JP2015520186A - 増殖性疾患の治療にキナーゼ阻害剤として有用なジヒドロナフチリジン及び関連化合物 - Google Patents

増殖性疾患の治療にキナーゼ阻害剤として有用なジヒドロナフチリジン及び関連化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】ジヒドロナフチリジン及び関連化合物に関する。【解決手段】本発明は、ジヒドロナフチリジン及び関連化合物；有効量のジヒドロナフチリジン又は関連化合物を含む組成；並びに有効量のジヒドロナフチリジン又は関連化合物の投与を含む増殖性疾患を治療又は予防する方法に関する。本発明は、個々の抵抗性ＧＩＳＴ患者において発生し得る、一次変異（ＫＩＴエクソン９又は１１）及び二次ＫＩＴ変異（エクソン１３、１４、１７及び１８）の複合体発生を含む、広範囲のｃ−ＫＩＴ変異に渡りｃＫＩＴキナーゼを阻害する化合物の予想外の有用性を開示する。また予想外であるのは、現在効果的な治療法がない問題のエクソン１７ Ｄ８１６Ｖ ｃ−ＫＩＴ変異を阻害する、本発明の化合物の有用性である。【選択図】なし

Description

ｃ−ＫＩＴ（ＫＩＴ、ＣＤ１１７、及び肝細胞因子受容体としても知られている）は、ＩＩＩ型受容体として働く１４５ｋＤａ膜貫通チロシンキナーゼタンパク質である（Ｐｅｒｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃａｒｃｉｎ．２００５，４，ｐｇ．１９）。４ｑ１１〜２１番染色体上に位置するｃ−ＫＩＴ癌原遺伝子は、リガンドが肝細胞因子（ＳＣＦ、造血肝細胞因子、ｋｉｔリガンド、マスト細胞増殖因子、Ｍｏｒｓｔｙｎ、Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １９９４、５１（２）、ｐｇ．２０５；Ｙａｒｄｅｎ、Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｅｍｂｏ．Ｊ．１９８７，（６（１１）、ｐｇ．３３４１）であるｃ−ＫＩＴ受容体をコード化する。受容体はチロシン−タンパク質キナーゼ活性を有し、リガンドＳＣＦの結合は、ｃ−ＫＩＴの自己リン酸化及びホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）等の基質とのその会合をもたらす。タンパク質チロシンキナーゼによるチロシンリン酸化は細胞内シグナル伝達において特に重要であり、増殖、生存、分化、アポトーシス、付着、侵襲性及び遊走等の、主要な細胞プロセスのためのシグナルを媒介することができる。ｃ−ＫＩＴにおける欠損は、メラニン形成細胞を欠く白い皮膚及び毛髪の先天性パッチによって特徴付けられる色素沈着の常染色体優性遺伝発生異常である、まだら症の原因である。ｃ−ＫＩＴ遺伝子の機能獲得型変異及び構成的にリン酸化されたｃ−ＫＩＴの発現は、胃腸間質性腫瘍ＧＩＳＴ）及びマスト細胞症の大部分で見出される。さらに、殆ど全ての生殖腺精上皮腫／未分化胚細胞腫はｃ−ＫＩＴ膜性染色を示し、いくつかの報告はある程度（１０〜２５％）がｃ−ＫＩＴ遺伝子変異を有すると明らかにしている（Ｓａｋｕｍａ、Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．２００４，９５（９），ｐｇ．７１６）。ｃ−ＫＩＴ欠損はまた、胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）及び精巣胚細胞性腫瘍（ＴＧＣＴ）を含む精巣腫瘍と関連している。
ｃ−ＫＩＴ発現の役割は、急性白血病（Ｃｏｒｔｅｓ、Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ ２００３，９７（１１），ｐｇ．２７６０）及びＧＩＳＴ（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．２００２，３３（５），ｐｇ．４５９）等の血液及び固形腫瘍において研究されている。悪性腫瘍中のｃ−ＫＩＴ発現の臨床的重要性は、チロシンキナーゼ受容体を特異的に阻害するＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ、ＳＴＩ５７１（シグナル伝達阻害剤番号第５７１）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＡＧ Ｂａｓｅｌ、スイス）を用いた研究に依存している（Ｌｅｆｅｖｒｅ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９（３０），ｐｇ．３１７６９）。さらに、臨床的に関連する大きな進歩は、従来の化学療法に対して一般的に耐性があるとされている腫瘍の群であるＧＩＳＴ中において、この化合物の抗腫瘍効果を発見することであろう（ｄｅ Ｓｉｌｖａ，ＣＭ．；Ｒｅｉｄ，Ｒ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．２００３，９（１），ｐｐ．１３−１９）。ＧＩＳＴの大部分は、密接に関連するＲＴＫｓ ｃ−ＫＩＴ（ＧＩＳＴの７５〜８０％）又はＰＤＧＦＲα（非ｃ−ＫＩＴ変異ＧＩＳＴの８％）をコード化する、初期活性化変異を遺伝子中に有する。ｃ−ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲα変異は、ＧＩＳＴ中において相互排他的である（Ｒｕｂｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ２００７，３６９，ｐｇ．１７３１）。一次ＧＩＳＴ原因ｃ−ＫＩＴ変異の過半数はエクソン１１（すなわち、Ｖ５６０Ｄ）によってコード化されたタンパク質の膜近傍（ＪＭ）領域に影響し、インフレーム欠失若しくは挿入、又はミスセンス変異からなる。ｃ−ＫＩＴエクソン１１変異はＧＩＳＴのおよそ７５％において一次変異として同定されている。そのようなＪＭドメイン変異は、ＧＩＳＴの原因である恒常的キナーゼ活性及び細胞形質転換イベントをもたらすｃ−ＫＩＴキナーゼの自己抑制機構を混乱させる（Ｃｈｅｎ，Ｌ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５，１１，ｐｇ．３６６８−３６７７；Ｍｏｌ，ＣＤ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，ｐｇ．３１６５５−３１６６３）。
ＧＩＳＴは多くの場合Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）抵抗性となり、ｃ−ＫＩＴ二次変異を標的にする分子標的小分子療法は分かりにくいままである。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）又はＳｕｔｅｎｔ（登録商標）による治療の後に再発するＧＩＳＴ患者は、ｃ−ＫＩＴ変異が原因の疾患を依然として有する。これらの二次変異は同じ対立遺伝子上で一次ＪＭ領域変異として発生し、したがって本来の一次変異よりも一層攻撃的なｃ−ＫＩＴの活性型を示す。ＧＩＳＴにおいて同定されたｃ−ＫＩＴのこれらの二次変異体は薬剤耐性獲得をもたらす。二次変異は、ｃ−ＫＩＴの細胞外ドメイン（エクソン９、すなわちＡＹ５０１−５０２複製／挿入）、ＡＴＰ結合ポケット（エクソン１３、すなわちＫ６４２Ｅ、Ｖ６５４Ａ；エクソン１４、すなわちＴ６７０Ｉ）、及び活性化ループ（エクソン１７、すなわちＮ８２２Ｋ、Ｄ８１６Ｈ、Ｄ８１６Ｖ、Ｄ８２０Ａ）において見出される。これらの種々の二次ｃ−ＫＩＴ変異が以下に報告されている：Ｈｅｉｎｒｉｃｈ、Ｍ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００６，２４，ｐｇ．４７６４−４７７４；Ｄｅｂｉｅｃ−Ｒｙｃｈｔｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５，１２８，ｐｇ．２７０−２７９；Ｗａｒｄｅｌｍａｎｎ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２００５，６，ｐｇ．２４９−２５１；Ａｎｔｏｎｅｓｃｕ，Ｃ．Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．２００５，１１，ｐｇ．４１８２−４１９０。リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）は、この文脈においては特にｃ−ＫＩＴ及びＰＤＧＦＲαである複数のＲＴＫの阻害剤であり、ＡＴＰ結合ポケット変異体Ｖ６５４Ａ及びＴ６７０Ｉ等の、いくつかのイマチニブ抵抗性ｃ−ＫＩＴ変異体に対して効果的であることが示されている。いくつかのＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）抵抗性変異体はまた、エクソン１７によってコード化されたｃ−ＫＩＴ触媒ドメインの活性化ループに位置する、Ｄ８１６Ｈ及びＤ８１６Ｖ等のスニチニブに対して抵抗性である（Ｃｏｒｌｅｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００４，２２，ｐｇ．３８１３；Ｈｅｉｎｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００８，２６，ｐｇ．５３５２；Ｇａｊｉｗａｌａ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００９，１０６：１５４２）。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）抵抗性による進行の後の生存期間中央値は、比較的短いままである。
複合した複数の二次ｃ−ＫＩＴ変異が個々の患者において発生し、かつ変異することができるということが示されており、ｃ−ＫＩＴの突然変異状態のそのような変異は、各患者において進行中の異なる転移から得られた生検試料によって示されている（Ｗａｒｄｅｌｍａｎｎ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２００５，６，ｐｇ．２４９−２５１；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｊ．Ａ．ａｎｄ Ｒｕｂｉｎ，Ｂ．Ｐ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ ｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐ．，２００７，１７，ｐｇ．３−７）。個々の患者におけるこの複合ｃ−ＫＩＴ変異性不均一性は、ｃ−ＫＩＴ一次及び二次変異の広域スペクトル全体に効果的であるｃ−ＫＩＴキナーゼの阻害剤を同定する、満たされていない医療的なニーズを強調する。そのような広域スペクトルｃ−ＫＩＴ阻害剤は抵抗性ＧＩＳＴ患者の治療において高い治療価値がある。
本発明は、個々の抵抗性ＧＩＳＴ患者において発生し得る、一次変異（ＫＩＴエクソン９又は１１）及び二次ＫＩＴ変異（エクソン１３、１４、１７及び１８）の複合体発生を含む、広範囲のｃ−ＫＩＴ変異に渡りｃ−ＫＩＴキナーゼを阻害する化合物の予想外の有用性を開示する。また予想外であるのは、現在効果的な治療法がない問題のエクソン１７ Ｄ８１６Ｖ ｃ−ＫＩＴ変異を阻害する、本発明の化合物の有用性である。ｃ−ＫＩＴ中のＤ８１６変異は、マスト細胞症、マスト細胞白血病、精上皮腫、未分化胚細胞腫、リンパ腫、及び頭蓋内奇形腫の原因となると示されている（Ｎｉｎｇ，Ａ．Ｑ、Ｌｉ，Ｊ．，ａｎｄ Ａｒｃｅｃｉ，Ｒ．Ｊ．Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２００１，４１，ｐｇ．５１３−５２２；Ｂｅｇｈｉｎｉ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２０００，９５，ｐｇ．７２６−７２７；Ｔｉａｎ，Ｑ．，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９９９，１５４，ｐｇ．１６４３−１６４７；Ｎａｇａｔａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９５，９２，１０５６０−１０５６４；Ｌｏｎｇｌｅｙ，Ｂ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，１９９６，１２，ｐｇ．３１２−３１４）。本発明はまた、抵抗性ＧＩＳＴ、マスト細胞白血病、又はマスト細胞症を治療する新しい化合物を含む、ｃ−ＫＩＴ変異によって引き起こされる疾患を治療する新しい化合物を開示する。
本発明の１つの様態は、式Ｉａ
Figure 2015520186
 の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩の投与を含む、ｃ−ＫＩＴ、その発癌形態、その異常融合タンパク質又はその多形のキナーゼ活性によって引き起こされる疾患を治療する方法を提供し、
式中：
Ａは、フェニル、ナフチル、及びベンゾチエニルからなる群から選択され；
Ｇ１は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｇ４は、オキセタニル、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｙｌ）、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピペリジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり；
Ａが１つ以上の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有するとき、各々のｓｐ２混成炭素原子はＺ３置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｚ１は、−ＮＨ（Ｒ４）、及び−ＮＨＣＯＲ８からなる群から選択され；
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、そのような部分は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく；
各Ｚ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、及び−（ＣＨ２）ｎＲ５からなる群から個々に選択され；
Ｚ２がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、そのような部分は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく；
各Ｚ３は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、Ｃ３〜Ｃ４カルボシクリル、ハロゲン、シアノ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ３）２、及び−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ５からなる群から個々に選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ５アルキル、及びＣ３〜Ｃ５カルボシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素、メチル、エチル、ハロゲン、フルオロアルキル、シアノ及びＣ２〜Ｃ３アルキニルからなる群から個々に選択され、ここでフルオロアルキルのアルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、及びＣ３〜Ｃ８カルボシクリルからなる群から個々に選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、分枝ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（０）Ｒ５、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル置換Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７からなる群から個々に選択され；
各Ｒ５は、独立して、
Figure 2015520186
 からなる群から個々に選択され、式中、記号（＃＃）はＲ５部分の結合点であり；
各Ｒ５は、１つ又は２つのＲ１０置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、分枝ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル置換Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７からなる群から個々に選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、フルオロアルキルからなる群から個々に選択され、ここでアルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化した、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｚ３置換フェニル、Ｚ３置換Ｇ１、Ｚ３置換Ｇ１〜Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｚ２置換Ｇ４、Ｚ２置換Ｇ４〜Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ４）２、及びＲ５であり；
各Ｒ１０は、独立して、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から個々に選択され；
各Ｒ１７は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキセタニル、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピロリジニル、及びピペリジニルを含む群から選択され；
ここでＲ１７は、１つ以上のＺ２又はＺ３部分でさらに置換されていてもよく；
ここで２つのＲ３又はＲ４部分は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から個々に選択され、かつ同じ窒素原子に結合し、前記部分は環化して、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよく；
並びにｋは、１又は２；ｎは、０〜６；ｐは、１〜４；ｑは、２〜６；ｒは、０又は１；ｔは、１〜３である。
１つの実施形態において、本発明は、ｃ−ＫＩＴ、その発癌形態、その異常融合タンパク質又はその多形のキナーゼ活性により引き起こされる疾患を治療する方法を提供し、ここでｃ−ＫＩＴは、エクソン９、エクソン１１、エクソン１３、エクソン１４、エクソン１７、又はエクソン１８を含むエクソンによってコード化された、ミスセンスミュータテーション（ｍｕｔａｔａｔｉｏｎ）、挿入変異、又は欠失変異を含有し、個々に又は組み合わせてのいずれかで存在し、式Ｉａの化合物又はその薬剤的に許容できる塩の投与を含む。
本発明の第２の様態は、胃腸間質性腫瘍、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎臓癌、肝癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、結腸癌、急性骨髄性白血病、精上皮腫若しくは未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、奇形腫、マスト細胞症、又はマスト細胞白血病から選択される疾患を治療する方法を提供し、前記方法が、治療効果のある量の式Ｉａの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を患者に投与することを含む。
本発明の第３の様態は、化合物が、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア、又は１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ウレアではないという条件で、薬剤的に許容可能な担体と関係する式Ｉａの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の第４の様態は、胃腸間質性腫瘍、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、メラノーマ、腎臓癌、肝癌、子宮頸癌、原発腫瘍部位の転移、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、中皮腫、好酸球増加症候群、結腸癌、急性骨髄性白血病、精上皮腫若しくは未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、奇形腫、マスト細胞症、又はマスト細胞白血病から選択される疾患を治療する薬剤を製造するための、式Ｉａの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明の第５の様態は、式Ｉａ
Figure 2015520186
 の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を提供し、
式中：
Ａは、フェニル、ナフチル、及びベンゾチエニルからなる群から選択され；
Ｇ１は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｇ４は、オキセタニル、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｙｌ）、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピペリジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり；
Ａが１つ以上の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有するとき、各々のｓｐ２混成炭素原子はＺ３置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
Ｚ１は、−ＮＨ（Ｒ４）、及び−ＮＨＣＯＲ８からなる群から選択され；
Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、そのような部分は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく；
各Ｚ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、及び−（ＣＨ２）ｎＲ５からなる群から個々に選択され；
Ｚ２がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、そのような部分は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく；
各Ｚ３は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、Ｃ３〜Ｃ４カルボシクリル、ハロゲン、シアノ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ３）２、及び−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ５からなる群から個々に選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ５アルキル、及びＣ３〜Ｃ５カルボシクリルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立して、水素、メチル、エチル、ハロゲン、フルオロアルキル、シアノ及びＣ２〜Ｃ３アルキニルからなる群から個々に選択され、ここでフルオロアルキルのアルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよく；
各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、及びＣ３〜Ｃ８カルボシクリルからなる群から個々に選択され；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、分枝ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（０）Ｒ５、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル置換Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７からなる群から個々に選択され；
各Ｒ５は、独立して、
Figure 2015520186
 からなる群から個々に選択され、式中、記号（＃＃）はＲ５部分の結合点であり；
各Ｒ５は、１つ又は２つのＲ１０置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、分枝ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル置換Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７からなる群から個々に選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、フルオロアルキルからなる群から個々に選択され、ここでアルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化した、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｚ３置換フェニル、Ｚ３置換Ｇ１、Ｚ３置換Ｇ１〜Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｚ２置換Ｇ４、Ｚ２置換Ｇ４〜Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ４）２、及びＲ５であり；
各Ｒ１０は、独立して、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から個々に選択され；
各Ｒ１７は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキセタニル、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピロリジニル、及びピペリジニルを含む群から選択され；
ここでＲ１７は、１つ以上のＺ２又はＺ３部分でさらに置換されていてもよく；
ここで２つのＲ３又はＲ４部分は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から個々に選択され、かつ同じ窒素原子に結合し、前記部分は環化して、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよく；
並びにｋは、１又は２；ｎは、０〜６；ｐは、１〜４；ｑは、２〜６；ｒは、０又は１；ｔは、１〜３であり、
化合物が、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア、又は１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ウレアではない、という条件である。
前述の様態において：
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがフェニルであるか；又はその薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがナフチルであるか；又はその薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがベンゾチエニルであるか；又はその薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ５アルキル、及びＣ３〜Ｃ５カルボシクリル；又はその薬剤的に許容可能な塩からなる群から選択される、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はその薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｒ１が分枝Ｃ３〜Ｃ５アルキルであるか；又はその薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｒ１がＣ３〜Ｃ５カルボシクリルであるか；又はその薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及び−ＮＨＣＯＲ８；又はその薬剤的に許容可能な塩からなる群から選択される、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）であるか；又はその薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がＨであるか若しくはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がＨであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がメチルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＲ４ＣＯＲ８であるか；又はその薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨＣＯＲ８であるか；又はその薬剤的に許容可能な塩である化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨＣＯＲ８及びＲ８が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ４）２、若しくはＲ５であるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨＣＯＲ８及びＲ８がＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨＣＯＲ８及びＲ８が分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨＣＯＲ８及びＲ８がＣ３〜Ｃ８カルボシクリルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨＣＯＲ８及びＲ８が−Ｎ（Ｒ４）２であるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｚ１が−ＮＨＣＯＲ８及びＲ８がＲ５であるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：各Ｒ２が独立して、水素、メチル、若しくはハロゲンであるか又はｔが２であるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は、式Ｉｂ
Figure 2015520186
 の化合物であり、
式中：
Ｒ２が水素、メチル、若しくはハロゲン；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｒ２が水素であるか；又はその薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｒ２がメチルであるか；又はその薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ｒ２がハロゲンであるか；又はその薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがフェニル、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ５アルキル、若しくはＣ３〜Ｃ５カルボシクリル、Ｒ２が水素、メチル、若しくはハロゲン、及びＺ１が−ＮＨ（Ｒ４）若しくは−ＮＨＣＯＲ８であるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがフェニル、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ２がメチル若しくはハロゲン、及びＺ１が−ＮＨ（Ｒ４）若しくは−ＮＨＣＯＲ８；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがフェニル、Ｒ１がエチル、Ｒ２がメチル若しくはハロゲン、及びＺ１が−ＮＨ（Ｒ４）若しくは−ＮＨＣＯＲ８であるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがフェニル、Ｒ１がエチル、Ｒ２がメチル若しくはハロゲン、Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がメチルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがフェニル、Ｒ１がエチル、Ｒ２がメチル、Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がメチルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがフェニル、Ｒ１がエチル、Ｒ２がハロゲン、Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がメチルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがナフチル、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ５アルキル、若しくはＣ３〜Ｃ５カルボシクリル、Ｒ２が水素、メチル、若しくはハロゲン、及びＺ１が−ＮＨ（Ｒ４）若しくは−ＮＨＣＯＲ８；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがナフチル、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ２がメチル若しくはハロゲン、及びＺ１が−ＮＨ（Ｒ４）若しくは−ＮＨＣＯＲ８であるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがナフチル、Ｒ１がエチル、Ｒ２がメチル若しくはハロゲン、及びＺ１が−ＮＨ（Ｒ４）若しくは−ＮＨＣＯＲ８であるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがナフチル、Ｒ１がエチル、Ｒ２がメチル若しくはハロゲン、Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がメチルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがナフチル、Ｒ１がエチル、Ｒ２がメチル、Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がメチルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがナフチル、Ｒ１がエチル、Ｒ２がハロゲン、Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がメチルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがベンゾチエニル、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ５アルキル、若しくはＣ３〜Ｃ５カルボシクリル、Ｒ２が水素、メチル、又はハロゲン、及びＺ１が−ＮＨ（Ｒ４）若しくは−ＮＨＣＯＲ８であるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがベンゾチエニル、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ２がメチル若しくはハロゲン、及びＺ１が−ＮＨ（Ｒ４）若しくは−ＮＨＣＯＲ８であるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがベンゾチエニル、Ｒ１がエチル、Ｒ２がメチル若しくはハロゲン、及びＺ１が−ＮＨ（Ｒ４）若しくは−ＮＨＣＯＲ８であるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがベンゾチエニル、Ｒ１がエチル、Ｒ２がメチル若しくはハロゲン、Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がメチルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがベンゾチエニル、Ｒ１がエチル、Ｒ２がメチル、Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がメチルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
１つの実施形態において、式Ｉａの化合物は：Ａがベンゾチエニル、Ｒ１がエチル、Ｒ２がハロゲン、Ｚ１が−ＮＨ（Ｒ４）及びＲ４がメチルであるか；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩である、式Ｉｂの化合物である。
いくつかの実施形態において、本発明は、胃腸間質性腫瘍、卵巣癌、メラノーマ、子宮頸癌、急性骨髄性白血病、精上皮腫若しくは未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、奇形腫、マスト細胞症、又はマスト細胞白血病を含むｃ−ＫＩＴキナーゼによって引き起こされる疾患を治療する方法を提供し、前記方法は、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−３−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア、１−（３−シアノフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（３−クロロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（３−シアノフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（３−メトキシプロピルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（２，４−ジフルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−（シクロプロピルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−７−（ＴＨＦ−３−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メチルピロリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１
，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、Ｎ−（３−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−シアノアセトアミド、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−シアノアセトアミド、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−フルオロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−５ −メチルフェニル）ウレア、メチル（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバメート、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−メトキシアセトアミド、２−シアノ−Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−シアノ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）ウレア、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）ウレア、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ホルムアミド、３−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（３−（５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ウレイド）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（３−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ホルムアミド、３−（３−（５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（４−フ
ルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、１−（５−（１−エチル−７−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、３−（３−（２，４−ジフルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−フェニルウレア、及び１−（５−（１−エチル−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩から選択された、治療効果のある量の化合物を患者に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、１−（４−クロロ−３−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア、１−（３−シアノフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（３−クロロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（３−シアノフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（３−メトキシプロピルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（２，４−ジフルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−（シクロプロピルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−７−（ＴＨＦ−３−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メチルピロリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、Ｎ−（３−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−シアノアセトアミド、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−シアノアセトアミド、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−フルオロフェニル）−１−エ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、メチル（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバメート、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−メトキシアセトアミド、２−シアノ−Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−シアノ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）ウレア、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）ウレア、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１、１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ホルムアミド、３−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（３−（５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ウレイド）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（３−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ホルムアミド、３−（３−（５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、１−（５−（１−エチル−７−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、３−（３−（２，４−ジフルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−フェニルウレア、及び１−（５−（１−エチル−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア；又はそれらの薬剤的に許容可能な塩からなる群から選択される化合物を含む。
便宜のため、特定の実施例及び特許請求の範囲で使用されるいくつかの単語をここにまとめる。別段に定義されない限り、本開示において用いる全ての技術的及び科学的用語は、本開示の属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本開示にて提供される群又は用語に対する第一の定義を本開示の全体を通して、別段の指定がない限り、個々に又は別の群の一部として、群又は用語に適用する。
本開示の化合物は、いずれか及び全ての考えうる異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬剤的に許容可能な塩、及びそれらの溶媒和化合物、並びに開示された化合物の結晶多形相、並びにいずれか及び全ての考えうる異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬剤的に許容可能な塩、及びそれらの溶媒和化合物を含む。したがって、本開示において用いられる用語「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」、「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」、「試験化合物（ｔｅｓｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」、又は「試験化合物（ｔｅｓｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」は、本開示の化合物並びにいずれか及び全ての考えうる異性体、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、薬剤的に許容可能な塩、溶媒和化合物、並びにそれらの結晶多形相に関する。
定義
本明細書で用いられる場合、用語「アルキル」は直鎖アルキルに関し、アルキル鎖長は数値の範囲によって示される。例示的な実施形態において、「アルキル」は、１、２、３、４、５、又は６個の炭素を含有する上に定義されるようなアルキル鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）に関する。アルキルの例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「分枝アルキル」はアルキル鎖に関し、鎖が存在する分岐点及び鎖中の総炭素数は数値の範囲によって示される。例示的な実施形態において、「分枝アルキル」は、３、４、５、６、又は７個の炭素を含有する上に定義されるようなアルキル鎖（すなわち、Ｃ３〜Ｃ７分枝アルキル）に関する。分枝アルキルの例として、これらに限定されないが、イソプロピル、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−ヘキシル、及び３−ヘキシルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「アルコキシ」は−Ｏ−（アルキル）に関し、「アルキル」は上で定義される通りである。
本明細書で用いられる場合、用語「分枝アルコキシ」は−Ｏ−（分枝アルキル）に関し、「分枝アルキル」は上に定義される通りである。
本明細書で用いられる場合、用語「アルキレン」は、他の２個の原子の間に挿入されるアルキル部分に関する。例示的な実施形態において、「アルキレン」は、１、２、又は３個の炭素を含有する上に定義されるようなアルキル部分に関する。アルキレン基の例として、これらに限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。例示的な実施形態において、アルキレン基は分枝している。
本明細書で用いられる場合、用語「アルキニル」は、１つの炭素−炭素三重結合を含有する炭素鎖に関する。例示的な実施形態において、「アルキニル」は、２又は３個の炭素を含有する上に定義されるような炭素鎖（すなわち、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル）に関する。アルキニル基の例として、これらに限定されないが、エチン及びプロピンが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「アリール」は、環が、環員間で（芳香族性）共有をされた非局在化π電子によって特徴付けられる環状炭化水素に関し、環原子の数は数値の範囲によって示される。例示的な実施形態において、「アリール」は、６、７、８、９、又は１０個の環原子を含有する上に定義されるような環状炭化水素（すなわち、Ｃ６〜Ｃ１０アリール）に関する。アリール基の例として、これらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、テトラリン、インデン、及びインダンが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、単環式飽和炭素環に関し、環原子の数は数値の範囲によって示される。例示的な実施形態において、「シクロアルキル」は、３、４、５、６、７、又は８個の環原子を含有する上に定義されるような炭素環（すなわち、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）に関する。シクロアルキル基の例として、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素に関する。
本明細書で用いられる場合、用語「複素環」又は「ヘテロシクリル」は環状炭化水素に関し、環原子の少なくとも１個はＯ、Ｎ、又はＳであり、環原子の数は数値の範囲によって示される。本明細書で定義されるヘテロシクリル部分は、Ｃ又はＮ結合手を有する。例えばいくつかの実施形態において、ヘテロシクリルからの環Ｎ原子はヘテロシリック（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ）部分の結合原子である。例示的な実施形態において、「ヘテロシクリル」は、４、５、又は６個の環原子を含有する上に定義されるような環状炭化水素（すなわち、Ｃ４〜Ｃ６ヘテロシクリル）に関する。複素環基の例として、これらに限定されないが、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピラン、チオピラン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ−ジオキシド、オキサゾリン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペラジン、オキサジン、ジチアン、及びジオキサンが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」は、環原子の少なくとも１個がＯ、Ｎ、又はＳであり、環が、環員間で（芳香族性）共有をされた非局在化π電子によって特徴付けられる環状炭化水素に関し、環原子の数は数値の範囲によって示される。本明細書で定義されるヘテロアリール部分はＣ又はＮ結合手を有する。例えばいくつかの実施形態において、ヘテロアリールの環Ｎ原子はヘテロアリール部分の結合原子である。例示的な実施形態において、「ヘテロアリール」は、５又は６個の環原子を含有する上に定義されるような環状炭化水素（すなわち、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール）に関する。ヘテロアリール基の例として、これらに限定されないが、ピロール、フラン、チエン（ｔｈｉｅｎｅ）、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、及びトリアジンが挙げられる。
本明細書で用いられる場合、部分に関する用語「置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」は、部分上のあらゆる許容可能な位置における部分へ結合する更なる置換に関する。別段に示されない限り、部分は、炭素、窒素、酸素、硫黄、又はあらゆる他の許容可能な原子を通じて結合することができる。
本明細書で用いられる場合、用語「塩」は、遊離酸のアルカリ金属塩の形成及び遊離塩基のさらなる塩の形成に一般的に用いられる、薬剤的に許容可能な塩を包含する。塩の性質は重要ではないが、但し、塩は薬剤的に許容可能である。適当な薬剤的に許容可能な酸付加塩は、無機酸から又は有機酸から調製してもよい。例示的な医薬塩は、Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，Ｅｄｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ；Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｚｕｒｉｃｈ，２００２に開示されており、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。無機酸の具体的で非限定的な例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸として、非限定的であるが、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、アリール脂肪酸、及びヘテロシクリルが挙げられ、これらはカルボン酸及びスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、３−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸又はガラクツロン酸を含有する。本明細書にて開示される遊離酸含有化合物の適当な薬剤的に許容可能な塩の例として、非限定的であるが、金属塩及び有機酸塩が挙げられる。例示的な金属塩として、これらに限定されないが、適切なアルカリ金属（Ｉａ群）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ群）塩、及び他の生理学的に許容可能な金属が挙げられる。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作ることができる。例示的な有機酸塩は、一級アミン、二級アミン、三級アミン及び四級アンモニウム塩、例えば、トロメタミン、ジエチルアミン、テトラ−Ｎ−メチルアンモニウム、Ν，Ν’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作ることができる。
