10 Alternativamente, la reacción puede realizarse calentando los reactantes en un disolvente de alcanol inferior, por ejemplo un alcohol alquílico C1-6 tal como etanol.
En otro procedimiento, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende 15 hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) tal como se definió anteriormente con un compuesto de fórmula (VI):
en la que T, V, W, R23 y R24 son tal como se definieron anteriormente; en condiciones análogas a las descritas 20 anteriormente para la reacción entre tiourea y el compuesto (V).
En un procedimiento adicional, los compuestos de fórmula (I) en los que T es oxígeno pueden prepararse mediante un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII) con un compuesto de fórmula (VIII):
en las que R11, R12, V, W, R23 y R24 son tal como se definieron anteriormente; en presencia de un catalizador de metal de transición; seguido por la eliminación del resto de trimetilsililo de la posición 2 del producto de cicloadición 30 resultante.
El catalizador de metal de transición de uso en la reacción entre los compuestos (VII) y (VIII) es de manera adecuada acetato de paladio (II), en cuyo caso la reacción puede efectuarse de manera conveniente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, por ejemplo un aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, en presencia de cloruro de litio y una base, normalmente una base inorgánica, por ejemplo un carbonato de metal alcalinotérreo tal como carbonato de sodio.
5 La eliminación del resto de trimetilsililo del producto de cicloadición resultante puede efectuarse mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido mineral tal como ácido clorhídrico.
Alternativamente, el resto de trimetilsililo puede eliminarse mediante tratamiento con una base, normalmente una base inorgánica, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de litio.
10 Los productos intermedios de fórmula (VII) anterior pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V) tal como se definió anteriormente con el compuesto de fórmula (IX):
15 en condiciones análogas a las descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos (V) y (VI).
Cuando no están disponibles comercialmente, los materiales de partida de fórmula (III), (V), (VI), (VIII) y (IX) pueden prepararse mediante métodos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos, o mediante métodos 20 convencionales bien conocidos de la técnica.
Se entenderá que cualquier compuesto de fórmula (I) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procedimientos anteriores puede, cuando sea apropiado, elaborarse posteriormente para dar un compuesto de fórmula (I) adicional mediante técnicas conocidas de la técnica. A modo de ejemplo, un compuesto de fórmula (I) en 25 el que R23 representa alcoxicarbonilo C2-6, por ejemplo metoxicarbonilo, puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R23 representa carboxilo (-CO2H) en condiciones de saponificación convencionales, por ejemplo mediante tratamiento con una base tal como hidróxido de litio. Un compuesto de fórmula (I) en el que R23 representa carboxilo (-CO2H) puede convertirse en el compuesto correspondiente en el que R23 contiene un grupo amido, por ejemplo metilaminocarbonilo, 2-hidroxietilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, N-(cianometil)-N30 metilaminocarbonilo, N-(2-hidroxietil)-N-metilaminocarbonilo, N-(2-metoxietil)-N-metilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo, azetidin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1ilcarbonilo o morfolin-4-ilcarbonilo, mediante un procedimiento en dos etapas que comprende (i) tratar el derivado de carboxilo con pentafluorofenol en presencia de un agente de condensación tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida; y (ii) hacer reaccionar el éster pentafluorofenílico así obtenido con la amina apropiada, por ejemplo
35 metilamina, 2-hidroxietilamina, dimetilamina, N-(cianometil)-N-metilamina, N-(2-hidroxietil)-N-metilamina, N-(2metoxietil)-N-metilamina, bencilamina, azetidina, pirrolidina, piperidina, 1-metilpiperazina o morfolina.
Cuando se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos según la invención, el producto deseado puede separarse de la misma en una 40 etapa apropiada mediante métodos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatografía en columna utilizando, por ejemplo, sílice y/o alúmina junto con un sistema de disolventes apropiado.
Aunque los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales. En 45 particular, cuando se desea obtener un enantiómero particular de un compuesto de fórmula (I), éste puede producirse a partir de una mezcla correspondiente de enantiómeros usando cualquier procedimiento convencional adecuado para la resolución de enantiómeros. Por tanto, por ejemplo, pueden producirse derivados diastereoméricos, por ejemplo sales, mediante reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (I), por ejemplo un racemato, y un compuesto quiral apropiado, por ejemplo una base quiral. Los diastereómeros pueden separarse 50 entonces mediante medios convenientes, por ejemplo mediante cristalización, y recuperarse el enantiómero deseado, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido en el caso en el que el diastereómero es una sal. En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (I) puede separarse usando HPLC quiral. Además, si se desea, un enantiómero particular puede obtenerse usando un producto intermedio quiral apropiado en uno de los procesos descritos anteriormente. Alternativamente, un enantiómero particular puede obtenerse realizando una
biotransformación enzimática específica de enantiómero, por ejemplo una hidrólisis de éster usando una esterasa, y luego purificando sólo el ácido hidrolizado enantioméricamente puro de la antípoda de éster sin reaccionar. También pueden usarse procedimientos de cromatografía, recristalización y otros procedimientos de separación convencionales con productos intermedios o productos finales cuando se desea obtener un isómero geométrico
5 particular de la invención.
Durante cualquiera de las secuencias de síntesis anteriores, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tal como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie,
10 Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3ª edición, 1999. Los grupos protectores pueden eliminarse en cualquier etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos de la técnica.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos según la invención.
15 Los compuestos según esta invención inhiben de manera potente la actividad de PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3Kδ humanas.
Ensayos de inhibición enzimática
20 Se realizó la medición de la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad lípido cinasa de las cuatro isoformas de PI3 cinasa de clase 1 (α,β,γ y δ) usando un ensayo de fluorescencia con resolución temporal homogéneo disponible comercialmente tal como se describe por Gray et al., Anal. Biochem., 2003, 313, 234-245, según las instrucciones del fabricante (Upstate). Se realizaron todos los ensayos a ATP 2 μM y una concentración
25 de PI3 cinasa de clase 1 purificada que se sabe que genera producto dentro del intervalo lineal del ensayo. Se añadieron diluciones de inhibidor en DMSO al ensayo y se compararon con ensayos ejecutados en presencia de DMSO al 2% (v/v) solo (actividad del 100%). La concentración de inhibidor requerida para inhibir la actividad enzimática en el 50% se indica como la CI50.
30 Cuando se sometieron a prueba en el ensayo anterior, se encontró que todos los compuestos de los ejemplos adjuntos presentaban valores de CI50 para la inhibición de la actividad de PI3Kα y/o PI3Kβ y/o PI3Kγ y/o PI3Kδ humanas de 50 μM o mejores.
Ejemplos
35 Abreviaturas DCM: diclorometano 40 DMSO: dimetilsulfóxido Et2O: dietil éter t.a.: temperatura ambiente 45 MeCN: acetonitrilo MeOH: metanol 50 EtOH: etanol RT: tiempo de retención
h: hora 55 SiO2: sílice p o peso: peso 60 tBu: terc-butilo NBS: N-bromosuccinimida
salmuera: disolución acuosa saturada de cloruro de sodio 65
HPLC: Cromatografía de líquidos de alta resolución CL-EM: Cromatografía de líquidos-espectrometría de masas
5 DIPEA: N,N-diisopropiletilamina ES+: Electropulverización-ionización positiva ES-: Electropulverización-ionización negativa
10 EDC: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DMPU: 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona 15 DMF: N,N-dimetilformamida Et: etilo THF: tetrahidrofurano 20 sat.: saturado EtOAc: acetato de etilo 25 AcOH: ácido acético IPA: alcohol isopropílico Me: metil 30 conc.: concentrado a.: ancho 35 M: masa
v: volumen
Condiciones analíticas 40 Se obtuvieron todos los RMN o bien a 300 MHz o bien a 400 MHz.
Se nombraron los compuestos con la ayuda de ACD Labs Name (v. 7.0, 9.0 ó 10.0) suministrado por Advanced Chemical Development, Toronto, Canadá.
45 Se realizaron todas las reacciones que implicaban reactivos sensibles al aire o la humedad bajo una atmósfera de nitrógeno usando disolventes y material de vidrio secos.
Se determinaron las purezas y los tiempos de retención de los compuestos mediante CL-EM usando uno de los 50 métodos 1-9 a continuación.
Se realizó HPLC preparativa para los compuestos que lo requirieron usando uno de los métodos 10-13 a continuación.
55 Método 1: columna Luna C18(2) 100 x 4,6 mm, 5 μm. Fase móvil A: 99,92% de agua, 0,08% de ácido fórmico. Fase móvil B: 99,92% de MeCN, 0,08% de ácido fórmico.
Programa de gradiente (velocidad de flujo de 3,0 ml/min, temperatura de columna de 35ºC):
Tiempo
% de A % de B
0,00
95,0 5,0
4,40
5,0 95,0
5,30
5,0 95,0
5,32 95,0 5,0
6,50 95,0 5,0
Método 2: columna Luna C18(2) 100 x 4,6 mm, 5 μm. Fase móvil A: NH4OAc 5 mM, pH 5,8. Fase móvil B: MeCN : NH4OAc 100 mM 95:5, pH 5,8.
