JP6035423B2 - 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩 - Google Patents

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Description

本発明は Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ（ＢＴＫ）阻害作用を有する新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物に関するものである。
プロテインキナーゼは生体内に種々存在し、広範囲な機能調節に関わっていることが知られている。Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ（ＢＴＫ）はＴｅｃ ｋｉｎａｓｅ ｆａｍｉｌｙに属するプロテインキナーゼであり、Ｂ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＢＣＲ）シグナルの下流でＢ細胞の増殖、生存、分化及び活性化等の制御に関わる重要な役割を担っている非受容体型チロシンキナーゼである（非特許文献１）。ＢＴＫの活性を制御できる阻害剤は、ＢＴＫシグナル経路の異常亢進と関連した疾患（例えば癌など）の治療薬として有用であると考えられる。
ＢＴＫ阻害活性を有する化合物としては、ＰＣＩ−３２７６５（非特許文献２）や、特許文献１及び２に記載の化合物が知られている。
特許文献１及び２に開示された化合物は、ＢＴＫに加えてＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＪＡＫ３（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ ３）等に対しても高い阻害活性を示すことが知られている。しかし、このようなマルチキナーゼ阻害剤は、種々のシグナル経路を阻害することで細胞増殖等を抑制するため、さまざまな副作用が懸念される。例えば、ＥＧＦＲはリガンドである上皮成長因子（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ；ＥＧＦ）等と結合し、種々の細胞の増殖や生存（アポトーシス阻害等）等に関与していることが知られているが（非特許文献３）、ＥＧＦＲを標的とした阻害剤では皮膚障害や消化管障害等の副作用が共通して発生することが知られており、これらの副作用は野生型ＥＧＦＲシグナル経路の阻害と関連しうると広く考えられている（非特許文献４）。
そこで、ＢＴＫ阻害活性を有しつつＥＧＦＲ阻害活性が弱い化合物としてＰＣＩ−４５２９２が知られている（非特許文献５）。
以上のように副作用低減の観点から、ＢＴＫに対して高い阻害活性を持ちつつＥＧＦＲのような他のキナーゼに対する阻害活性が低い、選択性の高いＢＴＫ阻害剤が望まれる。
国際公開第２０１１／０９０７６０号 国際公開第２００９／１５８５７１号
Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ ａｎｄ Ｓｃｈｗａｒｔｚｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ Ｏｐ Ｉｍｍ ２０００，２８２−２８８ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１０ Ｊｕｌ ２０；１０７（２９）：１３０７５−８０． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，ｖｏｌ．６，ｐｐ８０３−８１１（２００６） Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，ｖｏｌ．６，ｐｐ９８−１０９（２０１２） Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ，６−１１ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２０１０）
本発明の課題は、ＥＧＦＲに比してＢＴＫを選択的に強く阻害する新規化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表される化合物群が、ＢＴＫに対し優れた阻害活性及びキナーゼ選択性を示し、癌等のＢＴＫが関与する疾患を治療するための医薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は下記一般式（I）
（式中、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−、又は−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＨ−を示し；
ｎは、０から２の整数を示し；
ｍは、１から４の整数を示し；
Ｘは、置換基を有しても良い含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンを示し；
Ｙは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７を示し；
Ｗ及びＺは、各々独立してＮ又はＣＨを示し；
Ｒ１は、置換基を有しても良いアミノ基を示し；
Ｒ２及びＲ３は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環式基、又はシアノ基を示し；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（I）で表される化合物又はその塩、検出可能なラベルまたは親和性タグ、及びリンカーを備えるプローブであって、前記リンカーは前記化合物と前記ラベル又はタグをつないでいるプローブを提供するものである。
また、本発明は、上記一般式（I）で表される化合物又はその塩を有効成分とするＢＴＫ阻害剤を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（I）で表される化合物又はその塩を含有する医薬組成物を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（I）で表される化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものである。
また、本発明は、腫瘍治療のための上記一般式（I）で表される化合物又はその塩を提供するものである。
また本発明は、抗腫瘍剤製造のための、上記一般式（I）で表される化合物又はその塩の使用を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（I）で表される化合物又はその塩を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法を提供するものである。
本発明に関連する化合物として、ＢＴＫ阻害剤として臨床段階にあるＰＣＩ−３２７６５が知られている。ＰＣＩ−３２７６５はフェノキシフェニル基を有しているが、本発明化合物の特徴であるベンゾオキサゾール基又はオキサゾロピリジン基を有していない点で大きく異なる。また、後述のように本発明化合物は、ＰＣＩ−３２７６５（比較例化合物１）に比して高いＢＴＫ選択性を有するという特長がある。
また、特許文献１及び２に記載の化合物も、本発明化合物の特徴であるベンゾオキサゾール基又はオキサゾロピリジン基を有しておらず、構造が大きく異なる。
また、本発明化合物に関連する構造を有する化合物として、国際公開第２００７／０６７７８１号に開示されている化合物が知られている。しかし、ここに開示された化合物はオーロラキナーゼを阻害する化合物であり、ＢＴＫ阻害活性の有無について記載はない。また、ベンゾオキサゾール基又はオキサゾロピリジン基を有する具体的化合物の開示もない。
本発明によれば、ＢＴＫ阻害剤として有用な上記一般式（I）で表される新規化合物又はその塩が提供される。
本発明化合物又はその塩は、優れたＢＴＫ選択的阻害活性を有し、且つ癌細胞株に対する増殖抑制効果を示すことが明らかとなった。さらに本発明化合物又はその塩は、ＥＧＦＲに比してＢＴＫを選択的に強く阻害することから、副作用を軽減でき安全性の向上が期待できる。
本発明化合物又はその塩は、従来のＢＴＫ阻害剤と比較して良好な肝ミクロソームの安定性を示し、良好な血中曝露が期待でき、またＣｙｐ阻害の懸念がないという有利な点を有する。
本発明化合物又はその塩は、癌の予防及び／又は治療剤として有用である。
本発明化合物又はその塩は、癌や腫瘍の骨転移を抑制することができる。
蛍光ラベル化合物を用いたＢＴＫラベルによる検出結果を示す。
本発明の上記式（I）で表される化合物は、アミド結合を介してベンゾオキサゾール基又はオキサゾロピリジン基を置換基とする、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン骨格又は７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格を有する化合物であり、前記のいずれの先行技術文献にも記載されていない新規な化合物である。
本願明細書において、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル−アルキル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、シクロアルコキシ基、シクロアルキル−アルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルチオ基、シクロアルキル−アルキルチオ基、アミノ基、モノ又はジアルキルアミノ基、シクロアルキル−アルキルアミノ基、アシル基、アシルオキシ基、オキソ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、飽和若しくは不飽和複素環式基、芳香族炭化水素基、飽和複素環オキシ基等が挙げられ、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１個、２個又は３個である。
本願明細書において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
本願明細書において「アルキル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などのＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。
本願明細書において「ハロゲノアルキル基」としては、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基（ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基）であり、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、モノフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロ−ｎ−プロピル基、パーフルオロイソプロピル基などのハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどのＣ３−Ｃ７シクロアルキル基が挙げられる。本願明細書において「シクロアルキレン」とは２価のシクロアルキルを示す。
本願明細書において「シクロアルキル−アルキル基」としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基及びシクロヘプチルメチル基などのＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基が挙げられる。
本願明細書において「アラルキル基」としては、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、フルオレニルメチル基などのＣ７−Ｃ１３アラルキル基が挙げられる。
本願明細書において「アルケニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−、２−若しくは３−ブテニル基、２−、３−若しくは４−ペンテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、３−メチル−３−ブテニル基などのＣ２−Ｃ６アルケニル基が挙げられる。
本願明細書において「アルキニル基」としては、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有する不飽和炭化水素基を意味し、例えばエチニル基、１−若しくは２−プロピニル基、１−、２−若しくは３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基などのＣ２−Ｃ６アルキニル基が挙げられる。
本願明細書において「アルコキシ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基などのＣ１−Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
本願明細書において「ハロゲノアルコキシ基」としては、ハロゲン原子を１〜１３個有する炭素数１乃至６の直鎖状又は分枝鎖状アルコキシ基であり（ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基）、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、フルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、モノフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−ｎ−プロポキシ基、パーフルオロ−イソプロポキシ基などのハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ基、好ましくはハロゲノＣ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基及びシクロヘプチルオキシ基などのＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキル−アルコキシ基」としては、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基及びシクロヘプチルメトキシ基などのＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。
本願明細書において「アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フルオレニルメチルオキシ基などのＣ７−Ｃ１３アラルキルオキシ基が挙げられる。
本願明細書において「アルキルチオ基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などのＣ１−Ｃ６アルキルチオ基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキル−アルキルチオ基」としては、シクロプロピルメチルチオ基、シクロブチルメチルチオ基、シクロペンチルメチルチオ基、シクロヘキシルメチルチオ基及びシクロヘプチルメチルチオ基などのＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基が挙げられる。
本願明細書において「モノアルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基でモノ置換されたアミノ基が挙げられる。
本願明細書において「ジアルキルアミノ基」としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、イソブチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基などの直鎖状又は分枝鎖状のＣ１−Ｃ６アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
本願明細書において「シクロアルキル−アルキルアミノ基」としては、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基及びシクロヘプチルメチルアミノ基などのＣ３−Ｃ７シクロアルキル置換Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ基が挙げられる。
本願明細書において「アシル基」は、アルキルカルボニル基又はアリールカルボニル基を意味する。
本願明細書において「アルキルカルボニル基」としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニルなどの直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル基が挙げられる。
本願明細書において「アリールカルボニル基」としては、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、フルオレニルカルボニル、アントリルカルボニル、ビフェニリルカルボニル、テトラヒドロナフチルカルボニル、クロマニルカルボニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニル、インダニルカルボニル及びフェナントリルカルボニルなどの（Ｃ６−Ｃ１４アリール）カルボニル基が挙げられる。
本願明細書において「アシルオキシ基」は、アルキルカルボニルオキシ基又はアリールカルボニルオキシ基を意味する。
本願明細書において「アルキルカルボニルオキシ基」としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシなどの直鎖状又は分枝鎖状の（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニルオキシ基が挙げられる。
本願明細書において「アリールカルボニルオキシ基」としては、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、フルオレニルカルボニルオキシ、アントリルカルボニルオキシ、ビフェニリルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ、クロマニルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ、インダニルカルボニルオキシ及びフェナントリルカルボニルオキシなどの（Ｃ６−Ｃ１４アリール）カルボニルオキシ基が挙げられる。
本願明細書において「アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基及びヘキシルオキシカルボニル基などの（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）カルボニル基が挙げられる。
本願明細書において「アラルキルオキシカルボニル基」としては、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基などの（Ｃ７−Ｃ１３アラルキル）オキシカルボニル基が挙げられる。
本願明細書において「飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和の複素環基であり、具体的には、モルホリノ基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基が挙げられる。
本願明細書において「不飽和複素環式基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する、単環式若しくは多環式の、完全不飽和又は部分不飽和の複素環式基であり、具体的にイミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基等が挙げられる。
本願明細書において「芳香族炭化水素基」としては、フェニル基、トルイル基、キシリル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントリル基、フルオレニル基、テトラヒドロナフチル基等のＣ６−Ｃ１４の芳香族炭化水素基が挙げられる。
本願明細書において「飽和複素環オキシ基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択されるヘテロ原子を有する飽和複素環オキシ基であり、具体的には、モルホリニルオキシ基、１−ピロリジニルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基、４−メチル−１−ピペラジニルオキシ基、テトラヒドロフラニルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチオフェニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基が挙げられる。
なお、本明細書における置換基の記載において「ＣＡ−ＣＢ」とは、炭素数がＡ〜Ｂの置換基であることを示す。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は炭素数１〜６のアルキル基を示し、「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素オキシ基」は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が結合したオキシ基を示す。また「Ａ〜Ｂ員」とは、環を構成する原子数（環員数）がＡ〜Ｂであることを示す。例えば「４〜１０員飽和複素環式基」とは、環員数が４〜１０である飽和複素環式基を意味する。
一般式（Ｉ）中、Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−、又は−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＨ−を示す。
ｎは０〜２の整数を示すが、０がより好ましい。また、ｍは１〜４の整数を示すが、２又は３がより好ましく、２がさらに好ましい。前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレンとしては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレンが挙げられるが、シクロヘキシレンがより好ましい。
Ｘは、置換基を有しても良い含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンを示すが、より具体的には、置換基を有しても良い、窒素原子を少なくとも１個環内に含み、更に酸素原子又は硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を０〜２個環内に含む、炭素数３〜１０の２価のヘテロシクロアルキル（含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン）を示し、より具体的にはアゼチジニレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、モルホリニレン、オクタヒドロキノリニレン、オクタヒドロインドリレン等が挙げられる。
好ましくは、置換基を有しても良い、窒素原子を１個環内に含む炭素数３〜５のヘテロシクロアルキレン（含窒素Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキレン）であり、さらに好ましくはアゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり、さらに好ましくは１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンである。
これらのヘテロシクロアルキレン上の置換基としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
Ｘで示される含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレン基の窒素原子は、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＹのカルボニル基と結合しているのが好ましい。さらに、Ｘで示される含窒素Ｃ３−Ｃ５ヘテロシクロアルキレン基の窒素原子は、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＹのカルボニル基と結合しているのが好ましい。
Ａは、−（ＣＨ2）n−Ｘ−がより好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｙは、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７である。
一般式（Ｉ）中、Ｗ及びＺは、各々独立してＮ又はＣＨであり、好ましくはＺがＮでＷがＮであるか、ＺがＣＨでＷがＮ又はＣＨである。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１で示される「置換基を有しても良いアミノ基」における「置換基」としては前記のような置換基が例示されるが、好ましく無置換である。
Ｒ１で示される「置換基を有しても良いアミノ基」は、好ましくはアミノ基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２又はＲ３で示される「ハロゲン原子」は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基、又はエチル基である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、好ましくは無置換、ハロゲン原子、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、さらに好ましくは、無置換、フッ素原子、又はメトキシ基である。置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、置換基がハロゲン原子の場合は好ましくは１〜３個、置換基がＣ１−Ｃ４アルコキシ基の場合は好ましくは１個である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、又はＣ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、メトキシエチル基、又はエトキシエチル基であり、さらに好ましくは、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシエチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」における「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、好ましくは「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はｎ−ブトキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基」としては、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、又はｎ−ブトキシ基であり、さらに好ましくはメトキシ基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」における「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基」としては、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基」としては、好ましくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくはフェニル基、ナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」における「置換基」としては、好ましくは無置換、又はハロゲン原子であり、さらに好ましくは、無置換、又は塩素原子、フッ素原子である。置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、好ましくは１〜３個である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基」は、好ましくは無置換、又はハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基又はナフチル基であり、より好ましくはフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ジクロロフェニル基、又はトリクロロフェニル基であり、さらに好ましくはフェニル基、又はクロロフェニル基であり、特に好ましくはフェニル基、又は４−クロロフェニル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式又は多環式の不飽和複素環式基」における「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式又は多環式の不飽和複素環式基」は、好ましくは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、より好ましくは硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、さらに好ましくはチエニル基であり、さらに好ましくは２−チエニル基である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式又は多環式の不飽和複素環式基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
