MX2008015662A - Nuevos receptores antagonistas de la hormona concentradora de melanina (mch). - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto antagonista de la hormona concentradora de melanina de fórmula (I): en donde R1, Ra, Rb, R2, L1, R3, R4 y R5 son como se definen, o una sal, enantiómero, diastereómero, o mezcla de diastereómeros de los mismos, farmacéuticamente aceptables, útiles en el tratamiento de obesidad y enfermedades relacionadas. (ver fórmula).

Description

NUEVOS RECEPTORES ANTAGONISTAS DE LA HORMONA CONCENTRADORA DE MELANINA (MCH) CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está en el campo de medicina, particularmente en el campo de tratamiento de obesidad y enfermedades relacionadas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona concentradora de melanina (MCH) , es un neuropéptido de 19 aminoácidos producidos en el área hipotalámica lateral y zona incerta. Evidencia excesiva soporta la actividad orexigénica de MCH. Ratones MCHRl_ ~, han reportado ser delgados e hipermetabólicos, indicando que la isoforma Rl media al menos, algunos de los efectos metabólicos de MCH. La Solicitud Internacional de PCT WO 03/033476 Al, describe pirimidinonas como antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina. Publicaciones Internacionales del PCT O2005/047293 Al, describen compuestos que se dice, son útiles como antagonistas de MCH. Dyck, B et al (Journal of Medicinal Chemistry (2006) 49(13) 3753-3756) entitled "A Thienopyridazinone-Based Melanin-Concentrating Hormone Receptor 1 Antagonist with Potent In Vivo Anorectic Properties" , describe compuestos de tienopiridazinona que se dice son útiles como antagonistas de MCH. Existe una necesidad para agentes potentes, selectivos y terapéuticamente efectivos, para controlar mejor los hábitos dietéticos, minimizar la preponderancia de obesidad, tratar y/o aliviar los efectos de obesidad y Enfermedades Relacionadas. La presente invención proporciona compuestos particularmente preferidos que tienen alta potencia, selectividad y/o eficacia in vivo como antagonistas de MCH, útiles para el tratamiento de obesidad y enfermedades relacionadas .

BREVE DESCRICPIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I : doble enlace; R1 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C4, halo, hidroxi, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo -O-C3-C4, -S02alquilo C1-C4, y -NR9R9' ; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, o metoxi; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-C2; L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CF2CH2CH2-, CHFCH2CH2-, CH(OH)CH2CH2-, -NHC(0)CH2-, OCH2CH=CH2, -NHC (0) CH2CH2, C(0)CH2CH2-, -C (0) NHCH2CH2-, -NH (CO) CH2CH2CH2-, y C(0)NHCH2CH2CH2; R3 y R4 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combinan con L1 en una posición a, ß, ? o d, al nitrógeno de NR3R4 para formar un nitrógeno que contiene un anillo heterociclico de 4 a 7 elementos con L1; en donde cada anillo heterociclico que contiene 4 a 7 elementos formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4, es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, hidroxi, -OR6, halo, alquilo C1-C4, -C(0) alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, y NR6R6'; R5 es hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, metilo, trifluorometoxi y metoxi; R6 y R6' son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo C1-C4; R9 y R9' son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo C1-C3; o una sal, o enantiómero, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo, farmacéuticamente aceptables. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I . En otra modalidad, la composición farmacéutica de la presente invención puede ser adaptada para uso en el tratamiento de obesidad y enfermedades relacionadas. La presente invención también se refiere a un método para tratar obesidad y enfermedades relacionadas, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, a un paciente en necesidad del mismo. La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para el tratamiento de- obesidad y enfermedades relacionadas . La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I como un supresor del apetito. La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I para terapia. La presente invención se refiere al uso de un compuesto de la invención para la manufactura de un medicamento para tratar obesidad y enfermedades relacionada La presente invención se refiere a un compuesto fórmula : en donde: " " es opcionalmente un enlace para formar un doble enlace q es 1 o 2; R1 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C4, halo, hidroxi, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, -0-cicloalquilo C3-C8, amino, -S02alquiloCi-C4, y alquiloCa-C NR6!*6' ; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C4; Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-C4, -0 alquilo C1-C4, halo, haloalquilo C1-C4, y -Ohaloalquilo C1-C4; L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, OCH2-, -OCHR7CH2-, -OCH2CHR7-, -OCHR7CH2CH2-, OCH2CHR7CH2-, NR7CH2CH2, -NR7CH2CH2CH2, -C (O) NR7CHR8- , C(0)NRCH2CHR8-, y -C (O) NR7CHR8CH2 ; R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C4, o R3 y R4 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para un anillo heterociclico de 5 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combinan con L1 en una posición a, ß, y, o d al nitrógeno de NR3R4 para formar un grupo heterociclico de 5 a 7 elementos que contiene nitrógeno con L1, dicho grupo heterociclico es opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, hidroxi, -OR6, alquilo C1-C4, -C (O) Oalquilo C1-C4, y alquilo Ci-C4NR6R6' ; cada R6 y R6' es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C4, bencilo, cicloalquilo C3-C8, y alquilcicloalquilo C4-C8; cada R7 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C4 o cada R7 se combina con uno o ambos de R3 y R4 para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-7 elementos; cada R8 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C1-C4 o cada R8 se combina con uno o ambos de R3 y R4 para formar un heterociclo que contiene nitrógeno de 5-7 elementos; o una sal, o enantiómero, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo, farmacéuticamente aceptables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Para los propósitos de la presente invención, como se describe y/o reivindica en la presente, los siguientes términos y definiciones aplican a menos que se declare de otro modo. Los términos químicos generales usados en la descripción de compuestos en la presente descritos, portan sus significados usuales. Por ejemplo, el término "alquilo C1-C4", se refiere a una cadena alifática recta o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono e isómeros de los mismos, que incluyen pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo. De manera similar, el término "alquilo C1-C4", abarca términos alquilo C1-C3, alquilo C1-C2, alquilo C2-C3 y alquilo C2-C4, cada uno teniendo el número indicado de átomos de carbono. El término "cicloalquilo C3-C6", se refiere a un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, que incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. De manera similar, el término "cicloalquilo C3-C4", se refiere al grupo que consiste de ciclopropilo y ciclobutilo. El término haloalquilo C3-C6 abarca el término haloalquilo C3-C5; etc. El término "halo" se refiere a un halógeno, es decir, cloro, bromo, yodo y fluoro. El término "haloalquilo C1-C4", se refiere a un grupo alquilo C1-C4, sustituido con uno, dos, tres o más átomos de halógeno como se indica o es químicamente apropiado. Ejemplos de haloalquilo C1-C4 incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, cloroetilo y 2-cloropropilo . De manera similar, un "haloalquilo C2-C3", es un grupo metilo o etilo sustituido con uno al número máximo aplicable de átomos de halógeno, preferiblemente cloro o fluoro. Uno de habilidad en la técnica estará consciente de que un haloalquilo C1-C4 abarca un haloalquilo C1-C3, y un haloalquilo C2-C3. Un grupo "alcoxi C1-C4", es una porción alquilo C1-C4 (o como se indica), conectada a través de un enlace oxi. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen pero no se limitan a, metoxi (-OMe), etoxi (-OEt), propoxi (-OPr) , isopropoxi (-OiPr), butoxi (-OBu), etc. De manera similar, el término "alcoxi C1-C3", incluye (-OMe), etoxi (-OEt), propoxi (-OPr), isopropoxi (-OiPr) . Del mismo modo, alcoxi C1-C2 incluye grupos OMe y OEt. El término "haloalcoxi C1-C4", abarca alcoxi C1-C4 en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en la porción alquilo, han sido reemplazados con halógenos. Ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-haloetoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, 4 , 4 , 4-trifluorobutoxi, hasta y que incluyen, grupos similares que tienen el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, haloalcoxi Ci-C2 incluye grupos OCF3 y OCH2CH2F y otros grupos que tienen uno o dos átomos de carbono y número apropiado de halógenos. El término "alquilalcohol C1-C3" , abarca un radical alcohol monovalente que incluye metanol, etanol, propanol e isopropanol usado como un anexo terminal al grupo al cual está unido. Términos similares abarcan alcoholes que tienen el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilalcohol C1-C2 incluyen, metanol y etanol. La invención también contempla que el término alquilo C1-C4 abarque el alquilo especificado, el cual puede resultar en quiralidad como anexada. Tales compuestos quirales resultantes también son objetos de la presente invención . Los términos "a", "ß", "?", o "d", se refieren respectivamente, a posiciones de los átomos en las posiciones 1, 2, 3 o 4 a partir del nitrógeno del conteo regresivo de NR3R4 en la Fórmula I. Los términos "a", "ß", "?", o "d", designan la posición en un compuesto de fórmula I, en donde uno de R3 y R4 forma un anillo heterociclico con un átomo en la cadena L1 (L1 enlazador) . Uno de habilidad en la técnica está consciente de que la combinación de R3 y R4 o combinación de R3 o R4 con L1, forma un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, como se describe y usa en la presente, que requiere una abstracción implicada de uno o dos átomos de hidrógeno a partir de un grupo CH, o CH2 como sea necesario, a partir de una o ambas combinaciones de grupos.

Además como se usa en la presente, se contempla que cuando uno de R3 y R4 se combina con L1 para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno (4 a 7 elementos), el otro de R3 y R4 es ya sea un átomo de hidrógeno o un sustituyente opcional en dicho anillo, en donde los sustituyentes opcionales son como se definen abajo o como se indica para el grupo particular de compuestos de fórmula I. El término "heterociclico que contiene nitrógeno", significa un saturado, parcialmente saturado, completamente saturado o aromático, de 4, 5, 6 o 7 elementos (o como se especifique de otro modo) , que tiene opcionalmente heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno y oxigeno. Grupos heterociclicos representativos incluyen, azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo y pirrolidinilo . De este modo, como se usa en la presente, el término grupo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, abarca separadamente y/o colectivamente grupos heterociclicos que contienen nitrógeno de 4 a 6, 5-6, 5-7 y 4 a 7 elementos. El término "oxo" como se usa en la presente, implica un átomo de oxigeno unido a un átomo de carbono, el cual es parte de un anillo o una cadena para formar un grupo carbonilo . La presente invención proporciona compuestos químicamente estables y uno de habilidad en la técnica está consciente de la combinación particular de sustituyentes dentro del campo definido en la presente, que conduce a estabilidad química que incluye, adición o sustracción implicada de átomo (s) de hidrógeno para lograr el compuesto químicamente estable descrito y/o propuesto. El término "solvente adecuado", se refiere a cualquier solvente o mezcla de solventes, inertes a la reacción en curso, que solubiliza suficientemente los reactivos para proporcionar un medio con el cual efectuar la reacción deseada. Como se usa en la presente, el término "paciente", se refiere a animales humanos, de compañía (por ejemplo, perros y gatos y similares), y animales de ganado. Los términos "tratamiento", "tratar" y "tratando", incluyen aliviar, detener, restringir, reducir e invertir el progreso de, o reducir la severidad de los síntomas patológicos de obesidad y enfermedades relacionadas. Como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva", significa una cantidad de un compuesto de la presente invención, es decir, un compuesto de fórmula I que es capaz de tratar síntomas de las varias condiciones patológicas descritas en la presente. El término "farmacéuticamente aceptable", es usado en la presente como un adjetivo y significa sustancialmente no deletéreo al paciente recipiente.

Los términos "enfermedades relacionadas con obesidad", o "enfermedades relacionadas" como se usa en la presente, se refiere a síntomas, enfermedades o condiciones causadas por, exacerbadas por, inducidas por, o adjuntas a la condición de ser obeso. Tales enfermedades, condiciones y/o síntomas incluyen, pero no se limitan a trastornos alimenticios (bulimia, anorexia nerviosa, etc.), diabetes, complicaciones diabéticas, retinopatía diabética, depresión, ansiedad, hipertensión, hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, artritis reumatoide, apoplejía, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia e hiperlipoproteinemia . Las sales farmacéuticamente aceptables y metodologías para prepararlas, son bien conocidas por uno de habilidad en la técnica. Véase por ejemplo, P. Stahl, et al. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selections and Use (VCHA/ iley-VCH, 200); S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977.

Composiciones Preferidas de la Invención Ciertos compuestos de la invención son particularmente interesantes y preferidos. La siguiente lista expone varios grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada uno de los listados puede ser combinado con otros listados o agrupamientos descritos en la presente para crear grupos adicionales de compuestos preferidos dentro del campo de la invención como se define. Grupos R1 preferidos son seleccionados independientemente del grupo que consiste de cloro, fluoro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi , propoxi, -N(CH3), -SO2CH3 y ciclopropoxi . Más preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste de fluoro, cloro, ciclopropoxi, trifluorometoxi, y metoxi . Más preferido R1 es cloro o metoxi . Preferiblemente Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cloro, fluoro, o metoxi. R2 es preferiblemente hidrógeno. Preferiblemente L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -OCH2CH2-, -CF2CH2CH2-, -CHFCH2CH2-, CH(OH)CH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2CH=CH2- , -NHC(0)CH2-, NHC(0)CH2CH2-, -C(0)CH2CH2-, -C (0) NHCH2CH2-, y -C (0) NHCH2CH2CH2. Son preferidos grupos R3 y R4, los cuales se combinan entre si y al átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o en donde uno de R3 y R4 se combina con L1 en una posición , ß, o ? al nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido, se selecciona del grupo que consiste de morfolino, pirrolidinilo, imidazolilo, piperazinilo, diazepanilo y piperidinilo, y en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos formado por R3 y R4 o la combinación de L1 y ya sea de R3 y R4, es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de metilo, oxo, hidroxi, halo, amino, N-metilamina y N, N-dimetilamina . Un grupo R5 preferido es hidrógeno, cloro, fluoro, trifluorometoxi, metoxi o ciano. Más preferiblemente, R5 es hidrógeno, fluoro, cloro o metoxi. Más preferiblemente, R5 es metoxi, cloro o fluoro. Un R6 o R6' preferido, es seleccionado independientemente de hidrógeno, alquilo Ci-C2. Más preferiblemente, grupos R6 y R6' son seleccionados independientemente de hidrógeno y metilo. Preferiblemente, R9 y R9' son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y metilo . Un compuesto preferido de la invención es un compuesto de fórmula 1, en donde: " " es opcionalmente un enlace para formar un doble enlace; R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3, halo, alcoxi Ci-C3/ -Ocicloalquilo C3-C4, y haloalquilo Ci~C3; Ra y R son independientemente hidrógeno o cloro; R2 es hidrógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -OCH2CH2-, -CF2CH2CH2-, -CHFCH2CH2-, CH (OH) CH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2CH=CH2-, -NHC(0)CH2-, -NHC (0) CH2CH2- , C(0)CH2CH2-, -C (0) NHCH2CH2-, y -C (0) NHCH2CH2CH2; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combina con L1 en una posición a, ß, o ? al nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos con L1; en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4 es seleccionado del grupo que consiste de azetidinilo, morfolino, piperidinilo, imidazolilo, piperazinilo y piperidinilo, y cada uno es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, halo, hidroxi, -OR6, alquilo C1-C4, C (O) alquilo Ci-C4 y -NR6R6' ; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OMe, cloro, fluoro y ciano; R6 y R6' son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo C1-C4; y R9 y R9' son independientemente hidrógeno o metilo. También preferido es un compuesto de fórmula 1, en donde : R1 es metilo, cloro, metoxi, fluoro, trifluorometilo, o ciclopropoxi; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, fluoro, o metoxi; R2 es hidrógeno; L1 es un enlace; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido, seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo y azetidinilo y cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente hidroxi, metilo, fluoro, N-metilamina, N, -dimetilamina, oxo, ciclopropilo y ciclobutilo; R5 es hidrógeno, -OCH3, ciano, fluoro o cloro. También preferido es un compuesto de la fórmula 1, en donde: R1 es metilo, cloro, metoxi, fluoro, trifluorometilo, o ciclopropoxi; Ra y Rb son independientemente hidrógeno fluoro o metoxi ; R2 es hidrógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -OCH2CH2-, -NHC (0) CH2CH2-, -NHC(0)CH2-, -CH2-CH=CH2-, -C(0)CH2CH2-, y -C (0)NHCH2CH2-; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combinan con L1 en una posición a, ß, o ? al nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos con L1; en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4 es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo y azetidinilo y cada uno es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi, metilo, fluoro, N-metilamina, N, N-dimetilamina, oxo, ciclopropilo y ciclobutilo; y R5 es hidrógeno, -0CH3, ciano, fluoro o cloro. También preferido es un compuesto de la fórmula 1, en donde : R1 es cloro, metoxi o trifluorometilo; Ra y Rb ambos son hidrógeno; R2 es hidrógeno; L se selecciona del grupo que consiste de CF2CH2CH2-, -CHFCH2CH2-, y -CH (OH) CH2CH2-; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combinan con L1 en una posición a, ß, o ? al nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos con L1; en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4 es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4, es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de metilo, fluoro, N-metilamina, N, N-dimetilamina y ciclobutilo. R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, cloro y fluoro. También preferido es un compuesto de fórmula 1, en donde : R1 es cloro, trifluorometilo o metoxi; Ra y R son seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro y cloro; R2 es hidrógeno; lS es un enlace o -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo y azetidinilo, en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, metilo, fluoro, N-metilamina, N, N-dimetilamina, oxo, ciclopropilo y ciclobutilo; R5 es hidrógeno, -OCH3, ciano, fluoro o cloro. También preferido es un compuesto de fórmula I, en donde : R1 es cloro, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; Ra y Rb son ambos hidrógeno; R2 es hidrógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste de NHC(0)CH2-, -NHC (0) CH2CH2-, -NHC (0) CH2CH2, -C (0) CH2CH2-, C (0)NHCH2CH2, y -C (0) NHCH2CH2CH2- ; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combinan con L1 en una posición , ß, o ? al nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos con L1; en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4 es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, y azetidinilo, y es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi, metilo, fluoro, N-metilamina, N, -dimetilamina, ciclobutilo y oxo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, ciano y cloro. También preferido es un compuesto de fórmula 1, en donde : R1 es cloro, fluoro, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; Ra y Rb son ambos hidrógeno; R2 es hidrógeno; L1 es un enlace; R3 y R4 se combinan para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, diazepanilo, y morfolino y en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH, -NHCH3, -N(CH3)2/ -CH3, ciclobutilo y fluoro; y R5 es hidrógeno, metilo, metoxi, ciano o cloro. También preferido es un compuesto de fórmula I, en donde : R1 es cloro, fluoro, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi ; Ra y R son ambos hidrógeno; R2 es hidrógeno; L1 es -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-; R3 y R4 se combinan para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, diazepanilo y morfolino y en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, ~CH3, ciclobutilo, y fluoro; y R5 es hidrógeno, metilo, metoxi o ciano. También preferido es un compuesto de fórmula 1, en donde : R1 es cloro, fluoro, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi ; Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro y cloro; R2 es hidrógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste de NHC(0)CH2-, -NHC (0) CH2CH2-, -C (0) NHCH2CH2-, NHC (0) CH2CH2CH2, y -C(0)NHCH2CH2CH2-; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combinan con L1 en una posición a, ß, o ? al nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos con L1; en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4 es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y morfolino y en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4 es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, ciclobutilo y fluoro; y R5 es hidrógeno, cloro, fluoro o metoxi.

Preparación de Compuestos de la Invención Los compuestos de la invención (es decir, fórmula I) pueden ser preparados por una variedad de procedimientos conocidos en la técnica y aquellos descritos abajo. Los productos de cada etapa en el Esquema de Reacción siguiente, pueden ser recuperados por métodos convencionales que incluyen, extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización y similares, y similares. En los Esquemas de Reacción abajo, todos los sustituyentes, a menos que se indique de otro modo, son como se definen previamente y reactivos adecuados son bien conocidos y apreciados en la técnica.

Esquema de Reacción 1 La Formación de un intermediario de fórmula (5) se puede llevar a cabo de conformidad con las reacciones como se representa en el Esquema de Reacción 1. En el Esquema de Reacción I, Etapa 1, un carbamato de fórmula (I) es convertido a una lactama de fórmula (3) usando una acilación Friedel-Crafts . Por ejemplo, el carbamato (1) es disuelto en exceso de oxicloruro de fósforo y tratado con pentóxido fosforoso a aproximadamente 100-130°C. Alternativamente, en la Etapa 2, la lactama de fórmula (3) se puede obtener por expansión del anillo de una cetona de fórmula (2), tratando con hidroxilamina y exceso de acetato de sodio en un solvente de alcohol tal como eOH o EtOH. La imina intermediaria es aislada por filtración y tratada con un ácido fuerte, tal como ácido polifosfórico a aproximadamente 100-150°C, para proporcionar la lactama (3) . La bromación del anillo tiofeno para proporcionar bromo-tiofeno (4), se logra por tratamiento con bromo, en un solvente adecuado tal como ácido acético, agua o tetracloruro de carbono. El bromo-tiofeno de fórmula (4) es funcionalizado en la Etapa 4 a un aril tiofeno de fórmula (5), usando una reacción de acoplamiento cruzada catalizada por metal, adecuada, bien conocida por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, el bromo-tiofeno (4) se trata con un ácido arilborónico en un solvente tal como acetonitrilo, DMF, tolueno, agua, etc. Incluida en la reacción de arilación está una base tal como carbonato de potasio y un catalizador de paladio tal como Pd(OAc)2, Pd(PPh3) , o Pd ( PPh3) 2CI2, etc., típicamente con la adición de un ligando de fosfina tal como PPh3. Como se apreciará fácilmente, compuestos de fórmula (1) y (2), pueden ser fácilmente preparados por métodos similares a aquellos descritos en la presente usando procedimientos que son bien conocidos y apreciados en el arte. Por ejemplo, compuestos de fórmula (1) son preparados por reducción de un tiofen-3-acetonitrilo con la amina y reacción subsecuente con cloroformiato de etilo. La cetona de fórmula (2) es fácilmente preparada de conformidad con Aparaj ithan, K., et. al. J. Heterocyclic Chem. 1966, 3, 466.

Esquema de Reacción 2 La formación de compuestos de fórmula (8) se puede llevar a cabo de conformidad con métodos representados en el Esquema de Reacción 2. Un compuesto apropiado de fórmula (9) es uno en el cual, X = Cl o Br y R2 es como se define en la fórmula (I) . Un compuesto apropiado de fórmula (8) es uno en el cual, R1, Ra, Rb y R2 son como se definen para la fórmula (I) · En el Esquema de Reacción 2, Etapa 1, una acil azida de fórmula (6), es ciclizada bajo condiciones térmicas a una tienopiridinona de fórmula (7). Por ejemplo, la acil azida (6) es disuelta en dioxano y agregada por porciones a un matraz precalentado (230°C) que contiene Dowtherm A®. La bromo-tienopiridinona de fórmula (7) es funcionalizada a un aril-tienopiridinona usando una reacción de acoplamiento cruzado metalizada por metal, como se describe por el Esquema de Reacción 1, Etapa 4, anterior. En el Esquema de Reacción 2, los compuestos de fórmula (8) también se pueden obtener por métodos representados en las Etapas 3, 4 y 5. En la Etapa 3, una 5-halotiofenona de fórmula (9), es convertida a un aril-tiofeno de fórmula (10) usando una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal, con un ácido arilborónico . Por ejemplo, una 5-halotiofenona de fórmula (9), en donde X = Cl, es disuelta en un solvente tal como etanol y tratada con un ácido arilborónico en la presencia de una base tal como sodio, potasio o carbonato de cesio. Un catalizador de paladio se agrega tal como dicloruro de [ 1, 3-bis (2, 6-diisopropilfenil) imidazol-2-iliden) (3-cloropiridil) ]paladio (II) y la reacción se realiza a un intervalo de temperatura desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente elegido . En la Etapa 4, un acetal de fórmula (10) es convertido a un aldehido de fórmula (11) usando condiciones ácidas comúnmente conocidas en la técnica. Las condiciones preferidas usan ácido trifluoroacético . En el Esquema de Reacción 2, Etapa 5, un aldehido de fórmula (11) es ciclizado en una condensación intramolecular para proporcionar una tienopiridinona de fórmula (8) bajo condiciones ácidas. Las condiciones preferidas usan ácido trifluorometansulfónico como un solvente a un intervalo de temperatura de aproximadamente 50 hasta 150°C por aproximadamente 1 hasta 5 horas. El producto es aislado vertiendo la reacción sobre agua fría seguido por filtración . Como se apreciará fácilmente, los compuestos de fórmula (6) y (9), pueden ser preparados por métodos y procedimientos que son descritos en la presente o que son conocidos en la técnica. Por ejemplo, compuestos de fórmula (6) son preparados por conversión del ácido correspondiente (Gronowitz, S.; Ander, I. Chemica Scripta 1980, 25, 145), al cloruro de ácido y reacción subsecuente con azida de sodio para obtener la acil azida de fórmula (6). Los compuestos de fórmula (9), son preparados por acilación de un ácido 5-halotiofen-2-carboxilico con 2, 2-dietoxietilamina .

