CN103848829A - 杂芳基炔烃化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学医药领域。具体提供了一类具有杂芳基炔烃结构的化合物或其盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，可以抑制Bcr-Abl和SRC等多个靶点，并能够对T315I突变耐药酶具有较好抑制活性。本发明还提供了其在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用。

Description

杂芳基炔烃化合物及其应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有杂芳基炔烃结构的化合物或其盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。 
背景技术
蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是一类能够催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶（PTKs）在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等系列生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。 
甲磺酸伊马替尼，第一个分子靶向的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，竞争性抑制三磷酸腺苷（ATP）与胸苷激酶（TK）受体（如KIT）的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶有关的KIT突变和野生型的KIT，对各种类型的癌症具有治疗效果。伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的细胞增殖，诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可以抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者、不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者；也用于治疗CD117阳性的胃肠道***瘤(GIST)。 
伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代。但是长期服用伊马替尼，会产生耐药性，导致病情复发。随着伊马替尼在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。获得性耐受的主要原因是由于Bcr-Abl的点突变导致伊马替尼不能与Bcr-Abl结合而产生的。并且，人们发现上百种Bcr-Abl点突变与伊马替尼耐药相关，其中，15~20%的伊马替尼耐受患者存在T315I突变。伊马替尼耐药性的出现，激起了新一代酪氨酸激酶抑制剂的研发热潮。 
Ariad公司研发的AP24534（如下所示），比较好的解决了此类问题。研究显示，AP24534对T315I突变、耐二代TKI的CML患者有效，是具有Bcr-Abl和SRC多靶点的激酶抑制剂。其可作用于野生型细胞及T315I突变细胞，抑制BCR-ABL及其所有突变体，包括对各种治疗药物都耐受的T315I变异体，是一种广谱的BCR-ABL抑制剂。 
Figure BDA00002481698400021
AP24534的结构 
发明内容
本发明的目的是开发一类新型的具有杂芳基炔烃结构的蛋白激酶抑制剂，可以抑制Bcr-Abl和SRC等多个靶点，并能够对T315I突变耐药酶具有较好抑制活性。 
为了实现上述目的，本发明提供了通式（I）化合物或其盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药， 
Figure BDA00002481698400022
其中： 
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-； 
Z选自(CH2)n或O; 
n选自0、1、2、3、4； 
A选自五元、六元、七元含氮杂环基； 
B选自以下结构： 
Figure BDA00002481698400023
R1选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN； 
R2选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN； 
R3选自H、氨基、单烷氨基、双烷氨基； 
R4选自H，NO2，卤素，烷基，卤代烷基，-CN； 
R5选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN。 
同时，本发明还提供了通式（Ⅰ）化合物药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为通式(I)化合物与下列酸形成的盐：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、磺酸、草酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、葡萄糖酸、苹果酸、棕榈酸、三氟乙酸、氨基酸。 
本发明还涉及一种包含有效治疗剂量的通式（I）化合物的药物组合物，其中药物组合物包含稀释剂、和/或赋形剂等药学上的载体。 
本发明还涉及包含通式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用。所述的肿瘤包括白血病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、组织细胞淋巴癌、胃肠间质瘤、胰腺癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、皮肤癌、上皮细胞癌、骨肉瘤。 
本发明“烷基”是指C1-5烷基，优选为C1-3烷基，合适的C1-3烷基为甲基、乙基、丙基、环丙基。 
本发明“烷氧基”是指C1-5烷氧基，优选为C1-3烷氧基，合适的C1-3烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基。 
本发明“卤素取代的烷基”是指卤素取代的C1-5烷基，优选为卤素取代的C1-3烷基，合适的卤素取代的C1-3烷基为氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基；氯乙基、氟乙基、二氯乙基、二氟乙基、三氯乙基、三氟乙基。 
本发明“卤素取代的烷氧基”是指卤素取代的C1-5烷氧基，优选为卤素取代的C1-3烷氧基，合适的卤素取代的C1-3烷氧基为氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基；二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基。 
本发明“五元、六元、七元含氮杂环基”是指1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基；所述的吡啶基可以被N-烷基氨基取代的甲酰基取代，优选被N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲胺基取代；所述的吡咯烷基、哌嗪基均可以被烷基、双烷基氨基、单烷基氨基、羟乙基取代，优选被C1-3烷基、双C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基、羟乙基取代。 
本发明“五元、六元、七元含氮杂环基”最优选的基团包括1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、N-甲基烟酰胺基、吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基、1-氮杂环庚烷基。 
