WO2007046392A1 - 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 - Google Patents

縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 Download PDF

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WO2007046392A1
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Kohsuke Ohno
Takashi Miyagi
Tomonaga Ozawa
Nobuhiko Fushimi
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • Fused heterocyclic derivatives pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
  • the present invention relates to a fused heterocyclic derivative.
  • the present invention has gonadotropin releasing hormone antagonistic action, and is prostatic hypertrophy, uterine fibroid, endometriosis, uterine fibroma, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual Fused heterocyclic derivatives or prodrugs thereof or pharmacologically acceptable salts thereof, or hydrates thereof, which can be used for the prevention or treatment of sex hormone-dependent diseases such as syndrome and dysmenorrhea
  • the present invention relates to a solvate and a pharmaceutical composition containing the solvate.
  • GnRH Gonadotropin Releasing Hormone
  • LHRH Luteinizing Hormone Releasing Hormone
  • GnRH secreted into the pituitary portal vein is a gonadotropin (Luteinizing Hormone: LH), a anterior pituitary hormone that is thought to be present in the anterior pituitary gland (GnRH receptor).
  • Follicle Stimulating Hormone (FSH) production 'secretion is promoted.
  • FSH Follicle Stimulating Hormone
  • gonadotropins act on the gonads (ovary, testis) to promote follicular development 'ovulation' luteinization and spermatogenesis, while promoting production (secretion) of sex hormones (estrogens, progesterone, and androgens) Patent Document 1). Therefore, this specific and selective antagonist to the GnRH receptor regulates the action of GnRH, and controls the production and secretion of gonadotropin and sex hormones to prevent or treat sex hormone dependent diseases. As expected.
  • GnRH receptor hyperagonists are used as therapeutic agents for sex hormone-dependent diseases such as prostate cancer, breast cancer, and endometriosis as drugs that suppress the function of the GnRH receptor.
  • GnR H receptor superagonist binds to GnRH receptor and is a transient gonadotrophic hormone Gonadotropin withering after the secretion secretion effect (flare-up phenomenon)
  • GnRH antagonists GnRH receptor antagonists
  • GnRH antagonists inhibit their binding to the GnRH receptor, and thus have a rapid inhibitory effect without gonadotropin secretion. It is expected to develop.
  • peptidic GnRH antagonists such as abareritas and cetrorelitas have been developed as GnRH antagonists and used for the treatment of prostate cancer, infertility and the like.
  • Patent Documents 1 and 2 As a condensed pyrimidine derivative having a non-peptidic GnRH antagonistic action, compounds described in Patent Documents 1 and 2 are known. However, all of the compounds described in Patent Document 1 have an aryl substituent on a 5-membered hetero ring condensed with a pyrimidine ring. In addition, the compound described in Patent Document 2 is a pyrimidine derivative condensed with an aromatic 6-membered ring and does not necessarily have high oral absorbability. Recently published Patent Document 3 describes a pyrimidine derivative having a non-peptidic GnRH antagonistic action condensed with a 5-membered heterocycle. However, there is no specific description of a compound other than a sulfonamide or a compound having an amide group, and there is no specific description of blood kinetics after oral administration.
  • Patent Document 4 discloses a serine protease inhibitor
  • Patent Document 5 discloses a blood coagulation factor Xa inhibitor
  • Reference 6 lists various compounds as herbicides and the like.
  • a compound having a pyrimidine ring fused with a 5-membered hetero ring of the present invention has GnRH antagonistic activity.
  • Non-Patent Document 1 "Standard Physiology", 5th edition, School of Medicine, pp. 882-891
  • Non-patent document 2 "Obstetrics and gynecology", 2004, No. 71, No. 3, pp. 280-285, 301-3 07
  • Patent Document 1 International Publication No. 1996Z24597 pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2005Z019188
  • Patent Document 3 International Publication No. 2006Z083005 pamphlet
  • Patent Document 4 US Patent Application Publication No. 2003Z0004167
  • Patent Document 5 International Publication No.OOZ39131 Pamphlet
  • Patent Document 6 JP-T 6-510992
  • An object of the present invention is to provide a compound having a GnRH antagonistic action.
  • the present inventors have a pyrimidine derivative that is condensed with a 5-membered heterocycle represented by the following general formula (I) and has an excellent GnRH antagonistic activity.
  • the inventors have found for the first time that they exhibit superior blood behavior in oral administration compared to pyrimidine derivatives condensed with an aromatic 6-membered ring, and have completed the present invention.
  • Ring A is a 5-membered unsaturated hydrocarbon or 5-membered heteroaryl
  • R A is a halogen atom, cyano group, nitro group, substitutable lower alkyl group, substitutable lower alkenyl group, substitutable lower alkyl group, hydroxyiminomethyl group, substitutable lower alkyl sulfol group, substituted Lower alkyl sulfiel group, tetrazolyl group, ow sw ⁇ C NHCOW 1 , NHCONW 2 W 3 , NW 2 W 3 , CONW 2 W 3 or SO NW Independently, hydrogen, a substituted lower alkyl group, and W 2 and W 3 may be bonded together to form a substituted cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom);
  • n is an integer from 0 to 3;
  • Ring B is aryl or heteroaryl
  • R B is a halogen atom, a cyano group, a substitutable lower alkyl group, OW 4 COW 4 , COOW 4 or CONW 5 W 6 (W 4 to W 6 are independently a hydrogen atom or a substitutable lower alkyl group. A certain W, W 5 and W 6 may be bonded together to form a substituted cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom);
  • n is an integer from 0 to 2;
  • E 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or N—CN
  • E 2 represents an oxygen atom or NH
  • U represents a single bond or a substitutable lower alkylene group
  • X is Y, 1 CO— ⁇ , 1 SO—Y, 1 S—L 1 ⁇ , 1 ⁇ —L 1 ⁇ , 1 CO—L 1 ⁇ , 1 C
  • L is a substitutable lower alkylene group
  • Y is Z or — NW 7 W 8
  • W 7 and W 8 are independently a hydrogen atom, a substitutable lower alkyl group or a force that is Z (but not simultaneously a hydrogen atom), W 7 and W 8 may be bonded to form a substituted cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom];
  • Z is a substituted cycloalkyl group which may be condensed, a substituted heterocycloalkyl group which may be condensed, a condensed ring, a substituted aryl group or a condensed ring! / An optionally substituted heteroaryl group;
  • W-3 is an independently force W 2 and W 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group may form a optionally substituted cyclic amino group together with the nitrogen atom to which both users are adjacent bonded)
  • W 2 and W 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group may form a optionally substituted cyclic amino group together with the nitrogen atom to which both users are adjacent bonded
  • Ring B force The fused heterocyclic derivative or prodrug thereof or pharmacologically acceptable thereof according to any one of the above [1] to [10], which is a benzene ring, a thiophene ring or a pyridine ring. A salt, or a hydrate or solvate thereof;
  • Ring B is the formula
  • R B has the same meaning as above, and when two R B are present, the two R B may be the same or different), 12) the fused heterocyclic derivative or prodrug thereof or pharmacologically acceptable salt thereof, or hydrate or solvate thereof;
  • Ring B is the formula
  • R B is a halogen atom, a substitutable lower alkyl group, OW 4 (W 4 is a hydrogen atom or a substitutable lower alkyl group) or a cyan group.
  • W 4 is a hydrogen atom or a substitutable lower alkyl group
  • R B force halogen atom, optionally substituted with a halogen atom a lower alkyl group or OW 4 (W 4 is a hydrogen atom or a substituted lower alkyl group), No mounting the [15] Symbol A fused heterocyclic derivative or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof;
  • R B is a fluorine atom, a chlorine atom, or W 4 is OW 4 which is a lower alkyl group, [16] the fused heterocyclic derivative or prodrug thereof, or pharmacologically acceptable salt thereof, or hydrate or solvate thereof;
  • X is Y, 1 S—L 1 ⁇ , 1 ⁇ —L 1 L, 1 CO—L 1 ⁇ , 1 SO—L 1 Y, 1 S—
  • U is a single bond
  • X is a group represented by —S—L— ⁇ , —O—L— ⁇ , —CO—L— ⁇ or —SO—L—Y (wherein L, Y is the same meaning as described above,
  • X is Y (where Y is — NW 7 W 8 [W 7 and W 8 are each independently a hydrogen atom, a substitutable lower alkyl group or a force that is Z, (However, they are not hydrogen atoms at the same time.) W 7 and W 8 may be bonded to form a substituted cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom)), —S—Z or —O—Z A fused heterocyclic derivative or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, or a group represented by the formula (Z is as defined above): Solvates;
  • composition according to [27] which is a preventive or therapeutic agent for sex hormone-dependent diseases, a reproductive regulator, a contraceptive, an ovulation inducer, or a preventive agent for sex hormone-dependent cancer postoperative recurrence;
  • Sex hormone-dependent diseases include benign prostatic hyperplasia, uterine fibroids, endometriosis, fibroids, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, dysmenorrhea, polycystic ovary syndrome Erythematous lupus, hirsutism, dwarfism, sleep disorders, acne, baldness, Alzheimer's disease, infertility, irritable bowel syndrome, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer and pituitary tumor
  • the pharmaceutical composition according to the above (27) which is a disease for which force is also selected.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a combination of at least one drug selected from the group of renal androgen production inhibitors and hormone therapy agents.
  • the condensed heterocyclic derivative (I) or a prodrug thereof, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof according to the present invention has an excellent GnRH antagonistic action. It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for sex hormone-dependent diseases by regulating the action of gonadotropin-releasing hormone and controlling production and secretion of gonadotropin and sex hormone.
  • the “5-membered unsaturated hydrocarbon” means a 5-membered hydrocarbon ring having 1 or 2 double bonds.
  • Heteroaryl is a monocyclic heteroaryl having one or more heteroatoms arbitrarily selected from nitrogen, oxygen and sulfur atoms (for example, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, Pyrazine, pyridazine, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, furazane, etc.).
  • nitrogen, oxygen and sulfur atoms for example, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, Pyrazine, pyridazine, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole, tetrazole, furazane, etc.
  • 5-membered heteroaryl means a 5-membered monocyclic heteroaryl, such as thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, oxadiazole, thiadiazole, triazole. And the furazane ring.
  • Aryl means a file.
  • Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • “Lower alkyl” means a branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butinole, tert-butinole, pentinole, isopentinole, neopentinole, tert-pentyl, hexyl, etc. Te! /, Even! / Means alkyl.
  • “Lower alcohol” means a branched chain having 2 to 6 carbon atoms such as bull, aryl, 1-probe, iso-probe, 1-butene, 2-butyl, 2-methylaryl, etc. Means good alkenyl.
  • “Lower alkyl” means alkyl having 2 to 6 carbon atoms such as ethur, 2-propyl, etc., which may be branched.
  • “Lower alkyl sulfol” means a sulfol substituted with the above lower alkyl.
  • “Lower alkylsulfinyl” means sulfiel substituted with the above lower alkyl.
  • “Lower alkylene” means methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, dimethylmedium. 1 to 6 carbon atoms such as tylene, ethylmethylene, methylethylene, propylmethylene, isopropylmethylene, dimethylenoethylene, butylmethylene, ethylmethylmethylene, pentamethylene, ethynolemethylene, dimethyltrimethylene, hexamethylene, jetylethylene, etc. Branched! / May mean alkylene.
  • C alkylene means the lower alkylene having 1 to 3 carbon atoms.
  • “Lower alkoxy” means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, tert-pentyloxy, hexyloxy, etc. Branching of ⁇ 6 may mean alkoxy.
  • “Lower alkoxy carbonyl” means a branched 2 to 7 carbon atom! /, May! /, Alkoxy force carbonyl.
  • “Lower alkylthio” means a branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Cycloalkyl refers to monocyclic cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms (for example, monocyclic cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl group, etc.). means.
  • Heterocycloalkyl has 1 or 2 or more heteroatoms arbitrarily selected from a nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, and 1 to 2 oxo groups, and 3 to 8 Heterocycloalkyl (for example, pyrrolidyl, piperidyl, oxopiperidyl, morpholinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, thiomorpholinyl, azepanyl, diazepanyl, oxazepanyl, thiazepanyl, dioxothiazepanyl , Azocanyl, tetrahydrofuran, tetrahydrobiranyl, etc.), and when it has a sulfur atom in the ring, the sulfur atom may be oxidized.
  • “Fused to! /" May be condensed with one ring selected from the above cycloalkyl, the above heterocycloalkyl, the above aryl and the above heteroaryl force.
  • Examples of “fused cycloalkyl”, “fused heterocycloalkyl”, “fused aryl” and “fused heteroaryl” include, for example, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothiophenyl.
  • Cyclic amino means a group having at least one nitrogen atom having a binding site in the ring among the above-mentioned heterocycloalkyl which may be condensed. Dinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4 morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, 2, 3, 4, 5, 6, 7 Hexahydro 1H caseene— 1-yl, 1-indoleyl, 2 —isoindoleyl, 3, 4 Dihydro 1,5 Naphthyridine 1 (2H) —yl, 1, 2, 3, 4—Tetrahydroquinoline 1—yl, 3, 4 Dihydroquinoline 1 (2H) —yl, 3, 4 Di Hydroisoquinoline 1 2 (1H) —yl, Octahydroquinoline 1 1 (2H) —yl, Octahydroisoquinoline 1 2 (1H) —yl, Perhydroquinoline 1 1-yl, 2, 3 Dihydro-1 4H — 1, 4 —
  • (Di) lower alkylamino means an amino mono- or disubstituted with the above lower alkyl, and the two dialkylated lower alkyl groups may be different from each other. May combine to form a cyclic amino group with the adjacent nitrogen atom.
  • (di) lower alkyl strength ruberamoyl means strength ruberamoyl mono- or disubstituted with the above lower alkyl, and two lower alkyl groups which may be different from each other. May combine to form a cyclic amino group with the adjacent nitrogen atom.
  • “Acyl” means an aliphatic carboxylate having 2 to 7 carbon atoms, a cycloalkylcarboxylate, a heterocycloalkylcarboxylate, an arylalkylcarboxylate, a heteroarylcarboxylate To do.
  • “Acylamino” means an amino substituted with the above-mentioned acyl.
  • ring A is a thiophene ring, which is preferably a 5-membered heteroaryl, and is preferably the following formula
  • R A includes a halogen atom, a substitutable lower alkyl group, COOW ⁇ CONW 2 W 3 (W 1 to W 3 are independently a hydrogen atom or a substitutable lower alkyl group, W 2 and W 3 may be bonded to each other to form a substituted cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom), and is preferably substituted with a group selected from a hydroxyl group, a carboxy group, and a strong rubamoyl group. Further, a lower alkyl group; a carboxy group, and a carboxy group, more preferably a rubamoyl group, is more preferable.
  • m is 2 or more, a plurality of R A may be the same or different.
  • m is preferably 0 or 1.
  • ring A having R A on the ring is represented by the following formula:
  • a thiophene ring represented by the formula is particularly preferred.
  • R A is a substitutable lower alkyl group, C
  • hydrogen atoms or substituted lower alkyl groups ⁇ ⁇ ⁇ 2 and W 3 are bonded to the substituted nitrogen atom together with the adjacent nitrogen atom. ) Is more preferred.
  • E 1 is preferably an oxygen atom.
  • E 2 is preferably an oxygen atom.
  • ring B a benzene ring, a thiophene ring or a pyridine ring is preferred, and a benzene ring or a thiophene ring is more preferred.
  • the binding position of ring B is
  • a ring or pyridine ring is preferred.
  • R b is a halogen atom, a substitutable lower alkyl group, m w 4 is a hydrogen atom or a substitutable lower alkyl group), a halogen atom that is preferably a cyano group, a lower alkyl group that may be substituted with a halogen atom, a fluorine atom that OW 4 is more preferably, Particularly preferred is OW 4 where the chlorine atom and W 4 is a lower alkyl group.
  • n 2
  • the plurality of R B may be the same or different.
  • R B1 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R B2 is preferably a fluorine atom, a methoxy group or an ethoxy group. preferable.
  • U is preferably a single bond, a methylene group or an ethylene group.
  • X is a group represented by —S—L—Y, —O—L— ⁇ , —CO—L—Y or —SO—L—Y (formula Wherein L is a substitutable lower alkylene group;
  • W 7 and W 8 are independently a hydrogen atom, a substitutable lower alkyl group or a force that is Z (but not simultaneously a hydrogen atom), W 7 and W 8 are both May be bonded to form a substituted cyclic amino group with the adjacent nitrogen atom]; Z is condensed!
  • W 7 and w 8 may be bonded together to form a substituted cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom.]
  • U is an ethylene group
  • X is preferably Y (provided that Y is Z and Z has the same meaning as described above).
  • L is more preferably a C lower alkylene group.
  • Z may be a condensed ring! /, May be a substituted heteroaryl group, or may be a condensed ring, and the substituted aryl group may be preferably condensed. Is more preferable.
  • the substituted heteroaryl group or the substituted aryl group may have a halogen atom, preferably a halogen atom, a substituted lower alkyl group or a substituted lower alkoxy group. Substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group or a hydroxyl group! Or a lower alkyl group; or substituted with a halogen atom, a lower alkoxy group or a hydroxyl group, a lower alkoxy group is more preferred.
  • Examples of the substituent that the substituted cyclic amino-substituted cycloalkyl or the substituted heterocycloalkyl group may have include an oxo group, a halogen atom, a cyan group, a hydroxyl group, a substituted lower alkyl group, and a cycloalkyl group.
  • substituted cyclic amino group formed by NW 2 W 3 in R A may have a substituent, which excludes a group containing an aryl group.
  • the substituted aryl or the substituted heteroaryl group may have, for example, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, a substituted lower alkyl group, a cycloalkyl group, a substituted lower alkoxy group.
  • Can be condensed! / Can be substituted cycloalkyl groups, can be condensed, can be substituted heterocycles
  • a substituted alkyl group, a substituted aryl group, and a substituted heteroaryl group the above substituents may be the same or different from each other.
  • the ring may be substituted.
  • Z is a condensed ring! /, May! /, A substituted cycloalkyl group or a condensed ring! /, May! /, A substituted heterocycloalkyl group, the group is present.
  • the substituent which may be substituted is preferably a replaceable aryl group or a heteroaryl group.
  • R A excludes a group containing an aryl group and a group containing a heteroaryl group.
  • the compound in which E 1 is an oxygen atom can be produced by the method of production method 1, for example.
  • R 1 represents a nitrile group or a lower alkoxycarbo group
  • R B , m, n, E 2 , U, and X have the same meaning as described above.
  • Amine compound (1) is converted into a base (for example, triethylamine, ⁇ , phosphine) using a reagent such as phosgene, diphosgene, or triphosgene in an inert solvent (for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, a mixed solvent thereof or the like). It can be converted to an isocyanato-toihi compound (2) by treatment for 30 minutes to 1 day, usually at ice-cooling to reflux temperature, in the presence of (diisopropylethylamine, pyridine, etc.).
  • a base for example, triethylamine, ⁇ , phosphine
  • an inert solvent for example, tetrahydrofuran, dichloromethane, a mixed solvent thereof or the like.
  • the isocyanate compound (2) and the amine compound (2) are mixed with a base (eg, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, pyridine, 4) in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.).
  • a base eg, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, pyridine, 4
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran, dichloromethane, etc.
  • the urea compound (4) is dissolved in an inert solvent (eg, tetrahydrofuran, dichloromethane, methanol, ethanol, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, water, etc.) with a base (eg, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethyl).
  • an inert solvent eg, tetrahydrofuran, dichloromethane, methanol, ethanol, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, water, etc.
  • a base eg, triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethyl.
  • pyridine 4-dimethylaminopyridine, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium hydride, sodium hydroxide, etc.
  • the condensed heterocyclic derivative (la) of the present invention can be produced by reacting usually at ice-cooling to reflux temperature for 5 minutes to 3 days.
  • a compound in which E 2 is an oxygen atom can be produced by, for example, the production method 2.
  • ring A, ring B, R A , R m, n, U and X have the same meaning as described above.
  • an amido compound (part) By condensing the carboxylic acid compound () and the amine compound () by a general acid chloride method or a condensing agent method, an amido compound (part) can be produced.
  • a carboxylic acid compound () is used in an inert solvent (dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene), using a reagent such as salt thiol or salt oxalyl.
  • an additive eg, N, N-dimethylformamide, etc.
  • an inert solvent pyridine, dichloromethane, tetrahydrofuran, water, etc.
  • base triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, potassium carbonate, hydrogen carbonate
  • ice-cold to reflux temperature 1 hour to 3 days It is sufficient to react for a while.
  • a carboxylic acid compound () and an amine compound () are mixed with a condensing agent (1-ethyl-3- (3- (ethyl)) in an inert solvent ( ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran).
  • a condensing agent (1-ethyl-3- (3- (ethyl)) in an inert solvent ( ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dichloromethane, tetrahydrofuran).
  • a base triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethyl
  • Min pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.
  • the amine compound (1) can be produced by reducing the -tro group of the amido compound 6 by a general catalytic reduction method or a metal hydride complex reduction method.
  • a catalytic reduction method for example, an amide compound () is usually used at room temperature to reflux temperature using a catalyst (palladium carbon powder or the like) in an inert solvent (methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, etc.) Process from 1 hour to 3 days.
  • the metal hydride complex reduction method uses, for example, an amidy compound ( ⁇ ) in an inert solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.) using a reducing agent (sodium borohydride, etc.) and an additive (bromide).
  • an amidy compound ( ⁇ ) in an inert solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.
  • a reducing agent sodium borohydride, etc.
  • bromide sodium borohydride
  • the treatment is usually performed in ice-cold to room temperature for 30 minutes to 1 day.
  • a reagent such as phosgene, diphosgene, triphosgene, 1,1, -carborubbis-1H-imidazole in an inert solvent (tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.)
  • an inert solvent tetrahydrofuran, dichloromethane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, etc.
  • a base triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, sodium hydride, etc.
  • amine compound (1) is mixed with a base (triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropyl).
  • a base triethylamine, ⁇ , ⁇ -diisopropyl.