Esquema de Reacción 3 La formación de compuestos de fórmula (I) se puede llevar a cabo de conformidad con los métodos representados en el Esquema de Reacción 3. Un compuesto apropiado de fórmula (8a) es uno en el cual, Ri, Ra, Rb y R2 son como se definen para la fórmula (I) y un compuesto apropiado de fórmula (12) es uno en el cual, L1, R3, R4 y R5 son como se definen por la fórmula (I) y X es bromuro o yoduro. Un compuesto de fórmula (12a) es uno en el cual Lla es como se define como ejemplos de L1, en donde L1 es un enlace o L1 contiene una amina primaria o secundaria terminal, alcohol o amida primara (?2??(0)-) para someter la reacción de acoplamiento. Por ejemplo, en la Etapa 1, un compuesto de fórmula (8a), se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (12) usando condiciones de acoplamiento cruzado catalíticas, tales como arilación Buchwald de una amida (Yin, J.; Buchwald, S. J. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(21), 6043-6048). La reacción de acoplamiento usa una base, por ejemplo, CS2CO3, un reactivo de paladio, por ejemplo, Pd2dba3, y un ligando de fosfina, por ejemplo, Xantfos, en un solvente no prótico tal como dioxano, tolueno o benceno. La reacción es llevada a cabo en general, a un intervalo de temperatura de aproximadamente RT hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del solvente elegido . Alternativamente, la reacción se realiza usando condiciones mediadas por cobre. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (8a) es disuelto en tolueno o dioxano y tratado con un compuesto de fórmula (12) (1 eq.), K2CO3 (2 eq.), ?,?'-dimetil-etano-1, 2-diamina (0.2 a 0.5 eq) , y Cul (0.1 a 0.5 eq) . La reacción es agitada a una temperatura entre aproximadamente 80 a 110 °C En el Esquema de Reacción 3, compuestos de fórmula (I) también se pueden obtener por métodos representados en las Etapas 2 y 3. En la Etapa 2, una lactama o piridinona de fórmula (8a) es convertida a una bromofenil amida de fórmula (13), por acoplamiento con un ácido 4-bromofenilborónico . Condiciones preferidas usan acetato de cobre en la presencia de tamices moleculares 4A en un solvente inerte, tal como diclorometano a aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. En la Etapa 3, una bromofenilamida de fórmula (13) es elaborada a compuestos de fórmula (I) por una reacción de acoplamiento cruzado mediada por cobre o paladio con una amina secundaria o primaria, un alcohol, o una amida primara (H2NC(0)-), contenida dentro de Lla usando métodos que son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, una amida primaria se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (13) en la presencia de yoduro de cobre y carbonato de cesio en un solvente inerte tal como dioxano a una temperatura de aproximadamente 80°C a la temperatura de reflujo del solvente . Como se reconocerá por los expertos en la técnica, los compuestos de fórmula (12) o (12a) pueden ser fácilmente preparados usando procedimientos que son bien conocidos y establecidos en la técnica. Por ejemplo, compuestos de fórmula (12) son preparados por alquilación de un fenol con un haluro de alquilo o reacción de Mitsunobu de un fenol con alcohol. Un enlace amida se prepara por acilación de un ácido benzoico con una alquilamina. El ácido benzoico se obtiene por conversión del fenol a un triflato seguido por carbonilación . Se apreciará que la naturaleza y secuencia de las reacciones depende de la naturaleza de L1. También, se reconoce que las etapas requeridas para preparar un compuesto de fórmula (12), se pueden llevar a cabo en cualquier orden, que incluyen después de la reacción de un compuesto parcial de fórmula (12), con un compuesto de fórmula (I), de manera tal que el último porta deslizamientos de carbonilaciones, alquilaciones , acilaciones, arilaciones, etc., proporcionando un compuesto de fórmula (I).

Esquema de Reacción 4 La Formación de compuestos de fórmula (17), se puede llevar a cabo de conformidad con los métodos representados en el Esquema de Reacción 4. En el Esquema de Reacción 4, Etapa 1, un ácido metil-tiofen carboxilico de fórmula (14), es convertido a una anilina de fórmula (15) para proporcionar una metiltiofenilamida de fórmula (16). Las condiciones de acilación son bien conocidas en la técnica. Las condiciones preferidas usan cloruro de oxalilo para formar el cloruro de acilo seguido por reacción con la anilina. Una metiltiofenilamida de fórmula (16) se trata con aproximadamente 2.0 a 2.3 eq. De una base fuerte, tal como n- BuLi, t-BuLi, o LDA, a una temperatura de aproximadamente -70°C o por debajo. Esta solución es entonces tratada con D F y gradualmente calentada a temperatura ambiente y agitada por aproximadamente 0.5-2 h para proporcionar la tienopiridinona de fórmula ( 17 ) . Como se reconocerá por la persona experta, los compuestos de fórmula (14) y (15), pueden ser fácilmente preparados usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, comenzando con 2-bromo-4-metil-tiofeno y acoplamiento con un ácido aril borónico, seguido por carboxilación, proporciona un ácido carboxilico de fórmula (14). Los compuestos de fórmula (15) son preparados por desplazamiento aromático nucleofilico de un p-halo-nitrobenceno, tal como p-cloro o p-fluoronitro benceno, con un alcohol o amina. La reducción subsecuente del grupo nitro proporciona una anilina de fórmula (15). Será fácilmente aparente que es posible hacer la acilación con solamente una estructura parcial de fórmula (15), por ejemplo, con una anilina que contiene un grupo hidroxilo sililo protegido, el cual es subsecuentemente desprotegido y elaborado a compuestos de fórmula (17).

Esquema de Reacción 5 La formación de tiofenil-lactamas de fórmula (21) se puede llevar a cabo de conformidad con los métodos representados en el Esquema de Reacción 5. Un compuesto apropiado de fórmula (18) es uno en el cual, R2 es como se define para la fórmula (I), y X es Br o I. En el Esquema de Reacción 5, Etapa 1, una lactona de tiofeno de fórmula (18), es convertida a una amida de fórmula (19) usando un protocolo Weinreb tipico (Basha, Anwer; Lipton, M . ; Weinreb, Steven M. Tetrahedron Letters, 1977, 48, 4171) . Por ejemplo, una amina de fórmula (15) es disuelta en un solvente aprótico, tal como CH2CI2 o tolueno, y tratada con una solución 2-2.5M de e3Al en hexanos. La solución resultante es agitada a una temperatura de aproximadamente 0°C a temperatura ambiente por aproximadamente 5 a 60 minutos, y después tratada con una lactona de fórmula (18) . La solución resultante es agitada a un intervalo de entre aproximadamente temperatura ambiente y 110°C por aproximadamente 3 a 24 horas para dar la amida (19) · En el Esquema de Reacción 5, Etapa 2, la reacción de ciclización para formar la lactama de fórmula (20) puede ser realizada por al menos, dos variantes como se discute abajo . En la primera variante, el alcohol de fórmula (19) es convertido a un grupo saliente, preferiblemente mesilato, por reacción con cloruro de metansulfonilo en la presencia de una base adecuada, como trietilamina . El mesilato intermediario es aislado por desarrollo acuoso e inmediatamente disuelto en un solvente anhidro polar tal como DMF y tratado con una base tal como hidruro de sodio (1.5 eq.) a aproximadamente 0-25°C. En una segunda variante, también pueden ser empleadas condiciones Mitsunobu (Maligres, P. E.; et. al. J. Het. Chem. 2003, 40 (2) , 229-241) . Por ejemplo, el alcohol de fórmula (19) es disuelto en un solvente anhidro adecuado como THF, CH2CI2, tolueno, y tratado en una trialquil o triarilfosfina tal como e3P, BU3P, o Ph3P y un dialquilazo-dicarboxilato tal como DEAD o DIAD, a una temperatura de aproximadamente 0°C a temperatura ambiente. En el Esquema de Reacción 5, Etapa 3, la lactama de fórmula (20) es además funcionalizada usando una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal como se describe por el Esquema de Reacción 1, Etapa 4. Como se apreciará, los compuestos de fórmula (18) pueden ser fácilmente preparados por métodos similares a aquellos descritos en la presente, usando procedimientos que son bien conocidos y establecidos en la técnica. Por ejemplo, un 2-tiofen-3-il-etanol , puede ser . convertido al cloroformiato usando trifósgeno, seguido por ciclización a la lactona (lactona de tiofeno) , usando un ácido Lewis tal como AICI3. La lactona de tiofeno es entonces halogenada, por ejemplo, por tratamiento con yodo y bis (trifluoroacetoxi) yodobenceno para dar un compuesto de fórmula (18). La halogenación de la lactona de tiofeno para proporcionar el compuesto (18), resulta en una mezcla de lactonas de 2 y 3- halógeno-tiofeno . La fracción de lactona de 2-halógeno tiofeno deseada (13, R2 = H) , puede ser aislada por cromatografía (confirmable por XH RMN) . Los compuestos de fórmula (18) en donde R2 es alquilo C1-C4, pueden ser preparados por el uso de la fracción de lactona 3-halogeno tiofeno a partir de los anteriores. La lactona 3-halogenotiofeno es alquilada con un sustrato alquilo apropiadamente sustituido, usando un método de acoplamiento tal como por ejemplo, el acoplamiento Suzuki (con un ácido alquilborónico) , para proporcionar la lactona 3- alquiltiofeno . La lactona 3-alquiltiofeno es entonces halogenada para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (18), en donde R2 es alquilo Ci-C4.

Esquema de Reacción 6 La formación de compuestos de fórmula (17) se puede llevar a cabo de conformidad con métodos representados en el Esquema de Reacción 6. Un compuesto apropiado de fórmula (22), (15) y (17), es uno en el cual, todas las variables son como se definen para la fórmula (I). En el Esquema de Reacción 6, Etapa 1, un aminotiofeno de fórmula (2) es convertido a un bromotiofeno de fórmula (23) , usando una reacción similar a Sandmeyer. Condiciones preferidas usan CuBr2 y ter-butil nitrito en la presencia de un solvente inerte, tal como acetonitrilo, desde aproximadamente temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del solvente. En la Etapa 2, un bromotiofeno de fórmula (23) se hace reaccionar con (trimetilsilil) acetileno en una reacción de acoplamiento cruzado mediada por paladio, para proporcionar un etiniltiofeno de fórmula (24). Por ejemplo, el bromo-tiofeno (23) es tratado con (trimetilsilil) acetileno en un solvente inerte, tal como acetonitrilo, DMF, o tolueno con adición de una base, tal como diisopropilamina y un catalizador de paladio tal como Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, o Pd ( PPh3) 2CI2, etc., típicamente con la adición de un ligando de fosfina, tal como PPh3. Condiciones preferidas usan DMF y Pd(PPh3)2Cl2 con la adición de Cul a una temperatura de aproximadamente 50 hasta 150°C. Más preferido es correr la reacción en un reactor de microondas por aproximadamente 30 minutos . En el Esquema de Reacción 6, Etapa 3, un etiniltiofeno de fórmula (24), se hace reaccionar con una aminopiridina de fórmula (15) para proporcionar una amida y subsecuentemente ciclizada in situ para proporcionar una tienopiridinona de fórmula (17). Las condiciones típicas usan el protocolo Weinreb como se describe para el Esquema de Reacción 5, Etapa 1, usando Me3Al en un solvente inerte tal como tolueno. Como se entenderá fácilmente, las etapas para preparar los compuestos de fórmula (I), (17) y (21), como se representa en los esquemas previos, son dependientes del compuesto particular siendo sintetizado, el compuesto de partida, y la liabilidad relativa de las porciones sustituidas. También están contempladas varias etapas de protección y desprotección como se puede requerir o puede ser benéfico para llevar a cabo las reacciones anteriores. Por ejemplo, intermediarios de fórmula (12) y (15), no necesitan ser completamente elaborados previo a las varias etapas de acoplamiento o acilación descritas en la presente. Tales intermediarios pueden también tener funcionalidad amina o hidroxilo protegida, que es subsecuentemente desprotegida y además, se hace reaccionar para obtener compuestos de la invención. La selección y uso de grupos protectores adecuados es bien conocida y apreciada en la técnica (véase por ejemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience) .

Demostración de Función Todos los ligandos, radioligandos , solventes y reactivos empleados en estos ensayos, son fácilmente disponibles a partir de fuentes comerciales o pueden ser fácilmente preparados por aquellos de habilidad en la técnica . El ADNc de longitud completa para MCHRl humana es clonado a partir de una biblioteca de ADNc de cerebro adulto humano (Edge Biosystems, Cat. 38356) por metodología de reacción en cadena de la polimerasa, estándar (PCR) , empleando los siguientes iniciadores: sentido, 5'-GCCACCATGGACCTGGAAGCCTCGCTGC-3 ' / anti-sentido, 5'- TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC-3' . La reacción de PCR se realiza en un volumen final de 50 µ? que contiene 5 µ? de una solución base lOx de amortiguador de PCR, 1 µ? de una mezcla 10 mM de dNTP (200 µ? final), 2 µ? de 50 mM (Mg(S04) (2 mM final), 0.5 µ? de 20 µ? de soluciones de cada iniciador (0.2 µ? final), 5 µ? de ADNc de plantilla que contiene 0.5 ng de ADN, 0.5 µ? de polimerasa de ADN de Alta Fidelidad Platinum Taq (Gibco Life Technologies) , y 36 µ de H20. La amplificación de PCR se realiza en un termociclador Perkin Elmer 9600. Se realiza la desnaturación por 90 segundos a 94°C y se repite una secuencia de amplificación que consiste de 94°C por 25 segundos, 55°C por 25 segundos y 72°C por 2 minutos 30 veces, seguido por una etapa de elongación final a 72°C por 10 minutos. El producto de PCR deseado (1.1 Kb) , es confirmado por electrofóresis en gel de agarosa y la banda es extraída del gel por Geneclean (BiolOl), siguiendo las instrucciones del fabricante. Después de la extracción, se clona el fragmento de ADNc en plásmido pCR2.1-TOPO (Invitrogen Corp), para confirmar la identidad y secuencia. Para generar líneas celulares que expresan establemente MCHR1, se subclona el inserto en los sitios Xbal y Not I para pcADN (+) -3.1-neomicina ( Invitrogen) . Se purifica por el kit de Maxi-prep. Qiagen (QIAGEN, Inc.), se transfecta el plásmido por Fugene 6 (Roche Applied Science) en células AV12 que han sido previamente transfectadas con la proteina G promiscua Gds- Las células transfectadas son seleccionadas por G418 (800 g/ml) por 10-14 días y las colonias individuales son aisladas de las placas de cultivo. Las colonias resistentes a G418 son además seleccionadas para determinar la expresión de MCHRl midiendo MCH estimulado por Ca2+ temporales con un lector de placa de imágenes fluorométricas (FLIPR, Molecular Devices) . Típicamente, los clones individuales son plaqueados en placas de 96 cavidades a 60,000 células por cavidad en 100 µ? de medio de crecimiento (medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM), 5% de suero bovino fetal, 2 mM de L-glutamina, 10 mM de HEPES, 1 mM de piruvato de sodio, 0.5 mg/ml de Zeocina, y 0.5 mg/ml de Geneticina) . Después de 24 h a 37°C, se remueve el medio y se reemplaza con 50 µ? de amortiguador de carga de tinte (solución de sal balanceada de Hank (HBSS), que contiene 25 mM de HEPES, 0.04% de Pluronato 127 y 8 µ? de Fluo3, ambos de Molecular Probes) ) . Después de una incubación de 60 minutos con el amortiguador de carga de tinte a temperatura ambiente, se aspira el amortiguador de carga de tinte y se reemplaza con 100 µ? de HEPES/HBBS. Se coloca la placa celular y la placa de compuesto que contiene 2 µ? de MCH en amortiguador en el FLIPR y se toma una lectura basal por 10 segundos. El FLIPR entonces transfiere 100 µ? de 2 µ? de MHC (para una concentración final en el ensayo de 1 µ? de MCH) a la placa celular y lee por 105 segundos para un pico de flujo de calcio completo en respuesta al agonista (1 µ? de MCH). Para corregir las variaciones entre clones en números de células por cavidad, se normaliza la respuesta de MCH a la respuesta inducida por epinefrina. Tanto el enlace de 125I-MCH como ensayos de enlace funcional de GTPy35S, emplean membranas aisladas de un clon designado como clon 43. Típicamente, células de 20 matraces T225 confluentes, son procesadas lavando las monocapas en salina amortiguada de fosfato (PBS), raspando las células en las mismas y resuspendiendo la pella celular en (10 ml/gramo de pasta) en amortiguador preparado de membrana, pH 7.4 (250 mM de sacarosa, 50 mM de HEPES, pH 7.5, 1 mM de MgCl2, e inhibidores de proteasa (1 tableta-EDTA Complete® (Roche Diagnostics ) , por 100 mi de amortiguador preparado de membrana) . Las células son homogenizadas con un homogenizador de vidrio de teflón accionado por motor Potter-Elvehj em, usando 5-10 golpes, seguido por centrifugación a 260 x g por 15 minutos a 4°C. El sobrenadante es colectado y las pellas son resuspendidas en el amortiguador preparado de membrana y rehomogenizadas y centrifugadas nuevamente a 260 x g por 15 minutos a 4°C por un total de 3 veces. Las pellas pueden entonces ser desechadas. Los sobrenadantes combinados son centrifugados a 30,000 x g por 60 minutos a 4°C. La pella de membrana es resuspendida en un amortiguador preparado de membrana, para lograr una concentración de proteína de ~3-5 mg/ml (ensayo Pierce BCA con albúmina de suero bovino como estándar) . Las alícuotas se almacenan a -80°C. El enlace de compuestos a CHR1 es valorado en un ensayo de enlace competitivo empleando 125I-MCH, completo y 43 membranas de clon. Los ensayos se realizan en placas de fondo transparente blancas de 96 cavidades Costar 3632, en un volumen total de 2000 µ? que contiene 25 mM de HEPES, pH 7.4, 10 mM de CaCl2, 2 mg/ml de albúmina de suero bovino, 0.5% de sulfóxido de dimetilo (DMSO), 4-12 µg de 43 membranas de clon, 200 pM de 125I-MCH (NEN) , 2.5 mg/ml de perlillas de ensayo de proximidad de escintilación de aglutinina de germen de trigo (perlillas WGA-SPA, Amersham Inc., ahora GE Healthcare), y una dosis graduada del compuesto de prueba. El enlace no específico es valorado en la presencia de 0.1 µ? de MCH no etiquetado. El 125I-MCH unido es determinado por colocación de placas selladas en un Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences Inc.) y contadas después de un retraso de 12 horas.

Los valores IC50 (definidos como la concentración del compuesto de prueba requerida para reducir el enlace especifico de 125I-MCH por 50%), son determinados ajustando los datos de respuesta de concentración a un modelo de 4 parámetros (respuesta máxima, respuesta mínima, coeficiente Hill, IC50) , usando Excel® (Microsoft Corp.). Los valores Ki son calculados a partir de valores IC50 usando la aproximación Cheng-Prusoff como se describe por Cheng et al., (relación entre la constante de inhibición (Ki) y la concentración del inhibidor, la cual causa un 50% de inhibición (IC50) de una reacción enzimática. Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3108 (1973)). Compuestos ejemplificados muestran un Ki de < 1 µ? bajo las condiciones de ensayo de enlace. Específicamente, el compuesto del Ejemplo 58 exhibe un Ki de MCHR1 promedio de aproximadamente 3 nM. El antagonismo funcional de actividad de MCH es valorado midiendo la capacidad del compuesto de prueba para inhibir el enlace estimulado por MCH de GTPy35S, para clonar 43 membranas. Se realizaron los ensayos en placas de fondo transparente blancas Costar 3632 en un volumen total de 200 µ? que contiene 50 mM de Hepes, pH 7.4, 5 mM de MgCl2, 10 g/ml de saponina, 1.0 mg/ml de albúmina de suero bovino, 100 mM de NaCl, 3 µ? de GDP, 0.3 nM de GTPy35S, 10 nM de MCH (aproximadamente igual a EC90) , 0.4 mg/ml de clon de 43 membranas, 5.0 mg/ml de perlillas de ensayo de proximidad de escmtilación de aglutinina de germen de trigo (perlillas WGA-SPA, Amersham Inc., ahora GE Healthcare) y una dosis graduada de compuesto de prueba. Las placas se sellan y se dejan por 16-18 horas a 4°C. Después de 1 h de retraso, se dejan equilibrar las placas a temperatura ambiental, determinando el GTPy35S unido por conteo en una Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences Inc . ) . Se determinan los valores IC5o (definidos como la concentración del compuesto de prueba requerido para reducir el enlace de GTPy35S estimulado por MCH por 50%), ajustando los datos de respuesta de concentración a un modelo de 4 parámetros (respuesta máxima, respuesta mínima, coeficiente Hill, IC50) , usando Excel® (Microsoft Corp.). Después de verificar el antagonismo competitivo por análisis Schild, se calculan los valores Kb partir de valores IC50 para cada antagonista y el EC50 para MCH (determinado independientemente), usando una modificación de la aproximación Cheng-Prusoff como se describe por Leff and Dougal (Trends Pharmacol. Sci. (1993) 14: 110-112). Los compuestos ejemplificados muestran valores ¾ de < 1 µ? bajo las condiciones de ensayo funcional, descritas en la presente. Específicamente, el compuesto del Ejemplo 69, muestra un valor Kb de MCHRl de aproximadamente 20 nM. Para demostrar la eficacia in vivo, se administran compuestos de la invención por alimentación forzada oral a ratas Long-Evans macho obesas inducidas por dieta (Harían, IN) , que pesan 450-500 g. El vehículo consiste de 10% de acacia y 0.15% de sacarina en agua. Los animales se alojan individualmente a una temperatura regulada a ambiente (24°C), con un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas inverso (oscuridad 10:00/22:00). Se hace disponible el agua y alimento (Tekland 95217, Harían, WI), disponible a albedrío. Los compuestos son dosificados oralmente una vez al día antes del comienzo de la oscuridad por 3 días. La absorción de alimento se mide diariamente y se pesa el cambio de peso por un periodo de 3 días. El compuesto del Ejemplo 25 produce una reducción en peso corporal promedio de aproximadamente 11 gramos @ 10 mg/kg contra el vehículo de control.

Utilidad Como antagonistas del enlace a MCHR1, un compuesto de la presente invención es empleado en condiciones de tratamiento en animales humanos y no humanos (especialmente de compañía), en los cuales el receptor MCHR1 ha sido demostrado por jugar un papel. Enlazando a MCH, la actividad de los compuestos de la presente invención proporciona efectos anoréxicos. Esto es, los compuestos de la invención son empleados como supresores del apetito y/o agentes de pérdida de peso para el tratamiento de obesidad. Los compuestos son de este modo, útiles para tratar condiciones causadas, exacerbadas, que resultan de, o adjuntas a la obesidad . En el tratamiento de animales no de compañía, no humanos, los compuestos de la presente invención son útiles para reducir la ganancia de peso y/o mejorar la eficiencia de utilización de alimento y/o incrementar la masa corporal delgada . Los compuestos de la presente invención pueden también ser administrados por una variedad de rutas que incluyen, oral, recta, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Estos compuestos son preferiblemente formulados antes de la administración, la selección de tal formulación para uso por un paciente particular, será decidida por el especialista que atiende. De este modo, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La dosis específica administrada es determinada por las circunstancias particulares que circundan tal situación. Estas circunstancias incluyen, la ruta de administración, el historial médico previo del paciente, la condición patológica o síntoma a ser tratado, la severidad de la condición/síntoma a ser tratado, y la edad y sexo del recipiente. Sin embargo, se entenderá que la dosificación terapéutica administrada será determinada por el especialista en vista de las circunstancias relevantes, o por el veterinario para los recipientes no humanos. En general, una dosis diaria mínima efectiva de un compuesto de fórmula I, es aproximadamente 10 hasta 200 mg por día. Típicamente, una dosis máxima efectiva es aproximadamente 200 hasta 1000 mg por día. La dosis exacta puede ser determinada, de conformidad con la práctica estándar en las artes médicas de "titulación de dosis", al recipiente; esto es, inicialmente administrada a una dosis baja del compuesto, y gradualmente incrementando la dosis hasta que se observa el efecto terapéutico deseado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser adaptadas para estas varias rutas y pueden ser administradas al paciente, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, saquillos, papeles, grageas, obleas, elíxires, ungüentos, parches transdérmicos, aerosoles, inhalantes, supositorios, soluciones y suspensiones. Los ingredientes activos totales en tales composiciones comprenden, desde 0.1% hasta 99.9% en peso de la formulación (véase, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack Publishing Co. (1990), para una discusión general de formulaciones, métodos de suministro de fármaco, etc . ) .

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos de los protocolos de preparación y la capacidad del Solicitante para preparar compuestos de la presente invención en base a los esquemas de reacción presentados y/o modificaciones de los mismos. Los ejemplos no pretenden ser exclusivos o exhaustivos de compuestos elaborados u obtenibles. Las abreviaturas usadas en este documento son definidas de conformidad con Aldrichimica Acta, Vol 17, No. 1, 1984 y son generalmente conocidos por un experto en la técnica o pueden ser fácilmente determinados con un mínimo esfuerzo. Otras abreviaturas usadas en los experimentos son N-metil-2-pirrolidinona (NMP) , éter metil t-butílico (MTBE ) , y temperatura ambiente (TA) . Los nombres de los compuestos de la presente invención se proporcionan por ChemDraw Ultra®, versión 7.0.1. Las sales son nombradas como la base libre más el ácido conjugado.

Preparación 1 Triisopropil- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) -silano Se disolvió 4-nitroguiacol (50.0 g, 295.6 mmol) en DMF (anhidro, 1000 mi) y la solución se enfrió a 0-5 °C. Se agregó lentamente NaH (60% en aceite mineral, 13.4 g, 335.0 mmol) manteniendo la temperatura a < 10 °C. Se agitó la solución amarillo-anaranjada mecánicamente a TA por 30 min y después se enfrió a 0-5 °C. La mezcla se trató con triisopropilsilil triflato (90.0 mi, 334.8 mmol), manteniendo la temperatura a < 10 °C. Se agitó a TA durante la noche. La mezcla se apagó con 14% de NH4C1 acuoso (1000 mi) y después se extrajo con EtOAc (3 ? 1000 mi) . Las soluciones orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera (1000 mi), y concentraron in vacuo para dar un aceite ligeramente amarillo. El aceite se purificó por cromatografía instantánea, usando 100% de hexanos, después 10% de EtOAc/hexanos, para proporcionar 95.8 g (99.6%) del compuesto del título como un aceite amarillo. EM/ER m/z 326.2 [M+H]+.

Preparación 2 1- [2- (2-Metoxi-4-nitro-fenoxi) -etil] -pirrolidina Se agregó NaH (3.2 g, 80 mmol) en forma de porciones a una solución a 0 °C de 2-pirrolidin-l-il-etanol (9.4 mi, 80 mmol) en D F (180 mi). Se agitó la reacción 15-20 min hasta que el desprendimiento del gas cesa. Se agregó una solución de l-cloro-2-metoxi-4-nitro-benceno (15.0 g, 80 mmol) en DMF (100 mi) vía cánula. La reacción se calentó a 130 °C y se agitó por aproximadamente 18 h. Se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc (300 mi) . Se lavó con agua (2 * 100 mi) .