本明細書で用いられる場合、用語「投与する」、「投与すること」、又は「投与」は、化合物又は化合物の薬剤的に許容可能な塩若しくは組成を対象に直接投与することのいずれかに関する。
本明細書で用いられる場合、用語「担体」は、担体、添加剤、及び希釈剤を包含し、１つの器官又は身体の一部から別の器官又は身体の一部へと医薬品を運搬又は輸送することに関係する、液体若しくは固体賦形剤、希釈剤、添加剤、溶剤又は封入材料等の物質、組成又は媒介物を意味する。
本開示で用いられる用語「障害」は、別段に示されない限り、疾患、状態、又は疾病という用語を意味し、これらと互換的に使用される。
用語「有効量」及び「治療上有効な量」は本開示において互換的に使用され、対象において障害の症状を減少させることができる化合物が対象に投与された際の量に関する。「有効量」又は「治療上有効な量」を含む実際の量は、治療されている特定の障害、障害の重症度、患者の大きさ及び健康状態、並びに投与の経路を、これらに限定されないが含む、状態の数に応じて変動する。熟練の医師は、医療分野で既知の方法を用いて適切な量を容易に決定することができる。
本明細書で用いられる場合、用語「単離（ｉｓｏｌａｔｅｄ）」及び「精製（ｐｕｒｉｆｉｅｄ）」は、反応混合物又は天然源の他の成分から分離された成分に関する。ある実施形態において、単離は、化合物又は化合物の薬剤的に許容可能な塩の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、若しくは少なくとも約９８％を単離の重さによって含有する。
本明細書で用いられる場合、句「薬剤的に許容可能な」は、医学的良識の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに合理的な利益／リスク比と釣り合う、人間及び動物の組織との接触のために用いるのに適した化合物、物質、組成、及び／又は剤形に関する。
本開示で用いられる場合、用語「患者」又は「対象」として、非限定的であるが、ヒト又は動物が挙げられる。例示的な動物として、これらに限定されないが、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒ、又はアカゲザル等の哺乳類が挙げられる。
「治療上有効な量」又は「有効量」は、癌患者におけるｃ−ＫＩＴシグナル伝達を阻害するため、及び標的癌細胞の破壊のため又は患者における癌の進行を遅らせるため若しくは停止させるためのいずれかのために必要な、化合物若しくはその薬剤的に許容可能な塩、又は式Ｉの例示した化合物若しくはその薬剤的に許容可能な塩を含有する医薬組成物の投与量を意味する。患者の治療に必要な実際の投与量及び治療期間は、医師によって疾患の段階及び重症度、並びに個々の患者の特定のニーズ及び反応、並びに投与される特定の化合物を考慮して決定される。１日あたりにて投与量を示したが、投与計画は患者に対してより適した治療効果を提供するように調節されてもよい。連日投与に加えて、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）の投与が適切であってもよい。ＢＩＤ投与が現在のところ好適である。
用語「治療」、「治療する」、及び「治療すること」は、患っている患者から癌を干渉するための全範囲、例えば、１つ以上の症状を軽減させる、遅らせる、又は逆転させるために、及び癌が実際には除去されていなくとも、癌の進行を遅らせるために活性化合物を投与すること等を含むこと意味する。治療することで、障害を治癒する、改善する又は少なくとも部分的に寛解することができる。治療される患者は哺乳類、特に人間である。
本明細書で用いられる場合、用語「水和物」は、分子形態中の水と関連した本明細書で開示される化合物に関し、すなわち、その中でＨ−ＯＨ結合が***しておらず、かつ例えば、Ｒが本明細書で開示される化合物である、式Ｒ・Ｈ２Ｏによって表されてもよい。所与の化合物は、例えば、一水和物（Ｒ・Ｈ２Ｏ）、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）、三水和物（Ｒ・３Ｈ２Ｏ）、及び同様のものを含む２つ以上の水和物を形成することができる。
本明細書で用いられる場合、用語「溶媒和化合物」は、分子形態中の溶媒と関連した本明細書で開示される化合物に関し、すなわち、その中で溶媒が配位的に結合しており、かつ例えば、Ｒが本明細書で開示される化合物である、式Ｒ・（溶媒）によって表されてもよい。所与の化合物は、例えば、一溶媒和化合物（Ｒ・（溶媒））、又は例えば二溶媒和化合物（Ｒ・２（溶媒））、三溶媒和化合物（Ｒ・３（溶媒））、及び同様のものを含むポリソルベート（Ｒ・ｎ（溶媒））式中、ｎは１より大きな整数）、又は例えば、式中ｎは整数である、Ｒ・ｎ／２（溶媒）、Ｒ・ｎ／３（溶媒）、Ｒ・ｎ／４（溶媒）及び同様のもの等のヘミソルベートを含む、２つ以上の溶媒和化合物を形成してもよい。本明細書の溶媒は、例えばメタノール／水の混合溶媒を含み、溶媒和化合物それ自体が溶媒和化合物中に１つ以上の溶媒に組み込まれてもよい。
本明細書で用いられる場合、用語「酸水化物」は、１つ以上の塩基部分を有する化合物と１つ以上の酸部分を有する少なくとも１つの化合物との会合を介して、又は１つ以上の酸部分を有する化合物と１つ以上の塩基部分を有する少なくとも１つの化合物との会合を介して形成され得る複合体に関し、前記複合体は水和物を形成するために水分子と更に会合されていて、ここで前記水和物とはすでに定義した通りであり、Ｒとは本明細書で上に記載された複合体を表す。
構造的、化学的及び立体化学的定義はＩＵＰＡＣ勧告から広く採用しており、更に厳密には、Ｍｕｌｌｅｒ，Ｐ．Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９４，６６，ｐｐ．１０７７−１１８４によりまとめられたＧｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｔｅｒｍｓ ｕｓｅｄ ｉｎ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９９４）、及びＭｏｓｓ，Ｇ．Ｐ．Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６８，ｐｐ．２１９３−２２２２によりまとめられたＢａｓｉｃ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９９６）から採用している。
アトロプ異性体を、別々の化学種として単離することができ、単結合の束縛回転から生じる、配座異性体のサブクラスとして定義する。
位置異性体又は構造異性体を、異なる配置中に同じ原子を含む異性体として定義する。
鏡像異性体を、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない一対の分子的実体の１つとして定義する。
ジアステレオマー又はジアステレオ異性体を、鏡像異性体以外の立体異性体として定義する。ジアステレオマー又はジアステレオ異性体は、鏡像としては関係のない立体異性体である。ジアステレオ異性体は、物性の違いによって、並びにアキラル及びキラルな試薬に対する化学的挙動のいくつかの違いによって特徴付けられる。
本明細書で用いられる場合、用語「互換異性体」は、分子の１個の原子の陽子が別の原子に移動する現象によって生成される化合物に関する。Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ｐｐ．６９−７４（１９９２）を参照されたい。互変異性を一般形の異性
Figure 2015520186
 として定義し、ここで異性体（互換異性体と称する）は、容易に相互転換することができ；Ｘ、Ｙ及びＺ基を結合する原子は、典型的にＣ、Ｈ、Ｏ、又はＳのいずれかであり、並びにＧは異性化中に電子脱離又は核脱離となる基である。最も一般的な事例はまた、電子脱離がＨ＋の際に、「プロトトピー」として知られている。互換異性体を、異性体が単離可能かどうかに関わらず互変異性から生じる異性体として定義する。
本発明の例示した化合物は、好ましくは薬剤的に許容可能な担体を用いる医薬組成物として処方され、様々な経路で投与される。好ましくは、そのような組成は経口投与用である。そのような医薬組成物及びそれらを調製する方法は当該技術分野において既知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９９５）を参照されたい。特定の実施形態において、医薬組成物は、１−（３，３−ジメチルブチル）−３−｛２−フルオロ−４−メチル−５−［７−メチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝ウレア又はその薬剤的に許容可能な塩を含むとともに、薬剤的に許容可能な担体及び任意に、特に一般的又は特定の癌型の癌の治療のための他の治療成分を含む。
本発明の例示した化合物は、いくつかの無機及び有機酸と反応して薬剤的に許容可能な酸付加塩を形成することができる。そのような薬剤的に許容可能な塩及びそれらを調製する一般的な方法論は、当該技術分野において既知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ ａｌ．，ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ、ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照のこと。
式Ｉａの化合物又はその薬剤的に許容可能な塩は、当該技術分野において既知の様々な手段、並びに以下に記載の手段によって調製され得る。特定の合成ステップは、式Ｉａ化合物又はその薬剤的に許容可能な塩を調製するために異なる方法で組み合わされてもよい。
式Ｉａの化合物の合成において初回の出発物質として使用される化合物はよく知られており、市販されていない範囲で、一般的に当業者によって使用される標準的な手段によって提供された特定の参照を用いて容易に合成されるか、又は一般参照文書にて見出される。
既知の手段及び方法の例として、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ，１９８９；Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１０，１９７４−２００２，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｐａｒｔ Ｂ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｒａｎｃｉｓ Ａ．Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊ．Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ／Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００，ｅｔｃ．、及びそれらにおいて引用された参照等の、一般参照文書に記載のものが挙げられる。
ＣｈｅｍＤｒａｗバージョン１０又は１２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を使用して、中間体及び例示した化合物の構造を命名した。
以下の略語は本開示において使用され、かつ以下の定義を有する：「ＡＤＰ」はアデノシン二リン酸であり、「ＡＩＢＮ」はアゾビスイソブチロニトリルであり、「ＡＴＰ」はアデノシン三リン酸であり、「ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ」は５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾールであり、「ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ」はクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１、１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）であり、「ｃｏｎｃ．」は濃縮（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ）であり、「ＤＢＵ」はｌ，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンであり、「ＤＣＭ」はジクロロメタン、「ＤＩＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、「ＤＭＡＰ」は４−（ジメチルアミノ）ピリジンであり、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドであり、「ＤＰＰＡ」はジフェニルホスフリルアジド（ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｒｙｌ ａｚｉｄｅ）であり、「ＤＴＴ」はジチオトレイトールであり、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化であり、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルであり、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルであり、「ＥｔＯＨ」はエタノールであり、「ＧＳＴ」はグルタチオンＳ−トランスフェラーゼであり、「ｈ」は時間（ｈｏｕｒ）又は時間（ｈｏｕｒｓ）であり、「Ｈｅｘ」はヘキサンであり、「ＩＣ５０」は最大半量の阻害濃度であり、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールに関し、「ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３」はアルミナ上のフッ化カリウムであり、「ｍＣＰＢＡ」は３−クロロペル安息香酸であり、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルであり、「ＭｅＯＨ」はメタノールであり、「ＭＨｚ」はメガヘルツであり、「ｍｉｎ」は分（ｍｉｎｕｔｅ）又は分（ｍｉｎｕｔｅｓ）であり、「ＭＳ」は質量分析法であり、「ＭＴＢＥ」はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、「ＮＡＤＨ」はニコチンアミドアデニンジヌクレオチドであり、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドであり、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンであり、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴法であり、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝食塩水であり、「Ｐｄ／Ｃ」は炭素上のパラジウムであり、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」はパラジウム（ＩＩ）アセテートであり、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であり、「ｐｅｔエーテル」は石油エーテルであり、「分取ＨＰＬＣ」は分取用高速液体クロマトグラフィーであり、「分取ＴＬＣ」は分取薄層クロマトグラフィーであり、「ＲＴ」は、「外気温」としてもまた知られる室温であり、これは１５〜２５℃に渡る通常の実験室温度の範囲からなると理解され、「ｓａｔｄ．」は飽和（ｓａｔｕｒａｔｅｄ）であり、「ｔ−ブチル−Ｘ−Ｐｈｏｓ」は２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルであり、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンであり、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸であり、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランであり、「Ｔｒｉｓ」はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンであり、「Ｘａｎｔｐｈｏｓ」は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンであり、及び「Ｘ−Ｐｈｏｓ」は２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。
一般化学
式Ｉａの化合物（１）は、以下のスキーム及び付随する実施例にて説明される一般的合成方法によって調製される。これらのスキームのステップのために適当な反応条件は当該技術分野において既知であり、溶媒及び共試薬の適切な置換は当該分野の技術の範疇にある。当業者は、合成中間体を既知の技術によって必要又は所望に応じて単離及び／又は精製してもよいこと、並びに様々な中間体を後続の合成ステップにおいて、わずかな精製をするか又は全く精製をせずに直接使用することができることを、理解されよう。さらに当業者は、いくつかの例において、部分を導入する順序は重要ではないことを理解されよう。式１の化合物の生成に必要なステップの特定の順序は、通常熟練の科学者に理解されるように、合成している特定の化合物、出発化合物、及び置換部分の相対的な傾向に依存する。全ての置換基は、別段に指示されない限り、上に定義される通りである。
式Ｉａの化合物（１）は、しばしばＺ１位置に−ＮＨ部分を含有する。いくつかの例において、合成中にアミン保護基を使用することは一時的に１つ以上の−ＮＨ部分を遮蔽するために有益であり得るということを、当業者は理解されよう。前記保護基は、化合物１の合成に先行し、前記保護基の除去に効果を及ぼす標準的な条件を用いる後続の中間体のいずれかから除去することができ、その前記条件は当業者によく知られていよう。スキーム中で特定されていない場合、以下のスキーム中に示されるＺ１部分は、合成順序におけるいずれかの適切なときに除去することができる標準的なＮＨ保護基を含有していてもよいことを、当業者は理解されよう。例えば、Ｚ１がアミノメチルである中間体は、メチルアミンの合成順序中への導入によって、又はあるいは、メチルアミンの「保護」形態、例えば１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを導入してＺ１が１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミノである中間体を得ることによって、直接得てもよい。特に記載されていなくとも、以下のスキームはあらゆる保護Ｚ１部分の脱保護を、導入直後に、又は任意の合成の後続ステップいずれかに、暗に含む。
スキーム１
Figure 2015520186
スキーム１は、７−クロロ−ナフチリジノン２からの式１の化合物の一般調製を説明する。塩化物２からＺ１置換中間体３への変換は当業者によく知られている数々の方法によって達成することができ、その選択はＺ１の特異性によって決まる。中間体３から式１の尿素へのさらなる変換は、３つの方法のうち１つで達成される。１つの実施形態において、３と式４のイソシアネートとの反応で式１の尿素が得られる。多くのイソシアネート（４）は市販されており、そうでないものは、アミンとホスゲン又はトリホスゲン若しくはカルボニルジイミダゾール等の等価物との反応により、対応するアミン（９）から容易に調製することができる。３から１への形質転換に効果を及ぼす条件として、塩基、例えばピリジンの存在下において任意に、かつ前記混合物を加熱する間に任意に、ＤＣＭ、ＴＨＦ又はＥｔＯＡｃ等の非プロトン溶媒中にて３を４で処理することが挙げられる。第２の実施形態において、３と式５のカルバメートとの反応もまた式１の尿素を算出する。３から１への形質転換に効果を及ぼす条件として、塩基、例えばＮ−メチルピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミンの存在下において、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン溶媒中にて３を５で処理すること、及び得られた混合物を加熱することが挙げられる。適切なカルバメート（５）として、イソプロペニル、２，２，２、−トリクロロエチル及びフェニル（又は置換フェニル）カルバメートが挙げられる。これらのカルバメート５は、当業者によく知られているように、アミン９との適当なクロロギ酸エステルでの反応によって容易に調製することができる。第３の実施形態において、式５のカルボン酸をアミン３の存在下でクルチウス転位に供して、式１の尿素を得ることができる。前記形質転換に影響を及ぼす条件として、アミン３、カルボン酸５及びジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、並びに塩基、例えばトリエチルアミンの結合、並びに１，４−ジオキサン等の非プロトン溶媒中において、５０〜１２０℃の範囲の温度で前記混合物を加熱して転位に効果を及ぼすことが挙げられる。
これらの方法に加えて、化合物３はまた、最初の変換３による２段階の方法を介してカルバメート８から１へと変換することができ、その後カルバメート８とアミン９との反応が続く。前述の通り、適切なカルバメート（８）として、イソプロペニル、２，２，２、−トリクロロエチル及びフェニル（又は置換フェニル）カルバメートが挙げられる。これらのカルバメート８は、アミン３と適当なクロロギ酸エステル１１（例えば、Ｒ＝２−プロペニル、２，２，２−トリクロロエチル、又はフェニル）との反応によって容易に調製することができる。１つの実施形態において、ＥｔＯＡｃ及び水の混合溶媒中におけるアミン３とイソプロペニルクロロギ酸エステル及び炭酸水素ナトリウムとの反応によって、カルバメート８（Ｒ＝２−プロペニル）が得られる。塩基、例えばＮ−メチルピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン、又はトリエチルアミンの存在下における、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ又はＤＭＳＯ等の非プロトン溶媒中でのカルバメート８とアミン９のさらなる処理、および得られた混合物の加熱によって、式１の化合物が得られる。
３から１又は３から８への変換との類似性によって、７−クロロ−ナフチリジノン２もまた尿素７又はカルバメート１０へ、それぞれ変換することができる。続いて尿素７から尿素１へのさらなる変換は、７と一般的なＺ１アミン、アミド、尿素又はカルバミン酸との反応により、パラジウム触媒（Ｂｕｃｈｗａｌｄ型カップリング）の存在下において、以下にさらに説明される通りに達成することができる。
スキーム２
Figure 2015520186
スキーム２は式１５の化合物、式１の化合物の調製について説明し、式中Ｚ１とは−ＮＨＲ４である。１つの実施形態において、７−クロロ−ナフチリジノン２をアミン１２ａ（Ｐ＝Ｈ）又は１２ｂ（Ｐは４−メトキシベンジル又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の標準アミン保護基）と反応させて、それぞれ１３又は１４を得る。２から１３又は１４への変換の条件として、任意にさらなる塩基、例えばＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）の存在下において、及び任意にマイクロ波照射の存在下において、式１２ａ又は１２ｂのアミンを塩化物２と共に加熱することが挙げられる。「Ｐ」が保護基を示すとき、前記１４の基を、熟練の化学者によく知られる適切な条件、例えば「Ｐ」が４−メトキシベンジルの場合ＴＦＡによる治療によって除去して、１３を得てもよい。スキーム１に記載の３つの方法のうち１つを用いて、化合物１３又は１４を尿素１５又は１６へとそれぞれ変換することができる。「Ｐ」が保護基を示す場合、前記１６の基を、熟練の化学者によく知られる適切な条件によって除去して１５を得てもよい。あるいは、スキーム１に記載の通り、アミン１３又は１４をカルバメート１７又は１８に変換することができる。これらのカルバメートとアミン９のさらなる反応によって、尿素１５又は１６が得られる。最後に、尿素１５又は１６はまた、適切なパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２又はＰｄ２（ｄｂａ）３［ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム］、及びＸａｎｔｐｈｏｓ［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］又はＢｉｐｐｙＰｈｏｓ［５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾール］等のリガンドから、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下において調製される触媒の存在下において、アミン１２ａ又は１２ｂでの反応によって塩化物７（スキーム１）から調製することができる。
スキーム３
Figure 2015520186
スキーム３は２１、式１の化合物の調製について説明し、式中Ｚ１とは−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ８である。スキーム２に記載の方法を用いて、塩化物２又は７を一般的なカルボニルアミン１９で適切なパラジウム触媒の存在下において処理し、式２０又は２１のアミド、尿素、又はカルバメート（Ｒ８部分に応じる）をそれぞれ得る。２０から２１へのさらなる変換を、上に記載の通りに４、５、又は６での２０の処理によって達成する。あるいは、２０を最初にカルバメート２２へ変換することができる。上に記載の通り、アミン９による２２のさらなる処理によって、尿素２１が得られる。
スキーム４
Figure 2015520186
スキーム４は、中間体１５（スキーム２）から出発する２１、２７及び２８の交互の調製について説明する。熟練の技術者によく知られる条件に応じた試薬２３のカルボニル化による１５の処理は、尿素２１を産出する。２３のＸ−部分は一般化脱離基を示す。Ｘ−（ＣＯ）Ｒ８ ２３の例として、酸塩化物（Ｘ＝Ｃ１、Ｒ８＝アルキル）又は無水物（Ｘ＝Ｏ（ＣＯ）Ｒ８）、及びクロロギ酸エステル（Ｘ＝Ｃ１、Ｒ８＝アルコキシ）が挙げられる。当業者は、Ｒ８が−ＮＨＲ４である例において、式Ｒ４−ＮＣＯのイソシアネートは２３に置換することができることを理解されよう。そのうえ、Ｒ８がアミンであるとき、得られる尿素２７及び２８は、適切なカルバメート２４とアミン２５又は複素環式アミン２６との反応によってそれぞれ調製することができる。適切なカルバメートとして、アルキル、イソプロペニル、２，２，２，−トリクロロエチル及びフェニル（又は置換フェニル）カルバメートが挙げられる。これらのカルバメート２４は、アミン１５と適当なクロロギ酸エステル１１（例えば、Ｒ＝２−プロペニル、２，２，２−トリクロロエチル、又はフェニル）との反応により容易に調製することができる。
スキーム５
Figure 2015520186
スキーム５は７−クロロ−ナフチリジノン２の一般調製について説明する。エチル４，６−ジクロロニコチン酸（２９、実施例Ｃ３を参照のこと）のＲ１−ＮＨ２ ３０による処理で、４−アミノピリジン３１が得られる。この形質転換の条件として、０℃〜１００℃の温度のトリエチルアミン等の任意に添加された塩基の存在下における、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、水又はそれらの混合物等の極性溶媒が挙げられる。例えば、ＴＨＦ中におけるリチウムアルミニウム水素化物の０℃〜室温の範囲の温度での処置による３１の還元で、アルコール３２が得られる。二酸化マンガンによる３２の酸化で、アルデヒド３３が得られる。フェニルアセテート３４による３３の濃縮で、一般中間体２が得られる。この形質転換のための条件として、１時間〜４日間の範囲の期間に渡る任意の加熱（３０〜１５０℃）を伴う炭酸カリウム又は炭酸セシウムの存在下における、ＤＭＦ又はＤＭＡｃ中の３３及び３４の結合が挙げられる。代替条件として、１０分間〜４８時間の期間に渡る撹拌及び／又は任意の超音波処理及び／又は任意の加熱（３０〜１５０℃）を伴う、ＤＭＡｃ中の３３、３４及びアルミナ担持フッ化カリウムの結合が挙げられる。
スキーム６
Figure 2015520186
スキーム６はエステル３４の一般調製について説明する。例えば硝酸及び硫酸での処理によるＲ２置換フェニル酢酸３５のニトロ化で、３６が得られる。酸３６もまた、例えば硫酸等の酸の存在下におけるＥｔＯＨ中での加熱によって、エチルエステル３７に変換される。最後に、ニトロ基の還元によって３４が得られる。この形質転換のための適切な条件として、パラジウム若しくはニッケル触媒上での水素付加、又はプロトン源、例えばエタノール性ＨＣｌ、酢酸、若しくはギ酸アンモニウムの存在下における鉄若しくは亜鉛粉による還元の両方が挙げられる。当業者は、一般エチルフェニルアセテート３４の数々の代替的な調製が存在することを理解されよう。１つのさらなる方法を、ベンジルアルコール３８からメシレート３９への変換、シアン化物によるメシレート３９のベンゾニトリル４０への同族体化、及びＥｔＯＨ及びＨＣｌでの処理によるニトリル４０からエチルエステル３４への変換によって説明する。アルコール３８は適切な置換安息香酸又はアルデヒドの還元から得ることができ、以下（実施例Ａ４５）に記載のその試料調製を記載する。
本開示を以下の実施例によってさらに例示し、実施例は、本明細書に記載する具体的な手順に、本開示の範囲又は趣旨を限定すると解釈されないものとする。実施例は所定の実施形態を例示するために提供されるということ、及び、それが本開示の範囲に対する限定を意図するものではないということを理解されたい。さらに、本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱するものでなければ、当業者に想定し得る種々の他の実施形態、修正及びそれに相当する事柄も拠りどころにできるということを理解されたい。
一般的方法Ａ：室温の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中カルボン酸（０．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＰＰＡ（０．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液にＴＥＡ（１．５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、適切なアミン（０．７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加え、混合物を１００℃で加熱した。２時間後、反応完了物を室温に冷却し、食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて、３Ｍ ＨＣｌ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）及び食塩水（１×）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、粗生成物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると標的尿素が得られた。
一般的方法Ｂ：室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中イソシアネート（０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン（０．０４１８ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌懸濁液に適切なアミン（０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。濃い懸濁液が徐々に形成された。３．５時間後、固体をろ別回収し、ＤＣＭでよくすすぎ、そのフィルター上で乾燥すると、所望の尿素が得られた。
Figure 2015520186
実施例Ａ１：実施例Ａ６（１．６１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、４−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（１．１０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．０９ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２０ｍＬ）中で合わせ、アルゴン下、１８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中に注ぎ、得られた固体をろ別回収し、Ｈ２Ｏでよくすすいだ。フィルター上で固体を湿っている程度に乾燥し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、留去すると、ＥｔＯＡｃ及びＮＭＰでわずかに汚染された脆い茶色の泡状物として、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンが得られた（２．０６ｇ）。それを次に記載の反応におけるように用いた。
Figure 2015520186
実施例Ａ２：実施例Ａ８と同様の手順を用いて、実施例Ａ１（２．０６ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンに変換した（１．１６ｇ、７３％収率、２ステップで）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９４−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１），４．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ３：ＤＭＡ中実施例Ｂ１（３．５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、実施例Ｃ２（４．４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（１０ｇ）の懸濁混合物を、室温で１０分間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機相を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、６０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ４：実施例Ａ３（３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）及び１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（２０ｍＬ）の混合物を密封容器に充填し、次いで混合物を２００℃で一夜加熱した。揮発物を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、７３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ５：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中実施例Ａ４（３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を水（２×）で抽出し、水層を合わせてΝΗ３Ｈ２Οで中和した。得られた沈殿物をろ別回収し、乾燥すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、４４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ６：実施例Ｃ１（１．３２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、実施例Ｂ１（１．１５ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０．００重量％、９．０８ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１０．００当量）をＤＭＡ（３５ｍＬ）中で合わせて、２時間超音波処理した。固体物を珪藻土に通してろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗った。ろ液を合わせてＨ２Ｏ（３×）で洗い、水層を合わせてＥｔＯＡｃ（１×）で逆抽出した。有機物を合わせて、食塩水（２×）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−クロロ−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６１ｇ、７８％収率）が脆い泡状物として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ７：ＮＭＰ（１２０ｍＬ）中実施例Ａ１８（２２ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）、（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン（１４．９ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１５ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）の溶液を１６０℃で５時間加熱した。混合物を水２００ｍＬに撹拌しながら注ぎ、得られた固体をろ別回収し、水で洗い、乾燥し、次いでＥｔ２Ｏで洗うと、３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−１−エチル−７−［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（２５ｇ、収率８５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ８：ＴＦＡ（３．６４ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）を実施例Ａ７（０．４８ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を、弱塩基性になるまで固体Ｎａ２ＣＯ３で慎重に処理した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機物を合わせて水（１×）、次いで食塩水で洗い、乾燥すると（Ｎａ２ＳＯ４）、粗生成物が得られ、これをＤＣＭ（２ｍＬ）で２時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ＤＣＭで洗い、乾燥すると、３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンがオフホワイト色の固体として得られた。（０．２８ｇ、６０％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ９：ＮＭＰ（１５ｍＬ）中実施例Ａ３（１．９０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアミン（１．１１０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．２３２ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液を１５０℃で一夜加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水、次いで食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製すると、７−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンのＴＦＡ塩が得られた。塩を飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で処理し、放置し、得られた固体をろ別回収し、水で洗い、真空乾燥すると、７−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９０１ｍｇ、３６％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ１．１０（ｔ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．００（ｍ，２Ｈ），４．５０−４．４５（ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），６．７１−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ１０：実施例Ｂ２（０．７０１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ２（０．８１７ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、及びアルミナ担持４０％ＫＦ（３．５９ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）中に合わせて、混合物を２時間超音波処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗った。ろ液を水（２×）と食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−イソプロピル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９９ｇ、７７％収率）が白い泡状物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ１１：（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（０．５６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（０．５２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）中実施例Ａ１０（０．９８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物をアルゴン下、１５５℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製すると、７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンが白い泡状物として得られた（０．７８ｇ、６０％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８１．０（Ｍ＋Ｈ＋）
ＴＦＡ（５．５５ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）を７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．７８ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）に加え、反応物を室温で９０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を、かすかに塩基性になるまで固体Ｎａ２ＣＯ３で慎重に処理した。溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４２ｇ、７２％収率）が白い無定形固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2015520186
実施例Ａ１２：２−メトキシエチルアミン（３ｍＬ、３４．５１ｍｍ）中実施例Ａ３（１．５０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５６ｇ、９４％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2015520186
実施例Ａ１３：ＤＭＡ（４０ｍＬ）中実施例Ｃ５（２．１９１ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ１（１．５３８ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）及びアルミナ担持ＫＦ（４０重量％）（９．２２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間超音波処理した。浅くシリカゲルを敷き詰めたものに混合物を通してろ過し、ＥｔＯＡｃでよくすすいだ。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、５％ＬｉＣｌ（２×），次いで食塩水（１×）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固すると、３−（５−アミノ−２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．７９３ｇ，８９％収率）が茶色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ１４：ジオキサン（１５ｍＬ）中実施例Ａ１３（１．５０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液を圧力管中メチルアミン（水中４０％）（２６．４ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃まで一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、大量の食塩水で処理し、次いで、固体が全部溶解するまでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、有機物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３（１×）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。得られた固体をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、凍結し、凍結乾燥すると、３−（５−アミノ−２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３２ｇ、８９％収率）が薄茶色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｑ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），２．８４（ｄ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ１５：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中実施例Ａ３（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルエタンジアミン（０．２５０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１００℃で３６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶剤を留去した。残渣をＩＰＡから晶出させると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９８ｇ、８５％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ１６：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中実施例Ａ３（１．００ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルプロパンアミン（０．８７０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１００℃で３６時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶剤を留去すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１０ｇ、９３％収率）がオレンジ色の泡状物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ１７：ＴＨＦ（６ｍＬ）中実施例Ａ３（０．２５ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の溶液をジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．８４ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一夜加熱した。追加のジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、５．６８ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）を３日にわたって加え、反応混合物を８０℃で加熱した。混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３で分液し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（ジメチルアミノ）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２１ｇ、８２％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ１８：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中実施例Ｂ１（１９ｇ、１０３．３ｍｍｏｌ）と実施例Ｃ４（２０．３ｇ、１０３．３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２８．５ｇ、２０６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で一夜加熱した。混合物を水中（３００ｍＬ）に注ぎ、室温で１０分間撹拌し、得られた沈殿物をろ別回収し、水で洗い、乾燥すると、３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−７−クロロ−１−エチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（２２ｇ、６５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
Figure 2015520186
実施例Ａ１９：ジオキサン（５ｍＬ）中実施例Ａ１８（０．１８０ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−メトキシエチルアミン（０．４６２ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物から溶剤を留去し、残渣を水（５０ｍＬ）で撹拌した。固体をろ過し、洗い、乾燥すると、３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１８５ｇ、９２％収率）が白い固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ２０：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中実施例Ｂ２（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ１（５．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２１．４ｇ、６６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一夜加熱した。固体をろ過によって除去し、ろ過ケークをＤＭＦで洗った。有機物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−クロロ−１−イソプロピル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７ｇ、２０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１−６．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−５．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ２１：実施例Ａ２０及び（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミン（４．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１８０℃まで８時間加熱した。余分な（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミンを減圧除去すると粗生成物が得られ、これを５０％含水酢酸中に懸濁させ、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−イソプロピル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、７６．９％収率）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに用いた。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−イソプロピル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（６×）で洗った。水層を合わせて、ＮＨ３Ｈ２Ｏで中和し、ＤＣＭ（３×）で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮すると、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５ｇ，６６．８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ２２：実施例Ａ３（０．５０ｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロピラン（０．４３１ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３９４ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）中に合わせ、混合物を、マイクロ波照射の下、１８０℃で６時間加熱した。追加の４−アミノテトラヒドロピラン（０．２ｍＬ）を加え、混合物をマイクロ波照射の下、１８０℃でさらに３時間加熱した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を５％ＬｉＣｌ、次いで食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３１ｇ、５２％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ２３：実施例Ａ３（０．４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び３−メトキシプロピルアミン（０．５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）中に合わせ、１２０℃で２４時間加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（３−メトキシプロピルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４０９ｍｇ、８９％収率）がオレンジ色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ２４：ＤＭＦ中実施例Ｃ４（５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ２（４．６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及びＣ２ＣＯ３（１５ｇ、２当量）の溶液を８０℃で一夜加熱した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−７−クロロ−１−イソプロピル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、４９％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ２５：実施例Ａ２４（４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（３０ｍＬ）の混合物を密封容器中、１００℃まで１２時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで洗うと、３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３．５ｇ、９０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ２６：実施例Ａ３（０．１５０ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（＋）−１−メトキシ−２−プロピルアミン（０．２２８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）中に合わせて、マイクロ波下、１８０℃で１８時間加熱した。冷却後、反応物を飽和ＬｉＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて、飽和ＬｉＣｌ（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）、及び食塩水（１×）で順番に洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、留去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、（Ｓ）−３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３ｇ、７５％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０５．１（Ｍ＋Ｈ＋），４０７．１（Ｍ＋２＋Ｈ＋）
