BR112020015470A2 - Processos para preparação de (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil)piperidina-4-ona - Google Patents

Processos para preparação de (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil)piperidina-4-ona Download PDF

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Abstract

a presente invenção refere-se a processos e intermediários para a produção de {1-{1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila, útil no tratamento de doenças relacionadas à atividade das janus quinases (jak) incluindo distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes, câncer, e outras doenças. a invenção é direcionada especificamente a processos para a produção do intermediário (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinil)piperidina-4-ona) a partir do cloreto de 1-3-fluoro-2-(trifluometil)isonicotinoíla e 4-hidroxipiperidina ou 4-piperidona, bem como ao intermediário cloreto de 1-3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoíla.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “PROCESSOS PARA PREPARAÇÃO DE (1-(3-FLUORO-2- (TRIFLUOROMETIL)ISONICOTINIL)PIPERIDINA-4-ONA”.
CAMPO TÉCNICO
[001] Esta invenção refere-se a processos e intermediários para a produção de (1-(1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il)-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJazetidin-3-il>acetoni- trila, útil no tratamento de doenças relacionadas à atividade das Janus quinases (JAK) incluindo distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimu- nes, câncer, e outras doenças.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] As proteínas quinases (PKs) regulam diversos processos bi- ológicos, incluindo o crescimento, a sobrevivência, a diferenciação, a formação de órgãos, a morfogênese, a neovascularização, a reparação de tecidos e a regeneração das células, entre outros. As proteínas qui- nases também desempenham funções especializadas em um hospe- deiro de doenças humanas, incluindo câncer. As citocinas, polipeptí- deos de baixo peso molecular ou glicoproteínas, regulam várias vias en- volvidas na resposta inflamatória hospedeira a sepse. As citocinas influ- enciam na diferenciação, proliferação e ativação das células e pode mo- dular as respostas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias para permitir que o hospedeiro reaja de maneira apropriada aos patógenos. A sinali- zação de uma ampla faixa de citocinas envolve a família das Janus qui- nases (JAKs) das proteínas tirosina quinases e os Transdutores de Sinal e Ativadores de Transcrição (STATs).Existem quatro JAKs conhecidas de mamíferos: JAK1 (Janus quinase-1), JAK2, JAK3 (também conhe- cida como Janus quinase, leucócitos; JAKL; e L-JAK) e TYK2 (proteína- tirosina quinase 2).
[003] As respostas imune e inflamatórias estimuladas por citocina contribuem à patogênese de doenças: patologias como a imunodefici- ência combinada grave (SCID) surgem da supressão do sistema imu- nológico, enquanto que uma resposta imune/inflamatória hiperativa ou inapropriada contribui para a patologia de doenças autoimunes (por exemplo, asma, lúpus eritematoso sistêmico, tiroidite, miocardite) e do- enças como esclerodermia e osteoartrite (Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
[004] Deficiências na expressão das JAKs estão associadas a mui- tos estados da doença. Por exemplo, os camundongos Jak1-/- são ra- quíticos ao nascer, não conseguem mamar e morrem no período peri- natal (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Os embriões de camundongos Jak2-/- são anêmicos e morrem pelo dia 12,5 pós-coito devido à falta de eritropoiese definitiva.
[005] Acredita-se que a via JAK/STAT, e em particular todas as quatro JAKs, desempenham uma função na patogênese da resposta asmática, na doença pulmonar obstrutiva crônica, na bronquite e outras doenças inflamatórias relacionadas do trato respiratório inferior. Várias citocinas que sinalizam através de JAKs têm sido associadas a doen- ças/condições inflamatórias do trato respiratório superior, como aquelas que afetam o nariz e os seios nasais (por exemplo, rinite e sinusite), sendo ou não reações classicamente alérgicas. A via JAK/STAT tam- bém tem sido implicada em doenças/condições inflamatórias do olho e respostas alérgicas crônicas.
[006] A ativação de JAK/STAT em cânceres pode ocorrer por esti- mulação de citocinas (por exemplo, IL-6 ou GM-CSF) ou por uma redu- ção dos supressores endógenos de JAK que sinalizam essas SOCS (si- nalização de citocina ou supressor) ou PIAS (inibidor de proteína de STAT ativada) (Boudny, V., e Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). A ativação da sinalização de STAT, bem como de outras vias à jusante das JAKs (por exemplo, Akt), foi correlacionada a um mau prognóstico em muitos tipos de câncer (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Os níveis elevados de citocinas que sinalizam através de JAK/STAT têm uma função causal na caquexia e/ou fadiga crônica. Como tal, a inibição da JAK pode ser benéfica para pacientes com cân- cer por motivos que se estendem além da atividade antitumoral poten- cial.
[007] A tirosina quinase JAK2 pode ser benéfica para pacientes com distúrbios mieloproliferativos, por exemplo, policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mieloide com mielofibrose (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). A inibição da quinase JAK2V617F diminui a proliferação de células hematopoiéticas, sugerindo JAK2 como um alvo potencial para a inibição farmacológica em pacientes com PV, ET e MMM.
[008] A inibição das JAKs pode beneficiar os pacientes que sofrem de distúrbios do sistema imunológico da pele, como psoríase e sensibi- lização da pele. Acredita-se que a manutenção da psoríase depende de uma série de citocinas inflamatórias, além de várias quimiocinas e fato- res de crescimento (JCI, 113:1664-1675), muitos dos quais sinalizam através das JAKs (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74).
[009] JAK1 desempenha um papel central em diversas vias de si- nalização de citocinas e fatores de crescimento que, quando desregula- dos, podem resultar em ou contribuir para estados de doença. Por exemplo, os níveis de IL-6 são elevados em artrite de reumatoide, uma doença na qual foi sugerida como tendo efeitos prejudiciais (Fonesca, J.E. et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Já que IL-6 sinaliza, pelo menos, em parte, através de JAK1, antagonizar I|L-6 diretamente ou indiretamente através da inibição de JAK1 é esperado para fornecer o benefício clínico (Guschin, D., N., et al Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J.S., et al. Lancet 371:987, 2008). Além disso, em alguns tipos de cân-
cer, JAK1 sofre mutação, resultando no crescimento constitutivo e so- brevivência indesejáveis de células tumorais (Mullighan CG, Proc Nat Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E,, et al. J Exp Med. 205:751-8, 2008). Em outras doenças autoimunes e cânceres, níveis sistêmicos elevados de citocinas inflamatórias que ativam JAK1I também podem contribuir para a doença e/ou os sintomas associados. Por conseguinte, os pacientes com tais doenças podem beneficiar da inibição de JAK1. Os inibidores seletivos de JAK1 podem ser eficazes enquanto evitam efeitos indesejáveis e potencialmente desnecessárias de inibir outras JAK quinases.
[0010] Os inibidores seletivos de JAK1, em relação a outras JAK quinases, podem ter várias vantagens terapêuticas sobre inibidores me- nos seletivos. No que diz respeito à seletividade contra JAK2, um nú- mero de importantes citocinas e fatores de crescimento sinalizam atra- vés de JAK2 incluindo, por exemplo, eritropoietina (Epo) e trombopoie- tina (TPO) (Parganas E, et al. Cell. 93:385-95, 1998). Epo é um fator de crescimento chave para a produção de hemácias; portanto, uma escas- sez de sinalização dependente de Epo pode resultar em números redu- zidos de glóbulos vermelhos e anemia (Kaushansky K, NEJM 354:2034- 45, 2006). Tpo, um outro exemplo de um fator de crescimento depen- dente de JAK2, desempenha um papel central no controle da prolifera- ção e maturação de megacariócitos — as células a partir das quais as plaquetas são produzidas (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Como tal, a sinalização reduzida de Tpo diminuiria os números de me- gacariócitos (megacariocitopenia) e abaixar as contagens de plaquetas circulantes (trombocitopenia). Isto pode resultar em sangramento inde- sejável e/ou incontrolável. Redução da inibição de outras JAKs, tais como JAK3 e Tyk2, pode também ser desejável já que seres humanos que sem a versão funcional dessas sofrem de inúmeras doenças, tais como imunodeficiência combinada grave, ou síndrome de hiperimuno- globulina E (Minegishi, Y, et al. !Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et al. Nature. 377:65-8, 1995). Portanto, um inibidor de JAK1 com afinidade reduzida para outras JAKs teria vantagens significativas em relação a um inibidor menos seletivo no que diz respeito a efeitos secundários reduzidos envolvendo supressão imunológica, anemia e trombocitope- nia.
[0011] Devido à utilidade dos inibidores de JAK, é necessário o de- senvolvimento de novos processos para a fabricação de inibidores de JAK. Essa invenção é direcionada a essa e outras necessidades.
SUMÁRIO
[0012] Inibidores de JAK são descritos em US 2011/0224190, que está incorporado neste documento por referência na sua totalidade, in- cluindo — (1-(1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil]piperidin-4-il)-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-ilJazetidin-3-il>acetonitrila, que é representada abaixo como a Fórmula |.
AN N F
P Xeon -
NOIR ko N |
[0013] A presente invenção fornece, inter alia, processos e interme- diários para a produção do composto da Fórmula |.
[0014] Em particular, a presente invenção fornece um processo que compreende a reação de um composto da Fórmula Ill:
O Cl
NF | 2 NÓ CF;
UM ou um sal do mesmo, com 4-hidroxipiperidina para formar um composto da Fórmula |V: oH
NS SN F ” NÓCF;
IV ou um sal do mesmo.
[0015] Os processos descritos neste documento podem ainda com- preender a reação do composto da Fórmula IV, ou um sal do mesmo, em condições de oxidação para formar um composto da Fórmula V: | NÇ CF < “A o
V ou um sal do mesmo.
[0016] A presente invenção também fornece um processo que com- preende a reação de um composto da Fórmula Ill: O Cl
FP | > NÓ CF;
UM ou um sal do mesmo, com 4-piperidona, ou um sal do mesmo, para for- mar um composto da Fórmula V:
7IT3 NÇCFs o “x o
V ou um sal do mesmo.
[0017] Em algumas modalidades, os processos descritos neste do- cumento compreendem ainda a reação do composto da Fórmula V com um composto da Fórmula VI:
N Z &, N Z
VI ou um sal do mesmo, na presença de um agente redutor, para formar um composto da Fórmula |:
FAN O F N (Z É
SW N | ou um sal do mesmo; em que Z'* é H ou um grupo protetor.
[0018] A presente invenção também fornece um composto da Fór- mula Ill: O Cl & NÓ CF;
UM ou um sal do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0019] É reconhecido que determinadas características da inven- ção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades sepa- radas, também podem ser fornecidas em combinação em uma única modalidade. Em contrapartida, várias características da invenção que são, por brevidade, descridas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcom- binação.
[0020] Os processos descritos neste documento podem ser monito- rados de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação do produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, como espectroscopia de ressonância magnética nu- clear (por exemplo, *H ou ºC), espectroscopia de infravermelho, ou es- pectrofotometria (por exemplo, visível em UV); ou por cromatografia, como cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) ou cromatografia em camada fina (TLC) ou outras técnicas relacionadas.
[0021] Conforme usado neste documento, o termo "reação" é usado como conhecido na técnica e geralmente refere-se à reunião de reagen- tes químicos de maneira a permitir sua interação no nível molecular para alcançar uma transformação química ou física. Em algumas modalida- des, a reação envolve dois reagentes, em que um ou mais equivalentes do segundo reagente são usados no que diz respeito ao primeiro rea- gente. As etapas de reação dos processos descritos neste documento podem ser realizadas por um tempo e sob condições adequadas para a preparação do produto identificado.
[0022] A preparação de compostos pode envolver a proteção e des- proteção de vários grupos químicos. A necessidade de proteção e des- proteção e a seleção de grupos de proteção adequados podem ser de- terminados facilmente por uma pessoa versada na técnica. A química dos grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007, que está incorporado neste documento por referência em sua to- talidade. Ajustes para os grupos protetores e métodos de formação e clivagem descritos neste documento podem ser ajustados conforme ne- cessário em função dos vários substituintes.
[0023] As reações dos processos descritos neste documento po- dem ser realizadas em solventes adequados, que podem ser facilmente selecionados por uma pessoa versada na técnica da síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com a matéria-prima (reagentes), os intermediários, ou produtos a tempera- turas às quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar desde a temperatura de congelamento do solvente até a temperatura de ebulição do solvente. Uma determinada reação pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais de um sol- vente. Dependendo da etapa de reação particular, solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados. Em algu- mas modalidades, as reações podem ser realizadas na ausência de sol- vente, como quando pelo menos um dos reagentes é um líquido ou gás.
[0024] Os solventes adequados podem incluir solventes halogena- dos, tais como tetracloreto de carbono, bromodiclorometano, dibromo- clorometano, bromofórmio, clorofórmio, bromoclorometano, dibromo- metano, cloreto de butila, diclorometano, tetracloroetileno, tricloroeti-
leno, 1,1,1-tricloroetano, 1,1,2-tricioroetano, 1,1-dicloroetano, 2-cloro- propano, a,a,or-trifluorotolueno, 1,2-dicloroetano, 1,2-dibromoetano, he- xafluorobenzeno, 1,2 4-tricilorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, cloroben- zeno, fluorobenzeno, misturas dos mesmos e semelhantes.
[0025] Os solventes de éter adequados incluem: dimetoximetano, tetrahidrofurano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furano, éter dietílico, éter di- metílico de etilenoglicol, éter dietílico de etilenoglicol, éter dimetílico de dietilenoglicol, éter dietílico de dietilenoglicol, éter dimetílico de trietile- noglicol, anisol, éter metil-t-butílico, misturas dos mesmos e semelhan- tes.
[0026] Os solventes próticos adequados podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, água, metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoro- etanol, 2,2,2-trifluoroetano!l, etilenoglicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-me- toxietanol, 1-butanol, 2-butanol, álcool i-butílico, álcool t-butílico, 2-eto- xietanol, dietilenoglicol, 1-, 2-, ou 3- pentanol, álcool neo-pentílico, álcool! t-pentílico, éter monometílico de dietilenoglicol, éter monoetílico de die- tilenoglicol, ciclo-hexanol, álcool benzílico, fenol ou glicerol.
[0027] Os solventes apróticos adequados podem incluir, a título de exemplo e sem limitação, tetra-hidrofurano (THF), N,N-dimetilforma- mida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hi- dro-2 (1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N- metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilforma- mida, acetonitrila, dimetilsulfóxido, propionitrila, formiato de etila, ace- tato de metila, hexacloroacetona, acetona, etilmetilcetona, acetato de etila, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, tetrametilureia, nitrometano, nitrobenzeno, ou hexametilfosforamida.
[0028] Os solventes de hidrocarbonetos adequados incluem ben- zeno, ciclo-hexano, pentano, hexano, tolueno, ciclo-heptano, metilciclo- hexano, heptano, etilbenzeno, m-, o- ou p-xileno, octano, indano, no- nano ou naftaleno.
[0029] As reações dos processos descritas neste documento po- dem ser realizadas a temperaturas apropriadas que podem ser facil- mente determinadas pelo versado na técnica. As temperaturas de rea- ção vai depender de, por exemplo, os pontos dos reagentes e do sol- vente de ponto de ebulição e ponto de fusão, se estiverem presentes; a termodinâmica da reação (por exemplo, reações exotérmicas vigorosa- mente podem precisar de ser realizada a temperaturas reduzidas); e a cinética da reação (por exemplo, uma barreira de energia de ativação elevada podem necessitar de temperaturas elevadas). "Temperatura elevada" refere-se a temperaturas acima da temperatura ambiente (cerca de 22 ºC).
[0030] As reações dos processos descritos neste documento po- dem ser realizadas ao ar ou sob uma atmosfera inerte. Tipicamente, as reações que contêm reagentes ou produtos que são substancialmente reativos ao ar podem ser realizadas usando técnicas sintéticas sensí- veis ao ar que são bem conhecidas do versado na técnica.
[0031] Em algumas modalidades, a preparação de compostos pode envolver a adição de ácidos ou bases para afetar, por exemplo, a catá- lise de uma reação ou formação de formas de sal desejada, tal como os sais de adição de ácido.
[0032] Ácidos exemplificativos podem ser ácidos inorgânicos ou or- gânicos. Os ácidos inorgânicos incluem ácido clorídrico, ácido bromí- drico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Os ácidos orgânicos incluem ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butanoico, ácido benzoico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido tartárico, ácido triflu- oroacético, ácido propiólico, ácido butírico, ácido 2-butinoico, ácido vinil acético, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido oc- tanoico, ácido nonanoico e ácido decanoico.
[0033] Exemplos de bases incluem hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, car- bonato de potássio, e bicarbonato de sódio. Alguns exemplos de bases fortes incluem, mas não estão limitados aos hidróxido, alcóxidos, ami- das metálicas, hidretos metálicos, dialquilamidas metálicas e arilaminas, em que; alcóxidos incluem sais de óxido de metil, etil e t-butil de lítio, sódio e potássio; amidas metálicas incluem amida de sódio, amida de potássio e amida de lítio; hidretos metálicos incluem hidreto de sódio, hidreto de potássio e hidreto de lítio; e dialquilamidas de metais incluem sódio e sais de potássio de metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, t-butil, trimetilsilil e ciclo-hexil amidas substituídas.
