WO2015014283A1 - 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用 - Google Patents

蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用 Download PDF

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WO2015014283A1
WO2015014283A1 PCT/CN2014/083284 CN2014083284W WO2015014283A1 WO 2015014283 A1 WO2015014283 A1 WO 2015014283A1 CN 2014083284 W CN2014083284 W CN 2014083284W WO 2015014283 A1 WO2015014283 A1 WO 2015014283A1
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WO
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fluorenyl
hydrogen
amino
methyl
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PCT/CN2014/083284
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English (en)
French (fr)
Inventor
王勇
赵立文
陈宏雁
王德忠
刘阳
毕胜
高毅平
张迪
张仓
Original Assignee
南京圣和药业股份有限公司
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the present invention belongs to the field of chemical medicine, and particularly relates to a compound having a protein tyrosine kinase inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof, and a pharmaceutical composition containing the same And the use of these compounds or compositions in the preparation of a medicament. Background technique
  • Protein tyrosine kinases are a class of kinases that catalyze the transfer of ⁇ -phosphates on ATP to protein tyrosine residues, which are activated by catalyzing the phosphorylation of phenolic hydroxyl groups on various protein tyrosine residues.
  • a proteinase system that functions as a functional protein.
  • Protein tyrosine kinases (PTKs) play an important role in the signal transduction pathways in cells, regulating a series of physiological and biochemical processes such as cell growth, differentiation and death. Abnormal expression of a protein tyrosine kinase can lead to disturbances in cell proliferation regulation, which in turn leads to tumorigenesis.
  • Tyrosine kinase inhibitors act as competitive inhibitors of adenosine triphosphate (ATP) binding to tyrosine kinases, competitively bind to tyrosine kinases, block tyrosine kinase activity, and inhibit cell proliferation.
  • ATP adenosine triphosphate
  • BCR-ABL chronic myeloid leukemia
  • BCR-ABL protein tyrosine kinase plays an important role in cell signal transduction and transformation, and promotes CML through phosphorylation and the like. Mature granulocytes infinite proliferation. BCR-ABL is not expressed in normal cells and has become an ideal drug target for the treatment of CML.
  • Imatinib is the first protein-targeted therapeutic protein tyrosine kinase inhibitor that competitively inhibits the binding site of adenosine triphosphate (ATP) to thymidine kinase (TK) receptors (such as KIT) and blocks TK phosphorylation. It inhibits signal transduction and inhibits kinase-related KIT mutations and wild-type KIT, and has therapeutic effects on various types of cancer.
  • ATP adenosine triphosphate
  • TK thymidine kinase receptors
  • Imatinib inhibits BCR-ABL tyrosine kinase at the cellular level in vitro and in vivo, selectively inhibits BCR-ABL-positive cell line cells and Philadelphia chromosome-positive (Ph+) chronic myeloid leukemia (CML) and acute lymphoid
  • Ph+ Philadelphia chromosome-positive
  • CML chronic myeloid leukemia
  • imatinib also inhibits the receptor tyrosine kinase of platelet-derived growth factor (PDGF) and the receptor tyrosine kinase c-Kit of stem cell factor (SCF), thereby inhibiting mediated by PDGF and stem cell factors.
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • SCF stem cell factor
  • CML chronic myeloid leukemia
  • GIST malignant gastrointestinal stromal tumor
  • GIST CD117-positive gastrointestinal stromal tumors
  • imatinib has opened a new era of tumor molecular targeting.
  • taking imatinib for a long time will cause drug resistance and cause the disease to recur.
  • the problem of drug resistance has become increasingly prominent.
  • the main reason for acquired tolerance is due to point mutations in BCR-ABL that result in the inability of imatinib to bind to BCR-ABL.
  • hundreds of BCR-ABL point mutations have been found to be associated with imatinib resistance, with 15 to 20% of imatinib-tolerant patients having a T315I mutation.
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halofluorenyl, halogen, aminoacyl, monodecylaminoacyl, bis-decylaminoacyl and cyano;
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, -OH, hydroxydecyl, halofluorenyl;
  • X is selected from N and C(R 5 ), wherein R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonate
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonate
  • An acylamino group, a decylsulfonylamino group, an arylsulfonylamino group, a heteroarylsulfonylamino group, or a carbon atom to which R 5 is bonded to form C( 0)
  • Y is selected from the group consisting of N, H and C(R6), wherein Re is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonate
  • An amide group, a mercaptosulfonylamino group, an arylsulfonylamino group, a heteroarylsulfonylamino group, the amino group, a monodecylamino group, a bis-decylamino group, an acylamino group, a decylamino group, an aryl amide group, a heteroarylamino group, a sulfonylamino group, a decylsulfonylamino group, an arylsulfonylamino group, a heteroarylsulfonylamino group may
  • Another object of the invention is to provide a process for the preparation of a compound of formula I according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof.
  • a further object of the present invention is to provide a composition comprising a compound of formula I of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier, and a composition comprising the same A composition of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof and another protein tyrosine kinase inhibitor.
  • a further object of the present invention is to provide a compound of the formula I according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystallization or prodrug thereof, for treating and/or preventing a tumor, and the method of the invention Use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of a tumor.
  • the present invention provides a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halofluorenyl, halogen, aminoacyl, monodecylaminoacyl, bis-decylaminoacyl and cyano;
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, -OH, hydroxydecyl, halofluorenyl;
  • X is selected from N and C(R 5 ), wherein R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonate
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonate
  • An acylamino group, a decylsulfonylamino group, an arylsulfonylamino group, a heteroarylsulfonylamino group, or a carbon atom to which R 5 is bonded to form C( 0)
  • Y is selected from the group consisting of N, H and C(R6), wherein Re is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonate
  • X is N and Y is N, indicating a double bond.
  • X is N
  • Y is CCRe
  • X is C(R 5 )
  • Y is N, represents a double bond, and is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, hydrazine Amino group, aryl amido group, heteroaryl amido group, sulfonylamino group, decylsulfonylamino group, arylsulfonylamino group, heteroarylsulfonylamino group, said amino group, monodecylamino group, biguanide Alkylamino, amido, decylamido, arylamido, heteroarylamino, sulfonylamino, decylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino can be one or more Halogen, sulfhydryl, amino, cyano substitute
  • X is C(R 5 )
  • Y is C(R6)
  • said R 5 , Re are each independently selected from hydrogen, amino, monodecylamino , bis-decylamino, amido, decyl amido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonylamino, aryl sulfonylamino, heteroaryl sulfonylamino, said Amino, monodecylamino, bis-decylamino, amido, decanoylamino, aryl amido, heteroarylamino, sulfonylamino, decylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroaryl
  • the sulfonylamino group may be substituted by one or more halogen, thiol, amino, cyan
  • 1 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 6 fluorenyl, d- 6 methoxy, halo d- 6 fluorenyl, halo d. 6 decyloxy, -OH, - NH 2 , halogen and CN;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, d. 6 fluorenyl, d. 6 decyloxy, halo C fluorenyl, halogenated d. 6 decyloxy, -OH, -NH 2 , halogen And CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, d. 6 fluorenyl, halogenated d.
  • 1 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 4 thiol, d- 4 methoxy, halo C 14 Sulfhydryl, halogenated d. 4 methoxy, -OH, -NH 2 , halogen and CN;
  • R 2 is selected from hydrogen, d. 4 fluorenyl, d. 4 decyloxy, halogenated C 14 fluorenyl, halogen Substituting CM methoxy, -OH, -NH 2 , halogen and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, d. 4 fluorenyl, halogenated d.
  • R 4 fluorenyl, halogen, aminoacyl, mono C 14 mercaptoaminoacyl, A double C 14 mercaptoamino acyl group and a cyano group; and R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, C 14 fluorenyl, -OH, hydroxy. 14 fluorenyl, halogenated C 14 fluorenyl.
  • 1 ⁇ is selected from hydrogen, alkyl with d_ 3, d_ 3 embankment group, d_ 3 alkyl with halo, haloalkyl d. 3 embankment group, -OH, -NH 2 , halogen and CN;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, d. 3 fluorenyl, d. 3 decyloxy, halo Cw fluorenyl, halogenated d. 3 decyloxy, -OH, -NH 2 , halogen And CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, d. 3 fluorenyl, halogenated d.
  • the present invention provides a compound of the formula la or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halofluorenyl, halogen, aminoacyl, monodecylaminoacyl, bis-decylaminoacyl and cyano;
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, -OH, hydroxydecyl, halofluorenyl;
  • X is selected from N and C(R 5 ), wherein R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonate
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonate
  • An acylamino group, a decylsulfonylamino group, an arylsulfonylamino group, a heteroarylsulfonylamino group, or a carbon atom to which R 5 is bonded to form C( 0)
  • Y is selected from the group consisting of N, H and C(R6), wherein Re is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonate
  • An amide group, a mercaptosulfonylamino group, an arylsulfonylamino group, a heteroarylsulfonylamino group, the amino group, a monodecylamino group, a bis-decylamino group, an acylamino group, a decylamino group, an aryl amide group, a heteroarylamino group, a sulfonylamino group, a decylsulfonylamino group, an arylsulfonylamino group, a heteroarylsulfonylamino group may
  • X is N and Y is N, indicating a double bond.
  • X is N
  • Y is C(R6)
  • the ring containing X, Y is formed with the pyridine ring to which it is fused and the ethynyl group to which the pyridine ring is attached.
  • R6 is selected from the group consisting of hydrogen, acylamino, decylamido, arylamido, heteroaryl Amido, sulfonylamino, decylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, said acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonyl
  • the amino group, mercaptosulfonylamino group, arylsulfonylamino group, heteroarylsulfonylamino group may be substituted by one or more halogen, sulfhydryl, amino, cyano groups.
  • X is N
  • Y is C(R6)
  • the ring containing X, Y is formed with the pyridine ring to which it is fused and the ethynyl group to which the pyridine ring is attached.
  • R6 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, hydrazine Amino group, aryl amido group, heteroaryl amido group, sulfonylamino group, decylsulfonylamino group, arylsulfonylamino group, heteroarylsulfonylamino group, said amino group, monodecylamino group, biguanide Alkylamino, amido, decylamido, arylamido, heteroarylamino, sulfonylamino, decylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino can be one or more Halogen, sulfhydryl, amino, cyano substituted.
  • X is C(R 5 )
  • Y is N, represents a double bond
  • said R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, amido , mercaptoamido, aryl amido, heteroaryl amido, sulfonylamino, decylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, said amino group, monodecylamino group, Bis-nonylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonylamino, aryl sulfonylamino, heteroaryl sulfonylamino can be one or Multiple halogen, sulfhydryl, amino, cyano substituted
  • X is C(R 5 )
  • Y is C(R6)
  • said R 5 , Re are each independently selected from hydrogen, amino, monodecylamino , bis-decylamino, amido, decyl amido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonylamino, aryl sulfonylamino, heteroaryl sulfonylamino, said Amino, monodecylamino, bis-decylamino, amido, decanoylamino, aryl amido, heteroarylamino, sulfonylamino, decylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroaryl
  • the sulfonylamino group may be substituted by one or more halogen, thiol, amino, cyan
  • 1 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 6 fluorenyl, d- 6 methoxy, halo d- 6 fluorenyl, halo d. 6 decyloxy, -OH, - NH 2 , halogen and CN;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, d. 6 fluorenyl, d. 6 decyloxy, halo C fluorenyl, halogenated d. 6 decyloxy, -OH, -NH 2 , halogen And CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, d. 6 fluorenyl, halogenated d.
  • R4 is selected from hydrogen.
  • 1 ⁇ is selected from hydrogen, alkyl with d_ 3, d_ 3 embankment group, d_ 3 alkyl with halo, haloalkyl group embankment d 3, -OH,. - NH 2 , halogen and CN;
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, d. 3 fluorenyl, d. 3 decyloxy, halo Cw fluorenyl, halogenated d. 3 decyloxy, -OH, -NH 2 , halogen and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, d. 3 fluorenyl, halogenated d.
  • R 4 is selected from hydrogen, d_ 3 alkyl with, -OH, Cw alkyl with hydroxyl, C ⁇ alkyl with halo.
  • the present invention provides a compound of the formula I-a or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halofluorenyl, halogen, aminoacyl, monodecylaminoacyl, bis-decylaminoacyl and cyano;
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, -OH, hydroxydecyl, halofluorenyl;
  • R6 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, amido, decylamino, arylamido, heteroarylamino, sulfonylamino, decylsulfonylamino, arylsulfonyl Amino, heteroarylsulfonylamino, said amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonate
  • the acylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino group may be substituted by one or more halogen, thiol, amino, cyano; provided that the compound is not the following:
  • the present invention provides a compound of the formula Ib or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate thereof,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halofluorenyl, halogen, aminoacyl, monodecylaminoacyl, bis-decylaminoacyl and cyano;
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, -OH, hydroxydecyl, halofluorenyl;
  • Y is selected from N and H;
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decyl amido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonylamino, aryl sulfonate
  • the present invention provides a compound of the formula Ia-a or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halodecyl, halogen, aminoacyl, monodecylaminoacyl, bis-decylaminoacyl and cyanide Base
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, -OH, hydroxydecyl, halofluorenyl;
  • R6 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, amido, decylamino, arylamido, heteroarylamino, sulfonylamino, decylsulfonylamino, arylsulfonyl Amino, heteroarylsulfonylamino, said amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonate
  • the acylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino group may be substituted by one or more halogen, sulfhydryl, amino, cyano groups.
  • the [1,5-a]pyridine-7-ethynyl group is selected from the group consisting of hydrogen, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonate
  • the sulfonylamino, heteroarylsulfonylamino group may be substituted by one or more halogen, thiol, amino, cyano groups.
  • the present invention provides a compound of the formula I-a' or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or former thereof
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halofluorenyl, halogen, aminoacyl, monodecylaminoacyl, bis-decylaminoacyl and cyano;
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, -OH, hydroxydecyl, halofluorenyl;
  • R6 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, amido, decylamino, arylamido, heteroarylamino, sulfonylamino, decylsulfonylamino, arylsulfonyl Amino, heteroarylsulfonylamino, said amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonate
  • the acylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino group may be substituted by one or more halogen, sulfhydryl, amino, cyano groups.
