CN104341416B - 蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用 - Google Patents

蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学医药领域，提供了一类具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药。本发明还提供本发明化合物的制备方法，含有本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以及本发明的化合物和组合物用于用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用。

Description

蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是一类能够催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，通过催化多种蛋白酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白作用的蛋白质酶系。蛋白酪氨酸激酶（PTKs）在细胞内的信号传导通路中占据着十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，蛋白酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，竞争性结合酪氨酸激酶，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经有数种酪氨酸蛋白激酶抑制剂成功地得到了开发。
慢性粒细胞白血病（CML）患者中染色体易位形成BCR-ABL融合基因，表达的BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导和转化中发挥着重要作用，通过磷酸化等作用，促使CML成熟粒细胞无限增生。BCR-ABL在正常细胞中并不表达，已经成为了治疗CML的理想药物靶标。
伊马替尼是第一个分子靶向治疗的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与胸苷激酶（TK）受体（如KIT）的结合位点，阻滞TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶有关的KIT突变和野生型的KIT，对各种类型的癌症具有治疗效果。伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制BCR-ABL酪氨酸激酶，选择性抑制BCR-ABL阳性细胞系细胞以及费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜白血病细胞的增殖，诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可以抑制血小板衍生生长因子（PDGF）的受体酪氨酸激酶以及干细胞因子(SCF)的受体酪氨酸激酶c-Kit，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床上主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者、不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者；也用于治疗CD117阳性的胃肠道***瘤(GIST)。
伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代。但是长期服用伊马替尼，会产生耐药性，导致病情复发。随着伊马替尼在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出。获得性耐受的主要原因是由于BCR-ABL的点突变导致伊马替尼不能与BCR-ABL结合而产生的。并且，已发现上百种BCR-ABL点突变与伊马替尼耐药相关，其中15～20%的伊马替尼耐受患者存在T315I突变。
伊马替尼耐药性的出现，激起了新一代酪氨酸激酶抑制剂的研发热潮，以期开发出更优的用于治疗白血病，例如耐药或不耐药的各期CML、Ph+ALL的新的药物。
发明内容
本发明的目的是提供通式I的一类具有广谱的BCR-ABL抑制效果的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和氰基；
X选自N和C(R4)，其中R4选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，或者R4与其连接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代；
Y选自N、NH和C(R5)，其中R5选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代；
表示单键或双键，当X为C(=O)时，表示单键；
条件是所述化合物不是以下化合物：
3-((2-氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-二甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和另一种或多种蛋白酪氨酸激酶抑制剂的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药治疗和/或预防肿瘤的方法，以及本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和氰基；
X选自N和C(R4)，其中R4选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，或者R4与其连接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代；
Y选自N、NH和C(R5)，其中R5选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代；
表示单键或双键，当X为C(=O)时，表示单键；
条件是所述化合物不是以下化合物：
3-((2-氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-二甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
在一些通式I化合物的实施方案中，X为N，Y为N，表示双键。
在一些通式I化合物的实施方案中，X为N，Y为C(R5)，表示双键，R5选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些通式I化合物的实施方案中，X为C(R4)，Y为N，表示双键，所述的R4选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些通式I化合物的实施方案中，X为C(=O)，Y为NH，表示单键。
在一些通式I化合物的实施方案中，X为C(R4)，Y为C(R5)，表示双键，所述的R4、R5分别独立地选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些优选的通式I化合物的实施方案中，R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；R3选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基和氰基。
在一些优选的通式I化合物的实施方案中，R1选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；R2选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；R3选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤素、氨基酰基、单C1-4烷基氨基酰基、双C1-4烷基氨基酰基和氰基。
更优选地，在通式I化合物的实施方案中，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；R2选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；R3选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素、氨基酰基、单C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基酰基和氰基。
优选地，本发明提供通式Ia的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和氰基；
X选自N和C(R4)，其中R4选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，或者R4与其连接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代；
Y选自N、NH和C(R5)，其中R5选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代；表示单键或双键，当X为C(=O)时，表示单键；
当X为N，Y为C(R5)，且含有X、Y的环与其所稠合的吡啶环及吡啶环所连接的乙炔基一起构成[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-乙炔基基团时，R5选自氢、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些通式Ia化合物的实施方案中，X为N，Y为N，示双键。
在一些通式Ia化合物的实施方案中，X为N，Y为C(R5)，表示双键，且含有X、Y的环与其所稠合的吡啶环及吡啶环所连接的乙炔基一起构成[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-乙炔基基团时，R5选自氢、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些通式Ia化合物的实施方案中，X为N，Y为C(R5)，表示双键，且含有X、Y的环与其所稠合的吡啶环及吡啶环所连接的乙炔基一起构成[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-乙炔基基团时，R5选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些通式Ia化合物的实施方案中，X为C(R4)，Y为N，表示双键，所述的R4选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些通式Ia化合物的实施方案中，X为C(=O)，Y为NH，表示单键。
