JP6496301B2 - Ｒａｓ／ｒａｆ／ｍｅｋ／ｅｒｋ経路およびｐｉ３ｋ／ａｋｔ／ｐｔｅｎ／ｍｔｏｒ経路の二重阻害剤としてのキナゾリンおよびアザキナゾリン - Google Patents

Ｒａｓ／ｒａｆ／ｍｅｋ／ｅｒｋ経路およびｐｉ３ｋ／ａｋｔ／ｐｔｅｎ／ｍｔｏｒ経路の二重阻害剤としてのキナゾリンおよびアザキナゾリン Download PDF

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Description

本出願は、２０１３年４月１２日に出願した、表題「キナゾリンおよびアザキナゾリン(QUINAZOLINES AND AZAQUINAZOLINES)」の米国仮出願第６１／８１１，４０８号明細書に関連し、この優先権を主張する。
がんの分子機構の理解についての近年の進歩は、重要なシグナル伝達経路を標的とする制癌性の治療剤の発見および開発をもたらした。これらの薬剤は通常、従来の細胞毒性剤と比較して、より少ない毒性で患者により大きな治療的な有用性を提供する。しかしながら、患者の多くは、標的とする治療剤に対する獲得耐性によって、がんが再発するという避けられない現実に直面することとなる。このような獲得耐性に対して、先手を打つ、または対処する重大な医学的な必要性が未だに満たされずに存在している。
２つの経路、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲは、腫瘍の開始および進行にて重要な役割を果たしている。最近になって、これら２つの経路を標的とする新規薬剤を発見および開発するための活動が活発になされてきた。ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路は、細胞増殖および血管形成の増加をもたらすＲＡＳ、ＲＡＦまたはＭＥＫ遺伝子の遺伝子突然変異を介して調節不全となることが知られている。これらの突然変異は、広範囲の亜種腫瘍にて見出されている。これらのターゲットのいずれかを阻害することは、前臨床モデルまたはヒトのいずれかにおける腫瘍の増殖を効果的に阻害することが判明した。最近になって、これらのターゲット、ＲＡＦキナーゼのうちの１種を選択的に阻害するいくつかの化合物が発見されている。ＲＡＦキナーゼの阻害剤として、べムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＸＬ−２８１、ＬＧＸ−８１８、ＣＥＰ−３２４９６およびＡＲＱ−７３６が挙げられる。べムラフェニブは現在、転移性黒色腫の患者を処置するためのＦＤＡ承認薬物である。ＭＥＫ−１６２、セルメチニブ、レファメチニブ、Ｅ−６２０１、ピマセルチブ、ＷＸ−５５４およびＧＤＣ−０９７３を含む他の化合物は臨床開発の様々な段階にある。ＲＡＳタンパク質を標的とするいくつかの化合物が特定されてきたにもかかわらず、これまでＦＤＡに承認されたものはない。
ＲＡＳ経路と同様に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路もまた、腫瘍にて、より具体的には腫瘍の細胞生存および増殖の促進にて重要な役割を果たすものである。この経路は、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴおよびＰＴＥＮ遺伝子における遺伝子変化を介して調節不全となる。この経路内のいくつかのタンパク質は、開発努力の対象となり、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴおよびｍＴＯＲタンパク質に対する多くの阻害剤の特定へと繋がり、これらの阻害剤のいくつか（例えば、テムシロリムスおよびエベロリムスなど）は、様々な適応症に対してＦＤＡにより承認されている。ＰＩ３Ｋ阻害剤であるＧＤＣ−０９４１、ＰＸ−８６６、ＸＬ−１４７、ＢＫＭ−１２０、およびＢＡＹ８０−６９４６、ｍＴＯＲ阻害剤であるデフォロリムス、ＯＳＩ−０２７およびＡＺＤ８０５５、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤であるＢＥＺ−２３５、ＸＬ−７６５、ＧＤＣ−０９８０、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＰＫＩ−５８７、およびＰＦ−０４６９１５０２およびＡＫＴ阻害剤であるＭＫ−２０６、ＧＤＣ−００６８、ＧＳＫ２６３６７７１、アフレセルチブ、リゴサチブおよびＣＬＲ−１４０１を含む、ＰＩ３Ｋ経路の他の阻害剤は臨床開発の様々な段階にある。
ヒトにおけるいくつかの最初の結果は前途有望ではあったが、上述された化合物のうちのいくつかは、標的とするがん細胞の代替的な経路の活性化により付与された獲得耐性により、持続性のある応答を提供できない。例えば、テムシロリムス等の薬剤によるＰＩ３Ｋ経路の阻害は、それに続いてＲＡＳ経路の活性化をもたらし、その結果、この薬剤に応答しない腫瘍が生じる。逆に、ＲＡＳ経路の阻害はＰＩ３Ｋ経路の活性化をもたらす。前臨床データは、両方の経路を同時に組み合わせ阻害することにより、腫瘍の増殖抑制にてより大きなおよびより持続性のある効力が得られることを実証した。これらの知見は、単一の経路阻害剤に対する臨床的獲得耐性を克服するための組合せ治療に対する必要性を明確に示している。それぞれがこれら２つの経路のうちの１つを阻害する２種の薬剤の異なる組合せを用いたいくつかの治験がすでに開始されている。最も進行した組合せの治験は、ＡＺＤ６２４４（ＭＥＫ阻害剤）およびＭＫ２２０６（ＡＫＴ阻害剤）により、第ＩＩ相にある。しかしながら、このように２種の異なる薬剤を組み合わせることによって、さらなる毒性やより高い費用という重大な欠点が生じる可能性がある。
このように、両方の経路に対する二重阻害活性を有する化合物を特定する医学的な必要性が、未だ満たされずに存在している。
本明細書に記載された化合物による、マウス異種移植片のＲＫＯ腫瘍細胞の溶解物(mouse xenograft RKO tumor cell lysates)中のｐＥＲＫ、ｐＳ６ＲＰ、ｐＡＫＴ−Ｓ４７３およびｐＡＫＴ−Ｔ３０８の阻害を示すウエスタンブロットである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｔ、Ｒ４、およびＲ６〜Ｒ８’は本明細書で定義する。）、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物、および式（Ｉ）の化合物を含有するキットを提供する。
また、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲを共調節する(co-regulating)ための方法であって、化合物の治療有効量を患者に投与することを含む方法も提供される。一実施の形態では、共調節は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路を阻害することを含む。別の実施の形態では、共調節は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路を阻害することを含む。さらなる実施の形態では、共調節は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路を阻害することを含む。
さらに、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路を阻害することにより、処置可能な症状を処置するための方法が提供される。この方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む。
さらに、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路の調節不全から結果として生じる異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を処置するための方法が提供される。本方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を患者に投与することを含む。一実施の形態では疾患はがんである。
以下に本発明の実施の形態を説明する。本発明に係る他の態様および利点は以下の説明から容易に明らかとなろう。
本発明は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫとＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲとの両方の経路を阻害する化合物を提供する。一実施の形態では、化合物はＢ−ＲＡＦおよびｍＴＯＲを標的とする。別の実施の形態では、化合物はＢ−ＲＡＦおよびＰＩ３Ｋを標的とする。さらなる実施の形態では、化合物はＢ−ＲＡＦ、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋを標的とする。本明細書にて、このような有用な化合物は、下記式（Ｉ）：
により包含される。
このような構造にて、ＸはＣＨまたはＮであり、ＹはＨ、場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１またはＮＲ２Ｒ３であり、ＴはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである。
Ｒ１は、場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｈ、または場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＮＨ２である。
Ｒ２およびＲ３は連結して、場合により置換したヘテロ環を形成する。
Ｒ４は場合により置換したモルホリンである。一実施の形態では、Ｒ４はモルホリンである。別の実施の形態では、Ｒ４は置換モルホリンである。さらなる実施の形態では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルで置換したモルホリンである。さらに別の実施の形態では、Ｒ４は、
である。
Ｒ７は、場合により置換したアリール、場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキル、または場合により置換したヘテロアリールであり、Ｒ８はＨまたはハロゲンであり、Ｒ８’はハロゲンである。一実施の形態では、Ｒ７は場合により置換したアリールである。別の実施の形態では、Ｒ７は１つまたは複数のハロゲンで置換したフェニルである。さらなる実施の形態では、Ｒ７は、
である。
さらなる別の実施の形態では、Ｒ７は場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキルである。またさらなる実施の形態では、Ｒ７は１個または複数のＦで場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施の形態では、Ｒ７はｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−プロピル、エチル、ｎ−ブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。またさらなる実施の形態では、Ｒ７は場合により置換したヘテロアリールである。別の実施の形態では、Ｒ７はチオフェンである。
前記式（Ｉ）にてＲ６は、場合により置換したアリールまたは場合により置換したヘテロアリールである。一実施の形態では、Ｒ６は、
（式中、ＭはＮまたはＣＲ１０であり、ＱはＮまたはＣＲ１３であり、ＺはＮまたはＣＲ１４であり、Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮまたはＣＦ３であり、Ｒ１２〜Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣＦ３であり、Ｒ１７は、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）もしくはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか、またはＲ１３およびＲ１７もしくはＲ１４およびＲ１７が連結して、場合により不飽和の環を形成し、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはヘテロアリールである。）である。別の実施の形態では、Ｒ６は、
（式中、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ９はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはヘテロアリールである。）である。Ｒ９は、中でもＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはピリジン−４−イルであってよい。さらなる実施の形態では、Ｒ６は、場合により置換したピリミジン、場合により置換したピリジン、場合により置換したピロール［２，３−ｂ］ピリジン、場合により置換したインダゾールまたは場合により置換したベンゾイミダゾールである。さらなる別の実施の形態では、Ｒ６は、
（式中、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ２または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨである。）である。またさらなる実施の形態では、Ｒ６は、
（式中、Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮまたはＣＦ３であり、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ２もしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨであるか、またはＲ１３およびＲ１７は連結して、場合により不飽和の環を形成する。）である。別の実施の形態では、Ｒ６は、
（式中、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮまたはＣＦ３であり、Ｒ１２は、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ２もしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨであるか、またはＲ１３およびＲ１７は連結して、場合により不飽和の５員環を形成する。）である。またさらなる実施の形態では、Ｒ６は、
である。またさらなる実施の形態では、Ｒ６は、
（式中、Ｒ１５はＣ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。）。別の実施の形態では、Ｒ６は、
である。またさらなる実施の形態では、Ｒ６は、
であり、任意選択的に炭素原子を介して結合している。さらに別の実施の形態では、Ｒ６は、
である。
主な「薬学的に許容される塩(pharmaceutically acceptable salts)」として、これらに限定されないが、水溶性および水不溶性の塩が挙げられる。一実施の形態では、薬学的に許容される塩は、塩基の塩である。塩は、例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムなどのアルカリ金属塩の塩基、および有機塩基、例えば、アンモニウム、モノ−、ジ−、およびトリメチルアンモニウム、モノ−、ジ−およびトリエチルアンモニウム、モノ−、ジ−およびトリプロピル−アンモニウム、エチル−ジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジル−アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソ−プロピル−ピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチル−ピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ−およびトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチル−アンモニウム、フェニルモノ−エタノール−アンモニウムなどから選択される塩基の塩であってよい。
別の実施の形態では、塩は酸の塩である。塩は、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびカンファースルホン酸の中から選択される酸の塩であってよい。場合により、本発明に係る組成物は、本発明に係る化合物の薬学的に許容される塩と遊離塩基の形態との両方を含有してもよい。
さらなる実施の形態では、本発明に係る化合物は溶媒和物であってよい。本明細書にて、溶媒和物は、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させることはなく、よって、本発明に係る非溶媒和物の化合物と薬理学的な同等物として機能できる。本明細書にて「溶媒和物(solvate)」は、本発明に係る化合物の、溶媒分子との組合せ、物理的な結合および／または溶媒和である。この物理的な結合は、水素結合を含む、異なる程度のイオン結合および共有結合を含む。ある特定の場合には、溶媒和物は、例えば、１種または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合などに単離できる。このように「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含するものである。
本発明に係るいくつかの化合物は、１種または複数のキラル中心を保有するものである。本発明は、このような化合物のそれぞれ別のエナンチオマーならびにエナンチオマー混合物を含む。本発明に係る化合物中に複数のキラル中心が存在する場合、本発明は、化合物内のキラル中心のそれぞれ可能な組合せ、ならびにこれらのすべての可能なエナンチオマーの混合物を含む。特定の立体的な配置または異性体の形態を具体的に示さない限り、すべてのキラルな、ジアステレオマー、およびラセミ体の構造を意図している。例えば、ラセミ体の分割により、または光学活性のある出発物質からの合成などにより、光学活性形態を調製する方法は当技術分野にて周知である。
以下に示す定義は、本明細書に記載する化合物に関連して使用されるものである。一般的に、所定の基の中に存在する炭素原子の数については「Ｃｘ〜Ｃｙ」（式中、ｘおよびｙは、それぞれ下限と上限である。）と明示する。本明細書で定義する炭素数は、炭素骨格および炭素分枝を指すが、アルコキシ置換等の置換基の炭素原子は含まない。別途示されていない限り、本明細書で明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分の左から右へ命名し、その後は、隣接する官能基の結合点に向けて命名することによって決定される。本明細書にて「場合により置換した」とは、場合により置換した基の少なくとも１個の水素原子が置き換えられていることを意味している。
「アルキル」とは、直鎖もしくは分枝であってよい炭化水素鎖、または環式アルキル基からなるもしくはこれを含有する炭化水素基を指す。一実施の形態では、アルキルは、１〜６個の（端数を含む）炭素原子またはその間の整数もしくは範囲（２、３、４、または５）を含有する。別の実施の形態では、アルキルは１〜５個の（端数を含む）炭素原子またはその間の範囲を含有する。さらなる実施の形態では、アルキルは１〜４個の（端数を含む）炭素原子を含有する。さらに別の実施の形態では、アルキルは１〜３個の（端数を含む）炭素原子を含有する。またさらなる実施の形態では、アルキルは１または２個の炭素原子を含有する。炭化水素鎖であるアルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられ、これらの例のすべての異性体が想定される。環式アルキル基からなるまたはこれらを含有するアルキル基の例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、３，３−ジメチルシクロブチル、（シクロプロピル）メチル、および（シクロペンチル）メチルが挙げられる。アルキルは、非置換であるか、または制限なしで、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、場合により置換ヘテロ環、およびＮＯ２を含む１種もしくは複数の基で置換できる。一実施の形態では、置換アルキルはＣＨ２ＯＨである。
「アルコキシ」は、（アルキル）Ｏを指し、このアルキルは、場合により置換されており、上で定義されている。一実施の形態では、アルコキシは、１〜６個の（端数を含む）炭素原子またはその間の整数もしくは範囲（２、３、４、または５）を含有する。別の実施の形態では、アルコキシは、１〜５個の（端数を含む）炭素原子またはその間の範囲を含有する。さらなる実施の形態では、アルコキシは、１〜４個の（端数を含む）炭素原子を含有する。さらに別の実施の形態では、アルコキシは、１〜３個の（端数を含む）炭素原子を含有する。またさらなる実施の形態では、アルコキシは、１または２個の炭素原子を含有する。アルコキシの例として、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。アルコキシ基のアルキル基は、非置換であるか、または「アルキル」に対して上で定義された通り置換できる。
「ヒドロキシアルキル」は（アルキル）ＯＨを指し、このアルキルは場合により置換されており、上で定義されている。ヒドロキシアルキルのＯＨ部分は、任意選択的に炭素原子、例えば、炭化水素アルキル鎖の内部の炭素原子または末端炭素原子のうちの任意選択的に１個に結合していてもよい。一実施の形態では、ヒドロキシアルキルは、１〜６個の（端数を含む）炭素原子またはその間の整数もしくは範囲（２、３、４、または５）を含有する。別の実施の形態では、ヒドロキシアルキルは、１〜５個の（端数を含む）炭素原子またはその間の範囲を含有する。さらなる実施の形態では、ヒドロキシアルキルは、１〜４個の（端数を含む）炭素原子を含有する。さらに別の実施の形態では、ヒドロキシアルキルは、１〜３個の（端数を含む）炭素原子を含有する。またさらなる実施の形態では、ヒドロキシアルキルは、１または２個の炭素原子を含有する。ヒドロキシアルキルの例として、これらに限定するものではないが、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、（２−ヒドロキシ）−シクロペンチル、（３−ヒドロキシ）−シクロブチル等が挙げられる。
「アリール」は、炭素原子を含有する芳香族炭化水素基を指す。一実施の形態では、アリールは６〜１０個の炭素原子を含有し、フェニルであるか、または芳香族もしくは部分的に芳香族の二環式基である。さらなる実施の形態では、アリールはフェニル基である。別の実施の形態では、アリールはナフチル（例えば、α−ナフチルまたはβ−ナフチルなど）、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、またはインダニルである。アリール基は、非置換であるか、または制限なしで、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、およびＮＯ２を含めた１種もしくは複数の基で置換できる。一実施の形態では、アリールは、１つもしくは複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ＯＨ置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、またはＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換した。別の実施の形態では、アリールは、１つのハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ＯＨ置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＳＯ２ＣＨ３で置換した。さらなる実施の形態では、アリールは、１つのハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＳＯ２ＣＨ３で置換した。
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
「ヘテロ原子」は、硫黄、窒素、または酸素原子を指す。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する、単環式の芳香族の５または６員の環を指す。一実施の形態では、ヘテロアリールは、１〜５個の（端数を含む）炭素原子またはその間の整数もしくは範囲（２、３、または４）を含有する。さらなる実施の形態では、ヘテロアリールは、２〜５個の（端数を含む）炭素原子を含有する。別の実施の形態では、ヘテロアリールは、３〜５個の（端数を含む）炭素原子を含有する。またさらなる実施の形態では、ヘテロアリールは、４または５個の炭素原子を含有する。「ヘテロアリール」はまた、ちょうど記載されたようなヘテロアリール基が少なくとも他の１つの環式部分に縮合している二環式芳香族環系を指す。一実施の形態では、フェニル基は５または６員の単環式のヘテロアリールに縮合して、二環式ヘテロアリールを形成する。別の実施の形態では、環式アルキルは単環式ヘテロアリールに縮合して、二環式ヘテロアリールを形成する。またさらなる実施の形態では、二環式ヘテロアリールは、５または６員の単環式ヘテロアリールに縮合したピリジンである。別の実施の形態では、二環式ヘテロアリールは、５または６員の単環式ヘテロアリールに縮合したピリミジンである。またさらなる実施の形態では、二環式ヘテロアリールは、５または６員の単環式ヘテロアリールに縮合したピリダジンである。さらなる別の実施の形態では、ヘテロアリール環は、環内に１または２個の窒素原子を有する。さらなる実施の形態では、ヘテロアリール環は、１個の窒素原子および１個の酸素原子を有する。さらに別の実施の形態では、ヘテロアリール環は、１個の窒素原子および１個の硫黄原子を有する。ヘテロアリール基として、限定されないが、例えば、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、ピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンズイソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリン、およびイソキノリンが挙げられる。ヘテロアリールは、非置換であるか、または、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ［−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２］、Ｃ（Ｏ）ＮＨ［−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）］、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）［−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２］およびＮＯ２を含む１種もしくは複数の基で置換されていてもよい。一実施の形態では、ヘテロアリールは、１つもしくは複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ＯＨ置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換した。別の実施の形態では、ヘテロアリールは、１つのハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＳＯ２ＣＨ３で置換した。
「ヘテロ環」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である単環式または二環式の基を指す。ヘテロ環は、飽和していても、または部分的に飽和してもよい。一実施の形態では、ヘテロ環は３〜７個の（端数を含む）炭素原子またはその間の整数もしくは範囲（４、５、または６）を含有する。さらなる実施の形態では、ヘテロ環は４〜７個の（端数を含む）炭素原子を含有する。別の実施の形態では、ヘテロ環は、４〜６個の（端数を含む）炭素原子を含有する。またさらなる実施の形態では、ヘテロ環は、５または６個の（端数を含む）炭素原子を含有する。ヘテロ環として、限定されないが、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリン、ピロリジン、アゼパン、ジヒドロフラン、ＴＨＦ、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、テトラヒドロピラン、ピラン、チアン、チイン、ピペラジン、ホモピペラジン、オキサジン、アゼカン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、７−オキサ−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，７−ジオキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、３，６−ジオキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、５，７−ジオキサ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、６，８−ジオキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル、３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、９−オキサ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３，７−ジオキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル、チアジン、ジチアン、およびジオキサンが挙げられる。別の実施の形態では、ヘテロ環は、１または２個の窒素原子を含有する。さらなる実施の形態では、ヘテロ環は、１または２個の窒素原子および３〜６個の炭素原子を含有する。さらに別の実施の形態では、ヘテロ環は、１または２個の窒素原子、３〜６個の炭素原子、および１個の酸素原子を含有する。またさらなる実施の形態では、ヘテロ環はモルホリンである。一実施の形態では、ヘテロ環はモルホリンであり、１つまたは複数のＣ１〜Ｃ３アルキルで置換した。別の実施の形態では、ヘテロ環はモルホリンであり、ヘテロ環の２個の炭素が連結して、４または５員環を形成する。ヘテロ環は、非置換であるか、または、制限なしで、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ［−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２］、Ｃ（Ｏ）ＮＨ［−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）］、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）［−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２］およびＮＯ２を含む１種もしくは複数の基で置換されていてもよい。一実施の形態では、ヘテロ環は、１つもしくは複数のハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ＯＨ置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ＯＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で置換した。別の実施の形態では、ヘテロ環は、１個のＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＣＯＣＨ３、またはＮＨＳＯ２ＣＨ３で置換した。
