JP2009539875A - 新規なmch受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
「−−−−−」は任意に二重結合を形成してもよい結合であり、
R1は独立に、水素、C1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、−O−C3−C4シクロアルキル、−SO2C1−C4アルキル、および−NR9R9’からなる群から選択され、
RaおよびRbは独立に、水素、フルオロ、クロロ、またはメトキシであり、
R2は水素またはC1−C2アルキルであり、
L1は結合、−OCH2CH2−、−OCH2CH2CH2−、−CF2CH2CH2−、CHFCH2CH2−、−CH(OH)CH2CH2−、−NHC(O)CH2−、OCH2CH=CH2、−NHC(O)CH2CH2、−C(O)CH2CH2−、−C(O)NHCH2CH2−、−NH(CO)CH2CH2CH2−、および−C(O)NHCH2CH2CH2からなる群から選択され、
R3はR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、β、γまたはδ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環は、独立にオキソ、ヒドロキシ、−OR6、ハロ、C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、およびNR6R6’から選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、またはメトキシであり、
R6およびR6’は独立に、水素およびC1−C4アルキルからなる群から選択され、
R9およびR9’は独立に、水素およびC1−C3アルキルからなる群から選択される]
またはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体、ジアスレテオマーもしくはジアスレテオマーの混合物に関する。
「−−−−−」は任意に二重結合を形成してもよい結合であり、
qは1または2であり、
R1は独立に、水素、C1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、−O−C3−C8シクロアルキル、アミノ、−SO2C1−C4アルキル、およびC1−C4アルキルNR6R6’からなる群から選択され、
R2は水素またはC1−C4アルキルであり、
Ar1は、独立にC1−C4アルキル、−OC1−C4アルキル、ハロ、C1−C4ハロアルキル、および−OC1−C4ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換されたフェニルであり、
L1は結合、−OCH2−、−OCHR7CH2−、−OCH2CHR7−、−OCHR7CH2CH2−、−OCH2CHR7CH2−、NR7CH2CH2、−NR7CH2CH2CH2、−C(O)NR7CHR8−、−C(O)NR7CH2CHR8−、および−C(O)NR7CHR8CH2からなる群から選択され、
R3およびR4は独立に水素、C1−C4アルキルからなる群から選択されるか、またはR3およびR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された5〜7員の複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、β、γまたはδ位でL1と一緒になってL1とともに5〜7員の窒素含有複素環式基を形成し、この複素環式基は、独立にオキソ、ヒドロキシ、−OR6、C1−C4アルキル、−C(O)OC1−C4アルキル、およびC0−C4アルキルNR6R6’からなる群から選択される1〜3個の置換基で任意に置換され、
各R6およびR6’は独立に、水素、C1−C4アルキル、ベンジル、C3−C8シクロアルキル、およびC4−C8アルキルシクロアルキルからなる群から選択され、
各R7は独立に水素およびC1−C4アルキルからなる群から選択されるか、または各R7はR3およびR4の1つまたは両方と一緒になって5〜7員の窒素含有複素環を形成し、
各R8は独立に水素およびC1−C4アルキルからなる群から選択されるか、または各R8はR3およびR4の1つまたは両方と一緒になって5〜7員の窒素含有複素環を形成する]
またはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体、ジアスレテオマーもしくはジアスレテオマーの混合物に関する。
本発明の特定の化合物は特に興味深くかつ特に好ましい。以下の列挙した組は、特に好ましい化合物のいくつかの群を例示する。各々に列挙される基同士を組み合わせて、定義されるとおりの本発明の範囲内に含まれる好ましい化合物のさらなる基を生成してもよいことが理解されるであろう。
「−−−−−」は任意に二重結合を形成してもよい結合であり、
R1は独立に、水素、C1−C3アルキル、ハロ、C1−C3アルコキシ、−OC3−C4シクロアルキル、およびC1−C3ハロアルキルからなる群から選択され、
RaおよびRbは独立に水素、またはクロロであり、
R2は水素であり、
L1は結合、−OCH2CH2−、−CF2CH2CH2−、−CHFCH2CH2−、CH(OH)CH2CH2−、−OCH2CH2CH2−、−OCH2CH=CH2−、−NHC(O)CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−C(O)CH2CH2−、−C(O)NHCH2CH2−、および−C(O)NHCH2CH2CH2からなる群から選択され、
R3およびR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、β、γまたはδ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環は、アゼチジニル、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、およびピペリジニルからなる群から選択され、その各々は、独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、−OR6、−C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4アルキル、および−NR6R6’からなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は−OMe、クロロ、フルオロ、およびシアノからなる群から選択され、
R6およびR6’は独立に水素、および−C1−C4アルキルからなる群から選択され、
R9およびR9’は独立に水素またはメチルである、式Iの化合物である。
RaおよびRbは独立に水素、クロロ、フルオロ、またはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合であり、
R3およびR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、およびアゼチジニルからなる群から選択される任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成し、その各々は、独立にヒドロキシ、メチル、フルオロ、−N−メチルアミン、N,N−ジメチルアミン、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素、−OCH3、シアノ、フルオロ、またはクロロである、式Iの化合物も好ましい。
RaおよびRbは独立に水素、フルオロ、またはメトキシであり、
R2は水素であり、
L1は結合、−OCH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2−、−CH2−CH=CH2−、−C(O)CH2CH2−、および−C(O)NHCH2CH2−からなる群から選択され、
R3はR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、およびアゼチジニルからなる群から選択され、その各々は、独立にヒドロキシ、メチル、フルオロ、−N−メチルアミン、N,N−ジメチルアミン、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素、−OCH3、シアノ、フルオロ、またはクロロである、式Iの化合物も好ましい。
RaおよびRbはともに水素であり、
R2は水素であり、
L1は−CF2CH2CH2−、−CHFCH2CH2−、および−CH(OH)CH2CH2−からなる群から選択され、
R3はR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニルからなる群から選択され、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環は、独立にメチル、フルオロ、−N−メチルアミン、N,N−ジメチルアミン、およびシクロブチルから選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素、メトキシ、クロロ、およびフルオロからなる群から選択される、式Iの化合物も好ましい。
RaおよびRbは独立に水素、フルオロ、およびクロロから選択され、
R2は水素であり、
L1は結合または−OCH2CH2−、−OCH2CH2CH2−であり、
R3およびR4はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、およびアゼチジニルからなる群から選択される4〜7員の窒素含有複素環を形成し、各4〜7員の窒素含有複素環は、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、−N−メチルアミン、N,N−ジメチルアミン、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素、−OCH3、シアノ、フルオロ、またはクロロである、式Iの化合物も好ましい。
RaおよびRbはともに水素であり、
R2は水素であり、
L1は−NHC(O)CH2−,−NHC(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2、−C(O)CH2CH2−、C(O)NHCH2CH2、および−C(O)NHCH2CH2CH2−からなる群から選択され、
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、およびアゼチジニルからなる群から選択され、かつ独立にヒドロキシ、メチル、フルオロ、−N−メチルアミン、N,N−ジメチルアミン、シクロブチル、およびオキソから選択される1個または2個の基で任意に置換され、
R5は水素、メトキシ、シアノ、およびクロロからなる群から選択される、式Iの化合物も好ましい。
RaおよびRbはともに水素であり、
R2は水素であり、
L1は結合であり、
R3およびR4は、一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ジアゼパニル、およびモルホリノからなる群から選択される4〜7員の窒素含有複素環を形成し、各4〜7員の窒素含有複素環は、−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH3、シクロブチル、およびフルオロからなる群から選択される基で任意に置換され、
R5は水素、メチル、メトキシ、シアノまたはクロロである、式Iの化合物も好ましい。
RaおよびRbはともに水素であり、
R2は水素であり、
L1は−OCH2CH2−、−OCH2CH2CH2−であり、
R3およびR4は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ジアゼパニル、およびモルホリノからなる群から選択される4〜7員の窒素含有複素環を形成し、各4〜7員の窒素含有複素環は、−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH3、シクロブチル、およびフルオロからなる群から選択される基で任意に置換され、
R5は水素、メチル、メトキシまたはシアノである、式Iの化合物も好ましい。
RaおよびRbは独立に水素、フルオロ、およびクロロから選択され、
R2は水素であり、
L1は−NHC(O)CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−C(O)NHCH2CH2−、NHC(O)CH2CH2CH2、および−C(O)NHCH2CH2CH2−からなる群から選択され、
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、およびモルホリノからなる群から選択され、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環は、−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH3、シクロブチル、およびフルオロからなる群から選択される基で任意に置換され、
R5は水素、クロロ、フルオロ、またはメトキシである、式Iの化合物も好ましい。
本発明(すなわち、式I)の式Iの化合物は当該分野で公知の種々の手順および以下に説明する手順によって調製することができる。以下のスキームの各ステップの生成物は、抽出、エバポレーション、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉砕、結晶化などを含む従来の方法により回収することができる。以下のスキームでは、明記されない限り、すべての置換基はこれまでに定義したとおりであり、適切な試薬は当該分野で周知であり、十分に認識されているものである。
これらのアッセイに有用な全てのリガンド、放射性リガンド、溶媒、及び試薬は、供与元から市販されているか、又は当業者によって容易に調製することができる。
本発明の化合物は、MCHR1結合のアンタゴニストとして、MCHR1受容体が役割を担うことが明らかなヒト及び非ヒト(特にコンパニオン)動物における症状を治療するのに有用である。本発明の化合物から、MCH活性を阻害して食欲不振効果が得られる。すなわち、本発明の化合物は、肥満症の治療のための食欲抑止剤及び/又は体重減少薬として有用である。従って、これらの化合物は肥満症によって引き起こされるか、肥満症によって悪化するか、肥満症に由来するか、または肥満症に付随する症状を治療するのに有用である。
トリイソプロピル−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−シラン
4−ニトログアヤコール(50.0g、295.6mmol)をDMF(無水、1000mL)中に溶解させ、溶液を0〜5℃に冷却した。温度を10℃よりも低く維持してNaH(鉱油中60%、13.4g、335.0mmol)をゆっくり加えた。黄橙色溶液を室温で30分間機械的に撹拌し、0〜5℃に冷却した。温度を10℃よりも低く維持して、この混合物をトリイソプロピルシリルトリフラート(90.0mL、334.8mmol)で処理した。室温で一晩撹拌した。混合物を14% NH4Cl水溶液(1000mL)でクエンチし、EtOAc(3×1000mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン(1000mL)で洗浄し、真空中で濃縮して明黄色油状物を得た。100%ヘキサン、次いで10%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィによりこの油状物を精製し、95.8g(99.6%)の標題の化合物を黄色油状物として得た。MS/ES m/z 326.2[M+H]+。
1−[2−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピロリジン
NaH(3.2g、80mmol)をDMF(180mL)中の2−ピロリジン−1−イル−エタノール(9.4mL、80mmol)の0℃溶液に少量ずつ加えた。ガスの発生が止むまで、反応液を15〜20分間撹拌した。DMF(100mL)中の1−クロロ−2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼン(15.0g、80mmol)の溶液をカニューレで加えた。反応液を130℃に加温し、約18時間撹拌した。室温に冷却し、EtOAc(300mL)で希釈した。水(2×100mL)で洗浄した。有機層を1N HCl(3×150mL)で抽出した。この酸性層をEtOAc(100mL)で洗浄し、1N NaOH(500mL)を加えることによりpH=8〜9まで塩基性にした。この時点の塩基性の水層をCH2Cl2(3×150mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して8.5g(40%)の所望の生成物を橙色固体として得た。MS/ES m/z 267.3[M+H]+。
3−メトキシ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニルアミン
トリイソプロピル−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−シラン(95.7g、294.0mmol)をEtOH(1800mL)に溶解させ、5% Pd/C(10.0g)を加えた。スラリーを50psi(345KPa)の水素下で、室温で8時間水素化した。セライト(登録商標)のパッドを通してスラリーを濾過し、EtOHでリンスした。濾液を真空中で濃縮し、褐色の油状物を得た。100%ヘキサンから20% EtOAc/ヘキサンへの勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィによってこの油状物を精製し、67.4g(77.6%)の標題の化合物を褐色固体として得た。MS/ES m/z 296.2[M+H]+。
3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニルアミン
1−[2−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピロリジンを使用して、基本的に調製例3にて説明した手順に従い、標題の化合物を調製した。MS/ES m/z 237.3[M+H]+。
4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オン
2−チオフェン−3−イル−エタノール(65.2mL、590.5mmol)をCH2Cl2(無水、1480mL)に溶解させ、0〜5℃に冷却し、さらにトリホスゲン(87.7g、295.5mmol)を加えた。混合物を0〜5℃で約5分間撹拌し、温度を8℃より低く維持してジイソプロピルエチルアミン(102.8mL、590.2mmol)を約1.5時間かけてゆっくり添加した。0〜5℃で4.5時間溶液を機械的に撹拌し、1N HCl(890mL)でクエンチした。有機溶液を分離し、水層をCH2Cl2(2×600mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン(900mL)で洗浄し、真空中で濃縮して125.3g(70% HPLC純度に対して補正して、78.0%収率)のクロロギ酸エステルを油状物として得た。
3−ヨード−4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オン
および
(調製例6b)
2−ヨード−4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オン
