TWI546304B - Protein tyrosine kinase inhibitors and their use - Google Patents

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TWI546304B
TWI546304B TW103126236A TW103126236A TWI546304B TW I546304 B TWI546304 B TW I546304B TW 103126236 A TW103126236 A TW 103126236A TW 103126236 A TW103126236 A TW 103126236A TW I546304 B TWI546304 B TW I546304B
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Yang Liu
Sheng Bi
Yi-Ping Gao
Di Zhang
Cang Zhang
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Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Description

蛋白酪氨酸激酶抑制劑及其應用
本發明屬於化學醫藥領域，具體涉及一類具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，以及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在藥物製備中的應用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一類能夠催化ATP上γ-磷酸轉移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，通過催化多種蛋白酪氨酸殘基上的酚羥基發生磷酸化，進而啟動功能蛋白作用的蛋白質酶系。蛋白酪氨酸激酶(PTKs)在細胞內的信號傳導通路中佔據著十分重要的地位，調節細胞生長、分化、死亡等一系列生理生化過程。蛋白酪氨酸激酶的異常表達可以導致細胞增殖調節發生紊亂，進而導致腫瘤的發生。此外，蛋白酪氨酸激酶的異常表達還與腫瘤的侵襲和轉移，腫瘤新生血管的生成，腫瘤的化療抗藥性密切相關。酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷(ATP)與酪氨酸激酶結合的競爭性抑制劑，競爭性結合酪氨酸激酶，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細胞增殖，已經有數種酪氨酸蛋白激酶抑制劑成功地得到了開發。
慢性粒細胞白血病(CML)患者中染色體易位形成BCR-ABL融 合基因，表達的BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶在細胞信號轉導和轉化中發揮著重要作用，通過磷酸化等作用，促使CML成熟粒細胞無限增生。BCR-ABL在正常細胞中並不表達，已經成為了治療CML的理想藥物靶標。
伊馬替尼是第一個分子靶向治療的蛋白酪氨酸激酶抑制劑，競爭性抑制三磷酸腺苷(ATP)與胸苷激酶(TK)受體(如KIT)的結合位點，阻滯TK磷酸化，從而抑制信號傳導，並可抑制與激酶有關的KIT突變和野生型的KIT，對各種類型的癌症具有治療效果。伊馬替尼在體內外均可在細胞水準上抑制BCR-ABL酪氨酸激酶，選擇性抑制BCR-ABL陽性細胞系細胞以及費城染色體陽性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細胞白血病病人的新鮮白血病細胞的增殖，誘導其凋亡。此外，伊馬替尼還可以抑制血小板衍生生長因數(PDGF)的受體酪氨酸激酶以及幹細胞因數(SCF)的受體酪氨酸激酶c-Kit，從而抑制由PDGF和幹細胞因數介導的細胞行為。臨床上主要用於治療慢性粒細胞白血病(CML)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗後的慢性期患者、不能手術切除或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤(GIST)患者；也用於治療CD117陽性的胃腸道間質細胞瘤(GIST)。
伊馬替尼的開發及臨床使用開啟了腫瘤分子靶向的新時代。但是長期服用伊馬替尼，會產生耐藥性，導致病情復發。隨著伊馬替尼在臨床上的廣泛應用，耐藥問題日益突出。獲得性耐受的主要原因是由於BCR-ABL的點突變導致伊馬替尼不能與BCR-ABL結合而產生的。並且，已發現上百種BCR-ABL點突變與伊馬替尼耐藥相關，其中15~20%的伊馬替尼耐受患者存在T315I突變。
伊馬替尼耐藥性的出現，激起了新一代酪氨酸激酶抑制劑的研發熱潮，以期開發出更優的用於治療白血病，例如耐藥或不耐藥的各期CML、Ph+ ALL的新的藥物。
本發明的目的是提供通式I的一類具有廣譜的BCR-ABL抑制效果的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，
其中：R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基和氰基；R4選自氫、烷基、-OH、羥烷基、鹵代烷基；X選自N和C(R5)，其中R5選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，或者R5與其連接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代； Y選自N、NH和C(R6)，其中R6選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代；“”表示單鍵或雙鍵，當X為C(=O)時，“”表示單鍵；條件是所述化合物不是以下化合物：3-((2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺；3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺；3-((2-二甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺。
本發明的另一個目的是提供製備本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥的方法。
本發明的再一個目的是提供包含本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥和藥學可接受的載體的組合物，以及包含本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥和另一種或多種蛋白酪氨酸激酶抑制劑的組合物。
本發明的還一個目的是提供本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥治療和/或預防腫瘤的方法，以及本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的應用。
針對上述目的，本發明提供以下技術方案：第一方面，本發明提供通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，
其中：R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基和氰基；R4選自氫、烷基、-OH、羥烷基、鹵代烷基；X選自N和C(R5)，其中R5選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，或者R5與其連接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代；Y選自N、NH和C(R6)，其中R6選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨 基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代；“”表示單鍵或雙鍵，當X為C(=O)時，“”表示單鍵；條件是所述化合物不是以下化合物：3-((2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺；3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺；3-((2-二甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺。
在一些通式I化合物的實施方案中，X為N，Y為N，“”表示雙鍵。
在一些通式I化合物的實施方案中，X為N，Y為C(R6)，“”表示雙鍵，R6選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些通式I化合物的實施方案中，X為C(R5)，Y為N，“”表示雙鍵，所述的R5選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯 氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些通式I化合物的實施方案中，X為C(=O)，Y為NH，“”表示單鍵。
在一些通式I化合物的實施方案中，X為C(R5)，Y為C(R6)，“”表示雙鍵，所述的R5、R6分別獨立地選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些優選的通式I化合物的實施方案中，R1選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵素、氨基醯基、單C1-6烷基氨基醯基、雙C1-6烷基氨基醯基和氰基；和R4選自氫、C1-6烷基、-OH、羥C1-6烷基、鹵代C1-6烷基。
在一些優選的通式I化合物的實施方案中，R1選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、-OH、-NH2、 鹵素和CN；R3選自氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、鹵素、氨基醯基、單C1-4烷基氨基醯基、雙C1-4烷基氨基醯基和氰基；和R4選自氫、C1-4烷基、-OH、羥C1-4烷基、鹵代C1-4烷基。
更優選地，在通式I化合物的實施方案中，R1選自氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵素、氨基醯基、單C1-3烷基氨基醯基、雙C1-3烷基氨基醯基和氰基；和R4選自氫、C1-3烷基、-OH、羥C1-3烷基、鹵代C1-3烷基。
優選地，本發明提供通式Ia的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，
其中：R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基和氰基； R4選自氫、烷基、-OH、羥烷基、鹵代烷基；X選自N和C(R5)，其中R5選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，或者R5與其連接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代；Y選自N、NH和C(R6)，其中R6選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代；“”表示單鍵或雙鍵，當X為C(=O)時，“”表示單鍵；當X為N，Y為C(R6)，且含有X、Y的環與其所稠合的吡啶環及吡啶環所連接的乙炔基一起構成[1,2,4]-三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-乙炔基基團時，R6選自氫、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些通式Ia化合物的實施方案中，X為N，Y為N，“”表示雙鍵。
