ES2389036T3 - Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos y su utilización en medicamentos - Google Patents

Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos y su utilización en medicamentos Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Abstract

Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de fórmula general I,**Fórmula**dondeR1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-10), alquil(C1-4)arilo, alquil(C1-4)heteroarilo,alquil(C1-4)cicloalquilo(C3-8), alquil(C1-4)-heterociclilo o cicloalquilo(C3-8); siendo en cada caso los gruposalquilo y cicloalquilo saturados o insaturados de forma simple o múltiple, donde en cada caso los gruposalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos de forma simple o múltiple o no estánsustituidos y R1 y R2 no significan H al mismo tiempo;o los grupos R1 y R2, junto con el nitrógeno, constituyen un anillo heterociclilo de cuatro a ocho miembros,en caso dado unido a través de una cadena alquilo 1 o 2 átomos de carbono, que puede contener otroheteroátomo y puede estar o no sustituida;yR3 significa fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;con la condición de que, cuando R1 o R2 son H, alquilo o fenilalquilo, el otro grupo R1 o R2 no es un grupode fórmula X1donde en la fórmula X1 el grupo fenilo puede estar o no sustituido e Y representa una cadena alquilo(C2-5) o-(CH2)o-Z-(CH2)p-, siendo Z ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo y o y p son iguales a 0, 1, 2 o 3, siendo lasuma de o y p como máximo igual a 3;en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros odiastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales deácidos fisiológicamente compatibles.

Description

Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos y su utilización en medicamentos.
La presente invención se refiere a compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen estos compuestos y a la utilización de estos compuestos para la producción de medicamentos.
El tratamiento del dolor, en particular del dolor neuropático, tiene gran importancia en medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapias contra el dolor eficaces. La necesidad de acción urgente para lograr un tratamiento satisfactorio para el paciente y selectivo de estados de dolor crónicos y no crónicos, debiendo entenderse con ello un tratamiento del dolor eficaz y satisfactorio para el paciente, se pone de manifiesto también en la gran cantidad de trabajos científicos que ha aparecido últimamente en el campo de la analgesia aplicada o de la investigación fundamental sobre la nocicepción.
Una característica fisiopatológica del dolor crónico es la hiperexcitabilidad de las neuronas. La excitabilidad neuronal depende principalmente de la actividad de los canales de K+, ya que éstos determinan de forma decisiva el potencial de membrana en reposo de la célula y, por consiguiente, el umbral de excitabilidad. Los canales de K+ heterómeros del subtipo molecular KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) se expresan en neuronas de diferentes regiones del sistema nervioso central (hipocampo, amígdala) y periférico (ganglios de la raíz dorsal) y regulan la excitabilidad de éstas. La activación de los canales de K+ KCNQ2/3 conduce a una hiperpolarización de la membrana celular y, junto con ello, a una disminución de la excitabilidad eléctrica de estas neuronas. Las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal que expresan KCNQ2/3 intervienen en la transmisión de la excitación nociceptiva desde la periferia hasta la médula espinal (Passmore y col., J Neurosci. 2003; 23(18): 7227-36). Correspondientemente se ha podido demostrar que la retigabina, un agonista de KCNQ2/3, tiene efecto analgésico en modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio (Blackburn-Munro y Jensen, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16; Dost y col., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390). Por consiguiente, el canal de K+ KCNQ2/3 constituye un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular del dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio y dolor muscular (Nielsen y col., Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103), en particular del dolor neuropático e inflamatorio.
Además, el canal de K+ KCNQ2/3 es un objetivo adecuado para la terapia de muchas otras afecciones, por ejemplo migrañas (US2002/012877), trastornos cognitivos (Gribkoff, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748), estados de ansiedad (Korsgaard y col., J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92), epilepsia (Wickenden y col., Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469) e incontinencia urinaria (Streng y col., J Urol 2004; 172: 2054-2058).
Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar nuevos compuestos especialmente adecuados como principios activos farmacológicos en medicamentos, preferentemente en medicamentos para el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
Sorprendentemente se ha comprobado que los compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de la fórmula general I mostrada más abajo son adecuados para el tratamiento del dolor y además tienen una excelente afinidad por el canal de K+ KCNQ2/3, por lo que son adecuados para el tratamiento de trastornos o enfermedades en los que intervienen, al menos en parte, los canales de K+ KCNQ2/3.
El documento WO 2004/024074 da a conocer numerosos compuestos, entre los que también se encuentran tetrahidroimidazopiridinas sustituidas. Una característica de estos compuestos es su unión con un compuesto fenilo. Su eficacia farmacológica se basa en su capacidad para modular el mGluR5.
El documento DE 10 2004 037445 se refiere a carboxamidas de indolicina y sus aza-y diaza-derivados. Su eficacia farmacológica se basa en su afinidad por los receptores D3 y 5-HT1a.
En el documento WO 2006/015737 se dan a conocer numerosos compuestos, entre los que también se encuentran tetrahidroimidazopiridinas sustituidas. Estos compuestos son ligandos del receptor de dopamina, pero en ellos el nitrógeno amida siempre está unido a una piperazina sustituida con fenilo mediante un puente alquilo o cicloalquilo.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de fórmula general I,
donde
R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-10), alquil(C1-4)arilo, alquil(C1-4)heteroarilo, alquil(C14)cicloalquilo(C3-8), alquil(C1-4)-heterociclilo o cicloalquilo(C3-8); donde en cada caso los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos de forma simple o múltiple o no están sustituidos, y R1 y R2 no significan H al mismo tiempo;
o los grupos R1 yR2, junto con el nitrógeno, constituyen un anillo heterociclilo de cuatro a ocho miembros, en caso dado unido a través de una cadena alquilo 1 o 2 átomos de carbono, que puede contener otro heteroátomo y puede estar o no sustituida;
y
R3 significa fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
con la condición de que, cuando R1 o R2 son H, alquilo o fenilalquilo, el otro grupo R1 o R2 no es un grupo de fórmula X1
donde en la fórmula X1 el grupo fenilo puede estar o no sustituido e Y representa una cadena alquilo(C2-5) o -(CH2)oZ-(CH2)p-, siendo Z ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo y o y p son iguales a 0, 1, 2 o 3, siendo la suma de o y p como máximo igual a 3;
en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
En el sentido de esta invención, las expresiones “alquilo(C1-4)” y “alquilo(C1-10)” se refieren a grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados que pueden ser de cadena ramificada o lineal y pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos, de 1 a 4 átomos de C y 1 a 10 átomos de C, respectivamente, es decir, alcanilos(C1-4), alquenilo(C2-4) y alquinilos(C2-4) y alcanilos(C1-10), alquenilo(C2-10) y alquinilos(C2-10) respectivamente. Los alquenilos presentan al menos un enlace doble C-C y los alquinilos al menos un enlace triple C-C. Ventajosamente, el alquilo se selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tercbutilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, etilenilo (vinilo), etinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3,-C(=CH2)-CH3), propinilo (-CH-C�CH, -C�C-CH3), butenilo, butinilo, pentenilo, pentinilo, hexenilo y hexinilo. Son especialmente ventajosos metilo, etilo, n-propilo y n-butilo.
Para los fines de esta invención, la expresión “cicloalquilo” o “cicloalquilo(C3-8)” se refiere a hidrocarburos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, que en caso dado también pueden estar puenteados, pudiendo los hidrocarburos ser saturados o insaturados (pero no aromáticos), estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos. Ventajosamente, el cicloalquilo(C3-8) se selecciona de entre el grupo que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
El concepto “heterociclilo” comprende cicloalquilos saturados o insaturados (pero no aromáticos) de tres a diez, preferentemente cuatro a ocho, miembros de anillo, que en caso dado también pueden estar puenteados, donde uno
o dos átomos de carbono se han sustituido por un heteroátomo S, N u O. Resultan ventajosos aquellos heterociclilo del grupo consistente en tetrahidropiranilo, azabiciclo[3.2.1]octano, dioxanilo, dioxolanilo, morfolinilo, piperidinilo, pirazolinonilo y pirrolidinilo.
En el sentido de esta invención, la expresión “arilo” se refiere a hidrocarburos aromáticos de hasta 14 miembros de anillo, fenilos y naftilos entre otros. Los grupos arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada grupo arilo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido, pudiendo los sustituyentes de arilo ser iguales o diferentes y estar situados en cualquier posición posible del arilo. Ventajosamente, el arilo se selecciona de entre el grupo que incluye fenilo, 1naftilo y 2-naftilo, que en cada caso pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos.
La expresión “heteroarilo” representa un grupo aromático cíclico de 5, 6 o 7 miembros que contiene al menos 1 y en caso dado también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos. Estos heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y el heterociclo puede estar sustituido de forma simple o múltiple o no estar sustituido. En caso de una sustitución en el heterociclo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y estar situados en cualquier posición posible del heteroarilo. El heterociclo también puede formar parte de un sistema bicíclico o policíclico de hasta 14 miembros de anillo. Los heteroátomos preferentes son nitrógeno, oxígeno y azufre. Preferentemente, el heteroarilo se selecciona de entre el grupo que incluye pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, triazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo, pudiendo tener lugar la unión a los compuestos de estructura general I a través de cualquiera de los miembros de anillo posibles del grupo heteroarilo. Son especialmente preferentes piridilo, furilo y tienilo.
Para los fines de la presente invención, las expresiones “arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo unido a través de alquilo(C1-4)” significan que, teniendo alquilo(C1-4), arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo los significados arriba definidos, el grupo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalquilo está unido al compuesto de estructura general I a través de un grupo alquilo(C1-4). En todos los casos, la cadena alquilo puede ser saturada o insaturada, ramificada
o no ramificada, estar sustituida de forma simple o múltiple o no sustituida. Ventajosamente, la cadena alquilo no está sustituida o está sustituida con un grupo metilo. En el sentido de esta invención, son especialmente ventajosos fenilo, bencilo y fenetilo.
En el sentido de esta invención, por el concepto “sustituido” en relación con “alquilo”, “heterociclilo” y “cicloalquilo” se entiende la sustitución de un hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)-OH, alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), S-bencilo, O-alquilo(C1-6), OH, O-alquil(C1-6)OH, =O, Obencilo, C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)Oalquilo(C1-6), fenilo o bencilo, pudiendo un sustituyente estar sustituido a su vez en caso dado, pero no por otro anillo arilo o heteroarilo. Por “grupos sustituidos de forma múltiple” se han de entender aquellos grupos que están sustituidos varias veces, por ejemplo dos o tres veces, en átomos diferentes o iguales, por ejemplo tres veces en el mismo átomo de C, como en el caso del CF3 o-CH2CF3, o en lugares diferentes, como en el caso del -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. La sustitución múltiple puede tener lugar con sustituyentes iguales o diferentes.
