BRPI0712684A2 - antagonistas do receptor do mch - Google Patents

antagonistas do receptor do mch Download PDF

Info

Publication number
BRPI0712684A2
BRPI0712684A2 BRPI0712684-0A BRPI0712684A BRPI0712684A2 BR PI0712684 A2 BRPI0712684 A2 BR PI0712684A2 BR PI0712684 A BRPI0712684 A BR PI0712684A BR PI0712684 A2 BRPI0712684 A2 BR PI0712684A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pyridin
pyrrolidin
thieno
phenyl
hydrochloride
Prior art date
Application number
BRPI0712684-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert Kudzovi Amegadzie
Yen Dao
Kevin Matthew Gardinier
David Joseph Garmene
Steven James Green
Erik James Hembre
Jianliang Lu
Patrick Gianpietro Spinazze
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of BRPI0712684A2 publication Critical patent/BRPI0712684A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DO MCH. A presente invenção refere-se a um composto antagonista do hormónio concentrador de melanina de fórmula (1): em que R^ 1^, R^ a^, R^ b^, R^ 2^, L^ 1^, R^ 3^, R^ 4^ e R^ 5^ são como definidos, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e- nantiómero, diastereoisómero ou mistura de diastereoisómeros do mesmo, útil no tratamento de obesidade e doenças relacionadas.

Description

Relatório Descrito da Patente de Invenção para "ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DO MCH '.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao campo de medicamento, particularmente ao campo de tratar a obesidade e as doenças relacionadas. Antecedentes da Invenção
O hormônio concentrador de melanina (MCH) é um neurope- ptídeo de 19 aminoácidos, produzido na área hipotalâmica lateral e na zona incerta. Evidência extensiva suporta a atividade orexigênica do MCH. Os camundongos MCHR1-/-" foram descritos como sendo magros e hipermeta- bólicos, indicando que a isoforma de R1 media pelo menos alguns dos efeitos metabólicos do MCH.
A publicação internacional PCT WO 03/033476 A1 descreve pirimidinonas como antagonistas do receptor do hormônio concentrador de melanina. A publicação internacional PCT W02005/047293 A1 descreve compostos ditos serem úteis como antagonistas do MCH. Dyck, B et al. (Journal of Medicinal Chemistry (2006) 49(13) 3753-3756), intitulado "A Thienopyridazinone-Based Melanin-Concentrating Hormone Receptor 1 Antagonist with Potent In Vivo Anorectic Propertieé', descreve compostos de tienopiridazinona ditos serem úteis como antagonistas do MCH.
Há uma necessidade por agentes seletivos e terapeuticamente efetivos, potentes, para melhor controlar os hábitos alimentares, minimizar a pre- ponderância de obesidade, tratar, e/ou atenuar os efeitos da obesidade e das Doenças Relacionadas. A presente invenção proporciona compostos particular- mente preferidos tendo alta potência, seletividade e/ou eficácia in vivo como anta- gonistas do MCH, úteis para o tratamento de obesidade e doenças relacionadas.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto de fórmula I: em que: "—" é opcionalmente uma ligação para formar uma ligação dupla;
R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4 alquila, halo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, e -O-C3-C4 cicloalquila;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, ou metóxi;
R2 é hidrogênio ou metila;
L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -C(O)NCH2CH2-, -C(O)CH2CH2-, NHC(O)CH2-, e-NHC(O)CH2CH2-; -NHC(O)CH2CH2CH2-, e -C(O)NHCH2CH2CH2-
R3 e R4 combinam-se com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 elementos opcionalmente substituído; ou um de R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β, γ, ou, δ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 elementos contendo nitrogênio com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos formado por R3 e R4 ou L1 e um ou outro de R3 e R4 é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, hidróxi, -OR6, C1-C4 alquila, halo, C1-C4 haloalquila, -álcool alquílico de C1-C3, -C(O)C1-C3 alquila, C3-C6 cicloalquila, NR6R6', e C1-C4 alquilNR6R6;
R5 é hidrogênio, halo, ciano, metila, e metóxi;
R6 e R6 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4 alquila, -álcool alquílico de C1-C3, -C1-C3 haloalquila, e C3-C4 cicloalquila, ou R6 e R6 combinam-se com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 6 elementos, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de halo, C1-C2 alquila, e hidróxi;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero, diastereoisômero ou mistura de diastereoisômeros do mesmo
A presente invenção também refere-se a um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
"....." é opcionalmente uma ligação para formar uma ligação dupla
q é 1 ou 2;
R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4 alquila, halo, hidróxi, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1-C4 haloalcóxi, -O-C3-C8 cicloalquila, amino, -SO2C1-C4 alquila, e C1-C4 alquilNR6R6';
R2 é hidrogênio ou C1-C4 alquila;
Ar1 é tienila ou piridila, cada uma opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em C1-C4 alquila, -OC1-C4 alquila, halo, C1-C4 haloalquila, e -OCr C4 haloalquila;
L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2-, -OCHR7CH2-, -OCH2CHR7-, -OCHR7CH2CH2-, -OCH2CHR7CH2-, NR7CH2CH2, -NR7CH2CH2CH2, -C(O)NR7CHR8-, -C(O)NR7CH2CHR8-, e - C(O)NR7CHR8CH2;
R3 e R4 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4 alquila, ou R3 e R4 combinam-se com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico de 5 a 7 elementos, opcionalmente substituído; ou um de R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β, γ, ou, δ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um grupo heterocíclico de 5 a 7 elementos contendo nitrogênio com L1, o dito grupo heterocíclico sendo opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, hidróxi, -OR6, C1-C4 alquila, -C(O)OC1-C4 alquil C1-C4 alquilNR6R6;, e NR6R6'; cada R6 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4 alquila, benzila, C3-C8 cicloalquila, e C4-C8 alquilcicloalquila;
cada R7 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C4 alquila ou cada R7 ou combina-se com um ou ambos de R3 e R4 para formar um heterociclo contendo nitrogênio de 5-7 elementos;
cada R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C4 alquila ou cada R8 combina-se com um ou ambos de R3 e R4 para formar um heterociclo contendo nitrogênio de 5-7 elementos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero, diastereoisômero ou mistura de diastereoisômeros do mesmo
A presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I.
Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser adaptada para uso no tratamento de obesidade e doenças relacionadas.
A presente invenção também refere-se a um método para tratar a obesidade e as doenças relacionadas, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula I a um paciente que necessita do mesmo
A presente invenção também refere-se ao uso de um composto de acordo com a fórmula I para o tratamento de obesidade e doenças relacionadas.
A presente invenção também refere-se ao uso de um composto de fórmula I para terapia.
A presente invenção está relacionada ao uso de um composto de fórmula I para a fabricação de um medicamento para o tratamento de obesidade e doenças relacionadas.
Descrição Detalhada
Para os propósitos da presente invenção, como divulgada e/ou reivindicada neste documento, os termos e definições a seguir se aplicam, a não ser que de outro modo estabelecido.
Os termos químicos gerais usados na descrição dos compostos descritos aqui contidos contêm os seus significados usuais. Por exemplo, o termo "C1-C4 alquila" refere-se a uma cadeia alifática linear ou ramificada de 1 a 4 átomos de carbono (ou conforme indicado) e aos seus isômeros, incluindo, porém não limitada à metila, etila, propila, iso-propila, n- butila, e similares, conforme indicado.
O termo "C3-C6 cicloalquila" refere-se a um anel carbocíclico saturado tendo de 3 a 6 átomos de carbono, incluindo a ciclopropila, a ciclobutila, a ciclopentila e a cicloexila. Similarmente, o termo "C3-C4 cicloalquila" refere-se ao grupo consistindo em ciclopropila, e ciclobutila. O termo C3-C6 haloalquila inclui o termo C3-C5 haloalquila, etc.
O termo "halo" refere-se a um halogênio, isto é, cloro, bromo, iodo e flúor.
O termo "C1-C4 haloalquila" refere-se a um grupo C1-C4 alquila substituído com um, dois, três ou mais átomos de halogênio, conforme indicado ou quimicamente apropriado. Os exemplos de C1-C4 haloalquila incluem, porém não estão limitados à trifluormetila, cloroetila, e 2- cloropropila. Similarmente, uma "C2-C3 haloalquila" é um grupo metila ou etila substituído com de um até o número máximo aplicável de átomos de halogênio, preferivelmente o cloro ou o flúor. Alguém de versado na técnica tem consciência que uma C1-C4 haloalquila inclui uma C1-C3 haloalquila, e uma C2-C3 haloalquila.
Um grupo "C1-C4 alcóxi" é uma porção de C1-C4 alquila (ou conforme indicado) unida através de uma ligação óxi. Os exemplos de grupos alcóxi incluem, porém não estão limitados ao metóxi (-OMe), etóxi (- OEt), propóxi (-OPr), isopropóxi (-OiPr), butóxi (-OBu), etc. Similarmente, o termo "C1-C3 alcóxi" inclui o metóxi (-OMe), o etóxi (-OEt), o propóxi (-OPr), o isopropóxi (-OiPr). Igualmente, o CrC2 alcóxi inclui os grupos OMe e OEt.
O termo "C1-C4 haloalcóxi" inclui o C1-C4 alcóxi onde um ou mais dos átomos de hidrogênio sobre a porção de alquila foram substituídos com halogênios. Os exemplos de grupos haloalcóxi incluem o difluormetóxi, o trifluormetóxi, ο 2-haloetóxi, ο 2,2,2-trifluoretóxi, ο 4,4,4-trifluorbutóxi, incluindo grupos similares tendo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, o C1-C2 haloalcóxi inclui os grupos OCF3 e OCH2ChhF e outros tendo um ou dois átomos de carbono e um número apropriado de halogênios.
O termo "álcool alquílico de CrC3" inclui um álcool de radical monovalente, incluindo o metanol, o etanol, o propanol e o isopropanol, usado como um anexo terminal ao grupo ao qual ele está unido. Os termos similares incluem os álcoois tendo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, o álcool alquílico de CrC2 inclui o metanol e o etanol.
A invenção também contempla que o termo C1-C4 alquila inclui a alquila especificada que pode resultar em quiralidade, como anexada. Tais compostos quirais resultantes são também objetivos da presente invenção.
Os termos "α", "β", "γ", ou "δ" referem-se, respectivamente, às posições dos átomos de posição 1, 2, 3, ou 4 a partir do nitrogênio de NR3R4, contando para trás, sobre a fórmula I. Os termos "α", "β", "γ", ou "δ" designam a posição sobre um composto de fórmula I onde um de R3 e R4 forma um anel heterocíclico com um átomo sobre a cadeia de L1 (ligador L1). Alguém versado na técnica tem consciência que a combinação de R3 e R4 ou a combinação de R3 ou R4 com L1 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, conforme divulgado e usado neste documento, requer uma abstração implícita de um ou dois átomos de hidrogênio de um grupo CH, ou CH2, conforme necessário, a partir de um ou de ambos os grupos de combinação. Além disso, conforme usado neste documento, contempla-se que quando um de R3 e R4 combinar-se com L1 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio (de 4 a 7 elementos), o outro de R3 e R4 seja um átomo de hidrogênio ou um substituinte opcional sobre o dito anel, onde os substituintes opcionais são como definidos abaixo ou conforme indicados para o grupo particular de compostos de fórmula I.
O termo "heterocíclico contendo nitrogênio" significa um de 4, 5, 6 ou 7 elementos, saturado, parcialmente insaturado, inteiramente insaturado, ou aromático (ou como de outro modo especificado), opcionalmente tendo heteroátomos adicionais selecionados a partir de nitrogênio e oxigênio. Os grupos heterocíclicos representativos incluem a azetidinila, a morfolinila, a piperidinila, a piperazinla, a diazepanila, e a pirrolidinila. Assim, como usado neste documento, o termo grupo heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos inclui os grupos heterocíclicos contendo nitrogênio de 4 a 6, 5-6, 5-7, e 4 a 7 elementos, separadamente e/ou coletivamente.
O termo "oxo", conforme usado neste documento, indica um átomo de oxigênio unido a um átomo de carbono, o qual é parte de um anel ou uma cadeia, para formar um grupo carbonila.
A presente invenção proporciona compostos quimicamente estáveis e alguém de habilidade na técnica tem consciência da combinação particular de substituintes dentro do escopo definido neste documento que resulta na estabilidade química, incluindo a adição ou a subtração implicada de átomo(s) de hidrogênio para atingir o composto quimicamente estável descrito e/ou pretendido.
O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, ou mistura de solventes, inerte para a reação em andamento, que solubiliza suficientemente os reagentes para proporcionar um meio dentro do qual se efetua a reação desejada.
Conforme usado neste documento, o termo "paciente" refere- se a seres humanos, animais de estimação (por exemplo, cães e gatos e similares), e animais criados em fazendas.
Os termos "tratamento", "tratar" e "tratando" incluem melhorar, interromper, reter, tornar lenta, e reverter a progressão de, ou reduzir a gravidade de, sintomas patológicos de obesidade e doenças relacionadas.
Conforme usado neste documento, o termo "quantidade terapeuticamente efetiva" significa uma quantidade de um composto da presente invenção, isto é, um composto de fórmula I, que seja capaz de tratar os sintomas das diversas condições patológicas descritas aqui.
O termo "farmaceuticamente aceitável" é usado neste documento como um adjetivo e significa substancialmente não-deletério ao paciente receptor.
Os termos "doenças relacionadas à obesidade" ou "doenças relacionadas", como usados neste documento, referem-se aos sintomas, doenças ou condições causadas por, exacerbadas por, induzidas por, ou adjuntas à condição de ser obeso. Tais doenças, condições e/ou sintomas incluem, porém não estão limitados aos distúrbios de comer (bulimia, anorexia nervosa, etc.), diabetes, complicações diabéticas, retinopatia diabética, depressão, ansiedade, hipertensão, hemorragia cerebral, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, artrite reumatóide, acidente vascular cerebral, hiperlipidemia, hipertriglicemia, hiperglicemia, e hiperlipoproteinemia.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis e as metodologias para prepará-los são bem conhecidos para alguém versado na técnica. Ver por exemplo, P. Stahl, et al Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selections and Use (VCHA/Wiley-VCH, 200); S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts" Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N2 1, Janeiro de 1977.
Compostos Preferidos da Invenção
Certos compostos da invenção são particularmente interessantes e preferidos. A listagem a seguir especifica diversos grupos de compostos preferidos. Será entendido que cada uma das listagens pode ser combinada com outras listagens ou grupamentos descritos neste documento, para criar grupos adicionais de compostos preferidos.
Os grupos R1 preferidos são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em cloro, flúor, metila, trifluormetila, metóxi, trifluormetóxi, propóxi, isopropóxi, e ciclopropóxi. Mais preferivelmente, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, ciclopropóxi, trifluormetóxi, e metóxi.
De preferência, Ra e Rb são independentemente hidrogênio, cloro, flúor, ou metóxi.
R2 é preferivelmente hidrogênio.
De preferência, L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -C(O)CH2CH2-, - NHC(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2CH2-, -C(O)NHCH2CH2-, e C(O)NHCH2CH2CH2-. Mais preferivelmente, L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, - C(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, e -C(O)NHCH2CH2-. L1 particularmente preferido é uma ligação ou -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -C(O)CH2CH2-, ou - NHC(O)CH2CH2-.
De preferência, R3 e R4 combinam-se um com o outro e com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos; ou um de R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β, ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, opcionalmente substituído; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, formado por R3 e R4 ou L1 e um ou outro de R3 e R4, é selecionado a partir do grupo que consiste em morfolino, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, e diazepanila; e onde cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em metila, halo, oxo, hidróxi, amino, ciclopropila, ciclobutila, C(O)CH3, C1-C2 haloalquila, álcool alquílico de C1-C2, e NR6R6'.
De preferência, R5 é hidrogênio, metila, metóxi ou ciano. Mais preferivelmente, R5 é hidrogênio ou metila. Mais preferivelmente ainda, R5 é hidrogênio.
Um R6 ou R6 preferido é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C4 alquila, C1-C2 haloalquila, álcool alquílico de C1- C2, e C3-C4 cicloalquila. Também são preferidos os grupos R6 e R6' que combinam-se um com o outro e com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 6 elementos, opcionalmente substituído com metila, flúor ou hidróxi.
Também é preferido um composto de fórmula I onde R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi; R2 é hidrogênio;
L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -C(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2CH2-, -C(O)NHCH2CH2-, e -C(O)NHCH2CH2CH2-;
R3 e R4 combinam-se conjuntamente e com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, opcionalmente substituído; ou um de R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β, ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos formado por R3 e R4 ou L1 e um ou outro de R3 e R4 é selecionado a partir de azetidinila, pirrolidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, e diazepanila, e onde cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, OC1-C3 alquila, OC1-C2 haloalquila, NH álcool alquílico de C1-C2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHciclopropila, N(ciclopropila)2, pirrolidinila substituída com amino, pirrolidinila substituída com flúor, C(O)CH3, e NHC2-C3 haloalquila; e
R5 é hidrogênio ou metila.
Também é preferido um composto de fórmula I onde
R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi;
R2 é hidrogênio;
L1 é uma ligação;
R3 e R4 combinam-se conjuntamente e com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, morfolino, piperidinila, e piperazinila, cada um opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, flúor, OC1-C3 alquila, OC1-C2 haloalquila, NH álcool alquílico de C1-C2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHciclopropila, N(ciclopropila)2, pirrolidinila substituída com flúor, C(O)CH3, e NHC2-C3 haloalquila;
R5 é hidrogênio ou metila.
