JP5727381B2 - アリールアミドの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、アリールアミドの製造方法に関し、より具体的には、アリール炭素−アミド窒素結合を、銅系触媒を用いて形成する方法に関する。

作物保護のための殺真菌剤は通常、大量に、例えば年間数千トン製造される。製造される殺真菌剤の量を考えると、製造工程における任意の改善により、著しい費用削減がなされ得る。

多くの殺真菌剤は、アミド窒素がアリール基と結合した化学構造を有する。これらは、例えばイソピラザム（ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ）、セダキサン（Ｓｅｄａｘａｎｅ）、ビキサフェン（Ｂｉｘａｆｅｎ）、ペンチオピラド（Ｐｅｎｔｈｉｏｐｙｒａｄ）などを含む。一般的に、かかるアリール炭素−アミド窒素の化学結合は、対応する塩化アシルとアリールアミンとのカップリングによって形成され得る。例えば国際公開第０４／０３５５８９号は、イソピラザムを開示しており、ピラゾリル−４−カルボン酸ベンゾノルボルネン−５−イル−アミドが、対応する塩化アシルとアミンとのカップリングによって製造される工程を記載している。しかし、塩化アシルは水に対する反応性が高く、工業用スケールにおける反応を行うときに、これは技術的問題となり得る。

国際公開第２００８／００６５７５号は、銅系触媒を用いた、アミドとアリールハライドとのカップリングを記載している。銅及び配位子を含む触媒を用いて、アリール−窒素結合を形成することに関するこのタイプの反応が、国際公開第０２／０８３８５８号に一般的に開示されている。しかし我々は、当該開示された手順が、必ずしも工業用スケールでの操作において好適である手順とはならないことを以下において見出だした。特に通常、当該反応は非常に緩慢であり、且つ／又は収率が非常に低い。

我々は、銅系触媒を使用してアミドとアリールハライドとをカップリングする、当該開示された手順が、完全に最適化されていない理由を調査し、そして驚くべきことに、これらの反応の成功は、反応開始時に、触媒と錯体形成するアミドの利用可能性に依存し得ることを見出した。特に、混合前に、当該アミドが触媒と錯体形成するために利用可能となる形態で提供される場合に、例えば、液体状態で提供されることによって、当該反応が、より効率的に進行し得ることを我々は見出した。理論によって制約されるものではないが、アミドが触媒を安定化すると考えられ、及びアミドの非存在下において触媒が変性し得ると考えられる。

したがって、本発明の第１の態様において、スキーム１：

［式中、
Ｑは、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｘはハロゲン、又はスルホネートであり；
Ｐは有機基であり；好ましくは場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒは水素又は有機基であり；
ここで、触媒は、銅及び配位子を含む］
によって示される、反応を開始する方法であって、式ＩＩＩの化合物を前記触媒と接触させる前に、液体形態で式ＩＩＩの化合物を提供することを含む、前記方法が提供される。

式ＩＩＩの化合物は、例えば、溶媒中に溶解されたとき、又は融解したときに、液体形態で存在する。

図１は、（ｉ）全ての反応剤が反応開始時に含まれる場合、（ｉｉ）配位子が最後に加えられる場合、及びアミドが最後に加えられる場合における、反応剤から製造物への変換のパーセントに関する反応分析結果を示す。当該反応は実施例６に記載されており、当該反応は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを用いた、４−クロロトルエンのアミド化に関する。 図２は、（ｉ）全ての反応剤が反応開始時に含まれる場合（方法１）、及び（ｉｉ）アミドを溶解した後に配位子が加えられる場合（方法２）における、反応剤から製造物への変換のパーセントに関する反応分析結果を示す。当該反応は実施例７に記載されており、当該反応は、ベンズアミドを用いた4−クロロトルエンのアミド化に関する。

我々はまた、当該反応を極性有機溶媒中で行うことが、驚くべきことに反応効率を改善し得ることを見出した。これは、トルエンの使用を記載している、国際公開第２００８／００６５７５号の実施例に記載されている手順とは対照的である。殺虫剤化合物において、上のスキーム１に示されたＰ基は一般的にヘテロアリール基であり、そして我々の調査に従って、Ｐ基がヘテロアリールである時に、当該アミドは、Ｐが例えばフェニルであるときよりも溶解性が著しく減少し得るようである。理論によって制約されるものではないが、我々は、極性溶媒の使用により、当該アミドがより早く溶解することによって、当該触媒と錯体形成するアミドの利用可能性が促進され得ると考える。したがって、極性溶媒の使用により、触媒の変性可能性が減少すると考えられる。

したがって、本発明のさらなる態様において、スキーム１Ａ：

［式中、
Ｑは、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｘは、ハロゲン、又はスルホネートであり；
Ｐは、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロアリールであり、好ましくは、場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒは、水素又は有機基であり；
ここで触媒は、銅及び配位子を含み；
ここで反応は、極性有機溶媒中で行われる］
によって示される反応を行うことを含む、式ＩＡの化合物の製造方法が提供される。

当該極性有機溶媒は、式ＩＩＡの化合物であり得る。

好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩ又はＬＸＩＩＩの化合物である：

［式中、
Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₄−ハロアルキルであり、好ましくはＣ₁−Ｃ₄−フルオロアルキルである。例えば、Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂又はＣＨ₂Ｆであり得、特にＣＨＦ₂であり得る。］

［式中、
Ｒ^xは、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、及びＣＨ₃から選択される。］

式ＩＡ、ＩＩＡ、及びＩＩＩＡの化合物は、それぞれ式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩの化合物であることは明白であり、式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物に関する本明細書における、例えば好ましい置換基の定義及び反応条件に関する任意の参照はまた、それぞれ式ＩＡ、ＩＩＡ、及びＩＩＩＡの化合物に適用され、逆もまた同様である。同様に、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物に関する任意の参照はまた、それぞれ式ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＩＢ、ＩＩＣ、ＩＩＤ、ＩＩＥ、ＩＩＦ、並びにＩＩＩＢ、ＩＩＩＣ、ＩＩＩＤ、ＩＩＩＥ、及びＩＩＩＦの化合物に適用され、逆もまた同様である。

我々はまた、当該発見を、アミドと塩化アリールとのカップリングに関する反応に適用することに成功した。アリール−Ｃｌ結合は、対応するアリール−Ｂｒ、又はアリール−Ｉ結合と比較して反応性がかなり低い；実際、芳香族炭素−塩素結合の高い安定性のために、塩化アリールを利用することは非常に困難である（Grushin and Alper, Chem. Rev., 1994, 1047−1062）。理論によって制約されるものではないが、臭素又はヨウ素置換アリールのより高い反応性は、これらの試薬が触媒の安定化を支援することを可能とすると考えられ、ここで当該支援は、塩素置換アリール化合物が使用される時には、アリール−塩素結合の不活性な性質のために、非常に低いか又は存在しないと考えられる。好ましくは、ＸはＣｌである。

我々は、これらのカップリング反応が、オルト置換基を有するアリールハライドを用いたときでさえ、本発明に従って行われたときに効率的に進行することを見出した。金属イオン周囲における反応剤の配位を含む、提案された機構を考慮すると、オルト置換されたアリールは、より多くの配位空間を必要とし、それにより当該反応剤が銅と錯体形成する効率を減少されることが合理的に予想される。実際、立体障害がこの種の反応の結果に影響を及ぼすことが、当技術分野において認識されており、例えば国際公開第０２／０８５８３８号に記載されている。

理論によって制約されるものではないが、アリールハライドからの触媒の安定化への任意の寄与は、ＱがＸに対してオルト位で置換されるときに減少され得ると予想される。好ましくは、Ｑは、Ｘに対してオルト位で置換される。

さらに、我々が認識する限り、銅系触媒を用いた、アミドと塩化アリール（ここで、アリールが塩素置換基に対してオルト位でさらに置換されている）とのカップリングに関する反応についての文献報告は存在しない。

さらなる態様において、スキーム１Ｂ：

［式中、
Ｑはアリール又はヘテロアリールであり、各々、Ｘに対してオルト位に置換基を有しており、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、さらなる任意の置換基を有し得；
ＸはＣｌであり；
Ｐは有機基であり；
Ｒは水素、又は有機基であり；並びに
触媒は銅及び配位子を含む］
によって示される反応を行うことを含む、式ＩＢの化合物の製造方法が提供される。

本発明の方法において、式ＩＩＩの化合物は、触媒成分と任意の順番で結合され得る。例えば、式ＩＩＩの化合物を当該触媒と接触させることは、式ＩＩＩの化合物を銅及び配位子の混合物と接触させること、配位子を式ＩＩＩの化合物及び銅の混合物と接触させること、又は、銅を式ＩＩＩの化合物及び配位子の混合物と接触させることを含み得る。疑念を避けるために、「成分Ｘを成分と接触させること」は、「ＸをＹと接触させること」及び「ＹをＸと接触させること」の両方を含む。

本発明は、式ＩＩＩの化合物の存在下、銅を配位子へ加えることを含み得、又は逆も同様である。当該方法は、銅を配位子と結合させ、又は配位子を銅と結合させて、式ＩＩＩの化合物の存在下、銅−配位子錯体を形成することを含み得る。理論によって制約されるものではないが、触媒は、銅−配位子錯体であると考えられる。

好ましくは、本発明は、触媒が実質的に活性のままであるように、例えば、触媒の少なくとも５０、６０、７０、８０、９０、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％が活性のままであるように、式ＩＩＩの化合物を触媒と接触させることを含む。

本発明の方法は、式ＩＩＩの化合物の存在下、銅を配位子と接触させることによって反応を開始することを含み得る。ここで、銅が配位子と接触されるときに、式ＩＩＩの化合物は液体形態で存在する。例えば、本発明は、式ＩＩＩの化合物の存在下で、銅を配位子と接触させて、例えば触媒を形成することを含み得、ここで式ＩＩＩの化合物は、例えば銅が配位子と接触されて触媒を形成する時に、それが銅及び／又は触媒と錯体を形成することができるように提供される。銅を配位子と接触させる工程を行う前に、銅及び配位子は分離して存在し、すなわち接触されていない。本発明は、触媒の不活性化が、式ＩＩＩの化合物の非存在下における触媒の不活性化と比較して減少されるような速度で、式ＩＩＩの化合物を触媒と錯体形成させることを含み得る。

反応が開始される間の期間は、例えば、試薬及び触媒が結合される間の期間である、式Ｉの化合物の形成前の期間を含む。

幾つかの場合において、銅及び配位子を式ＩＩＩの化合物に加える前に、これらを結合させることが好都合であり得る。我々の結果は、触媒がアミドの非存在下で不安定であることを示しているが、銅及び配位子をより低い温度で、例えば常温で混合することによって、又は混合がより高い温度で行われる場合、銅及び配位子を結合させる時間と、式ＩＩＩの化合物に加える時間との間の時間を最小化することによって、触媒活性の消失は最小化され得る。好ましくは、式ＩＩＩの化合物の非存在下では加熱されない。