En el sentido de esta invención, por el concepto “sustituido de forma simple o múltiple” en relación con “arilo”, “fenilo”
o “heteroarilo” se entiende la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)OH, N(alquilo(C16))2, N(alquil(C1-6)OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), O-alquil(C1-6)OH, C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)NHalquilo(C1-6); C(=O)-arilo; C(=O)-N-morfolina; C(=O)-piperidina; (C=O)-pirrolidina; (C=O)-piperazina;
NHCOalquilo(C1-6), CO2H, CH2SO2-fenilo, CO2-alquilo(C1-6), OCF3, SCF3, CF3,
alquilo(C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, tienilo
o furilo, en un mismo átomo o en caso dado en átomos diferentes, pudiendo un sustituyente estar sustituido a su vez en caso dado, pero no por otro anillo arilo o heteroarilo. La sustitución múltiple tiene lugar con el mismo sustituyente
o con sustituyentes diferentes. Los sustituyentes preferentes para “arilo” o “heteroarilo” son F, Cl, OCH3, CF3, OCF3, SCF3 y CH3.
En el sentido de esta invención, por el concepto “sal formada con un ácido fisiológicamente compatible” se entienden sales del principio activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente compatibles, principalmente en caso de utilización en humanos y/o mamíferos. El clorhidrato o el citrato son especialmente preferentes. Como ejemplos de ácidos fisiológicamente compatibles se mencionan los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, maleico, láctico, cítrico, glutámico, 1,1-dioxo-1,2-dihidro1A6-benzo[d]isotiazol-3-ona (ácido sacárico), ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-1-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3-o 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido a-lipoico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico y/o ácido aspártico. El ácido cítrico y el ácido clorhídrico son especialmente preferentes.
En el sentido de esta invención son preferentes los compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de fórmula general I, donde
“sustituido con alquilo”, “sustituido con heteroalquilo” y “sustituido con cicloalquilo” significan la sustitución de un hidrógeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)OH, alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), S-bencilo, O-alquilo(C1-6), OH, O-alquil(C1-6)OH, =O, O-bencilo, C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)Oalquilo(C1-6), fenilo o bencilo; y
“sustituido con arilo”, “sustituido con fenilo” y “sustituido con heteroarilo” significan la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alñquil(C1-6)OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, Oalquilo(C1-6), O-alquil(C1-6) -OH, C(=O)-arilo; C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)NHalquilo(C1-6); C(=O)-N-morfolina; C(=O)piperidina; (C=O)-pirrolidina; (C=O)-piperazina; NHSO 2alquilo(C1-6), NHCOalquilo(C1-6), CO2H, CH2SO2-fenilo, CO2
alquilo(C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, tienilo o furilo.
alquilo(C1-6), OCF3, CF3, Los grupos alquilo(C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, tienilo o furilo pueden estar sustituidos a su vez con F, Cl, metoxi, etoxi, CF3, CN, CH3, OH, OCF3, SCF3 o NO2.
En el sentido de esta invención también son preferentes los compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de fórmula general I donde
5 R1 y R2 representan, independientemente entre sí, alquilo(C1-10), alquil(C1-4)arilo, alquil(C1-4)heteroarilo, alquil(C14)cicloalquilo(C3-8) o cicloalquilo(C3-8), y
los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden en cada caso estar sustituidos de forma simple o múltiple o no estar sustituidos.
También son preferentes los compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de fórmula general I donde los
10 grupos R1 y R2, junto con el nitrógeno, constituyen un anillo de cuatro a ocho miembros, en caso dado puenteado a través de una cadena alquilo de 1 o 2 átomos de carbono, que puede contener otro heteroátomo del grupo consistente en O, N o S y puede estar o no estar sustituido.
Son especialmente preferentes los compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de fórmula general I donde
R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, bencilo, fenetilo, metilpiridilo, ciclopropilo, n-pentilo, n-butilo, 15 n-hexilo, sec-butilo, propiletilo o metilciclohexilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple
con metoxi, F, CH3, CF3 o
en particular bencilo, fenetilo, metilpiridilo, ciclopropilo, 3,4-dimetoxifenetilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 4-fluorobencilo, (1-metil)propilfenilo, 3-trifluorometil-bencilo, sec-butilo, (1-metil)bencilo, metilciclohexilo o (1-metil)-3,4-dimetilbencilo, n-butilo, n-pentilo o n-hexilo.
20 También son especialmente preferentes los compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de fórmula general I donde R1 y R2 constituyen un anillo de cinco a seis miembros, que puede contener otro átomo de nitrógeno y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple con C(O)OC2H5; C(O)alquilo(C1-6); metilo, n-butilo o acetilo; fenilo o bencilo, en cada caso no sustituido o sustituido con fenilo, F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OCF3, SCF3, SCH3, OC2H5 o N(CH3)2.
25 Son totalmente preferentes los compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de fórmula general I donde el grupo NR1R2 representa
siendo R H, fenilo, F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5,NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OCF3, SCF3, SCH3, OC2H5 o N(CH3)2; en particular
También son preferentes los derivados de tetrahidroimidazopiridina en los que R3 representa fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OCF3, SCF3, SCH3, fenoxi, OC2H5 o N(CH3)2; en particular fenilo sustituido de forma simple o múltiple con F, OCH3, CH3 o fenoxi.
Son especialmente preferentes los derivados de tetrahidroimidazopiridina en los que R3 representa
Son totalmente preferentes los derivados de tetrahidroimidazopiridina del siguiente grupo:
1.
(4-bencilpiperidin-1-il)(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
2.
N-bencil-N-fenetil-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
3.
(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-il)metanona
10 4. (6-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-il)metanona
5.
N-bencil-6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
6.
(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
7.
(6-(5-fluor-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
15 8. (4-bencilpiperidin-1-il)(6-(5-fluor-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
9.
(6-(5-fluor-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6il)metanona
10.
(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)metanona
11.
(4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-etilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
20 12. (6-(2,5-dimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6il)metanona
13.
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)metanona
14.
6-(4-fluor-3-metilfenil)-N-(1-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
15.
(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-N-pentil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 25 16. N-hexil-6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
17.
6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-N-(3-(trifluorometil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
18.
N-sec-butil-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
19.
N-butil-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
20.
1-(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo 30 21. (4-metilpiperidin-1-il)(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
22.
1-(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carbonil)-piperidin-3-carboxilato de etilo
23.
1-(4-(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carbonil)-piperazin-1-il)etanona
24.
6-(4-fenoxifenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
25. (6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona 35 26. N-ciclopropil-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
27.
N-(3,4-dimetoxifenetil)-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
28.
N-pentil-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
29.
pirrolidin-1-il(6-m-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
30.
(6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona
31.
pirrolidin-1-il(6-(3-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
32.
(4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)(6-(3-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
33.
(6-(2,4-dimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona
34.
pirrolidin-1-il(6-o-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
35.
(6-o-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)-piperazin-1-il)metanona
36.
(6-(2,5-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona
37.
(6-(4-etilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona
38.
(6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-il)metanona
39.
6-(4-metoxifenil)-N-(3-(trifluorometil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
40.
6-(4-etilfenil)-N-fenetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
41.
(4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
42.
N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2carboxamida
43.
N-bencil-6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
44.
(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)metanona
45.
(4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il)(6-m-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
46.
(6-(2,4-dimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
47.
(6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
48.
(6-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
49.
N-(4-fluorobencil)-6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
50.
(4-bencilpiperidin-1-il)(6-(3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
51.
6-(3-fluorofenil)-N-(4-fenilbutan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
52.
6-(4-etilfenil)-N-(4-fenilbutan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
53.
(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)-piperazin-1-il)metanona
54.
(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
55.
(4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2-il)metanona
56.
(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6il)metanona
57.
(4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
58.
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
59.
(4-benzhidrilpiperazin-1-il)(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
60.
6-(3-metoxifenil)-N-(4-fenilbutan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
61.
(4-bencilpiperidil-1-il)(6-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
62.
(6-(4-fluor-3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
63.
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)metanona
64.
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(4-metilfenil)piperazin-1-il)metanona
65.
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-metilfenil)piperazin-1-il)metanona
66.
(4-butilpiperazin-1-il)(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
67.
(4-benzhidrilpiperidin-1-il)(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2-il)metanona
68.
N-(ciclohexilmetil)-6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
69.
(6-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
70.
(4-bencilpiperidin-1-il)(6-m-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
71.
(6-(3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
72.
6-(4-fluor-3-metilfenil)-N-(4-fenilbutan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
73.
4-bencilpiperidin-1-il)-(6-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
74.
(6-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)-piperazin-1-il)metanona
75.
(6-m-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)-piperazin-1-il)metanona
76.
(4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piperidin-2-il)metanona
77.
(6-(3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
78.
N-(1-(3,5-dimetilfenil)etil)-6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2-carboxamida
79.
6-(3,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
80.
(4-bencilpiperazin-1-il)(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
81.
(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
82.
6-(4-(benciloxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
83.
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-fluorofenil)piperazin-1-il)metanona
84.
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6il)metanona
85.
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-1il)metanona
86.
6-(4-fluor-3-metilfenil)-N-(4-(3-(trifluorometil)fenil)butan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2carboxamida
87.
6-(4-fluor-3-metilfenil)-N-metil-N-(4-(3-(trifluorometil)fenil)butan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2carboxamida
88.
N-(2-ciclohexiletil)-6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
Los compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la invención, y en cada caso también los ácidos, bases, sales y solvatos correspondientes, son adecuados como principios activos farmacéuticos en medicamentos.
Por consiguiente, otro objeto de la presente invención consiste en un medicamento que contiene al menos un compuesto de tetrahidroimidazopiridina sustituido de fórmula general I según la invención, donde los grupos R1-R3 tienen el significado arriba indicado, y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles.
Estos medicamentos según la invención son adecuados para influir en los canales KCNQ2/3 y ejercen un efecto agonista o antagonista, en particular un efecto agonista.
Preferentemente, los medicamentos según la invención son adecuados para el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen, al menos en parte, los canales KCNQ2/3.
Preferentemente, el medicamento según la invención es adecuado para el tratamiento de una o más afecciones seleccionadas de entre el grupo consistente en dolor, preferentemente dolor seleccionado de entre el grupo de dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular y dolor inflamatorio, migraña; epilepsia, estados de ansiedad e incontinencia urinaria. De forma especialmente preferente, los medicamentos según la invención son adecuados para el tratamiento del dolor, de forma especialmente preferente del dolor crónico, neuropático, inflamatorio y muscular.
Además, los compuestos según la invención son especialmente adecuados para el tratamiento de la epilepsia.
Otro objeto de la presente invención consiste en la utilización de al menos un compuesto de tetrahidroimidazopiridina sustituido según la invención y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento de trastornos o enfermedades donde intervienen, al menos en parte, los canales KCNQ2/3.
Preferentemente se utiliza al menos un compuesto de tetrahidroimidazopiridina sustituido según la invención y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular y dolor inflamatorio; migraña; epilepsia, estados de ansiedad e incontinencia urinaria.
De forma especialmente preferente se utiliza al menos un compuesto de tetrahidroimidazopiridina sustituido según la invención y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, de forma totalmente preferente dolor crónico, neuropático, inflamatorio y muscular. También es especialmente preferente la utilización de al menos un compuesto de tetrahidroimidazopiridina sustituido según la invención y en caso dado también uno o más adyuvantes farmacéuticamente compatibles para producir un medicamento para el tratamiento de la epilepsia.
La eficacia contra el dolor se puede demostrar por ejemplo en el modelo de Bennett o de Chung abajo descrito. La eficacia contra la epilepsia se puede demostrar por ejemplo en el modelo de ratón DBA/2 (De Sarro y col., NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336).
Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para preparar los compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la invención. Las sustancias químicas y los reactivos utilizados en las reacciones arriba descritas se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar en cada caso mediante métodos conocidos por los especialistas.
Partiendo de una 2-aminopiridina correspondientemente sustituida con yodo, bromo o cloro, se produce la ciclación por reacción 3-bromo-2-oxopropanoato de etilo en un disolvente orgánico, por ejemplo etanol, metanol, THF, 1,2dimetoxietano, acetona, agua o cloroformo, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC, durante un tiempo de reacción de 2
5 48 horas. Alternativamente, la ciclación también puede tener lugar calentando en metanol el bromuro de 2aminopiridinio primario formado.
La posterior reacción de Suzuki se produce por reacción del imidazol sustituido con yodo, bromo o cloro correspondiente con ácidos fenilbóricos o ésteres de ácido fenilbórico en disolventes como metanol, etanol, 1propanol, etilenglicol, agua, 1,2-dimetoxietano, THF, dioxano, acetonitrilo, DMF, benceno, tolueno o xileno, que
10 también pueden estar en mezcla, utilizando un catalizador, una base y en caso dado un aditivo.
Como catalizadores se pueden utilizar, entre otros, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, PdCl2(dppf)2, Pd(P(o-tolilo)3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(P(Cy)3)2, Pd(OAc)2(P(o-tolilo)3)2. También se puede utilizar una mezcla de Pd(OAc)2 / PPh3, Pd/carbono activo/PPh3 o (NH4)2PdCl4 como catalizador. Otro ligando adecuado es la tri-terc-butilfosfina.
Como bases se pueden utilizar tanto bases orgánicas como inorgánicas. Como bases orgánicas son adecuados, por 15 ejemplo, TEA o terc-butilato de sodio. Como bases inorgánicas son adecuadas, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, de cesio o de plata, hidróxido de bario, de sodio o de potasio o fosfato de potasio.
Como aditivos se pueden utilizar, por ejemplo, EDTA, bromuro de tetrabutil-amonio, cloruro de litio, fluoruro de potasio o metilciclohexano.
La temperatura de reacción oscila entre temperatura ambiente y 80ºC durante un tiempo de reacción de 1,5 -72 horas.
La reacción también se puede llevar a cabo bajo microondas.
Otro método de reacción parte de 2-aminopiridinas sustituidas con yodo, bromo o cloro, que primero se someten a una reacción de Suzuki para obtener las aminopiridinas fenilo-sustituidas.
La reacción de Suzuki tiene lugar por reacción de la 2-aminopiridina sustituida con yodo, bromo o cloro correspondiente con ácidos bóricos o ésteres de ácido bórico en disolventes, por ejemplo metanol, etanol, 1propanol, etilenglicol, agua, 1,2-dimetoxietano, THF, dioxano, acetonitrilo, DMF, benceno, tolueno o xileno, que también pueden estar en mezcla, utilizando un catalizador, una base y en caso dado un aditivo.
Como catalizadores se pueden utilizar, entre otros, Pd(PPh3)4, Pd(dba)2, PdCl2(dppf)2, Pd(P(o-tolilo)3)4, PdCl2(PPh3)2, PdCl2(P(Cy)3)2, Pd(OAc)2(P(o-tolilo)3)2. También se puede utilizar una mezcla de Pd(OAc)2 / PPh3, Pd/carbono activo/PPh3 o (NH4)2PdCl4 como catalizador. Otro ligando adecuado es la tri-terc-butilfosfina.
Como bases se pueden utilizar tanto bases orgánicas como inorgánicas. Como bases orgánicas son adecuadas, por ejemplo, TEA o terc-butilato de sodio. Como bases inorgánicas son adecuadas, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, de cesio o de plata, hidróxido de bario, de sodio o de potasio o fosfato de potasio.
Como aditivos se pueden utilizar, por ejemplo, EDTA, bromuro de tetrabutil-amonio, cloruro de litio, fluoruro de potasio o metilciclohexano.
La temperatura de reacción oscila entre temperatura ambiente y 80ºC durante un tiempo de reacción de 1,5 -72 horas.
La reacción también se puede realizar bajo microondas.
La ciclación se puede llevar a cabo por reacción de la aminopiridina sustituida con fenilo con 3-bromo-2oxopropanoato de etilo en un disolvente orgánico, por ejemplo etanol, metanol, THF, 1,2-dimetoxietano, acetona, agua o cloroformo, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC, durante un tiempo de reacción de 2 -48 horas. Alternativamente, la ciclación también puede tener lugar calentando en metanol el bromuro de 2-aminopiridinio primario formado.
La disociación éster subsiguiente se puede llevar a cabo utilizando ácidos orgánicos, por ejemplo ácido trifluoroacético, o ácidos inorgánicos acuosos, por ejemplo ácido clorhídrico, o utilizando bases inorgánicas acuosas, por ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, en disolventes orgánicos, por ejemplo metanol, dioxano, diclorometano, THF, dietil éter o mezclas de los mismos.
La hidrogenación subsiguiente puede tener lugar con Pd/carbono activo, níquel de Raney, platino o PtO2. Como disolventes son adecuados, por ejemplo, etanol, metanol, agua, ácido acético, ácido propiónico, DCM, ciclohexano, KOH metanólico o mezclas de estos disolventes. Como aditivo se puede utilizar por ejemplo TFA. La reacción se puede llevar a cabo a presión normal o a presión elevada. El tiempo de reacción puede oscilar entre 1,5 y 72 horas.
La acilación final se puede llevar a cabo tanto con cloruros o bromuros de ácido, que se pueden preparar a partir de los ácidos carboxílicos de fórmula general II, como con ácidos carboxílicos de fórmula general II. Los ácidos carboxílicos de fórmula general II obtenidos se pueden transformar en los cloruros o bromuros de ácido por métodos conocidos por los especialistas. Los cloruros o bromuros de ácido carboxílico obtenidos se pueden someter a reacción con aminas primarias o secundarias en un disolvente, por ejemplo DCM, benceno, tolueno, THF, DMF, acetonitrilo, piridina, dioxano, agua o 1-metilpirrolidin-2-ona o mezclas de los mismos, utilizando bases, por ejemplo piridina, DIEA, TEA, N-metilmorfolina o bicarbonato de sodio, en caso dado añadiendo un reactivo de acoplamiento, por ejemplo DCC. La temperatura de reacción puede variar entre -20ºC y +110ºC. Los tiempos de reacción pueden oscilar entre 0,5 h y 24 h.
La reacción de los ácidos carboxílicos de fórmula general II con las aminas primarias o secundarias se puede llevar a cabo utilizando bases y en caso dado reactivos de acoplamiento en disolventes, por ejemplo metanol, DMF o DCM. Como bases se pueden utilizar, por ejemplo, metanolato de sodio, TEA, DIEA o N-metilmorfolina. Como reactivos de acoplamiento son adecuados, por ejemplo, EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP o fosfinato de pentafluorofenildifenilo. El tiempo de reacción puede variar entre 1 hora y 3 días.
Ejemplos
Para la síntesis se utilizaron las siguientes tetrahidroimidazopiridinas
S1
Ácido 6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S2
Ácido 6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S3
Ácido 6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S4
Ácido 6-(3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S5
Ácido 6-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S6
Ácido 6-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S7
Ácido 6-(5-fluor-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S8
Ácido 6-(3,5-dimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S9
Ácido 6-(4-etilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S10
Ácido 6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S11
Ácido 6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S12
Ácido 6-(3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S13
Ácido 6-(2,5-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S14
Ácido 6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S15
Ácido 6-(3-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S16
Ácido 6-(2,4-dimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S17
Ácido 6-(2-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S18
Ácido 6-(4-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S19
Ácido 6-(3,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S20
Ácido 6-(3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
S21
Ácido 6-(4-(benciloxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
Educto para el constituyente
Nombre Proveedor
S1
Ácido fenilbórico Acros
S2
Ácido 3,5-dimetil-4-metoxifenilbórico Aldrich
S3
Ácido 4-flúor-3-metilfenilbórico Aldrich
S4
Ácido 3-metoxifenilbórico Acros
S5
Ácido 3-fluorofenilbórico Acros
S6
Ácido 4-metoxifenilbórico Acros
S7
Ácido 5-fluor-2-metoxifenilbórico Aldrich
S8
Ácido 2,5-dimetoxifenilbórico Acros
S9
Ácido 4-etilfenilbórico Acros
S10
Ácido 4-fluorofenilbórico Acros
S11
Ácido 4-fenoxifenilbórico Acros
S12
Ácido 3-tolilbórico Acros
S13
Ácido 2,5-difluorofenilbórico Acros
S14
Ácido 3,5-bis(trifluorometil)fenilbórico Acros
S15
Ácido 3-trifluorometilfenilbórico Acros
S16
Ácido 2,4-dimetoxifenilbórico Acros
S17
Ácido 2-tolilbórico Acros
S18
Ácido 4-tolilbórico Acros
S19
Ácido 3,4-difluorofenilbórico Acros
S20
Ácido 3,5-dimetilfenilbórico Aldrich
S21
Ácido 4-(benciloxi)fenilbórico Interchim
6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5-bromo-2-aminopiridina (50,0 g; 289 mmol) en etanol (500 ml) se añadió mediante un embudo de
5 goteo bromopiruvato de etilo (62,0 g; 318 mmol; 40,0 ml). La carga de reacción se agitó primero durante 30 minutos a temperatura ambiente y después durante 8 horas bajo reflujo (control DC: DCE -etanol 5:1). El disolvente se retiró en vacío y el residuo se recogió en DCM. Primero se lavó con una disolución saturada de cloruro sódico y a continuación con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se recristalizó a partir de dietil éter. Rendimiento: 41 g
10 (53%).
Ácido 6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico S1
Fase 1:
A una solución de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (4,71 g; 17,5 mmol) en acetonitrilo (30 ml) en un recipiente de alta presión Milestone de 100 ml se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno, primero ácido fenilbórico (2,13 g; 17,5 mmol), después una solución de KF (2M en agua, 15 ml) y finalmente Pd(PPh3)4 (607 mg; 0,5 mmol; 3 mol%). El recipiente de reacción se barrió con nitrógeno, se cerró y se irradió con microondas a 160ºC durante 5 minutos (control DC: n-hexano -acetato de etilo 1:1).
Se realizaron paralelamente 2 cargas con la misma cantidad y se purificaron antes de la elaboración.
El producto precipitado se filtró y se lavó con dietil éter. El producto cristalino negro se recogió en cloroformo y se filtró primero a través de gel de sílice y después de Celite. El filtrado claro se concentró hasta sequedad. Rendimiento: 9,3 g (100%).
Fase 2:
Se disolvió 6-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (9,32 g, 17,5 mmol) en etanol (80 ml) y se mezcló con una disolución de NaOH (20% en agua, 7 ml). La carga de reacción se calentó durante 8 horas bajo reflujo. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se retiró en un rotavapor y el residuo se recogió en una pequeña cantidad de agua. La solución se ajustó cuidadosamente a un valor pH 3-4 con una disolución de HCl (10% en agua). El producto precipitado se filtró y se lavó con agua y se utilizó en la siguiente fase sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 7,90 g (95%).