在一些通式Ia化合物的实施方案中，X为C(R4)，Y为C(R5)，表示双键，所述的R4、R5分别独立地选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代。
在一些优选的通式Ia化合物的实施方案中，R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；R2选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；R3选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基和氰基。
在一些优选的通式Ia化合物的实施方案中，R1选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；R2选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；R3选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、卤素、氨基酰基、单C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基酰基和氰基。
进一步优选地，本发明提供通式I-a的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和氰基；
R5选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代；
条件是所述化合物不是以下化合物：
3-((2-氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-二甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。
进一步优选地，本发提供通式I-b的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和氰基；
Y选自N和NH；
R4选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，或者R4与所连接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代；
表示单键或双键，当R4与其连接的碳原子形成C(O)时，表示单键，Y为NH。
进一步优选地，本发明提供通式Ia-a的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和氰基；
R5选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代。
当[1,2,4]-三氮唑与所稠合的吡啶环及吡啶环所连接乙炔基一起构成[1,2,4]-三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-乙炔基基团时，所述的R5选自氢、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代。
更进一步优选地，本发明提供通式I-a’的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和氰基；
R5选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代。
更进一步优选地，本发明提供通式I-a”的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和氰基；
R5选自氢、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代；
条件是所述化合物不是以下化合物：
3-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺；
3-((2-二甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺。。
更进一步优选地，本发明提供通式I-b’的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和氰基；
Y选自N和NH；
R4选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，或者R4与其所连接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代；
表示单键或双键，当R4与其所连接的碳原子形成C(=O)时，表示单键，Y为NH。
更进一步优选地，本发明提供通式I-b”的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和氰基；
Y选自N和NH；
R4选自氢、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，或者R4与其所连接的碳原子形成C(=O)，所述的氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代；
表示单键或双键，当R4与其所连接的碳原子形成C(=O)时，表示单键，Y为NH。
更进一步优选地，本发明提供通式Ia-a’的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
R1选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R2选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OH、-NH2、卤素和CN；
R3选自氢、烷基、卤代烷基、卤素、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基和氰基；
R5选自氢、酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基，所述的酰氨基、烷基酰氨基、芳基酰氨基、杂芳基酰氨基、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基可以被一个或多个卤素、烷基、氨基、氰基取代。
在本发明优选的实施方案中，R1选自氢、烷基、卤代烷基、卤素和CN。
在本发明更优选的实施方案中，R1选自甲基和三氟甲基。
在本发明优选的实施方案中，R2选自氢、烷基、卤代烷基、卤素和CN。
在本发明更优选的实施方案中，R2选自甲基、乙基、丙基和异丙基。
在本发明优选的实施方案中，R3选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤素、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基和氰基。
在本发明更优选的实施方案中，R3选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、卤素和甲氨基酰基。
在本发明优选的实施方案中，R4选自氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯酰氨基、三氟乙酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、苯磺酰氨基，或者R4与所连接的碳原子形成C(=O)。
在本发明更优选的实施方案中，R4选自氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、三氟乙酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基，或者R4与所连接的碳原子形成C(=O)。
在本发明优选的实施方案中，R5选自氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯酰氨基、三氟乙酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、苯磺酰氨基。
在本发明更优选的实施方案中，R5选自氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、三氟乙酰氨基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基。
本发明提供了以下具体化合物：
另一方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法。通式I的化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)式5的中间体的制备：
a)式1的化合物与式2的化合物反应得到式3的中间体；
b)式3的中间体与三甲基硅乙炔反应得到式4的中间体；
c)式4的中间体脱去三甲基硅烷基得到式5的中间体；
(2)通式I的化合物的制备：
d)式5的中间体与式6的中间体反应得到通式I的化合物。
其中，R1、R2、R3、R5、X、Y具有通式I中的含义，M选自氯、溴、碘。
相似地，本领域技术人员可参照本发明通式I的化合物的制备方法，制备本发明通式I、通式Ia、通式I-a、通式I-b、通式Ia-a、通式I-a’、通式I-a”、通式I-b’、通式I-b”和通式Ia-a’的化合物。
具体地，通式I-a的化合物的制备方法包括如下步骤：
（1）式9的中间体的制备：
e)式7的化合物与异硫氰酰甲酸乙酯反应得到式8的中间体；
f)式8的中间体与盐酸羟胺反应得到式9的中间体；
（2）式10的中间体的合成
g)式9的中间体经过常规的烷基化反应、酰基化反应或磺酰基化反应制得式10的中间体；
（3）通式I-a的化合物的制备：
或
h)式9的中间体或式10的中间体与式5的中间体反应得到通式I-a化合物；
其中，R1、R2、R3和R5具有通式I-a中的含义，M选自氯、溴、碘。
具体地，其中R4与其连接的碳原子形成C(=O)，Y为NH的通式I-b的化合物的制备方法包括如下步骤：
（1）式13的中间体的制备
i)式11的中间体与水合肼反应得到式12的中间体；
j)式12的中间体与三光气反应得到式13的中间体；
（2）式I-b的目标化合物的制备
k)式13的中间体与式5的中间体反应得到其中R4与其连接的碳原子形成C(=O)、Y为NH的通式I-b的化合物；
其中，R1、R2、R3具有通式I-b中的含义，M选自氯、溴、碘。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药，还包含选自下列组成的一种或多种：酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、BCR-ABL抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。