Também é preferido um composto de fórmula I onde
R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor ou metóxi
R2 é hidrogênio;
L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -C(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2CH2-, -C(O)NHCH2CH2-, e-C(O)NHCH2CH2CH2-;
R3 e R4 combinam-se conjuntamente e com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, opcionalmente substituído; ou um de R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β, ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 6 elementos com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos formado por R3 e R4 ou L1 e um ou outro de R3 e R4 é selecionado a partir de azetidinila, pirrolidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, e diazepanila, cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, flúor, OC1-C3 alquila, OC1-C2 haloalquila, NH álcool alquílico de C1-C2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHciclopropila, N(ciclopropila)2, pirrolidinila substituída com amino, pirrolidinila substituída com flúor, C(O)CH3, e NHC2-C3 haloalquila; e
R5 é hidrogênio ou metila.
Também é preferido um composto de fórmula I onde:
R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi;
R2 é hidrogênio;
L1 é uma ligação;
R3 e R4 combinam-se um com o outro e com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 elementos, selecionado a partir de pirrolidinila, morfolino, piperidinila, e piperazinila, cada um opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de OH, flúor, OC1-C3 alquila, OCr C2 haloalquila, NH álcool alquílico de C1-C2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHciclopropila, N(ciclopropila)2, pirrolidinila substituída com amino, pirrolidinila substituída com flúor, C(O)CH3, NR6R6', NHCH2CHF2, e NHCH2CH2F;
R6 e R6 são independentemente hidrogênio, metila, etila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ou R6 e R6 combinam-se para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 6 elementos, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de hidróxi, flúor, e metila.
Também é preferido um composto de fórmula I onde:
R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi;
R2 é hidrogênio;
L1 é OCH2CH2-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, ou - C(O)NHCH2CH2-;
R3 e R4 combinam-se um com o outro para formar um anel heterocíclico de 4 ou 7 elementos, selecionado a partir de pirrolidinila, morfolino, piperidinila, e piperazinila, onde cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de OH, NR6R6, halo, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila;
R5 é hidrogênio;
R6 e R6 são independentemente hidrogênio, metila, etila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ou R6 e R6' combinam-se para formar um anel heterocíclico de 4 a 6 elementos, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de hidróxi, flúor, e metila.
Também é preferido um composto de fórmula I onde:
R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi;
R2 é hidrogênio;
L1 é uma ligação;
R3 e R4 combinam-se um com o outro para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, selecionado a partir de pirrolidinila, morfolino, piperidinila, e piperazinila, onde cada anel heterocíclico contendo nitrogênio é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de OH, NR6R6, halo, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila;
R5 é hidrogênio ou metila;
R6 e R6 são independentemente hidrogênio, CH2CHF2, metila, ciclopropila ou ciclobutila.
Também é preferido um composto de fórmula I onde:
R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi;
R2 é hidrogênio;
L1 é OCH2CH2-, ou -OCH2CH2CH2-;
R3 e R4 combinam-se um com o outro para formar um anel heterocíclico de 4 ou 7 elementos, selecionado a partir de pirrolidinila, morfolino, piperidinila, diazepanila, e piperazinila, onde cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de OH, NR6R6', halo, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila;
R5 é hidrogênio;
R6 e R6 são independentemente hidrogênio, metila, etila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ou R6 e R6' combinam-se para formar um anel heterocíclico de 4 a 6 elementos, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de hidróxi, flúor, e metila.
Também é preferido um composto de fórmula I onde:
R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi;
R2 é hidrogênio; L1 é -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, ou -C(O)NHCH2CH2-;
R3 e R4 combinam-se um com o outro para formar um anel heterocíclico de 4 ou 7 elementos, selecionado a partir de pirrolidinila, morfolino, piperidinila, e piperazinila, onde cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de OH1 NR6R6 , halo, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila;
R5 é hidrogênio;
R6 e R6 são independentemente hidrogênio, metila, etila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ou R6 e R6 se combinam para formar um anel heterocíclico de 4 a 6 elementos, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de hidróxi, flúor, e metila.
Também é preferido um composto de fórmula I onde:
R1 é cloro, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi;
Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi;
R2 é hidrogênio;
L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2CH2-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, e -C(O)NHCH2CH2-;
R3 e R4 combinam-se um com o outro e com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos; ou um de R3 e R4 combina-se com Li em uma posição α, β, ou γ a partir do nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e um ou outro de R3 e R4, é selecionado a partir de azetidinila, pirrolidinila, morfolino, piperidinila, e piperazinila, e onde cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em metila, flúor, OH, OCH3, NHCH2CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHciclopropila, e N(ciclopropila)2; e
R5 é hidrogênio.
Preparação dos Compostos da Invenção Os compostos de fórmula I podem ser preparados por uma variedade de procedimentos conhecidos na técnica e por aqueles descritos abaixo. Os produtos de cada etapa no Esquema abaixo podem ser recuperados por métodos convencionais, incluindo a extração, a evaporação, a precipitação, a cromatografia, a filtração, a trituração, a cristalização, e similares. Nos Esquemas abaixo, todos os substituintes, a não ser que de outro modo indicado, são como anteriormente definidos e os reagentes adequados são bastante conhecidos e apreciados na técnica. Esquema 1
<formula>formula see original document page 16</formula>
A formação de um intermediário de fórmula (5) pode ser realizada de acordo com as reações como representadas no Esquema 1.
No Esquema 1, Etapa 1, um carbamato de fórmula (1) é convertido em uma Iactama de fórmula (3) usando uma acilação de Friedel- Crafts. Por exemplo, o carbamato (1) é dissolvido em oxicloreto fosforoso em excesso e tratado com pentóxido fosforoso em torno de 100 - 130°C.
Alternativamente, na Etapa 2, a Iactama de fórmula (3) pode ser obtida por expansão de anel de uma cetona de fórmula (2), por tratamento com hidroxilamina e acetato de sódio em excesso, em um solvente de álcool, tal como MeOH ou EtOH. A imina intermediária é isolada por filtração e tratada com um ácido forte, tal como o poli(ácido fosfórico), em torno de 100 - 150°C, para proporcionar a lactama (3).
A bromação do anel de tiofeno para proporcionar o bromo- tiofeno (4) é obtida por tratamento com bromo, em um solvente adequado, tal como o ácido acético, a água, ou o tetracloreto de carbono. O bromo-tiofeno de fórmula (4) é funcionalizado na Etapa 4 até um aril tiofeno de fórmula (5) por utilização de uma reação de acoplamento cruzado catalisada por metal, adequada, bastante conhecida para aqueles versados na técnica. Por exemplo, o bromo-tiofeno (4) é tratado com um ácido aril borônico em um solvente, tal como a acetonitrila, a DMF, o tolueno, a água, etc. Inclui-se na reação de arilação uma base, tal como o carbonato de potássio, e um catalisador de paládio, tal como Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, ou Pd(PPh3)2Cl2, etc., tipicamente com a adição de um aglutinante de fosfina, tal como PPh3.
Conforme será prontamente apreciado, os compostos de fórmulas (1) e (2) podem ser preparados de imediato por métodos similares àqueles descritos neste documento, usando procedimentos que são bastante conhecidos e apreciados na técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula (1) são preparados por redução de uma tiofeno-3-acetonitrila para a amina e reação subseqüente com cloroformato de etila. A cetona de fórmula (2) é prontamente preparada de acordo com Aparajithan, K., et. al. J. Heterocyclic Chem. 1966, 3, 466.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 17</formula> de acordo com os métodos representados no Esquema 2. Composto apropriado de fórmula (9) é um no qual X = Cl ou Br e R2 é como definido para a fórmula (I). Composto apropriado de fórmula (8) é um no qual R1, Ra1 Rb, e R2 são como definidos para a fórmula (I).
No Esquema 2, Etapa 1, uma acil azida de fórmula (6) é ciclizada sob condições térmicas até uma tienopiridinona de fórmula (7). Por exemplo, a acil azida (6) é dissolvida em dioxana e adicionada, gota a gota, a um frasco preaquecido (230°C) contendo Dowtherm A®. A bromo- tienopiridinona de fórmula (7) é funcionalizada para uma aril-tienopiridinona usando uma reação de acoplamento cruzado catalisada por metal, como descrita para o Esquema 1, Etapa 4, acima.
No Esquema 2, os compostos de fórmula (8) podem também ser obtidos pelos métodos representados nas Etapas 3, 4, e 5. Na Etapa 3, um 5-halotiofeno de fórmula (9) é convertido em um aril-tiofeno de fórmula (10) usando uma reação de acoplamento cruzado catalisada por metal com um ácido arilborônico. Por exemplo, um 5-halotiofeno de fórmula (9), onde X = Cl, é dissolvido em um solvente, tal como o etanol, e tratado com um ácido arilborônico na presença de uma base, tal como o carbonato de sódio, potássio, ou césio. Um catalisador de paládio é adicionado, tal como o dicloreto de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)] paládio (II), e a reação realizada em uma faixa de temperaturas de aproximadamente a temperatura ambiente até aproximadamente a temperatura de refluxo do solvente escolhido.
Na Etapa 4, um acetal de fórmula (10) é convertido em um aldeído de fórmula (11) usando as condições ácidas comumente conhecidas na técnica. As condições preferidas utilizam o ácido trifluoracético.
No Esquema 2, Etapa 5, um aldeído de fórmula (11) é ciclizado em uma condensação intramolecular, para proporcionar uma tienopiridinona de fórmula (8), sob condições ácidas. As condições preferidas utilizam o ácido trifluormetano sulfônico como solvente, em uma faixa de temperaturas de cerca de 50 a 150°C por cerca de 1 a 5 h. O produto é isolado vertendo- se a reação sobre água gelada, seguido por filtração. Conforme será prontamente apreciado, os compostos de fórmulas (6) e (9) podem ser preparados pelos métodos e procedimentos que são descritos neste documento ou que são conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula (6) são preparados por conversão do ácido correspondente (Gronowitz, S.; Ander, I. Chemica Scripta 1980, 15, 145) no cloreto de ácido e reação subseqüente com a azida sódica para obter a acil azida de fórmula (6). Os compostos de fórmula (9) são preparados por acilação de um ácido 5-halotiofeno-2-carboxílico com a 2,2- dietoxietilamina.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 19</formula>
A formação dos compostos de fórmula (I) pode ser efetuada de acordo com os métodos representados no Esquema 3. Composto apropriado de fórmula (8a) é um no qual R1, Ra, Rb, e R2 são como definidos para a fórmula (I) e um composto apropriado de fórmula (12) é um no qual L1, R3, R4, e R5 são como definidos para a fórmula (I) e X = Br, I, ou OS(O2)CF3 (triflato).
Por exemplo, um composto de fórmula (8a) é reagido com um composto de fórmula (12), usando condições de acoplamento cruzado catalíticas, tais como a arilação de Buchwald de uma amida (Yin, J.; Buchwald, S. J. J. Am. Chem. Soe. 2002, 724(21), 6043-6048). A reação de acoplamento utiliza uma base, por exemplo, Cs2CO3, um reagente de paládio, por exemplo, Pd2dba3, e um aglutinante de fosfina, por exemplo, Xantphos, em um solvente aprótico, tal como a dioxana, o tolueno, ou o benzeno. A reação é geralmente realizada em uma faixa de temperaturas de aproximadamente a TA até aproximadamente a temperatura de refluxo do solvente escolhido.
Alternativamente, a reação é efetuada usando condições mediadas pelo cobre. Por exemplo, um composto de fórmula (8a) é dissolvido em tolueno ou dioxana e tratado com um composto de fórmula (12), usando K2CO3 ou preferivelmente Cs2CO3 (1,5 a 2,0 eq), Ν,Ν'-dimetil- etano-1,2-diamina (0,2 a 0,5 eq), e Cul (0,1 a 0,5 eq). A reação é agitada em uma temperatura entre cerca de 80 a 110°C.
Conforme será prontamente apreciado, os compostos de fórmula (12) podem ser preparados de imediato por métodos similares àqueles descritos neste documento ou por utilização de procedimentos que são bem conhecidos e estabelecidos na técnica. Por exemplo, os compostos de fórmula (12) são preparados por reação de um fluoreto ou cloreto de piridila com um álcool ou amina, em uma substituição nucleofílica. Uma ligação de amida é preparada por acilação de um ácido piridil carboxílico com uma alquil amina. Os compostos de fórmula (12), onde L1 contém funcionalidade cetona, podem ser obtidos por reação de uma amida de Weinreb com o (5-bromo-2-piridinil) lítio. Será apreciado por alguém versado na técnica que a natureza e a seqüência de reações dependem da natureza de L1. Também, reconhece-se que as etapas requeridas para preparar um composto de fórmula (12) podem ser realizadas em qualquer ordem, incluindo após a reação de um composto parcial de fórmula (12) com um composto de fórmula (8a), de modo tal que as substituições, as acilações, as arilações, a alquilação, as aminações redutivas, etc., realizadas posteriormente, proporcionem um composto de fórmula (I). Assim, R3 e R4 podem ser adicionalmente funcionalizados após o acoplamento, usando métodos padrões conhecidos na técnica. Esquema 4
<formula>formula see original document page 21</formula>
A formação dos compostos de fórmula (17) pode ser realizada de acordo com os métodos representados no Esquema 4. Composto apropriado de fórmula (13) é um no qual R2 é como definido para a fórmula (I), e X é Br ou I.
No Esquema 4, Etapa 1, uma tiofeno Iactona de fórmula (13) é convertida em uma amida de fórmula (15), usando um protocolo típico de Weinreb (Basha, Anwer; Lipton, M.; Weinreb, Steven M. Tetrahedron Letters, 1977, 48, 4171). Por exemplo, uma aminopiridina de fórmula (14) é dissolvida em um solvente aprótico, tal como o CH2Cl2 ou o tolueno, e tratada com uma solução a 2-2,5 M de Me3Al em hexanos. A solução resultante é agitada em uma temperatura de cerca de 0°C até a temperatura ambiente e então tratada com uma lactona de fórmula (13). A solução resultante é agitada em uma faixa de entre aproximadamente a temperatura ambiente e 110°C por cerca de 3 a 24 horas, para dar a amida.
No Esquema 4, Etapa 2, a reação de ciclização para formar a lactama de fórmula (16) pode ser realizada por pelo menos duas variantes, conforme discutido abaixo.
Na primeira variante, o álcool de fórmula (15) é convertido em um grupo de saída, preferivelmente o mesilato, por reação com o cloreto de metanossulfonila, na presença de uma base adequada, como a trietilamina. O mesilato intermediário é isolado por preparação aquosa e imediatamente dissolvido em um solvente anidro polar, tal como a DMF, e tratado com uma base, tal como o hidreto de sódio (1,5 eq), em torno de 0-25°C.
Em uma segunda variante, as condições de Mitsunobu (Maligres, P. E.; et. al. J. Het. Chem. 2003, 40(2), 229-241) podem também ser empregadas. Por exemplo, a amida de fórmula (12) é dissolvida em um solvente anidro adequado, como o THF, o CH2CI2, o tolueno, etc., e tratada com uma trialquil- ou triarilfosfina, tal como a Me3P, a BU3P, ou a Ph3P, e um azodicarboxilato de dialquila, tal como o DEAD ou o DIAD, em uma temperatura de cerca de O°C até a TA.
No Esquema 4, Etapa 3, a Iactama de fórmula (16) é adicionalmente funcionalizada usando uma reação de acoplamento cruzado catalisada por metal, como descrita para o Esquema 1, Etapa 4, para obter um aril tiofeno de fórmula (17).
Conforme será apreciado, os compostos de fórmula (13) e (14) podem ser prontamente preparados por métodos similares àqueles descritos neste documento, ou por utilização de procedimentos que são bastante conhecidos e estabelecidos na técnica. Por exemplo, um 2-tiofen-3-il-etanol pode ser convertido no cloroformato usando o trifosgênio, seguido por ciclização até a Iactona (tiofeno lactona) usando um ácido de Lewis, tal como o AlCl3. A tiofeno lactona é então halogenada, por exemplo, através de tratamento com iodo e bis(trifluoracetóxi)iodobenzeno para dar um composto de fórmula (13). A halogenação da tiofeno lactona para proporcionar o composto (13) resulta em uma mistura de 2- e 3- halogeno-tiofeno lactonas. A fração de 2-halogeno tiofeno lactona desejada (13, R2 = H) pode ser isolada por cromatografia (confirmável por RMN 1H). Os compostos de fórmula (13), onde R2 é C1-C4 alquila, podem ser preparados por utilização da fração de 3-halogeno tiofeno lactona de acima. A 3-halogenotiofeno lactona é alquilada com um substrato de alquila apropriadamente substituído, usando um método de acoplamento, tal como, por exemplo, o acoplamento de Suzuki (com o ácido alquil borônico), para proporcionar a 3-alquiltiofeno lactona. A 3-alquiltiofeno lactona é então halogenada para proporcionar o composto desejado de fórmula (13), onde R2 é C1-C4 alquila. Os compostos de fórmula (14) são preparados por substituição nucleofílica aromática de uma p-halo-nitro-piridina com um álcool ou amina. A redução subseqüente do grupo nitro proporciona uma aminopiridina de fórmula (14).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 23</formula>
A formação dos compostos de fórmula (21) pode ser realizada de acordo com os métodos representados no Esquema 5. Composto apropriado de fórmulas (18), (14), e (21) é um no qual todas as variáveis são como definidas para a fórmula (I).
No Esquema 5, Etapa 1, um aminotiofeno de fórmula (18) é convertido em um bromotiofeno de fórmula (19), usando uma reação similar a de Sandmeyer. As condições preferidas utilizam CuBr2 e nitrito de terc- butila, na presença de um solvente inerte, tal como a acetonitrila, a partir de aproximadamente a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente.
Na Etapa 2, um bromotiofeno de fórmula (19) é reagido com o (trimetilsilil)acetileno em uma reação de acoplamento cruzado mediada por paládio, para proporcionar um etiniltiofeno de fórmula (20). Por exemplo, o bromo-tiofeno (19) é tratado com o (trimetilsilil)acetileno, em um solvente inerte, tal como a acetonitrila, a DMF, ou o tolueno, com adição de uma base, tal como a diisopropilamina, e um catalisador de paládio, tal como o Pd(OAc)2, o Pd(PPh3)4, ou o Pd(PPh3)2CI2, etc., tipicamente com a adição de um aglutinante de fosfina, tal como a PPh3. As condições preferidas utilizam a DMF e o Pd(PPh3)2CI2 com a adição de Cul em uma temperatura de cerca de 50 a 150°C. É mais preferido efetuar a reação em um reator de microondas por cerca de 30 min.