La capa orgánica se extrajo con HCl 1N (3 ? 150 ml) . Se lavó esta capa ácida con EtOAc (100 ml) después se basificó agregando NaOH 1N (500 ml) hasta pH = 8-9. Se extrajo la capa acuosa ahora básica con CH2C12 (3 ? 150 ml) . Se secó la capa orgánica sobre Na2S04 y concentró para proporcionar 8.5 g (40%) del producto deseado como un sólido anaranjado. E /ER m/z 267.3 [ +H]+.

Preparación 3 3-Metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenilamina Se disolvió triisopropil- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) -silano (95.7 g, 294.0 mmol) en EtOH (1800 ml ) y se agregó 5% de Pd/C (10.0 g) . La suspensión se hidrogenó a TA bajo 50 psi de hidrógeno por 8 h. Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de Celite® y se enjuagó con EtOH. Lo filtrado se concentró in vacuo para dar un aceite marrón. El aceite se purificó por cromatografía instantánea, usando un gradiente de 100% de hexanos a 20% de EtOAc/hexanos, para proporcionar 67.4 g (77.6%) del compuesto del título como un sólido marrón. EM/ER m/z 296.2 [M+H]+.

Preparación 4 3-Metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -fenilamina Se preparó el compuesto esencialmente siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 3, usando 1- [2- (2-metoxi-4-nitro-fenoxi) -etil] -pirrolidina . EM/ER m/z 237.3 [M+H]+.

Preparación 5 4 , 5-Dihidro-tieno [2 , 3-c] piran-7-ona Se disolvió 2-tiofen-3-il-etanol (65.2 ml, 590.5 mmol) en CH2CI2 (anhidro, 1480 ml) y se enfrió a 0-5 °C seguido por adición de trifósgeno (87.7 g, 295.5 mmol). Se agitó la mezcla a 0-5 °C por aproximadamente 5 min y después se agregó lentamente diisopropiletilamina (102.8 ml, 590.2 mmol) durante un periodo de aproximadamente 1.5 h, manteniendo la temperatura a < 8 °C. Se agitó la solución mecánicamente a 0-5 °C por 4.5 h, y después se apagó con HC1 1N (890 ml) . Se separó la solución orgánica y se extrajo la capa acuosa con CH2CI2 (2 ? 600 ml) . Las soluciones orgánicas se combinaron, lavaron con salmuera (900 ml), y concentraron in vacuo para proporcionar 125.3 g (78.0% de rendimiento corregido por 70% de pureza CLAR) del cloroformiato como un aceite . Se mezcló A1C13 (68.0 g, 510.0 mmol) y tolueno (560 ml) y se agregó lentamente durante un periodo de aproximadamente 30 min, una solución del cloroformiato (125.2 g en total, 87.8 g neto, 460.5 mmol) en tolueno (1000 ml) manteniendo la temperatura a < 40 °C. Se agitó la mezcla mecánicamente a TA por 1 h. Se enfrió la mezcla a 0-5 °C y lentamente se apagó con sal de Rochelle saturada acuosa (tartrato de potasio sódico) (800 mi) durante 30 min, manteniendo la temperatura a < 22 °C. Se separó la solución orgánica. Se trató la capa acuosa con EtOAc (500 mi) y Celite® (130 g) , agitando la mezcla a TA por 10-15 min. Se filtró y se enjuagó la pasta de filtro con EtOAc. Se separó la solución orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc adicional (2 ? 500 mi) . Se combinaron todas las porciones orgánicas y se lavaron con salmuera (1000 mi), después se concentró in vacuo para dar un aceite que pesa 111.7 g que parcialmente solidifica después del reposo. Se recristalizó el semi-sólido de EtOAc/hexanos y se secó bajo vacío para dar 67.2 g (94.6%) del compuesto del título. EM/ER m/z 155.1 [M+H]+.

Preparación 6a 3-Yodo-4, 5-dihidro-tieno [2, 3-c] piran-7-ona y Preparación 6b 2-Yodo-4, 5-dihidro-tieno [2, 3-c] piran-7-ona Se suspendió 4, 5-dihidro-tieno [2, 3-c] piran-7-ona (1.1 g, 7.14 mmol) en CC14 (7 mi). Se calentó la suspensión resultante a 65 °C. Se agregó I2 (1.08, 4.28 mmol) seguido por bis- (trifluoroacetoxi) yodobenceno (1.84 g, 4.28 mmol, Aldrich) . Se continuó el calentamiento por 10 min, después se enfrió a RT . Se vertió en 1 N Na2S2C>3 acuoso (200 mi) y extrajo con CH2CI2 (2 ? 200 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (200 mi) . Se secó la porción orgánica sobre Na2SC>4, filtró, y concentró. Se purificó el residuo resultante vía cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos ) para dar 684 mg (34%) del isómero 3-yodo. Rf = 0.37 en 1 EtOAc/3 hexanos (UV visual) . ES/EM m/z 281.0 [M+H] + . 1H NMR (CDCI3) d 2.91 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 4.62 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 7.80 (s, 1H) . Aislado una segunda mancha para dar 333 mg (17%) del isómero 2-yodo. Rf = 0.21 en 1 EtOAc/3 hexanos (UV visual). ES/EM m/z 281.0 [M+H]+. ES/EM m/z 281.0 [M+H] + . XH NMR (CDC13) d 2.97 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.55 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 7.18 (s, 1H) .

Preparación 7 3-Metil-4 , 5-dihidro-tieno [2, 3-c] piran-7-ona Se mezcló 3-yodo-4 , 5-dihidro-tieno [ 2 , 3-c] piran-7-ona (1.0, 3.57 mmol) y ácido metil borónico (428 mg, 7.14 mmol) en 7:3:1 dimetoxietano : agua : EtOH (10 mi) y se agregó 2.0 M de a2C03 (3.5 mi). Se burbujeó gas de argón seco a través de la mezcla de reacción por 10-15 min para remover el oxígeno. Se agregó Pd(PPh3)4 (210 mg, 0.18 mmol) y se calentó usando irradiación de microondas a 130 °C por 45 min. Se vertió en NaOH 1N (50 mi) y se lavó con hexanos (50 mi) . Se acidificó la capa acuosa con HC1 5N hasta pH = 1 y extrajo con EtOAc (3 * 50 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 mi). Se concentró, después se agregó tolueno (35 mi) al intermediario crudo. Se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (339 mg, 1.8 mmol) y se calentó a 80 °C durante la noche. Se enfrió a RT, se vertió en NaHC03 acuoso (100 mi) y extrajo con EtOAc (3 ? 100 mi). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (100 mi) . Se secó la porción orgánica, se filtró y concentró. Se purificó usando cromatografía en gel de sílice (0-50% EtOAc/hexanos ) para proporcionar 133 mg (22%) del producto deseado. ES/EM m/z 169.3 [M+H]+.

Preparación 8 2-Yodo-3-metil-4 , 5-dihidro-tieno [2, 3-c] piran-7-ona Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 6a/6b, usando 3-metil-4 , 5-dihidro-tieno [2, 3-c]piran-7-ona. ES/EM m/z 295.0 [M+H]+.

Preparación 9 Éster metílico del ácido 3-Bromo-5- (4-cloro-phenil) -tiofen-2- carboxílico Se agitó CuBr2 (1.0 g, 4.44 mmol) y ter-¿>util nitrito (0.66 mi, 5.55 mmol) en CH3CN (915 mi) a TA por 30 min y se agregó Éster metílico del ácido 3-amino-5- ( 4-cloro- phenil ) -tiofen-2-carboxilico (1.0 g, 3.7 mmol) . Se agitó la reacción a 70 °C por 4 h. Se enfrió la mezcla a RT, se vertió en 20% HC1 (200 mi), y extrajo con CH2C12 (200 mi). Se lavó la capa orgánica con 20% de HC1 después se secó y concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 10% de EtOAc en hexano para dar 65 g (53%) del compuesto del título. LC-EM/ER m/z (35C1, 81Br) 332.0 [M+] .

Preparación 10 Éster metílico del ácido 5- ( -Cloro-fenil ) -3-vinil-tiofen-2- carboxílico Se disolvió Éster metílico del ácido 3-bromo-5- ( 4-cloro-fenil ) -tiofen-2-carboxílico (570 mg, 1.72 mmol) en tolueno (10 mi) y se agregó tributilvinilestaño (0.55 mi, 1.89 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (40 mg, 0.034 mmol) . Se calentó la mezcla a 110 °C por 17 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y concentró in vacuo. Se purificó por cromatografía levigando con 5% de acetato de etilo/hexano para dar 0.37 g (77%) del compuesto del título. LC-EM/ER m/z (35C1) 279.0 [M+H] + .

Preparación 11 Éster metílico del ácido 5- ( 4-Cloro-fenil ) -3- (2-hidroxi- etil) -tiofen-2-carboxílico Se disolvió Éster metílico del ácido 5-(4-cloro- fenil) -3-vinil-tiofen-2-carboxílico (5.35 g, 19.19 mmol) en tetrahidrofurano (220 mi) y se enfrió a 0 °C. Se agregó lentamente 9-borabiciclo [3.3.1 ] nonano (112 mi, 0.5 M, 56 mmol), la reacción se calentó a temperatura ambiente con agitando por 16 h. Se enfrió la mezcla a 0 °C y se agregó lentamente peróxido de hidrógeno (74 mi, 721 mmol) seguido por hidróxido de sodio 5 N (74 mi, 370 mmol) . Se agregó agua (14 mi) y extrajo con acetato de etilo (3 * 150 mi) . Se secó la solución sobre Na2SO,j, se filtró y evaporó. Se purificó por cromatografía levigando con 50% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 5.70 g (100%) del compuesto del título. LC-EM/ER m/z (35C1) 296.7.0 [M+H] + .

Preparación 12 2- (4-Cloro-fenil) -4, 5-dihidro-tieno [2, 3-c] piran-7-ona Se disolvió Ester metílico del ácido 5-(4-cloro-fenil) -3- (2-hidroxi-etil) -tiofen-2-carboxílico (3.4 g, 11.46 mmol) en tolueno (60 mi) y se agregó monohidrato de ácido p-toluensulfónico (0.3 g, 1.58 mmol) y se calentó a 80 °C por una hora. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (50 mi) . Se lavó la solución con NaOH 1N y se extrajo la porción acuosa dos veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron. Se trituró el sólido con éter y después se filtró y se secó bajo vacío para dar 1.3 g (43%) del compuesto del título. LC-EM/ER m/z (35C1) 265.0 [M+H]+.

Preparación 13 2- (4-Cloro-fenil) -3-metil-4, 5-dihidro-tieno [ 2 , 3-c] piran-7-ona Se agregó ácido 4-clorofenil borónico (215 mg, 1.38 mmol) a una suspensión de 2-yodo-3-metil- , 5-dihidro-tieno [2, 3-c] piran-7-ona (135 mg, 0.46 mmol) en CH3CN (2 mi). Se agregó PPI13 (37 mg, 0.14 mmol) seguido por 2.0 M de Na2CC>3 (0.69 mi). Se burbujeó argón seco a través de la reacción por 15 min . Se agregó Pd(OAc)2 (12 mg, 0.05 mmol) y se calentó usando irradiación de microondas a 100 °C por 45 min. Se vertió la reacción en 1N HC1 (50 mi) y extrajo con EtOAc (3 x 50 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 mi) . Se concentró, se disolvió el residuo crudo en tolueno (5 mi) y se trató con monohidrato de ácido p-toluensulfónico (50 mg, 0.26 mmol) . Se calentó a 80 °C por 8 h. Se enfrió a RT, se vertió en NaHC03 acuoso (50 mi) y extrajo con EtOAc (3 ? 50 mi) . Se lavaron los extractos combinados con salmuera (50 mi) y concentraron. Se purificó el residuo resultante usando cromatografía en gel de sílice (0-50% EtOAc/hexanos) para proporcionar 111 mg (87%) del producto deseado.

Preparación 14 [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -amida del ácido 3- (2-Hidroxi-etil) -5-yodo-tiofen-2-carboxílico Se disolvió 3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenilamina (Preparación 4) (266 mg, 1.13 itvmol) en tolueno (8 mi) y se agregó trimetilaluminio (2.0 solución en tolueno, 565 µ?, 1.13 mmol) . Se agitó 5-10 min a TA y se agregó 2-yodo-4, 5-dihidro-tieno [2, 3-c] piran-7-ona (315 mg, 1.13 mmol). La reacción se calentó a 50 °C durante la noche. Se enfrió a RT, se agregó una solución acuosa de sal Rochelle (100 mi), y se agitó por 1 h. Se agregó NaOH 1N (50 mi) y extrajo con EtOAc (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (100 mi) . Se concentró la porción orgánica para dar un sólido crudo. Se trituró con dietil éter, se filtró y recolectó 370 mg (63%) del producto como un sólido blanco. EM/ER m/z 517.0 [M+H]+. Se prepararon los intermediarios en la tabla siguiente esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 14 usando la 4, 5-dihidro-tieno [2, 3-c] piran-7-ona apropiada y fenilamina correspondiente .

EM/ER Prep Nombre químico (m/z) [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) - fenil] -amida del ácido 5-(4-Cloro- 515.2 15 fenil) -3- (2-hidroxi-etil) -4-metil- [M+H]+ tiofen-2-carboxílico ( 3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi- 450.4 16 fenil) -amida del ácido 3- ( 2-Hidroxi- [M+H]+ etil) -tiofen-2-carboxílico Preparación 17 2-Yodo-6- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se agregó TEA (576 µ?, 4.14 mmol) a una suspensión a 0°C de [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -amida del ácido 3- (2-hidroxi-etil) -5-yodo-tiofen-2-carboxilico (1.64 g, 3.19 mmol) en 20 mi de CH2CI2. Se agregó cloruro de metansulfonilo (320 µ?, 4.14 mmol) y se agitó durante la noche. Se agregó más cloruro de metansulfonilo si se necesita para consumir todo el alcohol. Cuando el mesilato es completamente formado por E , se vertió en NaOH 1N (250 mi) y extrajo con CH2C12 (2 ? 200 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con 100 mi salmuera, se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron. Se disolvió el mesilato crudo en DMF (20 mi). Se enfrió a 0 °C y se agregó NaH (192 mg, 4.79 mmol). Se agitó durante la noche mientras se calienta a TA. Se repite el mismo desarrollo acuoso como se hace para la etapa de mesilato. Se purificó el producto crudo vía cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0-10% de (2N NH3 en MeOH) /CHC13 para dar 1.07 g (68%) del producto deseado. EM/ER m/z 499.2 [M+H]+.

Preparación 18 6- (3-Metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H- tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se preparó el compuesto esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 17, usando ácido 3- (2-hidroxi-etil) -tiofen-2-carboxílico (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil ) -amida . EM/ER m/z 432.1 [M+H]+.

Preparación 19 , 6-Dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin- Se preparó el compuesto esencialmente siguiendo los procedimientos como se encuentran en Aparajithan, K.; Thompson, A. C; Sam, J. J. Heterocyclic. Chem. 1966, 3, 466. Se disolvió 4 , 5-dihidro-ciclopenta [b] tiofen-6-ona (Bonini, B. F . ; et. al. Eur. J. Org. Chem. 2004, 4442 y referencias citadas aquí) (0.658 g, 4.77 mmol) en MeOH (50 mi), y se agregó clorhidrato de hidroxilamina (0.365 g, 5.25 mmol) y NaOAc (2.35 g, 28.62 mmol) . Se agitó la reacción a TA durante la noche. Se removió el solvente orgánico in vacuo, y se trató el residuo con EtOAc (60 mi) . Se filtró a través de gel de sílice, se lavó con EtOAc, y concentró. Se trató el residuo con PPA (30 g) , calentando a 130 °C en un baño de aceite y con agitación ocasional durante 30 min. Se dejó la reacción enfriar a TA y se vertió en agua helada (100 mi) . Se extrajo con CH2CI2 (3 * 150 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con 0.1 M NaOH (100 mi), se secaron sobre Na2S04 y concentraron. Se purificó el material por cromatografía, levigando con 75% de EtOAc/hexanos para dar el compuesto del título (0.521 g, 71%). EM/ER m/z 154.1 [M+H]+ Procedimiento Alterno: Etapa 1. Clorhidrato de 2-Tiofen-3-il-etilamina Se agregó lentamente complejo de metilsulfuro de borano (30.4 mi, 304.4 mmol) a una solución de tiofen-3-il-acetinitrilo (25.0 g, 203.0 mmol) en tetrahidrofurano (450 mi) . Se calentó la reacción a reflujo por 16 h y después se enfrió a TA. Lentamente se apagó la reacción con metanol (50 mi) hasta que no se observó espumación. A esta mezcla, se agregó lentamente metanol (100 mi) el cual es saturado con cloruro de hidrógeno. Se agitó la mezcla a TA por 20 min antes de la concentración in vacuo. Se agregó metanol (100 mi) a la mezcla y concentró in vacuo. Se suspendió el sólido resultante en dietil éter (200 mi) y se filtró para proporcionar 31.1 g (94%) del compuesto del titulo crudo. EM/ER m/z 128.3 [M+H]+ .

Etapa 2. Éster etílico del ácido ( 2-Tiofen-3-il-etil ) -carbámico Se agregó diisopropiletilamina (54.0 g, 418.0 mmol) a una suspensión de Clorhidrato de 2-tiofen-3-il-etilamina en diclorometano (400 mi) y se agitó la mezcla por 40 min a TA. Se enfrió la mezcla a 0 °C y se agregó por goteo cloroformiato de etilo (22.7 g, 209.0 mmol) durante 15 min. Después que la adición se completó, se agitó la reacción por 1 h a 0 °C. Se lavó con 10% de bisulfato de sodio (500 mi) . Se extrajo la porción acuosa con diclorometano (2 ? 100 mi) y se secaron las porciones orgánicas combinadas sobre Na2S04, se filtraron y concentraron in vacuo. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice, usando un levigante de 100% de diclorometano para dar 22.6 g (60%) del compuesto del título. EM/ER m/z 200.3 [M+H]+.

Etapa 3. 5, 6-Dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se agregó pentóxido de fósforo (32.1 g, 225.8 mmol) a una solución de Éster etílico del ácido 2-tiofen-3-il-etil) -carbámico (22.5 g, 112.9 mmol) en oxicloruro de fósforo (167 mi) y se calentó la reacción a 110 °C por 3 h 45 min.

Se enfrió la mezcla a TA y concentró in vacuo. Se disolvió el residuo en diclorometano (50 mi) y se vertió en 300 g de hielo. Se ajustó la mezcla a pH = 7 con hidróxido de sodio 5 N y extrajo con diclorometano (4 ? 100 mi) . Se secaron las porciones orgánicas combinadas (Na2SO,j) , filtraron y concentraron in vacuo. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice, levigando con 0% a 70% de acetato de etilo/hexano para proporcionar 8.38 g (48%) del compuesto del título. EM/ER m/z 154.3 [M+H]+.

Preparación 20 2-Bromo-5, 6-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona Se disolvió 5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (4.80 g, 31.37 mmol) en HOAc (40 mi) y agua (30 mi). Se enfrió a 0 °C y se agregó Br2 (1.8 mi, 34.51 mmol) por goteo. Se agitó la reacción a 0 °C por 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con agua (100 mi) y extrajo con EtOAc (3 ? 100 mi). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con 5% de Na2SC>3 (2 ? 50 mi), NaHC03 saturado (2 ? 100 mi), se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron para dar 6.198 g (85%) del compuesto del título. EM/ER m/z (81Br) 233.9 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, CDC13) d 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.59 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.21 (bs, 1H) , 6.93 (s, 1H) . Preparación 21 2- (4-Metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-tieno [ 2 , 3-c] piridin-7-ona Se combinó 2-bromo-5, 6-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piridin-7-ona (1.024 g, 4.42 mmol) , ácido 4-metoxifenilborónico (0.671 g, 4.42 mmol), Na2C03 (0.94 g, 8.83 mmol), en agua (10 mi), dimetoxietano (75 mi) y CH3OH (50 mi) . Se purgó con nitrógeno por 5 min. Se agregó Pd(PPh3)4 (0.153 g, 0.1325 mmol) y se sometió a reflujo la mezcla resultante durante la noche. Se enfrió la reacción a TA y se diluyó con agua (100 mi) . Se extrajo con EtOAc (3 ? 100 1), y concentró. Se trató el residuo con EtOAc (40 mi), se recolectó el sólido y se lavó con EtOAc (20 mi) y Et20 (2 ? 20 mi) para dar el compuesto del titulo (0.950 g) . Lo filtrado se concentró y se purificó el residuo resultante por cromatografía para dar el producto adicional (0.140 g) . El rendimiento total es 1.090 g (95%) . EM/ER m/z 260.0 [M+H]+.

Preparación 22 2- (4-Fluoro-fenil) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3- c] piridin-7-ona Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio(O) (0.075g, 0.065 mmol) a una solución desgasificada de 2-bromo-5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (0.5 g, 2.15 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0.30 g, 2.15 mmol), y carbonato de sodio (0.46 g, 4.30 mmol) en N, N-dimetilformamida (21 mi), metanol (5 mi) y agua (1 mi) . Se calentó la reacción a 90 °C por 16 h. Se dejó la reacción enfriar a TA y se vertió en agua (75 mi) . Se filtró el sólido resultante y se secó in vacuo a 80 °C para dar 0.40 g (75%) del compuesto del titulo. E /ER m/z 248.0 [M+H]+.

Se prepararon los intermediarios en la tabla siguiente siguiendo el procedimiento de acoplamiento Suzuki esencialmente como se describe en la Preparación 21 (para Preparación 23) o 22 (para Preparación 24) usando el ácido arilborónico apropiado.

Preparación 25 2-Bromo-6H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona suspendió ácido (E) -3- (5-bromo-tiofen-3-il) acrílico (Gronowitz, S.; Ander, I. Chemica Scripta 1980, 15, 145) (2.04 g, 8.79 ntmol) en CH2C12 (30 mi). Se trató con. cloruro de oxalilo (1.5 mi, 17.58 mmol) seguido por la adición de DMF (3 gotas) . Se agitó la reacción a TA por 30 min para obtener una solución transparente y se continuó agitando por 1.5 h. Se removió el exceso de reactivo y solvente in vacuo. Se disolvió el residuo resultante en 1,4-dioxano (10 mi), se colocó en un embudo de adición, y se agregó por goteo a una solución de Na 3 (1.8 g, 26.37 mmol) en agua (10 mi) y acetona (10 mi) a 0 °C. Durante la adición, se mantiene la temperatura interna por debajo de 5 °C. Se agitó la mezcla a 0 °C por 1 h. Se diluyó con agua (15 mi), y extrajo con EtOAc (3 ? 30 mi). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron in vacuo sin calentamiento. Se disolvió el residuo resultante en EtOAc (50 mi), y se lavó con agua (30 mi) y salmuera (20 mi). Se secaron sobre Na2S04, filtraron y concentraron in vacuo sin calentamiento para dar el intermediario acil azida crudo. Se disolvió la acil azida cruda en 1,4-dioxano (10 mi) y se colocó en un embudo de adición el cual se une a un matraz que contiene Dowtherm A® (15 mi) y una trampa Dean-Stark con un condensador. Se calentó la mezcla Dowtherm A® a 230 °C, y se agregó la solución de acil azida por goteo. La temperatura interna de la reacción cayó a 160 °C durante la adición y se elevó a 230 °C posteriormente. Se recolectó el solvente de baja ebullición en la trampa Dean-Stark. Se agitó la reacción a 230 °C por 1 h. Se enfrió a TA y se diluyó con hexano (40 mi) . Se recolectó lo precipitado por filtración y se lavó con hexanos (2 ? 20 mi) para dar 1.838 g (91%) del compuesto del titulo. XH NMR (DMSO-d6) d 6.64 (d, IH, J = 6.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.57 (s, 1H) , II.64 (bs, 1H) . EM/ER m/z (81Br) 229.8 [ -H]~.

Preparación 26 (2, 2-dietoxietil) amida del ácido 5-Cloro-tiofen-2- carboxilico Se agregó ácido 5-clorotiofen-2-carboxílico (100 g, 0.60 mol) y diclorometano (1000 mi) a un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 3 1, equipado con un agitador de cabeza, entrada/salida de nitrógeno, embudo de adición, y termopar. Se agitó la solución resultante bajo nitrógeno mientras se enfria a 4 °C. Se agregó vía embudo de adición 2 , 2-dietoxietilamina (88.5 mi, 0.60 mol) en diclorometano (35 mi) durante 12 minutos. Se agregó Clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (123 g, 0.64 mol) a la mezcla enfriada. Se agregó diclorometano adicional (165 mi) y se agitó la mezcla de reacción por 22 h a temperatura ambiente. Se apagó la reacción con agua (1000 mi) y se separaron las capas resultantes. Se extrajo nuevamente la capa acuosa con diclorometano (500 mi) y las capas orgánicas se combinaron. Se secaron sobre sulfato de sodio y se purificó a través de un lecho de gel de sílice levigando con diclorometano seguido por una mezcla de 1% de MeOH en diclorometano y después una mezcla de 10% de MeOH en diclorometano para proporcionar 108 g (65%) del compuesto del título como un sólido blanco. XH NMR (500 MHz , CDC13) : d 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.5 Hz, 1H) , 6.37 (bs, 1H) , 4.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 2H) , 3.48-3.57 (m, 4H) , 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 6H) .