Ｒ２又はＲ３で示される「置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種又は異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式又は多環式の不飽和複素環式基」は、好ましくは窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、より好ましくは硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環式基であり、さらに好ましくはチエニル基であり、さらに好ましくは２−チエニル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、好ましくは無置換、又は２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアミノ基（Ｃ１−Ｃ４アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４〜８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり、さらに好ましくは無置換、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、１−ピペリジニル基、又は１−ピロリジニル基である。「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」が置換基を有する場合、置換基の数は特に制限されないが、好ましくは１個である。
Ｒ４、Ｒ５、又はＲ６で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、又は２個のＣ１−Ｃ４アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ４アルキル基（Ｃ１−Ｃ４アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４〜８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジエチルアミノエチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ７で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｎ−ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
Ｒ７で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」における「置換基」としては、前記のような置換基が例示されるが、好ましくは無置換である。
Ｒ７で示される「置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基」としては、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｎ−ブチル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
一般式（Ｉ）中、Ｙで示される−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７は、特に好ましくは
より選択されるいずれかである。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、
Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり;
ｎが、０であり；
Ｘが、含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；
Ｗ及びＺが、各々独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環式基、又はシアノ基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその塩が好ましい。
この場合、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、
Ａが、−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり；
ｎが、０であり；
Ｘが、含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり（ここで窒素原子は一般式（Ｉ）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；
Ｗ及びＺが、各々独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環式基、又はシアノ基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物又はその塩がより好ましい。
一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり;
ｎが、０であり；
Ｘが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；
Ｗ及びＺが、各々独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環式基、又はシアノ基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ａが、−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり;
ｎが、０であり；
Ｘが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり（ここで窒素原子は、一般式（Ｉ）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；
Ｗ及びＺが、各々独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３が、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環式基、又はシアノ基であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり;
ｎが、０であり；
Ｘが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；
Ｗ及びＺが、独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環式基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）である場合、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４〜８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７である場合、
Ｒ７が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり；
ｎが、０であり；
Ｘが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり（ここで窒素原子は、一般式（Ｉ）の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；
Ｗ及びＺが、独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環式基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）である場合、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４〜８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７である場合、
Ｒ７が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり;
ｎが、０であり；
Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；
ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環式基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）である場合、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４〜８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７である場合、
Ｒ７が、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ａが、−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり;
ｎが、０であり；
Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり（ここで、窒素原子は、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；
ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環式基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）である場合、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４〜８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７である場合、
Ｒ７が、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり;
ｎが、０であり；
Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；
ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、メトキシ基、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）である場合、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７である場合、
Ｒ７がメチル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ａが、−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり;
ｎが、０であり；
Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり（ここで、窒素原子は、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７であり；
ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、メトキシ基、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基であり；
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）である場合、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり；
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ７である場合、
Ｒ７がメチル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、
Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり;
ｎが０であり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、フェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基であり；
（１）ＺがＮで、ＷがＮの場合、
Ｘが１，３−ピペリジニレンで、
Ｙがビニル基であり、
（２）ＺがＣＨで、ＷがＮの場合、
Ｘが１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンで、
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ７）であり、
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）の場合、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり、
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ７）の場合、
Ｒ７がメチル基であり、
（３）ＺがＣＨで、ＷがＣＨの場合、
Ｘが１，３−アゼチジニレン、又は１，３−ピロリジニレンで、
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基又は１−ピロリジニルメチル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
この場合、一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、
Ａが−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり;
ｎが０であり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、フェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基であり；
（１）ＺがＮで、ＷがＮの場合、
Ｘが１，３−ピペリジニレンで（ここで、窒素原子は、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）、
Ｙがビニル基であり、
（２）ＺがＣＨで、ＷがＮの場合、
Ｘが１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンで（ここで、窒素原子は、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）、
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）、又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ７）であり、
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）の場合、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり、
Ｙが−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ７）の場合、
Ｒ７がメチル基であり、
（３）ＺがＣＨで、ＷがＣＨの場合、
Ｘが１，３−アゼチジニレン、又は１，３−ピロリジニレンで（ここで、窒素原子は、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）、
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）（Ｒ６）であり、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、同一又は相異なって、水素原子、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基又は１−ピロリジニルメチル基である、化合物又はその塩がより好ましい。
一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり;
ｎが０であり；
Ｘが１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙがビニル基であり；
ＺがＣＨであり；
ＷがＮであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、又はシアノ基である、化合物又はその塩がより好ましい。
この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ａが−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり;
ｎが０であり；
Ｘが１，３−ピペリジニレンであり（ここで、窒素原子は、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙがビニル基であり；
ＺがＣＨであり；
ＷがＮであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、又はシアノ基である、化合物又はその塩がより好ましい。
一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ａが−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−であり;
ｎが０であり；
Ｘが１，３−ピペリジニレンであり；
Ｙがビニル基であり；
ＺがＣＨであり；
ＷがＮであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子であり、他方が水素原子、又はハロゲン原子である、化合物又はその塩がより好ましい。
この場合、一般式（I）で表される本発明化合物において、
Ａが−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり;
ｎが０であり；
Ｘが１，３−ピペリジニレンであり（ここで、窒素原子は、一般式（Ｉ）中の−ＣＯＹのカルボニル基と結合する）；
Ｙがビニル基であり；
ＺがＣＨであり；
ＷがＮであり；
Ｒ１がアミノ基であり；
Ｒ２及びＲ３の一方が水素原子であり、他方が水素原子、又はハロゲン原子である、化合物又はその塩がより好ましい。
具体的な本発明化合物としては、後述の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。
好適な本発明化合物としては、以下のものが例示できる：
（１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１）
（２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２）
（３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３）
（４）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４）
（５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物５）
（６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６）
（７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７）
（８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８）
（９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物９）
（１０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１０）
（１１）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１１）
（１２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１２）
（１３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１３）
（１４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１４）
（１５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１５）
（１６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１６）
（１７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１７）
（１８）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１８）
（１９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１９）
（２０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２０）
（２１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２１）
（２２）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２２）
（２３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２３）
（２４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２４）
（２５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２５）
（２６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（３−メチルブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２６）
（２７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２７）
（２８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２８）
（２９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２９）
（３０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３０）
（３１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３１）
（３２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３２）
（３３）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３３）
（３４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３４）
（３５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３５）
（３６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３６）
（３７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３７）
（３８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３８）
（３９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３９）
（４０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４０）
（４１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４１）
（４２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４２）
（４３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４３）
（４４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４４）
（４５）１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４５）
（４６）７−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４６）
（４７）（Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４７）
（４８）（Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４８）
（４９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４９）
（５０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５０）
（５１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５１）
（５２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５２）
（５３）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５３）
（５４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５４）
（５５）（Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５５）
（５６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５６）
（５７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５７）
（５８）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５８）
（５９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５９）
（６０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物６０）
（６１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物６１）
（６４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６４）
（６５）（Ｓ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６５）
（６６）１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６６）