在一些通式Ia化合物的實施方案中，X為N，Y為C(R6)，“”表示雙鍵，且含有X、Y的環與其所稠合的吡啶環及吡啶環所連接的乙炔基 一起構成[1,2,4]-三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-乙炔基基團時，R6選自氫、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些通式Ia化合物的實施方案中，X為N，Y為C(R6)，“”表示雙鍵，且含有X、Y的環與其所稠合的吡啶環及吡啶環所連接的乙炔基一起構成[1,2,4]-三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-乙炔基基團時，R6選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些通式Ia化合物的實施方案中，X為C(R5)，Y為N，“”表示雙鍵，所述的R5選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些通式Ia化合物的實施方案中，X為C(=O)，Y為NH，“” 表示單鍵。
在一些通式Ia化合物的實施方案中，X為C(R5)，Y為C(R6)，“”表示雙鍵，所述的R5、R6分別獨立地選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些優選的通式Ia化合物的實施方案中，R1選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵素、氨基醯基、單C1-6烷基氨基醯基、雙C1-6烷基氨基醯基和氰基；和R4選自氫、C1-6烷基、-OH、羥C1-6烷基、鹵代C1-6烷基。
在一些優選的通式Ia化合物的實施方案中，R1選自氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵代C1-3烷基、鹵代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、C1-3烷基、鹵代C1-3烷基、鹵素、氨基醯基、單C1-3烷基氨基醯基、雙C1-3烷基氨基醯基和氰基；和R4選自氫、C1-3烷基、-OH、羥C1-3烷基、鹵代C1-3烷基。
進一步優選地，本發明提供通式I-a的化合物或其藥學可接受的 鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，
其中：R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基和氰基；R4選自氫、烷基、-OH、羥烷基、鹵代烷基；R6選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代；條件是所述化合物不是以下化合物：3-((2-氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺；3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺；3-((2-二甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺。
進一步優選地，本發明提供通式I-b的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，
其中：R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基和氰基；R4選自氫、烷基、-OH、羥烷基、鹵代烷基；Y選自N和NH；R5選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，或者R5與所連接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代；“”表示單鍵或雙鍵，當R5與其連接的碳原子形成C(O)時，“”表示單鍵，Y為NH。
進一步優選地，本發明提供通式Ia-a的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，
其中：R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基和氰基；R4選自氫、烷基、-OH、羥烷基、鹵代烷基；R6選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
當[1,2,4]-三氮唑與所稠合的吡啶環及吡啶環所連接乙炔基一起構成[1,2,4]-三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-乙炔基基團時，所述的R6選自氫、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、 芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
更進一步優選地，本發明提供通式I-a’的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，
其中：R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基和氰基；R4選自氫、烷基、-OH、羥烷基、鹵代烷基；R6選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
更進一步優選地，本發明提供通式I-a”的化合物或其藥學可接 受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，
其中：R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基和氰基；R4選自氫、烷基、-OH、羥烷基、鹵代烷基；R6選自氫、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代；條件是所述化合物不是以下化合物：3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺；3-((2-二甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺。
更進一步優選地，本發明提供通式I-b’的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，
其中：R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基和氰基；R4選自氫、烷基、-OH、羥烷基、鹵代烷基；Y選自N和NH；R5選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，或者R5與其所連接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代；“”表示單鍵或雙鍵，當R5與其所連接的碳原子形成C(=O)時，“”表示單鍵，Y為NH。
更進一步優選地，本發明提供通式I-b”的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，
其中：R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基和氰基；R4選自氫、烷基、-OH、羥烷基、鹵代烷基；Y選自N和NH；R5選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，或者R5與其所連接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代；“”表示單鍵或雙鍵，當R5與其所連接的碳原子形成C(=O)時，“”表示單鍵，Y為NH。
更進一步優選地，本發明提供通式Ia-a’的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，
其中：R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基和氰基；R4選自氫、烷基、-OH、羥烷基、鹵代烷基；R6選自氫、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
在本發明優選的實施方案中，R1選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素和CN。
在本發明更優選的實施方案中，R1選自甲基和三氟甲基。
在本發明優選的實施方案中，R2選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素和CN。
在本發明更優選的實施方案中，R2選自甲基、乙基、丙基和異丙基。
在本發明優選的實施方案中，R3選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵素、氨基醯基、單C1-6烷基氨基醯基、雙C1-6烷基氨基醯基和氰基。
在本發明更優選的實施方案中，R3選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、鹵素和甲氨基醯基。
在本發明優選的實施方案中，R4選自氫、C1-6烷基、-OH、羥C1-6烷基、鹵代C1-6烷基。
在本發明更優選的實施方案中，R4選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、-OH、羥甲基、羥乙基、羥丙基、三氟甲基、三氟乙基。
在本發明優選的實施方案中，R5選自氨基、單C1-6烷基氨基、雙C1-6烷基氨基、甲醯氨基、乙醯氨基、丙醯氨基、環丙基醯氨基、環丁基醯氨基、苯醯氨基、三氟乙醯氨基、甲磺醯氨基、乙磺醯氨基、苯磺醯氨基，或者R5與所連接的碳原子形成C(=O)。
在本發明更優選的實施方案中，R5選自氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、甲醯氨基、乙醯氨基、丙醯氨基、環丙基醯氨基、環丁基醯氨基、三氟乙醯氨基、甲磺醯氨基、乙磺醯氨基，或者R5與所連接的碳原子形成C(=O)。
在本發明優選的實施方案中，R6選自氨基、單C1-6烷基氨基、雙C1-6烷基氨基、甲醯氨基、乙醯氨基、丙醯氨基、環丙基醯氨基、環丁基醯 氨基、苯醯氨基、三氟乙醯氨基、甲磺醯氨基、乙磺醯氨基、苯磺醯氨基。
在本發明更優選的實施方案中，R6選自氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、甲醯氨基、乙醯氨基、丙醯氨基、環丙基醯氨基、環丁基醯氨基、三氟乙醯氨基、甲磺醯氨基、乙磺醯氨基。
本發明提供了以下具體化合物：
另一方面，本發明提供本發明的通式化合物的製備方法。通式I的化合物的製備方法包括如下步驟：(1)式5的中間體的製備：
a)式1的化合物與式2的化合物反應得到式3的中間體；b)式3的中間體與三甲基矽乙炔反應得到式4的中間體；c)式4的中間體脫去三甲基矽烷基得到式5的中間體；(2)通式I的化合物的製備：
d)式5的中間體與式6的中間體反應得到通式I的化合物。
其中，R1、R2、R3、R4、R6、X、Y具有通式I中的含義，M選自氯、 溴、碘。
相似地，本領域技術人員可參照本發明通式I的化合物的製備方法，製備本發明通式I、通式Ia、通式I-a、通式I-b、通式Ia-a、通式I-a’、通式I-a”、通式I-b’、通式I-b”和通式Ia-a’的化合物。
具體地，通式I-a的化合物的製備方法包括如下步驟：(1)式9的中間體的製備：
e)式7的化合物與異硫氰醯甲酸乙酯反應得到式8的中間體；f)式8的中間體與鹽酸羥胺反應得到式9的中間體；(2)式10的中間體的合成
g)式9的中間體經過常規的烷基化反應、醯基化反應或磺醯基化反應制得式10的中間體；(3)通式I-a的化合物的製備： 或
h)式9的中間體或式10的中間體與式5的中間體反應得到通式I-a化合物；其中，R1、R2、R3、R4和R6具有通式I-a中的含義，M選自氯、溴、碘。
具體地，其中R5與其連接的碳原子形成C(=O)，Y為NH的通式I-b的化合物的製備方法包括如下步驟：(1)式13的中間體的製備
i)式11的中間體與水合肼反應得到式12的中間體；j)式12的中間體與三光氣反應得到式13的中間體；(2)式I-b的目標化合物的製備
k)式13的中間體與式5的中間體反應得到其中R5與其連接的碳原子形成C(=O)、Y為NH的通式I-b的化合物；其中，R1、R2、R3和R4具有通式I-b中的含義，M選自氯、溴、碘。