Preparación 27 (2, 2-dietoxietil ) amida del ácido 5 - (4-clorofenil) -tiofen-2- carboxílico Se agregó (2 , 2-dietoxietil ) amida del ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico (50.15 g, 0.18 mol), ácido 4-clorofenilborónico (29.84 g, 0.18 mol), carbonato de potasio (50 g, 0.36 mol), dicloruro de [ 1, 3-bis (2, 6-diisopropilfenil) imidazol-2-ilidene) (3-cloropiridil) ] paladio (II) (4.40 g, 0.006 mol), y EtOH (1000 mi) a un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 2 1, equipado con un agitador de cabeza, condensador de reflujo, entrada/salida de nitrógeno, embudo de adición, y termopar. Se calentó la suspensión resultante por 35 minutos, después se agregó carbón activado (5.8 g) y se calentó por unas 0.5 h adicionales. Se filtró la suspensión resultante a través de filtro de microfibra de vidrio y se enjuagaron los sólidos con EtOH (500 mi) . Se removió el solvente de lo filtrado bajo presión reducida hasta que permanece 15-20% del solvente. A este filtrado, se agregó agua (1300 mi) y se agitó la suspensión resultante a temperatura ambiente por 1 h, después a 0-5 °C por 0.5 h. Se filtró la suspensión, se enjuagaron los sólidos con agua (1000 mi), y se secaron para proporcionar 66 g de (2, 2-dietoxietil) amida del ácido 5- (4-clorofenil ) -tiofen-2-carboxílico crudo. Se sometió a reflujo la (2, 2-dietoxietil) amida del ácido 5- ( 4-clorofenil ) -tiofen-2-carboxílico cruda en heptano (1625 mi) por 1 h después se filtró a través de un filtro de microfibra de vidrio. Se transfirió lo filtrado a un matraz de fondo redondo y se removió el solvente hasta que 725 mi de solvente permanecen. Se agitó la mezcla bajo condiciones enfriadas por 40 min. Se filtró la suspensión resultante, se enjuagó con heptano (100 mi), y se secó para proporcionar 41 g (64%) como un sólido blanco. XH NMR (500 MHz, CDCI3) : d 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.45 (d, J = 4.5 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.24 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.20 (bs, 1H) , 4.62 (t, J = 5.5 Hz, 1H) , 3.73-3.79 (m, 2H) , 3.57-3.62 (m, 4H) , 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6H) , Preparación 28 (2-oxoetil) amida del ácido 5- ( 4-Clorofenil ) -tiofen-2- carboxílico Se agregó agua (21 mi) seguida por ácido trifluoroacético (100 g) a un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 250 mi equipado con un agitador de cabeza, entrada/salida de nitrógeno, y termopar. A la solución agitada de TFA, se agregó (2, 2-dietoxietil) amida del ácido 5- (4-clorofenil) -tiofen-2-carboxílico (25 g, 0.07 mol) en una porción. Se agitó la mezcla de reacción por 4 h, se vertió en hielo/agua (1200 mi), y se agitó por 1.25 h. Se filtró la suspensión resultante y se enjuagó el sólido con agua (500 mi) y heptano (500 mi), y después se secó para dar 18.65 g (95%) del compuesto del titulo como un sólido amarillo blanco. LC-EM/ER m/z (35C1) = 278 (M-H)~. XH NMR (500 MHz, CDC13) : d 4.40 (d, J = 4.0 Hz, 2H) , 6.69 (bs, 1H) , 7.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.53-7.58 (m, 3H) , 9.78 (s, 1H) .

Preparación 29 2- (4-Cloro-fenil) -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se combinó 2-bromo-6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (25.0 g, 108.7 mmol) , ácido 4-clorofenilborónico (18.7 g, 119.5 mmol), carbonato de sodio (23.5 g, 217.3 mmol), etanol (121 mi), 1, 2-dimetoxietano (604 mi), y agua (121 mi) . Se purgó la mezcla con nitrógeno por 20 min. Se agregó tetraquis (trifenilfosfina) paladio (3.77 g, 3.26 mmol) . Se calentó la mezcla de reacción a 85 °C durante la noche. Se dejó la reacción enfriar a TA. Se redujo el volumen de solvente de reacción a la mitad en un evaporador rotatorio. Se filtró la mezcla con agua (2 ? 400 mi), éter (400 mi), y etilacetato (20 mi) y se secaron los sólidos in vacuo a 40 °C para dar 25.4 g (89%) del compuesto del titulo. LC-EM/ER m/z (35C1) 262.0 [M+H]\ Preparación alterna: Se agregó ácido trifluorometan sulfónico (3 mi, 0.03 mol) y (2-oxoetil) amida del ácido 5- (4-clorofenil) -tiofen-2-carboxilico (1 g, 0.004 mol) a un matraz de 25 mi de fondo redondo de tres cuellos equipado con una barra agitadora, Trampa Dean-Stark, entrada/salida de nitrógeno, y termopar. Se calentó la mezcla de reacción a 95 °C por 2 h, después se enfrió a 40 °C, y se vertió sobre agua fría (20 mi, 1.11 mol) . Se agitó la mezcla por 10 min. Se filtró la suspensión resultante y se enjuagaron los sólidos con agua (100 mi) . Se secó para proporcionar la 2- (4-clorofenil) -6H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona cruda (0.95 g, 0.004 mol) como un sólido marrón. LC-EM/ER m/z (35C1) 262 [M+l] + .

Preparación 30 Éster 4-bromo-2-metoxi-fenílico del ácido toluen-4-sulfónico Se disolvió 4-bromo-2-metoxi-fenol (1.032 g, 5.08 mmol) en CH2C12 (10 mi), y se trató con TsCl (0.969 g, 5.08 mmol) seguido por Et3 (1.06 mi, 7.62 mmol). Se agitó la reacción a TA por 2 h. Se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con agua (2 ? 30 mi) . Se secó con Na2S04, filtró y concentró para dar 1.81 g (100%) del compuesto del titulo. E /ER m/z (81Br) 380.9 [M+Na] + .

Preparación 31 Éster 4-bromo-fenilico del ácido toluen-4-sulfónico Se preparó el compuesto esencialmente siguiendo el procedimiento como se describe para la Preparación 30, usando 4-bromofenol (1.58 g, 9.13 mmol) para dar 2.76 g (92%) de producto. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 2.45 (s, 3H) , 6.84-6.89 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.38-7.43 (m, 2H) , 7.68-7.72 (m, 2H) .

Preparación 32 Éster 2-metoxi-4- [2- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H- tieno[2, 3-c] piridin-6-il] -fenilico del ácido toluen-4- sulfónico Se combinó 2- ( 4-metoxi-fenil ) -5 , 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (0.245 g, 0.943 mmol) , Ester 4-bromo-2-metoxi-fenílico del ácido toluen-4-sulfónico (0.404 g, 1.13 mmol), , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (xantfos) (27.3 mg, 0.05 mmol), y Cs2C03 (0.461 g, 1.41 mmol) en dioxano (25 mi) . Se purgó el recipiente de reacción con nitrógeno por 5 min, y después se agregó Pd2(dba)3 (8.6 mg, 0.09 mmol). Se sometió a reflujo la mezcla de reacción y se agitó 16 h. Se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con agua (2 x 30 mi), se secó con Na2S04, se filtró y concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 30-50% EtOAc/hexanos para dar 0.432 g (86%) del compuesto del titulo. LC-E /ER m/z 536.0 [M+H]+.

Se prepararon los compuestos en la tabla de abajo esencialmente siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 32, usando la tienopiridinona apropiada con el arilbromuro o heteroarilbromuro apropiado.

EM/ER Prep Nombre químico (m/z) 4- [2- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-4, 7- Éster dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il] - 506.0 33 fenílico del ácido toluen-4-sulfónico [M+H]+ Éster metílico del ácido 4- [2- (4- (35C1) Cloro-fenil) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H- 34* 428.0 tieno [2, 3-c]piridin-6-il] -2-metoxi- [M+H]+ benzoico Éster metílico del ácido 2-Cloro-4- [2- (35C137C) 35 (4-Cloro-fenil) -7-???-4, 7-dihidro-5H- 433.9 tieno [2, 3-c] piridin-6-il] - benzoico [M+H]+ Éster metílico del ácido 4- [2- (4- Fluoro-fenil ) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H- 412.0 36 tieno [2, 3-c]piridin-6-il] -2-metoxi- [ +H]+ benzoico Éster metílico del ácido 4- [2- (4- Trifluorometoxi-fenil ) -7-oxo-4, 7- 478.0 37 dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il] - [M+H]+ 2-metoxi-benzoico *Desarrollo: Se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite®, y concentró. Se suspendió el residuo en Et20 y filtró.

Preparación 38 6- (4-Hidroxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro- 4H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona Se combinó Éster 2-metoxi-4- [2- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-4 , 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il ] -fenílico del ácido toluen-4-sulfónico (1.029 g, 1.92 mmol) y KOH (2.15 g, 38.48 mmol) con EtOH (30 mi) y agua (20 mi). Se sometió a reflujo la reacción por 10 h y se diluyó con agua (50 mi) .

Se acidificó con 5.0 M HC1 (8 mi). Se removió el solvente orgánico in vacuo y se diluyó el residuo con agua (10 mi). Se recolectó el sólido material por filtración y se lavó con agua (3 ? 10 mi) y Et20 (2 ? 15 mi) después se secó en un horno a vacio para dar 0.646 g (88%) del compuesto del titulo. EM/ER m/z 382.0 [M+H]+.

Preparación 39 6- (4-Hidroxi-fenil) -2- ( 4-metoxi-fenil ) -5, 6-dihidro-4H- tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se preparó el compuesto esencialmente siguiendo el procedimiento como se describe por Preparación 38, usando Ester 4- [2- ( 4-metoxi-fenil ) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c]piridin-6-il] -fenilico del ácido toluen-4-sulfónico (0.256 g, 0.51 mmol) para dar 0.135 g, (76%) del producto. LC-EM/ER m/z 352.3 [M+H]+.

Ejemplo 1 Clorhidrato de 2- (4-Metoxi-fenil) -6- [3-metoxi-4- (2- pirrolidin-l-il-etoxi ) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3- c] piridin-7-ona Se combinó 2- ( 4-metoxi-fenil ) -5, 6-dihidro-4H-tieno[2, 3-c]piridin-7-ona (0.234 g, 0.90 mmol), l-[2-(4-bromo-2-metoxi-fenoxi ) -etil] -pirrolidina (Bastían, J. A., et al WO 9725033 Al) (0.271 g, 0.90 mmol), N, ' -dimetil-etano- 1,2-diamina (16 mg, 0.18 mmol), K2C03 (0.249 g, 1.81 mmol) , y Cul (17 mmol, 0.09 mmol) en tolueno (10 mi) y se agitó a 110 °C por 48 h. Se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con agua (50 mi), que contiene ??3·?20 (5 mi) tres veces. Se secó sobre Na2S04, filtró, y se purificó el material por cromatografía, levigando con 7% de 2 NH3 en CH3OH, y 93% de CH2C12 para dar 0.125 g. Se disolvió el material en CH3OH (5 mi) y se trató con 1.0 M de HC1 en EtOH (270 µ?, 0.27 mmol). Se agitó a TA por 5 min y concentró para dar el compuesto del título (0.133 g, 0.26 mmol, 100%). LC-EM/ER m/z 479.3 [M+H]+.

Ejemplo 2 Clorhidrato de 6- [3-Metoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] - 2- (4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se trató 6- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -2- (4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (0.12 g, 0.31 mmol) en D F (5 mi) con Sal de clorhidrato de 4-(2-cloro-etil) -morfolina (59 mg, 0.31 mmol) y 60% de NaH (38 mg, 0.94 mmol). Se agitó la reacción a 85 °C durante la noche. Se apagó con agua (5 mi) y se diluyó con EtOAc (150 mi). Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua (3 ? 50 mi), se secó sobre Na2S04, filtró y concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 1% de ??3·?20, 10% CH3OH y 90% de EtOAc para dar 31 mg. Se disolvió el material en CH3OH (2 mi), y se trató con 1.0 M de HC1 en EtOAc (65 µ?, 0.065 mmol), con agitación a TA por 5 min. Se removió el solvente in vacuo para dar 33 mg (20%) del compuesto del titulo. LC-EM/ER m/z 495.0 [M+H]+.

Ejemplo 3 Clorhidrato de 2- ( -Metoxi-fenil) -6- [ - (2-morfolin-4-il- etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona, Se preparó el compuesto esencialmente siguiendo el procedimiento como se describe para el Ejemplo 2, usando 6- ( 4-hidroxi-fenil ) -2- ( 4-metoxi-fenil ) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c]piridin-7-ona (0.177 g, 0.51 mmol) para dar 0.135 g (53%). LC-EM/ER m/z 465.3 [M+H]+.

Ejemplo 4 2- (2, 4-Dicloro-fenil) -6- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il- etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-benzo [b] tiofen-7-ona Se agregó 2CO3 (200 mg, 1.43 mmol) a una suspensión de TA de 2-yodo-6- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (357 mg, 0.72 mmol) en acetonitrilo (3 mi) y agua (0.5 mi). Se agregó ácido 2, 4-diclorofenil borónico (151 mg, 0.79 mmol) seguido por trifenilfosfina (55 mg, 0.21 mmol). Se agregó Pd(OAc)2 (16 mg, 0.7 mmol) y se calentó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno por 1.5 h. Se enfrió a TA y cargó directamente en un obturador de sílice. Se purificó vía cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0-30% (2 N NH3 en MeOH) /CHC13 para dar 155 mg (42%) del producto final deseado. EM/ER m/z (35C135C1 ) 517>0 [M+H]+.

Se prepararon los ejemplos en la tabla siguiente, esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en el Ejemplo 4, usando ácido 4-(N,N-dimetilamino) fenilborónico, ácido 4- (metanosulfonil ) fenilborónico, ácido 4-clorofenilborónico, y ácido p-tolilborónico respectivamente.

EM/ER Ejemplo Nombre químico (m/z) 2- (4-Dimetilamino-fenil) -6- [3-metoxi-4- 492.0 5 (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5, 6- [M+H]+ dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona 2- (4-Metanosulfonil-fenil) -6- [3-metoxi- 527.0 6 4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5, 6- [M+H]+ dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona 2- (4-Cloro-fenil) -6- [3-metoxi-4- (2- (35C1) 7 pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5, 6- 483.0 dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona [M+H]+ Clorhidrato de 6- [ 3-Metoxi-4- ( 2- pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -2-p-tolil- 463.0 8* 5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7- [M+H]+ ona, Se preparó la sal de clorhidrato disolviendo la base libre en CH2CI2 y tratando con HC1 2.0 M en dietil éter.

Alternativamente, se preparó 2- ( 4-cloro-fenil ) -6- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (Ejemplo 7) como se describe en la Preparación 40, 41, y 44, seguido por alquilación como se describe en el Ejemplo 9.

Preparación 40 2-Bromo-6- (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) -5, 6- dihidro-4H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona Se disolvió 6- (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (5 g, 11.6 mmol) en THF (100 mi) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos. Se enfrió la solución en un baño de hielo seco/acetona, en un cuello, se ajustó un embudo de adición enfriado (hielo seco/acetona) que contiene 1,2-dibromo- I, 1, 2, 2-tetrafluoro-etano (2.8 mi, 23.2 mmol) en 10 mi de THF. Se agregó t-BuLi (9.7 mi de solución 1.2 M en pentano, II.6 mmol) rápidamente a través de uno de los lados del cuello, permitiendo a la solución correr descendentemente al interior del matraz. Dentro de 30 seg, de terminación de la adición de t-BuLi, se abrió el embudo de adición que contiene el electrófilo. Se agitó 5-10 min, después se vertió en NaHC03 acuoso (300 mi) y extrajo con EtOAc (2 ? 300 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (200 mi). Se concentró y se purificó vía cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0-25% de EtOAc/hexanos para dar 2.78 g (47%) del producto deseado. EM/ER m/z (79Br) 510.0 [M+H]+; Rf = 0.52 en 4:1 Hexanos : EtOAc.

Preparación 41 2- (4-Cloro-fenil) -6- ( 3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi- fenil) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona Se disolvió 2-bromo-6- (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil ) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (2.87 g, 5.46 mmol) en dimetoxietano (28 mi) seguido por adición de EtOH (4 mi) y agua (8 mi) . Se agregó ácido 4-clorofenilborónico (1.28 g, 8.19 mmol) seguido por a2C03 2M (4 mi, 8.19 mmol). Se dejó burbujear gas de argón seco a través de la mezcla de reacción por 15-20 min. Se agregó Pd(PPh3)4 (315 mg, 0.27 mmol) y después se calentó a 90 °C bajo una atmósfera de argón. Después de 3 h, se filtró la reacción a través de Celite® y levigó con CH2CI2. Se concentró y se purificó vía cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0-25% de EtOAc/hexanos para dar 2.37 g (80% rendimiento) del producto deseado. EM/ER m/z (35C1) 542.1 [M+H]+. Se prepararon los intermediarios en la tabla siguiente esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 41, usando ácido p-tolilborónico y ácido 4-ciclopropoxifenilborónico (preparado como se describe en Olofsson, K. et al, WO 2005123673) .

Variaciones: DME/EtOH/2M Na2C03 (sin agua). Microondas a 100 °C por 3 h. Desarrollo con CH2C12 y NaOH 1N.

Preparación 44 2- (4-Cloro-fenil) -6- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro- 4H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona Se disolvió 2- ( -cloro-fenil ) -6- (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil ) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2,3-c]piridin-7-ona (1.68 g, 3.1 mmol) en THF (20 mi) y se agregó 1.0 M de solución de fluoruro de tetrabutil amonio en THF (3.1 mi, 3.1 mmol). Se agitó a TA por 1 h. Se agregó lentamente HC1 1N hasta que el pH es aproximadamente 1. Se empieza a formar una precipitación. Se dejó agitar a TA por 2-3 h. Se filtró el sólido resultante para proporcionar 850 mg (71% rendimiento) del producto deseado. EM/ER m/z ( Cl) 386.0 [M+H]+. Se prepararon los intermediarios en la tabla siguiente esencialmente siguiendo el procedimiento como se describe por la Preparación 44.

Ejemplo 9 Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [ 3-metoxi-4- (2-pirrolidin- 1-il-etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [ 2 , 3-c] piridin-7-ona, Se enfrió una suspensión de DMF (8 mi) y de 2- (4-cloro-fenil) -6- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil ) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (850 mg, 2.21 mmol) a 0 °C. Se agregó NaH (97 mg, 2.43 mmol) y se agitó 5 min, en un embudo separador, se hizo la base libre de Clorhidrato de l-(2- cloro-etil ) -pirrolidina lavando una suspensión de la sal comercialmente disponible (500 mg) en CH2C12 (50 mi) con NaOH 1N (50 mi) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 mi). Se secaron sobre Na2SC>4 y concentraron para dar 1- (2-cloro-etil) -pirrolidina . Se agregó la base libre (391 mg, 2.94 mmol) a la reacción y se calentó a 60 °C durante la noche. Se vertió la reacción en un embudo separador que contiene NaOH 1N (100 mi). Extrajo con CH2C12 (2 x 100 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 mi) . Se purificó parte de este material vía cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0-7% (2 N de NH3 en MeOH) /CHC13 para dar 330 mg (30% de rendimiento) de la base libre pura la cual es idéntica al Ejemplo 8. EM/ER m/z 483.0 [M+H]+. Alternativamente, se convierte el producto a la sal de clorhidrato disolviendo la base libre en CH2CI2 (aproximadamente 10 mg/ml), y agregando HC1 2.0 M en dietil éter (1.5 equivalentes). Se concentró ya sea la solución o se precipitó con dietil éter y después se filtró para proporcionar 493 mg (43% de rendimiento) de la sal de clorhidrato. EM/ER m/z (35C1) 483.0 [M+H] + . Se prepararon los compuestos en la tabla siguiente, Ejemplo 10 y Preparación 48, esencialmente siguiendo los procedimientos de alquilación como se describe en el Ejemplo 9 usando el alcohol apropiado. Se preparó el Ejemplo 10 usando Clorhidrato de N- (2-cloroetil) morfolina en lugar de Clorhidrato de 1- (2-cloro-etil) -pirrolidina .

Ejemplo 11 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) - fenil] -3-meti1-5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se preparó el compuesto del titulo esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 17, usando [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -amida del ácido 5- ( -cloro-fenil ) -3- (2-hidroxi-etil) -4-metil-tiofen-2-carboxilico. ES/EM m/z (35C1) 497.0 [M+H]+.

Ejemplo 12 Clorhidrato de 2- ( 4-Ciclopropoxi-fenil ) -6- [3-metoxi-4- (2- pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3- c] piridin-7-ona Se hace la base libre de la sal de clorhidrato de 2-cloroetilpirrolidina agregando (84 mg, 0.49 mmol) a un embudo separador que contiene NaOH 1N (75 mi) y CH2CI2 (75 mi) . Se lavó la capa orgánica con salmuera después se secó sobre Na2S04 y concentró. En un recipiente de microondas separado, se mezcló 2- ( -ciclopropoxi-fenil ) -6- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-tieno [ 2 , 3-c] piridin-7-ona (100 mg, 0.24 mmol) en DMF (1 mi). Se calentó la mezcla ligeramente con un disparo de calor hasta que el fenol está en solución. Se agregó K2CO3 en polvo (68 mg, 0.49 mmol) . Se agitó 5-10 min a TA y después se agregó el cloruro mencionado anteriormente como una solución en DMF (500 µ?) . Se tapó el recipiente y se calentó bajo irradiación de microondas a 110 °C por 2 h. Se cargó la reacción directamente sobre un obturador de gel de sílice y se purificó vía cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0-10% de (2 N NH3 en MeOH)/CHCl3. Se disolvió la base libre del producto en CH2C12 (10 mi) y se agregó 1.0 M HC1 en Et20 (266 µ?) . Se concentró para dar 48 mg (36%) del producto deseado. EM/ER m/z 505.3 [M+H]+.

Ejemplo 13 Clorhidrato de 2- (4-Fluoro-fenil) -6- [3-metoxi-4- (2- pirrolidin-l-il-etoxi ) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2,3- c] piridin-7-ona, HCI Se disolvió 2-bromo-6- [ 3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (156 mg, 0.35 mmol) en una mezcla de dimetoxietano : EtOH : agua, 7:2:1 (2 mi). Se agregó ácido 4-fluorofenil borónico (63 mg, 0.45 mi) seguido por 2 M a2C03 (225 µ?, 0.45 mmol) . Se burbujeó gas de argón seco a través de la reacción por 2-3 min y después se agregó Pd(PPh3)4 (20 mg, 0.18 mmol). Se selló la reacción y se trató con irradiación de microondas a 100 °C por 40 min. Se cargó la mezcla de reacción directamente sobre un obturador de sílice y se purificó usando cromatografía con un gradiente te 0-10% (2N NH3 en MeOH)/CHCl3 para dar 139 mg (85%) del producto deseado como la base libre. Se preparó la sal de HC1 disolviendo la base libre en CH2CI2 (aprox. 0.1-0.3 M) . Se agregó 1.5 eq. de solución 4.0 M de HC1 en dioxano. Se aisló la sal ya sea precipitando con dietil éter y filtrando el producto sólido o simplemente concentrando la solución de CH2C12. EM/ER m/z 467.0 [M+H]+. Se prepararon los compuestos en la tabla siguiente, esencialmente como se describe en el Ejemplo 13, usando el ácido borónico apropiado y 2-bromo-6- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona .

EM Ejemplo Nombre químico (ES) (m/z) Clorhidrato de 6- [3-Metoxi-4- (2- pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -2- (4- 533.0 14 trifluorometoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H- [ +H]+ tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- (2, 4-Dimetoxi-fenil ) - 6- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il- 509.0 15 etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3- [M+H] + c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 6- [3-Metoxi-4- (2- pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -2- (4- 517.0 16 trifluorometil-fenil ) -5, 6-dihidro-4H- [M+H]+ tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Preparación 49 Éster 2-metoxi-4- [2- ( 4-metoxi-fenil ) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H- tieno [2, 3-c]piridin-6-il] -fenilico del ácido trifluoro- metanosulfónico Se disolvió 6- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil ) -2- ( 4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (0.486 g, 1.28 mmol) en piridina (5 mi) . Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (0.26 mi, 1.53 mmol) y se agitó la reacción a TA durante la noche. Se removió el exceso de reactivo y solvente in vacuo. Se disolvió el residuo resultante en CH2C12 (50 mi) . Se lavó con CuS04 saturado (2 ? 30 mi) y se secó sobre Na2S04. Se filtró y concentró para dar 0.649 g (100%) del compuesto del título. LC-EM/ER m/z 514.0 [M+H]+.

Preparación 50 Éster metílico del ácido 2-metoxi-4- [ 2- ( 4-metoxi-fenil ) -7- oxo-4 , 7-dihidro-5H-tieno [2,3-c]piridin-6-il] -benzoico Se combinó acetato de paladio (0.015 g, 0.067 mmol), 1, 4-bis (difenilfosfino) butano (DPPB) (0.035 g, 0.080 mmol), éster 2-metoxi-4- [ 2- ( 4-metoxi-fenil ) -7-oxo-4 , 7-dihidro-5H-tieno [2 , 3-c] piridin-6-il ] -fenílico del ácido trifluoro-metansulfónico (0.352 g, 0.685 mmol), metanol seco (10 mi, 0.249 mmol), trietilamina seca (0.50 mi, 3.5 mmol) y acetonitrilo seco (15 mi) en un reactor de presión Parr, equipado con una barra agitadora recubierta de teflón. Se purgó el recipiente de reacción con nitrógeno (4*) y con monóxido de carbono (4x). Se presurizó con monóxido de carbono (100 psig, 690 KPa) , se selló, y se agitó a 100 °C por 6 h, mientras se mantuvo la presión de monóxido de carbono a 100 psig. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se ventiló el monóxido de carbono del recipiente de reacción. Se filtró la mezcla de reacción a través de gel de sílice, se lavó con EtOAc (100 mi), y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 50% EtOAc/hexanos para proporcionar 0.227 g (78%) del compuesto del título. EM/ER m/z 424.0 [M+H]+.

Preparación 51 Ácido 2-Metoxi-4- [2- ( 4-metoxi-fenil ) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H- tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -benzoico Se disolvió éster metílico del ácido 2-metoxi-4- [2- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il]-benzoico (0.2274 g, 0.54 mmol) en dioxano (10 mi) y se agregó monohidrato hidróxido de litio (124 mg, 2.69 mmol) seguido por agua (5 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con agua (10 mi), y acidificó con 1 N HC1. Se colectó lo sólido por filtración y se lavó con agua (2 ? 10 mi) y Et20 (2 ? 10 mi) . Se secó lo sólido en un horno a vacío para proporcionar 0.145 g (66%). CL-EM/ER m/z 410.3 [M+H]+.

