MXPA06003997A - Derivados de 3-(4-aminofenil) tienopirimid-4-ona como antagonistas mch r1 para el tratamiento de obesidad, diabetes, depresion y ansiedad. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a arilaminas novedosas las cuales son antagonistas del receptor 1 de hormona con concentracion de melanina (MCH R1), para composiciones farmaceuticas que las contienen, procesos para su preparacion, y a su uso en medicinas para el tratamiento de obesidad, diabetes, depresion y/o ansiedad. Los compuestos de la presente invencion tienen la formula (I).

Description

DERIVADOS DE 3-(4-AMINOFENIL) TIENOPIRIMID-4-??? COMO ANTAGONISTAS MCH R1 PARA EL TRATAMIENTO DE OBESIDAD, DIABETES, DEPRESIÓN Y ANSIEDAD Campo del Invento La presente invención se refiere a arilaminas novedosas que son antagonistas en el receptor de hormona con concentración de melanina 1 (comúnmente abreviado como MCH R1, MCH1 y MCH-1R), a composiciones farmacéuticas que las contienen, a procesos para su preparación y a su uso en terapia. Antecedentes del Invento La prevalencia de la obesidad se está elevando a proporciones epidémicas alrededor del mundo en un rango alarmante tanto en países desarrollados como menos desarrollados. La obesidad está asociada con numerosas complicaciones de salud, que fluctúan desde condiciones de debilitamiento no fatal, tales como osteoartritis , hasta enfermedades crónicas que ponen en riesgo la vida tales como enfermedad de coronaria de corazón, diabetes y ciertos cánceres. Las consecuencias psicológicas de la obesidad pueden fluctuar desde autoestima disminuida hasta depresión clínica. Debido a que la sobrealimentación y obesidad se han vuelto un problema en la población en general, muchos individuos están interesados actualmente en perder peso, reducir peso y/o mantener un peso corporal saludable y un estilo de vida deseable. En particular, existe una evidencia significativa que indica que la hormona con concentración de melanina (MCH) y MCH R1 son transmisores importantes de peso corporal. Esta evidencia incluye los siguientes: 1) MCH se produce predominantemente mediante neuronas en las áreas hipotalámicas involucradas en la alimentación; 2) el mARN MCH responde a señales de nutrición (se incrementa con el ayuno, lactancia e hipoglucemia), y la infusión de MCH central crónico con deficiencia de leptina (se incrementa en ratones ob/ob); 3) origina hiperfagia y obesidad leve en ratones y ratas; 4) los ratones transgénicos que sobre expresan MCH son obesos, hiperfágicos, resistentes a insulina y más susceptibles a obesidad inducida por la dieta; 5) ratones transgénicos que no producen el péptido MCH son delgados e hipofágicos con un incremento relativo en el rango metabólico en descanso; 6) los ratones transgénicos en los cuales sea eliminado el gen MCH R1 son resistentes a obesidad inducida por dietas con alto contenido de grasa y más ligeros que las contrapartes de tipo natural; y 7) MCH R1, el péptido tipo MCH, se expresa en gran parte en el hipotálamo. Existe la necesidad actualmente de desarrollar un antagonista MCH R1 para el tratamiento y obesidad y otras enfermedades y condiciones asociadas o relacionadas. Por consiguiente, hemos encontrado un grupo novedoso de arilaminas que exhibe un perfil de actividad útil como antagonistas del receptor de hormona con concentración de melanina (MCH R1) que se describe en Nature, Vol. 400, p. 261-265 (1999). Sumario del Invento La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) que comprende: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en donde: el anillo Q es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 11 miembros, en donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros y el anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 11 miembros contiene el átomo de nitrógeno ilustrado, y opcionalmente, uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O y S, y en donde el anillo heterocíclico y el anillo heterocíclico bicíclico son opcionalmente sustituidos de una a cuatro veces por al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en fenilo, C-i_ 3alquilo, hidroxi, C1-3alcoxi, Ci-3hidroxialquilo, oxo, halo, y -0(CH2)qC(0)R6 en donde q es 0 ó 2 y R6 es seleccionado del grupo que consiste en C1-6alquilo, C1-6alcoxi, y arilo; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en Ci-6alquilo de cadena recta o ramificada, C3-e cicloalquilo, C-i-6 alcoxi, Ci-3 hidroxialquilo, trihalometilo, trihalometoxi, amino, C-i-6 alquilamino, Ci-6 dialquilamino, hidroxi, ciano, acetilo, Ci-6alquiltio, y halo; y n es 0 a 4; R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, C-i-6 alquilo de cadena recta o ramificada, C3-6 cicloalquilo, y Ci-3 alquiltio; cada R5 es seleccionadao independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo de cadena recta o ramificada, C3-6 cicloalquilo, C -6 alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, C1-6 alquilamino, C -6 dialquilamino, hidroxi, ciano, acetilo, Ci-6 alquiltio, y halo; y r es 0 a 5, siempre y cuando r sea 0, el anillo Q es sustituido de uno a cuatro veces por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo, Ci-3 alquilo, hidroxi, Ci-3 alcoxi, oxo, amino, C -6alquilamino, C -6dialquilamino, y halo. En una modalidad, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento (incluyendo profilaxis) de una o más condiciones o indicaciones que aquí se establecen, las cuales comprenden un compuesto de la Fórmula (I), o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar obesidad, diabetes, depresión o ansiedad en un mamífero en donde el método comprende la administración al mamífero, de la cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar obesidad, diabetes, depresión o ansiedad en un mamífero, en donde el método comprende la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional, o un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de obesidad, diabetes, depresión (mayor y/o bipolar), o ansiedad. Aún en otra modalidad se proporciona un compuesto de la Fórmula (I), o una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo para el tratamiento de obesidad, diabetes, depresión (mayor y/o bipolar), y ansiedad . En una modalidad adicional de la presente invención, se proporcionan procesos para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I), una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo. También se proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula (I), una sal, un solvato o un derivado fisiológico del mismo en la preparación o fabricación de una medicina, especialmente una medicina para el tratamiento de obesidad, diabetes, depresión, o ansiedad en un mamífero (preferentemente un humano).

Descripción Detallada del Invento Tal como se utiliza en la presente invención, "un compuesto de la presente invención" o "un compuesto de la Fórmula (I)" significa un compuesto de la Fórmula (I), o una sal, solvato farmacéuticamente o derivada fisiológicamente funcional (tal como por ejemplo, un profármaco), del mismo.