第三方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥及包含本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前藥的藥物組合物，所述化合物或藥物組合物用於治療或預防癌症，所述癌症包括實體瘤以及各種形式的白血病，包括對其他治療抵抗的白血病。
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前藥，還包含選自下列組成的一種或多種：酪氨酸蛋白酶抑制劑、EGFR抑制劑、VEGFR抑制劑、BCR-ABL抑制劑、c-kit抑制劑、c-Met抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、VEGF抗體、EGF抗體、HIV蛋白激酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑等。
可以將本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前藥與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合製備成藥物製劑，以適合於經口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。所述製劑可以通過任何途徑施用，例如通過輸注或推注，通過經上皮或皮膚粘膜(例如口腔粘膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經口施用製劑的實例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述製劑可通過本領域已知的方法製備，且包含藥物製劑領域常 規使用的載體、稀釋劑或賦形劑。
第四方面，本發明提供本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前藥或本發明的藥物組合物治療和/或預防腫瘤的方法和在製備預防和/或治療腫瘤藥物中的應用，包括向腫瘤易發人群或腫瘤患者施用本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前藥或者包含本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前藥的藥物組合物，以有效降低腫瘤發生率、延長腫瘤患者生命。
在一些實施方案中，本發明提供用於治療和/或預防腫瘤的方法，包括向有此需要的個體給予治療和/或預防有效量的本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前藥或本發明的藥物組合物。可以向有需要的哺乳動物給予本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前藥或本發明的藥物組合物以抑制腫瘤的生長、發展和/或轉移，所述腫瘤包括實體瘤，例如乳腺癌、結腸癌、胃癌、胰腺癌、中樞神經系統腫瘤和頭頸癌以及各種形式的白血病，包括對其他治療抵抗如對伊馬替尼或其他激酶抑制劑抵抗的白血病和其他癌症，所述激酶被本發明的化合物或組合物所抑制。
本發明的“烷基”是指直鏈、支鏈或環狀的飽和烴基，優選為C1-6烷基，例如，合適的C1-6烷基基團包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、異戊基、環戊基、環己基、正己基。在本文中，所述烷基進一步優選為C1-3烷基，合適的C1-3烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基。如本文所用，本發明中的烷基包括取代或未取代的烷基，所述烷基可任選被一個或多個選自以 下的基團取代：烷基、烷氧基、芳氧基、烷氨基、芳基氨基、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基醯基、氨基醯基、烷氨基醯基、磺醯基、亞磺醯基、巰基、芳基或雜芳基。3
本發明的“烷氧基”是指烷基-O-，優選為C1-6烷基-O-，進一步優選為C1-3烷基-O-，合適的C1-3烷基-O-為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
本發明的“鹵素”是指氟、氯、溴、碘，優選為氟、氯。
本發明的“鹵代烷基”是指至少被一個鹵素取代的烷基，優選為鹵代C1-6烷基，進一步優選為鹵代C1-3烷基，合適的鹵代C1-3烷基為氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、氯乙基、氟乙基、二氯乙基、二氟乙基、三氯乙基、三氟乙基。
本發明的“鹵代烷氧基”是指至少被一個鹵素取代的烷氧基，優選為至少被一個鹵素取代的C1-6烷氧基，進一步優選為鹵代C1-3烷氧基，合適的鹵代C1-3烷氧基為氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基；二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基。
本發明的“醯氨基”是指HC(O)-NH-。
本發明的“烷基醯氨基”是指烷基-C(O)-NH-，優選為C1-6烷基-C(O)-NH-，進一步優選為C1-3烷基-C(O)-NH-。
本發明的“芳基醯氨基”是指芳基-C(O)-NH-。
本發明的“雜芳基醯氨基”是指雜芳基-C(O)-NH-。
本發明的“磺醯氨基”是指HS(O)2-NH-。
本發明的“烷基磺醯氨基”是指烷基-S(O)2-NH-，優選為C1-6烷基-S(O)2-NH-，進一步優選為C1-3烷基-S(O)2-NH-。
本發明的“芳基磺醯氨基”是指芳基-S(O)2-NH-。
本發明的“雜芳基磺醯氨基”是指雜芳基-S(O)2-NH-。
本發明的“芳基”是指含有一個或多個苯環的芳烴基團。合適的芳基包括苯基、萘基。
本發明的“雜芳基”是指芳基中至少有一個碳原子被雜原子替代的芳香性基團。所述的雜原子為O、S、N。
本發明的“溶劑合物”在常規意義上是指溶質(如活性化合物、活性化合物的鹽)和溶劑(如水)組合形成的複合物。溶劑是指本領域的技術人員所知的或容易確定的溶劑。如果是水，則溶劑合物通常被稱作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本發明的“結晶”是指本發明所述的化合物形成的各種固體形態，包括晶型、無定形。
本發明的“異構體”是指化合物的順式或反式構型的異構體。因此，本發明包括每種順式異構體或反式異構體而基本不含其他異構體以及這些異構體的混合物。
本發明的“前藥”是指在生物體的生理條件下，由於與酶、胃酸等反應而轉化成本發明的化合物的化合物，即通過酶的氧化、還原、水解等轉化成本發明的化合物的化合物和/或通過胃酸等的水解反應等轉化成本發明的化合物的化合物。
本發明的“藥學可接受的鹽”是指本發明的化合物與酸形成的藥學上可接受的鹽，所述的酸包括但不限於磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富馬酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。
本發明的“藥物組合物”是指包含任何一種本文所述的化合物，包括異構體、前藥、溶劑合物、藥學上可接受的鹽或其化學的保護形式，和一種或多種藥學上可接受載體的混合物。
本發明的“藥學上可接受的載體”是指對有機體不引起明顯刺激性和不干擾所給予化合物的生物活性和性質的載體，包含溶劑、稀釋劑或其他賦形劑、分散劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。除非任何常規載體介質與本發明化合物不相容。可以作為藥學上可接受的載體的一些實例包括，但不限於糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、以及纖維素和乙酸纖維素；麥芽、明膠等。
本發明的“賦形劑”指加入到藥用組合物中以進一步促進給予化合物的惰性物質。賦形劑可以包括碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖類和多種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇。
本發明的“在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的應用”是指可以抑制腫瘤的生長、發展和/或轉移，主要向所需要的人或動物給治予治療有效劑量的本發明的化合物以抑制、減慢或逆轉受治療者腫瘤的生長、發展或擴撒。
本發明的化合物是指本發明所有的通式化合物，包括通式I、通式Ia、通式I-a、通式I-b、通式Ia-a、通式I-a’、通式I-a”、通式I-b’、通式I-b”和通式Ia-a’任一通式所述的化合物及具體化合物。
下面代表性的實施例是為了更好地說明本發明，而非用於限制本發明的保護範圍。
實施例1 3-((2-甲氨基-7-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 1-(4-甲基-5-溴吡啶-2-基)-3-乙氧基羰基硫脲的製備
於50mL圓底燒瓶中，在冰浴條件下，加入2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶(1.87g，10mmol)，再加入二氯甲烷(DCM,20mL)，再加入異硫氰醯甲酸乙酯(EtOC(O)NCS，1.4g，10.6mmol)，5℃反應15min，常溫下，再反應2h。40℃濃縮，加入50ml石油醚(PE)，有大量的固體析出，過濾，濾餅用PE洗滌3次，乾燥，得到標題化合物。
ESI-MS m/z：[M+H]+=317.9。
步驟2 2-氨基-6-溴-7-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
於100mL茄形瓶中，加入1-(4-甲基-5-溴吡啶-2-基)-3-乙氧基羰基硫脲(1.21mg，4mmol)、鹽酸羥胺(1.38g，20mmol)及N,N-二異丙基乙胺(DIEA,1.65mL)，再加入40ml甲醇和乙醇的混合溶液(V：V=1：1)，室溫攪拌1h，升溫至70℃反應4h。反應4h後，停止加熱，旋幹，加入20ml冰水，過濾，乾燥，得到標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.88(s,1H),7.36(s,1H),6.04(s,2H),2.37(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=227.1。
步驟3 2-甲氨基-6溴-7-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
在乾燥的100ml兩口燒瓶中，加入化合物2-氨基-6-溴-7-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶(200mg,0.88mmol)，多聚甲醛(264mg,8.8mmol)，甲醇鈉(190mg，3.52mmol)和甲醇(5ml)，氮氣保護下80℃反應2h，冷卻到室溫，將硼氫化鈉(167.2mg,4.4mmol)分批小心加入到反應體系中，加熱到80℃攪拌2h後冰浴條件下，加入丙酮淬滅過量的硼氫化鈉，濃縮。 加入水(20ml)，乙酸乙酯(EA，50ml)萃取三次，合併有機相濃縮，乾燥，過濾，柱層析純化得到標題化合物。
ESI-MS m/z：[M+H]+=241.1。
步驟4：3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
在反應器中加入4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺(2.27g，8.3mmol)、3-碘-4-甲基苯甲醯氯(10mmol)、15ml四氫呋喃、10ml三乙胺，室溫攪拌4小時。反應結束，用飽和NaHCO3溶液洗滌，乙酸乙酯/水萃取，飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4乾燥，減壓蒸餾除去溶劑，矽膠柱純化得標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.39(s,1H,N-H),8.29(s,1H,Ar-H),7.88(d,1H,Ar-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.75(d,1H,Ar-H),7.73(d,1H,Ar-H),7.28(d,1H,Ar-H),3.62(s,2H,PhCH2),2.60(b,8H,4×-CH2),2.47(s,3H,-CH3),2.31(s,3H,-CH3)。