Fase 3:
A una solución de ácido 6-fenilimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (6,3 g; 26,4 mmol) en una mezcla de HCl (4% en agua, 100 ml) y etanol (200 ml) se añadió paladio/carbono activo (1,5 g). La mezcla se introdujo en un autoclave (acero inoxidable) y éste se cerró y se barrió varias veces con nitrógeno. El autoclave se llenó de hidrógeno (8 bar) y la carga de reacción se agitó durante un fin de semana a temperatura ambiente. El catalizador se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró en un rotavapor a temperatura ambiente. El producto se cristalizó a partir de acetonitrilo. Rendimiento: 4,1 g (56%).
Clorhidrato de ácido 6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2-carboxílico S2
Fase 1:
A una solución de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (4,71 g; 17,5 mmol) en acetonitrilo (30 ml) en un recipiente de alta presión Milestone de 100 ml se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno, primero ácido 4metoxi-3,5-dimetilfenilbórico (3,15 g; 17,5 mmol), después una disolución de KF (2M en agua, 15 ml) y finalmente Pd(PPh3)4 (607 mg; 0,525 mmol; 3 mol%). El recipiente de reacción se barrió con nitrógeno, se cerró y se irradió con microondas a 160ºC durante 5 minutos (control DC: n-hexano -acetato de etilo 1:1).
Se realizaron paralelamente 4 cargas con la misma cantidad y se purificaron antes de la elaboración.
El producto precipitado se filtró y se lavó con dietil éter. El producto cristalino negro se recogió en cloroformo y se filtró a través de Celite. El filtrado claro se concentró y se utilizó en la reacción posterior sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 22,7 g (cuant.).
Fase 2:
Se disolvió 6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (22,7 g, 70 mmol) en etanol (300 ml) y se mezcló con una disolución de NaOH (20% en agua, 30 ml). La carga de reacción se calentó durante 24 horas bajo reflujo. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se retiró en un rotavapor y el residuo se recogió en la menor cantidad posible de agua. La solución se ajustó cuidadosamente a un valor pH 3-4 con una disolución de HCl (10% en agua). El producto precipitado se filtró y se lavó con agua. Rendimiento: 21,2 g (cuant.).
Fase 3:
A una solución de ácido 6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (4,74 g; 16 mmol) en una mezcla de HCl (4% en agua, 70 ml) y etanol (140 ml) se añadió paladio/carbono activo (1 g). La mezcla se introdujo en un autoclave (acero inoxidable) y éste se cerró y se barrió varias veces con nitrógeno. El autoclave se llenó de hidrógeno (8 bar) y la carga de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente.
Una vez finalizada la reacción, el catalizador se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró en un rotavapor a temperatura ambiente. El producto se cristalizó a partir de acetonitrilo. Rendimiento: 2,3 g (43%).
Ácido 6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico S3
Fase 1:
A una solución de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (4,04 g; 15 mmol) en acetonitrilo (30 ml) en un recipiente de alta presión Milestone de 100 ml se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno, primero ácido 4fluor-3-metilfenilbórico (4,62 g; 15 mmol), después una disolución de KF (2M en agua, 15 ml) y finalmente Pd(PPh3)4 (520 mg; 0,45 mmol; 3 mol%). El recipiente de reacción se barrió con nitrógeno, se cerró y se irradió con microondas a 160ºC durante 5 minutos (control DC: n-hexano -acetato de etilo 1:1).
Se realizaron paralelamente 2 cargas con la misma cantidad y se purificaron antes de la elaboración.
El producto precipitado se filtró y se lavó con dietil éter. El producto cristalino negro se recogió en cloroformo y se filtró a través de Celite. El filtrado claro se concentró hasta y se cristalizó a partir de dietil éter. Rendimiento: 4,5 g (50%).
Fase 2:
Se disolvió 6-(4-fluor-3-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (3,0 g, 10,1 mmol) en etanol (50 ml) y se mezcló con una disolución de NaOH (20% en agua, 4 ml). La carga de reacción se calentó durante 2 horas
bajo reflujo. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se retiró en un rotavapor y el residuo se recogió en la menor cantidad posible de agua. La solución se ajustó cuidadosamente a un valor pH 3-4 con una disolución de HCl (10% en agua). El producto precipitado se filtró y se lavó con agua. El producto crudo se utilizó en la siguiente fase sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 1,69 g (62%).
Fase 3:
A una solución de ácido 6-(4-fluor-3-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (1,69 g; 6,2 mmol) en una mezcla de HCl (4% en agua, 20 ml) y etanol (40 ml) se añadió paladio/carbono activo (350 mg). La mezcla se introdujo en un autoclave (acero inoxidable) y éste se cerró y se barrió varias veces con nitrógeno. El autoclave se llenó de hidrógeno (8 bar) y la carga de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente.
El catalizador se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró en un rotavapor a temperatura ambiente. El producto se cristalizó a partir de acetonitrilo.
Dado que la reacción no se desarrolló por completo, la mezcla del producto crudo se disolvió de nuevo en una mezcla de HCl (4% en agua, 15 ml) y etanol (30 ml) y se mezcló con paladio/carbono activo (260 mg), se introdujo en un autoclave (acero inoxidable), que se cerró y se barrió varias veces con nitrógeno. El autoclave se llenó de hidrógeno (8 bar) y la carga de reacción se agitó durante otras 12 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró en un rotavapor a temperatura ambiente. El producto se cristalizó a partir de acetonitrilo. Rendimiento: 609 mg (31%).
Clorhidrato de ácido 6-(3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]-piridin-2-carboxílico S4
Fase 1:
A una solución de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (4,71 g; 17,5 mmol) en acetonitrilo (30 ml) en un recipiente de alta presión Milestone de 100 ml se añadió, bajo atmósfera de nitrógeno, primero ácido 3metoxifenilbórico (2,66 g; 17,5 mmol), después una disolución de KF (2M en agua, 15 ml) y finalmente Pd(PPh3)4 (606 mg; 0,525 mmol; 3 mol%). El recipiente de reacción se barrió con nitrógeno, se cerró y se irradió con microondas a 160ºC durante 5 minutos (control DC: n-hexano -acetato de etilo 1:1).
Se realizaron paralelamente 4 cargas con la misma cantidad y se purificaron antes de la elaboración.
El producto precipitado se filtró y se lavó con dietil éter. El producto cristalino negro se recogió en cloroformo y se filtró a través de Celite. El filtrado claro se concentró y se cristalizó a partir de dietil éter. Rendimiento: 15,48 g (75%).
Fase 2:
Se disolvió 6-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (15,48 g, 52 mmol) en etanol (150 ml) y se mezcló con una disolución de NaOH (20% en agua, 10 ml). La carga de reacción se calentó durante 8 horas bajo reflujo. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se retiró en un rotavapor y el residuo se recogió en la menor cantidad posible de agua. La solución se ajustó cuidadosamente a un valor pH 3-4 con una disolución de HCl (10% en agua). El producto precipitado se filtró y se lavó con agua. Rendimiento: 7,93 g (57%).
Fase 3:
A una solución de ácido 6-(3-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (1,38 g; 5,15 mmol) en una mezcla de HCl (4% en agua, 60 ml) y etanol (90 ml) se añadió paladio/carbono activo (300 g). La mezcla se introdujo en un autoclave (acero inoxidable) y éste se cerró y se barrió varias veces con nitrógeno. El autoclave se llenó de hidrógeno (8 bar) y la carga de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, el catalizador se filtró a través de Celite y el disolvente se retiró en un rotavapor a temperatura ambiente. El producto se cristalizó a partir de acetonitrilo. Rendimiento: 1,30 g (82%).
Síntesis de los constituyentes S5, S6, S10, S12, S18 -S20
5 Fase 1:
A una solución de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo (1,86 mmol) en tolueno (7 ml) se añadió primero el ácido bórico correspondiente (2,04 mmol), después K2CO3 (4,65 mmol), agua (1,5 ml) y etanol (3,5 ml). A través de la solución de reacción se hace pasar argón durante 15 minutos. Por último se añadió Pd(PPh3)4 (0,093 mmol) y se burbujeó con argón durante otros 15 minutos. A continuación se calentó durante 15 horas bajo
10 reflujo. Una vez finalizada la reacción (control DC), la carga de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó primero con agua y a continuación con una disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró por completo. Los productos se cristalizaron a partir de una mezcla de dietil éter al 25% en hexano, se filtraron y se secaron.
Fase 2:
15 El producto Suzuki se disolvió en etanol y se mezcló con una disolución de NaOH (20% en agua). La carga de reacción se calentó durante 2 horas bajo reflujo. Una vez finalizada la reacción, el disolvente se retiró en un rotavapor y el residuo se recogió en la menor cantidad posible de agua. La solución se ajustó cuidadosamente a un valor pH 3-4 con una disolución de HCl (10% en agua). El producto precipitado se filtró y se lavó con agua. El producto se recogió en tolueno, se concentró y a continuación se secó.
20 Fase 3:
A una solución del ácido libre en una mezcla de HCl (3% en agua, 175 ml) y etanol (88 ml) se le añadió paladio/carbono activo (1,53 g). La mezcla se introdujo en un autoclave (acero inoxidable) y éste se cerró y se barrió varias veces con nitrógeno. El autoclave se llenó de hidrógeno (8 bar) y la carga de reacción se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. Una vez finalizada la reacción, el catalizador se filtró a través de Celite y el disolvente
25 se retiró en un rotavapor a 45ºC. El producto se cristalizó a partir de metanol-dietil éter.
R1
R2 R3 Rendimiento en las 3 fases (%)
S5
F H H 25
S6
H OCH3 H 18
S10
H F H 10
S12
CH3 H H 36
S18
H CH3 H 21
S19
F F H 33
S20
CH3 H CH3 61
Para la síntesis se utilizaron las siguientes aminas, que se pueden obtener comercialmente:
Nº
Nombre Proveedor
A01
1-(2-metoxifenil)piperazina Aldrich
A02
bencilamina Aldrich
A03
2-fenetilamina Aldrich
A04
3-picolilamina Aldrich
A05
4-bencilpiperidina Aldrich
A06
Ciclopropilamina Aldrich
A07
Piperidin-4-carboxilato de etilo Aldrich
A08
N-bencil-2-fenetilamina Aldrich
A09
2-(3,4-dimetoxifenil)etanoamina Aldrich
A10
piperidin-3-carboxilato de etilo Aldrich
A11
1-(piperazin-1-il)etanona Aldrich
A12
pirrolidina Aldrich
A13
4-(2-fluorofenil)piperazina Aldrich
A14
benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetanoamina Aldrich
A15
butilamina Aldrich
A16
4-fluorobencilamina Aldrich
A17
1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octano Acros
A18
amilamina Aldrich
A19
4-(3-trifluorometilfenil)piperazina Aldrich
A20
hexilamina Aldrich
A21
4-metilpiperidina Aldrich
A22
4-fenilbutil-2-amina Aldrich
A23
(3-(trifluorometil)fenil)metanoamina Aldrich
A24
sec-butilamina Aldrich
A25
4-(4-metoxifenil)piperazina Aldrich
A26
a-metilbencilamina Aldrich
A27
4-(2-etoxifenil)piperazina Aldrich
A28
1-benzhidrilpiperazina Acros
A29
1-(4-(trifluorometil)fenil)piperazina Acros
A30
4-(4-fluorofenil)piperazina Acros
A31
4-(4-metilfenil)piperazina Acros
A32
4-(3-metilfenil)piperazina Acros
A33
Ciclohexilmetanoamina Lancaster
Nº
Nombre Proveedor
A34
1-butilpiperazina Fluka
A36
1-bencilpiperazina ACBBlocks
A37
1-(3-fluorofenil)piperazina ABCR
A38
2-ciclohexiletanoamina Alfa-Aesar
A39
4-(3-(trifluorometil)fenil)piperidina Apollo
Síntesis de 1-(3,5-dimetilfenil)etanoamina A35
En una solución etanólica de NH3 (2M en etanol, 50 ml) se disolvió 3,5-dimetilacetofenona (3,0 g, 20,2 mmol) y la
5 solución se mezcló con ortotitanato de tetrapropilo (11 ml, 40,4 ml) y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. A continuación, la solución de reacción se mezcló cuidadosamente con NaBH4 (1,16 g, 30,4 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de amoníaco y se filtró. El sólido se lavó dos veces con acetato de etilo (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases
10 orgánicas reunidas se lavaron con una disolución de HCl (2N, 60 ml) y la fase acuosa se ajustó a un valor pH 11 con una disolución de NaOH y se extrajo tres veces con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de NaCl (100 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró.