5 Programa de gradiente (velocidad de flujo de 3,0 ml/min, temperatura de columna de 35ºC):
Tiempo % de A % de B 0,00 95,0 5,0 4,40 5,0 95,0 5,30 5,0 95,0 5,32 95,0 5,0 6,50 95,0 5,0
Método 3: columna Gemini C18 50 x 4,6 mm, 5 μm. Fase móvil A: 99,9% de formiato de amonio 10 mM, 0,1% de ácido fórmico. Fase móvil B: 94,9% de MeCN, 0,1% de ácido fórmico, 5% de fase móvil A.
10 Programa de gradiente (velocidad de flujo de 0,9 ml/min, temperatura de columna de 40ºC):
Tiempo % de A % de B 0,00 95,0 5,0 2,00 5,0 95,0 5,50 5,0 95,0
Método 4: columna Gemini C18 50 × 4,6 mm, 5 μm. Fase móvil A: 99,9% de formiato de amonio 10 mM, 0,1% de 15 amoniaco. Fase móvil B: 94,9% de MeCN, 0,1% de amoniaco, 5% de fase móvil A.
Programa de gradiente (velocidad de flujo de 3,0 ml/min, temperatura de columna de 40ºC):
Tiempo % de A % de B 0,00 95,0 5,0 2,00 5,0 95,0 5,50 5,0 95,0
20 Método 5: columna Gemini C18 50 × 4,6 mm, 5 μm. Fase móvil A: 99,9% de formiato de amonio, 0,1% de ácido fórmico. Fase móvil B: 94,9% de MeCN, 0,1% de ácido fórmico, 5% de fase móvil A.
Programa de gradiente (velocidad de flujo de 0,9 ml/min, temperatura de columna de 40ºC):
Tiempo % de A % de B 0,00 95,0 5,0 2,00 5,0 95,0 4,00 5,0 95,0
25 Método 6: columna Gemini C18 30 × 3,0 mm, 3 μm. Fase móvil A: 99,9% de formiato de amonio 10 mM, 0,1% de ácido fórmico. Fase móvil B: 94,9% de MeCN, 0,1% de ácido fórmico, 5% de fase móvil A.
Programa de gradiente (velocidad de flujo de 1,2 ml/min, temperatura de columna de 40ºC): 30 Tiempo % de A % de B 0,00 95,0 5,0 4,00 5,0 95,0
5,50 5,0 95,0
Método 7: columna Gemini C18 30 × 3,0 mm, 3 μm. Fase móvil A: 99,9% de formiato de amonio 10 mM, 0,1% de disolución de amoniaco. Fase móvil B: 94,9% de MeCN, 0,1% de disolución de amoniaco, 5% de fase móvil A.
5 Programa de gradiente (velocidad de flujo de 1,2 ml/min, temperatura de columna de 40ºC):
Tiempo % de A % de B 0,00 95,0 5,0 4,00 5,0 95,0 5,50 5,0 95,0
Método 8: columna Gemini C 18 30 × 3,0 mm, 3 μm. Fase móvil A: 99,9% de formiato de amonio 10 mM, 0,1% de ácido fórmico. Fase móvil B: 100% de MeCN. 10 Programa de gradiente (velocidad de flujo de 1,2 ml/min, temperatura de columna de 40ºC):
Tiempo % de A % de B 0,00 95,0 5,0 2,30 5,0 95,0 3,40 5,0 95,0 3,50 95,0 5,0
Método 9: columna Gemini C18 30 × 3,0 mm, 3 μm. Fase móvil A: 99,9% de formiato de amonio 10 mM, 0,1% de 15 disolución de amoniaco. Fase móvil B: 100% de MeCN.
Programa de gradiente (velocidad de flujo de 1,2 ml/min, temperatura de columna de 40ºC):
Tiempo % de A % de B 0,00 95,0 5,0 2,30 5,0 95,0 3,40 5,0 95,0 3,50 95,0 5,0
20 Método 10: columna Luna C18(2) 250 × 21,2 mm, 5 μm. Fase móvil A: 99,92% de agua, 0,08% de ácido fórmico. Fase móvil B: 99,92% de MeCN, 0,08% de ácido fórmico. Programa de gradiente (velocidad de flujo de 25,0 ml/min), temperatura de columna: ambiental, gradiente variable. 25 Método 11: columna Luna C18(2) 250 × 21,2 mm, 5 μm. Fase móvil A: NH4OAc 10 mM, pH 5,8. Fase móvil B: 95% de MeCN, 5% de NH4OAc 200 mM, pH 5,8. Programa de gradiente (velocidad de flujo de 25,0 ml/min), temperatura de columna: ambiental, gradiente variable. 30 Método 12: columna Gemini C 18 150 × 21,2 mm, 10 μm. Fase móvil A: 99,9% de formiato de amonio, 0,1% de ácido fórmico. Fase móvil B: 94,9% de MeCN, 0,1% de ácido fórmico, 5% de fase móvil A. Programa de gradiente (velocidad de flujo de 20,0 ml/min), temperatura de columna: ambiental, gradiente variable. 35 Método 13: columna Gemini C18 150 × 21,2 mm, 10 μm. Fase móvil A: 99,9% de formiato de amonio, 0,1% de disolución de amoniaco. Fase móvil B: 94,9% de MeCN, 0,1% de disolución de amoniaco, 5% de fase móvil A. Programa de gradiente (velocidad de flujo de 20,0 ml/min), temperatura de columna: ambiental, gradiente variable. 40 PRODUCTO INTERMEDIO 1 Clorhidrato de 3-amino-3-metilbutanoato de etilo
A una disolución con agitación de 3,3-dimetilacrilato de etilo (5,0 g, 39,1 mmol) en EtOH (20 ml) en un reactor Parr® a 0ºC se le añadió NH3 líquido (aproximadamente 20 ml). Se selló el reactor y se calentó hasta 90ºC durante 24 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta t.a., se burbujeó con nitrógeno para eliminar el NH3 residual y se
5 trató con HCl 4 M en dioxano (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos a t.a. y luego se evaporó a vacío hasta sequedad. Se trituró la pasta gris resultante con DCM, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (5,0 g, 70%) como un sólido gris, que se usó sin purificación adicional. δH (CDCl3) 8,27 (3H, s a.), 4,10 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,65 (2H, s), 1,26 (6H, s), 1,20 (3H, t, J 7,1 Hz).
PRODUCTO INTERMEDIO 2
3-[(3-Etoxi-3-oxopropanoil)amino]-3-metilbutanoato de etilo
A una suspensión con agitación del producto intermedio 1 (5,0 g, 27,4 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió NEt3
15 (11,1 g, 15,3 ml, 109,6 mmol). Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se le añadió gota a gota cloruro de etilmalonilo (4,4 g, 3,7 ml, 28,8 mmol). Se agitó la suspensión a t.a. durante 2 h antes de que se diluyera con DCM (50 ml) y se lavó con HCl 1 M acuoso (50 ml) y agua (2 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (5,0 g, 71%) como un aceite naranja, que se usó sin purificación adicional. δH (DMSO-d6) 7,75 (1H, s a.), 4,15-3,95 (4H, m), 3,14 (2H, s), 2,71 (2H, s), 1,29 (6H, s), 1,21-1,11 (6H, m).
PRODUCTO INTERMEDIO 3
6,6-Dimetilpiperidin-2,4-diona
25 A una disolución con agitación de NaOEt, preparada en situ a partir de Na (0,53 g, 23,16 mmol) en EtOH (30 ml), se le añadió gota a gota una disolución del producto intermedio 2 (5,00 g, 19,30 mmol) en tolueno (30 ml) y se calentó la mezcla de reacción hasta 80ºC durante 2 h. Entonces se concentró la disolución hasta aproximadamente 10 ml y se disolvió el residuo en tolueno (30 ml) y se extrajo con agua (3 x 30 ml). Se acidificaron las fases acuosas combinadas hasta pH 2-3 con HCl 1 M acuoso y se extrajeron con EtOAc (4 x 50 ml). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a vacío para dar un sólido de color amarillo pálido que se disolvió en MeCN (90 ml) que contenía el 1% de agua. Se calentó la disolución hasta reflujo durante 2 h y luego se evaporó a vacío hasta sequedad. Se trituró el sólido resultante con diisopropil éter, se filtró y se secó para dar el compuesto del título (1,55 g, 57%) como un sólido de color crema, que se usó sin purificación adicional. Se
35 observaron ambas formas ceto y enol (razón de ceto/enol 3,6:1). δH (DMSO-d6) 10,29 (1H, s a., enol), 8,14 (1H, s a., ceto), 6,66 (1H, s, enol), 4,81 (1H, s, enol), 3,15 (2H, s), 2,51 (2H, s), 1,20 (6H, s, ceto), 1,18(6H, s, enol).