Figure 2015520186
実施例Ａ２７：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中実施例Ａ６（５００ｍｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（８６０ｍｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、密封容器中、１００℃で加熱した。２０時間後、反応混合物を追加のシクロプロピルアミン（８６０ｍｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）と触媒ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）で処理し、１００℃で２３時間、次いで１１５℃で１０日間、加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に溶解させ、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、そして食塩水（３０ｍＬ）で順番に洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理し、放置した。固体が形成され、それをろ別回収すると、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−（シクロプロピルアミノ）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１２４ｍｇ、２３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．７５（ｍ，２Ｈ），０．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ２８：ジオキサン（１０ｍＬ）中実施例Ａ６（０．５００ｇ、１．５０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−メトキシエチルアミン（２ｍＬ、２３．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で４０時間加熱した。反応混合物から溶剤を留去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗い、乾燥し、溶剤を留去すると、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４０５ｍｇ、７３％収率）が橙黄色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ２９：ＮＭＰ（５ｍＬ）中実施例Ａ１３（０．５００ｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルアミン（０．９４７ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で加熱した。４時間後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分割した。有機層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗い、乾燥し、溶剤を留去すると、３−（５−アミノ−２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４８６ｇ、８９％収率）が茶色がかった塊として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：４３５．１／４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ３０：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中実施例Ａ３（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロ−フラン−３−イルアミン（１．５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。５分間混合物に窒素を通して泡立て、次いでそれを、マイクロ波下、１８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を合わせて、食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５７ｇ、２５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．４６−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５２（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
Figure 2015520186
実施例Ａ３１：実施例Ａ１３（０．１６５ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及び２−（チオメチル）エチルアミン（０．３８ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）中に合わせて、溶液を、マイクロ波下、１８０℃で５時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、得られた懸濁液をろ過し、水で洗い、乾燥すると、３−（５−アミノ−２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（２−（メチルチオ）エチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１９ｇ、１００％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ３２：実施例Ａ１３（２．５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）と４−メトキシベンジルアミン（５０ｍＬ）を合わせて、１４０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水に注いだ。得られた固体をろ別回収し、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、７−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（５−アミノ−２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５ｇ，８１％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．０１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．０７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
Figure 2015520186
実施例Ａ３３：ＴＦＡ（３０ｍＬ）中実施例Ａ３２（２．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、５０〜６０℃で２日間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×）、次いで食塩水（３×）で洗った。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗生成物が得られた。塩酸（６Ｍ、１００ｍＬ）を残渣に加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で洗った。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を食塩水（１×）で洗い、乾燥し、濃縮すると、７−アミノ−３−（５−アミノ−２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、５３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８９−５．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２５−１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
Figure 2015520186
実施例Ａ３４：実施例Ａ６（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（３０ｍＬ）の溶液を１４０℃で２時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸の２０％水溶液に注ぎ、０．５時間撹拌した。混合物をろ過すると、７−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンが得られた。
ＴＦＡ（２ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中７−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの溶液に加え、反応混合物を５０℃で２時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水で洗い、水層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、７−アミノ−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９ｇ、４６％収率、２ステップで）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ３５：ＴＦＡ（１０ｍＬ）中実施例Ａ９（２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を６０℃で一夜撹拌し、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、７−アミノ−３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（８７０ｍｇ、５９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ３６：（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１０ｍＬ）中実施例Ａ１８（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸と水が１：１の混合物（１０ｍＬ）に注ぎ、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、７−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ，６９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１１−４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．１４−１．１１（ｔ，ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
Figure 2015520186
実施例Ａ３７：ＤＭＡ（１０ｍＬ）中実施例Ｂ３（１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び実施例Ｃ５（１．５３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液にＫＦ／ＡＩ２Ｏ３（３ｇ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣を水に注いだ。得られた固体をろ別回収し、水で洗い、真空乾燥し、ＭＴＢＥで洗うと、３−（５−アミノ−２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（１．５ｇ、６７％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ）
Figure 2015520186
実施例Ａ３８：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中実施例Ｂ１（６．０ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）酢酸エチル（６．４ｇ、０．０３３ｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９．１７ｇ、０．０６６ｍｏｌ）の溶液を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を合わせて、食塩水（３×）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、クロマトグラフィーによって精製すると、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７．０ｇ、６８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ３９：実施例Ａ４及びＡ５の２ステップの手順を用いて、実施例Ａ３８（０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルメチルアミン（１０ｍＬ）を合わせると、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４５ｇ、３２％収率、２ステップで）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）：３１３．３
Figure 2015520186
実施例Ａ４０：ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量％、１０ｇ、６９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（８０ｍＬ）中実施例Ｂ２（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）及び（３−アミノ−４−フルオロフェニル）酢酸エチル（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を水に注ぎ、沈殿物をろ別回収し、Ｅｔ２Ｏで洗い、真空乾燥すると、３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−イソプロピル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（７ｇ、７０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−イソプロピル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシベンジル）メチルアミン（１５ｍＬ）の混合物を減圧脱気し、次いで、窒素下、１８０℃で４時間加熱した。冷却の後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗い、真空乾燥すると、塩酸（４−メトキシベンジル）メチルアミンで汚染された固体として、３−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−７−［（４−メトキシベンジル）−メチル−アミノ］−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（５．３ｇ）が得られた。
上記調製した３−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−７−［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（５．３ｇ）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）中ＴＦＡ（５０ｍＬ）と合わせ、一夜加熱還流した。揮発物を減圧除去し、残渣を１０％ＨＣｌに溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×）で洗った。水層を塩基性にし（ｐＨ＝１１）、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、３−（３−アミノ−４−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−７−メチルアミノ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（１．２６ｇ、３２％収率、２つのステップで）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：３２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ４１：実施例Ｃ２（３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、実施例Ｂ３（２．２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＫＦ／ＡＩ２Ｏ３（４０％、６ｇ、４１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４０ｍＬ）中に合わせて、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで洗うと、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．６ｇ，６０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（４ｍＬ）の混合物を、窒素下、１８０℃まで３時間加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。沈殿物をろ過し、水で洗い、乾燥すると、７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、８９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）４．８７（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理し、混合物を一夜加熱還流した。混合物を減圧濃縮し、残渣を１０％ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃで洗い、飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６ｇ、７２％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ４２：実施例Ｂ３（３．２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ６（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１２．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）中に合わせ、８０℃まで４時間加熱した。反応混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物をろ別回収し、減圧乾燥すると、３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５．０ｇ、８３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）
ＮＭＰ（８０ｍＬ）中３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルメチルアミン（３．６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３．７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１８０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（６００ｍＬ）に注いだ。沈殿物をろ別回収し、真空乾燥すると、７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６．５ｇ、９５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５４−６．５１（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ）
ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、ＨＣｌに溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×）で洗い、飽和Ｎａ２ＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮し、クロマトグラフィーによって精製すると、３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７ｇ、５８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，２Ｈ），６．５４−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ４３：ＤＭＡ（４０ｍＬ）中実施例Ｂ３（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の溶液を実施例Ｃ１（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）で、続いてＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０重量％、１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を水に注ぎ、沈殿物をろ別回収し、乾燥すると、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．５ｇ、６９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（０．９７１ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＢＵ（０．９６０ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮＭＰ中（２０ｍＬ）に合わせて、アルゴン下、１８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。得られた固体をろ別回収し、Ｈ２Ｏで非常によくすすぎ、湿っている程度にフィルター上で乾燥し、次いで、ＥｔＯＡｃ中に溶解させた。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、留去すると、７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８６ｇ、１００％収率）が脆い茶色の泡状物として得られ、これを次に記載の反応におけるように用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（９．５ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を合わせて、室温で一夜撹拌した。混合物を、ほんのかすかに塩基性となるまで２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３でゆっくりと処理し、次いで、室温で１時間撹拌した。固体を、ろ別回収し、Ｈ２Ｏで完全に洗い、ある程度まで大気中で、次いで高真空下６５℃で乾燥した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．８６ｇ、６４％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ４４：実施例Ｂ３（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ４（１．６ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（４０％、５ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ中に合わせて、１０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗い、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、６８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−７−クロロ−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−Ｎ−メチルベンジルアミン（１０ｍＬ）を密封容器に合わせて、２００℃まで一夜加熱した。揮発物を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ ）−３−（５−アミノ −２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、９１％収率）が得られ、これを、さらに精製することなく次のステップで用いた。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理し、室温で６時間撹拌した。混合物を水で抽出し、水層を合わせてΝΗ３Ｈ２Οで中和した。沈殿物をろ別回収し、乾燥すると、３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６６１ｍｇ、３０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．０８−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ４５：酢酸（３ｍＬ）中４−クロロ−２−フルオロアニリン（５．０ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液を無水酢酸（６．４５ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、２時間撹拌し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（６．１２ｇ、９５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（２．００ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液を、アルゴン下、ブチルリチウム（１６．６６ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で２．５時間撹拌し、ＤＭＦ（１．６５１ｍＬ、２１．３２ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、−７８℃で１５分間撹拌し、室温までゆっくり温めた。混合物を２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで処理し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出した。有機物を合わせて、食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ホルミルフェニル）アセトアミド（１．１ｇ、４８％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−ホルミルフェニル）アセトアミド（１．１ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を水素化ホウ素ナトリウム（０．１９３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、０℃で０．５時間撹拌し、次いで、室温に温め、濃縮乾固した。残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド（１．０５ｇ、９５％収率）が白い固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド（１．０５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．００３ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を塩化メタンスルホニル（０．４１４ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、室温で温め、２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、メタンスルホン酸３−アセトアミド−６−クロロ−２−フルオロベンジル（１．３１ｇ、７４％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中メタンスルホン酸３−アセトアミド−６−クロロ−２−フルオロベンジル（１．３１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液をシアン化ナトリウム（０．８６８ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、Ｎ−（４−クロロ−３−（シアノメチル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（６３０ｍｇ、７８％収率）が黄色い固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＣｌガスを０℃のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の中で泡立て、Ｎ−（４−クロロ−３−（シアノメチル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（０．２８ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）に加え、８０℃で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、２−（３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（２５０ｍｇ、８７％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＤＭＡ（５ｍＬ）中２−（３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸エチル（０．２５２ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）の溶液を実施例Ｂ１（０．２０１ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）及びアルミナ担持ＫＦ（４０％、１．１０７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間超音波処理した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土に通してろ過し、ＥｔＯＡｃでよくすすいだ。ろ液を水、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、粗３−（３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４５０ｍｇ、１１７％）収率）が白い無定形固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（５ｍＬ）中３−（３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェニル）−７−クロロ−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４５ｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）の溶液をメチルアミン（水中４０％、７．１４ｇ、９２ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、食塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、３−（３−アミノ−６−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、８８％収率）が白い無定形固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ４６：実施例Ａ４２の３ステップ手順を用いて、実施例Ｂ１（３．５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、実施例Ｃ６（４．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルメチルアミン（３．６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を合わせると、３−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．６８ｇ、２７％収率、３ステップで）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ４７：ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中実施例Ａ４（１．００ｇ、２．１４２ｍｍｏｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の二相混合物をクロロギ酸イソプロペニル（５１６ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間激しく撹拌した。ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、得られた固体をろ別回収し、乾燥した。ろ液の層を分離し、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、上記単離した固体と合わせると、（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）カルバメートプロパ−１−エン−２−イル（１．１６８ｇ、９８％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ４８：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中実施例Ａ２（３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の二相溶液をクロロギ酸イソプロペニル（１３８ｍｇ、１．１４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した。追加のクロロギ酸イソプロペニル（５０μＬ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。層を分離し、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）カルバメートプロパ−１−エン−２−イル（３７８ｍｇ、１００％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ４９：ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／飽和ＮａＨＣＯ３が１：１：１の二相混合物（９０ｍＬ）中実施例Ａ１４（０．７５ｇ、１．９１７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液をクロロギ酸イソプロペニル（０．２２０ｍＬ、２．０１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、一夜撹拌した。追加のクロロギ酸イソプロペニル（０．２２０ｍＬ、２．０１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、冷蔵庫に一夜置いた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）カルバメートプロパ−１−エン−２−イル（９６０ｍｇ、１０５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ５０：ピリジン（５ｍＬ）中実施例２１（０．１ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液をクロロギ酸イソプロペニル（０．０２７ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。水を加え、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバメートプロパ−１−エン−２−イル（１０５ｍｇ、８９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ５１：ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）中実施例Ａ５（０．１５４ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）及びクロロギ酸イソプロペニル（０．０４６ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）で処理し、二相混合物を室温で３．５時間激しく撹拌した。追加のクロロギ酸イソプロペニル（２０μＬ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を追加のＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３で希釈して、層を分離した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。得られた残渣をピリジン（１．５ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、クロロギ酸イソプロペニル（１５μＬ）で処理し、室温に温めた。混合物を０℃に再冷却し、追加のクロロギ酸イソプロペニル（７μＬ）で処理し、室温に温めた。混合物を再度０℃に冷却し、クロロギ酸イソプロペニル（５μＬ）で処理し、室温に温め、一夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、食塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）カルバメートプロパ−１−エン−２−イル（１４１ｍｇ、７４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ５２：ＴＨＦ（５ｍＬ）中実施例Ａ１０（２００ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１７３ｍｇ、２．１８４ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアネート３−フルオロフェニル（９０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃで処理し、水層のほとんどを除去した。ＤＭＦを加え、混合物を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、室温で放置した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（７−クロロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（１５３ｍｇ、５６％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ５３：ＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）中実施例Ａ６（０．１６１ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）の懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３（２．５ｍＬ）、続いてクロロギ酸イソプロペニル（０．０８０ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）で処理し、二相混合物を室温で２時間激しく撹拌した。層を分離し、有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、（５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）カルバメートプロパ−１−エン−２−イル（推定１００％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ５４：ＴＨＦ（６ｍＬ）中実施例Ａ６（０．２００ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネートフェニル（０．０６６ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア（２１１ｍｇ、７８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ５５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中実施例Ａ１０（７００ｍｇ、１．９１１ｍｍｏｌ）とピリジン（６０５ｍｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアネートフェニル（２５０ｍｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１９時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、室温で放置した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（７−クロロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（３２５ｍｇ、３５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ５６：ＴＨＦ（６ｍＬ）中実施例Ａ６（０．２００ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１２６ｍＬ、０．９０４ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネート３−フルオロフェニル（０．０８３ｍｌ、０．７２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。材料をＤＣＭで処理し、固体をろ別回収した。ろ液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって再精製し、単離した固体と合わせると、１−（５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（８８ｍｇ、３１％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ａ５７：ＴＨＦ（５ｍＬ）中実施例Ａ３４（０．３ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、イソシアネートフェニル（０．１３７ｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１３４ｍｌ、０．９６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで処理し、数分間撹拌し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア（３５０ｍｇ、８４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ピリジン（５ｍＬ）中１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア（０．３５ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の溶液をクロロギ酸イソプロペニル（０．１４７ｇ、１．２１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。水を加え、混合物を１０分間撹拌し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバメートプロパ−１−エン−２−イル（３６０ｍｇ、８６％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ｂ１：ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中実施例Ｃ３（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、水中（２．７ｇ、３９ｍｍｏｌ）６５％エチルアミンの溶液で滴下処理し、室温に温め、撹拌した。反応物を濃縮し、残渣を水で洗うと、６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチン酸エチル（３．９ｇ、９１％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチン酸エチル（３．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）の−５０℃溶液をＬｉＡｌＨ４（３．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで温め、１時間撹拌した。混合物を１０％ＮａＯＨ（３．６ｍＬ）でクエンチし、ろ過し、ろ液を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、（６−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２．５ｇ、７９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中（６−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ２（５．８ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮すると、６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチンアルデヒド（２．２ｇ、８９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ｂ２：実施例Ｂ１の３ステップ手順を用いて、実施例Ｃ３（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（水中６０％、１８ｇ、１８２ｍｍｏｌ）を６−クロロ−４−（イソプロピルアミノ）ニコチンアルデヒド（１６ｇ、８１％収率）に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．４３−８．３９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
Figure 2015520186
実施例Ｂ３：ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中４，６−ジクロロニコチン酸エチル（５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の０℃溶液を水性のメチルアミン（６５％、５．２ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温に温め、８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をＨ２Ｏに懸濁させ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチン酸エチル（４ｇ、８２％収率）が得られ、さらに精製することなく次のステップで用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチン酸エチル（４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を窒素雰囲気下、ＬｉＡｌＨ４（１．４ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、２０分間撹拌し、次いで、水、続いて２Ｎ ＮａＯＨで慎重に処理した。懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮すると、（６−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２．９ｇ、９１％収率）が得られ、これを精製することなく次のステップで用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６８（ｍ，３Ｈ）
無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中（６−クロロ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）メタノール（２．９ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（１１．７ｇ、１３３．６ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を真空濃縮すると、６−クロロ−４−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド（２．５ｇ、８７％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ｃ１：−１５℃の撹拌中の発煙ＨＮＯ３（９０重量％、３０．０ｍＬ、６４３ｍｍｏｌ）に４−フルオロ−２−メチルフェニル酢酸（１５ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を、中の温度が−１０℃より低く維持されるように少しずつ加えた。添加を完了した後、反応物を撹拌し、１５分間かけて５℃にまで温めた。混合物を氷（４００ｇ）に注ぎ、氷が完全に溶けるまで激しく撹拌し、得られた固体をろ別回収し、Ｈ２Ｏでよくすすぎ、フィルター上で乾燥すると、２−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）酢酸（１８．４３ｇ、９７％収率）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
２−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）酢酸（１８．４３ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）及び濃縮Ｈ２ＳＯ４（４．００ｍＬ）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中に合わせ、８５℃で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をＭＴＢＥに溶解させ、Ｈ２Ｏ（２×）、次いで食塩水（２×）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、留去すると、２−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）酢酸エチル（１６．７９ｇ、８１％収率）が濃いオレンジ色の油として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中２−（４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）酢酸エチル（１６．７９ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ウェット、７．４１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）で処理し、２時間水素添加（３．５ａｔｍ）した。固体を珪藻土に通してろ過によって除去し、ＥｔＯＨですすぎ、ろ液を濃縮すると、２−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）酢酸エチル（１３．１８ｇ、９０％収率）が茶色の油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６，５９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Figure 2015520186