（６７）１−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６７）
（６８）１−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６８）
（６９）１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６９）
（７０）１−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７０）
（７１）１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７１）
（７２）１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７２）
（７３）（Ｓ、Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７３）
（７４）１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７４）
（７５）１−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７５）
（７６）１−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７６）
（７７）１−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７７）
（７８）１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７８）
（７９）１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７９）
（８０）１−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８０）
（８１）１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８１）
（８２）１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８２）
（８３）１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８３）
（８４）１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８４）
（８５）１−（３−アクリルアミドプロピル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８５）
（８６）１−（２−アクリルアミドエチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８６）
本発明にかかるプローブは、本発明化合物と組み合わせた検出可能なラベルまたは親和性タグ、及びリンカーを備える。前記リンカーは本発明化合物と前記ラベル又はタグをつないでいる。
検出可能なラベルまたは親和性タグとしては、本発明にかかるプローブとＢＴＫの結合を検出できれば特に限定されないが、リンカー部とアルキル化、アミド化等で結合できる官能基を備えていることが望ましい。好ましくはＢＯＤＩＰＹ（登録商標） ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標） Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標） ＴＭＲ，ＢＯＤＩＰＹ（登録商標） ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標） ＴＲなどが発光団として、ビオチン等が結合団としてあげられる。より好ましくは、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標） ＦＬ、ビオチンである。
リンカーとしては、前記ラベル又はタグと本発明化合物を連結する部分できれば特に限定されないが、適度な長さと本発明化合物に大きな影響を与えない物性と、前記ラベル又はタグを伸張できる官能基を備えていることが望ましい。好ましくは
が挙げられ、さらに好ましくは
である。
本発明にかかるプローブとしては、好ましくは４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（４−（２−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）エチル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、又は（Ｒ，Ｅ）−７−（３−（（２−（４−（４−（３−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）５，５−ジフルオロ−１，３−ジメチル−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリンイン−４−イウム−５−ウイドである。
本発明にかかるプローブを、例えば血液中、脾臓中等の検体との共処理または、血液、脾臓等由来の細胞抽出液と共処理することにより、本発明化合物とＢＴＫとの結合状態を検出したり定量したりすることができる。検出や定量には、例えば生化学的手法（発光、蛍光等）を用いることができる。
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物（I）は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（I）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
［式中、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。］
（工程１）本工程は一般式（II）で表されるアミノフェノールから一般式（III）で表されるベンゾオキサゾール化合物を合成する工程である。
用いられる試薬としてはブロモシアン、クロロシアン、ヨードシアン、１，１−カルボンイミドイルビス−１Ｈ−イミダゾール等のシアノ化合物が例示できる。一般式（II）で表される化合物１モルに対して、シアノ化合物を０．５〜５モル、好ましくは０．９〜１．５モル用いて行われる。なお、当該シアノ化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０〜１２０℃であり、好ましくは０〜９０℃である。
このようにして得られる一般式（III）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
［式中、Ｌ３、Ｌ４は脱離基を示し；Ｐ１はＡに含まれるアミノ基の保護基を示し；Ｗ、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同義である。］
（工程２）本工程は、一般式（IV）と一般式（V）又は一般式（VI）で表される化合物を用いて、一般式（VII）で表される化合物を製造する工程である。
一般式（V）で表される化合物をアルキル化試薬として用いる場合、塩基存在下で製造することができる。一般式（V）において、Ｌ４は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル等の脱離基が挙げられ、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。一般式（V）で表される化合物は、一般式（IV）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モルである。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基やトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類が挙げられ、塩基の使用量としては、一般式（IV）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは２〜１０モルである。
溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、アセトニトリル、などを単一又は混合して用いることができる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１００℃である。
一般式（VI）をアルキル化試薬として用いる場合、光延反応を用いて製造することができる。本工程は、通常公知の方法（例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｖｏｌ．１０９，ｐ．２５５１，２００９）に準じて行うことができ、例えば、光延試薬（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ Ｒｅａｇｅｎｔｓ）、ホスフィン試薬存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。本工程は、通常、一般式（IV）で表される化合物１モルに対して、一般式（VI）で表される化合物を１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。
光延試薬は、例えばジエチルアゾジカルボキシレート、ジイプロピルアゾジカルボキシレート等が例示できる。光延試薬の使用量は、一般式（IV）で表される化合物１モルに対して１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。
ホスフィン試薬は、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチホスフィンが例示できる。ホスフィン試薬は、一般式（IV）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル、好ましくは１〜５モル用いて行われる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼンテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは１０分〜１０時間である。
このようにして得られる一般式（VII）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次の工程に付すことができる。
（工程３）本工程は、一般式（VII）で表される化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、アルコール存在下、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応させることにより、一般式（VIII）で表される化合物を製造する工程である。
一般式（VII）において、Ｌ３で表される脱離基としては、臭素原子又はヨウ素原子であり、当該化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
本工程において、一酸化炭素の圧力は、通常１気圧〜１０気圧であり、好ましくは１気圧〜５気圧である。アルコール化合物の使用量は、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、１〜１０モル用いることができ、好ましくは１〜５モルである。アルコール化合物の例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ジエチルアミノエタノール、イソブタノール、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、３−モルホリノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール等があげられる。
本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、キサントホス、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加する。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．００１〜０．５モルである。リガンドの使用量としては、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（VII）で表される化合物１モル化合物対して、通常０．１〜５０モル、好ましくは１〜２０モルである。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１５０℃である。
この反応後にはカルボン酸化合物（VIII）と使用したアルコールに対応したエステル体の混合物となるため、加水分解反応を行い一般式（VIII）で表される化合物に変換処理を行う。加水分解は塩基を用いて行い、例えばジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１５０℃である。
このようにして得られる一般式（VIII）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程４）本工程は、一般式（VIII）と一般式（III）で表される化合物を用いてアミド化反応を行い、一般式（IX）で表される化合物を製造する工程である。
アミド化試薬として、適当な縮合剤、または活性化剤の存在下、一般式（VIII）で表される化合物１モルに対して、一般式（III）を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いて行われる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
縮合剤、活性化剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、１，１−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（VIII）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モルであり、好ましくは１〜１０モルである。
このようにして得られる一般式（IX）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、本発明化合物（I）の製造に利用することができる。
［式中、Ｌ３は脱離基を示し；Ｗ、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｐ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。］
（工程５）本工程は、一般式（VII）で表される化合物を、一酸化炭素雰囲気下で、化合物（III）存在下、例えば遷移金属及び必要に応じて塩基と、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施することにより、一般式（IX）で表される化合物を製造する工程である。
一般式（VII）において、Ｌ３で表される脱離基としては、臭素原子又はヨウ素原子であり、当該化合物は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
本工程において、一酸化炭素の圧力は、１気圧〜１０気圧であり、好ましくは１気圧〜５気圧である。
本工程で利用可能な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体等）であり、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、キサントホス、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加する。遷移金属触媒の使用量は、触媒の種類により異なるが、一般式（IX）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．００１〜０．５モルである。リガンドの使用量としては、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．０１〜２モルである。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（VII）で表される化合物１モルに対して、通常０．１〜５０モル、好ましくは１〜２０モルである。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０℃〜溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０〜１５０℃である。
このようにして得られる一般式（IX）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、本発明化合物（Ｉ）の製造に利用することができる。
［式中、Ｐ１、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。］
（工程６）本工程は、一般式（IX）で表される化合物のアミノ基保護を脱保護して一般式（X）で表される化合物を製造する工程である。脱保護の方法としては、通常公知の方法、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１年）に記載の方法、又はそれに準じる方法により行うことができる。保護基としてはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが例示される。保護基としてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を用いた場合、酸性条件下での脱保護が好ましく、酸としては塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸等が挙げられる。またはルイス酸を用いた脱保護も好ましく、トリメチルシリルヨウ素、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等が例として挙げられる。酸の使用量は、化合物（IX）１モルに対して、好ましくは１〜１００モルである。
反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例えば、メタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１〜１００時間であり、好ましくは０．５〜２４時間である。反応温度としては０〜１２０℃であり、好ましくは０〜９０℃である。
このようにして得られる一般式（X）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程７）本工程は、一般式（X）で表される化合物とＹ−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸あるいはＹ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ（Ｌは塩素原子又は臭素原子を表す）で表される酸ハライドとのアミド化反応により、一般式（I）で表される本発明化合物を製造する工程である。
アミド化試薬としてＹ−ＣＯＯＨで表されるカルボン酸を用いる場合、適当な縮合剤の存在下、一般式（X）で表される化合物１モルに対して、カルボン酸を０．５〜１０モル、好ましくは１〜３モル用いて行われる。なお、当該カルボン酸は、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
縮合剤としては、例えばジフェニルリン酸アジド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルヘキサウロニウムヘキサフルオロホスフェート等が挙げられる。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（X）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モルであり、好ましくは１〜１０モルである。
アミド化試薬としてＹ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌ（Ｌは塩素原子又は臭素原子を表す）で表される酸ハライドを用いる場合、一般式（X）で表される化合物１モルに対して、酸ハライドを０．５〜５モル、好ましくは０．９〜１．１モル用いて行われる。なお、当該酸ハライドは、市販品、又は公知の方法に準じて製造することができる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば水、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、−７８〜２００℃、好ましくは−２０〜５０℃である。反応時間は、通常、５分〜３日間、好ましくは５分〜１０時間である。
また、上記反応は必要に応じて塩基を添加することができる。塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム等の有機塩基、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。添加量としては、一般式（X）で表される化合物１モルに対して、１〜１００モル用いることができ、好ましくは１〜１０モルである。
このようにして得られる一般式（I）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
［式中、Ｐ１、Ｗ、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。］
（工程８、工程９）本工程は一般式（VIII）で表される化合物に製造法４、工程６、７と同様の操作にて一般式（XII）で表される化合物を製造する工程である。
（工程１０）本工程は一般式（XII）で表される化合物に製造法２、工程４と同様の操作にて一般式（I）で表される化合物を製造する工程である。
このようにして得られる一般式（I）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
［式中、Ｗ、Ａ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記と同義である。］
（工程１１）本工程は、一般式（X）で表される化合物と“Ｌｉｎｋｅｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ”で表されるカルボン酸あるいは“Ｌｉｎｋｅｒ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−Ｌ”（Ｌは塩素原子又は臭素原子を表す）で表される酸ハライドとのアミド化反応により、一般式（XIII）で表される合物を製造する工程である。本反応は製造法４工程７を参考に実施することができる。
Ｌｉｎｋｅｒ部はＲｅｐｏｒｔｅｒ部と化合物を連結する部分で、適度な長さと化合物に大きな影響を与えない物性と、Ｒｅｐｏｒｔｅｒ部を伸張できる官能基を備えているのが望ましい。Ｌｉｎｋｅｒ部としては例えば、
などが挙げられる。
（工程１２）本工程は一般式（XIII）で表される化合物にＲｅｐｏｒｔｅｒ部を伸張することにより、一般式（XIV）で表されるプローブ化合物を合成する反応である。本反応はＬｉｎｋｅｒ及びＲｅｐｏｒｔｅｒの種類によって、アルキル化、アミド化などを選択することができ、それぞれ製造法２ 工程２または製造法４ 工程７を参考に実施することができる。
Ｒｅｐｏｒｔｅｒ部はそれを備えたプローブ化合物を、血液中、脾臓中等の検体との共処理または、血液、脾臓等由来の細胞抽出液との共処理することにより、生化学的手法（発光、蛍光等）をもってＢＴＫとの結合状態の検出を容易にするための部位であり、Ｌｉｎｋｅｒ部と上記のようにアルキル化、アミド化等で結合できる官能基を備えていることが望ましい。Ｒｅｐｏｒｔｅｒ部としては例えば、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＴＲなどが発光団として、ビオチン等が結合団としてあげられる。
[式中、Ｌ3は脱離基を示し：Ｐ１、Ｗ、Ａ、Ｙ、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、前記と同義である。］
（工程１３，１４）
本工程は一般式（VII）で表される化合物に製造法４、工程６、７と同様の操作にて一般式（XV）で表される化合物を製造する工程である。
（工程１５）
本工程は一般式（XVI）で表される化合物に製造法３、工程５と同様の操作にて一般式（I）を製造する工程である。
このようにして得られる一般式（Ｉ）で表される化合物は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
上記製造法１〜７において、アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基及びアミド基、並びにインドールのような活性プロトンを有する官能基等は、各製造法における適切な工程で、保護された試薬を用いるか、常法に従い、当該官能基に保護基を導入した後、当該保護基を除去することができる。
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、クミル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基等の低級アルキルスルフィニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等、例えばフタルイミド基等のイミド基が挙げられ、特にトリフルオロアセチル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、クミル基等が好ましい。
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリメチルシリルエトキシメチル基；等が好ましい。
「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール、エチレンアセタール、トリメチレンアセタール、ジメチルアセタール等のケタール、アセタール等が挙げられる。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、１９９９年参照）又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
本発明化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
本発明化合物が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体の混合物も本発明化合物に包含される。例えば、本発明化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。
本発明化合物又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても多形混合物であっても本発明化合物又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本発明化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本発明化合物又はその塩に包含される。
本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明化合物又はその塩に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明化合物又はその塩に変化する化合物をいう。また、本発明化合物又はその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明化合物又はその塩に変化するものであってもよい。
本発明化合物の塩とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明化合物又はその塩は、優れたＢＴＫ阻害活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。また、ＢＴＫに対する優れた選択性を有しており、他のキナーゼも阻害してしまうことによる副作用が少ないという利点を有する。
本発明化合物又はその塩は、優れたＢＴＫ阻害活性を有する。本明細書において「ＢＴＫ」とは、ヒトまたは非ヒト哺乳動物のＢＴＫを含み、好ましくはヒトＢＴＫである。また、「ＢＴＫ」の語にはアイソフォームが含まれる。