例えば、本発明は以下のステップを含み得る：
ａ）液体形態の式ＩＩＩの化合物を提供し、
ｂ）銅を式ＩＩＩの化合物と接触させ、
ｃ）配位子を式ＩＩＩの化合物と接触させること、
ここで、ステップｂ）又はステップｃ）は、ステップａ）の前に行われてもよいが、好ましくはステップｂ）及びｃ）の少なくとも１つは、ステップａ）の後に行われる。ステップａ）は、例えば式ＩＩＩの化合物を溶解することで、溶媒中で接触させることを含み得る。これにより、使用される式ＩＩＩの化合物の全てが溶媒中に溶解されても、又はされなくてもよい。式ＩＩＩの化合物の少なくとも幾つかが溶媒中に溶解される場合、式ＩＩＩの化合物はその後、触媒と錯体形成するために利用可能であり得る。好ましくは、式ＩＩＩの化合物を触媒と接触させる前に、銅の量に対して、少なくとも０．５、０．７、１．０、１．５、２、３、４、又は５モル当量の式ＩＩＩの化合物が溶解される。より好ましくは銅の量に対して、少なくとも１モル当量の式ＩＩＩの化合物が溶解される。

ステップａ）は、式ＩＩＩの化合物を加熱することを含む。好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、ステップａ）において、例えば式ＩＩＩの化合物を銅及び配位子の両方と接触させる前に、少なくとも４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１０５、又は少なくとも１１０℃で加熱される。

本反応は、溶媒中で、好ましくは極性有機溶媒中で行われ得る。式ＩＩの化合物及び／又は配位子は、溶媒として働き得、或いは溶媒は異なる成分であり得る。幾つかの場合において、式ＩＩＩの化合物は溶媒として働き得る。

本方法は、式ＩＩＩの化合物を溶媒、例えば式ＩＩの化合物と接触させ、そして加熱後に、配位子及び銅の両方を溶媒と接触させることを含み得る。加熱は、式ＩＩＩの化合物の溶媒和を促進し、それにより、より多くの式ＩＩＩの化合物を、触媒との錯体形成のために利用可能とする。好ましくは、当該溶媒及び式ＩＩＩの化合物は、ステップａ）において、例えば溶媒中で銅及び配位子の両方を接触させる前に、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、又は１４０℃で加熱され、例えば５０〜２００℃で、８０〜１８０℃で、１００〜１７０℃で、１３０〜１６０℃で加熱される。溶媒及び式ＩＩＩの化合物は、先の任意の温度で、任意の所望の時間で、例えば１秒〜２４時間、例えば１〜１０００分、例えば１０〜５００分、例えば３０〜３００分加熱され得る。溶媒及び式ＩＩＩの化合物は、先の任意の温度で、少なくとも、１、１０、３０、６０又は少なくとも２００分間加熱され得る。好ましくは、式ＩＩＩの化合物が溶解される溶媒は、銅及び配位子を両方とも溶媒と接触させる前に、少なくとも１００分間、少なくとも１００℃で加熱される。

溶媒が式ＩＩの化合物であるとき、本方法は、式ＩＩＩの化合物との接触前に、式ＩＩの化合物を融解させる追加のステップを含み得る。

式ＩＩの化合物は、任意の段階で他の試薬と混合され得る。

好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、２５℃、大気圧で固体であるものである。

以下の好ましい置換基の定義は、本発明の全ての態様で適用され、そして任意の組み合わせで組み合わされ得る。

Ｐは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり得；先の基の各々は場合により置換され得る。

Ｐは、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルヘテロアリール、又はヘテロアリール−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルであり得、例えば用語ヘテロアリールは以下で定義した通りであり、先の基の各々は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルカノイル、ヒドロキシル、ハロゲン（好ましくはフッ素）、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ジアルキル−アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−カルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニルオキシカルボニルで場合により置換され得；先の基は、可能であれば、１又は２以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置換され得る。

Ｐは、場合により置換されたフェニル、ピリジル、ピロール、又はピラゾールであり得、例えば、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルカノイル、ヒドロキシル、ハロゲン（好ましくはフッ素）、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−カルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニルオキシカルボニルから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換され；ここで先の置換基の各々は、１又は２以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で可能であれば置換され得る。

好ましくは、Ｐは、フェニル、ピリジル、ピロール、又はピラゾールであり、それらの各々は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロアルキル（好ましくはＣ₁−Ｃ₄−フルオロアルキル）及びハロゲン（好ましくはフッ素）から独立して選択される１〜３個の置換基で、場合により置換される。

好ましくは、Ｐは、ピロール、又はピラゾールであり、それらの各々は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロアルキル（好ましくはＣ₁−Ｃ₄−フルオロアルキル）及びハロゲン（好ましくはフッ素）から独立して選択される１〜３個の置換基で、場合により置換される。

好ましくは、Ｐは、ＶＩＩＩ又はＩＸの基である：

［式中、Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、又はＣＨ₂Ｆである］

［式中、Ｒ^xは、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、及びＣＨ₃から選択される。］

Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり得；先の置換基の各々は場合により置換され得る。

Ｒは、水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル又はヘテロアリールであり得、例えば以下に定義された通りであり；先の置換基の各々は、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルスルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルカノイル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ジアルキル−アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−カルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニルオキシカルボニルで場合により置換され得；ここで先の置換基の各々は、可能であれば、１又は２以上のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で置換され得る。

好ましくは、Ｒは、水素、又はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、好ましくは水素又はメチルであり、最も好ましくは水素である。

Ｑは、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロアリールであり得、ここでアリール及びヘテロアリールは以下で定義された通りである。特にＱは、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたチエニルであり得、例えば以下に記載した通りに場合により置換される。

好ましくは、Ｑは、フェニル、又は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜６員環のヘテロアリールであり、ここで前記フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、及びアミノから独立して選択される１又は２以上の基で場合により置換され、並びにここで、先のものに加えて、前記フェニル又はヘテロアリールは、Ｘに対してオルト位で、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ、又はＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキルから選択される基で置換され、並びに各々のフェニル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ、及びＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−ハロアルコキシ、及びＣ₃−Ｃ₆−ハロシクロアルキルから独立して選択される１又は２以上の基で、例えば１〜３個の基で場合により置換され；或いは、
Ｑはフェニルであるとき、それはＸに対してオルト及びメタ位で、縮環されたビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環で置換され、そしてそれは、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシルから独立して選択される１又は２以上の、例えば１〜３個の基で各々場合により置換され、ここで任意のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルアミノ置換基は、別のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルアミノ置換基と結合されて環を形成し、及び／又は、縮環された前記ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環は、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^4b）Ｒ^5bで場合により置換され、ここでＲ^4b及びＲ^5bは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルから独立して選択され、及び／又は、縮環された前記ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環は、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^3a）Ｒ^4aで場合により置換され、ここでＲ^3a及びＲ^4aは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル及びＣ₁−Ｃ₈ハロアルキルから独立して選択される。

好ましくは、Ｑは、フェニル、又は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜６員環のヘテロアリールであり、ここで前記フェニル及びヘテロアリールは、フッ素、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−フルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、及びアミノから独立して選択される１又は２以上の基で場合により置換され、並びにここで、先のものに加えて、前記フェニル又はヘテロアリールは、Ｘに対してオルト位で、フェニル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ、又はＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキルによって置換され、並びに各々のフェニル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ、及びＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキルは、フッ素、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−フルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−フルオロアルコキシ、及びＣ₃−Ｃ₆−フルオロシクロアルキルから独立して選択される１又は２以上の基で場合により置換され；或いは、
Ｑがフェニルであるとき、それはＸに対してオルト及びメタ位で、縮環されたビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環で置換され、そしてそれは、フッ素、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−フルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシルから独立して選択される１又は２以上の、例えば１〜３個の基で各々場合により置換され、ここで任意のアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルアミノ置換基は、別のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルアミノ置換基と結合されて環を形成し、及び／又は縮環された前記ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環は、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^4b）Ｒ^5bで場合により置換され、ここでＲ^4b及びＲ^5bは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルから独立して選択され、及び／又は、縮環された前記ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環は、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^3a）Ｒ^4aで場合により置換され、ここでＲ^3a及びＲ^4aは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル及びＣ₁−Ｃ₈フルオロアルキルから独立して選択される。

好ましくは、Ｑは、フェニル、又はチエニルであり、それらの各々は、１〜３個のハロゲン原子で、好ましくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換され、並びにここで、先のものに加えて、前記フェニル又はチエニルは、Ｘに対してオルト位で、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−フルオロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキルによって置換され、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキルは、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、フェニルによって場合により置換され、フェニルは、１〜３個のハロゲン原子で、好ましくは１〜３個のフッ素原子で場合により置換され、或いは、フェニルは、Ｘに対してオルト及びメタ位で、縮環したビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環によって置換され、そしてそれは各々、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−フルオロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルアミノで場合により置換され、ここで任意のアルキル、フルオロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルアミノ置換基は、別のアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルアミノ置換基と結合されて環を形成し、及び／又は縮環された前記ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環は、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^4b）Ｒ^5bで場合により置換され、ここでＲ^4b及びＲ^5bは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキルから独立して選択され、及び／又は、縮環された前記ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環は、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ^3a）Ｒ^4aで場合により置換され、ここでＲ^3a及びＲ^4aは、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル及びＣ₁−Ｃ₈フルオロアルキルから独立して選択される。

好ましくは、Ｑは、Ｖ基、ＶＩ基、又は、ＶＩＩａ基、ＶＩＩｂ基、若しくはＶＩＩｃ基である：

［式中、
Ｂは単結合又は二重結合であり；
Ｔは単結合又は二重結合であり；
Ｒ^1aは、１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で場合により置換されたフェニルであり、或いは、Ｒ^1aは、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−ハロアルキル（好ましくはＣ₁−Ｃ₈−フルオロアルキル）又は、

であり；
Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ^4aは、各々独立して、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル又はＣ₁−Ｃ₈−ハロアルキル（好ましくはＣ₁−Ｃ₈−フルオロアルキル）であり；
Ｙ²及びＹ³は、独立してＯ、Ｓ、Ｎであり；
Ｒ^2b及びＲ^3bは、独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり、ここでＲ^2b及びＲ^3bは、場合により一緒になって５〜８員環を形成し；
Ｒ^4b及びＲ^5bは、独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり；
Ｒ^5aは、水素又はハロゲンであり、好ましくは水素又はフッ素である。］

好ましくは、Ｑは、ＶＩＩａ基、ＶＩＩｂ基、又はＶＩＩｃ基であり、より好ましくはＶＩＩａ基である。

一般的に、Ｑ上の置換基Ｘ以外、Ｐ、Ｑ、及びＲは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのいずれの置換基も有さないことが好ましい。

一般的に、用語アリールは、芳香族炭化水素環、例えば、フェニル、アントラニル、フェナントレニルを含む。用語ヘテロアリールは、単環、二環、又は三環系の芳香族環系を含み、ここで少なくとも１つの酸素、窒素、又は硫黄原子が環のメンバーとして存在する。具体例は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフランｙｌ、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、及びナフチリジニルである。