4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オン(1.1g、7.14mmol)をCCl4(7mL)に懸濁させた。得られたスラリーを65℃に加温した。I2(1.08、4.28mmol)、さらにビス−(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(1.84g、4.28mmol、Aldrich)を加えた。10分間加熱を続け、室温に冷却した。1N Na2S2O3(200mL)の中に注ぎ込み、CH2Cl2(2×200ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200ml)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc/ヘキサン)により精製し、684mg(34%)の3−ヨード異性体を得た。1 EtOAc/3 ヘキサン中でRf=0.37(UVを使った目視による)。ES/MS m/z 281.0[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ 2.91(t,2H,J=6.2Hz),4.62(t,2H,J=6.2Hz),7.80(s,1H)。第2スポットを単離して、333mg(17%)の2−ヨード異性体を得た。1 EtOAc/3 ヘキサン中でRf=0.21(UVを使った目視による)。ES/MS m/z 281.0[M+H]+。ES/MS m/z 281.0[M+H]+。1H NMR(CDCl3)δ 2.97(t,2H,J=6.1Hz),4.55(t,2H,J=6.1Hz),7.18(s,1H)。
3−メチル−4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オン
3−ヨード−4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オン(1.0、3.57mmol)およびメチルボロン酸(428mg、7.14mmol)を7:3:1 ジメトキシエタン:水:EtOH(10mL)中で混合し、2.0M Na2CO3(3.5mL)を加えた。乾燥アルゴンガスを反応液混合物に10〜15分間バブリングして酸素を除去した。Pd(PPh3)4(210mg、0.18mmol)を加え、マイクロ波照射を使用して130℃に45分間加熱した。1N NaOH(50mL)に注ぎ込み、ヘキサン(50mL)で洗浄した。5N HClでpH=1になるまで水層を酸性にし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(50mL)で洗浄した。濃縮し、粗中間体にトルエン(35mL)を加えた。p−トルエンスルホン酸一水和物(339mg、1.8mmol)を加え、80℃に一晩加熱した。室温に冷却し、NaHCO3水溶液(100mL)に注ぎ込み、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出液をブライン(100mL)で洗浄した。有機部分を乾燥し、濾過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(0〜50%EtOAc/ヘキサン)を用いて精製し、133mg(22%)の所望の生成物を得た。ES/MS m/z 169.3[M+H]+。
2−ヨード−3−メチル−4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オン
3−メチル−4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オンを使用して、基本的に調製例6a/6bにて説明した手順に従い、標題の化合物を調製した。ES/MS m/z 295.0[M+H]+。
3−ブロモ−5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル
CuBr2(1.0g、4.44mmol)および亜硝酸tert−ブチル(0.66mL、5.55mmol)を、CH3CN(915mL)中、室温で30分間撹拌し、3−アミノ−5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(1.0g、3.7mmol)を加えた。反応液を70℃で4時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、20% HCl(200mL)に注ぎ込み、CH2Cl2(200mL)で抽出した。有機層を20% HClで洗浄し、乾燥し濃縮した。10% EtOAcを含むヘキサンで溶出するクロマトグラフィで粗生成物を精製し、65g(53%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z (35Cl,81Br)332.0[M+]。
5−(4−クロロ−フェニル)−3−ビニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル
3−ブロモ−5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(570mg、1.72mmol)をトルエン(10mL)に溶解させ、トリブチルビニルスズ(0.55mL、1.89mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg、0.034mmol)を加えた。混合物を110℃に17時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。5% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより精製し、0.37g(77%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z (35Cl)279.0[M+H]+。
5−(4−クロロ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル
5−(4−クロロ−フェニル)−3−ビニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(5.35g、19.19mmol)をテトラヒドロフラン(220mL)に溶解させ、0℃に冷却した。9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(112mL、0.5M、56mmol)をゆっくり加え、撹拌しながら16時間、反応液を室温に加温した。混合物を0℃に冷却し、過酸化水素(74mL、721mmol)、さらに5N 水酸化ナトリウム(74mL、370mmol)をゆっくり加えた。水(14mL)を加え、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過しエバポレーションした。50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより精製し、5.70g(100%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z (35Cl)296.7.0[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オン
5−(4−クロロ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(3.4g、11.46mmol)をトルエン(60mL)溶解させ、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.3g、1.58mmol)を加え、80℃に1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50mL)で希釈した。溶液を1N NaOHで洗浄し、水性部分を酢酸エチルで2回抽出した。有機フラクションを合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。固体をエーテルで粉砕してリンスし、濾過し真空下で乾燥し1.3g(43%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)265.0[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オン
4−クロロフェニルボロン酸(215mg、1.38mmol)をCH3CN(2mL)中の2−ヨード−3−メチル−4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オン(135mg、0.46mmol)のスラリーに加えた。PPh3(37mg、0.14mmol)、さらに2.0M Na2CO3(0.69mL)を加えた。乾燥アルゴンを反応液に15分間吹き込んだ。Pd(OAc)2(12mg、0.05mmol)を加え、マイクロ波照射を用いて100℃に45分間加熱した。反応液を1N HCl(50mL)に注ぎ込み、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(50mL)で洗浄した。濃縮し、粗残渣をトルエン(5mL)に溶解させ、p−トルエンスルホン酸一水和物(50mg、0.26mmol)で処理した。80℃に8時間加熱した。室温に冷却し、NaHCO3水溶液(50mL)に注ぎ込み、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出液をブライン(50mL)で洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ(0〜50% EtOAc/ヘキサン)を使用して得られた残渣を精製し、111mg(87%)の所望の生成物を得た。
3−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−ヨード−チオフェン−2−カルボン酸 [3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド
2−ヨード−6−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
TEA(576μL、4.14mmol)を20mLのCH2Cl2中の3−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−ヨード−チオフェン−2−カルボン酸 [3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミド(1.64g、3.19mmol)の0℃のスラリーに加えた。メタンスルホニルクロリド(320μL、4.14mmol)を加え、一晩撹拌した。すべてのアルコールを消費するために必要に応じて、より多くのメタンスルホニルクロリドを加えた。MSによりメシレートが完全に生成したことが判明すると、1N NaOH(250mL)に注ぎ込み、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を100mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗メシレートをDMF(20mL)に溶解させた。0℃に冷却し、NaH(192mg、4.79mmol)を加えた。室温に加温しながら一晩撹拌した。メシレートのステップで行ったのと同じ水系ワークアップを繰り返した。(2N NH3を含むMeOH)/CHCl3の0〜10%勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、1.07g(68%)の所望の生成物を得た。MS/ES m/z 499.2[M+H]+。
6−(3−メトキシ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸 (3−メトキシ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−アミドを使用して、基本的に調製例17にて説明した手順に従い、標題の化合物を調製した。MS/ES m/z 432.1[M+H]+。
5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ステップ1:2−チオフェン−3−イル−エチルアミン塩酸塩
ボラン−メチルスルフィド錯体(30.4mL、304.4mmol)をテトラヒドロフラン(450mL)中のチオフェン−3−イル−アセトニトリル(25.0g、203.0mmol)の溶液にゆっくり加えた。反応液を還流温度で16時間加熱し、室温に冷却した。泡立ちが観察されなくなるまで、反応液をメタノール(50mL)でゆっくりクエンチした。この混合物に、塩化水素を飽和させたメタノール(100mL)をゆっくり加えた。混合物を室温で20分間撹拌し、その後真空中で濃縮した。メタノール(100mL)を混合物に加え、真空中で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル(200mL)に懸濁させ、濾過し31.1g(94%)の粗な標題の化合物を得た。MS/ES m/z 128.3[M+H]+。
ジイソプロピルエチルアミン(54.0g、418.0mmol)をジクロロメタン(400mL)中の2−チオフェン−3−イル−エチルアミン塩酸塩の懸濁液に加え、この混合物を室温で40分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、15分間かけてクロロギ酸エチル(22.7g、209.0mmol)を滴下した。添加終了後、反応液を0℃で1時間撹拌した。10%硫酸水素ナトリウム(500mL)で洗浄した。水性部分をジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、合わせた有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し真空中で濃縮した。得られた残渣を100%ジクロロメタンの溶出液を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、22.6g(60%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 200.3[M+H]+。
オキシ塩化リン(167ml)中の2−チオフェン−3−イル−エチル)−カルバミン酸エチルエステル(22.5g、112.9mmol)の溶液に五酸化リン(32.1g、225.8mmol)を加え、反応液を110℃で3時間45分の間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、300gの氷に注ぎ込んだ。5N 水酸化ナトリウムを用いて混合物をpH=7に調整し、ジクロロメタン(4×100mL)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を0%〜70% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、8.38g(48%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 154.3[M+H]+。
2−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(4.80g、31.37mmol)をHOAc(40mL)および水(30mL)に溶解させた。0℃に冷却し、Br2(1.8mL、34.51mmol)を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を5% Na2SO3(2×50mL)、飽和NaHCO3(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮して6.198g(85%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(81Br)233.9[M+H]+。1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.87(t,J=6.9Hz,2H),3.59(t,J=6.9Hz,2H),6.21(bs,1H),6.93(s,1H)。
2−(4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2−(4−フルオロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
N,N−ジメチルホルムアミド(21mL)、メタノール(5mL)および水(1mL)中の2−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.5g、2.15mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(0.30g、2.15mmol)、および炭酸ナトリウム(0.46g、4.30mmol)の脱気した溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.075g、0.065mmol)を加えた。反応液を90℃に16時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、水(75mL)に注ぎ込んだ。得られた固体を濾過し、真空中、80℃で乾燥し0.40g(75%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 248.0[M+H]+。
2−ブロモ−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 (2,2−ジエトキシエチル)アミド
5−クロロチオフェン−2−カルボン酸(100g、0.60mol)およびジクロロメタン(1000mL)を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入口/排出口、滴下ロート、および熱電対を備えた3Lの3つ口丸底フラスコに加えた。得られた溶液を、4℃に冷却しながら窒素下で撹拌した。ジクロロメタン(35mL)中の2,2−ジエトキシエチルアミン(88.5ml、0.60mol)を12分間かけて滴下ロートによって加えた。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(123g、0.64mol)をこの冷却した混合物に加えた。さらにジクロロメタン(165mL)を加え、反応混合物を室温で22時間撹拌した。反応液を水(1000mL)でクエンチし、得られた層を分離させた。水層をジクロロメタン(500mL)で逆抽出し、有機層を合わせた。硫酸ナトリウムで乾燥し、ジクロロメタン、次いで1% MeOHを含むジクロロメタンの混合物、次いで10% MeOHを含むジクロロメタンの混合物で溶出してシリカゲル床を通して精製し、108g(65%)の標題の化合物を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.26(d,J=3.5Hz,1H),6.85(d,J=3.5Hz,1H),6.37(bs,1H),4.57(t,J=5.5Hz,1H),3.68−3.74(m,2H),3.48−3.57(m,4H),1.19(t,J=7.5Hz,6H)。
5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 (2,2−ジエトキシエチル)アミド
5−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸 (2,2−ジエトキシエチル)アミド(50.15g、0.18mol)、4−クロロフェニルボロン酸(29.84g、0.18mol)、炭酸カリウム(50g、0.36mol)、[1,3−ビス(2,6−ジイソプロピルフェニル)イミダゾール−2−イリデン)(3−クロロピリジル)]パラジウム(II)ジクロリド(4.40g、0.006mol)、およびEtOH(1000mL)を、オーバーヘッドスターラー、還流冷却器、窒素導入口/排出口、滴下ロート、および熱電対を備えた2Lの3つ口丸底フラスコに加えた。得られたスラリーを35分間加熱し、活性炭(5.8g)を加え、さらに0.5時間加熱した。得られたスラリーをガラスのミクロファイバーフィルタを通して濾過し、固体をEtOH(500mL)でリンスした。15〜20%の溶媒が残存するようになるまで濾液から溶媒を減圧下で除去した。この濾液に水(1300mL)を加え、得られたスラリーを室温で1時間撹拌し、次いで0〜5℃で0.5時間撹拌した。スラリーを濾過し、固体を水(1000mL)でリンスし、乾燥して66gの粗5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 (2,2−ジエトキシエチル)アミドを得た。ヘプタン(1625mL)中のこの粗5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 (2,2−ジエトキシエチル)アミドを1時間還流させ、ガラスのミクロファイバーフィルタを通して濾過した。濾液を丸底フラスコに移し、725mLの溶媒が残存するようになるまで溶媒を除去した。混合物を冷却条件下で40分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、ヘプタン(100mL)でリンスし乾燥して、41g(64%)を白色固体として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 7.54(d,J=9.0Hz,2H),7.45(d,J=4.5Hz,1H),7.38(d,J=9.0Hz,2H),7.24(d,J=4.5Hz,1H),6.20(bs,1H),4.62(t,J=5.5Hz,1H),3.73−3.79(m,2H),3.57−3.62(m,4H),1.25(t,J=7.0Hz,6H)。