「場合により置換したＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−」は、水素原子の１または２個がＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ハロゲン、アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＣＮで置き換えられている、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を指す。
「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の水素原子のうちの１種または複数がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩで置き換えられている、上で定義されたようなＣ１〜Ｃ６アルキル基を指す。各置換は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩから選択できる。Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基として、これらに限定されないが、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」は、ＳＯ２部分を介して結合している（アルキル）ＳＯ２
基を指す。アルキル基は上に記載するように定義され、場合により置換した。アルキルスルホニルの例として、これらに限定されないが、ＣＨ３ＳＯ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＳＯ２、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＳＯ２、（ＣＨ３）３ＣＳＯ２等が挙げられる。
「アルキルアミノ」は、ＮＨまたはＮ基を指し、前記基の窒素原子は、１または２つのアルキル置換基（アルキルは上で定義された通りである）に独立して結合している。アルキルアミノは、基の窒素原子を介して結合している。一実施の形態では、アルキルアミノは、（アルキル）ＮＨ
基を指す。別の実施の形態では、アルキルアミノは、（アルキル）（アルキル）Ｎ
基、すなわち「ジアルキルアミノ」を指す。窒素原子が２つのアルキルに結合している場合、各アルキル基は独立して選択されてもよい。別の実施の形態では、窒素原子上の２つのアルキル基が、これらが結合している窒素と一緒になって、３〜７員の窒素含有ヘテロ環を形成してもよく、このヘテロ環の炭素原子の２個までは、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｎ（アリール）、Ｎ（ヘテロアリール）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２で置き換えることができる。アルキルアミノの例として、これらに限定されないがＣＨ３ＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、（ＣＨ３）２ＣＨＮＨ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ、（ＣＨ３）３ＣＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＣＨ３）等が挙げられる。
「アミノアルキル」は、ＮＨ２置換基を有するアルキル基を指す。アミノアルキルは、基の１個の炭素原子を介して結合している。すなわち、アルキルアミノは、ＮＨ２（アルキル）
基を指す。アミノアルキルとして、これらに限定されないが、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２等が挙げられる。
「アルキルカルボニルアミノ」は、窒素原子を介して結合している（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ
基を指す。アルキル基は、上に記載するように定義され、場合により置換した。アルキルカルボニルアミノの例として、これらに限定されないが、ＣＨ３ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＮＨ等が挙げられる。
「アルキルスルホニルアミノ」は、窒素原子を介して結合している（アルキル）ＳＯ２ＮＨ
基を指す。アルキル基は、上に記載するように定義され、場合により置換した。アルキルスルホニルアミノの例として、これらに限定されないがＣＨ３ＳＯ２ＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＳＯ２ＮＨ等が挙げられる。
「アルキルアミノカルボニル」は、カルボニル部分を介して結合している、（アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）
基を指す。アルキル基は、上に記載するように定義され、場合により置換した。アルキルアミノカルボニルの例として、これらに限定されないが、ＣＨ３ＮＨＣＯ、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ、ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＯ等が挙げられる。
「患者」または「対象」は哺乳動物、例えば、ヒトまたは獣医学的な患者もしくは対象、例えばマウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタであり、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはゴリラなどである。
「処置する(treating)」または「処置(treatment)」は、緩和的な看護を含めた疾患または障害の１種または複数の症状を回復させる目的のために、本発明に係る化合物を対象に投与することを包含することを意図する。「治療有効量」は、処置を実行する活性化合物の最小量を指す。
以下の略語は、本明細書にて示された定義を有する：ＡＣＮはアセトニトリル；ｃｏｎｃ．は濃縮；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＤＣＭはジクロロメタン；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸；ＥＧＴＡはエチレングリコール四酢酸；ＥＬＩＳＡは酵素結合免疫吸着法；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化；ＥＩは電子衝撃イオン化；ＨＥＰＥＳは（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン−エタンスルホン酸；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー；Ｈｚはヘルツ；ＫＯＡｃは酢酸カリウム；ＬＣは液体クロマトグラフィー；ＭＳは質量分析；ＭｅＯＨはメタノール；ＭＨｚはメガヘルツ；ｍＭはミリモル；ｍＬはミリリットル；ｍｉｎは分；ｍｏｌはモル；Ｍ＋は分子イオン；［Ｍ＋Ｈ］＋はプロトン化された分子イオン；Ｎは規定度；ＮＭＲは核磁気共鳴；ＰＩＰ２は５−ビスホスフェート；ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水；ＰＨはプレクストリン相同性；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィン；ｐｓｉはポンド毎平方インチ；ＰＰＭは百万分率；ｒｔは室温；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー；ＴＥＡはトリエチルアミン；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；およびＸＴＴはナトリウム２，３，−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−スルホフェニル）−５−［（フェニルアミノ）−カルボニル］−２Ｈ−テトラゾリウム分子内塩である。
「含む(comprise)」、「含む(comprises)」、および「含んでいる(comprising)」という単語は、端数を含まないというよりむしろ端数を含むように解釈される。「なる(consist)」、「なっている(consisting)」、およびその変化形の単語は、端数を含むというよりむしろ端数を含まないように解釈される。
本明細書にて「約(about)」は、特に明記しない限り、所定の基準から１０％のばらつきを意味する。
式（Ｉ）の化合物を作製するのに有用な方法は、以下の実施例および一般的スキーム１〜１６に記述されている。当業者であれば、スキーム１〜１６を適合させることによって、式（Ｉ）の他の化合物および本発明による式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を生成できることを認識され得る。
以下に示す方法は、式（Ｉ）の化合物の合成の概要を示している。以下の実施例は、本発明に係るある特定の実施の形態を例示するために提示されているが、本発明に係る範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
スキーム１では、ボロン酸ピナコールエステル中間体［１Ａ］の合成を示す。一実施の形態では、ブロモ置換安息香酸［Ａ１］を対応するアニリン［Ｂ１］に変換する。一実施の形態では、安息香酸をジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）と反応させる。次いで、アニリンを対応するスルホンアミド［Ｃ１］に変換させてもよい。一実施の形態では、アニリンを塩化スルホニルと反応させる。別の実施の形態では、反応は、ピリジン等の塩基の存在下で実施する。次いで、スルホンアミドをジボロン試薬と反応させることにより、中間体ボロン酸ピナコールエステル［１Ａ］を形成してもよい。一実施の形態では、スルホンアミドをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させる。
スキーム１Ａでは、ボロン酸ピナコールエステル中間体［１］の合成を示す。ＤＰＰＡを使用して、３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸を対応するアニリン［Ｂ］に変換する。次いで、ジクロロメタン中塩化スルホニルおよびピリジンを使用して、アニリンを対応するスルホンアミドに変換する。スルホンアミドをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることによって、中間体ボロン酸ピナコールエステル［１］を形成した。
スキーム２では、中間体［１Ａ］の調製のための第２の経路を示す。この経路では、アルコールＲ７ＯＨ［Ｄ］を塩化スルホニルと反応させて、スルホン酸エステル［Ｅ］を得た。次いで、スルホン酸エステル［Ｅ］を対応するエタンチオエート［Ｆ］に変換した。一実施の形態では、チオ酢酸カリウムを使用して反応を実施した。次いでこのエタンチオエート［Ｆ］をＲ７ＳＯ２Ｃｌ［Ｇ］に酸化した。一実施の形態では、塩素ガスを使用して酸化を実施した。アニリン［Ｂ］（スキーム１に記載する）を使用して、スルホンアミド［Ｃ１］への変換を達成した。スキーム１に記載するような中間体ボロン酸ピナコールエステル［１Ａ］が形成された。
スキーム２Ａでは、中間体［１］の調製のための第２の経路を示す。この経路では、アルコールＲ７ＯＨ［Ｄ］を塩化スルホニルと反応させて、スルホン酸エステルを得た。次いで、スルホン酸エステル［Ｅ］を対応するエタンチオエート［Ｆ］に変換した。一実施の形態では、チオ酢酸カリウムを使用してこの反応を実施した。次いで、このエタンチオエート［Ｆ］をＲ３ＳＯ２Ｃｌに酸化させた。一実施の形態では、塩素ガスを使用して酸化を実施した。アニリン［Ｂ］（スキーム１に記載する）を使用して、スルホンアミド［Ｃ］への変換を達成した。一実施の形態では、ピリジンおよびＤＭＡＰなどの塩基の存在下で反応を実施した。スキーム１Ａに記載するように中間体ボロン酸ピナコールエステル［１］が形成された。
スキーム３では、ボロン酸ピナコールエステル中間体［２Ａ］の合成を示す。置換ブロモベンゼン［Ｈ１］を対応するニトロ化合物［Ｊ１］に変換する。一実施の形態では、硫酸中硝酸を使用して、ニトロ化合物を調製する。次いで、ニトロ化合物を対応するアニリン［Ｋ１］に還元する。一実施の形態では、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏを使用して還元を実施する。次いで、スキーム１に記載するように、Ｒ７ＳＯ２Ｃｌを使用してアニリン［Ｋ１］を対応するスルホンアミド中間体［２Ａ］に変換する。一実施の形態では、ＤＭＡＰおよびピリジンなどの塩基中で反応を実施する。
スキーム３Ａでは、ボロン酸ピナコールエステル中間体［２］の合成を示す。硫酸中ニトロ化混合物を使用して、置換ブロモフルオロベンゼン［Ｈ］を対応するニトロ化合物［Ｊ］に変換する。次いで、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏを使用して、ニトロ化合物［Ｊ］を対応するアニリン［Ｋ］に還元する。次いで、Ｒ７ＳＯ２Ｃｌ、ＤＭＡＰおよびピリジンを使用して、アニリンを対応するスルホンアミド中間体［２］に変換する。
スキーム４では、ボロン酸ピナコールエステル中間体［３］の合成のための方法を示す。この経路では、４−ブロモフェニルイソシアネート［ＳＳＳ］をＲ９ＮＨ２と反応させて対応するウレア［Ｌ］を形成した。次いで、ウレア［Ｌ］をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、中間体ボロン酸ピナコールエステル［３］を形成した。
スキーム５Ａでは、中間体［４Ａ］の調製を示す。より具体的には、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で化合物［Ｍ１］をフェニルクロロホルメートと反応させた。生成した化合物［Ｎ１］を封管内で高温に加熱した。次いで、ウレア化合物［Ｏ１］をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、中間体化合物［４Ａ］を得た。
スキーム５Ａでは、中間体［４］の調製を示す。より具体的には、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で５−ブロモピリジン−２−アミンをフェニルクロロホルメートと反応させた。生成したフェニル（５−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート、メチルアミンを封管内で高温に加熱した。次いで、１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルウレアをビス（ピナコラト）ジボロンと反応させて、中間体化合物［４］を得た。
スキーム６では、ボロン酸ピナコールエステル中間体［５Ａ］の合成を示す。一実施の形態では、化合物［Ｐ１］を５−ブロモ化合物［Ｑ１］へと臭素化した。一実施の形態では、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して臭素化を実施した。次いで、５−ブロモ化合物［Ｑ１］を対応するボロン酸ピナコールエステル中間体［５Ａ］に変換した。一実施の形態では、ビス（ピナコラト）ジボロンを使用して反応を実施した。
スキーム６Ａでは、ボロン酸ピナコールエステル中間体［５］の合成を示す。一実施の形態では、化合物［Ｐ］を５−ブロモ化合物［Ｑ］に臭素化した。一実施の形態では、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して臭素化を実施した。次いで、５−ブロモ化合物［Ｑ］を対応するボロン酸ピナコールエステル中間体［５］に変換した。一実施の形態では、ビス（ピナコラト）ジボロンを使用して反応を実施した。
スキーム６Ｂでは、ボロン酸ピナコールエステル中間体［５Ｂ］の合成を示す。一実施の形態では、化合物［Ｐ２］を５−ブロモ化合物［Ｑ２］に臭素化した。一実施の形態では、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用して臭素化を実施した。次いで、５−ブロモ化合物［Ｑ２］を対応するボロン酸ピナコールエステル中間体［５Ｂ］に変換した。一実施の形態では、ビス（ピナコラト）ジボロンを使用して反応を実施した。
スキーム７では、中間体［６Ａ］の調製のための経路を示す。この経路では、３−フルオロブロモベンゼンを対応するホルミル化合物［Ｓ］に変換した。一実施の形態では、ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムを使用して変換を実施した。次いで、ホルミル化合物［Ｓ］をヒドラジン水和物と反応させて、ブロモインダゾール［Ｔ］を形成した。次いで、化合物［Ｔ］をＲ１６保護する。一実施の形態では、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを使用して保護を実施した。次いで、化合物［Ｕ１］をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることによって、中間体ボロン酸ピナコールエステル［６Ａ］を形成した。
スキーム７Ａでは、中間体［６］の調製のための経路を示す。この経路では、３−フルオロブロモベンゼンを対応するホルミル化合物［Ｓ］に変換した。一実施の形態では、ジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムを使用して変換を実施した。次いで、ホルミル化合物［Ｓ］をヒドラジン水和物と反応させてブロモインダゾール［Ｔ］を形成した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを使用して、化合物［Ｔ］をテトラヒドロピランで保護した。次いで、化合物［Ｕ］をビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることによって、中間体ボロン酸ピナコールエステル［６］を形成した。
スキーム８では、ジフルロメチルベンゾイミダゾール中間体［７］の調製を示す。この経路では、ジフルオロ酢酸を使用して、ｏ−フェニレンジアミン［Ｖ］をジフルオロメチルベンゾイミダゾール中間体［７］に変換した。
スキーム９では、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、強塩基を使用して化合物［Ｘ１］を化合物［Ｙ１］に変換した。一実施の形態では、強塩基は水酸化カリウムである。次いで、化合物［Ｙ１］をＲ１置換した。一実施の形態では、Ｒ１置換はアルキル化剤を使用して実施した。次いで、生成した化合物［Ｚ１］を対応するアニリン［ＡＡ１］に還元した。次いで、化合物［ＡＡ１］を臭素化して、対応するブロモ化合物［ＢＢ１］を形成した。一実施の形態では、臭素を使用して臭素化を実施した。次いで、ウレアを使用して、ブロモ化合物［ＢＢ１］を対応するキナゾリンジオン［ＣＣ１］に変換した。次いで、キナゾリンジオンを２位および４位にて塩素化することによって、化合物［ＤＤ１］を得た。一実施の形態では、ＰＯＣｌ３等の塩素化剤を使用して塩素化を実施した。次いで、モルホリンとの反応により、キナゾリン［ＤＤ１］の４位を置換した。次いで、キナゾリン化合物［ＥＥ１］の６位を中間体［１Ａ］とカップリングした。最後に、表題の化合物をＲ６置換した。一実施の形態では、中間体［３］、［４Ａ］、［５Ａ］、［５Ｂ］または［６Ａ］のうちの任意選択的に１つを使用して反応を実施した。
スキーム９Ａでは、構造式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、水酸化カリウム等の強塩基を使用して、３−クロロ−２−ニトロ安息香酸［Ｘ］を対応する３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸［Ｙ］に変換した。次いで、ヨウ化メチル等のアルキル化剤を用いて、生成した酸をアルキル化した。次いで、生成したジメチル化合物［Ｚ］を対応するアニリン［ＡＡ］に還元した。一実施の形態では、Ｐｄ／Ｃおよび水素ガスを使用して、還元を実施した。次いで、アニリンを臭素化して、対応するブロモ化合物［ＢＢ］を形成した。一実施の形態では、臭素を使用して臭素化を実施した。次いで、ウレアを使用してブロモ化合物［ＢＢ］を対応するキナゾリンジオン［ＣＣ］に変換した。次いで、２位および４位にてキナゾリンジオンを塩素化した。一実施の形態では、ＰＯＣｌ３等の塩素化剤を使用して塩素化を実施した。次いで、モルホリンとの反応により、キナゾリン［ＤＤ］の４位を置換した。次いで、キナゾリン［ＥＥ］の６位を中間体［１］とカップリングした。最後に、化合物［ＦＦ］を中間体［３］、［４］、［５］、または［６］と反応させることによって、表題の化合物を形成した。
スキーム１０では、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。このスキームでは、化合物［ＧＧ２］をフェノール化合物［ＨＨ２］に変換した。一実施の形態では、三臭化ホウ素を使用して反応を実施した。次いで、フェノール化合物［ＨＨ２］をＯＨ基にてＲ１置換した。一実施の形態では、Ｒ１ハロゲン化アルキルを使用して置換を実施した。次いで、化合物［ＩＩ２］の６位を置換して化合物［ＪＪ２］を形成した。最後に、化合物［ＪＪ２］をＲ６置換することによって表題の化合物を形成した。
スキーム１０Ａでは、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。このスキームでは、化合物［ＧＧ１］をフェノール化合物［ＨＨ１］に変換した。一実施の形態では、三臭化ホウ素を使用して反応を実施する。次いで、フェノール化合物［ＨＨ１］をＯＨ基にてＲ１置換した。一実施の形態では、Ｒ１ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化を実施した。次いで、化合物［ＩＩ１］の６位を中間体［１］とカップリングして（スキーム１Ａに記載する）、化合物［ＪＪ１］を形成した。最後に、化合物［ＪＪ１］を中間体［５Ａ］と反応させることによって、表題の化合物を形成した。
スキーム１０Ｂでは、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。このスキームでは、化合物［ＧＧ］をフェノール化合物［ＨＨ］に変換した。一実施の形態では、三臭化ホウ素を使用して、反応を実施する。次いで、Ｒ１ハロゲン化アルキルを使用して、フェノール化合物［ＨＨ］を化合物［ＩＩ］に変換した。次いで、化合物［ＩＩ］の６位を中間体［１］とカップリングして、化合物［ＪＪ］を形成した。最後に、化合物［ＪＪ］を中間体［５Ｂ］と反応させることによって、表題の化合物を形成した。
スキーム１１では、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、化合物［Ｘ１］中のクロロ基をＮＲ２Ｒ３基と置き換えた。一実施の形態では、ＮＨＲ２Ｒ３を使用して反応を実施した。別の実施の形態では，モルホリンを使用して反応を実施した。次いで、化合物［ＫＫ２］の酸性基をアルキル化して、アルキルエステルを形成した。一実施の形態では、ヨウ化メチルを使用してアルキル化を実施した。次いで、メチルエステル［ＬＬ２］をアニリン［ＭＭ２］に還元した。一実施の形態では、Ｐｄ／Ｃおよび水素ガスを使用して還元を実施した。次いで、アニリン化合物［ＭＭ２］を臭素化して、ブロモ化合物［ＮＮ２］を形成した。一実施の形態では、臭素を使用して臭素化を実施した。次いで、ウレアを使用してブロモ化合物［ＮＮ２］をキナゾリンジオン［ＯＯ２］に変換した。次いで、キナゾリンジオン［ＯＯ２］を２位および４位で塩素化して化合物［ＰＰ２］を形成した。一実施の形態では、ＰＯＣｌ３を使用して塩素化を実施した。次いで、場合により置換したモルホリン（Ｒ４）との反応により、キナゾリン［ＰＰ２］の４位を置換することによって、化合物［ＱＱ２］を生成した。次いで、化合物［ＱＱ２］の６位を置換することによって、化合物［ＲＲ２］を形成した。最後に、化合物［ＲＲ２］をＲ６置換することにより表題の化合物を形成した。
スキーム１１Ａでは、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、化合物［Ｘ］中のクロロ基をＮＲ２Ｒ３基で置き換えた。一実施の形態では、ＮＨＲ２Ｒ３を使用して反応を実施した。別の実施の形態では、モルホリンを使用して反応を実施した。次いで、化合物［ＫＫ１］の酸性基をアルキル化してアルキルエステル［ＬＬ１］を形成した。一実施の形態では、ヨウ化メチルを使用してアルキル化を実施した。次いで、メチルエステルをアニリン［ＭＭ１］に還元した。一実施の形態では、Ｐｄ／Ｃおよび水素ガスを使用して還元を実施した。次いで、アニリン化合物［ＭＭ１］を臭素化してブロモ化合物［ＮＮ１］を形成した。一実施の形態では、臭素を使用して臭素化を実施した。次いで、ウレアを使用してブロモ化合物［ＮＮ１］をキナゾリンジオン［ＯＯ１］に変換した。次いで、キナゾリンジオン［ＯＯ１］を２位および４位で塩素化して化合物［ＰＰ１］を形成した。一実施の形態では、ＰＯＣｌ３を使用して塩素化を実施した。次いで、場合により置換したモルホリン（Ｒ４）との反応により、キナゾリン［ＰＰ１］の４位を置換することによって、化合物［ＱＱ１］を生成した。次いで、化合物［ＱＱ１］の６位を中間体［１］とカップリングすることによって、化合物［ＲＲ１］を形成した。最後に、化合物［ＲＲ１］を中間体［５Ａ］と反応させることによって、表題の化合物を形成した。
スキーム１１Ｂでは、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、モルホリンを使用して、３−クロロ−２−ニトロ安息香酸［Ｘ］を対応する３−モルホリノ化合物［ＫＫ］に変換した。次いで、モルホリン化合物［ＫＫ］をヨウ化メチルでアルキル化して、メチルエステル［ＬＬ］を形成した。次いで、メチルエステルをアニリン［ＭＭ］に還元した。一実施の形態では、Ｐｄ／Ｃおよび水素ガスを使用して還元を実施した。次いで、アニリン化合物［ＭＭ］を臭素化してブロモ化合物［ＮＮ］を形成した。一実施の形態では、臭素を使用して臭素化を実施した。次いで、ウレアを使用してブロモ化合物［ＮＮ］をキナゾリンジオン［ＯＯ］に変換した。次いで、キナゾリンジオン［ＯＯ］を２位および４位で塩素化して化合物［ＰＰ］を形成した。一実施の形態では、ＰＯＣｌ３を使用して塩素化を実施した。次いで、モルホリンとの反応によりキナゾリン［ＰＰ］の４位を置換することによって、化合物［ＱＱ］を生成した。次いで、化合物［ＱＱ］の６位を中間体［１］とカップリングすることによって、化合物［ＲＲ］を形成した。最後に、化合物［ＲＲ］を中間体［５Ａ］と反応させることによって、表題の化合物を形成した。
スキーム１２では、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、ビス（ピナコラト）ジボロンを使用して、化合物［ＥＥ２］を対応するボロン酸ピナコールエステル［ＳＳ２］に変換した。次いで、ボロン酸ピナコールエステル［ＳＳ２］を置換することによって、化合物［ＴＴ１］を生成した。最後に、化合物［ＴＴ１］のＲ６置換によって表題生成物を得た。
スキーム１２Ａでは、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、ビス（ピナコラト）ジボロンを使用して、化合物［ＥＥ３］を対応するボロン酸ピナコールエステル［ＳＳ１］に変換した。次いで、ボロン酸ピナコールエステル［ＳＳ１］を中間体［２］とカップリングすることによって、化合物［ＴＴ１］を生成した。最後に、化合物［ＴＴ１］の中間体［５Ａ］との反応により、表題生成物を得た。
スキーム１２Ｂでは、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。このスキームでは、ビス（ピナコラト）ジボロンを使用して、モルホリン化合物［ＥＥ］を対応するボロン酸ピナコールエステル［ＳＳ］に変換した。次いで、ボロン酸ピナコールエステル［ＳＳ］を中間体［２］とカップリングすることによって、化合物［ＴＴ］を生成した。最後に、化合物［ＴＴ］の中間体［５］との反応により、表題生成物を得た。
スキーム１３では、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、ＣｕＣＮを使用して化合物［ＵＵ２］を化合物［ＶＶ２］に変換した。次いで、シアノ化合物を還元することによって、化合物［ＷＷ２］を生成した。一実施の形態では、塩化第一スズ二水和物を使用して還元を実施した。化合物［ＷＷ２］を化合物［ＸＸ２］に環化した。一実施の形態では、トリホスゲンを使用して環化を実施した。次いで、化合物［ＸＸ２］を２位および４位で塩素化することによって、対応するトリクロロ化合物［ＹＹ２］を形成した。一実施の形態では、ＰＯＣｌ３等の塩素化剤を使用して塩素化を実施した。次いで、化合物［ＹＹ２］の４位をＲ４置換した。一実施の形態では、モルホリンを使用してＲ４置換を実施した。次いで、化合物［ＺＺ２］の６位を置換することによって、化合物［ＡＡＡ２］を形成した。最後に、化合物［ＡＡＡ２］をＲ６置換することによって表題の化合物を形成した。