また、本発明化合物又はその塩は、その優れたＢＴＫ阻害活性により、ＢＴＫが関与する疾患の予防や治療のための医薬として有用である。「ＢＴＫが関与する疾患」とは、ＢＴＫの機能を欠失、抑制及び／又は阻害することによって、発症率の低下、症状の寛解、緩和、及び／又は完治する疾患が挙げられる。このような疾患として、例えば、癌や腫瘍等が挙げられるがこれに限定はされない。対象となる癌や腫瘍は特に制限はされないが、例えば、上皮性癌（例えば、呼吸器系癌、消化器系癌、生殖器系癌、分泌系癌等が挙げられる。）、肉腫、造血細胞系腫瘍、中枢神経系腫瘍、末梢神経腫瘍等が挙げられ、好ましくは、造血細胞系腫瘍（例えば、白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫等）である。また、腫瘍の発生臓器の種類も特に制限はされないが、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、血液腫瘍、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。造血細胞系腫瘍としては、好ましくは、急性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ芽球性リンパ腫、骨髄増殖性腫瘍、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、骨髄異形性症候群、濾胞性リンパ腫、MALTリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、節外性NK/T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫等である。特に好ましくは、Bリンパ芽球性白血病／リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、節性濾胞辺縁帯リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、節外性NK/T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病等の血液腫瘍である。
本発明化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調節剤・緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、矯味・矯臭剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アメ粉、ヒプロメロース等が挙げられる。
崩壊剤としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
コーティング剤としては、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒプロメロース、白糖等が挙げられる。
溶剤としては、水、プロピレングリコール、生理食塩液が挙げられる。
溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、エタノール、α−シクロデキストリン、マクロゴール４００、ポリソルベート８０等が挙げられる。
懸濁化剤としては、カラギーナン、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、グリセリン、塩化カリウム等が挙げられる。
ｐＨ調節剤・緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、塩酸、乳酸、リン酸、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
無痛化剤としては、プロカイン塩酸塩、リドカイン等が挙げられる。
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、クレゾール、ベンザルコニウム塩化物等が挙げられる。
抗酸化剤としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、天然ビタミンＥ等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、食用青色１号、銅クロロフィル等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としてはアスパルテーム、サッカリン、スクラロース、ｌ−メントール、ミントフレーバー等が挙げられる。
安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酸化マグネシウム、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５〜１０００ｍｇ、注射剤では０．０１〜５００ｍｇ、坐剤では１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。
また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本発明化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２〜３回程度に分けて投与するのが好ましい。
以下、実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、モリテックス社製プリフパック（登録商標）ＳＩ、バイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、又はバイオタージ社製ＨＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーにはモリテックス社製プリフパック（登録商標）ＮＨ又はバイオタージ社製ＫＰ−ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーにはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４又は和光社ＮＨ２シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータ、又はＯＭＮＭＲプローブ（Ｐｒｏｔａｓｉｓ）を装備したＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、ＣＥＭ社製ＤｉｓｃｏｖｅｒＳクラスを用いて行った。
またＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２．０Ｘ５０ｍｍ，１．９μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２１０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラディエント（ｔａｂｌｅ １）
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ）Ｗａｔｅｒ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
０ ９５ ５
０．１ ９５ ５
２．１ ５ ９５
３．０ ＳＴＯＰ
また、逆相分取ＨＰＬＣ精製はＷＡＴＥＲＳ社製分取システムを用いて下記条件にて実施した。
カラム：ＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２０×５０ｍｍ，５μｍとＹＭＣ社製ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８，２０×１０ｍｍ，５μｍを連結したものを使用した。
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
カラム流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ぎ酸）
インジェクション量：０．１−０．５ｍＬ
略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｔｄ：トリプル ダブレット
ｔｔ：トリプル トリプレット
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット
ｄｄｔ：ダブル ダブル トリプレット
ｄｔｄ：ダブル トリプル ダブレット
ｔｄｄ：トリプル ダブル ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＷＳＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物
ＨＡＴＵ：（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
合成例１ （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
（工程１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピぺリジノール２０ｇをトルエン１００ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン２１ｍｌ、メタンスルホニルクロライド９．２ｍｌを加えた。氷冷下にて１時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色固体として２６．８ｇ得た。
（工程２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
国際公開ＷＯ２００７／１２６８４１号パンフレットに記載されている方法にて合成した３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１４．６ｇ、工程１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート２５ｇ、炭酸カリウム６９ｇをＤＭＡ１５０ｍｌの懸濁溶液を１００℃に加熱し、１０時間撹拌した。室温に冷却後、水３００ｍｌを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し表題化合物を黄色固体として２６．９ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．２
合成例２ （Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
合成例１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２ｇ、２−ジエチルアミノエタノール３ｍｌ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ １５８ｍｇを，ＮＭＰ ２０ｍｌに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、１２０℃に加熱した。１時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを１０ｍｌ加えた後、５規定の水酸化ナトリウム水溶液を６ｍｌ加え１０分撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで水層を洗浄し、水層を塩酸でｐＨ４に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として１．２６ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６３．１
合成例３ （Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
（工程１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
（Ｓ）−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール９３５ｍｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、氷冷下にてトリエチルアミン１．０４ｍｌ、メタンスルホニルクロライド４６７μｌを加えた。室温にて１．５時間撹拌したのち、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、無色油状の表題化合物１．３ｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６６．１
（工程２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
国際公開ＷＯ２００７／１２６８４１号パンフレットに記載されている方法にて合成した３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン２０．０ｇ、工程１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート２３ｇ、炭酸カリウム３２ｇをＤＭＡ２００ｍｌへ懸濁させた溶液を８５℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却後、水４００ｍｌを加え生じた固体を濾取し、水で洗浄後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として２３．５ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３１．０
（工程３）（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
上記工程２で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート２．０ｇ、２−ジエチルアミノエタノール３．１ｍｌ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２ １６３ｍｇを，ＮＭＰ ２０ｍｌに溶解し、系内を一酸化炭素で置換した後、１２０℃に加熱した。１時間撹拌後、室温まで冷却してメタノールを１０ｍｌ加えた後、５規定の水酸化ナトリウム水溶液を６ｍｌ加え１０分撹拌した。水を加えた後、クロロホルムで水層を洗浄し、水層を塩酸でｐＨ４に調整して析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、乾燥し表題化合物を淡黄色固体として１．３５ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４９．１
合成例４ ５−シアノベンズ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾニトリル１５．１ｇをエタノール７５ｍｌ、水７５ｍｌに溶解させ、氷冷下ブロモシアン１４．７ｇを少しずつ溶液に加えた。室温で２時間撹拌し、再び氷冷した。溶液に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液１１２ｍｌを加え、さらに３０分撹拌した。エバポレーターでおおよそのエタノールを除去し、残渣を濾取した。濾取物を水で洗浄し、表題化合物を１２．１２ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６１．１
実施例１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ９４ｍｇのＴＨＦ４ｍｌの懸濁溶液にＣＤＩ５０ｍｇを加え室温で３時間撹拌した。氷冷下５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン６６ｍｇを加え、リチウムヘキサメチルジシラザン−ＴＨＦ１．０Ｍ溶液を滴下した。氷冷下３０分撹拌後、水を１ｍｌ加え、ＴＨＦを除媒した。残渣に水を４ｍｌ加え、生じた固体を濾別し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ ５ｍｌで洗浄し、表題化合物を白色固体として１０６ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１３．２
（工程２）実施例化合物１の合成
（工程１）で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５．６ｍｇを４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン１ｍｌを加え、１時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム２ｍｌ、トリエチルアミン７．６μｌを加え氷冷後、塩化アクリル０．９μｌを加えた。１．５ｈ撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣をシリカゲルカラムで精製し（展開溶媒：酢酸エチル：メタノール）表題化合物を白色固体として２．６ｍｇ得た。
実施例２ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２）の合成
実施例１に準じ、合成例２の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３）の合成
（工程１）５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン１００ｍｇ、リン酸カリウム２４９ｍｇ、チオフェン−２−イルボロン酸９０ｍｇをＤＭＥ２．５ｍｌ、水０．５ｍｌに懸濁させ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン３８ｍｇを加え、マイクロウェーブ反応装置で１４０℃、２０分間加熱した。反応溶液を除媒し、アミンゲルクロマトグラフィーで精製し（溶出液：クロロホルム／メタノール）、表題化合物を淡茶色固体として９３ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１６．８
（工程２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １９ｍｇのＴＨＦ２ｍｌの懸濁溶液にＣＤＩ１０ｍｇを加え室温で２時間撹拌した。氷冷下工程１で得られた５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン１７ｍｇを加え、リチウムヘキサメチルジシラザン−ＴＨＦ１．０Ｍ溶液１０５μｌを滴下した。氷冷下３０分撹拌後、水を１ｍｌ加え、ＴＨＦを除媒した。残渣に水を４ｍｌ加え、生じた固体を濾別し、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１ ５ｍｌで洗浄し、目的物を淡茶色固体として１３ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６１．３
（工程３）実施例化合物３の合成
（工程２）で得られた（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート９ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン１ｍｌを加え、１時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム２ｍｌ、トリエチルアミン１２μｌを加え氷冷後、塩化アクリル１．３μｌを加えた。１．５ｈ撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として２．１ｍｇ得た。
実施例４ （Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４）の合成
実施例１に準じ、塩化アクリルの代わりに塩化メタクリルを用いて表題化合物を白色固体として得た。
実施例５ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物５）の合成
実施例１に準じ、塩化アクリルの代わりにクロトン酸クロリドを用いて表題化合物を白色固体として得た。
実施例６ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸２．３２ｇをＤＭＡ２５ｍｌに溶解させ、ＣＤＩ２．０１ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン１．１２ｇを加え、その後ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート１．２３ｇを加えた。室温で２時間撹拌し、水を加えた後、２Ｎ塩酸でｐＨを調節して固体を析出させ濾取して乾燥させ、表題化合物を淡黄色固体として２．６６ｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５．３
（工程２）実施例化合物６の合成
工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２．１ｇをジクロロメタン１０ｍｌに懸濁させ、室温でＴＦＡ１０ｍｌを加えた。２時間撹拌した後、ＴＦＡをエバポレーターで除媒した。さらにトルエンで共沸を行い、残渣をＮＭＰ２０ｍｌ、水２ｍｌを加え氷冷した。炭酸カリウム２．８８ｇ、塩化アクリル０．４ｍｌを加え、氷冷下撹拌した。２時間後水、２Ｎ塩酸を加えてｐＨを調整し、生じた固体を濾取した。その後シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムーメタノール）で精製し、目的物を白色固体として０．７ｇ得た。
実施例７ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７）の合成
実施例６に準じ、合成例２の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を淡茶色固体として得た。
実施例８ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８）の合成
実施例６に準じ、合成例２の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例９ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物９）の合成
実施例６に準じ、合成例２の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸とオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例１０ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１０）の合成
実施例６に準じ、合成例２の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例１１ （Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１１）の合成
実施例６に準じ、実施例１２（工程２）で得られた（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドと塩化アクリルの代わりに塩化メタクリルを用いて表題化合物を白色固体として得た。
実施例１２ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１２）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １．０ｇのＤＭＡ１０ｍｌの溶液にＣＤＩ８９５ｍｇを加え室温で１時間撹拌した。５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン４６２ｍｇを加え、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラートーＴＨＦ１．０Ｍ溶液９ｍｌを滴下した。室温下３０分撹拌後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液１０ｍｌを加えてＴＨＦを除媒した。１時間撹拌後、２Ｎ ＨＣｌで晶析させ、水―ＭｅＯＨを加えて完全に晶析させた後、生じた固体を濾取し、表題化合物１．１４ｇを微黄色固体として得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９７．２
（工程２）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート３．０６ｇとヨウ化ナトリウム５．５ｇをアセトニトリル３０ｍｌに懸濁させ、室温下トリメチルシリルクロライド４．７ｍｌを加えた。室温下１時間撹拌し、飽和重曹水を加え、固体を析出させた。１０分撹拌後固体を濾取し、乾燥させて表題化合物２．０７ｇを薄褐色固体として得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．０
（工程３）実施例化合物１２の合成
工程２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド２ｇと炭酸カリウム２．１ｇをＮＭＰ２０ｍｌ、水２ｍｌに溶解させ氷冷下撹拌した。塩化アクリル０．４ｍｌを加え１時間撹拌した。水を加え、塩酸でｐＨを調整し、析出した固体を濾取した。濾取した固体をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルムーメタノール）で精製し、表題化合物を１．７９ｇ白色固体として得た。
実施例１３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１３）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例１で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート ３００ｍｇをＮＭＰ３ｍｌに溶解させた。ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン１１８ｍｇ、キサントホス２０ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン０．１５ｍｌを加え、脱気操作を行った。その後酢酸パラジウム７．６ｍｇを加え、一酸化炭素雰囲気下１１０℃に加熱して２時間撹拌した。冷却後、メタノール４．５ｍｌと５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４５ｍｌを加え、室温で３０分撹拌した。その後２ＮＨＣｌでｐＨを５．３に調整し、生じた固体を濾取した。粗体をシリカゲルカラムで精製し（クロロホルムーメタノール）表題化合物を２５７ｍｇ白色固体として得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９．３
（工程２）実施例化合物１３の合成
工程１で得た（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５ｇをアセトニトリル５０ｍｌに懸濁させ、ヨウ化ナトリウム７．８５ｇを加えた。室温で撹拌下、トリメチルシリルクロライド６．６５ｍｌを滴下し１時間撹拌した。水８７．５ｍｌと５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２．５ｍｌを加えた後、氷冷した。塩化アクリル０．８９５ｍｌを滴下し氷冷下１時間撹拌した。水を加え生じた固体を濾取して水洗し乾燥して表題化合物４．１３ｇを白色固体として得た。
実施例１４ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１４）の合成
実施例１３に準じ、塩化アクリルの代わりにクロトン酸クロリドを用いて表題化合物を白色固体として得た。
実施例１５ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１５）の合成
実施例１の工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート５ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン１ｍｌを加え、１０分撹拌した。その後エバポレーターで除媒し、トルエンで共沸した。残渣にＤＭＦ１ｍｌに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン８．５μｌと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩２．４ｍｇ及びＨＡＴＵ５．５ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を３．９６ｍｇ白色固体として得た。