[0034] Os intermediários e produtos também podem incluir sais dos compostos divulgados neste documento. Conforme usado neste docu- mento, o termo "sal" refere-se a um sal formado pela adição de um ácido ou base aceitável a um composto divulgado neste documento. Em algu- mas modalidades, os sais são sais farmaceuticamente aceitáveis. Con- forme usado neste documento, a frase "farmaceuticamente aceitável" se refere a uma substância que é aceitável para uso em aplicações far- macêuticas do ponto de vista toxicológico e não interage negativamente com o ingrediente ativo. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, inclu- indo mono- e bi-sais, incluem, mas não estão limitados a, derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como, mas não limitados a, acéti- cos, láticos, cítricos, cinâmicos, tartáricos, succínicos, fumáricos, malei- cos, malônicos, mandélicos, málicos, oxálicos, propiônicos, clorídricos, bromídricos, fosfóricos, nítricos, sulfúricos, glicólicos, pirúvicos, meta- nossulfônicos, etanossulfônicos, toluenossulfônicos, salicílicos, benzoi- cos e ácidos aceitáveis conhecidos similares. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17º ed,, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais está incorpo- rado neste documento por referência na sua totalidade.
[0035] Após a realização de preparação dos compostos de acordo com os processos descritos neste documento, as operações de isola- mento e purificação habituais, tais como a concentração, filtração, ex- tração, extração em fase sólida, recristalização, cromatografia, e seme- lhantes, podem ser usadas para isolar os produtos desejados.
[0036] Em algumas modalidades, os compostos descritos neste do- cumento, e sais dos mesmos, estão substancialmente isolados. Por "substancialmente isolado" entende-se que o composto seja, pelo me- nos, parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no composto da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos pelo menos cerca de 99% em peso do composto da invenção, ou um sal do mesmo. Os métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.
[0037] Os processos para preparar alguns dos intermediários po- dem ser encontrados na Patente U.S. Nº 8,987,443, emitida em 24 de março de 2015; Patente U.S. Nº 9,487,521, emitida em 8 de novembro de 2016; Patente U.S. Nº 8,410,265, emitida em 2 de abril de 2013, e Patente U.S. Nº 8,765,734, emitida em 1º de julho de 2014, cada uma das quais está incorporada neste documento por referência na sua to- talidade. Processos e Intermediários
[0038] A presente invenção fornece, inter alia, processos e interme- diários para a produção do composto da Fórmula |. Por conseguinte, em um aspecto, o fornecido neste documento é um processo, compreen- dendo a reação de um composto da Fórmula Ill:
O Cl
E NÓ CF;
UM ou um sal do mesmo, com 4-hidroxipiperidina para formar um composto da Fórmula |V: oH
AS & NÓ “CF;
IV ou um sal do mesmo.
[0039] Em algumas modalidades, a reação com a 4-hidroxipiperi- dina é realizada na presença de uma base.
[0040] Em algumas modalidades, a base é uma amina terciária.
[0041] Em algumas modalidades, a amina terciária é N, N-di-isopro- piletilamina.
[0042] Em algumas modalidades, a reação com a 4-hidroxipiperi- dina é realizada em um componente solvente que compreende dicloro- metano.
[0043] Em algumas modalidades a reação com a 4-hidroxipiperidina é realizada a uma temperatura de cerca de 25 ºC a cerca de 35 ºC.
[0044] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula Ill é for- mado por um processo compreendendo a reação de um composto da Fórmula |l:
OR OH E NÓ CF;
UU ou um sal do mesmo, com cloreto de oxalila, para formar o composto da
Fórmula Ill, ou um sal do mesmo.
[0045] Em algumas modalidades, a reação do composto da Fór- mula Il com cloreto de oxalila é realizada na presença de uma quanti- dade catalítica de dimetil formamida (DMF). Em algumas modalidades, o DMF está presente entre cerca de 0,01 e cerca de 0,03 equivalentes molares em relação ao composto da Fórmula |l.
[0046] Em algumas modalidades, a reação do composto da Fór- mula Il com cloreto de oxalila é realizada em um componente solvente que compreende diclorometano.
[0047] Em algumas modalidades, a reação do composto da Fór- mula |l com cloreto de oxalila é realizada a uma temperatura de cerca de 15 ºC a cerca de 25 "ºC.
[0048] Os processos descritos neste documento podem ainda com- preender a reação do composto da Fórmula IV, ou um sal do mesmo, em condições de oxidação para formar um composto da Fórmula V: NQCF3 . o “A o
V ou um sal do mesmo.
[0049] Em algumas modalidades, as condições de oxidação com- preendem pelo menos um agente oxidante (ou seja, um primeiro agente oxidante). Em algumas modalidades, as condições de oxidação com- preendem um segundo agente oxidante.
[0050] Em algumas modalidades, o agente oxidante é o ácido triclo- roisocianárico (TCIC). Em algumas modalidades, o TCIC está presente entre cerca de 0,5 e cerca de 0,7 equivalentes molares em relação ao composto da Fórmula IV.
[0051] . Em algumas modalidades, o agente oxidante é 2,2,6,6-te- trametil-1-piperidiniloxi (TEMPO). Em algumas modalidades, o TEMPO está presente entre cerca de 0,005 e cerca de 0,05 equivalentes mola- res em relação ao composto da Fórmula IV. Em algumas modalidades, o TEMPO está presente entre cerca de 0,015 e cerca de 0,025 equiva- lentes molares em relação ao composto da Fórmula IV. Em algumas modalidades, o TEMPO está presente a cerca de 0,020 equivalentes molares em relação ao composto da Fórmula IV.
[0052] Em algumas modalidades, as condições de oxidação com- preendem pelo menos TCIC (um primeiro agente oxidante) e TEMPO (um segundo agente oxidante). Em algumas modalidades, as condições de oxidação compreendem um brometo metálico, por exemplo, brometo de sódio. Em algumas modalidades, o brometo de sódio está presente entre cerca de 0,005 e cerca de 0,015 equivalentes molares em relação ao composto da Fórmula IV. Em algumas modalidades, o brometo de sódio está presente a cerca de 0,01 equivalentes em relação ao com- posto da Fórmula |V.
[0053] Em algumas modalidades, as condições de oxidação com- preendem ainda uma base. Em algumas modalidades, a base é bicar- bonato de sódio e/ou carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o bicarbonato de sódio está presente entre cerca de 1 e cerca de 10 equi- valentes molares em relação ao composto da Fórmula IV. Em algumas modalidades, o bicarbonato de sódio está presente a cerca de 5 equi- valentes molares em relação ao composto da Fórmula IV. Em algumas modalidades, o carbonato de sódio está presente entre cerca de 0,1 e cerca de 1 equivalentes molares em relação ao composto da Fórmula IV. Em algumas modalidades, o carbonato de sódio está presente a cerca de 0,5 equivalentes molares em relação ao composto da Fórmula IV.
[0054] Em algumas modalidades, a reação do composto da Fór- mula IV em condições de oxidação compreende ainda um ou mais den- tre bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e brometo de sódio. Em algumas modalidades, a reação do composto da Fórmula IV em condi- ções de oxidação compreende ainda bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e brometo de sódio.
[0055] Em algumas modalidades, a reação do composto da Fór- mula IV em condições de oxidação compreende ainda um componente solvente compreendendo diclorometano. Em algumas modalidades, o componente solvente compreende ainda água.
[0056] Em algumas modalidades, as condições de oxidação com- preendem a adição de ácido tricloroisocianúrico (TCIC) a uma solução compreendendo o composto da Fórmula IV e TEMPO a uma tempera- tura de cerca de 0ºC a cerca de 5ºC. Em algumas modalidades, a adição de ácido tricloroisocianúrico compreende a adição do ácido tricloroiso- cianúrico em pelo menos duas porções. Em algumas modalidades, a solução é agitada após a referida adição a uma temperatura de cerca de 0ºC a cerca de 5ºC por cerca de 30 min. Em algumas modalidades, o processo compreende ainda, após a referida agitação, o aquecimento da referida solução a uma temperatura de cerca de 20 ºC a cerca de 25 ºC por um período de cerca de uma hora a cerca de duas horas.
[0057] Em algumas modalidades, as condições de oxidação resul- tam no composto de Fórmula V com uma pureza superior a cerca de 99%.
[0058] Em algumas modalidades, os processos descritos neste do- cumento compreendem ainda a reação de um composto da Fórmula V com um composto da Fórmula VI:
H
N en
NN So nº | NY k, N Zzº
VI ou um sal do mesmo, na presença de um agente redutor, para formar um composto da Fórmula |:
É NR er,
Q
N O en N-N So
NÓ Y &, À
H | ou um sal do mesmo; em que Z' é H ou um grupo protetor.
[0059] Em algumas modalidades, Z* é H.
[0060] Em algumas modalidades, o agente redutor é cianoboro-hi- dreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio. Em algumas modali- dades, o agente redutor é o triacetoxiboro-hidreto de sódio. Em algumas modalidades, mais de 1 equivalente (por exemplo, 2 equivalentes) de triacetoxiboro-hidreto de sódio é usado com base no composto da Fór- mula VI.
[0061] O agente redutor pode ser qualquer agente redutor ade-
quado para uso em aminação redutiva, incluindo vários agentes reduto- res de boro-hidreto e borano, como os de Ellen W.
Baxter e Allen B.
Reitz, Reductive Aminations of Carbonyl Compounds with Borohydride and Borane Reducing Agents, Organic Reactions, Capítulo 1, páginas 1-57 (Wiley, 2002), que está incorporado neste documento por referên- cia na sua totalidade.
Classes não limitantes de agentes redutores apro- priados incluem boro-hidreto, cianoboro-hidreto, tri(C1-4 acil)oxiboro-hi- dreto (por exemplo, derivados de triacetoxiboro-hidreto), 9-borobici- clo[3.3.1]Jnonano, tri(C1-4 alquil)boro-hidreto e derivados de disopino- campteilcianoboro-hidreto, amino boranos, complexo borano-piridina e alquilamina boranos.
Exemplos não limitativos de agentes redutores apropriados incluem cianoboro-hidreto de sódio, triacetoxiboro-hidreto de sódio, hidreto de ciano-9-borobiciclo[3.3. 1Jnonano de sódio, ciano- boro-hidreto de tetrabutilamônio, cianoboro-hidreto com suporte sólido, triacetoxiboro-hidreto de tetrametilamônio, triacetoxiboro-hidreto de só- dio, trianetoxiboro-hidreto de lítio, tri(sec-butil)boro-hidreto de lítio, diso- pinocampteilcianoboro-hidreto de sódio, catecol borano, borano tetra- hidrofurano, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de potássio, boro-hi- dreto de lítio, paládio na presença de gás hidrogênio, 5-etil-2-metilpiri- dina borano (PEMB), 2-picolina-borano ou triacetoxiboro-hidreto supor- tado por polímero.
Em algumas modalidades, qualquer um dos mencio- nados, e preferencialmente cianoboro-hidreto de sódio, é usado em combinação com um aditivo de titânio (IV), agente desidratante ou um aditivo de haleto de zinco.
Em algumas modalidades, o agente redutor é um cianoboro-hidreto ou triacetoxiboro-hidreto de tetra(Cia al- quil)amônio, um cianoboro-hidreto ou triacetoxiboro-hidreto de metal al- calino ou um cianoboro-hidreto ou triacetoxiboro-hidreto alcalino-ter- roso.
Em algumas modalidades, o agente redutor é um cianoboro-hi- dreto de metal alcalino.
Em algumas modalidades, o agente redutor é selecionado dentre cianoboro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio. Em algumas modalidades, o agente redutor é o triacetoxiboro- hidreto de sódio. Conforme usado neste documento, um aditivo de titã- nio (IV) é um ácido de Lewis contendo um metal de titânio (IV) (por exemplo, tetracloreto de titânio, isopropóxido de titânio, etóxido de titã- nio e similares).
[0062] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula VI, ou sal do mesmo, é sal de dicloridrato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- iI)- 1H-pirazol-1-il) azetidin-3-il)acetonitrila. Em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de pelo menos dois equivalentes de uma segunda base. Em algumas modalidades, a segunda base é uma amina terciária (por exemplo, trietilamina). Conforme usado neste docu- mento, "segunda" na frase "segunda base" é usada para diferenciar a base de outras bases usadas nas etapas anteriores ou posteriores do processo e não indica que duas bases devem estar presentes.
[0063] Em algumas modalidades, mais de 1 equivalente do com- posto da Fórmula V é usado com base no composto da Fórmula VI, ou sal do mesmo.
[0064] Em algumas modalidades, a reação de um composto da Fór- mula VI, ou um sal do mesmo, com um composto da Fórmula V é reali- zada em solvente de diclorometano.
[0065] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a reação do composto da Fórmula | com ácido adípico para formar o sal adipato do composto da Fórmula |.
[0066] Em outro aspecto, é fornecido neste documento um pro- cesso que compreende a reação de um composto da Fórmula Ill: O Cl & | NÓ CF "1 ou um sal do mesmo, com 4-piperidona, ou um sal do mesmo, para for- mar um composto da Fórmula V: ND CF; & o “x o
V ou um sal do mesmo.
[0067] Em algumas modalidades, a 4-piperidona, ou um sal da mesma, é o cloridrato de 4-piperidona. Em algumas modalidades, a 4- piperidona, ou um sal da mesma, é o cloridrato de 4-piperidona mono- hidratado.
[0068] Em algumas modalidades, a reação do composto da Fór- mula Ill com a 4-piperidona compreende ainda uma base. Em algumas modalidades, a base é carbonato de sódio.
[0069] Em algumas modalidades, a reação do composto da Fór- mula Ill com a 4-piperidona é realizada em um componente solvente que compreende diclorometano.
[0070] Em algumas modalidades, a reação do composto da Fór- mula Ill com a 4-piperidona é realizada a uma temperatura de cerca de 0ºC a cerca de 5ºC.
[0071] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula Ill é for- mado por um processo compreendendo a reação de um composto da Fórmula |l:
O OH E NÓ CF;
UU ou um sal do mesmo, com cloreto de oxalila, para formar o composto da Fórmula Ill, ou um sal do mesmo.
[0072] Em algumas modalidades, a reação do composto da Fór- mula Il com cloreto de oxalila é realizada na presença de uma quanti- dade catalítica de dimetil formamida (DMF). Em algumas modalidades, o DMF está presente entre cerca de 0,01 e cerca de 0,03 equivalentes molares em relação ao composto da Fórmula |l.
[0073] Em algumas modalidades, a reação do composto da Fór- mula Il com cloreto de oxalila é realizada em um componente solvente que compreende diclorometano.
[0074] Em algumas modalidades, a reação do composto da Fór- mula Il com cloreto de oxalila é realizada a uma temperatura de cerca de 15ºC a cerca de 25ºC.
[0075] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula Ill não é isolado antes da reação do composto da Fórmula Ill com a 4-piperidona.
[0076] Em algumas modalidades, a reação do composto da Fór- mula Il com cloreto de oxalila e a reação do composto da Fórmula Ill com a 4-piperidona são realizadas em um único reator.
[0077] Em algumas modalidades, o processo descrito neste docu- mento compreende ainda a reação do composto da Fórmula V com um composto da Fórmula VI:
N o NÓ | NY k, Y.
VI ou um sal do mesmo, na presença de um agente redutor, para formar um composto da Fórmula |:
ZA N os
NF x o 2 Ns | ou um sal do mesmo; em que Z'* é H ou um grupo protetor.
[0078] Em algumas modalidades, 2º é H.
[0079] Em algumas modalidades, o agente redutor é cianoboro-hi- dreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio. Em algumas modali- dades, o agente redutor é o triacetoxiboro-hidreto de sódio. Em algumas modalidades, mais de 1 equivalente (por exemplo, 2 equivalentes) de triacetoxiboro-hidreto de sódio é usado com base no composto da Fór- mula VI.
[0080] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula VI, ou sal do mesmo, é sal de dicloridrato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il )acetonitrila. Em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de pelo menos dois equivalentes de uma segunda base. Em algumas modalidades, a segunda base é uma amina terciária (por exemplo, trietilamina).
[0081] Em algumas modalidades, mais de 1 equivalente do com- posto da Fórmula V é usado com base no composto da Fórmula VI, ou sal do mesmo.
[0082] Em algumas modalidades, a reação de um composto da Fór-
mula VI, ou um sal do mesmo, com um composto da Fórmula V é reali- zada em solvente de diclorometano.
[0083] Em algumas modalidades, o processo compreende ainda a reação do composto da Fórmula | com ácido adípico para formar o sal adipato do composto da Fórmula |.
[0084] Em um aspecto, é fornecido neste documento um composto da Fórmula Ill: O Cl
E | NÓ CF; "1 ou um sal do mesmo. Usos
[0085] O composto da Fórmula |, (1-(1-[3-fluoro-2-(trifluorometil)iso- nicotinoil]piperidin-4-il)-3-[4-(7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-ilJazetidin-3-ilkacetonitrila, é um inibidor de JAK (por exemplo, JAK1, JAK2). Inibidores de JAK são úteis no tratamento de várias doenças ou distúrbios associados a JAK. Exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças que envolvem o sistema imunológico incluindo, por exemplo, rejeição de transplante de órgãos (por exemplo, rejeição de aloenxertos e doença do enxerto versus hospedeiro). Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças autoimunes, tais como esclerose múltipla, artrite reumatoide, artrite juvenila, artrite psoriática, diabetes do tipo |, lúpus, psoríase, doença inflamatória do intestino, co- lite ulcerativa, doença de Crohn, miastenia gravis, nefropatias de imu- noglobulina, miocardite, distúrbios da tireoide autoimunes, doença pul- monar obstrutiva crônica (COPD), e semelhantes. Em algumas modali- dades, a doença autoimune é uma doença autoimune da pele bolhosa, tais como pênfigo vulgar (PV) ou o penfigoide bolhoso (BP).
[0086] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem con- dições alérgicas, tais como asma, alergias alimentares, dermatite eze- matosa, dermatite de contato, dermatite atópica (eczema atrópica), e rinite. Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem doenças virais, tais como Vírus Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, Vírus da Varicela-Zoster (VZV) e Papilomavírus Humano (HPV).