スキーム１３Ａでは、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、ＣｕＣＮを使用して、化合物［ＵＵ１］を化合物［ＶＶ１］に変換した。次いで、シアノ化合物［ＶＶ１］を還元することによって、化合物［ＷＷ１］を生成した。一実施の形態では、塩化第一スズ二水和物を使用して還元を実施した。ピコリンアミド化合物［ＷＷ１］を５−アザキナゾリンジオン［ＸＸ１］に環化した。一実施の形態では、トリホスゲンを使用して環化を実施した。次いで、２位および４位で化合物［ＸＸ１］を塩素化して、ＰＯＣｌ３等の塩素化剤を使用して、対応するトリクロロ化合物［ＹＹ１］を形成した。次いで、アザキナゾリン［ＹＹ１］の４位をＲ４置換した。次いで、生成した化合物［ＺＺ１］の６位を中間体［１］とカップリングすることによって、化合物［ＡＡＡ１］を形成した。最後に、化合物［ＡＡＡ１］を中間体［５Ａ］または［６］と反応させることによって、表題の化合物を形成した。
スキーム１３Ｂでは、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、ＣｕＣＮを使用して、２，６−ジクロロ３−ニトロピリジン［ＵＵ］を６−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル［ＶＶ］に変換した。次いで、シアノ化合物［ＶＶ］を還元して、３−アミノ−６−クロロピコリンアミド［ＷＷ］を生成した。一実施の形態では、塩化第一スズ二水和物を使用して還元を実施した。ピコリンアミド化合物［ＷＷ］を５−アザキナゾリンジオン［ＸＸ］に環化した。一実施の形態では、トリホスゲンを使用して環化を実施した。次いで、ＰＯＣｌ３等の塩素化剤を使用して５−アザキナゾリンジオン［ＸＸ］を２位および４位で塩素化することによって、対応するトリクロロ化合物［ＹＹ］を形成した。次いで、モルホリンを使用してアザキナゾリン［ＹＹ］の４位をモルホリンで置換した。次いで、生成した化合物［ＺＺ］の６位を中間体［１］とカップリングすることによって、化合物［ＡＡＡ］を形成した。最後に、化合物［ＡＡＡ］を中間体［５Ｂ］または［６］と反応させることによって、表題の化合物を形成した。
スキーム１４では、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、化合物［ＢＢＢ１］を対応するヒドロキシイミノ［ＣＣＣ１］に変換した。一実施の形態では、抱水クロラールおよびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌを使用してこの反応を実施した。ヒドロキシイミノ化合物［ＣＣＣ１］の強酸との反応は、環式イサチン［ＤＤＤ１］の調製をもたらした。一実施の形態では、強酸はＨ２ＳＯ４であった。イサチン化合物［ＤＤＤ１］を臭素化して化合物［ＥＥＥ１］を生成した。一実施の形態では、臭素を使用して臭素化を実施した。次いで、ブロモ化合物［ＥＥＥ１］のイサチン環を分割した。一実施の形態では、水性Ｈ２Ｏ２およびＮａＯＨを使用してこの反応を実施した。ウレアを使用して生成したアミノ安息香酸［ＦＦＦ１］をキナゾリンジオン［ＧＧＧ１］に変換した。次いで、キナゾリンジオン［ＧＧＧ１］を２位および４位で塩素化して化合物［ＨＨＨ１］を形成した。一実施の形態では、ＰＯＣｌ３を使用して塩素化を実施した。次いで、キナゾリン［ＨＨＨ１］の４位をＲ４置換することによって、化合物［ＩＩＩ１］を生成した。化合物［ＩＩＩ１］の６位を置換することによって、化合物［ＪＪＪ１］を形成した。最後に、化合物［ＪＪＪ１］をＲ６置換することによって、表題の化合物を形成した。
スキーム１４Ａでは、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、抱水クロラールおよびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌを使用して化合物［ＢＢＢ］を対応するヒドロキシイミノ［ＣＣＣ］に変換した。ヒドロキシイミノ化合物［ＣＣＣ］の強酸との反応は環式イサチン［ＤＤＤ］の調製をもたらした。一実施の形態では、強酸はＨ２ＳＯ４であった。イサチン化合物［ＤＤＤ］を臭素化して化合物［ＥＥＥ］を生成した。一実施の形態では、臭素を使用して臭素化を実施した。次いで、水性Ｈ２Ｏ２およびＮａＯＨを使用して、ブロモ化合物［ＥＥＥ］のイサチン環を分割した。ウレアを使用して、生成したアミノ安息香酸［ＦＦＦ］をキナゾリンジオン［ＧＧＧ］に変換した。次いで、ＰＯＣｌ３等の塩素化剤を使用して、キナゾリンジオン［ＧＧＧ］を２位および４位で塩素化することによって、化合物［ＨＨＨ］を形成した。次いで、キナゾリン［ＩＩＩ］の４位をＲ４置換することによって、化合物［ＩＩＩ］を生成した。次いで、化合物［ＩＩＩ］の６位を中間体［１］とカップリングすることによって、化合物［ＪＪＪ］を形成した。最後に、化合物［ＪＪＪ］を中間体［５Ａ］または［６］と反応させることによって、表題の化合物を形成した。
スキーム１５では、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、化合物［ＥＥ４］を中間体［７］または［８］とカップリングさせて、化合物［ＪＪＪ１］を形成した。最後に、化合物［ＪＪＪ１］を中間体［１］と反応させることによって、表題の化合物を形成した。
スキーム１５Ａでは、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、化合物［ＥＥ］を中間体［７］または［８］とカップリングさせて、化合物［ＪＪＪ２］を形成した。最後に、化合物［ＪＪＪ２］を中間体［１］と反応させることによって、表題の化合物を形成した。
スキーム１６では、式（Ｉ）により包含される化合物の合成を示す。より具体的には、化合物［ＫＫＫ］を臭素化することによって、ブロモ化合物［ＬＬＬ］を形成した。一実施の形態では、臭素を使用して臭素化を実施した。次いで、ブロモ化合物［ＬＬＬ］をメチル化することによって、メチルエステル［ＭＭＭ］を形成した。一実施の形態では、ヨウ化メチルを使用してメチル化を実施した。次いで、シアン酸カリウムとの反応によりメチルエステル［ＭＭＭ］をウレア化合物［ＮＮＮ］に変換した。次いで、強塩基を用いた処理によりウレア化合物［ＮＮＮ］をキナゾリンジオン［ＯＯＯ］に変換した。一実施の形態では、強塩基は水酸化ナトリウムである。次いで、キナゾリンジオン［ＯＯＯ］を２位および４位で塩素化することによって、化合物［ＰＰＰ］を形成した。一実施の形態では、ＰＯＣｌ３を使用して塩素化を実施した。次いで、場合により置換したモルホリン（Ｒ４）との反応によりキナゾリン［ＰＰＰ］の４位を置換することによって、化合物［ＱＱＱ］を生成した。次いで、化合物［ＱＱＱ］の６位を置換することによって、化合物［ＲＲＲ］を形成した。最後に、化合物［ＲＲＲ］をＲ６置換することによって表題の化合物を形成した。
本明細書にて有用となる医薬組成物は、薬学的に許容される担体の中に、場合により他の薬学的に不活性なまたは不活性成分と共に式（Ｉ）の化合物を含有する。別の実施の形態では，式（Ｉ）の化合物は単一の組成で存在する。さらなる実施の形態では、式（Ｉ）の化合物を、１種または複数の添加剤および／または以下に記載するような他の治療剤と組み合わせることができる。
本発明に係る医薬組成物は、対象にてＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路のうちの一方または両方を調整するのに有効である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の量を含む。より具体的には、治療効果を達成するための式（Ｉ）の化合物の投薬は、製剤、患者の年齢、体重および性別ならびに送達経路に依存することになる。処置および式（Ｉ）の化合物の投薬は単位剤形で施され、投与されてもよく、当業者が相対的レベルの活性を反映するように単位剤形を適宜調整することも想定される。利用する特定の投薬量（および１日当たり投与される回数）についての決定は、普通の熟練した医師の判断力の範囲内であり、所望の治療効果を得るための特定の状況に合わせて投薬量を滴定することにより変化させることができる。一実施の形態では、治療有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。別の実施の形態では、治療有効量は約５ｇ／ｋｇ未満、約５００ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇである。しかしながら、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、担当医師により決定でき、処置する症状、投与する化合物、送達経路、患者の年齢、体重、症状の重症度および患者の応答パターンに依存し得る。
治療有効量は、定期的なスケジュール、すなわち、日、週、月、もしくは年ベースで、または投与の日、週、月などが異なる不規則なスケジュールで提供されてもよい。代替的に、投与する治療有効量が異なってもよい。一実施の形態では、初回用量に対する治療有効量は、それに続く１回または複数回の用量に対する治療有効量よりも高い。別の実施の形態では、初回用量に対する治療有効量は、それに続く１回または複数回の用量に対する治療有効量よりも低い。同等の投薬を、これらに限定されないが、約２時間おき、約６時間おき、約８時間おき、約１２時間おき、約２４時間おき、約３６時間おき、約４８時間おき、約７２時間おき、約毎週、約２週間おき、約３週間おき、約毎月、および約２カ月おきを含めた様々な時間枠にわたり投与できる。治療の完全なコースに対応する投薬の数および頻度は医療従事者の判断に従い決定されることになる。本明細書に記載する治療有効量は、付与された時間枠の間に投与された総量を指す。すなわち、２種以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が投与された場合、治療有効量は投与された総量に対応する。
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は純正として製剤化されてもよいし、または投与のための１種もしくは複数の薬学的担体と共に製剤化されてもよい。薬学的担体（複数可）の量は、式（Ｉ）の化合物溶解性および化学的性質、選択された投与経路および標準的な薬理学的慣習により決定される。薬学的担体（複数可）は固体でも、または液体でもよく、固体担体と液体担体の両方を取り込むことができる。様々な適切な液体担体は公知であり、当業者であれば容易に選択できる。このような担体として、例えば、ＤＭＳＯ、生理食塩水、緩衝生理食塩水、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、およびこれらの混合物を挙げることができる。同様に、様々な固体担体および添加剤が当業者に公知である。式（Ｉ）の化合物は、選択された特定の状態を考慮に入れて、任意選択的に経路により投与できる。式（Ｉ）の化合物は、中でも経口的に、注入、吸入（経口的に、鼻腔内におよび気管内を含む）により、眼、経皮、血管内、皮下、筋肉内、舌下、脳内、硬膜外、直腸、および経膣により送達できる。
式（Ｉ）の化合物は単独で投与できるが、式（Ｉ）の化合物はまた、生理学的に適合性のある１種または複数の薬学的担体の存在下で投与することもできる。担体は乾燥形態または液体形態であってよく、薬学的に許容されなければならない。液体医薬組成物は通常無菌溶液または懸濁液である。液体担体が非経口投与に対して利用された場合、液体担体は無菌の液体であることが望ましい。液体担体は通常、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ剤、およびエリキシルを調製するのに利用される。一実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は液体担体に溶解されている。別の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、液体担体中に懸濁されている。製剤の当業者であれば、投与経路に応じて適切な液体担体を選択できる。代替的に、式（Ｉ）の化合物を固体担体内で製剤化してもよい。一実施の形態では、組成物を圧縮して、単位用量形態、すなわち、錠剤またはカプレット剤にすることができる。別の実施の形態では、組成物は、単位用量形態、すなわち、カプセル剤に添加することもできる。さらなる実施の形態では、組成物は散剤としての投与用に製剤化することもできる。固体担体は様々な機能を実施することができ、すなわち、以下に記載する添加剤の２種またはそれ以上の機能を実施できる。例えば、固体担体はまた、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、摺滑剤、圧縮補助剤、結合剤、崩壊剤、または封入物質として作用することもできる。
組成物はまた、適当な量の式（Ｉ）の化合物を含有するように細分することもできる。例えば、単位投薬を、パケット化した散剤、液体を含有するバイアル、アンプル、充填済みシリンジまたはサシェ剤などの包装された組成物にすることもできる。
１種または複数の式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる添加剤の例として、制限なしで、アジュバント、抗酸化剤、結合剤、緩衝液、コーティング、着色剤、圧縮補助剤、賦形剤、崩壊剤、乳化剤、皮膚軟化剤、封入物質、充填剤、香味剤、摺滑剤、造粒剤、滑沢剤、金属キレート化剤、浸透圧調節剤、ｐＨ調整剤、保存剤、可溶化剤、吸着剤、安定剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁剤、シロップ剤、粘稠化剤、または粘性調節剤が挙げられる。例えば、本明細書に参照により援用されている、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅｄｓ．：Ｒｏｗｅ、Ｓｈｅｓｋｅｙ、ａｎｄ Ｏｗｅｎ、ＡＰｈＡ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ）、Ｄｅｃｅｍｂｅｒ１４、２００５に記載するが添加剤を参照されたい。
一実施の形態では、組成物は吸入剤として利用できる。この投与経路に対して、組成物は、式（Ｉ）の化合物および噴霧の噴霧ポンプによる、または吹送法のためのドライパウダーによる送達のためのビヒクルを使用して流体の単位用量として調製することもできる。
別の実施の形態では、組成物はエアゾール剤として、すなわち、経口または鼻腔内用として利用できる。この投与経路に対して、組成物は、気体または液化性噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパン等と一緒に、加圧したエアゾール剤容器内での使用のために製剤化される。１つまたは複数の作動で、ある定量が送達されるものもまた提供される。
別の実施の形態では、組成物は、持続した送達装置により投与され得る。本明細書にて「徐放」とは、遅延した、またはそうでなければ制御された式（Ｉ）の化合物の送達を指す。当業者は適切な徐放装置を承知している。このような徐放装置における使用のために、式（Ｉ）の化合物は、本明細書にて記載するように製剤化される。
組成物および式（Ｉ）の化合物における使用のために上に記載する構成要素に加えて、本明細書に記載する組成物およびキットは、例えば、固形腫瘍、および「液体」または非固形腫瘍のがん（例えば、リンパ腫）を含めて、腫瘍によって特徴付けられるがんを含むがんを処置するために使用される１種または複数の薬品または治療剤を含有し得る。一実施の形態では、薬品は化学療法の薬剤である。化学療法剤の例として、参照により本明細書に援用されている“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”、６４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｒｅｕｔｅｒｓ、２０１０にて列挙されているものが挙げられる。追加の薬品（複数可）または治療剤の治療有効量は当業者には周知である。しかし、送達される他の薬品の量を決定することは十分担当医の範囲内である。
式（Ｉ）の化合物および／または他の薬品（複数可）または治療剤（複数可）が単一の組成物内で投与されてもよい。しかし、本発明はこれに限定されない。他の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物による１種または複数の別の製剤、化学療法剤、または所望される他の薬剤の形態で投与されてもよい。
本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物または組成物を含有する医薬製剤のキットまたはパッケージもまた本明細書で提供される。キットは、単一の製剤または製剤の組合せが、それぞれ所望の時間に服用するように指示されるように構成できる。
キットは、所望の送達経路のために製剤化した式（Ｉ）の化合物を有する包装または容器を含有することが適切である。キットは、投薬についての使用説明書および活性剤に関して添付文書を含有するのが適切である。場合により、キットは、例えば、試薬、ウェルプレート、容器、マーカーまたはラベルなどを含めて、そのようなアッセイを実施するための、製品および材料の循環レベルをモニタリングするための使用説明書をさらに含有することもできる。このようなキットは、所望の適応症の処置に対して適切な方式で容易に包装される。例えば、キットは噴霧ポンプまたは他の送達装置を使用するための指示書を含有してもよい。このようなキット中に含まれる他の適切な構成要素は、所望の適応症および送達経路を考慮すれば当業者には容易に明らかとなろう。
本明細書に記載する式（Ｉ）の化合物または組成物は、単回用量または継続的もしくは周期的な不連続な投与のためのものであってよい。継続的な投与に対して、パッケージまたはキットは、各投薬単位内の式（Ｉ）の化合物（例えば、溶液、ローション剤、錠剤、丸剤、または上に記載する他の単位またはドラッグデリバリーで利用される）と、場合により、既定の長さの時間の間、毎日、毎週、もしくは毎月、または規定された通りに、用量を投与するための使用説明書とを含むことができる。式（Ｉ）の化合物が不連続な形式で定期的に送達される場合、パッケージまたはキットは、式（Ｉ）の化合物が供給されない期間の間、プラセボを含むことができる。組成物の濃度、組成物の構成要素の濃度、または組成物内の式（Ｉ）の化合物もしくは薬剤の相対比が時間の経過と共に異なることが所望される場合、パッケージまたはキットは所望のばらつきを提供する一連の投薬単位を含有してもよい。
周期的な経口使用のために医薬品を分配するためのいくつかのパッケージまたはキットが当技術分野で公知である。一実施の形態では、包装は、各期間に対して指標を有する。別の実施の形態では、包装は標識されたブリスター包装、ダイアルディスペンサーパッケージ、またはビンである。
キットの包装手段それ自体を、吸入器、シリンジ、ピペット、目薬容器、または他のこのような装置などによる投与に対して適合させることができ、これらから製剤を、肺等の身体の患部に適用し、対象に注射し、またはキットの他の構成要素に適用および混合さえすることもできる。
これらのキットの組成物はまた、乾燥形態または凍結乾燥形態で提供されてもよい。試薬または構成要素が乾燥形態として提供される場合、再構成は一般的に適切な溶媒の添加により行わる。溶媒はまた別の包装で提供されてもよいことが想定される。
本発明に係るキットはまた通常、商業ベースでの販売のための密接な閉じ込め状態でバイアルを含有する手段、例えば、中に所望のバイアルが保持されている射出成形または、ブロー成形したプラスチック容器を含むことになる。包装の数またはタイプに関係なくおよび上で論じたように、キットはまた、動物体内への組成物の注入／投与または配置を補助するための別の機器を含む、またはこれと共に包装することもできる。このような機器は、吸入器、シリンジ、ピペット、鉗子、計量スプーン、目薬容器または任意選択的にこのような医学的に承認された送達手段であってよい。
一実施の形態では、キットが提供され、式（Ｉ）の化合物を含有する。式（Ｉ）の化合物は、上に記載する１種または複数の担体または添加剤の存在下であっても、なくてもよい。キットは、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫとＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路のうちの一方または両方の異常調節によって特徴付けられる疾患を有する対象に、薬品および式（Ｉ）の化合物を投与するための使用説明書を場合により含有してもよい。
さらなる実施の形態では、キットは、第２の投薬単位内の式（Ｉ）の化合物と、第３の投薬単位内の上に記載する１種または複数の担体または添加剤を提供および含有する。キットは、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路のうちの一方または両方の異常調節によって特徴付けられる疾患を有する対象に、薬品および式（Ｉ）の化合物を投与するための使用説明書を場合により含有してもよい。
本明細書にて示す化合物は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路のうちの１つまたは複数に関連する症状を調整するのに有用である。一実施の形態では、このような疾患は異常な細胞増殖に関連する。「異常な細胞増殖(abnormal cellular proliferation)」は、哺乳動物の体内に自然に存在する細胞の無制限な増殖を指す。一実施の形態では、異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患は、前立腺、頭部、頚部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頚部、***、卵巣、膣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎、皮膚のがんまたは白血病もしくはリンパ腫を含むがんである。一実施の形態では、異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患は前立腺がんである。別の実施の形態では、異常な細胞増殖は少なくとも１種の固形腫瘍に関連する。
さらなる実施の形態では、式（Ｉ）の化合物はＰＩ３Ｋ活性を調節する。式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３Ｋ（α、β、δ、γ）の４種のアイソフォームの少なくとも１種またはこれらの組合せを阻害する能力を有する。
本明細書にて「選択性(selectivity)」は、ＰＩ３Ｋの１つまたは複数のアイソフォームに対する活性について使用する場合、ＰＩ３Ｋのアイソフォームに対して異なる活性を示す化合物を指す。ＰＩ３Ｋアイソフォーム選択性を示す化合物は、α、β、δ、γアイソフォームのうちの１種、２種、または３種により高い阻害を示す。一実施の形態では、これらのアイソフォームのうちの１種、２種、または３種を選択的に調節する化合物は、他のアイソフォームに対していかなる活性も示さない、または実質的に示さない。例えば、化合物は、αおよびδＰＩ３Ｋアイソフォームに対する選択性を示すことができる。また、本明細書に記載する他の化合物はＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋδに対する選択性を有することができる。本明細書に記載するさらに他の化合物は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβに対する選択性を有することができる。そしてさらに他の化合物は、単一のアイソフォーム、例えば、αまたはδのみに対して選択性を有することができる。
αアイソフォームに対する活性に関連する化合物は、例えば、乳がんおよび胃がん、結腸直腸の腫瘍、グリア芽細胞腫、および前立腺がん、ならびに肺がんを含めて、このＰＩ３Ｋアイソフォームに関連する症状の処置に特によく適していてもよい。
別の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、ＰＩ３Ｋ−βアイソフォームの経路を調節する。またさらなる実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３Ｋ−δアイソフォームの経路を調節する。さらに別の実施の形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３Ｋ−γアイソフォームの経路を調節する。
ＰＩ３Ｋ−δおよびＰＩ３Ｋ−γアイソフォームを阻害する化合物の能力は、急性および慢性の炎症性障害を処置する能力と共に記載する。例えば、ＲＣ Ｃａｍｐｓ、ｅｔ ａｌ、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００７、Ｍａｒ ７（３）：１９１−２０１を参照されたい。他の炎症性障害は、より具体的には、好中球に関連する炎症を含む、ＰＩ３Ｋデルタアイソフォームに関連している。炎症性関節炎における炎症を減少させる化合物の能力を試験するためのモデルは、例えば、Ｃａｍｐｓ、ｅｔ ａｌ、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、２００５、１１、９３６−９４３に記載するように公知である。Ｃａｍｐｓ ｅｔ ａｌ（２００５）はまた、腹膜炎における炎症を減少させる化合物の能力を評価するのに有用なモデルについて記載している。化合物が炎症を減少させる、および／または心筋梗塞後の治癒を改善させる能力を試験するためのモデルが、Ｓｉｒａｇｕｓａ、ｅｔ ａｌ、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．（２０１０）、１０６、７５７−７６８により記載する。ブレオマイシン誘発性肺線維症を予防する化合物の能力を試験するためのモデルは、Ｗｅｉ、ｅｔ ａｌ、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍ．２０１０、３９７：３１１−３１７およびＢｒｅｎｔ、ｅｔ ａｌ、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、２０００、１４７：１−１３に記載する。
「調節(regulation)」またはその変化形は、本明細書にて、生物学的経路の１つまたは複数の構成要素を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力を指す。一実施の形態では、「調節」はｍＴＯＲ活性の阻害を指す。別の実施の形態では、「調節」は、ＰＩ３Ｋ活性の１種または複数のアイソフォームの阻害を指す。調節は上で定義されたように選択的であってよい。さらなる実施の形態では、「調節」はＲＡＳ活性の阻害を指す。さらに別の実施の形態では、「調節」はＲＡＦ活性の阻害を指す。またさらなる実施の形態では、「調節」はＭＥＫ活性の阻害を指す。別の実施の形態では、「調節」はＥＲＫ活性の阻害を指す。さらなる実施の形態では、「調節」はＡＫＴ活性の阻害を指す。さらなる実施の形態では、「調節」はＳ６ＲＰまたはＳ６Ｋ活性の阻害を指す。さらなる実施の形態では、調節は直前の経路の２つまたはそれ以上の阻害を指す。さらに別の実施の形態では、調節はＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の阻害を含む。さらなる実施の形態では、調節はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路の阻害を含む。さらに別の実施の形態では、調節は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路の阻害を含む。
式（Ｉ）の化合物の有用性は、例えば、以下に記載するインビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおけるこれらの活性により例示できる。式（Ｉ）の化合物は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよび／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ阻害活性を示し、したがってこれらの別の経路のいずれか１つがある役割を果たす異常な細胞増殖を阻害するために利用できる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよび／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲの異常調節の異常な細胞増殖作用が関連する障害、例えばがんの処置に有効である。当業者であれば、インビトロの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と、臨床現場での抗腫瘍活性との間には確立したリンクが存在することを認識できよう。例えば、様々な医薬品、例えば、タキソール（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ、１９９３、１１（６）：５２８−５３５）、タキソテール（Ｂｉｓｓｅｒｙ、Ａｎｔｉ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ、１９９５、６（３）：３３０）およびトポイソメラーゼ阻害剤（Ｅｄｅｌｍａｎ、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６、３７（５）：３８５−３９）の治療的有用性は、インビトロの腫瘍増殖アッセイを使用することにより実証されている。
一実施の形態では、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよび／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路を調節するための方法が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
さらなる実施の形態では、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路を共調節するための方法が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
別の望ましい実施の形態では、調節不全のＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよび／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路から生じた異常な細胞の増殖によって特徴付けられる疾患を処置するための方法が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