可以将本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗或预防肿瘤的方法和在制备预防或***药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或者包含本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。
术语说明
本发明的“烷基”是指直链或支链的饱和烃基，优选为C1-6烷基，进一步优选为C1-3烷基，合适的C1-3烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基。
本发明的“烷氧基”是指烷基-O-，优选为C1-6烷基-O-，进一步优选为C1-3烷基-O-，合适的C1-3烷基-O-为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选为氟、氯。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基，优选为卤代C1-6烷基，进一步优选为卤代C1-3烷基，合适的卤代C1-3烷基为氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、氯乙基、氟乙基、二氯乙基、二氟乙基、三氯乙基、三氟乙基。
本发明的“卤代烷氧基”是指至少被一个卤素取代的烷氧基，优选为至少被一个卤素取代的C1-6烷氧基，进一步优选为卤代C1-3烷氧基，合适的卤代C1-3烷氧基为氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基；二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基。
本发明的“酰氨基”是指HC(O)-NH-。
本发明的“烷基酰氨基”是指烷基-C(O)-NH-，优选为C1-6烷基-C(O)-NH-，进一步优选为C1-3烷基-C(O)-NH-。
本发明的“芳基酰氨基”是指芳基-C(O)-NH-。
本发明的“杂芳基酰氨基”是指杂芳基-C(O)-NH-。
本发明的“磺酰氨基”是指HS(O)2-NH-。
本发明的“烷基磺酰氨基”是指烷基-S(O)2-NH-，优选为C1-6烷基-S(O)2-NH-，进一步优选为C1-3烷基-S(O)2-NH-。
本发明的“芳基磺酰氨基”是指芳基-S(O)2-NH-。
本发明的“杂芳基磺酰氨基”是指杂芳基-S(O)2-NH-。
本发明的“芳基”是指含有一个或多个苯环的芳烃基团。合适的芳基包括苯基、萘基。
本发明的“杂芳基”是指芳基中至少有一个碳原子被杂原子替代的芳香性基团。所述的杂原子为O、S、N。
本发明的“溶剂合物”在常规意义上是指溶质（如活性化合物、活性化合物的盐）和溶剂（如水）组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂合物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明的“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明的“异构体”是指化合物的顺式或反式构型的异构体。因此，本发明包括每种顺式异构体或反式异构体而基本不含其它异构体以及这些异构体的混合物。
本发明的“前药”是指在生物体的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明的化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物的化合物。
本发明的“药学可接受的盐”是指本发明的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸包括但不限于磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸等等。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括异构体、前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混合物。
本发明的“药学上可接受的载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
本发明的“在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用”是指可以抑制肿瘤的生长、发展和/或转移，主要向所需要的人或动物给治予治疗有效剂量的本发明的化合物以抑制、减慢或逆转受治疗者肿瘤的生长、发展或扩撒。
本发明的化合物是指本发明所有的通式化合物，包括通式I、通式Ia、通式I-a、通式I-b、通式Ia-a、通式I-a’、通式I-a”、通式I-b’、通式I-b”和通式Ia-a’任一通式所述的化合物及具体化合物。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例13-((2-甲氨基-7-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤11-(4-甲基-5-溴吡啶-2-基)-3-乙氧基羰基硫脲的制备
于50mL圆底烧瓶中，在冰浴条件下，加入2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶(1.87g，10mmol)，再加入二氯甲烷(DCM,20mL)，再加入异硫氰酰甲酸乙酯（EtOC(O)NCS，1.4g，10.6mmol)，5℃反应15min，常温下，再反应2h。40℃浓缩，加入50ml石油醚（PE），有大量的固体析出，过滤，滤饼用PE洗涤3次，干燥，得到标题化合物。
ESI-MS m/z:[M+H]+=317.9。
步骤22-氨基-6-溴-7-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
于100mL茄形瓶中，加入1-(4-甲基-5-溴吡啶-2-基)-3-乙氧基羰基硫脲(1.21mg，4mmol)、盐酸羟胺(1.38g，20mmol)及N,N-二异丙基乙胺（DIEA,1.65mL)，再加入40ml甲醇和乙醇的混合溶液（V:V=1:1），室温搅拌1h，升温至70℃反应4h。反应4h后，停止加热，旋干，加入20ml冰水，过滤，干燥，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.88(s,1H),7.36(s,1H),6.04(s,2H),2.37(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=227.1。
步骤32-甲氨基-6溴-7-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
在干燥的100ml两口烧瓶中，加入化合物2-氨基-6-溴-7-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶(200mg,0.88mmol)，多聚甲醛(264mg,8.8mmol)，甲醇钠（190mg，3.52mmol）和甲醇（5ml），氮气保护下80℃反应2h，冷却到室温，将硼氢化钠（167.2mg,4.4mmol）分批小心加入到反应体系中，加热到80℃搅拌2h后冰浴条件下，加入丙酮淬灭过量的硼氢化钠，浓缩。加入水（20ml），乙酸乙酯（EA，50ml）萃取三次，合并有机相浓缩，干燥，过滤，柱层析纯化得到标题化合物。
ESI-MS m/z:[M+H]+=241.1。
步骤4：3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
在反应器中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯胺（2.27g，8.3mmol）、3-碘-4-甲基苯甲酰氯（10mmol）、15ml四氢呋喃、10ml三乙胺，室温搅拌4小时。反应结束，用饱和NaHCO3溶液洗涤，乙酸乙酯/水萃取，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂，硅胶柱纯化得标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.39(s,1H,N-H),8.29(s,1H,Ar-H),7.88(d,1H,Ar-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.75(d,1H,Ar-H),7.73(d,1H,Ar-H),7.28(d,1H,Ar-H),3.62(s,2H,PhCH2),2.60(b,8H,4×-CH2),2.47(s,3H,-CH3),2.31(s,3H,-CH3)。
步骤5：3-三甲基硅烷基乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
将3-碘-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺（3.1g，6.1mmol）、Pd(PPh3)2Cl2（426mg，0.61mmol）、CuI（231mg，1.21mmol）置于反应器中，加入甲苯30ml作溶剂，三乙胺1ml维持碱性环境。惰性气体保护下，向该混合物中加入三甲基硅烷基乙炔（3.0g，30.3mmol），58℃搅拌24小时。反应结束，向反应混合物中加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na2SO4干燥。减压浓缩，残留物经硅胶柱纯化得标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.30(s,1H,N-H),7.86(s,1H,Ar-H),7.83(d,1H,Ar-H),7.72(s,1H,Ar-H),7.55(d,1H,Ar-H),7.41(d,1H,Ar-H),7.24(d,1H,Ar-H),3.60(s,2H,PhCH2),2.48(b,8H,4×-CH2),2.45(s,3H,-CH3),2.28(s,3H,-CH3),0.26(s,9H,3×-CH3)。
步骤6：3-乙炔基-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