Tal como se utiliza en la presente invención, a menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" y "alquileno" se refieren a cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de "alquilo" tal como se utilizan en la presente invención incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, ter-butilo, y hexilo. Los ejemplos de "alquileno" tal como se utiliza en la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, butileno, e isobutileno. El término "alquilo" también incluye alquilo sustituido. El término "alquileno" también incluye alquileno sustituido. Los grupos alquilo y alquileno pueden ser sustituidos opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, C1-6 alcoxi, halo, tío y ciano. Los particularmente preferidos son halo, Ci-3 alcoxi, e hidroxi. Tal como se utiliza en la presente invención, a menos que se especifique lo contrario, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a menos que se especifique lo contrario), y no contiene enlaces dobles de carbono-carbono. El término "cicloalquilo" incluye a manera de ejemplo ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El término "cicloalquilo" también incluye cicloalquilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidroxi, ciano, halo, Ci-6alcoxi, y alquilo. Se prefieren halo, hidroxi y Ci-3alcox¡. Tal como se utiliza en la presente invención, a menos que se especifique lo contrario, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo recta o ramificada que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y al menos uno y hasta tres enlaces dobles de carbono-carbono. Los ejemplos de "alquenilo" tal como se utiliza en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenilo. El término "alquenilo" también incluye alquenilo sustituido. El grupo alquenilo puede ser sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo consistente en alquilo, halo, hidroxi, Ci-6 alcoxl, y ciano. Se prefieren halo, hidroxi y C1-3alcoxi. Tal como se utiliza en la presente invención, a menos que se especifique lo contrario, el término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono (a menos que especifique lo contrario) y hasta 3 enlaces dobles de carbono-carbono. El término "cicioalquenilo" incluye a manera de ejemplo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término "cicioalquenilo" incluye también cicioalquenilo sustituido. El anillo puede ser sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de el grupo que consiste en ciano, halo, hidroxi, ciano, C^ealcoxi (preferentemente C1-3alcoxi), y d-3alquilo (incluyendo haloalquilo). Tal como se utiliza en la presente invención, los términos "halo" o "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo. De estos los preferidos son cloro (o "cloro") y fluoro (o "fluoro"). A menos que se especifique lo contrario, el término "arilo" (así como "aromático") se refiere a grupos carbocíclicos monocíclicos y grupos carbocíclicos monocíclicos fusionados que tienen de 6 a 12 átomos de carbono y que tienen al menos un anillo aromático. Los ejemplos de grupos arilo particulares incluyen, pero no se limitan a fenilo y naftilo. El término "arilo" también incluye arilo sustituido, especialmente fenilo sustituido. Un anillo arilo puede ser sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo (incluyendo haloalquilo), alquenilo, cicloalquilo, cicioalquenilo, C1-6alcoxi (preferentemente Ci-3alcox¡), hidroxi, hidroxíalquilo, carboxi, carboxamida, sulfonamida, heteroarilo, (abreviado como "Het"), amidina, ciano y nitro. Los grupos arilo preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no limitan a, fenilo y fenilo sustituido. El fenilo sustituido preferido es un fenilo sustituido a través de uno o más grupos halo, particularmente grupos fluoro y cloro. Los términos "heterociclo" y "heterocícl ico" se refieren a sistemas de anillos compuestos de C y al menos otro átomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S. Los heterociclos pueden o no ser heteroaromáticos tal como se definirá más adelante. En otras palabras, los heteroaromáticos son heterociclos, aunque no todos los heterociclos son heteroaromáticos (y/o pueden ser referidos como heterociclilos). Los términos "heteroarilo" y "heteroaromático" se refieren a un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico compuesto de C y al menos otro átomo seleccionado del grupo que consiste en N, O y S. Los términos "miembros" (y variantes de los mismos, por ejemplo "que son miembros") dentro del contexto de grupos heterocíclicos, heteroarilo (aka heteroaromáticos), y arilo (aka aromáticos) se refieren a los átomos, carbonos y heteroátomos totales, carbono y heteroátomos (N, O, y/o S) que forman el anillo. Por lo tanto, un ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros es piperidina, un ejemplo de anillo heteroarilo de 6 miembros (aka heteroaromático) es piridina, un ejemplo de un anillo arilo de 6 miembros (aka aromático) es benceno. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "opcionalmente" significa que el evento (s) que se describirán subsecuentemente pueden o no ocurrir, e incluye tanto eventos que ocurren como eventos que no ocurren . Fórmula (I) de la presente invención es tal como se establece con detalle a continuación: O) El anillo Q es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 11 miembros. Cada anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros y cada anillo heterocíclico de 7 a 11 miembros del anillo Q contienen el átomo de nitrógeno y opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O y S. El anillo heterocíclico y el anillo bicíclico son opcionalmente sustituidos de una a cuatro veces por al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en fenilo, C-^ealquilo (preferentemente Ci-3alcox¡), hidroxi, Ci-6alcoxi (preferentemente C-i-3 alcoxi), C-i.3 hidroxialquilo, oxo, halo y -0(CH2)qC(0)R6 en donde q es 0 a 2. R6es seleccionado del grupo que consiste en C-i-6 alquilo (preferentemente Ci-3 alquilo), C1-6 alcoxi (preferentemente C-i-3 alcoxi) y arilo. Preferentemente el anillo Q es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros en donde el anillo heterocíclico o el anillo heterocíclico bicíclico están opcionalmente sustituidos de uno a cuatro veces por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C-i -3 alquilo, hidroxi, C1-3 alcoxi, oxo, halo y -0(CH2)qC(0)R6; Q es 0 a 1; y R6 es seleccionado del grupo que consiste en C1-3 alquilo, C1-2 alcoxi, y arilo. Más preferentemente, el anillo Q es un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido una vez. Lo más preferentemente el anillo Q es 3-hidroxipirrolidina. Cada R3 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en C-i-s alquilo de cadena recta o ramificada, C3-6 cicloalquilo, Ci-6 alcoxi, C1-3 hidroxialquilo, trihalometilo, trihalometoxi, amino, C1-6 alquilamino, C1-6 alquilamino, C-i-6 dialquilamino, hidroxi, ciano, acetilo, C-i. 6alquiltio, y halo; y n es 0 a 4. Preferentemente, R3 es seleccionado del grupo que consiste en Ci-3alquilo de cadena recta o ramificada, C3-6 cicloalquilo, Ci-3 alcoxi, trihalometilo, Ci-3 dialquilamino, ciano, acetilo, Ci.3alquiltio, y halo; y n es 0 a 2. Lo más preferentemente, R3 es metoxi y n es 1. R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-6 alquilo de cadena recta o ramificada, C3-6 cicloalquilo, y Ci-3 alquiltio. Preferentemente, R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y un C -6 alquilo de cadena recta o ramificada. Lo más preferentemente, R4 es hidrógeno. Cada R5 es seleccionado independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo de cadena recta o ramificada, C3-6 cicloalquilo, ?^??????, trihalometilo, trihalometoxi, amino, C1-6 alquilamino, Ci_6 dialquilamino, hidroxi, ciano, acetilo, C-i-6 alquiltio, y halo; y r es de 0 a 5 siempre y cuando r sea 0, el anillo Q es sustituido de una a cuatro veces por al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en fenilo, C1-3 alquilo, hidroxi, Ci-3alcox¡, oxo, y halo. Preferentemente, cada R5 es seleccionado del grupo que consiste en C -3 alquilo de cadena recta o ramificada, C 1-3 alcoxi, trihalometilo, Ci-3dialquilam¡no, ciano, acetilo, Ci.3alquiltio, y halo; y r es 1 ó 2. Lo más preferentemente, R5 es halo (por ejemplo, cloro); y r es 1.

Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son: 6-(4-clorofenil)-3-{4-[(3R)-3-hidroxipirroIidin-1 - iI]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; 6-(4-clorofenil)-3-{4-[(3S)-3- idroxipirrolidin-1 - il]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; 6-(4-fluorofenil)-3-{4-[(3R)-3-hidroxi irrolid¡n-1 -il]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; y 6-(4-clorofenil)-3-(3-metoxi-4-pirrolidin-1-¡lfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; El más preferidos de éstos es: 6-(4-clorofenil)-3-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 - ilJ-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]p¡rimidin-4(3H)-4-(3H)-ona; Ciertos de los compuestos de la Fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas (por ejemplo, estos pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden exhibir isomerismos cis-trans). Los estereoisómeros individuales (enantiómeros y diastereómeros) y mezclas de éstos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. La presente invención también cubre los isómeros individuales de los isómeros de los compuestos representados mediante la Fórmula (I) en la forma de mezclas con isómeros de los mismos, en donde se invierten uno o más centros quirálicos.

Ciertos compuestos de la Fórmula (I) pueden ser preparados como regioisómeros. La presente invención cubre tanto la mezcla de regioisómeros, así como compuestos individuales. De igual manera, quedará entendido que los compuestos de la Fórmula (I) pueden existir en formas tautoméricas diferentes a las que se muestran en la fórmula y éstas también están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Quedará entendido que la presente invención incluye todas las combinaciones y subgrupos de los grupos particulares definidos anteriormente. Los expertos en la técnica podrán apreciar que los compuestos de la presente invención también podrán ser utilizados en la forma de una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o un derivado fisiológicamente funcional del mismo (por ejemplo, profármaco). Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula 1 incluyen sales convencionales formadas de ácidos o bases orgánicas e inorgánicas farmacéuticamente aceptables, así como sales de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos de sales de ácido adecuadas incluyen ácidos maleíco, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fúmico, acético, propiónico, succínico, glucólico, fórmico, láctico, aleíco, tartárico, cítrico, palmoíco, malónico, hidroximaleíco, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico (mesilato), naftalieno-2-sulfónico, bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodíhidrico, málico, esteroico, tannico y similares. Otros ácidos tales como ácido oxálico, aunque no farmacéuticamente aceptables propiamente, pueden ser útiles en la preparación de sales útiles como intermediarios para obtener los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, zinc, ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metilglucamina, y procaina. El término "solvato" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un complejo de estequiometría variable formado a través de una solución derretida (un compuesto de la Fórmula (I)) y un solvente. Los solventes, únicamente a manera de ejemplo incluyen agua, metanol, etanol y ácido acético. El término "derivado fisiológicamente funcional" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, un éster o amida de un compuesto de la Fórmula (I), en donde la administración a un animal, particularmente a un mamífero, tal como un humano, tiene la capacidad de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o un metabolito activo del mismo. Ver por ejemplo la publicación de Burqer's Medicinal Chemistrv and Drug Discoverv, 5ta, edición, volumen 1 : Principies and Practice. Los procesos para preparar sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de la Fórmula (I), son convencionales en la técnica. Ver por ejemplo la publicación de Burqer's Medicinal Chemistrv and Drug Discoverv, 5ta, edición, volumen 1:Principles and Practice. Los compuestos específicos de la Fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a, los que se establecen en (a Tabla I y/o aquellos que se preparan en los ejemplos de dicha tabla.