さらに望ましい実施の形態では、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよび／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路を阻害することにより処置可能な症状を処置するための方法が提供され、これは、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本明細書にて化合物の治療有効量とは、がんの処置のために使用される場合、体液（例えば、血液、末梢細胞またはリンパ液）中のがん細胞の数を減少させ、腫瘍サイズを減少させ、転移を阻害し、腫瘍増殖を阻害し、および／またはがんの１種もしくは複数の症状を回復できる量である。がん療法について、効力は、例えば、病状悪化までの時間を評価し、および／または応答速度を判定することによって測定できる。
本明細書にて化合物の治療有効量は、炎症性障害の処置のために使用される場合、炎症性応答の重症度もしくは期間の開始を遅延させ、または炎症性応答の重症度もしくは期間を減少させることができるか、あるいは炎症性応答の１種もしくは複数の症状を緩和できる量である。炎症性障害の処置について、効力は、炎症の生理学的徴候（例えば、赤み、腫脹、熱、機能喪失）の減少により、または炎症に関連する細胞（例えば、単球、マクロファージおよび他の単核細胞）もしくは分子（例えば、炎症誘発性サイトカイン）のレベルの変化を測定することによって測定できる。
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよび／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路は、各経路の異なるメンバーの中の特定の突然変異により、様々ながんの中で調節不全となることが知られている。例えば、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路では、ＲＡＳタンパク質は多くの場合、残基１２、１３および６１にて変異する（例えば、Ｐｒｉｏ、ｅｔ ａｌ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２０１２）７２（１０）：２４５７−２４６７を参照されたい）。しかしその一方で、Ｂ−ＲＡＦはアミノ酸位６００のみで変異する。ＲＡＳ遺伝子突然変異は、当技術分野で公知の方法、例えば、Ｓａｒｋａｒ、ｅｔ ａｌ（Ｄｉａｇｎ Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．（１９９５）４（４）：２６６−７３）に記載する方法を使用して腫瘍試料内に容易に検出され、その一方で、Ｂ−ＲＡＦ突然変異は、Ｒｏｃｈｅ（Ｃｏｂａｓ（登録商標）４８００ ＢＲＡＦＶ６００ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ）から入手可能なＦＤＡ承認キットを用いて検出できる。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路では、ＰＩ３Ｋ−アルファアイソザイム、ＰＴＥＮ、およびあまり多くはないが、ＡＫＴが多種多様な固形腫瘍にて変異する。ＰＩ３Ｋ−アルファサブユニットは一般的に残基５４２、５４５および１０４７にて変異する（例えば、Ｋａｒａｋａｓ、ｅｔ ａｌ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２００６）、９４：４５５−４５９を参照されたい）。同様に、突然変異は、広範囲の固形腫瘍のＰＴＥＮ腫瘍サプレッサー遺伝子にて特定されている。大部分のＰＴＥＮ突然変異は、フレーム−シフトまたはナンセンス突然変異のいずれかを介してＰＴＥＮ活性を損失する。乳がん腫瘍の約３％は、位置１７におけるＡＫＴタンパク質の突然変異を示している（Ｙｉ、ｅｔ ａｌ、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１３）４（１）、２９−３４）。
処置開始前に本発明に係る化合物での処置に対してプラスに応答する哺乳動物の対象、例えば、ヒト患者を特定すること（本明細書ではまた「既定するまたは選択する」とも呼ばれる）は、上記で論じたＲＡＳ、Ｂ−ＲＡＦ、ＰＩ３Ｋ−αアイソザイム（または、本明細書にて記載するような、選択された別のＰＩ３Ｋアイソザイムまたはこれらの組合せ）、ＰＴＥＮまたはＡＫＴ突然変異のうちの１種または複数を検出するためにがん患者からの試料をアッセイすることによって達成できる。
適切な試料は、多数の対象から入手することができ、例えば、組織試料、細胞、細胞外物質、血中またはリンパ液中に循環しているがん細胞を含み得る。これらの試料は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物由来のものであってよい。組織試料は、任意選択的に臓器（疾患状態のこのような臓器を含む）、血液循環系、および任意選択的に循環腫瘍細胞由来のものであってよい。腫瘍生検等の組織試料は公知の手順を使用して入手できる。組織検体はまた、異種移植片腫瘍試料、例えば、薬物用量または毒性学研究における動物からのものも含み得る。
例えば、Ｂ−ＲＡＦ突然変異およびｍＴＯＲ突然変異の存在について、Ｂ−ＲＡＦ突然変異およびＰＩ３Ｋ突然変異について、またはＢ−ＲＡＦ突然変異、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋ経路突然変異について患者を試験できる。上で論じたように、これらの突然変異は、インサイチュでの蛍光ハイブリダイゼーション、所与の遺伝子の関連する部分のＰＣＲベースの配列、制限断片長多型解析、または所与の遺伝子生成物（例えば、タンパク質またはＲＮＡ）の発現レベルのモニタリングを含む、当技術分野で公知の任意選択的に適切な技法を使用して検出できる。Ｂ−ＲＡＦ、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋ突然変異はまた、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよび／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路におけるバイオマーカーの活性を測定することによって検出できる。したがって、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路を阻害することにより処置可能な症状を処置するための方法であって、Ｂ−ＲＡＦ、ＰＩ３Ｋおよび／またはＰＴＥＮ突然変異を有する患者を選択するステップと、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物の治療有効量を投与するステップとを含む方法が提供される。
本発明に係る化合物は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路における様々な標的タンパク質に対する阻害の異なるプロファイルを示している。１つのプロファイルでは、本発明に係る化合物はＢ−ＲＡＦおよびｍＴＯＲを阻害できる。別のプロファイルでは、本発明に係る化合物は、Ｂ−ＲＡＦおよび１種または複数のＰＩ３Ｋアイソフォームを阻害できる。さらに別のプロファイルでは、本発明に係る化合物は、Ｂ−ＲＡＦ、ｍＴＯＲおよび１種または複数のＰＩ３Ｋアイソフォームを阻害できる。したがって、ある特定のタンパク質バイオマーカーの活性を使用して、患者に１度投与された式（Ｉ）の化合物の効力をモニターすることができる。例えば、Ｂ−ＲＡＦおよびｍＴＯＲ阻害剤として二重活性を有する式（Ｉ）の化合物は、ｐＥＲＫおよびｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋの活性の減少を引き起こすことになる。本発明に係る化合物の効力を示す適切なバイオマーカーの組合せを表１に示す。
これらのバイオマーカーのうちの１種または組合せの活性の減少を示すこと（例えば、表１に示す通り）は、例えば、患者における腫瘍増殖抑制の効力に対する代理として使用できる。したがって、式（Ｉ）の化合物の効力をモニタリングする方法、またはＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路を阻害することによって処置可能な症状を処置するための方法であって、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を患者に投与するステップと、ｐＥＲＫ、（ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ）またはｐＡＫＴ（例えば、ｐＡＫＴ−Ｓ４７３および／またはｐＡＫＴ−Ｔ３０８）またはこれらの組合せの活性を評価するステップと、ｐＥＲＫ（ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ）またはｐＡＫＴまたはこれらの組合せの活性が、未処置の患者の活性レベルと比較して、既定の活性レベルに減少するまで投与する化合物の量を調整するステップとを含む方法が提供される。例えば、ｐＥＲＫの活性は、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９９％減少させることができる。別の例では、ｐＥＲＫの活性は約８０％〜約１００％減少させることができる。（ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ）またはｐＡＫＴの活性は、例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％減少させることができる。別の例では、（ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ）またはｐＡＫＴの活性は、約５０％〜約１００％減少させることができる。これらのｐＥＲＫ（ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ）、またはｐＡＫＴ活性減少プロファイルのいずれか１つを有し、他のバイオマーカーの減少がない、最小である、またはより低いことによって特徴付けられる化合物も依然として利用できる。しかし、これらのバイオマーカーのうちの２つ、またはこれらのバイオマーカーのうちの３つすべてにて活性減少プロファイルを有する化合物は、本明細書に記載する使用に対して特によく適している。
本明細書にて「ｐＡＫＴ活性プロファイル」とは、所与の試料中の非活性化または非リン酸化ＡＫＴレベル(level of non-activated or non-phosphorylated AKT)と比較した、ＡＫＴの活性化またはリン酸化（「ｐＡＫＴ」）レベルを指す。一例では、試料は固形腫瘍細胞または組織である。別の例では、試料は非固形腫瘍がん細胞または組織である。ｐＡＫＴ活性プロファイルは、比率（例えば、式（Ｉ）の化合物で処置したがん細胞中のｐＡＫＴの量を式（Ｉ）化合物で処置しなかった同じ種類のがん細胞中のリン酸化ＡＫＴの量で割ったもの）により表現できる。ｐＡＫＴ活性プロファイルの典型的な測定にて、各処置済みまたは患者の試料および未処置の対照試料を、同じ試料中の全ＡＫＴ（すなわち、リン酸化ＡＫＴプラス非リン酸化ＡＫＴ）に対して正規化する。次いで、各処置済みまたは患者の試料中のｐＡＫＴの正規化した量を、未処置の対照試料中のｐＡＫＴの量で割り、この数に１００を掛けることによって、所与の試料に対してｐＡＫＴ活性に残存するパーセントを得る。次いで、残存するパーセントを１００から引いて、ｐＡＫＴ活性の減少のパーセントを得ることができる。ｐＡＫＴ活性プロファイルはまた、ＡＫＴのリン酸化した下流ターゲットの量を測定することによって、経路の活性化レベルにより表現することもできる。「減少したｐＡＫＴ活性プロファイル」とは、ベースライン値より低い試料中の全ＡＫＴの活性化またはリン酸化レベルを指す。このようなベースライン値は、単一の細胞型の基礎レベルに基づき決定できる。代替的に、ベースライン値は、試料細胞の所与の集団におけるｐＡＫＴの平均または中間レベルに基づいてもよい。１つの例では、本明細書で使用するｐＡＫＴ活性プロファイルに対して、これは、本発明に係る化合物で未処置の患者からの腫瘍細胞のｐＡＫＴ活性プロファイルに基づく平均値を指す。
本明細書にて「ｐＥＲＫ活性プロファイル」とは、所与の試料中の非活性化または非リン酸化ＥＲＫのレベルに対する、ＥＲＫの活性化またはリン酸化（「ｐＥＲＫ」）レベルを指す。１つの例では、試料は固形腫瘍細胞もしくは組織であるか、または非固形の腫瘍がん細胞もしくは組織である。ｐＥＲＫ活性プロファイルは、比率（例えば、式（Ｉ）の化合物で処置したがん細胞中のｐＥＲＫの量を、式（Ｉ）の化合物で処置していない同じ種類のがん性細胞中の非リン酸化ＥＲＫの量で割ったもの）により表現できる。ｐＥＲＫ活性プロファイルの典型的測定にて、各処置済みまたは患者の試料および未処置の対照試料を、全ＥＲＫ（すなわち、リン酸化ＥＲＫプラス非リン酸化ＥＲＫ）に対して正規化する。次いで、各処置済みまたは患者の試料中のｐＥＲＫの正規化した量を、未処置の対照試料中のｐＥＲＫの量で割り、この数に１００を掛けることによって、所与の試料に対してｐＥＲＫ活性に残存するパーセントを得る。次いで、残存するパーセントを１００から引いて、ｐＥＲＫ活性の減少のパーセントを得ることができる。ｐＥＲＫ活性プロファイルはまた、ＥＲＫのリン酸化した下流ターゲットの量を測定することによって、経路の活性化レベルにより表現することもできる。「減少したｐＥＲＫ活性プロファイル」とは、ベースライン値より低い試料中の全ＥＲＫの活性化またはリン酸化レベルを指す。このようなベースライン値は、単一の細胞型の基礎レベルに基づき決定できる。代替的に、ベースライン値は、試料細胞の所与の集団におけるｐＥＲＫの平均または中間レベルに基づいてもよい。１つの例では、本明細書で使用するｐＥＲＫ活性プロファイルに対して、これは、本発明に係る化合物で未処置の患者からの腫瘍細胞のｐＥＲＫ活性プロファイルに基づく平均値を指す。
式（Ｉ）の化合物の効力を判定するために測定するタンパク質の１種は、ホスホ−Ｓ６リボソームのタンパク質（ｐＳ６ＲＰ）である。代替的に、ｐＳ６Ｋ活性を判定するために、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼｐＳ６Ｋ（代替のアイソフォームＰ７０Ｓ６ＫまたはＰ８５Ｓ６Ｋをコードする）を測定する。本明細書にて、「ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ活性プロファイル」とは、所与の試料中の非活性化または非リン酸化Ｓ６ＲＰまたはＳ６Ｋのレベルに対する、Ｓ６ＲＰまたはＳ６Ｋの活性化またはリン酸化（「ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ」）のレベルを指す。１つの例では、試料は固形腫瘍細胞もしくは組織または非固形腫瘍がん細胞もしくは組織である。ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ活性プロファイルは、比率（例えば、式（Ｉ）の化合物で処置したがん細胞中のｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋの量を式（Ｉ）の化合物で処置していない同じ種類のがん性細胞中の非リン酸化Ｓ６ＲＰまたはＳ６Ｋの量で割ったもの）により表現できる。ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ活性プロファイルの典型的な測定にて、各処置済みまたは患者の試料および未処置の対照試料を、全Ｓ６ＲＰまたはＳ６Ｋ（すなわち、リン酸化Ｓ６ＲＰまたはＳ６Ｋプラス非リン酸化Ｓ６ＲＰまたはＳ６Ｋ）に対して正規化する。次いで、各処置済みまたは患者の試料中のｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋの正規化した量を、未処置の対照試料中のｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋの量で割り、この数に１００を掛けることによって、所与の処置済みまたは患者の試料に対してｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ活性に残存するパーセントを得る。次いで、残存するパーセントを１００から引いて、ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ活性の減少のパーセントを得ることができる。ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ活性プロファイルはまた、Ｓ６ＲＰまたはＳ６Ｋのリン酸化した下流ターゲットの量を測定することによって、経路の活性化レベルにより表現することもできる。例えば、Ｓ６ＲＰは、Ｓ６Ｋの下流であり、Ｓ６ＲＰのリン酸化レベルをｐＳ６Ｋ活性の尺度として使用できる。「減少したｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ活性プロファイル」とは、ベースライン値より低い試料中の全ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋの活性化またはリン酸化レベルを指す。このようなベースライン値は、単一の細胞型の基礎レベルに基づき決定できる。代替的に、ベースライン値は、試料細胞の所与の集団におけるｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋの平均または中間レベルに基づいてもよい。１つの例では、本明細書で使用するｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ活性プロファイルに対して、これは、本発明に係る化合物で未処置の患者からのがん細胞のｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋ活性プロファイルに基づく平均値を指す。
これらのバイオマーカーの減少した活性を示すための任意選択的に適切な技法；例えば、従来のウエスタンブロットアッセイによる（例えば、ＡＫＴ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｂｌｏｔ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔｓ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓｅ、ＭＡ）を参照されたい）、または以下の実施例９０に示すようなＩｎ−Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）アッセイを用いたタンパク質の検出を発明の方法にて使用できる。Ｆａｌｃｈｏｏｋ、ｅｔ ａｌ、Ｌａｎｃｅｔ（２０１２）、３７９：１８９３−１９０１に記載する技法もまた参照されたい。さらに、試料中のＡＫＴ活性化のレベルおよびｐＡＫＴの量を測定するための方法は公知である。例えば、免疫沈降アッセイ、例えば、ＡＫＴ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔｓ（ａｂｃａｍ（登録商標）、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、化学発光免疫吸着法（Ｃｉｃｅｎａｓ、ｅｔ ａｌ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎ Ｒｅｓ．、７（４）：Ｒ３９４（２００５）、またはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ａｋｔ１（ｐ−Ｔｈｒ３０８）Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用できる。他の市販のアッセイキットとして、ｉＨｉｓｔｏｃｈｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ］のｐＳ６ＲＰキットおよびｐＥＲＫアッセイキット（ＭｅｓｏＳｃａｌｅ、ＣＡ）が挙げられる。また他の技法またはキットが当業者には容易に明らかとなろう。
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路を阻害することによって処置可能な症状を処置するための方法であって、１種または複数の式（Ｉ）の化合物の初回投薬量を患者に投与するステップと、化合物の投与後、患者からの試料をアッセイして、ｐＥＲＫ、ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６ＫまたはｐＡＫＴまたはこれらの組合せの活性レベルが、未処置の患者における活性と比較して、既定の活性レベルだけ減少したかどうか判定するステップと、１種または複数の式（Ｉ）の化合物の第２回目の投薬量を患者に投与するステップと、を含む。初回および第２回目の投薬量は同じであってもよく、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってよい。代替的に、この範囲内で、初回および第２回目の投薬は上昇する用量であっても、または下降する用量であってもよい。例えば、第２回目の投薬量は初回の投薬量より高くてもよい（すなわち、上昇する）。代替的に、第２回目の投薬量は、初回の投薬量より低くてもよく（すなわち、下降する用量）、より低い約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇであり、第２回目の投薬量はより高い用量、約１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約１００μｇ／ｋｇ、約７５μｇ／ｋｇ、約５０μｇ／ｋｇ、約２５μｇ／ｋｇ、約１０μｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇであってよい。
本明細書にて「未処置の患者」とは、１種または複数の式（Ｉ）の化合物を治療有効量で投与していない患者を指す。
式（Ｉ）の化合物の効力をモニタリングするための方法であって、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物の初回投薬量を患者に投与するステップと、化合物の投与後、患者からの試料をアッセイして、ｐＥＲＫ、ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６ＫまたはｐＡＫＴまたはこれらの組合せの活性レベルが、未処置の患者における活性と比較して、既定の活性レベルだけ減少したかどうか判定するステップと、化合物の第２回目の投薬量を投与するステップとを含む方法もまた本明細書に記載する。
治療の効力をモニタリングする場合、患者から入手した試料は、例えば、全血または血液製剤（例えば、血漿、末梢血）、リンパ液、または組織試料を含む様々な試料を含むことができ、選択できる。
本明細書に記載する方法は、所望する場合、個人の必要性に応じて、用量を上向き、下向きに調整すること、または用量を平坦に保つ（変化していない）ことを可能にすることによって、治療を個々の対象の必要性に応じてカスタマイズすることを可能にする。したがって、患者からの試料をアッセイした後、初回の投薬および第２回目の投薬は、必要に応じて、上昇する用量、平坦な用量、または下降する用量であってよい。
以下に実施例を例示する。なお、実施例の記載は本発明を限定することを意図するものではない。
［調製１］：Ｎ−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド
＜ステップ１＞：３−ブロモ−２−フルオロアニリン
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１０ｇ、０．０４５６６モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（１９ｍＬ、０．１３６６９モル）およびジフェニルホスホリルアジド（１４．８ｍＬ、０．０５３７８モル）を０℃で逐次的に滴下添加した。反応混合物を０℃で２ｈ撹拌した。水（２７ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発した。得た残渣をヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、濾過し、濾過ケーキをヘキサンで洗浄した（２×１００ｍＬ）。濾液を減圧下で蒸発させることにより、茶色の液体として、表題の化合物(title compound)（４．３ｇ、５０％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ6.82-6.70 (m, 3H), 5.43 (brs, 2H); ESI-MS: 計算した質量: 188.96; 観察された質量: 188.10 [M-H]-。
＜ステップ２＞：Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
３−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．８ｇ、０．００９５２モル）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（１．３５ｍＬ、０．０１７モル）およびプロパン塩化スルホニル（１．５７ｍＬ、０．０１７モル）を室温で滴下添加した。反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２５ｍＬ）、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で蒸発した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）を使用して粗生成物を精製することにより、表題の化合物（７００ｍｇ、２５％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.14 (t, J=8.40Hz, 1H), 3.32-3.10 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 294.96; 観察された質量: 296.0 [M+H]+ 。
＜ステップ３＞：Ｎ−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．６５ｇ、０．００２２モル）、トルエン（２０ｍＬ）、酢酸カリウム（０．６４ｇ、０．００６６モル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．８３ｇ、０．００３３モル）を充填した。反応混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８９ｍｇ、０．０００１１モル）を添加し、混合物を窒素で再び５ｍｉｎ脱気した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。セライト（登録商標）試薬を介して反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発した。得られた残渣をｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥することにより、固体として表題の化合物を得た。粗生成物を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.59 (brs, 1H), 7.53 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.06 (t, J=7.6Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.30 (s, 12H), 0.96 (t, J=8.0Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 343.14; 観察された質量: 342.20 [M-H]- 。
［調製２］：３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド
＜ステップ１＞：３−メタンスルホン酸フルオロプロピル
３−フルオロプロパノール（１５ｇ、０．１９２０８モル）のジクロロメタン（２１０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（３２ｍＬ、０．２３０２モル）を滴下添加し、これをメタンスルホニルクロリド（１６．３ｍＬ、０．２１０６８モル）を０℃でさらに滴下添加し、反応混合物を０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重曹飽和溶液で洗浄し、これをブライン溶液でさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を蒸発し、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（２０ｇ、６６％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.60 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.48 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.29 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.12-2.0 (m, 2H) 。
＜ステップ２＞：（３−フルオロプロピル）エタンチオエート
３−メタンスルホン酸フルオロプロピル（２０ｇ、０．１２８０７モル）のジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（１７．５ｇ、０．１５３２３モル）を室温で添加し、反応混合物を室温で１２ｈ撹拌した。水（３００ｍＬ）を添加し、反応混合物をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で蒸発することにより、表題の化合物（１５ｇ、８６％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.52 (t, J=5.6Hz, 1H), 4.40 (t, J=6.0Hz, 1H), 2.91 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H).