步驟5：3-三甲基矽烷基乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
將3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺(3.1g，6.1mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(426mg，0.61mmol)、CuI(231mg，1.21mmol)置於反應器中，加入甲苯30ml作溶劑，三乙胺1ml維持鹼性環境。惰性氣體保護下，向該混合物中加入三甲基矽烷基乙炔(3.0g，30.3mmol)，58℃攪拌24小時。反應結束，向反應混合物中加入乙酸乙酯和水進行萃取，合併有機層，用飽和NaCl溶液洗滌，加入無水Na2SO4乾燥。減壓濃縮，殘留物經矽膠柱純化得標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.30(s,1H,N-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.83(d,1H,Ar-H),7.72(s,1H,Ar-H),7.55(d,1H,Ar-H),7.41(d,1H,Ar-H),7.24(d,1H,Ar-H),3.60(s,2H,PhCH2),2.48(b,8H,4×-CH2),2.45(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3),0.26(s,9H,3×-CH3)。
步驟6：3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
將步驟5反應所得物(1.59g，3.3mmol)、碳酸鉀(1.82g，13.2mmol)、20ml甲醇混合於反應器中，惰性氣體保護下，室溫攪拌3小時。反應結束，旋轉蒸發儀上除去甲醇，加入乙酸乙酯和水進行萃取，合併有機層，用飽和NaCl溶液洗滌，加入無水Na2SO4乾燥。然後將該有機溶液在旋轉蒸發儀上濃縮，殘留物經矽膠柱純化得標題化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：10.47(s,1H,N-H),8.19(s,1H,Ar-H),8.08(s,1H,Ar-H),8.04(d,1H,Ar-H),7.91(d,1H,Ar-H),7.70(d,1H,Ar-H),7.47(d,1H,Ar-H),4.50(s,1H,≡CH),3.56(s,2H,PhCH2),2.50(s,3H,-CH3),2.36(b,8H,-4×CH2),2.15(s,3H,-CH3)。
步驟7 3-((2-甲氨基-7-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
稱取3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺(126mg，0.3mmol)，2-甲氨基-6-溴-7-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶(60mg，0.3mmol)，Pd(Pph3)2Cl2(22mg，0.03mmol)，三環己膦(Pcy3,16mg，0.06mmol)，CuI(6mg，0.03mmol)，碳酸銫(100mg，0.3mmol)，加入封管中。然後在封管中加入6滴二異丙基乙基胺(DIPEA)以及6mL DMF。通氬氣排氧5分鐘後密封，80℃攪拌過夜。各反應物加入10mL封管中， 加DMF至一半體積，通氬氣排氧5分鐘，密封，80℃攪拌過夜。次日反應液用氨水洗滌2次，乙酸乙酯萃取3次，合併有機層後用飽和食鹽水洗滌若干次，加入無水硫酸鈉乾燥，純化得到目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.54(s,1H),8.92(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),8.05(d,1H),7.92(d,1H),7.70(d,1H),7.52(d,1H),7.34(s,1H),6.58(q,1H),3.57(s,2H),2.82(s,3H),2.57(s,3H),2.53(s,3H),2.38(m,8H),2.16(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=576.3。
實施例2 3-((2-氨基-5-三氟甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-5-三氟甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-5-溴-6-三氟甲基吡啶為原料，按實施例1步驟1和步驟2製備標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.77(d,1H),7.59(d,1H),6.48(s,2H)。
步驟2 3-((2-氨基-5-三氟甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙 炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-氨基-5-三氟甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製得目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.52(s,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,1H),8.04(d,1H),7.76(d,1H),7.74(d,1H),7.71(d,1H),7.54(d,1H),6.61(s,2H),3.57(s,2H),2.73(s,3H),2.40(m,8H),2.18(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=616.4。
實施例3 3-((2-氨基-7-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-6-溴-7-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備以2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶為原料，按實施例1步驟1和步驟2制得標 題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.88(s,1H),7.36(s,1H),6.04(s,2H),2.37(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=227.1。
步驟2 3-((2-氨基-7-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-氨基-6-溴-7-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法制得目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.54(s,1H),8.86(s,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,1H),7.92(d,1H),7.71(d,1H),7.52(d,1H),7.33(s,1H),6.13(s,2H),3.58(s,2H),2.58(s,6H),2.40(m,8H),2.19(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=562.4。
實施例4 3-((2-氨基-8-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-6-溴-8-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶為原料，按實施例1步驟1和步驟2制得標題化合物
步驟2 3-((2-氨基-8-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-氨基-6-溴-8-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：10.52(s,1H),8.76(s,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.51(d,1H),7.42(s,1H),6.16(s,2H),3.58(s,2H),3.26(s,6H),2.42(m,8H),2.20(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=562.3。
實施例5 3-((2-氨基-5-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-6-甲基-5-溴吡啶為原料，按實施例1步驟1和步驟2制得標題化合物。
步驟2 3-((2-氨基-5-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.52(s,1H),8.21(s,1H),8.17(s,1H),8.06(d,1H),7.91(d,1H),7.71(d,1H),7.58(d,1H),7.52(s,1H),7.29(s,1H),6.21(s,2H),3.58(s,2H),2.85(s,3H),2.58(s,3H),2.40(m,8H),2.19(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=562.5。
實施例6 3-((2-二甲氨基-5-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-6-甲基-5-溴吡啶為原料，按實施例1步驟1和步驟2的方法制得標題化合物。
步驟2 2-二甲氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備 於50mL茄形瓶中，在冰浴條件下，加入2-氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶(1.06mg，5mmol)、乾燥的THF 20ml，再加入氫化鈉(240mg，10mmol)，攪拌15min，再加入2ml碘甲烷，常溫反應4h。旋幹，加入50ml水，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，柱層析純化得到標題化合物。
步驟3 3-((2-二甲氨基-5-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-二甲氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基 -N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.53(s,1H),8.21(s,1H),8.17(s,1H),8.06(d,1H),7.92(d,1H),7.71(d,1H),7.64(d,1H),7.53(d,1H),7.37(s,1H),3.57(s,2H),3.31(s,3H),3.08(s,3H),2.88(s,3H),2.58(s,3H),2.39(m,8H),2.18(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=590.3。
實施例7 3-((2-二甲氨基-8-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-二甲氨基-8-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶為原料，按照實施例6步驟1和步驟2的方法製備標題化合物。