上記アリール、ヘテロアリール基は、１又は２以上の非芳香族縮合環系を有し得、例えば、１，２−縮合環系である。アリール、ヘテロアリール、及び縮合環系は、１又は２以上の、例えば３個の、同一又は異なる置換基を有し得る。

アリール、ヘテロアリール、及び縮合環系の任意の置換基の例は：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、フェニル、及びフェニル−アルキル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキル−スルホニル、ホルミル、アルカノイル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル−アミノ、カルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニルであり；先の置換基の各々は、１又は２以上のハロゲン原子によって、可能な場合に置換され得る。

例えば、アリール、ヘテロアリール、及び縮合環基の任意の置換基は：Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニルオキシ、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニルオキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル−スルホニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルカノイル、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−ジアルキルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−カルボニル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルケニルオキシカルボニル、Ｃ₂−Ｃ₄−アルキニルオキシカルボニルであり得；ここで、先の置換基の各々は、可能な場合、１又は２以上のハロゲン原子によって置換され得る。

用語「スルホネート」は、当技術分野において認識されており、及び、以下の一般式で表され得る置換基を含む：

［式中、Ｒ^*は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。］例えば、Ｘは、トリフレート、トシレート、メシレート、又はノナフレートであり得、例えばそれは、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、又はノナフルオロブタンスルホン酸エステルであり得る。特にＸは、トシレート又はメシレートであり得る。

炭素鎖、例えばアルキル、及び／又はアルコキシは、分岐しているか、又は未分岐であり得る。

用語ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩのことである。好ましくは、例えばＸ以外の、任意のハロゲン置換基は、フッ素置換基である。

本発明のさらなる態様において、スキーム１Ｃ：

［式中、
Ｑは、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｘは塩素であり；
Ｒは水素であり；
Ｐは、ＶＩＩＩ基又はＩＸ基であり：

（式中、Ｒ¹はＣＦ₃、ＣＨＦ₂、又はＣＨ₂Ｆである）

（式中、Ｒ^xは、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、及びＣＨ₃から選択される）
ここで、触媒は銅及び配位子を含む］
によって表される反応を行うことを含む、式１Ｃの化合物の製造方法が提供される。

好ましくは、反応は、極性有機溶媒中で行われる。

本発明のさらなる態様において、スキーム１Ｄ：

｛式中、
Ｑは、Ｖ基、ＶＩ基、ＶＩＩａ基、ＶＩＩｂ基、又はＶＩＩｃ基：

［式中、
Ｂは、単結合又は二重結合であり；
Ｔは、単結合又は二重結合であり；
Ｒ^1aは、１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で場合により置換されフェニルであり、又は、Ｒ^1aは、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−ハロアルキル（好ましくはＣ₁−Ｃ₈−フルオロアルキル）、若しくは

であり；
Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ^4aは、各々独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキル、又はＣ₁−Ｃ₈−ハロアルキル（好ましくはＣ₁−Ｃ₈−フルオロアルキル）であり；
Ｙ²及びＹ³は、独立してＯ、Ｓ、Ｎであり；
Ｒ^2b及びＲ^3bは、各々独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり、ここで、Ｒ^2b及びＲ^3bは、場合により一緒になって５〜８員環を形成し；
Ｒ^4b及びＲ^5bは、独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり；
Ｒ^5aは、水素又はハロゲンであり、好ましくは水素又はフッ素である］
であり；
Ｘは塩素であり；
Ｒは水素であり；
Ｐは、ＶＩＩＩ基又はＩＸ基であり：

［式中、Ｒ¹はＣＦ₃、ＣＨＦ₂、又はＣＨ₂Ｆである］

［式中、Ｒ^xは、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、及びＣＨ₃から選択される］
ここで、触媒は銅及び配位子を含む｝
によって表される反応を行うことを含む、式ＩＤの化合物の製造方法が提供される。

好ましくは、反応は、極性有機溶媒中で行われる。

本発明のさらなる態様において、スキーム１Ｅ：

［式中、
Ｑは、場合により置換されたアリール、又は場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｘは塩素であり；
Ｒは水素であり；
Ｐは、ＶＩＩＩ基又はＩＸ基であり：

（式中、Ｒ¹はＣＦ₃、ＣＨＦ₂、又はＣＨ₂Ｆである）

（式中、Ｒ^xは、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、及びＣＨ₃から選択される）
ここで、触媒は銅及び配位子を含む］
によって表される、反応を開始する方法であって、式ＩＩＩＥの化合物を触媒と接触させる前に、溶液形態の式ＩＩＩの化合物を提供することを含む、前記方法が提供される。

本発明のさらなる態様において、スキーム１Ｆ：

｛式中、
Ｑは、Ｖ基、ＶＩ基、ＶＩＩａ基、ＶＩＩｂ基、又はＶＩＩｃ基：

［式中、
Ｂは、単結合又は二重結合であり；
Ｔは、単結合又は二重結合であり；
Ｒ^1aは、１〜３個のハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）で場合により置換されフェニルであり、又は、Ｒ^1aは、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−ハロアルキル（好ましくはＣ₁−Ｃ₈−フルオロアルキル）、若しくは

であり；
Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ^4aは、各々独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキル、又はＣ₁−Ｃ₈−ハロアルキル（好ましくはＣ₁−Ｃ₈−フルオロアルキル）であり；
Ｙ²及びＹ³は、独立してＯ、Ｓ、Ｎであり；
Ｒ^2b及びＲ^3bは、独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり、ここで、Ｒ^2b及びＲ^3bは、場合により一緒になって５〜８員環を形成し；
Ｒ^4b及びＲ^5bは、独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり；
Ｒ^5aは、水素又はハロゲンであり、好ましくは水素又はフッ素である］
であり；
Ｘは塩素であり；
Ｒは水素であり；
Ｐは、ＶＩＩＩ基又はＩＸ基であり：

［式中、Ｒ¹はＣＦ₃、ＣＨＦ₂、又はＣＨ₂Ｆである］

［式中、Ｒ^xは、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、及びＣＨ₃から選択される］
ここで、触媒は銅及び配位子を含む｝
によって表わされる、反応を開始する方法であって、式ＩＩＩＦの化合物を触媒と接触させる前に、液体形態の式ＩＩＩの化合物を提供することを含む、前記方法に関する。

好ましくは、銅は溶解性形態で提供される。銅は、銅原子又は銅イオンであり得、例えばそれは、（０）、（Ｉ）、又は（ＩＩ）の酸化状態であり得る。好ましくは、銅は、（Ｉ）の酸化状態で提供される。

銅は、銅塩に由来し得る。例えば、銅は、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ₂Ｏ、ＣｕＳＣＮ、ＣｕＣｌ₂、ＣｕＢｒ₂、ＣｕＩ₂、ＣｕＯ、ＣｕＳＣＮ₂又はそれらの混合物として提供され得る。好ましくは、銅は、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ又はそれらの混合物として提供され得る。用語「銅」は、銅（０）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の任意の形態のことであり、例えば銅塩、銅溶媒和イオン、又は原子及び／又は銅錯体のことである。

配位子は、アルキルアルコール、アリールアルコール、例えばフェノール、アルキルアミン、ジアミン、例えば１，２−ジアミン、又は１，３−ジアミン、１，２−アミノアルコール、１，２−アミノエーテル、例えばトリス（３，６，−ジオキサヘプチル）アミン、１，２−アミノ酸、例えばピペコリン酸、１，２−ジオール、イミダゾリウムカルベン、ピリジン、１，１０−フェナントロリン、１，３−ジケトン、例えば２，４−ペンタジオンであり；各々場合により置換されている。好ましくは、配位子は、ジアミン、例えば場合により置換された１，２−又は１，３−ジアミン、及び／又は場合により置換された１，１０−フェナントロリンである。先の各々は、場合により置換され得る。

例えば、配位子は、１，２−ジアミノアルカン、１、３−ジアミノアルカン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，１０−フェナントロリン、２−ヒドロキシエチルアミン、又は１，２−ジアミノエタンあり、各々場合により置換されている。好ましくは、配位子は、場合により置換された１，２−ジアミノシクロヘキサン、例えば１，２−ジアミノシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１、２−ジアミノシクロヘキサン、及び／又はＮ−トリル−１、２−ジアミノシクロヘキサンである。

例えば、配位子は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１、２−ジアミノエタン、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン、４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン、５−メチル−１、１０−フェナントロリン、５−クロロ−１，１０−フェナントロリン、５−ニトロ−１，１０−フェナントロリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン、（メチルイミノ）二酢酸、エタノールアミン、１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ−ブチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド、及び／又はトリス（３，６−トリオキサヘプチル）アミンである。好ましくは，配位子は、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミンシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジエチルアミン、又はＮ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミンである。

特定の配位子の異性体が可能であるとき、例えばシス−トランス異性体、及び／又は立体異性体が可能である場合、配位子は、１つの特定の異性体であり得、例えば、シス、若しくはトランス異性体、又は異性体の混合物が使用され得る。例えば、触媒に含まれる配位子が１，２−ジアミノシクロヘキサンであるとき、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、又はシス−及びトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの混合物であり得る。

配位子は、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンであり得る。好ましくは、反応混合物中におけるトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンとシス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンとのモル比は、少なくとも５５％〜４５％、少なくとも６０％〜４０％、少なくとも７０％〜３０％、少なくとも８０％〜２０％、少なくとも９０％〜１０％、少なくとも９５％〜５％、少なくとも９９％〜１％である。幾つかの場合において、配位子は、実質的に全てトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル１，２−ジアミノシクロヘキサンであり、例えば１００％トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル１，２−ジアミノシクロヘキサンである。

疑念を避けるために、一般的用語「場合により置換された」は、１若しくは２以上の基で置換された、又は置換されていないことを意味する。例えば、「場合により置換された１，２−ジアミン」は、１，２−ジアミン、又は置換された１，２−ジアミンを意味する。「置換された１，２−ジアミン」は、１又は２以上の（官能）基で置換された１，２−ジアミンを含む。

一般的に、配位子と銅とのモル比は、少なくとも１０：１、少なくとも５：１、少なくとも３：１、少なくとも２．５：１、少なくとも２：１、少なくとも１．５：１、少なくとも１：１、少なくとも０．５：１、少なくとも０．１：１であり得る。例えば、配位子と銅とのモル比は、１０未満：１、５未満：１、３未満：１、２．５未満：１、２未満：１、１．５未満：１、又は１未満：１である。例えば、配位子と銅とのモル比は、１０：０．１〜０．１：１０、５：１〜１：５、３：１〜１：３、２．５：１〜１：２．５、２：１〜１：２、又は１．５：１〜１：１．５の範囲内であり得る。好ましくは、配位子と銅とのモル比は、少なくとも１：１、例えば少なくとも２：１、例えば約２．２：１である。