El producto crudo obtenido se utilizó sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 43%
Síntesis de 4-(3-(trifluorometil)fenil)butano-2-amina A40
Se introdujeron la cetona y amoníaco vol. (10 ml/mmol) en un aparato de hidrogenación y se mezclaron con níquel de Raney (0,12 g/mmol). La carga de reacción se agitó a TA durante 16 horas bajo presión de hidrógeno (50 psi). La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó tres veces con DCM. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. El producto crudo se recogió en dioxano
20 saturado con HCl. El disolvente se retiró en un rotavapor y la masa sólida residual se trató con dietil éter. Se obtuvo el producto en forma de una sal ·HCl.
Síntesis de N-metil-4-(3-(trifluorometil)fenil)butan-2-aminas A41
Fase 1:
Una solución de la amina (1 eq.) en DCM se mezcló en primer lugar a TA con TEA (5 eq.) y a continuación gota a gota con TFAA (2 eq.). La carga de reacción se agitó durante 4 horas a TA (control DC). La mezcla de reacción se lavó con una disolución saturada de cloruro de amonio y una disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 15% en hexano). Rendimiento: 58%
Fase 2:
A una solución de la amida (1 eq.) en DMF (2 ml/mmol) a TA se añadió KOtBu seguido de yoduro de metilo (5 eq.) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 0ºC (control DC). La carga de reacción se vertió sobre hielo y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre Na2SO4 y se concentró hasta sequedad. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo al 5% en hexano). Rendimiento: 76%
Fase 3:
La amida metilada se disolvió en metanol (4 ml/mmol) y se mezcló con NaOH 1N (4 ml/mmol). A continuación, la carga de reacción se agitó durante 2 horas a TA (control DC). El metanol se retiró en un rotavapor y el producto se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na2SO4 y a continuación se concentraron hasta sequedad. El producto crudo obtenido se utilizó sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 78%
Ejemplos de compuestos
Síntesis automática
Preparación de las soluciones madre:
Solución A (solución del constituyente ácido en DMA): antes de su uso, el clorhidrato de ácido utilizado se secó en un armario secador de vacío. El compuesto correspondiente se mezcló primero con 3 equivalentes molares de 4metilmorfolina en DMA a temperatura ambiente. A continuación se añadió el disolvente en una cantidad tal que se obtuvo una solución 0,15 -0,2 M.
Solución B (solución de TBTU en DMA): la solución B se preparó a partir de TBTU en DMA (0,3 mol/l).
Solución C (solución del constituyente de amina en DMA): la solución C se preparó a partir de la amina correspondiente en DMA (0,5 mol/l).
La solución A (100 µmol, 0,5 -0,66 ml) y la solución B (120 µmol, 0,4 ml) se introdujeron en recipientes de reacción de vidrio estándar con ayuda de un Cavro RSP9000 Robotic Systems y se sometieron a reacción durante 15 minutos. A continuación se añadió la solución C (120 µmol, 0,24 ml) con ayuda de un Cavro RSP9000 Robotic Systems. Las cargas de reacción se agitaron durante 16 -20 horas a temperatura ambiente (control DC).
Para la elaboración, primero se retiró el disolvente en vacío y a continuación el residuo se mezcló con cloroformo (2,5 ml). A continuación, la solución se extrajo primero con agua (1 ml), después con una disolución de NaOH (10% en agua, 1 ml) y luego con agua (1 ml).
El disolvente se retiró por completo. El producto se analizó mediante HPLC-MS y con una pureza < 85% se purificó mediante HPLC preparatoria.
Se produjeron los siguientes compuestos mediante síntesis automática.
Nº
Ed. S Ed. A Nombre MS m/z [M+H]+
1
S1 A05 (4-bencilpiperidin-1-il)(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]piridin-2-il)metanona 400,2
2
S1 A08 N-bencil-N-fenetil-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin2-carboxamida 436,2
3
S1 A17 (6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-il)metanona 378,2
4
S5 A7 (6-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2il)(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]-octan-6-il)metanona 396,2
5
S2 A02 N-bencil-6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 390,2
6
S2 A13 (4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 463,2
7
S7 A19 (6-(5-fluor-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin2-il)-(4-(3-(trifluorometil)-fenil)piperazin-1-il)metanona 503,2
8
S7 A05 (4-bencilpiperidin-1-il)(6-(5-fluor-2-metoxifenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 448,2
9
S7 A17 (6-(5-fluor-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin2-il)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-il)metanona 426,2
10
S2 A01 (6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]piridin-2-il)(4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il)metanona 475,3
11
S9 A05 (4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-etilfenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 428,3
12
S8 A17 (6-(2,5-dimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2il)-(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6-il)metanona 438,3
13
S3 A13 (6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2il)(4-(2-fluorofenil)-piperazin-1-il)metanona 437,2
14
S3 A26 6-(4-fluor-3-metilfenil)-N-(1-feniletil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 378,2
15
S2 A18 (6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-N-pentil-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 370,2
16
S2 A20 N-hexil-6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 384,3
17
S2 A23 6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-N-(3-(trifluorometil)bencil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2-carboxamida 458,2
18
S11 A24 N-sec-butil-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridin-2-carboxamida 390,2
19
S11 A15 N-butil-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin2-carboxamida 390,2
Nº
Ed. S Ed. A Nombre MS m/z [M+H]+
20
S11 A07 1-(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2carbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo 474,2
21
S11 A21 (4-metilpiperidin-1-il)(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 416,2
22
S11 A10 1-(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2carbonil)piperidin-3-carboxilato de etilo 474,2
23
S11 A11 1-(4-(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2carbonil)piperazin-1-il)etanona 445,2
24
S11 A04 6-(4-fenoxifenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 425,2
25
S11 A12 (6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2il)(pirrolidin-1-il)metanona 388,2
26
S11 A06 N-ciclopropil-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]piridin-2-carboxamida 374,2
27
S11 A09 N-(3,4-dimetoxifenetil)-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 498,2
28
S11 A18 N-pentil-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin2-carboxamida 404,2
29
S12 A12 Pirrolidin-1-il(6-m-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2il)metanona 310,2
30
S14 A12 (6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona 432,1
31
S15 A12 Pirrolidin-1-il(6-(3-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 364,2
32
S15 A13 (4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)(6-(3-(trifluoro-metil)fenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 473,2
33
S16 A12 (6-(2,4-dimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2il)-(pirrolidin-1-il)metanona 356,2
34
S17 A12 Pirrolidin-1-il(6-o-tolil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2il)metanona 310,2
35
S17 A19 (6-o-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3(trifluorometil)-fenil)piperazin-1-il)metanona 469,2
36
S13 A12 (6-(2,5-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2il)(pirrolidin-1-il)metanona 332,1
37
S9 A12 (6-(4-etilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2il)(pirrolidin-1-il)metanona 324,2
38
S10 A17 (6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2il)(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]-octan-6-il)metanona 396,2
39
S6 A23 6-(4-metoxifenil)-N-(3-(trifluorometil)bencil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2-carboxamida 430,2
40
S9 A03 6-(4-etilfenil)-N-fenetil-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2carboxamida 374,2
Nº
Ed. S Ed. A Nombre MS m/z [M+H]+
41
S10 A05 (4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 418,2
42
S14 A14 N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 512,1
43
S14 A02 N-bencil-6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 468,1
44
S2 A25 (6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]piridin-2-il)(4-(4-metoxifenil)piperazin-1-il)metanona 475,3
45
S12 A27 (4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il)(6-m-tolil-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 445,3
46
S16 A19 (6-(2,4-dimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2il)(4-(3-(trifluorometil)-fenil)piperazin-1-il)metanona 515,2
47
S10 A19 (6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona 473,2
48
S5 A19 (6-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona 473,2
49
S2 A16 N-(4-fluorobencil)-6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 408,2
50
S4 A05 (4-bencilpiperidin-1-il)(6-(3-metoxifenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 430,2
51
S5 A22 6-(3-fluorofenil)-N-(4-fenilbutan-2-il)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 392,2
52
S9 A22 6-(4-etilfenil)-N-(4-fenilbutan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]piridin-2-carboxamida 402,2
Aparatos: Bomba de HPLC binaria de alta presión HPLC-System Waters 1525 con separador integrado, detector MUX-UV
2488 (Waters Corp.) y muestreador automático de desarrollo propio basado en un Cavro RSP 9452 (Cavro Scientific Inst. Inc.) Roboter Workstation. Instrumento ZQ2000 MS (Waters Corp.) con interfaz ESI integrada con MUX (Waters Corp.). Método:
• Columna HPLC:
LiChroCART 30-4 Purospher STAR RP-18, endcapped, 3 µm (Merck)
• Gradiente:
Eluyente (A): Acetonitrilo-H2O=5:95 con tampón HCOONH4 20 mM / NH4OH, pH 7,4
Eluyente (B): Acetonitrilo-H2O=80:20 con tampón HCOONH4 20 mM / NH4OH, pH 7,4
Programa de gradientes:
• Temperatura de columna:
Mín.