Tabla I En la presente Invención, los compuestos de la Fórmula (I), las sales, solvatos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, se consideran que tienen un papel importante en el tratamiento de depresión, ansiedad, obesidad y/o diabetes. Los compuesto de la presente invención son antagonistas de MCH R1 y se pueden utilizar para el tratamiento de una enfermedad originada por, o atribuible a la hormona con concentración de melanina. Con respecto a la enfermedad y/o condición de obesidad, los compuestos de la presente invención pueden reducir el hambre, suprimir apetito, controlar la alimentación y/o incrementar el consumo de energía. Por consiguiente la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de diversas condiciones o enfermedades tales como obesidad, diabetes, depresión (por ejemplo, depresión mayor y/o trastorno bipolar), y/o ansiedad. Dicho tratamiento comprende el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I), una sal, solvato, o derivado fisiológicamente funcional del mismo, preferentemente un humano. Dicho tratamiento también puede comprender el paso de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo a un mamífero, preferentemente un humano. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "tratamiento" se refiere al alivio de una condición específica, a la eliminación o reducción de uno o más síntomas de la condición, a disminuir o eliminar el progreso de la condición y a prevenir o retrasar el resurgimiento de la condición en un paciente con el padecimiento o diagnóstico previo. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) la cual es suficiente, en el sujeto al cual se administra, para provocar la respuesta biológica o médica de un cultivo celular, tejido, sistema, animal (incluyendo humanos) que esté siendo observado, por ejemplo, por un investigador o médico especialista. Aunque es posible que, para utilizarse en terapia, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), una sal, solvato o derivado funcional del mismo se pueda administrar en la forma de un químico sin procesar, normalmente se presenta en la forma de un ingrediente activo de una composición farmacéutica (o formulación). Por consiguiente, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I), una sal, solvato farmacéuticamente aceptable, o derivado fisiológicamente funcional del mismo. La composición farmacéutica puede comprender además uno o más vehículos, diluyentes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los vehículos, diluyentes o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no ser perjudiciales para quienes los reciben. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de dosis por unidad que contiene una cantidad determinada previamente de ingrediente activo por dosis de unidad. Dicha unidad puede contener una dosis terapéuticamente efectiva del compuesto de la Fórmula (I), (incluyendo una sal, solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo) o una fracción de una dosis terapéuticamente efectiva (por ejemplo una subdosis) de modo que se puedan administrar formas de dosificación por unidad múltiple en un momento determinado para lograr la dosis terapéuticamente efectiva deseada. Las formulaciones de dosis por unidad son aquellas que contienen una dosis o subdosis diaria, tal como se describió anteriormente o una fracción adecuada del mismo, de un ingrediente activo. Además dichas composiciones farmacéuticas pueden prepararse a través de cualesquiera de los métodos conocidos en las técnicas farmacéuticas. La cantidad terapéuticamente efectiva precisa de los compuestos de la Fórmula (1), así como las sales, solvatos o derivados funcionales de las mismas, dependerán de un número de factores que incluyen pero no se limitan a, la edad y peso del sujeto que está siendo tratado, el padecimiento preciso que requiere tratamiento y su severidad, la naturaleza de la formulación y la ruta de administración, y finalmente estará a discreción del médico o veterinario tratante. Normalmente, el compuesto de la Fórmula (1) (o sal, solvato, derivado funcional del mismo), se administrará para el tratamiento dentro del rango de aproximadamente 0.001 mg/kg hasta aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal del receptor (animal) por día y más normalmente dentro del rango de aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. En general, las dosis diarias aceptables, pueden fluctuar desde aproximadamente 0.1 mg/día hasta aproximadamente 3000 mg/día, y preferentemente desde aproximadamente 0.1 mg/día hasta aproximadamente 2000 mg/día. Las dosis por unidad normalmente serán administradas una vez o más de una vez por día preferentemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 veces por día. Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para cualquier administración a través de cualquier ruta adecuada, por ejemplo, a través de una ruta oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica). Dichas composiciones pueden ser preparadas a través de cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo, poniendo en asociación el ingrediente activo con el vehículo, diluyente y/o excipiente. La más preferida es la administración oral.