5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 (2−オキソエチル)アミド
水(21ml)、次いでトリフルオロ酢酸(100g)を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入口/排出口および熱電対を備えた250mlの3つ口丸底フラスコに加えた。この撹拌したTFA溶液に、5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸(2,2−ジエチルオキシエチル)アミド(25g、0.07mol)を一度に加えた。反応混合物を4時間撹拌し、氷/水(1200ml)に注ぎ込み、1.25時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体を水(500ml)およびヘプタン(500ml)でリンスし、乾燥して18.65g(95%)の標題の化合物を黄色〜白色固体として得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)=278(M−H)−。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ 4.40(d,J=4.0Hz,2H),6.69(bs,1H),7.26(d,J=3.0Hz,1H),7.40(d,J=9.0Hz,2H),7.53−7.58(m,3H),9.78(s,1H)。
2−(4−クロロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
トリフルオロメタンスルホン酸(3mL、0.03mol)および5−(4−クロロフェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 (2−オキソエチル)アミド(1g、0.004mol)を、撹拌棒、ディーン−スタークトラップ、窒素導入口/排出口、および熱電対を備えた25mLの3つ口丸底フラスコに加えた。反応混合物を95℃に2時間加熱し、40℃に冷却し、冷水(20mL、1.11mol)に注ぎ込んだ。混合物を10分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、固体を水(100mL)でリンスした。乾燥して粗2−(4−クロロフェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.95g、0.004mol)を褐色固体として得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)262[M+1]+。
トルエン−4−スルホン酸 4−ブロモ−2−メトキシ−フェニルエステル
4−ブロモ−2−メトキシ−フェノール(1.032g、5.08mmol)をCH2Cl2(10mL)溶解させ、TsCl(0.969g、5.08mmol)、次いでEt3N(1.06mL、7.62mmol)で処理した。反応液を室温で2時間撹拌した。EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮し1.81g(100%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(81Br)380.9[M+Na]+。
トルエン−4−スルホン酸 4−ブロモ−フェニルエステル
4−ブロモフェノール(1.58g、9.13mmol)を使用して、基本的に調製例30について説明した手順に従い標題の化合物を調製し、2.76g(92%)の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.45(s,3H),6.84−6.89(m,2H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),7.38−7.43(m,2H),7.68−7.72(m,2H)。
トルエン−4−スルホン酸 2−メトキシ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−フェニルエステル
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
トルエン−4−スルホン酸 2−メトキシ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−フェニルエステル(1.029g、1.92mmol)およびKOH(2.15g、38.48mmol)をEtOH(30mL)および水(20mL)と混合した。反応液を10時間還流させ、水(50mL)で希釈した。5.0M HCl(8mL)で酸性にした。真空中で有機溶媒を除去し、残渣を水(10mL)で希釈した。固体物質を濾過により集め、水(3×10mL)およびEt2O(2×15mL)で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して0.646g(88%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 382.0[M+H]+。
6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
トルエン−4−スルホン酸 4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−フェニルエステル(0.256g、0.51mmol)を使用して、基本的に調製例38について説明した手順に従い標題の化合物を調製し、0.135g(76%)の生成物を得た。LC−MS/ES m/z 352.3[M+H]+。
2−(4−メトキシ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
2−(4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.234g、0.90mmol)、1−[2−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−エチル]−ピロリジン(Bastian,J.A.ら,WO9725033 A1)(0.271g、0.90mmol)、N,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(16mg、0.18mmol)、K2CO3(0.249g、1.81mmol)、およびCuI(17mmol、0.09mmol)をトルエン(10mL)中で混合し、110℃で48時間撹拌した。EtOAc(100mL)で希釈し、NH3・H2O(5mL)を含む水(50mL)で3回洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、7% 2M NH3を含むCH3OHおよび93% CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィによりこの生成物を精製し0.125gを得た。この生成物をCH3OH(5mL)に溶解させ、EtOH中の1.0M HCl(270μL、0.27mmol)で処理した。室温で5分間撹拌し、濃縮し、標題の化合物(0.133g、0.26mmol、100%)を得た。LC−MS/ES m/z 479.3[M+H]+。
6−[3−メトキシ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
DMF(5mL)中で6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.12g、0.31mmol)を4−(2−クロロ−エチル)−モルホリン塩酸塩(59mg、0.31mmol)および60%NaH(38mg、0.94mmol)で処理した。反応液を85℃で一晩撹拌した。水(5mL)でクエンチし、EtOAc(150mL)で希釈した。相分離させ、有機相を水(3×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。粗生成物を1%NH3・H2O、10% CH3OHおよび90% EtOAcで溶出するクロマトグラフィにより精製し、31mgを得た。この生成物をCH3OH(2mL)に溶解させ、室温で5分間撹拌しながらEtOAc中の1.0M HCl(65μL、0.065mmol)で処理した。真空中で溶媒を除去し、33mg(20%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z 495.0[M+H]+。
2−(4−メトキシ−フェニル)−6−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
6−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.177g、0.51mmol)を使用して、基本的に実施例2について説明した手順に従い、標題の化合物を調製し、0.135g(53%)を得た。LC−MS/ES m/z 465.3[M+H]+。
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[b]チオフェン−7−オン
2−ブロモ−6−(3−メトキシ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
3つ口丸底フラスコ中で6−(3−メトキシ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(5g、11.6mmol)をTHF(100mL)に溶解させた。ドライアイス/アセトン浴中で溶液を冷却した。1つの口に10mLのTHF中の1,2−ジブロモ−1,1,2,2−テトラフルオロ−エタン(2.8mL、23.2mmol)を含む(ドライアイス/アセトンで)冷却した滴下ロートをセットした。側の口のうちの1つからフラスコの内部を伝わせてt−BuLi(1.2M ペンタン溶液を9.7mL、11.6mmol)をすばやく加えた。t−BuLiの添加が終了して30秒以内に、求電子剤を含む滴下ロートを開いた。5〜10分間撹拌し、NaHCO3水溶液(300mL)に注ぎ込み、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄した。濃縮し、EtOAc/ヘキサンの0〜25%の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、2.78g(47%)の所望の生成物を得た。MS/ES m/z (79Br)510.0[M+H]+;Rf=0.52(4:1 ヘキサン:EtOAc中)。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−(3−メトキシ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2−ブロモ−6−(3−メトキシ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(2.87g、5.46mmol)をジメトキシエタン(28mL)に溶解させ、EtOH(4mL)および水(8mL)を添加した。4−クロロフェニルボロン酸(1.28g、8.19mmol)を加え、次いで2M Na2CO3(4mL、8.19mmol)を加えた。乾燥アルゴンガスを反応混合物に15〜20分間吹き込んだ。Pd(PPh3)4(315mg、0.27mmol)を加え、アルゴン雰囲気下で90℃に加温した。3時間後、反応液をセライト(登録商標)を通して濾過し、CH2Cl2で溶出した。濃縮し、EtOAc/ヘキサンの0〜25%の勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し2.37g(80%収率)の所望の生成物を得た。MS/ES m/z(35Cl)542.1[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2−(4−クロロ−フェニル)−6−(3−メトキシ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(1.68g、3.1mmol)をTHF(20mL)に溶解させ、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1.0M THF溶液(3.1mL、3.1mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した。pHが約1になるまで1N HClをゆっくり加えた。沈殿が生成し始めた。室温で2〜3時間静置した。得られた固体を濾過し、850mg(71%収率)の所望の生成物を得た。MS/ES m/z(35Cl)386.0[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−3−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
5−(4−クロロ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−4−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 [3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−アミドを使用して、基本的に調製例17にて説明した手順に従い標題の化合物を調製した。ES/MS m/z(35Cl)497.0[M+H]+。
2−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩
1N NaOH(75mL)およびCH2Cl2(75mL)を含む分液ロートに塩酸塩(84mg、0.49mmol)を加えることにより、2−クロロエチルピロリジンの遊離塩基を生成させた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。別のマイクロ波容器中で、2−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(100mg、0.24mmol)をDMF(1mL)に混合した。フェノールが溶解するまで混合物をヒートガンでわずかに加温した。粉状のK2CO3(68mg、0.49mmol)を加えた。5〜10分間室温で撹拌し、上述のクロリドをDMF溶液(500μL)として加えた。容器にふたをして、マイクロ波照射下で110℃に2時間加熱した。反応液を直接シリカゲル栓上にロードし、(MeOH中の2N NH3)/CHCl3の0〜10%の勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成物の遊離塩基をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、Et2O中の1.0M HCl(266μL)を加えた。濃縮し48mg(36%)の所望の生成物を得た。MS/ES m/z 505.3[M+H]+。
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸 2−メトキシ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−フェニルエステル
6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.486g、1.28mmol)をピリジン(5mL)に溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.26mL、1.53mmol)を加え、反応液を室温で一晩撹拌した。過剰の試薬および溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をCH2Cl2(50mL)に溶解させた。飽和CuSO4(2×30mL)で洗浄しNa2SO4で乾燥した。濾過し濃縮して0.649g(100%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z 514.0[M+H]+。
2−メトキシ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−安息香酸 メチルエステル
酢酸パラジウム(0.015g、0.067mmol)、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(DPPB)(0.035g、0.080mmol)、トリフルオロ−メタンスルホン酸 2−メトキシ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−フェニルエステル(0.352g、0.685mmol)、無水メタノール(10mL、0.249mmol)、無水トリエチルアミン(0.50mL、3.5mmol)および無水アセトニトリル(15mL)を、テフロン(登録商標)コーティングした撹拌棒を備えたパー圧力反応装置中で混合した。反応容器に窒素(4×)および一酸化炭素(4×)をパージした。一酸化炭素(100psig、690KPa)で加圧し、封管し、一酸化炭素の圧力を100psig(690KPa)に保ったまま100℃で6時間撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、反応容器から一酸化炭素を排出した。反応混合物をシリカゲルを通して濾過し、EtOAc(100mL)で洗浄し、濃縮した。50% EtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィで粗生成物を精製し、0.227g(78%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 424.0[M+H]+。
2−メトキシ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−安息香酸
2−メトキシ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−安息香酸 メチルエステル(0.2274g、0.54mmol)をジオキサン(10mL)に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(124mg、2.69mmol)、次いで水(5mL)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌し、水(10mL)で希釈し、1N HClで酸性にした。固体を濾過により集め、水(2×10mL)およびEt2O(2×10mL)で洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥し、0.145g(66%)を得た。LC−MS/ES m/z 410.3[M+H]+。
4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−安息香酸