Preparación 52 Ácido 4- [2- (4-Cloro-fenil) -7-OXO-4, 7-dihidro-5H-tieno [2, 3- c] piridin-6-il] -2-metoxi-benzoico Se suspendió éster metílico del ácido 4— [ 2— ( — cloro-fenil) -7-oxo-4 , 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il ] -2-metoxi-benzoico (0.4 g, 0.94 mmol) en metanol (5 mi) y tetrahidrofurano (5 mi) y se agregó 1 N NaOH (1.13 mi, 1.13 mmol) . Se calentó la mezcla a reflujo por 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró in vacuo. Se suspendió el residuo en agua (25 mi) y se acidificó con bisulfato de sodio al 10%. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (4 * 20 mi) para proporcionar una suspensión en la porción orgánica. Se filtró lo sólido y se secó in vacuo para proporcionar 0.19 g (49%) del compuesto del título. Lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar 0.09 g (23%) más del compuesto del título. EM/ER m/z (35C1) 414.0 [M+H]+.

Ejemplo 17 2-Metoxi-4- [2- ( 4-metoxi-fenil ) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H- tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -N- ( 2-pirrolidin-l-il-etil ) - benzamida Se suspendió ácido 2-metoxi-4- [ 2- ( 4-metoxi-fenil ) -7-OXO-4, 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il ] -benzoico (0.1451 g, 0.35 mmol) en DMF (5 mi) y se agregó 2-pirrolidin-1-il-etilamina (45 mg, 0.39 mmol), EDCI (81 mg, 0.42 mmol), HOBt (57 mg, 0.42 mmol) y Et3N (0.15 mi, 1.06 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con agua (2 * 30 mi), y se secó sobre a2S04. Se purificó el material crudo por cromatografía en gel de sílice, levigando con 2% NH3-H2O, 50% CH3OH/EtOAc para proporcionar 9 mg (5%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z 506.2 [M+H]+.

Ejemplo 18 Clorhidrato de 4- [2- ( 4-Cloro-fenil ) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H- tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -2-metoxi-N- (2-morfolin-4-il-etil ) - benzamida Se calentó una solución de ácido 4- [2- (4-cloro- fenil) -7-OXO-4, 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il ] -2-metoxi-benzoico (0.10 g, 0.24 mmol) en cloruro de tionilo (1 mi) a reflujo por una hora. Se enfrió y se concentró la reacción in vacuo. Se disolvió el residuo en diclorometano (0.5 mi) y se agregó a 0°C a una solución de 4-(2-aminoetil ) morfolina (0.038 g, 0.29 mmol) y trietilamina (0.029 g, 0.29 mmol) en diclorometano (0.5 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente por 16 h. Se lavó la reacción con agua (2 mi) y se extrajo nuevamente la porción acuosa con diclorometano (2 x 2 mi) . Se secaron los orgánicos combinados (Na2S04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. Se purificó el material por cromatografía en gel de sílice, levigando con un gradiente de diclorometano a 2 M amoníaco al 5% en metanol/diclorometano para proporcionar 0.085 g de la amina libre. Se disolvió la amina en diclorometano (0.5 mi) y se agregó 1 N HC1 en etanol (0.16 mi). Se agregó éter dietílico (2 mi), se filtró lo sólido resultante, y se secó in vacuo a 80°C para proporcionar 0.08 g (59%) del compuesto del título. EM/ER m/z (35C1) 526.2 [M+H] + .

Ejemplo 19 Clorhidrato de 4- [2- ( 4-Cloro-fenil ) -7-oxo-4 , 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c]piridin-6-il] -2-metoxi-N- (2-pirrolidinl-il-etil) - benzamida HCI Se agregó 2.0 M trimetilaluminio en tolueno (0.26 mi, 0.53 mmol) a una solución de 1- (2-aminoetil ) pirrolidina (0.042 g, 0.37 mmol) en tolueno (7 mi) y se agitó la mezcla por 5 min. Se agregó una suspensión de éster metílico del ácido 4- [2- (4-cloro-fenil) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il ] -2-metoxi-benzoico (0.15 g, 0.35 mmol) en tolueno (2 mi) y se calentó la reacción a 100 °C por 3 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y lentamente se apagó con agua hasta que no se observó espumado. Se diluyó la mezcla con 1 N NaOH y se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 mi) . Se secaron las porciones orgánicas combinadas (Na2SC>4) , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar la amina libre (63 mg) . Se disolvió la amina en diclorometano (0.5 mi) y se agregó 1 N cloruro de hidrógeno en etanol (0.117 mi). Se agregó éter dietílico (5 mi), se filtró y se secó lo sólido blanco resultante in vacuo para proporcionar 0.053 g (28%) del compuesto del título. EM/ER m/z (37C1) 511.3 [M+] .

Se prepararon los compuestos en la tabla posterior, Ejemplos 20, 21 y Preparaciones 53, 54, siguiendo los procedimientos como esencialmente se describe por el Ejemplo 19, usando el éster y amina apropiados.

Se purificó por cromatografía en gel de sílice levigando con un gradiente de 0% a 75% o 80% EtOAc/hexanos .

Ejemplo 22 Clorhidrato de (±) -4- [2- (4-Cloro-fenil) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H- tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -2-metoxi-N-morfolin-2-ilmetil- benzamida Se agitó una solución de éster ter-butilico del ácido 4- [2- (4-cloro-fenil) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il ] -2-metoxi-benzoilamino} -metil) -morfolin-4-carboxilico (0.20 g, 0.33 mmol) en 4 M HC1 en 1,4-dioxano (3 mi) a temperatura ambiente por 2 h. Se agregó éter dietilico (5 mi), se filtró y se secó in vacuo a 80°C para proporcionar 0.153 g (85%) del compuesto del titulo. EM/ER m/z (37C1) 513.0 [M+] .

Ejemplo 23 Clorhidrato de 4- [2- ( 4-Cloro-fenil ) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H-tieno[2, 3-c]piridin-6-il] -2-metoxi-N-piperidin-4-il benzamida Se preparó el compuesto titulado siguiendo el procedimiento como esencialmente se describe por el Ejemplo 22, usando éster ter-butilico del ácido 4- { 4- [2- ( 4-cloro-fenil ) -7-OXO-4, 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -2-metoxi-benzoilamino} -piperidin-l-carboxilico para obtener 0.122 g (76%) de producto. EM/ER m/z (37C1) 497.0 [M+] .

Ejemplo 24 Clorhidrato de 2-Cloro-4- [2- (4-cloro-fenil) -7-oxo-4, 7- dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il ] -N- ( 2-pirrolidin-l-il- etil) -benzamida Se agregó cloruro de indio (III) (0.046 g, 0.093 mmol) a una suspensión de éster metílico del ácido 2-cloro-4- [2- (4-cloro-fenil) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -benzoico (0.2 g, 0.46 mmol) en 1- ( 2-aminoetil ) pirrolidina (0.9 mi, 7.1 mmol), y se calentó la mezcla a 120°C por 16 h. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 mi) . Se extrajo la mezcla con diclorometano (3 * 10 mi). Se secaron los orgánicos combinados (Na2S04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice, levigando con diclorometano a 2 M amoníaco en metanol/diclorometano al 6% para proporcionar 71 mg (30%) de la amina libre. Se disolvió la amina libre en cloroformo (0.5 mi) y se agregó 1 N HC1 en etanol (0.138 mi). Se diluyó la solución con éter dietílico (5 mi), se filtró y se secó lo sólido blanco resultante in vacuo a 80°C para proporcionar 0.06 g (24%) del compuesto del título. EM/ER m/z (35C135C1) 514.0 [M+H] + .

Preparación 55 1- (2-metoxi-4-nitro-fenil) -4-metil-piperazina Se calentó l-cloro-2-metoxi-4-nitro-benceno (1.0 g, 5.33 mmol) y 1-metilpiperazina (1.33 g, 13.30 mmol) a 100°C en un tubo sellado por 16 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se dividió entre diclorometano (50 mi) y agua (50 mi) . Se separó la porción orgánica separada y se extrajo la porción acuosa con diclorometano (2 ? 20 mi) . Se secaron las porciones orgánicas combinadas (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar 1.05 g (78%) del compuesto del titulo. EM/ER m/z 252.0 [M+H]+.

Preparación 56 3-metoxi-4- (metil-piperazin-l-il ) -fenilamina Se disolvió 1- (2-metoxi-4-nitro-fenil ) -4-metil-piperazina (1.05 g, 4.18 mmol) en acetato de etilo (50 mi) y se agregó 10% Pd/C (0.20 g) . Se hidrogenó la suspensión a temperatura ambiente bajo un balón rellenado de hidrógeno por 16 h. Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de Celite® y se enjuagó con acetato de etilo. Lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un sólido rojizo (0.66 g, 71% rendimiento). EM/ER m/z 220.0 (M+l)+.

Preparación 57 Éster ter-butilico del ácido 4- (2-Fluoro-4-nitro-fenil) - piperazin-l-carboxilico Se disolvió 3, -difluoronitrobenceno (2.0 g, 12.6 mmol) en acetonitrilo (35 mi) y se agregó éster ter-butilico del ácido piperazin-l-carboxilico (4.7 g, 25.2 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo por 16 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. Se dividió el residuo entre diclorometano (75 mi) y agua (75 mi), se separó la porción orgánica separada y se extrajo la porción acuosa con diclorometano (2 ? 25 mi) . Se combinaron los orgánicos y se secaron (Na2SC> ) , se filtraron, y se concentró in vacuo para proporcionar 2.83 g (72%) del compuesto del titulo. EM/ER m/z 270.2 [M- terbu+ti] + .

Preparación 58 Éster ter-butilico del ácido (S) -3- ( 2-Metoxi-4-nitro-fenoxi ) - pirrolidin-l-carboxilico Se disolvió N- ter-butil- (S) -3-hidroxipirrolidina (35 g, 187 mmol) en DMF seco (500 mi) a 0°C por 10 min. Se agregó NaH (60% en aceite mineral, 8.98 g, 224 mmol) en porciones. Se dejó agitar la reacción por 30 min a 0°C y después se agregó una solución de 2-cloro-5-nitroanisol (35.1 g, 187 mmol) en DMF (120 mi) por goteo via cánula bajo una atmósfera de nitrógeno. Se dejó agitar la reacción durante la noche a 130°C. Se removió el solvente orgánico via presión reducida. Se diluyó en agua (1 1) y se extrajo con EtOAc (3 * 200 mi) . Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con agua (2 ? 200 mi), se secaron (Na2SO,j) , se filtraron y se concentraron in vacuo. Se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de solvente de 0-50% EtOAc en hexanos. Se colectó el material deseado y se trituró con Et20 durante la noche. Se filtró lo sólido vía filtración a vacío para proporcionar 37 g (58%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13) d 1.43 (s, 9H) , 2.27-2.05 (m, 2H), 3.69-3.48 (m, 4H) , 4.98 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 6.85-6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 7.73-7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 7.85-7.83 (br d, J = 9.0 Hz, 2H) .

Preparación 59 Éster ter-butílico del ácido (R) -3- ( 2-Metoxi-4-nitro-fenoxi ) - piperidin-l-carboxí1ico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento como se describe por la Preparación 58, usando éster ter-butílico del ácido (R)-3-hidroxi-piperidin-l-carboxílico (35.0 g, 174 mmol) para proporcionar 47.0 g (76%) del compuesto del título. EM/ER m/z 297.2 [M-tBu+H]+.

Preparación 60 Éster ter-butílico del ácido 3- (2-Metoxi-4-nitro-fenoxi) - azetidin-l-carboxílico Se disolvió 1-fluoro-2-metoxi-4-nitro-benceno (118 g, 689 mmol) y éster ter-butílico del ácido 3-hidroxi-azetidin-l-carboxílico (125 g, 724 mmol) en THF (800 mi) y se enfrió a 0°C. A luna solución anterior bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó por goteo una solución 1M de tBuOK (1 1, solución en THF) . Después que la adición se completó, se agitó luna solución marrón oscuro por 30 min a 0°C, después se diluyó con agua (1 1) durante un periodo de 10 min. Se agitó la mezcla por 5 min, después se extrajo con MTBE dos veces. Se combinaron las soluciones orgánicas y se lavaron con salmuera (2 ? 700 mi) , después se secaron y se concentraron. Se secó lo sólido in vacuo a 45°C por 20 h para obtener 216 g (95%) del compuesto del títulos como un sólido amarillo. :H RMN (300 MHz , CDC13) d 1.42 (s, 9H) , 3.80 (s, 3H), 4.04 (m, 2H) , 4.18 (m, 2H) , 4.76 (m, 1H) , 6.17 (dd, 1H, J = 2.4, 8.5), 6.30 (d, 1H, J = 2.6), 6.47 (d, 1H, J = 8.5) . Se prepararon los siguientes compuestos usando esencialmente los mismos procedimientos como se describe en la Preparación 60, usando el alcohol apropiado. EM/ER Prep Nombre Químico (m/z) Ester ter-butílico del ácido (R)-3- (2- 283.0 61 Metoxi-4-nitro-fenoxi )-pirrolidin-l- [M- carboxílico tBu+H]+ 297.0 Éster ter-butílico del ácido 4-(2-Metoxi -4- 62 [M- nitro-fenoxi) -piperidin-l-carboxílico tBu+H]+ Éster ter-butílico del ácido (S)-3- (2- 297.2 63 etoxi-4-nitro-fenoxi ) -piperidin-l- [M- carboxílico tBu+H] + 257.0 Éster ter-butílico del ácido 3-(2-Fluoro -4- 64 [ - nitro-fenoxi ) -azetidin-l-carboxílico tBu+H]+ Preparación 65 N- ( 2-Metoxi-4-nitro-fenil ) -2-pirrolidin-l-il-acetamida Se disolvió 2-metoxi-4-nitro-fenilamina (1.0 g, 5.95 mmol) , clorhidrato de ácido pirrolidin-l-il-acético (0.99 g, 5.95 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1.08 mi, 6.55 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 mi) y se agregó hexafluorofosfato O- (7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (2.49 g, 6.55 mmol) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 16 h. Se diluyó la mezcla con agua (50 mi) y se extrajo con diclorometano (3 * 25 mi) . Se secaron los orgánicos combinados ( a2S04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. Se purificó por cromatografía (0% a 4% eOH/CH2Cl2) para proporcionar 0.77 g (46%) del compuesto del título. EM/ER m/z 280.0 [M+H]+.

Preparación 66 {R) -1- (2-Metoxi-4-nitro-fenil) -3-triisopropilsilaniloxi- pirrolidina Se combinó l-cloro-2-metoxi-4-nitro-benceno (10 g, 53.3 mmol) y (R) -3-pirrolidinol (9.3 g, 106.6 mmol) . Se calentó la mezcla a 100 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla y se disolvió en CH2CI2 (200 mi) y se lavó con 1 N NaOH (100 mi) . Se lavó el extracto con salmuera (3 ? 50 mi) . Se secó la capa orgánica con Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar el pirrolidinol intermediario como un sólido húmedo rojizo oscuro crudo (12.17 g, 95%) . EM (ES+) 239.1 (M+l)+. Se disolvió el {R) -1- ( 2-metoxi-4-nitro-fenil ) -pirrolidin-3-ol crudo (10.9 g, 45.5 mmol) en piridina seca (50 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó cloro-triisopropil-silano (19.8 mi, 91 mmol) por goteo y después se calentó a 80°C durante la noche. Se removió la piridina vía presión reducida y después se lavó el material crudo con solución NaHSC>3 y se extrajo con EtOAc (3 * 100 mi) . Se combinaron las soluciones orgánicas, después se secaron y se concentraron para proporcionar el producto crudo. Se purificó sobre un obturador de sílice con hexanos (300 mi) y se lavó a chorro con 10% EtOAc en hexanos (800 mi) para proporcionar el compuesto del título como un aceite rojizo (17.85 g, 99%). EM/ER m/z 395.2 [M+H]+.

Preparación 67 (S) -1- (2-Metoxi-4-nitro-fenil) -3-triisopropilsilaniloxi- pirrolidina Se preparó el compuesto titulado esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 56 usando ( S ) -3-pirrolidinol . EM/ER m/z 395.3 [M+H]+.

Preparación 68 Ester ter-butilico del ácido (S) -3- ( -amino-2-metoxi-fenoxi) - pirrolidin-l-carboxilico Se disolvió éster ter-butilico del ácido (S)-3-(2-metoxi-4-nitro-fenoxi ) -pirrolidin-l-carboxilico (2.0 g, 5.91 mmol) en acetato de etilo (50 mi) y se agregó 10% Pd/C (0.20 g) . Se hidrogenó la suspensión a temperatura ambiente bajo un baló rellenado de hidrógeno por 16 h. Se filtró la suspensión a través de una almohadilla de Celite® y se enjuagó con acetato de etilo. Lo filtrado se concentró in vacuo para proporcionar un sólido rojizo (1.82 g, 100% rendimiento). EM/ER m/z 253.0 [M - t-butil+H]+. Se prepararon los siguientes compuestos usando esencialmente el mismo procedimiento como se describe en la Preparación 68, excepto usando metanol como el solvente por las Preparaciones 72 y 73 y usando 5% Pd/C por la Preparación 72.

EM/ER Prep Nombre Químico (m/z) Ester ter-butilico del ácido 4- ( -Amino- 296.0 69 2-fluoro-fenil) -piperazin-l-carboxílico [M+H]+ Ester ter-butílico del ácido (R)-3-(4- 345.0 70 Amino-2-metoxi-fenoxi ) -piperidin-l- [M+Na]+ carboxilico N- ( 4-Amino-2-metoxi-fenil ) -2-pirrolidin- 250.0 71 1-il-acetamida [M+H]+ Ester ter-butilico del ácido 3-(4-Amino- 239.0 [M 72 2-metoxi-fenoxi ) -azetidin-l-carboxilico - tBu+H]+ Ester ter-butilico del ácido 3-(4-Amino- 227.0 [M 73 2-fluoro-fenoxi ) -azetidin-l-carboxilico - tBu+H]+ Ester ter-butilico del ácido (R)-3-(4- 253.0 74 Amino-2-metoxi-fenoxi ) -pirrolidin-1- [M- carboxilico tBu+H] ~ 267.0 Éster ter-butilico del ácido 4-(4-Amino- 75 [M- 2-metoxi-fenoxi ) -piperidin-l-carboxilico tBu+H]+ Éster ter-butilico del ácido (S)-3-(4- 267.3 76 Amino-2-metoxi-fenoxi ) -piperidin-l- [M- carboxilico tBu+H] " 365.2 (R) -3-Metoxi-4- ( 3-triisopropil- 77 [ +H]+ silaniloxi-pirrolidin-l-il) -fenilamina (S) -3-Metoxi-4- ( 3-triisopropil- 365.0 78 silaniloxi-pirrolidin-l-il ) -fenilamina [M+H]+ *Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 50% EtOAc/hexano .

Preparación 79 [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-acetamida del ácido 5- (4- Cloro-fenil) -3- (2-hidroxi-etil) -tiofen-2-carboxílico Se disolvió N- { 4-amino-2-metoxi-fenil ) -2-pirrolidin-l-il-acetamida (1.32 mmol, 330 mg) en tolueno (14 mi) y se agregó 2M trimetilaluminio en tolueno (1.32 mmol, 661 pL) vía jeringa. Después de 5 min, se agregó 2-(4-cloro-fenil ) -4 , 5-dihidro-tieno [2, 3-c] piran-7-ona (944 µ????, 250 mg) y se calentó la reacción a 80°C por 17 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y lentamente se apagó con 5 mi de sal de Rochelle acuosa saturada. Se diluyó la mezcla con 10 mi de agua y se extrajo con diclorometano (4 ? 10 mi) . Se secaron los orgánicos combinados sobre Na2SO,j, se filtraron, y se concentraron a sequedad. Se purificó por cromatografía (0% a 5% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 321 mg (66%) del compuesto del título. EM/ER m/z (35C1) 513.0 [M+] .

Preparación 80 4-Bromo-2-metoxi-fenilamina Se agregó por goteo una solución de bromo (0.83 mi, 16.2 mmol) en CH2CI2 (130 mi) a una solución de 2-metoxi-fenilamina (2.0 g, 16.2 mmol) en diclorometano (100 mi) a 0°C durante un periodo de 45 min. Se agitó la mezcla a 0°C a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó la mezcla con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea levigando con 10% EtOAc/hexano para proporcionar 1.95 g (59%) del compuesto del título. GC m/z (81Br) 203 [M+] .

Preparación 81 N- ( -Bromo-2-metoxi-fenil) -2-cloro-acetamida Se agregó anhídrido cloroacético (1.78 g, 10.1 mmol) a una solución de 4-bromo-2-metoxi-fenilamina (1.94 g, 9.60 mmol) en CH2C12 (48 mi) a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 2 h. Se diluyó la mezcla con CH2CI2, después se lavó con 1N NaOH, salmuera, y agua. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar 2.6 g (97%) del compuesto del título. CL-ER/EM m/z (81Br, 35C1) 280.0 [M+H] + .

Preparación 82 N- ( 4-Bromo-2-metoxi-fenil ) -2-pirrolidin-l-il-acetamida Se agregó pirrolidina (7.5 mi, 90 mmol) a una mezcla de N- ( 4-bromo-2-metoxi-fenil ) -2-cloro-acetamida (5.0 g, 18 mmol) y carbonato de potasio (4.96 g, 36 mmol) en acetonitrilo (180 mi) . Se calentó la mezcla a 8Q°C por 4 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se filtró con CH2Cl2 (300 mi). Se lavó lo filtrado con salmuera (400 mi), se extrajo nuevamente lo acuoso dos veces con CH2CI2 (300 mi). Se lavó la capa orgánica combinada con agua (250 mi) . Se secó la porción orgánica sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se secó lo sólido resultante en un alojamiento a vacio durante la noche para proporcionar 5.6 g (99%) del compuesto del titulo. CL-ER/EM m/z (81Br) 314.0 [M+] .

Ejemplo 25 Clorhidrato de N- { 4- [ 2- ( 4-Cloro-fenil ) -7-oxo-4 , 7-dihidro-5H- tieno[2, 3-c] piridin-6-il ] -2-metoxi-fenil }-2-pirrolidin-l-il- acetamida Se disolvió [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-acetilamino) -fenil] -amida del ácido 5- ( -cloro-fenil ) -3- (2-hidroxi-etil ) -tiofen-2-carboxílico (623 pmol, 320 mg) y tri-n-butilfosfina (934 pmol, 233 µ?) en tetrahidrofurano (5 mi) después se agregó por goteo azodicarboxilato de diisopropilo vía jeringa (934 mol, 185 µ?). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 4 h. Se diluyó la mezcla con 15 mi de Et20, se filtró lo sólido resultante, y se secó bajo vacio a 60°C para proporcionar 195 mg (63%) de N- { 4- [2- (4-cloro- fenil) -7-OXO-4, 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -2-metoxi-fenil } -2-pirrolidin-l-il-acetamida . Se preparó la sal de clorhidrato de la base libre usando 1N HCl en etanol . Se diluyó luna solución salina en éter, después se filtró el producto. Se secó in vac o para obtener el compuesto del titulo. EM/ER m/z (35C1) 496.2 [M+H] + .

Ejemplo 25, Procedimiento alterno: Se combinó 2- (4-cloro-fenil ) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona (2.0 g, 7.58 mmol), N- ( 4-bromo-2-metoxi-fenil ) -2-pirrolidin-l-il-acetamida (2.85 g, 9.10 mmol), Cs2C03 (4.94 g, 15.2 mmol), 1,4-dioxano (76 mi), y Cul (0.578 g, 3.03 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno por 10 min. Se agregó sym-dimetiletilen diamina (0.53 g, 6.01 mmol) y se calentó la mezcla a 100 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con CH2C12, y se lavó dos veces con una solución de 5% NH4OH/H20. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se filtró lo crudo con H20 y Et20. Se preparó la sal de HCl disolviendo lo sólido con CH2C12. Se agregó 1 eq de 1 M HCl/éter, permitiendo agitar luna solución por 15 min, y se concentró para proporcionar 2.92 g (72%) del compuesto del titulo. CL-ER/EM m/z (35C1) 496.2 [M+H] + .

Ejemplo 26 Clorhidrato de N-{4- [2- ( -Cloro-fenil ) -7-oxo-7H-tieno [2, 3- c] piridin-6-il] -2-metoxi-fenil } -2-pirrolidin-l-il-acetamida Se combinó 2- (4-cloro-fenil) -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (1.8 g, 6.88 mmol), N- ( 4-bromo-2-metoxi-fenil) -2-pirrolidin-l-il-acetamida (2.58 g, 8.25 mmol), Cs2C03 (4.48 g, 13.8 mmol), 1, 4-dioxano (69 mi), y Cul (0.520 g, 2.75 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno por 10 min. Se agregó sym-dimetilen diamina (0.49 g, 5.50 mmol) y se calentó la mezcla a 100°C durante la noche. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, y se lavó dos veces con una solución de 5% NH4OH/H20 (2*). Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se filtró lo crudo con H20 y Et20. Se purificó el material crudo por cromatografía usando un gradiente de 20-50% acetona en hexano. Se preparó la sal de HC1 disolviendo lo sólido con CH2C12. Se agregó 1 eq de 1 HCl/éter, se dejó agitar la solución por 15 min, y se concentró para proporcionar 1.95 g (53%) del compuesto del título. CL-ER/EM m/z (35C1) 494.0 [M+H]+.

Preparación 83 2- (4-Cloro-fenil) -4-metil-tiofen Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 21, usando l-cloro-4-yodo-benceno y ácido 4-metiltiofen-2-borónico para proporcionar 4.34 g (95%) de producto. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 2.28 (d, J = 0.9 Hz, 3H) , 6.87 (pent, J = 1.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H) .