実施例１６ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１６）の合成
実施例１５に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例１７ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１７）の合成
実施例１５に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例１８ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１８）の合成
実施例１５に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例１９ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物１９）の合成
実施例１５に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例２０ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２０）の合成
実施例１５に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例２１ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２１）の合成
実施例１５に準じ、実施例３（工程２）で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例２２ （Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２２）の合成
実施例１５に準じ、実施例１３（工程１）で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートと、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりにブタ−２−イノイル酸を用いることで表題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例２３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２３）の合成
（工程１）（Ｒ）−１−（１−アシロキシピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸１ｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン１５ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエンを加え共沸した。残渣にクロロホルム５０ｍｌ、トリエチルアミン３．８ｍｌを加えた。撹拌しながら、塩化アクリル７８０μｌを徐々に加えた。反応終了を確認後、２−プロパノールを加え反応を停止した。除媒し、残渣にギ酸水溶液を加え、ｐＨ３に調節すると固体が析出した。生じた固体を濾取して乾燥して、黄色固体として表題化合物を８４０ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１８．１
（工程２）実施例化合物２３の合成
上記工程１で得られた（Ｒ）−１−（１−アシロキシピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸５ｍｇをＤＭＦ１５０μｌに溶解させた。その溶液にジイソプロピルエチルアミン８．２６μｌ、５、６−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン３．８５ｍｇ、ＨＡＴＵ９ｍｇを加えた。終夜撹拌後、ＤＭＳＯ８５０μｌを加え、逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として１．２ｍｇ得た。
実施例２４ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２４）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １００ｍｇのＤＭＦ５ｍｌの溶液にＣＤＩ５６ｍｇを加え室温で１時間撹拌した。氷冷下５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン７３ｍｇを加え、６０％水素化ナトリウム１７ｍｇを加えた。氷冷下３０分撹拌後、水を１ｍｌ加え反応を停止した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製することにより、表題化合物を１１４ｍｇ白色固体として得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．１
（工程２）実施例化合物２４の合成
工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート１５ｍｇを４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン１．５ｍｌを加え、１時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム２ｍｌ、トリエチルアミン２１μｌを加え氷冷後、塩化アクリル２．４μｌを加えた。３ｈ撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣をシリカゲルカラムで精製し（展開溶媒：酢酸エチル：メタノール）表題化合物を６．８ｍｇ白色固体として得た。
実施例２５ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２５）の合成
実施例２４に準じ、塩化アクリルの代わりにクロトン酸クロリドを用いて表題化合物を白色固体として得た。
実施例２６ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（３−メチルブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２６）の合成
実施例２４に準じ、塩化アクリルの代わりに３−メチルブタ−２−エノイルクロリドを用いて表題化合物を白色固体として得た。
実施例２７ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２７）の合成
実施例２４に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸とベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例２８ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２８）の合成
実施例２４に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例２９ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物２９）の合成
実施例２４に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例３０ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３０）の合成
実施例２４に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を淡黄色固体として得た。
実施例３１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３１）の合成
（工程１）５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
実施例３の工程１に準じ、チオフェン−２−イルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用いることで表題化合物を白色固体として得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４５．１
（工程２）実施例化合物３１の合成
実施例２４に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と上記工程１で得られた５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例３２ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３２）の合成
実施例２４の工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート１５ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン１．５ｍｌを加え、１０分撹拌した。その後エバポレーターで除媒し、トルエンで共沸した。残渣にＤＭＦ１ｍｌに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン１３μｌと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩３．７ｍｇ及びＨＡＴＵ８．４ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として４．２ｍｇ得た。
実施例３３ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３３）の合成
実施例３２に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例３４ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３４）の合成
実施例３２に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例３５ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３５）の合成
実施例３２に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例３６ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３６）の合成
実施例３２に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例３７ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３７）の合成
実施例３２に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例３８ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３８）の合成
実施例６に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例３９ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物３９）の合成
実施例６に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから表題化合物を白色固体として得た。
実施例４０ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４０）の合成
実施例６に準じ、合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸と５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンから淡黄色固体として得た。
実施例４１ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４１）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸２０ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに懸濁させ、撹拌下室温でＣＤＩ１２ｍｇを加えた。室温下終夜撹拌し、５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン２４ｍｇを加えた後氷冷し、リチウムヘキサメチルジシラザン−ＴＨＦ１．０Ｍ溶液１７２μｌを滴下した。１時間撹拌後、酢酸３０μｌを加え反応を停止した。除媒後残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として１２．８ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４１．１
（工程２）実施例化合物４１の合成
上記工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート１２．８ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサンを１．５ｍｌ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍｌで共沸した。残渣にクロロホルム１ｍｌ、トリエチルアミン１６μｌを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを１．９μｌ加え１時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として３．４６ｍｇ得た。
実施例４２ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４２）の合成
実施例４１の工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート５ｍｇにＮ−塩酸／１，４−ジオキサン１ｍｌを加え３０分撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍｌで共沸した。残渣をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン７．９μｌと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩２．２ｍｇ及びＨＡＴＵ５．１８ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として３．０４ｍｇ得た。
実施例４３ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４３）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３の（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸３２ｍｇをＴＨＦ２ｍｌに懸濁させ、撹拌下室温でＣＤＩ５５ｍｇを加えた。室温下終夜撹拌し、５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン２８ｍｇを加えた後氷冷し、リチウムヘキサメチルジシラザン−ＴＨＦ１．０Ｍ溶液１８３μｌを滴下した。１時間撹拌後、水を加え生じた固体を濾取した。固体をヘキサン／酢酸エチルの混合溶媒で洗浄し、表題化合物を３５ｍｇ淡黄色固体として得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３３．３
（工程２）実施例４３化合物の合成
上記工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート８ｍｇにジクロロメタン５００μｌを加え、さらにトリフルオロ酢酸２００μｌ加え３０分撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍｌで共沸した。残渣にクロロホルム２ｍｌ、トリエチルアミン１１μｌを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを１．２μｌ加え１時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として１．５８ｍｇ得た。
実施例４４ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４４）の合成
実施例４３の工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート５ｍｇにジクロロメタン５００μｌを加え、さらにトリフルオロ酢酸２００μｌ加え３０分撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍｌで共沸した。残渣をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン６．５μｌと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩１．９ｍｇ及びＨＡＴＵ４．３ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として２．８８ｍｇ得た。
実施例４５ １−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物４５）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート２４０ｍｇをクロロホルム２ｍｌに溶解し、０℃にてトリエチルアミン２９０μｌ、メタンスルホニルクロライド１３０μｌを加えた。氷冷下にて１時間撹拌したのち、クロロホルムと水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。その残渣に国際公開ＷＯ２００７／１２６８４１号パンフレットに記載されている方法にて合成した３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン３００ｍｇ、炭酸カリウム５７０ｍｇ、ＤＭＡ３ｍｌを加え１００℃に加熱し、１１時間撹拌した。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をアミンゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１→０：１）表題化合物を淡黄色固体として２３２ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１７．１
（工程２）４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２６２ｍｇをメタノール１０ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌに溶解させた。一酸化炭素雰囲気に変換後、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタンを５１ｍｇ加え、８０℃で１４時間加熱した。冷却後、溶液を除媒し残渣に１，４−ジオキサン１ｍｌを加え、さらに５Ｎ ＮａＯＨ水溶液５００μｌを加えた。室温で３時間撹拌後、２Ｎ塩酸でｐＨを４に調整して氷冷し、水を加えて析出した固体を濾取し、乾燥することで表題化合物を淡茶色固体として４２ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３５．２
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られた４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸４２ｍｇをＤＭＦ３ｍｌに溶解し、ＣＤＩ２４ｍｇを加え室温で終夜撹拌した。さらにＣＤＩ４ｍｇを加え３０分撹拌した。溶液に５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン４２ｍｇを加え氷冷し、水素化ナトリウム（６０％）１０ｍｇを加えた。１時間撹拌後、水で反応を停止し、除媒した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として３４ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．２
（工程４）実施例化合物４５の合成
上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート１０ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサンを１ｍｌ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍｌで共沸した。残渣にクロロホルム１ｍｌ、トリエチルアミン１４μｌを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを１．７μｌ加え１時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として０．６９ｍｇ得た。
実施例４６ ７−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４６）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２．００ｇ、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシアゼチジン１．８６ｇ、トリフェニルホスフィン３．７５ｇのテトラヒドロフラン溶液８０ｍｌ溶液に、ＤＥＡＤ ２．３ｍｌを加え、反応液を１時間撹拌した。反応液を濃縮、酢酸エチルで洗浄し、白色固体の表題化合物２．５５ｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３５．０
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程１で得られていた、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート１．５ｇにテトラヒドロフラン６ｍｌおよび２８％アンモニア水６ｍｌを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、１００℃で１．５時間撹拌した。クロロホルムと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、白色固体の表題化合物１．５ｇを得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１６．０
（工程３）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られた、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート３２ｍｇ、５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン２０ｍｇ、ジアザビシクロウンデセン２８μｌをＤＭＦ１ｍｌに溶解させ、さらに１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン９ｍｇを加え、一酸化炭素雰囲気下８０℃で１．５時間撹拌した。クロロホルムと水で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）淡茶色固体として表題化合物を２０ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８４．２
（工程４）実施例化合物４６の合成
上記工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート５ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサンを１ｍｌ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍｌで共沸した。残渣にクロロホルム１ｍｌ、トリエチルアミン１４μｌを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを１．７μｌ加え１時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として２．２１ｍｇ得た。
実施例４７ （Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４７）の合成
実施例４６の工程３で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート５ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサンを１ｍｌ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍｌで共沸した。残渣をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１４．４μｌと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩４．１ｍｇ及びＨＡＴＵ９．４ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を４．６７ｍｇ得た。
実施例４８ （Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４８）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
国際公開ＷＯ２００５／０４２５５６号パンフレットに記載されている方法にて合成した、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン５．００ｇ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート１９．１ｇ、炭酸セシウム２３．５ｇをアセトニトリル２５ｍｌに懸濁させ、６０℃で３時間加熱した。冷却後、水とメタノールを加え生じた固体を濾取、乾燥して表題化合物を淡茶色固体として５．６５ｇ得た。
（工程２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
上記工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート５ｇに２８％アンモニア水４０ｍｌを加え、反応液をマイクロウェーブ反応装置で、１００℃で１．５時間撹拌した。氷冷下１時間撹拌して析出した固体を濾取し、冷メタノールで洗浄し、表題化合物を白色固体として３．９１ｇ得た。
（工程３）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
上記工程２で得られた、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート９３ｍｇ、５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン１１０ｍｇ、ジアザビシクロウンデセン１００μｌをＤＭＦ２ｍｌに溶解させ、さらに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン３５ｍｇを加え、一酸化炭素雰囲気下８０℃で２．５時間撹拌した。クロロホルムと水で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル／メタノール＝１０／１）淡茶色固体として表題化合物を１０６ｍｇ得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９８．１
（工程４）実施例化合物４８の合成
上記工程３で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート２０ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサンを１ｍｌ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍｌで共沸した。残渣にクロロホルム２ｍｌ、トリエチルアミン２８μｌを加え氷冷下撹拌した。溶液に塩化アクリルを３．２μｌ加え１時間撹拌後、飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣を残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として３．５２ｍｇ得た。