  • ethylamine, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. usually at an ice-cooling to reflux temperature for 1 hour to 3 days.
  • the fused heterocyclic derivative (Ic) can be produced.
  • Amine compound (1) is dissolved in an inert solvent (tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide, methanol, ethanol, etc.) using a reagent such as diphenyl cyanocarbo-midate, with a base (triethylamine, ⁇ In the presence of, ⁇ -diisopropylethylamine, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), it is usually treated at ice-cooling to reflux temperature for 1 hour to 3 days.
  • the fused heterocyclic derivative (Id) of the invention can be produced.
  • the amine compound () used as the starting material compound in the above production method 1 or 2 is, for example, a commercially available product, a synthesized compound according to a method described in the literature or a combination of general synthetic methods, etc. ) Can also be obtained by reduction by a general reduction method or the like. For example, it can be produced by the following production method 3.
  • rings B, R B , n, U and X have the same meaning as described above.
  • the amine compound () can be produced by reducing the nitro compound by a general catalytic reduction method or a metal hydrogen complex compound reduction method.
  • a nitro compound is used in an inert solvent (methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, etc.) and a catalyst (palladium carbon powder, rhodium carbon powder, platinum carbon powder, etc.) is used.
  • the treatment may be performed at room temperature to reflux temperature for 1 hour to 3 days.
  • a nitro compound (S) is added to an additive (nickel bromide (S), using a reducing agent (sodium borohydride, etc.) in an inert solvent (methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.).
  • a reducing agent sodium borohydride, etc.
  • an inert solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.
  • II inert solvent
  • the treatment is usually performed in ice-cold to room temperature for 30 minutes to 1 day.
  • the condensed heterocyclic derivative represented by the general formula (I) according to the present invention is a prodrug whose carboxyl group, hydroxyl group and Z or amino group are converted by reacting a prodrug-forming reagent by a conventional method. It can be.
  • the prodrug of the fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) according to the present invention is a physiological drug described in “Development of pharmaceuticals”, 7th molecular design, page 163, page 198 (Hirokawa Shoten). In this case, it is converted into the compound (I) of the present invention.
  • the condensed heterocyclic derivative represented by the general formula (I) or a prodrug thereof can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • salts include inorganic acid salts such as hydrochloric acid and nitric acid; organic acid salts such as acetic acid and methanesulfonic acid; sodium salts and potassium salts; N, N, monodibenzylethylenediamine and 2 —Addition salts with organic bases such as aminoethanol.
  • the condensed heterocyclic derivative represented by the general formula (I) or a prodrug thereof may be obtained as a hydrate or a solvate in the purification or salt formation process.
  • a deviation of a fused heterocyclic derivative or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof can be used.
  • the fused heterocyclic derivative represented by the general formula (I) or a prodrug thereof may have tautomers, geometric isomers, and Z or optical isomers. Any of the isomers can be used in the pharmaceutical composition, and a mixture thereof can also be used.
  • the condensed heterocyclic derivative (I) according to the present invention has an excellent GnRH antagonistic action, regulates the action of gonadotropin releasing hormone, and produces and secretes gonadotropin and sex hormone. Can be controlled.
  • the fused heterocyclic derivative (I) or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof according to the present invention is, for example, prostatic hypertrophy, uterine fibroid, intrauterine Membrane disease, uterine fibroma, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, dysmenorrhea, polycystic ovary syndrome, erythematous wolf Sex hormone-dependent diseases such as acne, hirsutism, dwarfism, sleep disorders, acne, baldness, Alzheimer's disease, infertility, irritable bowel syndrome, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer, pituitary tumor It is extremely useful as a preventive or therapeutic agent such as reproductive regulator, contraceptive, ovulation inducer, or preventive agent for sex hormone-dependent cancer recurrence after surgery.
  • a preventive or therapeutic agent such as reproductive regulator
  • fused heterocyclic derivative (I) or a prodrug thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof according to the present invention and a conventional pharmaceutical carrier are mixed.
  • a pharmaceutical composition can be prepared.
  • the pharmaceutical carrier may be used in appropriate combination depending on the dosage form described later.
  • examples include excipients such as lactose; lubricants such as magnesium stearate; carboxymethyl cellulose and the like. Disintegrants; binders such as hydroxypropylmethylcellulose; surfactants such as macrogol; foaming agents such as sodium hydrogen carbonate; solubilizers such as cyclodextrin; sour agents such as citrate; Agents: pH adjusting agents such as phosphates.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition according to the present invention includes, for example, oral administration agents such as powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules; injections, patches, suppositories And the like, and oral administration agents are preferred.
  • oral administration agents such as powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules; injections, patches, suppositories And the like, and oral administration agents are preferred.
  • the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt or hydrate or solvate thereof according to the present invention is 0. It is preferable to produce the above-mentioned preparation so that it is administered in the range of 1 to: LOO Omg, or in the case of injection, 0.01 to LOOmg.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may further contain other drugs.
  • drugs include GnRH agonists (for example, leuprorelin acetate, gonadorelin, buserelin, triptorelin, goserelin, nafarelin, histrelin, deslorelin, methylerin, resilerin, etc.), chemotherapeutic agents (for example, ifosfamide, adriamycin, etc.).
  • peptidic GnRH antagonists eg, cetrorelitas, ga-relittas, abareritas, ozarelitus
  • Itureritas de resultss, tiberitas, etc.
  • 5a-reductase inhibitors eg finasteride, dutaste Lido, etc.
  • ⁇ -adrenergic receptor inhibitors eg, tamsulosin, silodosin, urapidil, etc.
  • aromatase inhibitors eg, fapadrozole, letrozole, anastrozole, formestane, etc.
  • adrenal androgen production inhibitors eg, riarosol
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was diluted with methylene chloride, washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained 2 black mouth 5 ((Z) -2 phenol) 1-trobenzene (0.16 g) was dissolved in ethanol (6 mL) -methanol (2 mL), and 5% rhodium carbon powder (20 mg ) And morpholine (5 mg) were added and stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the extract was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give methyl 5-fluoro-2-methoxybenzoate (0.7 g). Obtained. This was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and methylmagnesium iodide (3. OmolZL jetyl ether solution, 3.82 mL) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Reference Example 148 The compounds of Reference Examples 143 to 147 described in Tables 18 to 19 were obtained in the same manner as in Reference Example 142 using the corresponding starting materials. [0111] Reference Example 148
  • Reference Example 329 331 4 1- (2-Fluoro 6-methoxyphenol) ethanol using 2,3 difluoro 6-methoxyphenol or 2,3 difluoro-6- (2-methoxyethoxy) phenol in place of fluoro 1-trophenol
  • 4-fluoro-3- alcohol or 2,4-difluoro-5-nitrobenzene alcohol or 4-fluoro-2-methoxy-5-trobenzyl alcohol instead of The compound of Reference Example 329 331 described in Table 44 was obtained.
  • Reference Example 346 The compound of Reference Example 346 described in Table 46 was obtained in the same manner as in Reference Example 336 using the corresponding starting materials.
  • Tetrahydrofuran (5 mL) solution of triphosgene (0.41 g) in a suspension of 4-aminothiophene-2,3-dicarboxylic acid dimethyl hydrochloride (0.5 g) and triethylamine (0.84 mL) in tetrahydrofuran (10 mL) And stirred at 60 ° C for 1 hour. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 6 ethanol was used instead of methanol V, and sodium ethoxide was used instead of sodium methoxide.
  • the extract was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 71 shown in Table 56 was obtained in the same manner as in Example 35 using the corresponding starting materials.
  • Example 77 shown in Table 57 was obtained in the same manner as in Example 73 using the corresponding starting materials.
  • Example 78 The compound of Example 78 described in Table 57 was obtained in the same manner as in Example 35 using the corresponding starting materials.
  • Example 83 The compound of Example 83 described in Table 58 was obtained in the same manner as in Example 73 and Example 48 using the corresponding starting materials.
  • Example 88 the compound of Example 88 shown in Table 58 was obtained in the same manner as in Example 73 and Example 48.
  • reaction mixture was poured into ImolZL hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Example 94 The compound of Example 94 described in Table 59 was obtained in the same manner as in Example 35 and Example 93 using the corresponding starting materials.
  • Example 392 listed in Table 102 was obtained in the same manner as in Example 35 and Example 33 using the corresponding starting materials.
  • Example 396 Using the corresponding starting materials, the compounds of Examples 397 to 410 listed in Tables 102 to 104 were obtained in the same manner as in Example 396.
  • Example 419 Using the corresponding starting materials, the compound of Example 419 described in Table 106 was obtained in the same manner as in Example 418.
  • Example 420 426 described in Table 106 107 was obtained in the same manner as in Example 233 using the corresponding starting material.
  • Example 427 described in Table 107 was obtained in the same manner as in Example 396 using the corresponding starting materials.
  • Example 428 The compound of Example 428 described in Table 107 was obtained in the same manner as in Example 233 using the corresponding starting materials.
  • HEK293 human embryonic kidney cells expressing human Gr »RH
  • An expression vector in which the human GnRHRl gene is introduced into HEK293 cells cultured (medium: MEM, 10% FCS, antibiotics, non-essential amino acids, pyruvate) is used with the lipofuscision method using Lipof ectamine 2000 (Invitrogen). Introduced in After introduction, the cells were cultured for 2 days and used for experiments.
  • Antagonist action of compounds on human GnRHRl was evaluated by changes in intracellular calcium concentration by GnRH stimulation.
  • the medium was removed and 200 L per well of washing buffer (Hanks' Balanced Salt Solutions, 20 mM N—2-hydroxyethinorepiperazine 1 N, 1 2 —Ethansnorephonic acid, 1.3 mM calcium chloride, 0.5 mM magnesium chloride, 0.4 mM magnesium sulfate) was washed once.
  • Add 100 L of a dye solution that reacts with calcium ions FLIPR Calcium Assay Kit, manufactured by Molecular Devices), 5% CO at 37 ° C, 1 hour
  • the intracellular calcium concentration was measured using FLEX STATION (Molecular Device) under the following conditions.
  • the concentration (IC value) that inhibits intracellular calcium movement by GnRH stimulation by 50% (IC value) was calculated using the oral plot.
  • SD rats (Charles Riba, male 7 weeks old, 170-2 10 g) fasted overnight as experimental animals were used.
  • To 1 mg of the test compound dissolve in a ratio of 0.2 mL of N, N-dimethylacetamide, 0.979 mL of physiological saline, and 0.002 mL of 2N NaOH to prepare an Omg / mL solution. did.
  • Rats were weighed and the test compound was administered intravenously in the tail vein under anesthesia at a dose of lmLZkg (lmgZ kg). The caudal vein was administered using a 26G needle and ImL syringe.
  • Blood sampling time was 2, 15, 60, 120, 240 and 360 minutes after tail vein administration. Blood was centrifuged, and plasma was used as a sample for measuring blood drug concentration.
  • the bioavailability (%) is the blood drug concentration at each time obtained by the above method. From the above, the area under the blood drug concentration-time curve by the tail vein administration and oral administration of the test compound was determined using WinNonlin Professional manufactured by Pharsight Corporation, and calculated based on the following formula.
  • Bioavailability (%) ⁇ [(Blood drug concentration after oral administration-area under time curve) Z3] Z (Area under blood drug concentration hourly curve after administration in tail vein) ⁇ X 100
  • Tables 110 to 112 show the maximum blood drug concentration (Cmax), bioavailability, and blood drug concentration (C) 360 minutes after administration, respectively, at the time of oral administration.
  • Control Compound 1 is the sulfonamide compound of Example 6 (4) described in Patent Document 2
  • Control Compound 2 is the sulfonamido of Example 31 described in Patent Document 2.
  • the fused heterocyclic derivative of the present invention is superior in blood kinetics (blood transferability, sustainability) by oral administration compared to the control compound.
  • the condensed heterocyclic derivative of Example 48 146 191 2 02 233 271 367 414 420 is superior to the compound having a sulfonamide group of Example 22 and the compound having an amide group of Example 95 in blood migration. And is more preferable as a pharmaceutical composition for oral administration.
  • the condensed heterocyclic derivative of Example 146 202 233 271 367 414 420 (more preferably Example 146 233 27 1 367 414) maintains the blood drug concentration 6 hours after oral administration compared to the control compound. It was excellent in sustainability. Therefore, the fused heterocyclic derivative of the present invention can be made into a sustained-release preparation substantially free of sustained-release bases such as hydroxyalkyl cellulose and alkyl cellulose.
  • the condensed heterocyclic derivative (I) or a prodrug thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof according to the present invention has an excellent GnRH antagonistic action. It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for sex hormone-dependent diseases by regulating the action of gonadotropin-releasing hormone and controlling production and secretion of gonadotropin and sex hormone.
  • prostatic hypertrophy prostatic hypertrophy, uterine fibroid, endometriosis, uterine fibroma, precocious puberty, amenorrhea, premenstrual syndrome, dysmenorrhea, Polycystic ovary syndrome, lupus erythematosus, hirsutism, dwarfism, sleep disorder, acne, baldness, Alzheimer's disease, infertility, irritable bowel syndrome, prostate cancer, uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer or It can provide a preventive or therapeutic agent for pituitary tumors, a reproductive regulator, a contraceptive, an ovulation inducer or a preventive agent for recurrence after surgery for sex hormone-dependent cancer.

Description

明 細 書
縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 技術分野