実施例Ｃ２：ＨＮＯ３（１０．３５ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）を、濃縮Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）中２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸（１６．９ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）の−１０℃の溶液に滴加し、０℃で１０分間撹拌し、次いで慎重に氷水に注いだ。オフホワイト色の固体をろ別回収し、乾燥すると、２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（２０．５ｇ、９８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（２０．５ｇ、８８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を二塩化スルフリル（２１ｇ、０．１７ｍｏｌ）で処理し、次いで１時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ７〜８にまで処理した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸エチル（２２．５ｇ、９８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中２−（２−クロロ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸エチル（２２．５ｇ、８６．２ｍｍｏｌ）の溶液をラネーニッケル（水中２０％スラリー、５．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）で、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）、５時間撹拌した。触媒をろ過によって除去し、ろ液を濃縮すると、２−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）酢酸エチル（１９ｇ、９５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ｃ３：３−オキソ−グルタール酸ジエチルエステル（１０１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（８１．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）と無水酢酸（１０２ｇ、１ｍｏｌ）を合わせて、１２０℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１Ｌ）中に溶解させた。０℃にさらに冷却した後、アンモニア（３０％、８０ｍＬ）を加え、反応混合物を室温に一夜温めた。生成物を水（２×）で抽出し、水層を濃縮ＨＣｌでｐＨ５にまで酸性化させた。沈殿物をろ別回収すると、４，６−ジヒドロキシニコチン酸エチル（６０．０ｇ、６０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
４，６−ジヒドロキシニコチン酸エチル（６０ｇ、０．３２８ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５００ｍＬ）にゆっくりと加え、次いで２時間加熱還流した。得られた混合物を減圧蒸留し、余分なＰＯＣｌ３を除去した。残渣を氷水に注ぎ、３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮すると、４，６−ジクロロニコチン酸エチル（６５ｇ、９０％、収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ｃ４：Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）中（２，４−ジフルオロ−フェニル）酢酸（１４．５ｇ、０．０８４ｍｏｌ）の０℃の溶液を６９％ＨＮＯ３（６ｍＬ）で滴下処理し、０℃で３５分間撹拌し、次いで氷水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、（２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）酢酸（１６ｇ、８８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）及び９８％Ｈ２ＳＯ４（１４ｍＬ）中（２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−フェニル）酢酸（１６ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、８０℃で２．５時間還流した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、２−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸エチル（１６ｇ、８９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
ＥｔＯＡｃ中２−（２，４−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸エチル（１６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１２時間水素添加した（３０ｐｓｉ）。触媒をろ過して取り除き、ろ液を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、２−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）酢酸エチル（１４ｇ、９９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９８（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ｃ５：硝酸（１６．００ｍＬ、３２２ｍｍｏｌ）を−１５℃に冷却し、内部温度を−１０℃〜−５℃に維持しながら、２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸（１０．００ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。添加が完了すると、混合物を１５分かけて５℃に温め、氷（２００ｍＬ）に注ぎ、氷全部が溶けるまで激しく撹拌し、次いでろ過し、水ですすいだ。得られた固体をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、食塩水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固すると、２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１０．９３ｇ、９２％収率）が鮮黄色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２９（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（５．００ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）の溶液を濃縮硫酸（０．９９９ｍＬ、１７．９８ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＨを減圧除去した。得られた油をＭＴＢＥ中に溶解させ、水（２×）、次いで食塩水（２×）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固した。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸エチル（２．６７９ｇ、４９％収率）が黄色の油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中２−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸エチル（２．１２７ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の溶液を鉄粉（３．８８ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）と飽和塩化アンモニウム（１４．４８ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃にまで１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、珪藻土の詰め物に通してろ過し、ＥｔＯＨでよくすすぎ、有機物を減圧濃縮した。得られた水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて水で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると、２−（５−アミノ−２−ブロモ−４−フルオロフェニル）酢酸エチル（１．７９２ｇ、９３％収率）が琥珀色の油として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２５（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ｃ６：濃縮Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）中（２−クロロフェニル）酢酸（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）の混合物を−２０℃に冷却し、濃縮ＨＮＯ３（９．４ｇ、９７ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を−２０℃で０．５時間撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると、（２−クロロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１５ｇ、７９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ）
塩化チオニル（１６．７ｇ、０．１４ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中（２−クロロ−５−ニトロ−フェニル）酢酸（１５ｇ、０．０７ｍｏｌ）の０℃の溶液に滴加し、得られた混合物を一夜加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗い、Ｈａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると、２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）酢酸エチル（１７ｇ、９９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
鉄粉（２．５ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中２−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）酢酸エチル（８ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及び濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ、３．９ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。得られた混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物をろ過し、ろ過ケークをｐＨ８になるまで飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗った。ろ過ケークをさらにＥｔＯＡｃで洗い、ろ液を合わせてＥｔＯＡｃと水の間で分割した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮すると、２−（５−アミノ−２−クロロフェニル）酢酸エチル（５．６ｇ、５６％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
Figure 2015520186
実施例Ｄ１：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中Ｎ−メチルピペラジン（２３３μＬ、２．０９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４５２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の−２０℃の混合物を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中（３−ブロモメチル）フェニルカルバメートｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．７４７ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、冷却浴が終了するまで一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（５４４ｍｇ、１０２％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（１０ｍＬ）中（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（５４４ｍｇ、１．７８１ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で１０分間処理し、次いで室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固すると、粗三塩酸３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（５０５ｍｇ、９０％収率）が得られ、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ｄ２：トリフルオロトルエン（１５ｍｌ）中２−フルオロ−５−ニトロトルエン（０．７５０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．５４９ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．１５９ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の混合物を一夜加熱還流した。混合物を室温で冷却し、固体をろ過によって除去し、ろ液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、純度約８０％の２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（９５６ｍｇ、６３％収率）が得られた。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中純度約８０％の２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０．９５６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中１−メチルピペラジン（０．３９３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１４２ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液にゆっくりと滴加し、混合物をゆっくりと室温に温め、一夜撹拌した。得られた固体をろ過によって除去し、ろ液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、１−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジン（５７７ｍｇ、７０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．２５（ｂｒ ｍ，８Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中１−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジン（０．５７７ｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）の溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（４．７５ｍＬ、２２．７８ｍｍｏｌ）、続いて鉄（粉末）（１．２７２ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を５５℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ろ紙に通して重力ろ過し、ＭｅＯＨ及びＤＣＭでよくすすいだ。ろ液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で処理し、次いで、再度濃縮乾固した。得られた材料をＴＨＦ（２０ｍＬ）で処理し、数時間超音波処理し、溶剤を固体からデカントした。固体を追加のＴＨＦ（２０ｍＬ）で処理し、再度超音波処理し、溶剤をデカントした。固体に３回目のＴＨＦ（２０ｍＬ）による処理を行い、一夜激しく撹拌し、次いで液体をデカントした。デカントした液体を合わせて濃縮乾固し、ＤＣＭで処理し、ろ過して固体を取り、濃縮乾固すると、非常に吸湿した４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（３８２ｍｇ、７５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８１（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，８Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例Ｄ３：トリフルオロトルエン（４５ｍＬ）中１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（２．５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（３．１６ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）の混合物をＡＩＢＮ（６６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ過によって除去し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１．９１５ｇ、５０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＤＩＥＡ（５５２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２４２ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の−２０℃の混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、冷却浴が終了するまで一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、４−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）モルホリン（４１４ｍｇ、８１％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，４．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中４−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）モルホリン（４１４ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）の混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）で処理し、３時間水素添加した（１ａｔｍ）。固体をろ過によって取り、ＥｔＯＡｃですすぎ、ろ液を濃縮乾固すると、４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）アニリン（２００ｍｇ、５５％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１：一般方法Ｂを用いて、１−イソシアナトナフタレン（０．０５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ２（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を合わせると、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン１−イル）尿素が白い固体として得られた（０．１１５ｇ、７７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例２：一般方法Ｂを用いて、１−イソシアナトナフタレン（０．０４５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３９（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を合わせると、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素が白い固体として得られた（０．０６２ｇ、４８％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５４（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０７（ｍ１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例３：一般方法Ｂを用いて、１−イソシアナトベンゼン（０．０５ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５（０．１４６ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を合わせると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．１８０ｇ、９２％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δδ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例４：一般方法Ａを用いて、２，３−ジフルオロ安息香酸（０．１００ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５（０．２１９ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を合わせると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）尿素（０．１７２ｇ、５４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．００（ｍ，３Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例５：一般方法Ｂを用いて、イソシアネートフェニル（０．０３６ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４０（０．１ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を合わせると、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア（０．９４ｇ、７０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例６：一般方法Ｂを用いて、１−イソシアナトナフタレン（０．０５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５（０．１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を合わせると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素が白い固体として得られた（０．１２１ｇ、７９％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例７：一般方法Ｂを用いて、イソシアネートフェニル（０．０５０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中実施例Ａ４１（０．０７０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と１３時間反応させると、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア（０．０８０ｇ、８４％収率）、が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例８：一般方法Ｂを用いて、１−イソシアナトナフタレン（０．０５０ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中実施例Ａ４１（０．０７０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と室温で１３時間反応させると、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）尿素（０．０７ｇ、６７％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例９：一般方法Ｂを用いて、３−イソシアナトベンゾニトリル（０．０５０ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中実施例Ａ４１（０．０７０ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）と１３時間反応させると、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）尿素（０．０９０ｇ、９０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１０：一般方法Ａを用いて、２，３−ジフルオロ安息香酸（０．０７１ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９１ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．１２４ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４１（０．１００ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を合わせると、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）尿素（０．０７０ｇ、４８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１１：一般方法Ｂを用いて、３−イソシアナトベンゾニトリル（０．０７０ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中実施例Ａ４２（０．０７０ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）と１３時間反応させると、１−（４−クロロ−３−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）尿素（５５ｍｇ、５４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２９０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１２：一般方法Ｂを用いて、３−イソシアナトベンゾニトリル（０．０３２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中実施例Ａ３９（０．０７０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）と２０時間反応させると、１−（３−シアノフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（１７ｍｇ、１７％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１３：一般方法Ａを用いて、ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（１０３ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１９４ｍｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（１６５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４３（０．１００ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を合わせると、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（１４０ｍｇ、５９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１４：一般方法Ａを用いて、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（０．１０１ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１４４ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．１９６ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４４（０．１５０ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を合わせると、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）尿素（１７７ｍｇ、７６％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１５：イソシアネート３−フルオロフェニル（８１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中実施例Ａ７（２００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌した。反応物を追加のイソシアネート（１０ｍｇ）で処理し、室温でさらに４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、そして食塩水で順番に洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水）によって精製し、部分的に濃縮すると、水溶液が得られた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧留去すると、１−（５−（７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（２０７ｍｇ、７９％収率、純度約７５％）が淡黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＦＡ（３ｍＬ）中１−（５−（７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（２６７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４０分間撹拌した。混合物を減圧留去し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水）によって精製し、部分的に濃縮すると、水溶液が得られた。水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、沈殿させた。白い固体をろ別回収し、水で洗い、真空乾燥すると、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（８３ｍｇ、５０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１６：イソシアネートフェニル（５８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中実施例Ａ７（２００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１４０ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、得られた沈殿物をろ別回収し、ＥｔＯＡｃで洗い、真空乾燥すると、１−（５−（７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア（２１９ｍｇ、８７％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：５７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中１−（５−（７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア（２１９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、その乾燥剤とともにＭｅＯＨ（５ｍＬ）中加熱還流し、ろ過して乾燥剤を除き（熱いうちに）、真空濃縮し、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（０．２ｍＬ）で処理した。混合物を減圧留去し、次いでＥｔ２Ｏでトリチュレートした。固体をろ別回収し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水）によって精製し、真空濃縮すると、水性残渣が得られた。水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、沈殿物させた。固体をろ別回収し、水で洗い、真空乾燥すると、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア（８７ｍｇ、５０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，５Ｈ），７．０５−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１７：実施例１６と同様の手順を用いて、実施例Ａ７（２００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）及びイソシアネート３−クロロフェニル（５８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を合わせると、１−（５−（７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−クロロフェニル）尿素（２２９ｍｇ、８５％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：６０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６と同様の手順を用いて、１−（５−（７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−クロロフェニル）尿素（２１９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を、１−（３−クロロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）尿素（９８ｍｇ、５３％収率）に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．０１−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１８：実施例１６と同様の手順を用いて、実施例Ａ７（２００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）及びイソシアネート３−シアノフェニル（７０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を合わせると、１−（５−（７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）尿素（２４０ｍｇ、９１％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６と同様の手順を用いて、１−（５−（７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）尿素（２１９ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を、１−（３−シアノフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）尿素（１０８ｍｇ、５６％収率）に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１９：一般方法Ａを用いて、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（１１３ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２４５ｍｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（２００ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ８（２００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を合わせ、沈殿によって精製すると、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）尿素（１５３ｍｇ、５０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５１（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｔ，１Ｈ），７．９６−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例２０：ＤＭＦ（０．２ｍＬ）及びイソシアネート３−フルオロフェニル（６７ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中実施例Ａ９（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１４０ｍｇ、１．７６６ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、温め、次いで、室温に冷却し、得られた固体をろ別回収した。固体をＥｔＯＡｃで洗い、真空乾燥すると、１−（５−（７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（２０６ｍｇ、７９％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５と同様の手順を用いて、１−（５−（７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（２０４ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（６６ｍｇ、４０％収率）に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例２１：ＤＭＦ（０．２ｍＬ）及びイソシアネートフェニル（５８ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中実施例Ａ９（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）及びピリジン（１４０ｍｇ、１．７６６ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、温めた。有機相を分離し、食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水）によって精製し、濃縮すると、水性残渣が得られた。水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、沈殿させた。固体をろ別回収し、水で洗い、真空乾燥すると、１−（５−（７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（５６ｍｇ、２２％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５と同様の手順を用いて、１−（５−（７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１０９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（４５ｍｇ、５３％収率）に変換した。
ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＤＣＭ（０．４２４ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）中メタンスルホン酸の２５ｍｇ／ｍＬの溶液をＤＣＭ（４ｍＬ）中１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（４５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を１５分間撹拌し、次いで減圧留去すると、固体が得られた。固体をＭｅＣＮ及び水中に溶解させ、凍結し、凍結乾燥すると、メタンスルホン酸１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１．４当量）（５３ｍｇ、９７％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），２．３４（ｓ，〜４Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例２２：実施例Ａ１１（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）及びイソシアネートフェニル（０．０４４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に合わせ、室温で２０時間撹拌し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製すると、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア（９７ｍｇ、６１％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．３１−４．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例２３：ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中ピリジン（０．２４８ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）及びイソシアネートフェニル（０．１００ｍＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（５ｍＬ）中実施例Ａ２（０．２５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で撹拌した。１４時間後、固体をろ過し、ＴＨＦで洗い、真空乾燥すると、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア（２８０ｍｇ、７９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例２４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中実施例Ａ５（２００ｍｇ０．５８ｍｍｏｌ）及びピリジン（６８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を１−フルオロ−３−イソシアナト−ベンゼン（８０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、３時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−尿素（１９３ｍｇ、６９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例２５：実施例２４と同様の手順を用いて、実施例Ａ５（４００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−２−イソシアナト−ベンゼン（１５８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−尿素（１４４ｍｇ、２６％収率）に変換した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例２６：ＴＨＦ（３ｍＬ）中実施例Ａ４５（０．０９ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）及びイソシアネートフェニル（０．０３４ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。追加のイソシアネートフェニル（０．０３４ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で５時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１０１ｍｇ、８４％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例２７：ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中実施例Ａ１２（０．３００ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の懸濁液をイソシアネートフェニル（０．０９１ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１３時間撹拌し、得られた固体を吸引ろ過によって回収した。白い固体を煮沸ＭｅＣＮ中、２０分間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。固体を吸引ろ過によって回収し、洗い、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．２３３ｇ、６０％収率）が白い固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．２３３ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の懸濁液をメタンスルホン酸（０．０４４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）で処理した。結晶固体をろ過し、洗い、乾燥すると、メタンスルホン酸１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアが白い固体として得られた（０．２１０ｇ、７６％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）６．９７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例２８：ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中実施例Ａ１２（０．３００ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にイソシアネート３−フルオロフェニル（０．１０５ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１３時間撹拌し、反応混合物から固体を吸引ろ過によって回収した。白い固体を還流ＭｅＣＮ中２０分間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、洗い、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（０．３００ｇ、７４％収率）が白い固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（０．３００ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にメタンスルホン酸（０．０５５ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、溶剤を完全に留去し、残渣をＥｔＯＨから結晶化させると、メタンスルホン酸１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素が白い固体として得られた（０．２９５ｇ、８３％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例２９：ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中実施例Ａ１５（０．３００ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）の懸濁液にイソシアネートフェニル（０．０８８ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１３時間撹拌した。固体をろ過し、洗い、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（３２０ｍｇ、８２％収率）が白い固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．２６０ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）（０．８７５ｍＬ、１．０９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、残留固体をろ過し、洗い、乾燥すると、二塩酸１−（４−クロロ−５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（２６７ｍｇ、９０％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｓ，６），１．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例３０：ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）中実施例Ａ１６（０．３２０ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の懸濁液にイソシアネートフェニル（０．０９１ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１３時間撹拌した。溶剤の留去後に得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、１−（４−クロロ−５−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１３２ｍｇ、３２％収率）が白い固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．１３０ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、０．４２６ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、洗い、乾燥すると、二塩酸１−（４−クロロ−５−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１１８ｍｇ、８０％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．２．［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例３１：ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中実施例Ａ１４（０．１２０ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０４３ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアネートフェニル（０．０４０ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。次の４日間にわたって、混合物を追加のイソシアネートフェニル（０．０５６ｍＬ）で処理し、室温で撹拌した。得られた固体をろ過し、ＴＨＦですすぎ、次いで、ＭｅＯＨでトリチュレートすると、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１０１ｍｇ、６４．５％収率）が明るい白色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例３２：実施例Ａ５（０．２ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（０．１３４ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３２２ｍＬ、２．３０７ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＰＰＡ（０．１８６ｍＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿物をろ過して除去し、乾燥すると、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（２１５ｍｇ、７１％収率）が得られ、これを還流ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中に懸濁させた。メタンスルホン酸（０．０２７ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温に冷却し、２時間放置し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）で処理し、５分間超音波処理した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、メシル酸１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２、４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）尿素（２０９ｍｇ、８２％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例３３：ピリジン（３ｍＬ）中実施例Ａ４６（０．１２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネートフェニル（０．０４４ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をＭｅＣＮで処理し、超音波処理し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア（１６６ｍｇ、１０２％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