[0087] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem do- enças associadas à renovação de cartilagem, por exemplo, artrite go- tosa, artrite séptica ou infecciosa, artrite reativa, distrofia simpática re- flexa, algodistrofia, síndrome de Tietze, atropatia costal, osteoartrite de- formante endêmica, doença de Mseleni, doença de Handigodu, dege- neração resultante de fibromialgia, lúpus eritematoso sistêmico, escle- rodermia, ou espondilite anquilosante.
[0088] Outros exemplos de doenças associadas a JAK incluem mal- formações congênitas da cartilagem, incluindo crondrólise hereditária, crondrodisplasia, e pseudocrondrodisplasia (por exemplo, microtia, ano- tia, e crondrodisplasia metafisária).
[0089] Outros exemplos de doenças ou condições associadas a JAK incluem doenças da pele, tais como a psoríase (por exemplo, pso- ríase vulgar), dermatite atópica, erupções cutâneas, irritação da pele, sensibilização da pele (por exemplo, dermatite de contato ou dermatite de contato alérgica). Por exemplo, certas substâncias incluindo alguns produtos farmacêuticos quando aplicadas topicamente podem causar a sensibilização da pele. Em algumas modalidades, a co-administração ou administração sequencial de pelo menos um inibidor de JAK da in- venção juntamente com o agente que causa a sensibilização indesejada pode ser útil no tratamento de tal sensibilização indesejada ou derma- tite. Em algumas modalidades, o distúrbio da pele é tratado através da administração tópica de pelo menos um inibidor de JAK da invenção.
[0090] Exemplos adicionais da doença ou condição associada a JAK incluindo aqueles caracterizados por tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tiroide, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, leiomiossarcoma uterino, melanoma etc.), cânceres he- matológicos (por exemplo, linfoma, leucemia tal como leucemia linfo- blástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML) ou mieloma múl- tiplo), e câncer da pele, tais como linfoma de célula T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula B cutâneo. Exemplo de CTCLs incluem síndrome de Sezary e micose fungoide. Outros exemplos de doenças ou condições associadas a JAK incluem hipertensão arterial pulmonar.
[0091] Outros exemplos de doenças ou condições associadas a JAK incluem cânceres associados a inflamação. Em algumas modalida- des, o câncer está associado à doença inflamatória intestinal. Em algu- mas modalidades, a doença inflamatória intestinal é a colite ulcerativa. Em algumas modalidades, a doença inflamatória intestinal é a doença de Crohn. Em algumas modalidades, o câncer associado à inflamação é câncer associado a colite. Em algumas modalidades, o câncer asso- ciado à inflamação é o câncer do cólon ou câncer colorretal. Em algu- mas modalidades, o câncer é câncer gástrico, tumor carcinoide gastroi- ntestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma, cân- cer do intestino delgado ou câncer retal.
[0092] As doenças associadas a JAK podem incluir ainda aquelas caracterizadas pela expressão de: mutantes de JAK2, tais como os que têm pelo menos uma mutação no domínio da pseudoquinase (por exem- plo, JAK2V617F); mutantes de JAK2 que têm pelo menos uma mutação fora do domínio de pseudoquinase; mutantes de JAK1; mutantes de JAK3; mutantes de receptor da eritropoietina (EPOR); ou expressão desregulada de CRLF2.
[0093] As doenças associadas a JAK podem incluir ainda distúrbios mieloproliferativos (MPDs), tais como policitemia vera (PV), trombocite- mia essencial (ET), mielofibrose com metaplasia mieloide (MMM), mi- elofibrose primária (PMF), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia mielomonociítica crônica (CMML), hipereosinofilia (HES), doença sistê- mica de mastócitos (SMCD), e semelhantes. Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose (por exemplo, mielofibrose primária (PMF) ou pós policitemia vera/mielofibrose trombocitemia es- sencial (Pós-PV/Pós-ET MF)). Em algumas modalidades, o distúrbio mi- eloproliferativo é pós-trombocitemia essencial mielofibrose (Pós-ET MF). Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é pós mi- elofibrose policitemia vera (Pós-PV MF).
[0094] Outros exemplos de doenças ou condições associadas a JAK incluem melhoramento dos efeitos colaterais dermatológicos de ou- tros produtos farmacêuticos, por administração do composto da inven- ção. Por exemplo, numerosos agentes farmacêuticos resultam em rea- ções alérgicas indesejadas que podem se manifestar como erupção ac- neiforme ou dermatite relacionada. Exemplos de agentes farmacêuticos que têm tais efeitos colaterais indesejáveis incluem fármacos antican- cerígenos, tais como gefitinibe, cetuximabe, erlotinibe, e semelhantes. Os compostos da invenção podem ser administrados sistemicamente ou topicamente (por exemplo, localizada na proximidade da dermatite) em combinação com (por exemplo, simultaneamente ou sequencial- mente) o agente farmacêutico com o efeito colateral dermatológico in- desejável. Em algumas modalidades, o composto da invenção pode ser administrado topicamente em conjunto com um ou mais outros produtos farmacêuticos, em que os outros produtos farmacêuticos, quando apli- cados topicamente na ausência de um composto da invenção, causam dermatite de contato, sensibilização alérgica de contato, ou doença de pele semelhante. Consequentemente, as composições da invenção in- cluem formulações tópicas contendo o composto da invenção e outro agente farmacêutico que pode causar dermatite, doenças de pele, ou efeitos colaterais relacionados.
[0095] Outras doenças associadas a JAK incluem inflamação e do- enças inflamatórias. Exemplos de doenças inflamatórias incluem a sar- coidose, doenças inflamatórias do olho (por exemplo, irite, uveite, es- clerite, conjuntivite, ou doença relacionada), doenças inflamatórias do trato respiratório (por exemplo, o trato respiratório superior, incluindo o nariz e os seios, tais como a rinite ou sinusite ou o trato respiratório inferior, incluindo bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica, e se- melhantes), miopatias inflamatórias, tais como miocardite, e outras do- enças inflamatórias. Em algumas modalidades, a doença de inflamação do olho é blefarite.
[0096] Outras doenças associadas a JAK incluem lesões de reper- fusão de isquemia ou de uma doença ou condição relacionada com um evento inflamatório isquêmico tais como acidente vascular cerebral ou paragem cardíaca, estado de doença impulsionado por endotoxinas (por exemplo, complicações após cirurgia de desvio ou estados crônicos de endotoxinas contribuindo para a insuficiência cardíaca crônica), ano- rexia, caquexia, fadiga, tal como a resultante de ou associada ao câncer, reestenose, esclerodermite, fibrose, condições associadas a hipóxia ou astrogliose, tais como, por exemplo, retinopatia diabética, câncer, ou neurodegeneração, e outras doenças inflamatórias, tais como a sín- drome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e choque séptico. Ou- tras doenças associadas a JAK incluem gota e aumento do tamanho da próstata, devido a, por exemplo, hipertrofia benigna da próstata ou hi- perplasia benigna da próstata, bem como doenças de reabsorção ós- sea, tais como osteoporose ou osteoartrite, doenças de reabsorção ós-
sea associadas com: desequilíbrio hormonal e/ou terapia hormonal, do- ença autoimune (por exemplo, sarcoidose óssea), ou câncer (por exem- plo, mieloma).
[0097] Outras doenças associadas a JAK incluem um distúrbio do olho seco. Conforme usado neste documento, "distúrbio do olho seco" pretende englobar os estados de doença resumidos em um recente re- latório oficial da Oficina do Olho Seco (DEWS: Dry Eye Workshop), que define como olho seco "uma doença multifatorial das lágrimas e da su- perfície ocular, que resulta em sintomas de desconforto, distúrbios visu- ais e instabilidade do filme lacrimal com potencial de danos à superfície ocular. É acompanhada por um aumento da osmolaridade do filme la- crimal e inflamação da superfície ocular ". Lemp, “The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classifi- cation Subcommittee of the International Dry Eye Workshop”, The Ocu- lar Surface, 5(2), 75-92 abril de 2007, que está incorporado neste docu- mento por referência na sua totalidade. Em algumas modalidades, o dis- túrbio do olho seco é selecionado a partir do olho com deficiência de lágrima aquosa seca (ADDE) ou distúrbio do olho seco por evaporação, ou combinações adequadas dos mesmos. Em algumas modalidades, o distúrbio do olho seco é a síndrome do olho seco de Sjogren (SSDE). Em algumas modalidades, o distúrbio do olho seco é a síndrome do olho seco não-Sjogren (NSSDE).
[0098] Outras doenças associadas a JAK incluem conjuntivite, uve- ite (incluindo uveíite crônica), coroidite, retinite, ciclite, esclerite, episcle- rite ou irite. Outras doenças associadas a JAK incluem disfunção ou fa- lha respiratória associada a infecção viral, como influenza e SARS.
EXEMPLOS
[0099] A invenção será descrita em maior detalhe por meio de exemplos específicos. Os exemplos a seguir são apresentados para fins ilustrativos, não sendo destinados a impor limitações à presente inven- ção, de qualquer maneira. Os versados na técnica reconhecerão facil- mente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser altera- dos ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resulta- dos. Exemplo 1. Síntese de Adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimi- din-4-i1)-1H-pirazol-1-i1)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicoti- noil)piperidin-4-il) azetidin-3-il)acetonitrila (9) Esquema | gos Cc Boc V P oe eu o º > oo * ú IPA, refluxo oo Peter osF Rs tBu e Hx Id JF refluxo Ss N 1 2 3 5 CsHIsBN2O, Cotia N3O, CLsHHZsBNLO4 CroHoWN5O, pesomol. 194.04 — Mol'Wt 19423 peso mol. 388.27 peso mol. 379.42 Ox Ox o F o, hs, À ano e NF NF He UC) 7 N ácido adípico N poem E Mens ESA e ar acetona e n-heptano e con $ — Y O co
SO SO 6 3 ' E) CuHisChN; CasHz39FaNgO CazHasFaNsOs peso mol. 352.22 peso mol. 553.51 peso mol. 699.66
[00100] 3-(cianometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i1)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (3). À um balão de 1 L equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar e um agitador mecânico foram adicionados sequencialmente isopropanol (IPA, 200 mL), 1,8-diazabiciclo[5,4,0Jundeceno (DBU, 9,8 g, 64,4 mmol, 0,125 equiv), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1, 101 g, 520,51 mmol, 1,01 equiv) e 3-(cianometileno)azetidina-1-carbo- xilato de terc-butila (2, 100 g, 514,85 mmol) à temperatura ambiente para gerar uma mistura de reação como uma suspensão. A mistura de reação resultante foi aquecida ao refluxo em 30 minutos para fornecer uma solução homogênea e a mistura foi mantida ao refluxo por mais 2 — 3 horas. Após a reação ser concluída, conforme monitorado por HPLC, n-heptano (400 mL) foi adicionado gradualmente à mistura de reação em 45 minutos, enquanto a mistura era mantida em refluxo. Os sólidos foram precipitados durante a adição de n-heptano. Depois da adição de n-heptano ser concluída, a mistura foi gradualmente resfriada até a tem- peratura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora adi- cional. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com n-heptano (200 mL) e secos sob vácuo a 50 ºC com varredura de nitrogênio a peso constante para fornecer 3-(cianometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (3, 181 g, 199,9 g teórico, 90,5%) como um sólido branco a amarelo pálido. Para 3: *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,31 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,45 — 4,23 (m, 2H), 4,23 — 4,03 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,25 (s, 12H) ppm; *ºC NMR (101 MHz, DMSO-d6s) 5 155,34, 145,50, 135,88, 116,88, 107,08 (br), 83,15, 79,36, 58,74 (br), 56,28, 27,96, 26,59, 24,63 ppm; C19H29BN4O4 (MW 388,27), LCMS (El) m/e 389 (M* +H).
[00101] 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-11)-3-(ci- anometil)-azetidina-1-carboxilato de terc-butila (5). A um balão de 1 L equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar e um agitador mecânico, foram adicionados 4-cloro-7 H-pirrolo[2,3-da]pirimidina (4, 39,6 g, 257,6 mmol), 3-(cianometil)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-i1)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butil (3, 100 9, 257,6 mmol, 1,0 equiv), fluoreto de césio (136,9 g, 901,4 mmol, 3,5 equiv), terc-butanol (250 mL), água (250 mL), e [1,1' -bis(di-ciclohexil- fosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (Pd-127, 351,4 mg, 0,46 mmol, 0,0018 equiv) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi desgasificada e preenchida novamente com nitrogênio 3 vezes antes de ser aquecida ao refluxo e mantida ao refluxo sob nitrogênio por 20 — 24 horas. Quando a HPLC mostrou que a reação foi concluída, a mistura de reação foi resfriada a 45 — 55 ºC em 30 minutos, as duas fases foram separadas e a fase aquosa foi descartada. À fase orgânica foi adicio- nado n-heptano (125 mL) em 30 minutos a 45 — 55 ºC. A mistura resul- tante foi resfriada lentamente à temperatura ambiente durante uma hora e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas adicionais. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com n-heptano (100 mL) e secos sob vácuo a 50 ºC com varredura de nitrogênio a peso constante para fornecer — 3-(4-(7H-pirrolo[2,3-apirimidin-4-i1)-1 H-pirazol-1-11)-3-(ciano- metil)-azetidina-1-carboxilato de terc-butila (5, 96,8 g, 97,7 g teórico, 99%) como um sólido amarelo pálido. Para 5: *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 8,89 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,60 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,62 — 4,41 (m, 2H), 4,31 — 4,12 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 1,39 (s, 9H) ppm; ??C NMR (101 MHz, DMSO-d6s) 5 155,40, 152,60, 150,63, 149,15, 139,76, 129,53, 127,65, 122,25, 116,92, 113,21, 99,71, 79,45, 58,34 (br), 56,80, 27,99, 26,83 ppm; C19H21N;7O>2 (MW 379,4), LCMS (El) m/e 380 (M* + H).
[00102] Sal dicloridrato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- i1)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il) acetonitrila (6). A um balão de 0,5 L equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar, um funil adicio- nal e um agitador mecânico foram adicionados 3-(4-(7 H-pirrolo[2,3-a]pi- rimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-i1)-3-(cianometil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (5, 15 g, 39,5 mmol), água (7,5 mL, 416 mmol) e diclorome- tano (75 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente para gerar uma suspensão. À suspensão foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio de 5 M (HCI) em isopropanol (55 mL, 275 mmol, 7,0 equiv) em 5 minutos. A mistura de reação resultante foi então aquecida ao refluxo suave e mantida em refluxo por 3-4 horas. Após a reação ser concluída conforme monitorado por HPLC, éter terc-
butilmetílico (TBME, 45 mL) foi adicionado à suspensão da reação. À mistura foi gradualmente resfriada até a temperatura ambiente e agitada por uma hora adicional. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com éter terc-butilmetílico (TBME, 45 mL) e secos sob vácuo a 50 ºC com varredura de nitrogênio a peso constante para fornecer sal de di- cloridrato de 2-(3-(4-(7 H-pirrolo[2,3-dapirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il)azeti- din-3-il)acetonitrila (6, 13,6 g, 13,9 g teórico, 98%) como um sólido ama- relo esbranquiçado a claro. Para 6: *H NMR (400 MHz, D20) 5 8,96 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J= 3,7 Hz, 1H), 4,93 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 4,74 (d, J= 12,5 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H) ppm; *?C NMR (101 MHz, D2O) à 151,35, 143,75, 143,33, 141,33, 132,03, 131,97, 115,90, 114,54, 113,85, 103,18, 59,72, 54,45 (2C), 27,02 ppm; C14H15Cl2aN7 (C14H13N; para base livre, MW 279,30), LCMS (EI) m/e 280 (M* + H).
[00103] 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-i1)-1- (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3- il)>acetonitrila (8, Base Livre). A um balão de 0,5 L equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar, um funil adicional e um agitador mecânico foram adicionados sal de dicloridrato de 2-(3-(4-(7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il) azetidin-3-il)acetonitrila (6, 20 9, 56,78 mmol), diclorometano (200 mL) e trietilamina (TEA, 16,62 mL, 119,2 mmol, 2,1 equiv) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de 1-(3-flu- oro-2-(trifluorometil)-isonicotinoil)piperidin-4-ona (7, 17,15 g, 57,91 mmol, 1,02 equiv) à mistura. A mistura foi então tratada com triacetoxi- boro-hidreto de sódio (25,34 g, 113,6 mmol, 2,0 equiv) em 5 minutos à temperatura ambiente (abaixo de 26ºC). A mistura de reação resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após a reação ser concluída conforme monitorado por HPLC, a mistura de reação foi su- primida com solução aquosa saturada de NaHCOs; (200 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com cloreto de me- tileno (200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura a 4% (100 mL) seguida de troca de solvente de cloreto de metileno para acetona por destilação. A solução resultante do produto bruto desejado (8) em acetona foi usada diretamente para a subsequente formação de sal adipato. Uma pequena porção da solução foi purificada por croma- tografia em coluna (SiO2, O — 10% de MeOH em eluição em gradiente de EtOAc) para fornecer o 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-apirimidin-4-i1)-1H-pi- razol-1-i1)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azeti- din-3-il)acetonitrila (8 base livre) analiticamente puro como um sólido esbranquiçado. Para 8: *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (t, J= 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 3,6, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,78 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,61 (t J = 7,9 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,28 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J = 13,2, 9,5, 3,1 Hz, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,83 — 1,75 (m, 1H), 1,70 — 1,63 (m, 1H), 1,35 1,21 (m, 2H) ppm; *?C NMR (101 MHz, DMSO-ds) 5 160,28, (153,51, 150,86), 152,20, 150,94, 149,62, (146,30, 146,25), 139,48, (134,78, 134,61), (135,04, 134,92, 134,72, 134,60, 134,38, 134,26, 134,03, 133,92), 129,22, 127,62, 126,84, 121,99, 122,04, (124,77, 122,02, 119,19, 116,52), 117,39, 113,00, 99,99, 61,47, 60,49, 57,05, 44,23, 28,62, 27,88, 27,19 ppm; CasH23FaNsO (MW, 553,51), LCMS (El) m/e 554,1 (M* +H).