PRODUCTO INTERMEDIO 4
1,1-Dióxido de (3a,R)-tetrahidro-3H-[1,2,3]oxatiazolo[4,3-c][1,4]oxazina
A una disolución del producto intermedio 19 (30 g, 257 mmol) disuelto en DCM anhidro (250 ml) se le añadió piridina (43,5 ml, 539 mmol) y se enfrió la disolución hasta -70ºC (baño de CO2/IPA). Se le añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (21,7 ml, 270 mmol) disuelto en DCM anhidro (200 ml) a lo largo de 1 h (de modo que se mantuviese la
45 temperatura de reacción inferior a -60ºC). Se agitó la reacción a -70ºC durante 2 h y a de -10 a -20ºC (baño de MeOH/hielo) durante 2 h antes de extinguirse mediante la adición de agua (15 ml) y calentarse hasta t.a. Se separó la disolución y se extrajo la fracción acuosa con DCM adicional (2 x 100 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con agua (15 ml), salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (24,7 g, 54%) como un aceite amarillo que solidificó para dar un sólido pegajoso naranja dejándolo en reposo a t.a., que se usó sin purificación adicional. δH (CDCl3) 4,51 (1H, dd, J 8,1 y J 6,4 Hz), 4,23 (1H, dd, J 9,1 y J 8,1 Hz), 3,95 (1H, dd, J 11,6 y J 3,4 Hz), 3,84-3,64 (3H, m), 3,54 (1H, dd, J 11,6 y J 7,7 Hz), 3,29 (1H, dt, J 12,0 y J 3,4 Hz), 3,06 (1H, m).
PRODUCTO INTERMEDIO 5
55 (3S)-3-(Prop-2-in-1-il)morfolina
A una disolución de trimetilsilil-acetileno (27,59 ml, 195,25 mmol) disuelto en THF anhidro (250 ml) a 0ºC se le añadió n-butil-litio (78,1 ml, 201 mmol, 2,5 M en hexanos) gota a gota a lo largo de 15 minutos. Tras agitar a esta temperatura durante 40 minutos, una disolución del producto intermedio 4 (11,65 g, 65,083 mmol) disuelto en DMPU (11 ml) se le añadió lentamente a lo largo de 15 minutos y se permitió que se calentase la mezcla de reacción hasta
t.a. Tras agitar a t.a. durante 18 h, se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (aproximadamente 4 ml) y se eliminó el disolvente (no DMPU) a vacío. Al aceite de color oscuro resultante se le añadieron HCl acuoso (al 10% v/v, 200 ml) y MeOH (100 ml) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h.
65 Entonces se concentró la disolución a vacío para dar el compuesto del título (17,059 g, rendimiento de aproximadamente el 74%) como un aceite de color oscuro en bruto (que contenía aproximadamente 11 ml de DMPU), que se usó sin purificación adicional. δH (CD3OD) 3,89 (1H, dd, J 11,2 y J 3,1 Hz), 3,76 (1H, dt, J 11,2 y J 2,7 Hz), 3,45-3,56 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,89 (3H, m), 2,39 (1H, t, J 2,7 Hz), 2,25 (2H, dd, J 6,8 y J 2,7 Hz). No se observó protón intercambiable.
5 PRODUCTO INTERMEDIO 6
(3S)-3-(Prop-2-in-1-il)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
A una disolución del producto intermedio 5 en bruto (17,059 g, que contenía 11 ml de DMPU), disuelto en DCM anhidro (300 ml) a 0ºC, se le añadió DIPEA (13,04 ml, 74,85 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (15,624 g, 71,59 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta t.a. Tras agitar durante 18 h, se lavó la mezcla de reacción con salmuera y se secó la fracción orgánica usando un cartucho separador de fases Isolute® y se concentró a vacío para dar un aceite de color marrón oscuro. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos 10:1) dio el compuesto del título (8,79 g, 59% a partir del producto intermedio 4) como un aceite amarillo. δH
15 (CD3OD) 3,95 (1H, m), 3,75 (1H, d, J 14,2 Hz), 3,70 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,30 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,51 (1H, m), 2,37 (1H, m), 2,19 (1H, t, J 2,7 Hz), 1,35(9H, s).
PRODUCTO INTERMEDIO 7 (MÉTODO H)
(3S)-3-[3-(Trimetilsilil)prop-2-in-1-il]morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
A una disolución del producto intermedio 6 (8,05 g, 35,7 mmol) disuelto en THF anhidro (250 ml) a 0ºC se le añadió n-butil-litio (15,7 ml, 39,3 mmol, 2,5 M en hexanos) gota a gota a lo largo de 15 minutos. Tras agitar durante 30 minutos, se le añadió clorotrimetilsilano lentamente a lo largo de 5 minutos y se agitó la mezcla de reacción durante
25 45 minutos y entonces se permitió que se calentase hasta t.a. Tras agitar a t.a. durante 18 h, se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de agua (aproximadamente 1 ml) y se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió la mezcla en bruto en DCM y se lavó con agua, se extrajo la fase acuosa con DCM adicional (500 ml) y se secaron las fracciones orgánicas combinadas usando un cartucho separador de fases Isolute® y se concentraron a vacío para dar un aceite de color marrón oscuro. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 520%/hexanos) dio el compuesto del título (8,1 g, 76%) como un aceite incoloro y se recuperó material de partida (1,25 g, 15%). δH (CD3OD) 3,91 (1H, m), 3,82 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,70 (1H, dd, J 3,6 y J 11,4 Hz), 3,58 (1H, dd, J 2,9 y J 13,7 Hz), 3,40-3,20 (2H, m), 2,95 (1H, m), 2,60 (1H, dd, J 9,1 y J 16,7 Hz), 2,38 (1H, dd, J 6,4 y J 16,7 Hz), 1,35 (9H, s), 0,00 (9H, s).
35 PRODUCTO INTERMEDIO 8 (MÉTODO I)
(3S)-3-{[5-(Difluorometoxi)-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
A una disolución del producto intermedio 7 (0,571 g, 1,93 mmol) disuelto en DMF (23 ml) se le añadió producto intermedio 20 (0,55 g, 1,93 mmol), LiCl (0,082 g, 1,93 mmol), Na2CO3 (0,409 g, 3,86 mmol) y Pd(OAc)2 (0,017 g, 0,08 mmol) y se desgasificó la mezcla de reacción a vacío y entonces se purgó con nitrógeno. Se calentó entonces la mezcla de reacción a 100ºC durante 6 h. Se enfrió la mezcla de reacción en bruto hasta t.a. y se eliminó el disolvente a vacío para dar un aceite marrón. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 1030%/hexanos; seguido por SiO2, DCM) dio el compuesto del título (0,462 g, 53%) como un aceite amarillo. CL-EM
45 (ES+) 399,0 ((M-tBu)+H)+, RT 3,95 minutos (método 5).
PRODUCTO INTERMEDIO 9 (MÉTODO J)
5-(Difluorometoxi)-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol
Al producto intermedio 8 (0,285 g, 0,63 mmol) a 0ºC se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (8 ml) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se disolvió el residuo en bruto en DCM (25 ml) y se lavó con disolución acuosa sat. de NaHCO3 (5 ml). Se extrajo adicionalmente la fracción acuosa con DCM (3 x 20 ml) y se secaron las fracciones orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío
55 para dar el compuesto del título (0,197 g, cuantitativo) como un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional. CL-EM (ES+) 283,0 (M+H)+, RT 2,27 minutos (método 5).
PRODUCTO INTERMEDIO 10 (MÉTODO K)
(3S)-3-{[5-(Difluorometoxi)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carbotioamida
A una disolución de 1,1’-tiocarbonildiimidazol (0,137 g, 0,77 mmol) en THF (5 ml) se le añadió producto intermedio 9 (0,197 g, 0,70 mmol) disuelto en THF (5 ml) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 18 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se disolvió en MeCN (7 ml) y se le añadió NH3 acuoso (al 20% v/v, 7 ml). Se agitó la 65 mezcla de reacción a 60ºC durante 4 h. Tras enfriar hasta t.a., se concentró la mezcla de reacción a vacío para dar un aceite amarillo. Se purificó el material en bruto mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc/hexanos 9:10)
para dar el compuesto del título (0,106 g, 44%) como un aceite amarillo. CL-EM (ES+) 342,0 (M+H)+, RT 2,91 minutos (método 5).
PRODUCTO INTERMEDIO 11 5 3-{[(3S)-4-(terc-Butoxicarbonil)morfolin-3-il]metil}-2-(trimetilsilil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del título a partir de 4-amino-3-yodobenzoato de metilo y el producto intermedio 7 según el método I y se aisló como un sólido pegajoso amarillo (59%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 10-25%/hexanos). CL-EM (ES+) 392,0 ((M-tBu)+H)+, RT 3,58 minutos (método 3).
PRODUCTO INTERMEDIO 12
3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol-5-carboxilato de metilo
15 Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 11 según el método J y se aisló como una goma marrón (cuantitativo), que se usó como producto intermedio en bruto. CL-EM (ES+) 275,0 (M+H)+, RT 2,30 minutos (método 5).
PRODUCTO INTERMEDIO 13
3-{[(3S)-4-(Aminocarbonotioil)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 12 según el método K y se aisló como un sólido
25 amarillo (99%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-4%/DCM). CL-EM (ES+) 334,0 (M+H)+, RT 2,25 minutos (método 4).
PRODUCTO INTERMEDIO 14
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-5-carboxilato
de pentafluorofenilo
A una disolución del producto intermedio 45 (1,96 g, 4,46 mmol) en DMF (10 ml) y DCM (150 ml) se le añadió pentafluorofenol (0,86 g, 4,68 mmol) y EDC (0,94 g, 4,91 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 16 h.