還流ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア（０．１６６ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の懸濁液をメタンスルホン酸（０．０２６ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で冷却し、水で処理し、凍結し、凍結乾燥した。得られた材料をＥｔＯＡｃで処理し、超音波処理し、ろ別回収すると、メタンスルホン酸１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア（１７２ｍｇ、８５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例３４：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中実施例Ａ１２（０．２００ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１−フルオロ−４−イソシアナトベンゼン（０．０９３ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。固体をろ過し、洗い、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素（０．２２０ｇ、８１％収率）が白い固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素（０．２２０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の懸濁液をメタンスルホン酸（０．０４４ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。固体をろ過し、洗い、乾燥すると、メタンスルホン酸１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素（２１２ｍｇ、７４％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例３５：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中実施例Ａ１２（０．２００ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１−フルオロ−２−イソシアナトベンゼン（０．０９３ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。固体をろ過し、洗い、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）尿素（０．２２０ｇ、８１％収率）が白い固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）尿素（０．２２０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の懸濁液をメタンスルホン酸（０．０４０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。固体をろ過し、洗い、乾燥すると、メタンスルホン酸１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）尿素（２０５ｍｇ、７９％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例３６：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中実施例Ａ１９（０．２００ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の懸濁液にイソシアネートフェニル（０．０８５ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。固体をろ過し、洗い、乾燥すると、１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア（２０１ｍｇ、７６％収率）が白い固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．２００ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の懸濁液にメタンスルホン酸（０．０３９ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶剤を留去し、残渣をＭｅＣＮから結晶化すると、メタンスルホン酸１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１９０ｍｇ、８０％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例３７：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中実施例Ａ２８（０．４００ｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）の懸濁液にイソシアネートフェニル（０．１７１ｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。固体をろ過し、洗い、乾燥すると、１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア（５００ｍｇ、９５％収率）が白い固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア（０．５００ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）の懸濁液にメタンスルホン酸（０．０９８ｇ、１．０２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、洗い、乾燥すると、メタンスルホン酸１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア（４６８ｍｇ、７８％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例３８：ＴＨＦ（３ｍＬ）中実施例Ａ２（０．０９ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０３８ｍＬ、０．２７６ｍｍｏｌ）の懸濁液にイソシアネート２−フルオロフェニル（０．０４２ｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶剤を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）尿素（６１ｍｇ、４８％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例３９：ＴＨＦ（３ｍＬ）中実施例Ａ２３（０．１０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０３６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアネートフェニル（０．０４ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗い、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（３−メトキシプロピルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．１２ｇ、８８％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例４０：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中実施例Ａ２５（０．３００ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の懸濁液にイソシアネート３−フルオロフェニル（０．１１９ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。固体をろ過し、洗い、乾燥すると、１−（２，４−ジフルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（０．３６４ｇ、８７％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例４１：実施例Ａ２１（０．２０ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）及びイソシアネート３−フルオロフェニル（０．０８１ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に合わせてＴＥＡ（０．１６３ｍＬ、１．１７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。溶剤を除去し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。高純度断片を合わせて、ＭｅＯＨで一緒に濃縮し、残留水溶液をＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮し、真空乾燥すると、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素が得られた。材料をＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に懸濁し、メタンスルホン酸（ＤＣＭ中１Ｍ、０．３６９ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流し、室温に冷却した。次いで、溶剤を除去し、Ｅｔ２Ｏを加え、固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗うと、メタンスルホン酸１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（１９０ｍｇ、５７％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例４２：実施例Ａ２２（０．１５ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）及びイソシアネートフェニル（０．０５１ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に合わせ、ＴＥＡ（０．１００ｍＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。固体をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗い、真空乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．１３５ｇ、７０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例４３：実施例Ａ２６（０．１３ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解させると、イソシアネートフェニル（０．０３７ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。沈殿した固体をろ別回収し、ＥｔＯＡｃですすぎ、フィルター上で乾燥すると、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．１３８ｇ、８２％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例４４：ピリジン（５ｍＬ）中実施例Ａ２（３００ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネート３−フルオロフェニル（１３９ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水で希釈し、残留固体をろ別回収し、水とＥｔＯＡｃで洗い、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水）で精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で処理し、沈殿させた。固体をろ別回収し、水で洗い、乾燥すると、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（２１４ｍｇ、５０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例４５：ピリジン（４ｍＬ）中実施例Ａ２７（１２４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネート３−フルオロフェニル（５１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、残留固体をろ別回収し、Ｅｔ２Ｏで洗い、乾燥し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、熱いＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせてＮａ２ＳＯ４で高温乾燥し、減圧留去すると、白い固体が得られ、これを減圧乾燥すると、１−（５−（７−（シクロプロピルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（７５ｍｇ、４３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），０．７９−０．７４（ｍ，２Ｈ），０．５０−０．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）ｍ／ｚ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例４６：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中実施例Ａ３（２．１ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（１．３６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。５分間窒素を混合物に通して泡立て、次いで、これを１８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５０ｇ、１９．５％収率）が得られ、これは、純度７０％で（３０％は脱メチル化副産物）、さらに精製することなく用いた。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びピリジン（７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネートフェニル（１１２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で滴下処理し、窒素下、室温で一夜撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、減圧濃縮し、分取ＴＬＣ分離によって精製すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１２０ｍｇ、４７％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．１８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例４７：ＤＣＭ（３ｍＬ）中実施例Ａ３０（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びピリジン（５９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネートフェニル（５３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、窒素下、室温で一夜撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケークを分取ＨＰＬＣ分離によって精製すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−７−（ＴＨＦ−３−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（４９ｍｇ、２５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例４８：２−メチルスルファニル−エチルアミン（５ｍＬ）及び実施例Ａ３（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を封管に加え、混合物を１３０℃で一夜加熱した。反応混合物を真空濃縮し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（２−（メチルチオ）エチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、６９％収率）が得られ、これをさらに精製することなく、直接用いた。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（２−（メチルチオ）エチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアネートフェニル（２００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一夜撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、減圧濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで洗うと、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルチオ）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（２００ｍｇ、３９％収率）が得られた。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルチオ）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に８５％ｍＣＰＢＡ（１６９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌し、次いで、追加のｍＣＰＢＡ（８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３、飽和ＮａＨＣＯ３及び食塩水で順番に洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ及びＴＨＦ中に溶解させ、ＮＨ４Ｃｌ（２２２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、続いてＺｎ粉末（２７３ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、水で処理し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出して、有機層を濃縮し、分取−ＨＰＬＣによって精製すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（９６ｍｇ、４５％収率、２ステップで）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ５５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例４９：ＮＭＰ（５ｍＬ）中実施例Ａ３（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、１−メチル−ピロリジン−３−イルアミン（１７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（３８３ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液をマイクロ波により１６０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（１−メチルピロリジン−３−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、８５％収率）が黄色の油として得られた。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（１−メチルピロリジン−３−イルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１４０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアネートフェニル（２１５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮し、分取−ＨＰＬＣ分離によって精製すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メチルピロリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（５３ｍｇ、８．４％収率）が淡黄色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
Figure 2015520186
実施例５０：ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中実施例Ａ１４（０．１５０ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０５３ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）の懸濁液をイソシアネート３−フルオロフェニル（０．０４８ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で一夜撹拌した。追加のイソシアネート３−フルオロフェニル（０．０２４ｍＬ、０．５５当量）を加え、混合物を室温で６時間撹拌し、次いで、イソシアネート３−フルオロフェニル（１滴）で再度処理し、混合物を室温で一夜撹拌した。得られた固体をろ過し、少量のＴＨＦですすぎ、乾燥すると、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（１６６ｍｇ、８２％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｑ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），２．８６（ｄ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例５１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中実施例Ａ２９（０．１３１ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアネートフェニル（０．４８０ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、溶剤を完全に留去し、残渣をＭｅＣＮから結晶化すると、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．４３３ｇ、７０．８％収率）が白い固体として得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．１／５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．２００ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）の懸濁液にメタンスルホン酸（０．０３５ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶剤を完全に留去し、残渣をＭｅＣＮから結晶化すると、メタンスルホン酸１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．１６０ｇ、６７％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ．１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５４．１／５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例５２：イソシアネートフェニル（０．０６７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中実施例Ａ３１（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。得られた懸濁液をＭＴＢＥ（３ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ＭＴＢＥで洗い、乾燥すると、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルチオ）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアが白い固体として得られた（０．１８ｇ、７４％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルチオ）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に７０〜７５％ｍＣＰＢＡ（０．１４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１５分間撹拌した。混合物を１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液（３０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで食塩水で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１１５ｍｇ、６１％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例５３：ＴＨＦ（６ｍＬ）中実施例Ａ３２（０．２７８ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＥＡ（０．０９７ｍＬ、０．６９９ｍｍｏｌ）、続いてイソシアネートフェニル（０．０６１ｍＬ、０．５５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。得られた固体をろ別回収し、ＴＨＦですすぎ、真空乾燥すると、１−（５−（７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．２５６ｇ、７４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６．２（Ｍ＋Ｈ＋），６１８．２（Ｍ＋２＋Ｈ＋）
１−（５−（７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．２５６ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で撹拌した。４時間後、反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＭｅＯＨで希釈し、沈殿した固体をろ過により除去した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、得られた固体をろ別回収し、Ｈ２Ｏですすぎ、真空乾燥し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、得られた固体をろ別回収し、Ｈ２Ｏで洗い、乾燥すると、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（９０ｍｇ、４４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．１（Ｍ＋Ｈ＋），４９８．１（Ｍ＋２＋Ｈ＋）．
１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（９０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ、５２．９ｍｍｏｌ）中に懸濁し、１１０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、氷（１５ｇ）に注ぎ、一夜撹拌した。固体を回収し、Ｈ２Ｏでよくすすぎ、自然乾燥し、次いで、ＭｅＣＮ（２〜３ｍＬ）中に懸濁し、８０℃で一夜加熱した。固体をろ別回収し、ＭｅＣＮですすぎ、真空乾燥すると、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（５６ｍｇ、５７％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例５４：実施例Ａ３５（０．２００ｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に室温で溶解させ、ＴＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）、続いてイソシアネートフェニル（０．０６６ｍＬ、０．６０１ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、沈殿した固体をろ別回収し、ＴＨＦですすぐと、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（２００ｍｇ、７４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５２．１（Ｍ＋Ｈ＋），４５４．１（Ｍ＋２＋Ｈ＋）
１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．１００ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ）中に懸濁し、１１０℃まで徐々に加熱しながら撹拌した。５時間後、混合物を室温に冷却し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で希釈した。固体をろ別回収し、ＭｅＣＮですすぎ、乾燥すると、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１０７ｍｇ、９８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例５５：ＤＣＭ（４ｍＬ）中実施例Ａ５（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びピリジン（９１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の０℃溶液を１，３−ジフルオロ−５−イソシアナト−ベンゼン（９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で滴下処理し、冷却浴が終了するまで室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた溶液をＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、凍結乾燥すると、塩酸１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素（７４ｍｇ、２６％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｂｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例５６：実施例Ａ３７（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２５％、３０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物を、圧力容器中、１２０℃で１日加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ別回収し、石油エーテルで洗い、乾燥すると、３−（５−アミノ−２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−７−メチルアミノ−１Η−［１，６］ナフチリジン−２−オン（１．０６ｇ、８２．８％収率）が得られた。
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中３−（５−アミノ−２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−７−メチルアミノ−１Ｈ−［１，６］ナフチリジン−２−オン（４２０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネートフェニル（０．１９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３２６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、ＭＴＢＥ（１×）で洗った。粗生成物を分取−ＨＰＬＣ分離（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製すると、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア（２４５ｍｇ、４４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）．
Figure 2015520186
実施例５７：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中実施例Ａ３３（３００ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）の溶液にイソシアネートフェニル（２８４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２４１．７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、濃縮し、ＨＰＬＣ分離（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製すると、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（２０ｍｇ、５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９６−６．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．０６（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０−１．１７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）
Figure 2015520186
実施例５８：１：１のＥｔＯＡｃ／水（１０ｍＬ）中３−フルオロアニリン（０．３ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）の二相溶液にクロロギ酸イソプロペニル（０．５６４ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．３１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、３−フルオロフェニルカルバメートプロパ−１−エン−２−イル（１２５ｍｇ、２１％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中３−フルオロフェニルカルバメートプロパ−１−エン−２−イル（０．０９４ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ３４（０．１００ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液を１−メチルピロリジンの触媒量（１滴）で処理し、混合物を６０℃で一夜加熱した。追加の１−メチルピロリジン（２滴）を加え、加熱を６０℃でさらに２４時間継続した。混合物を室温に冷却し、固体をろ別回収し、ＴＨＦですすぎ、乾燥すると、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（１２３ｍｇ、８５％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｑ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例５９：トルエン（３．０ｍＬ）＜オートテキスト キー＝“０Ｃ３９５６Ｂｌ” 名前＝“［溶剤］” 指標＝“１” フィールド＝“溶剤” タイプ＝“フィールド” 長さ＝“１７”／＞中１−ベンゾチオフェンカルボン酸（０．１３１ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）＜オートテキスト キー＝“０Ｃ５Ａ１２１Ｅ” 名称＝“［反応物］” 指標＝“１” フィールド＝“反応物” タイプ＝“フィールド” 長さ＝“５４”／＞及びＴＥＡ（０．１８８ｍＬ、１．３４８ｍｍｏｌ）＜オートテキスト キー＝“０Ｃ３９５６Ｂ０” 名称＝“［反応物］” 指標＝“３” フィールド＝“反応物” タイプ＝“フィールド” 長さ＝“２６”／＞の混合物をＤＰＰＡ（０．１９８ｍＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）＜オートテキスト キー＝“０Ｃ３９５６Ｂ２” 名称＝“［反応物］” 指標＝“４” フィールド＝“反応物” タイプ＝“フィールド” 長さ＝“５４”／＞で処理し、室温で０．５時間撹拌し、実施例Ａ２（０．２００ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）＜オートテキスト キー＝“０Ｃ５Ａ５ＢＤ９” 名称＝“［反応物］” 指標＝“２” フィールド＝“反応物” タイプ＝“フィールド” 長さ＝“３１”／＞で処理し、９０℃で３日間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）で処理し、７０℃で５分間加熱した。固体をろ別回収し、ＭｅＣＮで洗い、ＭｅＯＨで処理し、５０℃で加熱し、ろ別回収した。材料を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／水）によって精製した。水及びＮａＨＣＯ３を精製した生成物に加え、得られた沈殿物をろ過し、乾燥すると、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（６９ｍｇ、２１％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｄ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例６０：ＴＨＦ（３ｍＬ）中実施例Ａ２（０．０９６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びイソシアネート３、５−ジフルオロフェニル（０．１１４ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した。混合物を６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで処理し、５分間撹拌し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．１１ｇ、７３％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，３Ｈ），６．９８（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例６１：ＴＨＦ（３ｍＬ）中実施例Ａ２（０．０９６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＴＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びイソシアネート２，５−ジフルオロフェニル（０．０５５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで処理し、５分間撹拌し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（２、５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．１２ｇ、８５％収率）が白い固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例６２：ジオキサン（５ｍＬ）中実施例Ａ７（０．１２ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネート２，５−ジフルオロフェニル（０．０３４ｍＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（５−（７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２、５−ジフルオロフェニル）尿素（１２９ｍｇ、８０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），８．０１−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．８２−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＤＣＭ（２ｍＬ）中１−（５−（７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（２、５−ジフルオロフェニル）尿素（０．１２９ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．２３３ｍＬ、２．１３０ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、１時間撹拌し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（２、５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ、８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）尿素（８４ｍｇ、８１％収率）が得られた。材料をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に懸濁し、０．５Ｎ ＨＣ１（２．０７６ｍＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）で処理し、水（２ｍＬ）で希釈し、凍結し、凍結乾燥し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、塩酸１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）尿素（８５ｍｇ、９４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｔ，１Ｈ），８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2015520186
実施例６３：ジオキサン（５ｍＬ）中実施例Ａ７（０．１２ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネート３，５−ジフルオロフェニル（０．０３８ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。追加のイソシアネート３，５−ジフルオロフェニル（０．０３８ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間撹拌した。得られた沈殿物をろ別回収し、乾燥すると、１−（５−（７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素（１１２ｍｇ、６９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｔ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＤＣＭ（２ｍＬ）中１−（５−（７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素（０．１１２ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．２０２ｍＬ、１．８４９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、１時間撹拌し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）尿素（５７ｍｇ、６４％収率）が得られた。材料をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶解させ、０．１Ｎ ＨＣｌ（１．１７ｍＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）で処理し、水（３ｍＬ）で希釈し、凍結し、凍結乾燥し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートし、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、塩酸１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）尿素（５７ｍｇ、９６％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例６４：シアノ酢酸エチル（２．３０７ｇ、２０．４０ｍｍｏｌ）中実施例５７（１３５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０５℃で４．５時間、次いで１２５℃で２日間加熱した。混合物をＮＭＰ（０．３ｍＬ）で処理し、１２５℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＴＨＦ／Ｈｅｘ）によって再精製し、４：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解させ、凍結し、凍結乾燥した。材料をＭＴＢＥで処理し、得られた固体を別回収し、乾燥すると、Ｎ−（３−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−シアノアセトアミド（１３ｍｇ、８．５％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例６５：シアノ酢酸エチル（３ｍｌ、２８．１ｍｍｏｌ）中実施例２１（０．１８０ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２５℃で一夜加熱した。混合物をＮＭＰ（０．３ｍＬ）で処理し、１２５℃で２４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＴＨＦ／Ｈｅｘ）によって再精製し、４：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に溶解させ、凍結し、凍結乾燥し、ＭＴＢＥで処理し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−シアノアセトアミド（２２ｍｇ、１１％収率）がオフホワイト色の固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：５１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例６６：ＴＦＡ（１０ｍＬ）中実施例Ａ３６（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一夜撹拌した。溶剤を除去し、粗生成物を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、留去すると、７−アミノ−３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ、８３％収率）が得られ、これを精製することなく次のステップで用いた。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中７−アミノ−３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６３８ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネートフェニル（５０３ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で一夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア（５００ｍｇ、７３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０８（ｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１５０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１７４．２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温下、塩化アセチル（８１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた混合物を２時間撹拌し、溶剤を除去すると、粗生成物が得られた。これを希釈し、食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−アセチル−Ｎ−｛３−［２，４−ジフルオロ−５−（３−フェニル−ウレイド）−フェニル］−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−７−イル｝−アセトアミド（１５０ｍｇ、８４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中Ｎ−アセチル−Ｎ−｛３−［２，４−ジフルオロ−５−（３−フェニル−ウレイド）−フェニル］−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−７−イル｝−アセトアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。ＭｅＯＨを減圧除去し、残渣を水（８ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出すると、粗生成物が得られ、これを分取ＨＰＬＣによって精製すると、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア（３２ｍｇ、２３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例６７：ＴＨＦ（６ｍＬ）中実施例Ａ３（０．２０ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（０．０９８ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）、続いてイソシアネート３，５−ジフルオロフェニル（０．０９２ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。追加のイソシアネート３，５−ジフルオロフェニル（０．１４ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。さらにイソシアネート３，５−ジフルオロフェニル（０．２５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、固体をろ別回収し、乾燥した。ろ液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＨＦ／Ｈｅｘ）によって精製し、単離した固体と合わせると、１−（４−クロロ−５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素（１７７ｍｇ、６１％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（３．５ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素（１７８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０．３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２９ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（１０４ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで１０分間スパージングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６．０７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＴＨＦで処理し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去し、ＴＨＦでよくすすいだ。ろ液を食塩水（３×）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。材料を４：１のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ中に懸濁させ、凍結し、凍結乾燥し、得られた固体をＭＴＢＥでトリチュレートし、ろ別回収し、乾燥すると、Ｎ−（３−（２−クロロ−５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−フルオロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド（９ｍｇ、４．８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８６（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例６８：ピリジン（２ｍＬ）中実施例Ａ４（２５０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネート２，５−ジフルオロフェニル（９１ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。追加のイソシアネート２，５−ジフルオロフェニル（３０μＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。混合物をほぼ濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ及び食塩水で処理し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）尿素（３１４ｍｇ、９４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｓ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９−６．７８（ｍ，３Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）尿素（３１４ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）及びアニソール（２７３ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物をＴＦＡ（３．０ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２．５時間撹拌した。混合物をほぼ濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）尿素（２３３ｍｇ、９２％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例６９：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３中（４．２ｍＬ）実施例Ａ１（０．１５ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の二相溶液をクロロギ酸イソプロペニル（０．０６１ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。固体をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、１−メチルピロリジン（０．０１１ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−フルオロアニリン（０．０９８ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（１０５ｍｇ、５１％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＦＡ（３ｍＬ）中１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．１０５ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液をアニソール（０．０９３ｍｌ、０．８４９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。断片を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて水、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（６２ｍｇ、７３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例７０：ジオキサン（４ｍＬ）中実施例Ａ５０（０．１０５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の溶液をジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一夜撹拌した。１−メチルピロリジン（０．１ｍｌ）を加え、混合物を室温で２４時間撹拌した。追加の１−メチルピロリジン（０．１ｍｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、４０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ別回収し、乾燥すると、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア（８０ｍｇ、７３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2015520186