  • the present invention provides a compound of Formula Ia" or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halodecyl, halogen, aminoacyl, monodecylaminoacyl, bis-decylaminoacyl and cyanide
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, -OH, hydroxydecyl, halofluorenyl;
  • R6 is selected from the group consisting of hydrogen, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonylamino, aryl sulfonylamino, Heteroarylsulfonylamino, said amido, decylamido, arylamido, heteroarylamino, sulfonylamino, decylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonyl
  • the amino group may be substituted by one or more halogen, thiol, amino, cyano;
  • the present invention provides a compound of the formula I-b' or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or former thereof
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, decyloxy, halodecyl, halodecyloxy, -OH, -H 2 halogen, and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halodecyl, halogen, aminoacyl, monodecylaminoacyl, bis-decylaminoacyl and cyanide
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, -OH, hydroxydecyl, halofluorenyl;
  • Y is selected from N and H;
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decyl amido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonylamino, aryl sulfonate
  • An acylamino group, a heteroarylsulfonylamino group, or a carbon atom to which R 5 forms a C( 0)
  • said amino group, monodecylamino group, bis-decylamino group, amido group, decylamino group, aromatic Alkylamino, heteroarylamino, sulfonylamino, decylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino may be substituted by one or more halogen, thiol, amino, cyano;
  • the present invention provides a compound of formula I-b" or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halodecyl, halogen, aminoacyl, monodecylaminoacyl, bis-decylaminoacyl and cyanide
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, -OH, hydroxydecyl, halofluorenyl;
  • Y is selected from N and H;
  • R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, amino, monodecylamino, bis-decylamino, acylamino, decyl amido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonylamino, aryl sulfonate
  • An acylamino group, a heteroarylsulfonylamino group, or a carbon atom to which R 5 forms a C( 0)
  • said amino group, monodecylamino group, bis-decylamino group, amido group, decylamino group, aromatic Alkylamino, heteroarylamino, sulfonylamino, decylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino may be substituted by one or more halogen, thiol, amino, cyano;
  • the present invention provides a compound of the formula Ia-a', or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof,
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, decyloxy, halofluorenyl, halodecyloxy, -OH, -NH 2 , halogen, and CN;
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halofluorenyl, halogen, aminoacyl, monodecylaminoacyl, bis-decylaminoacyl and cyano;
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, -OH, hydroxydecyl, halofluorenyl;
  • R6 is selected from the group consisting of hydrogen, acylamino, decylamido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonylamino, aryl sulfonylamino, heteroaryl sulfonylamino, said Amido, decyl amido, aryl amide, heteroaryl amide, sulfonylamino, decyl sulfonylamino, aryl sulfonylamino, heteroaryl sulfonylamino can be one or more halogen, hydrazine Substituted, amino, cyano substituted.
  • 1 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halofluorenyl, halogen and CN.
  • R 2 is selected from the group consisting of hydrogen, fluorenyl, halo fluorenyl, halogen and CN.
  • R 2 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 6 fluorenyl, halo d- 6 fluorenyl, halogen, aminoacyl, mono d- 6 fluorenylamino, di d 6 decylamino acyl and cyano .
  • R 3 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, halogen and methylamino.
  • R4 is selected from the group consisting of hydrogen, d- 6 fluorenyl, -OH, hydroxy d- 6 fluorenyl, halo d- 6 fluorenyl. In a more preferred embodiment of the invention, R4 is selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, -OH, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, trifluoromethyl, trifluoro Ethyl.
  • R 5 is selected from the group consisting of amino, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, methylethylamino, methylpropyl Amino, ethylpropylamino, formylamino, acetylamino, propionylamino, cyclopropylamido, cyclobutylamido, trifluoroacetamido, methanesulfonylamino, ethanesulfonyl
  • Re is selected from amino, mono d_ 6 alkyl with an amino group, bis d_ 6 alkyl with an amino group, formylamino, acetylamino, propionylamino, amido cyclopropyl, cyclobutyl amido , benzoylamino, trifluoroacetamido, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino, benzenesulfonylamino.
  • Re is selected from the group consisting of amino, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, methylethylamino, methylpropyl Amino, ethylpropylamino, formylamino, acetylamino, propionylamino, cyclopropylamido, cyclobutylamido, trifluoroacetamido, methanesulfonylamino, ethanesulfonylamino.
  • the present invention provides the following specific compounds:
  • the invention provides a process for the preparation of a compound of the formula of the invention.
  • the preparation of the compound of formula I comprises the following steps:
  • Ri, R 2 , R 3 , R6, X, Y have the meanings in the formula I, and M is selected from the group consisting of chlorine, bromine and iodine.
  • the method for preparing the compound of the formula I-a comprises the following steps:
  • an intermediate of formula 9 is prepared by conventional thiolation, acylation or sulfonylation to give the intermediate of formula 10
  • Ri R 2 R 3 and R 4 have the meanings in the formula Ib, and M is selected from the group consisting of chlorine, bromine and iodine.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof.
  • the invention provides a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, crystal or prodrug thereof, and a compound comprising the same, or a pharmaceutically acceptable salt, isomer thereof , solvate, crystal or former
  • a pharmaceutical composition of the medicament for use in the treatment or prevention of cancer including solid tumors and various forms of leukemia, including leukemia resistant to other therapies.
  • the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound, isomer, solvate, crystal or prodrug of the invention, further comprising one or more selected from the group consisting of: tyrosine protease Inhibitors, EGFR inhibitors, VEGFR inhibitors, BCR-ABL inhibitors, c-kit inhibitors, c-Met inhibitors, Raf inhibitors, MEK inhibitors, histone deacetylase inhibitors, VEGF antibodies, EGF antibodies , HIV protein kinase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, and the like.
  • tyrosine protease Inhibitors EGFR inhibitors, VEGFR inhibitors, BCR-ABL inhibitors, c-kit inhibitors, c-Met inhibitors, Raf inhibitors, MEK inhibitors, histone deacetylase inhibitors, VEGF antibodies, EGF antibodies , HIV protein kinase inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, and the like.
  • the compound, isomer, solvate, crystal or prodrug of the present invention may be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient to prepare a pharmaceutical preparation suitable for oral or parenteral administration.
  • Methods of administration include, but are not limited to, intradermal, intramuscular, intraperitoneal, intravenous, subcutaneous, intranasal, and oral routes.
  • the preparation may be administered by any route, for example, by infusion or bolus injection, by a route of absorption through the epithelium or skin mucosa (e.g., oral mucosa or rectum, etc.). Administration can be systemic or topical.
  • orally administered preparations include solid or liquid dosage forms, specifically, tablets, pills, granules, powders, capsules, syrups, emulsions, suspensions and the like.
  • the formulations may be prepared by methods known in the art and comprise carriers, diluents or excipients conventionally employed in the field of pharmaceutical formulations.
  • the present invention provides a method for treating and/or preventing a tumor of a compound, an isomer, a solvate, a crystal or a prodrug of the present invention or a pharmaceutical composition of the present invention and in the preparation of a medicament for preventing and/or treating cancer
  • a compound, isomer, solvate, crystal or prodrug of the invention or a compound, isomer, solvate, crystal or prodrug of the invention to a tumor-prone population or tumor patient
  • the pharmaceutical composition is effective for reducing the incidence of tumors and prolonging the life of tumor patients.
  • the invention provides a method for treating and/or preventing a tumor comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound, isomer, solvate, crystallization of the invention Or a prodrug or a pharmaceutical composition of the invention.
  • the compounds, isomers, solvates, crystals or prodrugs of the invention or pharmaceutical compositions of the invention may be administered to a mammal in need thereof to inhibit tumor growth, progression and/or metastasis, including solid tumors
  • tumor growth, progression and/or metastasis including solid tumors
  • solid tumors for example, breast cancer, colon cancer, gastric cancer, pancreatic cancer, central nervous system tumors and head and neck cancer, and various forms of leukemia, including leukemia and other cancers that are resistant to other treatments such as imatinib or other kinase inhibitors,
  • the kinase is inhibited by a compound or composition of the invention.
  • the "mercapto" of the present invention means a linear, branched or cyclic saturated hydrocarbon group, preferably a d- 6 fluorenyl group.
  • a suitable d- 6 fluorenyl group includes, but is not limited to, a methyl group, an ethyl group, a n-propyl group.
  • Base isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, cyclobutyl, n-pentyl, isopentyl, cyclopentyl, cyclohexyl, n-hexyl.
  • a fluorenyl group in the present invention includes a substituted or unsubstituted fluorenyl group which may be optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of an anthracenyl group, a decyloxy group, an aryloxy group, Anthracene amino, arylamino, halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, decyl acyl, amino acyl, Amidinoyl, sulfonyl, sulfinyl, decyl, aryl or heteroaryl.
  • Firing group of the present invention means alkyl with -0-, preferably d_ 6 alkyl with -0-, more preferably alkyl with -0- d_ 3, d_ 3 alkyl with a suitable -0- methoxy , ethoxy, propoxy, isopropoxy.
  • halogen of the present invention means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • halogenated fluorenyl group of the present invention means a fluorenyl group substituted with at least one halogen, preferably a halogenated d- 6 fluorenyl group, further preferably a halogenated Cw fluorenyl group, and a suitable halogenated d 3 fluorenyl group is a chloromethyl group. , fluoromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl, fluoroethyl, dichloroethyl, difluoroethyl, trichloroethyl, trifluoro Ethyl.
  • Embankment haloalkoxy group of the present invention means at least one halogen substituted embankment group, preferably at least one halogen substituted embankment d_ 6 group, more preferably a halogeno group d_ 3 embankment, a suitable halide Generation d_ 3 methoxy is chloromethoxy, fluoromethoxy, dichloromethoxy, difluoromethoxy, trichloromethoxy, trifluoromethoxy; dichloroethoxy, difluoroethyl Oxy, trichloroethoxy, trifluoroethoxy.
  • the "amido" of the present invention means HC(0)-H-.
  • the "mercaptoamido" of the present invention means fluorenyl-C(0)-H-, preferably d- 6 fluorenyl-C(0)-H-, and more preferably Ci -3 fluorenyl-C(0) - H -.
  • heteroarylamino group of the present invention means a heteroaryl group -C(0)-H-.
  • the "sulfonylamino group" of the present invention means HS(0) 2 -NH -.
  • the "mercaptosulfonylamino group" of the present invention means fluorenyl-S(0) 2 - H -, preferably d_ 6 fluorenyl-S(0) 2 - H - , more preferably . 3 fluorenyl-S ( 0) 2 -NH -.
  • heteroarylsulfonylamino of the present invention means heteroaryl-S(0) 2 -H-.
  • the "aryl group” of the present invention means an aromatic hydrocarbon group containing one or more benzene rings. Suitable aryl groups include phenyl, naphthyl.
  • the "heteroaryl” of the present invention means an aromatic group in which at least one carbon atom of the aryl group is replaced by a hetero atom. The heteroatoms are 0, S, N.
  • the "solvate” of the present invention means, in a conventional sense, a solute (e.g., an active compound, a salt of an active compound) and a solvent.
  • a solute e.g., an active compound, a salt of an active compound
  • Solvent refers to a solvent known or readily determinable by those skilled in the art. In the case of water, the solvate is generally referred to as a hydrate such as a monohydrate, a dihydrate, a trihydrate or the like.
  • Crystalline of the present invention means various solid forms formed by the compounds of the present invention, including crystalline forms and amorphous forms.
  • the "isomer” of the present invention refers to an isomer of the cis or trans configuration of the compound. Accordingly, the invention includes each cis isomer or trans isomer substantially free of other isomers and mixtures of such isomers.
  • the "prodrug” of the present invention refers to a compound which is converted into a compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions of a living body, that is, a compound which is converted into a compound of the invention by oxidation, reduction, hydrolysis or the like of the enzyme. And/or a compound which converts to the compound of the invention by a hydrolysis reaction such as gastric acid or the like.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” of the present invention means a pharmaceutically acceptable salt formed by the compound of the present invention and an acid, Acids include, but are not limited to, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, citric acid, maleic acid, malonic acid, mandelic acid, succinic acid, fumaric acid, acetic acid, lactic acid, nitric acid, and the like.
  • the "pharmaceutically acceptable carrier” of the present invention means a carrier which does not cause significant irritation to an organism and does not interfere with the biological activity and properties of the administered compound, and includes a solvent, a diluent or other excipients, a dispersing agent, a surface. Active agents, isotonic agents, thickeners or emulsifiers, preservatives, solid binders, lubricants, and the like. Unless any conventional carrier medium is incompatible with the compounds of the invention.
  • Some examples which may be used as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, And cellulose and cellulose acetate; malt, gelatin, and the like.
  • Excipient refers to an inert substance that is added to a pharmaceutical composition to further facilitate administration of the compound.
  • Excipients may include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and various types of starch, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, polyethylene glycol.
  • the "application in the preparation of a medicament for treating and/or preventing a tumor” of the present invention means that the growth, development and/or metastasis of the tumor can be inhibited, and the therapeutically effective dose is mainly administered to a human or animal in need thereof.
  • the compounds of the invention inhibit, slow or reverse the growth, progression or spread of a tumor in a subject.
  • the compound of the present invention refers to all the compounds of the formula of the present invention, including the formula I, the formula Ia, the formula Ia, the formula Ib, the formula Ia-a, the formula I-a', the formula Ia", A compound of the formula I-b', formula Ib" and formula Ia-a' and specific compounds. detailed description
  • Step 5 3-Trimethylsilylethynyl-4-methyl-N-[4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl);-3-trifluoromethylbenzene Preparation of benzamide
  • the reaction product of the reaction of the step 5 (1.59 g, 3.3 mmol), potassium carbonate (1.82 g, 13.2 mmol), 20 ml of methanol was mixed in the reactor, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under an inert gas atmosphere.