＜ステップ３＞：３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル
ＤＣＭと水（１５０ｍＬ）とで１：１の混合物中の（３−フルオロプロピル）エタンチオエート（１５ｇ）の撹拌溶液に、−２０℃で３ｈの間（水色が緑色に変化するまで）塩素ガスを通した。塩素ガス流を停止し、反応混合物を−２０℃でさらに２ｈ維持した。反応の完了をＴＬＣで確認した後、反応混合物をＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄し、これをブライン溶液でさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で蒸発することにより、表題の化合物を生成した（１３ｇ、７３％）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 4.58 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.46 (t, J=5.6Hz, 1H), 2.70 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H) 。
＜ステップ４＞：Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
３−ブロモ−２−フルオロアニリン（３ｇ、０．０１５８モル）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（１２．５３ｍＬ、０．１５８モル）および３−フルオロプロパン−１−塩化スルホニル（７．６４ｍＬ、０．０４７モル）を０℃で滴下添加した。生成した混合物に、０℃でＤＭＡＰ（０．３８７ｇ、０．００３１７モル）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、これをブラインでさらに洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濾過した。濾液を減圧下で蒸発し、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（３．４ｇ、６９％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 7.54 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.61 (t, J=3.2Hz, 1H), 4.49 (t, J=4.0Hz, 1H), 3.25 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H); ESI-MS: 計算した質量: 312.96; 観察された質量: 314.0 [M+H]+.
＜ステップ５＞：３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド（３．４ｇ、０．０１０８モル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１３ｇ、０．０１６２モル）酢酸カリウム（３．１９ｇ、０．０３２モル）およびトルエン（９０ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８８３ｍｇ、０．００１０８モル）を添加し、混合物を窒素で再び１０ｍｉｎ脱気し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）試薬を介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗残渣をｎ−ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。残渣を真空下で乾燥することにより、表題の化合物（４ｇ、粗製）を生成した。さらにいかなる精製もなしに、次のステップで粗生成物を使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算した質量：361.13；観察された質量：360.2[M-H]−。
［調製３］：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
＜ステップ１＞：２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
濃縮ＨＮＯ３（６ｍＬ、０．１４３モル）と濃縮Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ、０．１１１モル）の混合物を、２−ブロモ−１，３−ジフルオロベンゼン（１０ｇ、０．０５７モル）の濃縮Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ、０．５６モル）中撹拌溶液に０℃で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。次いで反応混合物を水酸化ナトリウム飽和溶液でｐＨ７に中和し、酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、蒸発することにより、表題の化合物を得た（８．７５ｇ、７１％）。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.15-8.10 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H); ESI-MS: 計算した質量: 236.92; 観察された質量: 235.90 [M-H]- 。
＜ステップ２＞：３−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリン
２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（８．５ｇ、０．０３５モル）、濃縮ＨＣｌ（２４ｍＬ、０．７８９モル）、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２４．３ｇ、０．１０７モル）および少量のジエチルエーテル（１０ｍＬ）の混合物を、油浴内にて６０℃で４０ｍｉｎ加熱した。次いで反応混合物を冷却し、水酸化ナトリウム飽和溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発することにより、固体として表題の化合物（９．５１ｇ、粗製）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 6.95 (t, J=8.8Hz, 1H), 6.80-6.74 (m, 1H), 5.27 (brs, 2H); ESI-MS: 計算した質量: 206.95; 観察された質量: 206.0 [M-H]- 。
＜ステップ３＞：Ｎ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
３−ブロモ−２，４−ジフルオロアニリン（１．９３ｇ、０．００９３モル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（１．５ｍＬ、０．０１８６モル）、プロパン−１−塩化スルホニル（１．９８ｇ、０．０１３９モル）およびＤＭＡＰ（１１３ｍｇ、０．０００９モル）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発して、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）を使用して粗生成物を精製することにより、表題の化合物（２．５ｇ、８６％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.2Hz, 3H) 。
［調製４］：１−メチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ウレア
＜ステップ１＞：１−（４−ブロモフェニル）−３−メチルウレア
４−ブロモフェニルイソシアネート（３ｇ、０．０１５１５モル）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、飽和水性メチルアミン（６０ｍＬ）を室温で滴下添加し、撹拌を室温で１０ｍｉｎ継続した。白色の固体を分離し、これを濾過し、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題の化合物（４．１ｇ）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.62 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 6.03-6.02 (m, 1H), 2.62 (d, J=4.8Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 227.99; 観察された質量: 229.0 [M+H]+ 。
＜ステップ２＞：１−メチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ウレア
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチルウレア（４ｇ、０．０１７８９モル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．９ｇ、０．０２３２３モル）、ＫＯＡｃ（５．２ｇ、０．０５３０６モル）およびトルエン（７０ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気し、混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（４３０ｍｇ、０．０００５２モル）を添加し、生成した混合物を窒素で再び５ｍｉｎ脱気し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）試薬を介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）を使用して粗残渣を精製することにより、表題の化合物（２ｇ、４０％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.05 (d, J=4.4Hz, 1H), 2.63 (d, J=4.4Hz, 3H), 1.26 (s, 12H); ESI-MS: 計算した質量: 276.16; 観察された質量: 277.20 [M+H]+ 。
［調製５］：１−メチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ウレア
＜ステップ１＞：フェニル（５−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート
５−ブロモピリジン−２−アミン（１ｇ、０．００５７８モル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、０．０１１５６モル）およびフェニルクロロホルメート（０．８７ｍＬ、０．００６９３モル）を０℃で逐次的に滴下添加し、撹拌を室温で２ｈ継続した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得た固体を濾過し、乾燥することにより、表題の化合物（１ｇ、５９％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.93 (brs, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.02 (d, J=8.80Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.80, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H) 。
＜ステップ２＞：１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルウレア
封管にフェニル（５−ブロモピリジン−２−イル）カルバメート（１ｇ、０．００３４１モル）およびＴＨＦ（１７ｍＬ、０．０３４１モル）２Ｍメチルアミンを充填した。反応混合物を１００℃で５ｈ撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発することにより、表題の化合物（６５０ｍｇ、８２％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.32 (brs, 1H), 8.27 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.87 (dd, J'=8.80Hz, J"=2.4Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 2.70 (d, J=4.4Hz, 3H); LC-MS: 計算した質量: 228.99; 観察された質量: 230.10 [M+H]+ 。
＜ステップ３＞：１−メチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ウレア
１００ｍＬの丸底フラスコに１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチルウレア（６５０ｍｇ、０．００２８モル）、ＫＯＡｃ（８３０ｍｇ、０．００８４６モル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９３０ｍｇ、０．００３６モル）およびトルエン（１５ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で１０ｍｉｎ脱気した。これに、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２３１ｍｇ、０．０００２８モル）を添加し、窒素で再び１０ｍｉｎ脱気し、１００℃で１６ｈ撹拌した。セライト（登録商標）試薬を介して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をｎ−ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄することによって、表題の化合物（３００ｍｇ、３８％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.43 (brs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.83 (dd, J'=8.40Hz, J"=2.0Hz, 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.40Hz, 1H), 2.72 (d, J=4.40Hz, 3H), 1.35 (s, 12H) 。
［調製６］：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
＜ステップ１＞：５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２アミン（２．５ｇ、０．０１５４２モル）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７４ｇ、０．０１５４２モル）を暗状態で、室温で少しずつ添加し、撹拌を室温で６ｈ継続した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発することにより、表題の化合物（３．２ｇ、８６％）を生成した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.28 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.73 (brs, 2H); ESI-MS: 計算した質量: 239.95; 観察された質量: 239.10 [M-H]- 。
＜ステップ２＞：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン
２５０ｍＬの丸底フラスコに５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３．２ｇ、０．０１３モル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．７４ｇ、０．０１８６モル）、ＫＯＡｃ（５．２２ｇ、０．０５３モル）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気し、混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（５４４ｍｇ、０．０００６６モル）を添加した。生成した混合物を窒素で再び１０ｍｉｎ脱気し、撹拌を１００℃で一晩継続した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）試薬を介して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発することにより、表題の化合物（５ｇ、粗製）を生成した。粗生成物を次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算した質量：288.13；観察された質量：289.0[M+N]＋。
［調製７］：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
＜ステップ１＞：２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド
ジイソプロピルアミン（１．４ｍＬ、０．００５７１モル）の乾燥テトラヒドロフラン（７．２ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）（３．５６ｍＬ、０．００５７１モル）を０℃で滴下添加し、撹拌を０℃で１５ｍｉｎ継続した。反応混合物を−７８℃に冷却し、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１ｇ、０．００５７１モル）を１０ｍｉｎにわたり添加した。−７８℃で１ｈ撹拌後、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２ｍＬ）を５ｍｉｎにわたり滴下添加し、生成した混合物を−７８℃でもう２０ｍｉｎ撹拌した。酢酸（０．６ｍＬ）を添加し、これに続いて水（１５ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、混合物を室温に温めた。混合物を酢酸エチルで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機層を水で洗浄し（２×１０ｍＬ）、これに続いてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で蒸発することにより、薄黄色の固体として表題の化合物（８５０ｍｇ、７３％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H). ESI-MS: 計算した質量: 201.94; 観察された質量: 202.0 [M]+ 。
＜ステップ２＞：４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド（８５０ｍｇ、０．００４モル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（４．５ｍＬ）を室温で添加し、生成した混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発することにより、黄色の固体として表題の化合物（７００ｍｇ、８４％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.44 (brs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.20Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.60Hz, 1H); ESI-MS: 計算した質量: 195.96; 観察された質量: 197.0 [M+H]+ 。
＜ステップ３＞：４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（７００ｍｇ、０．００３６４５モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．４ｍＬ、０．００４３７５モル）およびパラトルエンスルホン酸（１．０４ｇ、０．００５４６７モル）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）を使用して粗生成物を精製することにより、表題の化合物（５５０ｍｇ、５３％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.20Hz, 1H), 7.35 (t, J=8.40Hz, 1H), 5.80 (dd, J'=9.6Hz, J"=2.80Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.49-2.32 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 1H), 1.59-1.56 (m, 2H) 。
＜ステップ４＞：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５５０ｍｇ、０．００１９５６モル）、ＫＯＡｃ（５７５ｍｇ、０．００５８６モル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６４５ｍｇ、０．００２５４３モル）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で２０ｍｉｎ脱気し、反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１５９ｍｇ、０．０００１９モル）を添加した。生成した混合物を窒素で再び１０ｍｉｎ脱気し、１００℃で一晩撹拌した。セライト（登録商標）試薬を介して反応混合物を濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、液体として表題の化合物（５９０ｍｇ、９１％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.54 (d, J=5.6Hz, 1H), 7.43 (t, J=6.8Hz, 1H), 5.86 (dd, J'=9.20Hz, J"=2.4Hz, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 2.54-2.40 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 2H), 1.35 (s, 12H); ESI-MS: 計算した質量: 328.20; 観察された質量: 329.0 [M+H]+ 。
［調製８］：２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
Ｏ−フェニレンジアミン（１ｇ、０．００９２５モル）の４Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジフルオロ酢酸（０．９７７ｇ、０．０１０１８モル）を添加し、生成した混合物を２ｈ加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸ナトリウムで中和し、得た固体を濾取し、水で洗浄し（３０ｍＬ）、次いで真空下で乾燥することにより、表題の化合物（１ｇ、６４％）を生成した。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 10.64 (brs, 1H), 7.82-7.57 (m, 2H), 7.37 (dd, J'=6.0Hz, J"=3.20Hz, 2H), 6.92 (t, J=53.6Hz, 1H); ESI-MS: 計算した質量: 168.05; 観察された質量: 169.0 [M+H]+ 。
［調製９］：２−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
＜ステップ１＞：（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール
Ｏ−フェニレンジアミン（５ｇ、０．０４６モル）の４Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、２−ヒドロキシ酢酸（４．２ｇ、０．０５５５モル）を添加し、撹拌を１００℃で３ｈ継続した。反応混合物を室温に冷却し、重曹飽和溶液で中和し、得た固体を濾取し、乾燥することにより、表題の化合物（３．５ｇ、７３％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.28 (brs, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.12 (d, J=4.80Hz, 2H), 5.66 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.68 (d, J=5.2Hz, 2H) 。
＜ステップ２＞：２−（（（Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタノール（２ｇ、０．０１３５モル）のピリジン（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３．４６ｇ、０．０２２９６モル）を室温で添加し、撹拌を室温で４ｈ継続した。ピリジンを真空下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させた。有機層を飽和した炭酸水素ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して粗生成物を精製することにより、表題の化合物（３．１ｇ、８７％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.23 (brs, 1H), 7.51 (brs, 2H), 7.15 (dd, J'=6.0Hz, J'=2.80Hz, 2H), 4.85 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H); ESI-MS: 計算した質量: 262.15; 観察された質量: 263.20 [M+H]+ 。
［実施例１］
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
＜ステップ１＞：３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸
３−クロロ−２−ニトロ安息香酸（３０ｇ、０．１４８モル）を、水酸化カリウム水溶液（２４０ｇ、４．２７７モル、３００ｍＬのＨ２Ｏ中）に室温で溶解し、次いで１１０℃で１２ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、０℃にて、ｃｏｎｃ．ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発することにより、表題の化合物（２７ｇ、９９％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.8 (brs, 1H), 11.21 (s, 1H), 7.47 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.39 (dd, J'=8.0Hz, J"=1.6Hz, 1H), 7.30 (dd, J'=7.6Hz, J"=0.8Hz, 1H); ESI-MS: 計算した質量: 183.02; 観察された質量: 182.10 [M-H]- 。
＜ステップ２＞：メチル３−メトキシ−２−ニトロベンゾエート
３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（２７ｇ、０．１４７モル）および炭酸カリウム（８１．３ｇ、０．５８９モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ヨウ化メチル（３６．８７ｍＬ、０．５８９モル）を０℃で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物への氷冷水の添加後、分離した固体を濾取し、乾燥することにより、表題の化合物（２７ｇ、８６％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.72-7.64 (m, 2H), 7.58 (dd, J'=7.2Hz, J"=1.2Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 211.05; 観察された質量: 212.10 [M+H]+ 。
＜ステップ３＞：メチル２−アミノ−３−メトキシベンゾエート
メタノール（５００ｍＬ）中のメチル３−メトキシ−２−ニトロベンゾエート（２７ｇ、０．１２７モル）と１０％Ｐｄ−Ｃ（１３ｇ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化装置内で、６０ＰＳＩで、室温で２ｈ撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、セライト（登録商標）試薬を介して反応混合物を濾過し、セライト（登録商標）試薬を酢酸エチル（２Ｌ）中２０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得た固体を高真空下で乾燥することにより、表題の化合物（２２ｇ、９５％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (dd, J'=8.4Hz, J"=1.2Hz, 1H), 6.97 (dd, J'=7.6Hz, J"=0.8Hz, 1H), 6.52 (t, J=8.4Hz, 1H), 6.32 (brs, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (s, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 181.07; 観察された質量: 182.0 [M+H]+ 。
＜ステップ４＞：メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンゾエート
メチル２−アミノ−３−メトキシベンゾエート（２２ｇ、０．１２１モル）の酢酸（２２０ｍＬ）中撹拌溶液に、臭素（７．５ｍＬ、０．１４５モル）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。完了後、反応混合物を１Ｌの冷水に注ぎ入れ、室温で３０ｍｉｎ撹拌し、酢酸エチルで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層を重曹飽和溶液（２×１Ｌ）で洗浄し、これに続いてブライン溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、白色の固体として表題の化合物（２０ｇ、６３％収率）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.47 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 258.98; 観察された質量: 260.10 [M+H]+ 。
＜ステップ５＞：６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ウレア（４６ｇ、０．７６８モル）とメチル２−アミノ−６−ブロモ−３−メトキシベンゾエート（２０ｇ、０．０７６モル）の混合物を１８０℃で６ｈ加熱した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物を６０℃に冷却させ、２５０ｍＬの水を添加した。水性の反応混合物を６０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、固体を濾取し、真空下で乾燥した。得た固体化合物（２０ｇ、８６％）は、さらにいかなる精製なしに次のステップに取り入れた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.43 (brs, 1H), 10.70 (brs, 1H), 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.6Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 269.96; 観察された質量: 269.0 [M-H]- 。
＜ステップ６＞：６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン
６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２０ｇ、０．０７４モル）のオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１０．７ｍＬ、０．０５９モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を逐次的に滴下添加した。反応混合物を１３０℃で一晩維持した。ＰＯＣｌ３を蒸留で除去し、粗残渣をトルエンで２回共沸混合した。生成した粗生成物を氷冷水（１Ｌ）に注ぎ入れ、室温で１ｈ撹拌した。沈殿した黄色の固体を濾取し、真空下で乾燥することにより、表題の化合物（１８ｇ、７８％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 305.90; 観察された質量: 307.00 [M+H]+ 。
＜ステップ７＞：４−（６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）モルホリン
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン（１８ｇ、０．０５８モル）およびジイソプロピルエチルアミン（３０ｍＬ、０．１７４モル）のジクロロメタン（１８０ｍＬ）中撹拌溶液に、モルホリン（５．１ｍＬ、０．０５８モル）を０℃でゆっくりと滴下添加した。添加完了後、ＴＬＣ分析が出発物質の完全な消費を示すまで（０℃で１０ｍｉｎ）反応混合物を撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、黄色の固体として表題の化合物（１２ｇ、５７％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.63 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.0Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 8H); ESI-MS: 計算した質量: 356.99; 観察された質量: 358.0 [M+H]+ 。
＜ステップ８＞：Ｎ−（３−（２−クロロ−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）モルホリン（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（３７５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１０ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を再び５ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で３ｈ撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これに続いて酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（１７５ｍｇ、４４％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.9 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.55 (t, J=7.68Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.25 (m, 5H), 3.94 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 8H); ESI-MS: 計算した質量: 564.08; 観察された質量: 565.20 [M+H]+ 。
＜ステップ９＞：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（３−（２−クロロ−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）、１−メチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ウレア（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１０ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を窒素で再び５ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これに続いて酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（８０ｍｇ、３８％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 4H), 7.21 (s, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.80-3.75 (m, 8H), 2.66 (d, J=4.4Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 678.19; 観察された質量: 679.3 [M+H]+ 。
［実施例２］
Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−４−モルホリノ−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を室温で滴下添加し、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を重曹飽和溶液で中和し、次いで酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣを使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（２６ｍｇ、１４％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.21 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.37 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 2H), 7.34 (t, J=8.0Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 8H), 3.19-3.15 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.02-0.99 (m, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 576.20; 観察された質量: 577.40 [M+H]+ 。
［実施例３］
Ｎ−（３−（２−（６−（（２−アミノエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（１９０ｍｇ）とエチレンジアミン（１．９ｍＬ）の混合物を封管内で、７０℃で１ｈ加熱した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物を直接減圧下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣを使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（７０ｍｇ、３４％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.10 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.58 (brs, 1H), 7.39 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 7.59 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.80-3.77 (m, 8H), 2.96 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.84 (t, J=5.6Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.78-2.61 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 0.94-0.85 (m, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 595.24; 観察された質量: 596.2 [M+H]+ 。
［実施例４］
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
＜ステップ１＞：６−ブロモ−２−クロロ−４−モルホリノキナゾリン−８−オール
４−（６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）モルホリン（２ｇ、０．００５６モル）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、三臭化ホウ素（８．４２ｇ、０．０３３モル）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１６ｈ撹拌し、氷冷水に注ぎ入れた。生成した混合物を重曹飽和溶液でｐＨ７に中和し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発することにより、表題の化合物（８００ｍｇ、粗製）を生成した。この生成物を次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ：計算した質量：342.97；観察された質量：342.10[M-H]−。
＜ステップ２＞：２−（（６−ブロモ−２−クロロ−４−モルホリノキナゾリン−８−イル）オキシ）エタノール
６−ブロモ−２−クロロ−４−モルホリノキナゾリン−８−オール（０．８ｇ、０．００２３モル）および炭酸カリウム（１．１２ｇ、０．００８１モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、２−ブロモエタノール（０．４３ｇ、０．００３４モル）を室温で添加した。反応温度を８０℃に増加し、撹拌をもう１８ｈ継続した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、これに続いて酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（２００ｍｇ、２２％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.64 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.68Hz, 1H), 4.98 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.18 (t, J=4.4Hz, 2H), 3.82-3.74 (m, 10H); ESI-MS: 計算した質量: 387.0; 観察された質量: 388.20 [M+H]+ 。