[0001] 本発明は、縮合複素環誘導体に関するものである。
[0002] さらに詳しく述べれば、本発明は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗作用を有し 、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、 月経前症候群、月経困難症等の性ホルモン依存性疾患の予防又は治療剤などに用 いることができる縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許 容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物、及びそれを含有する医薬組成物等 に関するものである。
背景技術
[0003] 性腺刺激ホルモン放出ホルモン（Gonadotropin Releasing Hormone： GnRH また G nRHは黄体形成ホルモン放出ホルモン Luteinizing Hormone Releasing Hormone： LHRH とも呼ばれる。以下、「GnRH」という。）は視床下部より分泌される 10個のアミ ノ酸から成るペプチド（pGlu- His- Trp- Ser- Tyr- Gly- Leu- Arg- Pro- Gly- NH2)である。 下垂体門脈中に分泌された GnRHは下垂体前葉に存在すると考えられている受容体 (GnRH受容体)を介して下垂体前葉ホルモンである性腺刺激ホルモン (黄体形成ホ ノレモン Luteinizing Hormone： LH、卵胞朿 [J激ホノレモン Follicle Stimulating Hormone： FSH)の産生'分泌を促進する。これら性腺刺激ホルモンは性腺 (卵巣、精巣）に作用 して卵胞の発育'***'黄体化や***形成を促進する一方、性ホルモン (エストロゲ ン、プロゲステロン、アンドロゲン)の産生 '分泌を促進する（非特許文献 1)。したがつ て、この GnRH受容体に対する特異的かつ選択的な拮抗薬は GnRHの作用を調節し 、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの産生 ·分泌を制御するため性ホルモン依存性 疾患の予防 ·治療薬として期待される。
[0004] GnRH受容体の機能を抑制する薬剤として GnRH受容体超作動薬が前立腺癌、乳 癌及び子宫内膜症等の性ホルモン依存性疾患の治療薬として用いられて 、る。 GnR H受容体超作動薬は GnRH受容体に結合し、投与初期に一過性の性腺刺激ホルモ ン分泌刺激作用（フレアーアップ現象）を呈したあとに性腺刺激ホルモンの枯渴及び
GnRH受容体のダウンレギュレーションを引き起こすことによりその機能を抑制する。 したがって、 GnRH受容体超作動薬には投与初期の性腺刺激ホルモン分泌亢進に 基づき、一時的に病勢が悪ィ匕するという問題がある。一方、 GnRH受容体拮抗薬 (以 下、「GnRH拮抗薬」という。）はその抑制機序が GnRH受容体への結合阻害であるた め、性腺刺激ホルモン分泌を伴うことなく抑制作用を迅速に発現することが期待され る。近年、 GnRH拮抗薬としてアバレリタス及びセトロレリタス等のペプチド性 GnRH拮 抗薬が開発され、前立腺癌や不妊症等の治療に使用されている。しかしながら、これ らペプチド性 GnRH拮抗薬は難経口吸収性であることより皮下あるいは筋肉内への投 与を余儀なくされており、注射部位の局所反応性の回避及び柔軟な用量の調節性 が期待される経口投与可能な非ペプチド性 GnRH拮抗薬の開発が待望される (非特 許文献 2参照)。
[0005] 非ペプチド性 GnRH拮抗作用を有する縮合ピリミジン誘導体として、特許文献 1及び 2に記載されて 、る化合物等が知られて 、る。し力しながら特許文献 1に記載されて いる化合物は、いずれもピリミジン環と縮合した 5員環へテロ環に、ァリール置換基を 有しているものである。また、特許文献 2に記載されている化合物は、芳香族 6員環と 縮合したピリミジン誘導体であり、必ずしも経口吸収性が高くない。最近、公開された 特許文献 3には、 5員環へテロ環と縮合した非ペプチド性 GnRH拮抗作用を有するピ リミジン誘導体が記載されている。し力しながら、スルホンアミド又はアミド基を有する 化合物以外の化合物につ 、ては具体的な記載がなく、更に経口投与における血中 動態につ 、ては何ら具体的な記載はな 、。
[0006] 5員環へテロ環と縮合したピリミジン環を有する化合物として、上記のほか、特許文 献 4にはセリンプロテアーゼ阻害剤として、特許文献 5には血液凝固第 Xa因子阻害 剤として、特許文献 6には除草剤等として種々の化合物が挙げられている。しかしな がら、これらの文献には、本発明の 5員環へテロ環と縮合したピリミジン環を有するィ匕 合物が、 GnRH拮抗作用を有することは記載も示唆もされて 、な 、。
非特許文献 1 :「標準生理学」、第 5版、医学書院、 pp. 882-891
非特許文献 2 :「産科と婦人科」、 2004年、第 71卷、 3号、 pp. 280— 285、 301— 3 07
特許文献 1：国際公開第 1996Z24597号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2005Z019188号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2006Z083005号パンフレット
特許文献 4:米国特許出願公開第 2003Z0004167号明細書
特許文献 5 :国際公開第 OOZ39131号パンフレット
特許文献 6：特表平 6— 510992号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明は、 GnRH拮抗作用を有する化合物を提供することを課題とする。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、下記一般式 (I)で示 される 5員環へテロ環と縮合したピリミジン誘導体力 優れた GnRH拮抗作用を有し、 芳香族 6員環と縮合したピリミジン誘導体に比して経口投与にお!ヽて優れた血中動 態を示すことを初めて見出し、本発明を完成させた。
[0009] すなわち、本発明は、
〔1〕 一般式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000005_0001
〔式中、
環 Aは、 5員環不飽和炭化水素又は 5員環へテロァリール；
RAは、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アル ケニル基、置換可低級アルキ-ル基、ヒドロキシィミノメチル基、置換可低級アルキル スルホ-ル基、置換可低級アルキルスルフィエル基、テトラゾリル基、 ow sw\ C
Figure imgf000005_0002
NHCOW1, NHCONW2W3、 NW2W3、 CONW2W3又は SO NW
Figure imgf000006_0001
独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるカゝ、 W2及 び W3は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成しても よい）；
mは、 0〜3の整数；
環 Bはァリール又はへテロアリール；
RBは、ハロゲン原子、シァノ基、置換可低級アルキル基、 OW4 COW4、 COOW4又 は CONW5W6 (W4〜W6は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基である カゝ、 W5及び W6は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形 成してちょい）；
nは、 0〜2の整数；
E1は、酸素原子、硫黄原子又は N— CN;
E2は、酸素原子又は NH ;
Uは、単結合又は置換可低級アルキレン基；
Xは、 Y、 一 CO— Υ、 一 SO— Y、 一 S— L一 Υ、 一 Ο— L一 Υ、 一 CO— L一 Υ、 一 C
2
OO-L-Y, -SO-L-Y, 一 SO -L-Y, 一 S— Z、 一 O— Z又は一 COO— Zで
2
表される基
(式中、 Lは、置換可低級アルキレン基；
Yは、 Z又は— NW7W8〔W7及び W8は、独立して、水素原子、置換可低級アル キル基又は Zである力、(但し、同時に水素原子ではない）、 W7及び W8は両者が結合 して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい〕で表される基；
Zは、縮環していてもよい置換可シクロアルキル基、縮環していてもよい置換可 ヘテロシクロアルキル基、縮環して 、てもよ 、置換可ァリール基又は縮環して!/、ても よい置換可へテロァリール基;である）；である〕
で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容され る塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔2〕 環 Aが、 5員環へテロァリール環である、前記〔1〕記載の縮合複素環誘導体もし くはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶 媒和物； 〔3〕 環 Aの 5員環へテロァリール環力 式
[化 2]
Figure imgf000007_0001
で表されるチォフェン環の 、ずれかである、前記〔2〕記載の縮合複素環誘導体もしく はそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒 和物;
[0010] 〔4〕 環 Aの 5員環へテロァリール環力 式
[化 3]
Figure imgf000007_0002
で表されるチォフェン環である、前記〔3〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロ ドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物； 〔5〕 RA力 ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、
Figure imgf000007_0003
〜W3は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基である力 W2及び W3は両 者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい)である 、前記〔1〕〜〔4〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又は その薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
[0011] 〔6〕 RAが、水酸基、カルボキシ基及び力ルバモイル基から選択される基で置換され た低級アルキル基；カルボキシ基；又は力ルバモイル基である、前記〔5〕記載の縮合 複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその 水和物もしくは溶媒和物；
〔7〕 mが 0又は 1である、前記〔1〕〜〔6〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしく はそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒 和物；
〔8〕 mが 1であり、環 Aが、 RAが環 Aの下記式
[化 4]
Figure imgf000008_0001
に示す位置に結合したチオフ ン環である、前記〔7〕記載の縮合複素環誘導体もし くはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶 媒和物；
〔9〕 E1が、酸素原子である、前記〔1〕〜〔8〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体 もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは 溶媒和物；
〔10〕 E2が、酸素原子である、前記〔1〕〜〔9〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体 もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは 溶媒和物；
〔11〕 環 B力 ベンゼン環、チオフ ン環又はピリジン環である、前記〔1〕〜〔10〕の 何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許 容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔12〕 環 Bが、式
[化 5]
Figure imgf000008_0002
で表される環の!、ずれかである、前記〔11〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプ ロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物； 〔13〕 nが 1又は 2であり、環 Bが、 RBが環 Bの下記式
Figure imgf000009_0001
(式中、 RBは前記と同じ意味をもち、 RBが 2つある場合、 2つの RBは同じでも異なって いてもよい）に示す位置に結合した環のいずれかである、前記〔12〕記載の縮合複素 環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和 物もしくは溶媒和物；
〔14〕 環 Bが、式
[化 7]
Figure imgf000009_0002
で表される環の!ヽずれかである、前記〔12〕又は〔13〕記載の縮合複素環誘導体もし くはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶 媒和物；
〔15〕 RBが、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、 OW4 (W4は、水素原子又は置 換可低級アルキル基である）又はシァノ基である、前記〔1〕〜〔14〕の何れかに記載 の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又 はその水和物もしくは溶媒和物；
〔16〕 RB力 ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基 又は OW4 (W4は、水素原子又は置換可低級アルキル基である）である、前記〔15〕記 載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、 又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔17〕 RBが、フッ素原子、塩素原子又は W4が低級アルキル基である OW4である、前 記〔16〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容 される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔18〕 Uが単結合、メチレン基又はエチレン基である、前記〔1〕〜〔17〕の何れかに 記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される 塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔19〕 Xが、 Y、 一 S— L一 Υ、 一 Ο— L一 Υ、 一 CO— L一 Υ、 一 SO— L一 Y、 一 S—
2
Ζ又は— Ο— Ζで表される基 (式中、 L、 Y、 Ζは上記と同じ意味である）である、前記〔 1〕〜〔18〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬 理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔20〕 Uが単結合であり、 Xが— S— L— Υ、— O— L— Υ、— CO— L— Υ又は— SO — L—Yで表される基 (式中、 L、 Yは上記と同じ意味である）である、前記〔19〕記載
2
の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又 はその水和物もしくは溶媒和物；
〔21〕 Uカ^チレン基であり、 Xが Y (但し、 Yは— NW7W8〔W7及び W8は、独立して 、水素原子、置換可低級アルキル基又は Zである力、(但し、同時に水素原子ではない )、 W7及び W8は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形 成してもよい〕）、—S— Z又は— O— Zで表される基 (Zは上記と同じ意味である）であ る、前記〔19〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的 に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
[22] Uがエチレン基であり、 Xが Y (但し、 Yは Zであり、 Zは上記と同じ意味である） である、前記〔19〕記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理 学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物；
〔23〕 Lが、 C アルキレン基である、前記〔1〕〜〔20〕の何れかに記載の縮合複素
1-3
環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和 物もしくは溶媒和物；
〔24〕 Z力 縮環していてもよい置換可ァリール基である、前記〔1〕〜〔23〕の何れか に記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容され る塩、又はその水和物もしくは溶媒和物； 〔25〕 前記〔1〕〜〔24〕の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッ グ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物を有効成分 として含有する医薬組成物；
[0015] 〔26〕 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、前記〔25〕記載の医薬組成物
[27] 性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、***誘 発剤又は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤である、前記〔25〕記載の医薬組成 物；
〔28〕 性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線 維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候 群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、二キビ、禿頭症、アルツハイマー病、 不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍からな る群力も選択される疾患である、前記〔27〕記載の医薬組成物;及び
〔29〕 経口投与用である、前記〔25〕記載の医薬組成物；
並びにそれらを有効量投与することからなる、性ホルモン依存性疾患の予防又は治 療方法、生殖調節方法、避妊方法、***誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再 発予防方法；医薬組成物を製造するためのそれらの使用；性腺刺激ホルモン放出ホ ルモンァゴ-スト、化学療法剤、ペプチド性性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬、 5 α—レダクターゼ阻害薬、 αアドレナリン受容体阻害薬、ァロマターゼ阻害薬、副 腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群カゝら選ばれる少なくとも 1種の 薬剤と組み合せてなる医薬組成物；等に関するものである。
発明の効果
[0016] 本発明に係る縮合複素環誘導体 (I)もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に 許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物は、優れた GnRH拮抗作用を有す るので、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性 ホルモンの産生 ·分泌を制御することにより、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療 剤として用いることができる。
発明を実施するための最良の形態 [0017] 本明細書における用語の意味は次のとおりである。
「5員環不飽和炭化水素」とは、 1又は 2の二重結合を有する 5員環の炭化水素環を 意味する。
「ヘテロァリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択される ヘテロ原子を 1又は 2以上有する単環式へテロァリール (例えば、チアゾール、ォキサ ゾール、イソチアゾール、イソォキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン 、ピロール、フラン、チォフェン、イミダゾール、ピラゾール、ォキサジァゾール、チアジ ァゾール、トリァゾール、テトラゾール、フラザン等）を意味する。
「置換可」とは、置換基を有していてもよいことを意味する。
「5員環へテロァリール」とは、 5員単環の上記へテロアリールを意味し、例えば、チ ァゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソォキサゾール、ピロール、フラン、チォ フェン、イミダゾール、ピラゾール、ォキサジァゾール、チアジアゾール、トリァゾール、 フラザン環が挙げられる。
[0018] 「ァリール」とは、フエ-ルを意味する。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル」とは、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル 、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert—ペン チル、へキシル等の炭素数 1〜6の分岐して!/、てもよ!/、アルキルを意味する。
「低級ァルケ-ル」とは、ビュル、ァリル、 1—プロべ-ル、イソプロべ-ル、 1ーブテ -ル、 2—ブテュル、 2—メチルァリル等の炭素数 2〜6の分岐していてもよいアルケ ニルを意味する。
「低級アルキ-ル」とは、ェチュル、 2—プロピ-ル等の炭素数 2〜6の分岐していて もよ 、アルキ-ルを意味する。
「低級アルキルスルホ -ル」とは、上記低級アルキルで置換されたスルホ -ルを意 味する。
「低級アルキルスルフィニル」とは、上記低級アルキルで置換されたスルフィエルを 意味する。
「低級アルキレン」とは、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、ジメチルメ チレン、ェチルメチレン、メチルエチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、ジ メチノレエチレン、ブチルメチレン、ェチルメチルメチレン、ペンタメチレン、ジェチノレメ チレン、ジメチルトリメチレン、へキサメチレン、ジェチルエチレン等の炭素数 1〜6の 分岐して!/、てもよ 、アルキレンを意味する。
「C アルキレン」とは、炭素数 1〜3の上記低級アルキレンを意味する。
1 -3
「低級アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ィ ソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、イソペンチルォキシ、ネ ォペンチルォキシ、 tert—ペンチルォキシ、へキシルォキシ等の炭素数 1〜6の分岐 して 、てもよ 、アルコキシを意味する。
「低級アルコキシカルボ-ル」とは、炭素数 2〜7の分岐して!/、てもよ!/、アルコキシ力 ルボニルを意味する。
「低級アルキルチオ」とは、炭素数 1〜6の分岐して 、てもよ 、アルキルチオを意味 する。
[0019] 「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜8の単環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピ ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル 基等の単環式シクロアルキル)を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択さ れるヘテロ原子を 1又は 2以上有し、ォキソ基を 1〜2個有して 、てもよ 、3〜8員環へ テロシクロアルキル（例えば、ピロリジ -ル、ピベリジ-ル、ォキソピベリジ-ル、モルホ リニル、ピペラジニル、ォキソピペラジニル、チオモルホリニル、ァゼパニル、ジァゼパ ニル、ォキサゼパニル、チアゼパニル、ジォキソチアゼパニル、ァゾカニル、テトラヒド ロフラ -ル、テトラヒドロビラニル等)を意味し、環内に硫黄原子を有する場合には、そ の硫黄原子は酸化されて 、てもよ 、。
[0020] 「縮環して!/、てもよ 、」とは、上記シクロアルキル、上記へテロシクロアルキル、上記 ァリール及び上記へテロアリール力 選択される 1個の環と縮合していてもよいことを 意味する。「縮環したシクロアルキル」、「縮環したヘテロシクロアルキル」、「縮環した ァリール」及び「縮環したヘテロァリール」としては、例えば、インドリル、イソインドリル 、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチォフエニル、ベンゾォキサゾリル、ベ ンゾチアゾリル、ベンゾイソォキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ベンズ イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジュル、キノキサリニル、キナゾリニル、 シンノリ-ル、インドリジ -ル、ナフチリジ-ル、プテリジ -ル、インダニル、ナフチル、 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロナフチノレ、インドリニノレ、イソインドリニノレ、 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロべンゾ [b]ォキセビュル、 6, 7, 8, 9ーテトラヒドロー 5H—べンゾシクロヘプテニル 、クロマニル等が挙げられ、結合手はいずれの環から出ていても良い。
[0021] 「環状ァミノ」とは、上記の縮環していてもよいへテロシクロアルキルのうち、環内に 結合部位を有する少なくとも 1個の窒素原子を有する基を意味し、例えば、 1 ピロリ ジニル、 1ーピペリジニル、 1ーピペラジニル、 4 モルホリニル、 4ーチオモルホリニ ル、 2, 3, 4, 5, 6, 7 へキサヒドロ 1H ァゼピン— 1—ィル、 1—インドリ-ル、 2 —イソインドリ-ル、 3, 4 ジヒドロ一 1, 5 ナフチリジン一 1 (2H)—ィル、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル、 3, 4 ジヒドロキノリン一 1 (2H)—ィル、 3, 4 ジ ヒドロイソキノリン一 2 (1H)—ィル、ォクタヒドロキノリン一 1 (2H)—ィル、ォクタヒドロイ ソキノリン一 2 (1H)—ィル、パーヒドロキノリン一 1—ィル、 2, 3 ジヒドロ一 4H— 1, 4 —ベンゾォキサジン一 4—ィル、 2, 3 ジヒドロ一 4H— 1, 4 ベンゾチアジン一 4— ィル、 3, 4 ジヒドロキノキサリン一 1 (2H)—ィル、 2, 3 ジヒドロ一 4H ピリド [3, 2 — b] [l, 4]ォキサジン一 4—ィル、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1H—1 ベンゾァゼピ ン一 1—ィル、 1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 2 ベンゾァゼピン一 2—ィル、 3, 4 —ジヒドロ一 1, 5 ベンゾォキサゼピン一 5 (2H)—ィル、 2, 3 ジヒドロー 4, 1—ベ ンゾチアゼピン一 1 (5H)—ィル、 3, 4 ジヒドロー 1, 5 べンゾチアゼピン一 5 (2H) —ィル、 2, 3 ジヒドロ— 4, 1—ベンゾォキサゼピン— 1 (5H)—ィル、 2, 3, 4, 5— テトラヒドロー 1H—1, 5 べンゾジァゼピン 1 ィル、 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H—1, 4 べンゾジァゼピン 1 ィル、 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 4H チエノ [3, 2— b]ァゼピン一 4—ィル、 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 1—ベンゾァゾシン一 1 (2H) ィル基等が挙げられる。
[0022] 「（ジ)低級アルキルァミノ」とは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換されたァミノを 意味し、ジ置換の 2個の低級アルキル基は異なっていてもよぐ 2個の低級アルキル 基は両者が結合して隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成してもよい。 「（ジ)低級アルキル力ルバモイル」とは、上記低級アルキルでモノ又はジ置換され た力ルバモイルを意味し、ジ置換の 2個の低級アルキル基は異なっていてもよぐ 2個 の低級アルキル基は両者が結合して隣接する窒素原子とともに環状アミノ基を形成 してちよい。
「ァシル」とは、炭素数 2〜7の分岐していてもよい脂肪族カルボン酸ァシル、シクロ アルキルカルボン酸ァシル、ヘテロシクロアルキルカルボン酸ァシル、ァリールカル ボン酸ァシル、ヘテロァリールカルボン酸ァシルを意味する。
「ァシルァミノ」とは、上記ァシルで置換されたァミノを意味する。
一般式 (I)において、環 Aとしては、 5員環へテロァリールが好ましぐチォフェン環 力 り好ましぐ下記式
[化 8]
Figure imgf000015_0001
で表されるチォフェン環が特に好ましい。 RAとしては、ハロゲン原子、置換可低級ァ ルキル基、 COOW^ CONW2W3 (W1〜W3は、独立して、水素原子又は置換可低 級アルキル基であるカゝ、 W2及び W3は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置 換可環状アミノ基を形成してもよい）等が好ましぐ水酸基、カルボキシ基及び力ルバ モイル基カゝら選択される基で置換された低級アルキル基；カルボキシ基、力ルバモイ ル基がより好ましぐカルボキシ基が更に好ましい。 mが 2以上である場合、複数の RA は同じでも異なっていてもよい。 mは 0又は 1が好ましぐ mが 1である場合は、環上に RAを有する環 Aが、下記式
[化 9]
Figure imgf000015_0002
で表されるチォフェン環が特に好ましい。この場合、 RAは置換可低級アルキル基、 C
Figure imgf000015_0003
独立して、水素原子又は置換可低級アルキル 基であるカ ^\^2及び W3は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミ ノ基を形成してもよ 、）がより好ま 、。
[0024] 一般式 (I)にお 、て、 E1としては、酸素原子が好ま 、。 E2としては、酸素原子が好 ましい。
[0025] 一般式 (I)にお 、て、環 Bとしては、ベンゼン環、チォフェン環又はピリジン環が好ま しぐベンゼン環又はチォフェン環がより好ましい。この場合、環 Bの結合位置は、下 3己式
[化 10]
Figure imgf000016_0001
で表されるものが好ましぐ下記式
[化 11]
Figure imgf000016_0002
(式中、左側の結合手は縮合ピリミジン環の Nとの結合を、右側の結合手は Uとの結 合を示す)で表されるものが特に好ま 、。
nが 1又は 2である場合は、環上に RBを有する環 B力 下記式
[化 12]
Figure imgf000016_0003
(式中、 RBが結合していない結合手のうち左側の結合手は縮合ピリミジン環の Nとの 結合を、右側の結合手は Uとの結合を示す)で表されるベンゼン環、チオフ ン環又 はピリジン環が好ましい。 Rbとしては、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、 m w4は水素原子又は置換可低級アルキル基である）、シァノ基等が好ましぐハロゲン 原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、 OW4がより好ましぐフ ッ素原子、塩素原子、 W4が低級アルキル基である OW4が特に好ましい。 nが 2である 場合、複数の RBは同じでも異なっていてもよい。更に、環上に RBを有する環 B力 下 己式
[化 13]
Figure imgf000017_0001
(式中、 R 及び の 、ずれも結合して 、な 、結合手のうち左側の結合手は縮合ピ リミジン環の Nとの結合を、右側の結合手は Uとの結合を示す)で表されるベンゼン環 、チォフェン環又はピリジン環である場合は、 RB1としては、フッ素原子又は塩素原子 が好ましぐ RB2としては、フッ素原子、メトキシ基又はエトキシ基が好ましぐメトキシ基 力 り好ましい。
一般式 (I)にお 、て、 Uは単結合、メチレン基又はエチレン基が好まし 、。
特に、（i) Uが単結合の場合は、 Xとしては— S— L— Y、— O— L— Υ、— CO— L — Y又は— SO— L— Yで表される基 (式中、 Lは、置換可低級アルキレン基; Υは、
2
Ζ又は NW7W8〔W7及び W8は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基又は Zである力、(但し、同時に水素原子ではない）、 W7及び W8は両者が結合して隣接す る窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい〕で表される基; Zは、縮環し て！、てもよ 、置換可シクロアルキル基、縮環して 、てもよ 、置換可へテロシクロアル キル基、縮環して 、てもよ 、置換可ァリール基又は縮環して 、てもよ 、置換可へテロ ァリール基である）が、（ii) U力メチレン基の場合は、 Xとしては Y (但し、 Yは— NW7 は、独立して、水素原子、置換可低級アルキル基又は z (但し、同時 に水素原子ではない。 w7は好ましくは zである。）である力、 w7及び w8は両者が結 合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよ 、〕）、 S—Z又 は一 O Zで表される基力 （iii) Uがエチレン基の場合は、 Xとしては Y (但し、 Yは Z であり、 Zは上記と同じ意味である）が、それぞれ血中動態が良好であり好ましい。