Preparación 84 Ácido 5- ( 4-Cloro-fenil ) -3-metil-tiofen-2-carboxílico Se disolvió 2- (4-cloro-fenil) -4-metil-tiofen (0.53 g, 1.85 mmol) en THF (25 mi) y se enfrió a -78°C. Se agregó t-BuLi (1.7 M, 2.3 mi, 3.88 mmol) por goteo. Se agitó la solución a -78 °C por 20 min. Se canuló la solución en un matraz que contiene hielo seco en polvo (10 g) . Se agitó la reacción y se dejó calentar a temperatura ambiente. Se apagó la reacción con NH4C1 saturado (10 mi), se diluyó con agua (40 mi), y se extrajo con EtOAc (2 ? 50 mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre a2S04, se filtraron, y se concentraron. Se purificó el material crudo por lavado con hexano (2 ? 20 mi) para proporcionar 0.35 g (74%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (35C1) 251.0 [M-H]".

Preparación 85 (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil) -amida del ácido 5- ( 4-Cloro-fenil ) -3-metil-tiofen-2-carboxilico Se suspendió ácido 5- (4-cloro-fenil) -3-metil-tiofen-2-carboxilico (2.13 g, 8.44 mmol) en CH2C12 (15 mi) y se trató con cloruro de oxalilo (1.5 mi, 16.87 mmol), seguido por la adición de DMF (2 gotas) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 2 h y después se evaporó in vacuo. Se disolvió el material sólido resultante en CH2C12 ( 30 mi) y se enfrió 0°C. Se agregó 3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenilamina (2.62 g, 8.86 mmol) y Et3N (1.8 mi, 12.66 mol) en CH2C12 (10 mi) por goteo a 0°C. Se agitó la reacción a 0°C por 10 min y a temperatura ambiente por 30 min. Se diluyó la reacción con CH2C12 (100 mi), se lavó con 0.1 M HC1 (2 30 mi) , 1.0 M NaOH (2 x 30 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 20% EtOAc/hexano para proporcionar 3.53 g (79%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (3C1) 531.2 [M+] . Se prepararon los compuestos en la tabla posterior, esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 85, usando ácido 5- ( -cloro-fenil ) -3-metil-tiofen-2-carboxílico y la fenilamina apropiada.

EM/ER Prep Nombre Químico (m/z) [ 3-metoxi-4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) - (3iCl) 86* fenil] -amida del ácido 5- ( 4-Cloro-fenil ) -3- 456.3 metil-tiofen-2-carboxílico (M+H)+ Ester ter-butilico del ácido (S) -3- (4-{ [5- (3VC1) (4-cloro-fenil) -3-metil-tiofen-2-carbonil ] - 487.0 87* amino} -2-metoxi-fenoxi ) -pirrolidin-1- (M carboxilico tBu+H) + Ester ter-butilico del ácido (R) -3- ( 4- { [ 5- (35C1) ( 4-Cloro-fenil ) -3-metil-tiofen-2-carbonil ] - 88 555.0 amino} -2-metoxi-fenoxi) -piperidin-1- [M-H] " carboxilico Ester ter-butilico del ácido 4-(4-{[5-(4- (35C1) Cloro-fenil) -3-metil-tiofen-2-carbonil ] - 89 530.0 amino} -2-fluoro-fenil ) -piperazin-1- [M+H]+ carboxilico Ester ter-butilico del ácido 4-(4-{[5-(4- CL- Cloro-fenil) -3-metil-tiofen-2-carbonil] - EM/ER 90 amino} -2-metoxi-fenoxi) -piperidin-1- m/z carboxilico (35C1) Ester ter-butilico del ácido ( S ) -3- ( 4- { [ 5- CL- ( 4-Cloro-fenil ) -3-metil-tiofen-2-carbonil ] - EM/ER 91 amino} -2-metoxi-fenoxi ) -piperidin-1- m/z carboxilico (35C1) EM/ER Prep Nombre Químico (m/z) Ester ter-butílico del ácido (R) -3- ( 4- { [ 5- CL- ( 4-Cloro-fenil ) -3-metil-tiofen-2-carbonil ] - EM/ER 92 amino} -2-metoxi-fenoxi ) -pirrolidin-1- m/z carboxílico (35C1) [3-metoxi-4- ( (R) -3-triisopropilsilaniloxi- (35C1) pirrolidin-l-il ) -fenil ] -amida del ácido 5- 93 599.3 ( -Cloro-fenil ) -3-metil-tiofen-2- [M+H]+ carboxilico [3-metoxi-4- ( (S) -3-triisopropilsilaniloxi- (35C1) pirrolidin-l-il) -fenil] -amida del ácido 5- 94 599.3 ( 4-Cloro-fenil ) -3-metil-tiofen-2- [M+H]+ carboxilico *Se agitó por acoplamiento 16 h a temperatura ambiente. Desarrollo con 10% bisulfato de sodio. Se purificó por cromatografía en gel de sílice usando 0-5% gradiente de (2N NH3 en MeOH) /CHC13.

Preparación 95 Éster ter-butílico del ácido 3- (4-{ [5- (4-Cloro-fenil) -3- (2- hidroxi-etil ) -tiofen-2-carbonil ] -amino} -2-metoxi-fenoxi) - azetidin-l-carboxílico Se disolvió éster ter-butílico del ácido 3- (4-amino-2-metoxi-fenoxi ) -azetidin-l-carboxílico (2.27 mmol, 667 mg) en tolueno (35 mi) y se agregó 2M trimetilaluminio en tolueno (2.27 rrtmol 1.13 mi). Se agregó a esta solución 2-(4-cloro-fenil) -4, 5-dihidro-tieno [2, 3-c] piran-7-ona (1.51 mmol 400 mg) y se calentó la reacción a 80°C por 5 h. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y lentamente se apagó con 10 mi de sal de Rochelle saturada. Se agitó la mezcla por 10 min y se diluyó con 40 mi de agua. Se separó la porción orgánica separada y se extrajo la porción acuosa con EtOAc (2 ? 25 mi) . Se secaron los orgánicos combinados sobre Na2SC>4, se filtraron, y se concentraron a sequedad. Se purificó por cromatografía (hexano a acetato de etilo/hexano al 70%) para proporcionar 840 mg (99%) del compuesto del título. EM/ER m/z (35C1) 557.0 [M-H]".

Preparación 96 (4-Cloro-fenil) -6- (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi fenil) -3a, 7a-dihidro-6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se disolvió ( 3-metoxi-4-triisopropil-silaniloxi-fenil) -amida del ácido 5- ( 4-cloro-fenil ) -3-metil-tiofen-2-carboxílico (3.53 g, 6.66 mmol) en THF (70 mi). Se enfrió la solución a -78°C. Se agregó t-BuLi (1.7 M, 8.6 mi, 14.65 mmol) por goteo mientras se mantuvo la temperatura interna debajo de -70°C. Se agitó la solución azul resultante a -78°C por 15 min. Se agregó DMF (5 mi) por goteo y se agitó la reacción a -78°C por 10 min y después se calentó gradualmente a 0°C y se agitó a 0°C por 30 min. Se apagó con 1.0 M HC1 (20 mi) a 0 °C con agitación por 5 min y después a temperatura ambiente por 15 min. Se diluyó con agua (50 mi) y EtOAc (100 mi). Se separó la capa orgánica, se lavó con 0.1 M HC1 (2 x 50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 20% EtOAc/hexano para proporcionar 2.86 g (80%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (35C1) 540.0 [M+H]+. Se prepararon los ejemplos en la tabla posterior, esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 96, usando el precursor amida apropiado. Para elaborar la sal de HC1, se disolvió la amina libre en CH2C12, se agregó 1 M HC1 en EtOH (1 eq) , se agitó, se precipitó con éter dietílico, y se filtró.

EM Ejemplos Nombre Químico (m/z) Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [ 3- (JSC1) 27 metoxi-4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) - 466.3 fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridine-7-ona (M+H)+ Clorhidrato de (S) -2- (4-Cloro-fenil) - (dSCl) 28 6- [3-metoxi-4- (pirrolidin-3-iloxi ) - 453.0 fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona ( +H) + Ejemplo 29 Clorhidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -6- [4- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -3-metoxi-fenil ] -6/í-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se disolvió [ 3-metoxi-4- ( (R) -3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-1-il ) -fenil ] -amida ácido 5- (4-cloro-fenil) -3-metil-tiofen-2-carboxílico (0.573 g, 0.958 mmol) en THF (10 mi). Se enfrió la mezcla -78°C bajo argón. Se agregó t-BuLi (1.2 mi, 2.11 mmol) por goteo y se agitó a -78°C por 20 min. Se agregó DMF (1.5 mi) y se agitó a -78°C por 10 min, después se calentó gradualmente a 0°C. Se apagó la mezcla con saturado NH4C1 (10 mi) después se diluyó con EtOAc (100 mi) y se lavó con agua (2 ? 30 mi). Se secó la solución con Na2S04, se filtró, y se concentró. Se suspendió el material crudo resultante en tolueno (40 mi) y se trató con ácido p-toluensulfónico-H20 (0.45 g, 2.37 mmol). La mezcla se sometió a reflujo usando una trampa Dean-Stark. Se diluyó la mezcla con EtOAc (150 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (2 50 mi) . Se secó la solución con Na2S04, se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 100% EtOAc para proporcionar 0.144 g (33%) de 2- ( 4-cloro-fenil ) -6- [ 4- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -3-metoxi-fenil ] -6i7-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona . Se preparó la sal de HCl, disolviendo la base libre en diclorometano y MeOH. Se trató la mezcla con 1.0 M HCl en EtOH. Se agregó Et20, se filtró, y se lavó con Et20. Se secó en un horno a vacío a temperatura ambiente por 2 días para proporcionar 0-123 g (79%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (35C1) 453.0 [M+H] + .

Preparación 97 2- (4-Cloro-fenil) -6- [4- ( (S) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il) -3- metoxi-fenil ] -6fí-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en el Ejemplo 28, usando [3-metoxi-4- ( (S) -3-triisopropilsilaniloxi-pirrolidin-l-il) -fenil] -amida ácido 5- ( 4-cloro-fenil ) -3-metil-tiofen-2-carboxílico, excepto que no se preparó la sal de clorhidrato (0.338 g, 26%). CL-EM/ER m/z (35C1) 452.8 [M+H]+.

Preparación 98 Éster ter-butílico del ácido 3- { - [2- ( 4-Cloro-fenil ) -7-oxo- 4, 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -2-metoxi-fenoxi } - azetidin-l-carboxílico Se disolvió éster ter-butílico del ácido 3-(4-{[5-(4-cloro-fenil) -3- (2-hidroxi-etil) -tiofen-2-carbonil ] -amino}-2-metoxi-fenoxi) -azetidin-l-carboxílico (840 mg, 1.50 mmol) y tri-n-butilfosfina (2.25 mmol, 562 µ?) en tetrahidrofurano (15 mi) y se agregó lentamente por goteo azodicarboxilato de diisopropilo (2.25 mmol, 447 µ?) . Se agitó la mezcla durante la noche y se concentró in vacuo. Se trituró el residuo con Et20, se filtró, y se secó in vacuo para proporcionar 550 mg (62%) del compuesto del titulo como un sólido blanco. CL-EM/ER m/z (35C1) 441.0 [M-tBuC02+H] + .

Ejemplo 30 Clorhidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -6- [3-metoxi-4- ( piperidin-3-iloxi ) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridina Se disolvió éster ter-butilico del ácido (R)-3-(4-{ [5- ( 4-cloro-fenil ) -3-metil-tiofen-2-carbonil ] -amino}-2-metoxi-fenoxi ) -piperidin-l-carboxilico (2.63 g, 4.72 mmol) en tetrahidrofurano (35 mi) bajo argón y se enfrió a -78°C. Se agregó 1.7 M ter-jutillitio en pentano (6.1 mi, 10.38 mmol) mientras se mantuvo la temperatura debajo de -70°C. Se agitó la solución a -78°C por 20 min. Se agregó N,N-dimetilformamida (2.68 mi, 34.46 mmol) a la solución manteniendo la temperatura debajo de -70°C. Se removió el baño enfriante después de 5 min y se agitó la reacción por 30 min. Se apagó la reacción con cloruro de amonio acuoso saturado (20 mi). Se diluyó la mezcla con agua (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 ? 30 mi) . Se secaron los orgánicos combinados (Na2S04), se filtraron, y se concentraron in vacuo. Se disolvió el residuo en 30 mi de acetato de etilo y se agregó ácido p-toluensulfónico (1.41g, 7.08 mmol) . Se calentó la mezcla a reflujo durante la noche, se enfrió, y se diluyó con agua (30 mi) . Se elaboró la mezcla básica con 1 N NaOH y se extrajo con acetato de etilo (3 ? 40 mi) . Se secaron los orgánicos combinados (Na2SC>4) , se filtró, y se concentró in vacuo. Se purificó por cromatografía (diclorometano a 7% 2M amoníaco en metanol/diclorometano) para proporcionar 0.77g (35%) de 2- (4-cloro-fenil) -6- [3-metoxi-4- ( (R) -piperidin-3-iloxi ) -fenil] -6H-tieno [2,3-c] piridina-7-ona . Se disolvió la base libre (305 mg, 0.65 mmol) en diclorometano (3 mi) y se agregó 1 N cloruro de hidrógeno en etanol (0.65 mi, 0.65 mmol). Se agregó éter dietílico (10 mi) o la suspensión resultante. Se filtró lo sólido resultante y se secó para proporcionar 269 mg (82%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (35C1) 467.3 [M+H]+. Se prepararon los compuestos en la tabla, esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en el Ejemplo 30 usando la amida apropiada.

Ejemplos Nombre Químico EM (m/z) Clorhidrato de 2- ( -Cloro-fenil ) -6- (35C1) 31 ( 3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil) - 440.0 6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona [M+H]+ Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- CL-EM/ER [3-metoxi-4- ( (S) -piperidin-3- m/z (35C1) 32 iloxi)-fenil] -6H-tieno [2,3- 467.0 c] piridin-7-ona [M+H]+ Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- CL-EM/ER [3-metoxi-4- ( (R) -pirrolidin-3- m/z (35C1) 33 iloxi) -fenil] -6H-tieno [2,3- 453.0 c] piridin-7-ona [M+H]+ CL-EM/ER Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- m/z (35C1) 34 [3-metoxi-4- (piperidin-4-iloxi ) - 467.0 fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona [M+H]+ Ejemplo 35 Clorhidrato de 6- [ 4- (Azetidin-3-iloxi ) -3-metoxi-fenil ] -2- ( - cloro-fenil) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se disolvió éster ter-butilico del ácido 3-{4-[2-( -cloro-fenil) -7-oxo-4, 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -2-metoxi-fenoxi } -azetidin-l-carboxilico (924 mol, 500 mg) en diclorometano (10 mi), se agregó ácido trifluoroacético (5 mi), y se agitó la reacción a temperatura ambiente por 2 h. Se concentró el material in vacuo y se dividió el residuo entre 1N NaOH (10 mi) y CH2C12 (15 mi). Se separó la porción orgánica separada y se extrajo la porción acuosa con CH2CI2 (3 ? 10 mi) . Se secaron los orgánicos combinados sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron a sequedad para proporcionar 320 mg de 6- [ - (azetidin-3-iloxi ) -3-metoxi-fenil] -2- ( -cloro-fenil ) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piridin-7-ona como un sólido blanco. Se preparó la sal de HCl disolviendo el residuo en CH2Cl2 y agregando HCl en etanol. Se agregó éter a la mezcla, después se filtró y se secó lo sólido para obtener el compuesto del titulo. CL-EM/ER m/z (35C1) 441.0 [M+H]+.

Ejemplo 36 Clorhidrato de 2- ( -Cloro-fenil ) -6- [ 3-metoxi-4- ( (R) -1-metil- piperidin-3-iloxi) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se agitó una solución de 2- ( 4-cloro-fenil ) -6- [ 3-metoxi-4- ( (R) -piperidin-3-iloxi ) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridina-7-ona (446 mg, 0.96 mmol), formaldehido (0.38 mi, 37% solución acuosa), y ácido acético (0.22 mi, 3.84 mmol) en metanol (34 mi) a temperatura ambiente por 5 min. Se agregó cianoborohidruro de sodio (150 mg, 2.4 mmol) a esta solución y se agitó la reacción por 2 h. Se concentró la mezcla in vacuo y se dividió el residuo entre diclorometano (20 mi) y bicarbonato de sodio saturado (20 mi) . Se separó la porción orgánica separada y se extrajo la porción acuosa con diclorometano (2 ? 10 mi) . Se secaron los orgánicos combinados (Na2SC>4) , se filtraron, y se concentraron in vacuo. Se purificó por cromatografía (diclorometano a 5% 2M amoníaco en metanol/diclorometano) para proporcionar 158 mg (34%) de 2- (4-cloro-fenil) -6- [3-metoxi-4- ( (R) -l-metil-piperidin-3-iloxi)-fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona . Se preparó la sal de HCl disolviendo el residuo en CH2CI2 y agregando HCl en etanol. Se agregó éter a la mezcla, después se filtró y se secó lo sólido para obtener el compuesto del título. CL-EM/ER m/z (35C1) 481.0 [M+H]+. Se prepararon los compuestos en la tabla posterior esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en el Ejemplo 36 usando la amina apropiada.

EM/ER E emplos Nombre Químico (m/z) Clorhidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -6- (35C1) [3-metoxi-4- ( (S) -l-metil-piperidin-3- 37 481.2 iloxi) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin- [M+H]+ 7-ona Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- (35C1) [ 3-metoxi-4- ( l-metil-azetidin-3- 38 455.0 iloxi) -fenil] -5, 6-dihidro-4H- [M+H]+ tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona Preparación 99 Ester metílico del ácido 3-Bromo-5- ( -cloro-fenil ) -tiofen-2- carboxílico Se suspendió CuBr2 (1.0 g, 4.44 mmol) y nitrito de ter-jutilo (0.66 mi, 5.55 mmol) en CH3CN (15 mi) después se agitó a temperatura ambiente por 30 min. Se agregó éster metílico del ácido 3-amino-5- ( 4-cloro-fenil ) -tiofen-2-carboxílico (1.0 g, 3.7 mmol) y se calentó la reacción a 70°C por 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vertió en 20% HC1 (200 mi) después se extrajo con CH2C12 (200 mi) . Se lavó la capa orgánica con 20% HC1 después se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 10% EtOAc/hexano para proporcionar 0.65 g (53%) del compuesto del título. CL-E /ER m/z (79Br) 332.0 [M+H]+.

Preparación 100 Éster metílico del ácido 5- (4-Cloro-fenil) -3- trimetilsilaniletinil-tiofen-2-carboxílico Se hizo reaccionar éster metílico del ácido 3-bromo-5- ( 4-cloro-fenil ) -tiofen-2-carboxílico (0.66 g, 2.0 mmol) con (trimetilsilil ) acetileno (216 mg, 2.2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg, 0.20 mmol), Cul (38.2 mg, 0.20 mmol), PPh3 (210 mg, 0.80 mmol) y amina de diisopropilo (3.3 mi, 30 mmol) en DMF (1.0 mi) a 120°C por 30 min en un reactor de microonda. Se trató la mezcla con Et20 (15 mi), se filtró, se vertió en 0.1 M HC1 (15 mi), y se extrajo con Et20 (3 ? 10 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHC03 saturado (20 mi) y agua (20 mi) . Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 30% CH2Cl2/hexano para proporcionar 400 mg (57%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (35C1) 349.0 [M+H] + .

Preparación 101 Éster ter-butílico del ácido 3-{4- [2- ( 4-Cloro-fenil ) -7-oxo- 7tf-tieno [2, 3-c] piridin-6-il ] -2-fluoro-fenoxi } -azetidin-1- carboxílico Se agregó 2.0 M A1(CH3)3 (1.28 mi, 2.56 mmol) a una suspensión de éster metílico del ácido 5- ( 4-cloro-fenil ) -3-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-carboxílico (0.851 g, 2.44 mmol) y éster ter-butílico del ácido 3- ( 4-amino-2-fluoro-fenoxi ) -azetidin-l-carboxílico (0.688 g, 2.44 mmol) en tolueno (20 mi) . Se agitó la reacción a 60°C por 4 h. Se enfrió la mezcla a 0°C, se apagó con 2.0 M NaOH (5 mi) y agua (20 mi) y después se extrajo con CHC13 (3 ? 50 mi) . Se secó con Na2S0,j, se filtró, y se concentró. Se disolvió el material crudo en THF (50 mi), se trató con 1.0 M TBAF (2.93 mi, 2.93 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con EtOAc (100 mi), se lavó con agua (3 ? 40 mi), se secó con Na2S04, se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 5% CH3OH/CHCI3 para proporcionar 1.03 g (80%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (35C1) 526.9 [M+H] + .

Ejemplo 39 Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [ 3-fluoro-4- ( 1-metil- azetidin-3-iloxi ) -fenil] -6tf-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se disolvió éster ter-butílico del ácido 3-{4-[2- (4-cloro-fenil) -7-oxo-7tf-tieno [2, 3-c] piridin-6-il ] -2-fluoro-fenoxi } -azetidin-l-carboxílico (0.491 g, 0.932 mmol) en CH2CI2 (10 mi) y se trató con TFA (3 mi), con agitación a temperatura ambiente por 2 h. Se removió el exceso de reactivo y solvente in vacuo. Se disolvió el material crudo en CH3OH (15 mi), se trató con formaldehído (0.28 mi, 3.71 mmol, 37% solución acuosa), HOAc (0.21 mi, 3.71 mmol) y NaBH3CN (0.233 g, 3.71 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 30 min seguido por reflujo por 4 h. Se apagó la mezcla con solución saturada de NH4C1 (10 mi) . Se diluyó con agua (10 mi) y NaHC03 saturado (30 mi) . Se extrajo con EtOAc (3 * 50 mi) . Se secaron las capas orgánicas combinadas con Na2S04, se filtraron, y se concentraron. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 1% Et3N, 10% CH30H/CHC13 para proporcionar 2- ( 4-cloro-fenil ) -6- [3-fluoro-4- ( l-metil-azetidin-3-iloxi ) -fenil] -6tf-tieno [2,3-c]piridin-7-ona (0.3012 g, 0.683 mmol, 74%). Se disolvió la base libre (0.152 g, 344.7 moles) en CH2C12 (5 mi) y CH3OH (0.5 mi). Se trató la mezcla con 1.0 M HC1 en EtOH (344.7 µ?t????e; 344.7 µ?). Se agregó Et20 (50 mi), se filtró, y se lavó con Et20 (2 * 20 mi) . Se secó en un horno a vacio a temperatura ambiente por 2 días para proporcionar 0.14 g (83%) del compuesto del titulo. CL-E /ER m/z (35C1) 441.0 [M+H]+.

Preparación 102 Ester ter-butilico del ácido 3- (4-{ [5- (4-Cloro-fenil) -3- trimetilsilaniletinil-tiofen-2-carbonil ] -amino} -2-metoxi- fenoxi) -azetidin-l-carboxilico Se disolvió éster ter-butilico del ácido 3- (4-amino-2-metoxi-fenoxi) -azetidin-l-carboxilico (320 mg, 1.09 mmol) en tolueno (11 mi) y se agregó 2 M trimetilaluminio (0.65 mi, 1.30 mmol, solución en tolueno). Se agitó la solución a temperatura ambiente por 1 h y después se agregó éster metílico del ácido 5- ( 4-cloro-fenil) -3-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-carboxílico (380 mg, 1.09 mmol) . Se agitó la solución a 50°C durante la noche, después cuidadosamente se apagó con solución salina de Rochelle saturada. Se agitó la mezcla por 1 h y después se extrajo con CH2C12 (3 * 30 mi). Se combinaron las soluciones orgánicas, se secaron, se filtraron, y lo filtrado se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea, usando 8% MeOH (2N NH3) en CH2CI2 como levigante, para proporcionar 425 mg (64%) del compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM/ER m/z (35C1) 555.0 [ - t-butil+H]+.

Preparación 103 Ester ter-butílico del ácido 3- { 4- [2- ( 4-Cloro-fenil ) -7-oxo- 7H-tieno [2,3-c]piridin-6-il] -2-metoxi-fenoxi }-azetidin-l- carboxílico Se disolvió éster ter-butílico del ácido 3-(4-{[5- (4-cloro-fenil) -3-trimetilsilaniletinil-tiofen-2-carbonil] -amino} -2-metoxi-fenoxi ) -azetidin-l-carboxílico (420 mg, 0.69 mmol) en THF (11 mi) y se agregó 1 M fluoruro de tetrabutilamonio (1.50 mi, 1.50 mmol, solución en THF). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la solución con EtOAc (100 mi) y se lavó con agua (3 * 50 mi) y salmuera (50 mi) . Se secó la solución orgánica, se filtró, y lo filtrado se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea, usando un gradiente lineal de 30-70% EtOAc/hexanos, para proporcionar 280 mg (75%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (35C1) 483.0 [M - t-butil+H]+.

Preparación 104 Trifluoroacetato de 6- [4- (Azetidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil] - 2- (4-cloro-fenil) -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se disolvió éster ter-butilico del ácido 3-{4-[2- (4-cloro-fenil) -7-oxo-7H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -2-metoxi-fenoxi } -azetidin-l-carboxilico (280 mg, 0.52 mmol) en ácido trifluoroacético (5 mi) y se agitó la solución a temperatura ambiente por 1 h. Se concentró la solución in vacuo y se purificó el material crudo por cromatografía instantánea, usando 8% MeOH (2 N NH3) en CH2C12 como levigante, para proporcionar 213 mg (93%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (35C1) 439.0 [M+H] + .