  • Step 7 3-((2-Methylamino-7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)ethynyl)-4-methyl-N -[4-((4-methylpiperazine)
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • 6 mL of DMF 6 drops were added to the sealed tube. After argon gas was purged for 5 minutes, it was sealed and stirred at 80 ° C overnight. The reactants were placed in a 10 mL sealed tube, DMF was added to half volume, and argon gas was purged for 5 minutes, sealed, and stirred at 80 ° C overnight. The next day, the reaction mixture was washed twice with aqueous ammonia, and the mixture was combined with ethyl acetate.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • Step 1 Preparation of 2-amino-6-bromo-7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Starting from 2-amino-4-methyl-5-bromopyridine, the title compound was obtained according to Step 1 and Step 2 of Example 1.
  • IH MR 300 MHz, DMSO-d6) ⁇ : 10.52 (s, IH), 8.87 (s, IH), 8.22 (s, IH), 8.16 (s, IH), 8.07 (d, IH), 7.92 (d , IH), 7.72 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.48 (s, IH), 3.58 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.37 (m, 8H), 2.18 (s, 3H).
  • Step 1 Preparation of 2-methylamino-8-methyl-6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine
  • 2-amino-3-methyl-5-bromopyridine the title compound was obtained according to the procedure 1H MR (300 MHz, OMSO-d 6 ) ⁇ : 8.83-8.79 (m, IH), 7.43 (s, IH), 6.53-6.52 (m, IH), 3.32 (s,
  • Step 2 3-((2-Amino-8-fluoro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)ethynyl)-4-methyl-N-[ Preparation of 4-((4-methylpiperazin-1-yl;)methyl; )-3-trifluoromethylphenyl]benzamide
  • Step 2 3-((2-Methylamino-5-trifluoromethyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)ethynyl)-4-methyl Preparation of -N-[4-((4-methylpiperazin-1-yl;)methyl;)-3-trifluoromethylphenyl]benzamide
  • Step 2 3-((2-Amino-8-carbamoyl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)ethynyl)-4-methyl-N -[4-((4-Methylpiperazin-1-yl;)methyl;)-3-trifluoromethylphenyl]benzamide
  • Step 2 3-((2-Amino-7-chloro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)ethynyl)-4-methyl-N-[ Preparation of 4-((4-methylpiperazin-1-yl;)methyl; )-3-trifluoromethylphenyl]benzamide
  • the title compound was prepared by the procedure of Step 1 and Step 2 using 2-amino-4-bromopyridine as the starting material.
  • the title compound was prepared by the procedure of Step 1 to Step 3 using 2-amino-3-bromopyridine as a starting material.
  • Step 2 3-((2-Methylamino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-8-yl)ethynyl)-4-methyl-N-[4-( Preparation of (4-methylpiperazin-1-yl)methyl; )--trifluoromethylphenyl]benzamide
  • Step 4 3-((2-(2,2,2-Trifluoroacetamideamino)imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)ethynyl)-4-methyl-N-[4 -((4-methylpiperazin-1-yl;)methyl; )-3-trifluoromethylphenyl]benzamide
  • IH MR 300 MHz, DMS0-d6) ⁇ : 10.84 (s, IH), 10.54 (s, IH), 8.90 (d, IH), 8.22 (d, IH), 8.21 (d, IH), 8.07 (d , IH), 7.98 (d, IH), 7.97 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.55 (s, IH), 7.27 (dd, IH), 3.58 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
  • the product obtained in the first step was 2-cyclopropylformylamino-6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine and the product obtained in Step 6 of Example 1 was 3-ethynyl- 4-methyl-N-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-3-trifluoromethylphenyl]benzamide as raw material, according to The target compound was obtained by the method of Step 7 of Example 1.
  • each compound was dissolved in DMSO to 10 mM, diluted to 50 ⁇ M with complete medium, and then diluted to ⁇ with complete medium containing 0.1% DMSO, sequentially diluted 10 times, total 10 Concentration.
  • ⁇ 562 leukemia cells purchased from the United States ATCC company
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • IMEM medium (IMEM medium), purchased from Gibco, USA;
  • Penicillin/streptomycin (Pen/Strep), purchased from Gibco, USA;
  • Fetal bovine serun purchased from Gibco, USA;
  • 0.25% containing EDTA trypsin (0.25% Trypsin-EDTA), purchased from Gibco, USA;
  • centrifuge tube 50 mL centrifuge tube (50 mL centrifuge tube), purchased from Coming, USA;
  • PBS Phosphate Buffered Saline
  • the compound of the present invention has a strong inhibitory activity on the IC 5Q value of leukemia cells at the nM level (Jia HY, et al. ZD 6474 inhibits Src kinase leading to apoptosis of imatinib- Resistant K562 cells. Leuk Res (2009), doi: 10.1016/j.leukres.2009.03.033) Studies have shown that the IC 50 value of imatinib for K562 cells is 280 nM, H Luo et al (H Luo, et al.
  • HH -GV-678 a novel selective inhibitor of Bcr-Abl, outperforms imatinib and effectively overrides imatinib resistance.
  • imatinib IC 5 on K562 cells The value is 296 nM.
  • the combination of the present invention It has comparable and even better effects to imatinib.
  • This experiment tested the inhibition of ABL (T3151) kinase activity by the compounds prepared in the examples of the present invention, using imatinib as a control.
  • Imatinib was prepared by the method described in Chinese Patent No. CN1043531C and identified by hydrogen spectroscopy and mass spectrometry.
  • ABL (T3151) tyrosine kinase activity was tested using a commercially available human ABL T315I mutant enzyme (Human ABL1 (T315I), active, Cat. No. #14-522, Millipore, USA).
  • Kinase activity assays were performed according to the manufacturer's instructions.
  • the Peptide substrate was Abltide (EAIYAAPFAKKK;), which was purchased from Millipore, USA.
  • Ion exchange chromatography paper P81 (ion exchange filter paper) was purchased from Whatman Company, UK. [ ⁇ -33 ⁇ ] ATP was purchased from Perkin Elmer.
  • the compound of the present invention and imatinib were serially diluted 3 times from ⁇ , respectively, for a total of 10 concentrations (50.8 pM, 152.0 pM, 457.0 pM, 1.37 nM, 4.12 nM, 12.3 nM, 37.0 nM, 111.0 nM, 333.0 nM). And 1.0 ⁇ ).
  • 5.0 ⁇ Abltide was added to each well, followed by human T315I mutant enzyme.
  • [ ⁇ - 33 ⁇ ] ⁇ was added at room temperature, and the final concentration was ⁇ . ⁇ , and the reaction was carried out for 120 minutes.
  • a 20 ⁇ l aliquot was transferred to a P81 ion exchange chromatography paper. The chromatography paper was then washed thoroughly 3 times with a 0.75% phosphoric acid solution and once with acetone.
  • a gamma- 33 ⁇ radioactivity assay was performed. The experimental results are shown in Table 2.
  • the compound of the present invention has not only a very good effect on leukemia cells without mutation, but also a significant inhibition of the T315I mutant enzyme, and thus is a broad-spectrum BCR-ABL inhibitor.
  • TKI tyrosine kinase inhibitor

Abstract

本发明属于化学医药领域，提供了一类具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药。本发明还提供本发明化合物的制备方法，含有本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以及本发明的化合物和组合物用于用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用。

Description

蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于化学医药领域， 具体涉及一类具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的化合物或其药 学可接受的盐、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药， 以及含有这些化合物的药物组合物和这些 化合物或组合物在药物制备中的应用。 背景技术
蛋白酪氨酸激酶（PTKs)是一类能够催化 ATP上 γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶， 通过催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。 蛋白酪氨酸激酶（PTKs)在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、 分化、 死亡等一系列生理生化过程。 蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生 紊乱， 进而导致肿瘤的发生。 此外， 蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移， 肿 瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP) 与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂， 竞争性结合酪氨酸激酶， 阻断酪氨酸激酶的活性， 抑制 细胞增殖， 已经有数种酪氨酸蛋白激酶抑制剂成功地得到了开发。
慢性粒细胞白血病（CML)患者中染色体易位形成 BCR-ABL融合基因，表达的 BCR-ABL 蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导和转化中发挥着重要作用， 通过磷酸化等作用， 促使 CML成 熟粒细胞无限增生。 BCR-ABL在正常细胞中并不表达，已经成为了治疗 CML的理想药物靶标。
伊马替尼是第一个分子靶向治疗的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，竞争性抑制三磷酸腺苷 (ATP) 与胸苷激酶 （TK) 受体 （如 KIT) 的结合位点， 阻滞 TK磷酸化， 从而抑制信号传导， 并可抑 制与激酶有关的 KIT突变和野生型的 KIT, 对各种类型的癌症具有治疗效果。 伊马替尼在体内 外均可在细胞水平上抑制 BCR-ABL酪氨酸激酶， 选择性抑制 BCR-ABL阳性细胞系细胞以及 费城染色体阳性 （Ph+) 的慢性髓性白血病 （CML) 和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜白血 病细胞的增殖， 诱导其凋亡。 此外， 伊马替尼还可以抑制血小板衍生生长因子（PDGF) 的受 体酪氨酸激酶以及干细胞因子 (SCF)的受体酪氨酸激酶 c-Kit， 从而抑制由 PDGF和干细胞因子 介导的细胞行为。 临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病 (CML)急变期、 加速期或 α-干扰素 治疗失败后的慢性期患者、 不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤 （GIST) 患者； 也用于治疗 CD117阳性的胃肠道***瘤 (GIST)。
伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代。 但是长期服用伊马替尼， 会 产生耐药性， 导致病情复发。 随着伊马替尼在临床上的广泛应用， 耐药问题日益突出。 获得 性耐受的主要原因是由于 BCR-ABL的点突变导致伊马替尼不能与 BCR-ABL结合而产生的。 并且， 已发现上百种 BCR-ABL点突变与伊马替尼耐药相关， 其中 15~20%的伊马替尼耐受患 者存在 T315I突变。 伊马替尼耐药性的出现， 激起了新一代酪氨酸激酶抑制剂的研发热潮， 以期开发出更优 的用于治疗白血病， 例如耐药或不耐药的各期 CML、 Ph+ ALL的新的药物。 发明内容
本发明的目的是提供通式 I的一类具有广谱的 BCR-ABL抑制效果的化合物或其药学可 接受的盐、 异构体、
Figure imgf000003_0001
其中：
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基；
X选自 N和 C(R5)， 其中 R5选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰 氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰 氨基， 或者 R5与其连接的碳原子形成 C(=0)， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨 基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代；
Y选自 N、 H和 C(R6)， 其中 Re选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸 基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基 磺酰氨基， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂 芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个 卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代；
"表示单键或双键， 当 X为 C(=0)时， 表示单键；
条件是所述化合物不是以下化合物：
3-((2-氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基）乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基）甲 基 )-3—三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基 )-3—三氟甲基苯基]苯甲酰胺； 3-((2-二甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式 I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、 溶剂合物、 结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式 I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、 溶剂合物、 结晶或前药和药学可接受的载体的组合物， 以及包含本发明的通式 I的化合物或 其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药和另一种或多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂 的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式 I的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶 剂合物、 结晶或前药治疗和 /或预防肿瘤的方法， 以及本发明的通式 I的化合物或其药学可接 受的盐、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药在制备用于治疗和 /或预防肿瘤的药物中的应用。
针对上述目的， 本发明提供以下技术方案：
第一方面， 本发明提供通式 I的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合物、 结晶 或前药，
Figure imgf000004_0001
其中：
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基；
X选自 N和 C(R5)， 其中 R5选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰 氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰 氨基， 或者 R5与其连接的碳原子形成 C(=0)， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨 基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代；
Y选自 N、 H和 C(R6)， 其中 Re选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸 基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基 磺酰氨基， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂 芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个 卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代；
"表示单键或双键， 当 X为 C(=0)时， 表示单键；
条件是所述化合物不是以下化合物：
3-((2-氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基）乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基）甲 基 )-3—三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基 )-3—三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-二甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
在一些通式 I化合物的实施方案中， X为 N， Y为 N， 表示双键。
在一些通式 I化合物的实施方案中， X为 N， Y为 CCRe), 表示双键， 选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰 氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基 氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基 磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
在一些通式 I化合物的实施方案中， X为 C(R5)， Y为 N， 表示双键， 所述的 选 自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双 垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