4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−安息香酸 メチルエステル(0.4g、0.94mmol)をメタノール(5mL)およびテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁させ、1N NaOH(1.13mL、1.13mmol)を加えた。混合物を還流温度で16時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を水(25mL)に懸濁させ、10%硫酸水素ナトリウムで酸性にした。混合物を酢酸エチル(4×20mL)で抽出し、有機部分中の懸濁液を得た。固体を濾過し、真空中で乾燥して0.19g(49%)の標題の化合物を得た。濾液を真空中で濃縮しさらに0.09g(23%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z (35Cl) 414.0[M+H]+。
2−メトキシ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド
2−メトキシ−4−[2−(4−メトキシ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−安息香酸(0.1451g、0.35mmol)をDMF(5mL)に懸濁させ、2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(45mg、0.39mmol)、EDCI(81mg、0.42mmol)、HOBt(57mg、0.42mmol)およびEt3N(0.15mL、1.06mmol)を加えた。反応液を室温で一晩撹拌した。EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。2% NH3−H2O、50% CH3OH/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、9mg(5%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z 506.2[M+H]+。
4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−ベンズアミド、塩酸塩
塩化チオニル(1mL)中の4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−安息香酸(0.10g、0.24mmol)の溶液を還流温度で1時間加熱した。冷却し、反応液を真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.5mL)に溶解させ、ジクロロメタン(0.5mL)中の4−(2−アミノエチル)モルホリン(0.038g、0.29mmol)およびトリエチルアミン(0.029g、0.29mmol)の0℃の溶液に加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を水(2mL)で洗浄し、水性部分をジクロロメタン(2×2mL)で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し真空中で濃縮した。ジクロロメタンから5% 2M アンモニアを含むメタノール/ジクロロメタンへの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィによりこの生成物を精製し、0.085gの遊離アミンを得た。このアミンをジクロロメタン(0.5mL)に溶解させ、エタノール中の1N HCl(0.16mL)を加えた。ジエチルエーテル(2mL)を加え、得られた固体を濾過し、真空中80℃で乾燥して0.08g(59%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z (35Cl)526.2[M+H]+。
4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−N−(2−ピロリジン1−イル−エチル)−ベンズアミド塩酸塩
(±)−4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−N−モルホリン−2−イルメチル−ベンズアミド、塩酸塩
1,4−ジオキサン中の4M HCl(3mL)中の4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−メチル)−モルホリン−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.20g、0.33mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。ジエチルエーテル(5mL)を加え、濾過し、真空中80℃で乾燥して0.153g(85%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z (37Cl)513.0[M+]。
4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−N−ピペリジン−4−イルベンズアミド、塩酸塩
4−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−ベンゾイルアミノ}−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを使用して、基本的に実施例22について説明した手順に従って標題の化合物を調製し、0.122g(76%)の生成物を得た。MS/ES m/z (37Cl)497.0[M+]。
2−クロロ−4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−N−(2−ピロリジン−1−イル−エチル)−ベンズアミド、塩酸塩
塩化インジウム(III)(0.046g、0.093mmol)を、1−(2−アミノエチル)ピロリジン(0.9mL、7.1mmol)中の2−クロロ−4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−安息香酸 メチルエステル(0.2g、0.46mmol)の懸濁液に加え、混合物を120℃で16時間加熱した。室温に冷却し、水(10mL)で希釈した。混合物をジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタンから6% 2M アンモニアを含むメタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより残渣を精製して、71mg(30%)の遊離アミンを得た。この遊離アミンをクロロホルム(0.5mL)に溶解させ、エタノール中の1N HCl(0.138mL)を加えた。溶液をジエチルエーテル(5mL)で希釈し、濾過し、得られた白色固体を真空中80℃で乾燥して0.06g(24%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(35Cl35Cl)514.0[M+H]+。
1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ピペラジン
封管したチューブ中で1−クロロ−2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼン(1.0g、5.33mmol)および1−メチルピペラジン(1.33g、13.30mmol)を100℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン(50mL)と水(50mL)との間に分配させた。有機部分を分離し、水性部分をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮し、1.05g(78%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 252.0[M+H]+。
3−メトキシ−4−(メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミン
1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ピペラジン(1.05g、4.18mmol)を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、10%Pd/C(0.20g)を加えた。このスラリーを、水素を充填したバルーン下で室温で16時間水素化した。このスラリーをセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、酢酸エチルでリンスした。濾液を真空中で濃縮し、赤色を帯びた固体(0.66g、71%収率)を得た。MS/ES m/z 220.0(M+1)+。
4−(2−フルオロ−4−ニトロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3,4−ジフルオロニトロベンゼン(2.0g、12.6mmol)をアセトニトリル(35mL)に溶解させ、ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(4.7g、25.2mmol)を加えた。混合物を還流温度で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン(75mL)と水(75mL)との間に分配し、有機部分を分離し、水性部分をジクロロメタン(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮し、2.83g(72%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 270.2[M−tertBu+H]+。
(S)−3−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
N−tert−ブチル−(S)−3−ヒドロキシピロリジン(35g、187mmol)を無水DMF(500ml)に0℃で10分間溶解させた。NaH(鉱油中60%、8.98g、224mmol)を少しずつ加えた。反応液を0℃で30分間撹拌し、窒素雰囲気下でカニューレを用いてDMF(120ml)中の2−クロロ−5−ニトロアニソール(35.1g、187mmol)の溶液を滴下した。反応液を130℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した。水(1L)で希釈し、EtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機部分を水(2×200ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中の0〜50%EtOAcの溶媒勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。目的物を集め、Et2Oで一晩粉砕してリンスした。固体を真空濾過により濾過し、37g(58%)の標題の化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ 1.43(s,9H),2.27−2.05(m,2H),3.69−3.48(m,4H),4.98(m,1H),3.89(s,3H),6.85−6.83(d,J=9.2Hz,1H),7.73−7.72(d,J=2.6Hz,1H),7.85−7.83(br d,J=9.0Hz,2H)。
(R)−3−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(R)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(35.0g、174mmol)を使用して、基本的に調製例58について説明した手順に従って標題の化合物を調製し、47.0g(76%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 297.2[M−tBu+H]+。
3−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1−フルオロ−2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼン(118g、689mmol)および3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(125g、724mmol)をTHF(800mL)に溶解させ、0℃に冷却した。窒素雰囲気下でこの溶液にtBuOKの1M溶液(1L、THF溶液)を滴下した。滴下終了後、暗褐色溶液を0℃で30分間撹拌し、10分間かけて水(1L)で希釈した。混合物を5分間撹拌し、MTBEで2回抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン(2×700mL)で洗浄し、乾燥し濃縮した。固体を真空中45℃で20時間乾燥して216g(95%)の標題の化合物を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.42(s,9H),3.80(s,3H),4.04(m,2H),4.18(m,2H),4.76(m,1H),6.17(dd,1H,J=2.4,8.5),6.30(d,1H,J=2.6),6.47(d,1H,J=8.5)。
N−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
(R)−1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−3−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン
1−クロロ−2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼン(10g、53.3mmol)および(R)−3−ピロリジノール(9.3g、106.6mmol)を混合した。混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を冷却し、CH2Cl2(200mL)に溶解させ、1N NaOH(100mL)で洗浄した。抽出液をブライン(3×50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、中間体ピロリジノールを粗な暗赤色の湿った固体(12.17g、95%)として得た。MS(ES+)239.1(M+1)+。
(S)−1−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−3−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン
(S)−3−ピロリジノールを使用して、基本的に調製例56にて説明した手順に従い標題の化合物を調製した。MS/ES m/z 395.3[M+H]+。
(S)−3−(4−アミノ−2−メトキシ−フェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
(S)−3−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.0g、5.91mmol)を酢酸エチル(50mL)に溶解させ、10% Pd/C(0.20g)を加えた。このスラリーを、水素を充填したバルーン下で室温で16時間水素化した。スラリーをセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、酢酸エチルでリンスした。濾液を真空中で濃縮し赤みを帯びた固体(1.82g、100%収率)を得た。MS/ES m/z 253.0[M−t−ブチル+H]+。
5−(4−クロロ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオフェン−2−カルボン酸 [3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
N−(4−アミノ−2−メトキシ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド(1.32mmol、330mg)をトルエン(14mL)に溶解させ、トルエン中の2M トリメチルアルミニウム(1.32mmol、661μL)をシリンジによって加えた。5分後、2−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オン(944μmol、250mg)を加え、反応液を80℃で17時間加熱した。反応液を室温に冷却し、5mLのロシェル塩の飽和水溶液でゆっくりクエンチした。混合物を10mLの水で希釈し、ジクロロメタン(4×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。クロマトグラフィ(0%〜5% MeOH/CH2Cl2)で精製し、321mg(66%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(35Cl)513.0[M+]。
4−ブロモ−2−メトキシ−フェニルアミン
臭素(0.83mL、16.2mmol)のCH2Cl2溶液(130mL)をジクロロメタン(100mL)中の2−メトキシ−フェニルアミン(2.0g、16.2mmol)の溶液に0℃で45分間かけて滴下した。混合物を0℃〜室温で一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を10% EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、1.95g(59%)の標題の化合物を得た。GC m/z (81Br)203[M+]。
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−2−クロロ−アセトアミド
CH2Cl2(48mL)中の4−ブロモ−2−メトキシ−フェニルアミン(1.94g、9.60mmol)の溶液にクロロ酢酸無水物(1.78g、10.1mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、1N NaOH、ブライン、および水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して2.6g(97%)の標題の化合物を得た。LC−ES/MS m/z(81Br,35Cl)280.0[M+H]+。
N−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
アセトニトリル(180mL)中のN−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−2−クロロ−アセトアミド(5.0g、18mmol)および炭酸カリウム(4.96g、36mmol)の混合物にピロリジン(7.5mL、90mmol)を加えた。混合物を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2(300mL)を用いて濾過した。濾液をブライン(400mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2(300mL)で2回逆抽出した。合わせた有機層を水(250mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体を真空乾燥機で一晩乾燥し、5.6g(99%)の標題の化合物を得た。LC−ES/MS m/z(81Br)314.0[M+]。