No Esquema 5, Etapa 3, um etiniltiofeno de fórmula (20) é reagido com uma aminopiridina de fórmula (14), para proporcionar uma amida, e subseqüentemente ciclizado in situ para proporcionar uma tienopiridinona de fórmula (21). As condições típicas utilizam o protocolo de Weinreb como descrito para o Esquema 4, Etapa 1, usando Me3AI em um solvente inerte, tal como o tolueno.
Conforme será prontamente entendido, as etapas para preparar os compostos de fórmulas (I), (17) e (21), como representados nos esquemas anteriores, são dependentes do composto particular que está sendo sintetizado, do composto de partida, e da instabilidade relativa das porções substituídas. São também contempladas diversas etapas de proteção e desproteção, conforme possam ser requeridas ou benéficas para realizar as reações acima mencionadas. Por exemplo, os intermediários de fórmulas (12) e (14) não necessitam ser inteiramente elaborados antes das diversas etapas de acoplamento ou acilação descritas neste documento. Tais intermediários podem também ter funcionalidade amina ou hidroxila protegida que é subseqüentemente desprotegida e adicionalmente reagida para obter os compostos da invenção. A seleção e o uso de grupos protetores adequados são bastante conhecidos e apreciados na técnica (ver, por exemplo, Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (WiIey-Interscience)).
Demonstração da Função
Todos os ligantes, radioligantes, solventes e reagentes úteis nestes ensaios estão prontamente disponíveis a partir de fontes comerciais ou podem ser preparados de imediato por aqueles versados na técnica.
O cDNA de tamanho natural para o MCHR1 humano é clonado de uma biblioteca de cDNA do cérebro de adulto humano (Edge Biosystems, Cat. 38356) por metodologia padrão de reação em cadeia por polimerase (PCR), empregando os seguintes primers: sentido, 5'-GCCACCATGGACCT GGAAGCCTCGCTGC-3'; anti-sentido, 5'-TGGTGCCCTGACTTGGAGGTGTGC-3'. A reação PCR é efetuada em um volume final de 50 μL contendo 5 μL de uma solução de estoque 10x de tampão de PCR, 1 μL de mistura de dNTP a 10 mM (final de 200 μΜ), 2 μL de Mg(SO4) a 50 mM (final de 2 mM), 0,5 μL de soluções a 20 μΜ de cada primer (final de 0,2 μΜ), 5 μL de cDNA de molde contendo 0,5 ng de DNA, 0,5 μL de DNA polimerase Platinum Taq High Fidelity (Gibco Life Technologies) e 36 μL de H2O. A amplificação por PCR é efetuada sobre um aparelho de termociclização Perkin Elmer 9600. Efetuar a desnaturação por 90 s a 94°C, e repetir uma seqüência de amplificações consistindo em 94°C por 25 s, 55°C por 25 s e 72°C por 2 min, 30 vezes, seguida por uma etapa de alongamento final a 72°C por 10 min. O produto da PCR desejado (1,1 Kb) é confirmado por eletroforese em gel de agarose e a banda é extraída do gel por Geneclean (Bio101) seguindo as instruções do fabricante. Após a extração, o clone do fragmento de cDNA foi para o plasmídio pCR2.1-TOPO (Invitrogen Corp) para confirmar a identidade e a seqüência.
Para gerar linhagens celulares que expressam estavelmente o MCHR1, subclonar o inserto nos sítios Xba I e Not I de pcDNA(+)-3.1- neomicina (Invitrogen). Purificar pelo Kit Qiagen Maxi-prep (QIAGEN, Inc.), transfectar o plasmídio por Fugene 6 (Roche Applied Science) nas células AV12 que tenham sido previamente transfectadas com a proteína G misturada G«15. As células transfectadas são selecionadas por G418 (800 μg/mL) por 10-14 dias e as colônias individuais são isoladas das placas de cultura. As colônias resistentes à G418 são adicionalmente selecionadas para a expressão de MCHR1 por medição dos transientes de Ca2+ estimulados por MCH com uma leitora de placas de imageamento fluormétrico (FLIPR, Molecular Devices).
Tipicamente, os clones individuais são preparados em placas de 96 células, a 60.000 células por célula, em 100 μL. de meio de crescimento (meio de Eagle modificado da Dulbecco (DMEM), 5% de soro bovino fetal, L-glutamina a 2 mM, HEPES a 10 mM, piruvato de sódio a 1 mM, 0,5 mg/ml de Zeocina, e 0,5 mg/mL de Geneticina). Após 24 h a 37°C, remover o meio e substituir com 50 μL de tampão de carga de corante (solução de sal balanceada de Hank (HBSS) contendo HEPES a 25 mM, 0,04% de Pluronate 127 e Fluo3 a 8 μΜ, ambos da Molecular Probes)). Após uma incubação de 60 min com o tampão de carga de corante, na temperatura ambiente, aspirar o tampão de carga de corante e substituir com 100 μL de HEPES/HBBS. Colocar a placa de células e a placa de composto contendo MCH a 2 μΜ em tampão na FLIPR e registrar uma leitura basal por 10 s. A FLIPR então transfere 100 μl do MCH a 2 μΜ (para uma concentração final no ensaio de MCH a 1 μΜ) para a placa de células e lê por 105 s para um pico de fluxo de cálcio completo em resposta ao agonista (MCH a 1 μΜ). Para corrigir as variações entre os clones nos números de células por célula, normalizar a resposta ao MCH com a resposta induzida por epinefrina.
Ambos os ensaios de ligação de 125I-MCH e ligação de GTPy15S funcional empregam membranas isoladas de um clone designado como clone 43. Tipicamente, as células de 20 frascos com T225 confluente são processadas por lavagem das monocamadas em solução salina tamponada com fosfato (PBS) gelada, raspagem das células para eles e suspensão novamente do precipitado de células em tampão de prep de membrana (10 ml/grama de pasta), pH 7,4 (Sacarose a 250 mM, HEPES a 50 mM, pH 7,5, MgCI2 a 1 mM, e inibidores das proteases (1 comprimido de Complete®-EDTA (Roche Diagnostics), por 100 ml de tampão de prep de membrana). As células foram homogeneizadas com um homogeneizador Potter-Elvehjem de vidro com Teflon, acionado por motor, usando 5-10 tempos, seguido por centrifugação a 260 χ g por 15 min, a 4°C. O sobrenadante é coletado e os precipitados são suspensos novamente no tampão de prep de membrana e homogeneizados novamente e centrifugados de novo a 260 χ g por 15 min, a 4°C, por um total de 3 vezes. Os precipitados podem então ser descartados. Os sobrenadantes combinados são centrifugados a 30.000 χ g por 60 min, a 4°C. O precipitado de membrana é suspenso novamente no tampão de prep de membrana, para obter uma concentração de proteína de -3-5 mg/mL (ensaio de BCA da Pierce com Soro albumina bovina como padrão). Armazenar as alíquotas a -80°C.
A ligação dos compostos ao MCHR1 é avaliada em um ensaio de ligação competitiva, empregando 125I-MCH1 composto e membranas do clone 43. Efetuar os ensaios em placas de fundo claro, brancas, Costar 3632, de 96 células, em um volume total de 200 μL contendo HEPES a 25 mM, pH 7,4, CaCl2 a 10 mM, 2 mg/mL de soro albumina bovina, 0,5% de sulfóxido de dimetila (DMSO), 4-12 μg de membranas do clone 43, 125I-MCH a 200 pM (NEN), 2,5 mg/mL de glóbulos de ensaio de proximidade por cintilação de germe de trigo aglutinina (glóbulos de WGA-SPA, Amersham Inc., agora GE Healthcare) e uma dose graduada de composto de teste. A ligação não específica é avaliada na presença de MCH não-marcado a 0,1 μΜ. O 125I- MCH ligado é determinado colocando as placas vedadas em um Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences Inc.) e contando após um retardo de 12 h.
Os valores de IC50 (definidos como a concentração de composto de teste requerida para reduzir a ligação específica do 125I-MCH em 50%) são determinados adaptando-se os dados da resposta à concentração a um modelo de 4 parâmetros (resposta máx, resposta min, coeficiente de Hill, IC50) usando Excel® (Microsoft Corp.). Os valores de Ki são calculados a partir dos valores de IC5o usando a aproximação de Cheng- Prusoff, como descrita por Cheng et al. (Relação entre a constante de inibição (Ki) e a concentração de inibidor que causa 50% de inibição (IC50) de uma reação enzimática, Biochem. Pharmacol., 22: 3099-3108 (1973)). Os compostos exemplificados mostram uma Ki de < 1 μΜ sob as condições de ligação do ensaio. Especificamente, o composto do Exemplo 55 exibe uma Ki média do MCHR1 de cerca de 9 nM.
O antagonismo funcional da atividade do MCH é avaliado medindo-se a capacidade do composto de teste de inibir a ligação estimulada por MCH do GTPt35S às membranas do clone 43. Efetuar bem os ensaios nas placas de fundo claro, brancas, Costar 3632, em um volume total de 200 μΙ contendo Hepes a 50 mM, pH 7,4, MgCI2 a 5 mM, 10 μg/ml de saponina, 1,0 mg/mL de soro albumina bovina, NaCI a 100 mM, GDP a 3 μΜ, GTPt35S a 0,3 nM, MCH a 10 nM (aproximadamente igual à EC90), 0,4 mg/ml de membranas do clone 43, 5,0 mg/ml de glóbulos de ensaio de proximidade por cintilação de germe de trigo aglutinina (glóbulos de WGA- SPA, Amersham Inc., agora GE Healthcare) e uma dose graduada de composto de teste. Vedar as placas e deixar por 16-18 h a 4°C. Após um retardo de 1 h para permitir que as placas se equilibrem até a temperatura ambiente, determinar o GTPy35S ligado por contagem em um Microbeta Trilux (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences Inc.).
Determinar os valores de IC50 (definidos como a concentração de composto de teste requerida para reduzir a ligação do GTPy35S estimulada por MCH em 50%) adaptando-se os dados da resposta à concentração a um modelo de 4 parâmetros (resposta máx, resposta min, coeficiente de Hill, IC50) usando Excel (Microsoft Corp.). Após verificar o antagonismo competitivo por análise de Schild, calcular os valores de Kb a partir dos valores de IC50 para cada antagonista e a EC5O para MCH (determinada independentemente) usando uma modificação da aproximação de Cheng-Prusoff, como descrita por Leff e Dougal (Trends Pharmacol. Sci. (1993) 14: 110-112). Os compostos exemplificados mostram valores de Kb de < 1 μΜ sob as condições funcionais do ensaio divulgadas neste documento. Especificamente, o composto do Exemplo 5 mostra um valor de Kb do MCHR1 de aproximadamente 7 nM.
Para demonstrar a eficácia in vivo, administrar os compostos da invenção por gavagem oral aos ratos Long-Evans machos, obesos, de dieta induzida (Harlan, IN), pesando 450-500 g. O veículo consistia em 10% de acácia e 0,15% de sacarina em água.
Alojar os animais individualmente em uma área de temperatura regulada (24°C) com um ciclo de luz/escuro de 12 horas invertido (escuro 10:00/22:00). Preparar água e alimento (Teklad 95217, Harlan, Wl) disponíveis ad libitum. Dosar os compostos oralmente uma vez ao dia, antes do início do escuro, por 3 dias. Medir o consumo de alimento diário e a alteração no peso do corpo durante o período de 3 dias. O composto do Exemplo 5 produziu uma redução média de peso do corpo de cerca de 11 gramas a 10 mg/kg versus o controle de veículo.
Utilidade
Como antagonistas da ligação ao MCHR1, um composto da presente invenção é útil no tratamento de condições em animais humanos e não-humanos (especialmente de estimação) em que o receptor MCHR1 tenha sido demonstrado desempenhar uma função. Por inibição da atividade do MCH, os compostos da presente invenção proporcionam efeitos anoréxicos. Ou seja, os compostos da invenção são úteis como supressores do apetite e/ou agentes para a perda de peso para o tratamento de obesidade. Os compostos são, assim, úteis para o tratamento de condições causadas, exacerbadas, resultantes de, ou adjuvantes à obesidade.
No tratamento de animais não-humanos, que não sejam de estimação, os compostos da presente invenção são úteis para reduzir o ganho de peso e/ou melhorar a eficiência de utilização do alimento e/ou aumentar a massa corpórea magra.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por uma variedade de rotas, incluindo a oral, a retal, a transdérmica, a subcutânea, a intravenosa, a intramuscular, e a intranasal. Estes compostos preferivelmente são formulados antes da administração, a seleção desta formulação para usar para um paciente particular será decidida pelo médico assistente. Assim, um outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
A dose específica administrada é determinada pelas circuns- tâncias particulares que envolvem cada situação. Estas circunstâncias incluem a rota de administração, a história médica anterior do paciente, a condição ou o sintoma patológico que está sendo tratado, a gravidade da condição/sintoma que está sendo tratado, e a idade e o sexo do receptor. Entretanto, será entendido que a dosagem terapêutica administrada será determinada pelo médico levando-se em consideração as circunstâncias relevantes, ou pelo veterinário para os receptores não-humanos.
Geralmente, uma dose diária mínima efetiva de um composto de fórmula I é cerca de 10 a 200 mg por dia. Tipicamente, uma dose máxima efetiva é cerca de 200 a 1000 mg por dia. A dose exata pode ser determinada de acordo com a prática padrão nas técnicas médicas de "dose que titula" o receptor; ou seja, inicialmente administrando uma dose baixa do composto, e gradualmente aumentando a dose até o efeito terapêutico desejado ser observado.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser adaptadas para estas diversas rotas e podem ser administradas ao paciente, por exemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, lâminas, papéis, pastilhas, lâminas finas de massa de farinha seca, elixires, ungüentos, emplastros transdérmicos, aerossóis, inalantes, supositórios, soluções, e suspensões. Os ingredientes ativos totais em tal composição compreendem de 0,1% a 99,9% em peso da formulação (ver Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18â Edição, Mack Publishing Co. (1990) quanto a uma discussão geral das formulações, métodos de distribuição de fármacos, etc.).
Exemplos
Os exemplos a seguir são somente ilustrativos dos protocolos de preparação e da capacidade dos Requerentes de preparar os compostos da presente invenção com base nos esquemas apresentados e/ou em suas modificações conhecidas. Os exemplos não são pretendidos serem exclusivos ou exaustivos dos compostos preparados ou obteníveis. As abreviações usadas neste documento são definidas de acordo com Aldrichimica Acta, Vol 17, N- 1, 1984, e são geralmente conhecidas para alguém de habilidade na técnica ou podem ser prontamente verificadas com esforço mínimo. As outras abreviações usadas nas experiências são: N- metil-2-pirrolidinona (NMP), éter metil f-butílico (MTBE), e temperatura ambiente (TA). Os nomes dos compostos da presente invenção são proporcionados por ChemDraw Ultra®, versão 7.0.1. Os sais são denominados como a base livre mais o ácido conjugado.
Preparação 1
Cloridrato de 2-tiofeno-3-il-etilamina
Lentamente adicionar o complexo de borano sulfeto de metila (30,4 mL, 304,4 mmols) a uma solução de tiofen-3-il-acetonitrila (25,0 g, 203,0 mmol) em tetraidrofurano (450 mL). Aquecer a reação no refluxo por 16 h e então esfriar para a TA. Finalizar lentamente a reação com metanol (50 mL) até não ser observada nenhuma formação de espuma. Lentamente adicionar a esta mistura o metanol (100 mL), o qual está saturado com cloreto de hidrogênio. Agitar a mistura na TA, por 20 min, antes de concentrar a vácuo. Adicionar metanol (100 mL) à mistura e concentrar a vácuo. Suspender o sólido resultante em éter dietílico (200 mL) e filtrar para proporcionar 31,1 g (94%) do composto do título bruto. MS/ES m/z 128,3 [M+H]".
Preparação 2
Éster etílico do ácido (2-tiofen-3-il-etil)-carbãmico
Adicionar a diisopropiletilamina (54,0 g, 418,0 mmol) a uma suspensão de cloridrato de 2-tiofeno-3-il-etilamina em diclorometano (400 mL) e agitar a mistura por 40 min na TA. Esfriar a mistura para 0°C e adicionar, gota a gota, o cloroformato de etila (22,7 g, 209,0 mmols) durante 15 min. Após a adição estar completa, agitar a reação por 1 ha 0°C. Lavar com 10% de bissulfato de sódio (500 mL). Extrair a porção aquosa com diclorometano (2 χ 100 mL) e secar as porções orgânicas combinadas sobre Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo. Purificar o resíduo resultante por cromatografia sobre sílica-gel, usando um eluente de 100% de diclorometano, para dar 22,6 g (60%) do composto do título. MS/ES m/z 200,3 [M+H]+.
Preparação 3
5,6-Diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
<formula>formula see original document page 31</formula> Preparar o composto do título essencialmente seguindo os procedimentos como verificados em Aparajithan, K.; Thompson, A. C.; Sam1 J. J. Heterocyclic. Chem. 1966, 3, 466. Dissolver a 4,5-diidro- ciclopenta[b]tiofen-6-ona (Bonini, B. F.; e col. Eur. J. Org. Chem. 2004, 4442 e as referências citadas nele) (0,658 g, 4,77 mmols) em MeOH (50 mL), e adicionar o cloridrato de hidroxilamina (0,365 g, 5,25 mmols) e o NaOAc (2,35 g, 28,62 mmols). Agitar a reação na TA durante a noite. Remover o solvente orgânico a vácuo, e tratar o resíduo com EtOAc (60 mL). Filtrar através de sílica-gel, lavar com EtOAc, e concentrar. Tratar o resíduo com PPA (30 g), aquecendo para 130°C em um banho de óleo e com agitação ocasional por 30 min. Deixar que a reação esfrie para a TA e verter em água gelada (100 mL). Extrair com CH2CI2 (3 χ 150 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com NaOH a 0,1 M (100 mL), secar sobre Na2SO4 e concentrar. Purificar o material por cromatografia, eluindo com 75% de EtOAc/hexanos, para dar 0,521 g (71%) do composto do título. MS/ES m/z 154,1 [M+H]+.