在一些通式 I化合物的实施方案中， X为 C(=0)， Y为 NH， 表示单键。
在一些通式 I化合物的实施方案中， X为 C(R5)， Y为 C(R6)， 表示双键， 所述的 R5、 Re分别独立地选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰 氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰 氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
在一些优选的通式 I化合物的实施方案中， 1^选自氢、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6 垸基、 卤代 d.6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN; R2选自氢、 d.6垸基、 d.6垸氧基、 卤代 C^垸基、 卤代 d.6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN; R3选自氢、 d.6垸基、 卤代 d.6垸基、 卤素、 氨基酰基、 单 d_6垸基氨基酰基、 双 d_6垸基氨基酰基和氰基； 和 R4选自氢、 。^垸 基、 -OH、 羟 C^垸基、 卤代 C^垸基。
在一些优选的通式 I化合物的实施方案中， 1^选自氢、 d_4垸基、 d_4垸氧基、 卤代 C14 垸基、 卤代 d.4垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN; R2选自氢、 d.4垸基、 d.4垸氧基、 卤代 C14垸基、 卤代 CM垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN; R3选自氢、 d.4垸基、 卤代 d.4垸基、 卤素、 氨基酰基、 单 C14垸基氨基酰基、 双 C14垸基氨基酰基和氰基； 和 R4选自氢、 C14垸 基、 -OH、 羟。14垸基、 卤代 C14垸基。
更优选地， 在通式 I化合物的实施方案中， 1^选自氢、 d_3垸基、 d_3垸氧基、 卤代 d_3 垸基、 卤代 d.3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN; R2选自氢、 d.3垸基、 d.3垸氧基、 卤代 Cw垸基、 卤代 d.3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN; R3选自氢、 d.3垸基、 卤代 d.3垸基、 卤素、 氨基酰基、 单 d_3垸基氨基酰基、 双 d_3垸基氨基酰基和氰基； 和 R4选自氢、 d_3垸 基、 -OH、 羟 Cw垸基、 卤代 C^垸基。
优选地， 本发明提供通式 la的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合物、 结晶或 前药，
Figure imgf000006_0001
其中：
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基；
X选自 N和 C(R5)， 其中 R5选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰 氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰 氨基， 或者 R5与其连接的碳原子形成 C(=0)， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨 基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代；
Y选自 N、 H和 C(R6)， 其中 Re选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸 基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基 磺酰氨基， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂 芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个 卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代； "表示单键或双键， 当 X为 C(=0)时， 表示单键； 当 X为 N， Y为 C(R6)， 且含有 X、 Y的环与其所稠合的吡啶环及吡啶环所连接的乙炔 基一起构成 [1,2,4]-三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-乙炔基基团时， 选自氢、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基 磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
在一些通式 la化合物的实施方案中， X为 N， Y为 N， 表示双键。
在一些通式 la化合物的实施方案中， X为 N， Y为 C(R6)， 表示双键， 且含有 X、 Y 的环与其所稠合的吡啶环及吡啶环所连接的乙炔基一起构成 [1,2,4]-三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7- 乙炔基基团时， R6选自氢、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多 个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
在一些通式 la化合物的实施方案中， X为 N， Y为 C(R6)， 表示双键， 且含有 X、 Y 的环与其所稠合的吡啶环及吡啶环所连接的乙炔基一起构成 [1,2,4]-三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6- 乙炔基基团时， R6选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰 氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰 氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
在一些通式 la化合物的实施方案中， X为 C(R5)， Y为 N， 表示双键， 所述的 R5 选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨 基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
在一些通式 la化合物的实施方案中， X为 C(=0)， Y为 NH， 表示单键。
在一些通式 la化合物的实施方案中， X为 C(R5)， Y为 C(R6)， 表示双键， 所述的 R5、 Re分别独立地选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰 氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰 氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
在一些优选的通式 la化合物的实施方案中， 1^选自氢、 d_6垸基、 d_6垸氧基、 卤代 d_6 垸基、 卤代 d.6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN; R2选自氢、 d.6垸基、 d.6垸氧基、 卤代 C^垸基、 卤代 d.6垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN; R3选自氢、 d.6垸基、 卤代 d.6垸基、 卤素、 氨基酰基、 单 d_6垸基氨基酰基、 双 d_6垸基氨基酰基和氰基； 和 R4选自氢、 。^垸 基、 -OH、 羟 C^垸基、 卤代 C^垸基。
在一些优选的通式 la化合物的实施方案中， 1^选自氢、 d_3垸基、 d_3垸氧基、 卤代 d_3 垸基、 卤代 d.3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN; R2选自氢、 d.3垸基、 d.3垸氧基、 卤代 Cw垸基、 卤代 d.3垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN; R3选自氢、 d.3垸基、 卤代 d.3垸基、 卤素、 氨基酰基、 单 d_3垸基氨基酰基、 双 d_3垸基氨基酰基和氰基； 和 R4选自氢、 d_3垸 基、 -OH、 羟 Cw垸基、 卤代 C^垸基。
进一步优选地， 本发明提供通式 I-a的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药，
Figure imgf000008_0001
其中：
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基；
R6选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳 基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的氨基、 单垸 基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基 磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代; 条件是所述化合物不是以下化合物：
3-((2-氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基）乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基）甲 基 )-3—三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基 )-3—三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-二甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
进一步优选地， 本发提供通式 I-b 的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合物、
Figure imgf000009_0001
其中：
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基；
Y选自 N和 H;
R5选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳 基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 或者 R5与所连接的 碳原子形成 C(=0)， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰 氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一 个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代；
"表示单键或双键，当 R5与其连接的碳原子形成 C(O)时， "表示单键， Y为 NH。 进一步优选地， 本发明提供通式 Ia-a的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药，
Figure imgf000009_0002
其中：
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基；
R6选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳 基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的氨基、 单垸 基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基 磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
当 [1,2,4]-三氮唑与所稠合的吡啶环及吡啶环所连接乙炔基一起构成 [1,2,4]-三氮唑并
[1,5-a]吡啶 -7-乙炔基基团时， 所述的 选自氢、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基 酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的酰氨基、 垸基 酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺 酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
更进一步优选地， 本发明提供通式 I-a'的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合 物、 结晶或前
Figure imgf000010_0001
其中：
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基；
R6选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳 基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的氨基、 单垸 基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基 磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
更进一步优选地， 本发明提供通式 I-a"的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合 物、 结晶或前药，
Figure imgf000011_0001
(I-a") 其中：
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰
R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基；
R6选自氢、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨 基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的酰氨基、 垸基酰氨 基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨 基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代；
条件是所述化合物不是以下化合物：
3-((2-甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基 )-3—三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-二甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。。
更进一步优选地， 本发明提供通式 I-b'的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合 物、 结晶或前
Figure imgf000011_0002
其中：
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 - H2 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 - H2 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰 R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基；
Y选自 N和 H;
R5选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳 基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 或者 R5与其所连接 的碳原子形成 C(=0)， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基 酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被 一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代；
"表示单键或双键， 当 R5与其所连接的碳原子形成 C(=0)时， 表示单键， γ为
更进一步优选地， 本发明提供通式 I-b"的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合 物、 结晶或
Figure imgf000012_0001
其中：
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰
R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基;
Y选自 N和 H;
R5选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳 基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 或者 R5与其所连接 的碳原子形成 C(=0)， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基 酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被 一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代；
"表示单键或双键， 当 R5与其所连接的碳原子形成 C(=0)时， 表示单键， γ为
更进一步优选地， 本发明提供通式 Ia-a'的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合 物、 结晶或前药，
Figure imgf000013_0001
其中：
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基；
R6选自氢、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨 基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰 氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
在本发明优选的实施方案中， 1^选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素和 CN。
在本发明更优选的实施方案中， 《 选自甲基和三氟甲基。
在本发明优选的实施方案中， R2选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素和 CN。
在本发明更优选的实施方案中， R2选自甲基、 乙基、 丙基和异丙基。
在本发明优选的实施方案中， R3选自氢、 d_6垸基、 卤代 d_6垸基、 卤素、 氨基酰基、 单 d_6垸基氨基酰基、 双 d_6垸基氨基酰基和氰基。
在本发明更优选的实施方案中， R3选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 三 氟乙基、 卤素和甲氨基酰基。
在本发明优选的实施方案中， R4选自氢、 d_6垸基、 -OH、 羟 d_6垸基、 卤代 d_6垸基。 在本发明更优选的实施方案中， R4选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 -OH、 羟甲基、 羟乙基、 羟丙基、 三氟甲基、 三氟乙基。
在本发明优选的实施方案中， R5选自氨基、 单 d_6垸基氨基、 双 d_6垸基氨基、 甲酰氨 基、 乙酰氨基、 丙酰氨基、 环丙基酰氨基、 环丁基酰氨基、 苯酰氨基、 三氟乙酰氨基、 甲磺 酰氨基、 乙磺酰氨基、 苯磺酰氨基， 或者 R5与所连接的碳原子形成 C(=0)。
在本发明更优选的实施方案中， R5选自氨基、 甲氨基、 乙氨基、 丙氨基、 异丙氨基、 二甲氨基、 二乙氨基、 二丙氨基、 甲基乙基氨基、 甲基丙基氨基、 乙基丙基氨基、 甲酰氨基、 乙酰氨基、 丙酰氨基、 环丙基酰氨基、 环丁基酰氨基、 三氟乙酰氨基、 甲磺酰氨基、 乙磺酰 氨基， 或者 R5与所连接的碳原子形成 C(=0)。
在本发明优选的实施方案中， Re选自氨基、 单 d_6垸基氨基、 双 d_6垸基氨基、 甲酰氨 基、 乙酰氨基、 丙酰氨基、 环丙基酰氨基、 环丁基酰氨基、 苯酰氨基、 三氟乙酰氨基、 甲磺 酰氨基、 乙磺酰氨基、 苯磺酰氨基。
在本发明更优选的实施方案中， Re选自氨基、 甲氨基、 乙氨基、 丙氨基、 异丙氨基、 二 甲氨基、 二乙氨基、 二丙氨基、 甲基乙基氨基、 甲基丙基氨基、 乙基丙基氨基、 甲酰氨基、 乙酰氨基、 丙酰氨基、 环丙基酰氨基、 环丁基酰氨基、 三氟乙酰氨基、 甲磺酰氨基、 乙磺酰 氨基。
本发明提供了以下具体化合物：
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
另一万面， 本发明提供本发明的通式化合物的制备方法。 通式 I的化合物的制备方法包 括如下步骤：
(1 式 5的中间体的制备：
Figure imgf000016_0002
a) 式 1的化合物与式 2的化合物反应得到式 3的中间体;
b) 式 3的中间体与三甲基硅乙炔反应得到式 4的中间体; c) 式 4的中间体脱去三甲基硅垸基得到式 5的中间体;
Figure imgf000017_0001
5
Figure imgf000017_0002
d) 式 5的中间体与式 6的中间体反应得到通式 I的化合物。
其中， Ri、 R2、 R3、 、 R6、 X、 Y具有通式 I中的含义， M选自氯、 溴、 碘。
相似地， 本领域技术人员可参照本发明通式 I的化合物的制备方法， 制备本发明通式 I、 通式 Ia、 通式 I-a、 通式 I-b、 通式 Ia-a、 通式 I-a'、 通式 I-a"、 通式 I-b'、 通式 I-b"禾口通式 Ia-a' 的化合物。
具体地， 通式 I-a的化合物的制备方法包括如下步骤：
( 1 ) 式 9的中间体的制备：
Figure imgf000017_0003
e) 式 7的化合物与异硫氰酰甲酸乙酯反应得到式 8的中间体；
f) 式 8的中间体与盐酸羟胺反应得到式 9的中间体；
(2) 式 10的中间体的合成
Figure imgf000017_0004
9 0
g ) 式 9的中间体经过常规的垸基化反应、 酰基化反应或磺酰基化反应制得式 10的中间
(3 ) 通式 I-a的化合物的制备：
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
5 1 0 l-a
h) 式 9的中间体或式 10的中间体与式 5的中间体反应得到通式 I-a化合物； 其中， Ri R2 R3 R4和 Re具有通式 I-a中的含义， M选自氯、 溴、 碘。
具体地， 其中 R5与其连接的碳原子形成 C(=0)， Y为 NH的通式 I-b的化合物的制备方 法包括如下步骤：
( 1 ) 式 13的中
Figure imgf000018_0003
1 1 12 13
i) 式 11的中间体与水合肼反应得到式 12的中间体;
j) 式 12的中间体与三光气反应得到式 13的中间体;
(2) 式 I-b的目标化合物的制备
Figure imgf000018_0004
5 1 3 '-b k) 式 13的中间体与式 5的中间体反应得到其中 R5与其连接的碳原子形成 C(=0)、 Y为 NH的通式 I-b的化合物；
其中， Ri R2 R3和 R4具有通式 I-b中的含义， M选自氯、 溴、 碘。
第三方面， 本发明提供药物组合物， 其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、 异构 体、 溶剂合物、 结晶或前药。
在一些实施方案中， 本发明提供本发明的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合 物、 结晶或前药及包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前 药的药物组合物， 所述化合物或药物组合物用于治疗或预防癌症， 所述癌症包括实体瘤以及 各种形式的白血病， 包括对其他治疗抵抗的白血病。
在一些实施方案中， 本发明提供药物组合物， 其包含本发明的化合物、 异构体、 溶剂合 物、 结晶或前药， 还包含选自下列组成的一种或多种： 酪氨酸蛋白酶抑制剂、 EGFR抑制剂、 VEGFR抑制剂、 BCR-ABL抑制剂、 c-kit抑制剂、 c-Met抑制剂、 Raf抑制剂、 MEK抑制剂、 组蛋白去乙酰酶抑制剂、 VEGF抗体、 EGF抗体、 HIV蛋白激酶抑制剂、 HMG-CoA还原酶 抑制剂等。
可以将本发明的化合物、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药与药学上可接受的载体、 稀释 剂或赋形剂混合制备成药物制剂， 以适合于经口或胃肠外给药。 给药方法包括， 但不限于皮 内、 肌内、 腹膜内、 静脉内、 皮下、 鼻内和经口途径。 所述制剂可以通过任何途径施用， 例 如通过输注或推注， 通过经上皮或皮肤粘膜 (例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。 给药 可以是全身的或局部的。 经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型， 具体而言， 包括片剂、 丸剂、 粒剂、 粉剂、 胶囊剂、 糖浆、 乳剂、 混悬剂等。 所述制剂可通过本领域已知的方法制 备， 且包含药物制剂领域常规使用的载体、 稀释剂或赋形剂。
第四方面， 本发明提供本发明的化合物、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药或本发明的药 物组合物治疗和 /或预防肿瘤的方法和在制备预防和 /或***药物中的应用，包括向肿瘤易 发人群或肿瘤患者施用本发明的化合物、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药或者包含本发明的 化合物、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药的药物组合物， 以有效降低肿瘤发生率、 延长肿瘤 患者生命。