Se pueden presentar uno o más compuestos de la presente invención con uno o más ingredientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente, otros agentes activos anti-prolif erativos para formar la composición farmacéutica. Estas composiciones se pueden preparar aplicando técnicas conocidas en el arte tales como las consideradas en la publicación de Remington Pharmaceutical Sciences (14a Edición), Managing Editor, John E. Hoover, Mack Publishing Co., (1970) o Pharmaceutical Dosage Form and Drug Delivery Systems (Sexta Edición), editado por Ansel y asociados, publicado por Williams & Wilkins, (1995). Los ingredientes farmacéuticos comúnmente utilizados que se pueden utilizar como adecuados para formular la composición para su ruta de administración proyectada, incluyen: agentes de acidificación, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, y ácido nítrico; agentes de alcalinización, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, solución de amonia, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina y trolamina; adsorbentes, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, celulosa pulverizada y carbono activado; propulsores en aerosol, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de carbono, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 y CCIF3; agentes de desplazamiento de aire, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno y argón; conservadores antifúngicos, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, y benzoato de sodio; conservadores antimicrobianos, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletilíco, nitrato fenilmercúrico y timerosal; antioxidantes, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, mohotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfuro de sodio, sulfoxilato formaldehído de sodio, y metabisulfito de sodio; materiales de enlace, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, polímeros de bloque, hule natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, silicones y copolímeros de estireno-butadieno; agentes de regulación, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metafosfato de potasio, fosfato de potasio monobásico, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y dihidrato de citrato de sodio; agentes de transportación, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, jarabe de acacia, suero aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cocoa, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuate, aceite de sésamo, inyección de cloruro de sodio bacteriostático, y agua bacteriostática para inyección; agentes de quelación, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, disodio de edetato y ácido edético; colorantes, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, FD & C Rojo No. 3, FD & C Rojo No. 20, FD & C Amarillo No. 6, FD & C Azul No. 2, FD & C Verde No 5, FD & Naranja No. 5, FD & C Rojo No. 8, caramelo y rojo de óxido férrico; agentes de clarificación, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bentonita; agentes de emulsificación, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acacia, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitano y estearato de polietileno 50; agentes de encapsulación , en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, gelatina y ftalato de acetato de celulosa; saborizantes , en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite de anís, aceite de canela, cocoa, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainilla; humectantes, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glicerina, propilénglicol, y sorbitol; agentes de de preparación de compuestos homogéneos, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, y glicerina; aceites, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite de arachis, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuate, aceite de sésamo y aceite vegetal; bases de ungüento, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, lanolina, ungüento hidrofílico, ungüento de polietilénglicol, petrolato, petrolato hidrofílico, ungüento blanco, ungüento amarillo y ungüento de agua de rosas; aumentadores de penetración (administración transdérmica), en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes monohidroxi o polihidroxi, alcoholes grasos insaturados, esteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas; plastificantes, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo y glicerina; solventes, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, alcohol, aceite de maíz, aceite de algodón, alcohol isopropilo, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuate, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección, y agua estéril para irrigación; agentes de rigidez, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílico, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla; bases para supositorio, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, manteca de cocoa y polietilénglicoles (mezclas); tensoactivos, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, sulfato laurilo de sodio, y monopalmitato de sorbitano; agentes de suspensión, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxietil celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa, caolin, metilcelulosa, tragacanto, y goma eev; agentes edulcorantes, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aspartame, dextrosa, glicerina, manitol, propilénglicol, sodio de sacarina, sorbitol y sacarosa; antiadherentes de tabletas, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio y talco; enlazadores de tabletas, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa de sodio, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona, y almidón pregelatinizado; diluyentes de tabletas y cápsulas, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio dibásico, caolina, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa pulverizada, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón; agentes de recubrimiento de tabletas, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa y laca; excipientes de compresión directa de tabletas, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio dibásico; desintegrantes de tabletas, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, carboximetilcelulosa de calcio, celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, alginato de sodio, glucolato de almidón de sodio y almidón; deslizadors de tabletas, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, almidón de maíz y talco; lubricantes de tabletas, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de zinc; opacificadores de tableta/cápsula, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de titanio; agentes de pulido de tabletas, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cera de carnuba y cera blanca; agentes de engrosamiento , en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cera de abeja, alcohol cetílico y parafina; agentes de tonicidad, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dextrosa y cloruro de sodio; agentes de incremento de viscosidad, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, povidona, alginato de sodio, y tragacanto; y agentes de humectación, en donde los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, oxicetanol de heptadecaetileno, lecitinas, monooleato de sorbitol de polietileno, monooleato de sorbitol de polioxietileno, y estearato de polioxietileno. Dependiendo de la ruta de administración, las composiciones pueden tomar una forma de unidades independientes tales como aerosoles, cremas, elíxires, emulsiones, espumas, gránulos, obleas, dulces, inhalantes, lociones, magmas, ungüentos, sólidos perorales, tiras que se disuelven rápidamente en la lengua (o laminilla), polvos, rocíos, jarabes, supositorios, suspensiones, tabletas, cápsulas y tintas. Se prefieren las tabletas, cápsulas y gránulos. Las tabletas y cápsulas son las más preferidas. Las formas de preparar dichas unidades independientes son bien conocidas en las técnicas de formulación. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, también se proporciona un proceso para la preparación y una composición farmacéutica que incluye mezclar en adiciones un compuesto de la Fórmula (I), su sal, solvato o derivado funcional del mismo con uno o más vehículos diluyentes y/o excipientes aceptables. Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración oral, pueden presentarse en la forma de unidades independientes tales como cápsulas (incluyendo cápsulas de gelatina suave, cápsulas de gelatina dura y cápsulas elaboradas de otros polímeros tales como hidroxipropilmetilcelulosa) o tabletas; polvos o gránulos; soluciones, emulsiones, o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o cremas comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite. Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula (por ejemplo, dura, suave, elástica, gelatinosa, y/o no gelatinosa), el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte no tóxico, farmacéuticamente aceptable, oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan moliendo el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico molido en forma similar tal como un carbohidrato comestible, tal como por ejemplo almidón o manitol. También se puede encontrar un agente conservador opaco de dispersión y de coloración o una tinta. Las cápsulas se elaboran preparando una mezcla pulverizada tal como se describió anteriormente, y llenando forros formados gelatinosos y/o no gelatinosos. Los deslizadores y lubricantes, tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilénglicol sólido pueden ser agregados a la mezcla pulverizada antes de la operación de llenado. También se puede agregar un agente de desintegración o solubilización tal como agar- agar, carbonato de calcio, carbonato de sodio, para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula. Además, cuando se desea o cuando es necesario, se pueden incorporar en la mezcla, enlazadores, lubricantes, agentes de desintegración y agentes de coloración adecuados. Los enlazadores adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, polímeros celulósicos (por ejemplo, hidrogeles (HPMC, HPC, PVA), y similares), carboximetilcelulosa, polietilénglicol , ceras, polivinilpirrolidona y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores (desintegrantes) incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xanthan y similares. Por ejemplo las tabletas se formulan preparando una mezcla pulverizada, granulándola o formando trozos, agregando un lubricante y desintegrante y comprimiendo para formar tabletas. Se preparó una mezcla pulverizada mezclando el compuesto, molido en forma adecuada con un diluyente o base tal como se describió anteriormente, y opcionalmente con un enlazador tal como carboximetilcelulosa, un alginato gelatina o pirrolidona de polivinilo, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de reabsorción, tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolina o fosfato de dicalcio. La mezcla pulverizada puede ser granulada humedeciendo con un enlazador tal como un jarabe, pasta de algodón, mucílago de acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y empujando a través de una malla. Como una alternativa para la granulación, la mezcla pulverizada se puede correr a través de la máquina de generación de tabletas y el resultado son trozos formados de manera imperfecta que se rompen en gránulos. Los gránulos pueden ser lubricados para evitar que se peguen a los troqueles que forman las tabletas por medio de la adición de ácido esteárico, sal de estearato, talco o aceite mineral. Posteriormente, la mezcla lubricada se comprime en tabletas. Los compuestos de la presente invención, también pueden ser combinados con un vehículo inerte que fluye libremente y comprimirse en tabletas directamente sin pasar por los pasos de granulación o formación de trozos. Se puede proporcionar un recubrimiento protector claro u opaco que consiste en un recubrimiento de laca de sellado, un recubrimiento de azúcar o material polimérico (por ejemplo HPMC) y un recubrimiento de cera de pulido. Se pueden agregar productos de tinta a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosis de unidad. El fármaco puede ser disuelto o disperso en un líquido volátil tal como agua y etanol y rociado en cuentas que no tienen par. Se puede utilizar un enlazador tal como sacarosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, o similares. Después de al menos un recubrimiento, se pueden aplicar recubrimientos protectores de un polímero tal como hidroxipropilmetilcelulosa y/o se pueden aplicar recubrimientos de liberación sostenida o de liberación retardada. Dichas cuentas recubiertas pueden ser comprimidas opcionalmente en tabletas o llenadas en cápsulas . Se pueden preparar fluidos orales tales como jarabes y elíxires en una forma de unidad de dosis, de modo que una cantidad determinada contenga un porcentaje predeterminado de ingrediente activo. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor adecuado, en tanto que los elíxires se preparan a través del uso de un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden ser formuladas dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. Los solubilizadores y emulsificantes tales como alcoholes de isostearilo etoxilado y éteres de sorbitol de polioxietileno, conservadores, aditivo de sabor tal como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarinas u otros edulcorantes artificiales y similares también pueden ser agregados. Cuando es adecuado, las formulaciones de unidad de dosis para administración oral pueden ser microencapsuladas. La composición también puede prepararse para prolongar o sostener la liberación, tal como por ejemplo recubriendo o incrustando material de particulado en polímeros, ceras o similares. El compuesto de la Fórmula (I) también puede ser incorporado en un dulce o en una oblea y/o una formulación de laminilla para la lengua para administración en la forma de un medicamento "disolución rápida". Las formas de dosis oral se pueden tomar con o sin agua. Además, la presente invención comprende un compuesto de la Fórmula (I), una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo en combinación con al menos otras especies seleccionadas del grupo que consiste en un agente o fármaco para tratar obesidad, diabetes (por ejemplo, rosiglitazona y/o metformina) hipertensión y arteriosclerosis. En particular, se puede combinar un compuesto de la Fórmula (I), una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo con al menos una especie para el tratamiento de obesidad, seleccionado del grupo de factor neurotrófico ciliar humano, un antagonista CB-1 o un agonista inverso (tal como rimonabant), un inhibidor de recaptación de neurotransmisor (tal como sibutramina, bupropion, o bupropion HCI), un inhibidor de lipasa (tal como orlistat), un agonista MC4R, un agonista 5-HT2c, un antagonista de receptor de "ghrelin", un agonista de receptor CCK-A, un antagonista NPY Y1, PYY3 -36 y un activador PPAR. Los compuestos de la Fórmula (I), tal como sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, se preparan en forma conveniente de acuerdo con los esquemas y/o procesos de reacción que se señalan o describen en la presente invención. Tal como lo podrán apreciar los expertos en la técnica, en los procesos descritos más adelante para la preparación de compuestos de la Fórmula (I), ciertos intermediarios, pueden estar en la forma de sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales aceptables del compuesto. Con respecto a cualquier intermediario empleado en el proceso para preparar los compuestos de la Fórmula (I), los términos o identificadores tienen los mismos significados que se observaron anteriormente con respecto a los compuestos de la Fórmula (I). En general, se conocen procesos para preparar sales, solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y derivados fisiológicamente funcionales de intermediarios, y más adelante se establece el proceso para preparar las sales, solvaíos farmacéuticamente aceptables y derivados fisiológicamente funcionales de los compuestos de la Fórmula (I) y son similares. A menos que se manifieste lo contrario, el anillo Q, R3, R4, R5, R6, n, q y r son tal como se definió en la Fórmula (I) para todos los procesos aquí descritos. Por lo tanto los compuestos de la Fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno se pueden preparar a través de la reacción de una anilina de la Fórmula (II) con un éster de formamidina de la Fórmula (III) en donde R es C1-4 alquilo.

( Los compuestos de la Fórmula (I) también se pueden preparar a través del acoplamiento de la amida del aminoácido correspondiente (Fórmula IV) y la anilina deseada (Fórmula II) en un solvente, tal como cloruro de metileno, con agentes de acoplamiento de amida tales como (1-[3-(dimetilamino)propil]-3-clorhidrato de etilcarbodiimida) de EDCI, seguido del ciclado en ácidos carboxílicos de reflujo (IVa), tal como ácido fórmico.

(IV) di) Los compuestos de la Fórmula (I) también pueden ser preparados a través de la reacción de un compuesto de la Fórmula (Va). con un compuesto con la capacidad de introducir el grupo ¦¦¦ ¦RS)'^ , T es un grupo de partida (por ejemplo, cloro, bromo, yodo y triflato (-OS02CF3)). Por lo tanto los compuestos de la Fórmula (I) se pueden preparar a partir del compuesto de la Fórmula (Va) con un ácido borónico y un catalizador de paladio utilizando una reacción de acoplamiento Suzuki o con un reactivo de organoestanano y un catalizador de paladio utilizando una reacción de acoplamiento Stille. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno también se pueden preparar a través de la reacción de un éster de la Fórmula (III), en donde R es C-i_4 alquilo, con una anilina de la Fórmula (II) en un solvente tal como diclorometano o 1 ,2-dicloroetano en la presencia de trimetilamonio para producir un compuesto de la Fórmula (Vb) y ciclando el compuesto de la Fórmula (Vb).

Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno, también se pueden preparar a través de la reacción de un compuesto que contiene azufre tal como la Fórmula (VI) con un agente de reducción, tal como níquel Raney, en un solvente tal como etanol.

Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno también se pueden preparar a través del tratamiento de una amina de la Fórmula (II) con una base fuerte tal como hexametildisilazano de sodio y la reacción con un éster de la Fórmula (III) en donde R es Ci-4 alquilo, en un solvente tal como tetrahidrofurano, para producir un compuesto de la Fórmula (Vb) y ciclando el compuesto de la Fórmula (Vb).

Los compuestos de la Fórmula (II) pueden prepararse ediante la reducción del nitro aromático correspondiente (Fórmula VII) utilizando hidrógeno y un catalizador (Por ejemplo paladio sobre carbono al 10%), cloruro d estaño o ditionitode sodio) en donde n, el anillo Q y R tienen los significados que se definieron en la Fórmula (I) un grupo que se puede convertir a los mismos.