35 Se le añadieron DIPEA (1,15 g, 1,56 ml, 8,92 mmol), y adicionalmente pentafluorofenol (0,22 g, 1,20 mmol) y EDC (0,24 g, 1,25 mmol) y se agitó durante 2 h adicionales a t.a. Se lavó la mezcla de reacción con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-6%/DCM) dio el compuesto del título (1,41 g, 52%) como una goma marrón. CL-EM (ES+) 607,3 (M+H)+, RT 3,23 minutos (método 3).
PRODUCTO INTERMEDIO 15
3-Bromo-6,6-dimetilpiperidin-2,4-diona
45 A una suspensión con agitación del producto intermedio 3 (10,00 g, 70,9 mmol) en THF (200 ml) se le añadió NaHSO4 (2,12 g, 17,7 mmol). Se enfrió la suspensión hasta 0ºC y se le añadió NBS (12,62 g, 70,9 mmol) en porciones. Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 5 h, entonces se le añadieron DCM (200 ml) y agua (100 ml). Se extrajo la fracción acuosa con DCM (2 x 100 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con agua (3 x 200 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporó el disolvente a vacío. Se trituró el sólido blanco con IPA (3 x 50 ml), entonces se filtró para dar el compuesto del título (10,3 g, 66%) como un sólido blanco. δH (DMSOd6)10,80(1H, s a.), 7,26 (1H, s a.), 2,50 (2H, s) para el tautómero principal. CL-EM (ES+) 220,0 y 222,0 (razón 1:1) (M+H)+, RT 1,94 minutos (método 3).
PRODUCTO INTERMEDIO 16
55 N-Bencil-D-serina
A una disolución con agitación de D-serina (14,7 g, 140,0 mmol) en NaOH 2 M acuoso (70 ml) se le añadió benzaldehído (14,6 g, 14,0 ml, 138,0 mmol). Entonces se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h antes de enfriarse hasta 5ºC. Se le añadió NaBH4 (1,5 g, 40,0 mmol) en porciones de manera que se mantuviese una temperatura interna de entre 6 y 10ºC. Tras la adición, se permitió que se agitase la mezcla de reacción a 5ºC durante 30 minutos y entonces a t.a. durante 1 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 5ºC y se le añadió una porción adicional de NaBH4 (1,5 g, 40,0 mmol) en porciones de manera que se mantuviese una temperatura interna de <10ºC. Se retiró el baño de hielo cuando se completó la adición y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 16 65 h. Entonces se extrajo la mezcla de reacción con Et2O (3 x 100 ml) y se acidificó la fase acuosa hasta pH 5 con HCl conc. Se filtró el precipitado blanco resultante y se lavó con agua. Se secó el producto a vacío para dar el compuesto
del título (24,0 g, 88%) como un sólido blanco. δH (DMSO-d6) 7,45-7,30 (5H, m), 4,04-3,91 (2H, m), 3,70-3,61 (3H, m), 3,17(1H, t, J 5,8 Hz).
PRODUCTO INTERMEDIO 17 5 Ácido (3R)-4-bencil-5-oxomorfolin-3-carboxílico
A una disolución con agitación del producto intermedio 16 (35,0 g, 179,0 mmol) en disolución acuosa de NaOH (9,3 g, 200,0 ml, 232,5 mmol) a 0ºC se le añadió lentamente cloruro de cloroacetilo (24,2 g, 17,0 ml, 214,0 mmol). Se 10 permitió que se calentase la mezcla de reacción hasta t.a. y entonces se agitó durante 30 minutos. Se le añadió disolución acuosa de NaOH 10 M (45,0 ml, 465,0 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta 45ºC durante 4 h. Entonces se enfrió la mezcla de reacción hasta 10ºC y se acidificó hasta pH 1 con HCl conc. Dejándolo en reposo a 4ºC, cristalizó el producto desde la mezcla y se recogió mediante filtración, se lavó con agua fría y entonces se secó a vacío para dar el compuesto del título (18,0 g, 43%) como un sólido blanco. δH (DMSO-d6) 13,51-12,53 (1H, s a.),
15 7,38-7,25 (5H, m), 5,27 (1H, d, J 15,3 Hz), 4,24-4,10 (3H, m), 3,94-3,88 (2H, m), 3,83 (1H, d, J 15,3 Hz). CL-EM (ES+) 236,0 (M+H)+.
PRODUCTO INTERMEDIO 18
20 [(3S)-(4-Bencilmorfolin-3-il)]metanol
A una disolución con agitación del producto intermedio 17 (17,7 g, 75,3 mmol) en THF (300 ml) se le añadió NEt3 (7,3 g, 10,0 ml, 72,0 mmol). Entonces se enfrió la disolución hasta 0ºC y se le añadió lentamente el complejo BH3.Me2S (10 M en THF, 45,0 ml, 450,0 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 12 h y, tras enfriar 25 hasta t.a., se destruyó el borano en exceso mediante la adición lenta de MeOH a 0ºC. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se disolvió el sólido blanco resultante en EtOAc (120 ml) y se lavó con disolución acuosa de NaOH (al 20% v/v, 2 x 100 ml). Entonces se extrajo la fracción orgánica en HCl 2 M acuoso (2 x 150 ml). Entonces se basificaron las fracciones acuosas ácidas combinadas hasta pH 14 (adición de NaOH sólido) y se volvieron a extraer con EtOAc (2 x 150 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera (150 ml), se secaron
30 (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (13,5 g, 87%) como un aceite transparente que no requirió purificación adicional. δH (CDCl3) 7,29-7,16 (5H, m), 4,05 (1H, d, J 12,8 Hz), 3,88 (1H, dd, J 11,5 y J 4,5 Hz), 3,78 (1H, m), 3,70-3,53 (2H, m), 3,51-3,40 (2H, m), 3,20 (1H, d, J 13,2 Hz), 2,68 (1H, dt, J 12,1 y J 2,8 Hz), 2,48 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,20-2,15 (1H, s a.).
35 PRODUCTO INTERMEDIO 19
(3S)-Morfolin-3-ilmetanol
A una disolución purgada con nitrógeno del producto intermedio 18 (10,0 g, 48,3 mmol) en MeOH (300 ml) se le
40 añadió paladio al 10% en peso sobre carbono (2,0 g) y se puso la mezcla de reacción en un aparato Parr® a 50 psi de H2 durante 18 h. Entonces se filtró la mezcla resultante a través de Celite® y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (5,2 g, 92%) como un aceite incoloro. δH (CDCl3) 3,81-3,76 (2H, m), 3,58-3,43 (3H, m), 3,353,28 (1H, m), 2,99-2,91 (5H, m a.). CL-EM (ES+) 118,0 (M+H)+.
45 PRODUCTO INTERMEDIO 20
2-Yodo-4-difluorometoxianilina
Se calentó una disolución de 4-(difluorometoxi)anilina (1,0 g, 6,30 mmol) en AcOH (6 ml) hasta 60ºC y se le añadió
50 gota a gota monocloruro de yodo (1,07 g, 6,6 mmol) en AcOH (15 ml). Entonces se calentó la mezcla de reacción hasta 85ºC y se agitó durante 1,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta t.a. y se vertió en agua fría y se filtró la suspensión resultante. Se concentró el filtrado a vacío para dar un aceite de color marrón oscuro. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 10-20%/hexanos) dio el compuesto del título (0,40 g, 22%) como un aceite de color marrón oscuro. δH (DMSO-d6) 7,38 (1H, d, J 2,7 Hz), 6,98-6,94 (1H, m), 6,97 (1H, t, J 74,8
55 Hz), 6,75 (1H, d, J 8,8 Hz), 5,20 (2H, s a.). CL-EM (ES+) 286,0 (M+H)+, RT 3,28 minutos (método 5).
PRODUCTO INTERMEDIO 21
3-{[(3S)-4-(terc-Butoxicarbonil)morfolin-3-il]metil}-1-metil-2-(trimetilsilil)-1H-indol-5-carboxilato de metilo
60 A una disolución con agitación del producto intermedio 11 (2,0 g, 4,48 mmol) en THF (30 ml) a 0ºC se le añadió NaH (0,19 g, dispersión al 60% en aceite, 4,93 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a esta temperatura durante 30 minutos. Entonces se le añadió yoduro de metilo (0,33 ml, 5,37 mmol), y se permitió que se calentase la mezcla de reacción hasta t.a., entonces se agitó durante 18 h. Se le añadió agua (1 ml), y se concentró la mezcla de reacción a
65 vacío. Se le añadieron DCM (25 ml) y agua (10 ml). Se separó la fracción orgánica, se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 10-25%/hexanos) dio el compuesto del título (1,95 g, 95%) como un aceite de color amarillo pálido. CL-EM (ES+) 405,1 ((M-tBu)+H)+, RT 3,80 minutos (método 3).