＜ステップ３＞：Ｎ−（３−（２−クロロ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
２５ｍＬのＤＭＦおよびＨ２Ｏ（４：１混合物）中の２−（（６−ブロモ−２−クロロ−４−モルホリノキナゾリン−８−イル）オキシ）エタノール（０．２ｇ、０．０００５１６モル）、Ｎ−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．２１ｇ、０．０００６２モル）および炭酸ナトリウム（０．１ｇ、０．００１モル）撹拌混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．００００５１モル）を添加し、生成した混合物を窒素で再び１０ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせて、水で洗浄し、これに続いてブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（１８０ｍｇ、６６％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64-7.47 (m, 3H), 7.34-7.29 (m, 1H), 4.93 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.31 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.92-3.76 (m, 10H), 3.17-3.10 (m, 2H), 1.8-1.74 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 524.13; 観察された質量: 525.2 [M+H]+ 。
＜ステップ４＞：Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
Ｎ−（３−（２−クロロ−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．１８ｇ、０．０００３４モル）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（９８ｍｇ、０．０００４４モル）および炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、０．００１３モル）のＤＭＦおよびＨ２Ｏ（４：１混合物）（２５ｍＬ）中撹拌混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．００００３４モル）を添加し、生成した混合物を窒素で再び１０ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、水で洗浄し、これに続いてブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣを使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（８ｍｇ、４％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 9.05 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.4 (dd, J'=8.8Hz, J"=2.0Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.31 (t, J=8.0Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.51 (brs, 2H), 4.98 (t, J=4.4Hz, 1H), 4.29 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.88-3.77 (m, 10H), 3.16 (t, J=8.0Hz, 2H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.05 (t, J=6.8Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 582.21; 観察された質量: 583.1 [M+H]+ 。
［実施例５］
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４，８−ジモルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
＜ステップ１＞：３−モルホリノ−２−ニトロ安息香酸
３−クロロ２−ニトロ安息香酸（５ｇ、０．０２４モル）とモルホリン（４０ｍＬ）の撹拌混合物を１３０℃で４８ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）を添加し、生成した混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化した。１ｈ後に分離した固体を濾取し、真空下で乾燥することにより、表題の化合物（６．２ｇ、９８％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 13.9 (brs, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.35 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.65-3.62 (m, 4H), 2.90-2.88 (m, 4H); ESI-MS: 計算した質量: 252.07; 観察された質量: 251.0 [M-H]- 。
＜ステップ２＞：メチル３−モルホリノ−２−ニトロベンゾエート
３−モルホリノ−２−ニトロ安息香酸（６．２ｇ、０．０２４モル）および炭酸カリウム（６．７８ｇ、０．０４９モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６２ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ヨウ化メチル（６．９８ｇ、０．０４９モル）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３ｈ撹拌した。氷冷水（３００ｍＬ）を添加し、生成した混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。分離した固体を濾取し、真空下で乾燥することにより、表題の化合物（５．６ｇ、８５％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.86 (dd, J'=7.6Hz, J"=1.6Hz, 1H), 7.79 (dd, J'=7.6Hz, J"=1.6Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65-3.63 (m, 4H), 2.91-2.89 (m, 4H) 。
＜ステップ３＞：メチル２−アミノ−３−モルホリノベンゾエート
５６ｍＬのメタノール中のメチル３−モルホリノ−２−ニトロベンゾエート（５．６ｇ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）の混合物をＰａｒｒ水素化装置内で６０ＰＳＩの水素圧で２ｈ撹拌した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物をセライト（登録商標）試薬を介して濾過し、セライト（登録商標）試薬をメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得た固体を高真空下で乾燥することにより、表題の化合物（４．５ｇ、９７％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.52 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.17 (d, J=6.8Hz, 1H), 6.56 (t, J=7.68Hz, 1H), 6.4 (brs, 2H), 3.79-3.75 (m, 7H), 2.78-2.76 (m, 4H); ESI-MS: 計算した質量: 236.12; 観察された質量: 237.10 [M+H]+ 。
＜ステップ４＞：メチル２−アミノ−５−ブロモ−３−モルホリノベンゾエート
メチル２−アミノ−３−モルホリノベンゾエート（４．５ｇ、０．０２０４４モル）の酢酸（４５ｍＬ）撹拌溶液に、臭素（３．９２ｇ、０．０２４モル）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応完了後、反応混合物を１Ｌの冷水に注ぎ入れ、生成した混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機層を重曹飽和溶液で洗浄し、これに続いてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（４．４ｇ、６８％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.61 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.50 (brs, 2H), 3.80-3.75 (m, 7H), 2.80-2.78 (m, 4H); ESI-MS: 計算した質量: 314.03; 観察された質量: 313.20 [M-H]- 。
＜ステップ５＞：６−ブロモ−８−モルホリノキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ウレア（８．４ｇ、０．１４モル）とメチル２−アミノ−５−ブロモ−３−モルホリノベンゾエート（４．４ｇ、０．０１４モル）の混合物を２００℃で３ｈ加熱した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物を６０℃に冷却させ、１００ｍＬの水を添加した。水性の反応混合物を１００℃で１５ｍｉｎ撹拌し、固体を濾取し、真空下で乾燥した。得た固体化合物（４ｇ、８６％）をさらなる精製なしに次のステップに取り入れた．1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.4Hz, 1H), 3.84-3.82 (m, 4H), 2.84-2.82 (m, 4H); ESI-MS: 計算した質量: 325.01; 観察された質量: 324.0 [M-H]- 。
＜ステップ６＞：４−（６−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリン−８−イル）モルホリン
６−ブロモ−８−モルホリノキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｇ、０．０１０９モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）を逐次的に滴下添加した。反応混合物を１３０℃で一晩維持した。過剰のＰＯＣｌ３を蒸留により除去し、粗残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）と共沸混合した。生成した粗生成物を氷冷水に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾取し、真空下で乾燥することにより、表題の化合物（４．４ｇ）を生成し、これを、次のステップでさらなる精製なしに使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.0Hz, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.40-3.38 (m, 4H) 。
＜ステップ７＞：４，４’−（６−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４，８−ジイル）ジモルホリン
４−（６−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリン−８−イル）モルホリン（４．４ｇ、０．０１２モル）およびジイソプロピルエチルアミン（４．７１ｇ、０．０３６モル）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）中撹拌溶液に、モルホリン（１．０６２ｇ、０．０１２モル）を０℃でゆっくりと滴下添加した。添加完了後、反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（３．２ｇ、６４％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.6 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.0Hz, 1H), 3.80-3.73 (m, 12H), 3.31-3.28 (m, 4H); ESI-MS: 計算した質量: 412.03; 観察された質量: 413.20 [M+H]+ 。
＜ステップ８＞：４，４’−（６−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４，８−ジイル）ジモルホリン
３０ｍＬのＤＭＦおよびＨ２Ｏ（４：１混合物）中の４，４’−（６−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４，８−ジイル）ジモルホリン（０．６ｇ、０．００１４モル）、３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．７８８ｇ、０．００２１８モル）と炭酸ナトリウム（０．３０８ｇ、０．００２９モル）の撹拌混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０３ｍｇ、０．０００１４モル）を添加し、生成した混合物を窒素で再び１０ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。有機層を合わせ、水で洗浄し、これに続いてブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（１５０ｍｇ、１８％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.86 (brs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.45 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.0Hz, 2H), 6.62 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.5 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.80-3.76 (m, 12H), 3.31-3.27 (m, 4H), 3.31-3.325 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H); ESI-MS: 計算した質量: 567.15; 観察された質量: 566.30 [M-H]- 。
＜ステップ９＞：４，４’−（６−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４，８−ジイル）ジモルホリン
２５ｍＬのＤＭＦおよびＨ２Ｏ（４：１混合物）中のＮ−（３−（２−クロロ−４，８−ジモルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド（０．１５ｇ、０．０００２６モル）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．０００３４モル）および炭酸ナトリウム（０．１１２ｇ、０．００１０モル）撹拌混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．００００２６モル）を添加し、生成した混合物を窒素で再び１０ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせ、水で洗浄し、これに続いてブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣを使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（３０ｍｇ、１８％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (brs, 1H), 9.02 (d, J=6.8Hz, 1H), 8.33 (dd, J'=8.8Hz, J"=2.4Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.52 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.43 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.3 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.2 (s, 1H), 6.54 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.44 (brs, 2H), 4.62 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.50 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.9 (brs, 4H), 3.81-3.77 (m, 8H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, 2H); ESI-MS: 計算した質量: 625.23; 観察された質量: 626.4 [M+H]+ 。
［実施例６］
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
＜ステップ１＞：４−（２−クロロ−８−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）モルホリン
２５０ｍＬの丸底フラスコに４−（６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）モルホリン（２ｇ；０．００５６モル）、トルエン（１５０ｍＬ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７ｇ、０．００６７モル）およびＫＯＡｃ（１．０９ｇ、０．０１１モル）を充填した。反応混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２２８ｍｇ、０．０００２８モル）を添加し、生成した混合物を窒素で再び１０ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）試薬を介して濾過し、セライト（登録商標）試薬をトルエン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄することによって、固体として表題の化合物（２ｇ、８８％）を得た。粗生成物を次のステップでさらなる精製なしに使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.8 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.73 (m, 8H), 1.32 (s, 12H); ESI-MS: 計算した質量: 405.16; 観察された質量: 406.20 [M+H]+ 。
＜ステップ２＞：Ｎ−（３−（２−クロロ−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
１００ｍＬの丸底フラスコにＮ−（３−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．６５ｇ、０．００２モル）、４−（２−クロロ−８−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル）モルホリン（０．８３ｇ、０．００２モル）、ＤＭＥ（２０ｍＬ）および２Ｍの水性炭酸ナトリウム（２ｍＬの水中０．４３８ｇ）を充填した。反応混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１６９ｍｇ、０．０００２モル）を添加し、生成した混合物を窒素で再び１０ｍｉｎ脱気した。反応混合物を９０℃で２ｈ撹拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、生成した混合物を酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（２００ｍｇ、１８％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (brs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (t, J=8.4Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 8H), 3.15-3.12 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 0.98 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 512.10; 観察された質量: 513.20 [M+H]+ 。
＜ステップ３＞：Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（３−（２−クロロ−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．１ｇ、０．０００１９モル）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．０６３ｇ、０．０００２８モル）、炭酸ナトリウム（０．０６０ｇ、０．０００５６モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で１０ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１３ｇ、０．００００１９モル）を添加し、生成した混合物を窒素で再び５ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で１６ｈ撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）試薬に通し、セライト（登録商標）試薬を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（３５ｍｇ、３１％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (brs, 1H), 9.19 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.25 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.19 (brs, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.79-3.78 (m, 8H), 3.16-3.12 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 2H), 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 571.18; 観察された質量: 570.2 [M-H]+ 。
［実施例７］
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
＜ステップ１＞：６−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル
ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の２，６−ジクロロ３−ニトロピリジン（１０ｇ、０．０５１８モル）の撹拌混合物に、ＣｕＣＮ（９．７ｇ、０．１０８３モル）を添加し、反応混合物を１８０℃で１ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、暗褐色の混合物を氷冷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、セライト（登録商標）試薬を介して濾過した。固体をＤＣＭ中１０％メタノール（４×２５０ｍＬ）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。プールした有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（３．５ｇ、３６％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.82 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.17 (d, J=9.6 1H) 。
＜ステップ２＞：３−アミノ−６−クロロピコリンアミド
エタノール（４０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル（３ｇ、０．０１６３９モル）の撹拌混合物に、塩化第一スズ二水和物（１４．７ｇ、０．０６５１５モル）を室温で添加し、次いで生成した混合物を９０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エタノールを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで希釈し、重曹飽和溶液で中和し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを８〜９に調節した。生成した混合物をセライト（登録商標）試薬に通し、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発することにより、表題の化合物（２．２ｇ、７８％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (brs, 1H), 7.41 (brs, 1H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.0 (brs, 2H); ESI-MS: 計算した質量: 171.02; 観察された質量: 170.2. [M-H]- 。
＜ステップ３＞：６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
１，４−ジオキサン（９０ｍｌ）中の３−アミノ−６−クロロピコリンアミド（２．８ｇ、０．０１６３モル）の撹拌混合物に、トリホスゲン（４．８５ｇ、０．０１６３モル）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１．５ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１Ｌ）を添加し、固体を濾取した。固体を酢酸エチルで洗浄することによって、表題の化合物（２．３ｇ、７２％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.61 (brs, 1H), 11.36 (brs, 1H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H); ESI-MS: 計算した質量: 197.0; 観察された質量: 196.10 [M-H]- 。
＜ステップ４＞：２，４，６−トリクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
６−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．３ｇ、０．０１１６モル）のオキシ塩化リン（３０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．５３ｇ、０．０１９５モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を室温で添加した。添加完了後、反応混合物を１３０℃で２０ｈ撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを蒸留により除去し、残渣をトルエンと共沸混合した。得た暗色の粘着性固体を次のステップでさらなる精製なしに使用した（２．７１ｇ粗製）。
＜ステップ５＞：４−（２，６−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン
２，４，６−トリクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（２．７１ｇ、０．０１１６モル）およびジイソプロピルエチルアミン（４．４９ｇ、０．０３４８モル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、モルホリン（１．０１ｇ、０．０１１６モル）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）を使用して粗生成物を精製することにより、表題の化合物（２．２ｇ、６６％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.94-4.90 (brs, 4H), 3.78-3.77 (m, 4H); ESI-MS: 計算した質量: 284.02; 観察された質量: 285.10 [M+H]+ 。
＜ステップ６＞：Ｎ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
４−（２，６−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）モルホリン（０．５ｇ、０．００１７６モル）およびＮ−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．６ｇ、０．００１７５モル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（２．５ｍＬの水中４８６ｍｇ、０．００３５モル）水溶液を添加した。反応混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ、０．００００５１モル）を添加し、生成した混合物を窒素で再び１０ｍｉｎ脱気した。反応混合物を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル；ＤＣＭ中１．５％ＭｅＯＨ）を使用して、残渣を精製することにより、表題の化合物（３５０ｍｇ、４２％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (brs, 1H), 8.20-8.14 (m, 2H), 7.68 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.35 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.35-4.60 (brm, 2H), 4.40-3.90 (brm, 2H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 0.98 (t, J=8.0Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 465.10; 観察された質量: 466.20 [M+H]+ 。
＜ステップ７＞：Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
Ｎ−（３−（２−クロロ−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．１７５ｇ、０．０００３７６モル）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．０００９３６モル）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（２ｍＬの水中０．１５９ｇ、０．００１５モル）水溶液を室温で添加した。反応混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．００００３７モル）を添加し、生成した混合物を窒素で１０ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で１．５ｈ加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）試薬に通し、セライト（登録商標）試薬を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、これに続いてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（６ｍｇ、３％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (brs, 1H), 9.18 (brs, 2H), 8.22 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.69 (t, J=6.0Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.19 (brs, 2H), 4.65-4.40 (brm, 4H), 3.83 (brs, 4H), 3.20-3.14 (m, 2H), 1.78-1.76 (m, 2H), 0.99 (t, J=6.4Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 524.18; 観察された質量: 523.4 [M-H]+ 。
［実施例８］
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メチル−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
＜ステップ１＞：（Ｅ）−２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド
２Ｌの三口丸底フラスコに、抱水クロラール（３９．９ｇ、０．２４１モル）、無水硫酸ナトリウム（３１２．２ｇ、１．７５モル）および水（８８０ｍＬ）を充填した。溶液を撹拌し、混合物が透明になるまで４０℃で加熱した。この混合物に、ｏ−トルイジン（２３．４ｇ、０．２１９モルを１３５ｍＬの水および１９ｍＬの塩酸に溶解）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５０．２ｇ、０．７２３モル）を添加した。生成した溶液を１００℃で１．５ｈ加熱し、次いで室温に冷却した。室温で１６ｈ静置させた後、生成物を溶液から沈殿させた。固体を濾取し、乾燥することにより、表題の化合物（２７ｇ、６９％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.17 (s, 1H), 9.48 (brs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (d, J=7.60Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 2.20 (s, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 178.07; 観察された質量: 177.30 [M-H]- 。
＜ステップ２＞：７−メチルインドリン−２，３−ジオン
予熱した（５０℃）濃硫酸（９３．３９ｍＬ）溶液を、高速で撹拌しながら、反応温度を６０℃〜７０℃の間に保ちつつ、２−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−（ｏ−トリル）アセトアミド（２７ｇ、０．１５１モル）にゆっくりと添加した。添加が完了したら、反応混合物を８０℃に加熱し、２０ｍｉｎ撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却させておき、クラッシュアイス（８００ｇ）上に注入した。粗製の錆色の沈殿物が形成され、これを酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、これに続いてジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発することにより、オレンジ色の固体として、表題の化合物（７ｇ、２８％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.98 (t, J=7.6Hz, 1H), 2.19 (s, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 161.05; 観察された質量: 160.10 [M-H]- 。
＜ステップ３＞：５−ブロモ−７−メチルインドリン−２，３−ジオン
７−メチルインドリン−２，３−ジオン（７ｇ、０．０４３モル）のクロロホルム（７００ｍＬ）中撹拌混合物に、臭素（２．８ｍＬ、０．０５３モル）のクロロホルム（１００ｍＬ）中溶液を室温で１５ｍｉｎにわたり滴下添加した。反応混合物を８０℃で２４ｈ加熱し、次いで０℃に冷却し、これによって、赤色の固体として生成物の沈殿が生じた。固体を吸引濾過で収集し、真空下で乾燥することにより、表題の化合物（８ｇ、７７％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.20 (s, 1H), 7.64 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.2Hz, 1H), 2.18 (s, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 238.96; 観察された質量: 238.30 [M-H]- 。
＜ステップ４＞：２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸
５−ブロモ−７−メチルインドリン−２，３−ジオン（８ｇ、０．０３３モル）、塩化ナトリウム（４．５ｇ、０．０９モル）および水酸化ナトリウム（３．６ｇ、０．０９モル）の混合物を、撹拌しながら水（９６ｍＬ）に溶解することによって、黄色の溶液を得た。反応混合物を０℃に冷却し、この混合物に３０％過酸化水素（７ｍＬ）および水酸化ナトリウム（６．２７ｇ）の水溶液（８３ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を０℃でもう１．５ｈ撹拌し、次いで氷酢酸でクエンチすることによって、黄褐色の沈殿物を得た。固体を濾過し、冷水で十分に洗浄し、真空下で乾燥することにより、表題の化合物（５．８ｇ、７５％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.0 (s, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 228.97; 観察された質量: 228.10 [M-H]- 。
＜ステップ５＞：６−ブロモ−８−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ウレア（１５．２８ｇ、０．２５４モル）と２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸（７．６ｇ、０．０３１モル）の混合物を１８０℃で４ｈ加熱した。反応の完了をＴＬＣで確認後、反応混合物を８０℃に冷却させ、水（２００ｍＬ）を添加した。水性の反応混合物を８０℃で３０ｍｉｎ撹拌し、沈殿物を濾取した。得た固体化合物（８．４ｇ、わずかに不純）をさらなる精製なしに次のステップに取り入れた。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.6Hz, 1H), 2.33 (s, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 253.97; 観察された質量: 255.20 [M+H]+ 。
＜ステップ６＞：６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキナゾリン
６−ブロモ−８−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９．４ｇ、０．０３７モル）のオキシ塩化リン（８４ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．１４ｍＬ、０．０３７モル）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）を室温で滴下添加した。反応混合物を１３０℃で２４ｈ加熱した。過剰のオキシ塩化リンを蒸留で除去し、残渣をトルエンと共沸混合した。反応混合物を室温に冷却し、水の中に注ぎ入れ（１５０ｍＬ）、３０ｍｉｎ撹拌した。分離した固体を濾取し、真空下で乾燥することにより、表題の化合物（８．８ｇ、９２％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 2.64 (s, 3H) 。
＜ステップ７＞：４−（６−ブロモ−２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）モルホリン
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−８−メチルキナゾリン（８．８ｇ、０．０３０モル）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ、０．０６モル）およびモルホリン（２．７ｍＬ、０．０３モル）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、セライト（登録商標）試薬を介して、反応混合物を濾過し、セライト（登録商標）試薬をジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０メッシュシリカゲル；ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、黄色の固体として表題の化合物（９ｇ、８７％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.97 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.88 (d, J=0.8Hz, 1H), 3.83-3.73 (m, 8H), 2.53 (s, 3H) 。
＜ステップ８＞：Ｎ−（３−（２−クロロ−８−メチル−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（６−ブロモ−２−クロロ−８−メチルキナゾリン−４−イル）モルホリン（０．３ｇ、０．０００８７９モル）、Ｎ−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．３６ｇ、０．００１０５モル）、炭酸ナトリウム（２ｍＬ水中０．１８４ｇ、０．００１７４モル）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．００００８７９モル）を添加し、生成した混合物を再び窒素で１０ｍｉｎ脱気させた。反応混合物を８０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）試薬を介して濾過し、セライト（登録商標）試薬を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（２００ｍｇ、４７％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.73 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.30 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 8H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 0.85 (t, J=6.4Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 478.12; 観察された質量: 479.3 [M+H]+ 。