Los compuestos de la Fórmula (VII) se pueden preparar a partir de la reacción de una amina de la Fórmula (VIII) y un haloaromático (Fórmula IX) en donde X es halo, y n, el anillo Q y R3 tienen los significados definidos en la Fórmula (I) o un grupo que se puede convertir a los mismos.

Los ésteres de formamidina de la Fórmula (III) en donde R es Ci-4 alquilo se pueden preparar a través de la reacción del aminoéster correspondiente (Fórmula X) con acetal de dimetilo de ?,?' dimetilformamida (Fórmula XI) en un solvente tal como etanol y en donde r y R5 tienen los significados que se definieron en la Fórmula (I) o un grupo que se puede convertir a los mismos.

Los ejemplos que se encuentran a continuación están proyectados para ilustración únicamente y no pretenden limitar el alcance de la presente invención en forma alguna, quedando definida la presente invención por las reivindicaciones que se encuentran más adelante. Los reactivos están comerciafmente disponibles o se preparan de acuerdo con los procedimientos descritos en las literaturas. Sección de Experimentos Ejemplo 1 6-(4-CLOROFENIL)-3-{4-[(3R)-3-h¡droxipirrolidin-1 metoxifenil}t¡eno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Paso A: (3R)-1 -[2-(metox¡)-4-nitrofenil]-3-p¡rrol¡d¡nol Se templó a una temperatura de 100°C durante la noche una mezcla de 1 -cloro-2-(metox¡)-4-nitrobenceno (9.35 g, 0.050 mol) y (3R)-3-pirrolidinol (8.7 g, 0.100 mol). La mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno (200 mL) e hidróxido de sodio (1N, 200 mL), posteriormente se extractó tres veces con salmuera, se secó, se filtró y concentró para producir (3R)-1 -[2-(metoxi)-4-nitrofenil]-3-p¡rrolidinol (10.8 g, 0.045 mol 91%). H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 7.80 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.40-3.80 (m, 4H), 1.95 (m, 2H). LCMS m/z 239 (M + H).

Paso B: 5-(4-clorofenil)-3-{[(E)- (dimetilamino)metilideno]amino}-2-tiofenocarbox¡lato de metilo Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de 3-amino-5-(4-clorofenil)-2-tiofenocarboxilato de metilo (37.3 mmol, 10.0 g) y acetal de dimetilo de ?,?'-dimetilformamida (74.7 mmol, 8.9 g) en etanol (350 ml_). El solvente se eliminó mediante evaporación giratoria. Al residuo se le agregaron 15 ml_ de tolueno y el solvente se eliminó mediante evaporación giratoria. Esto se repitió tres veces. Al residuo pegajoso resultante se le agregaron 20 ml_ de hexanos seguido de la adición gradual de acetato de etilo a una temperatura de 0°C hasta que el producto se solidificó. El sólido resultante se recolectó mediante filtración proporcionando el intermediario deseado (11.9 g, 98.9%). 1H RMN (CDCI3): d 3.08 (rH, d, J = 6.5 Hz), 3.81 (3H, s), 6.98 (1H, s), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.69 (1H, s), LCMS m/z = 323 (M + H).

Paso C: 6-(4-clorofenil)-3-{4[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona. Se agitó una solución de dioxano (35 ml_) de (3R)-1-[2- (metilox¡)-4-nitrofenil]-3-pirrolidinol (el producto del Paso A, 1.19 g, 0.005 mol) con Pd(OH)2/C (0.1 g) en una aparato de agitación Parr bajo una presión de hidrógeno de 45 psi durante 2 horas. La mezcla de reacción se eliminó hasta una atmósfera de nitrógeno, se filtró a través de celita y se agregó en la forma de una solución de dioxano (45 ml_) al 5-(4-clorofenil)-3-{[(1Z)-(dimetilamino) metilideno]amino}tiofeno-2-carboxilato de metilo (el producto del Paso B, 1.61 g, 0.005 mol). Esta solución se concentró con fenol (4 g), posteriormente se calentó a una temperatura de 130°C durante una hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico. El sólido precipitado se filtró y trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (1.3 g, 0.007 mol, 48%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.40 (m, 1H9, 3.75 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.10 (m, 1H9, 2.05 (m, 1H9, 1.90 (m, 1H). LCMS m/z 454 ( + H).

Ejemplo 2 Acetato de (3R)-1 -^-[e-H-clorofenilJ^-oxotienoIS^- dlpirimidin-S^HÍ-ilj^-metoxífen^pirrolidin-S-ilo Se agitó una solución de 6-(4-clorofenil)-3-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4-(3H)-ona (el compuesto del título del ejemplo 1, 0.10 g, 0.2 mmol) en piridina (2 mi) con cloruro de acetilo (100 mg, 0.8 mmol) durante 15 minutos, diluida con agua, posteriormente se filtró para producir el compuesto del título en la forma de un sólido blanco (0.097 g, 98%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.45 (m, 2H9, 3.23 (d, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.08 (s, 3H). LCMS m/z 496 (M + H). Ejemplo 3 Benzoato de (3R)-1 -{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxot¡eno[3,2 d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metoxifenil}pirrolidin-3-ilo.

Se agitó durante 15 minutos una solución de 6-(4-clorofenil)-3-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolid¡n-1-il]-3-metox¡fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (el compuesto del título del ejemplo 1, 0.10 g, 0.2 mmol) en piridina (2 mL) con cloruro de benzoilo (100 mg, 0.7 mmol), se diluyó con agua, posteriormente se filtró para producir el compuesto del título en la forma de un sólido blanco (0.097 g, 98%). 1H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.62 (m, 1H9, 3.97 (m, 1H9, 3.80 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H9, 3.23 (m, 1H9, 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H). LCMS m/z 558 (M + H). Ejemplo 4 6-(4-clorofenil)-3-{4-[(3S)-3-hídroxipirrolid¡n-1-il]-3- metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Comenzando a partir de (3S)-3-pirrolidinol y utilizando los métodos que se describen en el ejemplo 1, se produjo el compuesto del título en la forma de un polvo color marrón (0.45 g, 22%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.80 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (m, 1H9, 3.45 (m, 1H9, 3.23 (m, 1H9, 3.10 (m, 1H9, 1.99 (m, 1H9, 1.80 (m, 1H9. LCMS m/z 454 (M + H). Ejemplo 5 6-(4-fluorofenil)-3-{4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il]-3- metox'ifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Comenzando a partir de 3-{[(1E)- (dimetilamino)metilideno]amino}-5-(4-fluorofenil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (preparado a partir de 3-amino-5-(4-f luorof en il)tiofeno-2-carboxilato de metilo utilizando los métodos que se describen en el Ejemplo 1, Paso B) y utilizando las técnicas que se describen en el Ejemplo 1, en los Pasos A y C, se produjo el compuesto del título en la forma de un polvo color marrón (0.60 g, 67%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8.40 (s, 1H9, 7.97 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (d, 2H9, 7.07 (s, 1H9, 6.97 (d, 1H9, 6.70 (d, 1H9, 4.82 (d, 1H9, 4.37 (m, 1H), 3.75 (s, 3H9, 3.62 (m, 1H), 3.20-3.55 (m, 2H9, 3.18 (m, 1H9, 2.00 (m, 1H9, 1.80 (m, 1H). LCMS m/z 438 (M + H).