Lとしては、 C 低級アルキレン基がより好ましい。
1 -3
Zとしては、縮環して!/、てもよ 、置換可へテロァリール基又は縮環して 、てもよ 、置 換可ァリール基が好ましぐ縮環していてもよい置換可ァリール基がより好ましい。 Z にお 、て、置換可へテロァリール基又は置換可ァリール基が有して 、てもよ 、置換 基としては、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基又は置換可低級アルコキシ基が 好ましぐハロゲン原子;ハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくは水酸基で置換され て!、てもよ 、低級アルキル基；又はハロゲン原子、低級アルコキシ基もしくは水酸基 で置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基が更に好まし 、。
置換可環状アミ入置換可シクロアルキル又は置換可へテロシクロアルキル基が有 していてもよい置換基としては、例えば、ォキソ基、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、 置換可低級アルキル基、シクロアルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可低級 アルキルチオ基、カルボキシ基、置換可低級アルコキシカルボ-ル基、力ルバモイル 基、（ジ)低級アルキル力ルバモイル基、置換可ァリール基、ァリールォキシ基、へテ ロアリール基、ヘテロァリールォキシ基、ァシルァミノ基等が挙げられ、これらの基が 同一又は異なって複数置換していてもよい。但し、 RAにおいて NW2W3が形成する 置換可環状アミノ基が有して ヽてもよ 、置換基としては、ァリール基を含む基を除く。 置換可ァリール又は置換可へテロァリール基が有して 、てもよ 、置換基としては、 例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シァノ基、水酸基、置換可低級アルキル基、シクロ アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可低級アルキルチオ基、カルボキシ基 、置換可低級アルコキシカルボ-ル基、力ルバモイル基、（ジ）低級アルキル力ルバ モイル基、ァリール基、ァリールォキシ基、ヘテロァリール基、ヘテロァリールォキシ 基、ァシルァミノ基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複数置換していて ちょい。
縮環して!/、てもよ 、置換可シクロアルキル基、縮環して 、てもよ 、置換可へテロシク 口アルキル基、縮環して!/、てもよ 、置換可ァリール基及び縮環して 、てもよ 、置換可 ヘテロァリール基においては、上記の置換基が、縮環する同一又は異なった複数の 環に置換していてもよい。
Zが縮環して!/、てもよ!/、置換可シクロアルキル基又は縮環して!/、てもよ!/、置換可へ テロシクロアルキル基である場合に、当該基が有していてもよい置換基としては、置 換可ァリール基又はへテロアリール基が好まし 、。
[0028] 置換可低級アルキル、置換可低級アルキレン、置換可低級ァルケ-ル、置換可低 級アルキニル、置換可低級アルキルスルホニル、置換可低級アルキルスルフィニル、 置換可低級アルコキシ、置換可低級アルキルチオ又は置換可低級アルコキシカルボ -ル基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子、シァノ基、水酸基、低級ァ ルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、（ジ)低級アルキルアミノ基、カルボキシ 基、低級アルコキシカルボ-ル基、力ルバモイル基、 （ジ）低級アルキル力ルバモイル 基、ァリール基、ヘテロァリール基等が挙げられ、これらの基が同一又は異なって複 数置換していてもよい。但し、 RAにおいては、ァリール基を含む基及びへテロアリー ル基を含む基を除く。
[0029] 本発明に係る一般式 (I)で表される縮合複素環誘導体の製造方法の一例を以下に 示す。
[0030] 〔製法 1〕
本発明の一般式 (I)で表される縮合複素環誘導体のうち、 E1が酸素原子であるィ匕 合物は、例えば、製法 1の方法で製造することができる。
[0031] [化 14]
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
[0032] 式中の R1は、二トリル基又は低級アルコキシカルボ-ル基であり、環 A、環 B、 RA、
RB、 m、 n、 E2、 U、 Xは前記と同じ意味をもつ。
[0033] 工程 1—1
アミンィ匕合物 (1)を、不活性溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、それら の混合溶媒等）中、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン等の試薬を用いて、塩基 (例え ば、トリエチルァミン、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等）の存在下、通常 、氷冷〜還流温度で、 30分間〜 1日間処理することにより、イソシアナ一トイヒ合物 (2) へ変換することができる。
[0034] 工程 1—2
イソシアナート化合物 (2)とアミンィ匕合物 (2)とを、不活性溶媒 (例えば、テトラヒドロ フラン、ジクロロメタン等）中、塩基（例えば、トリエチルァミン、 Ν,Ν-ジイソプロピルェ チルァミン、ピリジン、 4-ジメチルァミノピリジン等）の存在下又は非存在下、通常、氷 冷〜還流温度で、 1時間〜 3日間反応させることにより、ゥレア化合物 (4)又は本発 明の縮合複素環誘導体 (la)を製造することができる。
[0035] 工程 1—3
ゥレア化合物 (4)を、不活性溶媒 (例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノ ール、エタノール、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、水等）中、塩基（例えば、トリェチルァ ミン、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4-ジメチルァミノピリジン、ナトリウム メトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸ィ匕ナトリウム等)の存在下又は 非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、 5分間〜 3日間反応させることにより、本発明 の縮合複素環誘導体 (la)を製造することができる。
[0036] 〔製法 2〕
本発明の一般式 (I)で表される縮合複素環誘導体のうち、 E2が酸素原子である化 合物は、例えば、製法 2の方法で製造することができる。
[0037] [化 15]
Figure imgf000021_0001
[0038] 式中の環 A、環 B、 RA、 R m、 n、 U、 Xは前記と同じ意味をもつ。
[0039] 工程 2—1
カルボン酸ィ匕合物 ( )とアミンィ匕合物 ( )とを、一般的な酸クロリド法又は縮合剤法 により縮合することにより、アミドィ匕合物 (旦)を製造することができる。酸クロリド法は、 例えば、カルボン酸ィ匕合物 ( )を、不活性溶媒 (ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、ト ルェン）中、塩ィ匕チォ -ル、塩ィ匕ォキサリル等の試薬を用いて、添加剤（例えば、 N, N-ジメチルホルムアミド等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、 30 分間〜 1日間処理することにより、酸クロリドとした後、ァミン化合物 ( )と、不活性溶 媒 (ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、水等）中、塩基（トリエチルァミン、 Ν,Ν -ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4-ジメチルァミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸 水素ナトリウム等）の存在下又は非存在下、通常、氷冷〜還流温度で、 1時間〜 3日 間反応させればよい。縮合剤法は、例えば、カルボン酸ィ匕合物 ( )とァミン化合物 ( )とを、不活性溶媒 (Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中 、縮合剤（1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、ジシクロへ キシルカルポジイミド等）を用いて、添加剤（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）の存在 下、塩基（トリエチルァミン、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 4-ジメチルァ ミノピリジン等）の存在下又は非存在下、通常、室温〜還流温度で、 1時間〜 3日間 反応させればよい。
[0040] 工程 2— 2
アミドィ匕合物⑥の-トロ基を、一般的な接触還元法又は金属水素錯化合物還元 法等により還元することにより、アミンィ匕合物 (1)を製造することができる。接触還元法 は、例えば、アミド化合物 ( )を、不活性溶媒 (メタノール、エタノール、酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン、酢酸等）中、触媒 (パラジウム炭素粉末等)を用いて、通常、室温 から還流温度で、 1時間から 3日間処理すればよい。金属水素錯化合物還元法は、 例えば、アミドィ匕合物 (β)を、不活性溶媒 (メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン 等）中、還元剤 (水素化ホウ素ナトリウム等)を用いて、添加剤 (臭化ニッケル (II)等)の 存在下、通常、氷冷〜室温で、 30分間〜 1日間処理すればよい。
[0041] 工程 2— 3
アミンィ匕合物 (ヱ)を、不活性溶媒 (テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド等）中、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、 1, 1，—カルボ-ルビス— 1H —イミダゾール等の試薬を用いて、塩基（トリエチルァミン、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチ ルァミン、ピリジン、 4-ジメチルァミノピリジン、水素化ナトリウム等）の存在下又は非存 在下、通常、氷冷〜還流温度で、 30分間〜 1日間処理することにより、本発明の縮 合複素環誘導体 (lb)を製造することができる。
[0042] 工程 2— 4
アミンィ匕合物 (1)を、不活性溶媒 (テトラヒドロフラン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、メ タノール、エタノール）中、二硫化炭素等の試薬を用いて、塩基（トリエチルァミン、 Ν, Ν-ジイソプロピルェチルァミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム 等）の存在下、通常、氷冷〜還流温度で、 1時間〜 3日間処理することにより、本発明 の縮合複素環誘導体 (Ic)を製造することができる。
[0043] 工程 2— 5
アミンィ匕合物 (1)を、不活性溶媒 (テトラヒドロフラン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、メ タノール、エタノール等）中、ジフエ-ルシアノカルボ-ミデート等の試薬を用いて、塩 基（トリエチルァミン、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン、水素化ナトリウム、水酸化ナ トリウム、水酸ィ匕カリウム等）の存在下、通常、氷冷〜還流温度で、 1時間〜 3日間処 理することにより、本発明の縮合複素環誘導体 (Id)を製造することができる。
[0044] 〔製法 3〕
上記製法 1又は 2において原料ィ匕合物として用いられるァミン化合物 ( )は、例え ば、市販品の、又は文献記載の方法もしくは一般的合成手法を組み合わせた方法 等に従い合成した-トロ化合物 (S)を、一般的な還元法等により還元して得ることもで きる。例えば、以下の製法 3の方法で製造することができる。
[0045] [化 16]
Figure imgf000023_0001
[0046] 式中の環 B、 RB、 n、 U、 Xは前記と同じ意味をもつ。
[0047] 工程 3
ニトロ化合物⑧を、一般的な接触還元法又は金属水素錯ィ匕合物還元法等により 還元することにより、アミンィ匕合物 ( )を製造することができる。接触還元法は、例え ば、ニトロ化合物 )を、不活性溶媒 (メタノール、エタノール、酢酸ェチル、テトラヒド 口フラン、酢酸等）中、触媒 (パラジウム炭素粉末、ロジウム炭素粉末、プラチナ炭素 粉末等）を用いて、通常、室温から還流温度で、 1時間から 3日間処理すればよい。 金属水素錯化合物還元法は、例えば、ニトロ化合物 (S)を、不活性溶媒 (メタノール、 エタノール、テトラヒドロフラン等）中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム等）を用いて、 添加剤（臭化ニッケル (II)等）の存在下、通常、氷冷〜室温で、 30分間〜 1日間処理 すればよい。 [0048] なお、上述した製造方法で用いる化合物又は生成する化合物が反応条件で変化 したり、反応の進行を阻害する官能基を有するとき、これを当業者が慣用する適当な 保護基を用いて保護し、適当な段階で除去することは言うまでもない。
[0049] 本発明に係る一般式 (I)で表される縮合複素環誘導体は、常法によりプロドラッグ 化試薬を反応させることにより、そのカルボキシル基、水酸基及び Z又はアミノ基が 変換したプロドラッグとすることができる。また、本発明に係る一般式 (I)で表される縮 合複素環誘導体のプロドラッグは、「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163頁力も 198 頁 (広川書店）に記載の生理条件下で本発明の化合物 (I)に変換されるものであって ちょい。
[0050] 一般式 (I)で表される縮合複素環誘導体又はそのプロドラッグは、常法により、その 薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸及 び硝酸等の無機酸塩；酢酸及びメタンスルホン酸等の有機酸塩、並びにナトリウム塩 及びカリウム塩； N, N，一ジベンジルエチレンジァミン及び 2—アミノエタノール等の 有機塩基との付加塩が挙げられる。
[0051] 一般式 (I)で表される縮合複素環誘導体又はそのプロドラッグは、その精製又は造 塩過程において、水和物又は溶媒和物として得られることがある。本発明に係る医薬 組成物には、縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容さ れる塩、又はその水和物もしくは溶媒和物の 、ずれも用いることができる。
[0052] さらに、一般式 (I)で表される縮合複素環誘導体又はそのプロドラッグについて、互 変異性体、幾何異性体及び Z又は光学異性体が存在することがあるが、本発明に 係る医薬組成物には、そのいずれの異性体も用いることができ、またその混合物も用 いることがでさる。
[0053] 本発明に係る縮合複素環誘導体 (I)は、優れた GnRH拮抗作用を有しており、性 腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性ホルモンの 産生 ·分泌を制御することができる。したがって、本発明に係る縮合複素環誘導体 (I) もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは 溶媒和物は、例えば、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思春期 早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼 瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、二キビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、過敏 性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、下垂体腫瘍等の性ホルモン依存性 疾患等の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、***誘発剤又は性ホルモン依 存性癌術後再発予防剤等として極めて有用である。
[0054] 本発明に係る縮合複素環誘導体 (I)もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に 許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物と慣用されている製剤担体とを混合 することにより医薬組成物を調製することができる。
[0055] 製剤担体は、後述する投与形態に応じて、適宜、組み合わせて用いればよぐ例え ば、乳糖等の賦形剤;ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤;カルボキシメチルセル口 ース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤；マクロゴール等の 界面活性剤;炭酸水素ナトリウム等の発泡剤;シクロデキストリン等の溶解補助剤;ク ェン酸等の酸味剤；ェデト酸ナトリウム等の安定化剤；リン酸塩等の pH調整剤などが 挙げられる。
[0056] 本発明に係る医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ド ライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経 口投与剤などが挙げられ、経口投与剤が好ましい。
[0057] 本発明に係る一般式 (I)で表される化合物もしくはその薬理学的に許容される塩又 はそれらの水和物もしくは溶媒和物が、成人 1日当たり、経口投与剤では 0. 1〜： LOO Omg、注射剤では 0. 01〜： LOOmgの範囲で投与されるように、上記製剤を製造する のが好ましい。
[0058] また、本発明に係る医薬組成物には、さらに他の薬剤を含有させてもよい。このよう な薬剤としては、例えば、 GnRHァゴニスト（例えば、酢酸リュープロレリン、ゴナドレリ ン、ブセレリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテ レリン、レシレリン等）、化学療法剤（例えば、ィホスフアミド、アドリアマイシン、ペブロ マイシン、シスプラチン、シクロフォスフアミド、 5- FU、 UFT、メトトレキセート、マイトマイ シン C、マイトキサントロン、パクリタキセル、ドタキセル等）、ペプチド性 GnRH拮抗薬（ 例えば、セトロレリタス、ガ-レリタス、アバレリタス、ォザレリタス、イツレリタス、デガレリ タス、テベレリタス等）、 5 aーレダクターゼ阻害薬 (例えば、フィナステリド、デュタステ リド等）、 αアドレナリン受容体阻害薬 (例えば、タムスロシン、シロドシン、ゥラピジル 等）、ァロマターゼ阻害薬（例えば、フアドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール、 フオルメスタン等）、副腎系アンドロゲン産生阻害薬 (例えば、リアロゾール等）、ホル モン療法剤（例えば、抗エストロゲン剤（タモキシフェン、フルべストラント等）、黄体ホ ルモン剤（メドロキシプロゲステロン等）、アンドロゲン剤、エストロゲン剤、抗アンドロゲ ン剤 (ォキセンドロン、フルタミド、 -ルタミド、ビカルタミド等)等)等が挙げられる。 実施例
[0059] 本発明の内容を以下の実施例及び試験例でさらに詳細に説明するが、本発明は その内容に限定されるものではない。
[0060] 参考例 1
2 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキノリン一 1 (2Η)—ィルスルホ -ル）ァ-リン
[0061] 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン（3. 12g)及び炭酸水素ナトリウム（2. 66g)のテトラ ヒドロフラン（60mL)懸濁液に水（6mL)及び 4—クロ口一 3 -トロベンゼンスルホ- ルクロリド（5. 4g)のテトラヒドロフラン（30mL)溶液を順次カ卩え、室温で一晩撹拌した 。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水、 ImolZL塩酸、水及び飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して 1 [ (4 クロ 口一 3 -トロフエ-ル)スルホ -ル]—1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン（5. Og)を得 た。これをテトラヒドロフラン（45mL)に溶解し、メタノール (45mL)、臭化ニッケル (II ) (0. 15g)及び水素化ホウ素ナトリウム（1. 61g)を氷冷下カ卩え、同温で 30分間、つ いで室温で 30分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n— へキサン Z酢酸ェチル = 3Z1)で精製して標記化合物 (4. 33g)を得た。
[0062] 参考例 2〜11
対応する原料物質を用 、て参考例 1と同様の方法で表 1〜 2に記載の参考例 2〜 1 1の化合物を得た。
[0063] 参考例 12
2 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキノリン一 1 (2H)—ィルメチル）ァ-リン 4 クロ口 3 -トロベンジルアルコール（ lg)の塩化メチレン（ 10mL)溶液に氷 冷下トリエチルァミン（1. 12mL)及びメタンスルホユルクロリド（0. 5mL)をカ卩え、室 温で 10時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順 次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去してメシル酸 (4 クロ口一 3 -トロベンジル） (1. 08g)を得た。これをァセトニトリル（4mL)—エタノー ル (4mL)に溶解し、 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン（1. 62g)及び触媒量のヨウ化 ナトリウムを加え、 60°Cで一晩撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水及び 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 3Z 1)で精製して 1— (4—クロ口一 3— -トロベンジル） 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキ ノリン（1. 22g)を得た。これをテトラヒドロフラン（12mL)に溶解し、メタノール（12mL )、臭化ニッケル (Π) (44mg)及び水素化ホウ素ナトリウム（0. 46g)を氷冷下カロえ、 同温で 30分間、ついで室温で 30分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)で精製して標記化合物 (0. 79g)を 得た。
参考例 13
3—べンジルォキシ 6—クロロア二リン
4 クロ口 3 -トロフエノール（0. 13g)を N, N ジメチルホルムアミド（3mL)に 溶解し、炭酸カリウム（0. 3 lg)及びベンジルブロミド（0. 14mL)をカ卩え、室温で 2時 間撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をテトラヒドロ フラン（3mL)に溶解し、メタノール（3mL)、臭化ニッケル (Π) (8mg)及び水素化ホ ゥ素ナトリウム（85mg)を氷冷下カ卩え、同温で 30分間、ついで室温で 30分間撹拌し た。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して 標記化合物 (0. 15g)を得た。 [0065] 参考例 14 17
対応する原料物質を用 、て参考例 13と同様の方法で表 2に記載の参考例 14 1 7の化合物を得た。
[0066] 参考例 18
3- (2—フエ-ノレェチノレ）ァ-リン
3 ブロモニトロベンゼン（lg)、スチレン（1. 7mL)、酢酸パラジウム（Π) (95mg)、 トリス（2—メチルフエ-ル）ホスフィン（0. 3g)及び N, N—ジイソプロピルアミン（5mL )の混合物を 24時間加熱還流した。反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、 lmo 1ZL塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶 媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n キサ ン Z酢酸ェチル = 10Zl)で精製して 3—（（E)— 2 フヱ-ルビ-ル）ニトロベンゼン (0. 76g)を得た。得られた 3— ( (E)— 2—フエ-ルビ-ル）ニトロベンゼン（0. 26g) のメタノール（lOmL)溶液に 10%パラジウム炭素粉末（50mg)を加え、水素雰囲気 下室温で 2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（0. 22g)を得た。
[0067] 参考例 19
2 アミノチォフェン 3, 4 ジカルボン酸ジェチル
硫黄（6. 9g)、ピルビン酸ェチル（25g)及びシァノ酢酸ェチル（24. 4g)の N, N— ジメチルホルムアミド（ 130mL)混合物に室温下トリエチルァミン（21. 8g)を 30分間 かけて加え、反応混合物を 50°Cで 2時間撹拌した。反応混合物に水（1L)及び飽和 食塩水（ 50mL)をカ卩ぇジェチルエーテル（ 250mL)で 3回抽出した。抽出物を無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ジェチル エーテル)で精製して標記化合物（28. 2g)を得た。
[0068] 参考例 20
1— (2—フルオロー 6—メトキシフエ-ル）エタノール
2 フルオロー 6—メトキシベンズアルデヒド（0. 5g)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶 液に 78°Cでメチルリチウム（1. 15mol/L ジェチルエーテル溶液、 3. 4mL)を 加え、 1時間同温で撹拌後、室温で 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アン モ -ゥム水溶液をカ卩え、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標記化合物
(0. 45g)を得た。
[0069] 参考例 21
2 -フルォロ 5— [ 1— ( 2 フルォロ 6 メトキシフエ-ル）エトキシ]ァ-リン
4 フルオロー 3 -トロフエノール（国際公開 WO97Z39064記載の方法で合成 した）（0. 2g)、 1— (2—フルオロー 6—メトキシフエ-ル）エタノール（0. 22g)及びト リフエ-ルホスフィン（0. 4g)のテトラヒドロフラン（1. 5mL)溶液に室温下ァゾジカル ボン酸ジイソプロピル (40%トルエン溶液、 0. 84mL)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した 。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n へキサン〜 n へキサン Z酢酸ェチル =8/1)で精製して 2 フルォロ 5— [ 1 — (2 フルォロ 6 メトキシフエ-ル）エトキシ] - 1 -トロベンゼン（0. 15g)を得 た。これをテトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、メタノール（3mL)、臭化ニッケル (Π) (5 mg)及び水素化ホウ素ナトリウム（55mg)を氷冷下カ卩え、同温で 30分間、ついで室 温で 30分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 3Z1)で精製して標記化合物 (0. 1 lg)を得た。
[0070] 参考例 22〜29
対応する原料物質を用 、て参考例 13又は参考例 21と同様の方法で表 3〜4に記 載の参考例 22〜29の化合物を得た。
[0071] 参考例 30
1— [4 フルオロー 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）フエ-ル]— 2—メチル—1 プロパノン
濃硫酸（ 10mL)に一 20°Cで 1一 （4一フルオロフヱ-ル）一 2 メチル一 1一プロパ ノン（2. 92g)を加え、同温で 15分間撹拌した。 20°Cで発煙硝酸（1. 4mL)及び 濃硫酸 (4. 2mL)の混合物を加え、同温で 20分間撹拌した。反応混合物に氷（100 g)を加え、撹拌しながら室温に昇温させた。混合物を酢酸ェチルで抽出し、抽出物 を水（3回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2回)及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =95Z5 85Z15)で精製して 1— (4 フルォロ 3 ニトロフエ-ル） 2 メチル 1 プロパノン（ 1. 8g)を得た 。これをエタノール（5mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 (0. 36g)を加え、水 素雰囲気下、室温で 2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n キサン Z酢酸ェチル = 90 Z10 83Z17)で精製して 1 （3—アミノー 4 フルオロフェ-ル）ー2—メチルー 1 —プロパノン（1. 45g)を得た。これをテトラヒドロフラン（33mL)に溶解し、 4 ジメチ ルァミノピリジン（0. 29g)及びジ（tert—ブチル）ジカーボネート（3. 49g)を加え、 1 . 5時間加熱還流した。反応混合物を 0. 5molZL塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽 出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン〜 n キサン Z酢酸ェチル =95Z5)で精製して 1 {4 フルオロー 3— [ N, N ジ（tert -ブトキシカルボ-ル）ァミノ]フエ二ル} - 2—メチル— 1—プロパノン (1. 8g)を得た。これをメタノール（15mL)に溶解し、炭酸カリウム（1. 96g)をカロえ、 60°Cで 30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水及び飽和食塩水を加え 、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)で精製して標記化合物（1. 14g)を得た。
参考例 31
1— (3—ァミノ一 4 フルオロフェ -ル） 2— (5—フルォロ一 2—メトキシフエ-ル） - 2—メチノレ 1—プロパノン
1— [4 フルオロー 3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）フエ-ル]— 2—メチルー 1—プロパノン（0. l lg)、 2 ブロモ 4 フルォロア-ノール（0. 057mL)、酢酸 パラジウム（Π) (4. 5mg)、テトラフルォロホウ酸トリ（tert—ブチル）ホスフィン（5. 8m g)及びナトリウム tert—ブトキシド（96mg)のテトラヒドロフラン（lmL)混合物をアル ゴン雰囲気下 70°Cで 3日間撹拌した。反応混合物に水を加え 10分間撹拌した後、 混合物を ImolZL塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 10Z1)で 精製して 1 [4 フルォロ 3 (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）フエ-ル] 2—（ 5 フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 2—メチル 1—プロパノン（45mg)を得た。こ れを塩酸 (4molZL酢酸ェチル溶液、 3mL)に溶解し、室温で一晩撹拌した。反応 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: キサン Z酢酸ェ チル =4Zl 3Zl)で精製して標記化合物（25mg)を得た。
[0073] 参考例 32 35
対応する原料物質を用いて参考例 31と同様の方法で表 4 5に記載の参考例 32 35の化合物を得た。
[0074] 参考例 36
3—（ 1 フエ-ルェチルチオ）ァ-リン
3 メルカプトァ-リン（lg)及び炭酸カリウム（1. 21g)の N, N ジメチルホルムァ ミド（20mL)混合物に 1—フエ-ルェチルブロミド（1. 2mL)をカ卩え、室温で 2時間撹 拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩 水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n キサン〜 n キサン Z酢酸ェ チル = 1/1)で精製して標記化合物（1. 78g)を得た。
[0075] 参考例 37
対応する原料物質を用いて参考例 36と同様の方法で表 5に記載の参考例 37の化 合物を得た。
[0076] 参考例 38
3—（1ーメチルー 1 フエ-ルェチルチオ）ァ-リン