＜ステップ９＞：Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メチル−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（３−（２−クロロ−８−メチル−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．２ｇ、０．０００４０モル）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１８ｇ、０．０００８モル）、水性炭酸ナトリウム（水２ｍＬ中０．１６９ｇ、０．００１６モル）およびＤＭＦ（８ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８ｍｇ、０．００００４モル）を添加し、生成した混合物を窒素で１０ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で１２ｈ撹拌した。セライト（登録商標）試薬を介して、反応混合物を濾過し、セライト（登録商標）試薬を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣを使用して粗生成物を生成することにより、表題の化合物（１３ｍｇ、６％）粗生成物を精製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (brs, 1H), 9.08 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.42 (dd, J'=8.8Hz, J"=1.6Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.45 (brs, 2H), 3.81-3.79 (m, 8H), 3.14 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.02 (t, J=6.4Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 536.2; 観察された質量: 537.1 [M+H]+ 。
［実施例９］
Ｎ−（３−（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
＜ステップ１＞：４−（６−ブロモ−２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−メトキシキナゾリン−４−イル）モルホリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の４−（６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリン−４−イル）モルホリン（３００ｍｇ、０．０００８４モル）および炭酸カリウム（３４８ｍｇ、０．００２５１モル）の撹拌混合物に、２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１６９ｍｇ、０．００１モル）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１６ｈ加熱した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に添加した。分離した固体を濾取し、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥することにより、白色の固体として表題の化合物（２３０ｍｇ、５６％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (d, J=8.40Hz, 1H), 7.96 (t, J=53.2Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.94-3.83 (m, 8H); ESI-MS: 計算した質量: 489.06; 観察された質量: 490.20 [M+H]+ 。
＜ステップ２＞：Ｎ−（３−（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（６−ブロモ−２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−メトキシキナゾリン−４−イル）モルホリン（０．１２ｇ、０．０００２４５モル）、Ｎ−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．１２６ｇ、０．０００３６７モル）、炭酸ナトリウム（０．０７７ｇ、０．０００７２６モル）および１０ｍＬのＤＭＦと水の混合物（４：１）を充填した。反応混合物を窒素で１５ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．００００２モル）を添加し、生成した混合物を窒素で再び１０ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。水（５０ｍＬ）を添加し、生成した混合物を酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル；ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（４６ｍｇ、３０％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (brs, 1H), 8.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57-7.44 (m, 5H), 7.34 (t, J=7.6Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.93-3.85 (m, 8H), 3.17 (t, J=7.6Hz, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.09 (t, J=7.6Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 626.19; 観察された質量: 625.4 [M-H]- 。
［実施例１０］
（ＴＢＤＭＳ脱保護）：Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド
Ｎ−（３−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（０．２ｇ、０．０００２７７モル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．１８ｇ、０．０００６８９モル）を室温で添加し、撹拌を１６ｈ継続した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、重曹飽和溶液で中和し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣを使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（１７ｍｇ、１０％）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (s, 1H), 8.45 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.47 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.01 (t, J=6.4Hz, 1H), 4.96 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.96-3.95 (m, 4H), 3.88-3.87 (m, 4H), 3.15 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.79-1.77 (m, 2H), 1.0 (t, J=7.6Hz, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 606.2; 観察された質量: 605.30 [M-H]-。
［実施例１１］
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
＜ステップ１＞：２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシ安息香酸
２−アミノ−４−メトキシ安息香酸（５ｇ、０．０２９モル）の酢酸（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、臭素（１．２３ｍＬ、０．０２３モル）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で８ｈ撹拌した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し（３０ｍＬ）、真空下で乾燥することにより、白色の固体として生成物を生成した（６．３ｇ、８６％）。ＬＣ−ＭＳデータによると、この固体は１４％の出発物質、２２％のジブロモ副生成物および６１％の所望の化合物を含有する。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.72 (s, 3H); ESI-MS: 計算した質量: 244.97; 観察された質量 LC-MS: 246.0 [M+H]+ RT: 2.07分。
＜ステップ２＞：メチル２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンゾエート
２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（６．３ｇ、０．０２５モル）および炭酸カリウム（７．０６ｇ、０．０５１モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６３ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ヨウ化メチル（５．４５ｇ、０．０３８モル）を０℃で滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。混合物を氷冷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、これに続いてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、白色の固体として表題の化合物（５．５ｇ、８３％収率）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (s, 1H), 6.85 (brs, 2H), 6.44 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H). ESI-MS: 計算した質量: 258.98; 観察された質量: 258.3 [M-H]- 。
＜ステップ３＞：６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
メチル２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンゾエート（５．５ｇ、０．０２１モル）の酢酸（２５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、シアン酸カリウム（７．４９ｇ、０．１０モル）の０．１Ｍ水溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を５０℃で２４ｈ撹拌した。分離した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、これに続いてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥することにより、対応するウレアを生成した。
上記ウレアのメタノール（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で１ｈ撹拌した。混合物を室温に冷却し、３Ｍ塩酸でｐＨ３に酸性化した。得た固体を濾過し、真空下で乾燥することにより、白色の固体として表題の化合物（３．５ｇ、６１％収率）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.29 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.90 (s, 3H) 。
＜ステップ４＞：６−ブロモ−２，４−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン
６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．７ｇ、０．００６モル）のオキシ塩化リン（２５．５ｍＬ；ＰＯＣｌ３）中撹拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８５ｍＬ）を逐次的に添加した。反応混合物を１３０℃で８ｈ維持した。ＰＯＣｌ３を蒸留により除去し、粗残渣をトルエンで２回共沸混合することによって、表題の化合物（１．７ｇ、粗製）を生成した。この化合物を、さらにいかなる精製なしに次のステップで使用した。
＜ステップ５＞：４−（６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシ−４，４ａ−ジヒドロキナゾリン−４−イル）モルホリン
６−ブロモ−２，４−ジクロロ−７−メトキシキナゾリン（１．７ｇ、０．００５モル）およびジイソプロピルエチルアミン（３．６２ｍＬ、０．０２２モル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、モルホリン（０．４８ｍＬ、０．００５モル）を０℃でゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、オフホワイト色の固体として表題の化合物（８５０ｍｇ、４３％収率）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83-3.74 (m, 8H); ESI-MS: 計算した質量: 356.99; 観察された質量: 358.20 [M+H]+ 。
＜ステップ６＞：Ｎ−（３−（２−クロロ−７−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシ−４，４ａ−ジヒドロキナゾリン−４−イル）モルホリン（１ｇ、０．００２７モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド（２．０１ｇ、０．００５５モル）および炭酸ナトリウム（５８９ｍｇ、０．００５モル）を添加した。反応混合物を窒素で１０ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９５ｍｇ、０．０００２モル）を添加し、生成した混合物を再び５ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で１ｈ撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）を使用して、粗生成物を精製することにより、表題の化合物（８００ｍｇ、５７％収率）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (brs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.34 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.61 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.49 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.72 (m, 8H), 3.24-3.19 (m, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H); ESI-MS: 計算した質量: 512.1; 観察された質量: 511.3 [M-H]- 。
＜ステップ７＞：Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（３−（２−クロロ−７−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．０００３モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、水（２ｍＬ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（１７２ｍｇ、０．０００７モル）および炭酸ナトリウム（１６４ｍｇ、０．００１５モル）を添加した。反応混合物を窒素で１０ｍｉｎ脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．００００３モル）を添加し、生成した混合物を再び５ｍｉｎ脱気した。反応混合物を８０℃で１ｈ撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）を使用して、粗生成物を精製することにより、所望の生成物を純度８５％で得た。分取ＨＰＬＣを使用してこの生成物を再び精製することにより、オフホワイト色の固体として表題の化合物（６２ｍｇ、２８％収率）を生成した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.27 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.19 (brs, 2H), 4.61 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.49 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.68 (m, 8H), 3.23-3.22 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H); 計算した質量: 571.18; 観察された質量: 572.3[M+H]+ 。
実施例１〜１２０に対するＥＳＩ−ＭＳ特徴付けデータを下記表２にて示す。
［実施例１４５］
＜Ａ．Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅ放射分析アッセイ＞
ＢＲＡＦ酵素（カタログＮｏ．１４−５５７、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）および基質としてＭＥＫ−Ｋ９７Ｍタンパク質（カタログＮｏ．０７８５−００００−１、ＰｒｏｑＱｉｎａｓｅ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して、放射分析アッセイを介してＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅに対する化合物阻害(compound inhibition)を判定した。Ｂ−ＲＡＦキナーゼは、ガンマＡＴＰ（ＰＬＣ−１０１、Ｊｏｎａｋｉ、ＣＣＭＢ、Ｈｙｄｅｒａｂａｄ）、非標識ＡＴＰおよびＭｇ２＋の存在下でＭＥＫタンパク質のリン酸化を触媒する(catalyze)。
リン酸化したタンパク質生成物をシンチレーションカウンターＴｏｐｃｏｕｎｔ（登録商標）機器（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で検出した。このアッセイはＹｅｈら（２００７、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ；１３、１５７６−１５８３）により以前報告された方法から適応されたものである。アッセイは、放射標識したＡＴＰのガンマ位からＭＥＫ１−ＫＤへの３２ＰのＢ−ＲＡＦ媒介性転移を測定する。標識したリン酸化タンパク質をＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）Ｔｒｉｌｕｘ Ｃｏｕｎｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。アッセイは、Ｂ−ＲＡＦ酵素の阻害剤であることが報告されている対照化合物ＲＡＦ１キナーゼ阻害剤ＩおよびＺＭ３３６３７２阻害剤を用いて確認した（Ｌａｃｋｅｙ、２０００、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ；１０（３）：２２３−２２６；Ｋｕｐｃｈｏ、“Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｈｉｇｈ ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｋｉｎａｓｅ ｃａｓｃａｄｅ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ ｐａｔｈｗａｙ、ｗｗｗ．ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ、およびＨａｌｌ−Ｊａｃｋｓｏｎ、１９９９、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ；６（８）：５５９−５６８）。Ｂ−ＲＡＦ酵素混合物（１３μＬ）を１％ＤＭＳＯ中に２μＬのＮＣＥを含有する化合物のウェルに添加し、３００ｒｐｍで振盪するインキュベーター上で、ｒｔにて４５ｍｉｎインキュベートした。ＭＥＫ−Ｋ９７Ｍ（０．５μｇ）および最終濃度５μＭまでの非標識ＡＴＰ、ならびに１０μＬの量の標識ＡＴＰ０．１μＣｉを各ウェルに添加し、３００ｒｐｍで振盪するインキュベーター上で、ｒｔで２ｈインキュベートした。ＡＴＰ（１ｍＭ：４９５μＬの１Ｎ ＨＣｌおよび５μＬの１００ｍＭ ＡＴＰ）を含有する８Ｎ ＨＣｌ（１３μＬ）の添加により反応を停止させた。次いで、アリコート（３０μＬ）を２ｃｍ×２ｃｍのＰ８１紙の中心に移した。Ｐ８１紙を８×５ｍｉｎ、それぞれオルト−リン酸（０．５％）で洗浄した。Ｐ８１紙をアセトンで５ｍｉｎ、２回洗浄した。アッセイの正方形を３７℃で１５ｍｉｎ乾燥した。Ｐ８１紙をＯｐｔｉｐｌａｔｅ（商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に移し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（登録商標）カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で計数した。データを化合物濃度に対してプロットすることにより、用量反応曲線を生成し、シグモイドの用量反応曲線フィットＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（登録商標）ｖ５ソフトウエアを使用してＩＣ５０値を判定した。
＜Ｂ．ｍＴＯＲキナーゼＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ＞
基質としてＵＬｉｇｈｔ−ｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｔｈｒ３８９）ペプチドを使用して、均質なＴＲ−ＦＲＥＴアッセイによりｍＴＯＲキナーゼに対する化合物阻害を判定した。ｍＴＯＲ酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳ；５μｇ）をアッセイに使用した。反応物緩衝液はＨＥＰＥＳ（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＥＧＴＡ（１ｍＭ）、およびＭｎＣｌ２（３ｍＭ）であった。試験化合物を、ｍＴＯＲと共に３０ｍｉｎ予備インキュベートし、これに続いて５０ｎＭ ＵＬｉｇｈｔ−ｐ７０Ｓ６Ｋ（Ｔｈｒ３８９）ペプチドをＡＴＰ（２０μＭ）と共に予備インキュベートした。
反応混合物を３０ｍｉｎインキュベートした後、Ｅｕ−標識した抗ホスホ基質抗体（１ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＵＳＡ）を添加した。３４０ｎＭでの励起の際に６１５および６６５ｎＭでの蛍光発光を測定した。化合物希釈を１００％ＤＭＳＯ中で行い、これに続いて緩衝液希釈を行った。キナーゼ反応物をｒｔで１ｈインキュベートし、これに続いて、基質−ＡＴＰミックスを添加し、ｒｔで１ｈインキュベートした。ＥＤＴＡの添加により反応を終結し、これに続いて検出ミックス(detection mix)を添加した。シグモイドの用量反応曲線フィット、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（登録商標）ｖ５ソフトウエアを使用して、ＩＣ５０値を判定した。
＜Ｃ．ＰＩ３キナーゼアルファＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ＞
ＰＩ３Ｋαアッセイキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳ、カタログ＃３３−０１６）を使用して、均質なＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにてＰＩ３Ｋαに対する化合物阻害を判定した。ＰＩ３キナーゼは、ＡＴＰおよびＭｇ２＋の存在下で、ホスファチジルイノシトール、５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）のホスファチジルイノシトール３，４，５−トリスリン酸（ＰＩＰ３）へのリン酸化を触媒するものである。ＰＩＰ３生成物は、ユウロピウム標識した抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴタグを付けたプレクストリン相同性（ＰＨ）ドメイン、ビオチン化ＰＩＰ３およびストレプトアビジン−アロフィコシアニン（ＡＰＣ）からなるエネルギー移動複合体からのビオチン−ＰＩＰ３の置き換えにより検出する。複合体内のユウロピウムの励起はＡＰＣへのエネルギー移動および６６５ｎｍでの蛍光発光をもたらす。
試験する化合物をＤＭＳＯに溶解し、０．５μＬの量で３８４−ウェルプレートに直接分配した。Ｐ１１０／Ｐ８５ａ／ＰＩＰ２混合物（１４．５μＬ）を化合物のウェルに添加し、３０ｍｉｎインキュベートし、ｒｔで６０ｍｉｎインキュベートした(incubated for 30 min at rt for 60 min)。Ｐ１１０／Ｐ８５ａがＳＦ９細胞中に発現し、社内で精製した。５ｎｇのＰ１１０／Ｐ８５ａをアッセイに使用した。ＡＴＰの添加によりキナーゼ反応を開始した。ＰＩＰ２とＡＴＰの両方のアッセイ濃度は４０μＭであった。反応混合物を３０ｍｉｎインキュベートし、停止ミックスおよび検出ミックスの添加により反応を終結した。Ｖｉｃｔｏｒ Ｖ５蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＵＳ）で、３４０ｎｍでの励起の際に６１５および６６５ｎｍで蛍光を測定した。キナーゼ活性に比例する、６６５の６１５ｎｍに対する蛍光発光比を化合物濃度に対してプロットすることにより、用量反応曲線を作成し、ＩＣ５０値を判定した。
＜Ｄ．細胞生存度に対するＸＴＴアッセイ＞
約８０％の密集度を１度達成した細胞株（Ａ３７５ ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ−１６１９、Ａ２０５８ ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ−１１１４７およびＲＫＯ ＡＴＣＣ Ｎｏ．ＣＲＬ−２５７７、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、ＭａｎａｓｓａｓＶＡ）をトリプシン処理し、遠心分離し、新鮮な培地内に再懸濁させた。細胞（１０００〜２０００個／ウェル）を９６−ウェルプレート内に播種し、５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で一晩インキュベートした。化合物希釈物を１００％ＤＭＳＯ中で調製し、これに続いてそれぞれの培地内で希釈した。細胞を、５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で７２ｈ、ＮＣＥで処理した。７２ｈ後、調製したばかりのＸＴＴ（１ｍｇ／ｍｌ）／ＰＭＳ（２５μＭ）溶液を添加し、３７℃で２〜３ｈインキュベートし、ＥＬＩＳＡプレートリーダーを使用して４５０ｎｍで吸光度を測定した。ＤＭＳＯ対照を１００％に保ちながら、細胞増殖に対する化合物の阻害効果を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ｖ５ソフトウエアでシグモイドの用量反応曲線フィットを使用してＧＩ５０値を判定した。
＜Ｅ．Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）アッセイによるｐＥＲＫ、ｐＳ６ＲＰ、ｐＡＫＴ−Ｓ４７３、およびｐＡＫＴ−Ｔ３０８の測定＞
上記に提供されているようなＡＴＣＣから得た細胞株Ａ３７５、Ａ２０５８およびＲＫＯを増殖させ、約８０％の密集度を達成した後、トリプシン処理し、遠心分離し、新鮮な培地内に再懸濁させた。細胞を９６−ウェルフォーマットの黒色ウェルの底が透明なプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に特定された密度（２０，０００〜５０，０００）で播種し、５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で一晩インキュベートした。その翌日、試験化合物の化合物希釈物を１００％ＤＭＳＯ中に調製し、これに続いてそれぞれの培地中で希釈した。５％ＣＯ２インキュベーター内で、３７℃で３ｈ、試験化合物の処置を実施した。３ｈの薬物処置後、条件付き培地を廃棄し、細胞を１度ｃＰＢＳ（０．１％塩化マグネシウム六水和物および０．１％無水の塩化カルシウムを含有するＰＢＳ）で洗浄し、ｒｔで１ｈ、ｃＰＢＳ中に４％パラホルムアルデヒドで固定した。固定後、ｃＰＢＳＴ（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ−１００試薬を含有するｃＰＢＳ）を使用して細胞を３回洗浄し、次いでブロッキング溶液（５％脱脂粉乳またはｃＰＢＳＴ中で調製した５％ＢＳＡ）を使用して、３００ｒｐｍで振盪させながら、ｒｔで２ｈブロッキングした。細胞をｃＰＢＳＴで再び３回洗浄し、一次抗体ホスホ−ｐ４４／４２ＭＡＰＫ（Ｅｒｋ１／２）（Ｔｈｒ２０２／２０４）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｃａｔａｌｏｇ＃９１０１Ｌ）、ホスホＳ６リボソームタンパク質（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｃａｔａｌｏｇ＃４８５８Ｌ）、ホスホＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｃａｔａｌｏｇ＃９２７５）またはホスホＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｃａｔａｌｏｇ＃４０６０Ｌ）と共に、それぞれのブロッキング溶液中で調製した、特定された希釈液（１：５００〜１：２５００）中、ラッカー内にて、４℃で一晩インキュベートした。翌日、細胞を１Ｘ Ｄｅｌｆｉａ（登録商標）洗浄緩衝液（４×１回洗浄）で洗浄し、二次抗体（Ｄｅｌｆｉａ（登録商標）−Ｅｕ−Ｎ１標識した抗ウサギ抗体；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔａｌｏｇ＃ＡＤ０１０５；Ｄｅｌｆｉａ（登録商標）アッセイ緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔａｌｏｇ＃１２４４−１１１）中希釈物：１：２０００〜１：６０００）と共に暗所で、３００ｒｐｍにて、ｒｔで２ｈインキュベートした。次いで、細胞は、１ｘ Ｄｅｌｆｉａ（登録商標）洗浄緩衝液で４回洗浄し、Ｗａｌｌａｃ Ｄｅｌｆｉａ（登録商標）Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ溶液（１００μＬ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｃａｔａｌｏｇ＃１２４４−１０５）と共に暗所で、３００ｒｐｍにて、ｒｔで２０ｍｉｎインキュベートした。次いで、Ｖｉｃｔｏｒ Ｖ５ Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＵＳ）を使用して、３４０ｎＭの励起波長を用いて６１５ｎＭで、蛍光発光を読み取った。次いで、細胞を１Ｘ ｃＰＢＳで１度洗浄し、ｃＰＢＳ中で調製した、１００μＬの０．５ｍｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ３３２５８色素と共にインキュベートし、３５５ｎｍ励起を用いて４６０ｎｍにて読み取ることによって、補正率を評価した。
以下の表に示すように、ＰＬＸ−４０３２（Ｂ−ＲＡＦ阻害剤）、ＢＥＺ−２３５（ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤）およびＧＤＣ−０９４１（ＰＩ３Ｋ阻害剤）を、ｐＥＲＫ、ｐＳ６ＲＰ／ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）およびｐＡＫＴ（Ｔ３０８）阻害に対する標準物質とそれぞれ見なした。ＤＭＳＯ対照を０％として、式（Ｉ）の試験化合物（新規化学物質（ＮＣＥ））に対する阻害（％）を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（登録商標）ｖ５ソフトウエアのシグモイドの用量反応曲線フィットを使用してＩＣ５０値を判定した。
実施例１〜１２０に対するＢ−ＲＡＦ放射分析アッセイ、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ、ＸＴＴ細胞生存度アッセイおよびｉｎ−ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎアッセイからのデータを表３に示す。
［実施例１４６］
＜ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路の阻害をモニタリングするためのタンパク質バイオマーカー＞
本明細書に記載する化合物を、培養細胞中、さらに腫瘍試料から作製した溶解物中で、インビトロでの様々なバイオマーカー（ｐＥＲＫ、ｐＳ６ＲＰ、ｐＳ６Ｋ、ｐＡＫＴ−Ｓ４７３およびｐＡＫＴ−Ｔ３０８）の組合せを阻害するこれらの能力について試験した。図１に代表的な結果を示す。ここでは、マウス由来の腫瘍細胞溶解物中の様々なバイオマーカーのリン酸化の低減をウエスタンブロット法により評価した。実施例８９Ｅにて詳細に記載するように、抗体プロバイダーにより提供されたプロトコルに従って生化学物質分析を行った。図１に示す実験に対して、結腸がん細胞株ＲＫＯ由来の腫瘍を持つマウスを、本発明に係る化合物にて４時間（ｐＥＲＫ１／２およびｐＳ６ＲＰ分析物に対して）または８時間（ｐＡＫＴ−Ｓ４７３およびｐＡＫＴ−Ｔ３０８分析物に対して）処置した。次いで腫瘍を切除し、溶解し、ウエスタンブロット法で全レベルおよびホスホタンパク質レベルについて分析した。各レーンは単一の動物由来の腫瘍からの溶解物を表し、各処置グループ当たり４匹の動物が存在した。ホスホ−タンパク質信号のパーセント阻害を上の各レーンに示す。パネルＡ）ＥＲＫタンパク質の全レベルおよびホスホ−タンパク質レベル。パネルＢ）Ｓ６タンパク質の全レベルおよびホスホ−タンパク質レベル。パネルＣ）ＡＫＴの全レベルおよびホスホ−タンパク質（Ｓ４７３）レベル。パネルＤ）ＡＫＴの全レベルおよびホスホ−タンパク質（Ｔ３０８）レベル。所与のホスホ−タンパク質に対応するバンドの信号の低減は、標的タンパク質に対する化合物の阻害作用を示す。
本明細書に記載のすべての刊行物は、それらを引用することにより本明細書の一部をなすものとする。本発明は特定の実施の形態を参照して記載するが、本発明に係る趣旨から逸脱することなく、修正形態を生成できることを理解されたい。このような修正形態は、特許請求の範囲内に収まることが意図されている。なお、原出願の出願当初の特許請求の範囲は以下の通りである。
［実施形態１］
下記式（Ｉ）：
（式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
Ｙは、Ｈ、場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１またはＮＲ２Ｒ３であり、
Ｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ１は、場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｈ、または場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ２およびＲ３は連結して、場合により置換したヘテロ環を形成し、
Ｒ４は、場合により置換したモルホリンであり、
Ｒ６は、場合により置換したアリールまたは場合により置換したヘテロアリールであり、Ｒ７は、場合により置換したアリール、場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキル、または場合により置換したヘテロアリールであり、
Ｒ８は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ８’は、ハロゲンである。）で表される化合物。
［実施形態２］
Ｒ４が、モルホリンである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態３］
Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換したモルホリンである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態４］
Ｒ４が、
である、実施形態３に記載の化合物。
［実施形態５］
Ｒ７が、場合により置換したアリールである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態６］
Ｒ７が、１つまたは複数のハロゲンで置換したフェニルである、実施形態５に記載の化合物。
［実施形態７］
Ｒ７が、
である、実施形態６に記載の化合物。
［実施形態８］
Ｒ７が、場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態９］
Ｒ７が、１種または複数のＦで場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキルである、実施形態８に記載の化合物。
［実施形態１０］
Ｒ７が、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−プロピル、エチル、ｎ−ブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、実施形態８に記載の化合物。
［実施形態１１］
Ｒ７が、場合により置換したヘテロアリールである、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態１２］
Ｒ７が、チオフェンである、実施形態１１に記載の化合物。
［実施形態１３］
Ｒ６が、
（式中、
Ｍは、ＮまたはＣＲ１０であり、
Ｑは、ＮまたはＣＲ１３であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮまたはＣＦ３であり、
Ｒ１２〜Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣＦ３であり、
Ｒ１７は、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＲ９、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ２もしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか、または
Ｒ１３とＲ１７もしくはＲ１４とＲ１７は連結して、場合により不飽和の環を形成し、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはヘテロアリールである。）である、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態１４］
Ｒ６が、
（式中、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはヘテロアリールである）である、実施形態１３に記載の化合物。
［実施形態１５］
Ｒ９が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはピリジン−４−イルである、実施形態１３に記載の化合物。
［実施形態１６］
Ｒ６が、場合により置換したピリミジン、場合により置換したピリジン、場合により置換したピロール［２，３−ｂ］ピリジン、場合により置換したインダゾール、または場合により置換したベンゾイミダゾールである、実施形態１３に記載の化合物。
［実施形態１７］
Ｒ６が、
（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＦ３であり、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ２または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨである。）である、実施形態１３に記載の化合物。
［実施形態１８］
Ｒ６が、
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮまたはＣＦ３であり、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ２もしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨであるか、または
Ｒ１３とＲ１７は連結して、場合により不飽和の５員環を形成する。）である、実施形態１３に記載の化合物。
［実施形態１９］
Ｒ６が、
（式中、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮまたはＣＦ３であり、
Ｒ１２は、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ２もしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨであるか、または
Ｒ１３とＲ１７は連結して、場合により不飽和の５員環を形成する。）である、実施形態１８に記載の化合物。
［実施形態２０］
Ｒ６が、
である、実施形態１９に記載の化合物。
［実施形態２１］
Ｒ６が、
（式中、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。）である、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態２２］
Ｒ６が、
である、実施形態２１に記載の化合物。
［実施形態２３］
Ｒ６が、
であり、任意選択の炭素原子に結合している、実施形態１に記載の化合物。
［実施形態２４］
Ｒ６が、
である、実施形態２３に記載の化合物。
［実施形態２５］