在一些实施方案中， 本发明提供用于治疗和 /或预防肿瘤的方法， 包括向有此需要的个体 给予治疗和 /或预防有效量的本发明的化合物、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药或本发明的药 物组合物。 可以向有需要的哺乳动物给予本发明的化合物、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药 或本发明的药物组合物以抑制肿瘤的生长、 发展和 /或转移， 所述肿瘤包括实体瘤， 例如乳腺 癌、 结肠癌、 胃癌、 胰腺癌、 中枢神经***肿瘤和头颈癌以及各种形式的白血病， 包括对其 他治疗抵抗如对伊马替尼或其他激酶抑制剂抵抗的白血病和其他癌症， 所述激酶被本发明的 化合物或组合物所抑制。 术语说明
本发明的"垸基"是指直链、支链或环状的饱和烃基， 优选为 d_6垸基， 例如， 合适的 d_6 垸基基团包括但不限于甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 环丁基、 正戊基、 异戊基、 环戊基、 环己基、 正己基。 在本文中， 所述垸基进一步优选为 d_3 垸基， 合适的 d_3垸基为甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 环丙基。 如本文所用， 本发明中的垸 基包括取代或未取代的垸基， 所述垸基可任选被一个或多个选自以下的基团取代： 垸基、 垸 氧基、 芳氧基、 垸氨基、 芳基氨基、 卤素、 羟基、 氨基、 硝基、 氰基、 垸基酰基、 氨基酰基、 垸氨基酰基、 磺酰基、 亚磺酰基、 巯基、 芳基或杂芳基。
本发明的"焼氧基 "是指垸基 -0-， 优选为 d_6垸基 -0-， 进一步优选为 d_3垸基 -0-， 合适 的 d_3垸基 -0-为甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基。
本发明的"卤素"是指氟、 氯、 溴、 碘， 优选为氟、 氯。
本发明的"卤代垸基"是指至少被一个卤素取代的垸基， 优选为卤代 d_6垸基， 进一步优 选为卤代 Cw垸基， 合适的卤代 d_3垸基为氯甲基、 氟甲基、 二氯甲基、 二氟甲基、 三氯甲 基、 三氟甲基、 氯乙基、 氟乙基、 二氯乙基、 二氟乙基、 三氯乙基、 三氟乙基。
本发明的"卤代垸氧基"是指至少被一个卤素取代的垸氧基， 优选为至少被一个卤素取代 的 d_6垸氧基， 进一步优选为卤代 d_3垸氧基， 合适的卤代 d_3垸氧基为氯甲氧基、 氟甲氧 基、 二氯甲氧基、 二氟甲氧基、 三氯甲氧基、 三氟甲氧基； 二氯乙氧基、 二氟乙氧基、 三氯 乙氧基、 三氟乙氧基。
本发明的"酰氨基 "是指 HC(0)- H -。
本发明的"垸基酰氨基"是指垸基 -C(0)- H -， 优选为 d_6垸基 -C(0)- H -， 进一步优选为 Ci-3垸基 -C(0)- H -。
本发明的"芳基酰氨基"是指芳基 -C(0)- H -。
本发明的"杂芳基酰氨基 "是指杂芳基 -C(0)- H -。
本发明的"磺酰氨基"是指 HS(0)2-NH -。
本发明的"垸基磺酰氨基 "是指垸基 -S(0)2- H -， 优选为 d_6垸基 -S(0)2- H -， 进一步优选 为 .3垸基 -S(0)2-NH -。
本发明的"芳基磺酰氨基 "是指芳基 -S(0)2- H -。
本发明的"杂芳基磺酰氨基"是指杂芳基- S(0)2- H -。
本发明的"芳基"是指含有一个或多个苯环的芳烃基团。 合适的芳基包括苯基、 萘基。 本发明的"杂芳基 "是指芳基中至少有一个碳原子被杂原子替代的芳香性基团。 所述的杂 原子为 0、 S、 N。
本发明的"溶剂合物"在常规意义上是指溶质 （如活性化合物、 活性化合物的盐） 和溶剂
(如水） 组合形成的复合物。 溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。 如果 是水， 则溶剂合物通常被称作水合物， 例如一水合物、 二水合物、 三水合物等。
本发明的 "结晶"是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态， 包括晶型、 无定形。 本发明的"异构体"是指化合物的顺式或反式构型的异构体。 因此， 本发明包括每种顺式 异构体或反式异构体而基本不含其它异构体以及这些异构体的混合物。
本发明的"前药"是指在生物体的生理条件下， 由于与酶、 胃酸等反应而转化成本发明的 化合物的化合物， 即通过酶的氧化、 还原、 水解等转化成本发明的化合物的化合物和 /或通过 胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物的化合物。
本发明的"药学可接受的盐"是指本发明的化合物与酸形成的药学上可接受的盐， 所述的 酸包括但不限于磷酸、 硫酸、 盐酸、 氢溴酸、 柠檬酸、 马来酸、 丙二酸、 扁桃酸、 琥珀酸、 富马酸、 醋酸、 乳酸、 硝酸等等。
本发明的"药物组合物"是指包含任何一种本文所述的化合物， 包括异构体、 前药、 溶剂 合物、 药学上可接受的盐或其化学的保护形式， 和一种或多种药学上可接受载体的混合物。
本发明的"药学上可接受的载体"是指对有机体不引起明显剌激性和不干扰所给予化合物 的生物活性和性质的载体， 包含溶剂、 稀释剂或其它赋形剂、 分散剂、 表面活性剂、 等渗剂、 增稠剂或乳化剂、 防腐剂、 固体粘合剂、 润滑剂等。 除非任何常规载体介质与本发明化合物 不相容。 可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括， 但不限于糖类， 如乳糖、 葡萄糖和 蔗糖； 淀粉， 如玉米淀粉和马铃薯淀粉； 纤维素及其衍生物， 如羧甲基纤维素钠、 以及纤维 素和乙酸纤维素； 麦芽、 明胶等。
本发明的"赋形剂 "指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。 赋形剂 可以包括碳酸钙、 磷酸钙、 多种糖类和多种类型的淀粉、 纤维素衍生物、 明胶、 植物油、 聚 乙二醇。
本发明的"在制备用于治疗和 /或预防肿瘤的药物中的应用"是指可以抑制肿瘤的生长、 发 展和 /或转移， 主要向所需要的人或动物给治予治疗有效剂量的本发明的化合物以抑制、 减慢 或逆转受治疗者肿瘤的生长、 发展或扩撒。
本发明的化合物是指本发明所有的通式化合物， 包括通式 I、通式 Ia、通式 I-a、通式 I-b、 通式 Ia-a、 通式 I-a'、 通式 I-a"、 通式 I-b'、 通式 I-b"和通式 Ia-a'任一通式所述的化合物及具 体化合物。 具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明， 而非用于限制本发明的保护范围。
实施例 1 3-((2-甲氨基 -7-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基 哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
于 50mL圆底烧瓶中， 在冰浴条件下， 加入 2-氨基 -4-甲基 -5-溴吡啶 （1.87g lOmmol), 再加入二氯甲垸 (DCM, 20mL)， 再加入异硫氰酰甲酸乙酯 （EtOC(O)NCS, 1.4g 10.6mmol), 5 °C反应 15min， 常温下， 再反应 2h 40°C浓缩， 加入 50ml石油醚 （PE) ， 有大量的固体析 出， 过滤， 滤饼用 PE洗涤 3次， 干燥， 得到标题化合物。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 317.9
步骤 2 2-氨基 -6- -7-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
Figure imgf000022_0002
于 lOOmL茄形瓶中，加入 1-(4-甲基 -5-溴吡啶 -2-基) -3-乙氧基羰基硫脲（1.21mg 4mmol)、 盐酸羟胺 (1.38g 20 mmol)及 Ν,Ν-二异丙基乙胺 （DIEA, 1.65mL), 再加入 40ml甲醇和乙醇 的混合溶液 （V:V=1 : 1 ) ， 室温搅拌 lh， 升温至 70°C反应 4h。 反应 4h后， 停止加热， 旋干， 加入 20ml冰水， 过滤， 干燥， 得到标题化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 227.1
步骤 3 2-甲氨基 -6溴 -7-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
Figure imgf000022_0003
在干燥的 100 ml两口烧瓶中，加入化合物 2-氨基 -6-溴 -7-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 (200 mg, 0.88 mmol), 多聚甲醛 (264 mg, 8.8 mmol)， 甲醇钠 （190 mg 3.52 mmol)和甲醇 （5 ml) ， 氮气保护下 80°C反应 2h， 冷却到室温， 将硼氢化钠 （167.2 mg, 4.4 mmol) 分批小心 加入到反应体系中， 加热到 80°C搅拌 2h后冰浴条件下， 加入丙酮淬灭过量的硼氢化钠， 浓 缩。 加入水 （20 ml) ， 乙酸乙酯 （EA 50 ml ) 萃取三次， 合并有机相浓缩， 干燥， 过滤， 柱层析纯化得到标题化合物。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 241.1
步骤 4: 3-碘 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000023_0001
在反应器中加入 4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯胺 （2.27g， 8.3mmol)、 3-碘 -4-甲 基苯甲酰氯 （10mmol)、 15ml四氢呋喃、 10ml三乙胺， 室温搅拌 4小时。 反应结束， 用饱和 NaHC03溶液洗涤， 乙酸乙酯 /水萃取， 饱和 NaCl溶液洗涤， 无水 Na2S04干燥， 减压蒸熘除 去溶剂， 硅胶柱纯化得标题化合物。
1H MR (500 MHz, CDC13) δ: 8.39(s,lH,N-H), 8.29(s,lH,Ar-H), 7.88(d,lH,Ar-H),
7.86(s,lH,Ar-H), 7.75(d,lH,Ar-H), 7.73(d,lH,Ar-H), 7.28(d,lH,Ar-H), 3.62(s,2H,PhCH2),
2.60(b,8H, 4 -CH2), 2.47(s,3H,-CH3), 2.31(s,3H,-CH3)。
步骤 5: 3-三甲基硅垸基乙炔基 -4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基；)甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰 胺的制备
Figure imgf000023_0002
将 3-碘 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺（3.1g， 6.1mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2 (426mg, 0.61mmol)、 Cul (231mg, 1.21mmol) 置于反应器中， 加入甲苯 30ml 作溶剂， 三乙胺 lml维持碱性环境。 惰性气体保护下， 向该混合物中加入三甲基硅垸基乙炔 (3.0g， 30.3mmol), 58°C搅拌 24小时。 反应结束， 向反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行 萃取， 合并有机层， 用饱和 NaCl溶液洗涤， 加入无水 Na2S04干燥。 减压浓缩， 残留物经硅 胶柱纯化得标题化合物。
1H MR (500 MHz, CDCI3) δ: 8.30(s,lH,N-H), 7.86(s,lH,Ar-H), 7.83(d,lH,Ar-H),
7.72(s,lH,Ar-H), 7.55(d,lH,Ar-H), 7.41(d,lH,Ar-H), 7.24(d,lH,Ar-H), 3.60(s,2H,PhCH2),
2.48(b,8H, 4 -CH2), 2.45(s,3H,-CH3), 2.28(s,3H,-CH3), 0.26(s,9H, 3x-CH3)0
步骤 6: 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-《4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000023_0003
将步骤 5反应所得物 (1.59g， 3.3mmol) 碳酸钾 (1.82g， 13.2mmol) 20ml甲醇混合于反应 器中， 惰性气体保护下， 室温搅拌 3小时。 反应结束， 旋转蒸发仪上除去甲醇， 加入乙酸乙 酯和水进行萃取， 合并有机层， 用饱和 NaCl溶液洗涤， 加入无水 Na2S04干燥。 然后将该有 机溶液在旋转蒸发仪上浓缩， 残留物经硅胶柱纯化得标题化合物。
1H MR (500 MHz, CDC13) δ: 10.47(s,lH,N-H), 8.19(s,lH,Ar-H), 8.08(s,lH,Ar-H),
8.04(d,lH,Ar-H), 7.91(d,lH,Ar-H), 7.70(d,lH,Ar-H), 7.47(d,lH,Ar-H), 4.50(s,lH≡CH) ,
3.56(s,2H,PhCH2), 2.50(s,3H,-CH3), 2.36(b,8H,- 4><CH2), 2.15(s,3H,-CH3)。
步骤 7 3-((2-甲氨基 -7-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪
- -基;)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000024_0001
称取 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺 （126mg， 0.3mmol)， 2-甲氨基 -6-溴 -7-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶（60mg， 0.3mmol)， Pd(Pph3)2Cl2 (22mg, 0.03mmol), 三环己膦 (Pcy3, 16mg, 0.06 mmol), Cul (6mg， 0.03 mmol), 碳酸铯 ( lOOmg, 0.3 mmol), 加入封管中。 然后在封管中加入 6滴二异丙基乙基胺 （DIPEA) 以及 6mL DMF。通氩气排氧 5分钟后密封， 80°C搅拌过夜。各反应物加入 10 mL封管中， 加 DMF 至一半体积， 通氩气排氧 5分钟， 密封， 80°C搅拌过夜。 次日反应液用氨水洗涤 2次， 乙酸 乙酯萃取 3次， 合并有机层后用饱和食盐水洗涤若干次， 加入无水硫酸钠干燥， 纯化得到目 标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.54 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.70( d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.58 (q, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (m, 8H), 2.16 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 576.3。 实施例 2 3-((2-氨基 -5-三氟甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲 基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000025_0001
步骤 1 2-氨基 -5-三氟甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -5-溴 -6-三氟甲基吡啶为原料， 按实施例 1步骤 1和步骤 2制备标题化合物。 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.77 (d, IH), 7.59 (d, IH), 6.48 (s, 2H)。
步骤 2 3-((2-氨基 -5-三氟甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000025_0002
以 2-氨基 -5-三氟甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌 嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例 1步骤 7的方法制得目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.52 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.16 (s, IH), 8.07 (d, IH), 8.04 (d, IH), 7.76 (d, IH), 7.74 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.54 (d, IH), 6.61 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.40 (m, 8H), 2.18 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 616.4。 实施例 3 3-((2-氨基 -7-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000025_0003
步骤 1 2-氨基 -6-溴 -7-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备 以 2-氨基 -4-甲基 -5-溴吡啶为原料， 按实施例 1步骤 1和步骤 2制得标题化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, IH), 7.36 (s, IH), 6.04 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 227.1。
步骤 2 3-((2-氨基 -7-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基;)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以 2-氨基 -6-溴 -7-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1- 基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制得目标化合物。
Figure imgf000026_0001
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.54 (s, IH), 8.86 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.15 (s, IH), 8.06 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.33 (s, IH), 6.13 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.40 (m, 8H), 2.19 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 562.4。 实施例 4 3-((2-氨基 -8-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000026_0002
步骤 1 2-氨基 -6-溴 -8-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -3-甲基 -5-溴吡啶为原料， 按实施例 1步骤 1和步骤 2制得标题化合物。
步骤 2 3-((2-氨基 -8-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪
-1-基;)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以 2-氨基 -6-溴 -8-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1- 基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
Figure imgf000027_0001
Ή MR (300 MHz, OMSO-d6) δ: 10.52 (s, IH), 8.76 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.15 (s, IH), 8.06 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.51 (d, IH), 7.42 (s, IH), 6.16 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.42 (m, 8H), 2.20 (s, 3H；)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 562.3。 实施例 5 3-((2-氨基 -5-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000027_0002
步骤 1 2-氨基 -5-甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -6-甲基 -5-溴吡啶为原料， 按实施例 1步骤 1和步骤 2制得标题化合物。
步骤 2 3-((2-氨基 -5-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪
-1-基;)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以 2-氨基 -5-甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1- 基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
Figure imgf000027_0003
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.52 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.17 (s, IH), 8.06 (d, IH), 7.91 (d, lH), 7.71 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7.52 (s, IH), 7.29 (s, IH), 6.21 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (m, 8H), 2.19 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 562.5。 实施例 6 3-((2-二甲氨基 -5-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲 基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲
Figure imgf000028_0001
步骤 1 2-氨基 -5-甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -6-甲基 -5-溴吡啶为原料， 按实施例 1步骤 1和步骤 2的方法制得标题化合物 步骤 2 2-二甲氨基 -5-甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
Figure imgf000028_0002
于 50mL茄形瓶中， 在冰浴条件下， 加入 2-氨基 -5-甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 (1.06mg， 5mmol)、 干燥的 THF 20ml， 再加入氢化钠 （240mg， lOmmol), 搅拌 15min， 再加 入 2ml碘甲垸， 常温反应 4h。 旋干， 加入 50ml水， 乙酸乙酯萃取 （30ml*3 )， 柱层析纯化得 到标题化合物。
步骤 3 3-((2-二甲氨基 -5-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基 哌嗪 -1-基;)甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以 2-二甲氨基 -5-甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌 嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合 物。
Figure imgf000028_0003
1H MR (300 MHz, DMS0-d6) δ: 10.53 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.17 (s, IH), 8.06 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.37 (s, IH), 3.57 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (m, 8H), 2.18 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 590.3。 实施例 7 3-((2-二甲氨基 -8-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲 基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基
Figure imgf000029_0001