步驟2 3-((2-二甲氨基-8-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基) 乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-二甲氨基-8-甲基-6溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.52(s,1H),8.87(s,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,1H),7.92(d,1H),7.72(d,1H),7.53(d,1H),7.48(s,1H),3.58(s,2H),3.31(s,3H),3.08(s,3H),2.88(s,3H),2.58(s,3H),2.37(m,8H),2.18(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=590.3。
實施例8 3-((2-甲氨基-8-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-甲氨基-8-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶為原料，按照實施例1步驟1-3的方法製備出標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：8.83-8.79(m,1H),7.43(s,1H),6.53-6.52(m,1H),3.32(s,3H),2.39(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=241.0。
步驟2 3-((2-甲氨基-8-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-甲氨基-8-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.52(s,1H),8.82(s,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),8.06(d,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.51(d,1H),7.44(s,1H),6.62(q,1H),3.57(s,2H),3.26(s,3H),2.84(d,3H),2.56(d,3H),2.41(m,8H),2.18(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=576.3。
實施例9 3-((2-氨基-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔 基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-3-氟-5-溴吡啶為原料，按照實施例1步驟1和步驟2的方法製備出標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：8.30(s,1H),7.27(dd,1H),4.58(m,2H)。
步驟2 3-((2-氨基-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.56(s,1H),8.88(s,1H),8.19(s,1H), 8.14(s,1H),8.05(d,1H),7.91(d,1H),7.69(d,1H),7.64(d,1H),7.51(d,1H),6.44(s,2H),3.57(s,2H),2.73(s,3H),2.40(m,8H),2.25(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=566.4。
實施例10 3-((2-甲氨基-5-三氟甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-甲氨基-5-三氟甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-5-溴-6-三氟甲基吡啶為原料，按照實施例1步驟1-3的方法製備出標題產物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.79-7.77(m,1H),7.63-7.61(m,1H),6.91(s,1H),2.85(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=296.0。
步驟2 3-((2-甲氨基-5-三氟甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-甲氨基-5-三氟甲基-6-溴[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.54(s,1H),8.20(d,1H),8.16(d,1H),8.05(d,1H),7.96(dd,1H),7.77(dd,2H),7.71(d,1H),7.54(d,1H),7.02(q,1H),3.58(s,2H),2.87(d,3H),2.55(s,3H),2.41(m,8H),2.21(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=630.3。
實施例11 3-((2-氨基-8-甲氨基甲醯基[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-6-溴-8-甲氨基甲醯基[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-5-溴-N-甲基煙醯胺為原料，按照實施例1步驟1和步驟2的方法製備出標題化合物。
步驟2 3-((2-氨基-8-甲氨基甲醯基[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-氨基-6-溴-8-甲氨基甲醯基[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.51(s,1H),9.17(d,2H),8.20(s,2H),8.14(s,1H),8.06(d,1H),7.93(d,1H),7.71(d,1H),7.52(d,1H),6.63(s,2H),3.57(s,2H),2.95(d,3H),2.58(s,3H),2.40(m,8H),2.17(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=605.5。
實施例12 3-((2-氨基-7-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-6-溴-7-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-4-氯-5-溴為原料，按照實施例1步驟1和步驟2的方法製備出標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：7.25(t,2H),7.17(d,2H)。
步驟2 3-((2-氨基-7-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-氨基-6-溴-7-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.55(s,1H),9.09(s,1H),8.20(d,1H),8.16(s,1H),8.06(d,1H),7.94(d,1H),7.72(s,1H),7.71(s,1H),7.53(d,1H),6.36(s,2H),3.57(s,2H),2.58(s,3H),2.35(s,3H),2.31(m,8H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=582.2。
實施例13 3-((2-甲氨基-5-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-甲氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-5-溴-6-甲基為原料，按照實施例1步驟1-3的方法合成標題產物。
ESI-MS m/z：[M+H]+=241.6。
步驟2 3-((2-甲氨基-5-甲基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-甲氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.56(s,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),8.07(d,1H),7.92(d,1H),7.71(d,1H),7.61(d,1H),7.53(d,1H),7.33(d,1H), 6.69(m,1H),3.58(s,2H),2.87(m,6H),2.58(s,3H),2.42(m,8H),2.22(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=576.3。
實施例14 3-((2-氨基-8-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-6-溴-8-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-3-氯-5-溴吡啶為原料，按照實施例1步驟1和步驟2的方法製備出標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.38(s,1H),7.59(s,1H),4.67(m,2H)。
步驟23-((2-氨基-8-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-氨基-6-溴-8-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.54(s,1H),8.96(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,1H),8.08(d,1H),7.93(d,1H),7.84(d,1H),7.71(d,1H),7.52(d,1H),6.45(s,2H),3.62(s,2H),2.57(s,3H),2.45(m,8H),1.75(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=582.1。
實施例15 3-((2-二甲氨基-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-3-氟-5-溴吡啶為原料，按照實施例1的步驟1-2的方法製備出標題化合物。
步驟2 2-二甲氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
在乾燥的100ml兩口燒瓶中，加入化合物2-氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶(160mg,0.69mmol)，氫化鈉(138mg,3.47mmol)和四氫呋喃(10mL)。反應體系在氮氣保護條件下0℃，反應30分鐘。然後，碘甲烷(199mg,1.38mmol)溶在四氫呋喃(10mL)分批滴加到上述反應液中，室溫攪拌12h。TLC檢測。冰浴條件下，加入甲醇淬滅過量的氫化鈉，濃縮。加入 水(20ml)，用1N稀鹽酸調節pH到7，乙酸乙酯(50ml)三次，濃縮，乾燥，過濾，柱層析純化得到標題化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ 8.95(s,1H),7.78(d,1H),3.04(s,6H)。