水（1. 6mL) 濃硫酸（1. 6mL)混合溶液に 3 -トロチオフヱノール（0. 5g)を 加え、室温で 1時間撹拌した。混合物に α メチルスチレン (0. 38g)のテトラヒドロフ ラン（1. 6mL)溶液を加え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩 水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n キサン〜 n キサン Z酢酸ェ チル = 3Z2)で精製して 3 - (1 メチルー 1 フエ-ルェチルチオ）ニトロベンゼン（ 0. 88g)を得た。これをテトラヒドロフラン（lOmL)に溶解し、メタノール（10mL)、臭 化ニッケル (Π) (35mg)及び水素化ホウ素ナトリウム（0. 37g)を氷冷下カ卩え、同温で 30分間ついで室温で 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒: n キサン〜 n キサン Z酢酸ェチル =3Z2)で精製して標記化合物（0. 6 9g)を得た。
参考例 39
3—ァミノ一 4—フルォロ N メチル N フエ-ルペンズアミド
4 フルォロ 3 -トロ安息香酸（2g)の塩化メチレン（50mL)溶液に N, N ジメ チルホルムアミド（0. OlmL)及び塩化ォキサリル（6. 86g)を加え、室温で 1時間撹 拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン（10mL)溶液を N— メチルァ-リン（1. 22g)及び炭酸水素ナトリウム（2. 72g)のテトラヒドロフラン（20m L)混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出物を ImolZL塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 4 -フルオロー 3—ニトロ— N メチル - N フエ-ルペンズアミド（2. 95g)を得た。これをテトラヒドロフラン（50mL)に溶解し 、メタノール（50mL)、臭化ニッケル (Π) (0. 12g)および水素化ホウ素ナトリウム（1. 26g)を氷冷下加え、同温で 30分間ついで室温で 30分間撹拌した。反応混合物を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水及び 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製して標記化合物 (2. 33g)を得た。 [0078] 参考例 40
対応する原料物質を用いて参考例 39と同様の方法で表 5に記載の参考例 40の化 合物を得た。
[0079] 参考例 41〜42
対応する原料物質を用 、て参考例 21と同様の方法で表 5に記載の参考例 41〜4 2の化合物を得た。
[0080] 参考例 43
4 -フルォロ 2 メトキシ 5 ニトロベンゼンスルホニルクロリド
3 フルオロー 4 二トロフエノール（2. 56g)、炭酸カリウム（4. 5g)及びヨウ化メチ ル (4. 63g)の N, N ジメチルホルムアミド（15mL)混合物を室温でー晚撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルエーテルで洗浄した。抽出物を水で 2回洗浄後 、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 3—フルオロー 4 -トロア 二ソール（2. 56g)を得た。これを 1, 2 ジクロロェタン（13mL)に溶解し、氷冷下ク ロロスルホン酸（1. 3mL)をカ卩え、 4時間加熱還流した。反応混合物を塩化メチレン で希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒 を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサ ン Z酢酸ェチル = 2Z1)で精製して標記化合物 (0. 51g)を得た。
[0081] 参考例 44〜69
対応する原料物質を用 、て参考例 1と同様の方法で表 6〜9に記載の参考例 44〜 69の化合物を得た。
[0082] 参考例 70
4 ァミノ 5 メチルチオフェン 2, 3 ジカルボン酸ジメチル塩酸塩
メタノール（15mL)に氷冷下ナトリウム（0. 38g)をカ卩え、ナトリウムが溶解するまで 同温で撹拌した。反応混合物に 2—メルカプトプロピオン酸ェチル（1. 81g)及びフ マル酸ジメチル（2. 17g)を加え、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却 後、水（lOOmL)を加え、ジェチルエーテルで洗浄した。水層を氷冷し、 2molZL塩 酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出物を合わせ、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 4Z 1〜 3Z 1 )で精製 して 5—メチルー 4 ォキソ 2, 3 ビスメトキシカルボニルテトラヒドロチォフェン（2 . 68g)を得た。これをメタノール（8mL)に溶解し、塩化ヒドロキシルアンモ -ゥム（0. 92g)を加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸ェチル（24 mL)を加え、 10分間撹拌した。析出物を濾取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥 して標記化合物 (0. 77g)を得た。
[0083] 参考例 71〜72
対応する原料物質を用いて参考例 30と同様の方法で表 9に記載の参考例 71〜7 2の化合物を得た。
[0084] 参考例 73〜77
対応する原料物質を用いて参考例 31と同様の方法で表 9〜10に記載の参考例 7 3〜77の化合物を得た。
[0085] 参考例 78
4 ブロモ—2— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1—フルォロベンゼン
1—ブロモ—4 フルォロ 3 -トロベンゼン（1. 56g)、臭化-ッケル（II) (78mg )、メタノール（28mL)及びテトラヒドロフラン（28mL)の混合物に氷冷下、水素化ホ ゥ素ナトリウム (805mg)を加え、同温で 30分間及び室温で 30分間撹拌後、反応混 合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去 して 5 ブロモ 2 フルォロア-リン（1. 3g)を得た。これをテトラヒドロフラン（30m L)に溶解し、 4ージメチルァミノピリジン（0. 26g)及びジ（tert—ブチル）ジカーボネ ート（3. lg)をカ卩え、 1. 5時間加熱還流した。反応混合物を 0. 5molZL塩酸中に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（21mL)及び炭酸カリ ゥム（2. 94g)を加え、 2時間加熱還流した。反応混合物に水を加えた後、飽和食塩 水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =95Z5)で精製して標記化合物（1. 72g)を得た。 [0086] 参考例 79
2- (3 ァミノ一 4 フルオロフェ-ル） 1— (2—メトキシフエ-ル） 2—メチル 1 プロパノン
1— (2—メトキシフエ-ル）一 2—メチル 1—プロパノン（0. 58g)、 4 ブロモ 2 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） - 1 フルォロベンゼン（0. 94g)、酢酸パラジ ゥム（Π) (37mg)、テトラフルォロホウ酸トリ（tert—ブチル）ホスフィン（47mg)及びナ トリウム tert ブトキシド（0. 78g)のテトラヒドロフラン（10mL)混合物をアルゴン雰囲 気下 60°Cで一晩撹拌した。反応混合物に水を加え 10分間撹拌した後、混合物を 1 molZL塩酸中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =95Z5〜85Z 15)で精製して 2— [3—（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルオロフェ -ル] 1 （2—メトキシフエ-ル）ー2—メチルー 1 プロパノン（0. 91g)を得た。得られ た 2— [3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4 フルオロフェ-ル ]—1— (2—メト キシフエ-ル） 2—メチルー 1 プロパノン（0. 34g)に塩酸（4mol/L酢酸ェチル 溶液、 3mL)を加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去して標記化合物 (0. 22g)を得た。
[0087] 参考例 80〜81
対応する原料物質を用いて参考例 79と同様の方法で表 10に記載の参考例 80〜 81の化合物を得た。
[0088] 参考例 82
4 フルオロー 3 -トロフエノールの代わりにフエノールを用い、 1 （2 フルォロ - 6—メトキシフエ-ル）エタノールの代わりに 4—クロ口一 3— -トロベンジルアルコー ルを用いて、参考例 21と同様の方法で表 11に記載の参考例 82の化合物を得た。
[0089] 参考例 83
2—クロ口一 5— (2—フエ-ノレェチノレ）ァ-リン
4—クロ口一 3— -トロベンズアルデヒド（ lg)及びべンジルトリフエ-ルホスホ -ゥム ブロミド（2. 34g)のトルエン（35mL)懸濁液に水素化ナトリウム（55%、 0. 28g)をカロ え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に ImolZL塩酸を加え、塩化メチレンで抽出 した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢 酸ェチル = 10Zl)で精製して 2—クロロー 5—（（Z)— 2—フエ-ルビ-ル） 1一- トロベンゼン（0. 79g)を得た。得られた 2 クロ口一 5 ( (Z)—2 フエ-ルビ-ル） 1 -トロベンゼン（0. 16g)をエタノール（6mL)—メタノール（2mL)に溶解し、 5 %ロジウム炭素粉末（20mg)及びモルホリン（5mg)を加え、水素雰囲気下室温で一 晚撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 5Zl)で精製して標記化合 物（87mg)を得た。
[0090] 参考例 84
1 （tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 5 ェチ-ルー 2 フルォロベンゼン
4 ブロモ—2— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）— 1—フルォロベンゼン（0. 57 g)、トリメチルシリルアセチレン（0. 55mL)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジ ゥム（0) (23mg)及びヨウ化第一銅（7mg)の N, N ジイソプロピルアミン（5. 7mL) 混合物を 80°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、ジェチルエーテルで 希釈した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 15Zl)で精製して、 1— (tert— ブトキシカルボニルァミノ） 2 フルォロ 5 トリメチルシリルェチニルベンゼン（0 . 6g)を得た。これをテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、テトラ (n—プチル)アンモ- ゥムフルオリド（ImolZLテトラヒドロフラン溶液、 2. 4mL)を加え、室温で 1時間撹拌 した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒: n へキサン Z酢酸ェチル = 20/ 1〜： L 0Z 1 )で精製して標記化合物（0. 34 g)を得た。
[0091] 参考例 85
2 ブロモー 3, 4 ジフルォロア二ソール
3, 4ージフルォロア-ノール（2mL)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液に 78°Cで n—ブチルリチウム（2. 67mol/L n—へキサン溶液、 6. 95mL)をカ卩え、同温で 3 0分間撹拌した。反応混合物に臭素（1. 04mL)を加え、 78°Cで 15分間及び氷冷 下 1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、ジェチルェ 一テルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン〜 n—へキサン Z酢酸ェチル =9Zl) で精製して標記化合物 (0. 91g)を得た。
[0092] 参考例 86
2—フルオロー 5— (2—フエ-ルェチル）ァ-リン
1— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—5 ェチュル— 2 フルォロベンゼン（0. 1 lg)、ョードベンゼン（0. lg)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（0) (16m g)及びヨウ化第一銅（5mg)の N ジイソプロピルアミン（2mL)混合物を室温で 一晩撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸 ェチル = 10Zl)で精製して 1 （tert ブトキシカルボ-ルァミノ） 2—フルオロー 5 フエ-ルェチュルベンゼン（0. 14g)を得た。これを酢酸ェチル（3mL)に溶解し 、 10%パラジウム炭素粉末 (50mg)を加え、水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して 1一（tert ブトキシカルボニルァミノ） 2 フルオロー 5—（2 フエ-ルェチル）ベンゼン（0. l lg)を得た。これに塩酸（4mol ZL酢酸ェチル溶液、 3mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒: n へキサン Z酢酸ェチル = 8Z 1〜 5Z 1 )で精製して標記化合物（ 53mg )を得た。
[0093] 参考例 87〜99
対応する原料物質を用いて参考例 86と同様の方法で表 11〜 13に記載の参考例 87〜99の化合物を得た。
[0094] 参考例 100 2 -フルォロ 4—メトキシ一 5— (2—フエ-ルェチル）ァ-リン
2 ブロモ 5 フルオロー 4 -トロア-ソール（0. 46g)、フエ-ルアセチレン（6 7mg)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0) (38mg)、及びヨウ化第一銅 (13mg)の N, N—ジイソプロピルアミン（5mL)混合物を室温でー晚撹拌した。反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n キサン Z酢酸ェチル = 10Zl 5 ZDで精製して、 5 フルオロー 4 -トロー 2 フエ-ルェチュルァ-ソール（0. 1 8g)を得た。これを酢酸ェチル（5mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末 (0. 45g) を加え、水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチ ル= 10Zl 4Zl)で精製して、標記化合物（87mg)を得た。
参考例 101
2 フルオロー 5— [2— (2—メトキシフエ-ル）— 1, 1—ジメチルェチル]ァ-リン
2- [3— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）—4 フルオロフェ-ル ]—1— (2—メト キシフエ-ル）一 2—メチル 1—プロパノン（0. 59g)のテトラヒドロフラン（7. 5mL) —水（0. 75mL)混合物に水素化ホウ素ナトリウム (0. 17g)をカ卩え、室温で 1時間撹 拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =4/1)で精製して、 2 [3— (tert ブトキシカルボ-ルァミノ）—4 フルオロフェ-ル ]—1— (2—メトキシフ ェ-ル）一2—メチル 1—プロパノール（0. 54g)を得た。これをエタノール（8mL) —テトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、 2mol/L塩酸（0. 2mL)及び 10%パラジウム 炭素粉末 (0. 27g)を加え、水素雰囲気下室温で 5時間撹拌した。反応混合物に炭 酸水素ナトリウムを加え、 10分間撹拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 7 ZDで精製して、 2— [3 （tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ー4 フルオロフェ-ル ]— 1— (2—メトキシフエ-ル）—2—メチルプロパン（0. 15g)を得た。これに塩酸 (4 molZL酢酸ェチル溶液、 3mL)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を無水硫酸ナト リウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、標記化合物 (0. llg)を得た。
[0096] 参考例 102
4—クロ口一 3—ニトロチ才フエノーノレ
濃塩酸（30mL)に氷冷下、 4 クロロー 3 -トロア-リン（5. 18g)をカ卩え、同温で 5分間撹拌した。混合物に氷冷下、亜硝酸ナトリウム（3. lg)の水（30mL)溶液を加 え、 50°Cに昇温し、カリウムジチォ炭酸 O ェチル（14. 4g)の水（60mL)溶液を加 え、 50°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジェチルエーテルで 2回 抽出した。抽出物を合わせ、 ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n キサン〜 n キサン Z酢酸ェチ ル =7Z3)で精製して、ジチォ炭酸 O ェチル S—（4 クロロー 3— -トロフエ-ル） (2. 96g)を得た。これをテトラヒドロフラン（50mL)に溶解し、氷冷下水素化アルミ- ゥムリチウム（1. 62g)のテトラヒドロフラン（50mL)懸濁液にカ卩え、室温で 10分間撹 拌した。反応混合物を氷冷し、水（1. 8mL)、 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液（1. 8mL )及び水（5. 4mL)を加え、室温で 30分間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を酢酸 ェチルで希釈し、 ImolZL塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =9Zl〜： LZ9)で精製して、標記化合物（1 . 28g)を得た。
[0097] 参考例 103
5 べンジルチオ 2 クロロア二リン
4 クロ口一 3 -トロチォフエノール（0. 4g)及びベンジルブロミド（0. 3mL)の N, N ジメチルホルムアミド（6mL)溶液に炭酸カリウム（0. 44g)をカ卩え、室温で 15分 間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出し、抽出物を水及び飽和食 塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n キサン〜 n キサン Z酢酸 ェチル =9/1)で精製して、 1一べンジルチオー4 クロロー 3 -トロベンゼン（0. 54g)を得た。これをメタノール（5mL)—テトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、氷冷下、 臭化ニッケル (Π) (21mg)及び水素化ホウ素ナトリウム（0. 22g)をカ卩え、同温で 30 分間及び室温で 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n キサン〜 n キサン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製して、標記化合物（0. 38 g)を得た。
[0098] 参考例 104
2 フルオロー 5 メルカプトァニリン
5 ブロモ—2 フルォロア-リン（4. 15g)、 3—メルカプトプロピオン酸メチル（2. 62g)、4, 5 ビス（ジフエ-ルホスフイノ）— 9, 9 ジメチルキサンテン（0. 63g)及び N, N ジイソプロピルェチルァミン（5. 64g)の 1, 4 ジォキサン（80mL)混合物に トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0) (0. 3g)をカ卩え、アルゴン雰囲気下一 晚加熱還流した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 20/ l 5Zl 2Zl) で精製して、 2 フルオロー 5—（2—メトキシカルボ-ルェチルチオ）ァ-リン（4. 62 g)を得た。これをテトラヒドロフラン（120mL)に溶解し、 78°Cでカリウム tert—ブト キシド（ImolZLテトラヒドロフラン溶液、 80. 6mL)をカ卩え、同温で 15分間撹拌した 。反応混合物に ImolZL塩酸 (81mL)を加え、室温まで昇温し、 5分間撹拌した。 混合物を酢酸ェチル中に注ぎ、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =4Zl)で精製して、標記化 合物（1. 85g)を得た。
[0099] 参考例 105
2 -フルォロ 6 メトキシベンジルアルコール
2 -フルォロ 6 メトキシベンズアルデヒド（0. 63g)のテトラヒドロフラン（5mL)溶 液に水（0. 5mL)及び水素化ホウ素ナトリウム (0. 17g)をカ卩え、室温で 1時間撹拌し た。反応混合物を水で希釈し、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水 で洗浄後、溶媒を減圧下留去して標記化合物 (0. 58g)を得た。
[0100] 参考例 106 107
対応する原料物質を用いて参考例 105と同様の方法で表 14に記載の参考例 106 107の化合物を得た。
[0101] 参考例 108
2 -フノレオ口 6 メトキシベンジルブロミド
2 フルオロー 6—メトキシベンジルアルコール（0. 78g)及びトリェチルァミン（0. 9 lmL)の酢酸ェチル（12mL)溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（0. 43mL)を 加え、同温で 30分間撹拌した。不溶物を濾去し、不溶物を酢酸ェチル (4mL)で洗 浄した。濾液と洗浄液を合わせ、臭化リチウム '一水和物（2. 62g)をカ卩え、 55°Cで 2 時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水及び 飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン〜 n キサン Z酢酸ェチル =7Z3)で精製して、標記化合物 (0. 82g)を得た。
[0102] 参考例 109〜： L 10
対応する原料物質を用いて参考例 108と同様の方法で表 14に記載の参考例 109 〜： L 10の化合物を得た。
[0103] 参考例 111
2- (5—フルオロー 2—メトキシフエ-ル） 2—プロパノール
5—フルオロー 2—メトキシベンズアルデヒド（lg)のアセトン（4mL)溶液に、室温で 過マンガン酸カリウム（1. 54g)の水（16mL)溶液を加え、 4時間加熱還流した。反応 混合物を室温まで冷却し、 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5. 2mL)をカ卩え、不溶 物を濾去した。濾液を酢酸ェチルで洗浄後、水層に 2molZL塩酸をカ卩ぇ酸性とし、 酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出物を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒： n へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 1〜酢酸ェチル)で精製して、 5 フル オロー 2—メトキシ安息香酸（0. 66g)を得た。これを N, N ジメチルホルムアミド（1 5mL)に溶解し、炭酸カリウム（0. 63g)及びヨウ化メチル（0. 26mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 5 フルオロー 2—メト キシ安息香酸メチル (0. 7g)を得た。これをテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、氷冷 下メチルマグネシウムョージド（3. OmolZLジェチルエーテル溶液、 3. 82mL)をカロ え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒: n へキサン〜 n へキサン Z酢酸ェチル = 1/1)で精製して、標記化 合物（0. 65g)を得た。
[0104] 参考例 112〜113
対応する原料物質を用 、て参考例 111と同様の方法で表 14に記載の参考例 112 〜113の化合物を得た。
[0105] 参考例 114
2—フルオロー 5— (2—フルォロベンジルチオ）ァ-リン
2 -フルォロ 5 メルカプトァ-リン（0. 13g)及び 2 -フルォロベンジルブロミド（ 0. 12mL)の N, N ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に炭酸カリウム（0. 25g)をカロ え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、水（2回)及 び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 6Zl)で精製して標記化合物 (0. 17g)を得た。
[0106] 参考例 115〜 126
対応する原料物質を用いて参考例 114と同様の方法で表 15〜 16に記載の参考 例 115〜 126の化合物を得た。
[0107] 参考例 127
2 -フルォロ 5— ( 1 メチル 1 フエ-ルェチルチオ）ァ-リン
水（ lOmL)及び濃硫酸（ lOmL)の混合物に室温で、 2 フルォロ 5 メルカプト ァ-リン（1. 85g)及び 2—フエ-ルー 2 プロパノール（1. 76g)のテトラヒドロフラン（ lOmL)溶液を順次加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル =6Zl〜3Z 1)で精製して、標記化合物（1. 55g)を得た。
[0108] 参考例 128〜141
対応する原料物質を用いて参考例 127と同様の方法で表 16〜 18に記載の参考 例 128〜141の化合物を得た。
[0109] 参考例 142
4 フノレオロー 2—メトキシ一 5 -トロフエノーノレ
4 フルォロ一 2—メトキシフエノール（1. 42g)及びトリェチルァミン（1. 67mL)の 塩化メチレン（20mL)溶液に氷冷下、クロ口ぎ酸ェチル（1. 05mL)を加え、室温で 3 日間撹拌した。反応混合物を 0. 5molZL塩酸中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出 した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去した。残渣に氷冷下、濃硫酸 (7mL)を加え、同温で 15分間撹拌し た。氷冷下、発煙硝酸 (0. 7mL)及び濃硫酸（ImL)の混合物を滴下して加え、同温 で 30分間撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、室温で 30分間撹拌した。混合物を 酢酸ェチルで抽出し、抽出物を水（2回)及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 90Z10〜67Z33)で精製して、 2 —エトキシカルボ-ルォキシ 5 フルォロ 4 -トロア-ソール (0. 48g)を得た。 これにメタノール（8mL)及び炭酸水素ナトリウム（0. 31g)を加え、室温で 42時間撹 拌した。反応混合物を 0. 5molZL塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物 を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣を混合溶媒 (n—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)に懸濁して濾取し、減 圧下乾燥して標記化合物 (0. 25g)を得た。
[0110] 参考例 143〜147
対応する原料物質を用いて参考例 142と同様の方法で表 18〜 19に記載の参考 例 143〜147の化合物を得た。 [0111] 参考例 148
2 エトキシ一 4 フルオロー 5 -トロフエノール
4 '—フルオロー 2， 一ヒドロキシァセトフエノン（3. 08g)、炭酸セシウム（13. Og)及 びヨウ化ナトリウム（0. 6g)の N, N ジメチルホルムアミド（20mL)懸濁液にブロモェ タン（2. 24mL)をカ卩え、室温でー晚撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチル エーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣及び 4, 4 'ーチォビス（6—tert ブチル —o クレゾール）（39mg)の塩化メチレン（57. 6mL)溶液に氷冷下、 3—クロ口過 安息香酸 (4. 97g)を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を氷冷し、 10%亜硫酸 ナトリウム水溶液を加え、 20分間撹拌した。有機層を分離し、水 (3回)、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（10mL)—テトラヒドロフラン（20mL)に 溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 5mL)をカ卩え、室温で 1時間撹拌 した。反応混合物を 0. 5molZL塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 2—エト キシ一 4 フルオロフェノール（3. Og)を得た。 4 フルオロー 2—メトキシフエノール の代わりにこれを用いて参考例 142と同様の方法で標記化合物を得た。
[0112] 参考例 149
対応する原料物質を用いて参考例 20と同様の方法で表 19に記載の参考例 149の 化合物を得た。
[0113] 参考例 150
2- [2—（tert ブチルジメチルシリルォキシ）エトキシ]ベンジルアルコール
2 ヒドロキシベンジルアルコール（0. 4g)及び炭酸カリウム（0. 67g)の N, N ジ メチルホルムアミド（6mL)懸濁液に、 2 (tert ブチルジメチルシリルォキシ）ェチ ルブロミド（1. 05mL)を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物をジェチルエーテ ルで希釈し、水、 ImolZL水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)で精製して標記 化合物 (0. 32g)を得た。
[0114] 参考例 151
対応する原料物質を用 、て参考例 150と同様の方法で表 19に記載の参考例 151 の化合物を得た。
[0115] 参考例 152
2 (tert ブチルジメチルシリルォキシメチル）ベンジルアルコール
1, 2 ベンゼンジメタノール（2g)及びイミダゾール（1. 13g)の N, N ジメチルホ ルムアミド（30mL)溶液に、 tert—ブチルジメチルクロロシラン（2. 08g)を加え、室 温で 3日間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 ImolZL塩酸、水及び飽 和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン〜 n—へキサン Z 酢酸ェチル = 3Z2)で精製して、標記化合物（1. 46g)を得た。
[0116] 参考例 153〜154
対応する原料物質を用 、て参考例 152と同様の方法で表 20に記載の参考例 153 〜 154の化合物を得た。
[0117] 参考例 155
2, 3 ジフルオロー 6— (2—メトキシエトキシ）ベンジルアルコール
2, 3 ジフルオロー 6 ヒドロキシベンズアルデヒド（0. 63g)及び炭酸カリウム（0. 83g)の N, N ジメチルホルムアミド（4mL)懸濁液に、 2—メトキシェチルブロミド（0 . 45mL)をカ卩え、室温で 3日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルエー テルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 85Z15〜60Z40)で精製して、 2, 3 ジフルォロ —6— (2—メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド (0. 62g)を得た。これをテトラヒドロフラ ン（6mL)に溶解し、水（0. 6mL)及び水素化ホウ素ナトリウム（0. 12g)をカ卩え、室温 で 1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標記化合 物（0. 61g)を得た。 [0118] 参考例 156〜159
対応する原料物質を用 、て参考例 155と同様の方法で表 20に記載の参考例 156 〜 159の化合物を得た。
[0119] 参考例 160
1— (2, 3 ジフルオロー 6—メトキシフエ-ル）一 1—シクロブタノール
3, 4 ジフルォロア-ノール（2. 47g)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液に一 78°C で n—ブチルリチウム（2. 64mol/L n—へキサン溶液、 6. 5mL)をカ卩え、同温で 3 0分間撹拌した。反応混合物にシクロブタノン（lg)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液 を加え、同温で 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカロえ 、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =5Zl)で精製して、標記化合物（ 2. 69g)を得た。
[0120] 参考例 161
2 クロ口一 5— (1—メチル 1—フエ-ルエトキシ）ァ-リン