Ejemplo 6 6-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxi-4-pirrol¡din-1- ilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H9-ona Se emplearon pirrolidina y 3{[(1E)-d¡metilam¡no)metilideno]amino}-5-(4-fluorofenil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (preparado a partir de 3-amino-5-(4-fluorofenil)tiofeno-2-carboxilato de metilo utilizando los métodos que se describen en el Ejemplo 1, Paso B) en los métodos que se describen en el ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en la forma de un polvo color amarillo (0.21 g, 50%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (d, 2H); 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.25-3.55 (m, 4H), 1.82 (m, 4H), ppm. LCMS m/z 422 ( + H). Ejemplo 7 -(4-clorofenil)-3-(3-metoxi-4-pirrolidin-1 ilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Comenzando a partir de pirrolidona y utilizando los métodos que se describen en el Ejemplo 1, el compuesto del título se produjo en la forma de un polvo color amarillo (0.175 g, 5%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.40 (d, 2H9, 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, 1H9, 6.70 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.25-3.55 (m, 4H), 1.82 (m, 4H). LCMS m/z 438 (M + H). Ejemplo 8 6-(4-clorofenil)-3-{4-[(2S)-2-(hidroximetil)p¡rrolidin-1-il]- 3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirim¡d!n-4(3H)-ona Comenzando a partir de (2S)-2-pirrolidinilmetanol y utilizando los métodos que se describen en el ejemplo 1, se produce el compuesto del título en la forma de un polvo color amarillo (0.20 g, 42%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H9, 7.09 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.05 (m, 1H9, 3.80 (s, 3H9, 3.60 (m, 1H9, 3.25-3.55 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 1H), 2.05 (m, 1H9, 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 1H). LCMS m/z 468 (M + H). emplo 9 6-(4-clorofenil)-3-{4-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]- 3-metox¡fen¡l}tieno[3,2-d]pirimid¡n-4(3H)-ona Comenzando utilizando (3R,4R)-3,4-pirrolidinodiol y utilizando los métodos que se describen en el ejemplo 1, se produjo el compuesto del título en la forma de un sólido color amarillo (0.22 g, 23%). 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H9, 7.07 (s, 1H9, 6.95 (d, 1H9, 6.64 (d, 1H9, 5.05 (m, 1H9, 4.60 (t, 1H9, 4.00 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.68 (m, 1H9, 3.25-3.55 (m, 2H), 3.30 (s, 1H9, 3.20 (d, 1H). LCMS m/z 470 (M + H). Ejemplo 10 e-(4-fluorof enil)-3-[4-(4-hidroxipiperid¡n-1 -il)-3- metoxifenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Se emplearon en los métodos que se describen en el ejemplo 1. 4-piperidinol y 3{[(1E)- dimetilamino)rnetilideno]amino}-5-(4-fluorofenil)tiofeno-2-carboxilato de metilo (preparado a partir de 3-amino-5-(4-fluorofenil)t¡ofeno-2-carboxilato de metilo utilizando los métodos que se describen en el Ejemplo 1, Paso B) en los métodos que se describen en el ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título en la forma de un polvo color marrón (0.22 g, 12%). H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 8.40 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (m, 2H); 4.65 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 1.80 (m 2H), 1.55 (m, 2H). LCMS m/z 452 (M + H). Ejemplo 11 6-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[(3R)-3-metox¡pirrolidin-1 - ¡l]fen¡l}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Paso A: (3R)-3-(metiloxi)-1 -[2-(metiloxi)-4 trofeniljpirrolidina Se agitó durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno (3R)-1-[2-(metiloxi)-4-nitrofenil]-3-pirrolidinol (el producto del ejemplo 1, Paso A; 2.2 g; 0.009 mol), DMF (10 ml_) y NaH (0.40 g, 60% en aceite mineral, 0.010 mol), se agregó yoduro de metilo (1.49 g, 0.010 mol) y se continuó con la agitación durante 30 minutos adicionales. Se agregó una mezcla de acetato de etilo y agua (40 mL, 50% p/v) y la reacción se extractó tres veces con agua, salmuera, se secó, filtró y posteriormente se concentró hasta obtener un sólido color marrón (2.20 g, 97%). H RMN (300 Hz, DMSO-de) d 7.80 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.00 (m, 2H). LCMS m/z (M + H).

Paso B: 6-(4-clorofenil)-3-{3-metoxi-4-[(3R)-3- metoxipirrolidin-1-il]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Comenzando con (3R)-3-(metiloxi)-1 -[2-(metiloxi)-4-nitrofenilj-pirrolidina (el producto del Paso A) y utilizando los métodos descritos en el ejemplo 1, Paso C, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un polvo color gris (0.55 g, 14%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) S 8.40 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.00 (m, 2H). LCMS m/z 468 ( + H). Ejem plo 12 [((3R)-1-{4-[6-(4-clorofenil)-4-oxotieno[3,2-d]pirimidin- 3(4H)-il]-2-metoxifenil}pirrolidin-3-il]acetato de etilo Paso A: ({(3R)- -[2-(metilox¡)-4-nitrofenil]-3-pirrol¡d¡nil}oxi)acetato de etilo Este intermediario se preparó comenzando con bromoacetato de etilo y utilizando el método que se describe en el ejemplo 11, Paso A, para producir un sólido color marrón (0.65 g, 20%). H R N (300 MHz, DMSO-d6) d 7.80 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.60 (m, 3H), 2.18 (s, 1H9, 2.07 (m, 1H9, 1.22 (t, 3H). LCMS m/z 325 (M + H).

Paso B: [{(3R)-1 -{4-[6-(4-clorofeniI)-4-oxotieno[3,2- d]pirimidin-3(4H)-il]-2-metiloxi)fenil]-3- pirrolidinil}oxi)acetato de etilo Utilizando ({(3R)-1 -[2-(metiloxi)-4-nitrofenil]-3-pirrolidinil}oxi)acetato de etilo (el producto del Paso A) en los métodos que se describen en el Ejemplo 1, Paso C, se obtuvo el compuesto del título en la forma de un polvo color café (0.058 g, 11%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.20-3.48 (m, 2H9, 3.20 (m, 1H9, 2.05 (m, 2H), 1.21 (t, 3H). LCMS m/z (M + H). Ejemplo 13 OH 6-(4-clorofenil)-3-{3-(hidroximetil)-4-[(3R)-3- hidroxipirrolidin-1-il]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)- ona Paso A: (3R)-1 -[2-(hidroximetil)-4-nitrofenil]pirrolidin-3-ol Utilizando (2-cloro-5-nitrofenil)metanol en los métodos que se describen en el ejemplo 1, Paso A, se produjo (3R)-1 -[2-(hidroximet¡l)-4-nitrofenil]pirrolidln-3-ol en la forma de un polvo color café (0.45 g, 22%). 1H RMN (300 Hz, D SO-de) d 8.15 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.40 (t, 1H), 5,05 (d, 1H), 4.60 (m, 2H9, 4.37 (m, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.60 (m, 1H9, 3.40 (m, 1H9, 1.96 (m, 2H). LC S m/z 239 (M + H).

Paso B: 6-(4-clorofenil)-3-{3-(hidroximet¡l)-4-[(3R)-3- hidroxipirrolidin-1-il]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Utilizando (2-cloro-5-nitrofenil)metanol (el producto del Paso A) en los métodos que se describen en el Ejemplo 1, Paso C se obtuvo el compuesto del título en la forma de un polvo color marrón (1.48 g, 39%). 1H R N (300 MHz, DMSO-de) d 8.39 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.22 (t, 1H), 4.98 (m, 1H9, 4.55 (t, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.33-3.60 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.10 (d, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.82 (m, 1H). LCMS m/z 454 (m + H). emplo 14 6-(4-clorofenil)-3-{4-[(3R)-3-hidrox¡p¡rrol¡d¡n-1 - metiIfenil}tíeno[3,2-d]p¡r¡midin-4(3H)-ona Paso A: (3R)-1 -[2-metil-4-nitrofenil)-3-pirrolidinol Utilizando -cloro-2-metil-4-nitrobenceno y los métodos encontrados en el ejemplo 1, Paso A, se proporcionó este compuesto en la forma de un polvo color marrón (1.23 g, 55%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.97 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.60-3.80 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.80-2.10 (m, 2H). LCMS m/z 223 (M + H).

Paso B: 6-(4-clorofenil)-3-{4-[(3R)-3-h¡drox¡-1- pirrolid¡n¡l]-3-metil-fen¡l}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Utilizando (3R)- -(2-metil-4-nitrofenil)-3-pirrolidinol (el producto del Paso A) en los métodos que se describen en el ejemplo 1, Paso C, se preparó el compuesto del título en la forma de un polvo color marrón (0.35 g, 40%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.92 (m, 1H). LCMS m/z 438 (m + h). Ejem pío 15 OH 6-(4-clorofenil)-3-{3-fluoro-4-[(3R)-3- hidroxipirroJ¡din-1-il]fenil}tieno[3,2-d]pírimidin-4(3H)- ona Paso A: (3R)-1 -(2-metil-4-nitrofenil)-3-pirrolidinoI Este intermediario se preparó en la forma de un polvo color marrón utilizando 1 ,2-difluoro-4-nitrobenceno y los métodos que se describen en el ejemplo 1, Paso A (1.52 g, 69%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 7.97 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.42 (m, 1H9, 3.60-3.80 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 2H). LC S m/z (M + H).