本发明“溶剂合物”在常规意义上是指溶质（如活性化合物、活性化合物的盐）和溶剂（如水）组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。 
本发明“立体异构体”是指化合物的R或S构型。因此，本发明包括每种非对应异构体或对应异构体而基本不含其它异构体（＞90%，且优选＞95%），以及这些异构体的混合物。 
本发明“化学保护的形式”是指其中一个或多个反应性官能团被保护以防止发生不需要的化学反应，也就是保护基形式的化合物，保护基通常在随后的步骤中除去，而基本上不会影响分子的剩余部分。 
本发明的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成化合物（Ⅰ）的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成化合物（Ⅰ）的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成化合物（Ⅰ）的化合物等。 
本发明“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括对应的异构体、前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制备治疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病的药物。 
本发明“药学上的载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。 
本发明“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。 
本发明“在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用”是指可以抑制癌症的生长、发展和/或转移，主要向所需要的人或动物给治予疗有效剂量的本发明的化合物以抑制、减慢或逆转受治疗者中癌症的生长、发展或扩撒，所述的肿瘤包括实体瘤，如乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、结肠癌、胰腺癌、CNS、头颈癌、多种形式的白血病或其他如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、组织细胞淋巴癌、胃肠间质瘤、***癌、鼻咽癌、皮肤癌、上皮细胞癌。所述给药构成治疗或预防由一种或多种激酶介导的疾病的方法，所述激酶被本发明所公开的化合物及其药用盐或药学上可接受衍生物中的一种抑制。 
本发明“药学上可接受的衍生物”是指所述化合物的任何药学上可接受的盐、酯、或该酯的盐、或任何其他加成产物或衍生物，药学上可接受的衍生物也包括前药。本发明的化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对Bcr-Abl，c-Kit，PDGF等蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物（格列卫）诱发的耐药。因此，本发明的化合物可用于制备***等过度增殖性疾病的药物。本发明的化合物可以与一种或几种已知的治疗或改进相似病症的其它药物进行联用。 
除非另有说明，与本发明化合物进行药物联用的药物包括但不限于：酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。 
联用的药物或活性成分包括但不限于干扰素、阿伦磷酸、阿柔比星、铂类药物、卡培他滨、柔红霉素、5-氟胞苷、甲磺酸伊马替尼等等。 
在本发明的优选实施方案中，上述通式(I)中的基团各自独立地优选为以下定义： 
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-； 
Z选自(CH2)n或O; 
n选自0、1、2； 
当Z选自O时，A为吡啶基，所述的吡啶基可以被N-烷基氨基取代的甲酰基取代；优选为吡啶基、2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶基、2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶基、2-(N-丙基氨基甲酰基)吡啶基；进一步地，优选为吡啶-4-基、2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基、2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶-4-基、2-(N-丙基氨基甲酰基)吡啶-4-基； 
当Z选自(CH2)n时，A优选自1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基，进一步地，A优选自1H-咪唑-1-基、4-甲基-1H-咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、3-二甲氨基吡咯烷-1-基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羟乙基哌嗪-1-基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1-氮杂环庚烷-1-基。 
B选自以下结构： 
Figure BDA00002481698400051
R1优选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN；进一步优选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基、-OH、-NH2、氟、氯、-CN； 
R2优选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN；进一步优选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基、-OH、-NH2、氟、氯、-CN； 
R3选自H，氨基，甲氨基，二甲氨基； 
R4选自H，NO2，氟，氯，甲基，乙基，三氟甲基，三氟乙基，-CN； 
R5选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基-OH、-NH2、氟、CN。 
本发明还提供了以下具体化合物，但不限于： 
Figure BDA00002481698400062
Figure BDA00002481698400071
Figure BDA00002481698400081
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案： 
代表性的中间体和化合物制备的一些说明性合成路线如下所示： 
1、L选自-C(O)NH-的化合物的合成路线： 
Figure BDA00002481698400082
其中：TMSA：三甲基硅烷基乙炔，R1、R2、Z、A和B如上所述定义。 
过程简述： 
步骤1：化合物（3）的制备 
化合物（2）与化合物（1）在碱性条件如三乙胺下，室温反应可以得到化合物（3）。 
步骤2：化合物（4）的制备 
化合物（3）、Pd(PPh3)2Cl2、CuI，在碱性及惰性气体保护下，与三甲基硅烷基乙炔，进行sonagashira反应，可以得到化合物（4）。 
步骤3：化合物（5）的制备 
化合物（4）在碳酸钾条件下，脱保护可以得到化合物（5）。 
步骤4、化合物（6）的制备 
化合物（5）、B-Br、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和Et3N,在惰性气体保护下发生sonagashira反应， 得到目标物，即化合物（6）。 
2、L选自-NHC(O)-的化合物的合成路线： 
Figure BDA00002481698400091
其中：TMSA：三甲基硅烷基乙炔，R1、R2、Z、A和B如上所述定义. 