実施例７１：ジオキサン（５ｍＬ）中実施例Ａ４７（２００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８８ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−フルオロアニリン（２１１ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、粗１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）尿素（９１ｍｇ、３９％収率）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップへ移した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）尿素（９１ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及びアニソール（７７ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（３ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。混合物をほぼ濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。層を分離し、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。固体が沈殿し、その後ＴＨＦ、ＭｅＯＨ及びＤＭＦを加え、混合物を温めると、澄んだ溶液が得られ、次いで、ろ過して塩を除去した。ろ液を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、温かいＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）尿素（５５ｍｇ、７４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例７２：ジオキサン（５ｍＬ）中実施例Ａ４７（２００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１８８ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−５−メチルアニリン（１８２ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、粗１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素（１９７ｍｇ、８８％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素（１９７ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）及びアニソール（１７２ｍｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（４ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。混合物をほぼ濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素（１１３ｍｇ、７１％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．６７−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例７３：ピリジン（３ｍＬ）中実施例２１（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の混合物をメチルクロロギ酸エステル（２３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で４時間撹拌した。追加のメチルクロロギ酸エステル（５０μＬ）を加え、混合物を一夜撹拌した。混合物を追加のメチルクロロギ酸エステル（１００μＬ）で処理し、さらに２日間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ及び水で処理し、得られた固体をろ別回収した。材料を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、有機物を減圧除去し、水性の混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。得られた固体をろ別回収し、水で洗い、乾燥すると、（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバメートメチル（１０１ｍｇ、８７％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３１−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例７４：ＴＨＦ（４ｍＬ）中実施例２１（９０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）及びピリジン（７９ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）の混合物を塩化メトキシアセチル（２７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で２２時間撹拌した。追加の塩化メトキシアセチル（３０μＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で６時間加熱し、次いで、室温に冷却し、一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び水で処理し、１時間撹拌し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−メトキシアセトアミド（７６ｍｇ、７２％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｍ，２Ｈ），８．２７−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例７５：ジオキサン（１０ｍＬ）中実施例Ａ１８（７５２ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でスパージングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で再度スパージングし、１００℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ−（３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−シアノアセトアミド（５００ｍｇ、４４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ）４．２２−４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），１．２５−１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
ＴＨＦ（４ｍＬ）中Ｎ−（３−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−シアノアセトアミド（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４４８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液をフェニルクロロギ酸エステル（４０８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）で滴下処理し、６０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、（５−（７−（２−シアノアセトアミド）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）カルバメートフェニル（４００ｍｇ、６１％収率）が得られた。
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中カルバメートフェニル（５−（７−（２−シアノアセトアミド）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びアニリン（１５８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一夜加熱し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製すると、２−シアノ−Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、１３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２３（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．１６（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２６−４．２１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），１．３０−１．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例７６：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中実施例Ｃ５（３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液をＺｎＣＮ２（１．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理し、窒素でスパージングし、１００℃で１２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水（３×）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、２−（５−アミノ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）酢酸エチル（６００ｍｇ、２５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），１．２３−１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中２−（５−アミノ−２−シアノ−４−フルオロフェニル）酢酸エチル（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び実施例Ｂ１（２８１ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液をＣｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、水で洗い、乾燥すると、４−アミノ−２−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（４２０ｍｇ、６８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．３３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３０−１．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
４−アミノ−２−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（４２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（２５％、５０ｍＬ）の混合物を、圧力容器中、１２０℃で１日加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ別回収し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製すると、４−アミノ−２−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（２５０ｍｇ、６１％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２−１．１８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）
ＤＣＭ中４−アミノ−２−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の−７０℃の溶液をｎ−ＢｕＬｉ（０．４７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、−６０℃で４０分間撹拌し、イソシアネートフェニル（７０．６ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製すると、１−（４−シアノ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（２２ｍｇ、１６％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例７７：ジオキサン（３ｍＬ）中実施例Ａ５２（１５３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルＸ−ホス（ｐｈｏｓ）（６．４５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｎ、２．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、８０℃で４．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで処理し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去した。ろ液を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水層を飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（２２ｍｇ、１４％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍｚ：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（２２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ（４６４μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）で処理し、凍結し、凍結乾燥すると、塩酸１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（１９ｍｇ、８４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例７８：ジオキサン（２ｍＬ）中実施例Ａ５６（８８ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（５５．４ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで１５分間スパージングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８．５９ｍｇ、９．３８μｍｏｌ）及びキサントホス（１０．８６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンで再度スパージングし、１００℃で２．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで処理し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去した。ろ液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。材料を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって再精製し、有機物を減圧除去し、水性残渣を凍結し、凍結乾燥した。得られた材料をＭＴＢＥで処理し、固体をろ別回収し、乾燥すると、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド（１２ｍｇ、１３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例７９：ジオキサン（４ｍＬ）中実施例Ｄ１（１５５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４６ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）、１−メチルピロリジン（２４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４７（１５５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、室温で放置した。得られた固体をろ別回収し、水で洗い、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（７９ｍｇ、４０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．１９（ｍ，８Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（７８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びアニソール（６０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の混合物をＴＦＡ（２ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（５０ｍｇ、７６％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素の混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ（１．７７ｍＬ、０．１７７ｍｍｏｌ）で処理し、凍結し、凍結乾燥すると、二塩酸１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（５３ｍｇ、９１％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．２１（ｍ，８Ｈ），３．０９−２．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例８０：ジオキサン（５ｍＬ）中実施例Ａ５４（０．２１１ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、ビッピーホス（Ｂｉｐｐｙｐｈｏｓ）（０．０２４ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、アセトアミド（０．３３２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．３９７ｇ、１．８７２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで１５分間スパージングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、固体をろ過によって除去した。ろ液を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ中に溶解させ、食塩水（２×）で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。材料をアセトンで処理し、固体をろ別回収し、乾燥した。ろ液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、単離した固体と合わせた。材料を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって再精製し、断片を合わせて部分的に濃縮し、次いで凍結し、凍結乾燥すると、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド（２４ｍｇ、１１％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１４（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例８１：ＴＨＦ（４ｍＬ）中実施例Ａ５０（０．２０２ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）及び塩酸３−ヒドロキシアゼチジン（０．０４５ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１−メチルピロリジン（０．０５０ｍｌ、０．４７１ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で一夜加熱した。追加の塩酸３−ヒドロキシアゼチジン（０．１５０ｇ）及び１−メチルピロリジン（０．３０ｍＬ）を加え、混合物を５５℃でさらに２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、残留固体をろ別回収し、ＴＨＦですすぎ、乾燥した。固体を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで、ＩＰＡと共沸混合物にして乾固した。残渣を水中に懸濁し、固体をろ別回収し、乾燥すると、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド（２６ｍｇ、１３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４７（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．０９（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例８２：ジオキサン（４ｍＬ）中実施例Ｄ１（２５０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５２ｍｇ、１．９４９ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン（４１ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）の混合物を実施例Ａ４８：（２００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で４時間加熱し、次いで、室温にまで３日間冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、室温で放置した。得られた固体をろ別回収し、水で洗い、乾燥すると、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（６２ｍｇ、２２％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４１（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４３−２．２６（ｂｒ ｍ，８Ｈ），２．（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例８３：ジオキサン（４ｍＬ）中実施例Ｄ１（２５０ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２１８ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン（３６ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の混合物を実施例Ａ４９（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で４時間加熱し、次いで、室温にまで３日間冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで処理し、５０％飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（５７ｍｇ、２１％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（５５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を０．１Ｎ ＨＣｌ（１．８１ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）で処理し、凍結し、凍結乾燥すると、二塩酸１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１、６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（６０ｍｇ、９３％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例８４：ＴＨＦ（３ｍＬ）中実施例Ａ５０（０．０９８ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を（３Ｒ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．０４７ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン（２．０８８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド（４８ｍｇ、４５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例８５：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中実施例Ａ３（５００ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）及びピリジン（４４９ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネートフェニル（１８６ｍｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２０時間撹拌した。混合物を偶発的に数滴のＳＯＣｌ２で処理してしまい、ＥｔＯＡｃ、水及び飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥した。ろ液の層を分離し、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。材料をＥｔＯＡｃで処理し、２分間超音波処理し、ろ別回収し、上記単離した固体と合わせると、１−（４−クロロ−５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（３６６ｍｇ、５４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
ジオキサン（９ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１８５ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ビッピーホス（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３３３ｍｇ、１．５７０ｍｍｏｌ）及びＬ−Ｎ−１−ＢＯＣ−プロリンアミド（６７３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、９０℃で４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、一夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ、水及びＤＭＦで処理し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去した。ろ液の層を分離し、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、２−（（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、４１％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（３ｍＬ）中２−（（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（２．８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）中１．２５Ｎ ＨＣｌで処理し、５０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（２７ｍｇ、３０％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（４３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（１．５６ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）で処理し、凍結し、凍結乾燥した。材料をＭＴＢＥで処理し、超音波処理し、固体をろ別回収し、乾燥すると、二塩酸（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３１ｍｇ、６３％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例８６：ジオキサン（８ｍＬ）中実施例Ａ５５（３２０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ビッピーホス（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）及びアセトアミド（３８９ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、９０℃で２２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＭＦで希釈し、１時間撹拌し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去した。ろ液を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって再精製すると、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド（３３ｍｇ、９．８％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の混合物を０．１Ｎ ＨＣｌ（０．６５０ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）で処理し、凍結し、凍結乾燥した。材料をＥｔ２Ｏで処理し、固体をろ別回収し、乾燥すると、塩酸Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド（１７ｍｇ、４７％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例８７：ジオキサン（４ｍＬ）中実施例Ａ５１（０．１３８ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）及び実施例Ｄ２（０．１００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）の混合物を１−メチルピロリジン（６．７３μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、少量の追加のジオキサンで処理し、固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（１４１ｍｇ、７４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．４６−２．９５（ｂｒ ｍ，８Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例８８：トリフルオロトルエン（１５ｍｌ）中３−フルオロ−５−ニトロトルエン（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液をＮＢＳ（１．７２１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（０．２１２ｇ、１．２８９ｍｍｏｌ）で処理し、１０５℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ過によって除去し、ろ液を濃縮乾固し、１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゼン（９５ｍｇ、６３％収率）が得られた。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中１−（ブロモメチル）−３−フルオロ−５−ニトロベンゼン（０．９５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４１８ｍｌ、８．１２ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中１−メチルピペラジン（０．４８８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、冷却浴が終了するまで室温で一夜撹拌した。固体をろ過によって除去し、ろ液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、１−（３−フルオロ−５−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジン（８２０ｍｇ、８０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，８Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中１−（３−フルオロ−５−ニトロベンジル）−４−メチルピペラジン（０．１５ｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ−Ｃ（乾燥）（０．０６３ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）で処理し、３時間水素添加した（１ａｔｍ）。固体をろ過によって除去し、ＭｅＯＨですすぎ、ろ液を濃縮乾固すると、３−フルオロ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（推定１００％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（５ｍＬ）中３−フルオロ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）アニリン（０．１３ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）、実施例Ａ５１（０．１６７ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン（４．０８μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２日間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、残渣をＥｔ２Ｏで処理した。固体をろ別回収し、ＥｔＯＡｃで処理し、室温で２時間撹拌し、次いで、ろ別回収した。得られた固体をジオキサンで処理し、室温で一夜撹拌し、ろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（８４ｍｇ、３６％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ピリジン）：δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，８Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例８９：ジオキサン（２ｍＬ）中実施例Ｄ２（０．０６０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ４８（０．０８５ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の混合物を１−メチルピロリジン（２滴）で処理し、８０℃で一夜加熱した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで処理し、得られた固体をろ別回収し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３、で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（３９ｍｇ、３３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｂｒ ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，７Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例９０：ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中実施例Ａ８（０．０７８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を飽和ＮａＨＣＯ３（１．５ｍＬ）、続いてクロロギ酸イソプロペニル（０．０３６ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）で処理し、二相混合物を室温で一夜激しく撹拌した。層を分離し、有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、カルバメートプロパ−１−エン−２イル（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）（８６ｍｇ、８８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（２ｍＬ）中実施例Ｄ２（０．０６０ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）及びカルバメートプロパ−１−エン−２イル（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）（０．０８６ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の混合物を１−メチルピロリジン（２滴）で処理し、８０℃で一夜加熱した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで処理し、得られた固体をろ別回収し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３、で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（３７ｍｇ、３１％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３０（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例９１：ＴＨＥ（１０ｍＬ）中実施例Ａ３（０．２５０ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の懸濁液をイソシアネート３−シアノフェニル（０．１０２ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．０１１ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２日間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残渣をＭｅＣＮで処理した。固体をろ別回収し、ＭｅＯＨで処理し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）尿素（２１２ｍｇ、６０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（５ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）尿素（０．２１０ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルＸ−ホス（０．０２０ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４００ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、一夜撹拌した。固体をろ過によって除去し、ＤＣＭ、次いでＭｅＣＮで洗い、ろ液を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）尿素（３３ｍｇ、１５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例９２：３−モルフォリノプロパン−１−アミン（１ｍＬ）中実施例Ａ３（０．２００ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１６０℃で３０分間マイクロ波照射にかけた。混合物を室温に冷却し、水で処理し、水性液をデカントした。材料をＭＴＢＥで処理し、得られた固体をろ別回収すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７（（３−モルフォリノプロピル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、５７％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ピリジン（４ｍＬ）中３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−エチル−７−（（３−モルフォリノプロピル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１４０ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液をイソシアネートフェニル（０．０４０ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨで処理し、得られた固体をろ別回収し、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１２０ｍｇ、６１％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例９３：ピリジン（０．５ｍＬ）中実施例Ａ３４（０．２００ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸イソプロペニル（０．０７３ｍＬ、０．６７２ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、室温に温め、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、カルバメートプロパ−１−エン−２イル（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）（２４４ｍｇ、９６％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（３ｍＬ）中実施例Ｄ２（０．１００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）及び（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）カルバメートプロパ−１−エン−２−イル（０．１４２ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物を１−メチルピロリジン（３滴）で処理し、８０℃で一夜加熱した。混合物をＤＭＳＯ（２滴）で処理し、８０℃でさらに２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（４４ｍｇ、２２％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ピリジン−ｄ５）：δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝８．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．３０（ｍ，７Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例９４：トリフルオロトルエン（４５ｍＬ）中１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（２．５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．０２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２６５ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）の混合物を一夜加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過して固体を除去すると、ろ液を濃縮乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ中に溶解させ、水、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６９８ｍｇ、１８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，４．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＤＩＥＡ（７７１ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．９４ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（６９８ｍｇ２．９８ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、冷却浴が終了するまで室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４９４ｍｇ、８４％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中飽和ＮＨ４Ｃｌ（５．１９ｍＬ）の混合物を１−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４９４ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、続いて鉄粉（１．３９ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗った。ろ液を濃縮乾固し、残渣をＤＣＭで処理し、超音波処理し、得られた固体をろ別回収し、ＴＨＦで洗い、乾燥すると、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロアニリン（３０５ｍｇ、７２％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（４ｍＬ）中実施例Ａ４７（２００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロアニリン（３００ｍｇ、１．８１５ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン（３１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、温めてほぼ還流し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェニル）尿素（１７４ｍｇ、７２％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェニル）尿素（１７４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、０．５時間撹拌し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェニル）尿素（１１１ｍｇ、７８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例９５：ジオキサン（５ｍＬ）中実施例Ａ４７（２００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及び実施例Ｄ３（９５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の混合物を１−メチルピロリジン（３１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び５０％飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、０．５時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）尿素（１５２ｍｇ、６０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：７０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＦＡ（３ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）尿素（１５２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、０．５時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）尿素（１１１ｍｇ、７６％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例９６：ＴＨＥ（３ｍＬ）中実施例Ａ５０（０．１２ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−（＋）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．０７７ｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン（９．５３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド（６７ｍｇ、５１％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ９．０５（ｓ，２Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）；７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；６．９２（ｍ，１Ｈ）；４．１３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｍ，３Ｈ）；１．１９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例９７：ＴＨＦ（５ｍＬ）中ＤＩＥＡ（５５２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１５２ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）の−２０℃の混合物を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理し、室温に温め、６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、１−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）ピロリジン（４５０ｍｇ、９４％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中１−（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）ピロリジン（４５０ｍｇ、２．００７ｍｍｏｌ）の混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（１０７ｍｇ）で処理し、３時間水素添加し（１ａｔｍ）、追加の１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物を一夜水素添加した（１ａｔｍ）。固体を珪藻土に通してろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗い、ろ液を水、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン（２８２ｍｇ、７２％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，４．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（５ｍＬ）中実施例Ａ４７（２００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）アニリン（８８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の混合物を１−メチルピロリジン（３１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び５０％飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、０．５時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）尿素（１３５ｍｇ、５４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＦＡ（３ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）尿素（１３５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、１５分間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）尿素（９８ｍｇ、８８％収率）が得られた。