Ejemplo 40 Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [3-metoxi-4- ( 1-metil- azetidin-3-iloxi) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se mezcló sal de ácido 6- [4- (azetidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil] -2- ( 4-cloro-fenil ) -6H-tieno[2, 3-c] piridin-7-ona trifluoroacético (210 mg, 0.48 mmol) con metanol (10 mi) y acético ácido (0.3 mi). Se agregó una solución de formaldehído (0.20 mi, 2.66 mmol, 37% solución acuosa) y se agitó la mezcla por 15 min. Se agregó cianoborohidruro de sodio (110 mg, 1.75 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla in vacuo y se dividió el material crudo entre NaHC03 saturado (25 mi) y CH2CI2 (25 mi) . Se removió la solución orgánica y se extrajo la fase acuosa con adicional CH2CI2 (2 ? 25 mi) . Se combinaron las soluciones orgánicas y se concentró in vacuo. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea, usando 5% MeOH (2N NH3) en CH2CI2 como levigante, para proporcionar 133 mg (61%) de 2- ( -cloro-fenil ) -6- [3-metoxi-4- ( l-metil-azetidin-3-iloxi ) -fenil] -6H-tieno[2, 3-c] piridin-7-ona como un sólido blanco. Se mezcló la base libre (128 mg, 0.28 mmol) con metanol (3 mi) y se agregó 4 HC1 (0.1 mi, 0.4 mmol, solución en 1,4-dioxano) y CH2CI2 (3 mi). Se agitó la solución a temperatura ambiente por 30 min y se diluyó con éter dietílico (15 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 30 min, se colectó lo sólido blanco por filtración, y se secó bajo vacío para proporcionar 123 mg (89%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (35C1) 453.0 [M+H] + .

Preparación 105 2- (4-Cloro-fenil) -6- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil ) -3a, 7a-dihidro- 6H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona Se disolvió 2- ( -cloro-fenil ) -6- (3-metoxi-4-triisopropilsilaniloxi-fenil ) -3a, 7a-dihidro-6H-tieno [2,3-c]piridin-7-ona (2.86 g, 5.29 mmol) en THF (55 mi), se enfrió a 0°C, y se trató con 1.0 M TBAF (5.8 mi, 5.8 mmol). Se agitó la reacción a 0°C por 10 min y a temperatura ambiente por 2 h. Se diluyó la reacción con EtOAc (150 mi), se lavó con NH4CI saturado (100 mi), agua (100 mi), y salmuera (100 mi). Se secó la porción orgánica sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se lavó el material crudo resultante con reflujo de hexanos (2 ? 40 mi) y se secó in vacuo para proporcionar 1.95 g (96%) del compuesto del titulo. CL-EM/ER m/z (35C1) 384.0 [M-H]".

Ejemplo 41 Clorhidrato de 2- ( -Cloro-fenil ) -6- [ 3-metoxi-4- ( 2-pirrolidin- 1-il-ethoxi ) -fenil ] -6H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona Se suspendió 2- (4-cloro-fenil) -6- ( 4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -3a, 7a-dihidro-6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (0.233 g, 0.61 mmol) en acetonitrilo (12 mi). Se agregó Cs2C03 (0.40 g, 1.22 mol) y se sometió a reflujo por 1 h. Se agregó una solución de sal de clorhidrato de 1- ( 2-cloro-etil ) -pirrolidina (114 mg, 0.67 mmol) en acetonitrilo (5 mi) por goteo durante un periodo de 5 min. Se sometió a reflujo la reacción por 2.5 h. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 mi) . Se lavó con agua (2 ? 30 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 2% NH3-H20, 50% CH3OH/EtOAc para proporcionar 0.164 g. Se disolvió el material en CH2C12 (5 mi) y se trató con 1.0 M HC1 en EtOH (340 µ?) . Se agitó a temperatura ambiente por 5 min y se concentró para proporcionar 0.172 g, (59%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (3C1) 482.0 [M+] . XH RMN (DMSO-d6) d 1.82-1.96 (m, 2H) , 1.98-2.12 (m, 2H) , 3.08-3.23 (m, 2H) , 3.58-3.70 (m, 4H) , 3.82 (s, 3H) , 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 2H) , 6.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.84-7.89 (m, 3H) , 10.69 (bs, 1H) .

Ejemplo 42 Clorhidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -6- [3-metoxi-4- (3-metil-3H- imidazol-4-ilmetoxi ) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se disolvió 2- ( -cloro-fenil ) -6- ( -hidroxi-3-metoxi-fenil ) -3a, 7a-dihidro-6H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona (0.271 g, 0.71 mmol) en NMP (10 mi) y se trató con K2C03 (0.39 g, 2.83 mmol), y sal de clorhidrato 5-clorometil-l-metil-lH-imidazol (123 mg, 0.74 mmol). Se agitó la mezcla a 80°C durante la noche. Se diluyó la reacción con EtOAc (100 mi), se lavó con agua (3 ? 25 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 1% ??3·?20, 30% CH3OH/EtOAc para proporcionar 0.105 g. Se disolvió el material en CHC13 (5 mi) y CH3OH (2 mi). Se agregó 1.0 M HCl en EtOH (213 µ?) agitado. Se concentró y se secó in vacuo para proporcionar 0.104 g (28%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (37C1) 479.0 [ +] . XH RMN (DMSO-d6) d 3.79 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) , 5.30 (s, 2H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.03 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.5 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 3H) , 9.07 (bs, 1H) .

Preparación 106 Ester (R)-l-{4-[2-( 4 -cloro-fenil ) -7-oxo-7i7-tieno [2,3- c] piridin-6-il] -2-metoxi-fenil } -pirrolidin-3-?lico del ácido metansulfónico Se disolvió 2- ( -cloro-fenil ) -6- [4- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -3-metoxi-fenil ] -6#-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona (2.407 g, 5.34 mmol) en CH2C12 (50 mi) y se agregó MsCl (0.46 mi, 5.87 mmol) y Et3 (1.0 mi, 7.32 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por una hora. Se diluyó la mezcla con CH2CI2 (50 mi) y se lavó con agua (30 mi) . Se secó la solución con a2S04, se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 10% EtOAc/CH2Cl2 para proporcionar 1.05 g (37%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (35C1) 531.8 [M+H] + .

Preparación 107 Ester ( S) -1- { 4- [2- ( 4-cloro-fenil ) -7-oxo-7tf-tieno [2 , 3- c]piridin-6-il]-2-metoxi-fenil}-pirrolidin-3-ílico del ácido metansulfónico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 105 para obtener 0.397 g (100%). CL-EM/ER m/z (35C1) 531.8 [M+H] + .

Ejemplo 43 Clorhidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -6- [4- ( (S) -3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -3-metoxi-fenil] -6fí-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se disolvió éster (R) -1- { - [ 2- ( 4-cloro-fenil ) -7-oxo-7tf-tieno [ 2 , 3-c] piridin-6-il ] -2-metoxi-fenil } -pirrolidin-3-ilico del ácido metansulfónico (0.504 g, 0.952 mmol) en 2 M dimetilamina en THF (10 mi) . Se agitó la mezcla a 75°C durante la noche en un tubo sellado a presión. Se diluyó la mezcla con EtOAc (50 mi) y se lavó con NaHC03 saturado (2 ? 20 mi) y salmuera (20 mi) . Se secó la solución con a2S0 , se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía, levigando con 2% ??3·?2?/50% CH3OH/EtOAc para proporcionar 0.293 g (64%) de 2- (4-cloro-fenil) -6- [4- ( (S) -3-dimetilamino-pirrolidin-l-il ) -3-metoxi-fenil] -6#-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona . Se preparó la sal de HC1 disolviendo la base libre en diclorometano y MeOH . Se trató la mezcla con 1.0 M HC1 en EtOH, se agregó Et20, se filtró, y se lavó con Et20. Se secó en un horno a vacío a temperatura ambiente por 2 días para proporcionar 0.249 g (79%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (35C1) 480.2 [M+H]+. Se prepararon los compuestos en la tabla posterior, esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en el Ejemplo 43 usando el esilato correspondiente y cualquiera de metilamina o dimetilamina .

Preparación 108 (R) -5-Benziloximetil-4-metil-morfolin-3-ona Se agregó trietilamina (7.0 mi, 50.6 mmol) a una suspensión de clorhidrato de (S) -2-amino-3-benziloxi-propan- l-ol (5 g, 23.0 mmol) temperatura ambiente en CH2CI2 (75 mi). Se agitó hasta que todos los sólidos se disolvieron y después se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de cloroacetilo (2.0 mi, 25.3 mmol) . Se agitó 1 h y se agregó más TEA (960 µ?, 6.9 mmol) y cloruro de cloroacetilo (549 µ?, 6.9 mmol) para consumir toda la amina de partida con agitación continúa por 2 h. Se vertió en un embudo separador que contiene 1 N HC1 (200 mi) y se extrajo con CH2C12 (2 * 250 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (200 mi), se secó sobre Na2SC>4, y se concentró para proporcionar N-((S)-1-benziloximetil-2-hidroxi-etil ) -2-cloro-acetamida cruda. Se disolvió este intermediario en THF (75 mi), se enfrió a 0°C, y se trató con NaH (1.1 g, 27.6 mmol). Se agitó 6 h a 0°C para formar la NH morfolinona. Se agregó 1.1 g de NaH adicional (27.6 mmol) seguido por Mel (3.6 mi, 57.5 mmol). Se agitó a 0°C por 30 min y después se vertió en un embudo separador que contiene 0.1 M HC1 (200 mi). Se extrajo con EtOAc (2 x 250 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (200 mi), se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron para proporcionar el producto crudo metilado. Se purificó vía cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 0-100% EtOAc/hexanos para proporcionar 1.3 g (24%, 3 etapas) del compuesto del título. EM/ER m/z 236.1 [M+H]+.

Preparación 109 (R) -5-Hidroximetil-4-metil-morfolin-3-ona Se preparó a suspensión que contiene 10% Pd/C (137 mg) en MeOH (50 mi). Se agregó una solución de (R)-5-benziloximetil-4-metil-morfolin-3-ona (1.3 g, 5.5 mmol) en MeOH (100 mi) . Se presurizó con gas de hidrógeno (50 psi) y se agitó por 2 h. Se filtró la reacción a través de Celite® y se levigó con MeOH. Lo filtrado se concentró para proporcionar 767 mg (96%) del compuesto del titulo. EM/ER m/z 146.1 [M+H]+.

Preparación 110 Éster ( S ) -4-metil-5-oxo-morfolin-3-ilmetílico del ácido toluen-4-sulfónico Se disolvió ( R) -5-hidroximetil-4-metil-morfolin-3-ona (767 mg, 5.29 mmol) en piridina (18 mi). Se enfrió la reacción a 0°C, se agregó 1.3 g (6.9 mmol) de cloruro p-toluenosulfonilo (1.3 g, 6.9 mmol), y se agitó por 90 min. Se vertió en 1N HC1 (50 mi) y se extrajo con EtOAc (2 ? 100 mi) . Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera (50 mi), se secaron sobre Na2S04, y se concentraron para proporcionar el producto crudo. Se purificó vía cromatografía en gel de sílice usando un gradiente 0-100% EtOAc/hexanos para proporcionar 684 mg (43%) del compuesto del título. EM/ER m/z 300.0 [M+H]+.

Ejemplo 46 2- (4-Cloro-fenil) -6- [3-metoxi-4- ( (S) -4-metil-5-oxc—morfolin- 3-ilmetoxi ) -fenil ] -6H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona Se agregó Cs2C03 (339 mg, 1.04 mmol) a una suspensión de 2- ( 4-cloro-fenil ) -6- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil) -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (Preparación 47) (200 mg, 0.522 mmol), en 10 mi CH3CN (10 mi). Se agitó 1 h y después se agregó éster (S) -4-metil-5-oxo-morfolin-3-ilmetilico del ácido toluen-4-sulfónico (172 mg, 0.57 mmol). Se calentó a reflujo durante la noche. Se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en 1 M NaOH (100 mi) y se extrajo con CH2C12 (3 * 100 mi) . Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (100 mi). Se purificó vía cromatografía en gel de sílice usando 0-5-20% (2N NH3 en MeOH) /CHC13 para proporcionar 41 mg de producto que es 86% puro. Se recristalizó de CH2Cl2/hexanos para proporcionar 28 mg del producto deseado en buena pureza. E /ER m/z (35C1) 511.0 [M+H] + .

Preparación 111 1, 4-Dibromo-2-metoxi-benceno Se agregó por goteo ter-Jutóxido de potasio (118.2 mi, 118.2 mmol, 1 en hexano) a una solución de 1,4-dibromo-2-fluorobenceno (25.0 g, 98.5 mmol) en THF (492 mi) y MeOH (40 mi, 984.7 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 70°C durante la noche. Se apagó la mezcla con agua (50 mi), se diluyó con Et20 (400 mi), se lavó una vez con NH4C1 saturado (300 mi) y se extrajo nuevamente lo acuoso con Et20 (200 mi) . Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea, levigando con 5-10% etilacetato/hexano para proporcionar 22.0 g (84%) del compuesto del título. GC m/z (79Br81Br) 266 [M] + .

Preparación 112 Éster ter-butílico del ácido (±) -3- (Metoxi-metil-carbamoil) - pirrolidin-l-carboxílico Se agregó en porciones 1, 1' -carbonildiimidazol (4.14 g, 25.6 mmol) a una solución de éster 1- ter-£>utílico del ácido pirrolidin-1, 3-dicarboxílico (5.0 g, 23.2 mmol) en diclorometano (77 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar por 15 min. Se agregó lentamente clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina (2.7 g, 27.9 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla con diclorometano (200 mi), se lavó con agua (2 ? 300 mi), salmuera (200 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea, levigando con 50-100% etilacetato/hexano para proporcionar 5.36 g (89%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z 203.0 [M - terb +H]+.

Preparación 113 Éster ter-butílico del ácido 3- (Metoxi-metil-carbamoil ) - azetidin-l-carboxílico Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 111, usando éster mono- ter-£>utílico del ácido azetidin-1, 3-dicarboxílico. GC-EM/ER m/z 244 [M+] .

Preparación 114 Éster ter-butílico del ácido (±) -3- (4-Bromo-benzoil) - pirrolidin-l-carboxílico Se agregó por goteo n-BuLi (9.6 mi, 15.4 mmol, 1.6 M en hexano) a una solución de 1, 4-dibromo-fenilo (3.7 g, 15.4 mmol) en éter dietílico (140 mi) a -78°C bajo nitrógeno. La mezcla se dejó agitar a -78°C por una hora. Se agregó por goteo una solución de éster ter-butílico del ácido 3- (metoxi-metil-carbamoil ) -pirrolidin-l-carboxílico (3.97 g, 15.4 mmol) en éter dietílico (10 mi) . La mezcla de reacción se dejó agitar por una hora a -78°C. Se calentó la mezcla a -10°C y se apagó con solución saturada de NHC1 (1 mi) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se separó la capa orgánica, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea, levigando con 15-25% etilacetato/hexano para proporcionar 3.79 g (70%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (79Br) 298 [ -terbu+H]+. Se prepararon los intermediarios en la tabla posterior, esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 114, usando los dibromuros correspondientes y éster ter-butilico del ácido 3- (metoxi-metil-carbamoil ) -azetidin-l-carboxilico o éster ter-butilico del ácido 3- (metoxi-metil-carbamoil ) -pirrolidin-1-carboxilico .

Preparación 118 (±) - ( 4-Bromo-fenil ) -pirrolidin-3-il-metanona Se agitó una solución de éster ter-butilico del ácido 3- ( 4-bromo-benzoil ) -pirrolidin-l-carboxilico (3.79 g, 10.7 mmol) en 4 M HC1 en dioxano (21.4 mi) a 0°C por una hora. Se concentró la mezcla de reacción, se diluyó la mezcla con CH2C12, se lavó con 5 N NaOH (15 mi), y se extrajo nuevamente lo acuoso con CH2CI2. Se lavó la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea, levigando con 5-10% en MeOH (2N NH3) /CH2C12 para proporcionar 2.24 g (82%) del compuesto del título. CL-EM m/z (79Br) 254.0 [ +H] + .

Preparación 119 Azetidin-3-il- ( 4-bromo-fenil ) -metanona Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo los procedimientos como se describe en la Preparación 117, usando éster ter-butílico del ácido 3- (4-bromo-benzoil) -azetidin-l-carboxílico . CL-EM/ER m/z (81Br) 242 [M+H]+.

Preparación 120 (+ ) - ( 4-Bromo-fenil ) - ( l-metil-pirrolidin-3-il ) -metanona A una solución ( 4-bromo-fenil ) -pirrolidin-3-il-metanona (2.24 g, 8.81 mmol) en metanol (44 mi), se agregó acético ácido (1.01 mi, 17.6 mmol) y formaldehído (2.15 g, 26.4 mmol, 37% solución acuosa). Después de 15 min, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (5.60 g, 26.4 mmol) y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por una hora. Se concentró la mezcla de reacción. Se agregó agua y la solución se ajustó a pH = 10 con 2 N NaOH. Se extrajo lo acuoso con etilacetato. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2SC>4, se filtraron, y se concentraron. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea, levigando con 5-10% MeOH (2N NH3) /CH2C12 para proporcionar 1.61 g (68%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (79Br) 268.0 [M+H]+.

Preparación 121 (4-Bromo-fenil) - ( l-metil-azetidin-3-il ) -metanona Se preparó el compuesto del título esencialmente siguiendo el procedimiento por la Preparación 119, usando azetidin-3-il- ( 4-bromo-fenil ) -metanona . CL-EM/ER m/z ( Br) 254.0 [M+H] + .

Preparación 122 (±) -3- [ (4-Bromo-fenil) -difluoro-metil ] -1-metil-pirrolidina Se agregó por goteo una solución de DAST (1.50 g, 9.32 mmol) en CH2C12 (5 mi) a una solución de ( 4-bromo-fenil ) -( l-metil-pirrolidin-3-il ) -metanona (0.5 g, 1.86 mmol) en CH2CI2 (20 mi) a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, después se calentó a 40°C por 48 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y cuidadosamente se apagó con NaHC03 saturado (exotérmico y desprendimiento de gas) . Se extrajo la mezcla con CH2C12. Se secó la capa orgánica combinada sobre Na2SC>4, se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea colectando todas las fracciones cuando el producto no se muestra por UV. Se levigó con 3-5% MeOH (2N NH3) /CH2CI2 para proporcionar 0.081 g (15%) del compuesto del titulo. CL-EM/ER m/z (81Br) 292.0 [M+H]+.

Preparación 123 (±) - ( -Bromo-fenil) - ( l-metil-pirrolidin-3-il ) -metanol Se agregó tetrahidroborato de sodio (0.36 g, 9.52 mmol) en porciones a una solución de ( 4-bromo-fenil ) - ( 1-metil-azetidin-3-il) -metanona (0.64 g, 2.38 mmol) en CH2CI2 a 0°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se apagó con agua. Lo acuoso se ajustó a pH = 10 usando 1 N NaOH y se extrajo con etilacetato (2 ? 150 mi) . Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre a2SC>4, se filtraron, y se concentraron. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea, colectando todas las fracciones cuando es producto no se muestra por UV. Se levigó con 10% MeOH (2 N NH3) /CH2C12 para proporcionar 0.22 g (34%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (79Br) 270.0 [M+H]+.

Preparación 124 (±) -3- [ (4-Bromo-fenil) -fluoro-metil] -1-metil-pirrolidina Se enfrió una solución de (4-bromo-fenil) - (1-metil-pirrolidin-3-il) -metanol en CH2C12 (6.5 mi) a 0°C. Se agregó lentamente una solución de DAST (0.1 mi, 0.78 mmol) en CH2C12. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la mezcla a 0°C, después cuidadosamente se apagó con NaHC03 saturado (exotérmico y desprendimiento de gas) . Se extrajo la capa acuosa con CH2C12. Se secaron las fases orgánicas combinadas con Na2S04, se filtraron, y se concentraron. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea, colectando todas las fracciones cuando el producto no se muestra por UV. Se levigó con 5-10% MeOH (2 N NH3)/CH2C12 para proporcionar 0.049 g (35%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (79Br) 272.0 [M+H]+.

Preparación 125 Éster ter-butílico del ácido (±) -trans-3- ( 4-Bromo-2-metoxi- fenoxi ) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carboxílico Se suspendió 4-bromoguaiacol (1.19 g, 5.72 mmol) y éster ter-butílico del ácido 6-oxa-3-aza-biciclo [3.1.0] hexano-3-carboxílico (preparado de conformidad con Syn. Comm. V26, Is8, pl499, 1996) (530 mg, 2.86 mmol) en etanol (6 mi) y se agregó carbonato de cesio (2.33 g, 7.15 mmol) y 18-corona-6 (5 mg) . Se calentó la mezcla de reacción a temperatura de reflujo por cuatro días. Se filtró la mezcla y se evaporó lo filtrado. Se purificó por cromatografía en gel de sílice, levigando con 0-65% EtOAc en hexanos para proporcionar 760 mg (69%) del compuesto del título como un sólido amarillo. 1H RM ( DMS0-d6) : d 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H) , 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 5.42 (bs, 1H) , 4.54 (m, 1H) , 4.10 (m, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.54 (td, J= 12.6, 4.1, 1H), 3.40 (td, J= 12.6, 4.1, 1H) , 3.31 (m, 1H), 3.22 (m, 1H) , 2.47 (m, 9H) .

Preparación 126 (±) -trans-4- (4-Bromo-2-metoxi-fenoxi) -pirrolidin-3-ol Se disolvió éster ter-butilico del ácido 3- (4-bromo-2-metoxi-fenoxi ) -4-hidroxi-pirrolidin-l-carboxílico (603 mg, 1.55 mmol) en diclorometano (10 mi) y se enfrió la mezcla a 0°C. Se agregó ácido trifluoroacético (2.0 mi, 26.45 mmol) y se calentó la mezcla a temperatura ambiente por una hora. Se removieron los volátiles vía presión reducida y después se aplicaron a dos cartuchos SCX de 10 g. Se lavó el material con metanol, después se levigó el material con 2N amoniaco en metanol para proporcionar 420 mg (93%) del compuesto del titulo como un aceite claro. CL-EM/ER m/z (81Br) 290.0 [M+H] + .

Preparación 127 (±) -trans-4- ( 4-Bromo-2-metoxi-fenoxi ) -l-metil-pirrolidin-3-ol Se disolvió 4- ( 4-bromo-2-metoxi-fenoxi ) -pirrolidin-3-ol (409 mg, 1.42 mmol) en diclorometano (15 mi) y se agregó formaldehido (0.117 mi, 1.56 mmol, 37% solución acuosa), triacetoxiborohidruro de sodio (451 mg, 2.13 mmol) , y ácido acético (0.325 mi, 5.68 mmol) . Se agitó la mezcla durante la noche. Se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo tres veces con diclorometano . Se combinaron todos los orgánicos y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporó lo filtrado. Se purificó por cromatografía en gel de sílice, levigando con 0-6% MeOH en diclorometano con 2N amoníaco para proporcionar 410 mg (95%) del compuesto del título como un aceite claro. CL-EM/ER m/z (81Br) 304.0 [M+H]+.

Preparación 128 (±) -cis-3- (4-Bromo-2-metoxi-fenoxi) -4-fluoro-l-metil- pirrolidina Se agregó trifluoruro de dietilaminosulfuro (0.173 mi, 1.31 mmol) a una solución de 4- ( -bromo-2-metoxi-fenoxi ) -l-metil-pirrolidin-3-ol (0.329 g, 1.09 mmol) en diclorometano (7 mi) a -78°C. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se evaporó la mezcla y se purificó el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice, levigando con 0-70% acetato de etilo/hexano para proporcionar 130 mg (39%) del compuesto del título como un aceite marrón ligero. CL-EM/ER m/z (81Br) 306.0 [M+H] + .

Preparación 129 1- (4-Bromo-2-metoxi-fenil) -piperazina Se disolvió 1- ( 2-metoxi-fenil ) -piperazina (5.0 g, 26.0 mmol) en diclorometano 450 mi) y se enfrió a 0°C. Se agregó bromo (4.16 g, 26.0 mmol) lentamente por goteo. Después de 2 h se lavó la mezcla de reacción con 1 N hidróxido de sodio (250 mi) . Se separó la porción orgánica separada, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar 7.0 g (99%) del compuesto del titulo. E /ER m/z (81Br) 273.0 [M+H] + .

Preparación 130 1- ( -bromo-2-metoxi-fenil ) -4-metil-piperazina Se disolvió 1- ( -bromo-2-metoxi-fenil ) -piperazina (7.0 g, 25.8 mmol) y ácido acético (5.9 mi, 103.2 mmol) en metanol (500 mi) y se agregó formaldehido acuoso (37%, 5.3 mi) . Después de 5 min, se agregó cianoborohidruro de sodio (4.05 g, 64.5 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción in vacuo y se dividió entre diclorometano (200 mi) y 1 N hidróxido de sodio (200 mi) . Se separó la porción orgánica separada y se extrajo la porción acuosa con diclorometano (2 x 100 mi). Se secaron los orgánicos combinados (Na2S04) , se filtraron, y se concentraron in vacuo para proporcionar 7.1 g (96%) del compuesto del titulo. EM/ER m/z (79Br) 285.0 [M+H]+.

Preparación 131 Éster ter-butilico del ácido 3- (4-Bromo-fenoxi) -azetidin-1- carboxílico Se agregó por goteo ter-butóxido de potasio en THF (34.6 mi, 34.6 mmol) a una solución de p-bromofluorobenceno (6.1 g, 34.6 mmol) en THF (144 mi) y éster ter-butilico del ácido 3-hidroxi-azetidin-l-carboxílico (5.0 g, 28.9 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 70°C durante la noche. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se apagó con agua, se diluyó con Et20, y se lavó una vez con NH4C1 saturado. Se extrajo nuevamente lo acuoso con Et20, se secaron los orgánicos combinados sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea, levigando con 25% EtOAc/hexano para proporcionar 4.4 g (46%) del compuesto del título. CL-EM/ER m/z (81Br) 274 [M -terju+H]+.

Preparación 132 N- (4-Bromo-fenil) -2-pirrolidin-l-il-acetamida Se agregó carbonato de potasio (2.1 g, 15.5 mmol) y pirrolidina (9.65 mi, 116 mmol) a una solución de N-(4-bromofenil) -2-cloroacetamida (2.0 g, 7.7 mmol) en acetonitrilo (78 mi) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 80°C por 4 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con CH2C12, y se lavó con salmuera y agua. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró, y se concentró para proporcionar 2.17 g (99%) del compuesto del titulo. CL-ER/EM m/z (79Br) 283.0 [M+H] + .