4 クロ口一 3 -トロフエノーノレ（0. 5g)、トリ（n—ブチノレ）ホスフィン（0. 72mL)及 び 2—フエ-ルー 2 プロパノール（0. 26g)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に 1, 1 ' —ァゾビス（N, N ジメチルホルムアミド） (0. 5g)をカ卩え、 60°Cで 20時間撹拌した。 反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン〜 n—へキサン Z酢酸ェチル = 10/1)で精製して、 2 クロロー 5—（1 メチル 1 フエ-ルエト キシ） 1— -トロベンゼン（0. 19g)を得た。これをテトラヒドロフラン（3. 5mL)に溶 解し、メタノール（3. 5mL)、臭化ニッケル (Π) (l lmg)及び水素化ホウ素ナトリウム（ 0. 12g)を氷冷下加え、同温で 30分間ついで室温で 30分間撹拌した。反応混合物 を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl)で精製して 標記化合物 (0. 14g)を得た。 [0121] 参考例 162〜166
対応する原料物質を用 、て参考例 161と同様の方法で表 21に記載の参考例 162 〜166の化合物を得た。
[0122] 参考例 167〜 308
対応する原料物質を用 、て参考例 13又は参考例 21と同様の方法で表 22〜41に 記載の参考例 167〜308の化合物を得た。
[0123] 参考例 309
4 -シァノ 2 フルォロ 5— (2, 3 ジフルォロ 6 メトキシベンジルォキシ）ァ 二リン
5 ブロモ—2 フルォロア-リンの代わりに 4 ブロモ—2 フルオロー 5— (2, 3 ージフルオロー 6—メトキシベンジルォキシ）ァ-リンを用いて参考例 78と同様の方 法で 4 -ブロモ 2 フルォロ 5— (2, 3 ジフルォロ 6 メトキシベンジルォキ シ） 1 （tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ベンゼンを合成した。この化合物（0. 24 g)及びシアン化銅（I) (90mg)の N—メチルー 2 ピロリドン（lmL)混合物を外温 22 0°Cで 30分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物 を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェ チル = 2Z1〜： LZDで精製して、標記化合物（54mg)を得た。
[0124] 参考例 310
4—フルォロ一 3— (2, 3—ジフルォロ一 6—メトキシベンジルォキシ）ァ-リン
4 フルオロー 3 ヒドロキシ安息香酸（0. 19g)、 2, 3 ジフルオロー 6—メトキシ ベンジルブロミド（0. 6g)及び炭酸カリウム（0. 5g)の N, N—ジメチルホルムアミド（3 mL)懸濁液を室温で 8時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルエーテル で抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン (6mL)に溶解し、メタノール（3 mL)、水（3mL)及び水酸化リチウム '一水和物（0. 5g)を加え、室温で 1時間撹拌し た。反応混合物に ImolZL塩酸（15mL)をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去 した。残渣を混合溶媒 (n—へキサン Z酢酸ェチル =4Zl)に懸濁して濾取し、減圧 下乾燥して 4—フルオロー 3— (2, 3—ジフルオロー 6—メトキシベンジルォキシ）安 息香酸 (0. 31g)を得た。これを 1, 4 ジォキサン (4mL)に溶解し、トリェチルァミン (0. 41mL)及びジフエ-ルホスホリルアジド（0. 21mL)をカ卩え、室温で 1時間撹拌 後、 4時間加熱還流した。反応混合物に ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (4mL)を 加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl〜lZl)で精製後、粗生成物に塩化メチレン を加え、不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（70mg)を得た
[0125] 参考例 311〜321
対応する原料物質を用 、て参考例 13又は参考例 21と同様の方法で表 41〜43に 記載の参考例 311〜321の化合物を得た。
[0126] 参考例 322
対応する原料物質を用いて参考例 160と同様の方法で表 43に記載の参考例 322 の化合物を得た。
[0127] 参考例 323〜324
対応する原料物質を用 、て参考例 161と同様の方法で表 43に記載の参考例 323 〜324の化合物を得た。
[0128] 参考例 325
2, 3 ジフルオロー 6—メトキシフエノール
2, 3 ジフルオロー 6—メトキシベンズアルデヒド（2. 58g)の塩化メチレン（45mL) 溶液に氷冷下、 3—クロ口過安息香酸（5. 97g)を加え、一晩加熱還流した。反応混 合物を氷冷し、 10%亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 20分間撹拌した。有機層を分 離し、水（2回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（1 5mL) メタノール（7. 5mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 3 . 75mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を ImolZL塩酸中に注ぎ、酢 酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n へキサン〜 n キサン Z酢酸ェチル = 2/3)及びアミノプロピルシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zメタノール = 9Zl 3Z2)で順次精 製して、標記化合物（1. 7g)を得た。
[0129] 参考例 326
対応する原料物質を用いて参考例 325と同様の方法で表 43に記載の参考例 326 の化合物を得た。
[0130] 参考例 327
2, 4ージフルオロー 5 二トロべンジルアルコール
2, 4ージフルォロベンズアルデヒド（2. 27g)の塩化メチレン（6mL)溶液に氷冷下 、濃硫酸 (6mL)を加え 15分間撹拌した。混合物に氷冷下、発煙硝酸（lmL)を加え 、同温で 30分間ついで室温で 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (2回)、水及 び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン〜 n キサ ン Z酢酸ェチル = 7Z3)で精製して、 2, 4 ジフルオロー 5 -トロベンズアルデヒ ド（2. 63g)を得た。得られた 2, 4 ジフルオロー 5 -トロベンズアルデヒド（lg)を テトラヒドロフラン（15mL)に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（0. 3g)を加え、 室温で 5分間撹拌した。反応混合物に ImolZL塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した 。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減 圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: キサン〜 n—へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製して、標記化合物（0. 76g)を得た。
[0131] 参考例 328
対応する原料物質を用いて参考例 327と同様の方法で表 43に記載の参考例 328 の化合物を得た。
[0132] 参考例 329 331 4 フルォロ一 3 -トロフエノールの代わりに 2, 3 ジフルォロ一 6—メトキシフエノ ール又は 2, 3 ジフルオロー 6—（2—メトキシエトキシ）フエノールを用い、 1 - (2- フルォロ 6—メトキシフエ-ル）エタノールの代わりに 4 -フルォロ 3— -トロベン ジルアルコール又は 2, 4 ジフルォロ 5 二トロべンジルアルコール又は 4 フル ォロ 2—メトキシ 5 -トロベンジルアルコールを用 、て、参考例 21と同様の方法 で表 44に記載の参考例 329 331の化合物を得た。
参考例 332
2, 3 ジフノレオロー 6—（2—メトキシエトキシ）ァ-リン
3, 4 ジフルオロフェノール（1. 43g)及び炭酸セシウム（4. 89g)の N, N ジメチ ルホルムアミド（10mL)懸濁液に 2—メトキシェチルブロミド（0. 94mL)を加え、室温 で四日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。抽出 物を ImolZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（39mL)に溶 解し、 78°Cで n—ブチルリチウム（2. 64molZLn—へキサン溶液、 3. 25mL)を 加え、同温で 30分間撹拌した。反応混合物にドライアイス（10g)を加え、室温で 30 分間撹拌した。反応混合物に 2molZL塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した 。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去して 2, 3 ジフルオロー 6— (2—メトキシエトキシ)安息香酸（1. 48g)を得た。得ら れた 2, 3 ジフルオロー 6—（2—メトキシエトキシ）安息香酸（0. 5g)を 1, 4 ジォキ サン（10mL)に溶解し、トリェチルァミン（0. 45mL)及びジフエ-ルホスホリルアジド (0. 61mL)をカ卩え、室温でー晚撹拌した。反応混合物にエタノール (0. 99g)をカロ え、 5時間加熱還流した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 ImolZL塩酸、水及 び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し た。残渣のエタノール（lOmL)懸濁液に 5molZL水酸化ナトリウム水溶液 (4. 3mL )を加え、 2時間加熱還流した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水（2回)及び飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル =3Zl) で精製して標記化合物 (75mg)を得た。 [0134] 参考例 333
対応する原料物質を用いて参考例 332と同様の方法で表 44に記載の参考例 333 の化合物を得た。
[0135] 参考例 334
2 フルオロー 5— [N— (2, 6 ジフルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]メチル—4 ーメトキシァニリン
4 -フルォロ 2 メトキシ 5 -トロベンジルアルコール（0. 3g)の塩化メチレン (5mL)溶液に室温で、トリェチルァミン（0. 3 lmL)及びメタンスルホユルクロリド（0. 14mL)を加え、 3時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水及び飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を ァセトニトリル（2mL)—エタノール（2mL)に溶解し、触媒量のヨウ化ナトリウム及び 2 , 6 ジフルォロア-リン (0. 45mL)をカ卩え、 60°Cでー晚撹拌した。反応混合物を酢 酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒: n キサン〜 n キサン Z酢酸ェチル =2Z3)で精製して、 5 フルオロー 2 [N— ( 2, 6 ジフルオロフェ -ル）ァミノ]メチル—4 -トロア-ソール（0. 41g)を得た。こ れを N, N ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（55% 84mg)をカ卩え、同温で 5分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル (0. 096mL)を 加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢 酸ェチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒： n へキサン〜 n へキサン Z酢酸ェチル = 1/1)で精製して、 5 フルォロ 2 - [N— (2, 6—ジフルオロフェ -ル）—N—メチルァミノ]メチル—4—二トロア-ソー ル (0. 17g)を得た。これをメタノール（3mL)—テトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、氷 冷下、臭化ニッケル (Π) (5mg)及び水素化ホウ素ナトリウム（52mg)をカ卩え、同温で 15分間及び室温で 15分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒: n キサン〜 n キサン Z酢酸ェチル = 3Z2)で精製して、標記化合物（0. 12g)を得た。
[0136] 参考例 335
対応する原料物質を用いて参考例 334と同様の方法で表 44に記載の参考例 335 の化合物を得た。
[0137] 参考例 336
2 -フルォロ 5— [N— (2 フルォロ 6—メトキシフエ-ル） N メチルァミノ]メ チルァ二リン
4 フルオロー 3 -トロ安息香酸（1. 57g)の塩化メチレン（25mL)溶液に N, N ージメチルホルムアミド（0. 005mL)及び塩化ォキサリル（4. 32g)を加え、室温で 1 時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン (5mL)溶液を 2 フルォロ一 6—メトキシァ-リン（1. 2g)及び炭酸水素ナトリウム（2. 14g)のテトラ ヒドロフラン（10mL)懸濁液に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ 、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を ImolZL塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンに 懸濁して濾取し、減圧下乾燥して 4 フルオロー 3 -トロ— N— (2 フルオロー 6 —メトキシフエ-ル）ベンズアミド（ 1. lg)を得た。これを N, N -ジメチルホルムアミド（ 12mL)に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム（55% 172mg)及びヨウ化メチル (0. 76 g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した 。抽出物を水（3回)及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶 媒を減圧下留去して 4 フルォロ 3 -トロー N— (2 フルォロ 6—メトキシフエ -ル）—N—メチルベンズアミド（1. 15g)を得た。得られた 4 フルオロー 3 ニトロ — N— (2—フルオロー 6—メトキシフエ-ル） N—メチルベンズアミド（0. 3g)をメタ ノール（10mL)—テトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、氷冷下、臭化ニッケル (Π) (1 Omg)及び水素化ホウ素ナトリウム（0. l lg)をカ卩え、同温で 30分間及び室温で 30分 間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで 抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して、 3—アミノー 4—フルオロー N— (2—フルオロー 6—メトキシ フエ-ル）一 N—メチルベンズアミド（0. 27g)を得た。これをテトラヒドロフラン（8mL) に溶解し、ボラン'テトラヒドロフラン錯体（lmol/Lテトラヒドロフラン溶液、 3. 3mL) を加え、 2時間加熱還流した。反応混合物に氷冷下メタノールをカ卩え、 10分間撹拌し た。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出 物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 3Z1)で精製して、標記化合物 (0. l lg)を得た。
[0138] 参考例 337〜 340
対応する原料物質を用いて参考例 336と同様の方法で表 45に記載の参考例 337 〜340の化合物を得た。
[0139] 参考例 341〜342
対応する原料物質を用いて参考例 325と同様の方法で表 45に記載の参考例 341 〜342の化合物を得た。
[0140] 参考例 343〜344
4 フルオロー 3 -トロフエノールの代わりに 2, 3 ジフルオロー 6— (2 ェトキ シエトキシ）フエノール又は 2, 3 -ジフルォロ 6— [2 (tert -ブチルジメチルシリ ルォキシ）エトキシ]フエノールを用い、 1一（2 フルオロー 6—メトキシフエ-ル）エタ ノールの代わりに 4 フルォロ 3 -トロベンジルアルコールを用 、て、参考例 21と 同様の方法で表 45に記載の参考例 343〜344の化合物を得た。
[0141] 参考例 345
4 -フルォロ 3 二トロ一 2 メトキシ安息香酸
4 フルオロー 2—メトキシ安息香酸 (0. 96g)に氷冷下、濃硫酸（6mL)を加え 15 分間撹拌した。混合物に氷冷下、濃硝酸 (0. 6mL)を加え、同温で 1時間撹拌した。 反応混合物に氷を加え、室温で 10分間撹拌後、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を 水（2回)及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。残渣に混合溶媒 (n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)を加え、不溶物を 濾取し、減圧下乾燥して標記化合物 (0. 78g)を得た。
[0142] 参考例 346 対応する原料物質を用いて参考例 336と同様の方法で表 46に記載の参考例 346 の化合物を得た。
[0143] 実施例 1
5—メトキシカルボ-ル一 3— [2—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H)—ィ ルスルホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4— d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン
4—アミノチォフェン— 2, 3—ジカルボン酸ジメチル塩酸塩（0. 5g)及びトリェチル ァミン（0. 84mL)のテトラヒドロフラン（10mL)懸濁液にトリホスゲン（0. 41g)のテト ラヒドロフラン（5mL)溶液を加え、 60°Cで 1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を 減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（8mL)に溶解し、 2—クロ口— 5— (3, 4— ジヒドロキノリン一 1 (2H)—ィルスルホ -ル）ァ-リン（0. 64g)及び 4ージメチルァミノ ピリジン (0. 49g)のテトラヒドロフラン (8mL)溶液にカ卩え、 60°Cで 2時間撹拌した。反 応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 ImolZL塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（15mL)に 溶解した。この溶液にナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 1. 15mL)を加え、 室温で 10分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 ImolZL塩酸、水及 び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチ ル = 1Z1)で精製して標記化合物 (0. 65g)を得た。
[0144] 実施例 2〜21
対応する原料物質を用 、て実施例 1と同様の方法で表 47〜49に記載の実施例 2 〜21の化合物を得た。但し、実施例 6の場合、メタノールの代わりにエタノールを用 V、、ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用いた。
[0145] 実施例 22
5—カルボキシ一 3— [2—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H)—ィルスルホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4— d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン
5—メトキシカルボ-ル一 3— [2—クロ口一 5— (3, 4—ジヒドロキノリン一 1 (2H)— ィルスルホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4— d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン（0. 2g)のメタノール ( 12mL)—テトラヒドロフラン（4mL)溶液に水酸化リチウム '一水和 物（0. 16g)を加え、 60°Cで一晩撹拌した。反応混合物に ImolZL塩酸を加え、析 出した結晶を濾取し、水で洗浄後減圧下乾燥して標記化合物 (0. 18g)を得た。
[0146] 実施例 23〜29
対応する原料物質を用いて実施例 1及び実施例 22と同様の方法で表 50〜51に 記載の実施例 23〜29の化合物を得た。
[0147] 実施例 30
5—力ルバモイル一 3— [2 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキノリン一 1 (2H)—ィルス ルホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン 2, 4 (1H, 3H)—ジオン
5 -力ノレボキシ 3— [2 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキノリン一 1 (2H)—ィルスル ホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン 2, 4 (1H, 3H)—ジオン（14mg)の テトラヒドロフラン（lmL)溶液に 1, 1，—カルボ-ルビス—1H—イミダゾール（9mg) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に 28%アンモニア水（0. 5mL)をカロえ、 室温で 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水及び飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール = 10/1)で精製 して標記化合物（13mg)を得た。
[0148] 実施例 31
5—メチルカルバモイルー 3— [2 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキノリン一 1 (2H)—ィ ルスルホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン 対応する原料物質を用いて実施例 30と同様の方法で標記化合物を得た。
[0149] 実施例 32
5— (1—ヒドロキシ一 1—メチルェチル） 3— [2 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキノリ ン 1 (2H)—ィルスルホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H )ージオン
5—メトキシカルボ-ル一 3— [2 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキノリン一 1 (2H)— ィルスルホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4— d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン（0. lg)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液に氷冷下メチルマグネシウムョージド（3molZ Lジェチルエーテル溶液、 0. 19mL)をカ卩え、室温でー晚撹拌した。反応混合物に 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水及び飽和 食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z 1)で精製して標記化合物 (85mg)を得た。
[0150] 実施例 33
5 ヒドロキシメチル一 3— [2 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキノリン一 1 (2H)—ィル スルホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン
5—メトキシカルボ-ル一 3— [2 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキノリン一 1 (2H)— ィルスルホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4— d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン（0. 2g)のテトラヒドロフラン (4mL)溶液に氷冷下、水素化ジイソブチルアルミニウム（1. OlmolZLトルエン溶液、 1. 5mL)をカ卩ぇ 1時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチ ルを加え 10分間撹拌後、 ImolZL塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z 1)で精製して標記化合物 (0. l lg)を得た。
[0151] 実施例 34
5 -ホルミル 3— [2 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキノリン一 1 (2H)—ィルスルホ- ル）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン
5 ヒドロキシメチル一 3— [2 クロ口一 5— (3, 4 ジヒドロキノリン一 1 (2H)—ィル スルホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン 2, 4 (1H, 3H)—ジオン（77mg) の N, N ジメチルホルムアミド（2. lmL)溶液に二酸化マンガン（IV) (0. 77g)を加 え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、不溶物を濾去した。 濾液を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z 酢酸ェチル = 1/1)で精製して標記化合物（32mg)を得た。
[0152] 実施例 35
5 -メトキシカルボ-ル 3— { 2 フルォロ 5— [ 1— ( 2 フルォロ 6 メトキシフ ェ -ル）エトキシ]フエ-ル}チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン 4 -アミノチォフェン 2, 3 ジカルボン酸ジメチル塩酸塩 (90mg)及びトリェチル ァミン（0. 15mL)のテトラヒドロフラン（3mL)混合物にトリホスゲン（74mg)のテトラヒ ドロフラン（3mL)溶液を加え、 60°Cで 30分間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減 圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、 2 フルォロ 5— [1— (2 -フルォロ 6 メトキシフエ-ル）エトキシ]ァ-リン（0. lg)及び 4 -ジメチルァミノ ピリジン（88mg)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に加え、 60°Cでー晚撹拌した。反応 混合物に ImolZL塩酸を加え酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタ ノール（5mL)に溶解した。この溶液にナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 2 lmL)をカ卩え、室温で 15分間撹拌した。反応混合物に ImolZL塩酸を加え、酢酸 ェチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1/2)で精製して標記化合物 (0. 14g)を得た
[0153] 実施例 36〜47
対応する原料物質を用いて実施例 35と同様の方法で表 52〜53に記載の実施例 36〜47の化合物を得た。
[0154] 実施例 48
5 -カルボキシ 3— { 2 フルォロ 5— [ 1— (2 フルォロ 6 メトキシフエ-ル） エトキシ]フエ-ル}チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン
5—メトキシカルボ-ル 3— { 2 フルォロ 5— [ 1— ( 2 フルォロ 6—メトキシ フエ-ル）エトキシ]フエ-ル}チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン（ 0. 12g)及びメタノール (3mL)の混合物に水酸化リチウム ·一水和物（99mg)をカロえ 、 50°Cで 1時間撹拌した。反応混合物に ImolZL塩酸を加え酸性とし、析出した結 晶を濾取し、水で洗浄後減圧下乾燥して標記化合物 (0. llg)を得た。
[0155] 実施例 49〜60
対応する原料物質を用いて実施例 48と同様の方法で表 53〜55に記載の実施例 49〜60の化合物を得た。 [0156] 実施例 61〜65
対応する原料物質を用いて実施例 35と同様の方法で表 55に記載の実施例 61〜 65の化合物を得た。
[0157] 実施例 66〜70
対応する原料物質を用いて実施例 48又は実施例 93と同様の方法で表 55〜56に 記載の実施例 66〜70の化合物を得た。
[0158] 実施例 71
対応する原料物質を用いて実施例 35と同様の方法で表 56に記載の実施例 71の 化合物を得た。
[0159] 実施例 72
5—メトキシカルボ-ルー 3— [3— (1—フエ-ルェチルスルフィ -ル）フエ-ル]チェ ノ [3, 4 d]ピリミジン 2, 4 (1H, 3H)—ジオン
5—メトキシカルボ-ルー 3— [3—（1 フエ-ルェチルチオ）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン 2, 4 (1H, 3H)—ジオン（50mg)のアセトン（3mL)—水（0. 6mL) 溶液に炭酸水素ナトリウム（24mg)及び OXONE (登録商標）（84mg)をカ卩え、室温 で 30分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、抽出物を ImolZL塩酸、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。残渣をメタノールに懸濁後、濾取し、減圧下乾燥して標記化合物 (45mg) を得た。
[0160] 実施例 73
5—メトキシカルボ-ルー 3— [3— (1—フエ-ルェチルスルホ -ル）フエ-ル]チェノ[ 3, 4 d]ピリミジン 2, 4 (1H, 3H)—ジオン
5—メトキシカルボ-ルー 3— [3—（1 フエ-ルェチルチオ）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン 2, 4 (1H, 3H)—ジオン（50mg)のアセトン（3mL)—水（0. 6mL) 溶液に炭酸水素ナトリウム（77mg)及び OXONE (登録商標）（0. 28g)をカ卩え、室温 で 30分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、抽出物を ImolZL塩酸、 水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下 留去した。残渣をメタノールに懸濁後、濾取し、減圧下乾燥して標記化合物 (48mg) を得た。
[0161] 実施例 74〜76
対応する原料物質を用いて実施例 35と同様の方法で表 56〜57に記載の実施例 74〜76の化合物を得た。
[0162] 実施例 77
対応する原料物質を用いて実施例 73と同様の方法で表 57に記載の実施例 77の 化合物を得た。
[0163] 実施例 78
対応する原料物質を用いて実施例 35と同様の方法で表 57に記載の実施例 78の 化合物を得た。
[0164] 実施例 79〜82
対応する原料物質を用いて実施例 48と同様の方法で表 57に記載の実施例 79〜 82の化合物を得た。
[0165] 実施例 83
対応する原料物質を用いて実施例 73及び実施例 48と同様の方法で表 58に記載 の実施例 83の化合物を得た。
[0166] 実施例 84〜87
対応する原料物質を用いて実施例 48と同様の方法で表 58に記載の実施例 84〜 87の化合物を得た。
[0167] 実施例 88
対応する原料物質を用いて実施例 73及び実施例 48と同様の方法で表 58に記載 の実施例 88の化合物を得た。
[0168] 実施例 89〜92
対応する原料物質を用いて実施例 35と同様の方法で表 58〜59に記載の実施例 89〜92の化合物を得た。
[0169] 実施例 93