步驟3 3-((2-二甲氨基-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-二甲氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.52(s,1H),8.97(s,1H),8.20(s,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.93(d,1H),7.70(d,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),3.57(s,2H),3.25(s,3H),3.08(s,3H),2.56(s,3H),2.40(m,8H),2.18(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=594.3。
實施例16 3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-甲氨基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-5-溴吡啶為原料，按照實施例1步驟1-3的方法製備出標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.95(d,1H),7.56(dd,1H),7.34(d,1H),6.54(d,1H),2.81(d,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=227.2。
步驟2 3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-甲氨基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.52(s,1H),8.99(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,1H),8.06(d,1H),7.92(d,1H),7.71(d,1H),7.60(d,1H),7.52(d,1H),7.42(d,1H),6.64(m,1H),3.57(s,2H),2.86(dd,3H),2.56(s,3H),2.37(m,8H),2.16(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=562.2。
實施例17 3-((2-甲氨基-8-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-甲氨基-6-溴-8-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-3-氯-5-溴吡啶為原料，按照實施例1步驟3的方法製備出標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.00(s,1H),7.88(s,1H),6.81(s,1H),2.82(d,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=260.9
步驟2 3-((2-甲氨基-8-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-甲氨基-6-溴-8-氯-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基 -N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.54(s,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,1H),7.93(d,1H),7.73(d,1H),7.68(d,1H),7.62(d,1H),7.52(d,1H),6.94(m,1H),3.57(s,2H),2.86(s,3H),2.73(s,3H),2.37(m,8H),2.18(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=596.2。
實施例18 3-((2-甲氨基-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-甲氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-3-氟-5-溴吡啶為原料，按照實施1步驟1-3的方法製備出標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.34(s,1H),7.37-7.35(m,1H),3.49(s,1H)，3.06(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=245.0。
步驟2 3-((2-甲氨基-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
以2-甲氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.54(s,1H),8.94(s,1H),8.20(s,1H),8.16(d,1H),8.06(d,1H),7.93(d,1H),7.71(d,1H),7.66(d,1H),7.52(d,1H),6.87(m,1H),3.57(s,2H),2.85(d,3H),2.56(s,3H),2.40(m,8H),2.19(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=580.2。
實施例19 3-((2-異丙基氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-4-溴吡啶為原料，按照實施1步驟1和步驟2的方法製備出標題化合物。
步驟2 2-異丙基氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
在乾燥的50ml兩口燒瓶中，加入2-氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶(300mg,1.4mmol)，鈉氫(280mg,7.0mmol，品質分數60%)和DMF(5ml)。反應體系在氮氣保護條件下10℃，反應1小時。然後，異丙基溴(512mg,4.2mmol)分批滴加到上述反應液中，室溫攪拌2h。TLC檢測。反應液倒入到冰水中，乙酸乙酯萃取(50ml)三次，濃縮，乾燥，過濾，柱層析純化得到標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：8.53(d,1H),7.67(d,1H),7.01(dd,1H),6.53(d,1H),3.82-3.73(m,1H),1.16(d,6H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=255.0。
步驟3 3-((2-異丙基氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-異丙基氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.54(s,1H),8.63(d,1H),8.20(s,2H),8.06(d,1H),7.94(d,1H),7.71(d,1H),7.62(s,1H),7.53(d,1H),7.01(d,1H), 6.57(d,1H),3.85(m,1H),3.57(s,2H),2.57(s,3H),2.39(m,8H),2.17(s,3H),1.18(s,6H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=590.2。
實施例20 3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-甲氨基-5-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-6-溴吡啶為原料，按照實施1步驟1-3的方法製備出標題化合物。
ESI-MS m/z：[M+H]+=227.0。
步驟2 3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-甲氨基-5-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.58(s,1H),8.25(s,1H),8.21(d,1H), 8.06(d,1H),8,02(d,1H),7.72(d,1H),7.58(d,1H),7.48(d,2H),7.27(d,1H),6.61(m,1H),3.58(s,2H),2.88(dd,3H),2.68(s,3H),2.40(m,8H),2.19(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=562.3。
實施例21 3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-甲氨基-8-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-3-溴吡啶為原料，按照實施1步驟1至步驟3的方法製備出標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ：8.62(d,1H),7.73(d,1H),6.82-6.77(m,1H),6.69-6.67(m,1H),2.82(d,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=227.0。
步驟2 3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-8-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-甲氨基-8-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.56(s,1H),8.68(d,1H),8.21(s,1H), 8.18(d,1H),8.06(d,1H),7.94(d,1H),7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.54(d,1H),6.93(d,1H),6.68(m,1H),3.57(s,2H),2.85(d,3H),2.61(s,3H),2.40(m,8H),2.19(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=562.3。
實施例22 3-((2-(2,2,2-三氟乙醯氨基)咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-對甲苯磺醯氨基-4-溴吡啶的製備
在一個50mL圓底燒瓶中加入2-氨基-4-溴吡啶(1.72g，10mmol)，吡啶(5mL)，冰浴下緩慢滴加對甲苯磺醯氯(2.29g,12mmol)，升溫至90℃，反應6h，加入水，乙酸乙酯萃取，矽膠柱層析得到標題化合物。
步驟2 2-(4-溴-2對甲苯磺醯亞胺基吡啶-1(2H)-基)乙醯胺的製備
在25mL圓底燒瓶中加入2-對甲苯磺醯氨基-4-溴吡啶(327mg,1.0mmol),DMF(5Ml),2-溴乙醯胺(152mg,1.1mmol)以及二異丙基乙基胺(142mg,1.1mmol)，室溫反應24h。加入水，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥， 矽膠柱層析得到標題化合物。
步驟3 2-(2,2,2-三氟乙醯氨基)-7-溴-咪唑並[1,2-a]吡啶
在25mL圓底燒瓶中加入2-(4-溴-2對甲苯磺醯亞胺基吡啶-1(2H)-基)乙醯胺(385mg,1.0mmol)，三氟乙酸酐(2.10g,10mmol)，以及二氯甲烷(5mL)，回流2h,TLC監控反應完畢，冰浴下加入水，二氯甲烷萃取3次，合併有機相，飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱層析得到標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.51(s,1H),8.57(d,1H),8.28(s,1H),7.85(s,1H),7.14(dd,1H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=329.9。