反応が開始された後に、例えば開始後１又は２以上の時点で、追加の配位子が反応混合物中に添加され得る。追加の配位子が、バッチごとに、連続的に、又はその両方の組み合わせで添加され得る。追加の配位子が、例えば、反応開始から少なくとも１０分後、少なくとも２０分後、少なくとも３０分後、少なくとも４０分後、少なくとも５０分後、又は少なくとも６０分後に添加され得、例えば、反応開始から少なくとも１時間後、少なくとも２時間後、少なくとも３時間後、少なくとも４時間後、又は少なくとも５時間後に添加され得る。反応中に添加される追加の配位子のモル量は、反応開始時に存在する銅のモル量の少なくとも０．１倍、少なくとも０．５倍、少なくとも１倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも８倍、又は少なくとも１０倍であり得る。例えば、反応開始時に、配位子は、銅とほぼ同一のモル濃度で存在し得、反応の間、追加の配位子が、配位子の最終モル濃度が、銅のモル濃度の少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも８倍、又は少なくとも１０倍となるように添加される。

同様に、反応が開始された後に、例えば開始後１又は２以上の時点で、追加の銅が反応混合物中へ添加され得る。追加の銅が、バッチごとに、連続的に、又はその両方の組み合わせで添加され得る。追加の銅が、例えば、反応開始から少なくとも１０分後、少なくとも２０分後、少なくとも３０分後、少なくとも４０分後、少なくとも５０分後、又は少なくとも６０分後に添加され得、例えば、反応開始から少なくとも１時間後、少なくとも２時間後、少なくとも３時間後、少なくとも４時間後、又は少なくとも５時間後に添加され得る。反応中に添加される追加の銅のモル量は、反応開始時に存在する銅の量の少なくとも０．１倍、少なくとも０．５倍、少なくとも１倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも８倍、又は少なくとも１０倍であり得る。銅の最終モル濃度は、反応開始時の銅のモル濃度の少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも８倍、又は少なくとも１０倍であり得る。

同様に、追加の銅及び配位子は、反応開始後に、例えば同時に、連続的に、又は別々に添加され得る。更なる反応の安全性のために、式（ＩＩ）の化合物は、ゆっくりと反応へ添加され得る。溶媒及び／又は水は、反応の間に蒸留され得る。例えば反応の流動性を維持するために、溶媒をその後再充填する。

１００℃超、１１０℃超、１２０℃超、１３０℃超、１４０℃超、１５０℃超、１６０℃超、又は１７０℃超の沸点（標準条件下で決定されるもの）を有する溶媒を用いて、反応が行われ得る。好ましくは、本発明の反応は、１５０℃超の沸点を有する溶媒を用いて行われる。

溶媒は、好ましくは極性有機溶媒であり、すなわち、溶媒は少なくとも１つの炭素原子を有する。溶媒はプロトン性又は非プロトン性溶媒であり得る。溶媒の例は、エーテル、例えばジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、ジグリム、ｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン；ハロゲン化溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、４−フルオロトルエン；エステル及びケトン、例えば酢酸エチル、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン；アミン、例えばアニソール、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド；並びにアルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ＢｕＯＨ、シクロヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、又はより長い鎖のアルコール、及びジエチレングリコールを含む。１又は２以上の溶媒の組み合わせが使用され得、そしてそれは１又は２以上の非極性溶媒を含み得る。

好ましくは、溶媒は、アルコール、エーテル、エステル、ケトン、ハロゲン化溶媒、アミン、アミド、ニトリル、及びスルホキシドから成る群から選択され、例えば，アルコール、エーテル、ケトン、アミン、アミド、ニトリル、及びスルホキシドから成る群から選択される。より好ましくは、溶媒は、アルコール、直鎖及び分岐鎖のエーテル、アミン、及びケトンから成る群から選択され、例えば、アルコール、直鎖及び分岐鎖のエーテル、及びケトンから成る群から選択される。好ましくは、溶媒は、ジグリム、エチルジグリム、ＤＭＦ、ＮＭＰ、シクロヘキサノール、シクロヘキサノン、又はｔＢｕＯＨである。幾つかの実施形態において、溶媒は、式ＩＩの化合物である。

Ｘがハライドであるとき、溶媒は、低溶解性のものであり得、そしてそれは、反応中に放出されるハライドイオンが反応溶液から実質的に除去されるように、塩が実質的に不溶性である。或いは、溶媒の組み合わせは、バルク溶媒の極性とハライド塩の溶媒和を調整するために使用され得、それにより、１若しくは２以上の極性溶媒、特に極性非プロトン溶媒、及び／又は１若しくは２以上の無極性溶媒が組み合わされる。具体例は、ＤＭＦとキシレンとの混合物であり、そしてそれは幾つかの場合で、各々の溶媒の約５０％ｖ／ｖを含み得る。

好ましくは、反応は塩基の存在下で行われ得る。塩基は、任意のブレンステッド塩基であり得、例えば、カーボネート、カルボキシレート、ホスフェート、オキシド、ヒドロキシド、アルコキシド、アリールオキシド、アミン、金属アミド、フルオリド、若しくはグアニジン、又は１又は２以上のそれらの混合物であり得る。塩基は、カルボン酸の金属塩であり得、例えば、酢酸ナトリウムであり得る。好適な塩基の具体例は、Ｋ₃ＰＯ₄、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｎａ₂ＣＯ₃、Ｔｉ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃、Ｋ（ＯｔＢｕ）、Ｌｉ（ＯｔＢｕ）、Ｎａ（ＯｔＢｕ）、Ｋ（ＯＰｈ）、Ｎａ（ＯＰｈ）、又はそれらの混合物を含む。好ましくは、塩基は、カーボネート、例えば炭酸カリウムである。当業者は、必要とされる塩基の量を容易に決定し得る。

反応は、０〜２００℃で行われ得、特に、少なくとも１００℃、少なくとも１１０℃、少なくとも１２０℃、少なくとも１３０℃、少なくとも１４０℃、少なくとも１５０℃、少なくとも１６０℃、少なくとも１７０℃、少なくとも１８０℃、又は少なくとも１９０℃で行われ得る。反応は、０℃〜２００℃、１００℃〜２００℃、１１０〜２００℃、１２０℃〜２００℃、１３０℃〜２００℃、１４０℃〜２００℃、１５０℃〜２００℃、１６０℃〜２００℃、１７０℃〜２００℃、１８０℃〜２００℃、１９０℃〜２００℃、１００℃〜１９０℃、１００℃〜１８０℃、１００℃〜１７０℃、１２０℃〜１６０℃、１３０℃〜１９０℃、１４０℃〜１８０℃、１４０℃〜１７０℃、１４０℃〜１６０℃、又は１４５℃〜１５５℃の範囲内で行われ得る。

反応は、大気圧よりも高い圧力で行われてもよい。例えば、反応は、約１ｂａｒ又は、少なくとも１．１ｂａｒ、少なくとも１．２ｂａｒ、少なくとも１．３ｂａｒ、少なくとも１．４ｂａｒ、少なくとも１．５ｂａｒ、少なくとも１．６ｂａｒ、少なくとも１．７ｂａｒ、少なくとも１．８ｂａｒ、少なくとも１．９ｂａｒ、少なくとも２ｂａｒ、少なくとも３ｂａｒ、少なくとも４ｂａｒ、又は少なくとも５ｂａｒで行われ得、例えば１０ｂａｒ未満、５ｂａｒ未満、２ｂａｒ未満で行われ得、例えば１ｂａｒ〜１０ｂａｒ、１ｂａｒ〜５ｂａｒ、１ｂａｒ〜４ｂａｒ、１ｂａｒ〜３ｂａｒ、１ｂａｒ〜２ｂａｒ、１ｂａｒ１．９ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．８ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．７ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．６ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．５ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．４ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．３ｂａｒ、１ｂａｒ〜１．２ｂａｒ、又は１ｂａｒ〜１．１ｂａｒで行われ得る。選択される溶媒が、所望の反応温度未満の沸点を有するときに、１ｂａｒよりも高い圧力が使用され得る。本発明の目的のために、１ｂａｒは大気圧を表すと一般的に考えられ得る。

反応混合物からの水の除去、例えば連続的除去のための用意がなされ得る。好適な方法は、水の共沸除去である。水の共沸除去を行うために好適な装置は、当業者に既知である。

使用される銅の量は、化合物（ＩＩ）の量に基づいて５０ｍｏｌ％未満であり得、例えば、化合物（ＩＩ）の量に基づいて２５ｍｏｌ％未満、２０ｍｏｌ％未満、１０ｍｏｌ％未満、５ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満、１ｍｏｌ％未満、０．５ｍｏｌ％未満、又は０．１ｍｏｌ％未満であり得る。使用される銅の量は、化合物（ＩＩ）の量に基づいて少なくとも０．０１ｍｏｌ％であり得、例えば、化合物（ＩＩ）の量に基づいて少なくとも０．１ｍｏｌ％、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも５、又は少なくとも１０ｍｏｌ％であり得る。使用される銅の量は、化合物（ＩＩ）の量に基づいて０．０１〜５０ｍｏｌ％の範囲内であり得、化合物（ＩＩ）の量に基づいて０．１〜２５ｍｏｌ％、１〜２０ｍｏｌ％、又は５〜１５ｍｏｌ％の範囲内であり得る。好ましくは、銅の量は、化合物（ＩＩ）の量に基づいて約１ｍｏｌ％であるが、２０ｍｏｌ％以下であり得る。

使用される銅の量は、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて５０ｍｏｌ％未満であり得、例えば、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて２５ｍｏｌ％未満、２０ｍｏｌ％未満、１０ｍｏｌ％未満、５ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満、１ｍｏｌ％未満、０．５ｍｏｌ％未満、又は０．１ｍｏｌ％未満であり得る。使用される銅の量は、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて少なくとも０．０１ｍｏｌ％であり得、例えば、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて少なくとも０．１ｍｏｌ％、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも５、又は少なくとも１０ｍｏｌ％であり得る。使用される銅の量は、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて０．０１〜５０ｍｏｌ％の範囲内であり得、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて０．１〜２５ｍｏｌ％、１〜２０ｍｏｌ％、又は５〜１５ｍｏｌ％の範囲内であり得る。好ましくは、銅の量は、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて約１ｍｏｌ％であるが、２０ｍｏｌ％以下であり得る。

使用される配位子の量は、化合物（ＩＩ）の量に基づいて１００ｍｏｌ％未満であり得、例えば、化合物（ＩＩ）の量に基づいて５０ｍｏｌ％未満、２５ｍｏｌ％未満、２０ｍｏｌ％未満、１０ｍｏｌ％未満、５ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満、１ｍｏｌ％未満、０．５ｍｏｌ％未満、又は０．１ｍｏｌ％未満であり得る。使用される配位子の量は、化合物（ＩＩ）の量に基づいて少なくとも０．０１ｍｏｌ％であり得、例えば、化合物（ＩＩ）の量に基づいて少なくとも０．１ｍｏｌ％、少なくとも１ｍｏｌ％、少なくとも２ｍｏｌ％、少なくとも５ｍｏｌ％、少なくとも１０ｍｏｌ％、少なくとも２０ｍｏｌ％、又は少なくとも５０ｍｏｌ％であり得る。使用される配位子の量は、化合物（ＩＩ）の量に基づいて０．０１〜１００ｍｏｌ％の範囲内であり得、化合物（ＩＩ）の量に基づいて１〜５０ｍｏｌ％、５〜４０ｍｏｌ％、１０〜３０ｍｏｌ％、又は１５〜２５ｍｏｌ％の範囲内であり得る。