将步骤5反应所得物(1.59g，3.3mmol)、碳酸钾(1.82g，13.2mmol)、20ml甲醇混合于反应器中，惰性气体保护下，室温搅拌3小时。反应结束，旋转蒸发仪上除去甲醇，加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，加入无水Na2SO4干燥。然后将该有机溶液在旋转蒸发仪上浓缩，残留物经硅胶柱纯化得标题化合物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:10.47(s,1H,N-H),8.19(s,1H,Ar-H),8.08(s,1H,Ar-H),8.04(d,1H,Ar-H),7.91(d,1H,Ar-H),7.70(d,1H,Ar-H),7.47(d,1H,Ar-H),4.50(s,1H,≡CH),3.56(s,2H,PhCH2),2.50(s,3H,-CH3),2.36(b,8H,-4×CH2),2.15(s,3H,-CH3)。
步骤73-((2-甲氨基-7-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
称取3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺（126mg，0.3mmol），2-甲氨基-6-溴-7-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶（60mg，0.3mmol），Pd(Pph3)2Cl2（22mg，0.03mmol），三环己膦（Pcy3,16mg，0.06mmol），CuI（6mg，0.03mmol），碳酸铯（100mg，0.3mmol），加入封管中。然后在封管中加入6滴二异丙基乙基胺（DIPEA）以及6mL DMF。通氩气排氧5分钟后密封，80℃搅拌过夜。各反应物加入10mL封管中，加DMF至一半体积，通氩气排氧5分钟，密封，80℃搅拌过夜。次日反应液用氨水洗涤2次，乙酸乙酯萃取3次，合并有机层后用饱和食盐水洗涤若干次，加入无水硫酸钠干燥，纯化得到目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),8.92(s,1H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),8.05(d,1H),7.92(d,1H),7.70(d,1H),7.52(d,1H),7.34(s,1H),6.58(q,1H),3.57(s,2H),2.82(s,3H),2.57(s,3H),2.53(s,3H),2.38(m,8H),2.16(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=576.3。
实施例23-((2-氨基-5-三氟甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-5-三氟甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-5-溴-6-三氟甲基吡啶为原料，按实施例1步骤1和步骤2制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.77(d,1H),7.59(d,1H),6.48(s,2H)。
步骤23-((2-氨基-5-三氟甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-氨基-5-三氟甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制得目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,1H),8.04(d,1H),7.76(d,1H),7.74(d,1H),7.71(d,1H),7.54(d,1H),6.61(s,2H),3.57(s,2H),2.73(s,3H),2.40(m,8H),2.18(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=616.4。
实施例33-((2-氨基-7-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-6-溴-7-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶为原料，按实施例1步骤1和步骤2制得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.88(s,1H),7.36(s,1H),6.04(s,2H),2.37(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=227.1。
步骤23-((2-氨基-7-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-氨基-6-溴-7-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制得目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),8.86(s,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,1H),7.92(d,1H),7.71(d,1H),7.52(d,1H),7.33(s,1H),6.13(s,2H),3.58(s,2H),2.58(s,6H),2.40(m,8H),2.19(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=562.4。
实施例43-((2-氨基-8-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-6-溴-8-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶为原料，按实施例1步骤1和步骤2制得标题化合物。
步骤23-((2-氨基-8-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-氨基-6-溴-8-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),8.76(s,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.51(d,1H),7.42(s,1H),6.16(s,2H),3.58(s,2H),3.26(s,6H),2.42(m,8H),2.20(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=562.3。
实施例53-((2-氨基-5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-6-甲基-5-溴吡啶为原料，按实施例1步骤1和步骤2制得标题化合物。
步骤23-((2-氨基-5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),8.21(s,1H),8.17(s,1H),8.06(d,1H),7.91(d,1H),7.71(d,1H),7.58(d,1H),7.52(s,1H),7.29(s,1H),6.21(s,2H),3.58(s,2H),2.85(s,3H),2.58(s,3H),2.40(m,8H),2.19(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=562.5。
实施例63-((2-二甲氨基-5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-6-甲基-5-溴吡啶为原料，按实施例1步骤1和步骤2的方法制得标题化合物。
步骤22-二甲氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
于50mL茄形瓶中，在冰浴条件下，加入2-氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶(1.06mg，5mmol)、干燥的THF20ml，再加入氢化钠（240mg，10mmol），搅拌15min，再加入2ml碘甲烷，常温反应4h。旋干，加入50ml水，乙酸乙酯萃取（30ml*3），柱层析纯化得到标题化合物。
步骤33-((2-二甲氨基-5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-二甲氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),8.21(s,1H),8.17(s,1H),8.06(d,1H),7.92(d,1H),7.71(d,1H),7.64(d,1H),7.53(d,1H),7.37(s,1H),3.57(s,2H),3.31(s,3H),3.08(s,3H),2.88(s,3H),2.58(s,3H),2.39(m,8H),2.18(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=590.3。
实施例73-((2-二甲氨基-8-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-二甲氨基-8-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶为原料，按照实施例6步骤1和步骤2的方法制备标题化合物。步骤23-((2-二甲氨基-8-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-二甲氨基-8-甲基-6溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),8.87(s,1H),8.22(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,1H),7.92(d,1H),7.72(d,1H),7.53(d,1H),7.48(s,1H),3.58(s,2H),3.31(s,3H),3.08(s,3H),2.88(s,3H),2.58(s,3H),2.37(m,8H),2.18(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=590.3。
实施例83-((2-甲氨基-8-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-甲氨基-8-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-3-甲基-5-溴吡啶为原料，按照实施例1步骤1-3的方法制备出标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.83-8.79(m,1H),7.43(s,1H),6.53-6.52(m,1H),3.32(s,3H),2.39(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=241.0。