制备过程同L选自-C(O)NH-的化合物的制备过程。 
3、L选自-NHC(O)NH-的化合物的合成路线： 
Figure BDA00002481698400092
步骤1：化合物（3”）的制备 
R1取代的3-碘苯胺与三光气和ClCH2CH2Cl反应得到化合物（1”），得到的化合物（1”）和化合物（2”）在碱性条件如三乙胺下，室温反应可以得到化合物（3”）。 
步骤2：化合物（4”）的制备 
化合物（3”）、Pd(PPh3)2Cl2、CuI，在碱性及惰性气体保护下，与三甲基硅烷基乙炔，进行sonagashira反应，得到化合物（4”）。 
步骤3：化合物（5”）的制备 
化合物（4”）在碳酸钾条件下，脱保护可以得到化合物（5”）。 
步骤4、化合物（6”）的制备 
化合物（5”）、B-Br、Pd(PPh3)2Cl2、CuI和Et3N,在惰性气体保护下发生sonagashira反应，得到目标物，即化合物（6”）。 
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1N-[3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基]-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备 
Figure BDA00002481698400101
步骤1 N-(3-碘-4-甲基苯基)-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备 
于100mL圆底烧瓶中，加入三光气(1.04g，3.5mmol)和ClCH2CH2Cl(20mL)，室温搅拌至三光气完全溶解，体系呈现无色透明状；将反应体系移至冰盐浴下搅拌，慢慢滴加3-碘-4-甲基苯胺(1.64g,7mmol)的ClCH2CH2Cl溶液20mL，体系呈现黄色乳浊状。滴毕，室温搅拌4h后，加入Et3N(1.43g，14mmol)，室温搅拌0.5h，加入4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺(1.87g，7mmol)，室温搅拌室温反应16h。减压蒸馏除去挥发性物质，加入乙酸乙酯（30mL×3）和H2O（30mL）萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化得黄色固体。 
ESI-MS m/z:[M+H]+533.2,计算值为533.3。 
步骤2 N-[4-甲基-3-((三甲基硅基)乙炔基)苯基]-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备 
于100mL三颈瓶中，加入步骤1所得物(1.06g，2.0mmol)、CuI(0.19g，0.1mmol)、Pd(PPh3)Cl2(0.35g,0.5mmol)及DMF(10mL)，惰性气体保护下加入Et3N(0.52g，4.0mmol)和三甲基硅基乙炔(0.98g，10mmol)，80°C搅拌反应16h后，将体系降温至室温，抽滤，乙酸乙酯（50mL×3）和H2O（50mL）萃取，合并有机相，饱和食盐水反萃取有机相，无水Na2SO4干燥，柱层析纯化得到乳白色固体。 
ESI-MS m/z:[M+H]+503.5,计算值为503.6。 
步骤3 N-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-N’-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基脲的制备 
于50mL圆底烧瓶中，加入步骤2所得物(0.836g，1.7mmol)、K2CO3(0.704g，5.1mmol) 及MeOH（20mL），室温搅拌4h。减压蒸馏挥发性物质，加入乙酸乙酯（50mL×3）和H2O（50mL）萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，得黄色固体。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=431.4,计算值为431.4。 
步骤4 N-[3-((1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基]-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备 
在50ml封管中加入步骤3所得物(108mg,0.25mmol)、5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(62mg，0.31mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.4mg,0.02mmol)、三环己基磷(10mg，0.04mmol)、Cs2CO3(49mg，0.15mmol)、DBU(6d)及DMF(5mL)，Ar2保护下80℃搅拌48h，冷却至室温，抽滤，加入乙酸乙酯（30mL×3）和H2O（30mL）萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析纯化，得到目标化合物，白色粘稠物。 
1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ:12.29(s,1H,N-H),9.85(s,1H,Ar-H),9.64(s,1H,Ar-H),8.52(s,1H,Ar-H),7.98–7.96(t,2H,Ar-H),7.79–7.78(d,1H,Ar-H),7.60(s,2H,N-H),7.41–7.39(m,1H,Ar-H),7.26–7.25(d,1H,Ar-H),6.67–6.66(d,1H,Ar-H),3.34(s,2H,NCH2),2.45(s,3H,CH3),2.38–2.33(m,8H,NCH2CH2N),2.16(s,3H,CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=548.2，计算值为548.2。 
实施例2 N-[3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基苯基]-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备 
Figure BDA00002481698400111
以5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪和N-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲为原料，同实施例1步骤4的方法，得到目标化合物。 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.75(s,1H,N-H),8.50(s,1H,Ar-H),7.71(s,1H,Ar-H),7.64(s,1H,Ar-H),7.61–7.60(d,3H,Ar-H),7.46(s,1H,Ar-H),7.38-7.36(d,2H,Ar-H),6.75-6.62(s,1H,N-H),6.47(s,1H,N-H),3.61(s,2H,NCH2),2.562.51(m,11H,CH3,NCH2CH2N),2.295(s,3H,CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=548.2,计算值为548.2。 
实施例3 3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
步骤1 3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
在反应器中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺（2.27g,8.3mmol）、3-碘-4-甲基-苯甲酰氯（10mmol）、15ml四氢呋喃、10ml三乙胺，室温搅拌4小时。加入饱和NaHCO3溶液洗涤，乙酸乙酯和水萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物经硅胶柱纯化，得黄色油状物。 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.39(s,1H,N-H),8.29(s,1H,Ar-H),7.88(d,1H,Ar-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.75(d,1H,Ar-H),7.73(d,1H,Ar-H),7.28(d,1H,Ar-H),3.62(s,2H,PhCH2),2.60(b,8H,4×-CH2),2.47(s,3H,-CH3),2.31(s,3H,-CH3)。 
步骤2 3-三甲基硅烷基乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