5 PRODUCTO INTERMEDIO 22
1-Metil-3-(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol-5-carboxilato de metilo
A una disolución con agitación del producto intermedio 21 (1,95 g, 4,23 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (20 ml). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 16 h, entonces se concentró a vacío. Se le añadieron agua (10 ml) y DCM(10 ml). Se separó la fracción acuosa, se basificó mediante la adición de NaHCO3 acuoso sat., entonces se extrajo con DCM(5 x 30 ml). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (1,02 g, 84%) como un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional. CL-EM (ES+) 289,2 (M+H)+, RT 2,00 minutos (método 3).
15 PRODUCTO INTERMEDIO 23
3-{[(3S)-4-(Aminocarbonotioil)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5-carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 22 según el método K y se aisló como una goma marrón (80%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-6%/DCM). CL-EM (ES+) 348,2 (M+H)+, RT 2,63 minutos (método 3).
PRODUCTO INTERMEDIO 24
25 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5carboxilato de pentafluorofenilo
A una disolución con agitación del ejemplo 2 (1,0 g, 2,20 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió pentafluorofenol (0,49 g, 2,64 mmol), DIPEA (0,77 ml, 4,41 mmol) y EDC (0,55 g, 2,86 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 16 h, entonces se concentró a vacío. Se le añadieron DCM (15 ml) y agua (15 ml). Se separó la fracción orgánica, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-4%/DCM) dio el compuesto del título (1,04 g, 76%) como una goma amarilla. CL-EM (ES+) 621,3 (M+H)+, RT 3,52 minutos (método 4).
35 PRODUCTO INTERMEDIO 25
(3S)-3-{[5-Ciano-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 7 y 4-amino-3-yodobenzonitrilo según el método I y se aisló como un sólido amarillo (50%) tras tratamiento final (EtOAc y agua) y purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 5-100%/hexanos). CL-EM (ES+) 414,0 (M+H)+, RT 3,92 minutos (método 5).
PRODUCTOS INTERMEDIOS 26 Y 27
45 (3S)-3-[3-(Trimetilsilil)prop-2-in-1-il]morfolina-4-carbotioamida y (3S)-3-(prop-2-in-1-il)morfolina-4-carbotioamida respectivamente
A una disolución con agitación de trimetilsilil-acetileno (30,3 ml, 215,0 mmol) en THF (300 ml) a 0ºC se le añadió nbutil-litio (86,2 ml, 2,5 M en hexanos, 215,0 mmol) gota a gota a lo largo de 15 minutos. Tras agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se le añadió el producto intermedio 4 (19,3 g, 107,7 mmol) a lo largo de 5 minutos. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 20 minutos, y entonces se permitió que se calentase hasta t.a. Tras agitar a t.a. durante 40 minutos, se extinguió la mezcla de reacción mediante la adición de HCl 2 M acuoso (80 ml) y MeOH (50 ml), entonces se agitó a t.a. durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío. Se disolvió el
55 residuo en THF (60 ml). Se le añadieron DIPEA (4,9 ml, 28,4 mmol) luego 1,1’-tiocarbonildiimidazol (5,3 g, 29,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 16 h, entonces se repartió entre DCM (50 ml) y agua (30 ml). Se secó la fracción orgánica (Na2SO4) se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-2%/DCM, seguido por SiO2, EtOAc al 60-80%/hexanos) dio el primer compuesto del título (2,35 g, 34%) como una goma marrón, CL-EM (ES+) 257,0 (M+H)+, RT 3,206 minutos (método 5), seguida por el segundo compuesto del título (1,55 g, 31%) como una goma marrón, CL-EM (ES+) 185,0 (M+H)+, RT 2,47 minutos (método 5). Se usaron ambos individualmente sin purificación adicional.
PRODUCTO INTERMEDIO 28
65 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-2-(trimetilsilil)-1benzofurano-5-carboxilato de metilo Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 49 y 4-hidroxi-3-yodobenzoato de metilo según el método I y se aisló como una goma marrón (49%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 60-100%/hexanos). CL-EM (ES+) 528,2 (M+H)+, RT 3,46 minutos (método 9).
5 PRODUCTO INTERMEDIO 29
Ácido 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-5carboxílico
A una disolución con agitación del producto intermedio 28 (0,326 g, 0,62 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se le añadió una disolución de LiOH.H2O (0,054 g, 1,29 mmol) en agua (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h, entonces a 60ºC durante 1 h, y entonces a t.a. durante 18 h antes de concentrarse a vacío. Se disolvió el residuo en agua (20 ml) y se lavó la disolución con DCM (3 x 25 ml). Se separó la fracción acuosa, se acidificó con HCl 1 M
15 acuoso, entonces se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (0,135 g, 49%) como un sólido blanquecino, que se usó sin purificación adicional. CL-EM (ES+) 442,2 (M+H)+, RT 1,82 minutos (método 9).
PRODUCTO INTERMEDIO 30
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-5
carboxilato de pentafluorofenilo
A una disolución con agitación del producto intermedio 29 (0,135 g, 0,31 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió
25 pentafluorofenol (0,062 g, 0,34 mmol) y EDC (0,070 g, 0,37 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 16 h, entonces se usó como tal durante la siguiente etapa. CL-EM (ES+) 608,1 (M+H)+, RT 3,39 minutos (método 9).
PRODUCTO INTERMEDIO 31
(3S)-3-{[5-Ciano-1-metil-2-(trimetilsily])-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
A una disolución con agitación del producto intermedio 25 (1,6 g, 3,87 mmol) en THF (20 ml) a -78ºC se le añadió nbutil-litio (1,9 ml, 2,5 M en THF, 4,85 mmol). Tras agitar a esta temperatura durante 10 minutos, se le añadió MeI (0,3 ml, 4,84 mmol) y se calentó la mezcla de reacción hasta t.a. a lo largo de 1 h. Se le añadieron EtOAc (10 ml) y
35 salmuera (20 ml). Se separó la fracción acuosa y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 15-60%/hexanos) dio el compuesto del título (1,60 g, cuantitativo) como un sólido blanquecino. CL-EM (ES+) 427,0 (M+H)+, RT 2,51 minutos (método 12).
PRODUCTO INTERMEDIO 32
1-Metil-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol-5-carbonitrilo
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 31 según el método J y se aisló como un aceite 45 amarillo (71%), que se usó sin purificación adicional. CL, RT 1,45 minutos (método 12).
PRODUCTO INTERMEDIO 33
(3S)-3-[(5-Ciano-1-metil-1H-indol-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 32 según el método K y se aisló como un sólido marrón (92%), que se usó sin purificación adicional. CL-EM (ES+) 298,0 (M-NH2)+, RT 1,76 minutos (método 12).
PRODUCTO INTERMEDIO 34
55 (3S)-3-{[2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 7 y 2-yodoanilina según el método I y se aisló como un sólido blanco (40%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 1560%/hexanos). CL-EM (ES+) 333,0 ((M-tBu)+H)+, 2,50 minutos (método 12).
PRODUCTO INTERMEDIO 35
(3S)-3-{[1-Metil-2-(trimetilsilil)-1H-indol-3-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
65 Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 34 según el método W (usando sólo 1,1 equivalentes de NaH, realizando el tratamiento final en EtOAc y agua, y secando la fracción orgánica separada con Na2SO4) y se aisló como un aceite amarillo (24%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 15-60%/hexanos). δH (DMSO-d6) 7,90-7,60 (1H, s a.), 7,39 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,25-7,10 (1H, m), 7,10-7,00 (1H, m), 4,07-4,05 (1H, m), 3,88-3,85 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,70-3,60 (1H, s a.), 3,48-3,39 (2H, m), 3,31-3,24 (1H, m), 3,24
5 3,22 (2H, m), 2,90-2,75 (1H, m), 1,38 (9H, s), 0,47 (9H, s). CL-EM (ES+) 403,0 (M+H)+, 347,0 ((M-tBu)+H), RT 2,66 minutos (método 12).
PRODUCTO INTERMEDIO 36
1-Metil-3-[(3S)-morfolin-3-ilmetil]-1H-indol
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 35 según el método J y se aisló como un aceite incoloro (88%), que se usó sin purificación adicional. CL-EM (ES+) 230,0 (M+H)+, RT 1,53 minutos (método 12).
15 PRODUCTO INTERMEDIO 37
(3S)-3-[(1-Metil-1H-indol-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 36 según el método K y se aisló como un sólido amarillo (48%), que se usó sin purificación adicional. CL-EM (ES+) 290,0 (M+H)+, RT 1,66 minutos (método 12).
PRODUCTO INTERMEDIO 38
6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[2-(trimetilsilil)-1-benzofuran-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)25 ona
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 49 y 2-yodofenol según el método I y se aisló como un aceite amarillo (77%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 050%/hexanos). δH (CDCl3) 7,84-7,81 (1H, m), 7,27-7,25 (1H, m), 7,11-7,07 (2H, m), 5,00-4,90 (1H, m), 4,30-4,20 (1H, m), 4,00-3,86 (1H, m), 3,60-3,20 (7H, m), 1,41 (2H, s), 1,98-1,20 (6H, m), 0,22 (9H, s). ,
PRODUCTO INTERMEDIO 39
4-Hidroxi-3-yodobenzaldehído
35 A una disolución con agitación de 4-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 16,39 mmol) en AcOH (30 ml) se le añadió Nyodosuccinimida (4,5 g, 19,67 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 16 h, entonces se filtró. Se vertió el filtrado sobre agua (100 ml) y se le añadió EtOAc (50 ml). Se separó la fracción acuosa, entonces se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con agua (2 x 20 ml), se secaron (Na2SO4) se filtraron y se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (2,0 g, 50%) como un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional. CL-EM (ES-) 247,1 (M-H) -, RT 1,44 minutos (método 9).