１１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例９８：ジオキサン（１０ｍＬ）中実施例Ａ５２（０．２７ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５２４ｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア（０．２３６ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０９３ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンで再度スパージングし、１００℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗った。ろ液を食塩水（２×）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。材料を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって再精製し、有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア（６５ｍｇ、２２％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例９９：ＮＭＰ（３ｍＬ）中実施例Ａ１０（０．１６ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液をＤＢＵ（０．０７９ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルアミン（０．１５０ｇ、１．０９２ｍｍｏｌ）で処理し、１５０℃で一夜加熱した。追加の４−メトキシベンジルアミン（０．０５ｍＬ）を加え、混合物を１５０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、食塩水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−７−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、５４％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＴＨＥ（５ｍＬ）中３−（５−アミノ−２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−７−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１１ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（０．１ｍＬ）及びイソシアネート３−フルオロフェニル（０．０３２ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＤＣＭで処理し、固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（９４ｍｇ、６６％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（（４−メトキシベンジル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（０．０９４ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びアニソール（０．０８５ｍＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＦＡ（１ｍＬ）中、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、１時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（５−（７−アミノ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（７０ｍｇ、９３％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ピリジン（２ｍＬ）中１−（５−（７−アミノ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）尿素（０．０７ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液を塩化アセチル（０．０１１ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ＥｔＯＡｃで処理し、食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。材料をＥｔ２Ｏで処理し、固体をろ別回収すると、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド（６５ｍｇ、８４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８１（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１００：ジオキサン（４．５ｍＬ）中実施例Ｄ２（０．１１７ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）及び実施例Ａ５３（０．１８２ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液を触媒１−メチルピロリジン（２滴）で処理し、混合物を８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、１−（５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（−４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（１２３ｍｇ、４９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，８Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（３ｍＬ）中１−（５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）尿素（０．１２０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（０．０４１ｍｌ、１．０３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．０５７ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、ブレットホス・パラダサイクル（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）（８．０５ｍｇ、１０．３３μｍｏｌ）で処理し、アルゴンで再度スパージングし、１００℃まで１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ろ過して不溶性材料を除去し、層を分離した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。材料を少量のＤＣＭで処理し、室温で放置し、得られた固体をろ別回収し、乾燥した。ろ液を濃縮乾固し、少量のＤＣＭで層状化し、室温で一夜放置した。得られた固体をろ別回収し、上記単離した固体と合わせると、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ホルムアミド（５３ｍｇ、４４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３８（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，４．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．４１−２．１９（ｍ，８Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１０１：ジオキサン（１０ｍＬ）中実施例Ａ５４（３０８ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５０ｍｇ、１．９９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア（２９３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１１５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＤＭＦで処理し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去し、水及びＥｔＯＡｃで洗った。ろ液の層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、３−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア（３５ｍｇ、１０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５０１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１０２：ジオキサン（４ｍＬ）中二塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（０．０７１ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルピロリジン（０．０７０ｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を５５℃で１０分間加熱し、実施例Ａ５０（０．１１ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキサミド（６８ｍｇ、５７％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４９（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，２
Ｈ），３．８６−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１０３：ジオキサン（１０ｍＬ）中実施例Ａ５５（０．２ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４０３ｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア（０．１８２ｇ、２．０６０ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０７２ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンで再度スパージングし、１００℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ過によって除去し、水及びＥｔＯＡｃで洗った。ろ液の層を分離し、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。材料を逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって再精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア（２５ｍｇ、６％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１０４：トルエン（５ｍＬ）中ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（０．１２９ｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）の溶液をＴＥＡ（０．１６７ｍＬ、１．２０６ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（０．１９５ｍｌ、０．９０４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間撹拌し、実施例Ａ６（０．２０ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、得られた固体をろ別回収すると、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（２３０ｍｇ、７５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（１０ｍＬ）中１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）尿素（０．２３ｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（０．４４３ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア（０．２００ｇ、２．２６８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（０．０７９ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンで再度スパージングし、１００℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ過によって除去し、水及びＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液の層を分離し、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。材料をＤＣＭで処理し、固体をろ過によって除去し、ろ液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、３−（３−（５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ウレイド）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア（２５ｍｇ、９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１０５：ピリジン（８ｍＬ）中実施例Ａ１３（０．３００ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、イソシアネートフェニル（０．０８６ｍＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、０℃で２０分間撹拌し、次いで、４５分間室温に温めた。固体をろ別回収し、少量のＤＣＭですすぎ、乾燥し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、ＤＣＭでトリチュレートし、固体をろ別回収し、上記単離した固体と合わせると、１−（４−ブロモ−５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（１７０ｍｇ、４４％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（８ｍＬ）中１−（４−ブロモ−５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア（０．３６０ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア（０．３０７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．６８２ｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンでスパージングし、キサントホス（０．１２１ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９６ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンで再度スパージングし、１００℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、固体をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液を食塩水で処理し、再度ろ過して固体を除去し、層を分離した。食塩水で有機層の２回目の洗浄を行い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、１時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、３−（３−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア（３７ｍｇ、９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１０６：ジオキサン（５ｍＬ）中実施例Ａ５６（３２０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６７ｍｇ、２．０４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア（３０１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１１８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＤＭＦで処理し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去し、水及びＥｔＯＡｃで洗った。ろ液の層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、１時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、３−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア（３０ｍｇ、８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．５８（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１０７：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）中実施例Ａ３（２５０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）の二相混合物をクロロギ酸イソプロペニル９１２０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。層を分離し、有機層を水、次いで食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、（４−クロロ−５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）カルバメートプロパ−１−エン−２−イル（２９２ｍｇ、９４％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（５ｍＬ）中（４−クロロ−５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）カルバメートプロパ−１−エン−２イル（１８２ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）及び実施例Ｄ３（１０５ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の混合物を１−メチルピロリジン（３５ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び５０％飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、０．５時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥した。ろ液の層を分離し、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、１時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、上記単離した固体と合わせると、１−（４−クロロ−５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）尿素（１５５ｍｇ、６３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（３ｍＬ）中１−（４−クロロ−５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）尿素（１５５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）及びホルムアミド（５９ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、ブレットホス・パラダサイクル（１０ｍｇ、１３μｍｏｌ）で処理し、１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ及び５０％飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、固体をろ別回収した。ろ液の層を分離し、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、単離した固体と合わせ、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、１時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって再精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ホルムアミド（３３ｍｇ、２０％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ホルムアミド（３３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の懸濁液を０．１Ｎ ＨＣｌ（５８０μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）で処理し、凍結し、凍結乾燥すると、塩酸Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ホルムアミド（３４ｍｇ、９１％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１０８：ジオキサン（５ｍＬ）中実施例Ａ５３（４００ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）及び３，５−ジフルオロアニリン（１８６ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）の混合物を１−メチルピロリジン（１２３ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び５０％飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、１時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素（２８７ｍｇ、６１％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（５ｍＬ）中１−（５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）尿素（２８７ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、１．７６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア（２６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１０２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、水、ＥｔＯＡｃ及びＤＭＦで処理し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去した。ろ液の層を分離し、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４、上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、一夜撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、３−（３−（５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア（１８ｍｇ、５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４１（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１０９：ＴＨＦ（５ｍＬ）中実施例Ａ２０（０．３４５ｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）、イソシアネートフェニル（０．１４３ｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１３８ｍｌ、０．９９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで処理し、数分間撹拌し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（５−（７−クロロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア（３５０ｍｇ、７５％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（４ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中１−（５−（７−クロロ−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア（０．３５ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでスパージングし、Ｎ−ｔ−ブチルカルバメート（０．４４１ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３６８ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（０．０３６ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＴＨＦで処理し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去した。ろ液を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ中に懸濁し、超音波処理し、固体をろ別回収すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバメート（２０５ｍｇ、５０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバメートｔｅｒｔ−ブチル（０．２ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（４Ｍ、０．９１６ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）中ＨＣｌで処理し、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ピリジン（３ｍＬ）及びクロロギ酸イソプロペニル（０．０６６ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。水を加え、混合物を数分間撹拌し、２０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣を３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで処理し、超音波処理し、得られた固体をろ別回収すると、（３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバメートプロパ−１−エン−２イル（１７５ｍｇ、９０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７７（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（３ｍＬ）中（３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバメートプロパ−１−エン−２−イル（０．１ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩酸アゼチジン（０．０７１ｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン（０．１２９ｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１６時間加熱し、次いで、室温に冷却し、２４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。断片を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、Ｎ−（３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（４３ｍｇ、４３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１１０：ＴＨＥ（４ｍＬ）中実施例Ａ５７（０．１５ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を塩酸アゼチジン（０．１０９ｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）及び１−メチルピロリジン（０．２４８ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。断片を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、Ｎ−（１−エチル３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（５３ｍｇ、３５％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１１１：ジオキサン（４ｍＬ）中実施例Ａ５４（２２２ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、キサントホス（３１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−６−メチルピリジン（１７１ｍｇ、１．５８２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、９０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及び５０％飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去した。ろ液の層を分離し、有機物を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４、上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（５−（１−エチル−７−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア（８７ｍｇ、３３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１１２：ＴＨＥ（１０ｍＬ）中実施例Ａ１８（４００ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）及びピリジン（４７１ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の混合物をイソシアネートフェニル（１７０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ及び５０％飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、２時間撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、１−（５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア（２１１ｍｇ、３８％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジオキサン（５ｍＬ）中１−（５−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア（２１１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５３ｍｇ、１．３９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルウレア（２０４ｍｇ、２．３１９ｍｍｏｌ）及びキサントホス（８１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ及び５０％飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去した。ろ液の層を分離し、有機層を食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、撹拌した。得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、３−（３−（２，４−ジフルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア（４７ｍｇ、３３％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１１３：ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中実施例Ａ５７（０．２１０ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の懸濁液を二塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（０．３００ｇ、１．７３３ｍｍｏｌ）、続いて１−メチルピロリジン（０．１５０ｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド（１６０ｍｇ、７０％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５６（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−３．９１（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，６Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１１４：ジオキサン（４ｍＬ）及びピリジン（４ｍＬ）中実施例Ａ３９（０．６００ｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）の溶液をヨウ素（１．４６３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２日間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で処理し、数分間撹拌し、ＤＣＭ（４×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＭｅＯＨで処理し、得られた固体をろ別回収し、乾燥すると、３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３１２ｍｇ、３７％収率）が得られた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９．０［Ｍ＋Ｈ］
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中３−（５−アミノ−４−フルオロ−２−ヨードフェニル）−１−エチル−７−（メチルアミノ）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３１０ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）の懸濁液をイソシアネートフェニル（０．１００ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（０．０６０ｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−フェニルウレア（１２０ｍｇ、２９％収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2015520186
実施例１１５：ジオキサン（４ｍＬ）中実施例Ａ５４（２５５ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、キサントホス（３３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−１−メチルピラゾール（６０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでスパージングし、９９℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ及びＤＭＦで処理し、固体を珪藻土に通してろ過によって除去した。ろ液を濃縮乾固し、逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。有機物を減圧除去し、水性残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機物を合わせて食塩水で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固すると、１−（５−（１−エチル−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア（１４ｍｇ、４％収率）が得られた。
１Ｈ １ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
次のアッセイは、式Ｉａの所定の化合物が酵素アッセイにおいてｃ−ＫＩＴキナーゼ及びその変異体を阻害し、また、ＧＩＳＴセルラインにおいてｃ−ＫＩＴキナーゼを阻害することを示す。
ｃ−ＫＩＴキナーゼ・アッセイ
ｃ−ＫＩＴキナーゼ（配列番号１）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からのＡＤＰの産生に従って、測定した。(例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８〜１９４２）。このアッセイでは、分光測定によりＮＡＤＨの酸化（３４０ｎｍでの吸光度の低下により測定）を連続的にモニターした。反応混合物（１００μＬ）は、０．２％オクチル−グルコシド及び１％ＤＭＳＯを含有するｐＨ７．５の９０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液中にｃ−ＫＩＴ（ｃＫＩＴ残渣Ｔ５４４−Ｖ９７６、６ｎＭ、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（０．７単位）、ピルビン酸ホスホエノール（１ｍＭ）、及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有した。試験化合物をｃ−ＫＩＴ（配列番号１）及び他の反応試薬とともに２２℃で約３０分間インキュベートした後、ＡＴＰ（２００μＭ）を加えて反応を起こさせた。Ｓｙｎｅｒｇｙ２（ＢｉｏＴｅＫ）で、３４０ｎｍでの吸光度を３０℃で２時間連続的にモニターした。反応速度を０〜１時間のタイムフレームを用いて計算した。阻害のパーセントを、反応速度を対照（即ち、試験化合物を含まないもの）と比較して得た。或る範囲の阻害剤濃度で測定された一連の阻害パーセント値から、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア・パッケージに実装するソフトウェア・ルーチンを用いて、ＩＣ５０の値を計算した。
ｃ−ＫＩＴタンパク質配列（配列番号１）
タンパク質構造体を当技術分野で既知の手順を用い、ｄｅＣＯＤＥ Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓによって調製した。構造体は、ｃＫｉｔの残渣Ｔ５４４−Ｖ９７６、Ｎ末端タグ、ＧＳＴ融合配列及びＴＥＶ切断部位を含有する。
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RDEGDKWRNK KFELGLEFPN LPYYIDGDVK LTQSMAIIRY IADKHNMLGG
CPKERAEISM LEGAVLDIRY GVSRIAYSKD FETLKVDFLS KLPEMLKMFE
DRLCHKTYLN GDHVTHPDFM LYDALDVVLY MDPMCLDAFP KLVCFKKRIE
AIPQIDKYLK SSKYIAWPLQ GWQATFGGGD HPPKSDLVPR HNQTSLYKKA
GSAAAVLEEN LYFQGTYKYL QKPMYEVQWK VVEEINGNNY VYIDPTQLPY
DHKWEFPRNR LSFGKTLGAG AFGKVVEATA YGLIKSDAAM TVAVKMLKPS
AHLTEREALM SELKVLSYLG NHMNIVNLLG ACTIGGPTLV ITEYCCYGDL
LNFLRRKRDS FICSKQEDHA EAALYKNLLH SKESSCSDST NEYMDMKPGV
SYVVPTKADK RRSVRIGSYI ERDVTPAIME DDELALDLED LLSFSYQVAK
GMAFLASKNC IHRDLAARNI LLTHGRITKI CDFGLARDIK NDSNYVVKGN
ARLPVKWMAP ESIFNCVYTF ESDVWSYGIF LWELFSLGSS PYPGMPVDSK
FYKMIKEGFR MLSPEHAPAE MYDIMKTCWD ADPLKRPTFK QIVQLIEKQI
SESTNHIYSN LANCSPNRQK PVVDHSVRIN SVGSTASSSQ PLLVHDDV
ｃ−ＫＩＴ Ｖ６５４Ａキナーゼ・アッセイ
ｃ−ＫＩＴ Ｖ６５４Ａキナーゼ（配列番号２）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からのＡＤＰの産生をたどることによって測定した。(例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８〜１９４２）。このアッセイでは、分光測定によりＮＡＤＨ（３４０ｎｍでの吸光度の低下により測定）の酸化を連続的にモニターした。反応混合物（１００μｌ）は、０．２％オクチル−グルコシド及び１％ＤＭＳＯを含有するｐＨ７．５の９０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液中にＶ６５４Ａ ｃ−Ｋｉｔ（残渣Ｔ５４４−Ｖ９７６、Ｎ末端ＧＳＴ融合あり、４７ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍｌ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（０．７単位）、ピルビン酸ホスホエノール（１ｍＭ）、及びＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）及びＡＴＰ（２００μＭ）を含有した。阻害反応を、系列希釈試験化合物を上記反応混合物と混合することによって起こした。Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｃｈ）で、３４０ｎｍでの吸光度を３０℃で６時間連続的にモニターした。約３〜５時間のタイムフレームでの反応速度を用いて、阻害のパーセントを計算し、それからＩＣ５０の値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて出した。
ｃ−ＫＩＴ（Ｖ６５４Ａ）タンパク質配列（配列番号２）
タンパク質構造体を当技術分野で既知の手順を用い、ｄｅＣＯＤＥ Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓによって調製した。構造体は、ｃＫｉｔの残渣Ｔ５４４−Ｖ９７６、Ｎ末端タグ、ＧＳＴ融合配列及びＴＥＶ切断部位を含有する。この構造体は、Ｖ６５４Ａ変異を除いて、配列番号１に等しい。
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CPKERAEISM LEGAVLDIRY GVSRIAYSKD FETLKVDFLS KLPEMLKMFE
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GMAFLASKNC IHRDLAARNI LLTHGRITKI CDFGLARDIK NDSNYVVKGN
ARLPVKWMAP ESIFNCVYTF ESDVWSYGIF LWELFSLGSS PYPGMPVDSK
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ｃ−ＫＩＴ Ｄ８１６Ｈキナーゼ・アッセイ
ｃ−ＫＩＴ Ｄ８１６Ｈキナーゼ（配列番号３）のキナーゼ・アッセイを、上に記載のｃ−ＫＩＴ Ｖ６５４Ａアッセイの条件を用い、但し、１０ｎＭのｃ−ＫＩＴ Ｄ８１６Ｈを用いて実施した。
ｃ−ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｈ）タンパク質配列（配列番号３）
タンパク質構造体を当技術分野で既知の手順を用い、ｄｅＣＯＤＥ Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓによって調製した。構造体は、ｃＫｉｔの残渣Ｔ５４４−Ｖ９７６、Ｎ末端タグ、ＧＳＴ融合配列及びＴＥＶ切断部位を含有する。この構造体は、Ｄ８１６Ｈ変異を除いて、配列番号１に等しい。
MEHHHHHHHH EYMPMEMAPI LGYWKIKGLV QPTRLLLEYL EEKYEEHLYE
RDEGDKWRNK KFELGLEFPN LPYYIDGDVK LTQSMAIIRY IADKHNMLGG
CPKERAEISM LEGAVLDIRY GVSRIAYSKD FETLKVDFLS KLPEMLKMFE
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GSAAAVLEEN LYFQGTYKYL QKPMYEVQWK VVEEINGNNY VYIDPTQLPY
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ｃ−ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖキナーゼ・アッセイ
ｃ−ＫＩＴ Ｄ８１６Ｖキナーゼ（配列番号４）の活性を、ピルビン酸キナーゼ／乳酸デヒドロゲナーゼ系とのカップリングによるキナーゼ反応からのＡＤＰの産生に従って、測定した。(例えば、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）２８９：１９３８〜１９４２）。このアッセイでは、分光測定によりＮＡＤＨの酸化（３４０ｎｍでの吸光度の低下により測定）を連続的にモニターした。反応混合物（１００μＬ）は、０．００１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００及び１％ＤＭＳＯを含有するｐＨ７．５の９０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液中にＤ８１６Ｖ ｃ−ＫＩＴ（残渣Ｔ５４４−Ｖ９７６、Ｎ末端ＧＳＴ融合あり、１６ｎＭ）、ポリＥ４Ｙ（１ｍｇ／ｍＬ）、ＡＴＰ（２００ｕＭ）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ピルビン酸キナーゼ（４単位）、乳酸デヒドロゲナーゼ（０．７単位）、ピルビン酸ホスホエノール（１ｍＭ）、ＮＡＤＨ（０．２８ｍＭ）を含有した。阻害反応を、系列希釈試験化合物を上記反応混合物と混合することによって起こした。Ｓｙｎｅｒｇｙ２プレートリーダー（ＢｉｏＴｅｃｈ）で、３４０ｎｍでの吸光度を３０℃で５時間連続的にモニターした。約３〜４時間のタイムフレームでの反応速度を用いて、阻害のパーセントを計算し、それからＩＣ５０の値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて出す。
ｃ−ＫＩＴ（Ｄ８１６Ｖ）タンパク質配列（配列番号４）
タンパク質構造体を当技術分野で既知の手順を用い、ｄｅＣＯＤＥ Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓによって調製した。この構造体は、ｃＫｉｔの残渣Ｔ５４４−Ｖ９７６、Ｎ末端タグ、ＧＳＴ融合配列及びＴＥＶ切断部位を含有する。この構造体は、Ｄ８１６Ｖ変異を除いて、配列番号１に等しい。