A% B%
0,0
95 5
•
Flujo:
•
Concentración de muestras:
•
Disolvente de muestras:
•
Volumen de inyección: 2,5 µl
•
Detección: UV 220 nm
2,5
5 95
4,3
5 95
4,4
95 5
5,0
95 5
Sustancias sólidas (6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)-piperazin-1-il)metanona 53
5 A una solución de clorhidrato de ácido 6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (200 mg; 0,72 mmol) en DMF (1 ml) se añadió TBTU (276 mg; 0,86 mmol) y N-metilmorfolina (237 µl; 218 mg; 2,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó intensamente durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se combinó con 1(3-trifluorometilfenil)piperazina (162 µl; 198 mg; 0,86 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, a continuación se vertió sobre agua y después se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se
10 secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo). Rendimiento: 191 mg (59%).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,01 -2,14 (m, 2 H) 2,21 (s, 6 H) 2,46 -2,55 (m, 3 H) 2,79 -2,97 (m, 2 H) 3,06 -3,19 (m 1 H) 3,23 -3,35 (m, 5 H) 3,64 (s, 3 H) 3,92 (t, J=11,71 Hz, 1 H) 4,22 (dd, J=12,46, 4,91 Hz, 1 H), 7,01 (s, 2 H) 7,09 (d, J=6,80 Hz, 1 H) 7,21 (ancho s, 1 H) 7,25 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,43 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 7,56 (ancho s, 1 H);
15 MS: m/z 455,2 [M+H]+
(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1
il)metanona 54
A una solución de clorhidrato de ácido 6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2
20 carboxílico (210 mg; 0,63 mmol) en DMF (1 ml) se añadió TBTU (240 mg; 0,75 mmol) y N-metilmorfolina (206 µl; 189 mg; 1,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó intensamente durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se combinó con 1-(3-trifluorometilfenil)-piperazina (140 µl; 172 mg; 0,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, a continuación se vertió sobre agua y después se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo). Rendimiento: 198 mg (62%).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,00 -2,14 (m, 2 H) 2,21 (s, 6 H) 2,78 -2,97 (m, 2H) 3,08 -3,20 (m, 1 H) 3,24 3,30 (m, 8 H) 3,64 (s, 3 H) 3,92 (t, J=11,71 Hz, 1 H) 4,22 (dd, J=12,46, 4,91 Hz, 1 H) 7,01 (s, 2 H) 7,09 (d, J=6,80 Hz, 1 H) 7,21 (ancho s, 1 H) 7,25 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 7,43 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H); MS: m/z 513,2 [M+H]+
(4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 55
A una solución de clorhidrato de ácido 6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2carboxílico (165 mg; 0,49 mmol) en DMF (1 ml) se añadió TBTU (212 mg; 0,66 mmol) y N-metilmorfolina (181 µl; 167
10 mg; 1,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó intensamente durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se combinó con 4-bencilpiperidina (116 µl; 116 mg; 0,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y a continuación se vertió sobre agua. El sólido precipitado se filtró. Rendimiento: 182 mg (81%).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 0,97 -1,28 (m, 2 H) 1,51 -1,69 (m, 2 H) 1,72 -1,87 (m, 1 H) 1,97 -2,11 (m, 2
15 H) 2,21 (s, 6 H) 2,50 -2,56 (m, 4 H) 2,71 -2,99 (m, 4 H) 3,01 -3,21 (m 1 H) 3,63 (s, 3 H) 3,77 -3,99 (m 1 H) 4,10 4,26 (m, 1 H) 7,00 (s, 2 H) 7,09 -7,22 (m, 3 H) 7,28 (t, J=7,18 Hz, 2 H) 7,45 (ancho s, 1 H); MS: m/z 458,3 [M+H]+
(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6
il)metanona 56
20 A una solución de clorhidrato de ácido 6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2carboxílico (165 mg; 0,49 mmol) en DMF (1 ml) se añadió TBTU (212 mg; 0,66 mmol) y N-metilmorfolina (181 µl; 167 mg; 1,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó intensamente durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se combinó con 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo-[3.2.1]octano (112 µl; 101 mg; 0,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y a continuación se vertió sobre agua. El sólido precipitado se filtró.
25 Rendimiento: 180 mg (84%), mezcla de diastereoisómeros. ESI-MS: m/z 436,3 [M+H]+
(4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 57 A una solución de clorhidrato de ácido 6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (210 mg; 0,68 mmol) en DMF (1 ml) se añadió TBTU (295 mg; 0,92 mmol) y N-metilmorfolina (253 µl; 232 mg; 2,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó intensamente durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se
5 combinó con 4-bencilpiperidina (162 µl; 161 mg; 0,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y a continuación se vertió sobre agua. El sólido precipitado se filtró y se lavó con éter de petróleo. Rendimiento: 205 mg (72%).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,02 -1,18 (m, 2 H) 1,54 -1,66 (m, 2 H) 1,73 -1,85 (m, 1 H) 2,02 -2,14 (m, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,51 -2,56 (m, 2 H) 2,76 -2,97 (m, 4 H) 3,16 -3,26 (m, 1 H) 3,25 -3,30 (m, 2 H) 3,92 (t, J=11,71 Hz,
10 1 H) 4,21 (dd, J=12,46, 4,91 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=9,06 Hz, 1 H) 7,14 -7,23 (m, 4 H) 7,28 (t, J=6,80 Hz, 3 H) 7,46 (s, 1 H); MS: m/z 432,2 [M+H]+
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona 58
A una solución de clorhidrato de ácido 6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico
15 (210 mg; 0,68 mmol) en DMF (1 ml) se añadió TBTU (295 mg; 0,92 mmol) y N-metilmorfolina (253 µl; 232 mg; 2,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó intensamente durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se combinó con 1-(3-trifluorometilfenil)piperazina (173 µl; 212 mg; 0,92 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se vertió sobre agua. El sólido precipitado se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo). Rendimiento: 166 mg (50%).
20 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 2,00 -2,19 (m, 2 H) 2,23 (s, 3 H) 2,78 -3,02 (m, 2 H) 3,11 -3,29 (m 5 H) 3,55 3,89 (m, 2 H) 3,95 (t, J=11,71 Hz, 1 H) 4,25 (dd, J=12,46, 4,91 Hz, 1 H) 4,30 -4,66 (m, 12 H) 7,01 -7,16 (m, 2 H) 7,17 -7,24 (m, 2 H) 7,25 (d, J=9,06 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 7,43 (t, J=7,93 Hz, 1 H) 7,57 (s, 1 H); MS: m/z 487,2 [M+H]+
(4-benzhidrilpiperazin-1-il)(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 59
A una solución de clorhidrato de ácido 6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2carboxílico (165 mg; 0,49 mmol) en DMF (1 ml) se añadió TBTU (212 mg; 0,66 mmol) y N-metilmorfolina (181 µl; 167 mg; 1,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó intensamente durante 30 minutos a temperatura ambiente y
5 después se combinó con difenilmetilpiperazina (166 mg; 0,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se vertió sobre agua. El sólido precipitado se filtró. Rendimiento: 232 mg (88%).
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,96 -2,12 (m, 2 H) 2,20 (s, 6 H) 2,26 -2,38 (m, 4 H) 2,45 -2,54 (m, 2 H) 2,72 -2,94 (m 2 H) 3,01 -3,18 (m 1 H) 3,55 -3,72 (m, 4 H) 3,87 (t, J=11,71 Hz, 1 H) 4,18 (dd, J=12,09, 4,53 Hz, 2 H) 4,35 (s, 1 H) 6,99 (s, 2 H) 7,20 (t, J=7,18 Hz, 2 H) 7,30 (t, J=7,55 Hz, 4 H) 7,43 (d, J=7,55 Hz, 4 H) 7,47 (s, 1 H); MS: m/z
10 535,3 [M+H]+
6-(3-metoxifenil)-N-(4-fenilbutan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 60
A una solución de clorhidrato de ácido 6-(3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico (250 mg; 0,8 mmol) en DMF (1 ml) se añadió TBTU (310 mg; 0,97 mmol) y N-metilmorfolina (267 µl; 245 mg; 2,4 mmol). La
15 mezcla de reacción se agitó intensamente durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se combinó con 1metil-3-fenilpropilamina (157 µl; 145 mg; 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se vertió sobre agua y después se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo). Rendimiento: 183 mg (56%).
20 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1,14 (d, J=6,04 Hz, 3 H) 1,63 -1,77 (m, 1 H) 1,81 -1,91 (m, 1 H) 2,06 -2,19 (m, 2 H) 2,52 -2,63 (m, 2 H) 2,80 -2,96 (m, 2 H) 3,18 -3,27 (m, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 3,93 -4,05 (m, 2 H) 4,25 (dd, J=12,09, 4,53 Hz, 1 H) 6,84 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 6,90 -6,98 (m 2 H) 7,12 -7,22 (m, 3 H) 7,23 -7,31 (m, 3 H) 7,50 (s, 1 H) 7,58 (d, J=8,31 Hz, 1 H); MS: m/z 404,2 [M+H]+
Síntesis de los compuestos 61 -88
25 A una solución del ácido carboxílico (500 mg) en DMF (2,5 ml) se añadió TBTU (1,5 eq.) y N-metilmorfolina (3,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó intensamente durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se combinó con la amina correspondiente (1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una disolución saturada de cloruro de amonio, con una disolución saturada de cloruro de sodio, con una disolución de bicarbonato
30 de sodio y con una disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna con ayuda del eluyente indicado en la siguiente tabla.
Nº
Estructura Rdto. % Eluyente MS m/z [M+H]+
61
(4-bencilpiperidil-1-il)(6-(3-fluorofenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 80 Acetato de etilo al 80% en hexano 418,2
62
(6-(4-fluor-3-metoxifenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(4(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona 28 Acetato de etilo al 60% en hexano 487,2
63
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(4fluorofenil)piperazin-1-il)metanona 32 Metanol al 5% en DCM 437,2
64
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(4metilfenil)piperazin-1-il)metanona 68 Acetato de etilo al 70% en hexano 433,2
65
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3metilfenil)piperazin-1-il)metanona 70 Acetato de etilo al 70% en hexano 433,2
66
(4-butilpiperazin-1-il)(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 56 Acetato de etilo al 80% en hexano 399,2
Nº
Estructura Rdto. % Eluyente MS m/z [M+H]+
67
(4-benzhidrilpiperidin-1-il)(6-(4-fluor-3-metilfenil)5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2il)metanona 67 Acetato de etilo al 80% en hexano 508,3
68
N-(ciclohexilmetil)-6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 54 Acetato de etilo al 70% en hexano 370,2
69
(6-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluoro-metil)fenil)piperazin-1il)metanona 40 Acetato de etilo al 70% en hexano 485,2
70
(4-bencilpiperidin-1-il)(6-m-tolil-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 58 Acetato de etilo al 80% en hexano 414,2
71
(6-(3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluoro-metil)fenil)piperazin-1il)metanona 76 Acetato de etilo al 90% en hexano 485,2
72
6-(4-fluor-3-metilfenil)-N-(4-fenilbutan-2-il)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 66 Acetato de etilo al 80% en hexano 406,2
Nº
Estructura Rdto. % Eluyente MS m/z [M+H]+
73
4-bencilpiperidin-1-il)-(6-p-tolil-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona 22 Acetato de etilo al 80% en hexano 414,2
74
(6-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)-piperazin-1-il)metanona 19 Acetato de etilo al 80% en hexano 469,2
75
(6-m-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)-piperazin-1-il)metanona 33 Acetato de etilo al 80% en hexano 469,2
76
(4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-metoxi-fenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piperidin-2-il)metanona 35 Acetato de etilo al 75% en hexano 430,2
77
(6-(3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluoro-metil)fenil)piperazin-1il)metanona 50 Acetato de etilo al 80% en hexano 483,2
78
N-(1-(3,5-dimetilfenil)etil)-6-(4-fluor-3-metilfenil)5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2carboxamida 41 Acetato de etilo al 75% en hexano 406,2
79
6-(3,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluoro-metil)fenil)piperazin-1il)metanona 491,2
Nº
Estructura Rdto. % Eluyente MS m/z [M+H]+
80
(4-bencilpiperazin-1-il)(6-(4-fluor-3-metilfenil)5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2il)metanona 433,2
81
(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona 547,2
82
6-(4-(benciloxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona 561,2
83
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3fluorofenil)piperazin-1-il)metanona 66 Acetato de etilo al 80% en hexano 436,2
84
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil-6azabiciclo[3.2.1]-octan-6-il)metanona 86 Acetato de etilo al 80% en hexano 409,3
85
(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona 62 Acetato de etilo al 80% en hexano 485,2
86
6-(4-fluor-3-metilfenil)-N-(4-(3(trifluorometil)fenil)butan-2-il)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 29 Acetato de etilo al 80% en hexano 473,2
Nº
Estructura Rdto. % Eluyente MS m/z [M+H]+
87
6-(4-fluor-3-metilfenil)-N-metil-N-(4-(3(trifluorometil)fenil)butan-2-il)-5,6,7,8tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 48 Acetato de etilo al 80% en hexano 487,2
88
N-(2-ciclohexiletil)-6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2-carboxamida 383,2
N-(2-ciclohexiletil)-6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 88
Fase 1:
5 A una solución del ácido carboxílico (500 mg) en DMF (2,5 ml) se añadió TBTU (1,5 eq.) y N-metilmorfolina (3,5 eq.). La mezcla de reacción se agitó intensamente durante 30 minutos a temperatura ambiente y después se combinó con la amina correspondiente (1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Una vez finalizada la reacción, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una disolución saturada de cloruro de amonio, una disolución saturada de cloruro de sodio, una disolución de
10 bicarbonato de sodio y una disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El producto crudo se cristalizó a partir de hexano/dietil éter. Rendimiento: 53%
Fase 2:
La amida se disolvió en etanol y se mezcló con Pd (10% sobre carbono, 90 mg/mmol). La carga de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 24 horas a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de 15 diatomeas y se concentró. El producto se utilizó sin ninguna purificación adicional.