PRODUCTO INTERMEDIO 40
45 4-Hidroxi-3-yodobenzonitrilo
A una disolución con agitación del producto intermedio 39 (5,2 g, 20,97 mmol) en ácido fórmico (60 ml) se le añadió acetato de sodio (2,1 g, 25,16 mmol), seguido por clorhidrato de hidroxilamina (8,7 g, 125,8 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 105ºC durante 3 h, entonces se enfrió hasta t.a. y se vertió sobre agua. Se filtró el sólido formado para dar el compuesto del título (3,0 g, 58%) como un sólido blanco, que se usó sin purificación adicional. CL-EM (ES+) 246,1 (M+H)+, RT 1,64 minutos (método 11).
PRODUCTO INTERMEDIO 41
55 3-[(3S)-Morfolin-3-ilmetil]-1-benzofurano-5-carbonitrilo
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 7 y el producto intermedio 40 según el método I, seguido por el método J, luego el método AI, y se aisló como un sólido amarillo (10%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-10%/DCM). CL-EM (ES+) 243,1 (M+H)+, RT 1,41 minutos (método 12).
PRODUCTO INTERMEDIO 42
(3S)-3-[(5-Ciano-1-benzofuran-3-il)metil]morfolina-4-carbotioamida
65 Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 41 según el método K y se aisló como un sólido amarillo (cuantitativo), que se usó sin purificación adicional. CL-EM (ES+)-302,1 (M+H+), RT 1,54 minutos (método 12).
PRODUCTO INTERMEDIO 43 (MÉTODO N)
5 2-[(3S)-3-{[5-(Difluorometoxi)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
A una disolución del producto intermedio 10 (0,07 g, 0,21 mmol) en THF (3 ml) se le añadió el producto intermedio 15 (0,048 g, 0,22 mmol) y DIPEA (0,059 ml, 0,41 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 1,5 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío para dar un aceite amarillo. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 1-2%/DCM; seguido por SiO2, EtOAc al 80-100% /DCM) y liofilización (MeCN/agua) dio el compuesto del título (0,019 g, 20%) como un sólido blanquecino. δH (CD3OD) 7,73 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,32 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,20 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J 8,7 y J 2,3 Hz), 6,72 (1H, t, J 75,6 Hz), 4,38-4,30 (1H, m), 4,09-4,06 (1H, m), 3,90 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,71-3,46 (4H, m), 3,40-3,31 (1H, m), 3,10-3,04 (1H, m), 2,83 (2H, s), 1,36 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. CL-EM (ES+) 463,0 (M+H)+, RT 3,07 minutos (método 5).
15 PRODUCTO INTERMEDIO 44
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil)-1H-indol-5-carboxilato
de metilo
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 13 y el producto intermedio 15 según el método N y se aisló como un sólido amarillo (69%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-5%/DCM). δH (CD3OD) 8,62 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,81 (1H, dd, J 8,6 y J 1,6 Hz), 7,39 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,24 (1H, s), 4,37 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,90 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,73-3,52 (4H, m), 3,38 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J 13,9
25 y J 5,4 Hz), 2,87 (1H, d, J 16,9 Hz), 2,81 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,37 (3H, s), 1,36 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. CL-EM (ES+) 455,0 (M+H)+, RT 2,59 minutos (método 4).
PRODUCTO INTERMEDIO 45
Ácido 3-{[(3S)-4(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1H-indol-5carboxílico
Al producto intermedio 44 (2,18 g, 4,80 mmol) disuelto en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadió una disolución de LiOH.H2O (0,40 g, 9,60 mmol) en agua (20 ml) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 16 h. Se le añadió
35 LiOH.H2O (0,10 g, 2,40 mmol) adicional en agua (5 ml) y se agitó la mezcla de reacción a 50ºC durante 3 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se repartió el residuo en bruto entre agua (100 ml) y DCM (200 ml). Se acidificó la fase acuosa hasta pH 1 mediante la adición de HCl acuoso (al 10% v/v) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) y se concentraron las fracciones orgánicas combinadas a vacío para dar el compuesto del título (2,37 g, cuantitativo) como un sólido amarillo. δH (DMSO-d6) 12,35 (1H, s a.), 11,23 (1H, s), 8,58 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J 8,6 y J 1,5 Hz), 7,3 8 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,30 (1H, d, J 2,1 Hz), 7,27 (1H, s), 4,27 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,73 (1H, d, J 11,6 Hz), 3,62-3,43 (4H, m), 3,28 (1H, m), 2,96 (1H, dd, J 13,9 y J 3,9 Hz), 2,83 (1H, d, J 16,9 Hz), 2,76 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,26 (6H, s). CL-EM (ES+) 441,0 (M+H)+, RT 2,65 minutos (método 5).
PRODUCTO INTERMEDIO 46 (MÉTODO O)
45 6,6-Dimetil-2-[(3S)-3-{[5-(piperidin-1-ilcarbonil)-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
Al producto intermedio 14 (0,206 g, 0,34 mmol) disuelto en DCM (5 ml) se le añadió piperidina (0,035 g, 0,04 ml, 0,409 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío y se purificó el residuo en bruto mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-5%/DCM). Se liofilizó la muestra (MeCN/agua) para dar el compuesto del título (0,086 g, 50%) como un polvo blanco. δH (DMSO-d6) 11,07 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,36 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,29 (1H, s), 7,27 (1H, d, J 1,9 Hz), 7,10 (1H, dd, J 8,5 y J 1,3 Hz), 4,19 (1H, m), 3,98 (1H, d, J 6,0 Hz), 3,74 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,57 (4H, s a.), 3,50 (4H, m), 3,36-3,22 (1H, m), 2,92 (1H, dd, J 13,9 y
55 J 4,1 Hz), 2,71 (2H, t, J 17,1 Hz), 1,66-1,49 (6H, m), 1,26 (6H, s). CL-EM (ES+) 508,0 (M+H)+, RT 2,88 minutos (método 5).
PRODUCTO INTERMEDIO 47
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N-dimetil-1H-indol-5
carboxamida
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 14 y dimetilamina según el método O y se aisló como un polvo blanco (70%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-10%/DCM) y 65 liofilización (MeCN/agua). δH (CD3OD) 8,08 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,41 (1H, dd, J 8,3 y J 0,6 Hz), 7,24 (1H, s), 7,21 (1H,
dd, J 8,5 y J 1,7 Hz), 4,35 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,76-3,54 (4H, m), 3,42 (1H, dd, J 13,9 y J 10,2 Hz), 3,18-3,05 (7H, m), 2,82 (2H, s), 1,38 (6H, s). No se observaron protones intercambiables. CL-EM (ES+) 468,5 (M+H)+, RT 2,36 minutos (método 3).
5 PRODUCTO INTERMEDIO 48 (MÉTODO W)
N,N,1-Trimetil-3-{[(3S)-4-(5,6,6-trimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1H
indol-5-carboxamida
A una disolución con agitación del producto intermedio 47 (0,103 g, 0,22 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaH (0,019 g, dispersión al 60% en aceite, 0,48 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 10 minutos. Se le añadió yoduro de metilo (0,34 ml, 0,55 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a t.a. durante 2 h, entonces se extinguió con la adición de agua (0,5 ml) y se concentró a vacío. Se le añadieron DCM (20 ml) y agua (20 ml). Se separó la fracción orgánica mediante un cartucho de separación de fases Isolute® y se concentró a vacío. La
15 purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-3%/DCM) dio el compuesto del título (0,085 g, 78%) como un sólido blanco. δH (CD3OD) 8,08 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,41 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J 8,5 y 1,5 Hz), 7,18 (1H, s), 4,38-4,27 (1H, m), 4,13-4,00 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,73-3,52 (4H, m), 3,46-3,34 (1H, m), 3,23-3,02 (7H, m), 2,99 (3H, s), 2,87 (2H, s), 1,40 (3H, s), 1,39 (3H, s). CL-EM (ES+) 496,3 (M+H)+, RT 2,45 minutos (método 3).
PRODUCTO INTERMEDIO 49
6,6-Dimetil-2-{(3S)-3-[3-(trimetilsilil)prop-2-in-1-il]morfolin-4-il}-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
25 Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 15 y el producto intermedio 26 según el método N y se aisló como un sólido amarillo (70%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 6080%/hexanos). Se purificó adicionalmente una porción (0,10 g) de este material mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-2%/DCM) para dar el compuesto del título (0,06 g) como un sólido blanco. δH (CD3OD) 4,22-4,08 (1H, m), 4,02-3,83 (2H, m), 3,71-3,50 (3H, m), 3,49-3,33 (1H, m), 2,76-2,66 (4H, m), 1,29 (3H, s), 1,28 (3H, s), 0,00 (9H, s). No se observó protón intercambiable. CL-EM (ES+) 378,2 (M+H)+, RT 2,86 minutos (método 4).