使用される配位子の量は、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて１００ｍｏｌ％未満であり得、例えば、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて５０ｍｏｌ％未満、２５ｍｏｌ％未満、２０ｍｏｌ％未満、１０ｍｏｌ％未満、５ｍｏｌ％未満、２ｍｏｌ％未満、１ｍｏｌ％未満、０．５ｍｏｌ％未満、又は０．１ｍｏｌ％未満であり得る。使用される配位子の量は、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて少なくとも０．０１ｍｏｌ％であり得、例えば、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて少なくとも０．１ｍｏｌ％、少なくとも１ｍｏｌ％、少なくとも２ｍｏｌ％、少なくとも５ｍｏｌ％、少なくとも１０ｍｏｌ％、少なくとも２０ｍｏｌ％、又は少なくとも５０ｍｏｌ％であり得る。使用される配位子の量は、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて０．０１〜１００ｍｏｌ％の範囲内であり得、化合物（ＩＩＩ）の量に基づいて１〜５０ｍｏｌ％、５〜４０ｍｏｌ％、１０〜３０ｍｏｌ％、又は１５〜２５ｍｏｌ％の範囲内であり得る。

本発明の反応において、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）とのモル比は、１０：１〜１：１０、５：１〜１：５、２：１〜１：２、又は１．２：１〜１：１．２の範囲内であり得る。好ましくは、化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＩＩ）と比較してモル数にして過剰に存在する。好ましくは、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）とのモル比は、少なくとも１．１：１、１．５：１、２：１、３：１、又は少なくとも４：１である。

しかし反応剤は、反応の間、一方が他方に使用され得、その場合において、反応剤の比は、反応の間においてかなり変化し得る。

反応混合物の後処理は、合成有機化学の周知の手順に従ってなされる。例えば、水を用いた後処理は、水（又は他の水溶液）を添加し、そして、所望の製造物を沈殿物として濾過するか、又は好適な有機溶媒を用いて所望の製造物を抽出することによりなされ得る。或いは製造物は、蒸留により、例えば減圧下で、存在する任意の溶媒を除去することにより単離され得る。製造物の精製は、多くの方法のいずれか、例えば蒸留、再結晶、及びクロマトグラフィーによりなされ得る。

ある実施形態において、本発明は、国際公開第０４／０３５５８９号に記載されている化合物、例えば式（Ｘ）の化合物：

［式中、
Ｈｅｔは、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰基で置換されるピロリル又はピラゾリルであり、；
Ｙは、ＣＲ¹²Ｒ¹³（ＣＨＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_m（ＣＨＲ¹⁶Ｒ¹⁷）_n、ＣＹ²（Ｒ^2b）Ｙ³（Ｒ^3b）、又はＣ＝Ｎ−ＮＲ^4b（Ｒ^5b）であり；
Ｙ²及びＹ³は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎであり；
Ｒ^2b及びＲ^3bは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルであり、ここでＲ^2b及びＲ^3bは、場合により一緒になって、５〜８員環を形成し；
Ｒ^4b及びＲ^5bは、独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり；
Ｂは単結合又は二重結合であり；
ｍは０又は１であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ²及びＲ³は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ又はＣ₁−Ｃ₄−ハロアルコキシであり；
Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロアルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルチオ、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロアルキルチオ、ヒドロキシメチル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシメチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃又はＣ（Ｏ）ＯＣＨ₃であり；
Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレン又はＣ₁−Ｃ₄−ハロアルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキレンであり、ただし、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ¹²及びＲ¹³は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＣＨ₂ＯＨ、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、ＣＨ₂Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ₂Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル又はベンジルであり；
或いは、Ｒ¹²及びＲ¹³は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ又は３〜５員環の炭素環を形成し；
或いは、Ｒ¹²及びＲ¹³は一緒になって、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキリデン又はＣ₃−Ｃ₆−シクロアルキリデンを形成し；並びに
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、各々独立して、Ｈ、又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルである］
を製造する方法であって、式（ＸＩ）の化合物：

［式中、Ｈｅｔは、式（Ｘ）の化合物に関して定義された通りである］
を、式（ＸＩＩ）の化合物：

［式中、
Ｙ、Ｂ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷は、式（Ｘ）の化合物に関して定義された通りであり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートであり；
Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰は、各々独立して水素、クロロ、フルオロ、メチル、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂又はＣＨ₂Ｆであり、ただし、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰の少なくとも１つは水素ではない］
と反応させるステップを含む、前記方法に関する。

ｍ及びｎは、いずれも０であり得る。

Ｒ¹²及びＲ¹³は、各々独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、又はＣ₁−Ｃ₄−アルコキシであり得る。

Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵はいずれもＣＨ₃であり得る。

Ｒ²は、水素、ハロゲン又はＣ₁−Ｃ₄−アルキルであり得る。

Ｒ³は、水素又はメチルであり得る。

Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、水素であり得る。

Ｈｅｔは、ピラゾリル又はピロリルであり得、好ましくはピラゾリルであり得る。

本発明は、立体異性体、幾何異性体、及び任意の互変異性体を含む、式（Ｘ）の化合物の製造方法を含む。特に本発明は、式（Ｘ）の化合物の立体異性体の製造方法を含む。例えば、Ｙ基が芳香族環の平面の上又は下に存在する化合物の製造方法を含む。本発明はまた、式（Ｘ）の化合物の塩の製造方法を含む。一般的には、特定の化合物に対する全ての参照は、他に言及されない限り、化合物の任意の立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び塩を含む。

ｍが１であり、且つｎが１であるとき、Ｒ¹²及びＲ¹³は存在しないことは当業者にとって明らかである。ｍが１であり、且つｎが０であるとき、Ｒ¹²は存在せず、且つＲ¹³は存在し、逆も同様である。ｍが０であり、且つｎが０であるとき、Ｒ¹²及びＲ¹³はいずれも存在する。

式（Ｘ）の化合物が、スキーム１における式（Ｉ）の化合物に相当し、式（ＸＩ）の化合物がスキーム１における式（ＩＩＩ）の化合物に相当し、及び、式（ＸＩＩ）の化合物がスキーム１における式（ＩＩ）の化合物に相当することは明らかである。

更なる実施形態において、本発明は、式ＸＸの化合物：

［式中、
Ｙは、ＣＲ¹²Ｒ¹³（ＣＨＲ¹⁴Ｒ¹⁵）_m（ＣＨＲ¹⁶Ｒ¹⁷）_n、ＣＹ²（Ｒ^2b）Ｙ³（Ｒ^3b）、又はＣ＝Ｎ−ＮＲ^4b（Ｒ^5b）であり；
Ｂは単結合又は二重結合であり；
Ｙ²及びＹ³は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎであり；
Ｒ^2b及びＲ^3bは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルであり、ここでＲ^2b及びＲ^3bは、場合により一緒になって、５〜８員環を形成し；
Ｒ^4b及びＲ^5bは、独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり；
ｍは０又は１であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ¹²及びＲ¹³は、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆−アルコキシ、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル、ＣＨ₂Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、ＣＨ₂−Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル又はベンジルであり；
或いは、Ｒ¹²及びＲ¹³は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ＝Ｏ又は３〜５員環の炭素環を形成し；
或いは、Ｒ¹²及びＲ¹³は一緒になって、Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキリデンを形成し；並びに
Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶及びＲ¹⁷は、各々独立して、Ｈ、又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルである］
を製造することを含む反応であって、式（ＸＸＩ）の化合物：

［式中、
Ｘは、脱離基、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートであり；
Ｙ及びＢは、式ＸＸの化合物に関して定義された通りである］
を、式（ＸＸＩＩ）の化合物：

［式中、Ｒ¹はＣ₁−Ｃ₄ハロアルキルである］
と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

更なる実施形態において、本発明は、式ＸＸＡの化合物：

［式中、
Ｙは、ＣＨＣＨＲ¹⁸（Ｒ¹⁹）又はＣ＝Ｃ（Ａ）Ｚ、ＣＹ²（Ｒ^2b）Ｙ³（Ｒ^3b）、Ｃ＝Ｎ−ＮＲ^4b（Ｒ^5b）であり；
Ｙ²及びＹ³は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎであり；
Ｂは単結合又は二重結合であり；
Ａ及びＺは、独立してＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ¹は、ＣＦ₃又はＣＦ₂Ｈであり；
Ｒ^2b及びＲ^3bは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルであり、ここでＲ^2b及びＲ^3bは、場合により一緒になって、５〜８員環を形成し；
Ｒ^4b及びＲ^5bは、独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり；並びに、
Ｒ¹⁸及びＲ¹⁹は、各々独立して、水素、又はＣ₁−Ｃ₆−アルキルである］
を製造することを含む反応であって、式（ＸＸＩＡ）の化合物：

［式中、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートであり；
Ｂは単結合又は二重結合であり；及び
Ｙは、式ＸＸＡの化合物に関して定義された通りである］
を、式（ＸＸＩＩＡ）の化合物：

［式中、Ｒ¹はＣＦ₃又はＣＦ₂Ｈである］
と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

以下は、任意の組み合わせで組み合され得る上の置換基の、好ましい置換基の定義を示す。
好ましくは、Ａ及びＺは、各々独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルである。
好ましくは、Ａ及びＺは、各々独立して、ＣＨ₃である。
好ましくは、Ｙは、ＣＨＣＨＲ¹⁸（Ｒ¹⁹）又はＣ＝Ｃ（Ａ）Ｚである。
好ましくは、Ｙは、ＣＨＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₃又はＣ＝Ｃ（ＣＨ₃）ＣＨ₃である。
好ましくは、Ｙは、ＣＨＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₃である。
好ましくは、Ｙ²及びＹ³は、各々独立してＯ又はＳである。
好ましくは、Ｙ²及びＹ³は各々Ｏである。
好ましくは、Ｂは単結合である。
好ましくは、Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂又はＣＨ₂Ｆである。
好ましくは、Ｒ¹はＣＦ₃又はＣＨＦ₂である。
好ましくは、Ｒ¹はＣＨＦ₂である。
好ましくは、ｍは０であり、及びｎは０である。