步骤 1 2-二甲氨基 -8-甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -3-甲基 -5-溴吡啶为原料，按照实施例 6步骤 1和步骤 2的方法制备标题化合物。 步骤 2 3-((2-二甲氨基 -8-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌
Figure imgf000029_0002
以 2-二甲氨基 -8-甲基 -6溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌 嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合 物。
IH MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.52 (s, IH), 8.87 (s, IH), 8.22 (s, IH), 8.16 (s, IH), 8.07 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.48 (s, IH), 3.58 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.37 (m, 8H), 2.18 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 590.3。 实施例 8 3-((2-甲氨基 -8-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基 哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯
Figure imgf000029_0003
步骤 1 2-甲氨基 -8-甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备 以 2-氨基 -3-甲基 -5-溴吡啶为原料， 按照实施例 1步骤 1-3的方法制备出标题化合物。 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ: 8.83-8.79 (m, IH), 7.43 (s, IH), 6.53-6.52 (m, IH), 3.32 (s,
3H), 2.39 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 241.0。
步骤 2 3-((2-甲氨基 -8-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪
-1-
Figure imgf000030_0001
以 2-甲氨基 -8-甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.52 (s, IH), 8.82 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.14 (s, IH), 8.06 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.70( d, IH), 7.51 (d, IH), 7.44 (s, IH), 6.62 (q, IH), 3.57 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.84 (d, 3H), 2.56 (d, 3H), 2.41 (m, 8H), 2.18 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 576.3。 实施例 9 3-((2-氨基 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯
Figure imgf000030_0002
步骤 1 2-氨基 -6-溴 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -3-氟 -5-溴吡啶为原料，按照实施例 1步骤 1和步骤 2的方法制备出标题化合物。 1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ: 8.30 (s, IH), 7.27 (dd, IH), 4.58 (m, 2H)。
步骤 2 3-((2-氨基 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1- 基;)甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000031_0001
以 2-氨基 -6-溴 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.56 (s, IH), 8.88 (s, IH), 8.19 (s, IH), 8.14 (s, IH), 8.05 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.69 (d, IH), 7.64 (d, IH), 7.51 (d, IH), 6.44 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.40 (m, 8H), 2.25 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 566.4。 实施例 10 3-((2-甲氨基 -5-三氟甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4- 甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基苯甲酰胺
Figure imgf000031_0002
步骤 1 2-甲氨基 -5-三氟甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -5-溴 -6-三氟甲基吡啶为原料， 按照实施例 1步骤 1-3的方法制备出标题产物。 1H MR (500 MHz, DMSO-^) δ ： 7.79-7.77(m, IH), 7.63-7.61 (m, IH), 6.91 (s, IH), 2.85 (s:
3H
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 296.0。
步骤 2 3-((2-甲氨基 -5-三氟甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基 哌嗪 -1-基;)甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000031_0003
以 2-甲氨基 -5-三氟甲基 -6-溴 [1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基 哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化 合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.54 (s, IH), 8.20 (d, IH), 8.16 (d, IH), 8.05 (d, IH), 7.96 (dd, IH), 7.77 (dd, 2H), 7.71 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.02 (q, IH), 3.58 (s, 2H), 2.87 (d, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (m, 8H), 2.21 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 630.3。 实施例 11 3-((2-氨基 -8-甲氨基甲酰基 [1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基）乙炔基 )-4-甲基 _N_[4_((4_甲基哌噪 基)甲 _3_三氟甲基苯基〗苯甲醜胺
Figure imgf000032_0001
步骤 1 2-氨基 -6-溴 -8-甲氨基甲酰基 [1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -5-溴 -N-甲基烟酰胺为原料，按照实施例 1步骤 1和步骤 2的方法制备出标题化 合物。
步骤 2 3-((2-氨基 -8-甲氨基甲酰基 [1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4- 甲基哌嗪 -1-基;)甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000032_0002
以 2-氨基 -6-溴 -8-甲氨基甲酰基 [1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法 制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.51 (s, IH), 9.17 (d, 2H), 8.20 (s, 2H), 8.14 (s, IH), 8.06 (d, IH), 7.93 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.52 (d, IH), 6.63 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.95 (d, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.40 (m, 8H), 2.17 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 605.5。 实施例 12 3-((2-氨基 -7-氯 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000033_0001
步骤 1 2-氨基 -6-溴 -7-氯 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -4-氯 -5-溴为原料， 按照实施例 1步骤 1和步骤 2的方法制备出标题化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.25 (t, 2H), 7.17 (d, 2H)。
步骤 2 3-((2-氨基 -7-氯 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1- 基;)甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以 2-氨基 -6-溴 -7-氯 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基 甲基 -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
Figure imgf000033_0002
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.55 (s, IH), 9.09 (s, IH), 8.20 (d, IH), 8.16 (s, IH), 8.06 (d, IH), 7.94 (d, IH), 7.72 (s, IH), 7.71 (s, IH), 7.53 (d, IH), 6.36 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.58 (s, 3H) 2.35 (s, 3H), 2.31 (m, 8H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 582.2。 实施例 13 3-((2-甲氨基 -5-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲 基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000034_0001
步骤 1 2-甲氨基 -5-甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -5-溴 -6-甲基为原料， 按照实施例 1步骤 1-3的方法合成标题产物。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 241.6。
步骤 2 3-((2-甲氨基 -5-甲基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪
-1-基;)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000034_0002
以 2-甲氨基 -5-甲基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.56 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.18 (s, IH), 8.07 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.61 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.33 (d, IH), 6.69 (m, IH), 3.58 (s, 2H), 2.87 (m, 6H), 2.58 (s, 3H), 2.42 (m, 8H), 2.22 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 576.3。 实施例 14 3-((2-氨基 -8-氯 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000034_0003
步骤 1 2-氨基 -6-溴 -8-氯 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -3-氯 -5-溴吡啶为原料，按照实施例 1步骤 1和步骤 2的方法制备出标题化合物。 1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.38 (s, IH), 7.59 (s, IH), 4.67 (m, 2H)。
步骤 2 3-((2-氨基 -8-氯 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-
Figure imgf000035_0001
以 2-氨基 -6-溴 -8-氯 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.54 (s, IH), 8.96 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.16 (d, IH), 8.08 (d, IH), 7.93 (d, IH), 7.84 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.52 (d, IH), 6.45 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.45 (m, 8H), 1.75 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 582.1。 实施例 15 3-((2-二甲氨基 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基 哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基
Figure imgf000035_0002
步骤 1 2-氨基 -6-溴 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -3-氟 -5-溴吡啶为原料， 按照实施例 1的步骤 1-2的方法制备出标题化合物。 步骤 2 2-二甲氨基 - -溴 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
Figure imgf000035_0003
在干燥的 100 ml两口烧瓶中，加入化合物 2-氨基 -6-溴 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 (160 mg, 0.69 mmol), 氢化钠 （ 138 mg, 3.47 mmol ) 和四氢呋喃 （10 mL) 。 反应体系在氮气保护 条件下 0°C， 反应 30分钟。 然后， 碘甲垸 （199 mg, 1.38 mmol) 溶在四氢呋喃 （10 mL) 分 批滴加到上述反应液中， 室温搅拌 12h。 TLC检测。 冰浴条件下， 加入甲醇淬灭过量的氢化 钠， 浓缩。 加入水 （20 ml ) ，用 IN稀盐酸调节 pH到 7， 乙酸乙酯 （50 ml )三次， 浓缩， 干 燥， 过滤， 柱层析纯化得到标题化合物。
1H MR (500 MHz, OMSO-d6) δ 8.95 ( s, IH), 7.78 (d, IH), 3.04 (s, 6H)。
步骤 3 3-((2-二甲氨基 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基;)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000036_0001
以 2-二甲氨基 -6-溴 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.52 (s, lH), 8.97 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.15 (d, IH), 8.05 (d, IH), 7.93 (d, IH), 7.70 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.52 (d, IH), 3.57 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (m, 8H), 2.18 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 594.3。 实施例 16 3-((2-甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1- 基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000036_0002
步骤 1 2-甲氨基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -5-溴吡啶为原料， 按照实施例 1步骤 1-3的方法制备出标题化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (d, IH), 7.56 (dd, IH), 7.34 (d, IH), 6.54 (d, IH), 2.81
(d, 3H) 0
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 227.2。
步骤 2 3-((2-甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000037_0001
以 2-甲氨基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1- 基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.52( s, IH), 8.99 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.16 (d, IH), 8.06 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.60 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.42 (d, IH), 6.64 (m, IH), 3.57 (s, 2H), 2.86 (dd, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (m, 8H), 2.16 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 562.2。 实施例 17 3-((2-甲氨基 -8-氯 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000037_0002
步骤 1 2-甲氨基 -6-溴 -8-氯 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -3-氯 -5-溴吡啶为原料， 按照实施例 1步骤 3的方法制备出标题化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.00 (s, IH), 7.88 (s, IH), 6.81 (s, IH), 2.82 (d, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 260.9。
步骤 2 3-((2-甲氨基 -8-氯 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪
-1-基;)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000038_0001
以 2-甲氨基 -6-溴 -8-氯 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1- 基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.54 (s, IH), 8.20 (s, IH), 8.15 (s, IH), 8.06 (d, IH), 7.93 (d, IH), 7.73 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.62 (d, IH), 7.52 (d, IH), 6.94 (m, IH), 3.57 (s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.37 (m, 8H), 2.18 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 596.2。 实施例 18 3-((2-甲氨基 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基
Figure imgf000038_0002
步骤 1 2-甲氨基 -6-溴 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -3-氟 -5-溴吡啶为原料， 按照实施 1步骤 1-3的方法制备出标题化合物。
IH MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.34 (s, IH), 7.37-7.35 (m, IH), 3.49 (s, 1H)， 3.06 (s, 3H)0
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 245.0。
步骤 2 3-((2-甲氨基 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪
-1-基；)甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000039_0001
以 2-甲氨基 -6-溴 -8-氟 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1- 基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.54 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.87 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.85 (d, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (m, 8H), 2.19 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 580.2。 实施例 19 3-((2-异丙基氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟
Figure imgf000039_0002
步骤 1 2-氨基 -7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -4-溴吡啶为原料， 按照实施 1步骤 1和步骤 2的方法制备出标题化合物。
步骤 2 2-异丙基氨基 -7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
Figure imgf000039_0003
在干燥的 50 ml 两口烧瓶中， 加入 2-氨基 -7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 (300 mg, 1.4 mmol), 钠氢 （280 mg, 7.0 mmol, 质量分数 60% ) 禾 P DMF ( 5 ml ) 。 反应体系在氮气保护条 件下 10°C， 反应 1小时。 然后， 异丙基溴（512 mg, 4.2 mmol )分批滴加到上述反应液中， 室 温搅拌 2h。 TLC检测。 反应液倒入到冰水中， 乙酸乙酯萃取 （50 ml )三次， 浓缩， 干燥， 过滤， 柱层析纯化得到标题化合物。
1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ: 8.53 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.82-3.73 (m, 1H), 1.16 (d, 6H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 255.0。
步骤 3 3-((2-异丙基氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1- 基;)甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000040_0001