Datos biológicos
Ensayo de fluorescencia utilizando un ‘voltage sensitive dye’ (colorante sensible a la tensión)
Se cultivan células CHO-K1 que expresan los canales KCNQ2/3 humanos de forma adherente en botellas de cultivo celular (por ejemplo matraces TC de 80 cm2, Nunc) con MEM Alpha Medium (1x, líquido, Invitrogen, #22571), 10% 20 Suero Fetal Bovino (Fetal Calf Serum -FCS) (Invitrogen, #10270-106, inactivado por calor) y los antibióticos de selección necesarios, a 37ºC, 5% CO2 y una humedad del aire del 95%.
Antes de la siembra para las mediciones, las células se lavan con un tampón 1 x DPBS sin Ca2+/Mg2 (por ejemplo Invitrogen, #14190-094) y se desprenden mediante Accutase (PAA Laboratories, #L11-007) del fondo del recipiente de cultivo (incubación con Accutase durante 15 minutos a 37ºC). La determinación de la cantidad de células 25 entonces presente se lleva a cabo con un contador celular CASYTM (modelo TCC, Schärfe System) para después aplicar 20.000 células/pocillo/100 µl del medio de cultivo descrito sobre las placas de medición de 96 pocillos de tipo
CorningTM CellBINDTM (Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates -microplacas planas de poliestireno negro y fondo claro, #3340). Después tiene lugar una hora de incubación a temperatura ambiente sin gaseado ni regulación de la humedad del aire, seguida de 24 horas de incubación a 37ºC, 5% CO2 y una humedad del aire del 95%.
El colorante fluorescente sensible a la tensión del Membrane Potencial Assay Kit (kit de ensayo de potencial de
5 membrana) (RedTM Bulk format part R8123 para FLIPR, Molecular DevicesTM) se prepara disolviendo el contenido de un recipiente Membrane Potential Assay Kit Red componente A en 200 ml de tampón extracelular (tampón ES, NaCl 120 mM, KCl 1 mM, HEPES 10 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM, glucosa 10 mM; pH 7,4). Después de retirar el medio de cultivo, las células se lavan con 200 µl de tampón ES, a continuación se recubren con 100 µl de la solución de colorante arriba preparada y se incuban durante 45 minutos a temperatura ambiente bajo exclusión de luz.
10 Las mediciones de fluorescencia se llevan a cabo con un instrumento BMG Labtech FLUOstarTM o BGM Labtech POLARstarTM (525 nm excitación, 560 nm emisión, modo Bottom Read). Después de la incubación del colorante, 50 µl de las sustancias a ensayar en las concentraciones deseadas, o 50 µl del tampón ES para control, se disponen en cavidades independientes de la placa de medición y se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo exclusión de luz. A continuación se mide durante 5 minutos la intensidad de fluorescencia del colorante,
15 determinándose así el valor de fluorescencia F1 de cada pocillo en un momento específico e invariable. A continuación se añaden 15 µl de una disolución de KCl 100 mM (concentración final 92 mM) a cada pocillo. Acto seguido se mide la variación de la fluorescencia hasta obtener todos los valores de medición relevantes (en particular durante 5-30 minutos). En un momento específico después de la aplicación de KCl se determina un valor de fluorescencia F2, en este caso en el momento del máximo de fluorescencia.
20 Para el cálculo, la intensidad de fluorescencia F2 se compara con la intensidad de fluorescencia F1 y a partir de ahí se determina la actividad agonista del compuesto objetivo sobre el canal de potasio. Para ello, F2 y F1 se calculan de la siguiente manera:
Para determinar si una sustancia tiene actividad agonista se puede comparar por ejemplo con
de las
25 células de control. El valor se calcula añadiendo a la carga de reacción únicamente la solución tampón en lugar de la sustancia a ensayar, determinando el valor F1K de la intensidad de fluorescencia, añadiendo los iones de potasio tal como se describe más arriba y midiendo un valor F2K de la intensidad de fluorescencia. Después se calculan F2K y F1K de la siguiente manera:
30 Una sustancia agonista tiene una actividad agonista sobre el canal de potasio cuando
es mayor que :
con , también se puede deducir la actividad agonista de un
compuesto objetivo cuando con la dosificación creciente de este compuesto se observa un aumento de . Los cálculos de EC50 e IC50 se realizan con ayuda del software ‘Prims 4’ (GraphPad SoftwareTM).
Independientemente de la comparación de
Nº
% estimulación [10 µmol] valor medio EC50 [µM]
16,2
20,0
16,7
20,7
15,5
7,4
30,0
29,1
11,92
15,7
38,5
51,8
18,0
24,7
16,8
3,95
18,5
18,6
6,21
11,61
8,4
18,0
5,81
6,14
2,33
17,4
6,35
8,38
26,2
20,9
17,6
21,2
24,5
Nº
% estimulación [10 µmol] valor medio EC50 [µM]
34
32,2
35
20,9
36
21,7
37
15,5
38
25,9
39
17,8
40
16,6
41
29,4
42
18,1
43
16,3
44
27,5
45
7,98
46
3,98
47
63,5
48
33,0
49
15,1
50
25,7
51
16,2
52
34,2
53
8,34
54
2,45
55
5,42
56
11,31
57
9,71
58
4,46
59
8,4
60
6,4
61
82,180
62
40,840
63
96,670
64
46,720
65
131,557
66
Nº
% estimulación [10 µmol] valor medio EC50 [µM]
67
33,307
68
25,127
69
30,060
70
123,123
71
115,307
72
103,377
73
88,763
74
51,927
75
126,850
76
65,087
77
0,08
78
29,653
79
125,493
80
33,123
81
82
32,733
83
6,5
84
37,873
85
120,005
86
1,2
87
48,435
88
47,930
Lista de abreviaturas
CDI
1,1’-carbonildiimidazol
d
día(s)
5
dba dibencilidenacetona
DCE
1,2-dicloroetano
DCC
N,N’-diciclohexilcarbodiimida
DCM
diclorometano
DIEA
diisopropiletilamina
10
DMA N,N-dimetilacetamida
DMAP
4-(dimetilamino)piridina
DMF
dimetilformamida
dppf
1,1’-bis(difenilfosfinaferroceno)
EDCI
N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida
EDTA
ácido etilendiamino-N,N,N’,N’-tetraacético
h
hora(s)
5
HBTU hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
HOBt
1-hidroxi-1H-benzotriazol
M
molar
min.
minuto(s)
N
normal
10
OAc acetato
P(Cy)3
triciclohexilfosfina
P(o-tolilo)3
tri-o-tolilfosfina
PPh3
trifenilfosfina
cuant.
cuantitativo
15
TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
TEA
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano

Claims (94)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos de fórmula general I,
    donde
    R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, alquilo(C1-10), alquil(C1-4)arilo, alquil(C1-4)heteroarilo,
    5 alquil(C1-4)cicloalquilo(C3-8), alquil(C1-4)-heterociclilo o cicloalquilo(C3-8); siendo en cada caso los grupos alquilo y cicloalquilo saturados o insaturados de forma simple o múltiple, donde en cada caso los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo están sustituidos de forma simple o múltiple o no están sustituidos y R1 y R2 no significan H al mismo tiempo;
    o los grupos R1 y R2, junto con el nitrógeno, constituyen un anillo heterociclilo de cuatro a ocho miembros,
    10 en caso dado unido a través de una cadena alquilo 1 o 2 átomos de carbono, que puede contener otro heteroátomo y puede estar o no sustituida;
    y
    R3 significa fenilo sustituido de forma simple o múltiple o no sustituido;
    con la condición de que, cuando R1 o R2 son H, alquilo o fenilalquilo, el otro grupo R1 o R2 no es un grupo 15 de fórmula X1
    donde en la fórmula X1 el grupo fenilo puede estar o no sustituido e Y representa una cadena alquilo(C2-5) o -(CH2)o-Z-(CH2)p-, siendo Z ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo y o y p son iguales a 0, 1, 2 o 3, siendo la suma de o y p como máximo igual a 3;
    20 en forma de racematos; en forma de enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros o de un enantiómero o diastereoisómero individual; en forma de bases y/o sales de ácidos fisiológicamente compatibles.
  2. 2. Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la reivindicación 1, donde “sustituido con alquilo”, “sustituido con heteroalquilo” y “sustituido con cicloalquilo” significan la sustitución de un hidrógeno 25 por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH-alquil(C1-6)OH, alquilo(C1-6), N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C16)OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), S-bencilo, O-alquilo(C1-6), OH, O-alquil(C1-6)OH, =O, O-bencilo, C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)Oalquilo(C1-6), fenilo o bencilo; y “sustituido con arilo”, “sustituido con fenilo” y “sustituido con heteroarilo” significan la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de anillo por F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-alquilo(C1-6), NH
    30 alquil(C1-6)OH, N(alquilo(C1-6))2, N(alquil(C1-6)OH)2, NO2, SH, S-alquilo(C1-6), OH, O-alquilo(C1-6), Oalquil(C1-6)OH, C(=O)-arilo; C(=O)alquilo(C1-6), C(=O)NHalquilo(C1-6); C(=O)-N-morfolina; C(=O)-piperidina; (C=O)-pirrolidina; (C=O)-piperazina; NHSO 2alquilo(C1-6), NHCOalquilo(C1-6), CO2H, CH2SO2-fenilo, CO2
    alquilo(C1-6), OCF3, CF3,
    alquilo(C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, tienilo o furilo;
    35 pudiendo los grupos alquilo(C1-6), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, benciloxi, fenoxi, fenilo, piridilo, alquilarilo, tienilo o furilo estar sustituidos a su vez con F, Cl, metoxi, etoxi, CF3, CN, CH3, OH, OCF3, SCF3
    o NO2.