好ましくはＲ^2b及びＲ^3bは、各々独立してＣ₁−₄アルキルであり；又は、Ｒ²及びＲ³は、一緒になって４〜６員環を形成する。
好ましくは、Ｒ^2b及びＲ^3bは、各々独立して、メチル又はエチルであり；或いはＲ^2b及びＲ^3bは、一緒になって、エチレン又はプロプレン基を形成する。
好ましくは、Ｒ^2b及びＲ^3bは、各々独立してメチルであり、又はＲ^2b及びＲ^3bは、一緒になってエチレン基を形成する。
好ましくは、Ｒ^4b及びＲ^5bは、各々独立してＣ₁−Ｃ₄アルキルである。
好ましくは、Ｒ^4b及びＲ^5bは、各々独立して、メチル又はエチルであり、好ましくはメチルである。
好ましくは、Ｒ¹²及びＲ¹³は、各々独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシである。
好ましくは、Ｒ¹²及びＲ¹³は、各々独立して、水素又はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。
好ましくは、Ｒ¹²は水素であり、及びＲ¹³はＣ₁−Ｃ₄アルキルである。
好ましくは、Ｒ¹²は水素であり、及びＲ¹³はＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₃である。
好ましくは、Ｒ¹⁸は、メチル又はエチルである。
好ましくは、Ｒ¹⁹はメチルである。

更なる実施形態において、本発明は、式ＸＸＸの化合物（化合物ＸＸＸはイソピラザム（Ｉｓｏｐｙｒａｚａｍ）である）：

を製造することを含む反応であって、式ＸＸＸＩの化合物：

を、式ＸＸＸＩＩの化合物：

［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートであり、好ましくはＣｌである］
と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

更なる実施形態において、本発明は、式ＸＸＸＶの化合物：

を製造することを含む反応であって、式ＸＸＸＩの化合物：

を、式ＸＸＸＶＩの化合物：

［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートであり、好ましくはＣｌである］
と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

更なる実施形態において、本発明は、式ＸＸＸＶＩＩの化合物：

を製造することを含む反応であって、式ＸＸＸＩの化合物：

を、式ＸＸＸＩＩＩの化合物：

［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートであり、好ましくはＣｌである］
と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

更なる実施形態において、本発明は、式ＸＸＸＸの化合物：

を製造することを含む反応であって、式ＸＸＸＩの化合物：

を、式ＸＸＸＸＩの化合物：

［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートであり、好ましくはＣｌである］
と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

更なる実施形態において、本発明は、式ＸＸＸＸＶＩＩの化合物：

［式中、
Ｙ²及びＹ³は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎであり；
Ｒ^2b及びＲ^3bは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₆−アルキルであり、ここでＲ^2b及びＲ^3bは、場合により一緒になって、５〜８員環を形成する］
を製造することを含む反応であって、式ＸＸＸＸＩＶの化合物：

［式中、
Ｙ²、Ｙ³、Ｒ^2b、及びＲ^3bは、式ＸＸＸＸＶＩＩに関して定義された通りであり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートであり、好ましくはＣｌである］
を、式ＸＸＸＩの化合物：

と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

更なる実施形態において、本発明は、式ＸＸＸＸＶＩＩＩの化合物：

［式中、
Ｒ^4b及びＲ^5bは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルである］
を製造することを含む反応であって、式ＸＸＸＸＶの化合物：

［式中、
Ｘは、ハロゲン又はスルホネートであり、好ましくはＣｌであり；
Ｒ^4b及びＲ^5bは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルである］
を、式ＸＸＸＩの化合物：

と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

本発明はまた、式ＸＸＸＸＩＸの化合物（式ＸＸＸＸＩＸの化合物はセダキサン（Ｓｅｄａｘａｎｅ）である）：

を製造することを含む反応であって、式ＸＸＸＩの化合物：

を、式Ｌの化合物：

［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートであり、好ましくはＣｌである］
と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

本発明はまた、式ＬＩの化合物（式ＬＩの化合物はビキサフェン（Ｂｉｘａｆｅｎ）である）：

を製造することを含む反応であって、式ＸＸＸＩの化合物：

を、式ＬＩＩの化合物：

［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートであり、好ましくはＣｌである］
と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

本発明はまた、式ＬＶの化合物（式ＬＶの化合物はペンチオピラド（Ｐｅｎｔｈｉｏｐｙｒａｄ）である）：

を製造することを含む反応であって、式ＬＶＩの化合物：

を、式ＬＶＩＩの化合物：

［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートであり、好ましくはＣｌである］
と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

本発明はまた、式ＬＸの化合物（式ＬＸの化合物はペンフルフェン（Ｐｅｎｆｌｕｆｅｎ）である）：

を製造することを含む反応であって、式ＬＸＩの化合物：

を、式ＬＸＩＩの化合物：

［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートであり、好ましくはＣｌである］
と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

本発明はまた、式ＬＸＶの化合物：

を製造することを含む反応であって、式ＸＸＸＩの化合物：

を、式ＬＸＶＩの化合物：

［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートであり、好ましくはＣｌである］
と反応させるステップを含む、前記反応に関する。

本発明の更なる態様において、
ｉ．式ＸＸＸＸＩＩの化合物：

を製造することを含む方法であって、以下のステップ：
（ａ）式ＸＸＸＸＩＩＩの化合物：

［式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートであり、好ましくはＣｌである］
におけるケトン基を、好適な保護化剤を用いて保護し；
（ｂ）ステップ（ａ）で製造された化合物を、式ＸＸＸＩの化合物：

と、銅及び配位子を含む触媒の存在下で反応させ；並びに、
（ｃ）ケトンを脱保護すること
を含む、前記方法が提供される。

好適な保護基は、当業者にとって明らかであり、例えば、アルコール、例えば、１，２−アルコール、チオール、例えば１，２−チオール、アミン、例えば１，２−アミン及びヒドラジンを含む。

例えば、ステップ（ａ）の製造物は、式ＸＸＸＸＩＶ又はＸＸＸＸＶの化合物であり得る：

［式中、
Ｙ²及びＹ³は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎであり；
Ｒ^2b及びＲ^3bは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルであり、ここでＲ^2b及びＲ^3bは、場合により一緒になって、５〜８員環を形成し；
Ｒ^4b及びＲ^5bは、独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートであり、好ましくはＣｌである。］

例えば、ステップ（ｂ）の製造物は、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物、又は式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物であり得る。

本発明の方法は、
ｉｉ．場合により、式ＸＸＸＸＩＩの化合物：

を、式ＸＸＸＸＶＩの化合物：

へと、例えば、式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を、好適な試薬、例えばトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素と反応させることによって、変換することを含み得る。

本発明はまた、式ＬＩ、ＬＶＩＩ、及びＬＸＶＩの化合物であって、Ｘがハロゲン又はスルホネートであり、好ましくは塩素である前記化合物を含む。

本発明はまた、式ＸＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＸＩＶ、ＸＸＸＸＶ、ＸＸＸＸＩ、ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＸＶＩＩ、ＸＸＸＸＶＩＩＩの化合物に関する：

［式中、
Ｙ²及びＹ³は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎであり；
Ｒ^2b及びＲ^3bは、独立して、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキルであり、ここでＲ^2b及びＲ^3bは、場合により一緒になって、５〜８員環を形成し；
Ｒ^4b及びＲ^5bは、独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートであり；
ただし、
ｉ．Ｙ²がＯであり、Ｙ³がＯであり、Ｒ^2bがＣ₃Ｈ₇−（ｎ）であり、Ｒ^3bがＣ₃Ｈ₇−（ｎ）である、式ＸＸＸＸＶＩＩＩの化合物；
ｉｉ．Ｙ²がＯであり、Ｙ³がＯであり、Ｒ^2bがＣ₂Ｈ₅であり、Ｒ^3bがＣ₂Ｈ₅である、式ＸＸＸＸＶＩＩＩの化合物；
ｉｉｉ．Ｙ²がＯであり、Ｙ³がＯであり、Ｒ^2b及びＲ^3bが一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂−である、式ＸＸＸＸＶＩＩＩの化合物；
を除く。］

好ましくは、ＸはＣｌである。

一般的に式ＩＩＩの化合物は、対応する酸クロリドから、例えば以下のスキームに従って製造され得る：

アンモニア水溶液、又はアンモニア気体が使用され得るか、又はアンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムが使用され得る。好適な溶媒、例えばＴＨＦ、及び反応条件は、当業者によって選択され得る。酸クロリドは、例えば国際公開第０４／０３５５８９号に記載された通りに製造され得る。或いは、アミドは、対応するヘテロ環のエステルとアンモニアを反応させることによって製造され得る。

式Ｘ及びＸＩＩの化合物は、国際公開第０４／０３５５８９号、及び国際公開第２００７／０６８４１７号に記載された方法を用いて製造され得る。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、以下のスキームに従って製造され得る：

式ＸＸＸＶＩ、ＸＸＸＩＩ、及びＸＸＸＸＩの化合物は、国際公開第２００７／０６８４１７号に記載された方法を用いて製造され得る。反応ａ及びｃは、国際公開第２００７／０６８４１７号に記載された通りに、例えば水素化触媒、例えば５％Ｐｄ／Ｃ、５％ラネーニッケル、又は５％ロジウム／炭素を用いて、溶媒中、例えばメタノール、エタノール、ＴＨＦ、又は酢酸エチル中で行われ得る。反応ｂはまた、国際公開第２００７／０６８４１７号に記載された方法を用いて、対応するニトロ／アミン置換ノルボルネンに対して行われ得る。水素化の程度はまた、例えばウィルキンソン触媒（ＲｈＣｌ（ＰＰｈ₃）₃）を用いることによって調整され得る。化合物ＸＸＸＩＩＩは、反応ａ又はｂで製造され得る。当該化合物は、既知の手順、例えばＨＰＬＣで単離され得る。

ペンチオピラドは、ＥＰ０７３７６８２に記載されている；ビキサフェンはＥＰ１４９０３４２に記載されている；セダキサンは、国際公開第０３／０７４４９１号に記載されている；ペンフルフェンは、国際公開第２００８／００６５７５号に記載されている。

本発明は、以下の非限定の実施例を通じて説明される。当業者は、反応剤に関して、及び反応条件且つ技術に関しての両方で、当該手順から好適な変更を即座に理解し得る。

本明細書において言及された参考文献は、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。本発明の全ての態様及び好ましい特徴は、明らかに不可能である場合を除き、互いに組み合わされ得る。

実施例１：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン／ＣｕＢｒ触媒の添加前に部分的に溶解された３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドとの、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化

オーブンで乾燥された多頸フラスコの脱気、窒素封入を３回行った。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び溶媒であるエチレングリコールジエチルエーテル（５ｍＬ）をフラスコに入れ、当該フラスコの脱気、窒素封入をもう１回行った。この懸濁液を撹拌しながら、２０分間かけて１５０℃へと加熱した。当該温度に達した後、さらに２時間撹拌し、その後、あらかじめ混合された臭化銅（Ｉ）（２８０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．６９ｍＬ、４４ｍｏｌ％）を加え、そしてさらに１２時間、１５０℃で撹拌した。イン・サイチュ製造収率＝９２％であり、残りは出発原料であった。生じた懸濁液を室温へと冷却し、少量のアセトン（１〜２ｍＬ）を加えて懸濁液の流動性を向上させた。固体が析出（ｃｒａｓｈ ｏｕｔ）し始めるまで、０．１％Ｈ₃ＰＯ₄水溶液を当該懸濁液へ加えた。当該懸濁液を１．５時間放置し、（青い）水溶液から固体製造物を析出させた。当該固体製造物を減圧ろ過し、トルエン（５〜１０ｍＬ）で洗浄し、回収された固体から多くの暗い着色を除いた。単離された製造物収率（最適化されていない）は、８６％であった。