Ejemplo 1
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-535 carboxilato de metilo
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 23 y el producto intermedio 15 según el método N y se aisló como un sólido blanco (91%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-4%/DCM, seguido por SiO2, MeOH al 0-2%/EtOAc), luego HPLC preparativa (método 13). δH (CD3OD) 8,62-8,59 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J 8,7 y 1,6 Hz), 7,41-7,3 (1H, m), 7,18 (1H, s), 4,41-4,31 (1H, m), 4,13-4,02 (1H, m), 3,95 (3H, s), 3,90 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,76-3,55 (4H, m), 3,44-3,36 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J 13,9 y 5,4 Hz), 2,85 (1H, d, J 16,9 Hz), 2,80 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,36 (3H, s), 1,35 (3H, s). No se observó protón intercambiable. CL-EM (ES+) 469,3 (M+H)+, RT 2,88 minutos (método 4).
45 Ejemplo 2
Ácido 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5carboxílico
A una suspensión con agitación del ejemplo 1 (1,15 g, 2,46 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y MeOH (5 ml) se le añadió una disolución de LiOH.H2O (0,21 g, 4,91 mmol) en agua (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 16 h, entonces se concentró a vacío. Se le añadieron agua (100 ml) y DCM (200 ml). Se separó la fracción acuosa, se acidificó hasta pH 1 mediante la adición de HCl 1 M acuoso, entonces se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vacío. Se lavó el sólido
55 con EtOAc para dar el compuesto del título (1,0 g, 90%) como un sólido blanco. δH (CD3OD) 8,64 (1H, d, J 1,1 Hz), 7,88 (1H, dd, J 8,7 y 1,5 Hz), 7,36 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,15 (1H, s), 4,52-4,39 (1H, m), 4,12-4,02 (1H, m), 3,91 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,76-3,65 (2H, m), 3,64-3,50 (2H, m), 3,44-3,34 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J 13,9 y 5,3 Hz), 2,87 (1H, d, J 17,0 Hz), 2,81 (1H, d, J 17,0 Hz), 1,36 (3H, s), 1,35 (3H, s). No se observaron protones intercambiables. CL-EM (ES+) 455,2 (M+H)+, RT 2,57 minutos (método 3).
Ejemplo 3
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-morfolin-3-il]metil}-N,1-dimetil-N-(2metoxietil)-1H-indol-5-carboxamida
65 Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 24 y N-(2-metoxietil)-metilamina según el método O y se aisló como un sólido blanco (70%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-6%/DCM). δH (CD3OD) 8,09 (1H, s a.), 7,40 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,26 (1H, dd, J 8,4 y 1,4 Hz), 7,17 (1H, s), 4,42-4,32 (1H, m), 4,13-4,02 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,74-3,25 (12H, m), 3,16 (3H, s), 3,14-3,04 (1H, m), 2,81 (2H, s), 1,37 (6H, s). No se observó protón intercambiable. CL-EM (ES+) 526,3 (M+H)+, RT 2,58 minutos
5 (método 3).
Ejemplo 4
N-(Cianometil)-3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,110 dimetil-1H-indol-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 24 y (metilamino)-acetonitrilo clorhidrato según el método O (con la adición de 1,2 equivalentes de DIPEA) y se aisló como un sólido blanco (63%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-6%/DCM). δH (CD3OD) 8,17 (1H, d, J 0,9 Hz), 7,44 (1H, d, J
15 8,6 Hz), 7,34 (1H, dd, J 8,6 y 1,5 Hz), 7,20 (1H, s), 4,59 (1H, d, J 17,3 Hz), 4,51 (1H, d, J 17,3 Hz), 4,41-4,30 (1H, m), 4,11-4,01 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,75-3,50 (4H, m), 3,45-3,33 (1H, m), 3,24 (3H, s), 3,11 (1H, dd, J 13,9 y 4,9 Hz), 2,81 (2H, s), 1,37 (3H, s), 1,36 (3H, s). No se observó protón intercambiable. CL-EM (ES+) 507,2 (M+H)+, RT 2,62 minutos (método 3).
20 Ejemplo 5
2-[(3S)-3-{[5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-1-metil-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4
c]piridin-4(5H)-ona
25 Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 24 y clorhidrato de azetidina según el método O (con la adición de 1,2 equivalentes de DIPEA) y se aisló como un sólido blanco (65%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-6%/DCM). δH (CD3OD) 8,19 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J 8,6 y 1,6 Hz), 7,40 (1H, d, J 8,6 Hz), 7,18 (1H, s), 4,53-4,45 (2H, m), 4,36-4,28 (1H, m), 4,29-4,18 (2H, m), 4,11-4,01 (1H, m), 3,87 (1H, d, J 11,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,74-3,55 (4H, m), 3,39 (1H, dd, J 13,9 y 10,2 Hz), 3,10 (1H, dd, J 13,9 y 4,9
30 Hz), 2,84 (2H, s), 2,44-2,35 (2H, m), 1,38 (3H, s), 1,37 (3H, s). No se observó protón intercambiable. CL-EM (ES+) 494,3 (M+H)+, RT 2,59 minutos (método 3).
Ejemplo 6
35 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimetil-1H-indol5-carboxamida
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 24 y dimetilamina (al 40% v/v en agua) según el método O (en MeCN) y se aisló como un sólido blanco (92%) tras purificación mediante cromatografía en columna
40 (SiO2, MeOH al 0-6%/DCM). δH (CD3OD) 8,07 (1H, d, J 1,0 Hz), 7,41 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J 8,5 y 1,6 Hz), 7,18 (1H, s), 4,39-4,29 (1H, m), 4,13-4,01 (1H, m), 3,88 (1H, d, J 11,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,75-3,55 (4H, m), 3,39 (1H, dd, J 13,9 y 10,1 Hz), 3,14 (6H, s a.), 3,12-3,02 (1H, m), 2,80 (2H, s), 1,37 (6H, s). No se observó protón intercambiable. CL-EM (ES+) 482,3 (M+H)+, RT 2,57 minutos (método 3).
45 Ejemplo 7
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-5
carboxilato de metilo
50 Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 28 (disuelto en MeOH) según el método J y se aisló como un sólido blanco (44%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc al 60100%/hexanos). δH (CD3OD) 8,59 (1H, d, J 1,4 Hz), 7,93 (1H, dd, J 8,7 y 1,7 Hz), 7,69 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J 8,7 y 0,4 Hz), 4,55-4,39 (1H, m), 4,05-3,94 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,82 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,70-3,40 (4H, m), 3,35-3,24 (1H, m), 3,08 (1H, dd, J 14,1 y 5,8 Hz), 2,77 (1H, d, J 17,0 Hz), 2,70 (1H, d, J 17,0 Hz), 1,28 (3H, s), 1,25 (3H, s). No se
55 observó protón intercambiable. CL-EM (ES+) 456,1 (M+H)+, RT 2,68 minutos (método 9).
Ejemplo 8
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N-dimetil-160 benzofurano-5-carboxamida
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 30 y dimetilamina (al 40% v/v en agua, 3 ml) según el método O y se aisló como un sólido blanco (33% a partir del producto intermedio 29) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-4%/DCM). δH (CD3OD) 8,16 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,76 (1H, s), 65 7,54 (1H, dd, J 8,5 y 0,4 Hz), 7,39 (1H, dd, J 8,5 y 1,7 Hz), 4,55-4,45 (1H, m), 4,14-4,01 (1H, m), 3,90 (1H, d, J 11,9
Hz), 3,79-3,59 (3H, m), 3,59-3,49 (1H, m), 3,45-3,34 (1H, m), 3,24-3,00 (7H, m), 2,81 (1H, d, J 16,9 Hz), 2,75 (1H, d, J 16,9 Hz), 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s). No se observó protón intercambiable. CL-EM (ES+) 469,1 (M+H)+, RT 1,95 minutos (método 9), RT 1,50 minutos (método 10).
5 Ejemplo 9
2-[(3S)-3-{[5-(Azetidin-1-ilcarbonil)-1-benzofuran-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin4(5H)-ona
10 Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 30 y clorhidrato de azetidina (al 40% v/v en agua, 3 ml) según el método O (con la adición de 1,2 equivalentes de DIPEA) y se aisló como un sólido blanco (28% a partir del producto intermedio 29) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-4%/DCM, seguido por SiO2, MeOH al 0-5%/EtOAc). δH (CD3OD) 8,27 (1H, d, J 1,3 Hz), 7,77 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J 8,6 y 1,7 Hz), 7,53 (1H, d, J 8,6 Hz), 4,53-4,45 (3H, m), 4,36-4,28 (2H, m), 4,15-4,02 (1H, m), 3,89 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,77
15 3,54 (4H, m), 3,37 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J 14,0 y 5,4 Hz), 2,85 (1H, d, J 16,8 Hz), 2,79 (1H, d, J 16,8 Hz), 2,44-2,35 (2H, m) 1,37 (3H, s), 1,35 (3H, s). No se observó protón intercambiable. CL-EM (ES+) 481,1 (M+H)+, RT 1,89 minutos (método 9).