以 2-异丙基氨基 -7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1- 基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.54 (s, IH), 8.63 (d, IH), 8.20 (s, 2H), 8.06 (d, IH), 7.94 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.62 (s, IH), 7.53 (d, IH), 7.01 (d, IH), 6.57 (d, IH), 3.85 (m, IH), 3.57 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.39 (m, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.18 (s, 6H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 590.2。
实施例 20 3-((2-甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000040_0002
步骤 1 2-甲氨基 -5-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -6-溴吡啶为原料， 按照实施 1步骤 1-3的方法制备出标题化合物。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 227.0。
步骤 2 3-((2-甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以 2-甲氨基 -5-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲 基) -3-三 。
Figure imgf000040_0003
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.58 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.21 (d, IH), 8.06 (d, IH), 8.02 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7.48 (d, 2H), 7.27 (d, IH), 6.61 (m, IH), 3.58 (s, 2H), 2.88 (dd, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (m, 8H), 2.19 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 562.3。
实施例 21 3-((2-甲氨基- [1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -8-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1- 基)甲基) -3-三氟甲基苯基]
Figure imgf000041_0001
步骤 1 2-甲氨基 -8-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -3-溴吡啶为原料， 按照实施 1步骤 1至步骤 3的方法制备出标题化合物。
1H MR (300 MHz, OMSO-d6) δ: 8.62 (d, IH), 7.73 (d, IH), 6.82-6.77 (m, IH), 6.69-6.67 (m, IH), 2.82 (d, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 227.0。
步骤 2 3-((2-甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -8-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基; )- -三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000041_0002
以 2-甲氨基 -8-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲 基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.56 (s, IH), 8.68 (d, IH), 8.21 (s, IH), 8.18 (d, IH), 8.06 (d, IH), 7.94 (d, IH), 7.73 (s, IH), 7.70 (s, IH), 7.54 (d, IH), 6.93 (d, IH), 6.68 (m, IH), 3.57 (s, 2H), 2.85 (d, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (m, 8H), 2.19 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 562.3。 实施例 22 3-((2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)咪唑并 [1,2-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000041_0003
在一个 50 mL圆底烧瓶中加入 2-氨基 -4-溴吡啶 (1.72 g， lO mmol), 吡啶 （5 mL), 冰浴下 缓慢滴加对甲苯磺酰氯 （2.29 g, 12 mmol ) ，升温至 90°C， 反应 6h, 加入水， 乙酸乙酯萃取， 硅胶柱层析得到标题化合物。
步骤 2 2-(4-溴 -2对甲苯磺酰亚胺基吡啶 -1(2H)-基)乙酰胺的制备
Figure imgf000042_0001
在 25 mL圆底烧瓶中加入 2-对甲苯磺酰氨基 -4-溴吡啶 (327 mg, 1.0 mmol), DMF (5 Ml), 2- 溴乙酰胺 （152 mg, 1.1 mmol) 以及二异丙基乙基胺 （ 142 mg, 1.1 mmol), 室温反应 24h。 加 入水， 乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析得到标题化合物。
步骤 3 2-(2,2,2-三氟乙酰氨基 )-7-溴-咪唑并 [1,2-a]吡啶
Figure imgf000042_0002
在 25 mL圆底烧瓶中加入 2-(4-溴 -2对甲苯磺酰亚胺基吡啶 -1(2H)-基）乙酰胺 (385 mg, 1.0 mmol), 三氟乙酸酐 (2.10 g, 10 mmol), 以及二氯甲垸 （5 mL)， 回流 2h, TLC监控反应完毕， 冰浴下加入水， 二氯甲垸萃取 3次， 合并有机相， 饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤， 无 水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析得到标题化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.51 (s, IH), 8.57 (d, IH), 8.28 (s, IH), 7.85 (s, IH), 7.14 (dd, 1H)0
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 329.9。
步骤 4 3-((2-(2,2,2-三氟乙酰胺氨基)咪唑并 [1,2-a]吡嗪 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基；)甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000042_0003
以 2-(2,2,2-三氟乙酰氨基 )-7-溴-咪唑并 [1,2-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.50 (s, IH), 8.63 (d, IH), 8.31 (s, IH), 8.17 (s, 2H), 8.03 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.78 (d, IH), 7.69 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.50 (d, IH), 7.07 (d, IH), 3.54 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (m, 8H), 2.16 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ =643.3。
实施例 23 3-((2-乙酰氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟
Figure imgf000043_0001
步骤 1 2-氨基 -7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -4-溴吡啶为原料， 按照实施例 1步骤 1和步骤 2的方法制备出标题化合物。 步骤 2 2-乙酰氨基 -7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
在干燥的 50 ml两口烧瓶中， 加入化合物 2-氨基 -7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 (213 mg, lmmol)和乙酸酐 （10 ml) ， 接着加入吡啶 (118mg， 1.5mmol)。 反应体系 85 °C回流， 反应过 夜。 TLC检测， 反应液浓缩， 乙酸乙酯 /水萃取， 有机层干燥， 柱层析纯化得到标题化合物。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 255.0。
步骤 3 3-((2-乙酰氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1- 基 -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000043_0002
以 2-乙酰氨基 -7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
IH MR (300 MHz, DMS0-d6) δ: 10.84 (s, IH), 10.54 (s, IH), 8.90 (d, IH), 8.22 (d, IH), 8.21 (d, IH), 8.07 (d, IH), 7.98 (d, IH), 7.97 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.55 (s, IH), 7.27 (dd, IH), 3.58 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (m, 8H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 590.3。 实施例 24 3-((2-甲磺酰氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌 嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲
Figure imgf000043_0003
步骤 1 2-氨基 -7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
以 2-氨基 -4-溴吡啶为原料， 按照实施例 1步骤 1和步骤 2的方法制备出标题化合物。 步骤 2 2-甲磺酰氨基 -7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
在干燥的 100 mL两口烧瓶中， 先加入 THF(5 mL), 然后加入化合物 2-氨基 -7-溴 -[1,2,4] 三氮唑并 [1,5-a]吡啶 (213 mg, 100 mmol), 甲磺酰氯（3 ml), 吡啶（5 mL)。室温反应 24小时。 TLC检测原料消失。 加入水 （10 ml)， 二氯甲垸 （20 ml) 萃取三次， 浓缩， 干燥， 过滤， 柱 层析纯化得标题化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.01 (d, IH), 8.35 (s, IH), 7.58 (dd, IH), 3.68 (s, 3H)。 步骤 3 3-((2-甲磺酰氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基；)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基;)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以 2-甲磺酰氨基 -7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1- 物。
Figure imgf000044_0001
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.53 (s, IH), 8.81 (d, IH), 8.21 (d, 2H), 8.06 (d, IH), 7.95 (d, IH), 7.88 (s, IH), 7.71 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.21 (d, IH), 3.58 (s, 2H),3.26 (s,3H), 2.96 (b, IH), 2.59 (s, 3H), 2.42 (m, 8H), 2.22 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 626.2。 实施例 25 3-((3-氧代 -2,3-二氢 -[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a]吡啶 -8-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲 基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三
Figure imgf000044_0002
步骤 1 2-肼基 -3-溴吡啶的制备
Figure imgf000044_0003
在一个 250 ml圆底烧瓶加入 2-氟 -3-溴吡啶 (3.52 g, 20 mmol),水合肼 (200 mmol)和 THF(25 mL), 室温搅拌 6h. 浓缩至体积为 30%， 冰浴下冷却析晶， 过滤， 收集晶体， 真空干燥， 得 到标题化合物。
步骤 2 8-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a]吡啶 -3(2H)-酮的制备
Figure imgf000044_0004
在干燥的 100 ml两口烧瓶中， 加入三光气 （888 mg， 300 mmol), 四氢呋喃溶液 100 mL. 分批加入化合物 2-肼基 -3-溴吡啶 （188 mg， 100 mmol) ， 反应 3小时， TLC点板原料消失。 在冰浴下缓慢加入 100 mL水。 减压蒸熘去除 70%溶剂。 然后静置慢慢析出固体过滤抽干， 鼓风干燥 8小时得到标题化合物。 步骤 3 3-((3-氧代 -2,3-二氢 -[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a]吡啶 -8-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪
-1-基;) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000045_0001
以 8-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a]吡啶 -3(2H)-酮和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲 基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
lH MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.67 (s, IH), 10.58 (s, IH), 8.21 (s, IH), 8.18 (s, IH), 8.07 (d, IH), 7.95 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.54 (s, IH), 6.65 (t, IH), 3.58 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (m, 8H), 2.22 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 549.3。 实施例 26 3-((3-氧代 -2,3-二氢 -[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲 基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三 基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000045_0002
步骤 1 7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a]吡啶 -3(2H)-酮的制备
以 2-氟 -4-溴吡啶为原料， 同实施例 25步骤 1和步骤 2的方法制备标题化合物。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 214.0。
步骤 2 3-((3-氧代 -2,3-二氢 -[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪
-1-基;)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000045_0003
以 7-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a]吡啶 -3(2H)-酮和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基 甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
IH MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.66 (s, IH), 10.52 (s, IH), 8.19 (d, 2H), 8.06 (d, IH), 7.95 (d, IH), 7.85 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.54 (t, 2H), 6.62 (d, IH), 3.58 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (m, 8H), 2.36 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 549.2。 实施例 27 3-((3-氧代 -2,3-二氢 -[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a]吡啶 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基 哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000046_0001
步骤 1 5-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a]吡啶 -3(2H)-酮的制备
以 2-氟 -6-溴吡啶为原料， 同实施例 25步骤 1和步骤 2的方法制备标题化合物。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 214.0。
步骤 2 3-((3-氧代 -2,3-二氢 -[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a]吡啶 -5-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪
-1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
Figure imgf000046_0002
以 5-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [4,3-a]吡啶 -3(2H)-酮和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲 基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
lH MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 12.68 (s, IH), 10.59 (s, IH), 8.22 (s, IH), 8.18 (s, IH), 8.08 (d, IH), 7.96 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.71 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.54 (d, IH), 6.65 (t, IH), 3.61 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (m, 8H), 2.22 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 549.3。 实施例 28 3-((2-甲氨基咪唑并 [1,2-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基) -3-三氟甲基苯基]
Figure imgf000046_0003
2-甲氨基 -7-溴-咪唑并 [1,2-a]吡啶的制备
Figure imgf000046_0004
在 lOOmL 圆底烧瓶中加入 2-(2,2,2-三氟乙酰氨基 )-7-溴-咪唑并 [1,2-a]吡啶 (308 mg, 1.0 mmol),碘甲垸 (170 mg, 1.2 mmol),碳酸钾 (414 mg, 3.0 mmol)以及丙酮 (5 mL)， 室温搅拌 14h。 向体系中加入水 （5 mL), 回流 2h， 减压除去溶剂， 加入水， 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠 干燥， 硅胶柱层析得到目标产物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.71 (d, IH), 8.34 (s, IH), 8.30 (s, IH), 7.54 (dd, IH), 3.76 (s, 3H), 2.67 (b,l H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 226.0。
步骤 2 3-((2-甲氨基咪唑并 [1,2-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲基) -3-三 氟
Figure imgf000047_0001
以 2-甲氨基 -7-溴-咪唑并 [1,2-a]吡啶和 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三 氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实施例 1步骤 7的方法制备出目标化合物。
1H MR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.56 (s, IH), 8.82 (d, IH), 8.39 (s, IH), 8.23 (d, 2H), 8.22 (s, IH), 8.07 (d, IH), 7.98 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.57 (d, IH), 7.49 (d, IH), 4.03 (q, IH), 3.83 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (m, 8H), 2.17 (s, 3H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 561.4。 实施例 29 3-((2-环丙基甲酰氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲 基哌嗪 -1-基)甲 -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
Figure imgf000047_0002
步骤 1 2-环丙基甲酰氨基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶的制备
称取 172mg环丙甲酸于反应瓶中， 加入 5mL DMA溶解后， 滴入 238mg氯化亚砜， 室温 搅拌 2h， 加入 426 mg 2-氨基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-&]吡¾ 50°C下反应 16h，依次乙酸乙酯 萃取、 无水硫酸钠干燥， 硅胶柱层析得到标题化合物。
步骤 2 3-((2-环丙基甲酰氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -6-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基 哌嗪 -1-基)甲基) -3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以步骤 1所得物 2-环丙基甲酰氨基 -6-溴 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶和实施例 1步骤 6所 得物 3-乙炔基 -4-甲基 -N-[4-(4-甲基哌嗪 -1-基甲基 )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料， 按照实 施例 1步骤 7的方法制得目标化合物。