実施例２：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド又は５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのいずれかが最後に添加された場合における、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン／ＣｕＢｒ触媒を用いた、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドとの、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化

オーブンで乾燥された多頸フラスコの脱気、窒素封入を３回行った。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）又は、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びジエチレングリコールジエチルエーテル（５ｍＬ）をフラスコに入れ、当該フラスコの脱気、窒素封入をもう１回行った。この懸濁液を撹拌しながら、２０分間かけて１５０℃へと加熱した。当該温度に達した後、さらに２時間撹拌し、その後、あらかじめ混合された臭化銅（Ｉ）（２８０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）及びＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．６９ｍＬ、４４ｍｏｌ％）を加え、そしてさらに１時間、１５０℃で撹拌した。残りの試薬である塩化アリール又はアリールアミドを反応混合物へ加え、懸濁液をさらに１２時間、１５０℃で撹拌した。５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンを最後に加えた場合、イン・サイチュ製造収率＝８８％であり、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを最後に加えた場合、イン・サイチュ製造収率＝２６％であり、残りは出発原料であった。

実施例３：ＣｕＢｒ又はＮ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンのいずれかが最後に添加された場合における、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン／ＣｕＢｒを用いた、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドとの、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化

（ｉ）ＣｕＢｒ塩を最後に加えた場合
オーブンで乾燥されたシュレンクに、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．３９ｇ、８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（１．７５ｇ、８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、脱気と窒素封入を３回行った。ジグリム（４ｍＬ）を当該混合物へ加え、窒素下、１５０℃で２時間、マグネティックスターラーで撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、４４ｍｏｌ％）をその後、１５０℃で反応へ加え、５分間撹拌した。固体の臭化銅（Ｉ）（２３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）をその後反応混合物へ１５０℃で加え、得られた深緑／茶色の反応を１５０℃でさらに１８時間撹拌した。１８時間後のＧＣ分析は、８４％の変換を示した。

（ｉｉ）Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンを最後に加えた場合
オーブンで乾燥されたシュレンクに、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．３９ｇ、８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（１．７５ｇ、８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、脱気と窒素封入を３回行った。ジグリム（４ｍＬ）を当該混合物へ加え、窒素下、１５０℃で２時間、マグネティックスターラーで撹拌した。固体の臭化銅（Ｉ）（２３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）をその後、１５０℃で反応へ加え、５分間撹拌し、深橙色混合物を得た。Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、４４ｍｏｌ％）をその後反応混合物へ１５０℃で加え、１５０℃でさらに１８時間撹拌した。１８時間後のＧＣ分析は、９０％の変換を示した。

実施例４：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドとの、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化の溶媒効果

実施例１に記載された方法を、異なる温度で、種々の溶媒を用いて反復した。表１を参照。

実施例５：Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを配位子として用いた、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドとの、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化

オーブンで乾燥された多頸フラスコの脱気、窒素封入を３回行った。３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．７７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、臭化銅（Ｉ）（２８０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、及びシクロヘキサノール（５ｍＬ）をフラスコに入れ、当該フラスコの脱気、窒素封入をもう１回行った。この懸濁液を撹拌しながら、２０分間かけて１５０℃へと加熱した。当該温度に達した後、さらに２時間撹拌し、その後、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．６９ｍＬ、４４ｍｏｌ％）を加え、そしてさらに１２時間、１５０℃で撹拌した。イン・サイチュ製造収率は８８％であり、残りは出発原料であった。揮発性の配位子の損失を避けるために封管を用いることで、反応がよりかなり早く進行し、且つたった５時間経過後で７８％の変換であり、残りは出発原料であった。

実施例６：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドとの、４−クロロトルエンのアミド化における添加順の効果

（ｉ）全て一緒に加えた場合
オーブンで乾燥されたシュレンクに、ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（７２３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、４−クロロトルエン（２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、固体の臭化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１１ｍｏｌ％）を入れ、脱気と窒素封入を３回行った。ジグリム（４ｍＬ）、及びＮ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（７０ｕＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２２ｍｏｌ％）をその後加え、当該混合物を窒素下、１４０℃にて、定期的にサンプリングしながら、マグネティックスターラーで撹拌した。

（ｉｉ）Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンを最後に加えた場合
オーブンで乾燥されたシュレンクに、ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（７２３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、４−クロロトルエン（２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、固体の臭化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１１ｍｏｌ％）を入れ、脱気と窒素封入を３回行った。ジグリム（４ｍＬ）をその後加え、当該混合物を窒素下、１４０℃にて２時間、マグネティックスターラーで撹拌した。Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（７０ｕＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２２ｍｏｌ％）をその後加え、得られた深緑／茶色の反応を、１４０℃にて、定期的にサンプリングしながら撹拌した。

（ｉｉｉ）ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドを最後に加えた場合
オーブンで乾燥されたシュレンクに、４−クロロトルエン（２ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、固体の臭化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１１ｍｏｌ％）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（７０ｕＬ、０．４４ｍｍｏｌ、２２ｍｏｌ％）を入れ、脱気と窒素封入を３回行った。ジグリム（４ｍＬ）をその後加え、当該混合物を窒素下、１４０℃にて２時間、マグネティックスターラーで撹拌した。ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（７２３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をその後加え、得られた茶色の反応を、１４０℃にて、定期的にサンプリングしながら撹拌した。

結果
結果を表２に示す。

実施例７：ベンズアミドとの、４−クロロトルエンのアミド化における添加順の効果

方法１：乾燥されたフラスコの脱気、窒素封入を行い、その後、ベンズアミド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、クロロトルエン（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（０．１４ｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．２ｍＬ、２２ｍｏｌ％）及びジグリム（４ｍＬ）を入れた。得られた懸濁液を１５分間かけて１５０℃へと加熱し、その後１５０℃にて、サンプリングしながら２晩撹拌した。

方法２：乾燥されたフラスコの脱気、窒素封入を行い、その後、ベンズアミド（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、クロロトルエン（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（０．１４ｇ、１０ｍｏｌ％）、炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、及びジグリム（４ｍＬ）を入れた。懸濁液を１５分間かけて１５０℃へと加熱し、この温度を２時間保ち、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサンジアミン（０．２ｍＬ、２２ｍｏｌ％）を加えた。得られた懸濁液を１５０℃にて、サンプリングしながら２晩撹拌した。

結果
結果を表３に示す。

実施例８：Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン／ＣｕＢｒ触媒を用いた、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドとの、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化

５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに量りとり、それが完全に溶けるまで加熱しながら撹拌した。１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（０．４４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をその後加え、当該懸濁液を１５０℃に加熱し、この温度で２時間保った。臭化銅（７０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１２ｍＬ、４４ｍｏｌ％）をその後当該懸濁液へ加え、かすかに窒素加圧下で、当該反応を１５０℃にて一晩撹拌した。その後、ＨＰＬＣ分析のために試料を反応から採取した。ＨＰＬＣによって測定された変換は、（ＤＥＰ−アミドに基づいて）８９％であった。

実施例９：Ｎ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミン／ＣｕＢｒ触媒を用いた、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミドとの、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレンのアミド化

乾燥されたフラスコの脱気、窒素封入を３回行い、その後、５−クロロ−９−イソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（２．２０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−ジフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、及びＣｕＢｒ（２８０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、並びにジグリム（５ｍＬ）を加えた。当該懸濁液を撹拌しながら１５０℃へと加熱し、この温度で２時間撹拌して、その後、配位子Ｎ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミン（０．３１ｍＬ、４４ｍｏｌ％）を加え、１５０℃で一晩撹拌した。この後、ＨＰＬＣ分析のために試料を反応から採取した。ＨＰＬＣによって測定された変換は、６４％であった。

実施例１０：３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの製造

（ａ）５−クロロ−９，９−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン（化合物２）の製造

オーブンで乾燥された５０ｍＬの３頸フラスコに化合物１（４ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、トリメチルオルトホルメート（２．９ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を入れ、その後窒素下でメタノールを５ｍＬ加え、混合物を６０℃で撹拌した。硫酸（２００ｕＬ、５０％ｗ／ｖ）をその後滴下し、当該混合物を２０分間撹拌した。少量の製造物の沈殿が１０分後に出現した（白色固体）。反応混合物を０℃にて２０分間冷却し、沈殿を真空ろ過で回収し、冷メタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、化合物２を白色固体として９５％の収率で得た（４．７ｇ）。ろ液をジエチルエーテルに加えて抽出して残りの出発原料を回収し、真空で濃縮した（１５０ｍｇ、４％）。

他の潜在的保護基は例えば、以下のものがある：

［式中、ｎは、例えば１〜４である。］

（ｂ）３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９，９−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド（化合物４）の製造

オーブンで乾燥されたシュレンクに、化合物３（１．３９ｇ、８ｍｍｏｌ）、化合物２（１．８９ｇ、８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を入れ、脱気、窒素封入を３回行った。ジグリム（４ｍＬ）を加え、窒素下で１５０℃にて２時間マグネティックスターラーを用いて、当該混合物を撹拌した。固体の臭化銅（Ｉ）（２３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）をその後反応混合物へ１５０℃で加え、その後Ｎ，Ｎ’−ジメチル−トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、４４ｍｏｌ％）を加えた。生じた深緑／茶色の反応を１５０℃にてさらに１８時間撹拌した。１８時間後のＧＣ分析は、化合物４への８１％の変換を示した。

（ｃ）３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド（化合物５）の製造

オーブンで乾燥されたシュレンクに、化合物４（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れ、アセトン（１ｍＬ）に溶解した。塩酸を加え（３７％、２滴）、当該混合物を窒素下で３０分間、５０℃で撹拌した。ＧＣＭＳ分析は、出発原料の完全な変換を示し、そして水を当該混合物へ加えた（５ｍＬ）。酢酸エチルにて抽出し（３×５ｍＬ）、真空で濃縮し、化合物５を得た（定量的変換）。

（ｄ）３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミド（化合物６）の製造

化合物５（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）懸濁液を、室温で撹拌した。四塩化炭素（ｍｇ、ｍｍｏｌ、ｅｑ）をその後、５分間かけて滴下した。反応混合物をその後６０℃で撹拌し、速やかに深橙色溶液となった。６時間後、反応を停止し、室温に冷却した（ＧＣＭＳを通じて、完全に調節された）。このステップにおける化合物６の化学収率は７６％と計算された。

当業者であれば、実施例１０ａ、１０ｂ、及び１０ｃが、イン・サイチュで行われる保護／脱保護を用いて、単一の段階へと容易に短縮され得ることを理解し得る。

Claims (19)