Paso B: 6-(4-clorofenil)-3-{3-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Se calentó a reflujo durante siete horas una mezcla de (3R)-1 -(2-metil-4-nitrofenil)-3-pirrolidinol (el producto del Paso A, 226 mg, 1 mmol), cloruro de estaño (0.9 g, 4 mmol), etanol absoluto (15 ml_) y HCI acuoso (5 ml_, 1N). La reacción se diluyó con hidróxido de sodio acuoso (5 ml_, 6N), y se extractó con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se extractó tres veces con agua, se secó y se combinó con 5-(4-clorofenil)-3-{[(12)-(dimetil-amino) metilideno]amino}tiofeno-2-carboxilato de metilo (el producto del Ejemplo 1, Paso B; 322 mg, 1 mmol) y fenol (0.6 g), concentrado y posteriormente se calentó a una temperatura de 130°C durante tres horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con éter dietílico y el sólido resultante se filtró y tituló con acetato de etilo para producir el compuesto del título en la forma de un polvo color olivo (171 mg, 39%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d8) d 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.40 (m, 1H9, 7.23 (m, 1H9, 6.82 (m, 1H), 5.02 (m, 1H9 4.42 (m, 1H9, 3.60 (m, 1H9, 3.55 (m, 1H9, 3.40 (m, 1H) 3.20 (m, 1H9, 2.08 (m, 1H9, 1.95 (m, 1H). LCMS m/; (M + H). Ejemplo 16 6-(4-clorofenil)-3-(4-morfolin-4-ilfenil)tieno[3,2- d]pirimidln-4(3H)-ona Se disolvió 5-(4-clorofenil)-3-{[(E)- (dimetilamino)metilideno]amino}-2-tiofenocarboxilato de metilo (el producto del ejemplo 1, Paso B; 0.54 mmol) en etanol (1.5 mL) y se calentó en un frasco con 4-morfolin-4-ilanilina a una temperatura de 160°C, 150 psi, durante 20 minutos en un aparato de química de microondas CE Discover®. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se recolectó para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 13%). H RMN (DMSO-de) d 8.37 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, 2H, J = 8.62 Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.45 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.97 Hz), 7.07 (d, 2H, J = 8.97 Hz), 3.75 (m, 4H), 3.18 (m, 4H). LCMS m/z 424 (m + H). Ejem pío 17 6-(4-clorofenil)-3-{4-[3-(hidroximet¡l)piper¡din-1- il]fenil}tieno[3,2-d]p¡rimidin-4(3H)-ona Se obtuvo el compuesto del título comenzando con 3-hidroximetilpiperidina y 1-cloro-4-nitrobenceno empelando los métodos que se encuentran en el Ejemplo 1. 1H RMN (DMSO-de) d 8.38 (s, 1H), 7.96 (m, 3H9, 7.58 (s, 2H, J = 8.6 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 4.57 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 3.78 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.55 (m, 2H9, 1.75-1.45 (m, 3H), 1.16 (m, 1H). LCMS M/Z = 452 (M + H). Ejemplo 18 6-(4-clorofenil)-3-[4-(4-hidroxipiperidin-1 - il)fenil]tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona Se obtuvo el compuesto del título comenzando con 4-hidroxipiperidina y 1 -cloro-4-nitrobenceno empleando los métodos que se encuentran en el ejemplo 1. H RMN (DMSO-d6) d 8.38 (s, 1H), 7.96 (m, 3H), 7.58 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.32 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.05 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.70 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 3.66 (m, 3H), 2.95 (m, 2H9, 1.82 (m, 2H9, 1.49 (m, 2H). LCMS m/z = 438 (M + H). La actividad de los compuestos utilizados en la presente invención, se pueden evaluar en un ensayo funcional de MCH R1 tal como se indica a continuación: Materiales Se obtuvieron placas negras, de 96 depósitos tratadas con cultivo de tejido (#3904) de Corning Costar, (Cambridge, MA), Equipo de Ensayo de Gen Reportero de Luciferaza LucPlus™ Equipo (#6016969) de Packard (Meriden, CT), los sellos de las placas (#097-05-00006) fueron de Beckman/Sagian (fullerton, CA). El medio DMEM/F12 (#11039-021), suero de bovino fetal ((#16140-071), L-glutamina (#25030-08 ), 0.05% tripsina (#25300-054), G418 (#10131-035) y dPBS (#4190-144) se obtuvieron en Gibco BRL (Gaithersburg, D). La trombina (T7009) se obtuvo en Sigma Chemical Co (St. Luis, MO), péptido MCH (H- 482) se obtuvo en BaChem California (Torrance, CA). Las células ovario de hámster chino (CHO-K1) se obtuvieron en la Recolección de Cultivo Tipo Americano (Rockville,. MD). Métodos Se transfectaron células CHO, que expresan en forma estable un gen reportero elkgal4-luc+ gen reportero (huésped) mediante electroporación con el receptor de hormona con concentración de melanina humana. Se seleccionó un receptor estable utilizando G418 para ensayos antagonistas funcionales. Se propagaron células CHO MCH1 R-elkgal4-luc+ en un medio completo (DMEM/F12, 5% FBS, 2 mM l-glutamina) en frascos T225. Cuarenta y ocho horas antes del ensayo, las células se recolectaron con 2 mL de tripsina al 0.05%, se lavaron con medio completo y se plaquearon en una concentración de 10,000 células/depósito en medio completo en placas negras de 96 depósitos. Dieciocho horas antes del ensayo, se eliminó el medio de las células mediante aspiración y se reemplazó con 90 µ?/depósito de D EM/F12 libre de suero. Al momento del ensayo, se pipetearon antagonistas (1 µ?, 100% de DMSO) en la forma de curvas con concentración de 10 puntos en el medio y las placas se incubaron durante cuarenta y cinco minutos a una temperatura de 37°C en un incubador de cultivo celular. Después de esta incubación, se agregaron 10 µ?_ de una concentración EC8o de MCH al medio y las placas se incubaron durante cinco horas a una temperatura de 37°C en un incubador de cultivo celular. El medio se aspiró mediante vacío seguido de la adición de 50 µ? de una mezcla 1:1 de LucPlus™ y dPBS/ mM CaCI2/1 mM MgCI2. El paso de aspiración se llevó a cabo con el objeto de evitar la interferencia potencial del ensayo a través de los compuestos que pueden inhibir o estimular la actividad de luciferaza o pueden inhibir la señal de luz. Las placas se sellaron y sometieron a adaptación a la oscuridad a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de que se cuantificara la actividad de luciferaza sobre un contador de centelleo de microplaca TopCount™ (Packard) utilizando un tiempo de conteo de 3 segundos/depósito. Se cuantificó la capacidad del antagonista MCH EC8o a través de un análisis de regresión no lineal utilizando un programa de ajuste de curva con base en Microsoft Excel. La especificidad de la respuesta MCH R1 se determina utilizando el mismo protocolo midiendo la capacidad de los antagonistas para inhibir la respuesta de trombina EC8o (endógena) en las células huésped. Los compuestos que se describen tienen un valor plC50 mayor a 7. Por ejemplo, los compuestos del ejemplo 1 a 4 tienen los valores plC50 MCH R1 respectivos que se muestran más adelante.

Estudios Comparativos. Un aspecto en el cual los compuestos de la presente invención difieren a los que se encuentran en la publicación WO03/033476 A1 (GlaxoSmithKIine), es que los compuestos de la presente invención están desprovistos de sustituyente(s) que corresponden a = = L en la Fórmula (la) de dicha solicitud. Además, los compuestos de la presente invención demuestran características preferidas con respecto a la inhibición del canal de iones de potasio del gen relacionado con éter-a-go-go de humano (Herg) en comparación con los compuestos que se describen en la publicación WO 03/033476 A1. El canal de potasio hERG contribuye a la repolarización de potenciales de acción cardíaca y la inhibición de este canal puede prolongar el intervalo QT del electrocardiograma. La prolongación del intervalo QT se asocia con una arritmia ventricular, torsades de poíntes que pueden progresar a fibrilación ventricular y a muerte cardíaca repentina. prueba de nuevas entidades químicas para la inhibición de hERG es una estrategia para la detección temprana de Habilidades de intervalo QT antes de las pruebas clínicas. Los resultados de las pruebas comparativas ilustran beneficios sorprendentes e inesperados en la reducción de hERG y por lo tanto una reducción en el potencial de complicaciones cardiovasculares adversas. Se compararon los ejemplos de comparación 1 - 3 (que se encuentran en la publicación WO 03/033476 A1) con los ejemplos 1 - 4 de la presente invención. Los compuestos para la comparación de la publicación WO 03/033476 A1, fueron : Ejemplo de comparación i Ejemplo de comparación 2 emplo de comparación 3 Los compuestos de la presente invención utilizados para comparación, fueron: Ejemplo 1 Ejemplo 4 La comparación se llevó a cabo como se indica a continuación. Los canales de potasio hERG fueron expresados temporalmente en células HEK-293 utilizando el sistema de expresión viral Bacman (Kost y asociados, 2000: Pfohl y asociados, 2001). Se mantuvieron las células HEK-293, en medio celular D-MEM/F12, suero de bovino fetal al 10%, 100 unidades/mL de sodio de penicilina G y sulfato de estreptomicina 100 µg/mL. Las células se crecieron hasta una confluencia en frascos y se enjuagaron una vez con PBS antes del paso. Los frascos se incubaron con VERSEN E (EDTA) 1 :5000 durante 5 minutos a una temperatura de 37°C, para desprender las células de los frascos. Las células utilizadas en los experimentos de electrof isiolog ía se plaquearon sobre cubiertas corredizas de vidrio y se transfectaron de 24 a 72 horas antes de utilizarse. Se estudiaron los canales, utilizando el modo de célula completa de la técnica de sujeción de parche (Hamil! y asociados, 1981). La solución de pipeta contenía 145 mM K + Aspartato, 11mM EGTA, 5 mM NaCI, 5 mM MgATP, 5 mM HEPES, pH 7.4, y la solución del baño contenía 145 mM NaCI, 5 mM KCI, 2 mM CaCI2, 1 mM MgCI2) 10 mM HEPES, 10 mM d-glucosa pH 7.4. Para medir los efectos del fármaco, se mantuvieron las células a -80 mV, posteriormente se detuvo a +20 mV durante 400 ms seguido de una segunda pulsación a -40 mV, de modo que la corriente trasera externa característica de hERG pudiera ser medida. Las corrientes traseras se midieron a hERG debido a que no hubieron otras corrientes traseras en este potencial en células no transfectadas. Este protocolo de pulsación se repitió en intervalos de 10 segundos durante la superfusión del artículo de prueba diluido en la solución de baño. La inhibición de hERG se determinó midiendo la amplitud pico de las corrientes traseras a -40 mV antes y después de la aplicación del compuesto. Se determinó la concentración inhibidora máxima-media (IC50) a partir de un ajuste de curva de la ecuación Hill a los puntos de datos. Los resultados se describe en la tabla 2. Todos los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C).