将步骤1所得物（3.1g,6.1mmol）、Pd(PPh3)2Cl2（426mg,0.61mmol）、CuI（231mg,1.21mmol）置于反应器中，加入甲苯30ml作溶剂，三乙胺1ml维持碱性环境。惰性气体保护下，向该混合物中加入三甲基硅烷基乙炔(3.0g,30.3mmol)，58℃搅拌24小时。反应结束，向反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na2SO4干燥。减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化得黄色固体。 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.30(s,1H,N-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.83(d,1H,Ar-H),7.72(s,1H,Ar-H),7.55(d,1H,Ar-H),7.41(d,1H,Ar-H),7.24(d,1H,Ar-H),3.60(s,2H,PhCH2),2.48(b,8H,4×-CH2),2.45(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3),0.26(s,9H,3×-CH3)。 
步骤3 3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
将步骤2所得物(1.59g,3.3mmol)、碳酸钾(1.82g,13.2mmol)、20ml甲醇混合于反应器中，惰性气体保护下，室温搅拌3小时。反应结束，旋转蒸发仪上除去甲醇，加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na2SO4干燥。然后将该有机溶液在旋转蒸发仪上浓缩，残留物经硅胶柱纯化得到黄色油状液体。 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.47(s,1H,N-H),8.19(s,1H,Ar-H),8.08(s,1H,Ar-H),8.04(d,1H,Ar-H),7.91(d,1H,Ar-H),7.70(d,1H,Ar-H),7.47(d,1H,Ar-H),4.50(s,1H,≡CH),3.56(s,2H,PhCH2),2.50(s,3H,-CH3),2.36(b,8H,4×CH2),2.15(s,3H,-CH3)。 
步骤4 3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟 甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
在10ml封管中加入步骤3所得物(126mg,0.3mmol)、5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(59mg,0.3mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(63mg,0.006mmol)、CuI(18mg,0.09mmol)，1mLEt3N，5mLDMF，惰性气体保护下,80℃搅拌反应8小时。反应结束，用乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥。减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化得到白色固体。 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.91(br,1H,-NH),8.46(s,1H,Ar-H),8.02(d,1H,Ar-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),7.85(s,-NH,1H),7.78-7.80(m,1H,Ar-H),7.69-7.70(d,1H,Ar-H),7.60-7.62(m,1H,Ar-H),7.35(d,1H,Ar-H),6.72-6.73(m,1H,Ar-H),3.61(s,2H,-CH2),2.60(s,3H,-CH3),2.54(b,8H,-CH2),2.33(s,3H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=533.1，计算值为533.2。 
实施例4 3-((2-氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
以2-氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]-7-溴吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.52(s,1H,N-H),8.59(d,1H,Ar-H),8.20(m,2H,Ar-H),8.06(dd,1H,Ar-H),7.95(dd,1H,Ar-H),7.71(d,1H,Ar-H),7.60(s,1H,Ar-H),7.54(d,1H,Ar-H),7.01(d,1H,Ar-H),6.15(s,2H,-NH2),3.57(s,2H,-CH2),2.58(s,3H,-CH3),2.40(b,4H,-CH2),2.38(b,4H,-CH2),2.16(s,3H,-CH3) 
ESI-MS m/z:[M+H]+=548.2，计算值为548.2。 
实施例5 3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400132
以2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]-7-溴吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:10.54(s,1H,N-H),8.69(d,1H,Ar-H),8.20(s,2H,Ar-H),8.06(d,1H,Ar-H),7.95(d,1H,Ar-H),7.71(d,1H,Ar-H),7.62(s,1H,N-H),7.54(d,1H,Ar-H),7.02(d,1H,Ar-H),6.61(d,1H,Ar-H),3.57(s,2H,-CH2),2.84(d,3H,-CH3),2.58(s,3H,-CH3),2.37(m,8H,-CH2),2.16(s,3H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=562.2，计算值为562.2。 
实施例6 3-((2-二甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400141
以2-二甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]-7-溴吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:10.53(s,1H,N-H),8.65(d,1H,Ar-H),8.20(s,2H,Ar-H),8.06(d,1H,Ar-H),7.95(d,1H,Ar-H),7.71(d,2H,Ar-H),7.54(d,1H,Ar-H),7.06(d,1H,Ar-H),3.57(s,2H,-CH2),3.05(s,6H,-CH3),2.58(s,3H,-CH3),2.39(m,8H,-CH2),2.16(s,3H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=576.3，计算值为576.2。 
实施例7 N-[2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基]苯基-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备 
Figure BDA00002481698400142
以2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]-7-溴吡啶和N-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-N’-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基脲为原料，同实施例1步骤4的方法，得到目标化合物。 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.61(d,1H,Ar-H),8.51(s,1H,N-H),8.02(d,1H,Ar-H),7.70(s,1H,N-H),7.68(s,1H,Ar-H),7.62(s,1H,N-H),7.557.66(m,4H,Ar-H),7.46(s,1H,Ar-H),7.17–7.19(m,1H,Ar-H),,3.61(s,2H,NCH2),2.85(s,3H,CH3),2.58(s,3H,CH3),2.55–2.53(m,8H,NCH2CH2N),2.30(s,3H,CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=577.2，计算值为577.2。 
实施例8 N-[2-二甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基]苯基-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备 
Figure BDA00002481698400151