実施例４９ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物４９）の合成
実施例４８の工程３で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート１３ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサンを１ｍｌ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍｌで共沸した。残渣をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１４．４μｌと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩４．１ｍｇ及びＨＡＴＵ９．６ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を６．６６ｍｇ得た。
実施例５０ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５０）の合成
実施例４９に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例５１ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５１）の合成
実施例４９に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例５２ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５２）の合成
実施例４９に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例５３ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５３）の合成
実施例４９に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例５４ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５４）の合成
実施例４９に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例５５ （Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５５）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例４８の工程３に準じ、５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの代わりに５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンを用いることで表題化合物を褐色固体として得た。物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４０．３
（工程２）実施例化合物５５の合成
実施例４８の工程４に準じ、上記工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートを用いて表題化合物を白色固体として得た。
実施例５６ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５６）の合成
実施例５５の工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−５−（（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート１３ｍｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサンを１ｍｌ加え１時間撹拌した。その後除媒し、さらにトルエン１ｍｌで共沸した。残渣をＤＭＦ１ｍｌに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１４．４μｌと（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩４．１ｍｇ及びＨＡＴＵ９．６ｍｇを加えた。室温で１時間撹拌後、溶液を減圧濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を６．６６ｍｇ得た。
実施例５７ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５７）の合成
実施例５６に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例５８ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５８）の合成
実施例５６に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例５９ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物５９）の合成
実施例５６に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例６０ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物６０）の合成
実施例５６に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例６１ （Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（実施例化合物６１）の合成
実施例５６に準じ、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸塩酸塩の代わりに（Ｅ）−４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エン酸塩酸塩を用いることで表題化合物を白色固体として得た。
実施例６２ （Ｒ，Ｅ）−７−（３−（（２−（４−（４−（３−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）−３−オキソプロピル）５，５−ジフルオロ−１，３−ジメチル−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリンイン−４−イウム−５−ウイド（実施例化合物Ｐ−１）の合成
（工程１）（Ｅ）−４−（４−（２（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エノン酸の合成
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−（ピペラジン）−１−イル）エチル）カルバメート２ｇをＤＭＳＯ２０ｍｌに溶解させ、トリエチルアミン１．３５ｍｌを加えた。その溶液に（Ｅ）−メチル ４−ブロモブタ−２−エノエートを合計１．１４ｍｌ室温で加えた。１時間半撹拌後、溶液を飽和重曹水中に加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒して残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製（展開溶媒：クロロホルム：メタノール）した。取得物にトリエチルアミン１０ｍｌ、水１０ｍｌを加え、１００℃で終夜撹拌した。反応溶液を除媒して表題化合物を橙色アモルファスとして２．０５ｇ得た。
（工程２）（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−（３−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメートの合成
実施例１３の工程１で得られた（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−アミノ−３−（（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート２００ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸１ｍｌを加えた。１時間後除媒しアセトニトリルに溶解させ、トリエチルアミンを加えた。その後除媒し再びクロロホルム／メタノールに溶解させ除媒した。その残渣にＤＭＦ５ｍｌに溶解し、上記工程１で得られた（Ｅ）−４−（４−（２（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エノン酸１７６ｍｇを加え、ＷＳＣ１０４ｍｇを加え撹拌した。２時間後、酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し（展開溶媒：クロロホルム：メタノール）表題化合物を１２８．４ｍｇ得た。
（工程３）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−１−（１−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
上記工程２で得られた（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−（３−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタ−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバメート１２８ｍｇをクロロホルム２ｍｌに溶解させ、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えた。１０分後反応溶液を濃縮し、アセトニトリルに溶解させた。トリエチルアミンを加え、再度濃縮した。残渣をアミンゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール）で精製し表題化合物９８．１ｍｇを得た。
（工程４）実施例化合物Ｐ−１の合成
上記工程３で得られた（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−１−（１−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド９３ｍｇをクロロホルム１０ｍｌに溶解し、７−（２−カルボキシエチル）−５，５−ジフルオロ−１，３−ジメチル−５Ｈ−ジピロロ［１，２−ｃ：２’，１’−ｆ］［１，３，２］ジアザボリンイン−４−イウム−５−ウイド７３ｍｇ、ＨＯＢｔ２２ｍｇ、ＷＳＣ４８ｍｇを加えた。２時間撹拌後、反応溶液をクロロホルムと飽和重曹水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して残渣をアミンゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム：メタノール）で精製し、表題化合物を９８．１ｍｇ得た。
実施例６３ ４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｅ）−４−（４−（２−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）エチル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物Ｐ−２）の合成
実施例６２の工程３で得られた（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−１−（１−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド３ｍｇのＤＭＦ０．５ｍｌ溶液にビオチン−ＮＨＳ（登録商標）１．５ｍｇ、トリエチルアミン４μｌを加え、終夜で撹拌した。溶液にＤＭＳＯ０．５ｍｌを加え、逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として１．０ｍｇ得た。
実施例６４ （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６４）の合成
（工程１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
合成例２で得られた（Ｒ）−４−アミノ−１−（１−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 １０ｇに４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン５０ｍＬを加え、１時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム１４０ｍＬ、トリエチルアミン２５ｍＬを加え氷冷後、塩化アクリル２．２３ｍＬを加えた。１．５時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にｐＨ３．０のギ酸水溶液を加え、２時間撹拌後、析出物を濾取し、減圧乾燥することで表題化合物の白褐色固体８．９３ｇを得た。
（工程２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
工程１で得られた（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボン酸 ５ｍｇをＤＭＦ１５０μＬに溶解させた後に、ジイソプロピルエチルアミン８．２μＬと７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン４．０ｍｇ、ＨＡＴＵ９．０ｍｇを加え、１時間撹拌した。反応溶液にＤＭＳＯ８５０μＬを加え逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として０．３６ｍｇ得た。
実施例６５ （Ｓ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６５）の合成
（工程１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３に準じ（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノールから表題の油状化合物を得た。
（工程２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３（工程２）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンと（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物の淡黄色固体を得た。
（工程３）（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
工程２で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート５００ｍｇにクロロホルム５ｍＬとトリフルオロ酢酸１．７ｍｌを加え、１時間撹拌後、エバポレーターで除媒した。残渣にクロロホルム１２ｍＬ、トリエチルアミン８１０μＬを加え氷冷後、塩化アクリル８９μＬを加えた。３０分撹拌後飽和重曹水で反応を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒後の残渣をシリカゲルカラムで精製し（展開溶媒：酢酸エチル：メタノール）表題化合物３５０ｍｇを白色固体として得た。
（工程４）（Ｓ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
工程３で得られた（Ｓ）−１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン２０ｍｇをＤＭＦ５２０ｍＬに溶解させ、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン１３ｍｇ、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ３）2 ３．６５ｍｇ、ＤＢＵ２３μＬを加え、一酸化炭素雰囲気下１２０度で２ｈ撹拌した後に、エバポレーターで除媒した。残渣にＤＭＳＯを加え逆相分取ＨＰＬＣ精製（水／アセトニトリル（０．１％ギ酸））で精製し、表題化合物を白色固体として１．９ｍｇ得た。
実施例６６ １−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６６）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３（工程２）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン３００ｍｇとｔｅｒｔ−ブチル ３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート３９６ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を４６４ｍｇ得た。
（工程２）１−（３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
実施例６５の工程３に準じ、工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート４６４ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を２７４ｍｇ得た。
（工程３）１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例６５の工程４に準じ、工程２で得られた１−（３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン１０ｍｇから表題化合物の白色固体を３．２ｍｇ得た。
実施例６７ １−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６７）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３（工程２）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン３００ｍｇとｔｅｒｔ−ブチル ３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート４１６ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を３７５ｍｇ得た。
（工程２）１−（３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
実施例６５の工程３に準じ、工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート３７５ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を２２８ｍｇ得た。
（工程３）１−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例６５の工程４に準じ、工程２で得られた１−（３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン１０ｍｇから表題化合物の白色固体を１．４ｍｇ得た。
実施例６８ １−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６８）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３（工程２）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン１００ｍｇとｔｅｒｔ−ブチル ４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート１３０ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を１２０ｍｇ得た。
（工程２）１−（４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
実施例６５の工程３に準じ、工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート１２０ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を８５ｍｇ得た。
（工程３）１−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例６５の工程４に準じ、工程２で得られた１−（４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン１０ｍｇから表題化合物の白色固体を３．１２ｍｇ得た。
実施例６９ １−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物６９）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３（工程２）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンとｔｅｒｔ−ブチル ４−ブロモピペリジン−１−カルボキシレートから表題化合物の淡黄色固体を得た。
（工程２）１−（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
実施例６５の工程３に準じ、工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートから表題化合物の淡黄色固体を得た。
（工程３）１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例６５の工程４に準じ、工程３で得られた１−（４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン１０ｍｇから表題化合物の白色固体を２．４ｍｇ得た。
実施例７０ １−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７０）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートから表題の油状化合物を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３（工程２）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン２００ｍｇと工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートから表題化合物の淡黄色固体を得た。
（工程３）１−（３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オンの合成
実施例６５の工程３に準じ、工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートから表題化合物の淡黄色固体を得た。
（工程４）１−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例６５の工程４に準じ、工程３で得られた１−（３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン１０ｍｇから表題化合物の白色固体を２．４４ｍｇ得た。
実施例７１ １−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７１）の合成
（工程１）（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネートの合成
合成例３に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ）−４−シクロヘキシルカルバメート５００ｍｇから表題の油状化合物を７８０ｍｇ得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマメートの合成
合成例３（工程２）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６３０ｍｇと工程１で得られた（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート７８０ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を６１４ｍｇ得た。
（工程３）Ｎ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミドの合成
実施例６５の工程３に準じ、工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマメート２００ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を１３７ｍｇ得た。
（工程４）１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例６５の工程４に準じ、工程３で得られたＮ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド１０ｍｇから表題化合物の白色固体を２．０８ｍｇ得た。
実施例７２ １−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７２）の合成
（工程１）（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネートの合成
合成例３に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−４−シクロヘキシルカルバメート５００ｍｇから表題の油状化合物を７０４ｍｇ得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル （（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマメートの合成
合成例３（工程２）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン５７０ｍｇと工程１で得られた（１Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシルメタンスルホネート７０４ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を３７５ｍｇ得た。
（工程３）Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミドの合成
実施例６５の工程３に準じ、工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシルカルバマメート２００ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を９０ｍｇ得た。
（工程４）１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例６５の工程４に準じ、工程３で得られたＮ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド１０ｍｇから表題化合物の白色固体を３．４３ｍｇ得た。
実施例７３ （Ｓ、Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７３）の合成
（工程１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例６５の工程４に準じ、実施例６５の工程２で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を得た。
（工程２）（Ｓ、Ｅ）−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブチ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例３２に準じ、工程１で得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート２０ｍｇから表題化合物の白色固体を１３．８ｍｇ得た。