步骤23-((2-甲氨基-8-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-甲氨基-8-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),8.82(s,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),8.06(d,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.51(d,1H),7.44(s,1H),6.62(q,1H),3.57(s,2H),3.26(s,3H),2.84(d,3H),2.56(d,3H),2.41(m,8H),2.18(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=576.3。
实施例93-((2-氨基-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-3-氟-5-溴吡啶为原料，按照实施例1步骤1和步骤2的方法制备出标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.30(s,1H),7.27(dd,1H),4.58(m,2H)。
步骤23-((2-氨基-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.56(s,1H),8.88(s,1H),8.19(s,1H),8.14(s,1H),8.05(d,1H),7.91(d,1H),7.69(d,1H),7.64(d,1H),7.51(d,1H),6.44(s,2H),3.57(s,2H),2.73(s,3H),2.40(m,8H),2.25(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=566.4。
实施例103-((2-甲氨基-5-三氟甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-甲氨基-5-三氟甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-5-溴-6-三氟甲基吡啶为原料，按照实施例1步骤1-3的方法制备出标题产物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.79-7.77（m,1H),7.63-7.61(m,1H),6.91(s,1H),2.85(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=296.0。
步骤23-((2-甲氨基-5-三氟甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-甲氨基-5-三氟甲基-6-溴[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),8.20(d,1H),8.16(d,1H),8.05(d,1H),7.96(dd,1H),7.77(dd,2H),7.71(d,1H),7.54(d,1H),7.02(q,1H),3.58(s,2H),2.87(d,3H),2.55(s,3H),2.41(m,8H),2.21(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=630.3。
实施例113-((2-氨基-8-甲氨基甲酰基[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-6-溴-8-甲氨基甲酰基[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-5-溴-N-甲基烟酰胺为原料，按照实施例1步骤1和步骤2的方法制备出标题化合物。
步骤23-((2-氨基-8-甲氨基甲酰基[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-氨基-6-溴-8-甲氨基甲酰基[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.51(s,1H),9.17(d,2H),8.20(s,2H),8.14(s,1H),8.06(d,1H),7.93(d,1H),7.71(d,1H),7.52(d,1H),6.63(s,2H),3.57(s,2H),2.95(d,3H),2.58(s,3H),2.40(m,8H),2.17(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=605.5。
实施例123-((2-氨基-7-氯-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-6-溴-7-氯-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-4-氯-5-溴为原料，按照实施例1步骤1和步骤2的方法制备出标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.25(t,2H),7.17(d,2H)。
步骤23-((2-氨基-7-氯-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-氨基-6-溴-7-氯-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.55(s,1H),9.09(s,1H),8.20(d,1H),8.16(s,1H),8.06(d,1H),7.94(d,1H),7.72(s,1H),7.71(s,1H),7.53(d,1H),6.36(s,2H),3.57(s,2H),2.58(s,3H),2.35(s,3H),2.31(m,8H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=582.2。
实施例133-((2-甲氨基-5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-甲氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-5-溴-6-甲基为原料，按照实施例1步骤1-3的方法合成标题产物。
ESI-MS m/z:[M+H]+=241.6。
步骤23-((2-甲氨基-5-甲基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-甲氨基-5-甲基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.56(s,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),8.07(d,1H),7.92(d,1H),7.71(d,1H),7.61(d,1H),7.53(d,1H),7.33(d,1H),6.69(m,1H),3.58(s,2H),2.87(m,6H),2.58(s,3H),2.42(m,8H),2.22(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=576.3。
实施例143-((2-氨基-8-氯-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-6-溴-8-氯-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-3-氯-5-溴吡啶为原料，按照实施例1步骤1和步骤2的方法制备出标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.38(s,1H),7.59(s,1H),4.67(m,2H)。
步骤23-((2-氨基-8-氯-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-氨基-6-溴-8-氯-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),8.96(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,1H),8.08(d,1H),7.93(d,1H),7.84(d,1H),7.71(d,1H),7.52(d,1H),6.45(s,2H),3.62(s,2H),2.57(s,3H),2.45(m,8H),1.75(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=582.1。
实施例153-((2-二甲氨基-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-3-氟-5-溴吡啶为原料，按照实施例1的步骤1-2的方法制备出标题化合物。
步骤22-二甲氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
在干燥的100ml两口烧瓶中，加入化合物2-氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶(160mg,0.69mmol)，氢化钠（138mg,3.47mmol）和四氢呋喃（10mL）。反应体系在氮气保护条件下0℃，反应30分钟。然后，碘甲烷（199mg,1.38mmol）溶在四氢呋喃（10mL）分批滴加到上述反应液中，室温搅拌12h。TLC检测。冰浴条件下，加入甲醇淬灭过量的氢化钠，浓缩。加入水（20ml）,用1N稀盐酸调节pH到7，乙酸乙酯（50ml）三次，浓缩，干燥，过滤，柱层析纯化得到标题化合物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.95（s,1H),7.78(d,1H),3.04(s,6H)。
步骤33-((2-二甲氨基-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-二甲氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),8.97(s,1H),8.20(s,1H),8.15(d,1H),8.05(d,1H),7.93(d,1H),7.70(d,1H),7.68(d,1H),7.52(d,1H),3.57(s,2H),3.25(s,3H),3.08(s,3H),2.56(s,3H),2.40(m,8H),2.18(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=594.3。