MEHHHHHHHH EYMPMEMAPI LGYWKIKGLV QPTRLLLEYL EEKYEEHLYE
RDEGDKWRNK KFELGLEFPN LPYYIDGDVK LTQSMAIIRY IADKHNMLGG
CPKERAEISM LEGAVLDIRY GVSRIAYSKD FETLKVDFLS KLPEMLKMFE
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LNFLRRKRDS FICSKQEDHA EAALYKNLLH SKESSCSDST NEYMDMKPGV
SYVVPTKADK RRSVRIGSYI ERDVTPAIME DDELALDLED LLSFSYQVAK
GMAFLASKNC IHRDLAARNI LLTHGRITKI CDFGLARVIK NDSNYVVKGN
ARLPVKWMAP ESIFNCVYTF ESDVWSYGIF LWELFSLGSS PYPGMPVDSK
FYKMIKEGFR MLSPEHAPAE MYDIMKTCWD ADPLKRPTFK QIVQLIEKQI
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ｃＫＩＴ−ＶＶＤＶキナーゼ・アッセイ
ｃ−ＫＩＴ−ＶＶＤＶは、ｃ−ＫＩＴの変異体で、Ｖ５５９とＶ５６０が欠失し、Ｄ８１６Ｖが変異したものである。１６ｎＭのｃ−ＫＩＴ ＶＶＤＶを用いたことを除いて、上に記載のＫＩＴ−Ｄ８１６Ｖのアッセイと同じ条件を用いて、ｃ−ＫＩＴ ＶＶＤＶキナーゼ（配列番号５）のキナーゼ・アッセイを実施した。
ｃ−ＫＩＴ ＶＶＤＶタンパク質配列（配列番号５）
タンパク質構造体を当技術分野で既知の手順を用い、ｄｅＣＯＤＥ Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓによって調製した。この構造体は、ｃＫｉｔ（但し、Ｄ８１６Ｖ変異と、残渣Ｖ５５９及びＶ５６０の欠失とを除く）の残渣Ｔ５４４−Ｖ９７６、Ｎ末端タグ、ＧＳＴ融合配列及びＴＥＶ切断部位を含有する。この構造体は、Ｄ８１６Ｖ変異と、残渣Ｖ５５９及びＶ５６０の欠失とを除いて、配列番号１に等しい。
MEHHHHHHHH EYMPMEMAPI LGYWKIKGLV QPTRLLLEYL EEKYEEHLYE
RDEGDKWRNK KFELGLEFPN LPYYIDGDVK LTQSMAIIRY IADKHNMLGG
CPKERAEISM LEGAVLDIRY GVSRIAYSKD FETLKVDFLS KLPEMLKMFE
DRLCHKTYLN GDHVTHPDFM LYDALDVVLY MDPMCLDAFP KLVCFKKRIE
AIPQIDKYLK SSKYIAWPLQ GWQATFGGGD HPPKSDLVPR HNQTSLYKKA
GSAAAVLEEN LYFQGTYKYL QKPMYEVQWK EEINGNNYVY IDPTQLPYDH
KWEFPRNRLS FGKTLGAGAF GKVVEATAYG LIKSDAAMTV AVKMLKPSAH
LTEREALMSE LKVLSYLGNH MNIVNLLGAC TIGGPTLVIT EYCCYGDLLN
FLRRKRDSFI CSKQEDHAEA ALYKNLLHSK ESSCSDSTNE YMDMKPGVSY
VVPTKADKRR SVRIGSYIER DVTPAIMEDD ELALDLEDLL SFSYQVAKGM
AFLASKNCIH RDLAARNILL THGRITKICD FGLARVIKND SNYVVKGNAR
LPVKWMAPES IFNCVYTFES DVWSYGIFLW ELFSLGSSPY PGMPVDSKFY
KMIKEGFRML SPEHAPAEMY DIMKTCWDAD PLKRPTFKQI VQLIEKQISE
STNHIYSNLA NCSPNRQKPV VDHSVRINSV GSTASSSQPL LVHDDV
ｃ−ＫＩＴ−Ｔ６７０Iキナーゼ・アッセイ
このアッセイでは、２５ｎＭのＫｉｔ Ｔ６７０Ｉを用いたことを除いて、上に記載のＫＩＴ−Ｄ８１６Ｖアッセイと同じ条件を用いて、ｃ−ＫＩＴ Ｔ６７０Iキナーゼ（配列番号６）のキナーゼ・アッセイを実施した。
ｃＫＩＴ−Ｔ６７０Ｉタンパク質配列（配列番号６）
タンパク質構造体を当技術分野で既知の手順を用い、ｄｅＣＯＤＥ Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓによって調製した。この構造体は、ｃＫｉｔの残渣Ｔ５４４−Ｖ９７６、Ｎ末端タグ、ＧＳＴ融合配列及びＴＥＶ切断部位を含有する。この構造体は、Ｔ６７０Ｉ変異を除いて、配列番号１に等しい。
MEHHHHHHHH EYMPMEMAPI LGYWKIKGLV QPTRLLLEYL EEKYEEHLYE
RDEGDKWRNK KFELGLEFPN LPYYIDGDVK LTQSMAIIRY IADKHNMLGG
CPKERAEISM LEGAVLDIRY GVSRIAYSKD FETLKVDFLS KLPEMLKMFE
DRLCHKTYLN GDHVTHPDFM LYDALDVVLY MDPMCLDAFP KLVCFKKRIE
AIPQIDKYLK SSKYIAWPLQ GWQATFGGGD HPPKSDLVPR HNQTSLYKKA
GSAAAVLEEN LYFQGTYKYL QKPMYEVQWK VVEEINGNNY VYIDPTQLPY
DHKWEFPRNR LSFGKTLGAG AFGKVVEATA YGLIKSDAAM TVAVKMLKPS
AHLTEREALM SELKVLSYLG NHMNIVNLLG ACTIGGPTLV IIEYCCYGDL
LNFLRRKRDS FICSKQEDHA EAALYKNLLH SKESSCSDST NEYMDMKPGV
SYVVPTKADK RRSVRIGSYI ERDVTPAIME DDELALDLED LLSFSYQVAK
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ARLPVKWMAP ESIFNCVYTF ESDVWSYGIF LWELFSLGSS PYPGMPVDSK
FYKMIKEGFR MLSPEHAPAE MYDIMKTCWD ADPLKRPTFK QIVQLIEKQI
SESTNHIYSN LANCSPNRQK PVVDHSVRIN SVGSTASSSQ PLLVHDDV
ＫＩＴキナーゼ、即ち、Ｖ６５４Ａ ＫＩＴキナーゼ、Ｄ８１６Ｈ ＫＩＴキナーゼ、Ｄ８１６Ｖ ＫＩＴキナーゼ、Ｄ８１６Ｖ変異に加えてＶ５５９とＶ５６０の欠失を含むＫＩＴキナーゼ変異体（ＫＩＴ−ＶＶＤＶ）、及びＴ６７０Ｉ ＫＩＴキナーゼの活性を測定するアッセイにおいて、上に記載の触媒プロトコルを用いると、式Ｉａの化合物が阻害剤であることが明らかであり、下の表１に示す通りである。
Figure 2015520186
Figure 2015520186
Figure 2015520186
Figure 2015520186
Figure 2015520186
ＧＩＳＴ細胞培養
ＧＩＳＴ４８、ＧＩＳＴ４３０、及びＧＩＳＴ８８２の細胞をＪ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒ（Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から入取した。ＧＩＳＴ Ｔ１細胞をＢ．Ｒｕｂｉｎ（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）及びＰｒｏｆｅｓｓｏｒ Ｔａｋａｈｉｒｏ Ｔａｇｕｃｈｉ（Ｋｏｃｈｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ，Ｎａｎｋｏｋｕ，Ｋｏｃｈｉ，Ｊａｐａｎ）から入手した。手短に述べれば、ＧＩＳＴ４８とＧＩＳＴ８８２の細胞を、１５％の特徴付けられたウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１単位／ｍＬのペニシリンＧ、１μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、及び０．２９ｍｇ／ｍＬのＬ−グルタミンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、増殖させた。ＧＩＳＴ４３０細胞を、１５％の特徴付けられたウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、３０ｍｇ／Ｌの牛下垂体抽出物（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）、０．５％のマイトプラス血清エクステンダー（Ｍｉｔｏ＋ ｓｅｒｕｍ ｅｘｔｅｎｄｅｒ）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）、１単位／ｍＬのペニシリンＧ、１μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、及び０．２９ｍｇ／ｍＬのＬ−グルタミンを添加したＨａｍ’ｓ Ｆ１０培地中、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、増殖させた。ＧＩＳＴ Ｔ１細胞を、１０％の特徴付けられたウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、１単位／ｍＬのペニシリンＧ、１μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、及び０．２９ｍｇ／ｍＬのＬ−グルタミンを添加したＤＭＥＭ培地中、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、増殖させた。細胞を、７０〜９５％のコンフルエンスに達するまで増殖させ、その時点でそれらを継代培養するか、又はアッセイ使用のために採集した。
ＧＩＳＴ４８ ＫＩＴ ウエスタンブロット
ウェル当たり２５０，０００個の細胞を、組織培養処理した２４ウェルのプレートに加えた。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、一夜インキュベートした。培地を吸引し、細胞をＰＢＳで洗い、無血清ＲＰＭＩ１６４０培地を加えた。試験化合物の系列希釈物を、細胞を含有するプレートに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、４時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗い、次いで、溶解させた。細胞可溶化液をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ＰＶＤＦに転写した。Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）の抗体，ＥＣＬ Ｐｌｕｓ検出試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、及び、蛍光モードにしたＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｔｏｒｍ８４０ホスホイメージャーを用いて、ホスホＫＩＴ（チロシン７１９）を検出した。ブロットを剥離し、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ）の抗体を用いて、総ＫＩＴを調べた。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて計算した。
ＧＩＳＴ４３０ ＫＩＴ ウエスタンブロット
ウェル当たり１５０，０００個の細胞を、組織培養処理した２４ウェルのプレートに加えた。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、一夜インキュベートした。培地を吸引し、細胞をＰＢＳで洗い、無血清Ｈａｍ’ｓ Ｆ１０培地を加えた。試験化合物の系列希釈物を、細胞を含有するプレートに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、４時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗い、次いで、溶解させた。細胞可溶化液をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ＰＶＤＦに転写した。Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）の抗体，ＥＣＬ Ｐｌｕｓ検出試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、及び、蛍光モードにしたＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｔｏｒｍ８４０ホスホイメージャーを用いて、ホスホＫＩＴ（チロシン７１９）を検出した。ブロットを剥離し、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ）の抗体を用いて、総ＫＩＴを調べた。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて計算した。
ＧＩＳＴ４３０細胞増殖アッセイ
試験化合物の系列希釈物を３８４ウェルの黒クリアボトム（ｂｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ）プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に分注した。ウェル当たり２，５００個の細胞を、５０μＬの完全増殖培地に加えた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、１１５時間インキュベートした。インキュベーション時間の最後に、ＰＢＳ中リザズリン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の４４０μＭ溶液１０μＬを各ウェルに加えて、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、さらに５時間インキュベートした。プレートを、Ｓｙｎｅｒｇｙ２リーダー（Ｂｉｏｔｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）で、５４０ｎＭの励起と６００ｎＭの発光を用いて、読み取った。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてデータを解析し、ＩＣ５０値を計算した。
ＧＩＳＴ８８２ ＫＩＴ ウエスタンブロット
ウェル当たり２５０，０００個の細胞を、組織培養処理した２４ウェルのプレートに加えた。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、一夜インキュベートした。培地を吸引し、細胞をＰＢＳで洗い、無血清ＲＰＭＩ１６４０培地を加えた。試験化合物の系列希釈物を、細胞を含有するプレートに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、４時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗い、次いで、溶解させた。細胞可溶化液をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ＰＶＤＦに転写した。Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）の抗体，ＥＣＬ Ｐｌｕｓ検出試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、及び、蛍光モードにしたＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｔｏｒｍ８４０ホスホイメージャーを用いて、ホスホＫＩＴ（チロシン７１９）を検出した。ブロットを剥離し、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ）の抗体を用いて、総ＫＩＴを調べた。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて計算した。
ＧＩＳＴ Ｔ１ ＫＩＴ ウエスタンブロット
ウェル当たり１２５，０００個の細胞を、組織培養処理した２４ウェルのプレートに加えた。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、一夜インキュベートした。培地を吸引し、細胞をＰＢＳで洗い、無血清ＤＭＥＭ培地を加えた。試験化合物の系列希釈物を、細胞を含有するプレートに加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、４時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗い、次いで、溶解させた。細胞可溶化液をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ＰＶＤＦに転写した。Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）の抗体，ＥＣＬ Ｐｌｕｓ検出試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、及び、蛍光モードにしたＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｔｏｒｍ８４０ホスホイメージャーを用いて、ホスホＫＩＴ（チロシン７１９）を検出した。ブロットを剥離し、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ）の抗体を用いて、総ＫＩＴを調べた。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて計算した。
ＧＩＳＴ Ｔ１ 細胞増殖アッセイ
試験化合物の系列希釈物を３８４ウェルの黒クリアボトム（ｂｌａｃｋ ｃｌｅａｒ ｂｏｔｔｏｍ）プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に分注した。ウェル当たり１，２５０個の細胞を、５０μＬの完全増殖培地に加えた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、６８時間インキュベートした。インキュベーション時間の最後に、ＰＢＳ中リザズリン（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の４４０μＭ溶液１０μＬを各ウェルに加えて、３７℃、５％ＣＯ２、湿度９５％の下、さらに４時間インキュベートした。プレートを、Ｓｙｎｅｒｇｙ２リーダー（Ｂｉｏｔｅｋ，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）で、５４０ｎＭの励起と６００ｎＭの発光を用いて、読み取った。Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてデータを解析し、ＩＣ５０値を計算した。
上に記載の細胞アッセイにおいてウエスタンブロット分析により、式Ｉａの化合物が１つ又は複数のＧＩＳＴセルラインにおいてホスホＫＩＴ（自己リン酸化）のレベルを抑制することが示され、表２に示す通りである。加えて又は代わりに、式Ｉａの化合物は、表２において細胞増殖の減少によって判断される通り、ＧＩＳＴセルラインにおいて抗増殖性効果を示す。
Figure 2015520186
Figure 2015520186
Figure 2015520186
ＣＨＯ Ｋ１細胞培養
ＣＨＯ Ｋ１細胞（カタログ＃ＣＣＬ−６１）をＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡから入取した。手短に述べれば、細胞を、１０％の特徴付けられたウシ胎児血清及び１％のペニシリン−ストレプトマイシン−Ｌ−グルタミンの溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地中、３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度９５％の下、増殖させた。細胞を、７０〜９５％のコンフルエンスに達するまで増殖させ、その時点でそれらを継代培養するか、又はアッセイ使用のために採集した。
ＣＨＯ Ｋ１ホスホ−ＫＩＴ ＥＬＩＳＡ
１０％の特徴付けられたウシ胎児血清及び１％のＭＥＭ可欠アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を補充したＲＰＭＩ１６４０中４０，０００個の細胞を、組織培養処理した２４ウェルのプレート（Ｎｕｎｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）の各ウェルに加えた。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度９５％の下、一夜インキュベートした。ＫＩＴ変異体、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ試薬、及びＰＬＵＳ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を含有するトランスフェクション−グレードｐｃＤＮＡ ３．２ Ｖ５ ＤＥＳＴ発現ベクターを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中に希釈した。チューブを室温でインキュベートし、ＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ複合体を形成させた。このＤＮＡ−ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ複合体混合物を各ウェルに直接加え、穏やかに混合した。トランスフェクション後１８時間して、培地を無血清ＲＰＭＩ培地に入れ換えた。試験化合物の系列希釈物を加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度９５％の下、４時間インキュベートした。細胞可溶化液を調製し、次いで、ホスホ−ｃ−ＫＩＴ（チロシン７１９）をＨｕｍａｎホスホ−ｃ−ＫＩＴ ＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）を用いて測定した。データをＰｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて解析し、ＩＣ５０値を計算した。
プラスミドＤＮＡ構造体（ｐｃＤＮＡ ３．２ Ｖ５ ＤＥＳＴ 発現ベクター）
ＡＹ５０２複製／Ｎ８８２Ｋ ＫＩＴ
ＡＹ５０２複製／Ｄ８２０Ｅ ＫＩＴ
ＡＹ５０２複製／Ｄ８１６Ｇ ＫＩＴ
ＡＹ５０２複製／Ｄ８２０Ｇ ＫＩＴ
ＡＹ５０２複製／Ｎ８２２Ｙ ＫＩＴ
ＡＹ５０２複製／Ｎ８２２Ｈ ＫＩＴ
ＷＫＶ５５７−５５９欠失／Ｃ５５７挿入／Ｄ８２０Ｙ
ＷＫＶ５５７−５５９欠失／Ｃ５５７挿入／Ｄ８２０Ａ
Ｖ５６０Ｄ／Ｎ８２２Ｋ
Ｖ５６０Ｄ／Ｙ８２３Ｄ
ＣＨＯ Ｋ１ホスホ−ＫＩＴ ウエスタン
１０％の特徴付けられたウシ胎児血清及び１％のＭＥＭ可欠アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を補充したＲＰＭＩ１６４０中１０，０００個の細胞を、組織培養処理した２４ウェルのプレート（Ｎｕｎｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）の各ウェルに加えた。次いで、細胞を３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度９５％の下、一夜インキュベートした。ＫＩＴ変異体及びＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を含有するトランスフェクション−グレードｐｃＤＮＡ ３．２ Ｖ５ ＤＥＳＴ発現ベクターを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ（登録商標）Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中に希釈した。チューブを室温でインキュベートし、ＤＮＡ−Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ複合体を形成させた。このＤＮＡ−ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ＬＴＸ複合体混合物を各ウェルに直接加え、穏やかに混合した。トランスフェクション後１８時間して、培地を無血清ＲＰＭＩ培地に入れ換えた。試験化合物の系列希釈物を加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度９５％の下、４時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで洗い、次いで、溶解させた。細胞可溶化液をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ＰＶＤＦに転写した。Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）の抗体，ＥＣＬ Ｐｌｕｓ検出試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）、及び、蛍光モードにしたＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｔｏｒｍ８４０ホスホイメージャーを用いて、ホスホＫＩＴ（チロシン７１９）を検出した。ブロットを剥離し、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ）の抗体を用いて、総ＫＩＴを調べた。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて計算した。
プラスミドＤＮＡ構造体（ｐｃＤＮＡ ３．２ Ｖ５ ＤＥＳＴ 発現ベクター）
Ｄ８１６Ｖ ＫＩＴ
Ｄ８２０Ａ ＫＩＴ
ＶＶ５５９−５６０欠失／Ｄ８１６Ｖ ＫＩＴ
ＧＩＳＴは非常にしばしばＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）に抵抗性となり、ｃ−ＫＩＴ二次変異を標的とする分子標的小分子治療法は、依然、的を得られていない。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）又はＳｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ）を用いた治療後にＧＩＳＴを再発する患者は、ｃ−ＫＩＴ変異によって疾患が起こりやすいままなのである。これらの二次変異は、一次ＪＭ領域変異と同じ対立遺伝子上で起こり、そのため、元の一次変異よりなおも攻撃的な活性化形式のｃ−ＫＩＴとなる。上に記載のＣＨＯ Ｋ１細胞アッセイは、イマチニブ治療又はスニチニブ治療への抵抗性を獲得したＧＩＳＴ患者において検出される多くの変異体形式のｃＫＩＴキナーゼを、本発明の所定の化合物が阻害するということを示す（表３）。
Figure 2015520186
ｃ−ＫＩＴキナーゼが媒介する疾患の治療に有用な本発明に記載の化合物は、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路の阻害剤として、より詳しくはＲＡＦキナーゼの阻害剤として、先にＷＯ２００８／０３４００８に開示されている化合物に、構造面では関連する。しかしながら、ＷＯ２００８／０３４００８の化合物をｃ−ＫＩＴキナーゼの阻害剤として使用することは想定されていなかったため、このことはＷＯ２００８／０３４００８においては考察されていなかった。そこで、ｃ−ＫＩＴを阻害するという本化合物の知られていなかった能力が、また、より重要なものとして、本明細書に記載される発癌性変異型ｃ−ＫＩＴキナーゼが、新規な発明を構成する。また、市販されているｃＫＩＴ阻害剤イマチニブ（登録商標）及びスニチニブ（登録商標）並びに市販されているＢＲＡＦ阻害剤ベムラフェニブ（登録商標）の、キナーゼ阻害の弁別的特徴を例証する下のデータによって明らかなように、ＲＡＦキナーゼの阻害剤がｃ−ＫＩＴキナーゼをも強く阻害するという可能性は明らかではない。
Figure 2015520186

Claims (30)

  1. 式Ｉａ
    Figure 2015520186
     の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩の投与を含む、ｃ−ＫＩＴ、その発癌形態、又はその多形のキナーゼ活性によって引き起こされる疾患を治療する方法であって、
    式中：
    Ａは、フェニル、ナフチル、及びベンゾチエニルからなる群から選択され；
    Ｇ１は、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリジニル、及びピリミジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり；
    Ｇ４は、オキセタニル、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イミダゾロニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｏｎｙｌ）、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピペリジニル、及びモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルであり；
    Ａが１つ以上の置換可能なｓｐ２混成炭素原子を有するとき、各々のｓｐ２混成炭素原子はＺ３置換基でそれぞれ置換されていてもよく；
    Ｚ１は、−ＮＨ（Ｒ４）、及び−ＮＨＣＯＲ８からなる群から選択され；
    Ｚ１がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、そのような部分は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく；
    各Ｚ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル−、シアノ、（Ｒ３）２Ｎ−、及び−（ＣＨ２）ｎＲ５からなる群から個々に選択され；
    Ｚ２がアルキル又はアルキレン部分を含有する場合には、そのような部分は１つ以上のＣ１〜Ｃ６アルキルでさらに置換されていてもよく；
    各Ｚ３は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、Ｃ３〜Ｃ４カルボシクリル、ハロゲン、シアノ、−（ＣＨ２）ｋ−Ｎ（Ｒ３）２、及び−（ＣＨ２）ｋ−Ｒ５からなる群から個々に選択され；
    Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ５アルキル、及びＣ３〜Ｃ５カルボシクリルからなる群から選択され；
    各Ｒ２は、独立して、水素、メチル、エチル、ハロゲン、フルオロアルキル、シアノ及びＣ２〜Ｃ３アルキニルからなる群から個々に選択され、ここでフルオロアルキルのアルキル部分は、部分的に又は完全にフッ素化されていてもよく；
    各Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、及びＣ３〜Ｃ８カルボシクリルからなる群から個々に選択され；
    各Ｒ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、分枝ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ７）２、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎＣ（０）Ｒ５、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル置換Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７からなる群から個々に選択され；
    各Ｒ５は、独立して、
    Figure 2015520186
     からなる群から個々に選択され、式中、記号（＃＃）はＲ５部分の結合点であり；
    各Ｒ５は、１つ又は２つのＲ１０置換基で置換されていてもよく；
    各Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、分枝ヒドロキシＣ２〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ２〜Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、ヒドロキシル置換Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、アルコキシ置換Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、及び−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７からなる群から個々に選択され；
    各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、分枝Ｃ３〜Ｃ７アルキル、フルオロアルキルからなる群から個々に選択され、ここでアルキル部分は部分的に又は完全にフッ素化した、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｚ３置換フェニル、Ｚ３置換Ｇ１、Ｚ３置換Ｇ１〜Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｚ２置換Ｇ４、Ｚ２置換Ｇ４〜Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、シアノＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ４）２、及びＲ５であり；
    各Ｒ１０は、独立して、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ−Ｎ（Ｒ４）２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び−Ｎ（Ｒ４）２からなる群から個々に選択され；
    各Ｒ１７は、フェニル、ナフチル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキセタニル、アゼタジニル（ａｚｅｔａｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピロリジニル、及びピペリジニルを含む群から選択され；
    ここでＲ１７は、１つ以上のＺ２又はＺ３部分でさらに置換されていてもよく；
    ここで２つのＲ３又はＲ４部分は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及び分枝Ｃ３〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシアルキル、及びアルコキシアルキルからなる群から個々に選択され、かつ同じ窒素原子に結合し、前記部分は環化して、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル環を形成してもよく；
    並びにｋは、１又は２；ｎは、０〜６；ｐは、１〜４；ｑは、２〜６；ｒは、０又は１；ｔは、１〜３である、方法。
  2. 式Ｉａの化合物が、式Ｉｂ
    Figure 2015520186
     の化合物又はその薬剤的に許容できる塩である、請求項１に記載の方法であって、
    式中：
    Ａは、フェニルであり、Ｒ１は、直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２は、メチル又はハロゲンであり、Ｚ１は、−ＮＨ（Ｒ４）又は−ＮＨＣＯＲ８である、方法。
  3. ｃ−ＫＩＴ、その発癌形態、又はその多形のキナーゼ活性である請求項１に記載の方法であって、ここでｃ−ＫＩＴは、エクソン９、エクソン１１、エクソン１３、エクソン１４、エクソン１７、又はエクソン１８を含むエクソンによってコード化された、ミスセンスミュータテーション（ｍｕｔａｔａｔｉｏｎ）、挿入変異、又は欠失変異を含有し、個々に又は組み合わせてのいずれかで存在し、式Ｉａの化合物又はその薬剤的に許容できる塩の投与を含む、請求項１に記載の方法。
  4. 疾患が、胃腸間質性腫瘍、卵巣癌、メラノーマ、子宮頸癌、急性骨髄性白血病、精上皮腫若しくは未分化胚細胞腫の胚細胞性腫瘍、奇形腫、肥満細胞症、又はマスト細胞白血病から選択される、請求項１に記載の方法。
  5. 化合物が、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−３−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア、１−（３−シアノフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（３−クロロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（３−シアノフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（３−メトキシプロピルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（２，４−ジフルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−（シクロプロピルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−７−（ＴＨＦ−３−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メチルピロリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エ
    チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、Ｎ−（３−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−シアノアセトアミド、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−シアノアセトアミド、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−フルオロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、メチル（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバメート、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−メトキシアセトアミド、２−シアノ−Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−シアノ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミド）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）ウレア、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）ウレア、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ホルムアミド、３−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（３−（５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ウレイド）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（３−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ホルムアミド、３−（３−（５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オ
    キソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、１−（５−（１−エチル−７−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、３−（３−（２，４−ジフルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−フェニルウレア、及び１−（５−（１−エチル−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレアからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  6. 化合物が、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、及び３−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレアからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 化合物が、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（ナフタレン−１−イル）ウレアである、請求項５に記載の方法。
  8. 化合物が、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ウレアである、請求項５に記載の方法。
  9. 化合物が、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアである、請求項５に記載の方法。
  10. 化合物が、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレアである、請求項５に記載の方法。
  11. 化合物が、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレアである、請求項５に記載の方法。
  12. 化合物が、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレアである、請求項５に記載の方法。
  13. 化合物が、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアである、請求項５に記載の方法。
  14. 化合物が、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアである、請求項５に記載の方法。
  15. 化合物が、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアである、請求項５に記載の方法。
  16. １−（４−クロロ−３−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア、１−（３−シアノフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（２−フルオロ−４−メチル−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（２，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（３−クロロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（３−シアノフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−ウレア、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（７−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（７−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−３−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（３−メトキシプロピルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（２，４−ジフルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、（Ｓ）−１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メトキシプロパン−２−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−（シクロプロピルアミノ）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−２−オキソ−７−（ＴＨＦ−３−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（１−メチルピロリジン−３−イルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−メトキシエチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（２−（メチルスルホニル）エチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（４−ブロモ−２−フルオロ−５−（１−メチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、Ｎ−（３−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−シアノアセトアミド、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−シアノアセトアミド、１−（５−（７−アセトアミド−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−フルオロフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフ
    チリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ウレア、メチル（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）カルバメート、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−２−メトキシアセトアミド、２−シアノ−Ｎ−（３−（２，４−ジフルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−シアノ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（４−クロロ−２−フルオロ−５−（１−イソプロピル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）フェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキサミド、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（（３−モルホリノプロピル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−フルオロフェニル）ウレア、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）ウレア、（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキサミド、１−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）ウレア、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（４−フルオロ−３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ホルムアミド、３−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−カルボキサミド、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（３−（５−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）ウレイド）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（３−（２−ブロモ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−（４−フルオロ−３−（モルホリノメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）ホルムアミド、３−（３−（５−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）ウレイド）−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、１−（５−（１−エチル−７−（（６−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、３−（３−（２，４−ジフルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アゼチジン−１−カルボキサミド、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−ヨードフェニル）−３−フェニルウレア、及び１−（５−（１−エチル−７−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレアからなる群から選択される、化合物。
  17. １−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレア、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレア、１−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（４−クロロ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２，４ａ，８ａ−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ウレア、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレア、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレア、３−（３−（２−クロロ−４−フルオロ−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレア、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−５−（３−（３−フルオロフェニル）ウレイド）−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、Ｎ−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）アセトアミド、及び３−（１−エチル−３−（４−フルオロ−２−メチル−５−（３−フェニルウレイド）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−７−イル）−１，１−ジメチルウレアからなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物。
  18. アジュバント、添加剤、希釈剤、及びスタブリライザー（ｓｔａｂｌｉｌｉｚｅｒｓ）を含む群から選択される添加物を含む、薬剤的に許容可能な担体を伴い、請求項１６の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
  19. １−（４−ブロモ−５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアである、化合物。
  20. アジュバント、添加剤、希釈剤、及びスタブリライザー（ｓｔａｂｌｉｌｉｚｅｒｓ）を含む群から選択される添加物を含む、薬剤的に許容可能な担体を伴う、請求項１９の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
  21. １−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）−３−フェニルウレアである、化合物。
  22. アジュバント、添加剤、希釈剤、及びスタブリライザー（ｓｔａｂｌｉｌｉｚｅｒｓ）を含む群から選択される添加物を含む、薬剤的に許容可能な担体を伴う、請求項２１の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
  23. 化合物が、１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−３−（５−（１−エチル−７−（メチルアミノ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−４−メチルフェニル）ウレアである、請求項１７に記載の化合物。
  24. アジュバント、添加剤、希釈剤、及びスタブリライザー（ｓｔａｂｌｉｌｉｚｅｒｓ）を含む群から選択される添加物を含む、薬剤的に許容可能な担体を伴う、請求項２３の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
  25. 化合物が、１−［４−クロロ−５−（１−エチル−７−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−［１，６］ナフチリジン−３−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレアである、請求項１７に記載の化合物。
  26. アジュバント、添加剤、希釈剤、及びスタブリライザー（ｓｔａｂｌｉｌｉｚｅｒｓ）を含む群から選択される添加物を含む、薬剤的に許容可能な担体を伴う、請求項２５の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
  27. 化合物が、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアである、請求項１７に記載の化合物。
  28. アジュバント、添加剤、希釈剤、及びスタブリライザー（ｓｔａｂｌｉｌｉｚｅｒｓ）を含む群から選択される添加物を含む、薬剤的に許容可能な担体を伴う、請求項２７の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
  29. 化合物が、１−（５−（７−アミノ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−イル）−４−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルウレアである、請求項１７に記載の化合物。
  30. アジュバント、添加剤、希釈剤、及びスタブリライザー（ｓｔａｂｌｉｌｉｚｅｒｓ）を含む群から選択される添加物を含む、薬剤的に許容可能な担体を伴う、請求項２９の化合物又はその塩を含む、医薬組成物。
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