Procedimento Alternativo: 5,6-Diidro-4H-tieno[2,3-c] piridin-7-ona
Adicionar o pentóxido de fósforo (32,1 g, 225,8 mmols) a uma solução de éster etílico do ácido (2-tiofen-3-il-etil)-carbâmico (22,5 g, 112,9 mmols) em oxicloreto de fósforo (167 ml) e aquecer a reação a 110°C por 3 h e 45 min. Esfriar a mistura para a TA e concentrar a vácuo. Dissolver o resíduo em diclorometano (50 mL) e verter em 300 g de gelo. Ajustar a mistura para pH = 7 com hidróxido de sódio a 5 N e extrair com diclorometano (4 χ 100 mL). Secar as porções orgânicas combinadas (Na2SO4), filtrar, e concentrar a vácuo. Purificar o resíduo resultante por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 0% a 70% de acetato de etila/hexano, para proporcionar 8,38 g (48%) do composto do título. MS/ES m/z 154,3 [M+H]+. Preparação 4
2-Bromo-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
<formula>formula see original document page 33</formula>
Dissolver a 5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (4,80 g, 31,37 mmols) em HOAc (40 mL) e água (30 mL). Esfriar para 0°C e adicionar o Br2 (1,8 mL, 34,51 mmols), gota a gota. Agitar a reação a 0°C por 1 h. Diluir a mistura de reação com água (100 mL) e extrair com EtOAc (3 x 100 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com 5% de Na2SO4 (2 x 50 mL), NaHCO3 saturado (2 x 100 mL), secar sobre Na2SO4, filtrar e concentrar para dar 6,20 g (85%) do composto do título. MS/ES m/z (81Br) 233,9 [M+H]+.
Preparação 5
2-Bromo-6H-tieno[2,3-c1piridin-7-ona
<formula>formula see original document page 33</formula>
Suspender o ácido (E)-3-(5-bromo-tiofen-3-il)-acrílico (Gronowitz, S.; Ander, I. Chemica Scripta 1980, 15, 145) (2,04 g, 8,79 mmols) em CH2Cl2 (30 mL). Tratar com cloreto de oxalila (1,5 mL, 17,58 mmols), seguido pela adição de DMF (3 gotas). Agitar a reação a TA por 30 min para obter uma solução clara e continuar a agitar por 1,5 h. Remover o reagente e o solvente em excesso a vácuo. Dissolver o resíduo resultante em 1,4-dioxana (10 mL), colocar em um funil de adição, e adicionar, gota a gota, a uma solução de NaN3 (1,8 g, 26,37 mmol) em água (10 mL) e acetona (10 mL) a 0°C. Durante a adição, manter a temperatura interna abaixo de 5°C. Agitar a mistura a 0°C por 1 h. Diluir com água (15 mL), e extrair com EtOAc (3 x 30 mL). Combinar as camadas orgânicas e concentrar a vácuo, sem aquecimento. Dissolver o resíduo resultante em EtOAc (50 mL), e lavar com água (30 mL) e salmoura (20 mL). Secar sobre Na2SO4, filtrar e concentrar a vácuo, sem aquecer, para dar o intermediário de acil azida bruto. Dissolver a acil azida bruta em 1,4-dioxana (10 mL) e colocar em um funil de adição, o qual está unido a um frasco contendo Dowtherm A® (15 mL) e um sifão de Dean-Stark com um condensador. Aquecer a mistura de Dowtherm A® até 230°C, e adicionar a solução de acil azida, gota a gota.
A temperatura interna da reação cai para 160°C durante a adição e eleva-se para 230°C após isso. Coletar o solvente de baixa ebulição no sifão de Dean-Stark. Agitar a reação a 230°C por 1 h. Esfriar para a TA e diluir com hexano (40 mL). Coletar o precipitado por filtração e lavar com hexanos (2 χ 20 mL) para dar 1,838 g (91%) do composto do título. RMN 1H (DMSOd6) δ 6,64 (d, 1H, J =6,8 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 6,8 Hz), 7,57 (s, 1H), 11,64 (bs, 1H), MS/ES m/z (81Br) 229,8 [M-H]-.
Preparação 6
(2,2-Dietoxietil) amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2-carboxílico
Adicionar o ácido 5-clorotiofeno-2-carboxílico (100 g, 0,60 mol) e o diclorometano (1000 mL) a um frasco de fundo redondo de três gargalos, de 3 L, equipado com um agitador no alto, entrada/saída de nitrogênio, funil de adição, e termopar. Agitar a solução resultante sob nitrogênio, ao mesmo tempo esfriando para 4°C. Adicionar via funil de adição a 2,2- dietioxietilamina (88,5 ml, 0,60 mol) em diclorometano (35 mL), durante 12 min. Adicionar o cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (123 g, 0,64 mol) à mistura esfriada. Adicionar diclorometano adicional (165 ml) e agitar a mistura de reação por 22 h a TA. Finalizar a reação com água (1000 mL) e separar as camadas resultantes. Extrair de novo a camada aquosa com diclorometano (500 mL) e combinar as camadas orgânicas. Secar sobre sulfato de sódio e purificar através de um leito de sílica-gel eluindo com diclorometano, seguido por uma mistura de 1% de MeOH em diclorometano e então uma mistura de 10% de MeOH em diclorometano, para proporcionar 108 g (65%) do composto do título como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): δ 1,19 (t, J =7,5 Hz, 6H), 3,48-3,57 (m, 4H), 3,68-3,74 (m, 2H), 3,68-3,74 (m, 2H), 6,37 (bs, 1H), 6,85 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,5 Hz, 1H). Preparação 7
(2.2-dietioxietil) amida de ácido 5-(4-clorofenil)-tiofeno-2- carboxílico
Adicionar a (2,2-dietoxietil) amida de ácido 5-cloro-tiofeno-2- carboxílico (50,15 g, 0,18 mol), o ácido 4-clorofenilborônico (29,84 g, 0,18 mol), o carbonato de potássio (50 g, 0,36 mol), o dicloreto de [1,3-bis(2,6- diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno)(3-cloropiridil)] paládio (II) (4,40 g, 0,006 mol), e o EtOH (1000 mL) a um frasco de fundo redondo com três gargalos, de 2 L, equipado com um agitador no alto, condensador de refluxo, entrada/saída de nitrogênio, funil de adição, e termopar. Aquecer a pasta resultante por 35 min, então adicionar carbono ativado (5,8 g) e aquecer por uns 30 minutos adicionais. Filtrar a pasta resultante através de filtro de microfibras de vidro e enxaguar os sólidos com EtOH (500 mL). Remover o solvente do filtrado sob pressão reduzida, até permanecer 15-20% de solvente. A este filtrado, adicionar água (1300 mL) e agitar a pasta resultante à temperatura ambiente por 1 h, então a 0-5°C por 0,5 h. Filtrar a pasta, enxaguar os sólidos com água (1000 mL), e secar para proporcionar 66 g de (2,2-dietioxietil) amida de ácido 5-(4-clorofenil)-tiofeno-2-carboxílico bruta. Refluxar a (2,2-dietioxietil) amida de ácido 5-(4-clorofenil)-tiofeno-2- carboxílico bruta em heptano (1625 mL) por 1 h, então filtrar através de um filtro de microfibras de vidro. Transferir o filtrado para um frasco de fundo redondo e remover o solvente até que permaneçam 725 mL de solvente. Agitar a mistura sob condições esfriadas por 40 minutos. Filtrar a pasta resultante, enxaguar com heptano (100 mL), e secar para proporcionar 41 g (64%) como um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, CDCI3): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,57-3,62 (m, 4H), 3,73-3,79 (m, 2H), 4,62 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,20 (bs, 1H), 7,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J =9,0 Hz, 2H).
Preparação 8
(2-Oxoetil) amida de ácido 5-(4-clorofenil)-tiofeno-2-carboxílico
Adicionar água (21 mL), seguida por ácido trifluoracético (100 g), a um frasco de fundo redondo com três gargalos, de 250 mL, equipado com um agitador no alto, entrada/saída de nitrogênio, e termopar. À solução de TFA sob agitação, adicionar a (2,2-dietioxietil) amida de ácido 5-(4- clorofenil)-tiofeno-2-carboxílico (25 g, 0,07 mol) em uma porção. Agitar a mistura de reação por 4 h, verter sobre gelo/água (1200 mL), e agitar por 1,25 h. Filtrar a pasta resultante e enxaguar o sólido com água (500 mL) e heptano (500 mL), e então secar para dar 18,65 g (95%) do composto do título como um sólido amarelo esbranquiçado. LC-MS/ES m/z (35Cl) 278 (Μ- Η)·. RMN 1H (500 MHz, CDCl3): δ 4,40 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 6,69 (bs, 1H), 7,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,53-7,58 (m, 3H), 9,78 (s, 1H).
Preparação 9
2-(4-Metóxi-fenil)-5,6-diidro-4H-tienor2.3-clpiridin-7-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
Combinar a 2-bromo-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (1,024 g, 4,42 mmols), o ácido 4-metoxifenil borônico (0,671 g, 4,42 mmols), o Na2CO3 (0,94 g, 8,83 mmols) em água (10 mL), dimetoxietano (75 mL) e CH3OH (50 mL). Purgar com nitrogênio por 5 min. Adicionar Pd(PPh3)4 (0,153 g, 0,1325 mmol) e refluxar a mistura resultante durante a noite. Esfriar a reação até a TA e diluir com água (100 mL). Extrair com EtOAc (3 χ 100 L), e concentrar. Tratar o resíduo com EtOAc (40 mL), coletar o sólido e lavar com EtOAc (20 mL) e Et2O (2 χ 20 mL) para dar o composto do título (0,950 g). Concentrar o filtrado e purificar o resíduo resultante por cromatografia para dar produto adicional (0,140 g). O rendimento global é 1,090 g (95%). MS/ES m/z 260,0 [M+H]+.
Preparação 10
2-(4-Flúor-fenil)-5,6-diidro-4H-tienor2,3-c1piridina-7-ona
Adicionar o tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (0,075 g, 0,065 mmol) a uma solução degaseificada de 2-bromo-5,6-diidro-4H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona (0,5 g, 2,15 mmols), ácido 4-fluorfenilborônico (0,30 g, 2,15 mmols), e carbonato de sódio (0,46 g, 4,30 mmols) em N,N-dimetilformamida (21 mL), metanol (5 mL) e água (1 mL). Aquecer a reação a 90°C por 16 h. Deixar a reação esfriar até a TA e verter em água (75 mL). Filtrar o sólido resultante e secar a vácuo a 80°C para dar 0,40 g (75%) do composto do título. MS/ES m/z 248,0 [M+H]+.
Preparar os intermediários na tabela abaixo seguindo os procedimentos do acoplamento de Suzuki essencialmente como descritos na Preparação 9 ou na Preparação 10, usando o ácido arilborônico apropriado e a 2-bromo-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona ou a 2-bromo-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona.
<table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table>
Preparação 29, Prep Alternativa:
Adicionar o ácido trifluormetano sulfônico (3 mL, 0,03 mol) e a (2-oxoetil) amida do ácido 5-(4-clorofenil)-tiofeno-2-carboxílico (1 g, 0,004 mol) a um frasco de fundo redondo com três gargalos, de 25 mL, equipado com uma barra de agitação, sifão de Dean-Stark, entrada/saída de nitrogênio, e termopar. Aquecer a mistura de reação até 95°C por 2 h, então esfriar para 40°C, e verter sobre água gelada (20 mL, 1,11 mol). Agitar a mistura por 10 min. Filtrar a pasta resultante e enxaguar os sólidos com água (100 mL). Secar para proporcionar a 2-(4-clorofenil)-6H-tieno[2,3- c]piridina-7-ona (0,95 g, 0,004 mol) como um sólido marrom. LC-MS/ES m/z (35Cl) 262 [M+H]+.
Preparação 30
(5'-Bromo-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-4-il)-dimetil-amina
<formula>formula see original document page 38</formula>
Misturar a 5-bromo-2-flúor-piridina (1,00 g, 5,68 mmols) e a N,N-dimetil-piperidin-4-il-amina (1,50 g, 11,70 mmols) conjuntamente e aquecer A 80°C por 64 h. Dividir a reação entre o CH2Cl2 (5 mL) e o NaOH a 1N (8 mL). Coletar a fase orgânica e extrair a fase aquosa com CH2CI2 adicional (2 χ 20 mL). Combinar as soluções orgânicas, então secar, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea usando um eluente de 5% de MeOH (NH3 a 2N)/CH2CI2, para dar 1,49 g (92%) do composto do título como um sólido branco. RMN 1H (CDCI3) δ 1,46 (dq, 2H, J = 4,0, 11,8 Hz), 1,86 (br d, 2H, J = 12,8Hz), 2,26 (s, 6H), 2,32 (m, 1H), 2,80 (dt, 2H, J = 2,7, 12,8 Hz), 4,23 (br d, 2H, J = 13,2Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,46 (dd, 1 H1J= 2,8, 9,0 Hz), 8,13 (d, 1H, J= 2,6 Hz).
Preparar os intermediários na tabela abaixo seguindo o procedimento essencialmente conforme descrito na Preparação 30, usando a 5-bromo-2-flúor-piridina e a amina ou o álcool apropriado.
<table>table see original document page 39</column></row><table> Preparação 37
F(S)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina
<formula>formula see original document page 40</formula>
Aquecer uma mistura de dimetil-pirrolidin-3-(S)-il-amina (3,0 g, 26,3 mmols), 5-bromo-2-flúor-piridina (4,62 g, 26,3 mmols), carbonato de potássio (7,98 g, 57,8 mmols), em acetonitrila (91 mL), a 80°C, durante a noite. Deixar a mistura esfriar até a TA, filtrar com CH2Cl2, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, eluindo com 5% de MeOH (NH3 a 2N)/CH2CI2, para dar 3,55 g (50%) do composto do título. LC- MS/ES m/z (81Br) 272,3 [M+H]+.
Preparar os intermediários na tabela abaixo seguindo o procedimento essencialmente conforme descrito para a preparação 37, usando a amina apropriada e a 5-bromo-2-fluor-piridina.
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Preparação 40
Éster terc-butílico do ácido (±)-3-(metóxi-metil-carbamoil)- pirrolidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 40</formula>
Adicionar em uma porção o 1,1'-carbonildiimidazol (8,3 g, 51 mmols) a uma solução de éster 1-terc-butílico do ácido pirrolidina-1,3- dicarboxílico (10,0 g, 46,5 mmols) em diclorometano (155 mL), a TA. Deixar a mistura agitar por 15 min. Adicionar lentamente o cloridrato de N1O- dimetilidroxilamina (5,4 g, 55,8 mmols). Agitar a mistura de reação a TA, durante a noite. Diluir a mistura com diclorometano (200 mL), lavar com água (2 χ 300 mL), salmoura (200 mL), secar sobre Na2SO4, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea e eluir com 50-100% de acetato de etila/hexano, para dar 10,8 g (90%) do composto do título. LC-MS/ES m/z 203,0 [M - Xerc-Bu +H]+.
Preparação 41
Éster terc- butílico do ácido (±)-2-(metóxi-metil-carbamoil)- morfolina-4-carboxílico
Preparar o composto do título seguindo o procedimento essencialmente conforme descrito para a preparação 40, usando o éster A- ferc-butílico do ácido morfolina-2,4-dicarboxílico como o material de partida. LC-MS/ES 219 [M - terc-Bu +H]+.
Preparação 42
Éster terc-butílico do ácido (±)-3-(5-bromo-piridina-2-carbonil)- pirrolidina-1-carboxílico
Preparar o composto do título como verificado em J. Org. Chem. 2004, 69, 250-262 and Tetrahedron Letter 2000, 41, 4335-4338.
Adicionar, gota a gota, o n-BuLi (3,2 mL, 5,1 mmols) a uma suspensão de 2,5-dibromopiridina (1,0 g, 4,2 mmols) em tolueno seco (50 mL), a -80°C, sob nitrogênio. Deixar a mistura agitar a -80°C por 2 h. Adicionar lentamente uma solução de éster ferc-butílico do ácido 3-(metóxi- metil-carbamoil)-pirrolidina-1-carboxílico (1,4 g, 5,5 mmols) em tolueno seco (10 mL). Deixar a mistura de reação agitar por 1 h a -78°C, então aquecer para -10°C. Finalizar a mistura com NH4Cl saturado (1 mL) e aquecer até a TA. Separar a camada orgânica e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, eluindo com 10-20% de acetato de etila/hexano, para dar 0,61 g (43%) do composto do título. LC-MS/ES m/z (79Br) 299 [M - terc-Bu +H]+.
Preparação 43
Éster terc-butílico do ácido (±)-2-(5-bromo-piridina-2-carbonil)- morfolina-4-carboxílico Preparar o composto do título seguindo o procedimento essencialmente conforme descrito para a Preparação 42, usando o éster terc-butílico do ácido 2-(metóxi-metil-carbamoil)-morfolina-4-carboxílico como o material de partida. LC-MS/ES (81Br) 317,0 [M - f-Bu +H]+.