5 -カルボキシ— 3— [ 2—フルォロ— 5— (N—メチル― N—フエ-ルカルバモイル） フエ-ル]チエノ [3, 4— d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン 5—メトキシカルボ-ル 3— [ 2 フルォロ 5 (N メチル N フエ-ルカル バモイル）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン（0. 18g) 及び水酸化リチウム '一水和物（0. 17g)のテトラヒドロフラン（6mL) メタノール（3m L)一水（3mL)混合物を室温で 2時間撹拌した。反応混合物を ImolZL塩酸中に注 ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒：塩化メチレン Zメタノール = 8ZDで精製して標記化合物（0. 12g)を得た。
[0170] 実施例 94
対応する原料物質を用いて実施例 35及び実施例 93と同様の方法で表 59に記載 の実施例 94の化合物を得た。
[0171] 実施例 95〜97
対応する原料物質を用いて実施例 93と同様の方法で表 59に記載の実施例 95〜 97の化合物を得た。
[0172] 実施例 98〜： L00
対応する原料物質を用いて実施例 35と同様の方法で表 59〜60に記載の実施例 98〜： L00の化合物を得た。
[0173] 実施例 101〜103
対応する原料物質を用 、て実施例 48と同様の方法で表 60に記載の実施例 101 〜 103の化合物を得た。
[0174] 実施例 104〜108
対応する原料物質を用 ヽて実施例 1と同様の方法で表 61に記載の実施例 104〜 108の化合物を得た。
[0175] 実施例 109〜201
対応する原料物質を用いて実施例 1及び実施例 48又は実施例 93と同様の方法で 表 61〜 74に記載の実施例 109〜 201の化合物を得た。
[0176] 実施例 202
5 -カルボキシ 3— [ 2 フルォロ 5— ( 1 メチル 1 フエ-ルェチルスルホ- ル）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン 2 -フルォロ 5— [ 1— ( 2 フルォロ 6—メトキシフエ-ル）エトキシ]ァ-リンの 代わりに 2 フルオロー 5—（ 1ーメチルー 1 フエ-ルェチルチオ）ァ-リンを用い、 実施例 35と同様の方法で得た 5—メトキシカルボ-ルー 3— [2 フルオロー 5— (1 ーメチルー 1 フエ-ルェチルチオ）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン—2, 4 (1H , 3H)—ジオン (0. lg)を塩化メチレン（2mL)に溶解し、 3 クロ口過安息香酸（92 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、 ImolZLチォ硫酸ナ トリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒: n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z1〜1Z2)で精製して、 5—メ トキシカルボ-ル 3— [ 2 フルォロ 5— ( 1 メチル 1 フエ-ルェチルスルホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4— d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン（0. lg)を得た 。 5—メトキシカルボ-ルー 3— [2—フルオロー 5— (N—メチル—N—フエ-ルカル バモイル）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン 2, 4 (1H, 3H)—ジオンの代わりに 得られた 5 メトキシカルボ-ル一 3— [2 フルォロ 5— ( 1—メチル一 1 -フエ-ル ェチルスルホ -ル）フエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジオン を用い、実施例 93と同様の方法で標記化合物を得た。
[0177] 実施例 203〜232
対応する原料物質を用いて実施例 202と同様の方法で表 75〜79に記載の実施 例 203〜232の化合物を得た。
[0178] 実施例 233
5—カルボキシ一 3— [2 フルオロー 5— (2, 3 ジフルオロー 6—メトキシベンジル ォキシ）一4—メトキシフエ-ル]チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジォ ン
4 アミノチォフェン— 2, 3 ジカルボン酸ジメチル塩酸塩（0. 13g)及びトリェチ ルァミン（0. 21mL)のテトラヒドロフラン（5mL)懸濁液に、氷冷下トリホスゲン（99mg )を加え、 60°Cで 30分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈して不溶物を濾 去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン (4mL)に溶解し、 2 フルォ 口一 5— (2, 3 ジフルオロー 6—メトキシベンジルォキシ） 4—メトキシァ-リン（0. 16g)及び 4 ジメチルァミノピリジン（0. 12g)のテトラヒドロフラン (4mL)溶液に加え 、 60°Cで 3日間撹拌した。反応混合物を 1ST社製ァイソルート SCXに通し、酢酸ェチ ルで溶出させた。溶出液を減圧下濃縮後、残渣をメタノール (5mL)に溶解し、ナトリ ゥムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 29mL)をカ卩え、室温で 30分間撹拌した。反 応混合物に ImolZL塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣及び水酸化リチ ゥム '一水和物（0. 21g)のテトラヒドロフラン（4mL) メタノール（2mL)—水（2mL) 混合物を室温で 30分間撹拌した。反応混合物を ImolZL塩酸中に注ぎ、酢酸ェチ ルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n—へキサン Z酢酸ェチル = 1Z2〜酢酸ェチル)で精製して、標記化合物（0. 13g )を得た。
[0179] 実施例 234〜391
対応する原料物質を用いて実施例 233と同様の方法で表 79〜102に記載の実施 例 234〜391の化合物を得た。
[0180] 実施例 392
対応する原料物質を用いて実施例 35及び実施例 33と同様の方法で表 102に記 載の実施例 392の化合物を得た。
[0181] 実施例 393〜395
対応する原料物質を用いて実施例 30と同様の方法で表 102に記載の実施例 393 〜395の化合物を得た。
[0182] 実施例 396
5 -カルボキシ 3— { 2 フルォロ 5— [2, 3 ジフルォロ 6— (2 ヒドロキシェ トキシ）ベンジルォキシ]フエ-ル}チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)—ジ オン
4 アミノチォフェン— 2, 3 ジカルボン酸ジメチル塩酸塩（0. l lg)及びトリェチ ルァミン（0. 19mL)のテトラヒドロフラン（5mL)懸濁液に、氷冷下トリホスゲン（84mg )を加え、 60°Cで 30分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈して不溶物を濾 去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン (4mL)に溶解し、 2—フルォ ロー 5— {2, 3—ジフルオロー 6— [2—（tert—ブチルジメチルシリルォキシ）エトキシ ]ベンジルォキシ }ァ-リン（0. 17g)及び 4—ジメチルァミノピリジン（99mg)のテトラヒ ドロフラン (4mL)溶液に加え、 60°Cで一晩撹拌した。反応混合物を 1ST社製ァイソ ルート SCXに通し、酢酸ェチルで溶出させた。溶出液を減圧下濃縮後、残渣をメタノ ール (4mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 23mL)を加え、 室温で 30分間撹拌した。反応混合物に ImolZL塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出し た。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留 去した。残渣をテトラヒドロフラン (4mL)に溶解し、テトラ (n—プチル)アンモ-ゥムフ ルオリド（ImolZLテトラヒドロフラン溶液、 1. 2mL)をカ卩え、室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を ImolZL塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を ImolZL 塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧 下留去した。残渣及び水酸化リチウム '一水和物（0. 17g)のテトラヒドロフラン（5mL )—メタノール（2. 5mL)—水（2. 5mL)混合物を室温で 30分間撹拌した。反応混合 物に ImolZL塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で 順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル)で精製して、標記化合物（0. 13g
)を得た。
[0183] 実施例 397〜410
対応する原料物質を用いて実施例 396と同様の方法で表 102〜104に記載の実 施例 397〜410の化合物を得た。
[0184] 実施例 411〜416
対応する原料物質を用いて実施例 233と同様の方法で表 104〜105に記載の実 施例 411〜416の化合物を得た。
[0185] 実施例 417
5—エトキシカルボ-ルー 3— { 2—フルォロ— 5— [2, 3—ジフルォロ— 6— (2—ヒド ロキシエトキシ）ベンジルォキシ]フエ-ル}チエノ [3, 4— d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3 H)—ジ才ン 5 -力ノレボキシ 3— { 2 フノレオ口 5— [2, 3 ジフノレオ口 6— (2 ヒドロキシ エトキシ）ベンジルォキシ]フエ-ル}チエノ [3, 4 d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)— ジオン（0. 65g)のエタノール（10mL)—テトラヒドロフラン（5mL)懸濁液に p—トル エンスルホン酸 ·一水和物（24mg)をカ卩え、外温 90°Cでー晚撹拌した。反応混合物 を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： n キサン Z酢酸ェチル = 1Z2〜： LZ4)で精製して、標記化合物 (0. 39g)を得た。
[0186] 実施例 418
5 エトキシカルボ-ルー 3—（5— {6— [2 （エトキシカルボ-ルォキシ）エトキシ] -2, 3 ジフルォ口べンジルォキシ } 2—フルオロフェ -ル）チエノ [3, 4— d]ピリミ ジン 2, 4 (1H, 3H)—ジ才ン
5—エトキシカルボ-ル一 3— { 2 フルォロ 5— [2, 3 ジフルォロ 6— (2 ヒ ドロキシエトキシ）ベンジルォキシ]フエ-ル}チエノ [3, 4— d]ピリミジン一 2, 4 (1H, 3H)ージオン（80mg)の酢酸ェチル（2mL)懸濁液にピリジン（0. 036mL)及びクロ 口ぎ酸ェチル (0. 021mL)を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物を ImolZL塩 酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒: n キサン Z酢酸ェチル = 1/2)で精製して、標記化合物（38 mg)を得た。
[0187] 実施例 419
対応する原料物質を用 、て実施例 418と同様の方法で表 106に記載の実施例 41 9の化合物を得た。
[0188] 実施例 420 426
対応する原料物質を用いて実施例 233と同様の方法で表 106 107に記載の実 施例 420 426の化合物を得た。
[0189] 実施例 427
対応する原料物質を用いて実施例 396と同様の方法で表 107に記載の実施例 42 7の化合物を得た。
[0190] 実施例 428 対応する原料物質を用いて実施例 233と同様の方法で表 107に記載の実施例 42 8の化合物を得た。
[0191] 上記参考例化合物 1〜346の化学構造及び1 H— NMRデータを表 1〜46に、上 記実施例化合物 1〜428の化学構造及び1 H— NMRデータを表 47〜107に、それ ぞれ示す。
[0192] 表中の略号は、 Ref No.は、参考例番号、 Ex No.は、実施例番号、 Strcは、化 学構造式、 Solvは、 ¾— NMR測定溶媒を、それぞれ示す。
[0193] [表 1]
/:/ O1£さ/ -OSAV 1ώ
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〔¾u s〕s
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:>dさ OM
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〔¾u〔〕96ΐο /:/ O1£さ/ -OSAV
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/:1£/ Oさ/ -OSAV
〔〕s
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//:/ O Ϊ890ίε900ί1£ Ν6ε9さ/ -OSAV 69 9∞6ΐο
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¾66ΐο
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/:/ O1£さ/ -OSAV _z.
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〔su〔〕ΐ§ /:1£ ZL ί6 / O2さζ-οοίAV
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/::.12/£9さ/. OAV
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〔〕〔0205
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/:/ O1£さ/ -OSAV
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ί0206 /v: I890s90sfcl>d 8Z
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/:/ O1£さ/ -OSAV s- 〔〕8020
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ϋ/:/ O Ϊ892τ1£/-ooiAV
〔¾〔6ΐπ oo
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^ 〔〕〔S02122 〔〕0214
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〔〕 /:/1£さ/ -OS w∞
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〔〔〕ε2ΐ203 /v: I890s900ifcl>d 98
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/:/ O1£さ/ -OSAV Ζ8
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〔¾us //: Ι890ίε900ί1£ 88
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〔〔〕92∞o 〔s〕02127
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S〔〕¾02202
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/:1£/ O 5 Ν6ε9さ/ -OSAV
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〔 u 5§62 ^〔〕〔S02223
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s〔〕^0223w
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^〔〕〔02243
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^〔〕〔¾02253
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〔 s〕^0226w
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S〔¾S0223
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〔〕 sffl0230w
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/:1£/ Oさ/ -OSAV
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〔¾u〕0o 〔〕0233
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〔〕0234
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〔〕0235
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〔s023
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7<κ1:£/ Oさ/ -OSAV
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〔 uS^SLS S〔¾S0234
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¾〕 〔¾0s 〔〕0245
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〔〕0246
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[0300] 〔試験例 1〕
1)ヒト GnRH受容体 l(GnRHRl)のクローニング及び発現ベクターへの組み換え ヒト下垂体由来の cDNA (ベタトンディッキンソン社）を铸型として、 Kakarらにより報 告されたヒト GnRHRl (Accession No.し03380)の45番カら1115番までの塩基 配列を PCR法により増幅し、 pcDNA3. 1 (+ ) (インビトロジェン社）のマルチクロー ユング部位に挿入した。挿入した DNAの塩基配列は報告されて！、た塩基配列と完 全に一致していた。
[0301] 2)ヒト Gr»RH 容体 1発現 HEK293 (ヒト胎 腎臓)細胞の調製 培養 (培地: MEM、 10%FCS、抗生物質含有、非必須アミノ酸含有、ピルビン酸 含有）した HEK293細胞に、ヒト GnRHRl遺伝子を導入した発現ベクターを、 Lipof ectamine2000 (インビトロジェン社）を用いて、リポフエクシヨン法にて導入した。導 入後 2日間培養して実験に用いた。
[0302] 3) GnRH拮抗効果の測定
ヒト GnRHRlに対する化合物のアンタゴ-スト作用は、 GnRH刺激による細胞内の カルシウム濃度変化により評価した。一過性に GnRHRlを発現した HEK293細胞 は培地を除去し、 1穴あたり 200 Lの洗浄用緩衝液（Hanks ' Balanced Salt So lutions、 20 mM N— 2—ヒドロキシェチノレピペラジン一 N， 一2—エタンスノレホン 酸、 1. 3 mM塩化カルシウム、 0. 5 mM塩化マグネシウム、 0. 4 mM硫酸マグネ シゥム）で 1回洗浄した。カルシウムイオンに反応する色素溶液 (FLIPR Calcium Assay Kit,モレキュラーデバイス社製）を 100 L添カロし、 5%CO 37°Cにて、 1時
2
間インキュベートした。その後細胞内カルシウム濃度は FLEX STATION (モレキュ ラーデバイス社製)を用いて以下の条件で測定した。 37°Cに温められた庫内で測定 用緩衝液 (0. 1%牛胎児血清アルブミンを含む洗浄用緩衝液)で希釈した被験物質 を 50 μ L添加し、その 1分後に 5ηΜの GnRHを 50 μ L添カ卩した。 GnRH刺激による 細胞内のカルシウムの動きを 50%阻害する濃度 (IC 値）は、口ジットプロットにより算
50
出した (表 108)。
[0303] [表 108]
実施例番号 I C 50値 （n M)
2 1 9 9
3 8 0
1 7 1 0 1
2 2 2
2 5 8 5
3 1 2 7 2
4 8 2 9
9 5 1 9
1 4 6 1 0
1 9 1 1 7
2 0 2 2 0
2 3 3 1 5
3 6 7 1 5
4 1 4 4 2
4 2 0 2 9
対照化合物 1 6 1
対照化合物 2 3
[0304] 〔試験例 2〕 経口吸収性確認試験
1) による 沏 I ffl 本のィ乍
実験動物として一晩絶食した SD系ラット (チャールズリバ一、雄性 7週齢、 170- 2 10g)を用いた。試験化合物 lmgに対して、 N, N—ジメチルァセトアミド 0. 2mL、生 理食塩水 0. 798mL、及び 2N NaOH 0. 002mLの割合でカ卩ぇ溶解し、 1. Omg/ mL溶液を調製した。ラットの体重を測定し、試験化合物を lmLZkgの用量（lmgZ kg)で無麻酔下尾静脈内投与した。尾静脈内投与は 26G注射針及び ImLのシリン ジを用いて行った。採血時間は尾静脈内投与後 2、 15、 60、 120、 240及び 360分 とした。血液を遠心分離し血漿を血中薬物濃度測定用検体とした。
[0305] 2)経口投与による蓉物濃度測定用枪体の作製
実験動物として一晩絶食した SD系ラット (チャールズリバ一、雄性 7週齢、 170- 2 10g)を用いた。試験化合物 3mgに対して、 N, N—ジメチルァセトアミド 0. 2mL、 0. 5%メチルセルロースナトリウム水溶液 9. 794mL、及び 2N NaOH 0. 006mLの 割合で加え溶解し、 0. 3mgZmL溶液を調製した。ラットの体重を測定し、試験化合 物を lOmLZkgの用量（3mgZkg)で経口投与した。経口投与はラット用ゾンデ及 び 2. 5mLのシリンジを用!ヽて行った。採血時 f¾iま経口投与後 15、 30、 60、 120、 2 40及び 360分とした。血液を遠心分離し血漿を血中薬物濃度測定用検体とした。
[0306] 3)蓉物濃度の沏 I定
上記 1)及び 2)により得られた血漿 0. 025mLに常法に従い適当な内部標準物質 を 0. lmL添カロした後、ァセトニトリル 0. 875mLを加え、除タンパクを行った。遠心分 離後、その上清 0. 005mLを LC MSZMSに注入した。血中薬物濃度は LC M SZMS法により以下の条件にて測定した。尚、検量線はブランク血漿 0. 05mLに常 法に従い内部標準物質及び種々の測定対象化合物を適宜添加し、上記と同様に操 作することにより作製した。
LC
装置： Agilent 1100
カラム： Cadenza C18 3 m 4. 6x50mm
移動相： lOmM酢酸アンモ-ゥム水溶液 (pH4. 5) (A) Iァセトニトリル (B) (時間 及び (A)、（B)の比率を表 109に示す。 )
カラム温度： 40°C
'. O. 5mL/ mm
MS/MS
装置： API— 4000
イオン化法： ESI (Turbo Ion Spray)
[0307] [表 109]
Figure imgf000175_0001
[0308] 尚、バイオアベイラビリティ (%)は、上記方法により得られた各時間の血中薬物濃 度より、 PharsightCorporation社製 WinNonlin Professionalを用いて、試験化 合物の尾静脈内投与及び経口投与による血中薬物濃度-時間曲線下面積を求め、 下記式に基づき算出した。
バイオアベイラビリティ（％) = { [(経口投与での血中薬物濃度―時間曲線下面積） Z3]Z (尾静脈内投与での血中薬物濃度一時間曲線下面積) } X 100
経口投与時の最高血中薬物濃度 (Cmax)、バイオアベイラビリティ、投与 360分後 の血中薬物濃度 (C )を表 110〜112にそれぞれ示す。
360
[0309] [表 110]
Figure imgf000176_0001
[0310] [表 111]
Figure imgf000176_0002
[0311] [表 112] 試験化合物
実施例 1 4 6 A
実施例 2 0 2 B
実施例 2 3 3 A
実施例 2 7 1 A
実施例 3 6 7 A
実施例 4 1 4 A
実施例 4 2 0 B
対照化合物 1 < 1 0
対照化合物 2 < 1 0
A : > 1 0 0 0 n g /m L
B : 3 0 0 n g /m L 1 0 0 0 n g /m L
[0312] 表 110 112中、対照化合物 1は、前記特許文献 2に記載の実施例 6 (4)のスルホ ンアミドィ匕合物、対照化合物 2は、前記特許文献 2に記載の実施例 31のスルホンアミ ド化合物である。
[0313] 以上の結果、本発明の縮合複素環誘導体は、対照化合物に比して経口投与によ る血中動態 (血中移行性、持続性）が優れている。例えば、実施例 48 146 191 2 02 233 271 367 414 420の縮合複素環誘導体は、実施例 22のスルホンアミ ド基を有する化合物、実施例 95のアミド基を有する化合物よりも、血中移行性が優れ ており、経口投与用の医薬組成物としてより好ましい。また、実施例 146 202 233 271 367 414 420の縮合複素環誘導体 (より好ましくは実施例 146 233 27 1 367 414)は、対照化合物に比して、経口投与後 6時間の血中薬物濃度が維持 されており、持続性に優れていた。従って、本発明の縮合複素環誘導体は、ヒドロキ シアルキルセルロース、アルキルセルロース等の徐放性基剤を実質的に含まずに、 持続性製剤とすることができる。
産業上の利用可能性
[0314] 本発明に係る縮合複素環誘導体 (I)もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に 許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物は、優れた GnRH拮抗作用を有す るので、性腺刺激ホルモン放出ホルモンの作用を調節し、性腺刺激ホルモン及び性 ホルモンの産生 ·分泌を制御することにより、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療 剤として用いることができる。それゆえ、本発明により、前立腺肥大症、子宮筋腫、子 宫内膜症、子宮線維腫、思春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、 多嚢胞性卵巣症候群、紅斑性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、二キビ、禿頭症、 アルツハイマー病、不妊症、過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌もし くは下垂体腫瘍の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、***誘発剤又は性ホ ルモン依存性癌術後再発予防剤等を提供することができる。

Claims

Figure imgf000179_0001
〔式中、
環 Aは、 5員環不飽和炭化水素又は 5員環へテロァリール；
RAは、ハロゲン原子、シァノ基、ニトロ基、置換可低級アルキル基、置換可低級アル ケニル基、置換可低級アルキ-ル基、ヒドロキシィミノメチル基、置換可低級アルキル スルホ-ル基、置換可低級アルキルスルフィエル基、テトラゾリル基、 ow sw\ C
NW
Figure imgf000179_0002
2 、 〜 、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるカゝ、 w2及 び w3は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成しても よい）；
mは、 0〜3の整数；
環 Bはァリール又はへテロアリール；
RBは、ハロゲン原子、シァノ基、置換可低級アルキル基、
Figure imgf000179_0003
COW4、 COOW4又 は CONW5W6 (W4〜W6は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基である カゝ、 W5及び W6は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形 成してちょい）；
nは、 0〜2の整数；
E1は、酸素原子、硫黄原子又は N— CN;
E2は、酸素原子又は NH ;
Uは、単結合又は置換可低級アルキレン基；
Xは、 Y、 一 CO— Υ、 一 SO — Y、 一 S— L一 Υ、 一 Ο— L一 Υ、 一 CO— L一 Υ、 一 C OO-L-Y, 一 SO—： L一 Y、 一 SO -L-Y, 一 S— Z、 一 O— Z又は一 COO— Zで
2
表される基
(式中、 Lは、置換可低級アルキレン基；
Yは、 Z又は— NW7W8〔W7及び W8は、独立して、水素原子、置換可低級アル キル基又は Zである力、(但し、同時に水素原子ではない）、 W7及び W8は両者が結合 して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい〕で表される基；
Zは、縮環していてもよい置換可シクロアルキル基、縮環していてもよい置換可 ヘテロシクロアルキル基、縮環して 、てもよ 、置換可ァリール基又は縮環して!/、ても よい置換可へテロァリール基;である）；である〕
で表される縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容され る塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
[2] 環 Aが、 5員環へテロァリール環である、請求項 1記載の縮合複素環誘導体もしくは そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和 物。
[3] 環 Aの 5員環へテロァリール環力 式
[化 2]
Figure imgf000180_0001
で表されるチォフェン環の 、ずれかである、請求項 2記載の縮合複素環誘導体もしく はそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒 和物。
環 Aの 5員環へテロァリール環力 式
[化 3]
Figure imgf000180_0002
で表されるチォフェン環である、請求項 3記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロ ドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。 RAが、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、 COOW1又は CONW^V^W W3 は、独立して、水素原子又は置換可低級アルキル基であるカゝ、 w2及び w3は両者が 結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成してもよい)である、請 求項 1〜4の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬 理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
[6] RAが、水酸基、カルボキシ基及び力ルバモイル基から選択される基で置換された低 級アルキル基；カルボキシ基；又は力ルバモイル基である、請求項 5記載の縮合複素 環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和 物もしくは溶媒和物。
[7] mが 0又は 1である、請求項 1〜6の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはその プロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
[8] mが 1であり、環 Aが、 RAが環 Aの下記式
[化 4]
Figure imgf000181_0001
に示す位置に結合したチォフェン環である、請求項 7記載の縮合複素環誘導体もし くはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶 媒和物。
[9] E1が、酸素原子である、請求項 1〜8の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくは そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和 物。
[10] E2が、酸素原子である、請求項 1〜9の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくは そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和 物。
[11] 環 Bが、ベンゼン環、チォフェン環又はピリジン環である、請求項 1〜10の何れかに 記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される 塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
[12] 環 Bが、式 [化 5]
Figure imgf000182_0001
で表される環のいずれかである、請求項 11記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプ ロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。 nが 1又は 2であり、環 Bが、 RBが環 Bの下記式
[化 6]
Figure imgf000182_0002