步驟4 3-((2-(2,2,2-三氟乙醯胺氨基)咪唑並[1,2-a]吡嗪-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
以2-(2,2,2-三氟乙醯氨基)-7-溴-咪唑並[1,2-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例 1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.50(s,1H),8.63(d,1H),8.31(s,1H),8.17(s,2H),8.03(d,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.50(d,1H),7.07(d,1H),3.54(s,2H),2.55(s,3H),2.36(m,8H),2.16(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=643.3。
實施例23 3-((2-乙醯氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-4-溴吡啶為原料，按照實施例1步驟1和步驟2的方法製備出標題化合物。
步驟2 2-乙醯氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
在乾燥的50ml兩口燒瓶中，加入化合物2-氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶(213mg,1mmol)和乙酸酐(10ml)，接著加入吡啶(118mg，1.5mmol)。反應體系85℃回流，反應過夜。TLC檢測，反應液濃縮，乙酸乙酯/水萃取，有機層乾燥，柱層析純化得到標題化合物。
ESI-MS m/z：[M+H]+=255.0。
步驟3 3-((2-乙醯氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-乙醯氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4--4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.84(s,1H),10.54(s,1H),8.90(d,1H),8.22(d,1H),8.21(d,1H),8.07(d,1H),7.98(d,1H),7.97(s,1H),7.71(d,1H),7.55(s,1H),7.27(dd,1H),3.58(s,2H),2.60(s,3H),2.41(m,8H),2.19(s,3H),2.16(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=590.3。
實施例24 3-((2-甲磺醯氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
以2-氨基-4-溴吡啶為原料，按照實施例1步驟1和步驟2的方法製備出標題化合物。
步驟2 2-甲磺醯氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
在乾燥的100mL兩口燒瓶中，先加入THF(5mL)，然後加入化合物2-氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶(213mg,100mmol)，甲磺醯氯(3ml)， 吡啶(5mL)。室溫反應24小時。TLC檢測原料消失。加入水(10ml)，二氯甲烷(20ml)萃取三次，濃縮，乾燥，過濾，柱層析純化得標題化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.01(d,1H),8.35(s,1H),7.58(dd,1H),3.68(s,3H)。
步驟3 3-((2-甲磺醯氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-甲磺醯氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.53(s,1H),8.81(d,1H),8.21(d,2H),8.06(d,1H),7.95(d,1H),7.88(s,1H),7.71(d,1H),7.54(d,1H),7.21(d,1H),3.58(s,2H),3.26(s,3H),2.96(b,1H),2.59(s,3H),2.42(m,8H),2.22(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=626.2。
實施例25 3-((3-氧代-2,3-二氫-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-8-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-肼基-3-溴吡啶的製備
在一個250ml圓底燒瓶加入2-氟-3-溴吡啶(3.52g,20mmol)，水合肼(200mmol)和THF(25mL)，室溫攪拌6h.濃縮至體積為30%，冰浴下冷卻析晶，過濾，收集晶體，真空乾燥，得到標題化合物。
步驟2 8-溴-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的製備
在乾燥的100ml兩口燒瓶中，加入三光氣(888mg，300mmol)，四氫呋喃溶液100mL.分批加入化合物2-肼基-3-溴吡啶(188mg，100mmol)，反應3小時，TLC點板原料消失。在冰浴下緩慢加入100mL水。減壓蒸餾去除70%溶劑。然後靜置慢慢析出固體過濾抽幹，鼓風乾燥8小時得到標題化合物。
步驟3 3-((3-氧代-2,3-二氫-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-8-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以8-溴-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4- 甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.67(s,1H),10.58(s,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),8.07(d,1H),7.95(d,1H),7.91(d,1H),7.71(d,1H),7.55(d,1H),7.54(s,1H),6.65(t,1H),3.58(s,2H),2.59(s,3H),2.42(m,8H),2.22(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=549.3。
實施例26 3-((3-氧代-2,3-二氫-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 7-溴-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的製備
以2-氟-4-溴吡啶為原料，同實施例25步驟1和步驟2的方法製備標題化合物。
ESI-MS m/z：[M+H]+=214.0。
步驟2 3-((3-氧代-2,3-二氫-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以7-溴-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例 1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.66(s,1H),10.52(s,1H),8.19(d,2H),8.06(d,1H),7.95(d,1H),7.85(d,1H),7.71(d,1H),7.54(t,2H),6.62(d,1H),3.58(s,2H),2.56(s,3H),2.42(m,8H),2.36(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=549.2。
實施例27 3-((3-氧代-2,3-二氫-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 5-溴-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的製備
以2-氟-6-溴吡啶為原料，同實施例25步驟1和步驟2的方法製備標題化合物。
ESI-MS m/z：[M+H]+=214.0。
步驟2 3-((3-氧代-2,3-二氫-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以5-溴-[1,2,4]三氮唑並[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：12.68(s,1H),10.59(s,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),8.08(d,1H),7.96(d,1H),7.91(d,1H),7.71(d,1H),7.55(d,1H),7.54(d,1H),6.65(t,1H),3.61(s,2H),2.59(s,3H),2.42(m,8H),2.22(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=549.3。
實施例28 3-((2-甲氨基咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-甲氨基-7-溴-咪唑並[1,2-a]吡啶的製備
在100mL圓底燒瓶中加入2-(2,2,2-三氟乙醯氨基)-7-溴-咪唑並[1,2-a]吡啶(308mg,1.0mmol)，碘甲烷(170mg,1.2mmol)，碳酸鉀(414mg,3.0mmol)以及丙酮(5mL)，室溫攪拌14h。向體系中加入水(5mL)，回流2h，減壓除去溶劑，加入水，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱層析得到目標產物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：8.71(d,1H),8.34(s,1H),8.30(s,1H),7.54(dd,1H),3.76(s,3H),2.67(b,1H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=226.0。
步驟2 3-((2-甲氨基咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基 -N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以2-甲氨基-7-溴-咪唑並[1,2-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法製備出目標化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.56(s,1H),8.82(d,1H),8.39(s,1H),8.23(d,2H),8.22(s,1H),8.07(d,1H),7.98(d,1H),7.72(d,1H),7.57(d,1H),7.49(d,1H),4.03(q,1H),3.83(s,3H),3.58(s,2H),2.62(s,3H),2.40(m,8H),2.17(s,3H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=561.4。
實施例29 3-((2-環丙基甲醯氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺
步驟1 2-環丙基甲醯氨基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶的製備