[00104] Adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pi- razol-1-i1)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4- il)azetidin-3-il) acetonitrila (9). A um balão de 0,5 L equipado com um agitador mecânico, um termopar, um funil de adição e uma entrada de nitrogênio foi adicionada uma solução de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-a]piri- midin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)pi- peridin-4-il) azetidin-3-il) acetonitrila bruta (8 base livre, 31,38 g, 56,7 mmol) em acetona (220 mL) e ácido adípico (8,7 g, 59,53 mmol, 1,05 equiv) à temperatura ambiente.
A mistura de reação foi então aquecida ao refluxo para gerar uma solução. n-Heptano (220 mL) foi gradual- mente adicionado à mistura de reação a 40 — 50ºC em uma hora.
À mistura resultante foi gradualmente resfriada até a temperatura ambi- ente em uma hora e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas adicionais.
Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com n-hep- tano (2 X 60 mL) e secos sob vácuo a 50ºC com varredura de nitrogênio a peso constante para fornecer adipato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-a]piri- midin-4-il)-1H-pirazol-1-i1)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)pi- peridin-4-il)azetidin-3-il)acetonitrila (9, 34,0 g, 39,7 g teórico, 85,6% para duas etapas) como um sólido branco a esbranquiçado. 9: *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à 12,16 (s, 1H), 12,05 (brs, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,69 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,93 (t, J= 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 3,6, 2,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 5 4,11 (dt, J= 11,0, 4,4 Hz, 1H), 3,77 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,44 (dt, J = 14,4, 4,6 Hz, 1H), 3,28 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,09 (ddd, J = 13,2, 9,6, 3,2 Hz, 1H), 2,58 (tt, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 2,28 — 2,17 (m, 4H), 1,83 — 1,74 (m, 1H), 1,67 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 1,59 — 1,46 (m, 4H), 1,37 — 1,21 (m, 2H) pom; *ºC NMR (101 MHz, DMSO-d6) 5 174,38, 160,29, (153,52, 150,87), 152,20, 150,94, 149,63, (146,30, 146,25), 139,48, (134,79, 134,62), (135,08, 134,97, 134,74, 134,62, 134,38, 134,28, 134,04, 133,93), 129,21, 127,62, 126,84, 122,05, (124,75, 122,02, 119,29, 116,54), 117,39, 113,01, 99,99, 61,47, 60,50, 57,06, 44,24, 33,42, 30,70, 28,63, 27,89, 27,20, 24,07 ppm; C32H33FaN9Os (MW 699,66; CosH23FaN9O para base livre, MW, 553,51), LCMS (El) m/e 554,0 (M* + H). Exemplo 2: Síntese Alternativa de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimi- din-4-i1)-1H-pirazol-1-i1)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicoti- noil)piperidin-4-il) azetidin-3-il)acetonitrila
Esquema |l ( "N ( PN O. Ú CF; O. Arer NF No OF Í e NO O N N HCl HClemiPA da ç x. DCM, rt. x. NaBH(OAc); Ty SW DCM, r.t. | Sy 2 2a 10 Cr1oH1aN2O, CsH;CIN2 Ca7H16FaNÃO peso mol. 194.23 peso mol. 130.58 peso mol. 368,33 ( (x o. ACF. o. É “CF s a s " SN No F À NO F FT O OO ?
N H N 1 4 DBU, CH;CN Ne (Ph3P).Pd, NaHCO, Nao CE Z 1,4-dioxano e HO CT Z
IT SO EE 8 CosHa;BFaNsOs CsH2sFaN$O peso mol. : 562.37 peso mol. 553.51
[00105] Cloridrato de 2-(Azetidin-3-ilideno)acetonitrila (2a). A um balão de 0,5 L equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar e um agitador mecânico foram adicionados 3-(cianometileno)azetidina-1- carboxilato de terc-butila (2, 30 g, 154,46 mmol) e cloreto de metileno (300 mL) à temperatura ambiente. A solução foi então tratada com uma solução de cloreto de hidrogênio de 5 M (HCl) em solução de isopropa- nol (294,2 mL, 1,54 mol, 10 equiv) à temperatura ambiente e a mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Após a reação ser completa conforme monitorizada por HPLC, a sus- pensão foi adicionada éter terc-butilmetílico (TBME, 150 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com n-heptano (2 X 100 mL) e secos no funil de filtração à temperatura ambiente por 3 horas para fornecer clo- ridrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrila (2a, 13,7 g, 20,2 g teórico, 67,8%) como um sólido branco. Para 2a: *H NMR (500 MHz, DMSO-ds) 3 9,99 (s, 2H), 5,94 (p, J = 2,5 Hz, 1H), 4,85 — 4,80 (m, 2H), 4,77 — 4,71 (m, 2H) ppm; *ºC NMR (126 MHz, DMSO-ds) 5 155,65, 114,54, 94,78, 55,26, 54,63 ppm; CsH;CIN2 (MW 130,58; CsHsN>? para base livre, MW 94,11), LCMS (El) m/e 95 (M* + H).
[00106] 2-(1-(1-(3-Fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin- 4-il)azetidin-3-ilideno)acetonitrila (10). A um balão de 0,25 L equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar e um agitador magnético foram adicionados cloridrato de 2-(azetidin-3-ilideno)acetonitrila (2a, 4,5 g, 34,46 mmol), 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-ona (7, 10 g, 34,46 mmol, 1,0 equiv) e cloreto de metileno (100 mL) à tem- peratura ambiente e a mistura resultante foi então tratada com triaceto- xiboro-hidreto de sódio (14,6 g, 68,93 mmol, 2,0 equiv) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas antes de ser suprimida com solução aquosa saturada de bicar- bonato de sódio (NaHCO3) (50 mL). As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (200 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL) e concen- trada sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado bruto (10), que foi purificado por cromatografia em coluna (SiO>2, O — 10% de ace- tato de etila em eluição por gradiente de hexano) para fornecer 2-(1-(1- (3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3-ili- deno)acetonitrila (10, 9,5 g, 12,7 g teórico, 74,8%) como um sólido branco. Para 10: *H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,57 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 5,29 (p, J = 2,4 Hz, 1H), 4,18 — 4,08 (m, 1H), 4,08 — 4,03 (m, 2H), 3,98 — 3,94 (m, 2H), 3,57 — 3,39 (m, 2H), 3,17 — 3,04 (m, 1H), 2,56 (tt, J = 7,4, 3,5 Hz, 1H), 1,86 — 1,77 (m, 1H), 1,715 1,64 (m, 1H), 1,54 — 1,43 (m, 1H), 1,43 — 1,31 (m, 1H) pom; *?C NMR
(101 MHz, CDCI3) 5 161,34, 160,73, 152,62 (d, J = 269,1 Hz), 145,75 (d, J= 6,1 Hz), 136,73 (qd, J = 36,1, 12,0 Hz), 134,56 (d, J = 16,9 Hz), 126,89, 120,58 (qd, J = 275,0, 4,9 Hz), 115,11, 92,04, 62,05, 60,57 (2C), 44,47, 39,42, 29,38, 28,47 ppm; Ci7H16F4N4O (MW 368,33), LCMS (El) m/e 369 (M* + H).
[00107] 2-(1-(1-(3-Fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin- 4-i1)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- il)azetidin-3-il)acetonitrila (11). A um balão de 25 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar e um agitador magnético foram adicionados 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1, 210 mg, 1,08 mmol, 1,08 equiv), 2-(1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)iso- nicotinoil)piperidin-4-il) azetidin-3-ilideno)acetonitrila (10, 370 mg , 1,0 mmol) e acetonitrila (3 mL) à temperatura ambiente. A solução foi então tratada com 1,8-diazabiciclo[5,4,0]Jundec-eno (DBU, 173 mg, 0,17 mL, 1,12 mmol, 1,12 equiv) à temperatura ambiente e a mistura de reação resultante foi aquecida a 50 ºC e agitada a 50 ºC durante a noite. Quando a reação foi concluída conforme monitorado por HPLC, a mis- tura de reação foi carregada diretamente em uma coluna de sílica-gel (SiO>2) para purificação cromatográfica (0 — 2,5% de MeOH em eluição por gradiente de acetato de etila) para fornecer 2-(1-(1-(3-fluoro-2-(tri- fluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-i1)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrila (11, 263 mg, 562,4 mg teórico, 46,7%) como um sólido branco. Para 11: *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) à 8,64 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 4,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,10 — 3,99 (m, 1H), 3,58 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 3,52 — 3,42 (m, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,41 — 3,33 (m, 1H), 3,28 — 3,15 (m, 1H), 3,03 (ddd, J = 12,9, 9,2, 3,2 Hz, 1H), 2,51 — 2,44 (m, 1H), 1,77 — 1,66 (m, 1H), 1,64 — 1,54 (m, 1H), 1,28 — 1,17 (m, 2H), 1,24 (s, 12H) ppm; *?C NMR (101 MHz, DMSO-d6s) 5 160,22, 152,13 (d, J = 265,8 Hz), 146,23 (d, J = 5,7 Hz), 145,12, 135,41, 134,66 (d, J = 16,9 Hz),
134,43 (qd, J = 35,0, 11,7 Hz), 127,58, 120,61 (qd, J = 274,4, 4,6 Hz), 117,35, 106,59 (br), 83,10, 61,40, 60,53 (2C), 56,49, 44,17, 38,99, 28,55, 27,82, 27,02, 24,63 ppm; CasH31BFa4N6sO3 (MW 562,37), LCMS (El) m/e 563 (M* + H).
[00108] 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-i1)-1H-pirazol-1-1)-1- (1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-il)azetidin-3- il)acetonitrila (8). A um balão de 25 mL equipado com uma entrada de nitrogênio, um termopar, um funil adicional e um agitador magnético fo- ram adicionados 2-(1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)-isonicotinoil)piperi- din-4-i1)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1- il)>azetidin-3-il)acetonitrila (11, 307 mg, 0,546 mmol), 4-cloro-7H-pir- rolo[2,3-d]pirimidina (4, 84,8 mg, 0,548 mmol, 1,0 equiv), bicarbonato de sódio (NaHCO;, 229 mg, 2,72 mmol, 5,0 equiv), água (1,6 mL) e 1,4- dioxano (1,6 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi então tratada com tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (12,8 mg, 0,011 mmol, 0,02 equiv) à temperatura ambiente e a mistura de reação resultante foi des- gasificada e preenchida novamente com nitrogênio 3 vezes antes de ser aquecida a 85ºC. A mistura de reação foi agitada a 85ºC sob nitrogênio durante a noite. Quando a reação foi concluída conforme monitorado por HPLC, a mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e o produto desejado, 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-a]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-i1)-1-(1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4- iN)azetidin-3-il)acetonitrila (8 base livre, 135 mg, 302,2 mg teórico, 44,6%), foi obtido como sólidos esbranquiçados por purificação de cro- matografia em coluna de sílica-gel direta (SiO2) (0 — 10% de acetato de etila em eluição por gradiente de hexano) da mistura de reação seca. O composto obtido por esta abordagem sintética é idêntico em todos os aspectos comparáveis ao composto 8 fabricado pelo método sintético, conforme descrito acima no Exemplo 1.
Exemplo 3. Síntese de 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)pi- peridin-4-ona (7) Esquema Ill Cn Ae, À He N nx (CS " qSOO <> <> DMF o A, CHINO, CANO, CLHLFNOs CLHIFNO, peso mol. 179.64 peso mol. 143.18 peso mol. 334.27 peso mol. 290.21
[00109] (3-Fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-i1)(1,4-dioxa-8-azas- piro[4,5]decan-8-il)metanona (14). A um reator de 30 L equipado com um agitador mecânico, um funil de adição e um septo foi carregado hi- dróxido de sódio (NaOH, 1,4 kg, 35 mol, 2,0 equiv) e água (7 Lea solução resultante foi tratada com cloridrato de 1,4-dioxa-8-azas- piro[4.5]decano (3,13 kg, 17,43 mol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser saturada com cloreto de sódio sólido (1,3 kg) e extraída com 2-metil-tetra-hidrofurano (3 x 7 L). A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sódio anidro (Na2SOa, 1,3 kg) e concentrada sob pressão reduzida (70 mmHg) a 50ºC após a remoção do reagente de secagem, sulfato de sódio (Na2SO3), por filtração. O óleo amarelo assim obtido foi destilado sob pressão reduzida (80 mmHg, bp 115 a 120 ºC) para fornecer 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano (2,34 kg, 2,496 kg teó- rico, 93,8%) como um óleo transparente, que foi usado diretamente na reação de acoplamento subsequente.
[00110] Aum reator seco de 100 L equipado com um agitador mecâ- nico, um funil de adição, um termômetro e uma saída de vácuo foi car- regado ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico (13, 3,0 kg, 14,35 mol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio
(reagente BOP, 7,6 kg, 17,2 mol, 1,2 equiv), 1,4-dioxa-8-azas- piro[4.5]decano (2,34 kg, 16,36 mol, 1,14 equiv) e N, N-dimetilformamida (DMF, 18 L) à temperatura ambiente.
A solução resultante foi então agi- tada à temperatura ambiente por 20 minutos antes de ser resfriada a 5 a 10ºC.
Trietilamina (EtsN, 4 L, 28,67 mol, 2,0 equiv) foi então adicio- nada à mistura de reação por 1 hora e a temperatura interna foi mantida entre 5ºC e 10ºC durante a adição de trietilamina.
A solução marrom escura assim obtida foi agitada por 12 h à temperatura ambiente (apro- ximadamente 20ºC) e depois resfriada a cerca de 10ºC.
Com agitação vigorosa, 18 L da solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO;) e 36 L de água foram sequencialmente adicionados à mistura de reação gelada e a temperatura interna foi mantida abaixo de 15ºC.
À precipitação (resíduo de filtro) assim obtida foi coletada por filtração.
À fase aquosa foi então saturada com 12 kg de cloreto de sódio sólido (NaCl) e extraída com EtOAc (2 x 18 L). A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO;3) (18 L) e água (2 x 18 L) em sequência.
O resíduo de filtro coletado foi então dissolvido de volta na fase orgânica e a solução mar- rom escura resultante foi lavada com água (2 x 18 L) antes de ser con- centrada sob pressão reduzida (40 — 50 ºC, 30 mm Hg) para fornecer aproximadamente 5,0 kg do produto bruto desejado (14) como um óleo marrom viscoso.
O produto bruto obtido acima foi então dissolvido em EtOH (8,15 L) a 50 ºC e a solução resultante foi tratada com água (16,3 L) durante 30 minutos a cerca de 50ºC.
A solução marrom foi semeada antes de ser gradualmente resfriada à temperatura ambiente (aproxima- damente 20ºC) durante 3 horas com agitação e agitada à temperatura ambiente durante 12 h.
Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com uma mistura de EtOH e água (EtOH : H2O = 1 : 20, 2 L) e secos sob pressão reduzida (50 mmHg) a aproximadamente 60 ºC por 24 h para fornecer (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4-dioxa-8-azas- piro[4,5]decan-8-il) metanona (14, 3,98 kg, 4,797 kg teórico, 83,0%) como um sólido branco. Para 14: *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 8,64 (d, 3H = 4,68 Hz, 1H, NCH em piridina), 7,92 (dd, 3h = 4,68 Hz, “nr = 4,68 Hz, 1H, NCCH em piridina), 3,87 - 3,91 (m, 4H, OCH2CH20O), 3,70 (br s, 2H, um de NCH2 em anel piperidina, um de outro NCH2 em anel piperidina, ambos na posição axial), 3,26 (t, 3H = 5,86 Hz, 2H, um de NCH>2 em anel piperidina, um de outro NCH2 em anel piperidina, ambos na posição equatorial), 1,67 (d, º?JH = 5,86 Hz, 2H, um de NCCH2 em anel piperidina, um de outro NCCH2 em anel piperidina, ambos na posi- ção equatorial), 1,58 (br s, 2H, um de NCCH>2 em anel piperidina, um de outro NCCH2 em anel piperidina, ambos na posição axial) ppm; *?C NMR (75 MHz, DMSO-d6s) 5 161,03 (N-C=O), 151,16 (d, 'Jcr = 266,03 Hz, C- F), 146,85 (d, *Jcr = 4,32 Hz, NCH em piridina), 135,24 (d, 2U/cr = 11,51 Hz, C-C=O), 135,02 (quarteto, 2UJcr = 34,57 Hz, NCCF3), 128,24 (d, *Jcr = 7,48 Hz, NCCH em piridina), 119,43 (d x quarteto, 'Jcr = 274,38 Hz, %Jcr = 4,89 Hz, CF3), 106,74 (OCO), 64,60 (OCCO), 45,34 (NC em anel piperidina), 39,62(NC em anel piperidina), 34,79(NCC em anel piperi- dina), 34,10 (NCC em anel piperidina) ppm; *º?ºF NMR (282 MHz, DMSO- ds) 8 -64,69 (d, *Urr = 15,85 Hz, F3C), -129,26 (d x quarteto, *Jrr = 15,85 Hz, *UFm = 3,96 Hz, FC) ppm; CiaH14FaN2O3 (MW, 334,27), LCMS (El) m/e 335,1 (M* + H).