实施例163-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-甲氨基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-5-溴吡啶为原料，按照实施例1步骤1-3的方法制备出标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.95(d,1H),7.56(dd,1H),7.34(d,1H),6.54(d,1H),2.81(d,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=227.2。
步骤23-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-甲氨基-6-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.52(s,1H),8.99(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,1H),8.06(d,1H),7.92(d,1H),7.71(d,1H),7.60(d,1H),7.52(d,1H),7.42(d,1H),6.64(m,1H),3.57(s,2H),2.86(dd,3H),2.56(s,3H),2.37(m,8H),2.16(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=562.2。
实施例173-((2-甲氨基-8-氯-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-甲氨基-6-溴-8-氯-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-3-氯-5-溴吡啶为原料，按照实施例1步骤3的方法制备出标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.00(s,1H),7.88(s,1H),6.81(s,1H),2.82(d,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=260.9。
步骤23-((2-甲氨基-8-氯-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-甲氨基-6-溴-8-氯-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),8.20(s,1H),8.15(s,1H),8.06(d,1H),7.93(d,1H),7.73(d,1H),7.68(d,1H),7.62(d,1H),7.52(d,1H),6.94(m,1H),3.57(s,2H),2.86(s,3H),2.73(s,3H),2.37(m,8H),2.18(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=596.2。
实施例183-((2-甲氨基-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-甲氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-3-氟-5-溴吡啶为原料，按照实施1步骤1-3的方法制备出标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.34(s,1H),7.37-7.35(m,1H),3.49(s,1H)，3.06(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=245.0。
步骤23-((2-甲氨基-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
以2-甲氨基-6-溴-8-氟-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),8.94(s,1H),8.20(s,1H),8.16(d,1H),8.06(d,1H),7.93(d,1H),7.71(d,1H),7.66(d,1H),7.52(d,1H),6.87(m,1H),3.57(s,2H),2.85(d,3H),2.56(s,3H),2.40(m,8H),2.19(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=580.2。
实施例193-((2-异丙基氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-4-溴吡啶为原料，按照实施1步骤1和步骤2的方法制备出标题化合物。
步骤22-异丙基氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
在干燥的50ml两口烧瓶中，加入2-氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶(300mg,1.4mmol)，钠氢（280mg,7.0mmol，质量分数60%）和DMF（5ml）。反应体系在氮气保护条件下10℃，反应1小时。然后，异丙基溴（512mg,4.2mmol）分批滴加到上述反应液中，室温搅拌2h。TLC检测。反应液倒入到冰水中，乙酸乙酯萃取（50ml）三次，浓缩，干燥，过滤，柱层析纯化得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.53(d,1H),7.67(d,1H),7.01(dd,1H),6.53(d,1H),3.82-3.73(m,1H),1.16(d,6H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=255.0。
步骤33-((2-异丙基氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-异丙基氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.54(s,1H),8.63(d,1H),8.20(s,2H),8.06(d,1H),7.94(d,1H),7.71(d,1H),7.62(s,1H),7.53(d,1H),7.01(d,1H),6.57(d,1H),3.85(m,1H),3.57(s,2H),2.57(s,3H),2.39(m,8H),2.17(s,3H),1.18(s,6H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=590.2。
实施例203-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-甲氨基-5-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-6-溴吡啶为原料，按照实施1步骤1-3的方法制备出标题化合物。
ESI-MS m/z:[M+H]+=227.0。
步骤23-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-甲氨基-5-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.58(s,1H),8.25(s,1H),8.21(d,1H),8.06(d,1H),8.02(d,1H),7.72(d,1H),7.58(d,1H),7.48(d,2H),7.27(d,1H),6.61(m,1H),3.58(s,2H),2.88(dd,3H),2.68(s,3H),2.40(m,8H),2.19(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=562.3。
实施例213-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-8-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-甲氨基-8-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-3-溴吡啶为原料，按照实施1步骤1至步骤3的方法制备出标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.62(d,1H),7.73(d,1H),6.82-6.77(m,1H),6.69-6.67(m,1H),2.82(d,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=227.0。
步骤23-((2-甲氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-8-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-甲氨基-8-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.56(s,1H),8.68(d,1H),8.21(s,1H),8.18(d,1H),8.06(d,1H),7.94(d,1H),7.73(s,1H),7.70(s,1H),7.54(d,1H),6.93(d,1H),6.68(m,1H),3.57(s,2H),2.85(d,3H),2.61(s,3H),2.40(m,8H),2.19(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=562.3。
实施例223-((2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-对甲苯磺酰氨基-4-溴吡啶的制备
在一个50mL圆底烧瓶中加入2-氨基-4-溴吡啶(1.72g，10mmol),吡啶(5mL),冰浴下缓慢滴加对甲苯磺酰氯（2.29g,12mmol）,升温至90℃，反应6h,加入水，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析得到标题化合物。
步骤22-(4-溴-2对甲苯磺酰亚胺基吡啶-1(2H)-基)乙酰胺的制备
在25mL圆底烧瓶中加入2-对甲苯磺酰氨基-4-溴吡啶(327mg,1.0mmol),DMF(5Ml),2-溴乙酰胺（152mg,1.1mmol）以及二异丙基乙基胺（142mg,1.1mmol），室温反应24h。加入水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得到标题化合物。