(式中、 RDは前記と同じ意味をもち、 RBが 2つある場合、 2つの RBは同じでも異なって いてもよい）に示す位置に結合した環のいずれかである、請求項 12記載の縮合複素 環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和 物もしくは溶媒和物。
環 Bが、式
[化 7]
Figure imgf000182_0003
で表される環のいずれかである、請求項 12又は 13記載の縮合複素環誘導体もしく はそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒 和物。
RBが、ハロゲン原子、置換可低級アルキル基、 OW4 (W4は、水素原子又は置換可 低級アルキル基である）又はシァノ基である、請求項 1〜14の何れか〖こ記載の縮合 複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその 水和物もしくは溶媒和物。
[16] RBが、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、低級アルキル基又は O
W4 (W4は、水素原子又は置換可低級アルキル基である）である、請求項 15記載の 縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又は その水和物もしくは溶媒和物。
[17] RBが、フッ素原子、塩素原子又は W4が低級アルキル基である OW4である、請求項 1
6記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される 塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
[18] Uが単結合、メチレン基又はエチレン基である、請求項 1〜17の何れかに記載の縮 合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はそ の水和物もしくは溶媒和物。
[19] X力 Y、 一 S— L— Υ、 一 O— L— Υ、 一 CO— L— Y、 一SO— L— Y、 一 S— Z又は
2
O— Zで表される基 (式中、 L、 Y、 Ζは上記と同じ意味である）である、請求項 1〜1 8の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的 に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
[20] Uが単結合であり、 Xが一 S— L— Υ、 一 O— L— Υ、 一 CO— L— Υ又は一 SO— L—
2
Yで表される基 (式中、 L、 Yは上記と同じ意味である）である、請求項 19記載の縮合 複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその 水和物もしくは溶媒和物。
[21] Uカ チレン基であり、 Xが Y (但し、 Yは— NW7W8〔W7及び W8は、独立して、水素 原子、置換可低級アルキル基又は Zである力、(但し、同時に水素原子ではない）、 W7 及び W8は両者が結合して隣接する窒素原子とともに置換可環状アミノ基を形成して もよい〕）、—S— Z又は— O— Zで表される基 (Zは上記と同じ意味である）である、請 求項 19記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容 される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
[22] Uがエチレン基であり、 Xが Y (但し、 Yは Zであり、 Zは上記と同じ意味である）である、 請求項 19記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許 容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
[23] L力 C アルキレン基である、請求項 1〜20の何れかに記載の縮合複素環誘導体
1-3
もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは 溶媒和物。
[24] Z力 縮環していてもよい置換可ァリール基である、請求項 1〜23の何れかに記載の 縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又は その水和物もしくは溶媒和物。
[25] 請求項 1〜24の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はそ の薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含 有する医薬組成物。
[26] 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤である、請求項 25記載の医薬組成物。
[27] 性ホルモン依存性疾患の予防もしくは治療剤、生殖調節剤、避妊薬、***誘発剤又 は性ホルモン依存性癌術後再発予防剤である、請求項 25記載の医薬組成物。
[28] 性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思 春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑 性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、二キビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、 過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍力 なる群から 選択される疾患である、請求項 27記載の医薬組成物。
[29] 経口投与用である、請求項 25記載の医薬組成物。
[30] 請求項 1〜24の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はそ の薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物を有効量投与するこ と力もなる、性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法。
[31] 性ホルモン依存性疾患が、前立腺肥大症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮線維腫、思 春期早発症、無月経症、月経前症候群、月経困難症、多嚢胞性卵巣症候群、紅斑 性狼瘡、多毛症、小人症、睡眠障害、二キビ、禿頭症、アルツハイマー病、不妊症、 過敏性腸症候群、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌及び下垂体腫瘍力 なる群から 選択される疾患である、請求項 30記載の予防又は治療方法。
[32] 請求項 1〜24の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はそ の薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物を有効量投与するこ とからなる、生殖調節方法、避妊方法、***誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後 再発予防方法。
[33] 性ホルモン依存性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項 1〜24の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその薬理 学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物の使用。
[34] 生殖調節、避妊、***誘発又は性ホルモン依存性癌術後再発予防のための医薬組 成物を製造するための、請求項 1〜24の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくは そのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和 物の使用。
[35] 性腺刺激ホルモン放出ホルモンァゴ-スト、化学療法剤、ペプチド性性腺刺激ホル モン放出ホルモン拮抗薬、 5 α—レダクターゼ阻害薬、 αアドレナリン受容体阻害薬 、ァロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群か ら選ばれる少なくとも 1種の薬剤を更に組み合せてなる、請求項 25記載の医薬組成 物。
[36] 性腺刺激ホルモン放出ホルモンァゴ-ストが酢酸リュープロレリン、ゴナドレリン、ブセ レリン、トリプトレリン、ゴセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン、メテレリン及 びレシレリンカも選択される薬剤である、請求項 35記載の医薬組成物。
[37] 化学療法剤がィホスフアミド、アドリアマイシン、ぺプロマイシン、シスプラチン、シクロ フォスフアミド、 5— FU、 UFT、メトトレキセート、マイトマイシン C、マイトキサントロン、ノ タリタキセル及びドタキセル力も選択される薬剤である、請求項 35記載の医薬組成物
[38] ペプチド性性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬がセトロレリタス、ガ-レリタス、ァ バレリクス、ォザレリタス、イツレリタス、デガレリクス及びテベレリタス力も選択される薬 剤である、請求項 35記載の医薬組成物。
[39] 5 α -レダクターゼ阻害薬がフィナステリド及びデュタステリドから選択される薬剤で ある、請求項 35記載の医薬組成物。
[40] αアドレナリン受容体阻害薬がタムスロシン、シロドシン及びゥラビジルカも選択され る薬剤である、請求項 35記載の医薬組成物。
[41] ァロマターゼ阻害薬がフアドロゾール、レトロゾール、アナストロゾール及びフオルメス タンから選択される薬剤である、請求項 35記載の医薬組成物。
[42] 副腎系アンドロゲン産生阻害薬がリアロゾールである、請求項 35記載の医薬組成物
[43] ホルモン療法剤が抗エストロゲン剤、黄体ホルモン剤、アンドロゲン剤、エストロゲン 剤及び抗アンドロゲン剤から選択される薬剤である、請求項 35記載の医薬組成物。
[44] 性腺刺激ホルモン放出ホルモンァゴ-スト、化学療法剤、ペプチド性性腺刺激ホル モン放出ホルモン拮抗薬、 5 α—レダクターゼ阻害薬、 αアドレナリン受容体阻害薬 、ァロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群か ら選ばれる少なくとも 1種の薬剤を組み合せて投与することからなる、請求項 30又は 31記載の性ホルモン依存性疾患の予防又は治療方法。
[45] 性腺刺激ホルモン放出ホルモンァゴ-スト、化学療法剤、ペプチド性性腺刺激ホル モン放出ホルモン拮抗薬、 5 α—レダクターゼ阻害薬、 αアドレナリン受容体阻害薬 、ァロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群か ら選ばれる少なくとも 1種の薬剤を更に組み合せて投与することからなる、請求項 32 記載の生殖調節方法、避妊方法、***誘発方法又は性ホルモン依存性癌術後再発 予防方法。
[46] 性ホルモン依存性疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、 （Α)請 求項 1〜24の何れかに記載の縮合複素環誘導体もしくはそのプロドラッグ又はその 薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物、及び (Β)性腺刺激ホ ルモン放出ホルモンァゴ-スト、化学療法剤、ペプチド性性腺刺激ホルモン放出ホ ルモン拮抗薬、 5 α—レダクターゼ阻害薬、 αアドレナリン受容体阻害薬、ァロマター ゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホルモン療法剤の群力 選ばれる少 なくとも 1種の薬剤の使用。
[47] 生殖調節、避妊、***誘発又は性ホルモン依存性癌術後再発予防のための医薬組 成物を製造するための、 （Α)請求項 1〜24の何れかに記載の縮合複素環誘導体も しくはそのプロドラッグ又はその薬理学的に許容される塩、又はその水和物もしくは 溶媒和物、及び (B)性腺刺激ホルモン放出ホルモンァゴニスト、化学療法剤、ぺプ チド性性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗薬、 5 α—レダクターゼ阻害薬、 αアドレ ナリン受容体阻害薬、ァロマターゼ阻害薬、副腎系アンドロゲン産生阻害薬及びホ ルモン療法剤の群から選ばれる少なくとも 1種の薬剤の使用。
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SI200631557T SI1939204T1 (sl) 2005-10-19 2006-10-17 Kondenziran heterociklični derivat, medicinski sestavek, ki ta derivat vsebuje, in njegova medicinska uporaba
CA2624492A CA2624492C (en) 2005-10-19 2006-10-17 Fused heterocyclic derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
IL190754A IL190754A (en) 2005-10-19 2008-04-09 History of compressed heterocycles, medicinal preparations containing them and their medicinal use
NO20082249A NO343185B1 (no) 2005-10-19 2008-05-19 Fusert heterocyklisk derivat, medisinsk sammensetning inneholdende samme samt medisinsk bruk derav
HK09103380.3A HK1125110A1 (en) 2005-10-19 2009-04-09 Fused heterocyclic derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
NL301202C NL301202I2 (nl) 2005-10-19 2022-11-01 Linzagolix, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, zoals linzagolix choline

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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008124610A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
WO2008124614A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
WO2008133127A1 (ja) * 2007-04-18 2008-11-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合へテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2008133128A1 (ja) * 2007-04-18 2008-11-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2011099507A1 (ja) 2010-02-10 2011-08-18 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体の塩及びその結晶
WO2014030743A1 (ja) 2012-08-24 2014-02-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
WO2014042176A1 (ja) * 2012-09-14 2014-03-20 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP2017508782A (ja) * 2014-01-06 2017-03-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 炭素環式スルホンＲＯＲγ調節因子
WO2018030317A1 (ja) * 2016-08-08 2018-02-15 キッセイ薬品工業株式会社 子宮内膜症治療剤の用法・用量
US11759464B2 (en) 2017-06-05 2023-09-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Gonadotropin-releasing hormone antagonist dosing regimens for treating uterine fibroids and reducing menstrual blood loss
US11980621B2 (en) 2018-06-05 2024-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Gonadotropin-releasing hormone antagonist dosing regimens for the treatment of endometriosis

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190110567A (ko) * 2017-01-31 2019-09-30 베루 인코퍼레이티드 성선 자극 호르몬-방출 호르몬(GnRH) 길항제의 장기간 방출을 위한 조성물 및 방법
AU2018280742B2 (en) 2017-06-05 2023-12-21 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Gonadotropin-releasing hormone antagonist dosing regimens for the treatment of endometriosis
WO2019152374A1 (en) * 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
AU2019373349A1 (en) 2018-10-29 2021-05-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for the treatment of adenomyosis and rectovaginal endometriosis
SG11202104053TA (en) 2018-11-07 2021-05-28 ObsEva SA Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders
CA3148939A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders
KR20220045198A (ko) 2019-08-08 2022-04-12 옵스에파 에스에이 에스트로겐-의존성 장애의 치료를 위한 gnrh 길항제
JP2024507408A (ja) * 2021-02-23 2024-02-19 ソーター・バイオファーマ・プライベイト・リミテッド 縮合多環式置換５－カルボン酸チエノピリミジンジオン化合物およびその使用
TWI796144B (zh) * 2021-02-23 2023-03-11 大陸商南京明德新藥研發有限公司 噻吩並嘧啶二酮類化合物及其應用
WO2024037532A1 (zh) * 2022-08-16 2024-02-22 深圳市康哲生物科技有限公司 一种噻吩并嘧啶酮衍生物的盐型及晶型

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049613A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic pyrimidin-4-(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (vr1)
WO2005061518A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2006083005A1 (ja) * 2005-02-03 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0781774B1 (en) * 1995-12-08 2002-07-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Prolactin production inhibitory agents
CA2250908C (en) * 1996-04-30 2012-03-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combined use of gnrh agonist and antagonist
JP2000511532A (ja) * 1996-05-20 2000-09-05 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 性腺刺激ホルモン放出ホルモンのアンタゴニスト
GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005049613A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic pyrimidin-4-(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (vr1)
WO2005061518A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2006083005A1 (ja) * 2005-02-03 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IVACHTCHENKO A. ET AL.: "Synthesis of Substituted Thienopyrimidine-4-ones", J. COMB. CHEM., vol. 6, 2004, pages 573 - 583, XP003012007 *
SANTAGATI N.A. ET AL.: "Synthesis and spasmolytic action of 2-substituted thienopyrimidin-4-one derivatives", JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY, vol. 54, 2002, pages 717 - 728, XP003012008 *
See also references of EP1939204A4 *

Cited By (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI423958B (zh) * 2007-04-06 2014-01-21 Neurocrine Biosciences Inc 促性腺素釋放激素受體拮抗劑及其相關方法
WO2008124614A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US11713324B2 (en) 2007-04-06 2023-08-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US10941159B2 (en) 2007-04-06 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
JP2010523593A (ja) * 2007-04-06 2010-07-15 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗薬およびそれに関連する方法
US10336769B2 (en) 2007-04-06 2019-07-02 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US8084614B2 (en) 2007-04-06 2011-12-27 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US8263588B2 (en) 2007-04-06 2012-09-11 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
EA017029B1 (ru) * 2007-04-06 2012-09-28 Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк. Антагонисты рецептора гонадотропин-рилизинг-фактора и способы их применения
US9422310B2 (en) 2007-04-06 2016-08-23 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
WO2008124610A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US8481738B2 (en) 2007-04-06 2013-07-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US8507536B2 (en) 2007-04-06 2013-08-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US8952161B2 (en) 2007-04-06 2015-02-10 Neurocrine Biosciences, Inc. Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto
US8426427B2 (en) 2007-04-18 2013-04-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative, pharmaceutical composition comprising the derivative, and use of the composition for medical purposes
JP5352449B2 (ja) * 2007-04-18 2013-11-27 キッセイ薬品工業株式会社 縮合へテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
JP5352450B2 (ja) * 2007-04-18 2013-11-27 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2008133127A1 (ja) * 2007-04-18 2008-11-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合へテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
WO2008133128A1 (ja) * 2007-04-18 2008-11-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
US9169266B2 (en) 2010-02-10 2015-10-27 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Salt of fused heterocyclic derivative and crystal thereof
JP5337261B2 (ja) * 2010-02-10 2013-11-06 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体の塩及びその結晶
AU2011215250B2 (en) * 2010-02-10 2014-07-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Salt of fused heterocyclic derivative and crystal thereof
WO2011099507A1 (ja) 2010-02-10 2011-08-18 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体の塩及びその結晶
KR20130002984A (ko) 2010-02-10 2013-01-08 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 축합 복소환 유도체의 염 및 그 결정
TWI555751B (zh) * 2010-02-10 2016-11-01 Kissei Pharmaceutical Condensed heterocyclic derivatives of the salt and its crystallization
US10576084B2 (en) 2010-02-10 2020-03-03 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Salt of fused heterocyclic derivative and crystal thereof
US9737539B2 (en) 2010-02-10 2017-08-22 Kissei Pharmaceuticals Co., Ltd. Salt of fused heterocyclic derivative and crystal thereof
US10016433B2 (en) 2010-02-10 2018-07-10 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Salt of fused heterocyclic derivative and crystal thereof
CN104755465A (zh) * 2012-08-24 2015-07-01 武田药品工业株式会社 杂环化合物
WO2014030743A1 (ja) 2012-08-24 2014-02-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
JPWO2014042176A1 (ja) * 2012-09-14 2016-08-18 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
WO2014042176A1 (ja) * 2012-09-14 2014-03-20 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体の製造方法およびその製造中間体
JP2017508782A (ja) * 2014-01-06 2017-03-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 炭素環式スルホンＲＯＲγ調節因子
IL264554A (en) * 2016-08-08 2019-02-28 Kissei Pharmaceutical Use and dosage of therapeutic agents for endometrial disease
JPWO2018030317A1 (ja) * 2016-08-08 2019-06-13 キッセイ薬品工業株式会社 子宮内膜症治療剤の用法・用量
US10646491B2 (en) 2016-08-08 2020-05-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Usage and dosage of therapeutic agents for endometriosis
KR20190037225A (ko) 2016-08-08 2019-04-05 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 자궁내막증 치료제의 용법·용량
EA039240B1 (ru) * 2016-08-08 2021-12-22 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩЕЙ 3-[2-ФТОР-5-(2,3-ДИФТОР-6-МЕТОКСИБЕНЗИЛОКСИ)-4-МЕТОКСИФЕНИЛ]-2,4-ДИОКСО-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОТИЕНО[3,4-d]ПИРИМИДИН-5-КАРБОНОВУЮ КИСЛОТУ ИЛИ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМУЮ СОЛЬ, В СПОСОБЕ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА
US11382914B2 (en) 2016-08-08 2022-07-12 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Usage and dosage of therapeutic agents for endometriosis
AU2017309015B2 (en) * 2016-08-08 2022-09-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Administration and dosage of therapeutic agent for endometriosis
WO2018030317A1 (ja) * 2016-08-08 2018-02-15 キッセイ薬品工業株式会社 子宮内膜症治療剤の用法・用量
US11759464B2 (en) 2017-06-05 2023-09-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Gonadotropin-releasing hormone antagonist dosing regimens for treating uterine fibroids and reducing menstrual blood loss
US11980621B2 (en) 2018-06-05 2024-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Gonadotropin-releasing hormone antagonist dosing regimens for the treatment of endometriosis

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