以2-二甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]-7-溴吡啶和N-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-N’-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基脲为原料，同实施例1步骤4的方法，得到目标化合物。 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.60(d,1H,Ar-H),8.51(s,1H,N-H),8.02(d,1H,Ar-H),7.68(s,1H,Ar-H),7.62(s,1H,N-H),7.53–7.65(m,4H,Ar-H),7.46(s,1H,Ar-H),7.17–7.19(m,1H,Ar-H),3.61(s,2H,NCH2),3.05(s,6H,CH3),2.58(s,3H,CH3),2.56–2.51(m,8H,NCH2CH2N),2.30(s,3H,CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=591.2，计算值为591.2。 
实施例9 4-甲基-3-((1-甲基-5’-三氟甲基-1H,1’H-[2,2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400152
以1-甲基-4-溴-5’-三氟甲基-1H,1’H-2,2’-双咪唑和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。 
1H NMR(300MHz,DMSO)δ:10.54(s,1H,N-H),8.16(d,2H,Ar-H),8.05(d,1H,Ar-H),7.96(d,1H,Ar-H),7.70(d,1H,Ar-H),7.56(s,1H,N-H),7.51(d,1H,Ar-H),7.02(d,1H,Ar-H),6.74(d,1H,Ar-H),4.13(s,2H,-CH2),3.57(s,3H,-CH3),2.55(s,3H,-CH3),2.47(m,8H,-CH2),2.24(s,3H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=630.2，计算值为630.2。 
实施例10 4-甲基-3-((1-甲基-1H,1’H-[2,2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400153
以1-甲基-2-(1H-咪唑-2-基)-4-溴咪唑和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:12.92(s,1H,-NH),10.54(s,1H,-NH),8.28(s,1H,Ar-H),8.16(d,1H,Ar-H),8.05(d,1H,Ar-H),7.96(d,1H,Ar-H),7.70(d,1H,Ar-H),7.51(d,1H,Ar-H),6.98-7.05(m,3H,Ar-H),4.13(s,2H,-CH2),3.56(s,3H,-CH3),2.56(s,3H,-CH3),2.47(m,8H,-CH2),2.26(s,3H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=562.2，计算值为562.2。 
实施例11 4-甲基-3-((1-甲基-5’-硝基-1H,1’H-[2,2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400161
以1-甲基-2-(5-硝基-1H-咪唑-2-基)-4-溴咪唑和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:13.02(s,1H,-NH),10.52(s,1H,-NH),8.26(s,1H,Ar-H)8.16(d,1H,Ar-H),8.10(s,1H,Ar-H),8.05(d,1H,Ar-H),7.96(d,1H,Ar-H),7.70(d,1H,Ar-H),7.51(d,1H,Ar-H),7.02(s,1H,Ar-H),4.13(s,2H,-CH2),3.56(s,3H,-CH3),2.56(s,3H,-CH3),2.47(m,8H,-CH2),2.26(s,3H,-CH3)ESI-MS m/z:[M+H]+=607.2，计算值为607.2。 
实施例12 4-甲基-3-((1-甲基-5’-甲基-1H,1’H-[2,2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)-N-[4-((4-羟乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400162
以4-(4-羟乙基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺、3-碘-4-甲基-苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和1-甲基-2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)-4-溴咪唑为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:12.95(s,1H,-NH),10.51(s,1H,-NH),8.26(s,1H,Ar-H)8.16(d,1H,Ar-H),8.05(d,1H,Ar-H),7.96(d,1H,Ar-H),7.70(d,1H,Ar-H),7.51(d,1H,Ar-H),7.42(d,1H,Ar-H),7.02(s,1H,Ar-H),4.34(s,1H,-OH),4.13(s,2H,-CH2),3.56(s,3H,-CH3),3.50(s,2H,-CH2),2.56(s,3H,-CH3),2.50(b,2H,-CH2),2.30-2.49(m,8H,-CH2),2.26(s,3H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=606.2,计算值为606.2。 
实施例13 N-[4-甲基-3-((1-甲基-5’-三氟甲基-1H,1’H-[2,2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)苯 基]-N’-(R)-[4-((3-二甲氨基四氢吡咯-1-基)甲基)-3-氟苯基]脲的制备 
Figure BDA00002481698400171
以三光气、(R)-3-氟-4-(3-二甲氨基四氢吡咯-1-基)甲基苯胺、3-碘-4-甲基苯胺、三甲基硅烷基乙炔和1-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-咪唑基)-4-溴咪唑为原料，同实施例1的方法，得到目标化合物。 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:13.01(s,1H,-NH),7.60-7.70(m,3H,Ar-H),8.52(s,1H,N-H),7.69(s,1H,N-H),7.43(d,1H,Ar-H),7.15-7.25(m,2H,Ar-H),7.33(s,1H,Ar-H),7.03(s,1H,Ar-H),3.68(s,2H,-CH2),3.56(s,3H,CH3),2.69(s,3H,CH3),2.63–2.69(m,1H,-CH2-),2.55–2.62(m,1H,-CH2-),2.33-2.37(m,,1H,-CH),2.16(s,6H,-CH3),1.93(m,2H,-CH2-),1.79(m,1H,-CH-),1.68(m,1H,-CH-)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=609.2,计算值为609.2。 
实施例14 N-[4-甲基-3-((1-甲基-5’-三氟甲基-1H,1’H-[2,2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)苯基]-N’-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]脲的制备 
Figure BDA00002481698400172
以1-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-4-溴咪唑和N-(3-乙炔基-4-甲基苯基)-N’-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基脲为原料，同实施例1步骤4的方法，得到目标化合物。 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:12.93(s,1H,-NH),8.61(d,1H,Ar-H),8.52(s,1H,N-H),8.02(d,1H,Ar-H),7.70(s,1H,N-H),7.66(s,1H,Ar-H),7.62(s,1H,N-H),7.56(d,1H,Ar-H),7.46(s,1H,Ar-H),7.35(s,1H,Ar-H),7.17-7.19(m,1H,Ar-H),7.03(s,1H,Ar-H),3.61(s,2H,NCH2),3.58(s,3H,CH3),2.58(s,3H,CH3),2.52–2.56(m,8H,NCH2CH2N),2.28(s,3H,CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=645.2,计算值为645.2。 