  3. 3.
    Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque
    R1 y R2 representan, independientemente entre sí, alquilo(C1-10), alquil(C1-4)arilo, alquil(C1-4)heteroarilo, alquil(C1-4)cicloalquilo(C3-8) o cicloalquilo(C3-8), donde los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos en cada caso de forma simple o múltiple o no estar sustituidos.
  4. 4.
    Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque los grupos R1 y R2, junto con el nitrógeno, constituyen un anillo de cuatro a ocho miembros, en caso dado puenteado a través de una cadena alquilo de 1 o 2 átomos de carbono, que puede contener otro heteroátomo del grupo consistente en O, N o S y puede estar o no estar sustituida.
  5. 5.
    Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la reivindicación 3, caracterizados porque R1 y R2 representan, independientemente entre sí, H, bencilo, fenetilo, metilpiridilo, ciclopropilo, n-pentilo, nbutilo, n-hexilo, sec-butilo, propiletilo o metilciclohexilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma
    simple o múltiple con metoxi, F, CH3, CF3 o .
  6. 6.
    Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la reivindicación 4, caracterizados porque R1 y R2 constituyen un anillo de cinco a seis miembros, que puede contener otro átomo de nitrógeno y no está sustituido o está sustituido de forma simple o múltiple con C(O)OC2H5; C(O)alquilo(C1-6); metilo, n-butilo o acetilo; fenilo o bencilo, en cada caso no sustituido o sustituido con fenilo, F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OCF3, SCF3, SCH3, OC2H5 o N(CH3)2.
  7. 7.
    Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados porque R3 representa fenilo no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OCF3, SCF3, SCH3, fenoxi, OC2H5 o N(CH3)2.
  8. 8.
    Compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo
    1.
    (4-bencilpiperidin-1-il)(6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  9. 2.
    N-bencil-N-fenetil-6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  10. 3.
    (6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6il)metanona
  11. 4.
    (6-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6il)metanona
  12. 5.
    N-bencil-6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  13. 6.
    (4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2il)metanona
  14. 7.
    (6-(5-fluor-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-(4-(3(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
  15. 8.
    (4-bencilpiperidin-1-il)(6-(5-fluor-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  16. 9.
    (6-(5-fluor-2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-(1,3,3-trimetil-6azabiciclo[3.2.1]octan-6-il)metanona
  17. 10.
    (6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(2-metoxifenil)piperazin-1il)metanona
  18. 11.
    (4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-etilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  19. 12.
    (6-(2,5-dimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-(1,3,3-trimetil-6azabiciclo[3.2.1]octan-6-il)metanona
  20. 13.
    (6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(2-fluorofenil)piperazin-1il)metanona
  21. 14.
    6-(4-fluor-3-metilfenil)-N-(1-feniletil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  22. 15.
    (6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-N-pentil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  23. 16.
    N-hexil-6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  24. 17.
    6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-N-(3-(trifluorometil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2carboxamida
  25. 18.
    N-sec-butil-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  26. 19.
    N-butil-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  27. 20.
    1-(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo
  28. 21.
    (4-metilpiperidin-1-il)(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  29. 22.
    1-(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carbonil)-piperidin-3-carboxilato de etilo
  30. 23.
    1-(4-(6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carbonil)-piperazin-1-il)etanona
  31. 24.
    6-(4-fenoxifenil)-N-(piridin-3-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  32. 25.
    (6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona
  33. 26.
    N-ciclopropil-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  34. 27.
    N-(3,4-dimetoxifenetil)-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  35. 28.
    N-pentil-6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  36. 29.
    pirrolidin-1-il(6-m-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  37. 30.
    (6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona
  38. 31.
    pirrolidin-1-il(6-(3-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  39. 32.
    (4-(2-fluorofenil)piperazin-1-il)(6-(3-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2il)metanona
  40. 33.
    (6-(2,4-dimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona
  41. 34.
    pirrolidin-1-il(6-o-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  42. 35.
    (6-o-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)-piperazin-1-il)metanona
  43. 36.
    (6-(2,5-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona
  44. 37.
    (6-(4-etilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(pirrolidin-1-il)metanona
  45. 38.
    (6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]octan-6il)metanona
  46. 39.
    6-(4-metoxifenil)-N-(3-(trifluorometil)bencil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  47. 40.
    6-(4-etilfenil)-N-fenetil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  48. 41.
    (4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  49. 42.
    N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2carboxamida
  50. 43.
    N-bencil-6-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  51. 44.
    (6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(4-metoxifenil)piperazin-1il)metanona
  52. 45.
    (4-(2-etoxifenil)piperazin-1-il)(6-m-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  53. 46.
    (6-(2,4-dimetoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
  54. 47.
    (6-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
  55. 48.
    (6-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
  56. 49.
    N-(4-fluorobencil)-6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  57. 50.
    (4-bencilpiperidin-1-il)(6-(3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  58. 51.
    6-(3-fluorofenil)-N-(4-fenilbutan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  59. 52.
    6-(4-etilfenil)-N-(4-fenilbutan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  60. 53.
    (6-fenil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)-piperazin-1-il)metanona
  61. 54.
    (6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
  62. 55.
    (4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2il)metanona
  63. 56.
    (6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil-6azabiciclo[3.2.1]octan-6-il)metanona
  64. 57.
    (4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  65. 58.
    (6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
  66. 59.
    (4-benzhidrilpiperazin-1-il)(6-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2il)metanona
  67. 60.
    6-(3-metoxifenil)-N-(4-fenilbutan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  68. 61.
    (4-bencilpiperidil-1-il)(6-(3-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  69. 62.
    (6-(4-fluor-3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperazin1-il)metanona
  70. 63.
    (6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(4-fluorofenil)piperazin-1il)metanona
  71. 64.
    (6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(4-metilfenil)piperazin-1il)metanona
  72. 65.
    (6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-metilfenil)piperazin-1il)metanona
  73. 66.
    (4-butilpiperazin-1-il)(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  74. 67.
    (4-benzhidrilpiperidin-1-il)(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2-a]piridin-2il)metanona
  75. 68.
    N-(ciclohexilmetil)-6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  76. 69.
    (6-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
  77. 70.
    (4-bencilpiperidin-1-il)(6-m-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  78. 71.
    (6-(3-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
  79. 72.
    6-(4-fluor-3-metilfenil)-N-(4-fenilbutan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo-[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  80. 73.
    4-bencilpiperidin-1-il)-(6-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  81. 74.
    (6-p-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
  82. 75.
    (6-m-tolil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1-il)metanona
  83. 76.
    (4-bencilpiperidin-1-il)(6-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piperidin-2-il)metanona
  84. 77.
    (6-(3,5-dimetilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
  85. 78.
    N-(1-(3,5-dimetilfenil)etil)-6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo-[1,2-a]piridin-2carboxamida
  86. 79.
    6-(3,4-difluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
    5 80. (4-bencilpiperazin-1-il)(6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-il)metanona
  87. 81.
    (6-(4-fenoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
  88. 82.
    6-(4-(benciloxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperazin-1il)metanona
    10 83. (6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-fluorofenil)piperazin-1il)metanona
  89. 84. (6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(1,3,3-trimetil-6azabiciclo[3.2.1]octan-6-il)metanona
  90. 85. (6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2-il)(4-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-115 il)metanona
  91. 86.
    6-(4-fluor-3-metilfenil)-N-(4-(3-(trifluorometil)fenil)butan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-2carboxamida
  92. 87.
    6-(4-fluor-3-metilfenil)-N-metil-N-(4-(3-(trifluorometil)fenil)butan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2a]piridin-2-carboxamida
    20 88. N-(2-ciclohexiletil)-6-(4-fluor-3-metilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida
  93. 9. Medicamento que contiene al menos un derivado de tetrahidroimidazopiridina según la reivindicación 1 y que también contiene en caso dado aditivos y/o adyuvantes adecuados y/o en caso dado otros principios activos.
    25 10. Utilización de los compuestos de tetrahidroimidazopiridina sustituidos según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente de dolor seleccionado de entre el grupo consistente en dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor muscular y dolor inflamatorio.
  94. 11. Utilización de los compuestos según la reivindicación 1 para producir un medicamento para el tratamiento de la epilepsia, migraña, estados de ansiedad e incontinencia urinaria.
    30 12. Procedimiento para la preparación de derivados de tetrahidroimidazopiridina de fórmula general I según la reivindicación 1
    X=Cl, Br, I
    donde
    a) una 2-aminopiridina sustituida con yodo, bromo o cloro se somete a reacción con ácido 3-bromo-2oxipropiónico en un disolvente orgánico, por ejemplo etanol, metanol, THF, 1,2-dimetoxietano, acetona, agua o cloroformo, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC, durante un tiempo de reacción de 2-48 horas;
    b) el etil éster del ácido imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxílico sustituido con yodo, bromo o cloro obtenido se
    5 somete a reacción con ácidos fenilbóricos o ésteres de ácido fenilbórico correspondientes en un disolvente, por ejemplo metanol, etanol, 1-propanol, etilenglicol, agua, 1,2-dimetoxietano, THF, dioxano, acetonitrilo, DMF, benceno, tolueno o xileno, utilizando un catalizador, una base y en caso dado un aditivo;
    c) el éster de ácido carboxílico se disocia utilizando ácidos orgánicos, por ejemplo ácido trifluoroacético, o ácidos inorgánicos acuosos, por ejemplo ácido clorhídrico, o utilizando bases inorgánicas acuosas, por
    10 ejemplo hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, en disolventes orgánicos, por ejemplo metanol, dioxano, diclorometano, THF o dietil éter;
    d) el ácido imidazopiridincarboxílico sustituido obtenido se hidrogena, por ejemplo con Pd/carbono activo, níquel de Raney, platino o PtO2, en un disolvente, por ejemplo etanol, metanol, agua, ácido acético, ácido 15 propiónico, DCM, ciclohexano o KOH metanólico, en caso dado bajo adición de un aditivo, a presión normal
    o presión elevada;
    e) el ácido tetrahidroimidazopiridincarboxílico obtenido se somete a reacción con aminas primarias o secundarias utilizando bases, por ejemplo metanolato de sodio, TEA, DIEA o N-metilmorfolina, y en caso dado reactivos de acoplamiento, por ejemplo EDCI, HOBt, DCC, CDI, HBTU, DMAP o fosfinato de
    20 pentafluorofenildifenilo, en un disolvente, por ejemplo metanol, DMF o DCM.
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