前記化合物が、以下の化合物：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−（（２−アミノエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４，８−ジモルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メチル−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド）フェニル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ブタン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−スルホンアミド；
Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−４−モルホリノ−２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）フェニル）キナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（６−（３−メチルウレイド）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−４−モルホリノ−２−（６−（プロピルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−エトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（シクロペンチルオキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−エトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−イソプロポキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（８−（２−アミノエトキシ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（シクロプロピルメトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
２−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−８−イル）オキシ）酢酸２，２，２−トリフルオロアセテート；
２−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−８−イル）オキシ）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（８−エトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−イソプロポキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−イソプロポキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−エトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−エトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（２−メトキシエトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−（２−メトキシエトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４，８−ジモルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノ−８−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノ−８−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）−８−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）−８−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）−８−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（８−メトキシ−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（２−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（６−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（４−モルホリノ−２−（２−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（６−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（４−モルホリノ−２−（６−（プロピルアミノ）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メチル−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メチル−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８−メチル−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−エチル−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（３−（２−（６−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
Ｎ−（５−（６−（２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（６−（２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−エトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（８−エトキシ−２−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−（２−フルオロエトキシ）−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−８−（２−フルオロエトキシ）−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；および
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−シアノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
からなる群から選択される実施形態１に記載の化合物。
［実施形態２６］
前記化合物が、酸または塩基の塩である、実施形態１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
［実施形態２７］
前記酸の塩が、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびカンファースルホン酸の各塩からなる群から選択される、実施形態２６に記載の化合物。
［実施形態２８］
前記塩基の塩が、ナトリウム、リチウム、カリウム、モノメチルアンモニウム、ジメチルアモニウム、トリメチルアンモニウム、モノエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、モノプロピルアンモニウム、ジプロピルアンモニウム、トリプロピルアンモニウム、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ−およびトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、およびフェニルモノエタノールアンモニウムの各塩からなる群から選択される、実施形態２６に記載の化合物。
［実施形態２９］
実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
［実施形態３０］
実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の化合物を含むキット。
［実施形態３１］
化学療法剤をさらに含む、実施形態３０に記載のキット。
［実施形態３２］
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲを共調節するための方法であって、実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量で、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［実施形態３３］
前記共調節が、前記ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫの経路の阻害を含む、実施形態３２に記載の方法。
［実施形態３４］
前記共調節が、前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲの経路の阻害を含む、実施形態３２に記載の方法。
［実施形態３５］
前記共調節が、前記ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫの経路と前記ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲの経路の阻害を含む、実施形態３２に記載の方法。
［実施形態３６］
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路を阻害することによって処置可能な症状を処置するための方法であって、実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量でそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［実施形態３７］
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路の調節不全から生じる異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を処置するための方法であって、実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量でそれを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［実施形態３８］
前記疾患が、がんである、実施形態３７に記載の方法。
［実施形態３９］
前記がんが、前立腺、頭部、頚部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頚部、***、卵巣、膣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎のがんまたは白血病もしくはリンパ腫である、実施形態３８に記載の方法。
［実施形態４０］
前記患者が、少なくとも１種の固形腫瘍を有する、実施形態３９に記載の方法。
［実施形態４１］
実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の化合物の効力をモニタリングする方法であって、実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１種を初回投薬量で患者に投与するステップと、
前記化合物の投与後、前記患者からの試料をアッセイして、（ａ）ｐＥＲＫ、（ｂ）ｐＳ６ＲＰもしくはｐＳ６Ｋまたは（ｃ）ｐＡＫＴ、またはこれらの組合せの活性レベルが、未処置の患者の活性と比較して、既定の活性レベルだけ減少しているかどうか判定するステップと、
前記化合物を第２回目の投薬量で投与するステップと
を含む、方法。
［実施形態４２］
前記アッセイするステップが、（ａ）ｐＥＲＫおよび（ｂ）ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋの活性を測定する、実施形態４１に記載の方法。
［実施形態４３］
前記アッセイするステップが、（ａ）ｐＥＲＫおよび（ｃ）ｐＡＫＴの活性を測定する、実施形態４１に記載の方法。
［実施形態４４］
前記アッセイするステップが、（ａ）ｐＥＲＫ、（ｂ）ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋおよび（ｃ）ｐＡＫＴの活性を測定する、実施形態４１に記載の方法。
［実施形態４５］
（ａ）ｐＥＲＫが減少する前記既定の活性レベルが、少なくとも約８０％である、実施形態４１に記載の方法。
［実施形態４６］
（ｂ）ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋが減少する前記既定の活性レベルが、少なくとも約５０％である、実施形態４１に記載の方法。
［実施形態４７］
（ｃ）ｐＡＫＴが減少する前記既定の活性レベルが、少なくとも約５０％である、実施形態４１に記載の方法。
［実施形態４８］
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路を阻害することにより処置可能な症状を処置するための方法であって、
実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の化合物を初回投薬量で患者に投与するステップと、
前記化合物の投与後に患者からの試料をアッセイして、（ａ）ｐＥＲＫ、（ｂ）ｐＳ６ＲＰもしくはｐＳ６Ｋまたは（ｃ）ｐＡＫＴ、またはこれらの組合せの活性レベルが、未処置の患者の活性と比較して、既定の活性レベルだけ減少しているかどうか判定するステップと、
実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の化合物を第２回目の投薬量で前記患者に投与するステップと
を含む、方法。
［実施形態４９］
前記アッセイするステップが、（ａ）ｐＥＲＫおよび（ｂ）ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋの活性を測定する、実施形態４８に記載の方法。
［実施形態５０］
前記アッセイするステップが、（ａ）ｐＥＲＫおよび（ｃ）ｐＡＫＴの活性を測定する、実施形態４８に記載の方法。
［実施形態５１］
前記アッセイするステップが、（ａ）ｐＥＲＫ、（ｂ）ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋおよび（ｃ）ｐＡＫＴの活性を測定する、実施形態４８に記載の方法。
［実施形態５２］
（ａ）ｐＥＲＫが減少する前記既定の活性レベルが、少なくとも約８０％である、実施形態４８に記載の方法。
［実施形態５３］
（ｂ）ｐＳ６ＲＰまたはｐＳ６Ｋが減少する前記既定の活性レベルが、少なくとも約５０％である、実施形態４８に記載の方法。
［実施形態５４］
（ｃ）ｐＡＫＴが減少する前記既定の活性レベルが、少なくとも約５０％である、実施形態４７に記載の方法。
［実施形態５５］
前記症状が、がんである、実施形態４８に記載の方法。
［実施形態５６］
前記がんが、前立腺、頭部、頚部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頚部、***、卵巣、膣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎のがん、または白血病もしくはリンパ腫である、実施形態５５に記載の方法。
［実施形態５７］
前記患者が、少なくとも１種の固形腫瘍を有する、実施形態５５に記載の方法。
［実施形態５８］
ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ＰＴＥＮ／ｍＴＯＲ経路を阻害することにより、それを必要とする患者の処置可能な症状を処置するための方法であって、
患者からの試料をアッセイして、Ｂ−ＲＡＦ、ＰＩ３ＫまたはＰＴＥＮ突然変異またはこれらの組合せの存在を検出するステップと、
前記アッセイするステップで判定したＢ−ＲＡＦ、ＰＩ３Ｋ、またはＰＴＥＮ突然変異を有する患者に、実施形態１〜２８のいずれか一項に記載の化合物を治療有効量で投与するステップと
を含む、方法。
［実施形態５９］
前記疾患が、がんである、実施形態５８に記載の方法。
［実施形態６０］
前記がんが、前立腺、頭部、頚部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頚部、***、卵巣、膣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎のがんまたは白血病もしくはリンパ腫である、実施形態５９に記載の方法。
［実施形態６１］
前記患者が、少なくとも１種の固形腫瘍を有する、実施形態６０に記載の方法。
［実施形態６２］
前記患者が、Ｂ−ＲＡＦおよびｍＴＯＲ突然変異を有する、実施形態５８に記載の方法。
［実施形態６３］
前記患者が、Ｂ−ＲＡＦおよびＰＩ３Ｋ突然変異を有する、実施形態５８に記載の方法。
［実施形態６４］
前記患者が、Ｂ−ＲＡＦ突然変異、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋ突然変異を有する、実施形態５８に記載の方法。

Claims (33)

  1. 下記式（Ｉ）：
    （式中、
    Ｘは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｙは、Ｈ、場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキル、ＯＲ１またはＮＲ２Ｒ３であり、
    Ｔは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
    Ｒ１は、場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＨ、場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ２、場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｈ、または場合により置換した（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯＮＨ２であり、
    Ｒ２およびＲ３は連結して、場合により置換したヘテロ環を形成し、
    Ｒ４は、場合により置換したモルホリンであり、
    Ｒ６は、場合により置換したアリールまたは場合により置換したヘテロアリールであり、
    Ｒ７は、アリール、非置換のＣ２〜Ｃ６アルキル、置換したＣ１〜Ｃ６アルキルまたはヘテロアリールであり、
    Ｒ８は、Ｈまたはハロゲンであり、
    Ｒ８’は、ハロゲンである。）
    で表される化合物。
  2. Ｒ４が、モルホリンである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換したモルホリンである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ４が、
    である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ７が、場合により置換したアリールである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ７が、１つまたは複数のハロゲンで置換したフェニルである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ７が、
    である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ７が、場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ７が、１種または複数のＦで場合により置換したＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ７が、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−プロピル、エチル、ｎ−ブチル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｒ７が、場合により置換したヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ７が、チオフェンである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ６が、
    （式中、
    Ｍは、ＮまたはＣＲ１０であり、
    Ｑは、ＮまたはＣＲ１３であり、
    Ｚは、ＮまたはＣＲ１４であり、
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮまたはＣＦ３であり、
    Ｒ１２〜Ｒ１４は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣＦ３であり、
    Ｒ１７は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ９、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ２もしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であるか、または
    Ｒ１３とＲ１７もしくはＲ１４とＲ１７は連結して、場合により不飽和の環を形成し、
    Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはヘテロアリールである。）である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ６が、
    （式中、
    Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
    Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはヘテロアリールである）である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ９が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはピリジン−４−イルである、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｒ６が、場合により置換したピリミジン、場合により置換したピリジン、場合により置換したピロール［２，３−ｂ］ピリジン、場合により置換したインダゾール、または場合により置換したベンゾイミダゾールである、請求項１３に記載の化合物。
  17. Ｒ６が、
    （式中、
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣＦ３であり、
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ２または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨである。）である、請求項１３に記載の化合物。
  18. Ｒ６が、
    （式中、
    Ｒ１０、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＮまたはＣＦ３であり、
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ２もしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨであるか、または
    Ｒ１３とＲ１７は連結して、場合により不飽和の５員環を形成する。）である、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ６が、
    （式中、
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、ＣＮまたはＣＦ３であり、
    Ｒ１２は、Ｈまたはハロゲンであり、
    Ｒ１３は、Ｈ、ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ１７は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＨ２もしくは（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＨであるか、または
    Ｒ１３とＲ１７は連結して、場合により不飽和の５員環を形成する。）である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ６が、
    である、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ６が、
    （式中、Ｒ１５は、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。）である、請求項１に記載の化合物。
  22. Ｒ６が、
    である、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ６が、
    であり、任意選択の炭素原子に結合している、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｒ６が、
    である、請求項２３に記載の化合物。
  25. 前記化合物が、以下の化合物：
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−（（２−アミノエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４，８−ジモルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メチル−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）ウレイド）フェニル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    ２，６−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）ブタン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−４−モルホリノ−２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）ウレイド）フェニル）キナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（６−（３−メチルウレイド）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−４−モルホリノ−２−（６−（プロピルアミノ）ピリジン−３−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−エトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（シクロペンチルオキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−エトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−イソプロポキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（８−（２−アミノエトキシ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（シクロプロピルメトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    ２−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−８−イル）オキシ）酢酸２，２，２−トリフルオロアセテート；
    ２−（（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−（２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−８−イル）オキシ）アセトアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（８−エトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（シクロペンチルオキシ）−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−イソプロポキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−イソプロポキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−エトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−エトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−（２−メトキシエトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−（２−メトキシエトキシ）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４，８−ジモルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノ−８−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノ−８−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）−８−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）−８−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）−８−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−（８−メトキシ−４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン−６−イル）フェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（２−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（６−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（４−モルホリノ−２−（２−（プロピルアミノ）ピリミジン−５−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（６−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（４−モルホリノ−２−（６−（プロピルアミノ）ピリジン−３−イル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−メチル−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−８−メチル−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−８−メチル−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−エチル−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−７−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（２−（エチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（３−（２−（６−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    Ｎ−（５−（６−（２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（４−（６−（２−フルオロ−３−（３−フルオロプロピルスルホンアミド）フェニル）−８−メトキシ−４−モルホリノキナゾリン−２−イル）フェニル）アセトアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−モルホリノキナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノ−４−メチルピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−２，５−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（８−メトキシ−２−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−エトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（８−エトキシ−２−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    ３−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−（２−（４−（３−メチルウレイド）フェニル）−４−モルホリノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル）プロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−フルオロピリジン−３−イル）−４−（３−メチルモルホリノ）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−８−（２−フルオロエトキシ）−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）−８−（２−フルオロエトキシ）−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（５−アミノピラジン−２−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド；
    および
    （Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（６−アミノ−４−シアノピリジン−３−イル）−８−メトキシ−４−（３−メチルモルホリノ）キナゾリン−６−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フルオロプロパン−１−スルホンアミド
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  26. 前記化合物が、酸または塩基の塩である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 前記酸の塩が、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびカンファースルホン酸の各塩からなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  28. 前記塩基の塩が、ナトリウム、リチウム、カリウム、モノメチルアンモニウム、ジメチルアモニウム、トリメチルアンモニウム、モノエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、モノプロピルアンモニウム、ジプロピルアンモニウム、トリプロピルアンモニウム、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、４−エチルモルホリニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチルピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ−およびトリエタノールアンモニウム、エチルジエタノールアンモニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、およびフェニルモノエタノールアンモニウムの各塩からなる群から選択される、請求項２６に記載の化合物。
  29. 請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
  30. 請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物を含むキット。
  31. 化学療法剤をさらに含む、請求項３０に記載のキット。
  32. 請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含有するがん治療用組成物。
  33. 前記がんが、前立腺、頭部、頚部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、膀胱、子宮、子宮頚部、***、卵巣、膣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、腸、膵臓、脳、中枢神経系、副腎のがん、または白血病もしくはリンパ腫である、請求項３２に記載のがん治療用組成物。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3394056B1 (en) 2015-12-22 2021-04-14 Shy Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
EP3481822B1 (en) * 2016-07-06 2022-06-22 The Regents of The University of Michigan Multifunctional inhibitors of mek/pi3k and mtor/mek/pi3k biological pathways and therapeutic methods using the same
CN108239075B (zh) * 2016-12-26 2021-07-02 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
CA3174890A1 (en) 2016-12-26 2018-07-05 Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Quinazoline compound and its use as a phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitor
CN108239074B (zh) * 2016-12-26 2021-07-06 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
CN108239076B (zh) * 2016-12-26 2021-07-06 中国医学科学院药物研究所 喹唑啉类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
US11318137B2 (en) 2017-05-17 2022-05-03 Vanderbilt University Quinazoline compounds as modulators of Ras signaling
US10588894B2 (en) * 2017-06-21 2020-03-17 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the Ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
US10695296B2 (en) * 2017-07-14 2020-06-30 Asana Biosciences, Llc Formulations, methods, kit, and dosage forms for improved stability of an active pharmaceutical ingredient
CN108623582A (zh) * 2017-10-10 2018-10-09 河南省锐达医药科技有限公司 一类新型含取代基吡啶并嘧啶化合物的制备方法
CN111499634B (zh) * 2019-01-31 2023-05-12 贝达药业股份有限公司 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用
CN112341434B (zh) * 2019-08-08 2021-11-26 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 PI3K/mTOR蛋白降解靶向嵌合体类化合物及其制备方法和医药用途
BR112022008061A2 (pt) 2019-11-01 2022-07-12 Fmc Corp Processo eficaz para síntese de 2-amino-5-cloro-n,3-dimetilbenzamida
CN113416181B (zh) * 2021-08-02 2022-05-03 四川大学 喹唑啉类衍生物及其用途
WO2023131122A1 (zh) * 2022-01-04 2023-07-13 劲方医药科技(上海)有限公司 稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0428475D0 (en) 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
GB0503506D0 (en) 2005-02-21 2005-03-30 4 Aza Bioscience Nv Substituted pyrido(2,3-d) pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
WO2007127183A1 (en) 2006-04-26 2007-11-08 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and pharmaceutical compositions containing them
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JP2010539239A (ja) * 2007-09-17 2010-12-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
DK2602623T3 (en) * 2008-02-25 2015-11-09 Nestec Sa METHOD OF DETECTING INTRACELLULAR TRUNCTED RECEPTORS
EP2344490A2 (en) * 2008-10-03 2011-07-20 Merck Serono S.A. 4-morpholino-pyrido[3,2-d]pyrimidines active on pi3k
CN102770426B (zh) * 2010-02-05 2016-03-23 诺瓦提斯公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
EP2539337A1 (en) * 2010-02-22 2013-01-02 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrido[3,2-d]pyrimidine pi3k delta inhibitor compounds and methods of use
WO2012118492A1 (en) * 2011-03-01 2012-09-07 Array Biopharma Inc. Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors

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