N−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−フェニル}−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド塩酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(2.0g、7.58mmol)、N−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド(2.85g、9.10mmol)、Cs2CO3(4.94g、15.2mmol)、1,4−ジオキサン(76mL)、およびCuI(0.578g、3.03mmol)を混合した。混合物に窒素を10分間吹き込んだ。sym−ジメチルエチレンジアミン(0.53g、6.01mmol)を加え、混合物を100℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、5% NH4OH/H2Oの溶液で2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をH2OおよびEt2Oを用いて濾過した。この固体をCH2Cl2に溶解させることにより塩酸塩を調製した。1当量の1M HCl/エーテルを加え、溶液を15分間撹拌し、濃縮して2.92g(72%)の標題の化合物を得た。LC−ES/MS m/z(35Cl)496.2[M+H]+。
N−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−フェニル}−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド、塩酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−チオフェン
1−クロロ−4−ヨード−ベンゼンおよび4−メチルチオフェン−2−ボロン酸を使用して、基本的に調製例21にて説明した手順に従って標題の化合物を調製し、4.34g(95%)の生成物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 2.28(d,J=0.9Hz,3H),6.87(pent,J=1.3Hz,1H),7.10(d,J=1.3Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,2H)。
5−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸
2−(4−クロロ−フェニル)−4−メチル−チオフェン(0.53g、1.85mmol)をTHF(25mL)に溶解させ、−78℃に冷却した。t−BuLi(1.7M、2.3mL、3.88mmol)を滴下した。溶液を−78℃で20分間撹拌した。この溶液を、粉状にしたドライアイス(10g)を含むフラスコにカニューレで移した。反応液を撹拌し、室温まで加温した。反応液を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、水(40mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン(2×20mL)で洗浄することにより粗生成物を精製し、0.35g(74%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z (35Cl)251.0[M−H]−。
5−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 (3−メトキシ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−アミド
3−(4−{[5−(4−クロロ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオフェン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−(4−アミノ−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.27mmol、667mg)をトルエン(35mL)に溶解させ、トルエン中の2M トリメチルアルミニウム(2.27mmol、1.13mL)を加えた。この溶液に、2−(4−クロロ−フェニル)−4,5−ジヒドロ−チエノ[2,3−c]ピラン−7−オン(1.51mmol、400mg)を加え、反応液を80℃で5時間加熱した。反応液を室温に冷却し、10mLの飽和ロシェル塩でゆっくりクエンチした。混合物を10分間撹拌し、40mLの水で希釈した。有機部分を分離し、水性部分をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。クロマトグラフィ(ヘキサン〜70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、840mg(99%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z (35Cl)557.0[M−H]−。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−(3−メトキシ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−3a,7a−ジヒドロ−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩
5−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 [3−メトキシ−4−((R)−3−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミド(0.573g、0.958mmol)をTHF(10mL)に溶解させた。アルゴン下で混合物を−78℃に冷却した。t−BuLi(1.2mL、2.11mmol)を滴下し、−78℃で20分間撹拌した。DMF(1.5mL)を加え、−78℃で10分間撹拌し、徐々に0℃に加温した。混合物を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、EtOAc(100mL)で希釈し、水(2×30mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をトルエン(40mL)に懸濁させ、p−トルエンスルホン酸−H2O(0.45g、2.37mmol)で処理した。ディーン−スタークトラップを使用して混合物を還流させた。混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2×50mL)で洗浄した。溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。100% EtOAcで溶出するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、0.144g(33%)の2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オンを得た。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−((S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
5−(4−クロロ−フェニル)−3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸 [3−メトキシ−4−((S)−3−トリイソプロピルシラニルオキシ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−アミドを使用して、塩酸塩(0.338g、26%)を調製しなかったこと以外は基本的に実施例28にて説明した手順に従い、標題の化合物を調製した。LC−MS/ES m/z (35Cl)452.8[M+H]+。
3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−(4−{[5−(4−クロロ−フェニル)−3−(2−ヒドロキシ−エチル)−チオフェン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(840mg、1.50mmol)およびトリ−n−ブチルホスフィン(2.25mmol、562μL)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解させ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.25mmol、447μL)をゆっくり滴下した。混合物を一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をEt2Oで粉砕してリンスし、濾過し、真空中で乾燥し、550mg(62%)の標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS/ES m/z (35Cl)441.0[M−tBuCO2+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−((R)−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
6−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩
3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(924μmol、500mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残渣を1N NaOH(10mL)とCH2Cl2(15mL)との間に分配させた。有機部分を分離させ、水性部分をCH2Cl2(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮して320mgの6−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オンを白色固体として得た。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−((R)−1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩
3−ブロモ−5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル
CuBr2(1.0g、4.44mmol)および亜硝酸tert−ブチル(0.66mL、5.55mmol)をCH3CN(15mL)に懸濁させ、室温で30分間撹拌した。3−アミノ−5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(1.0g、3.7mmol)を加え、反応液を70℃に4時間加温した。反応混合物を室温に冷却し、20% HCl(200mL)に注ぎ込み、CH2Cl2(200mL)で抽出した。有機層を20% HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。10% EtOAc/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、0.65g(53%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(79Br)332.0[M+H]+。
5−(4−クロロ−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル
マイクロ波反応器中で、3−ブロモ−5−(4−クロロ−フェニル)−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(0.66g、2.0mmol)を、(トリメチルシリル)アセチレン(216mg、2.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(140mg、0.20mmol)、CuI(38.2mg、0.20mmol)、PPh3(210mg、0.80mmol)およびジイソプロピルアミン(3.3mL、30mmol)とDMF(1.0mL)中、120℃で30分間反応させた。混合物をEt2O(15mL)で処理し、濾過し、0.1M HCl(15mL)に注ぎ込み、Et2O(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(20mL)および水(20mL)で洗浄した。粗生成物を30% CH2Cl2/ヘキサンで溶出するクロマトグラフィにより精製し、400mg(57%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)349.0[M+H]+。
3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
トルエン(20mL)中の5−(4−クロロ−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(0.851g、2.44mmol)および3−(4−アミノ−2−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.688g、2.44mmol)の懸濁液に2.0M Al(CH3)3(1.28mL、2.56mmol)を加えた。反応液を60℃で4時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、2.0M NaOH(5mL)および水(20mL)でクエンチし、CHCl3(3×50mL)で抽出した。Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をTHF(50mL)に溶解させ、1.0M TBAF(2.93mL、2.93mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。EtOAc(100mL)で希釈し、水(3×40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を5% CH3OH/CHCl3で溶出するクロマトグラフィにより精製し、1.03g(80%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)526.9[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−フルオロ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩
3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−フルオロ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.491g、0.932mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、TFA(3mL)で処理し、室温で2時間撹拌した。過剰の試薬および溶媒を真空中で除去した。粗生成物をCH3OH(15mL)に溶解させ、ホルムアルデヒド(0.28mL、3.71mmol、37%水溶液)、HOAc(0.21mL、3.71mmol)およびNaBH3CN(0.233g、3.71mmol)で処理した。混合物を室温で30分間撹拌し、4時間還流させた。混合物を飽和NH4Cl溶液(10mL)でクエンチした。水(10mL)および飽和NaHCO3(30mL)で希釈した。EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。1% Et3N、10% CH3OH/CHCl3で溶出するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−フルオロ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.3012g、0.683mmol、74%)を得た。遊離塩基(0.152g、344.7μmol)をCH2Cl2(5mL)およびCH3OH(0.5mL)に溶解させた。混合物をEtOH中の1.0M HCl(344.7μmol;344.7μL)で処理した。Et2O(50mL)を加え、濾過し、Et2O(2×20mL)で洗浄した。真空オーブン中で室温で2日間乾燥し、0.14g(83%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)441.0[M+H]+。
3−(4−{[5−(4−クロロ−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−(4−アミノ−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(320mg、1.09mmol)をトルエン(11mL)に溶解させ、2M トリメチルアルミニウム(0.65mL、1.30mmol、トルエン溶液)を加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、5−(4−クロロ−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−2−カルボン酸 メチルエステル(380mg、1.09mmol)を加えた。溶液を50℃で一晩撹拌し、飽和ロシェル塩溶液で注意深くクエンチした。混合物を1時間撹拌し、CH2Cl2(3×30mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2中の8%MeOH(2N NH3)を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィにより精製し、425mg(64%)の標題の化合物を白色固体として得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)555.0[M−t−ブチル+H]+。
3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−(4−{[5−(4−クロロ−フェニル)−3−トリメチルシラニルエチニル−チオフェン−2−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(420mg、0.69mmol)をTHF(11mL)に溶解させ、1M テトラブチルアンモニウムフルオリド(1.50mL、1.50mmol、THF溶液)を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をEtOAc(100mL)で希釈し、水(3×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。有機溶液を乾燥し、濾過し、濾液を濃縮した。30〜70% EtOAc/ヘキサンの線形勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、280mg(75%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)483.0[M−t−ブチル+H]+。
6−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン トリフルオロアセテート
3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(280mg、0.52mmol)をトリフルオロ酢酸(5mL)に溶解させ、この溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、8% MeOH(2N NH3)を含むCH2Cl2を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、213mg(93%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)439.0[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩
6−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オントリフルオロ酢酸塩(210mg、0.48mmol)をメタノール(10mL)および酢酸(0.3mL)と混合した。ホルムアルデヒド(0.20mL、2.66mmol、37%水溶液)の溶液を加え、混合物を15分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(110mg、1.75mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を飽和NaHCO3(25mL)とCH2Cl2(25mL)との間で分配させた。有機溶液を除去し、水層をさらなるCH2Cl2(2×25mL)で抽出した。有機溶液を合わせ、真空中で濃縮した。5% MeOH(2N NH3)を含むCH2Cl2を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、133mg(61%)の2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オンを白色固体として得た。
遊離塩基(128mg、0.28mmol)をメタノール(3mL)と混合し、4M HCl(0.1mL、0.4mmol、1,4−ジオキサン溶液)およびCH2Cl2(3mL)を加えた。この溶液を室温で30分間撹拌し、ジエチルエーテル(15mL)で希釈した。混合物を室温で30分間撹拌し、白色固体を濾過により集め、真空下で乾燥して123mg(89%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)453.0[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−3a,7a−ジヒドロ−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
2−(4−クロロ−フェニル)−6−(3−メトキシ−4−トリイソプロピルシラニルオキシ−フェニル)−3a,7a−ジヒドロ−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(2.86g、5.29mmol)をTHF(55mL)に溶解させ、0℃に冷却し、1.0M TBAF(5.8mL、5.8mmol)で処理した。反応液を0℃で10分間、そして室温で2時間撹拌した。反応液をEtOAc(150mL)で希釈し、飽和NH4Cl(100mL)、水(100mL)、およびブライン(100mL)で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を還流ヘキサン(2×40mL)で洗浄し、真空中で乾燥して1.95g(96%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)384.0[M−H]−。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−3a,7a−ジヒドロ−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.233g、0.61mmol)をアセトニトリル(12mL)に懸濁させた。Cs2CO3(0.40g、1.22mol)を加え、1時間還流させた。アセトニトリル(5mL)中の1−(2−クロロ−エチル)−ピロリジン塩酸塩(114mg、0.67mmol)の溶液を5分間かけて滴下した。反応液を2.5時間還流させた。室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。水(2×30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。2% NH3−H2O、50% CH3OH/EtOAcで溶出するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、0.164gを得た。この生成物をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、EtOH中の1.0M HCl(340μL)で処理した。室温で5分間撹拌し、濃縮し、0.172g(59%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(37Cl)482.0[M+]。1H NMR(DMSO−d6)δ 1.82−1.96(m,2H),1.98−2.12(m,2H),3.08−3.23(m,2H),3.58−3.70(m,4H),3.82(s,3H),4.04(t,J=4.8Hz,2H),6.82(d,J=7.1Hz,1H),7.02(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),7.56(d,J=7.1Hz,1H),7.58(d,J=8.3Hz,2H),7.84−7.89(m,3H),10.69(bs,1H)。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−3a,7a−ジヒドロ−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.271g、0.71mmol)をNMP(10mL)に溶解させ、K2CO3(0.39g、2.83mmol)、および5−クロロメチル−1−メチル−1H−イミダゾール塩酸塩(123mg、0.74mmol)で処理した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応液をEtOAc(100mL)で希釈し、水(3×25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。1% NH3・H2O、30% CH3OH/EtOAcで溶出するクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、0.105gを得た。この生成物をCHCl3(5mL)およびCH3OH(2mL)に溶解させた。EtOH中の1.0M HCl(213μL)を加え、撹拌した。濃縮し、真空中で乾燥して0.104g(28%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(37Cl)479.0[M+]。1H NMR(DMSO−d6)δ 3.79(s,3H),3.92(s,3H),5.30(s,2H),6.83(d,J=7.2Hz,1H),7.03(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.17(d,J=2.1Hz,1H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),7.5(d,J=7.2Hz,1H),7.58(d,J=8.5Hz,2H),7.83(d,J=8.5Hz,2H),7.88(s,3H),9.07(bs,1H)。
メタンスルホン酸 (R)−1−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−フェニル}−ピロリジン−3−イルエステル
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(2.407g、5.34mmol)をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、MsCl(0.46mL、5.87mmol)およびEt3N(1.0mL、7.32mmol)を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(30mL)で洗浄した。この溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。10% EtOAc/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、1.05g(37%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)531.8[M+H]+。
メタンスルホン酸 (S)−1−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−フェニル}−ピロリジン−3−イルエステル
基本的に調製例105にて説明した手順に従って標題の化合物を調製し、0.397g(100%)を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)531.8[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン塩酸塩
(R)−5−ベンジルオキシメチル−4−メチル−モルホリン−3−オン
CH2Cl2(75mL)中の(S)−2−アミノ−3−ベンジルオキシ−プロパン−1−オール塩酸塩(5g、23.0mmol)の室温のスラリーにトリエチルアミン(7.0mL、50.6mmol)を加えた。すべての固体が溶解するまで撹拌し、0℃に冷却した。クロロアセチルクロリド(2.0mL、25.3mmol)を加えた。1時間撹拌し、TEA(960μL、6.9mmol)およびクロロアセチルクロリド(549μL、6.9mmol)をさらに加えてすべての出発アミンを消費させ、2時間撹拌を続けた。1N HCl(200mL)を含む分液ロートに注ぎ込み、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して粗N−((S)−1−ベンジルオキシメチル−2−ヒドロキシ−エチル)−2−クロロ−アセトアミドを得た。この中間体をTHF(75mL)に溶解させ、0℃に冷却し、NaH(1.1g、27.6mmol)で処理した。0℃で6時間撹拌してNHモルホリンを生成させた。さらにNaH 1.1g(27.6mmol)を加え、次いでMeI(3.6mL、57.5mmol)を加えた。0℃で30分間撹拌し、0.1M HCl(200mL)を含む分液ロートに注ぎ込んだ。EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗メチル化生成物を得た。0〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、1.3g(24%、3ステップ)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 236.1[M+H]+。
(R)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−モルホリン−3−オン
MeOH(50mL)中の10% Pd/C(137mg)を含むスラリーを調製した。(R)−5−ベンジルオキシメチル−4−メチル−モルホリン−3−オン(1.3g、5.5mmol)のMeOH(100mL)溶液を添加した。水素ガス(50psi(約345KPa))で加圧し、2時間撹拌した。セライト(登録商標)を通して反応液を濾過し、MeOHで溶出させた。濾液を濃縮して767mg(96%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 146.1[M+H]+。
トルエン−4−スルホン酸 (S)−4−メチル−5−オキソ−モルホリン−3−イルメチルエステル
(R)−5−ヒドロキシメチル−4−メチル−モルホリン−3−オン(767mg、5.29mmol)をピリジン(18mL)に溶解させた。反応液を0℃に冷却し、1.3g(6.9mmol)のp−トルエンスルホニルクロリド(1.3g、6.9mmol)を加え、90分間撹拌した。1N HCl(50mL)に注ぎ込み、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。0〜100% EtOAc/ヘキサンの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィにより精製して684mg(43%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z 300.0[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−((S)−4−メチル−5−オキソ−モルホリン−3−イルメトキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
10mLCH3CN(10mL)中の2−(4−クロロ−フェニル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(調製例47)(200mg、0.522mmol)のスラリーにCs2CO3(339mg、1.04mmol)を加えた。1時間撹拌し、トルエン−4−スルホン酸 (S)−4−メチル−5−オキソ−モルホリン−3−イルメチルエステル(172mg、0.57mmol)を加えた。加温して一晩還流させた。室温に冷却し、1M NaOH(100mL)に注ぎ込み、CH2Cl2(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(100mL)で洗浄した。0〜5〜20%(MeOH中の2N NH3)/CHCl3を使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、41mgの生成物(純度86%)を得た。CH2Cl2/ヘキサンから再結晶して28mgの所望の生成物を良好な純度で得た。MS/ES m/z(35Cl)511.0[M+H]+。
1,4−ジブロモ−2−メトキシ−ベンゼン
THF(492mL)およびMeOH(40mL、984.7mmol)中の1,4−ジブロモ−2−フルオロベンゼン(25.0g、98.5mmol)の溶液にカリウム tert−ブトキシド(118.2ml、118.2mmol、1Mヘキサン溶液)を室温で滴下した。混合物を70℃で一晩加熱した。混合物を水(50mL)でクエンチし、Et2O(400mL)で希釈し、飽和NH4Cl(300mL)で1回洗浄し、水層をEt2O(200mL)で逆抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。5〜10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、22.0g(84%)の標題の化合物を得た。GC m/z(79Br81Br)266[M]+。
(±)−3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ジクロロメタン(77mL)中のピロリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(5.0g、23.2mmol)の溶液に室温で1,1’−カルボニルジイミダゾール(4.14g、25.6mmol)を少しずつ加えた。混合物を15分間撹拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.7g、27.9mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、水(2×300mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。50〜100% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグフラフィにより粗生成物を精製し、5.36g(89%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z 203.0[M−tertBu+H]+。
3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
アゼチジン−1,3−ジカルボン酸 モノ−tert−ブチルエステルを使用して、基本的に調製例111にて説明した手順に従い標題の化合物を調製した。GC−MS/ES m/z 244[M+]。
(±)−3−(4−ブロモ−ベンゾイル)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
ジエチルエーテル(140mL)中の1,4−ジブロモ−フェニル(3.7g、15.4mmol)の溶液に、窒素下、−78℃でn−BuLi(9.6mL、15.4mmol、1.6Mヘキサン溶液)を滴下した。混合物を−78℃で1時間撹拌した。ジエチルエーテル(10mL)中の3−(メトキシ−メチル−カルバモイル)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.97g、15.4mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。混合物を−10℃に加温し、飽和NH4Cl溶液(1mL)でクエンチした。混合物を室温に加温し、有機層を分離し、濃縮した。15〜25% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、3.79g(70%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(79Br)298[M−tertBu+H]+。
(±)−(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−3−イル−メタノン
ジオキサン中の4M HCl(21.4mL)中の3−(4−ブロモ−ベンゾイル)−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.79g、10.7mmol)の溶液を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、混合物をCH2Cl2で希釈し、5N NaOH(15mL)で洗浄し、水層をCH2Cl2で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。5〜10%のMeOH(2N NH3)/CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、2.24g(82%)の標題の化合物を得た。LC−MS m/z(79Br)254.0[M+H]+。
アゼチジン−3−イル−(4−ブロモ−フェニル)−メタノン
3−(4−ブロモ−ベンゾイル)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを使用して、基本的に調製例117にて説明した手順に従い標題の化合物を調製した。LC−MS/ES m/z(81Br)242[M+H]+。
(±)−(4−ブロモ−フェニル)−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−メタノン
メタノール(44mL)中の(4−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−3−イル−メタノン(2.24g、8.81mmol)の溶液に酢酸(1.01mL、17.6mmol)およびホルムアルデヒド(2.15g、26.4mmol、37%水溶液)を加えた。15分後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(5.60g、26.4mmol)を加え、この混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。水を加え、2N NaOHを用いて溶液をpH=10に調整した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。5〜10% MeOH(2N NH3)/CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、1.61g(68%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(79Br)268.0[M+H]+。
(4−ブロモ−フェニル)−(1−メチル−アゼチジン−3−イル)−メタノン
アゼチジン−3−イル−(4−ブロモ−フェニル)−メタノンを使用して、基本的に調製例119の手順に従い標題の化合物を調製した。LC−MS/ES m/z(79Br)254.0[M+H]+。
(±)−3−[(4−ブロモ−フェニル)−ジフルオロ−メチル]−1−メチル−ピロリジン