实施例15 3-三氟甲基-4-(4-羟乙基哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(1-甲基-5’-三氟甲基-1H,1’H-[2,2’-双咪唑]-4-基)乙炔基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400173
以3-碘-4-甲基苯胺、3-三氟甲基-4-(4-羟乙基哌嗪-1-基)苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和1-甲基-2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-4-溴咪唑为原料，同实施例3的方法，得到目标化合物。 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:12.95(s,1H,-NH),9.15(s,1H,-NH),8.11(d,1H,Ar-H),8.02(d,1H,Ar-H),7.70(s,1H,Ar-H),7.56(s,1H,Ar-H),7.46(s,1H,Ar-H),7.35(s,1H,Ar-H),7.33(s,1H,Ar-H),7.03(s,1H,Ar-H),4.33(s,1H,OH),3.61(s,2H,NCH2),3.58(b,2H,CH2),3.56(s,3H,CH3),3.51(b,2H,CH2),2.60(s,3H,CH3),2.33–2.53(m,8H,NCH2CH2N)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=660.2,计算值为660.2。 
实施例16 3-[1-甲基-2-([1,2,4]-1H-三氮唑-3-基)咪唑-5-基]乙炔基-4-氟-N-[3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)苯基]苯甲酰胺的制备 
以3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)苯胺、3-碘-4-氟苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和1-甲基-2-([1,2,4]-1H-三氮唑-3-基)-5-溴咪唑为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:13.18(s,1H,N-H),9.18(s,1H,N-H),8.40(s,1H,Ar-H),8.33(s,1H,Ar-H),8.25(s,1H,Ar-H),7.89(s,1H,Ar-H),7.78(s,1H,Ar-H),7.69(s,1H,Ar-H),7.45(s,1H,Ar-H),7.32(d,2H,Ar-H),7.28(s,1H,Ar-H),3.52(s,3H,-CH3),2.24(s,3H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=535.1,计算值为535.1。 
实施例17 4-氟-3-[1-甲基-2-([1,2,4]-1H-三氮唑-3-基)咪唑-5-基]乙炔基-N-[3-三氟甲基-5-(2-N-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基]苯基苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400182
以3-三氟甲基-5-(2-(N-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基)苯胺、3-碘-4-氟苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和1-甲基-2-([1,2,4]-1H-三氮唑-3-基)-5-溴咪唑为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.92(s,1H,N-H),9.18(s,1H,N-H),8.55(s,1H,Ar-H),8.35(m,1H,Ar-H),8.23(m,1H,Ar-H),8.05(d,2H,Ar-H),7.85(s,1H,N-H),7.67(s,1H,Ar-H),7.40(m,1H,Ar-H),7.35(d,2H,Ar-H),7.28(s,1H,Ar-H),.714(s,1H,Ar-H),3.69(s,3H,-CH3),2.86(s,3H,-CH3). 
ESI-MS m/z:[M+H]+=605.1,计算值为605.1。 
实施例18 4-甲基-3-((2-(5-三氟甲基-1H咪唑-2-基)吡啶-5-基)乙炔基)-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400191
以5-溴-2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.90(s,1H,N-H),8.70(s,1H,-Ar-H),8.06(d,1H,J=8.1Hz,Ar-H),8.05(s,1H,Ar-H),8.04(s,1H,Ar-H),7.95(m,2H,Ar-H),7.84(d,1H,J=10.2,Ar-H),7.80(d,1H,J=9.9Hz,Ar-H),7.66(d,1H,J=7.2Hz,Ar-H),7.60(s,1H,N-H),7.37(d,1H,J=7.8Hz,Ar-H),3.57(s,2H,-CH2),2.52(s,3H,-CH3),2.60-2.30(b,8H,-CH2),2.24(s,3H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=627.2,计算值为627.2。 
实施例19 4-甲基-3-((2-(1H-咪唑-2基)吡啶-5-基)乙炔基)-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400192
以5-溴-2-(1H-咪唑-2-基)吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.92(s,1H,-NH),10.52(s,1H,-NH),8.81(s,1H,Ar-H),8.20(s,2H,Ar-H),8.09(s,2H,Ar-H),8.07(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.95(q,1H,J1=8.0Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),7.71(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.54(d,1H,J=8.2Hz,Ar-H),7.28(s,1H,Ar-H),7.13(s,1H,Ar-H),3.57(s,2H,-CH2),2.59(s,3H,-CH3),2.40(b,4H,-CH2),2.34(b,4H,-CH2),2.16(s,3H,CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=559.1,计算值为559.2。 
实施例20 4-甲基-3-((2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基)乙炔基)-N-[(R)-4-((3-二甲氨基四氢吡咯-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400193
以(R)-3-三氟甲基-4-(3-二甲氨基四氢吡咯-1-基)苯胺、3-碘-4-甲基苯甲酰氯、三甲基硅烷基 乙炔和2-(5-三氟甲基-1H-吡唑-2-基)-5-溴吡啶为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.66(s,1H,N-H),8.92(s,1H,N-H),8.21(m,2H,Ar-H),8.10(d,1H,Ar-H),8.09(m,2H,Ar-H),8.07(t,1H,Ar-H),7.98(d,1H,Ar-H),7.81(d,1H,Ar-H),7.71(d,1H,Ar-H),7.58(s,1H,Ar-H),3.69(dd,2H,-CH2),2.68(s,3H,-CH3),2.64-2.68(m,2H,-CH),2.57-2.62(m,1H,-CH),2.14(s,6H,-CH3),1.91(m,2H,-CH2-),1.77(m,1H,-CH2-),1.66(m,1H,-CH2-)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=641.2，计算值为641.2。 