[00111] 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-ona (7). Em um balão de fundo redondo de 5 L e 4 gargalos, equipado com um agitador mecânico, um termopar, um funil de adição e uma entrada de nitrogênio, foi carregado (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il)(1,4- dioxa-8-azaspiro[4,5]decan-8-il)metanona (14, 100 g, 0,299 mol) em acetonitrila (ACN, 400 mL) à temperatura ambiente. A solução resul- tante foi resfriada abaixo de 10ºC antes de ser tratada com 6,0 N de solução aquosa de ácido clorídrico (HCI) (450 mL, 2,70 mol, 9,0 equiv)
enquanto a temperatura interna foi mantida abaixo de 10ºC.
A mistura de reação resultante foi então gradualmente aquecida até a temperatura ambiente e uma quantidade adicional de 6,0 N de solução aquosa de ácido clorídrico (HCI) (1050 mL, 6,30 mol, 21,0 equiv) foi lentamente introduzida na mistura de reação à temperatura ambiente durante 8 ho- ras via funil de adição.
Quando a reação foi concluída conforme moni- torado por HPLC, a mistura de reação foi então resfriada a O ºC antes de ser tratada com hidróxido de sódio aquoso a 30% (NaOH, 860 mL, 8,57 mmol, 28,6 equiv) enquanto a temperatura interna era mantida abaixo de 10ºC.
A mistura de reação resultante foi subsequentemente aquecida à temperatura ambiente antes da adição de bicarbonato de sódio sólido (NaHCO;, 85,0 g, 1,01 mol, 3,37 equiv) durante 1 hora.
À mistura foi então extraída com EtOAc (2 x 1,2 L), e a fase orgânica com- binada foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio a 16% (2 x 800 mL) e concentrada a aproximadamente 1,0 L por destilação a vá- cuo. n-Heptano (2,1 L) foi adicionado ao resíduo e a mistura resultante foi concentrada a 1,0 L por destilação sob vácuo.
À mistura concentrada foi adicionado n-heptano (2,1 L). A pasta branca resultante foi então concentrada a 1,0 L por destilação sob vácuo.
À pasta branca foi então adicionado éter terc-butilmetílico (MTBE, 1,94 L). O turvo branco foi aquecido a 40 ºC para obter uma solução transparente.
A solução re- sultante foi concentrada a cerca de 1,0 L por destilação sob vácuo.
À mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora.
O precipitado branco foi coletado por filtração, lavado com n-heptano (400 mL) e seco no filtro sob nitrogênio com vácuo de tração para fornecer 1-(3-fluoro-2- (triluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-ona (7, 78,3 g, 86,8 g teórico re- sultando em 90,2% de rendimento e 98% de pureza conforme medido por HPLC) como um sólido esbranquiçado.
Para 7: *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 8 8,68 (d, 3h = 4,69 Hz, 1H, NCH em piridina), 7,97 (dd, ?JHn = 4,69 Hz, *Unr = 4,69 Hz, 1H, NCCH em piridina), 3,92 (br s, 2H, um de
NCH>2 em anel piperidina, um de outro NCH2 em anel piperidina, ambos na posição axial), 3,54 (t, !Jua = 6,15 Hz, 2H, um de NCH? em anel pi- peridina, um de outro NCH2 em anel piperidina, ambos na posição equa- torial), 2,48 (t, !UHh = 6,44 Hz, 2H, NCCH>), 2,34 (t, 3H = 6,15 Hz, 2H, NCCH2) ppm; ºC NMIR (75 MHz, DMSO-ds) 8 207,17 (C=O), 161,66 (N- C=O), 151,26 (d, 'UJcr = 266,89 Hz, C-F), 146,90 (d, *Jcr = 6,05 Hz, NCH em piridina), 135,56 (C-C=O), 134,78 -135,56 (m, NCCF3), 128,27 (d, $Jer = 7,19 Hz, NCCH em piridina), 119,52 (dx quarteto, 'Jcr = 274,38 Hz, 3Jcr = 4,89 Hz, CF3), 45,10 (NC em anel piperidina) ppm, um car- bono (NCC em anel piperidina) em falta devido à sobreposição com (CD3)2SO; *º*F NMR (282 MHz, DMSO-d6s) 5 -64,58 (d, ºUrF = 15,85 Hz, F3C), -128,90 (d x quarteto, ºJrF =1 5,85 Hz, “JF = 4,05 Hz, FC) ppm; Ci12H10FaN2O2 (MW, 290,21), LCMS (El) m/e 291,1 (M* +H). Exemplo 4. Síntese de 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butila Esquema IV NHz Dee Q Hy/Pd-C TT AO ane A dna: 2 * He o 16 17 A É ex TEMPO descoloração No OX o 730 'BuoK/THF 73105, 18 2
[00112] Cloridrato de 1-Benzidrilazetidin-3-o0l (16). Uma solução de difenilmetanamina (2737 g, 15,0 mol, 1,04 equiv) em metanol (MeOH, 6 L) foi tratada com 2-(clorometil)oxirano (1330 g, 14,5 mol) a partir de um funil de adição à temperatura ambiente. Durante a adição inicial, foi observada uma ligeira endotérmica. A mistura de reação re- sultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias antes de ser aquecida ao refluxo por 3 dias adicionais. Quando a TLC mostrou que a reação foi considerada concluída, a mistura da reação foi primeiro res- friada à temperatura ambiente e depois a O — 5ºC em um banho de gelo. Os sólidos foram recolhidos por filtração e lavados com acetona (4 L) para gerar a primeira coleta do produto desejado bruto (1516 g). O fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida e o semissólido resultante foi diluído com acetona (1 L). Este sólido foi então recolhido por filtração para gerar a segunda coleta do produto desejado bruto (221 g). Verifi- cou-se que o produto bruto, cloridrato de 1-benzidrilazetidin-3-ol (1737 g, 3998,7 g teórico, 43,4% de rendimento), era suficientemente puro para ser usado na reação subsequente sem purificação adicional. ?HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 12,28 (br, d, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,49 (m, 5H), 6,38 (d, 1H), 4,72 (br, s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,85 (m, 2H) ppm; C16H:sCINO (MW 275,77; C16H17NO para base livre, MW, 239,31), LCMS (El) m/e 240 (M* + H).
[00113] 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (17). Uma suspensão de cloridrato de 1-benzidrilazetidin-3-ol (625 9, 2,27 mol) em uma solução a 10% de carbonato de sódio aquoso (Na2CO;, 5 L) e di- clorometano (CH2Cl2, 5 L) foi agitada à temperatura ambiente até que todos os sólidos fossem dissolvidos. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (CH2Cl2, 2 L). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. A base livre de 1-ben- zidrilazetidin-3-ol bruto resultante foi então dissolvida em THF (6L) e a solução foi colocada em uma bomba Parr grande. Dicarbonato de di- terc-butila (BOC20O, 545 g, 2,5 mol, 1,1 equiv) e paládio a 20% (Pd) em carbono (125 g, 50% úmido) foram adicionados à bomba Parr. O recipi- ente foi carregado a 30 psi com gás hidrogênio (H>2) e agitado sob at- mosfera constante de hidrogênio (o recipiente foi recarregado três vezes para manter a pressão a 30 psi) à temperatura ambiente por 18 h. Quando a HPLC mostrou que a reação foi concluída (não foi absorvido mais hidrogênio), a mistura de reação foi filtrada através de um filtro de Celite e o filtro de Celite foi lavado com THF (4 L). Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para remover o solvente e o resíduo foi carregado em uma coluna Biotage 150 com uma quantidade mínima de diclorometano (CH2Cl2). A coluna foi eluída com 20 — 50% de acetato de etila em n-heptano e as frações contendo o produto desejado puro, 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila, foram coletadas e combi- nadas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para forne- cer 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (357 g, 393,2 g teó- rico, 90,8% de rendimento) como um óleo incolor, que solidificou ao re- pousar à temperatura ambiente em vácuo. *HNMR (300 MHz, CDCI3), ô 4,56 (m 1H), 4,13 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) ppm.
[00114] 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (18). Uma so- lução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (50 g, 289 mmol) em acetato de etila (400 mL) foi resfriada a O ºC. A solução resultante foi então tratada com TEMPO sólido (0,5 g, 3,2 mmol, 0,011 equiv) e uma solução de brometo de potássio (KBr, 3,9 g, 33,2 mmol, 0,115 equiv) em água (60 mL) a O — 5ºC. Mantendo a temperatura da reação entre O - 5ºC, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (NaHCO;, 450 mL) e uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (Na- CIO, 10 - 13% de cloro disponível, 450 mL) foram adicionadas. Após a solução de hipoclorito de sódio ser adicionada, a cor da mistura de rea- ção foi alterada imediatamente. Quando uma quantidade adicional de solução de hipoclorito de sódio foi adicionada, a cor da mistura de rea- ção foi gradualmente desbotada. Quando a TLC mostrou que todo o material primário foi consumido, a cor da mistura de reação não foi mais alterada. A mistura de reação foi então diluída com acetato de etila (EtOAc, 500 mL) e duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (500 mL) e a solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 mL) e seca sobre sulfato de sódio (Na2SO,). O solvente foi então removido sob pressão reduzida para gerar o produto bruto, 3- oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (48 g, 49,47 g teórico, 97% de rendimento), que foi considerado suficientemente puro e foi usado dire- tamente na reação subsequente sem purificação adicional. *HNMR (CDCl3, 300 MHz) 5 4,65 (s, 4H), 1,42 (s, 9H) pom.
[00115] 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de ferc-butila (2). Fosfato de cianometil dietílico (745 g, 4,20 mol, 1,20 equiv) e tetra- hidrofurano anidro (THF, 9 L) foram adicionados a um balão de quatro gargalos equipado com um poço termométrico, um funil de adição e o tubo de proteção de nitrogênio à temperatura ambiente. A solução foi resfriada com um banho de gelo-metanol a - 14ºC e uma solução 1,0 M de terc-butóxido de potássio (t-BuOK) em tetra-hidrofurano anidro (THF, 3,85 L, 3,85 mol, 1,1 equiv) foi adicionada ao longo de 20 min, mantendo a temperatura da reação abaixo de - 5ºC. A mistura de reação resultante foi agitada por 3 h a - 10ºC e uma solução de 1-terc-butoxicarbonil-3- azetidinona (600 g, 3,50 mol) em tetra-hidrofurano anidro (THF, 2 L) foi adicionada durante 2 h, mantendo a temperatura interna abaixo de - 5ºC. A mistura de reação foi agitada de - 5 a - 10ºC durante 1 h e depois aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada à tempera- tura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi então diluída com água (4,5 L) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (NaCl, 4,5 L) e extraída com acetato de etila (EtOAc, 2 x 9 L). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura (6 L) e secas sobre sul- fato de sódio anidro (Na2SO4). O solvente foi removido sob pressão re- duzida e o resíduo foi diluído com diclorometano (CH2Cl2, 4 L) antes de ser absorvido em sílica-gel (SiO2, 1,5 kg). O produto bruto, que foi ab- sorvido em sílica-gel, foi purificado por cromatografia em coluna flash (SiO>, 3,5 kg, 0 — 25% de eluição por gradiente de EtOAc/hexanos) para fornecer 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de ferc-butila (2, 414,7 g, 679,8 g teórico, 61% de rendimento) como um sólido branco.
Para 2: 'H NMR (300MHz, CDCI3) 8 5,40 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm; Ci1oH14N2O0>2 (MW, 194,23), LCMS (El) m/e 217 (M* + Na). Exemplo 5. Síntese de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol Esquema V ef dd o DE Do E Ago ses DS 19 20 21 1 pesca, 68.08 peso 16h 67 pesomo 26675 pos nda
[00116] d4-lodopirazol (20). Um balão equipado com uma entrada de nitrogênio, um funil de adição, um poço termométrico e um agitador me- cânico foi carregado com pirazol (1, 450 g, 6,62 mol) e tetra-hidrofurano (THF, 5 L) à temperatura ambiente. A mistura foi então resfriada a 10ºC e N-iodosuccinimida (NIS, 1490 g, 6,62 mol, 1,0 equiv) foi adicionada à mistura em porções como um sólido a aproximadamente 10ºC. A mis- tura de reação resultante foi então agitada à temperatura ambiente por 1 hora (tempos de reação mais longos podem ser necessários depen- dendo da temperatura ambiente). A mistura foi então filtrada e o THF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em acetato de etila (6 L) e os materiais insolúveis foram filtrados. O filtrado escuro foi lavado sequencialmente com solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (2 x 3 L) (a camada orgânica clareia para um amarelo pálido), água (2 x 3 L) e salmoura (2 L). A camada orgânica resultante foi então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-iodopirazol (1138 g, 1284,1 g teórico, 88,6%) como um sólido branco a amarelo pálido após ser seca em um forno a vácuo a aproximadamente 30ºC durante a noite. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 8 13,17 (bs, 1H), 7,93 (bs, 1H), 7,55 (bs, 1H) ppm; CaH3lN2 (MW, 193,97), LCMS (EI) m/e 195 (M* + H).
[00117] 1-Trimetilsilil-4-iodopirazol (21). A um balão equipado com um condensador de refluxo, uma entrada de nitrogênio, um agitador me- cânico e um poço termométrico foi carregado 4-iodopirazol (200 g, 1,03 mol) e THF (2 L) à temperatura ambiente. A esta solução foi adicionada trietilamina (TEA, 158 mL, 1,13 mol, 1,1 equiv) e a solução resultante foi resfriada a 0ºC em um banho de gelo-salmoura. A esta solução foi adi- cionado clorotrimetilsilano (TMS-CI, 137 mL, 1,08 mol, 1,05 equiv) com agitação vigorosa, permitindo que a temperatura atingisse 18ºC. (A re- ação se torna muito espessa e difícil de mexer, mas se torna adminis- trável ao longo do tempo). Quando o processo exotérmico diminuiu, o banho frio foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A reação foi seguida por GC e foi considerada concluída após cerca de 1 hora (a amostragem da reação deve ser realizada fora do ar e diluída com solvente seco para evitar a hidrólise de TMS). A mistura de reação foi então diluída com n-heptano (2 L) antes de ser filtrada sob nitrogênio. O solvente foi removido do filtrado sob pressão reduzida, ventilando o rotovap com nitrogênio. O óleo residual foi diluído com n-heptano (1 L) e concentrado novamente. Se os sólidos se formaram após a adição do n-heptano, uma segunda filtração foi necessária. O resíduo foi então destilado sob pressão reduzida (70 - 90ºC a cerca de 0,5 Torr) usando um Kugelohr para fornecer 1-trimetilsilil-4-iodopirazol (263 g, 274,1 g teórico, 96%) como um óleo incolor. Este material deve ser mantido sempre sob nitrogênio, pois o grupo TMS hidrolisa rapidamente. Subse- quentemente, verificou-se que o 1-trimetilsilil-4-iodopirazol pode ser pre- parado aquecendo o iodopirazol com 2 equivalentes de hexametildisila- zano durante 1 hora.
[00118] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)—1 H-pirazol (1). Um balão equipado com um agitador mecânico, uma entrada de nitrogênio, um funil de adição e um poço termométrico foi carregado com 1-trimetilsilil-4-iodopirazol| (225,1 g, 0,85 mol) e THF (2200 mL) à temperatura ambiente. Esta mistura foi resfriada a aproximadamente - 6 ºC em banho de gelo/sal/salmoura antes de uma solução de cloreto de isopropil magnésio em THF (solução 2 M em THF, 510 mL, 1,02 mol, 1,2 equiv) ser adicionada a uma taxa de modo que a temperatura interna não exceda O ºC. A extensão da troca de metal/halogênio foi monitorada por GC e foi encontrada concluída após cerca de 10 min. À solução marrom alaranjado foi então adicionado 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (isopropilpinacolborato, 347 mL, 1,7 mol, 2,0 equiv) lentamente, mantendo primeiro a temperatura abaixo de 0ºC e então, rapidamente após cerca de metade do composto ter sido adicionado, permitindo que a temperatura atinja 5ºC (a reação se torna bastante es- pessa e depois se torna rala lentamente). A reação é então agitada a 0ºC por 10 min antes de ser aquecida à temperatura ambiente por 1 he agitada à temperatura ambiente por 1 h adicional. A mistura de reação foi resfriada a aproximadamente 6ºC e a solução aquosa saturada de cloreto de amônio (NH.CI, 2,2 L) foi adicionada com um aumento de temperatura a 25ºC. A mistura foi agitada durante 5 minutos antes de ser diluída com tolueno (10 L). As camadas foram separadas (uma grande quantidade de sólido está presente na camada aquosa) e a ca- mada orgânica foi lavada sequencialmente com água (6 x 2,2 L) e sal- moura (2 x 2,2 L) antes de ser seca sobre sulfato de sódio (Na2SO4). O reagente de secagem, sulfato de sódio (Na2SO3), foi removido por filtra- ção e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O tolueno resi- dual foi co-evaporado com n-heptano para fornecer 4-(4,4,5,5-tetrame- til-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1, 90,3 g, 164,9 g teórico 54,8%) como um sólido branco. Para 1: *H NMR (400 MHz, DMSO-d6s) 8 13,08 (bs, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,62 (s,1H), 1,23 (s, 12H) ppm; CaH1sBN2O>2 (MW, 194,04), LCMS (El) m/e 195 (M* + H).