CH2Cl2(5mL)中のDAST(1.50g、9.32mmol)の溶液をCH2Cl2(20mL)中の(4−ブロモ−フェニル)−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−メタノン(0.5g、1.86mmol)の溶液に0℃で滴下した。この混合物を室温に加温し、40℃で48時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3で注意深くクエンチした(発熱的であり、かつガスの発生があった)。混合物をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製したが、生成物がUVで見分けられなかったため、すべての画分を集めた。3〜5% MeOH(2N NH3)/CH2Cl2で溶出し、0.081g(15%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(81Br)292.0[M+H]+。
(±)−(4−ブロモ−フェニル)−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−メタノール
CH2Cl2中の(4−ブロモ−フェニル)−(1−メチル−アゼチジン−3−イル)−メタノン(0.64g、2.38mmol)の溶液に0℃でテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.36g、9.52mmol)を少しずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチした。1N NaOHを使用して水層をpH=10に調整し、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製したが、生成物がUVで見分けられなかったため、すべての画分を集めた。10% MeOH(2N NH3)/CH2Cl2で溶出して0.22g(34%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(79Br)270.0[M+H]+。
(±)−3−[(4−ブロモ−フェニル)−フルオロ−メチル]−1−メチル−ピロリジン
CH2Cl2(6.5mL)中の(4−ブロモ−フェニル)−(1−メチル−ピロリジン−3−イル)−メタノールの溶液を0℃に冷却した。DAST(0.1mL、0.78mmol)のCH2Cl2溶液をゆっくり加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3で注意深くクエンチした(発熱的であり、かつガスの発生があった)。水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製したが、生成物がUVで見分けられなかったため、すべての画分を集めた。5〜10% MeOH(2N NH3)/CH2Cl2で溶出して、0.049g(35%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(79Br)272.0[M+H]+。
(±)−trans−3−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
4−ブロモグアヤコール(1.19g、5.72mmol)および6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸 tert−ブチルエステル(Syn.Comm.V26,Is8,p1499,1996に従って調製した)(530mg、2.86mmol)をエタノール(6mL)に懸濁させ、炭酸セシウム(2.33g、7.15mmol)および18−クラウン−6(5mg)を加えた。反応混合物を還流温度で4日間加熱した。混合物を濾過し、濾液をエバポレーションした。0〜65% EtOAcを含むヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し760mg(69%)の標題の化合物を黄色固体として得た。1H NMR(DMSO−d6):δ 7.13(d,J=2.3Hz,1H),7.04(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),5.42(bs,1H),4.54(m,1H),4.10(m,1H),3.74(s,3H),3.54(td,J=12.6,4.1,1H),3.40(td,J=12.6,4.1,1H),3.31(m,1H),3.22(m,1H),2.47(m,9H)。
(±)−trans−4−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−ピロリジン−3−オール
3−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(603mg、1.55mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、この混合物を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(2.0mL、26.45mmol)を加え、混合物を室温に1時間加温した。揮発物を減圧下で除去し、2連の10g SCXカートリッジにかけた。この生成物をメタノールで洗浄し、メタノール中の2N アンモニアで溶出して420mg(93%)の標題の化合物を透明な油状物として得た。LC−MS/ES m/z(81Br)290.0[M+H]+。
(±)−trans−4−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−1−メチル−ピロリジン−3−オール
4−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−ピロリジン−3−オール(409mg、1.42mmol)をジクロロエタン(15mL)に溶解させ、ホルムアルデヒド(0.117mL、1.56mmol、37%水溶液)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(451mg、2.13mmol)、および酢酸(0.325mL、5.68mmol)を加えた。この混合物を一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。すべての有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液をエバポレーションした。2Nアンモニアとともに0〜6% MeOHを含むジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、410mg(95%)の標題の化合物を透明な油状物として得た。LC−MS/ES m/z(81Br)304.0[M+H]+。
(±)−cis−3−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−4−フルオロ−1−メチル−ピロリジン
ジクロロメタン(7mL)中の4−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−1−メチル−ピロリジン−3−オール(0.329g、1.09mmol)の溶液に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(0.173mL、1.31mmol)を−78℃で加えた。この混合物を室温に加温し一晩撹拌した。混合物をエバポレーションし、得られた残渣を0〜70%酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、130mg(39%)の標題の化合物を淡褐色油状物として得た。LC−MS/ES m/z(81Br)306.0[M+H]+。
1−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン
1−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン(5.0g、26.0mmol)をジクロロメタン(450mL)に溶解させ、0℃に冷却した。臭素(4.16g、26.0mmol)をゆっくり滴下した。2時間後、反応混合物を1N水酸化ナトリウム(250mL)で洗浄した。有機部分を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して7.0g(99%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(81Br)273.0[M+H]+。
1−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−4−メチル−ピペラジン
1−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン(7.0g、25.8mmol)および酢酸(5.9mL、103.2mmol)をメタノール(500mL)に溶解させ、ホルムアルデヒド水溶液(37%、5.3mL)を加えた。5分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(4.05g、64.5mmol)を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン(200mL)と1N水酸化ナトリウム(200mL)との間に分配させた。有機部分を分離し、水性部分をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して7.1g(96%)の標題の化合物を得た。MS/ES m/z(79Br)285.0[M+H]+。
3−(4−ブロモ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
THF(144mL)中のp−ブロモフルオロベンゼン(6.1g、34.6mmol)および3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(5.0g、28.9mmol)の溶液に室温でTHF中のカリウム tert−ブトキシド(34.6mL、34.6mmol)を滴下した。この混合物を70℃で一晩加熱した。混合物を室温で冷却し、水でクエンチし、Et2Oで希釈し、飽和NH4Clで1回洗浄した。水層をEt2Oで逆抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。25% EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、4.4g(46%)の標題の化合物を得た。LC−MS/ES m/z(81Br)274[M−tertBu+H]+。
N−(4−ブロモ−フェニル)−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド
炭酸カリウム(2.1g、15.5mmol)およびピロリジン(9.65mL、116mmol)を、アセトニトリル(78mL)中のN−(4−ブロモフェニル)−2−クロロアセトアミド(2.0g、7.7mmol)の溶液に室温で加えた。この混合物を80℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、ブラインおよび水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して2.17g(99%)の標題の化合物を得た。LC−ES/MS m/z(79Br)283.0[M+H]+。
6−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン
ピリジン(0.62mL、7.64mmol)およびトリエチルアミン(0.53mL、3.82mmol)を、ジクロロメタン(38mL)中の2−(4−クロロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.5g、1.91mmol)、4−ブロモベンゼンボロン酸(1.15g、5.73mmol)、酢酸銅(II)(1.05g、5.73mmol)、および4Aモレキュラーシーブ(0.4g)の混合物に加えた。この混合物を室温で2日間撹拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、5% NH4OH/H2Oの溶液、およびH2Oで2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、Et2Oで洗浄し、濃縮した。10〜15% EtOAc/CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製し、0.2g(25%)の標題の化合物を得た。LC−ES/MS m/z(81Br,35Cl)417.8[M+H]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(1−メチル−ピロリジン−3−カルボニル)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
(±)−3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−フェニルカルバモイル}−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−カルバモイル−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.21g、0.96mmol)、6−(4−ブロモ−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン(0.2g、0.48mmol)、Cs2CO3(0.31g、0.96mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)、およびCuI(0.037g、0.19mmol)を混合した。この混合物に窒素を10分間吹き込み、sym−ジメチルエチレンジアミン(0.034g、0.38mmol)を加えた。混合物を100℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、CH2Cl2で希釈し、5% NH4OH/H2Oの溶液で2回洗浄した。有機層Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をEt2Oおよび水を用いて濾過し、0.117g(43%)の標題の化合物を得た。LC−ES/MS m/z(35Cl)494.0[M−tertBu+H]+。
(±)−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(ピロリジン−3−カルボニル)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、トリフルオロ酢酸
(±)−ピロリジン−3−カルボン酸 {4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−フェニル}−アミド
トリフルオロ酢酸(1.06mL、14.1mmol)を、CH2Cl2(2mL)中の3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−フェニルカルバモイル}−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.12g、0.21mmol)の溶液に加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗残渣をCH2Cl2に溶解させ、CH2Cl2およびMeOHを用いてSCXカラムを通して濾過し、次いで生成物をMeOH中の2N NH3で溶出させた。溶液を濃縮し、固体をEt2Oを用いて濾過し、0.84g(88%)の標題の化合物を得た。LC−ES/MS m/z(35Cl)450.0[M+H]+。
(±)−trans−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−フェノキシ}−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.97g、1.70mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解させ、この混合物を0℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。0℃で1時間、そして室温で1時間撹拌した。混合物をエバポレーションし、得られた残渣を3連の10g SCXカートリッジにかけた。この生成物をメタノールで洗浄し、2N アンモニアを含むメタノールで溶出し、黄色固体(0.54g、67%)を得た。残渣(27mg、0.057mmol)をメタノール(2mL)に溶解させ、塩化アンモニウム(3.05mg、0.057mmol)を加えた。混合物を5分間超音波処理し、エバポレーションし、0.029g(100%)の黄色生成物を得た。LC−MS/ES m/z(35Cl)469[M+H]+。
(±)−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(1−メチル−ピロリジン−3−カルボニル)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩
trans−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、異性体1
および
(実施例68)
trans−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、異性体2
(±)−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オンの鏡像異性体を、4.6×150mm Chiralcel(登録商標)OJ−Hカラムを使用し、0.2%ジメチルエチルアミンを含む100%メタノールで溶出して生成し、2つのtrans異性体を得た。異性体1:TR=9.3分;異性体2:TR=14.0分。
Claims (19)
- 式:
「−−−−−」は任意に二重結合を形成してもよい結合であり;
R1は独立に、水素、C1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4ハロアルコキシ、−O−C3−C4シクロアルキル、−SO2C1−C4アルキルおよび−NR9R9’からなる群から選択され;
RaおよびRbは独立に、水素、フルオロ、クロロまたはメトキシであり;
R2は水素またはC1−C2アルキルであり;
L1は結合、−OCH2CH2−、−OCH2CH2CH2−、−CF2CH2CH2−、CHFCH2CH2−、−CH(OH)CH2CH2−、−NHC(O)CH2−、OCH2CH=CH2、−NHC(O)CH2CH2、−C(O)CH2CH2−、−C(O)NHCH2CH2−、−NH(CO)CH2CH2CH2−および−C(O)NHCH2CH2CH2からなる群から選択され;
R3およびR4は、それらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つはNR3R4の窒素のα、β、γまたはδ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環は、独立にオキソ、ヒドロキシ、−OR6、ハロ、C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキルおよびNR6R6’から選択される1個または2個の基で任意に置換され;
R5は水素、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシまたはメトキシであり;
R6およびR6’は独立に、水素およびC1−C4アルキルからなる群から選択され;
R9およびR9’は独立に、水素およびC1−C3アルキルからなる群から選択される]
で示される化合物またはその薬理学的に許容できる塩、または鏡像異性体、ジアスレテオマーもしくはジアスレテオマーの混合物。 - 「−−−−−」が任意に二重結合を形成してもよい結合であり;
R1が独立に、水素、C1−C3アルキル、ハロ、C1−C3アルコキシ、−OC3−C4シクロアルキルおよびC1−C3ハロアルキルからなる群から選択され;
RaおよびRbが独立に水素またはクロロであり;