实施例214-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-[3-(2-(5-乙腈基-1H-吡咯-2-基)吡啶-5-基乙炔基)-4-甲基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400201
以4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰氯、3-碘-4-甲基苯胺、三甲基硅烷基乙炔、2-(5-乙腈基-1H-吡咯-2-基)-5-溴吡啶为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.90(s,1H,-NH),10.42(s,1H,-NH),8.79(s,1H,Ar-H),8.25(s,1H,Ar-H),8.11(s,2H,Ar-H),8.03(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.95(q,1H,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),7.68(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.50(d,2H,J=8.2Hz,Ar-H),7.38(s,1H,Ar-H),7.20(s,1H,Ar-H),3.60(s,2H,-CH2),2.62(s,3H,Ar-CH3),2.45(b,4H,-CH2),2.40(b,4H,-CH2),2.14(s,1H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=516.2，计算值为516.2。 
实施例22 4-甲基-3-((2-(5-氟-1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基)乙炔基)-N-[(S)-4-((3-二甲氨基四氢吡咯-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400202
以(S)-3-三氟甲基-4-(3-二甲氨基四氢吡咯-1-基)甲基苯胺、3-碘-4-甲基苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和5-溴-2-(5-氟-1H-咪唑-2-基)吡啶为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.86(s,1H,N-H),8.76(s,1H,N-H),8.19-8.22(m,2H,Ar-H),8.10(d,1H,Ar-H),8.06-8.09(m,2H,Ar-H),8.07(t,1H,Ar-H),7.99(d,1H,Ar-H),7.82(d,1H,Ar-H),7.71(d,1H,Ar-H),7.36(d,1H,Ar-H),3.67(dd,2H,-CH2),2.65(s,3H,-CH3),2.64-2.69(m,2H,-CH),2.57-2.62(m,1H,-CH),2.14(s,6H,-CH3),1.91(m,2H,-CH2-),1.77(m,1H,-CH2-),1.66(m,1H,-CH2-)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=591.2，计算值为591.2。 
实施例23 N-[3-(2-(5-乙腈基-1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基)乙炔基-4-甲基苯基]-N’-[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]脲的制备 
Figure BDA00002481698400211
以N-[3-乙炔基-4-甲基苯基]-N’-[3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]脲和2-(5-乙腈基-1H-咪唑-2-基)-5-溴吡啶为原料，同实施例1步骤4的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.90(s,1H,-NH),10.42(s,1H,-NH),8.79(s,1H,Ar-H),8.25(s,1H,Ar-H),8.11(s,2H,Ar-H),8.03(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.95(q,1H,J1=8.4Hz,J2=1.8Hz,Ar-H),7.68(d,1H,J=8.4Hz,Ar-H),7.50(d,2H,J=8.2Hz,Ar-H),7.38(s,1H,-NH),7.20(s,1H,Ar-H),3.60(s,2H,-CH2),2.62(s,3H,Ar-CH3),2.45(b,4H,-CH2),2.40(b,4H,-CH2),2.14(s,1H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=599.1，计算值为599.2。 
实施例24 3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)-N-[3-(2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-5-基)乙炔基-4-氟苯基]-苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400212
以3-三氟甲基-5-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰氯、3-碘-4-氟苯胺、三甲基硅烷基乙炔和2-(5-三氟甲基咪唑-2-基)-5-溴吡啶为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.87(s,1H,N-H),9.28(s,1H,Ar-H),9.04(s,1H,N-H),8.52(s,1H,Ar-H),8.33(s,1H,Ar-H),8.25(s,1H,Ar-H),8.12(d,1H,Ar-H),8.02(d,1H,Ar-H),7.75(s,1H,Ar-H),7.69(s,1H,Ar-H),7.57(s,1H,Ar-H),7.45(s,1H,Ar-H),7.32(d,2H,Ar-H),2.22(s,3H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=599.0，计算值为599.1。 
实施例25 4-甲基-3-((2-(1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶-5-基)乙炔基)-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备 
Figure BDA00002481698400213
以5-溴-2-(1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶和3-乙炔基-4-甲基N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，同实施例3步骤4的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.54(s,1H,N-H),8.96(s,1H,N-H),8.22(t,3H,Ar-H),8.09(m,2H,Ar-H),7.97(d,2H,Ar-H),7.71(d,2H,Ar-H),7.55(d,1H,Ar-H),4.30(s,2H,-CH2),2.60(s,3H,-CH3),2.38(m,8H,-CH2),2.18(s,3H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=560.2，计算值为560.2。 
实施例26 4-甲基-3-[2-([1,2,4]-1H-三氮唑-3-基)吡啶-5-基]乙炔基-N-[(2-N-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基]苯基苯甲酰胺 
以4-(2-N-甲基氨基甲酰基吡啶-4-基)氧基]苯胺、3-碘-4-甲基苯甲酰氯、三甲基硅烷基乙炔和2-([1,2,4]-1H-三氮唑-3-基)-5-溴吡啶为原料，同实施例3的方法，制得目标化合物。 
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:10.45(s,1H,N-H),8.76(s,1H,N-H),8.21-8.22(m,3H,Ar-H),7.95(d,1H,Ar-H),7.85-7.933(m,3H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H),7.69(d,1H,Ar-H),7.54(d,1H,N-H),7.41(d,1H,Ar-H),7.33-7.35(m,2H,Ar-H),7.24(d,2H,Ar-H),2.79(s,3H,-CH3),2.61(s,3H,-CH3)。 
ESI-MS m/z:[M+H]+=530.2，计算值为530.2。 
实施例27 化合物体外细胞活性评价 
（采用MTT法） 
筛选细胞：K562白血病细胞，Saos-2人成骨肉瘤细胞，Ovcar-3人卵巢癌细胞，MDA-MB-231人乳腺癌细胞 