Preparación 133 6- (4-Bromo-fenil) -2- ( 4-cloro-fenil ) -6H-tieno[2, 3-c] piridin-7- ona Se agregó piridina (0.62 mi, 7.64 mmol) y trietilamina (0.53 mi, 3.82 mmol) a una mezcla de 2- (4-cloro-fenil) -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (0.5 g, 1.91 mmol), ácido 4-bromobencenoborónico (1.15 g, 5.73 mmol), acetato cúprico (1.05 g, 5.73 mmol), y tamices moleculares 4A (0.4g) en diclorometano (38 mi) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 2 días. Se diluyó la mezcla con CH2CI2, se lavó dos veces con una solución de 5% NH4OH/ H20, y H20. Se secaron los orgánicos sobre Na2S04, se filtró, se lavó con Et2Ü, y se concentró. Se purificó el material crudo por cromatografía instantánea levigando con 10-15% de EtOAc/CH2Cl2 para proporcionar 0.2 g (25%) del compuesto del título. CL-ER/EM m/z (81Br, 35C1) 417.8 [M+H] + . Ejemplo 47 Clorhidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -6- [4- (l-metil-pirrolidin-3- carbonil ) -fenil ] -6H-tieno [ 2 , 3-c] piridin-7-ona Se combinó 2- ( 4-cloro-fenil ) -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (0.15 g, 0.57 mmol), (4-bromo-fenil) - (1-metil-pirrolidin-3-il ) -metanona (0.16 g, 0.60 mmol), CS2CO3 (0.37 g, 1.15 mmol), 1,4-dioxano (6 mi), y Cul (0.044 g, 0.23 mmol) . Se purgó la mezcla con nitrógeno por 10 min. Se agregó symdimetilen diamina (0.040 g, 0.46 mmol). Se calentó la mezcla a 100 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (200 mi), y se lavó con una solución de 5% de NH4OH/H20 (2 ? 30 mi). Se secó la capa orgánica sobre Na2SO<i, se filtró, y se concentró. Se filtró lo crudo con H20 (200 mi) y Et20 (100 mi) . Se preparó la sal de HC1 disolviendo lo sólido en CH2C12 y agregando 1 eq de 1M HCl/éter. Se dejó la solución agitar por 15 min y se concentró para proporcionar 0.21 g (77 %) del compuesto del titulo. CL-E /ER m/z (35C1) 449.0 [M+H] + . Se prepararon los ejemplos e intermediarios en la tabla posterior, esencialmente siguiendo el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo 47 por acoplamiento de la 5, 6-dihidro-4H-tieno [2 , 3-c] piridina-7-ona apropiada o 6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona con el bromuro de arilo correspondiente. Se prepararon las sales de HC1 correspondientes en donde se indica.

Ej. CL-EM/E O Nombre Químico (m/z) Prep clorhidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -6- [4- (35C1) 48 ( l-metil-azetidin-3-carbonil ) -fenil] - 435.0 6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona [M+H] + clorhidrato de (±) -2- (4-Cloro-fenil) -6- (35C1) [4- ( l-metil-pirrolidin-3-carbonil ) - 49 451.0 fenil] -5, 6-dihidro- H-tieno [2,3- [M+H] + c] piridin-7-ona clorhidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -6- [4- (35C1) ( l-metil-azetidin-3-carbonil ) -fenil] - 50 437.0 5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7- [M+H] + ona (±) -2- (4-Cloro-fenil) -6- {4- [difluoro- (35C1) 51 ( l-metil-pirrolidin-3-il ) -metil] - 471.0 fenil } -6H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona [M+H] + (±) -2- (4-Cloro-fenil) -6- {4- [hidroxi- (35C1) 52 (l-metil-pirrolidin-3-il) -metil] - 451.2 fenil } -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona [M+H]+ (±) -2- (4-Cloro-fenil) -6- {4- [hidroxi- (35C1) ( l-metil-pirrolidin-3-il) -metil] - 53 453.0 fenil}-5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3- [M+H]+ c] piridin-7-ona (±) -2- (4-Cloro-fenil) -6- {4- [fluoro- (1- (35C1) 54 metil-pirrolidin-3-il) -metil] -fenil}- 453.2 6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona [M+H]+ clorhidrato de (±) -trans-2- ( 4-Cloro- (35C1) fenil) -6- [4- ( 4-hidroxi-l-metil- 55* 483.0 pirrolidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil ] - [M+H]+ 6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Ej. CL-E /ER o Nombre Químico (m/z) Prep (±) -cis-2- (4-Cloro-fenil) -6- [4- (4- (35C1) fluoro-l-metil-pirrolidin-3-iloxi) -3- 485.0 56 metoxi-fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin- [M+H] + 7-ona clorhidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -6- [3- (35C1) metoxi-4- ( 4-metil-piperazin-l-il ) - 57 468.0 fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2,3- [M+H] + c] piridin-7-ona clorhidrato de N- { - [ 2- ( 4-Cloro- (35C1) fenil ) -7-oxo- H-tieno [2, 3-c]piridin-6- 58 464.0 il ] -fenil } -2-pirrolidin-l-il- [M+H]+ acetamida, éster ter-butilico del ácido 3-{4-[2- (JSC1) Prep ( 4-Cloro-fenil) -7-oxo-7H-tieno [2 , 3- 495.0 [ - 134 c]piridin-6-il] -2-metoxi-benzoil } - ter Bu +H]+ azetidin-l-carboxilico éster ter-butilico del ácido de 3-{4- 479.0 [M - Prep [2- (4-Fluoro-fenil) -7-oxo-7H- ter bu +H]+ 135 tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -2-metoxi- benzoil } -azetidin-l-carboxilico éster ter-butilico del ácido (±)-3-{4- (35C1) Prep [2- (4-Cloro-fenil) -7-oxo-7H-tieno [2 , 3- 509.0 [M - 136 c] piridin-6-il] -2-metoxi-benzoil } - terbu+H]+ pirrolidin-l-carboxilico éster ter-butilico del (±) - trans-3- { 4- (35C1) Prep [2- (4-Cloro-fenil) -7-oxo-7H-tieno [2 , 3- 513.0 [M - 137 c] piridin-6-il] -2-metoxi-fenoxi } -4- terbu+H] + hidroxi-pirrolidin-l-carboxílico ácido éster ter-butilico del ácido 3-{4-[2- Prep (4-Fluoro-fenil) -7-oxo-7H-tieno [2, 3- 437.0 [M - 138 c] piridin-6-il] -fenoxi } -azetidin-l- ter ¿u +H]+ carboxilico * Se preparó la sal de clorhidrato agregando 1 equivalente de cloruro de amonio en metanol y diclorometano .

Preparación 139 Éster ter-butílico del ácido ( ±) -3- { 4- [2- ( 4-Cloro-fenil ) -7- oxo-7H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il ] -fenilcarbamoil } -pirrolidin- 1-carboxílico Se combinó éster ter-butilico del ácido (3-carbamoil-pirrolidin-l-carboxílico 0.21 g, 0.96 mmol), 6- (4-bromo-fenil ) -2- (4-cloro-fenil ) -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona ( 0.2 g, 0.48 mmol), Cs2C03 (0.31 g, 0.96 mmol), 1,4-dioxano (5 mi), y Cul (0.037 g, 0.19 mmol). Se purgó la mezcla con nitrógeno por 10 min y después se agregó sym-dimetilen diamina (0.034 g, 0.38 mmol). Se calentó la mezcla a 100 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2, y se lavó dos veces con una solución de 5% de NH4OH/H20. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se filtró lo crudo con Et20 y agua para proporcionar 0.117 g (43%) del compuesto del título. CL-ER/EM m/z (35C1) 494.0 [M - tere Bu +H]+.

Preparación 140 Ácido trifluoro-acético de ( ±) -2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [ 3-metoxi-4- (pirrolidin-3-carbonil) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se agregó ácido trifluoroacético (8.58 mi, 113.5 mmol) a una solución de éster ter-butilico del ácido 3-{4-[2-( 4-eloro-fenil ) -7-oxo-7H-tieno [2 , 3-c] piridin-6-il] -2-metoxi-benzoil } -pirrolidin-l-carboxilico (0.97 g, 1.72 mmol) en CH2CI2 (17 mi) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 2 hrs, se concentró para proporcionar 1.37 g de lo crudo. CL-EM/ER m/z (35C1) 465 [M+H] + . Se prepararon los compuestos en la tabla posterior esencialmente siguiendo el procedimiento como se describe en la Preparación 140, usando las aminas protegidas correspondientes CL-EM Prep Nombre Químico (m/z) ácido trifluoroacético de 6- [4- (JbCl) (Azetidin-3-carbonil ) -3-metoxi-fenil] - 451.0 141 2- (4-cloro-fenil) -6H-tieno [2, 3- [M+H] + c] piridin-7-ona ácido trifluoroacético de 6- [4- 435.0 (Azetidin-3-carbonil ) -3-metoxi-fenil ] - [M+H] + 142 2- (4-fluoro-fenil) -6H-tieno [2, 3- c] piridin-7-ona 6- [4- (Azetidin-3-iloxi) -fenil] -2- (4- 393.0 143* fluoro-fenil) -6H-tieno [2, 3-c ] piridin-7- [M+H] + ona * Se diluyó el residuo crudo con CH2C12, después se lavó con NaOH y agua. Se secó la solución y evaporó.

Preparación 144 {4- [2- (4-cloro-fenil) -7-oxo-7H-tieno [2, 3-c]piridin-6-il] - fenil } -amida del ácido (+) -Pirrolidin-3-carboxilico Se agregó trifluoroacético (1.06 mi, 14.1 mmol) a una solución de éster ter-butilico del ácido 3-{4-[2-(4-cloro-fenil) -7-oxo-7H-tieno [2,3-c]piridin-6-il]-fenilcarbamoil } -pirrolidin-l-carboxilico (0.12 g, 0.21 mmol) en CH2CI2 (2 mi) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 2 h, y se concentró in vacuo. Se disolvió el residuo crudo en CH2C12, se filtró a través de una columna SCX con CH2C12 y MeOH, después se levigó el producto con 2N de NH3 en MeOH. Se concentró la solución, después se filtró lo sólido con Et20 para proporcionar 0.84 g (88%) del compuesto del título. CL-ER/EM m/z (35C1) 450.0 [M+H] + .

Ejemplo 59 Clorhidrato de (±)- trans-2- ( -Cloro-fenil ) -6- [ - ( 4-hidroxi-pirrolidin-3-iloxi ) -3-metoxi-fenil ] -6H-tieno [2,3-c]piridin-7- ona Se disolvió éster ter-butílico del ácido 3-{4-[2- ( 4-cloro-fenil ) -7-oxo-7H-tieno [2, 3-c]piridin-6-il] -2-metoxi-fenoxi } -4-hidroxi-pirrolidin-l-carboxílico (0.97 g, 1.70 mmol) en diclorometano (15 mi) y se enfrió la mezcla a 0 °C. Se agregó ácido trifluoroacético (3 mi). Se agitó por una hora a 0 °C y una hora a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla y aplicó el residuo resultante a cartuchos 3 * 10 g SCX. Se lavó el material con metanol, después se levigó con 2 N de amoníaco en metanol para proporcionar un sólido amarillo (0.54 g, 67%). Se disolvió el residuo (27 mg, 0.057 mmol) en metanol (2 mi) y se agregó cloruro de amonio (3.05 mg, 0.057 mmol). Se sónico la mezcla por 5 min después se evaporó para proporcionar 0.029 g (100%) de un producto amarillo. CL-EM/ER m/z (35C1) 469 [M+H] + .

Ejemplo 60 Clorhidrato (±) -2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [ 3-metoxi-4- ( 1-metil- pirrolidin-3-carbonil) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona Se agregó ácido acético (1.50 g, 2.48 mmol) y formaldehido (0.20 g, 2.48 mmol, 37% de solución acuosa) a una solución de ácido trifluoro-acético de 2-(4-cloro-fenil) -6- [3-metoxi-4- (pirrolidin-3-carbonil ) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona (0.36 g, 0.62 mmol) en metanol (31 mi) . Se agitó la mezcla a temperatura ambiente por 15 min, después se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.55 g, 2.48 mmol), y se continuó agitando la mezcla a temperatura ambiente por 2 h. Se diluyó la mezcla con CH2C12 (200 mi), se lavó con NaHC03 saturado, y se extrajo nuevamente lo acuoso con CH2C12 (100 mi) . Se lavó la fase orgánica combinada con agua (100 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. Se purificó el material crudo por filtración con Et20 (100 mi) y agua (50 mi) . Para preparar la sal de HC1 se disolvió lo sólido en CH2C12, y se agregó 1 eq de 1M HCl/éter. Se dejó agitar la solución por 15 min, y se concentró para proporcionar 0.16 g (50%) del compuesto del titulo. CL-EM/ER m/z (35C1) 479.0 [M+H] + . Se prepararon los compuestos en la tabla posterior esencialmente siguiendo el procedimiento como se describe en el Ejemplo 60 con la excepción que se agregaron tamices moleculares 4A a la mezcla. Se usó la amina apropiada con formaldehido o ciclobutanona .

Ejemplo 67 Clorhidrato de trans-2- ( 4-Cloro-fenil) -6- [ - ( 4-hidroxi-l metil-pirrolidin-3-iloxi) -3-metoxi-fenil] -6H-tieno [2,3- c] piridin-7-ona, Isómero 1 y Ejemplo 68 Clorhidrato de trans-2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [ 4- ( 4-hidroxi-l- metil-pirrolidin-3-iloxi ) -3-metoxi-fenil] -6H-tieno [2, 3- c] piridin-7-ona, Isómero 2 Se purificaron los enantiómeros de (±) -2- (4-cloro-fenil) -6- [4- ( 4-hidroxi-l-metil-pirrolidin-3-iloxi ) -3-metoxi-fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona usando una columna 4.6 ? 150 mm ChiraCel® OJ-H levigando con 100% de metanol con 0.2% de dimetiletilamina para proporcionar dos isómeros trans. Isómero 1: TR = 9.3 min; Isómero 2: TR = 14.0 min. Se disolvió cada isómero en metanol (3 mi) y se agregó cloruro de amonio, después se evaporó la mezcla para proporcionar los compuestos del titulo como sólidos blancos. Isómero 1: CL-EM/ER m/z (35C1) 483.0 [M+H]+; Isómero 2: CL-EM/ER m/z (35C1) 483.0 [ +H] + .

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula: caracterizado porque: " " es opcionalmente un enlace para formar un doble enlace; R1 es seleccionado independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C4, halo, hidroxi, haloalquilo C1-C4, alcoxi Ci-C4, haloalcoxi C1-C4, cicloalquilo -O-C3-C4, -S02alquilo C1-C4, y -NRR9' ; Ra y R son independientemente hidrógeno, fluoro, cloro, o metoxi; R2 es hidrógeno o alquilo Ci-C2; L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -CF2CH2CH2-, CHFCH2CH2-, -CH(OH)CH2CH2-, -NHC(0)CH2-, OCH2CH=CH2, -NHC (O) CH2CH2, C(0)CH2CH2-, -C(0)NHCH2CH2-, -NH (CO) CH2CH2CH2-, y

C(0)NHCH2CH2CH2; R3 y R4 se combinan junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combinan con L1 en una posición , ß, ? o d, al nitrógeno de NR3R4 para formar un nitrógeno que contiene un anillo heterociclico de 4 a 7 elementos con L1; en donde cada anillo heterociclico que contiene 4 a 7 elementos formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4, es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, hidroxi, -OR6, halo, alquilo C1-C4, -C (O) alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, y NR6R6' ; R5 es hidrógeno, cloro, fluoro, ciano, metilo, trifluorometoxi y metoxi; R6 y R6' son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo C1-C4; R9 y R9' son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo C1-C3 ; o una sal, o enantiómero, diastereómero o mezcla de diastereómeros del mismo, farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: " " es opcionalmente un enlace para formar un doble enlace; R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C1-C3, halo, alcoxi C1-C3, -

Ocicloalquilo C3-C4, y haloalquilo Ci~C3; Ra y Rb son independientemente hidrógeno o cloro; R2 es hidrógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -OCH2CH2-, -CF2CH2CH2-, -CHFCH2CH2-, CH (OH) CH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2CH=CH2-, -NHC(0)CH2-, -NHC (0) CH2CH2- , C(0)CH2CH2-, -C (0)NHCH2CH2-, y -C (0) NHCH2CH2CH2; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combina con L1 en una posición a, ß, o ? al nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos con L1; en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4 es seleccionado del grupo que consiste de azetidinilo, morfolino, piperidinilo, imidazolilo, piperazinilo y piperidinilo, y cada uno es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste de oxo, halo, hidroxi, -0R6, alquilo C1-C4, C (O) alquilo C1-C4 y -NR6R6' ; R5 se selecciona del grupo que consiste de -OMe, cloro, fluoro y ciano; R6 y R6' son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo Ci-C4; y R9 y R9' son independientemente hidrógeno o metilo. 3. Un compuesto de conformidad con la fórmula 1, caracterizado porque: R1 es metilo, cloro, metoxi, fluoro, trifluorometilo, o ciclopropoxi; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, fluoro, o metoxi; R2 es hidrógeno; L1 es un enlace; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido, seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo y azetidinilo y cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente hidroxi, metilo, fluoro, N-metilamina, N, N-dimetilamina, oxo, ciclopropilo y ciclobutilo; R5 es hidrógeno, -OCH3, ciano, fluoro o cloro.

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es metilo, cloro, metoxi, fluoro, trifluorometilo, o ciclopropoxi; Ra y R son independientemente hidrógeno fluoro o metoxi; R2 es hidrógeno; L se selecciona del grupo que consiste de un enlace, -OCH2CH2-, -NHC (0) CH2CH2-, -NHC(0)CH2-, -CH2-CH=CH2-, -C(0)CH2CH2-, y -C (0)NHCH2CH2-; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combinan con L1 en una posición OÍ, ß, o ? al nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos con L1; en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4 es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo y azetidinilo y cada uno es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi, metilo, fluoro, N-metilamina, N, N-dimetilamina, oxo, ciclopropilo y ciclobutilo; y R5 es hidrógeno, -0CH3, ciano, fluoro o cloro.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es cloro, metoxi o trifluorometilo; Ra y Rb ambos son hidrógeno; R2 es hidrógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste de CF2CH2CH2-, -CHFCH2CH2-, y -CH (OH) CH2CH2-; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combinan con L1 en una posición a, ß, o ? al nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos con L1; en donde cada anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4 es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y piperazinilo, en donde cada anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4, es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de metilo, fluoro, N-metilamina, N, -dimetilamina y ciclobutilo. R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, cloro y fluoro.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es cloro, trifluorometilo o metoxi; Ra y Rb son seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro y cloro; R2 es hidrógeno; L1 es un enlace o -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo y azetidinilo, en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, metilo, fluoro, N-metilamina, N, -dimetilamina, oxo, ciclopropilo y ciclobutilo; R5 es hidrógeno, -OCH3, ciano, fluoro o cloro.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es cloro, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; Ra y R son ambos hidrógeno; R2 es hidrógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste de NHC(0)CH2-, -NHC (0) CH2CH2-, -NHC (0) CH2CH2, -C (0) CH2CH2-, C(0)NHCH2CH2, y -C (0) NHCH2CH2CH2-; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combinan con L1 en una posición a, ß, o ? al nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos con L1; en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4 es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, morfolino, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, y azetidinilo, y es opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi, metilo, fluoro, N-metilamina, N, -dimetilamina, ciclobutilo y oxo; R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, ciano y cloro.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es cloro, fluoro, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi ; Ra y Rb son ambos hidrógeno; R2 es hidrógeno; L1 es un enlace; R3 y R4 se combinan para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, diazepanilo, y morfolino y en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, ciclobutilo y fluoro; y R5 es hidrógeno, metilo, metoxi, ciano o cloro.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es cloro, fluoro, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi ; Ra y R son ambos hidrógeno; R2 es hidrógeno; L1 es -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-; R3 y R4 se combinan para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo, diazepanilo y morfolino y en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, -CH3, ciclobutilo, y fluoro; y R5 es hidrógeno, metilo, metoxi o ciano.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es cloro, fluoro, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; Ra y R son seleccionados independientemente de hidrógeno, fluoro y cloro; R2 es hidrógeno; L1 se selecciona del grupo que consiste de NHC(0)CH2-, -NHC (0) CH2CH2-, -C (0) NHCH2CH2-, NHC (0) CH2CH2CH2, y -C (0)NHCH2CH2CH2-; R3 y R4 se combinan en conjunto y con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos opcionalmente sustituido; o uno de R3 y R4 se combinan con L1 en una posición a, ß, o ? al nitrógeno de NR3R4 para formar un anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos con L1; en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos, formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4 es seleccionado del grupo que consiste de pirrolidinilo, piperidinilo y morfolino y en donde cada anillo heterociclico que contiene nitrógeno de 4 a 7 elementos formado por la combinación de R3 y R4 o L1 y cualquiera de R3 y R4 es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado del grupo que consiste de -OH, -NHCH3, -N(CH3)2, _CH3, ciclobutilo y fluoro; y R5 es hidrógeno, cloro, fluoro o metoxi.

11. Un compuesto, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: Clorhidrato de 2- ( 4-Metoxi-fenil ) -6- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi ) -fenil] -5, 6-dihidro- H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 6- [3-Metoxi-4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenil] -2- (4-metoxi-fenil) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, 2- (2, -Dicloro-fenil ) -6- [3-metoxi-4- ( 2-pirrolidin-1-il-etoxi) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 6- [ 3-Metoxi-4- ( 2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -2- ( 4-trifluorometil-fenil ) -5, 6-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de N- { 4- [ 2- ( -Cloro-fenil ) -7-oxo-4 , 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il ] -2-metoxi-fenil } -2-pirrolidin-l-il-acetamida, Clorhidrato de N- { 4- [ 2- ( -Cloro-fenil ) -7-oxo-7H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -2-metoxi-fenil } -2-pirrolidin-l-il-acetamida, Clorhidrato de 2- ( -Cloro-fenil ) -6- [ 4- ( (R) -3-hidroxi-pirrolidin-l-il ) -3-metoxi-fenil] -6H-tieno [2,3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -6- [3-metoxi-4-( (R) -piperidin-3-iloxi ) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -6- (3-fluoro-4-piperazin-l-il-fenil ) -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- (4-Cloro-fenil) -6- [3-metoxi-4- ( (S) -piperidin-3-iloxi ) -fenil ] -6H-tieno [ 2 , 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil) -6- [3-metoxi-4- ( (R) -pirrolidin-3-iloxi ) -fenil ] -6H-tieno [ 2 , 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( -Cloro-fenil ) -6- [3-metoxi-4- (piperidin-4-iloxi ) -fenil ] -6H-tieno[2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [3-metoxi-4- ( (R) -l-metil-piperidin-3-iloxi ) -fenil] -6H-tieno [2,3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [3-metoxi-4- ( (S) -l-metil-piperidin-3-iloxi ) -fenil] -6H-tieno [2,3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [ 3-metoxi-4- ( 1-metil-azetidin-3-iloxi) -fenil] -5, 6-dihidro- H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [3-fluoro-4- (1-metil-azetidin-3-iloxi) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [ 3-metoxi-4- ( 1-metil-azetidin-3-iloxi ) -fenil] -6H-tieno[2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [3-metoxi-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [3-metoxi-4- (3-metil-3H-imidazol-4-ilmetoxi ) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c]piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [4- ( (S) -3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -3-metoxi-fenil ] -6H-tieno [2, 3- c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [3-metoxi-4 ( (S) -3-metilamino-pirrolidin-l-il) -fenil] -6H-tieno [2,3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [ - ( (R) -3 dimetilamino-pirrolidin-l-il) -3-metoxi-fenil] -6H-tieno [2,3-c] piridin-7-ona, 2- (4-Cloro-fenil) -6- [3-metoxi-4- ( (S) -4-metil-5-oxo-morfolin-3-ilmetoxi ) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( -Cloro-fenil ) -6- [ 4- ( 1-metil pirrolidine-3-carbonil ) -fenil] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [ 4- ( 1-metil azetidin-3-carbonil) -fenil] -6H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de (±) -trans-2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [4- (4 hidroxi-l-metil-pirrolidin-3-iloxi ) -3-metoxi-fenil ] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato de 2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [3-metoxi-4- (4 metil-piperazin-l-il) -fenil] -5, 6-dihidro-4H-tieno [2,3-c] piridin-7-ona, Clorhidrato (±) -trans-2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [4- (4 hidroxi-pirrolidin-3-iloxi ) -3-metoxi-fenil ] -6H-tieno[2, 3-c] iridin-7-ona, Clorhidrato de { 4- [2- ( 4-cloro-fenil ) -7-oxo-7H tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -fenil } -amida del ácido (±)-l-Metil pirrolidin-3-carboxilico, Clorhidrato de trans-2- ( -Cloro-fenil) -6- [4- (4-hidroxi-l-metil-pirrolidin-3-iloxi ) -3-metoxi-fenil ] -6H-tieno [2, 3-c] piridin-7-ona, Isómero 1, y Clorhidrato de trans-2- ( 4-Cloro-fenil ) -6- [4- (4-hidroxi-l-metil-pirrolidin-3-iloxi ) -3-metoxi-fenil ] -6H-tieno [2 , 3-c] piridin-7-ona, Isómero 2.

12. El compuesto, caracterizado porque es la sal de clorhidrato de N- { 4- [ 2- ( 4-Cloro-fenil ) -7-oxo-4 , 7-dihidro-5H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il ] -2-metoxi-fenil } -2-pirrolidin-l-il-acetamida . .H C I

13. El compuesto caracterizado porque es la sal de clorhidrato de N- { 4- [2- ( 4-Cloro-fenil ) -7-oxo-7H-tieno [2, 3-c] piridin-6-il] -2-metoxi-fenil } -2-pirrolidin-1-il-acetamida .

14. Un método para tratar obesidad, caracterizado porque comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, a un paciente en necesidad del mismo.

15. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, y un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable.

16. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, como un supresor del apetito .

17. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para el tratamiento de obesidad.

18. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para terapia.

19. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de obesidad.