実施例７４ １−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７４）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３に準じ、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート５００ｍｇから表題の油状化合物を７７４ｍｇ得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３（工程２）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン６７０ｍｇと工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート７７４ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を６９０ｍｇ得た。
（工程３）１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オンの合成
実施例６５の工程３に準じ、工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート２００ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を１２９ｍｇ得た。
（工程４）１−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例６５の工程４に準じ、工程３で得られた１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オンから表題化合物の白色固体を得た。
実施例７５ １−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７５）の合成
（工程１）実施例６５の工程４に準じ、実施例７０の工程３で得られた１−（３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン１０ｍｇと５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン５．２ｍｇから表題化合物の白色固体を３．３６ｍｇ得た。
実施例７６ １−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７６）の合成
（工程１）実施例６５の工程４に準じ、実施例７０の工程３で得られた１−（３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）アゼチジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン１０ｍｇと５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン５．２ｍｇから表題化合物の白色固体を３．７６ｍｇ得た。
実施例７７ １−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７７）の合成
（工程１）実施例６５の工程４に準じ、実施例６８の工程２で得られた１−（４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン１０ｍｇと５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン４．８ｍｇから表題化合物の白色固体を６．３７ｍｇ得た。
実施例７８ １−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７８）の合成
（工程１）実施例６５の工程４に準じ、実施例７２の工程３で得られたＮ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド１０ｍｇと５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン５．２ｍｇから表題化合物の白色固体を１．９３ｍｇ得た。
実施例７９ １−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物７９）の合成
（工程１）実施例６５の工程４に準じ、実施例７４の工程３で得られた１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロピル−２−エン−１−オン１０ｍｇと５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン４．８ｍｇから表題化合物の白色固体を２．２１ｍｇ得た。
実施例８０ １−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８０）の合成
（工程１）実施例６５の工程４に準じ、実施例６８の工程２で得られた１−（４−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン１０ｍｇと５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン５．２ｍｇから表題化合物の白色固体を４．３０ｍｇ得た。
実施例８１ １−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８１）の合成
（工程１）実施例６５の工程４に準じ、実施例７２の工程３で得られたＮ−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド１０ｍｇと５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン４．８ｍｇから表題化合物の白色固体を２．９１ｍｇ得た。
実施例８２ １−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８２）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
合成例３に準じ、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノールから表題の油状化合物を得た。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成
実施例６５（工程２）に準じ、３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物の淡黄色固体を得た。
（工程３）１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの合成
実施例６５の工程３に準じ、工程２で得られたｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートから表題化合物を白色固体として得た。
（工程４）１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例６５の工程４に準じ、工程３で得られた１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロロピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン１０ｍｇから表題化合物を白色固体として３．９ｍｇ得た。
実施例８３ １−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８３）の合成
（工程１）実施例６５の工程４に準じ、実施例８２の工程３で得られた１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロロピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン１０ｍｇと５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン４．８ｍｇから表題化合物を白色固体として４．０９ｍｇ得た。
実施例８４ １−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８４）の合成
（工程１）実施例６５の工程４に準じ、実施例８２の工程３で得られた１−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピロロピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン１０ｍｇと５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン５．２ｍｇから表題化合物を白色固体として３．４７ｍｇ得た。
実施例８５ １−（３−アクリルアミドプロピル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８５）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル （３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）カルボキシレートの合成
合成例３（工程２）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン２００ｍｇとｔｅｒｔ−ブチル （３−ブロモプロピル）カルボキシレート２７３ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を２２３ｍｇ得た。
（工程２）Ｎ−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）アクリルアミド
実施例６５の工程３に準じ、工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル （３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）カルボキシレート２４０ｍｇから表題化合物の淡黄色固体１２５ｍｇを得た。
（工程３）１−（３−アクリルアミドプロピル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例６５の工程４に準じ、工程３で得られたＮ−（３−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）プロピル）アクリルアミド１０ｍｇから表題化合物の白色固体を３．２ｍｇ得た。
実施例８６ １−（２−アクリルアミドエチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例化合物８６）の合成
（工程１）ｔｅｒｔ−ブチル （２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）カルボキシレートの合成
合成例３（工程２）に準じ、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン２００ｍｇとｔｅｒｔ−ブチル （２−ブロモエチル）カルボキシレート２５７ｍｇから表題化合物の淡黄色固体を２３９ｍｇ得た。
（工程２）Ｎ−（２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）アクリルアミド
実施例６５の工程３に準じ、工程１で得られたｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）カルボキシレート２３９ｍｇから表題化合物の淡黄色固体１４０ｍｇを得た。
（工程３）１−（２−アクリルアミドエチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミドの合成
実施例６５の工程４に準じ、工程２で得られたＮ−（２−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）アクリルアミド１０ｍｇから表題化合物の白色固体を１．８ｍｇ得た。
比較例１ （Ｒ）−１−（３−（４−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（比較例化合物１）の合成
国際公開ＷＯ２００８／１２１７４２号パンフレットの方法に準じて合成し、表題化合物を白色固体として得た。
以下、実施例化合物及び比較例化合物１の構造式及び物性値を表１〜表４４に示す。
試験例１ ＢＴＫ阻害活性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）の測定
ＢＴＫキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）シリーズ試薬消耗品価格表にＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２がＢＴＫキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、ＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２を基質に用いた。試験に用いた精製リコンビナントヒトＢＴＫ蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、２ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｅｉｔｏｌ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中にＢＴＫ蛋白質、基質ペプチド（終濃度は１ｕＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は４５ｕＭ）と本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は５％）を加えて２５℃で４０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度３０ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた。最後に、ＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ（パーキンエルマー社）でリン酸化されなかった基質ペプチド（Ｓ）とリン酸化されたペプチド（Ｐ）をマイクロ流路キャピラリー電気泳動によって分離・検出した。ＳとＰそれぞれのピークの高さからリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義し以下の表に示した。
この試験結果から、本発明化合物はｉｎ ｖｉｔｒｏでＢＴＫ阻害活性を有することが明らかになった。
試験例２ ＥＧＦＲキナーゼ阻害活性と比較したＢＴＫ阻害選択性（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
１）ＢＴＫ阻害活性測定
試験例１と同様にして、ＢＴＫ阻害活性測定を測定した。
２）ＥＧＦＲ阻害活性測定
ＥＧＦＲキナーゼ活性に対する化合物のインビトロでの阻害活性測定法の条件設定において、パーキンエルマー社のＬａｂＣｈｉｐ（登録商標）シリーズ試薬消耗品価格表にＦＬ−Ｐｅｐｔｉｄｅ ２２がＥＧＦＲキナーゼ活性測定において基質ペプチドとして対応していることが記載されていたので、そのアミノ酸配列を参考にしてビオチン化ペプチド（ｂｉｏｔｉｎ−ＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ）を作製した。試験に用いた精製リコンビナントヒトＥＧＦＲ蛋白質はカルナバイオサイエンス社から購入した。
化合物の阻害活性測定においては、まず、本発明化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈した。次に、キナーゼ反応用緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．５）、２ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｅｉｔｏｌ、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）中にＥＧＦＲ蛋白質、基質ペプチド（終濃度は２５０ｎＭ）、塩化マグネシウム（終濃度は１０ｍＭ）、塩化マンガン（終濃度は１０ｍＭ）、ＡＴＰ（終濃度は１．５ｕＭ）と本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（ＤＭＳＯの終濃度は２．５％）を加えて２５℃で１２０分間インキュベーションしキナーゼ反応を行った。そこへ終濃度２４ｍＭになるようＥＤＴＡを加えることで反応を停止させた後、Ｅｕラベル化抗リン酸化チロシン抗体ＰＴ６６（パーキンエルマー社）とＳｕｒｅＬｉｇｈｔ ＡＰＣ−ＳＡ（パーキンエルマー社）を含む検出液を添加し室温で２時間以上静置した。最後に、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ（ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ社）で波長３３７ｎｍの励起光照射時における蛍光量を６２０ｎｍと６６５ｎｍの二波長で測定した。二波長の蛍光量比からリン酸化反応量を求め、リン酸化反応を５０％抑制することのできる化合物濃度をＩＣ５０値（ｎＭ）と定義した。
３）ＢＴＫ阻害選択性
上記１）及び２）で得られた結果をもとに、「ＥＧＦＲ阻害活性 ＩＣ５０値（ｎＭ）／ＢＴＫ阻害活性 ＩＣ５０値（ｎＭ）」を算出することにより、被検化合物のＢＴＫ阻害選択性を確認した。
この試験結果から、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて本発明化合物のＥＧＦＲキナーゼに対するＢＴＫ阻害選択性は、比較例化合物１と比較して約７．５倍以上であり、本発明化合物は優れたＢＴＫ阻害選択性を有することが明らかとなった。この結果から、本発明化合物は、既知のＢＴＫ阻害剤よりも副作用が軽減されうることが示された。
試験例３ ＢＴＫおよびＥＧＦＲ発現細胞株に対する増殖抑制活性測定試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）及びその選択性の比較
ＢＴＫを発現しているびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫株であるＴＭＤ８細胞は、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地（ライフテクノロジーズ社製）中に懸濁させた。ＥＧＦＲ過剰発現・高活性化ヒト類上皮癌細胞株であるＡ４３１細胞は、１０％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ、ｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅ培地（ライフテクノロジーズ社製）中に懸濁させた。細胞懸濁液を、３８４ウェル平底マイクロプレートの各ウェルに播種し、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃で１日培養した。本発明化合物、および比較例化合物１をＤＭＳＯに溶解し、ＤＭＳＯを用いて被検化合物を終濃度の５００倍の濃度になるように希釈した。被検化合物のＤＭＳＯ溶液を各細胞の懸濁に用いた培地で希釈し、これを細胞の培養プレートの各ウェルにＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように加え、５％炭酸ガス含有の培養器中３７℃でさらに３日培養した。化合物添加前および化合物存在下での３日間培養後の細胞数計測はセルタイターグロ（プロメガ社製）を用いて、プロメガ社の推奨するプロトコールに基づき行った。以下の式より増殖阻害率を算出し、５０％阻害する被検化合物の濃度（ＧＩ５０（ｎＭ））を求めた。
増殖阻害率（％）＝（Ｃ−Ｔ）／（Ｃ−Ｃ０）×１００
Ｔ：被検化合物を添加したウェルの発光強度
Ｃ：被検化合物を添加しなかったウェルの発光強度
Ｃ０：被検化合物添加前に測定したウェルの発光強度
ＥＧＦＲ増殖シグナルに依存したＡ４３１細胞に対する細胞増殖抑制活性とＢＴＫシグナルに増殖が依存したＴＭＤ８細胞に対する細胞増殖抑制活性を比較すれば、細胞レベルでのそれぞれのキナーゼの影響を評価することができる。すなわち「Ａ４３１細胞増殖阻害率／ＴＭＤ８細胞増殖阻害率」を算出しその値が大きいほど、細胞においてＥＧＦＲに対するＢＴＫの選択性が高いと考えられる。表４９及び表５０に「Ａ４３１細胞増殖阻害率／ＴＭＤ８細胞増殖阻害率」の値を示した。
この試験結果から、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞増殖阻害率における本発明化合物のＥＧＦＲキナーゼに対するＢＴＫ阻害選択性は、比較例化合物１と比較して約８．５倍以上であり、本発明化合物はキナーゼだけでなく、細胞においても優れたＢＴＫ阻害選択性を有することが明らかとなった。この結果から、本発明化合物は、既知のＢＴＫ阻害剤よりも副作用が軽減されうることが示された。
試験例４ 抗腫瘍効果と体重変化率の評価
ヒトＢ細胞リンパ腫由来細胞株ＴＭＤ８をＳＣＩＤマウスの皮下に移植し、生着した腫瘍の体積が１００〜２００ｍｍ３になった時点で、各群の腫瘍体積が均一になるように、無作為層別化法により１群５匹に群分けし（１日目）、経口投薬を開始した。グループ１：比較例化合物１（１００ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与、グループ２：本発明化合物（実施例化合物１３）（５０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与、グループ３：本発明化合物（実施例化合物１２）（５０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与、グループ４：本発明化合物（実施例化合物６）（５０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与した。薬剤投与における抗腫瘍効果を比較するため、腫瘍の増殖割合として群分け時の腫瘍体積を１とした相対腫瘍体積（ＲＴＶ；Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｔｕｍｏｒ Ｖｏｌｕｍｅ）を以下の式に従って求めた。
ＲＴＶ＝（腫瘍体積測定日の腫瘍体積）／（群分け時の腫瘍体積）
コントロール群及び化合物投与群（グループ１〜４）の投与後１７日目の平均ＲＴＶを表５１に記載した。
薬剤投与による全身毒性を表す指標として、体重変化率（ＢＷＣ；Ｂｏｄｙ Ｗｅｉｇｈｔ Ｃｈａｎｇｅ）を使用した。ＢＷＣは、以下の式に従って算出し、平均ＢＷＣ値を表３８に示した。
（数１）
ＢＷＣ（％）＝（［（体重計測日のマウス体重）−（群分け時のマウス体重）］／（群分け時のマウス体重））×１００
結果、本発明化合物は５０ｍｇ／ｋｇ投与群において、比較例化合物１を１００ｍｇ／ｋｇ投与した群と同等又はそれ以上の高い抗腫瘍効果を示した。また、これらの化合物投与群において体重減少等の毒性は認められなかった。
したがって、本発明化合物は比較例化合物１に比べて低用量で優れた抗腫瘍効果を示し、かつ、安全性が高い化合物であることが明らかとなった。
試験例５ 本発明化合物の反復投与によるＳＤラットの体重に及ぼす影響（ｉｎ ｖｉｖｏ）
比較例化合物１及び本発明化合物を用いて二週間反復投与によるＳＤラットの体重増加への影響を溶媒投与群と比較した。各群の平均体重がほぼ均一になるように、無作為層別化法により各群４匹として以下のように群分けした（一日目）。
グループ１：比較例化合物１（２８０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与、グループ２：本発明化合物（実施例化合物１２）（７５０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与、グループ３：本発明化合物（実施例化合物１３）（７５０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口投与した。
薬剤投与による全身毒性を表す指標として、体重変化率（ＢＷＣ；Ｂｏｄｙ Ｗｅｉｇｈｔ Ｃｈａｎｇｅ）を使用した。ＢＷＣは、以下の式に従って算出した。
ＢＷＣ（％）＝（［（投与１４日目のラット体重）−（群分け時のラット体重）］／（群分け時のラット体重））×１００
溶媒投与群のＢＷＣを１としたときの各化合物投与群の相対体重変化率を以下の式に従って算出し、表５２に示した。
相対体重変化率（％）＝（化合物投与群のＢＷＣ）／（溶媒投与群のＢＷＣ）×１００
この結果、比較例化合物１投与群であるグループ１は溶媒投与群と比較してラットの体重増加幅が微増であったのに対し、本発明化合物投与群であるグループ２及び３は、比較例化合物１の２．５倍以上の量（ＡＵＣ０−２４（μＭ：ｈｒ）では約５倍量）を投与しているにもかかわらずラットの体重増加にほぼ影響を及ぼさなかった。また、グループ１では軟便を発症する個体が認められたが、グループ２及び３では認められなかった。したがって本発明化合物は、比較例化合物１よりもはるかに曝露量が高いにも関わらず副作用が低いという優れた効果を有する。
以上のように、本発明化合物群は、比較例化合物１と比較して毒性が軽減した優れたプロファイルを有する化合物であることが明らかとなった。
試験例６ 蛍光ラベル化合物を用いたＢＴＫラベルによる検出（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ヒトＢ細胞リンパ腫由来細胞株Ｒａｍｏｓを１０％ウシ血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地で懸濁後、２．０×１０6（ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）濃度で培養プレートに播種し、２４時間３７℃のＣＯ2インキュベーター（ＳＡＮＹＯ）内で培養した。実施例化合物Ｐ−１または比較例化合物１の蛍光ラベル化合物（ＰＣＩ−３３３８０、非特許文献２）（１０ｍＭストック）をＤＭＳＯでそれぞれ希釈し、細胞を播種したプレートに添加し、１時間ＣＯ2インキュベーター内で培養した。その後、細胞を回収し、細胞ペレットに５０μｌ（１×プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）、１×フォスフォターゼカクテル阻害剤（Ｓｉｇｍａ）を含む細胞抽出液（ＮＰ−４０；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））を添加し、１０分氷上で静置した。回収した細胞抽出液中のタンパク量をＤＣ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｓｓａｙ（Ｂｉｏｒａｄ）にて定量し、レーンあたり２０ｕｇのタンパクをＳＤＳ−濃度勾配ゲル（４−２０％）（和光純薬）にアプライし、泳動後、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ Ｔｙｐｈｏｏｎ Ｓｃａｎｎｅｒ（ＧＥヘルスケア）を使用して泳動ゲルの画像を取り込んだ。その後、ｉ−Ｂｌｏｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてウエスタンブロットを実施し、ＢＴＫ抗体（Ａｂｃａｍ）を用いてＬＡＳ４０００（ＧＥヘルスケア）にてＢＴＫタンパクを検出した（図１）。
図１に示すように、本発明にかかるプローブは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験においてＢＴＫを検出する有用なツールであることが明らかとなった。

Claims (15)

  1. 下記一般式（I）
    （式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−Ｘ−、−（ＣＨ2）m−ＮＨ−、又は−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキレン）−ＮＨ−を示し；
    ｎは、０から２の整数を示し；
    ｍは、１から４の整数を示し；
    Ｘは、置換基を有しても良い含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンを示し；
    Ｙは、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ7を示し；
    Ｗ及びＺは、各々独立してＮ又はＣＨを示し；
    Ｒ1は、置換基を有しても良いアミノ基を示し；