步骤32-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶
在25mL圆底烧瓶中加入2-（4-溴-2对甲苯磺酰亚胺基吡啶-1(2H)-基）乙酰胺(385mg,1.0mmol),三氟乙酸酐(2.10g,10mmol)，以及二氯甲烷（5mL），回流2h,TLC监控反应完毕，冰浴下加入水，二氯甲烷萃取3次，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.51(s,1H),8.57(d,1H),8.28(s,1H),7.85(s,1H),7.14(dd,1H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=329.9。
步骤43-((2-(2,2,2-三氟乙酰胺氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
以2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.50(s,1H),8.63(d,1H),8.31(s,1H),8.17(s,2H),8.03(d,1H),7.91(d,1H),7.78(d,1H),7.69(s,1H),7.67(s,1H),7.50(d,1H),7.07(d,1H),3.54(s,2H),2.55(s,3H),2.36(m,8H),2.16(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=643.3。
实施例233-((2-乙酰氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-4-溴吡啶为原料，按照实施例1步骤1和步骤2的方法制备出标题化合物。
步骤22-乙酰氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
在干燥的50ml两口烧瓶中，加入化合物2-氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶(213mg,1mmol)和乙酸酐（10ml），接着加入吡啶(118mg，1.5mmol)。反应体系85℃回流，反应过夜。TLC检测，反应液浓缩，乙酸乙酯/水萃取，有机层干燥，柱层析纯化得到标题化合物。
ESI-MS m/z:[M+H]+=255.0。
步骤33-((2-乙酰氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-乙酰氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.84(s,1H),10.54(s,1H),8.90(d,1H),8.22(d,1H),8.21(d,1H),8.07(d,1H),7.98(d,1H),7.97(s,1H),7.71(d,1H),7.55(s,1H),7.27(dd,1H),3.58(s,2H),2.60(s,3H),2.41(m,8H),2.19(s,3H),2.16(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=590.3。
实施例243-((2-甲磺酰氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
以2-氨基-4-溴吡啶为原料，按照实施例1步骤1和步骤2的方法制备出标题化合物。
步骤22-甲磺酰氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶的制备
在干燥的100mL两口烧瓶中，先加入THF(5mL)，然后加入化合物2-氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶(213mg,100mmol)，甲磺酰氯（3ml），吡啶（5mL）。室温反应24小时。TLC检测原料消失。加入水（10ml），二氯甲烷（20ml）萃取三次，浓缩，干燥，过滤，柱层析纯化得标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.01(d,1H),8.35(s,1H),7.58(dd,1H),3.68(s,3H)。
步骤33-((2-甲磺酰氨基-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-甲磺酰氨基-7-溴-[1,2,4]三氮唑并[1,5-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.53(s,1H),8.81(d,1H),8.21(d,2H),8.06(d,1H),7.95(d,1H),7.88(s,1H),7.71(d,1H),7.54(d,1H),7.21(d,1H),3.58(s,2H),3.26(s,3H),2.96(b,1H),2.59(s,3H),2.42(m,8H),2.22(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=626.2。
实施例253-((3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-8-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-肼基-3-溴吡啶的制备
在一个250ml圆底烧瓶加入2-氟-3-溴吡啶(3.52g,20mmol),水合肼(200mmol)和THF(25mL)，室温搅拌6h.浓缩至体积为30%，冰浴下冷却析晶，过滤，收集晶体，真空干燥，得到标题化合物。
步骤28-溴-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的制备
在干燥的100ml两口烧瓶中，加入三光气(888mg，300mmol)，四氢呋喃溶液100mL.分批加入化合物2-肼基-3-溴吡啶（188mg，100mmol），反应3小时，TLC点板原料消失。在冰浴下缓慢加入100mL水。减压蒸馏去除70%溶剂。然后静置慢慢析出固体过滤抽干，
鼓风干燥8小时得到标题化合物。
步骤33-((3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-8-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以8-溴-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.67(s,1H),10.58(s,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),8.07(d,1H),7.95(d,1H),7.91(d,1H),7.71(d,1H),7.55(d,1H),7.54(s,1H),6.65(t,1H),3.58(s,2H),2.59(s,3H),2.42(m,8H),2.22(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=549.3。
实施例263-((3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤17-溴-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的制备
以2-氟-4-溴吡啶为原料，同实施例25步骤1和步骤2的方法制备标题化合物。
ESI-MS m/z:[M+H]+=214.0。
步骤23-((3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以7-溴-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.66(s,1H),10.52(s,1H),8.19(d,2H),8.06(d,1H),7.95(d,1H),7.85(d,1H),7.71(d,1H),7.54(t,2H),6.62(d,1H),3.58(s,2H),2.56(s,3H),2.42(m,8H),2.36(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=549.2。
实施例273-((3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤15-溴-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮的制备
以2-氟-6-溴吡啶为原料，同实施例25步骤1和步骤2的方法制备标题化合物。
ESI-MS m/z:[M+H]+=214.0。
步骤23-((3-氧代-2,3-二氢-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以5-溴-[1,2,4]三氮唑并[4,3-a]吡啶-3(2H)-酮和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.68(s,1H),10.59(s,1H),8.22(s,1H),8.18(s,1H),8.08(d,1H),7.96(d,1H),7.91(d,1H),7.71(d,1H),7.55(d,1H),7.54(d,1H),6.65(t,1H),3.61(s,2H),2.59(s,3H),2.42(m,8H),2.22(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=549.3。
实施例283-((2-甲氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺
步骤12-甲氨基-7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶的制备
在100mL圆底烧瓶中加入2-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶(308mg,1.0mmol)，碘甲烷(170mg,1.2mmol)，碳酸钾(414mg,3.0mmol)以及丙酮(5mL)，室温搅拌14h。向体系中加入水（5mL)，回流2h，减压除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析得到目标产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.71(d,1H),8.34(s,1H),8.30(s,1H),7.54(dd,1H),3.76(s,3H),2.67(b,1H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=226.0。