Exemplo 6. Síntese Alternativa de 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)-1H-pirazol
Esquema VI
IN NBS AIN FO À s Ren” ter S— Z Ss 19 22 23 C3HaN? C3H3BrN? C7HBrNsO peso mol. : 68.08 peso mol. 146.97 peso mol. 219.08 os À o. o o He! HNR, DE nao e. co CLHZBNIO, CAHIoBN£O, peso mol. : 266.14 peso mol. 194.04
[00119] 4-Bromopirazo! (22). O pirazol (19, 34,0 g, 0,5 mol) e o NBS (89,0 g, 0,5 mol, 1,0 equiv) foram suspensos em água (625 ml) à tem- peratura ambiente. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi então extraída com EtOAc (2 x 100 ml). Os extratos combinados de EtOAc foram lavados comNa>S2O;3 aquoso e salmoura, secos sobre Na2SO,, e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 4-bromopirazol bruto (72,0 9, 73,5 g teórico, 98% de rendimento) como sólidos brancos (pureza de GC: >98%), que foi usado diretamente na reação subsequente sem purifica- ção adicional.
[00120] 4-Bromo-1-(etoxietil)-1H-pirazol (23). A uma solução de 4- bromopirazol (70,0 g, 0,476 mol) em CH2Cl2 (600 mL) foi adicionada uma solução de HCI 3,1 M em dioxano (4 mL) e éter etilvinílico (41 g, 0,569 mol, 1,2 equiv) à temperatura ambiente. A mistura de reação re- sultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h. A reação foi supri- mida com NaHCO; aquoso e as duas camadas foram separadas. A ca- mada orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO;,, e concentrada sob pressão reduzida até a secura para fornecer 4-bromo-1-(etoxietil)- 1H-pirazol (113 g, 104,3 g teórico, 97% de rendimento) como um óleo (pureza de GC: 89%), que foi usado diretamente na reação subsequente sem purificação adicional.
[00121] 1-(Etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (24). A uma solução de 100 ml de i/Pr»MgCI.LiCI (50 mmol, 1,8 equiv) em THF foi adicionado 4-bromo-1-(etoxietil)-1H-pirazol (6,15 g, 28 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h e depois resfriada a -20 ºC. Adicionou-se então pinacolborato de metóxi (10,6 g, 67 mmol, 2,4 equiv) à mistura de reação a -20 ºC. A mistura resultante foi agitada a O - 10 ºC por 1 h. Foi adicionado NHaCI aquoso para suprimir a reação. À mistura foi então extraída com éter de petróleo (PE). Os extratos de PE combinados foram lavados com NaHCO; saturado, secos sobre Na2SO, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi cristalizado em PE para fornecer 1-(etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaboro- lan-2-i1)-1H-pirazol (24, 4,2 g, 7,45 g teórico, 56,4% de rendimento) como um sólido branco a esbranquiçado (pureza de GC: 99%). Para 24: 1H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) 5 8,09 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,62 (s,1H), 5,55 (q, 1H, J = 6,1 Hz), 3,37 (da, 1H, J=7,1, 9,6 Hz), 3,12 (da, 1H, J= 7,0, 9,7 Hz), 1,56 (d, 3H, J = 6,0 Hz), 1,24 (s, 12H), 1,00 (t, 3H, J = 7,0 Hz) ppm; C13H23BN2O3 (MW, 266,14), LCMS (El) m/e 267 (M* +H).
[00122] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)—1 H-pirazol (1). A uma mistura de 2,3-dimetilbutano-2,3-diol (25,0 kg, 211,6 mol) e 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (24, 55,0 kg, 206,7 mol) em 1,2-dicloroetano (750 kg) foi adicionada len- tamente uma solução de HCl em MTBE (25,0 kg, 20 - 30% de HCI) em 0 — 5ºC. A mistura de reação resultante foi então agitada a 10 — 20ºC por 3 — 5 horas. Após a reação de desproteção seletiva estar completa conforme monitorado por HPLC (1: abaixo de 1%), a mistura de reação foi desgaseificada e preenchida novamente com nitrogênio antes de ser resfriada a — 15ºC. A mistura de reação resfriada foi então adicionada trietilamina (TEA, 30,0 kg, 296,5 mol) para ajustar o pH a 7 —8. A mistura foi então gradualmente aquecida à temperatura ambiente antes de ser tratada com água (150 kg). As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (60 kg) e seca sobre sulfato de sódio (Na2SO,). O reagente de secagem, sulfato de sódio (Na2SO3), foi remo- vido por filtração e a solução resultante foi concentrada sob pressão re- duzida a 40 — 50ºC para um óleo espesso.
O resíduo foi aquecido a 60 — 70ºC e diluído com éter de petróleo (100 kg) à mesma temperatura.
À mistura resultante foi então gradualmente resfriada à temperatura am- biente e subsequentemente a — 5ºC e agitada à mesma temperatura durante 3 horas.
Os sólidos foram coletados por centrifugação e secos a 50 — 60ºC sob vácuo para fornecer o produto desejado bruto (1, 33,75 kg, 40,11 kg teórico, 84,1%). O produto desejado bruto foi então sus- penso em 1,2-dicloroetano (30 kg) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo até se formar uma solução transparente.
À solução quente foi então adicionado éter de petróleo (150 kg) à mesma temperatura.
A mis- tura resultante foi então gradualmente resfriada à temperatura ambiente e subsequentemente a — 5ºC e agitada à mesma temperatura durante 3 horas.
Os sólidos foram coletados por centrifugação e secos sob vácuo a 50 — 60ºC para fornecer 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol (1, 31,0 kg, 40,11 kg teórico, 77,3%) como um sólido esbran- quiçado, idêntico em todos os aspectos comparáveis ao material sinte- tizado pelo método sintético, conforme descrito acima no Exemplo 5. Exemplo 7. Síntese de 4-Cloro-7H-[pirrolo[2,3-d]pirimidina Esquema VII oH cr o cl o POC; Õ DMF OO NH; in MeOH OO ne oH refino Ne cl tolueno , 55 - 60 ºC NÓ NH 25 26 27 CaHaN2O, CsH3CIaN2O CsHaCIN3O peso mol. 112.09 peso mol. : 176.99 peso mol. 157.56 Ph3P*CH,OMe CI rá q le º BuOK Eee conc. aq. HC! o THF, 20 - 25ºC Le NH THF, refluxo Le N 28 4 C7HgCIN3O CEHACIN3 peso mol. 185.61 peso mol. 153.57
[00123] A4,6-Dicloropirimidina-5-carbaldeído (26). Em um balão de L com 4 tubulações equipado com um agitador mecânico, um funil de adição, um condensador, um termopar e uma varredura de N2 em uma solução aquosa de lavagem com NaOH, oxicloreto de fósforo (POCI3, 1 L, 10,572 mol, 4,82 equiv) foi carregado e resfriado em um banho de gelo/sal. N,N-Dimetilformamida (DMF, 320 mL, 4,138 mol, 1,85 equiv) foi então adicionada gota a gota ao balão a O + 2ºC. Após a adição de aproximadamente 100 mL de DMF por aproximadamente 0,5 h, ocorreu a cristalização e a temperatura da reação foi aumentada de 0 a 10ºC. À adição foi interrompida e a mistura foi deixada resfriar para aproximada- mente 2ºC. A DMF restante foi adicionada por 2,5 h abaixo de 8ºC. À suspensão se tornou muito espessa, dificultando a agitação. Quando a adição de DMF foi concluída, a mistura foi agitada a 3 — 5ºC durante 0,5 h. Adicionou-se 4,6-di-hidroxipirimidina (250 g, 2,232 mol) em porções como um sólido. Após a adição de cerca de um terço de 4,6-di-hidroxi- pirimidina, a mistura de reação ficou mais móvel e ocorreu um fenômeno exotérmico lento com a temperatura da reação aumentando para apro- ximadamente 12ºC ao longo de 0,5 h. A 4,6-di-hidroxipirimidina restante foi adicionada em porções por 0,25 h com a temperatura da reação au- mentando de 12 a 27ºC. A temperatura da reação foi mantida entre 25 — 27ºC com resfriamento intermitente, durante o qual a suspensão ama-
rela se tornou mais rala e depois mais espessa novamente.
Após o fe- nômeno exotérmico ter diminuído em cerca de 1 h, a mistura de reação foi aquecida lentamente.
A cerca de 55ºC, a mistura de reação se tornou extremamente espessa e ocorreu o segundo fenômeno exotérmico leve.
O manto de aquecimento foi removido enquanto a temperatura da rea- ção continuou a aumentar para cerca de 63ºC e permaneceu nessa tem- peratura por vários minutos antes de cair.
O aquecimento da mistura foi retomado até o refluxo suave (cerca de 100ºC) ser alcançado.
A cerca de 95ºC, iniciou-se uma evolução constante e razoavelmente rápida do gás HCl e a mistura de reação gradualmente se tornou rala e escureceu.
Após cerca de 0,5 h, uma solução marrom clara se desenvolveu com a temperatura de refluxo aumentando lentamente para 115ºC ao longo de 1,25 h.
Após um total de 2,5 h ao refluxo, a mistura de reação foi resfri- ada à temperatura ambiente e agitada durante a noite à temperatura ambiente.
Uma quantidade excessiva de POCI;3 (tanto quanto possível) foi removida sob pressão reduzida (temperatura do banho 45 — 50ºC). O óleo marrom residual espesso foi vertido muito lentamente em H2O frio (5 L) em um funil de separação de 20 L, adicionando gelo conforme necessário para manter a mistura aquosa perto da temperatura ambi- ente.
A mistura aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 3 L seguido por 1 x 2L). Os extratos combinados de EtOAc foram lavados com H2O (2 x 2,5 L), solução aquosa saturada de NaHCO; (1 L), salmoura (1 L), secos sobre Na2SO:, filtrados e concentrados sob pressão reduzida (tempera- tura do banho a 35ºC) para fornecer o 4,6-dicloropirimidina-5-carbalde- ído bruto (270 g, 395 g teórico, 68,4%) como sólidos amarelo-laranja.
Uma porção de 20 g deste material bruto foi purificada por destilação Kugelrohr (temperatura do forno a 90 — 100ºC, 225 mTorr) para gerar 15,3 g de 4,6-dicloropirimidina-5-carbaldeído puro como um sólido branco que ficou amarelo ao ficar à temperatura ambiente. *H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 10,46 (s, 1H), 8,89 (s, 1H) ppm.
[00124] 4-Amino-6-cloropirimidina-5-carbaldeído (27). Uma solu- ção de NH37 M em MeOH (265 mL, 1,855 mol, 2,0 equiv) foi adicionada ao longo de 1,25 h a uma solução de 4, 6-dicloropirimidina-5-carbaldeído (163,7 g, 0,9301 mol) em tolueno (3 L) à temperatura ambiente. A tem- peratura da reação aumentou lentamente de 20 a 26ºC e formou-se uma suspensão amarela. Um resfriamento suave foi aplicado para manter a temperatura da reação abaixo de 26ºC. A suspensão foi agitada à tem- peratura ambiente por 3,5 h antes que os sólidos fossem coletados por filtração. Os sólidos foram lavados com EtOAc (1 L). O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida e os sólidos foram triturados com tolueno e n-heptano (2:1 v/v, 600 mL), filtrados e secos para gerar 71,1 g de 4- amino-6-cloropirimidina-5-carbaldeído como um sólido amarelo. O só- lido filtrado original da mistura de reação continha uma quantidade adi- cional de 4-amino-6-cloropirimidina-5S-carbaldeído. O produto foi extra- ído do sólido filtrado por agitação em EtOAc (1,25 L) por 1,5 h, filtração, depois agitação em THF (750 mL) por 1 h e novamente filtração. Os filtrados EtOAc e THF foram concentrados sob pressão reduzida e os sólidos resultantes foram triturados com tolueno e n-heptano (2:1 v/v, 450 mL), filtrados e secos para gerar 44,1 g adicionais de 4-amino-6- cloropirimidina-S-carbaldeído como um sólido amarelo. O rendimento combinado de 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbaldeído (115,2 g, 146,5 g teórico) foi de 78,6%. '*HNMR (300 MHz, DMSO-ds) 5 10,23 (s, 1H), 8,71 (bs, 1H), 8,55 (bs, 1H), 8,39 (s, 1H) ppm; CsHaCIN3O0 (MW, 157,56), LCMS (EI) m/e 158 (M* + H).
[00125] 6-Cloro-5-(2-metoxivinil)pirimidin-4-ilamina (28). Uma suspensão de cloreto de (metoximetil)trifenilfosfônio (276,0 g, 0,807 mol, 1,1 equiv) em THF (1,5 L) foi resfriada em um banho de gelo/sal a - 2ºC e terc-butóxido de potássio 1 M (KO'Bu) em THF (807 mL, 0,807 mol, 1,1 equiv) foi adicionado ao longo de 1,5 h a - 2a - 3ºC. A mistura vermelho-laranja profunda foi agitada a - 2 a - 3ºC por 1 h. Adicionou-se então 4-amino-6-cloropirimidina-5-carbaldeído (115,2 9, 0,7338 mol, 1,0 equiv) à mistura de reação como uma forma sólida usando THF (200 mL) para enxaguar o recipiente e o funila.
Durante a adição, a tempera- tura da reação aumentou de - 3 para 13ºC e uma cor marrom se desen- volveu.
Quando a temperatura da reação caiu para 10ºC, o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente por 42 h.
À mistura de reação foi resfriada a - 2ºC antes de ser suprimida pela adi- ção lenta de solução aquosa saturada de NHaCI (750 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do THF.
O resíduo foi particionado entre EtOAc (3 L) e H2O (1 L). A fase orgânica foi filtrada para remover o material insolúvel na interface e depois extra- ída com HCI 2 N (4 x 250 mL), seguida por HCI 3 N (2 x 250 mL). Os extratos combinados de HCI foram extraídos novamente com EtOAc (500 mL) e depois filtrados através de Celite para remover o material insolúvel.
O filtrado foi resfriado em um banho de gelo/salmoura, ajus- tado para pH 8 com uma solução aquosa de NaOH 6 N e extraído com EtOAc (3 x 1 L). Os extratos combinados de EtOAc foram lavados com salmoura (1 L), secos sobre Na2SO;., agitados com carvão vegetal (10 g) e sílica-gel (10 g) por 1 h.
A mistura foi filtrada através de Celite, la- vando o filtro de Celite com EtOAc (1 L). O filtrado foi concentrado, co- evaporando EtOAc residual com n-heptano (500 mL). O sólido castanho resultante foi bombeado sob alto vácuo durante 2 h para fornecer 6- cloro-5-(2-metoxivinil)pirimidin-4-ilamina bruta (72,3 g, 136,2 g teórico, 53,1%). O produto desejado bruto foi usado na reação a seguir sem pu- rificação adicional.
Uma amostra do produto bruto (2,3 g) foi purificada por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluindo com O — 35% de EtOAc/n-heptano para gerar 1,7 g de 6-cloro-5-(2-metoxivinil)pirimidin- 4-ilamina pura como um sólido branco, que foi verificado como sendo uma mistura de 1 a 2 de isômeros E/Z. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds)
para isômero-E: 6 8,02 (s, 1H), 7,08 (bs, 2H), 6,92 (d, 1H, J=13,1), 5,35 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 3,68 (s, 3H) ppm e para isômero-Z: 6 8,06 (s, 1H), 7,08 (bs, 2H), 6,37 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 3,69 (s, 3H) ppm; C7HgCIN3O (MW, 185,61), LCMS (El) m/e 186/188 (M* + H).