Preparação 44
(±)-(5-Bromo-piridin-2-in-pirrolidin-3-il-metanona
Agitar uma solução de éster terc-butílico do ácido 3-(5-bromo- piridina-2-carbonil)-pirrolidina-1-carboxílico (0,65 g, 1,8 mmol) em HCl a 4 M, em dioxana (3,7 mL), a 0°C, por 1 h. Concentrar a mistura de reação, diluir a mistura com CH2Cl2, lavar com NaOH a 5 N (15 mL), e extrair de novo o aquoso com CH2Cl2. Lavar a camada orgânica combinada com salmoura, secar sobre Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, eluindo com 10% de MeOH (NH3 a 2 N)/CH2CI2, para dar 0,4 g (85%) do composto do título. LC-MS/ES m/z (81Br) 257,0 [M+H]+.
Preparação 45
(±)- (5-Bromo-piridin-2-il)-morfolin-2-il-metanona
Preparar o composto do título seguindo o procedimento essencialmente como descrito para a preparação 44, usando o éster terc- butílico do ácido 2-(5-bromo-piridina-2-carbonil)-morfolina-1-carboxílico como o material de partida. GC (81Br) 272 [M+].
Preparação 46
(±)-(5-Bromo-piridin-2-il)-(1-metil-pirrolidin-3-il)-metanona
A uma solução de (5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il-metanona (0,35 g, 1,35 mmol) em metanol (68 mL), adicionar o ácido acético (0,15 mL, 2,7 mmols), e o formaldeído (0,33 g, 4,1 mmols, solução aquosa a 37%). Após 15 min, adicionar o triacetoxiboroidreto de sódio (0,86 g, 4,1 mmols) e deixar a mistura agitar a TA por 1 h. Concentrar a mistura de reação, dissolver em CH2Cl2, e lavar com NaHCO3 saturado. Extrair de novo o aquoso com CH2Cl2. Lavar a camada orgânica combinada com água, secar sobre Na2SO4, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia instantânea, eluindo com 5-10% de MeOH (NH3 a 2 N)/CH2Cl2, para dar 0,17 g (47%) do composto do título. LC-MS/ES m/z (79Br) 270 [M+H]+.
Preparação 47
(±)-(5-Bromo-piridin-2-il)-(4-metil-morfolin-2-il)-metanona
Preparar o composto do título seguindo o procedimento essencialmente conforme descrito para a preparação 46, usando a (5- bromo-piridin-2-il)-morfolin-2-il-metanona como o material de partida. GC-MS (81Br) 286 [M+].
Preparação 48
[(R)-1-(5-Bromo-3-metil-piridin-2-il)-pirrolidin-3-in-dimetil-amina
Combinar a 2,5-dibromo-3-metil-piridina (2,00 g, 7,97 mmol) com a dimetil-(R)-pirrolidin-3-il-amina (2,40 g, 20,72 mmols) e o monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,39 g, 2,07 mmols) em um tubo vedado e aquecer a 100°C durante a noite. Diluir com EtOAc (100 mL), lavar com NaHCO3 saturado (3 χ 40 mL), secar sobre Na2S04, filtrar e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 2% de NH3 H2O em CH3OHiEtOAc a 1:1, para dar 2,09 g (99%) do composto do título. LC- MS/ES m/z (79Br) 284,3 [M+H]+.
Preparação 49
Éster terc-butílico do ácido [(S)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin- 3-ill-carbâmico.
Dissolver a 5-bromo-2-flúor-piridina (5,20 g, 29,53 mmols), e o éster terc-butílico do ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbâmico (5,50 g, 29,53 mmols) em acetonitrila (100 mL) e refluxar com K2CO3 (8,90 g, 64,96 mmols) por 3 h. Filtrar a mistura de reação e lavar com EtOAc (100 mL). Concentrar o filtrado e purificar o material bruto resultante por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 40% de EtOAc/hexanos, para dar 2,76 g (27%) do composto do título. LC-MS/ES m/z (81Br) 344,3 [M+H]+.
Preparação 50
Éster terc-butílico do ácido F(R)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin- 3-ill-carbâmico
Preparar o composto do título seguindo essencialmente o procedimento conforme descrito para a preparação 49, usando a 5-bromo-2- flúor-piridina (6,26 g, 35,61 mmols), e o éster terc-butílico do ácido (R)- pirrolidin-3-il-carbâmico (6,632 g, 35,61 mmols), para dar 3,77 g (30%) do composto do título. LC-MS/ES m/z (81Br) 344,3 [M+H]+.
Preparação 51
(R)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilamina
Dissolver o éster ferc-butílico do ácido [(R)-1-(5-bromo-piridin- 2-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico (9,17 g, 26,9 mmols) em CH2CI2 (45 mL), adicionar o TFA (10 mL) e agitar a TA durante a noite. Remover o reagente em excesso a vácuo. Diluir o resíduo com CH2CI2 (100 mL) e lavar com NaOH a 1,0 M (100 mL). Extrair a camada aquosa com CH2CI2 (3 χ 100 mL). Combinar as camadas orgânicas, secar com Na2SO4, filtrar e concentrar para dar 6,03 g (93%) do composto do título. MS/ES m/z (79Br) 242 [M+H]+.
Preparação 52
(S)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilamina
Preparar o composto do título essencialmente seguindo o procedimento conforme descrito na preparação 51, usando o éster terc- butílico do ácido [(S)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico como o material de partida. MS/ES m/z (79Br) 242 [M+H]+.
Preparação 53
(S)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ol
Aquecer a 5-bromo-2-flúor-piridina (10,33 g, 57,39 mmols) em THF (50 mL) com a (S)-3-hidroxipirrolidina (5,00 g, 57,39 mmols) e a Et3N (9,2 mL, 68,87 mmols) em um reator de microondas a 120°C, por 45 min. Diluir com EtOAc (150 mL), e lavar com NaHCO3 saturado (2 χ 50 mL) e água (100 mL). Secar com Na2S04, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 100% de EtOAc, para dar 10,13 g (72%) do composto do título. MS/ES m/z (79Br) 244,0 [M+H]+.
Preparação 54
Éster (R)-1-(5-bromo-piridin-2-in-pirrolidin-3-ílico do ácido metanossulfônico
Dissolver o (R)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ol (6,8 g, 27,64 mmols) (preparar de acordo com Stenkamp1 D. et al. WO 2005103032 ) em CH2CI2 (50 mL), e esfriar para 0°C. Tratar a mistura com Et3N (5,0 mL, 35,93 mmols), seguida por MsCI (2,4 mL, 30,4 mmols). Agitar a mistura a 0°C por 30 min e então na TA por 1 h. Diluir com CH2Cl2 (100 mL), e lavar com H2O (100 mL), e salmoura (100 mL). Secar com Na2S04, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 50-70% de EtOAc/hexano, para dar 8,86 g (97%) do composto do título.
MS/ES m/z (79Br) 321,0 [M+H]+.
Preparação 55
Éster (S)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido metanossulfônico
Preparar o composto do título essencialmente seguindo o procedimento conforme descrito na preparação 54, a partir do (S)-1-(5- bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ol (10,13 g, 41,19 mmols), para dar 12,54 g (94%) do composto do título. MS/ES m/z (79Br) 321,0 [M+H]+.
Preparação 56
(3R,3'S)-1'-(5-Bromo-piridin-2-il)-3-flúor-[1,3']bipirrolidinila
Dissolver o éster (R)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido metanossulfônico (0,23 g, 0,71 mmol) e o cloridrato de (R)-3-flúor- pirrolidina (107 mg, 0,85 mmol) em DMF (5 mL) e adicionar o Cs2CO3 (0,69 g, 2,13 mmols). Aquecer a 70°C durante a noite. Diluir com EtOAc (100 mL) e lavar com H2O (3 χ 100 mL). Secar com Na2SO4, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 75-100% de EtOAc/hexano, para dar 0,22 g (100%) do composto do título. 1H-RMN (CDCI3), δ 1,87-2,00 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,18-2,30 (m, 2H), 3,40-3,80 (m, 9H), 5,10-5,28 (m, 1H), 5,34-5,40 (m, 1H), 6,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,4 Hz,1H).
Preparar o composto a seguir essencialmente seguindo os procedimentos como descritos na preparação 56, usando a amina correspondente e o éster 1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido metanossulfônico. <table>table see original document page 46</column></row><table>
Preparação 58
[(R)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-ciclopropil-amina
Dissolver o éster (S)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido metanossulfônico (3,07 g, 9,48 mmols) e a ciclopropilamina (1,7 mL, 23,68 mmols) em THF (20 mL). Aquecer a mistura por microondas a 130°C por 6 h. Diluir a mistura com EtOAc (100 mL) e lavar com NaHCO3 saturado (25 mL). Secar a porção orgânica sobre Na2SO4, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com um gradiente de 75- 100% de EtOAc/hexano, para dar 1,638 g (61%) do composto do título. LC- MS/ES m/z ( Br) 283,0 [M+H]+.
Preparação 59
N-[(R)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ill-2,2-diflúor- acetamida
<formula>formula see original document page 46</formula>
Dissolver o éster terc-butílico do ácido [(R)-1-(5-bromo-piridin- 2-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico (4,24 g, 12,43 mmols) em CH2Cl2 (10 mL) e adicionar o TFA (5 mL). Agitar a TA por 1 h. Evaporar o reagente em excesso. Dissolver o material bruto resultante em CH2Cl2 (50 mL) e esfriar para 0°C. Adicionar o ácido trifluoroacético (1,78 g, 18,64 mmols), o EDCI (3,57 g, 18,64 mmols), ο HOBt (2,52 g, 18,64 mmols) e a Et3N (5,2 mL, 37,3 mmols). Agitar a reação a O0C por 30 min e a TA durante a noite. Diluir com CH2CI2 (100 mL) e lavar com NaOH a 0,1 M (2 χ 50 mL) e H2O (100 mL). Secar a solução com Na2S04, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto, eluindo com 100% de EtOAc, para dar 1,98 g (50%) do composto do título. MS/ES m/z (79Br) 321,0 [M+H]+.
Preparar os intermediários abaixo seguindo o procedimento como essencialmente descrito para a preparação 59, usando o terc-butílico do ácido (R) ou (S)-[1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico. Para a preparação 61, utilizar o anidrido trifluoroacético (1 eq) e a trietilamina (1,2 eq).
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Preparação 62
[(R)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-in-(2,2-diflúor-etil)-amina
Dissolver a N-[(R)-1 -(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-2,2- diflúor-acetamida (1,98 g, 6,19 mmols) em THF (50 mL) e esfriar para 0°C. Adicionar o complexo de BH3 THF a 1,0 M em THF (18,6 mL, 18,6 mmols), gota a gota. Agitar a mistura a O°C por 10 min e então refluxar por 4 h. Esfriar a mistura para 0°C e finalizar com CH3OH (5 mL) e NH4CI saturado (20 mL). Agitar a mistura a O°C por 5 min e na TA por 30 min. Diluir com H2O (50 mL) e extrair com EtOAc (2 χ 80 mL). Secar a porção orgânica com Na2SO4, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 50-70% de EtOAc/hexano, para dar 1,01 g (50%) do composto do título. MS/ES m/z (79Br) 306,0 [M+H]+. Preparação 63
T(S)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il1-(2,2-diflúor-etil)-amina
Adicionar, via seringa, o BH3-THF a 1M (78 mL, 78 mmols) a uma solução de N-[(S)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-2,2-diflúor- acetamida (8,3 g, 25 mmols) em tetraidrofurano (65 mL) e aquecer a mistura ao refluxo, durante a noite. Esfriar a reação para O°C e finalizar lentamente com NaOH a 5 N até não ser observada nenhuma evolução de gás. Concentrar o material a vácuo para remover o THF. Diluir o resíduo com água (150 mL) e extrair com CH2CI2 (3 χ 150 mL). Secar os orgânicos combinados sobre Na2SO4, filtrar, e concentrar até a secura. Adicionar o triacetoxiboroidreto de sódio (35,4 g, 167 mmols) ao resíduo em diclorometano (75 mL). Adicionar, gota a gota, o ácido trifluoracético (150 mL) com agitação vigorosa. Após 10 min, concentrar a mistura a vácuo e diluir com CH2CI2 (150 mL). Esfriar a mistura em um banho de gelo e basificar lentamente até pH 9 com NaOH a 5 N. Agitar a mistura básica durante a noite. Diluir a mistura com água (200 mL) e extrair com CH2CI2 (3 χ 150 mL). Secar os orgânicos combinados sobre Na2SO4, filtrar, e concentrar até a secura. Purificar por cromatografia para proporcionar 6,38 g (85%) do composto do título. MS/ES m/z (79Br) 306,0 [M+H]+.
Preparação 64
[(R)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il1-(2,2,2-triflúor-etil)- amina
Preparar o composto do título seguindo o procedimento como essencialmente descrito na preparação 62, usando a A/-[(R)-1-(5-bromo- piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-2,2,2-triflúor-acetamida (1,25 g, 3,55 mmols) para dar 1,07 g (93%) do composto do título. MS/ES m/z (79Br) 324 [M+H]+.
Preparação 65
[(R)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-diciclopropil-amina
Dissolver a (R)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilamina (1,60 g, 6,63 mmols) em CH3OH (915 mL). Adicionar o (1-etóxi-ciclopropóxi)- trimetil-silano (2,7 mL, 13,49 mmols) e o HOAc (1,9 mL, 33,15 mmols) e agitar a TA por 3 h. Adicionar o NaBH3CN (4,2 g, 66,30 mmols) e refluxar durante a noite. Esfriar a mistura para O°C, finalizar com NaOH a 2,0 M (15 mL), e diluir com H2O (100 mL). Extrair com EtOAc (3 χ 100 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com NaOH a 1,0 M (50 mL), H2O (100 mL), e salmoura (50 mL). Secar a solução com Na2SO4, filtrar, e concentrar.
Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 0,5% de Et3N, 5% de CH3OH e 95% de CHCI3, para dar 1,20 g (56%) do composto do título.
MS/ES m/z (79Br) 322 [M+H]+.
Preparação 66
N-[(R)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il1-2-metóxi-acetamida
Adicionar o cloreto de metoxiacetila (208 μL, 2,27 mmols) a uma solução a O°C de (R)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilamina (0,5 g, 2,07 mmols) e trietilamina (317 μί, 2,27 mmols) em diclorometano (10 mL). Remover o banho de gelo e agitar a reação durante a noite. Lavar a mistura de reação com 10% de NaHSO4 aquoso (20 mL). Separar a porção orgânica e extrair a porção aquosa com diclorometano (2 χ 10 mL). Secar os orgânicos combinados sobre Na2SO4, filtrar, e concentrar até a secura. Purificar usando cromatografia (0 a 5% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar 525 mg (81%) do composto do título. LC-MS/ES m/z (79Br) 314,0 [M+H]+.
Preparação 67
2-[(R)-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ilamino]-etanol
Adicionar, gota a gota, via um funil de adição, uma solução de iodo (727 mg, 2,86 mmols) em tetraidrofurano (5 mL,) durante 15 min, a uma mistura de N-[(R)-1 -(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-2-metóxi-acetamida (500 mg, 1,59 mmol) e boroidreto de sódio (217 mg, 6,05 mmols) em tetraidrofurano (5 mL). Aquecer a mistura incolor ao refluxo, durante a noite, então esfriar à temperatura ambiente e finalizar lentamente com MeOH até que nenhuma formação de espuma seja observada. Concentrar o material a vácuo. Adicionar o NaOH a 1N (20 mL) ao resíduo e extrair a mistura com diclorometano (3 χ 20 mL). Secar os orgânicos combinados sobre Na2SO4, filtrar, e concentrar até a secura. Purificar usando cromatografia (0 a 10% de MeOH/CH2CI2), para proporcionar 120 mg (26%) do composto do título. LC- MS/ES m/z (79Br) 286,2 [M+H]+. Preparação 68
1-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-metil-piperazina
Aquecer a 2-flúor-5-bromopiridina (2,15 g, 12,22 mmols) com a 1-metil-piperazina (3,4 mL, 30,54 mmols) em THF (10 mL), em um reator de microondas, a 120°C, por 45 min. Diluir com EtOAc (60 mL), então lavar com NaHCO3 (2 χ 30 mL) e salmoura (20 mL). Secar com Na2SO4, filtrar, e concentrar para dar 2,01 g (64%) do composto do título. MS/ES m/z (79Br) 256 [M+H]+.
Preparação 69
Éster terc-butílico do ácido (±)-trans-4'-hidróxi-[1,3']bipirrolidinil- 1'-carboxílico
Dissolver o éster terc-butílico do ácido 6-oxa-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (preparar de acordo com Syn. Comm. V26 (8) ρ 1499, 1996) (1,25 g, 6,75 mmols) em pirrolidina (8 mL) e água (12 mL).
Aquecer a 50°C e agitar em um vaso vedado por 3 dias. Diluir a mistura com bicarbonato de sódio saturado e extrair três vezes com diclorometano. Secar os orgânicos sobre sulfato de sódio, filtrar, e evaporar. Purificar por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 0-15% de metanol (NH3 a 2N)/CH2CI2, para dar 1,73 g (100%) do composto do título como um óleo amarelo. RMN 1H (CDCI3) δ 1,43 (s, 9H), 1,77 (m, 4H), 2,08 (bs, 1H), 2,60 (m, 4H), 2,72 (bs, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,29 (m, 1H).
Preparação 70
Éster terc-butílico do ácido (±)-trans-3-dimetilamino-4-hidróxi- pirrolidina-1-carboxílico
Preparar o composto do título essencialmente seguindo os procedimentos como descritos na preparação 69, para obter 0,676 g (95%) de um óleo amarelo. MS/ES m/z 231 [M+H]+.