    Ｒ2及びＲ3は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有しても良いＣ３−Ｃ７シクロアルキル基、置換基を有しても良いＣ６−Ｃ１４芳香族炭化水素基、置換基を有しても良く、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される同種若しくは異種のヘテロ原子を１〜３個含む４〜１０員の単環式若しくは多環式の不飽和複素環式基、又はシアノ基を示し；
    Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有しても良いＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。）で表される化合物又はその塩。
  2. 一般式（I）中、
    Ａが−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり；
    ｎが０であり；
    Ｘが含窒素Ｃ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキレンであり；
    Ｒ1がアミノ基である、請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. 一般式（I）中、
    Ａが−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり；
    ｎが０であり；
    Ｘがアゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり；
    Ｒ1がアミノ基である、請求項１又は２記載の化合物又はその塩。
  4. 一般式（I）中、
    Ａが−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり；
    ｎが０であり；
    Ｘが、アゼチジニレン、ピロリジニレン、又はピペリジニレンであり；
    Ｙが、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ7であり；
    Ｒ1がアミノ基であり；
    Ｒ2及びＲ3の一方が水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環式基、又はシアノ基であり；
    Ｙが−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）である場合、
    Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４〜８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
    Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ7である場合、
    Ｒ7が、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜３のいずれか記載の化合物又はその塩。
  5. 一般式（I）中、
    Ａが−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり；
    ｎが０であり；
    Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり；
    Ｙが、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ7であり；
    ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
    Ｒ1がアミノ基であり；
    Ｒ2及びＲ3の一方が、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても良いフェニル基、硫黄原子を１個含む４〜６員の単環式の不飽和複素環式基、又はシアノ基であり；
    Ｙが−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）である場合、
    Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されたアミノ基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキル基（Ｃ１−Ｃ６アルキル基はこれらが結合する窒素原子と共に４〜８員環のヘテロシクロアルキル基を形成しても良い。）であり；
    Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ7である場合、
    Ｒ7が、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基である、請求項１〜４のいずれか記載の化合物又はその塩。
  6. 一般式（I）中、
    Ａが−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり；
    ｎが０であり；
    Ｘが、１，３−アゼチジニレン、１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンであり；
    Ｙが、−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）、又は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ7であり；
    ＺがＮのとき、ＷがＮであり、ＺがＣＨのとき、ＷがＮ又はＣＨであり；
    Ｒ1がアミノ基であり；
    Ｒ2及びＲ3の一方が、水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、メトキシ基、フェニル基、４−クロロフェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基であり；
    Ｙが−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）である場合、
    Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり；
    Ｙが−Ｃ≡Ｃ−Ｒ7である場合、
    Ｒ7がメチル基である、請求項１〜５のいずれか記載の化合物又はその塩。
  7. 一般式（I）中、
    Ａが−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり；
    ｎが０であり；
    Ｒ1がアミノ基であり；
    Ｒ2及びＲ3の一方が水素原子又はメチル基であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、メトキシエチル基、フェニル基、２−チエニル基、又はシアノ基であり、
    （１）ＺがＮで、ＷがＮの場合、
    Ｘが１，３−ピペリジニレンで、
    Ｙがビニル基であり、
    （２）ＺがＣＨで、ＷがＮの場合、
    Ｘが１，３−ピロリジニレン、又は１，３−ピペリジニレンで、
    Ｙが−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）、又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ7）で、
    Ｙが−Ｃ（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）の場合、
    Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、メチル基、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基、又は１−ピロリジニルメチル基であり、
    Ｙが−Ｃ≡Ｃ−（Ｒ7）の場合、
    Ｒ7がメチル基であり、
    （３）ＺがＣＨで、ＷがＣＨの場合、
    Ｘが１，３−アゼチジニレン、又は１，３−ピロリジニレンで、
    Ｙが−Ｃ（（Ｒ4）＝Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）で、
    Ｒ4、Ｒ5及びＲ6が、同一又は相異なって、水素原子、ジメチルアミノメチル基、メチルエチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルイソプロピルアミノメチル基、１−ピペリジニルメチル基又は１−ピロリジニルメチル基である、請求項１〜６のいずれか記載の化合物又はその塩。
  8. 一般式（I）中、
    Ａが−（ＣＨ2）n−Ｘ−であり；
    ｎが０であり；
    Ｘが１，３−ピペリジニレンであり；
    Ｙがビニル基であり；
    ＺがＣＨであり；
    ＷがＮであり；
    Ｒ1がアミノ基であり；
    Ｒ2及びＲ3の一方が水素原子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、又はシアノ基である、請求項１〜７のいずれか記載の化合物又はその塩。
  9. 次の（１）〜（８６）のいずれかに記載の化合物又はその塩。
    （１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （４）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （６）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、）
    （１０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（４−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１１）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−メタクリロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１２）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１８）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （１９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２２）（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−イノイル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（３−メチルブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２７）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（チオフェン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （２９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （３０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （３１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （３２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （３３）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （３４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （３５）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （３６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （３７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ピペリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （３８）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （３９）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （４０）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（２−メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （４１）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （４２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （４３）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （４４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （４５）１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド、
    （４６）７−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （４７）（Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）アゼチジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （４８）（Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （４９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （５０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （５１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （５２）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （５３）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （５４）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （５５）（Ｒ）−７−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （５６）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （５７）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（エチル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （５８）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ジエチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （５９）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（イソプロピル（メチル）アミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （６０）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピロリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド、
    （６１）（Ｒ，Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（５−フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−７−（１−（４−（ピぺリジン−１−イル）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド
    （６４）（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（７−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （６５）（Ｓ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （６６）１−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （６７）１−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （６８）１−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （６９）１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （７０）１−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （７１）１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （７２）１−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （７３）（Ｓ、Ｅ）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （７４）１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （７５）１−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （７６）１−（（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （７７）１−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （７８）１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （７９）１−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （８０）１−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）メチル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （８１）１−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−アクリルアミドシクロヘキシル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （８２）１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （８３）１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （８４）１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−４−アミノ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （８５）１−（３−アクリルアミドプロピル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
    （８６）１−（２−アクリルアミドエチル）−４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
  10. 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物又はその塩、検出可能なラベルまたは親和性タグ、及びリンカーを備えるプローブであって、前記リンカーは前記化合物と前記ラベル又はタグをつないでいるプローブ。
  11. 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とするＢＴＫ阻害剤。
  12. 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物。
  13. 請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  14. 腫瘍治療のための請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
  15. 抗腫瘍剤製造のための、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3508204A1 (en) 2013-08-23 2019-07-10 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
PT3120852T (pt) * 2015-01-30 2019-07-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Agente preventivo e/ou terapêutico para doenças imunitárias
WO2016121954A1 (ja) * 2015-01-30 2016-08-04 大鵬薬品工業株式会社 縮合ピリミジン化合物の新規な塩及びその結晶
MX2018002520A (es) 2015-09-01 2019-02-07 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuesto novedoso de pirazolo[3,4-d] pirimidina o sal del mismo.
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
US9834561B2 (en) * 2015-10-28 2017-12-05 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing ibrutinib and its intermediates
SI3269370T1 (sl) 2016-02-23 2020-07-31 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Nova spojina kondenziranega pirimida ali njegove soli
JP7101165B2 (ja) * 2016-08-15 2022-07-14 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
JP7223684B2 (ja) * 2017-02-28 2023-02-16 大鵬薬品工業株式会社 ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物を用いた抗腫瘍効果増強剤
MX2021008252A (es) * 2019-01-11 2021-08-16 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuesto de pirimidina o sal del mismo.
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
JP7304968B2 (ja) 2019-12-19 2023-07-07 大鵬薬品工業株式会社 縮合ピリミジン化合物を有効成分とする治療剤
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2022014640A1 (ja) * 2020-07-15 2022-01-20 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
CN114736207B (zh) * 2022-04-28 2023-03-31 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种小分子her2抑制剂的制备工艺

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008054827A2 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
WO2009057733A1 (ja) * 2007-10-31 2009-05-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 血管新生阻害活性を有する新規インドール誘導体
JP2009518434A (ja) * 2005-12-08 2009-05-07 アボット・ラボラトリーズ タンパク質キナーゼ阻害薬としての９員ヘテロ二環式化合物
WO2013010136A2 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013108809A1 (ja) * 2012-01-19 2013-07-25 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩
CN104250250A (zh) * 2013-06-25 2014-12-31 苏州科捷生物医药有限公司 4-芳香胺基嘧啶类化合物及其抗肿瘤用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005042556A1 (en) 2003-10-27 2005-05-12 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside compounds for treating viral infections
EA200870385A1 (ru) 2006-03-29 2009-04-28 Фолдркс Фармасьютикалз, Инк. Ингибирование токсичности альфа-синуклеина
CN101674834B (zh) 2007-03-28 2013-06-12 环状药物公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase)抑制剂
CA2986640C (en) 2008-06-27 2019-03-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
CN103717247B (zh) * 2011-07-15 2016-04-27 赛诺菲-安万特德国有限公司 药物输送装置

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009518434A (ja) * 2005-12-08 2009-05-07 アボット・ラボラトリーズ タンパク質キナーゼ阻害薬としての９員ヘテロ二環式化合物
WO2008054827A2 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
WO2009057733A1 (ja) * 2007-10-31 2009-05-07 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 血管新生阻害活性を有する新規インドール誘導体
WO2013010136A2 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2013108809A1 (ja) * 2012-01-19 2013-07-25 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物及びその塩
CN104250250A (zh) * 2013-06-25 2014-12-31 苏州科捷生物医药有限公司 4-芳香胺基嘧啶类化合物及其抗肿瘤用途

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