[00126] 4-Cloro-7H-[pirrolo[2,3-d]pirimidina (4). Foi adicionado HCI concentrado (5 mL) a uma solução de 6-cloro-5-(2-metoxivinil)piri- midin-4-ilamina (70,0 g, 0,3784 mol) em THF (700 mL) e a mistura de reação resultante foi aquecida ao refluxo por 7,5 h. No aquecimento, formou-se uma suspensão leve que gradualmente se dissolveu. Quando a reação foi considerada concluída conforme monitorado por HPLC, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e agi- tada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se NaHCO; só- lido (15 g) à mistura de reação e a mistura resultante foi agitada à tem- peratura ambiente durante 1 h. Foram adicionados carvão vegetal (7 9), sílica-gel (7 9) e Na2SO.a (20 g) e a mistura foi aquecida a 40ºC por 1 h. A mistura foi então resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de Celite, lavando o filtro de Celite com THF (1 L). O filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para fornecer 4-cloro-7 H-[pirrolo[2,3-a]pirimidina bruta (4, 58,1 g, 58,1 g teórico, 100%) como um sólido amarelo-marrom. Este produto desejado bruto foi dissolvido em EtOAc (1 L) a 50 — 55ºC e tratado com carvão ativado (3 g). A mistura foi filtrada enquanto quente através de Celite e o filtro de Celite foi lavado com EtOAc quente (250 mL). O fil- trado foi concentrado até cerca de 500 mL e a suspensão foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi subsequentemente resfriada a O — 5ºC por 2 h antes dos sólidos serem coletados por filtração. Os sólidos foram secos para fornecer 4-cloro- 7H-[pirrolo[2,3-dpirimidina pura (4, 54,5 g, 58,1 g teórico, 94%) como cristais marrom-amarelos. *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,58 (bs,
1H), 8,58 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 3,5 Hz) ppm; LCMS (El) m/e 154/156 (M* +H). Exemplo 8. Síntese Alternativa de 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)iso- nicotinoil)piperidin-4-ona (7) Esquema VIII Os OR OH OF Cl O. N CY (090 | E | EN Don & Ness = RM, nes | SE NE, 13 29 25-35 C 30 Oo TEMPO, TCICA, NaBr o i 0-5 ºC: 30 min. NOR 20-25 ºC: 2h 7
[00127] Etapa 1: (3-fluoro-2-(trifluorometil)piridin-4-il) (4-hidroxi- piperidin-1-il)metanona (30). A uma solução de ácido 3-fluoro-2-(triflu- orometil)isonicotínico (13) (54,01 g, 258,3 mmol) em diclorometano (270 mL) foi adicionada N, N-dimetilformamida (0,34 g, 4,65 mmol) à tempe- ratura ambiente. A esta solução foi adicionado cloreto de oxalila (34,41 9, 271,2 mmol) em diclorometano (81 ml) durante 30 minutos via funil de adição, enquanto a temperatura interna foi mantida de 15 a 25ºC. O funil de adição foi lavado com diclorometano (27 mL). A mistura foi agi- tada à temperatura ambiente por duas horas para gerar uma solução marrom. O diclorometano foi destilado a uma temperatura de 30 ºC sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (270 mL) e o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida a 30ºC. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano (270 mL) para ge- rar uma solução de diclorometano do cloreto de 3-fluoro-2-(trifluorome- ti)isonicotinoil (29). A outro balão foi adicionada 4-hidroxipiperidina (33,18 g, 328 mmol), diclorometano (270 mL) e N, N-di-isopropiletilamina
(108 mL, 619,9 mmol). A mistura foi aquecida a 33ºC para formar uma solução. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. À solução foi adicionado o cloreto de 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil (29) em di- clorometano, a uma temperatura de 25 a 35ºC. Após a adição, a mistura foi agitada de 25 a 35ºC por mais uma hora. A um recipiente foi adicio- nada água (430 mL) e ácido clorídrico a 37% (62,4 g (633 mmol). O ácido clorídrico diluído foi adicionado à mistura de reação em tempera- tura interna abaixo de 25ºC. Após agitação da mistura durante 30 minu- tos, a fase orgânica foi coletada por separação. A fase orgânica foi la- vada com salmoura a 9,5% (210 g). As fases aquosas foram combina- das e extraídas com diclorometano (430 mL). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura a 4,5% (210 ml) e água (215 mL). O diclorometano foi removido por troca de solvente em 2-metoxi-2-me- tilpropano (TBME). O resíduo em TBME (135 mL) foi aquecido a 60ºC durante 1 hora. A mistura foi gradualmente resfriada a 0ºC para cristali- zar (3-fluoro-2-(trifluorometil|)piridin-4-il)(4-hidroxipiperidin-1-il)meta- nona. A mistura foi filtrada e a massa úmida foi lavada com TBME (27 mL). Os sólidos foram secos a 50 ºC para gerar (3-fluoro-2-(trifluorome- til)piridin-4-il) (4-hidroxipiperidin-1-il)metanona (30) (69,95 g, 92%) como um sólido marrom claro. HPLC-MS: 293,0 (M+H). *H NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 3,09 — 3,99 (m, 4H); 1,37 — 1,80 (m, 4H); 3,75 (m, 1H); 4,84 (d, 1H (b)); 8,65 (d, 1H, J = 4,7Hz); 7,89 (dd, 1H, J= 4,7, J = 4,7 Hz), 1C NMR (101 MHz, DMSO-ds) 5 33,5, 34,3, 38,9, 44,0, 65,0, 120,6, 127,6, 134,5, 134,7, 146,2, 152,2; 160,2, Ci2Hi2FaN2O2 (MW 292,23), LCMS (El) m/e 293,0 (M* + H). A pureza do composto 30 através desse processo foi determinada como superior a cerca de 98%, conforme me- dido por HPLC.
[00128] Etapa 2: 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperi- din-4-ona (7). A um balão foi adicionada (3-fluoro-2-(trifluorometil)piri-
din-4-il) (4-hidroxipiperidin-1-il)metanona (30) (50 g, 171,1 mmol), diclo- rometano (733 mL), água ( 766 mL), bicarbonato de sódio (71,4 9, 849,7), carbonato de sódio 99,1 g, 85,2 mmol), brometo de sódio (1,76 9, 17,1 mmol) e 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO) ( 0,535 9, 3,42 mmol) a 15 a 25ºC.
A mistura foi resfriada a O a 5ºC, À mistura foi adicionado 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazinano-4,4,6-triona (23,8 g, 102 mmol) em quatro porções ao longo de 10 minutos.
A mistura foi agitada de 0 a 5ºC por 30 minutos e depois a mistura foi aquecida a 20 a 25ºC em 30 minutos.
Após agitação da mistura de 20 a 25ºC por mais uma hora, a reação foi suprimida por adição de metanol! (26,23 mL, 647,5 mmol) a a 25ºC.
A mistura foi agitada durante 20 minutos e filtrada sobre leito de Celite.
O leito de Celite (20 g) foi lavado com diclorometano (50 mL). A fase orgânica foi separada.
A fase orgânica foi lavada sequencial- mente com salmoura a 6% (266 g) e água (250 mL). Foi adicionado carvão ativado (3,5 g) à fase orgânica.
Após a agitação da mistura à temperatura ambiente durante 30 minutos, ela foi filtrada sobre leito de Celite (20 g). O leito de filtro foi lavado com diclorometano (50 mL). O diclorometano foi removido por troca de solvente em 2-metoxi-2-metil- propano (TBME) e o resíduo em TBME (180 mL) foi aquecido a 50 a 60 ºC.
Adicionou-se gradualmente heptano (500 mL) à mistura quente (500 mL) enquanto a temperatura interna foi mantida acima de 50ºC para cristalizar o produto.
A mistura foi gradualmente resfriada a 10ºC e fil- trada.
A massa úmida foi lavada com heptano (2 x 75 mL). Os sólidos foram secos sob pressão reduzida para gerar 1-(3-fluoro-2-(trifluorome- ti)isonicotinoil)piperidin-4-ona (7) (49,7 g, 87,9% de rendimento) como sólidos esbranquiçados a marrons. : *H NMR (300 MHz, DMSO-d6s) ô 8,68 (d, *JnHn = 4,69 Hz, 1H, NCH em piridina), 7,97 (dd, 3JHs = 4,69 Hz, HF = 4,69 Hz, 1H, NCCH em piridina), 3,92 (br s, 2H, um de NCH2 em anel piperidina, um de outro NCH2 em anel piperidina, ambos na posição axial), 3,54 (t, !UHs = 6,15 Hz, 2H, um de NCH7? em anel piperidina, um de outro NCH? em anel piperidina, ambos na posição equatorial), 2,48 (t, Sun = 6,44 Hz, 2H, NCCH>2), 2,34 (t, *YuH = 6,15 Hz, 2H, NCCH2) ppm; 13C NMR (75 MHz, DMSO-ds) ô 207,17 (C=O), 161,66 (N-C=O), 151,26 (d, 'Jcr = 266,89 Hz, C-F), 146,90 (d, *Ucr = 6,05 Hz, NCH em piridina), 135,56 (C-C=O), 134,78 -135,56 (m, NCCF3), 128,27 (d, 3Jcr = 7,19 Hz, NCCH em piridina), 119,52 (dx quarteto, 'Jcr = 274,38 Hz, *Jcr = 4,89 Hz, CF3), 45,10 (NC em anel piperidina) ppm, um carbono (NCC em anel piperidina) em falta devido à sobreposição com (CD3)2SO; *ºF NMR (282 MHz, DMSO-d6) 5 -64,58 (d, UFF = 15,85 Hz, FáC), -128,90 (d x quarteto, ter =1 5,85 Hz, JFH = 4,05 Hz, FC) ppm; Ci2H1oFaN2O2 (MW, 290,21), LCMS (El) m/e 291,1 (M* + H). A pureza do composto 7 através desse processo foi determinada como entre cerca de 90% e cerca de 96%, conforme medido por HPLC.
[00129] Note-se que o aumento do uso de agente oxidante (por exemplo, TEMPO) pode resultar em aumento da formação de impure- zas e diminuição do rendimento de isolamento. Tempos de oxidação mais longos também podem levar ao aumento da formação de impure- zas e à diminuição do rendimento de isolamento. Exemplo 9. Síntese Alternativa de 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)iso- nicotinoil)piperidin-4-ona (7) Esquema IX o
FAN CICOCOCI FAN A As, DMF(Cat.) E | NazCO; (aq) . OH E DCM & EF DCM o A o 13 29 7
[00130] 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-ona (7). A uma solução de ácido 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotínico (13)
(20 g, 96,65 mmol) em diclorometano (150 mL) foi adicionada N,N-di- metilformamida (0,13 g, 1,72 mmol) à temperatura ambiente.
A esta so- lução foi adicionado cloreto de oxalila (12,75 g, 100,4 mmol) em dicloro- metano (40 ml) durante 30 minutos via funil de adição, enquanto a tem- peratura interna foi mantida de 15 a 25ºC.
O funil de adição foi lavado com diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante 2 horas para gerar uma solução marrom do intermediário cloreto de 3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoila.
À solução foi carre- gado cloridrato de 4-piperidona mono-hidratado (19,1 g, 124,3 mmol). À mistura foi resfriada a O a 5ºC e foi adicionada uma solução aquosa de carbonato de sódio (20,28 g, 191,3 mmol) em água (200 mL). Após a adição, a mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada por 2 horas.
A fase orgânica foi separada e sequencialmente lavada com sal- moura a 6% (110 g) e água (100 mL). À fase orgânica foi adicionado carvão ativado (1,4 9). Após a agitação da mistura à temperatura ambi- ente durante 60 minutos, a mistura foi filtrada sobre leito de Celite (5 9). O leito de filtro foi lavado com diclorometano (40 mL). O diclorometano foi removido por troca de solvente em 2-metoxi-2-metilpropano (TBME) e o resíduo em TBME (100 mL) foi aquecido a 50 a 60ºC.
Adicionou-se gradualmente heptano (250 mL) à mistura quente, mantendo a tempe- ratura interna acima de 50ºC para cristalizar o produto.
A mistura foi gradualmente resfriada a 10ºC e filtrada.
A massa úmida foi lavada com heptano (2 x 40 mL). Os sólidos foram secos sob pressão reduzida para gerar 1-(3-fluoro-2-(trifluorometil)isonicotinoil)piperidin-4-ona (7) (25,8 g, 92,7% de rendimento) como sólidos esbranquiçados a marrons. *H NMR (300 MHz, DMSO-ds) 8 8,68 (d, 3H = 4,69 Hz, 1H, NCH em piri- dina), 7,97 (dd, 3h = 4,69 Hz, UnF = 4,69 Hz, 1H, NCCH em piridina), 3,92 (br s, 2H, um de NCH2 em anel piperidina, um de outro NCH2 em anel piperidina, ambos na posição axial), 3,54 (t, Shi = 6,15 Hz, 2H, um de NCH>2 em anel piperidina, um de outro NCH? em anel piperidina, am- bos na posição equatorial), 2,48 (t, ?UHh = 6,44 Hz, 2H, NCCH>), 2,34 (t, JH = 6,15 Hz, 2H, NCCH2) ppm; *?C NMR (75 MHz, DMSO-ds) 8 207,17 (C=O), 161,66 (N-C=O), 151,26 (d, 'Jcr = 266,89 Hz, C-F), 146,90 (d, tece = 6,05 Hz, NCH em piridina), 135,56 (C-C=O), 134,78 -135,56 (m, NCCF3), 128,27 (d, 3Jcr = 7,19 Hz, NCCH em piridina), 119,52 (dx quar- teto, 'Jcr = 274,38 Hz, *Jcr = 4,89 Hz, CF3), 45,10 (NC em anel piperi- dina) ppm, um carbono (NCC em anel piperidina) em falta devido à so- breposição com (CD3)2SO; *ºF NMIR (282 MHz, DMSO-a6) 5 -64,58 (d, ter = 15,85 Hz, FaC), -128,90 (d x quarteto, *JrF =1 5,85 Hz, *UFH = 4,05 Hz, FC) ppm; C12H10oF4aN2O2 (MW, 290,21), LCMS (El) m/e 291,1 (M* + H). A pureza do composto 7 através desse processo foi determinada como superior a cerca de 99%, conforme medido por HPLC.
Exemplo A: Ensaio de JAK Quinase in vitro
[00131] O composto da Fórmula | foi testado quanto à atividade ini- bidora de alvos JAK de acordo com o ensaio in vitro a seguir, descrita em Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Os domínios catalíticos de JAK1 humana (a.a. 837-1142) e JAK2 (a.a. 828-1132) com uma tag His N-terminal foram expressos usando baculovírus em células de insetos e purificados. A atividade catalítica de JAK1 e JAK2 foi tes- tada através da medição da fosforilação de um peptídeo biotinilado. O peptídeo fosforilado foi detectado através de fluorescência determinada por tempo homogêneo (HTRF). IC5sos dos compostos foram medidos para cada quinase nas reações de 40 microL que contêm a enzima, ATP e 500 nM de peptídeo em tampão Tris de 50 mM (pH 7,8) com NaCl de 100 mM, DTT de 5 mM e 0,1 mg/mL (0,01%) de BSA. Para as medições de 1 mM de ICso, a concentração de ATP nas reações era de 1 MM. As reações foram realizadas à temperatura ambiente durante 1 h e, em se- guida, interrompidas com 20uL de EDTA de 45 mM, 300 nM de SA-APC, 6 nM de Eu-Py20 em tampão de ensaio (Perkin Elmer, Boston, MA). A ligação ao anticorpo marcado com Európio ocorreu durante 40 minutos e o sinal de HTRF foi medido em um leitor de placas Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). O composto da Fórmula | e o sal de ácido adípico tinha um ICso em JAK1 de < 5 nM (medido em 1 mM de ATP) com uma razão de JAK2/JAK1 de > 10 (medida em 1 mM de ATP). Exemplo B: Ensaios Celulares
[00132] As linhagens celulares de câncer dependentes de citocinas e, portanto, de transdução de sinal de JAK/STAT, para o crescimento, podem ser colocadas em placas a 6000 células por poço (formato de placa de 96 poços) em RPMI 1640, FBS de 10% e 1 ng/mL da citocina apropriada. Os compostos podem ser adicionados às células em DMSO/meio (concentração final de 0,2% de DMSO) e incubados du- rante 72 horas a 37ºC, 5% de CO,». O efeito do composto sobre a viabi- lidade celular é avaliado usando O Ensaio de Viabilidade Celular Lumi- nescente CellTiter-Glo (Promega) seguido pela quantificação TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Potenciais efeitos fora do alvo dos compos- tos são medidos em paralelo usando uma linhagem celular não-condu- zida por JAK com a mesma leitura de ensaio. Todos os experimentos são tipicamente realizados em duplicado.
[00133] As linhagens celulares acima também podem ser usadas para examinar os efeitos dos compostos na fosforilação das JAK quina- ses ou substratos à jusante potenciais, tais como as proteínas de STAT, Akt, Shp2 ou Erk. Esses experimentos podem ser realizados seguindo um jejum de citocina durante uma noite, seguido de uma breve pré-in- cubação com o composto (2 horas ou menos) e estímulo por citocina de aproximadamente 1 hora, ou menos. As proteínas são então extraídas das células e analisadas por técnicas familiares àqueles versados na técnica, incluindo testes Western blot e ELISAs usando anticorpos que possam diferenciar entre a proteína fosforilada e a proteína total. Tais experimentos podem usar células normais ou cancerígenas para inves- tigar a atividade dos compostos na biologia de sobrevivência das células tumorais ou em mediadores da doença inflamatória. Por exemplo, no que diz respeito a esta última, as citocinas, tais como IL-6, 11-12, IL-23 ou IFN, podem ser usadas para estimular a ativação de JAK, resultando na fosforilação de proteína(s) de STAT e potencialmente em perfis transcricionais (avaliados pela matriz ou por tecnologia qPCR) ou na produção e/ou secreção de proteínas, tal como IL-17. A capacidade dos compostos para inibir os efeitos mediados por citocinas pode ser medida usando técnicas comum àqueles versados na técnica.
[00134] Os compostos neste documento também podem ser testa- dos em modelos celulares projetados para avaliar a sua potência e ati- vidade contra JAKs mutantes, por exemplo, a mutação JAK2V617F en- contrada em distúrbios proliferativos mieloides. Esses experimentos costumam utilizar células dependentes de citocinas de linhagem hema- tológica (por exemplo, BaF/3) no qual as JAK quinases de tipo selvagem ou mutantes são expressas ectopicamente (James, C,, et al. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et al. JBC 280:41893-41899). Os critérios de avaliação incluem os efeitos dos compostos sobre a sobrevivência ce- lular, a proliferação e as proteínas JAK, STAT, Akt ou Erk fosforiladas.
[00135] Certos compostos neste documento podem ser avaliados quanto à sua atividade de inibição da proliferação de células T. Esse ensaio pode ser considerado uma segunda citocina (ou seja, JAK), con- duzida por ensaio de proliferação ou também um ensaio simples de su- pressão imunológica ou inibição da ativação imune. O que se segue é um breve resumo de como tais experimentos podem ser realizados. As células mononucleares periféricas do sangue (PBMCs) são preparadas a partir de amostras de sangue completo humano usando o método de separação de Ficoll Hypaque e as células T (fração 2000) podem ser obtidas a partir de PBMCs por elutriação. As células T humanas recen- temente isoladas podem ser mantidas em meio de cultura (RPMI 1640 suplementado com 10% de soro fetal bovino, 100 U/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina) a uma densidade de 2 x 10º células/ml a 37ºC por até 2 dias. Para a análise de proliferação celular estimulada por |L-2, as células T são primeiro tratadas com Fito-hemaglutinina (PHA) a uma concentração final de 10 ug/ml durante 72 h. Após lavar uma vez com PBS, 6000 células/poço são revestidas em placas de 96 poços e tratadas com compostos a diferentes concentrações no meio de cultura na presença de 100 U/mL de IL-2 humano (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). As placas são incubadas a 37 ºC durante 72heo índice de proliferação é avaliado usando reagentes lumines- centes CellTiter-Glo seguindo o protocolo sugerido pelo fabricante (Pro- mega; Madison, WI).