1. スキーム１：
   

   

   ［式中、
   Ｑは、フェニル、又は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜６員環のヘテロアリールであり、ここで前記フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −ハロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、及びアミノから独立して選択される１又は２以上の基で場合により置換され；並びに、
   ここで、先のものに加えて、前記フェニル又はヘテロアリールは、Ｘに対してオルト位で、フェニル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルコキシ、又はＣ ₃ −Ｃ ₆ −シクロアルキルから選択される基で置換され、並びに各々のフェニル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルコキシ、及びＣ ₃ −Ｃ ₆ −シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルコキシ、Ｃ ₃ −Ｃ ₆ −シクロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −ハロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −ハロアルコキシ、及びＣ ₃ −Ｃ ₆ −ハロシクロアルキルから独立して選択される１又は２以上の基で場合により置換され；或いは、
   Ｑがフェニルであるとき、それはＸに対してオルト及びメタ位で、縮環されたビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環で置換され、そしてそれは、ハロゲン、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −ハロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルコキシ、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキルチオ、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシルから独立して選択される１又は２以上の基で、各々場合により置換され、ここで任意のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルアミノ置換基は、別のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルアミノ置換基と結合されて環を形成し；又は、縮環された前記ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環は、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ ^4b ）Ｒ ^5b で場合により置換され、ここでＲ ^4b 及びＲ ^5b は、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ アルキルから独立して選択され；又は、縮環された前記ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環は、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ ^3a ）Ｒ ^4a で場合により置換され、ここでＲ ^3a 及びＲ ^4a は、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ アルキル及びＣ ₁ −Ｃ ₈ ハロアルキルから独立して選択され；
   Ｘはハロゲン、又はスルホネートであり；
   Ｐはフェニル、ピリジル、ピロール、又はピラゾールであり、そしてそれらは各々、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −ハロアルキル、及びハロゲンから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換され；
   Ｒは水素又はメチルであり；
   ここで、触媒は、銅及び配位子を含み、ここで前記配位子は、場合により置換された１，２−ジアミン、又は場合により置換された１，３−ジアミンである］
   によって示される、反応を開始する方法であって、
   式ＩＩＩの化合物を前記触媒と接触させる前に、液体形態で式ＩＩＩの化合物を提供することを含み、
   以下のステップ：
   ａ）液体形態の式ＩＩＩの化合物を提供し、
   ｂ）銅を式ＩＩＩの化合物と接触させ、
   ｃ）配位子を式ＩＩＩの化合物と接触させること
   を含み、ここで、ステップｂ）及びｃ）の少なくとも１つは、ステップａ）の後に行われ、そしてステップａ）が、式ＩＩＩの化合物を加熱することを含む、前記方法。
2. スキーム１Ａ：
   

   

   ［式中、
   Ｑは、フェニル、又は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５〜６員環のヘテロアリールであり、ここで前記フェニル及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −ハロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルコキシ、シアノ、ヒドロキシル、及びアミノから独立して選択される１又は２以上の基で場合により置換され；並びに、
   ここで、先のものに加えて、前記フェニル又はヘテロアリールは、Ｘに対してオルト位で、フェニル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルコキシ、又はＣ ₃ −Ｃ ₆ −シクロアルキルから選択される基で置換され、並びに各々のフェニル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルコキシ、及びＣ ₃ −Ｃ ₆ −シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルコキシ、Ｃ ₃ −Ｃ ₆ −シクロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −ハロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −ハロアルコキシ、及びＣ ₃ −Ｃ ₆ −ハロシクロアルキルから独立して選択される１又は２以上の基で場合により置換され；或いは、
   Ｑがフェニルであるとき、それはＸに対してオルト及びメタ位で、縮環されたビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環で置換され、そしてそれは、ハロゲン、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −ハロアルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルコキシ、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキルチオ、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシルから独立して選択される１又は２以上の基で、各々場合により置換され、ここで任意のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルアミノ置換基は、別のアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、又はアルキルアミノ置換基と結合されて環を形成し；又は、縮環された前記ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環は、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ ^4b ）Ｒ ^5b で場合により置換され、ここでＲ ^4b 及びＲ ^5b は、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ アルキルから独立して選択され；又は、縮環された前記ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、又はビシクロ［２．２．１］ヘプテン環は、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ ^3a ）Ｒ ^4a で場合により置換され、ここでＲ ^3a 及びＲ ^4a は、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ アルキル及びＣ ₁ −Ｃ ₈ ハロアルキルから独立して選択され；
   Ｘは、ハロゲン、又はスルホネートであり；
   Ｐは、フェニル、ピリジル、ピロール、又はピラゾールであり、そしてそれらは各々、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −アルキル、Ｃ ₁ −Ｃ ₄ −ハロアルキル、及びハロゲンから独立して選択される、１〜３個の置換基で場合により置換され；
   Ｒは、水素又はメチルであり；
   ここで触媒は、銅及び配位子を含み、ここで前記配位子は、場合により置換された１，２−ジアミン、又は場合により置換された１，３−ジアミンであり；
   ここで反応は、アルコール、エーテル、エステル、ケトン、ハロゲン化溶媒、アミン、アミド、ニトリル、及びスルホキシドから成る群から選択される、極性有機溶媒中で行われる］
   によって示される反応を行うことを含み、
   以下のステップ：
   ａ）液体形態の式ＩＩＩＡの化合物を提供し、
   ｂ）銅を式ＩＩＩＡの化合物と接触させ、
   ｃ）配位子を式ＩＩＩＡの化合物と接触させること
   を含み、ここで、ステップｂ）及びｃ）の少なくとも１つは、ステップａ）の後に行われ、そしてステップａ）が、式ＩＩＩＡの化合物を加熱すること
   を含む、式ＩＡの化合物の製造方法。
3. 式ＩＩＩ又はＩＩＩＡの化合物が、式ＸＸＩＩ又はＬＸＩＩＩの化合物である、請求項１又は２に記載の方法：
   

   

   ［式中、Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂又はＣＨ₂Ｆである］
   

   

   ［式中、Ｒ^xは、ＣＦ₃、ＣＨＦ₂、及びＣＨ₃から選択される。］
4. ＸがＣｌである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. Ｑが、Ｖ基、ＶＩ基、又は、ＶＩＩａ基、ＶＩＩｂ基、若しくはＶＩＩｃ基：
   

   

   ［式中、
   Ｂは単結合又は二重結合であり；
   Ｔは単結合又は二重結合であり；
   Ｒ^1aは、１〜３個のハロゲン原子で場合により置換されたフェニルであり、或いは、Ｒ^1aは、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₈−ハロアルキル、又は、
   

   

   であり；
   Ｒ^2a、Ｒ^3a及びＲ^4aは、各々独立して、Ｃ₁−Ｃ₈−アルキル又はＣ₁−Ｃ₈−ハロアルキルであり；
   Ｙ²及びＹ³は、独立してＯ、Ｓ、Ｎであり；
   Ｒ^2b及びＲ^3bは、独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり、ここでＲ^2b及びＲ^3bは、場合により一緒になって５〜８員環を形成し；
   Ｒ^4b及びＲ^5bは、独立してＣ₁−Ｃ₈−アルキルであり；
   Ｒ^5aは、水素又はハロゲンである］
   である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. ステップａ）が、式ＩＩＩ又はＩＩＩＡの化合物を溶媒に溶解させることを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 配位子が、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミンシクロヘキサン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジエチルアミン、又はＮ１−メチル−プロパン−１，３−ジアミンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 反応が、塩基の存在下で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記反応が、式ＸＸＸの化合物：
   

   

   を製造することを含み、式ＸＸＸＩの化合物：
   

   

   を、式ＸＸＸＩＩの化合物：
   

   

   ［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートである］
   と反応させるステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記反応が、式ＸＸＸＶの化合物：
    

    

    を製造することを含み、式ＸＸＸＩの化合物：
    

    

    を、式ＸＸＸＶＩの化合物：
    

    

    ［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートである］
    と反応させるステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記反応が、式ＸＸＸＶＩＩの化合物：
    

    

    を製造することを含み、式ＸＸＸＩの化合物：
    

    

    を、式ＸＸＸＩＩＩの化合物：
    

    

    ［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートである］
    と反応させるステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記反応が、式ＸＸＸＸの化合物：
    

    

    を製造することを含み、式ＸＸＸＩの化合物：
    

    

    を、式ＸＸＸＸＩの化合物：
    

    

    ［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートである］
    と反応させるステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
13. 前記反応が、式ＸＸＸＸＶＩＩの化合物：
    

    

    ［式中、
    Ｙ ² 及びＹ ³ は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎであり；
    Ｒ ^2b 及びＲ ^3b は、独立して、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキルであり、ここでＲ ^2b 及びＲ ^3b は、場合により一緒になって、５〜８員環を形成する］
    を製造することを含み、式ＸＸＸＸＩＶの化合物：
    

    

    ［式中、
    Ｙ ² 、Ｙ ³ 、Ｒ ^2b 、及びＲ ^3b は、式ＸＸＸＸＶＩＩに関して定義された通りであり；
    Ｘは、ハロゲン又はスルホネートである］
    を、式ＸＸＸＩの化合物：
    

    

    と反応させるステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記反応が、式ＸＸＸＸＶＩＩＩの化合物：
    

    

    ［式中、Ｒ ^4b 及びＲ ^5b は、独立して、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキルである］
    を製造することを含み、式ＸＸＸＸＶの化合物：
    

    

    ［式中、
    Ｘは、ハロゲン又はスルホネートであり；
    Ｒ ^4b 及びＲ ^5b は、独立して、Ｃ ₁ −Ｃ ₈ −アルキルである］
    を、式ＸＸＸＩの化合物：
    

    

    と反応させるステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記反応が、式ＸＸＸＸＩＸの化合物：
    

    

    を製造することを含み、式ＸＸＸＩの化合物：
    

    

    を、式Ｌの化合物：
    

    

    ［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートである］
    と反応させるステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記反応が、式ＬＩの化合物：
    

    

    を製造することを含み、式ＸＸＸＩの化合物：
    

    

    を、式ＬＩＩの化合物：
    

    

    ［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートである］
    と反応させるステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記反応が、式ＬＶの化合物：
    

    

    を製造することを含み、式ＬＶＩの化合物：
    

    

    を、式ＬＶＩＩの化合物：
    

    

    ［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートである］
    と反応させるステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記反応が、式ＬＸの化合物：
    

    

    を製造することを含み、式ＬＸＩの化合物：
    

    

    を、式ＬＸＩＩの化合物：
    

    

    ［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートである］
    と反応させるステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記反応が、式ＬＸＶの化合物：
    

    

    を製造することを含み、式ＸＸＸＩの化合物：
    

    

    を、式ＬＸＶＩの化合物：
    

    

    ［式中、Ｘはハロゲン又はスルホネートである］
    と反応させるステップを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。

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