Preparação 71
Éster terc-butílico do ácido (±)-cis-4'-flúor-[1,3']bipirrolidinil-1'- carboxílico
Dissolver o éster terc-butílico do ácido 4'-hidróxi- [1,3']bipirrolidinil-1'-carboxílico (573 mg, 2,24 mmols) em diclorometano (15 mL) e esfriar a mistura a -78°C. Adicionar o trifluoreto de dietilaminoenxofre (504 mg, 3,13 mmols), gota a gota, e então deixar a mistura aquecer até a temperatura ambiente. Agitar a mistura durante a noite. Evaporar a solução e purificar por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 0-3% de metanol (NH3 a 2N)/CH2Cl2, para dar 520 mg (89%) do composto do título como um óleo amarelo. RMN 1H (DMSO-d6): δ 1,37 (s, 9H), 1,61-1,67 (m, 4H), 2,43- 2,54 (m, 4H), 2,86 (bs, 1H), 3,30-3,41 (m, 1H), 3,45-3,60 (m, 1H), 5,09-5,25 (m, 1H).
Preparação 72
Éster ferc-butílico do ácido (±)-cis-3-dimetilamino-4-flúor- pirrolidina-1-carboxílico
Preparar o composto do título essencialmente seguindo o procedimento conforme descrito na preparação 71, para obter 1,9 g (78%) do produto como um óleo amarelo. RMN 1H (DMSO-d6) δ 1,44 (s, 9H), 2,28 (s, 6H), 2,89 (m, 1H), 3,29(m, 1H), 3,42-3,81 (m, 3H), 5,26-5,35 (m, 1H).
Preparação 73
(±)-trans-[1,3']Bipirrolidinil-4'-ol
<formula>formula see original document page 51</formula>
Dissolver o éster terc-butílico do ácido 4'-hidróxi- [1,3']bipirrolidinil-1'-carboxílico (751 mg, 2,93 mmols) em diclorometano (13 mL) e esfriar a mistura para 0°C. Adicionar o ácido trifluoracético (2,5 mL, 33,1 mmols) e aquecer a mistura para a temperatura ambiente por uma hora. Remover os voláteis via pressão reduzida e então purificar por aplicação a dois cartuchos SCX de 10 g. Lavar o material com metanol, então eluir o material com amônia a 2N em metanol, para dar 460 mg (99%) do composto do título como um óleo claro. RMN 1H (DMSO-d6) δ 1,60 (m, 4H), 2,31 (s, 1H), 2,41 (m, 5H), 2,53 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,94 (s, 1H).
Preparar os compostos a seguir por desproteção dos carbamatos correspondentes usando o ácido trifluoracético, essencialmente conforme descrito na preparação 73. <table>table see original document page 52</column></row><table>
Preparação 77
(±)-trans-1'-(5-Bromo-piridin-2-il)-[1,3']bipirrolidinil-4'-ol
<formula>formula see original document page 52</formula>
Dissolver o [1,3']bipirrolidinil-4'-ol (452 mg, 2,89 mmols) em acetonitrila (10 mL) e adicionar a 5-bromo-2-flúor-piridina (764 mg, 4,34 mmols) e a diisopropiletilamina (1,26 mL, 7,23 mmols). Refluxar a mistura por 3 dias. Diluir a mistura com bicarbonato de sódio saturado e extrair com diclorometano (3x). Combinar as frações orgânicas, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, e evaporar. Purificar por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 0-7,5% de metanol (NH3 a 2N)/CH2Cl2, para dar 610 mg (67%) do composto do título como uma espuma amarela. MS/ES m/z (79Br) 312,0 [M+H]+.
Preparar os compostos a seguir essencialmente como na preparação 77, usando a 5-bromo-2-flúor-piridina e as pirrolidinas
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Preparação 81
(±)-tans-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-metilamino-pirrolidin-3-ol
Dissolver o éster terc-butílico do ácido 6-oxa-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico (1,50 g, 8,10 mmols) em metilamina (15 mL, solução a 40% em água). Aquecer para 50°C e agitar em um vaso vedado, durante a noite. Diluir a mistura com bicarbonato de sódio saturado e extrair com diclorometano (3x). Secar os orgânicos sobre sulfato de sódio, filtrar, e evaporar. Purificar por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 0- 10% de metanol (NH3 a 2N)/CH2Cl2, para dar 1,87 g (97%) do éster terc- butílico do ácido 3-hidróxi-4-metilamino-pirrolidina-1-carboxílico como um óleo amarelo.
Dissolver o éster terc-butílico do ácido 3-hidróxi-4-metilamino- pirrolidina-1-carboxílico (750 mg, 3,26 mmols) em diclorometano (20 mL) e esfriar a mistura para 0°C. Adicionar o ácido trifluoracético (4 mL, 52,9 mmols) e aquecer a mistura até a temperatura ambiente por uma hora. Remover os voláteis via pressão reduzida e então aplicar a um cartucho SCX de 10 g. Lavar o material com metanol e então eluir o material com amônia a 2N em metanol, para dar 430 mg (100%) de 4-metilamino- pirrolidin-3-ol como um óleo claro. Dissolver o 4-metilamino-pirrolidin-3-ol (430 mg, 3,29 mmols) em acetonitrila (10 mL) e adicionar a 5-bromo-2-flúor-piridina (868 mg, 4,93 mmols) e a diisopropiletilamina (0,688 mL, 3,95 mmols). Refluxar a mistura por 3 dias. Diluir a mistura com bicarbonato de sódio saturado e extrair com diclorometano (3x). Combinar as frações orgânicas, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, e evaporar. Purificar por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 0-7,5% de metanol em diclorometano com amônia a 2N, para dar 352 mg (37%) do composto do título como uma espuma amarela. MS/ES m/z (79Br) 272,0 [M+H]+.
Preparação 82
(±)-trans-1-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-[(3,4-dimetóxi-benzil)-metil- aminol-pirrolidin-3-ol
Dissolver o 1 -(5-bromo-piridin-2-il)-4-metilamino-pirrolidin-3-ol (0,347 g, 1,28 mmol) em dicloroetano (10 mL) e adicionar o veratraldeído (212 mg, 1,28 mmol), o triacetoxiboroidreto de sódio (405 mg, 1,91 mmol) e o ácido acético (125 mL, 2,18 μmols). Agitar a mistura a temperatura ambiente durante a noite. Diluir com bicarbonato de sódio saturado e extrair a mistura com diclorometano (3x). Secar as porções orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrar, e evaporar. Purificar o resíduo resultante por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 0-9% de metanol (NH3 a 2N)/CH2CI2, para dar 390 mg (72%) do composto do título como um sólido branco. MS/ES m/z (81Br) 424,0 [M+H]+.
Preparação 83
(±)-cis-[1-(5-Bromo-piridin-2-il)-4-flúor-pirrolidin-3-il]-(3,4- dimetóxi-benzil)-metil-amina
Preparar o composto do título essencialmente seguindo os procedimentos como descritos na preparação 71, usando o (±)-trans-1-(5- bromo-piridin-2-il)-4-[(3,4-dimetóxi-benzil)-metil-amino]-pirrolidin-3-ol para dar 181 mg (97%) de um óleo claro. MS/ES m/z (79Br) 424,0 [M+H]+.
Preparação 84
Éster metílico do ácido 5-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H- tieno[2,3-c]pirídin-6-il]-piridina-2-carboxílico. Combinar a 2-(4-cloro-fenil)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piriclin-7- ona (0,351 g, 1,32 mmol) e o éster metílico do ácido 5-bromo-piridina-2- carboxílico (Song, J.; Yee, Ν. K. J. Org. Chem. 2001, 66, 605) (0,345 g, 1,59 mmol) em dioxana (20 mL). Tratar a solução com Xantphos (38 mg, 0,066 mmol) e CS2CO3 (0,647 g, 1,97 mmol). Degaseificar a reação purgando com nitrogênio por 5 min. Adicionar o Pd2(dba)3 (12 mg, 0,0132 mmol) e refluxar a mistura de reação durante a noite. Diluir com EtOAc (100 mL) e água (100 mL). Coletar o material insolúvel por filtração. Lavar com água (2 χ 20 mL) e EtOAc (2 χ 20 mL) e secar em um forno a vácuo para dar 0,403 g (76%) do composto do título. LC-MS/ES (35CI) 399,0 [M+H]+.
Exemplo 1
4-[2-(4-Cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c] piridin-6-il]-2- metóxi-N-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-benzamida, cloridrato
Misturar o éster metílico do ácido 5-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7- diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-piridina-2-carboxílico (0,099 g, 0,25 mmol) com a 2-pirrolidin-1 -il-etilamina (34 mg) em tolueno (5 mL). Adicionar o AI(CH3)3 (130 μl, 0,26 mmol) e agitar a mistura a 60°C durante a noite. Esfriar a 0°C e finalizar com água (5 mL). Diluir com EtOAc (20 mL) e filtrar o material insolúvel. Diluir o filtrado com EtOAc (50 mL), lavar com NaHCO3 saturado (2 χ 30 mL), secar sobre Na2S04, filtrar e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 10% de CH3OH (NH3 a 2N)/CH2CI2, para dar 0,058 g. Dissolver o material em CH2CI2 (5 mL) e tratar com HCI a 1,0 M em EtOH (118 μl). Agitar a TA por 5 min e concentrar para dar 0,051 g (39%) do composto lo título. LC-MS/ES (35CI) 481,2 [M+H]+.
Exemplo 2
2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3- il1-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato
<formula>formula see original document page 55</formula> Combinar a 2-(4-cloro-fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,2575 g, 0,98 mmol), a [(S)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-dimetil- amina (Goodfellow, V.; et al. US 2005012853) (0,3184 g, 1,18 mmol)), e o Cs2CO3 (0,64 g, 1,96 mmol) em dioxana (25 mL). Desgaseificar a suspensão purgando com nitrogênio por 5 min. Adicionar o Cul (37 mg, 0,20 mmol) e a Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina (35 mg). Agitar a mistura de reação a 100°C durante a noite. Esfriar a TA e diluir com EtOAc (100 mL). Lavar com uma solução de H2O/ NH3 H2O (2 χ 30 mU2 mL). Secar a camada orgânica sobre Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 2% de NH3H2O, 50% de CH3OH/EtOAc, para proporcionar 0,258 g. Dissolver o material em CH2CI2 (5 mL) e tratar com HCI a 1,0 M em EtOH (0,57 mL) para proporcionar 0,278 g (58%) do composto do título. LC- MS/ES m/z (35CI) 451,2 (M+H)+.
Preparar as preparações e os exemplos que se seguem na tabela abaixo, essencialmente como descrito no exemplo 2, usando a 5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona ou a 6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona apropriada e a 5-bromopiridina apropriada. Usar cerca de 0,1 a 0,3 eq de Cul, 1,6 a 2,0 eq de Cs2CO3, e 0,34 a 0,4 eq de Ν,Ν'-dimetiletilenodiamina. Preparar o (R)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ol de acordo com Stenkamp, D. et al. WO 2005103032.
Preparação alternativa (exemplos 10 a 62): adicionar à mistura de reação esfriada o NH4OH concentrado (5 mL). Após 10 min, verter a mistura em água (50 mL). Filtrar o sólido resultante e enxaguar com água (2x) e então com Et2O (2x). Purificar usando cromatografia (0 a 10% de MeOH/CH2CI2) para proporcionar o composto do título. Preparar o sal de cloridrato, onde indicado, por adição de um equivalente de cloreto de hidrogênio a 1 M em etanol, então precipitação com éter e filtração dos compostos do título.
Preparação alternativa (exemplos 63 a 67, prep 93): Esfriar a mistura de reação bruta para a temperatura ambiente e filtrar, lavando os sólidos com acetato de etila. Evaporar a solução e purificar por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 0-6% de metanol (NEt3 a 2N)/CH2Cl2, para dar um sólido branco. Dissolver o sólido em metanol e adicionar o cloreto de amônio. Evaporar a mistura para dar o composto do título.
<table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table> <table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table> <table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table>
* Obter o sal de HCl por dissolução da base livre em CH3OH e tratamento com HCl a 1,0 M em EtOAc.
** Obter o sal de HCl por tratamento da base livre com HCl a 1,0 M em éter dietílico.
Exemplo 68
2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3- il]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato <formula>formula see original document page 65</formula>
Carregar a [1 -(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina (6,8 g, 25,2 mmols), a 2-(4-cloro-fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (6,5 g, 24,8 mmol), o carbonato de césio (16,3 g, 50,0 mmols), e a 1,4-dioxana (230 mL) para um frasco. Esfriar a mistura para 11-13°C e borrifar com nitrogênio abaixo da superfície por 15-25 min. Carregar esta mistura com iodeto de cobre (I) (1,0 g, 5,3 mmol), seguido por uma solução de sim-dimetiletileno diamina (0,9 g, 10,2 mmols) em 1,4-dioxana (5 mL). Borrifar esta mistura com nitrogênio abaixo da superfície por 5-10 min e aquecer a 98°C, sob nitrogênio. Agitar a reação a 98°C durante a noite.
Esfriar a reação para 11-13°C, carregar com [1-(5-bromo- piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-dimetil-amina adicional (0,5 g, 1,9 mmol), e borrifar com nitrogênio abaixo da superfície por 10 min. Carregar a mistura com iodeto de cobre (I) (1,0 g, 5,3 mmols) e sim-dimetiletileno diamina (0,9 g, 10,2 mmols) adicionais. Borrifar a mistura de reação com nitrogênio por 5 min e agitar a 98°C durante a noite.
Levar a reação para a temperatura ambiente e carregar com água (93 mL), seguida por hidróxido de amônio (46 mL). Agitar a mistura na temperatura ambiente por 15 min e filtrar. Enxaguar o sólido com água (46 mL) e secar sobre o filtro a vácuo/nitrogênio durante a noite, para produzir 6,9 g (62%). Purificar uma porção do material (3,56 g) por cromatografia instantânea, usando 5% de MeOH (NH3 a 2N)/CH2Cl2, para dar 3,31 g (93%) da 2-(4-cloro-fenil)-6-[6-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona como um sólido branco. Dissolver a base livre (3,06 g, 6,79 mmols) em uma mistura de CH2CI2 (40 mL) e MeOH (1,5 mL). Tratar a solução com HCI a 1M em etanol (7,2 mL, 7,2 mmols) e agitar a mistura a TA por 1,5 h. Diluir a mistura com éter (50 mL) e coletar o sólido por filtração. Lavar o sólido com éter adicional (50 mL) e secar a vácuo para dar o composto do título (3,38 g) como um sólido amarelo. MS/ES m/z (35Cl) 451,0 [M+H]+.
Exemplo 69
Cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-6-[6-(piperidin-4-ilóxi)-piridin-3-in- 6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
<formula>formula see original document page 66</formula>
Combinar o éster terc-butílico do ácido 4-{5-[2-(4-cloro-fenil)-7- oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-piridin-2-ilóxi}-piperidina-1 -carboxílico (1,67 g, 3,10 mmols) com o ácido trifluoracético (2,31 mL, 31,04 mmols) em diclorometano (20 mL) e agitar a TA durante a noite. Carregar a mistura sobre uma coluna SCX e lavar com metanol e diclorometano. Eluir o produto com NH3 a 2 M em metanol e concentrar a vácuo. Cromatografar o resíduo (sílica-gel, eluindo com 0-10% de NH3 a 2M em MeOH:diclorometano) para produzir 996 mg (73%) da 2-(4-cloro-fenil)-6-[6-(piperidin-4-ilóxi)-piridin-3-il]- 6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona. Adicionar cloreto de amônio (45 mg, 0,85 mmol) a uma solução da base livre (350 mg, 0,80 mmol) em 15 mL de metanol/diclorometano (1:1) e sonicar a solução até a dissolução completa do NH4CI. Concentrar a vácuo para produzir 379 mg (100%) do composto do título. MS/ES m/z (35CI) 438,0 [M+H]+.
Preparar os exemplos na tabela abaixo, seguindo o procedimento essencialmente como descrito no Exemplo 69.
<table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table>
Exemplo 74
Cloridrato de 2-(4-Cloro-fenil)-6-r6-(piperidin-4-ilóxi)-Diridin-3-il]- 5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
Adicionar o éster terc-butílico do ácido 4-{5-[2-(4-cloro-fenil)-7- oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-piridin-2-ilóxi}-piperidina-1 - carboxílico (5,41 g, 10,02 mmol) a uma solução de MeOH:diclorometano a 1:1 (80 mL). Então adicionar o HCl a 4M em dioxana (18,53 mL, 74 mmols) e agitar a TA durante a noite. Filtrar a reação e lavar com diclorometano. Secar completamente para produzir o composto do título quantitativamente. MS/ES m/z (35CI) 440,0 [M+H]+.
Exemplo 75
Cloridrato de 2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-(1-metil-piperidin-4-ilóxi)- piridin-3-il1-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
<formula>formula see original document page 67</formula>
Combinar a 2-(4-cloro-fenil)-6-[6-(piperidin-4-ilóxi)-piridin-3-il]- 6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (500 mg, 1,14 mmol) com o ácido acético (0,33 mL, 5,71 mmols) em metanol (40 mL). Esfriar para 0°C, adicionar o formaldeído (0,25 mL, 3,42 mmols, solução aquosa a 37%) e agitar por 5 min. Então adicionar o cianoboroidreto de sódio (179 mg, 2,85 mmols) e aquecer a reação para a TA, com agitação, durante a noite. Concentrar a solução a vácuo e diluir com diclorometano, NaHCO3 aquoso saturado, e água. Separar a camada orgânica e extrair a camada aquosa com diclorometano. Combinar os extratos orgânicos, secar sobre MgSO4, filtrar, e concentrar a vácuo. Cromatografar o resíduo (sílica-gel, eluindo com 0-10% de MeOH (NH3 a 2 N)/CH2Cl2), para produzir a base livre. Adicionar 1 equivalente de cloreto de amônio a uma solução da base livre em metanol/CH2Cl2 a 1:1 e sonicar a solução até a dissolução completa do NH4CI. Concentrar a vácuo para produzir 523 mg (99%) do composto do título. MS/ES m/z (35Cl) 452,0 [M+H+].
Preparar os exemplos na tabela abaixo, essencialmente seguindo os procedimentos como descritos no Exemplo 75.