Exemplo C: Eficácia antitumoral in vivo
[00136] Os compostos nesta invenção podem ser avaliados em mo- delos de xenoenxerto de tumor humano em camundongos imunocom- prometidos. Por exemplo, uma variante tumorigênica da linhagem celu- lar de plasmacitoma INA-6 pode ser usada para inocular subcutanea- mente camundongos SCID (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Animais portadores de tumor podem então ser distribuídos aleatoria- mente em grupos de tratamento por veículo ou fármaco e diferentes do- ses de compostos podem ser administradas por qualquer quantidade de vias usuais, incluindo oral, i.p., ou infusão contínua utilizando bombas implantáveis. O crescimento do tumor é acompanhando ao longo do tempo usando paquímetros. Além disso, as amostras de tumor podem ser coletadas em qualquer momento após o início do tratamento para análise, conforme descrito acima (Exemplo B) para avaliar os efeitos do composto sobre a atividade de JAK e das vias de sinalização a jusante. Além disso, a seletividade do(s) composto(s) pode ser avaliada usando modelos de xenoenxerto de tumor que são conduzidos por outras qui- nases conhecidas (por exemplo, Bcr-Abl), tal como o modelo de tumor K562. Exemplo D: Teste de Resposta de Hipersensibilidade de Contato Retardada na Pele de Murinos
[00137] Os compostos nesta invenção também podem ser testados quanto à sua eficácia (dos alvos JAK de inibição) em modelos de teste de hipersensibilidade retardada em murinos acionada por células T. À resposta de hipersensibilidade de contato tipo retardada na pele de mu- rinos (DTH) é considerada um modelo válido de dermatite de contato clínica e outros distúrbios imunológicos mediados por linfócitos T da pele, tal como psoríase (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). O DTH murino compartilha várias características com a psoríase, incluindo o infiltrado imunológico, o aumento correspondente nas citocinas inflama- tórias e a hiperproliferação de queratinócitos. Além disso, muitas clas- ses de agentes que sejam eficazes no tratamento de psoríase na clínica também são inibidores eficazes da resposta de DTH em camundongos (Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
[00138] Nodia0Oe1,oscamundongos Balb/c são sensibilizados com uma aplicação tópica ao seu abdômen raspado com o antígeno 2,4,di- nitro-fluorobenzeno (DNFB). No dia 5, as orelhas são medidas quanto à espessura usando um micrômetro de engenheiro. Esta medição é regis- tada e usada como linha de base. Ambas as orelhas dos animais são então expostas por uma aplicação tópica de DNFB em um total de 20 ul (10 ul na aurícula interna e 10 ul na aurícula externa) a uma concentra- ção de 0,2%. Vinte e quatro a setenta e duas horas depois da exposição, as orelhas são medidas de novo. O tratamento com os compostos de teste é dado ao longo das fases de sensibilização e exposição (dia -1 ao dia 7) ou antes e durante a fase de exposição (geralmente na tarde do dia 4 ao dia 7). O tratamento dos compostos de teste (em diferentes concentrações) é administrado ou sistemicamente ou topicamente (apli- cação tópica do tratamento às orelhas). A eficácia dos compostos de teste são indicadas por uma redução no inchaço das orelhas em com- paração à condição sem o tratamento. Os compostos que causam uma redução de 20% ou mais foram considerados eficazes. Em alguns ex- perimentos, os camundongos são expostos, mas não sensibilizados (controle negativo).
[00139] Oefeitoinibitivo (ativação de inibição das vias de JAK-STAT) dos compostos de teste pode ser confirmado por análise imuno-histo- química. A ativação da(s) via(s) de JAK-STAT resulta na formação e na translocação de fatores de transcrição funcional. Além disso, o influxo de células imunológicas e o aumento da proliferação de queratinócitos também deve fornecer mudanças no perfil de expressão únicos na ore- lha que podem ser investigadas e quantificadas. Seções da orelha fixa- das em formalina e embebidas em parafina (coletadas após a fase de exposição no modelo de DTH) são submetidas à análise imuno-histo- química usando um anticorpo que interage especificamente com STAT3 fosforilado (clone 58E12, Cell Signaling Technologies). As orelhas do camundongo são tratadas com compostos de teste, veículo ou dexame- tasona (um tratamento clinicamente eficaz para psoríase), ou sem tra- tamento nenhum, no modelo de DTH para comparação. Os compostos de teste e a dexametasona podem produzir alterações transcricionais semelhantes tanto qualitativamente como quantitativamente, e os com- postos de teste e a dexametasona podem reduzir o número de células infiltrantes. Tanto a administração sistêmica quanto a tópica dos com- postos de teste pode produzir efeitos inibitórios, ou seja, redução do nú- mero de células infiltrantes e inibição das alterações transcricionais. Exemplo E: Atividade anti-inflamatória in vivo
[00140] Os compostos nesta invenção podem ser avaliados em mo-
delos de roedores ou não-roedores projetados para replicar uma res- posta à inflamação simples ou complexa. Por exemplo, os modelos de roedores de artrite podem ser usados para avaliar o potencial terapêu- tico dos compostos dosados preventivamente ou terapeuticamente. Es- tes modelos incluem, mas não estão limitados a, artrite induzida por co- lágeno em camundongos ou ratos, artrite induzida por adjuvante em ra- tos e artrite induzida por anticorpos de colágeno. As doenças autoimu- nes, incluindo, mas não se limitando a, esclerose múltipla, diabetes tipo |, uveorretinite, tirodite, miastenia gravis, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, sensibilização das vias respiratórias (asma), lúpus ou colite, também podem ser usadas para avaliar o potencial terapêutico dos compostos neste documento. Estes modelos estão bem estabelecidos na comunidade de pesquisa e são familiares àqueles versados na téc- nica (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al, Wiley Press .; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Exemplo F: Modelos Animais para o Tratamento de Olho Seco, Uve- ite e Conjuntivite
[00141] Os agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de olho seco conhecidos pelos versados na técnica, inclu- indo, sem se limitar a, modelo de glande lacrimal de concanavalina À em coelhos (ConA), modelo de escopolamina em camundongos (sub- cutânea ou transdérmica), modelo de glande lacrimal em camundongo Botulinumn ou qualquer um dentre uma série de modelos autoimunes de roedores espontâneos que resultam em disfunção de glande ocular (por exemplo, NOD-SCID, MRL/Ipr ou NZB/NZW) (Barabino et al., Ex- perimental Eye Research 2004, 79, 613-621 e Schrader et al., Deve- lopmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, cada um dos quais está incorporado neste documento por referência em sua totalidade).
Os pontos finais nesses modelos podem incluir histopatologia das glan- des oculares e do olho (córnea, etc.) e possivelmente o teste de Schir- mer clássico ou versões modificadas deste (Barabino et al.), os quais medem a produção de lágrimas. A atividade pode ser avaliada pela do- sagem através de várias vias de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica), que podem iniciar antes ou depois que a doença mensurável existir.
[00142] Os agentes podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de uveíte conhecidos por aqueles versados na técnica. Es- tes incluem, mas não estão limitados a, modelos de uveite autoimune experimental (EAU) e uveite induzida por endotoxina (EIU). Os experi- mentos de EAU podem ser realizados em coelhos, ratos e camundon- gos e podem envolver imunização passiva ou ativa. Por exemplo, qual- quer um dentre uma série de antígenos retinais pode ser usado para sensibilizar animais a um imunógeno relevante após o qual os animais podem ser expostos por via ocular com o mesmo antígeno. O modelo EIU é mais agudo e envolve administração local ou sistêmica de lipopo- lissacarídeos em doses sub-letais. Os critérios de avaliação para os mo- delos EIU e EAU podem incluir exame fundoscópico, histopatologia, en- tre outros. Esses modelos são revisados por Smith et al. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, que está incorporado neste docu- mento por referência na sua totalidade). A atividade é avaliada pela do- sagem através de várias vias de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica), que podem iniciar antes ou depois que a doença mensurável existir. Alguns modelos listados acima também podem desenvolver es- clerite/episclerite, coriodite, ciclite ou irite e são, portanto, úteis na inves- tigação da atividade potencial de compostos para o tratamento terapêu- tico destas doenças.
[00143] Os agentes também podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de conjuntivite conhecidos pelos versados na téc- nica. Estes incluem, mas não estão limitados a, modelos de roedores que utilizam cobaia, rato ou camundongo. Os modelos de cobaia in- cluem aqueles que utilizam imunização ativa ou passiva e/ou protocolos de exposição imunológica com antígenos como ovalbumina ou tasneira (revisado em Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113, que está incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Modelos de ratos e camundongos são semelhantes em concepção geral àqueles nas cobaias (também revisado por Groneberg). A atividade pode ser avaliada pela dosagem através de várias vias de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica), que podem iniciar antes ou depois que a doença mensurável existir. Os critérios para tais estudos podem incluir, por exemplo, análise histológica, imunológica, bioquímica ou mo- lecular de tecidos oculares, como o conjuntivo.
Exemplo G: Proteção dos ossos in vivo
[00144] Os compostos podem ser avaliados em vários modelos pré- clínicos de osteopenia, osteoporose ou reabsorção óssea conhecidos pelos especialistas na técnica. Por exemplo, roedores ovariectomizados podem ser usados para avaliar a capacidade dos compostos de afetar sinais e marcadores de remodelação e/ou densidade óssea (W.S.S. Jee e W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207, o qual está incorporado neste documento por referência em sua totalidade). Alternativamente, a densidade óssea e a arquitetura podem ser avalia- das em roedores tratados com controle ou composto em modelos de osteopenia induzida por terapia (por exemplo, glicocorticoide) (Yao, et al. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; e id. 58(11), 1674- 1686, os quais são incorporados neste documento por referência na sua totalidade).Além disso, os efeitos dos compostos sobre a reabsorção Óssea e a densidade podem ser avaliáveis nos modelos de roedores de artrite discutidos acima (Exemplo E). Os critérios de avaliação para to- dos esses modelos podem variar, mas muitas vezes incluem avaliações histológicas e radiológicas, bem como marcadores de imuno-histologia e bioquímicos apropriados de remodelação óssea.
[00145] Inúmeras modalidades da invenção foram descritas. No en- tanto, será entendido que várias modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Nesse sentido, outras moda- lidades estão dentro do escopo das seguintes reivindicações.

Claims (44)

REIVINDICAÇÕES
1. Processo, caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto da Fórmula Ill: O Cl & NÓ CF;
UM ou um sal do mesmo, com 4-hidroxipiperidina para formar um composto da Fórmula |V: oH
NAT & NÓ CF;
IV ou um sal do mesmo.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a reação com a 4-hidroxipiperidina é realizada na pre- sença de uma base.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a base é uma amina terciária.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a amina terciária é N, N-di-isopropiletilamina.
5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a reação com a 4-hidroxipi- peridina é realizada em um componente solvente que compreende di- clorometano.
6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a reação com a 4-hidroxipi- peridina é realizada a uma temperatura de cerca de 25ºC a cerca de 35ºC.
7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula Ill é formado por um processo que compreende a reação de um composto da Fórmula |l:
O OH &
NA I! ou um sal do mesmo, com cloreto de oxalila, para formar o composto da Fórmula Ill, ou um sal do mesmo.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a reação do composto da Fórmula Il com cloreto de oxalila é realizada na presença de uma quantidade catalítica de dimetil formamida (DMF).
9. Processo, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracte- rizado pelo fato de que a reação do composto da Fórmula |l com cloreto de oxalila é realizada em um componente solvente que compreende di- clorometano.
10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 7 a 9, caracterizado pelo fato de que a reação do composto da Fórmula Il com cloreto de oxalila é realizada a uma temperatura de cerca de 15ºC a cerca de 25ºC.
11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a reação do composto da Fórmula IV, ou um sal do mesmo, em condições de oxidação para formar um composto da Fórmula V: NQCFs o “A o
Vv ou um sal do mesmo.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que as condições de oxidação compreendem um pri- meiro agente oxidante.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracteri- zado pelo fato de que as condições de oxidação compreendem um se- gundo agente oxidante.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, ca- racterizado pelo fato de que o primeiro agente oxidante é o ácido triclo- roisocianúrico (TCIC).
15. Processo, de acordo com a reivindicação 14, caracteri- zado pelo fato de que o TCIC está presente entre cerca de 0,5 e cerca de 0,7 equivalentes molares em relação ao composto da Fórmula IV.
16. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 13 a 15, caracterizado pelo fato de que o segundo agente oxidante é 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi (TEMPO).
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, caracteri- zado pelo fato de que o TEMPO está presente entre cerca de 0,015 e cerca de 0,025 equivalentes molares em relação ao composto da Fór- mula IV.
18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 17, caracterizado pelo fato de que a reação do composto da Fórmula IV em condições de oxidação compreende ainda um ou mais dentre bicarbonato de sódio, carbonato de sódio e brometo de sódio.
19. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 18, caracterizado pelo fato de que a reação do composto da Fórmula IV em condições de oxidação compreende ainda um compo- nente solvente compreendendo diclorometano.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracteri- zado pelo fato de que o componente solvente compreende ainda água.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que as condições de oxidação compreendem a adição de ácido tricloroisocianúrico a uma solução compreendendo o composto da Fórmula IV e TEMPO a uma temperatura de cerca de 0ºC a cerca de 5ºC.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracteri- zado pelo fato de que a adição de ácido tricloroisocianúrico compreende a adição do ácido tricloroisocianúrico em pelo menos duas porções.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, ca- racterizado pelo fato de que a solução é agitada após a referida adição a uma temperatura de cerca de 0ºC a cerca de 5ºC por cerca de 30 min.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracteri- zado pelo fato de que compreende ainda, após a referida agitação, o aquecimento da referida solução a uma temperatura de cerca de 20ºC a cerca de 25ºC por um período de cerca de uma hora a cerca de duas horas.
25. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 11 a 24, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a reação do composto da Fórmula V com um composto da Fórmula VI:
N So 2 Ns -
VI ou um sal do mesmo, na presença de um agente redutor, para formar um composto da Fórmula |:
FAN
N F
DN eXor
CX K
N | ou um sal do mesmo; em que Z' é H ou um grupo protetor.
26. Processo, de acordo com a reivindicação 25, caracteri- zado pelo fato de que 2º é H.
27. Processo, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, ca- racterizado pelo fato de que o agente redutor é cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio.
28. Processo caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto da Fórmula Ill: OR Cl & NÓ CF;
UU ou um sal do mesmo, com 4-piperidona, ou um sal do mesmo, para formar um composto da Fórmula V: NÇCF;
Z o “A o
V ou um sal do mesmo.
29. Processo, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado pelo fato de que a 4-piperidona, ou um sal da mesma, é o cloridrato de 4-piperidona.
30. Processo, de acordo com a reivindicação 28, caracteri- zado pelo fato de que a 4-piperidona, ou um sal da mesma, é o cloridrato de 4-piperidona mono-hidratado.
31. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 28 a 30, caracterizado pelo fato de que a reação compreende ainda uma base.
32. Processo, de acordo com a reivindicação 31, caracteri- zado pelo fato de que a base é carbonato de sódio.
33. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 28 a 32, caracterizado pelo fato de que a reação do composto da Fórmula Ill com a 4-piperidona é realizada em um componente solvente compreendendo diclorometano.
34. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 28 a 33, caracterizado pelo fato de que a reação do composto da Fórmula Ill com a 4-piperidona é realizada a uma temperatura de cerca de 0ºC a cerca de 5ºC.
35. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 28 a 34, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula Ill é formado por um processo que compreende a reação de um composto da Fórmula |l:
OL OH & | NÓ CF;
U ou um sal do mesmo, com cloreto de oxalila, para formar o composto da Fórmula Ill, ou um sal do mesmo.
36. Processo, de acordo com a reivindicação 35, caracteri- zado pelo fato de que a reação do composto da Fórmula Il com cloreto de oxalila é realizada na presença de uma quantidade catalítica de di- metil formamida (DMF).
37. Processo, de acordo com a reivindicação 35 ou 36, ca- racterizado pelo fato de que a reação do composto da Fórmula Il com cloreto de oxalila é realizada em um componente solvente que compre- ende diclorometano.
38. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 35 a 37, caracterizado pelo fato de que a reação do composto da Fórmula Il com cloreto de oxalila é realizada a uma temperatura de cerca de 15ºC a cerca de 25ºC.
39. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 35 a 38, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula Ill não é isolado antes da reação do composto da Fórmula Ill com a 4- piperidona.
40. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 35 a 39, caracterizado pelo fato de que a reação do composto da Fórmula Il com cloreto de oxalila e a reação do composto da Fórmula Ill com a 4-piperidona são realizadas em um único reator.
41. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 28 a 40, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a rea- ção do composto da Fórmula V com um composto da Fórmula VI:
N So 2
SE 7
VI ou um sal do mesmo, na presença de um agente redutor, para formar um composto da Fórmula |:
FAN
NO F " So
NÉ TR k, N | ou um sal do mesmo; em que Z' é H ou um grupo protetor.
42. Processo, de acordo com a reivindicação 41, caracteri- zado pelo fato de que Z* é H.
43. Processo, de acordo com a reivindicação 41 ou 42, ca- racterizado pelo fato de que o agente redutor é cianoboro-hidreto de sódio ou triacetoxiboro-hidreto de sódio.
44. Composto, caracterizado pelo fato de que possui a Fór- mula Il: O Cl
CY NÓ CF; "1 ou um sal do mesmo.
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