实验原理：其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臜(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。 
实验方法： 
1．搜集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，使细胞浓度在1×105左右，分别接种到96孔板的中，每孔100ul。 
2 置37℃、5%CO2培养箱中培养使细胞贴壁。 
3．加入不同浓度的药物（药物要经过适当处理，如溶解性，除菌等），时间依据实验需要， 一般为48小时。 
4．小心吸去上清液，PBS轻轻洗涤，再次弃上清。 
5．每空加入180ul新鲜RPMI1640培养液，再加入20ulMTT溶液（5mg/ml,即0.5%MTT）,继续培养4h。 
6．终止培养，小心吸去孔内培养液。 
7．每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶充分溶解。 
8．在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的吸光值。 
9．根据公式：抑制率=1—（样本孔吸光值—空白对照吸光值）/（阴性对照吸光值—空白对照吸光值），计算各浓度下的抑制率和50%抑制率下的浓度。即IC50值，实验结果见下表： 
Figure BDA00002481698400231
Figure BDA00002481698400241
“——”表示未测试。 
实施例34、部分化合物ABL1(T315I)酶活性评价 
原理及方法： 
用生物素化的底物肽（含tyr），在或没有化合物存在下，温育活化的激酶。激酶试验温育期后，加入过量的用于停止激酶反应的激酶抑制剂，以及铕-标记的抗-磷酸酪氨酸抗体（Eu-Ab）和别藻蓝蛋白-链霉抗生物素蛋白（SA-APC）。溶液中的生物素化的底物肽（有或没有磷酸化的酪氨酸）通过生物素-亲和素结合于SA-APC结合。Eu-Ab仅与具有磷酸化的酪氨酸的底物结合。当溶液在615nm受到激发，当铕和APC的距离很近时（即连接于生物素化和磷酸化的底物肽的相同分子），能量从铕转移到APC上。然后APC发出665nm波长的荧光。激光和发射发生在Wallac Victor2V板读取器中，其中读取该板的荧光，并记录在615和665nm的吸光度。然后通过Excel板处理器处理数据，通过将荧光换算为所用磷酸化底物的量，并求出需要抑制磷酸化底物显色（development）的50%（IC50）的测定化合物的浓度，来计算测定化合物的IC50。 
BL1(T315I)酶活性数据 
  编号   IC50(nM）
  实施例3   2.12
  实施例9   6.45
  AP24534   1.00

Claims (15)

1.通式（I）化合物或其盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物或前药，
Figure FDA00002481698300011
式中：
L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-；
Z选自(CH2)n或O；
n选自0、1、2、3、4；
A选自五元、六元、七元含氮杂环基；
B选自以下结构：
Figure FDA00002481698300012
R1选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN；
R2选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN；
R3选自H，氨基，单烷氨基，双烷氨基；
R4选自H，NO2，卤素，烷基，卤代烷基，-CN；
R5选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN。
2.根据权利要求1所述的化合物，n优选为0，1，2。
3.根据权利要求1所述的化合物，A选自1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基；所述的吡啶基可以被N-烷基氨基取代的甲酰基取代，优选被N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲胺基取代；所述的吡咯烷基、哌嗪基、氮杂环庚烷基均可以被烷基、双烷氨基、单烷基氨基、羟乙基取代，优选被C1-3烷基、双C1-3烷基氨基、单C1-3烷基氨基、羟乙基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，当Z选自O时，A为吡啶基，所述的吡啶基可以被N-烷基氨基取代的甲酰基取代；优选为吡啶基、2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶基、2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶基、2-(N-丙基氨基甲酰基)吡啶基。
5.根据权利要求1所述的化合物，当Z选自O时，A优选为吡啶-4-基、2-(N-甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基、2-(N-乙基氨基甲酰基)吡啶-4-基、2-(N-丙基氨基甲酰基)吡啶-4-基。
6.根据权利要求1所述的化合物，当Z选自(CH2)n时，A优选自1H-咪唑基、4-甲基-1H-咪唑基、吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、4-羟乙基哌嗪基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷基、1-氮杂环庚烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，当Z选自(CH2)n时，A优选自1H-咪唑-1-基、4-甲基-1H-咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、3-二甲氨基吡咯烷-1-基、(R)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基、(S)-3-二甲氨基吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-羟乙基哌嗪-1-基、4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1-氮杂环庚烷-1-基。
8.根据权利要求1所述的化合物，R1选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN；优选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基、-OH、-NH2、氟、氯、-CN。
9.根据权利要求1所述的化合物，R2选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤素取代的C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素、CN；优选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基、-OH、-NH2、氟、氯、-CN。
10.根据权利要求1所述的化合物，R3选自H、氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基；优选自H、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基。
11.根据权利要求1所述的化合物，R4选自H，NO2，氟，氯，甲基，乙基，三氟甲基，三氟乙基，-CN。
12.根据权利要求1所述的化合物，R5选自H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基、-OH、-NH2、氟、CN。
13.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、化学保护的形式和前药，特别优选为以下化合物：
14.根据权利要求1至13任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐为与下列酸形成的盐：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、磺酸、草酸、酒石酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、葡萄糖酸、苹果酸、棕榈酸、三氟乙酸、氨基酸。
15.包含权利要求1-13任一项在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用，所述的肿瘤选自白血病、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、组织细胞淋巴癌、胃肠间质瘤、胰腺癌、***癌、乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌、皮肤癌、上皮细胞癌、骨肉瘤。
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