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Exemplo 81
6-[6-(1-Acetil-piperidin-4-ilóxi)-piridin-3-in-2-(4-cloro-fenil)-5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
Adicionar a piridina (0,50 mL, 6,18 mmols) a uma mistura de 2- (4-cloro-fenil)-6-[6-(piperidin-4-ilóxi)-piridin-3-il]-6H-tieno[2,3-c]piridi cloridrato (0,741 g, 1,56 mmol), em diclorometano, na temperatura ambiente. Após agitar por 5 min, adicionar o cloreto de acetila (0,16 mL, 2,33 mmols) à mistura e agitar durante a noite na temperatura ambiente. Diluir a mistura com água, extrair em diclorometano (3 χ 50 mL), então secar sobre sulfato de sódio, filtrar, e concentrar. Purificar o resíduo usando cromatografia em coluna instantânea sobre sílica-gel (1-3% de metanol/diclorometano) e concentrar sobre alto vácuo para produzir o composto do título (0,678 g, 90 %). MS/ES m/z (37CI) 483 [M+].
Preparar os Exemplos a seguir na tabela abaixo, essencialmente seguindo os procedimentos como descritos no Exemplo 81,
<table>table see original document page 69</column></row><table>
Exemplo 84
Cloridrato de 2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-(1 -ciclopropil-pirrolidin-3(R)- ilóxi)-piridin-3-il]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
Adicionar o cianoboroidreto de sódio (0,044 g, 0,703 mmol) a uma mistura de 2-(4-cloro-fenil)-6-[6-(pirrolidin-3(R)-ilóxi)-piridin-3-il]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,0745 g, 0,176 mmol) e (1-etóxi-ciclopropóxi)- trimetil-silano (0,14 mL, 0,703 mmol) em ácido acético (0,05 mL) e metanol (10 mL), na temperatura ambiente. Refluxar a mistura durante a noite, a 80°C. Diluir a mistura de reação com diclorometano e lavar com NaOH a 1,0M. Diluir a fase orgânica com metanol, secar sobre sulfato de sódio, filtrar, e concentrar. Purificar a mistura usando cromatografia em coluna instantânea sobre sílica-gel, eluindo com 2-12% de MeOH (NH3 a 2N)/CH- 2Cl2. Triturar o resíduo com metanol para produzir um sólido branco. Dissolver o sólido branco em diclorometano/metanol, então adicionar cloreto de amônio (2 mg) e sonicar a mistura resultante até a dissolução do cloreto de amônio. Concentrar a solução, então bombear sobre alto vácuo durante a noite, para produzir o produto desejado (0,020 g, 23%). MS/ES m/z (35Cl) 464,2 [M+H+].
Exemplo 85
Cloridrato de 2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((S)-3-metilamino-pirrolidin-1 - in-piridin-3-il]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
Preparar o composto do título essencialmente seguindo o procedimento como descrito para o Exemplo 2, usando a 2-(4-cloro-fenil)- 6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,461 g, 1,759 mmol), e o éster ferc-butílico do ácido [(S)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico (0,660 g, 1,935 mmol), para dar o produto de acoplamento de amida bruto, que é usado na etapa seguinte, sem purificação. Dissolver o material em DMF (20 mL), tratar a solução com NaH (60%, 106 mg, 2,64 mmols) e agitar na TA por 1 h. Adicionar o CH3I (164 μL, 2,64 mmols) e agitar a reação na TA por 3 h. Diluir a reação com água (100 mL) e extrair com EtOAc (3 χ 100 mL). Secar as camadas orgânicas combinadas sobre NaaSO4, filtrar e concentrar. Dissolver o material bruto resultante em CH2Cl2 (10 mL), tratar com TFA (2,0 mL) e agitar na TA por 1 h. Remover o reagente e o solvente em excesso a vácuo. Dissolver o resíduo resultante em CH2Cl2 (50 mL) e lavar com NaHCO3 saturado (2 χ 50 mL). Secar a porção orgânica sobre Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia (eluindo com 2% de NH3 H2O, 50% de CH3OH/EtOAc), para dar 0,569 g do produto. Preparar o sal de HCI do material essencialmente como descrito no Exemplo 2, para proporcionar 0,608 g (73%) do composto do título. LC-MS/ES m/z (35Cl) 437,3 [M+H]+.
Exemplo 86
Cloridrato de 2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1- il)-piridin-3-in-6H-tienor2,3-clpiridin-7-ona
Preparar o composto do título essencialmente seguindo o procedimento conforme descrito para o Exemplo 85, usando a 2-(4-cloro- fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (0,530 g, 2,022 mmols), e o éster terc- butílico do ácido [(R)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico (0,759 g, 2,224 mmols), para dar 0,759 g do produto. Preparar o sal de HCI do material essencialmente conforme descrito no Exemplo 1, para proporcionar 0,587 g (63%) do composto do título. LC-MS/ES m/z (35CI) 437,3 [M+H]+.
Exemplo 87
2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((3R,3'R)-3-flúor-((R)-[13']bipirrolidinil-1'-il)- piridin-3-in-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
Dissolver o éster (S)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido metanossulfônico (3 g, 9,34 mmols) e o cloridrato de (R)-3-flúor- pirrolidina (1,00 g, 11,21 mmols) em DMF (50 mL) e adicionar o Cs2CO3 (9,13 g, 28,02 mmols). Aquecer para 70°C durante a noite. Diluir com diclorometano (3 χ 40 mL), lavar com H2O (50 mL) e salmoura. Secar com Na2SO4, filtrar, e concentrar a solução orgânica. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 0-50% de EtOAc/hexano, para dar 1,14 g (39%) de (3R,3'R)-1'-(5-bromo-piridin-2-il)-3-flúor-[1,3']bipirrolidinila.
Degaseificar uma mistura de 2-(4-cloro-fenil)-6H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona (458 mg, 1,75 mmol), (3R,3'R)-r-(5-bromo-piridin-2-il)-3-flúor- [1,3']bipirrolidinila (550 mg, 1,75 mmol) e carbonato de césio (1,14 g, 3,50 mmols) em 1,4-dioxana (20 mL). Adicionar o iodeto de cobre (I) (133 mg, 700 μmols) e a sim-dimetiletileno diamina (99 μl, 928 μmols). Aquecer a mistura a 100°C durante a noite. Adicionar à mistura esfriada o NH4OH concentrado (5 mL). Após 10 min, verter a mistura em água (20 mL). Filtrar o sólido resultante e enxaguar com água (2x), seguido por enxágüe com Et2O (2x). Purificar usando cromatografia (0 a 5% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 610 mg (71%) do composto do título. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ 1,95 (m, 1H), 2,24 (m, 3H), 3,59 (m, 8H), 5,18 (d, 1H), 5,40 (brs, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,38 (t, 3H), 7,60 (m, 3H), 8,13 (s, 1H).
Exemplo 88
Cloridrato de 6-r6-((R)-3-Amino-pirrolidin-1 -ih-piridin-3-in-2-(4- cloro-fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
<formula>formula see original document page 71</formula>
Degaseificar uma mistura de 2-(4-cloro-fenil)-6H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona (374 mg, 1,43 mmol), [(R)-1-(5-bromo-piridin-2-il)-pirrolidin-3- il]-ciclopropil-amina (404 mg, 1,43 mmol) e carbonato de césio (932 mg, 2,86 mmols) em 1,4-dioxana (20 mL). Adicionar o iodeto de cobre (I) (162 mg, 851 μmols) e a sim-dimetiletileno diamina (150 mg, 1,70 mmol). Aquecer a mistura a 100°C durante a noite. Diluir com NH4OH concentrado (5 mL) e água (50 mL) e CH2CI2. Separar os orgânicos e secar com Na2SO4, filtrar, e concentrar. Purificar usando cromatografia (0 a 10% de MeOH/CH2Cl2), para proporcionar 0,384 g (64%) da 6-[6-((R)-3-amino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2- (4-cloro-fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona.
Preparar o sal de HCI por dissolução da base livre em MeOH e CH2CI2, então adicionar o HCI a 1N em EtOH e evaporar. Suspender o sal em Et2O e filtrar para dar 0,386 g (93%) do composto do título. MS/ES m/z (35Cl) 423,0 [M+H]+.
Exemplo 89
Cloridrato de 2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1- in-piridin-3-il]-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
Dissolver o éster terc-butílico do ácido ((R)-1-{5-[2-(4-cloro- fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-piridin-2-il}-pirrolidin-3-il)- carbâmico (0,367 g, 0,70 mmol) em DMF (10 mL). Tratar a mistura com NaH a 60% (33,7 mg, 0,84 mmol). Agitar a suspensão resultante na temperatura ambiente por 1 h. Adicionar o iodometano (66 μl, 1,05 mmol) e agitar na temperatura ambiente por 3 h. Finalizar a mistura com água (35 mL) e extrair com EtOAc (3 χ 40 mL). Lavar as camadas orgânicas combinadas com água (3 χ 30 mL), secar com Na2SO4, filtrar, e concentrar. Dissolver o material bruto resultante em CH2CI2 (5 mL), tratar com TFA (3 mL) e agitar na temperatura ambiente por 1 h. Remover o reagente em excesso a vácuo. Diluir o resíduo com CHCI3 (40 mL) e lavar com NaOH a 2,0 M (30 mL). Tratar a camada orgânica turva com CH3OH (1,0 mL), secar com Na2SO4, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 10% de CH3OH (com NH3 a 2M) / CHCI3, para dar 0,222 g (72%) da 2-(4- cioro-fenil)-6-[6-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-5,6-diidro-4H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona.
Preparar o sal de cloridrato por dissolução da base livre em CH2CI2 e tratar com HCI em etanol. Precipitar o produto por adição de éter e filtrar o sólido para dar o composto do título. MS/ES m/z (35Cl) 439,2 [M+H]+. Preparação 94
Éster (S)-1-(5-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4.7-diidro-5H-tieno[2,3- c]piridin-6-il}-piriclin-2-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido metanossulfônico
Dissolver a 2-(4-cloro-fenil)-6-[6-((S)-3-hidróxi-pirrolidin-1 -il)- piridin-3-il]-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (1,246 g, 2,93 mmols) em CH2Cl2 (25 mL). Esfriar para O°C e tratar com Et3N (0,61 mL, 4,39 mmols), seguido por MsCI (0,25 mL, 3,22 mmols). Agitar a 0°C por 15 min e na TA por 2 h. Diluir a mistura com CH2CI2 (50 mL). Lavar com H2O (2 χ 40 mL), secar com Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 10% de CH3OH/CH2CI2, para dar 1,21 g (82%) do composto do título. MS/ES m/z (35CI) 504,0 [M+H]+.
Preparação 95
Éster (S)-1-(5-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]- piridin-2-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido metanossulfônico
Preparar o composto do título essencialmente seguindo os procedimentos conforme descritos na Preparação 94, para obter 0,44 g (62%). MS/ES m/z (35CI) 502,0 [M+H]+.
Exemplo 90
Cloridrato de 2-(4-Cloro-fenil)-6-F6-((R)-3-ciclopropilamino- pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
Aquecer o éster (S)-1-{5-[2-(4-cloro-fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H- tieno[2,3-c]piridin-6-il]-piridin-2-il}-pirrolidin-3-ílico do ácido metanossulfônico (1,22 g, 2,40 mmols) e a ciclopropil amina (90,42 mL, 6,01 mmols) em THF (15 mL), em um reator de microondas, a 130°C, por 6 h. Diluir a mistura com EtOAc (50 mL) e lavar com NaHCO3 saturado (2 χ 20 mL) e salmoura (20 mL). Secar a porção orgânica com Na2SO4, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 1% de Et3N em 10% de CH3OH/CHCl3, para obter 0,61 g (55%) da base livre.
Preparar o sal de cloridrato por dissolução em CH2Cl2 e tratamento com HCI em etanol. Precipitar o produto por adição de éter. Filtrar o sólido para dar 0,266 g (64%) do composto do título. MS/ES m/z (37Cl) 466,2 [M+]. Exemplo 91
Cloridrato de 2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-ciclopropilamino- pirrolidin-1-il)-piridin-3-il1-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
Preparar o composto do título essencialmente seguindo os procedimentos como descritos no Exemplo 98, usando o éster (S)-1-{5-[2-(4- cloro-fenil)-7-oxo-7H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-piridin-2-il}-pirrolidin-3-ilico do ácido metanossulfônico para obter 0,2047 g (67%) do produto. MS/ES m/z (35CI) 463,0 [M+H]+.
Exemplo 92
Cloridrato de 2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-diciclopropilamino- pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
Dissolver o éster terc-butílico do ácido ((R)-1-{5-[2-(4-cloro- fenil)-7-oxo-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piridin-6-il]-piridin-2-il}-pirrolidin-3-il)- carbâmico (0,393 g, 0,750 mmol) em CHCI3 (5 mL) e tratar com TFA (2 mL).
Agitar a mistura na TA por 30 min. Remover o reagente em excesso a vácuo. Dissolver o material bruto em CH3OH (10 mL) e tratar com HOAc (90,22 mL, 3,93 mmols), e (l-etóxi-ciclopropóxi)trimetilsilano (0,47 mL, 2,36 mmols). Agitar a mistura na TA por 10 min. Adicionar o NaBH3CN (90,36 g, 5,69 mmols) e refluxar a reação durante a noite. Diluir a mistura com EtOAc (50 mL) e NaOH a 2,0 M (920 mL) e então agitar na TA por 5 min. Filtrar e lavar a mistura com EtOAc (30 mL). Separar a camada orgânica e secar com Na2SO4, filtrar, e concentrar. Purificar o material bruto por cromatografia, eluindo com 5% de CH3OH (NH3 a 2M)/CHCl3, para dar 0,35 g (93%) da 2- (4-cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-diciclopropilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona.
Preparar o sal de cloridrato por dissolução da base livre em metanol e adicionar o HCI a 1M em etanol. Evaporar a solução para dar o composto do título. MS/ES m/z (35Cl) 505,2 [M+H]+.
Exemplo 93
Cloridrato de 2-(4-Cloro-fenin-6-(6-((R)3-[(2,2-diflúor-etil)-metil- amino]-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
Adicionar o cianoboroidreto de sódio (716 μmols, 45 mg) a uma mistura na temperatura ambiente de 2-(4-cloro-fenil)-6-{6-[(R)-3-(2,2-diflúor- etilamino)-pirrolidin-1-il]-piridin-3-il}-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato (150 mg, 287 μιηοΙε), ácido acético (49 μL, 360 μmols), e formaldeído (115 μL, 1,53 mmol, solução aquosa a 37%) em metanol (9 mL) e agitar a mistura por 18 h. Concentrar a mistura e dividir entre o CH2Cb (5 mL) e o NaOH a 1N (5 mL). Separar a porção orgânica e extrair a porção aquosa com CH2CI2 (3x). Secar os orgânicos combinados sobre Na2SO4, filtrar, e concentrar até a secura. Purificar por cromatografia, 0% a 5% de MeOH (NH3 a 2M)/CH2CI2, para proporcionar 116 mg (80%) da 2-(4-cloro-fenil)-6-(6-{(R)-3-[(2,2-diflúor- etil)-metil-amino]-pirrolidin-1-il}-piridin-3-il)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona.
Adicionar o cloreto de hidrogênio a 1M em etanol (232 μl, 232 μmols) a uma solução de 2-(4-cloro-fenil)-6-(6-{(R)-3-[(2,2-diflúor-etil)-metil-amino]- pirrolidin-1 -il}-piridin-3-il)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (232 μmols, 116 mg) em diclorometano (2 mL) e agitar a mistura na temperatura ambiente por 5 min. Diluir a mistura com Et2O (8 mL) e filtrar. Enxaguar o sólido com Et2O (2x) e secar sob vácuo a 80°C para proporcionar 100 mg (80%) do composto do título. LC-MS/ES m/z (35CI) 501,0 [M+H]+.
Exemplo 94
Cloridrato de (±)-cis-2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-(3-flúor-4-metilamino- pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona
Dissolver a 2-(4-cloro-fenil)-6-(6-{3-[(3,4-dimetóxi-benzil)-metil- amino]-4-flúor-pirrolidin-1-il}-piridin-3-il)-5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona (94 mg, 0,155 mmol) em ácido trifluoracético (6 mL) e refluxar a mistura du- rante a noite. Evaporar a solução e aplicar o resíduo a uma coluna SCX de g com metanol. Lavar a coluna com metanol e eluir o material bruto com amônia a 2N em metanol. Purificar adicionalmente por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 0-10% de metanol (NEt3 a 2N)/CH2CI2, para dar um sólido amarelo.
Dissolver o sólido (27 mg, 59 μmols) em etanol (2 mL) e adi- cionar o cloreto de hidrogênio (44 μl, 177 μmols, 4M em dioxana). Evaporar a mistura para dar 30 mg (38%) do composto do título como um sólido bran- co. MS/ES m/z (35Cl) 457,0 [M+H]+. Exemplo 95
cloridrato de trans-2-(4-Cloro-fenil)-6-í6-(3-dimetilamino-4- hidróxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il1-6H-tieno[2.3-clpiridin-7-ona, Isômero 1 e
Exemplo 96
Cloridrato de trans-2-(4-Cloro-fenil)-6-r6-(3-dimetilamino-4- hidróxi-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il1-6H-tieno[2,3-clpiridin-7-ona, Isômero 2
Purificar os enantiômeros de (±)2-(4-cloro-fenil)-6-[6-(3- dimetilamino-4-hidróxi-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona usando uma coluna de 5 μm Chiralpak® AD-H de 3x25 cm, eluindo com 30% de acetonitrila / 70% de metanol com 0,2% de dimetiletilamina, para propor- cionar dois isômeros trans. Isômero 1: Tr = 7,06 min; Isômero 2: Tr = 7,98 min.