Ta bl a 2 Ejemplo Inhibición hERG Ejemplo de Comparación 1 IC60 2 ? (62% inhib. @ 3 ??) Ejemplo de Comparación 2 90% inhib. @ 3 ?? Ejemplo de Comparación 3 84% inhib. @ 3 uM Ejemplo 1 IC50 > 10uM (2.8% inhib.® 3??) Ejemplo 4 IC50 > 10u (23% inhib.® 3??)

Claims (27)

1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la Fórmula (I) que comprende: el anillo Q es un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 11 miembros, en donde el anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros y el anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 11 miembros contiene el átomo de nitrógeno ¡lustrado, y opcionalmente, uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O y S, y en donde el anillo heterocíclico y el anillo heterocíclico bicíclico son opcionalmente sustituidos de una a cuatro veces por al menos un sustituyente seleccionado independientemente del grupo que consiste en fenilo, d_ 3alquílo, hídroxi, C -3alcoxi, C1-3hidroxialquilo, oxo, halo, y -0(CH2)qC(0)R6 en donde q es 0 ó 2 y R6 es seleccionado del grupo que consiste en C -6alquilo, Ci-6alcoxi, y arilo; cada R3 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en C -6alquilo de cadena recta o ramificada, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alcoxi, C-i-3 hidroxialquilo, trihalometilo, trihalometoxi, amino, C-i-6 alquilamino, C1-6 dialquilamino, hidroxi, ciano, acetilo, C -6alquiltio, y halo; y n es 0 a 4; R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, Ci-6 alquilo de cadena recta o ramificad a , (_/ 3-6 cicloalquilo, y Ci-3 alquiltio; cada R5 es seleccionada independientemente del grupo que consiste en C1-6 alquilo de cadena recta o ramificada, C3-6 cicloalquilo, C1-6 alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, Ci-6 alquilamino, C1-6 dialquilamino, hidroxi, ciano, acetilo, d-6 alquiltio, y halo; y r es 0 a 5, siempre y cuando r sea 0, el anillo Q es sustituido de uno a cuatro veces por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en fenilo, C1-3 alquilo, hidroxi, C1-3 alcoxi, oxo, amino, C1-6 alquilamino, Ci .6 di alquilamino, y halo.
2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo Q es un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros, y en donde el anillo heterocíclico y el anillo bicíclico heterocíclico son sustituidos opcionalmente de una a cuatro veces por al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en C1-3 alquilo, hidroxi, C -3 alcoxi, oxo, halo, y — 0(CH2)qC(0)R6 en donde q es o-1 y R6 es seleccionado del grupo que consiste en C-i-3 alquilo, C-i-3 alcoxi, o arilo.
3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el anillo Q es un anillo heterocíclico de 5 miembros sustituido una vez.
4. 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el anillo Q es 3-hidroxipirrolidina.
5. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0 a 2.
6. 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque cada R3es seleccionado del grupo que consiste en Ci_3 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-3 alcoxi, tri alometilo, 3dialquilamino, ciano, acetilo, C1-3alquiltio, y halo; y n es 1.
7. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R3 es metoxi.
8. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y un Ci-3alquilo de cadena recta o ramificada.
9. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R4 es hidrógeno.
10. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cada R5 es seleccionado del grupo que consiste en Ci-3 alquilo de cadena recta o ramificada, C1-3 alcoxi, trihalometilo, C-|. 3dialqu¡lamino , ciano, acetilo, C -3alquiltio, y halo; y r es 1 ó 2.
11. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R5 es halo; y r es 1.
12. 12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R5 es cloro.
13. 13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en 6-(4-clorofen ¡l)-3-{4-[(3R)~3-h id roxi pirro lid in-1-il]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; 6-(4-clorofenil)-3-{4-[(3S)-3-h id roxi pirro lid in-1 -il]-3-metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; 6-(4-clorofen il)-3-{4-[(3R)-3-h id roxi pirro lid in-1 - i I ] - 3 -metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; y 6-(4-clorofenil)-3-(3-metoxi-4-pirrolidin-1-ilfenil)tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona;
14. 14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto es 6-(4-clorofenil)-3-{4-[(3r)-3-hid roxi pirrol id in-1 - i I ] - 3 -metoxifenil}tieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona;
15. 15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en combinación con al menos una especie seleccionada del grupo que consiste en un agente para tratar diabetes, un agente para tratar hipertensión y un agente para tratar arteriesclerosis.
16. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente funcional del mismo en combinación con al menos una especie par el tratamiento de obesidad seleccionada del grupo que consiste en (i) factor neurotrófico ciliar humano, (ii) un antagonista CB-1 o agonista inverso, (iii) un inhibidor de recaptación de neurotransmisor, (¡v) un inhibidor de lipasa, (v) un agonista MC4R, (vi) un agonista 5-HT2c, (vii) un antagonista del receptor de ghrelina, (viii) un agonista del receptor CCK-A, (ix) un antagonista NPY Y1, (x) PYY3-36. y (x¡) un activador PPAR.
17. 17. - Un método para el tratamiento de obesidad, depresión, o ansiedad en un mamífero, en donde el método comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la Reivindicación 1, una sal., solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
18. 18.- El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el mamífero es un humano.
19. 19.- Un método para tratar obesidad, diabetes, depresión o ansiedad en un mamífero que comprende la administración de una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, una sal , solvato farmacéuticamente aceptable o derivado fisiológicamente funcional del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable al mamífero.
20. 20. - El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el mamífero es un humano.
21. 21. - Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde el proceso comprende hacer reaccionar una anilina de la Fórmula (II) con un compuesto de la Fórmula (III) y al mismo tiempo calentar en un solvente; en donde el anillo Q, R3, R5, n y r son tal como se definió en la Fórmula (I), R es C1-4 alquilo, y R4 es H.
22. 22.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el proceso acopla un aminoácido de la Fórmula (IV). con una anilina de la Fórmula (II) en un solvente en la presencia de al menos un agente de acoplamiento para producir un compuesto de la Fórmula (V). y ciclar el compuesto de la Fórmula (V) con un ácido de la Fórmula (IVa) para formar un compuesto de la Fórmula (I) y en donde el anillo Q, R3, R4, R5, n, y r son tal como se definió en la Fórmula (I).
23. 23.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la Fórmula (Va). (Va) (i) con un ácido borónico y un catalizador de paladio utilizando una reacción de acoplamiento Suzuki o (ii) con un reactivo de organoestanano y un catalizador de paladio utilizando una reacción de acoplamiento Stille y en donde el anillo Q, R3, R4, n y r son tal como se definió en la Fórmula (I) y T es un grupo de partida.
24. 24.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es hidrógeno que comprende acoplar un éster amino de la Fórmula (III) en donde R es d-4 alquilo con una anilina de la Fórmula (II) en un solvente en la presencia de trimetilaluminio para producir un compuesto de la Fórmula (Vb). (Vb) y ciclar el compuesto de la Fórmula (Vb) para formar un compuesto de la Fórmula (I) y en donde el anillo Q, R3, R5, n y r son tal como se definió en la Fórmula (I).
25. 25.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno que comprende hacer reaccionar un compuesto que contiene azufre de la Fórmula con un agente de reducción de níquel Raney en la presencia de un solvente y en donde el anillo Q, R3, R5, n y r son tal corno se definió en la Fórmula (I).
26. 26.- Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es hidrógeno que comprende el tratamiento de una amina de la Fórmula (II). con una base fuerte tal como hexametíldisilazano de sodio y la reacción con un éster de la Fórmula (III) en donde R es C1-4 alquilo. en un solvente tal como tetrahidrofurano para producir un compuesto de la Fórmula (Vb) (Vb) y ciclar el compuesto de la Fórmula (Vb) para formar un compuesto de la Fórmula (I) y en donde el anillo Q, R3, R5, n y r son tal como se definió en la Fórmula (I) y R4 es hidrógeno.
27. 27.- El uso de un compuesto de la Fórmula (I), una sal, un solvato o un derivado fisiológicamente del mismo en la fabricación de una medicina, especialmente una medicina para el tratamiento de obesidad, diabetes, depresión, o ansiedad en un mamífero, preferentemente un humano.