1H MR (500 MHz, OMSO-d6) δ: 11.13 (s, IH), 11.54(s, IH), 8.89 (d, IH), 8.21 (d, 2H), 8.06(d, IH), 7.96-7.97(m, 2H), 7.71(d, IH), 7.55(d, IH), 7.25-7.27 (m, lH),3.57(s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (m, 8H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (m, IH), 0.83-0.85 (m, 4H)。
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 616。 实验例 1 本发明的化合物体外细胞活性评价
1. 试验材料
1.1 化合物
以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用 DMSO溶解至 10mM后，用完全培养基 稀释至 50μΜ， 然后用含 0.1% DMSO的完全培养基稀释至 ΙΟμΜ后， 依次 10倍稀释， 共 10个浓 度。
1.2 细胞
Κ562白血病细胞： 购自美国 ATCC公司
1.3试剂
二甲基亚砜 （Dimethyl sulfoxide, DMSO ) , 购于美国 Sigma公司；
发光法细胞活力检测试剂盒 （CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay Kit) ， 购于 美国 Promega公司；
IMEM培养基 （IMEM medium) ， 购于美国 Gibco公司；
青霉素 /链霉素 （Pen/Strep ) ， 购于美国 Gibco公司；
胎牛血清 （Fatal bovine serun, FBS ) ， 购于美国 Gibco公司；
0.25%含 EDTA胰酶 （0.25% Trypsin-EDTA) ， 购于美国 Gibco公司；
10 cm细胞培养皿 （ 10 cm cell culture dish) ， 购于美国 Corning公司；
50 mL离心管 （50 mL centrifuge tube) ， 购于美国 Coming公司；
384孔平底透光白板 （384 Well Flat Clear Bottom White) ， 购于美国 Coming公司； 磷酸盐缓冲液 （Phosphate Buffered Saline, PBS ) ， 每周配制。
1.4仪器
自动聚焦荧光多功能酶标仪 （PHERAstar Plus ) ， 购于德国 BMG Labtech公司。
2. 实验方法：
1) 收集对数期细胞， 调整细胞悬液浓度至 l x lO5个 /ml， 384孔板每孔加入 40μί细胞悬液， 每孔细胞数为 4x l03个 /孔。 边缘孔用无菌 PBS填充；
2) 加入 ΙΟμί的以上浓度梯度的本发明的化合物。每个化合物每个浓度重复三次。空白对照 加入 ΙΟμί同等浓度的 DMSO;
3) 细胞在 37°C/5% C02培养箱中孵育； 4) 加药 72h后加入 30μί发光法细胞活力检测试剂混合液；
5) 37°C/5% C02培养箱中孵育 lOmin; 低转速离心后在 PHERAstar酶标仪上测定化学发光 值；
6) 细胞活力 （Cell Viability) = (RLU ffn¾/RLU阴性） χ 100%， 其中 RLU样品为加药孔 RLU (相 对光单位） 值， RLU ,为不加药孔 RLU值 （即同等浓度 DMSO处理的细胞对照）， 采用 Graphpad Prism 4.0数据处理软件四参数逻辑拟合模块进行处理数据计算 IC5。。 IC50值表示 与未加化合物处理组相比，化合物抑制 50%细胞生长对应的化合物浓度。 IC5。结果见表 1。
表 1
Figure imgf000049_0001
'― "表不未测试。
从以上实验结果可以看出， 本发明的化合物对白血病细胞的 IC5Q值在 nM水平， 具有强的 抑制活性° Jia H-Y等 (Jia H-Y, et al. ZD 6474 inhibits Src kinase leading to apoptosis of imatinib-resistant K562 cells. Leuk Res (2009), doi: 10.1016/j.leukres.2009.03.033) 研究显示伊马 替尼对 K562细胞的 IC50值为 280 nM, H Luo等 （H Luo, et al. HH-GV-678, a novel selective inhibitor of Bcr-Abl, outperforms imatinib and effectively overrides imatinib resistance. Leukemia (2010) 24, 1807—1809; doi: 10.1038/leu.2010.169; Published online 12 August 2010) 实验证明伊 马替尼对 K562细胞的 IC5。值为 296 nM。 由此可见， 对于不耐药的白血病细胞， 本发明的化合 物与伊马替尼具有相当， 甚至更优异的效果。 实验例 2 ABL1 (T315I)酪氨酸激酶活性评价
本实验测试本发明实施例制备的化合物对 ABL (T3151)激酶活性的抑制， 使用伊马替尼作 为对照。 伊马替尼参照中国专利 CN1043531C中描述的方法制得并通过氢谱和质谱鉴定。
使用商购的人源 ABL T315I突变酶 （Human ABL1 (T315I), active, 目录号 # 14-522， Millipore公司， 美国） 测试 ABL (T3151)酪氨酸激酶活性。 按厂商说明书进行激酶活性测定。 肽底物 （Peptide substrate) 为 Abltide (EAIYAAPFAKKK；)， 购于美国 Millipore公司。 离子交换 层析滤纸 P81 ( ion exchange filter paper)购于英国 Whatman公司。 [ γ -33Ρ] ATP购于 Perkin Elmer 公司。
本发明的化合物以及伊马替尼从 Ι μΜ开始分别 3倍连续稀释， 共 10个浓度 (50.8 pM, 152.0 pM, 457.0 pM, 1.37 nM, 4.12 nM, 12.3 nM, 37.0 nM, 111.0 nM, 333.0nM和 1.0μΜ)。 每孔加入 5.0 μΜ Abltide, 然后加入人源 T315I突变酶。 室温下加入 [γ-33Ρ]ΑΤΡ， 终浓度为 Ι .ΟμΜ, 反应 120 分钟。将 20μ1等分试样转移到 P81离子交换层析纸上。然后层析纸用 0.75%磷酸溶液充分洗涤 3 次， 再用丙酮洗涤一次。 最后， 进行 γ-33Ρ放射性测定。 实验结果见表 2。
表 2
ICso(nM) ICso(nM) 人源 T315I突变酶 受试药 人源 T315I突变酶 实施例 1 137.90 实施例 2 109.90 实施例 3 13.41 实施例 4 2.50 实施例 5 0.81 实施例 6 351.9 实施例 7 111.30 实施例 8 7.52 实施例 9 18.35 实施例 10 302.50 实施例 11 173.10 实施例 12 170.00 实施例 13 14.12 实施例 14 18.14 实施例 15 808.90 实施例 16 4.19 实施例 17 62.58 实施例 18 48.60 实施例 19 58.63 实施例 20 154.40 实施例 21 836.40 实施例 22 92.64 实施例 23 0.09 实施例 24 269.70 实施例 25 458.90 实施例 26 0.11 实施例 27 532.20 实施例 28 621.50 伊马替尼 >1000 实施例 29 0.1 以上实验结果表明， 本发明的化合物对 T315I突变酶的 IC5Q显著优于伊马替尼， 具有强 效的抑制 T315I突变酶的能力。
从本发明的实验结果可以得出， 本发明的化合物不仅对没有突变的白血病细胞具有非常 好的效果， 而且能够显著抑制 T315I突变酶， 因此是广谱的 BCR-ABL抑制剂。 对于对酪氨 酸激酶抑制剂 （TKI) 治疗耐药或抵抗的肿瘤病患者， 例如慢性粒细胞白血病 (CML)慢性期、 急变期、加速期患者以及费城染色体阳性（Ph+)的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病 患者应具有好的前景。
尽管以上已经对本发明作了详细描述， 但是本领域技术人员理解， 在不偏离本发明的精 神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。 本发明的权利范围并不限于上文所作 的详细描述， 而应归属于权利要求书。

Claims

权 利 要 求 书
1. 通式 I的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药，
R2 (I)
其中，
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基；
X选自 N和 C(R5)， 其中 R5选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰 氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰 氨基， 或者 R5与其连接的碳原子形成 C(=0)， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨 基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代；
Y选自 N、 H和 C(R6)， 其中 Re选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸 基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基和杂芳基 磺酰氨基， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂 芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基或杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个 卤素、 垸基、 氨基或氰基取代； 和
"表示单键或双键， 当 X为 C(=0)时， 表示单键；
条件是所述化合物不是以下化合物：
3-((2-氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基）乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基）甲 基 )-3—三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基)甲 基 )-3—三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-二甲氨基 -[1,2,4]三氮唑并 [1,5-a]吡啶 -7-基)乙炔基 )-4-甲基 -N-[4-((4-甲基哌嗪 -1-基) 甲基; )-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
2. 根据权利要求 1的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药， 其 中所述化合物
Figure imgf000053_0001
其中，
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素和 CN;
R3选自氢、 垸基、 卤代垸基、 卤素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基和氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -OH、 羟垸基、 卤代垸基； 和
R6选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳 基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基和杂芳基磺酰氨基， 所述的氨基、 单垸 基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基 磺酰氨基、 芳基磺酰氨基或杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个 ¾素、垸基、氨基或氰基取代。
3. 根据权利要求 1的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药， 其 中所述化
Figure imgf000053_0002
其中，
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 CN;
R3选自氢、 垸基、 ¾代垸基、 ¾素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基、 氰
R4选自氢、 垸基、 -ΟΗ、 羟垸基、 卤代垸基；
Υ选自 Ν， Η; R5选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳 基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 或者 R5与所连接的 碳原子形成 C(=0)， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰 氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一 个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代； 和
表示单键或双键， 当 R5与其连接的碳原子形成 C(=0)时， 表示单键， Y 为肌
4. 根据权利要求 1或 2的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药， 其中所 ' 所示的化合物，
Figure imgf000054_0001
( I-a， ) 其中，
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 CN;
R3选自氢、 垸基、 ¾代垸基、 ¾素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基、 氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -ΟΗ、 羟垸基、 卤代垸基； 和
R6选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳 基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的氨基、 单垸 基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基 磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
5. 根据权利要求 1或 2的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药， 其中所述化合物为通式 I-a"所示的化合物，
Figure imgf000054_0002
( I-a" ) 其中，
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 CN;
R3选自氢、 垸基、 ¾代垸基、 ¾素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基、 氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -ΟΗ、 羟垸基、 卤代垸基； 和
R6选自氢、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨 基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 所述的酰氨基、 垸基酰氨 基、 芳基酰氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨 基可以被一个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代。
6. 根据权利要求 1或 3的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药， 其中所 ' 所示的化合物，
Figure imgf000055_0001
其中，
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 CN;
R3选自氢、 垸基、 ¾代垸基、 ¾素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基、 氰 基；
R4选自氢、 垸基、 -ΟΗ、 羟垸基、 卤代垸基；
Υ选自 Ν， Η;
R5选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳 基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 或者 R5与所连接的 碳原子形成 C(=0)， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰 氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一 个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代； 和
"表示单键或双键， 当 R5与其所连接的碳原子形成 C(=0)时， 表示单键，
Y为顺。
7. 根据权利要求 1或 3的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合物、 结
"所示的化合物，
Figure imgf000056_0001
其中，
« 选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 CN;
R2选自氢、 垸基、 垸氧基、 卤代垸基、 卤代垸氧基、 -OH、 -NH2、 卤素、 CN;
R3选自氢、 垸基、 ¾代垸基、 ¾素、 氨基酰基、 单垸基氨基酰基、 双垸基氨基酰基、 氰
R4选自氢、 垸基、 -ΟΗ、 羟垸基、 卤代垸基；
Υ选自 Ν和 Η;
R5选自氢、 氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰氨基、 杂芳 基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基， 或者 R5与所连接的 碳原子形成 C(=0)， 所述的氨基、 单垸基氨基、 双垸基氨基、 酰氨基、 垸基酰氨基、 芳基酰 氨基、 杂芳基酰氨基、 磺酰氨基、 垸基磺酰氨基、 芳基磺酰氨基、 杂芳基磺酰氨基可以被一 个或多个卤素、 垸基、 氨基、 氰基取代；
"表示单键或双键， 当 R5与其所连接的碳原子形成 C(=0)时， 表示单键，
Y为 H。
8. 根据权利要求 1至 7之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药， 其中
« 选自氢、 d_6垸基、 卤代 d_6垸基、 卤素、 CN， 优选选自甲基和三氟甲基；
R2选自氢、 d_6垸基、 卤代 d_6垸基、 卤素、 CN， 优选选自甲基、 乙基、 丙基和异丙基;
R3选自氢、 d_6垸基、 卤代 d_6垸基、 卤素、 氨基酰基、 单 d_6垸基氨基酰基、 双 d_6 垸基氨基酰基、 氰基， 优选选自氢、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 三氟甲基、 三氟乙基、 卤 素和甲氨基酰基； 和
R4选自氢、 d.6垸基、 -OH、 羟 .6垸基、 卤代 d.6垸基， 优选选自氢、 甲基、 乙基、 丙 基、 异丙基、 -OH、 羟甲基、 羟乙基、 羟丙基、 三氟甲基、 三氟乙基。
9. 根据权利要求 1至 8之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药， 其中
R5选自氢、 氨基、 单 d_6垸基氨基、 双 d_6垸基氨基、 甲酰氨基、 乙酰氨基、 丙酰氨基、 环丙基酰氨基、 环丁基酰氨基、 苯酰氨基、 三氟乙酰氨基、 甲磺酰氨基、 乙磺酰氨基， 或者
R5与所其连接的碳原子形成 C(=0); 和
R6选自氢、 氨基、 单 d_6垸基氨基、 双 d_6垸基氨基、 甲酰氨基、 乙酰氨基、 丙酰氨基、 环丙基酰氨基、 环丁基酰氨基、 苯酰氨基、 三氟乙酰氨基、 甲磺酰氨基、 乙磺酰氨基。
10. 根据权利要求 1至 9之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
11. 一种药物组合物， 其包含权利要求 1至 10之任一项所述的化合物或其药学可接受的 盐、 异构体、 溶剂合物、 结晶或前药和可药用载体。
12. 用于治疗和 /或预防肿瘤的方法， 包括向需要其的个体给予治疗或预防有效量的权利 要求 1至 10之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、 结晶或前药或 权利要求 11的药物组合物。
13. 权利要求 1-10之任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、 异构体、 溶剂合物、 结 晶或前药或权利要求 11所述的药物组合物在制备用于治疗和 /或预防肿瘤的药物中的应用。
International application No.
INTERNATIONAL SEARCH REPORT PCT/CN2014/083284
Box No. II Observations where certain claims were found unsearchable (Continuation of item 2 of first sheet)
This international search report has not been established in respect of certain claims under Article 17 (2) (a) for the following reasons:
1. Kl Claims Nos.: 12
because they relate to subject matter not required to be searched by this Authority, namely:
Claim 12 is directed to a method of treatment of the human/animal body (PCT Rule 39.1 (iv)).
Claims Nos.:
because they relate to parts of the international application that do not comply with the prescribed requirements to such an extent that no meaningful international search can be carried out, specifically:
3. □ Claims Nos.:
because they are dependent claims and are not drafted in accordance with the second and third sentences of Rule 6.4(a).
Box No. Ill Observations where unity of invention is lacking (Continuation of item 3 of first sheet)
This International Searching Authority found multiple inventions in this international application, as follows:
1.口 As all required additional search fees were timely paid by the applicant, this international search report covers all searchable claims.
2.口 As all searchable claims could be searched without effort justifying additional fees, this Authority did not invite payment of additional fees.
3. □ As only some of the required additional search fees were timely paid by the applicant, this international search report covers only those claims for which fees were paid, specifically claims Nos.:
4. □ No required additional search fees were timely paid by the applicant. Consequently, this international search report is restricted to the invention first mentioned in the claims; it is covered by claims Nos.:
Remark on protest 口 The additional search fees were accompanied by the applicant's protest and, where applicable, the payment of a protest fee.
ΓΊ The additional search fees were accompanied by the applicant's protest but the applicable protest fee was not paid within the time limit specified in the invitation.
ΓΊ No protest accompanied the payment of additional search fees.
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