稱取172mg環丙甲酸於反應瓶中，加入5mL DMA溶解後，滴入238mg氯化亞碸，室溫攪拌2h，加入426mg 2-氨基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶， 50℃下反應16h，依次乙酸乙酯萃取、無水硫酸鈉乾燥，矽膠柱層析得到標題化合物。
步驟2 3-((2-環丙基甲醯氨基-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺的製備
以步驟1所得物2-環丙基甲醯氨基-6-溴-[1,2,4]三氮唑並[1,5-a]吡啶和實施例1步驟6所得物3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲醯胺為原料，按照實施例1步驟7的方法制得目標化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ：11.13(s,1H),11.54(s,1H),8.89(d,1H),8.21(d,2H),8.06(d,1H),7.96-7.97(m,2H),7.71(d,1H),7.55(d,1H),7.25-7.27(m,1H),3.57(s,2H),2.60(s,3H),2.38(m,8H),2.16(s,3H),2.01(m,1H),0.83-0.85(m,4H)。
ESI-MS m/z：[M+H]+=616。
實驗例1 本發明的化合物體外細胞活性評價 1.試驗材料 1.1化合物
以上實施例製備的本發明的化合物，每個化合物用DMSO溶解至10mM後，用完全培養基稀釋至50μM，然後用含0.1% DMSO的完全培養基稀釋至10μM後，依次10倍稀釋，共10個濃度。
1.2細胞
K562白血病細胞：購自美國ATCC公司
1.3試劑
二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide，DMSO)，購於美國Sigma公司；發光法細胞活力檢測試劑盒(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay Kit)，購於美國Promega公司；IMEM培養基(IMEM medium)，購於美國Gibco公司；青黴素/鏈黴素(Pen/Strep)，購於美國Gibco公司；胎牛血清(Fatal bovine serun，FBS)，購於美國Gibco公司；0.25%含EDTA胰酶(0.25% Trypsin-EDTA)，購於美國Gibco公司；10cm細胞培養皿(10cm cell culture dish)，購於美國Corning公司；50mL離心管(50mL centrifuge tube)，購於美國Corning公司；384孔平底透光白板(384Well Flat Clear Bottom White)，購於美國Corning公司；磷酸鹽緩衝液(Phosphate Buffered Saline，PBS)，每週配製。
1.4儀器
自動聚焦螢光多功能酶標儀(PHERAstar Plus)，購於德國BMG Labtech公司。
2.實驗方法：
1)收集對數期細胞，調整細胞懸液濃度至1×105個/ml，384孔板每孔加入40μL細胞懸液，每孔細胞數為4×103個/孔。邊緣孔用無菌PBS填充；2)加入10μL的以上濃度梯度的本發明的化合物。每個化合物每個濃度重複三次。空白對照加入10μL同等濃度的DMSO； 3)細胞在37℃/5% CO2培養箱中孵育；4)加藥72h後加入30μL發光法細胞活力檢測試劑混合液；5)37℃/5% CO2培養箱中孵育10min；低轉速離心後在PHERAstar酶標儀上測定化學發光值；6)細胞活力(Cell Viability)=(RLU樣品/RLU陰性)×100%，其中RLU樣品為加藥孔RLU(相對光單位)值，RLU陰性為不加藥孔RLU值(即同等濃度DMSO處理的細胞對照)，採用Graphpad Prism 4.0資料處理軟體四參數邏輯擬合模組進行處理資料計算IC50。IC50值表示與未加化合物處理組相比，化合物抑制50%細胞生長對應的化合物濃度。IC50結果見表1。
“-”表示未測試。
從以上實驗結果可以看出，本發明的化合物對白血病細胞的IC50值在nM水準，具有強的抑制活性。Jia H-Y等(Jia H-Y,et al.ZD6474 inhibits Stc kinase leading to apoptosis of imatinib-resistant K562 cells.Leuk Res(2009),doi：10.1016/j.leukres.2009.03.033)研究顯示伊馬替尼對K562細胞的IC50值為280nM，H Luo等(H Luo,et al.HH-GV-678,a novel selective inhibitor of Bcr-Ab1,outperforms imatinib and effectively overrides imatinib resistance.Leukemia(2010)24,1807-1809；doi：10.1038/leu.2010.169；Published online 12 August 2010)實驗證明伊馬替尼對K562細胞的IC50值為296nM。由此可見，對於不耐藥的白血病細胞，本發明的化合物與伊馬替尼具有相當，甚至更優異的效果。
實驗例2 ABL1(T315I)酪氨酸激酶活性評價
本實驗測試本發明實施例製備的化合物對ABL(T315I)激酶活性的抑 制，使用伊馬替尼作為對照。伊馬替尼參照中國專利CN1043531C中描述的方法制得並通過氫譜和質譜鑒定。
使用商購的人源ABL T315I突變酶(Human ABL1(T315I)，active，目錄號# 14-522，Millipore公司，美國)測試ABL(T315I)酪氨酸激酶活性。按廠商說明書進行激酶活性測定。肽底物(Peptide substrate)為Abltide(EAIYAAPFAKKK)，購於美國Millipore公司。離子交換層析濾紙P81(ion exchange filter paper)購於英國Whatman公司。[γ-33P]ATP購於Perkin Elmer公司。
本發明的化合物以及伊馬替尼從1μM開始分別3倍連續稀釋，共10個濃度(50.8pM,152.0pM,457.0pM,1.37nM,4.12nM,12.3nM,37.0nM,111.0nM,333.0nM和1.0μM)。每孔加入5.0μM Abltide，然後加入人源T315I突變酶。室溫下加入[γ-33P]ATP，終濃度為1.0μM，反應120分鐘。將20μl等分試樣轉移到P81離子交換層析紙上。然後層析紙用0.75%磷酸溶液充分洗滌3次，再用丙酮洗滌一次。最後，進行γ-33P放射性測定。實驗結果見表2。
以上實驗結果表明，本發明的化合物對T315I突變酶的IC50顯著優於伊馬替尼，具有強效的抑制T315I突變酶的能力。
從本發明的實驗結果可以得出，本發明的化合物不僅對沒有突變的白血病細胞具有非常好的效果，而且能夠顯著抑制T315I突變酶，因此是廣譜的BCR-ABL抑制劑。對於對酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療耐藥或抵抗的腫瘤病患者，例如慢性粒細胞白血病(CML)慢性期、急變期、加速期患者以及費城染色體陽性(Ph+)的慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病患者應具有好的前景。
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是本領域技術人員理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。

Claims (10)

  1. 一種通式I-a之化合物或其藥學可接受的鹽或異構體， 其中，R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素和CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基和氰基；R4為甲基；和R6選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基和雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基或雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基或氰基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學可接受的鹽或異構體，其中所述化合物為通式I-a’所示的化合物， 其中，R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素、CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素、CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基、氰基；R4為甲基；和R6選自氫、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學可接受的鹽或異構體，其中所述化合物為通式I-a”所示的化合物， 其中，R1選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素、CN；R2選自氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、-OH、-NH2、鹵素、CN；R3選自氫、烷基、鹵代烷基、鹵素、氨基醯基、單烷基氨基醯基、雙烷基氨基醯基、氰基； R4為甲基；和R6選自氫、單烷基氨基、雙烷基氨基、醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基，所述的醯氨基、烷基醯氨基、芳基醯氨基、雜芳基醯氨基、磺醯氨基、烷基磺醯氨基、芳基磺醯氨基、雜芳基磺醯氨基可以被一個或多個鹵素、烷基、氨基、氰基取代。
  4. 如申請專利範圍第1至3項之任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或異構體，其中R6選自氫、氨基、單C1-6烷基氨基、雙C1-6烷基氨基、甲醯氨基、乙醯氨基、丙醯氨基、環丙基醯氨基、環丁基醯氨基、苯醯氨基、三氟乙醯氨基、甲磺醯氨基、乙磺醯氨基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或異構體，其中所述化合物為選自以下的化合物：
  6. 一種如申請專利範圍第1至3項之任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或異構體，其中R1選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵素、CN；R2選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵素、CN；R3選自氫、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、鹵素、氨基醯基、單C1-6烷基氨基醯基、雙C1-6烷基氨基醯基、氰基；和R4為甲基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或異構 體，其中R1選自甲基和三氟甲基；R2選自甲基、乙基、丙基和異丙基；R3選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、三氟乙基、鹵素和甲氨基醯基；和R4為甲基。
  8. 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1、2、3或5項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或異構體和可藥用載體。
  9. 一種如申請專利範圍第1、2、3或5項所述的化合物或其藥學可接受的鹽或異構體在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的應用。
  10. 一種如申請專利範圍第8項所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的應用。
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