Dissolver cada isômero em metanol (3 mL) e adicionar o clore- to de amônio, então evaporar a mistura para dar os compostos do título co- mo sólidos brancos. LC-MS/ES m/z (35Cl) 467,0 [M+H]+. Isômero 1: LC- MS/ES m/z (35CI) 467,0 [M+H]+; Isômero 2: LC-MS/ES m/z (35Cl) 467,0 [M+H]+.

Claims (19)

1. Composto de fórmula: <formula>formula see original document page 77</formula> onde: "....." é opcionalmente uma ligação para formar uma ligação du-pla; R1 é independentemente selecionado a partir do grupo que con- siste em hidrogênio, C1-C4 alquila, halo, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi, C1- C4 haloalcóxi, e -O-Cs-C4 cicloalquila; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, cloro, ou me- tóxi; R2 é hidrogênio ou metila; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -C(O)NCH2CH2-, -C(O)CH2CH2-, NHC(O)CH2-, e-NHC(O)CH2CH2-; -NHC(O)CH2CH2CH2-, e -C(O)NHCH2CH2CH2- R3 e R4 combinam-se com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 elementos opcio- nalmente substituído; ou um de R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição a, β, γ, ou, δ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 elementos contendo nitrogênio com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos formado por R3 e R4 ou L1 e um ou outro de R3 e R4 é opcionalmente substituído com um ou dois grupos inde- pendentemente selecionados a partir do grupo que consiste em oxo, hidróxi, -OR6, C1-C4 alquila, halo, C1-C4 haloalquila, -álcool alquílico de C1-C3, - C(O)C1-C3 alquila, C3-C6 cicloalquila, NR6R6', e C1-C4 alquilNR6R6'; R5 é hidrogênio, halo, ciano, metila, e metóxi; R6 e R6' são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C4 alquila, -álcool alquílico de C1-C3, -C1-C3 haloalquila, e C3-C4 cicloalquila, ou R6 e R6 combinam-se com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico con- tendo nitrogênio de 4 a 6 elementos opcionalmente substituído com um gru- po selecionado a partir de halo, C1-C2 alquila, e hidróxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou enantiômero, diaste- reoisômero ou mistura de diastereoisômeros do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi; R2 é hidrogênio; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -C(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2CH2-, -C(O)NHCH2CH2-, e -C(O)NHCH2CH2CH2-; R3 e R4 combinam-se conjuntamente e com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, opcionalmente substituído; ou um de R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β, ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos for- mado por R3 e R4 ou L1 e um ou outro de R3 e R4 é selecionado a partir de azetidinila, pirrolidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, e diazepanila, e onde cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos é op- cionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecio- nados a partir do grupo que consiste em OH, OC1-C3 alquila, OC1-C2 haloal- quila, NH álcool alquílico de C1-C2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHciclopropila, N(ciclopropila)2, pirrolidinila substituída com amino, pirrolidinila substituída com flúor, C(O)CH3, e NHC2-C3 haloalquila; e R5 é hidrogênio ou metila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi; R2 é hidrogênio; L1 é uma ligação; R3 e R4 combinam-se conjuntamente e com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, selecionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinila, morfolino, piperidinila, e piperazinila, cada um opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, flúor, OC1-C3 alquila, OC1-C2 haloalquila, NH álcool alquílico de C1-C2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHciclopropila, N(ciclopropila)2, pirrolidinila substituída com flúor, C(O)CH3, e NHC2-C3 halo- alquila; R5 é hidrogênio ou metila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor ou metóxi R2 é hidrogênio; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -C(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, -NHC(O)CH2CH2CH2-, -C(O)NHCH2CH2-, e -C(O)NHCH2CH2CH2-; R3 e R4 combinam-se conjuntamente e com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, opcionalmente substituído; ou um de R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição a, β, ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 6 elementos com L1; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos for- mado por R3 e R4 ou L1 e um ou outro de R3 e R4 é selecionado a partir de azetidinila, pirrolidinila, morfolino, piperidinila, piperazinila, e diazepanila, ca- da anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos é opcionalmen- te substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em OH, flúor, OC1-C3 alquila, OC1-C2 haloalqui- la, NH álcool alquílico de C1-C2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHciclopropila, N(ciclopropila)2, pirrolidinila substituída com amino, pirrolidinila substituída com flúor, C(O)CH3, e NHC2-C3 haloalquila; e R5 é hidrogênio ou metila.
5. Composto de acordo com 1 em que: R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, trifluormetóxi, ou ciclopro- poxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi; R2 é hidrogênio; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, C(O)NHCH2CH2, e -C(O)NHCH2CH2CH2-; R3 e R4 combinam-se conjuntamente e com o átomo de nitrogê- nio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, opcionalmente substituído; ou um de R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição a, β, ou γ ao nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 6 elementos com L1; em que cada 4 a 7 elementos onde cada anel heterocíclico contendo nitro- gênio de 4 a 7 elementos formado por R3 e R4 ou L1 e um ou outro de R3 e R4 é selecionado a partir de pirrolidinila, morfolino, piperidinila, e piperazinila, e onde cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente sele- cionados a partir do grupo que consiste em OH, flúor, OC1-C3 alquila, OC1- C2 haloalquila, NH álcool alquílico de C1-C2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHcicIo- propila, N(ciclopropila)2, pirrolidinila substituída com amino, pirrolidinila subs- tituída com flúor, C(O)CH3, e NHC2-C3 haloalquila; R5 é hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi; R2 é hidrogênio; L1 é uma ligação; R3 e R4 combinam-se um com o outro e com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico de 4 a 7 elementos, selecionado a partir de pirrolidinila, morfolino, piperidinila, e pipe- razinila, cada um opcionalmente substituído com um ou dois grupos inde- pendentemente selecionados a partir de OH, flúor, OC1-C3 alquila, OC1-C2 haloalquila, NH álcool alquílico de C1-C2, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHciclopro- pila, N(ciclopropila)2, pirrolidinila substituída com amino, pirrolidinila substitu- ida com flúor, C(O)CH3, NR6R6', NHCH2CHF2, e NHCH2CH2F; R6 e R6 são independentemente hidrogênio, metila, etila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ou R6 e R6 combinam-se para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 6 elementos, opcionalmente substituído com um grupo selecionado a partir de hidróxi, flú- or, e metila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi; R2 é hidrogênio; L1 é OCH2CH2-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, ou - C(O)NHCH2CH2-; R3 e R4 combinam-se um com o outro para formar um anel hete- rocíclico de 4 ou 7 elementos, selecionado a partir de pirrolidinila, morfolino, piperidinila, e piperazinila, onde cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos é opcionalmente substituído com um ou dois grupos in- dependentemente selecionados a partir de OH, NR6R6', halo, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; R5 é hidrogênio; R6 e R6 são independentemente hidrogênio, metila, etila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ou R6 e R6' se combinam para formar um anel heterocíclico de 4 a 6 elementos, opcionalmente substi- tuído com um grupo selecionado a partir de hidróxi, flúor, e metila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi; R2 é hidrogênio; L1 é uma ligação; R3 e R4 combinam-se um com o outro para formar um anel hete- rocíciico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, selecionado a partir de pir- rolidinila, morfolino, piperidinila, e piperazinila, onde cada anel heterocíclico contendo nitrogênio é opcionalmente substituído com um ou dois grupos in- dependentemente selecionados a partir de OH1 NR6R6', halo, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; R5 é hidrogênio ou metila; R6 e R6 são independentemente hidrogênio, CH2CHF2, metila, ciclopropila ou ciclobutila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi; R2 é hidrogênio; L1 é OCH2CH2-, ou -OCH2CH2CH2-; R3 e R4 combinam-se um com o outro para formar um anel hete- rocíclico de 4 ou 7 elementos, selecionado a partir de pirrolidinila, morfolino, piperidinila, diazepanila, e piperazinila, onde cada anel heterocíclico conten- do nitrogênio de 4 a 7 elementos é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de OH, NR6R6, halo, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; R5 é hidrogênio; R6 e R6' são independentemente hidrogênio, metila, etila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ou R6 e R6' se combinam para formar um anel heterocíclico de 4 a 6 elementos, opcionalmente substi- tuído com um grupo selecionado a partir de hidróxi, flúor, e metila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é cloro, metóxi, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi; R2 é hidrogênio; L1 é -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, ou -C(O)NHCH2CH2-; R3 e R4 combinam-se um com o outro para formar um anel hete- rocíclico de 4 ou 7 elementos, selecionado a partir de pirrolidinila, morfolino, piperidinila, e piperazinila, em que cada anel heterocíclico contendo nitrogê- nio de 4 a 7 elementos é opcionalmente substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de OH1 NR6R6', halo, C1-C3 alquila e C1-C3 haloalquila; R5 é hidrogênio; R6 e R6 são independentemente hidrogênio, metila, etila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, ciclopropila, ciclobutila, ou R6 e R6' se combinam para formar um anel heterocíclico de 4 a 6 elementos, opcionalmente substi- tuído com um grupo selecionado a partir de hidróxi, flúor, e metila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é cloro, flúor, trifluormetila, ou ciclopropóxi; Ra e Rb são independentemente hidrogênio, flúor, ou metóxi; R2 é hidrogênio; L1 é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação, -OCH2CH2-, -NHC(O)CH2-, -NHC(O)CH2CH2-, e -C(O)NHCH2CH2-; R3 e R4 combinam-se um com o outro e com o átomo de nitro- gênio ao qual eles estão unidos para formar um anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos; ou um de R3 e R4 combina-se com L1 em uma posição α, β, ou γ a partir do nitrogênio de NR3R4 para formar um anel heterocí- clico; em que cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos, formado pela combinação de R3 e R4 ou L1 e um ou outro de R3 e R4, é selecio- nado a partir de azetidinila, pirrolidinila, morfolino, piperidinila, e piperazinila, e onde cada anel heterocíclico contendo nitrogênio de 4 a 7 elementos é opcio- nalmente substituído com um ou dois grupos independentemente seleciona- dos a partir do grupo que consiste em metila, flúor, OH, OCH3, NHCH2CH2F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHciclopropila, e N(ciclopropila)2; e R5 é hidrogênio.
12. Composto selecionado a partir do grupo que consiste em: -2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((S)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-5-metil-piridin-3-il]- 6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-5,6-dMclro- -4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-dimetilamino-piprrolin-1-il)-5-metil-piridin-3-il] -5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Cloro-fenil)-6-(4-dimetilamino-3,4,5,6-tetraidro-2H-[1,2']bipiridinil-5'-il)- -6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, dicloridrato; Cloridrato de 6-{6-[(S)-3-(2,2-diflúor-etilamino)-pirrolidin-1 -il]-piridin-3-il}-2-(4- flúor-fenil)-6H-tieno[2,3-c]piridiri-7-ona; -2-(4-Cloro-fenil)-6-{6-[(R)-3-(2,2-diflúor-etilamino)-pirrolidin-1 -il]-piridin-3-il}- -6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-6H-tieno[2,3-c]piridin- -7-ona, cloridrato; -6-[6-(R)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-2-(4-trifluormetóxi-fenil)-6H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(R)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)- -6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(R)-(3-Dimetilamino^irrolidin-1-il)-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(R)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(4-flúor-fenil)-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(3-(S)-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(2-flúor-4-metóxi-fenil)- -5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(R)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(2-flúor-4-metóxi-fenil)- -5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(S)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(4-trifluormetóxi-fenil)- -5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(R)-(3-Dimetiiamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(4-trifluormetóxi-fenil)- -5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(S)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-2-(4-metóxi-fenil)- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(R)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(4-metóxi-fenil)-5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(S)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(4-trifluormetil-fenil)-5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(R)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(4-trifluormetil-fenil)-5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(S)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)- -5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(R)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(3-flúor-4-metóxi-fenil)- -5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Ciclopropóxi-fenil)-6-[6-(S)-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(S)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro- -4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-(R)-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(4-flúor-fenil)-5,6-diidro- -4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(3,4-Diflúor-fenil)-6-[6-(R)-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Ciclopropóxi-fenil)-6-[6-(S)-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Ciclopropóxi-fenil)-6-[6-(R)-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato -2-(2,4-Diflúor-fenil)-6-[6-(S)-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, dicloridrato; -2-(2,4-Diflúor-fenil)-6-[6-(R)-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-it]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, dicloridrato; (±)-trans-2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-(3-dimetilamino-4-hidróxi-pirrolidin-lH -3-il]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)-piridin-3-il]-6H-tieno[2,3-c]piridi ona, cloridrato; -2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((S)-3-metilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-6H- tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -6-[6-((R)-3-Amino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-2-(4-cloro-fenil)-6H-tieno[2,3- c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-metilamino-pirrolidin-1 -il)-piridin-3-il]-5,6-diidro -4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; -2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-ciclopropilamino-pirrolidin-1 -il)-ptridin-3-il]-5,6- diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato; e (±)-cis-2-(4-Cloro-fenil)-6-[6-(3-flúor-4-metilamino-pirrolidin-1-il)-piridin- -5,6-diidro-4H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato.
13. Composto 2-(4-cloro-fenil)-6-[6-((R)-3-dimetilamino- pirrolidin-1-il)-piridin-3-il]-6H-tieno[2,3-c]piridin-7-ona, cloridrato
14. Método de tratar a obesidade e as doenças relacionadas compreendendo administrar a um paciente necessitado dele uma quantidade farmaceuticamente efetiva de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13.
15. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13 e um veículo e/ou diluente farmaceuticamente aceitáveis.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13 para o tratamento de obesidade.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13 como um supressor do apetite.
18. Uso de um composto como definido em uma das reivindi- cações 1-13 para terapia.
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13 na fabricação de um medicamento para o tratamento de obesidade.
BRPI0712684-0A 2006-06-08 2007-06-08 antagonistas do receptor do mch BRPI0712684A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81183806P 2006-06-08 2006-06-08
US60/81,838 2006-06-08
PCT/US2007/070668 WO2007146759A2 (en) 2006-06-08 2007-06-08 Novel mch receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0712684A2 true BRPI0712684A2 (pt) 2012-06-19

Family

ID=38654496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0712684-0A BRPI0712684A2 (pt) 2006-06-08 2007-06-08 antagonistas do receptor do mch

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8101764B2 (pt)
EP (1) EP2029610A2 (pt)
JP (1) JP5225269B2 (pt)
CN (1) CN101460503A (pt)
AU (1) AU2007257845A1 (pt)
BR (1) BRPI0712684A2 (pt)
CA (1) CA2652524A1 (pt)
EA (1) EA015500B9 (pt)
MX (1) MX2008015486A (pt)
WO (1) WO2007146759A2 (pt)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015121812A1 (en) 2014-02-12 2015-08-20 Iteos Therapeutics Novel 3-(indol-3-yl)-pyridine derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
CN116199700A (zh) * 2016-03-11 2023-06-02 Ac免疫有限公司 用于诊断和治疗的双环化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002003370A (ja) * 1999-09-20 2002-01-09 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
GB0124627D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20060194871A1 (en) * 2003-04-11 2006-08-31 Barvian Kevin K Heterocyclic mchr1 antagoists
US20050176738A1 (en) 2003-11-07 2005-08-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
CN1918128B (zh) * 2004-02-13 2011-01-26 万有制药株式会社 稠环4-氧代-嘧啶衍生物
US20050256124A1 (en) * 2004-04-15 2005-11-17 Neurocrine Biosciences, Inc. Melanin-concentrating hormone receptor antagonists and compositions and methods related thereto
TW200800908A (en) * 2006-02-15 2008-01-01 Sanofi Aventis Novel azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
CN101460503A (zh) 2009-06-17
JP2009539876A (ja) 2009-11-19
EA015500B9 (ru) 2012-03-30
AU2007257845A1 (en) 2007-12-21
EA015500B1 (ru) 2011-08-30
CA2652524A1 (en) 2007-12-21
US20100016350A1 (en) 2010-01-21
EA200870578A1 (ru) 2009-04-28
MX2008015486A (es) 2009-01-12
EP2029610A2 (en) 2009-03-04
JP5225269B2 (ja) 2013-07-03
WO2007146759A3 (en) 2008-02-21
WO2007146759A2 (en) 2007-12-21
US8101764B2 (en) 2012-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5198439B2 (ja) 新規なｍｃｈ受容体アンタゴニスト
US11390618B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
BRPI0713328A2 (pt) derivados de piridina e pirazina como inibidores de cinase mnk
JP2012507512A (ja) アミロイドβのモジュレーター
HUE032405T2 (en) New condensed pyridine compounds as casein kinase inhibitors
BR112020008121A2 (pt) compostos espirocíclico de alqueno como moduladores de receptor farnesoide x
WO2019213403A1 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2008256859A1 (en) 4&#39; substituted compounds having 5-HT6 receptor affinity
ES2329419T3 (es) 7h-pirido(3,4-d)pirimidin-8-onas, su preparacion y uso como inhibidores de proteinas cinasas.
AU2008216032A1 (en) 6 &#39; substituted indole and indazole derivatives having 5-HT6 receptor affinity
JP2007509123A (ja) キナーゼ阻害剤としてのチエノ−ピリジノン誘導体
BRPI0712684A2 (pt) antagonistas do receptor do mch
TW200538108A (en) Fused heterocyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2023192817A1 (en) Inhibitors of the myst family of lysine acetyl transferases
CN112424195A (zh) 稠合内酰胺衍生物
AU2021356114A1 (en) Potent and selctive compounds as serotonin 1b receptor modulators
WO2023150681A1 (en) Inhibitors of raf kinases

Legal Events

Date Code Title Description
B08L Patent application lapsed because of non payment of annual fee [chapter 8.12 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO NAO RECOLHIMENTO DAS 6A E 7A ANUIDADES.

B08I Publication cancelled [chapter 8.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 8.12 NA RPI NO 2260 DE 29/04/2014 POR TER SIDO INDEVIDA.

B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AS 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A, 12A E 13A ANUIDADES.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2602 DE 17-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.