R2が水素であり;
L1が結合、−OCH2CH2−、−CF2CH2CH2−、−CHFCH2CH2−、CH(OH)CH2CH2−、−OCH2CH2CH2−、−OCH2CH=CH2−、−NHC(O)CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−C(O)CH2CH2−、−C(O)NHCH2CH2−および−C(O)NHCH2CH2CH2からなる群から選択され;
R3およびR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つがNR3R4の窒素のα、β、γまたはδ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環がアゼチジニル、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニルおよびピペリジニルからなる群から選択され、その各々が独立にオキソ、ハロ、ヒドロキシ、−OR6、−C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4アルキルおよび−NR6R6’からなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換され;
R5が−OMe、クロロ、フルオロおよびシアノからなる群から選択され;
R6およびR6’が独立に水素および−C1−C4アルキルからなる群から選択され;
R9およびR9’が独立に水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物。 - R1がメチル、クロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり;
RaおよびRbが独立に水素、クロロ、フルオロまたはメトキシであり;
R2が水素であり;
L1が結合であり;
R3およびR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルおよびアゼチジニルからなる群から選択される任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成し、その各々が独立にヒドロキシ、メチル、フルオロ、−N−メチルアミン、N,N−ジメチルアミン、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される1個または2個の基で任意に置換され;
R5が水素、−OCH3、シアノ、フルオロまたはクロロである、請求項1に記載の化合物。 - R1がメチル、クロロ、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはシクロプロポキシであり;
RaおよびRbが独立に水素、フルオロまたはメトキシであり;
R2が水素であり;
L1が結合、−OCH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2−、−CH2−CH=CH2−、−C(O)CH2CH2−および−C(O)NHCH2CH2−からなる群から選択され;
R3およびR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つがNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環がピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルおよびアゼチジニルからなる群から選択され、その各々が独立にヒドロキシ、メチル、フルオロ、−N−メチルアミン、N,N−ジメチルアミン、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される1個または2個の基で任意に置換され;
R5が水素、−OCH3、シアノ、フルオロまたはクロロである、請求項1に記載の化合物。 - R1がクロロ、メトキシまたはトリフルオロメトキシであり;
RaおよびRbがともに水素であり;
R2が水素であり;
L1が−CF2CH2CH2−、−CHFCH2CH2−および−CH(OH)CH2CH2−からなる群から選択され;
R3およびR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つがNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環がピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルからなる群から選択され、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環が独立にメチル、フルオロ、−N−メチルアミン、N,N−ジメチルアミンおよびシクロブチルから選択される1個または2個の基で任意に置換され;
R5が水素、メトキシ、クロロおよびフルオロからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1がクロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシであり;
RaおよびRbが独立に水素、フルオロおよびクロロから選択され;
R2が水素であり;
L1が結合、−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−であり;
R3およびR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルおよびアゼチジニルからなる群から選択される4〜7員の窒素含有複素環を形成し、各4〜7員の窒素含有複素環がヒドロキシ、メチル、フルオロ、−N−メチルアミン、N,N−ジメチルアミン、オキソ、シクロプロピルおよびシクロブチルから選択される1個または2個の基で任意に置換され;
R5が水素、−OCH3、シアノ、フルオロまたはクロロである、請求項1に記載の化合物。 - R1がクロロ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
RaおよびRbがともに水素であり;
R2が水素であり;
L1が−NHC(O)CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−NHC(O)CH2CH2、−C(O)CH2CH2−、C(O)NHCH2CH2および−C(O)NHCH2CH2CH2−からなる群から選択され;
R3およびR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つがNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環がピロリジニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリルおよびアゼチジニルからなる群から選択され、かつ独立にヒドロキシ、メチル、フルオロ、−N−メチルアミン、N,N−ジメチルアミン、シクロブチルおよびオキソから選択される1個または2個の基で任意に置換され;
R5が水素、メトキシ、シアノおよびクロロからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1がクロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
RaおよびRbがともに水素であり;
R2が水素であり;
L1が結合であり;
R3およびR4が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ジアゼパニルおよびモルホリノからなる群から選択される4〜7員の窒素含有複素環を形成し、各4〜7員の窒素含有複素環が−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH3、シクロブチルおよびフルオロからなる群から選択される基で任意に置換され;
R5が水素、メチル、メトキシ、シアノまたはクロロである、請求項1に記載の化合物。 - R1がクロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
RaおよびRbがともに水素であり;
R2が水素であり;
L1が−OCH2CH2−または−OCH2CH2CH2−であり;
R3およびR4が一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、ジアゼパニルおよびモルホリノからなる群から選択される4〜7員の窒素含有複素環を形成し、各4〜7員の窒素含有複素環が−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH3、シクロブチルおよびフルオロからなる群から選択される基で任意に置換され;
R5が水素、メチル、メトキシまたはシアノである、請求項1に記載の化合物。 - R1がクロロ、フルオロ、メトキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシであり;
RaおよびRbが独立に水素、フルオロおよびクロロから選択され;
R2が水素であり;
L1が−NHC(O)CH2−、−NHC(O)CH2CH2−、−C(O)NHCH2CH2−、NHC(O)CH2CH2CH2および−C(O)NHCH2CH2CH2−からなる群から選択され;
R3およびR4がそれらが結合する窒素原子と一緒になって任意に置換された4〜7員の窒素含有複素環を形成するか、またはR3およびR4のうちの1つがNR3R4の窒素のα、βまたはγ位でL1と一緒になってL1とともに4〜7員の窒素含有複素環を形成し、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環がピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリノからなる群から選択され、R3とR4との組合せまたはL1とR3およびR4のいずれかとの組合せにより形成される各4〜7員の窒素含有複素環が−OH、−NHCH3、−N(CH3)2、−CH3、シクロブチルおよびフルオロからなる群から選択される基で任意に置換され;
R5が水素、クロロ、フルオロまたはメトキシである、請求項1に記載の化合物。 - 2−(4−メトキシ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
6−[3−メトキシ−4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
6−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
N−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−5H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−フェニル}−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド、塩酸塩、
N−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−2−メトキシ−フェニル}−2−ピロリジン−1−イル−アセトアミド、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−((R)−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−(3−フルオロ−4−ピペラジン−1−イル−フェニル)−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−((S)−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−((R)−ピロリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−((R)−1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−((S)−1−メチル−ピペリジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−フルオロ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イルメトキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−((S)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−((S)−3−メチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−((R)−3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−((S)−4−メチル−5−オキソ−モルホリン−3−イルメトキシ)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(1−メチル−ピロリジン−3−カルボニル)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(1−メチル−アゼチジン−3−カルボニル)−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
(±)−trans−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
2−(4−クロロ−フェニル)−6−[3−メトキシ−4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
(±)−trans−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、
(±)−1−メチル−ピロリジン−3−カルボン酸{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−7−オキソ−7H−チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イル]−フェニル}−アミド、塩酸塩、
trans−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、異性体1および
trans−2−(4−クロロ−フェニル)−6−[4−(4−ヒドロキシ−1−メチル−ピロリジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6H−チエノ[2,3−c]ピリジン−7−オン、塩酸塩、異性体2
からなる群から選択される化合物。 - 肥満症の治療方法であって、それを必要とする患者に薬理学的有効量の請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物、ならびに薬理学的に許容できる担体および/または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 食欲抑止剤としての、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 肥満症の治療のための、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 治療のための、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 肥満症治療用の医薬の製造のための、請求項1から13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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WO2024020034A1 (en) * | 2022-07-20 | 2024-01-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Cbl-b inhibitors and methods of use thereof |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002003370A (ja) * | 1999-09-20 | 2002-01-09 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
WO2004092181A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Smithkline Beecham Corporation | Heterocyclic mchr1 antagonists |
JP2005508966A (ja) * | 2001-10-15 | 2005-04-07 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | ヒト11CBy受容体に対する拮抗薬としてのラクタム誘導体 |
WO2005077905A1 (ja) * | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 縮環4-オキソ-ピリミジン誘導体 |
WO2005103039A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-11-03 | Neurocrine Biosciences, Inc. | 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) pyridines as melanin-concentrating hormone receptor an tagonists |
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US20020099073A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-07-25 | Andersen Henrik Sune | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases) |
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---|---|---|---|---|
JP2002003370A (ja) * | 1999-09-20 | 2002-01-09 | Takeda Chem Ind Ltd | メラニン凝集ホルモン拮抗剤 |
JP2005508966A (ja) * | 2001-10-15 | 2005-04-07 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | ヒト11CBy受容体に対する拮抗薬としてのラクタム誘導体 |
WO2004092181A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Smithkline Beecham Corporation | Heterocyclic mchr1 antagonists |
WO2005077905A1 (ja) * | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 縮環4-オキソ-ピリミジン誘導体 |
WO2005103039A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-11-03 | Neurocrine Biosciences, Inc. | 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) pyridines as melanin-concentrating hormone receptor an tagonists |
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