步骤23-((2-甲氨基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)乙炔基)-4-甲基-N-[4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺的制备
以2-甲氨基-7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶和3-乙炔基-4-甲基-N-[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺为原料，按照实施例1步骤7的方法制备出目标化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.56(s,1H),8.82(d,1H),8.39(s,1H),8.23(d,2H),8.22(s,1H),8.07(d,1H),7.98(d,1H),7.72(d,1H),7.57(d,1H),7.49(d,1H),4.03(q,1H),3.83(s,3H),3.58(s,2H),2.62(s,3H),2.40(m,8H),2.17(s,3H)。
ESI-MS m/z:[M+H]+=561.4。
实验例1本发明的化合物体外细胞活性评价
1.试验材料
1.1化合物
以上实施例制备的本发明的化合物，每个化合物用DMSO溶解至10mM后，用完全培养基稀释至50μM，然后用含0.1%DMSO的完全培养基稀释至10μM后，依次10倍稀释，共10个浓度。
1.2细胞
K562白血病细胞：购自美国ATCC公司
1.3试剂
二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide，DMSO），购于美国Sigma公司；
发光法细胞活力检测试剂盒 Luminescent Cell ViabilityAssay Kit），购于美国Promega公司；
IMEM培养基（IMEM medium），购于美国Gibco公司；
青霉素/链霉素（Pen/Strep），购于美国Gibco公司；
胎牛血清（Fatal bovine serun，FBS），购于美国Gibco公司；
0.25%含EDTA胰酶（0.25%Trypsin-EDTA），购于美国Gibco公司；
10cm细胞培养皿（10cm cell culture dish），购于美国Corning公司；
50mL离心管（50mL centrifuge tube），购于美国Corning公司；
384孔平底透光白板（384Well Flat Clear Bottom White），购于美国Corning公司；
磷酸盐缓冲液（Phosphate Buffered Saline，PBS），每周配制。
1.4仪器
自动聚焦荧光多功能酶标仪（PHERAstar Plus），购于德国BMG Labtech公司。
2.实验方法：
1)收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度至1×105个/ml，384孔板每孔加入40μL细胞悬液，每孔细胞数为4×103个/孔。边缘孔用无菌PBS填充；
2)加入10μL的以上浓度梯度的本发明的化合物。每个化合物每个浓度重复三次。空白对照加入10μL同等浓度的DMSO；
3)细胞在37℃/5%CO2培养箱中孵育；
4)加药72h后加入30μL发光法细胞活力检测试剂混合液；
5)37℃/5%CO2培养箱中孵育10min；低转速离心后在PHERAstar酶标仪上测定化学发光值；
6)细胞活力（Cell Viability）=（RLU样品/RLU阴性）×100%，其中RLU样品为加药孔RLU（相对光单位）值，RLU阴性为不加药孔RLU值（即同等浓度DMSO处理的细胞对照），采用Graphpad Prism4.0数据处理软件四参数逻辑拟合模块进行处理数据计算IC50。IC50值表示与未加化合物处理组相比，化合物抑制50%细胞生长对应的化合物浓度。IC50结果见表1。
表1
“—”表示未测试。
从以上实验结果可以看出，本发明的化合物对白血病细胞的IC50值在nM水平，具有强的抑制活性。Jia H-Y等（Jia H-Y,et al.ZD6474inhibits Src kinase leading toapoptosis of imatinib-resistant K562cells.Leuk Res(2009),doi:10.1016/j.leukres.2009.03.033）研究显示伊马替尼对K562细胞的IC50值为280nM，H Luo等（H Luo,et al.HH-GV-678,a novel selective inhibitor of Bcr-Abl,outperforms imatiniband effectively overrides imatinib resistance.Leukemia (2010)24,1807–1809;doi:10.1038/leu.2010.169;Published online12August2010）实验证明伊马替尼对K562细胞的IC50值为296nM。由此可见，对于不耐药的白血病细胞，本发明的化合物与伊马替尼具有相当，甚至更优异的效果。
实验例2ABL1(T315I)酪氨酸激酶活性评价
本实验测试本发明实施例制备的化合物对ABL(T315I)激酶活性的抑制，使用伊马替尼作为对照。伊马替尼参照中国专利CN1043531C中描述的方法制得并通过氢谱和质谱鉴定。
使用商购的人源ABL T315I突变酶（Human ABL1(T315I)，active，目录号#14-522，Millipore公司，美国）测试ABL(T315I)酪氨酸激酶活性。按厂商说明书进行激酶活性测定。肽底物（Peptide substrate）为Abltide(EAIYAAPFAKKK)，购于美国Millipore公司。离子交换层析滤纸P81（ion exchange filter paper）购于英国Whatman公司。[γ-33P]ATP购于Perkin Elmer公司。
本发明的化合物以及伊马替尼从1μM开始分别3倍连续稀释，共10个浓度(50.8pM,152.0pM,457.0pM,1.37nM,4.12nM,12.3nM,37.0nM,111.0nM,333.0nM和1.0μM)。每孔加入5.0μM Abltide，然后加入人源T315I突变酶。室温下加入[γ-33P]ATP，终浓度为1.0μM，反应120分钟。将20μl等分试样转移到P81离子交换层析纸上。然后层析纸用0.75%磷酸溶液充分洗涤3次，再用丙酮洗涤一次。最后，进行γ-33P放射性测定。实验结果见表2。
表2
以上实验结果表明，本发明的化合物对T315I突变酶的IC50显著优于伊马替尼，具有强效的抑制T315I突变酶的能力。
从本发明的实验结果可以得出，本发明的化合物不仅对没有突变的白血病细胞具有非常好的效果，而且能够显著抑制T315I突变酶，因此是广谱的BCR-ABL抑制剂。对于对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗耐药或抵抗的肿瘤病患者，例如慢性粒细胞白血病(CML)慢性期、急变期、加速期患者以及费城染色体阳性（Ph+）的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病患者应具有好的前景。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (3)

1.一种化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物为选自以下的化合物：
2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐和可药用载体。
3.权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐或权利要求2所述的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749278B (zh) * 2016-12-29 2019-03-26 天津国际生物医药联合研究院 三氮唑类化合物的制备及其应用
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103044432A (zh) * 2005-12-23 2013-04-17 阿里亚德医药股份有限公司 双环杂芳基化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012139027A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-11 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating neurodegenerative diseases
BR112013024169A2 (pt) * 2011-04-07 2016-12-06 Ariad Pharma Inc método para o tratamento e prevenção da doença de parkinson
RU2477723C2 (ru) * 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
CN103421005A (zh) * 2012-05-16 2013-12-04 上海医药集团股份有限公司 具有抗肿瘤活性的乙炔衍生物
CN103848829B (zh) * 2012-11-28 2017-04-12 南京圣和药业股份有限公司 杂芳基炔烃化合物及其应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103044432A (zh) * 2005-12-23 2013-04-17 阿里亚德医药股份有限公司 双环杂芳基化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Abelson (Bcr-Abl) kinase and overcomes clinically acquired mutation-induced resistance against Imatinib.《Journal of Medicinal Chemistry》.2013,第56卷(第3期),第879-894页. *
Xiaomei Ren et al..Identification of GZD824 as an orally bioavailable inhibitor that targets phosphorylated and nonphosphorylated Breakpoint Cluster Region&#8722 *

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