Ejemplo 10
20 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5carbonitrilo
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 15 y el producto intermedio 33 según el método N
25 y se aisló como un sólido blanco (38%) tras purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, MeOH al 0-10%/EtOAc), seguida por HPLC preparativa (método 13). δH (DMSO-d6) 8,45 (1H s), 7,64-7,56 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J 8,6 y 1,3 Hz), 7,43 (1H, s), 7,35-7,32 (1H, m), 4,29-4,21 (1H, m), 4,02-3,97 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,74 (1H, d, J 11,9 Hz), 3,60-3,45 (4H, m), 3,32-3,24 (1H, m), 2,93 (1H, dd, J 14,1 y 11,8 Hz), 2,77 (2H, s), 1,26 (6H, s). CL-EM (ES+) 436,2 (M+H)+, RT 2,37 minutos (método 12).
Ejemplo 11
3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol
35 Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 15 y el producto intermedio 37 según el método N y se aisló como un sólido blanco (39%) tras purificación mediante HPLC preparativa (método 13). δH (DMSO-d6) 7,77 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,32 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,23-7,10 (1H, m), 7,06 (1H, s), 4,06-3,99 (1H, m), 4,10-3,85 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,70-3,60 (1H, m), 3,56-3,54 (2H, m), 3,49-3,47 (1H, m), 3,33-3,31 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J 13,8 y 4,0 Hz), 2,73 (2H, d, J 3,2 Hz), 1,26 (6H, s). CL-EM (ES+) 411,2 (M+H)+, RT 2,49 minutos (método 12).
Ejemplo 12 (método AI)
2-[(3S)-3-(1-Benzofuran-3-ilmetil)morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona
45 A una disolución con agitación del producto intermedio 38 (0,25 g, 0,53 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se le añadió una disolución de hidróxido de litio monohidratado (0,047 g, 1,11 mmol) en agua (2 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 2 h. Se le añadió EtOAc (20 ml). Se separó la fracción orgánica, se lavó con agua (3 x 5 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía en columna (SiO2, EtOAc), seguida por HPLC preparativa (método 13), dio el compuesto del título (0,050 g, 24%) como un sólido blanco. δH (CDCl3)
50 7,92-7,90 (1H, m), 7,56 (1H, s), 7,51-7,50 (1H, m), 7,36-7,30 (2H, m), 5,17 (1H, s), 4,3 0-4,28 (1H, m), 4,09-4,07 (1H, m), 3,90-3,87 (1H, m), 3,74-3,57 (4H, m), 3,42-3,36 (1H, m), 3,03-2,98 (1H, m), 2,87-2,86 (2H, m), 1,41 (6H, m). CL-EM (ES+) 398,2 (M+H)+, RT 2,50 minutos (método 12).
Ejemplo 13
55 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-5carbonitrilo
Se preparó el compuesto del título a partir del producto intermedio 15 y el producto intermedio 42 según el método N
60 y se aisló como un sólido blanco (15%) tras purificación mediante HPLC preparativa (método 13). δH (CDCl3) 8,65 (1H, s), 7,66-7,55 (3H, m), 5,27 (1H, s), 4,52-4,40 (1H, d, J 10,6 Hz), 4,11-4,08: (1H, d, J 11,3 Hz), 3,90-3,50 (4H, m), 3,43-3,30 (2H, m), 3,02 (2H, s), 3,00-2,90 (1H, d, J 13,7 Hz), 1,44 (6H, s). CL-EM (ES+) 423,3 (M+H)+, RT 2,32 minutos (método 12).

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I), un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en la que:
    R11 representa hidrógeno o alquilo C1-6;
    10 R12 representa alquilo C1-6;
    T representa oxígeno o N-R25;
    15 V representa carbono;
    W representa carbono;
    R23
    representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, trifluorometilo, aril-alquilo C1-6,
    20 oxazolinilo, triazolilo, hidroxilo, alcoxilo C1-6, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, cicloalcoxilo C3-7, cicloalquil C3-7alcoxilo C1-6, morfolinil-alcoxilo C1-6, ariloxilo, aril-alcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfinilo C1-6, arilsulfinilo, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxilo C1-6, amino, azetidinilo, morfolinilo, alquilcarbonilamino C2-6, alquilcarbonilaminometilo C2-6, alcoxicarbonilamino C2-6, [alcoxicarbonil C2-6][alquil C1-6]amino, alquilsulfonilamino C1-6, alquilcarbonilo C2-6, alquilcarbonil C2-6-oxima, alquilcarbonil C2-6-O-(metil)oxima, trifluorometilcarbonilo, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6,
    25 aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, [hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C16]aminocarbonilo, di-alquil C1-6-aminocarbonilo, [alquil C1-6][ciano-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alquil C1-6][hidroxi-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alcoxi C1-6-alquil C1-6][alquil C1-6]aminocarbonilo, [di-alquil C1-6-amino-alquil C1-6][alquil C16]aminocarbonilo, cicloalquil C3-7-alquil C1-6-aminocarbonilo, aril-alquil C1-6-aminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, heteroaril-alquil C1-6-aminocarbonilo, azetidinilcarbonilo, hidroxiazetidinilcarbonilo, aminoazetidinilcarbonilo,
    30 alcoxicarbonilaminoazetidinilcarbonilo C2-6, pirrolidinilcarbonilo, alquil C1-6-pirrolidinilcarbonilo, alcoxi C1-6-alquil C1-6pirrolidinilcarbonilo, di-alquil C1-6-aminopirrolidinilcarbonilo, tiazolidinilcarbonilo, oxotiazolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, alquil C1-6-piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonil C1-6-metilo o di-alquil C1-6-aminosulfonilo;
    35 R24 representa hidrógeno; y
    R25 representa alquilo C1-6;
    seleccionándose los grupos heteroarilo a los que se hizo referencia anteriormente de furilo, benzofurilo,
    40 dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridazinilo, cinolinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinoxalinilo y cromenilo.
  2. 2.
    Compuesto según la reivindicación 1, en el que R11 representa alquilo C1-6.
  3. 3.
    Compuesto según la reivindicación 2, en el que R11 representa metilo.
    50 4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R12 representa metilo.
  4. 5.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que T representa N-R25.
  5. 6.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R23 representa hidrógeno, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo C2-6, di-alquil C1-6-aminocarbonilo, [alquil C1-6][ciano-alquil C1-6]aminocarbonilo, [alcoxi C1-6alquil C1-6][alquil C1-6]-aminocarbonilo o azetidinilcarbonilo.
  6. 7.
    Compuesto según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que R25 representa metilo.
  7. 8.
    Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de los siguientes:
    3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5carboxilato de metilo;
    ácido 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5carboxílico;
    15 3-{[(3,S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)-morfolin-3-il]metil}-N,1-dimetil-N-(2metoxietil)-1H-indol-5-carboxamida;
    N-(cianometil)-3-{[(3,S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,1dimetil-1H-indol-5-carboxamida;
    2-[(3S)-3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-1-metil-1H-indol-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4c]piridin-4(5H)-ona;
    25 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimetil-1H-indol5-carboxamida;
    3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-5carboxilato de metilo;
    3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N-dimetil-1benzofurano-5-carboxamida;
    2-[(3S)-3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)-1-benzofuran-3-il]metil}morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin35 4(5H)-ona;
    3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol-5carbonitrilo;
    3-{[(3,S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-metil-1H-indol;
    2-[(3S)-3-(1-benzofuran-3-ilmetil)morfolin-4-il]-6,6-dimetil-6,7-dihidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona; y
    3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-1-benzofurano-545 carbonitrilo.
  8. 9.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
  9. 10.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  10. 11.
    Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del
    mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno para el que está indicada la administración de 55 un inhibidor selectivo de PI3K.
  11. 12.
    Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un trastorno para el que está indicada la administración de un inhibidor selectivo de PI3K.
  12. 13.
    3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimetil-1Hindol-5-carboxamida.
  13. 14.
    Composición farmacéutica que comprende 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin
    65 2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimetil-1H-indol-5-carboxamida, en asociación con un portador farmacéuticamente aceptable.
  14. 15. 3-{[(3,S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimetil-1Hindol-5-carboxamida, para su uso en terapia.
    5 16. 3-{[(3S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimetil-1Hindol-5-carboxamida, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de un trastorno para el que está indicada la administración de un inhibidor selectivo de PI3K.
  15. 17. 3-{[(3,S)-4-(6,6-Dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1-trimetil-1H
    10 indol-5-carboxamida para su uso en el tratamiento y/o la prevención de trastornos inflamatorios, autoinmunitarios, cardiovasculares, neurodegenerativos, metabólicos, oncológicos, nociceptivos y oftálmicos.
  16. 18. Uso de 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1
    trimetil-1H-indol-5-carboxamida, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de un 15 trastorno para el que está indicada la administración de un inhibidor selectivo de PI3K.
  17. 19. Uso de 3-{[(3S)-4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro[1,3]tiazolo-[5,4-c]piridin-2-il)morfolin-3-il]metil}-N,N,1trimetil-1H-indol-5-carboxamida, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos inflamatorios, autoinmunitarios, cardiovasculares, neurodegenerativos, metabólicos, oncológicos,
    20 nociceptivos y oftálmicos.
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