UA123313C2 - Хелатні сполуки гадолінію для застосування в магнітно-резонансній візуалізації - Google Patents
Хелатні сполуки гадолінію для застосування в магнітно-резонансній візуалізації Download PDFInfo
- Publication number
- UA123313C2 UA123313C2 UAA201712868A UAA201712868A UA123313C2 UA 123313 C2 UA123313 C2 UA 123313C2 UA A201712868 A UAA201712868 A UA A201712868A UA A201712868 A UAA201712868 A UA A201712868A UA 123313 C2 UA123313 C2 UA 123313C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tetraazacyclododecane
- compounds
- tris
- general formula
- bis
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 420
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 title claims description 16
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 title abstract description 71
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 67
- 239000013522 chelant Substances 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 99
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 79
- -1 4,7,10-tris(carboxylatomethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1-yl Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 47
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 31
- KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N(C1=CC=2C3(C4=CC(=CC=C4C=2C=C1)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC(=CC=C1C=1C=CC(=CC=13)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)N(C1=CC=C(C=C1)OC)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)OC KSSJBGNOJJETTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZPDFIIGFYAHNSK-UHFFFAOYSA-K gadobutrol Chemical compound [Gd+3].OCC(O)C(CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 25
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 18
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 4
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 3
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 36
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 21
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 21
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 16
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 16
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 11
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- VVJIVFKAROPUOS-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diamine Chemical compound NCC(CN)(CN)CN VVJIVFKAROPUOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 9
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 8
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 8
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 8
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 7
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 7
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 7
- 150000002251 gadolinium compounds Chemical class 0.000 description 7
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- LYQGMALGKYWNIU-UHFFFAOYSA-K gadolinium(3+);triacetate Chemical compound [Gd+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O LYQGMALGKYWNIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 7
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 7
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 7
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 7
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- SSYDNEBLIBOOPP-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCN(C(O)=O)CC1 SSYDNEBLIBOOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910003317 GdCl3 Inorganic materials 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 6
- MWFSXYMZCVAQCC-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) nitrate Chemical compound [Gd+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O MWFSXYMZCVAQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 5
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- GXCUBNRUECGTSC-UHFFFAOYSA-K gadolinium(3+);triacetate;hydrate Chemical class O.[Gd+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O GXCUBNRUECGTSC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 5
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 5
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010045039 seminal vesicle-specific antigen Proteins 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHFXFVIEYWLTTC-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,4-diazepane-6-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC(C1)C(=O)O)C(=O)OC(C)(C)C IHFXFVIEYWLTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MNZPFYUUDBYKMD-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentachlorophenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl MNZPFYUUDBYKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- XPCLDSMKWNNKOM-UHFFFAOYSA-K gadodiamide hydrate Chemical compound O.[Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC XPCLDSMKWNNKOM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- PIZALBORPSCYJU-QSQMUHTISA-H gadofosveset Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[Gd+3].C1CC(OP([O-])(=O)OC[C@@H](CN(CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CC(=O)[O-])N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PIZALBORPSCYJU-QSQMUHTISA-H 0.000 description 4
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 2-[4,10-bis(carboxylatomethyl)-7-[(2r,3s)-1,3,4-trihydroxybutan-2-yl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].OC[C@@H](O)[C@@H](CO)N1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 ZPDFIIGFYAHNSK-CTHHTMFSSA-K 0.000 description 3
- PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 2-[[(2s)-2-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+);hydron Chemical compound [Gd+3].CCOC1=CC=C(C[C@@H](CN(CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O)CC([O-])=O)N(CC(O)=O)CC([O-])=O)C=C1 PCZHWPSNPWAQNF-LMOVPXPDSA-K 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 TYJOQICPGZGYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHSFYQGWZJDFKI-UHFFFAOYSA-B [Gd+3].[Gd+3].[Gd+3].[Gd+3].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] Chemical compound [Gd+3].[Gd+3].[Gd+3].[Gd+3].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] OHSFYQGWZJDFKI-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 3
- VHTUJTDUGFVUGN-UHFFFAOYSA-N acetamide tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.C(C)(=O)N VHTUJTDUGFVUGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- SAKBHDUAKZYDGA-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 6-[4,7-bis[1,4-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,4-diazepane-6-carbonyl]-1,4,7-triazonane-1-carbonyl]-1,4-diazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound N1(CCN(CCN(CC1)C(=O)C1CN(CCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C1CN(CCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)C1CN(CCN(C1)C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C SAKBHDUAKZYDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K gadobenate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)C(C([O-])=O)COCC1=CC=CC=C1 OCDAWJYGVOLXGZ-VPVMAENOSA-K 0.000 description 3
- 229940096814 gadobenate dimeglumine Drugs 0.000 description 3
- 229960003411 gadobutrol Drugs 0.000 description 3
- 229960005063 gadodiamide Drugs 0.000 description 3
- 229960003023 gadofosveset trisodium Drugs 0.000 description 3
- ZPKMIURLGRBLPQ-UHFFFAOYSA-K gadolinium(3+);triacetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Gd+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ZPKMIURLGRBLPQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229960002059 gadoversetamide Drugs 0.000 description 3
- 229960001547 gadoxetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N mhp Natural products OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L oxidanium;2-[bis[2-[carboxylatomethyl-[2-(2-methoxyethylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [OH3+].[Gd+3].COCCNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NCCOC DRKHJSDSSUXYTE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 3
- AQIDWPCFDNAMQW-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ol Chemical compound OC1=C=NC=C[CH]1 AQIDWPCFDNAMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 3
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004175 xylazine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVUXZXMKYMSWOM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 RVUXZXMKYMSWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003510 Nephrogenic Fibrosing Dermopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010067467 Nephrogenic systemic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 229940044350 gadopentetate dimeglumine Drugs 0.000 description 2
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 2
- 229940016115 gadoterate meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229960005451 gadoteridol Drugs 0.000 description 2
- DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K gadoteridol Chemical compound [Gd+3].CC(O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000001095 inductively coupled plasma mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=CC=C=C[CH]1 GPKUICFDWYEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Chemical class OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 2
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical class C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- FHYAUNJNVMGZQN-NHCUHLMSSA-N (2r,3r)-5-iodo-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1CN([C@@H]2CC3=C(I)C=CC=C3C[C@H]2O)CCC1C1=CC=CC=C1 FHYAUNJNVMGZQN-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- DPWKLGZKZRIVIE-QRPNPIFTSA-N (2s)-2,3-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid;n-cyclohexylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1.CC(C)(C)OC(=O)NC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C DPWKLGZKZRIVIE-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- GQNQUKNMQWDQPY-UHFFFAOYSA-N (4,7-diacetyloxy-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl) acetate Chemical compound CC(=O)ON1CCNCCN(CCN(CC1)OC(C)=O)OC(C)=O GQNQUKNMQWDQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KWHISWOYDCMPEJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(aminomethyl)propane-1,3-diamine tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NCC(CN)(CN)CN KWHISWOYDCMPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYCJAOVOWUTEAU-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminopropanal Chemical compound NCC(N)C=O JYCJAOVOWUTEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- PEFPWDFBUBZOCE-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(C(O)=O)CNC(=O)OC(C)(C)C PEFPWDFBUBZOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWXCJPRDYXIMS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(aminomethyl)propanamide Chemical compound NCC(CN)C(N)=O NOWXCJPRDYXIMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUTBELPREDJDDH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxymethyl-2-methylpyrimidine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(N)=N1 VUTBELPREDJDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008536 Capsicum baccatum var pendulum Nutrition 0.000 description 1
- 244000003211 Capsicum baccatum var. pendulum Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000001698 Lecitin citrate Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- DZMGFGQBRYWJOR-YUMQZZPRSA-N Met-Pro Chemical group CSCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O DZMGFGQBRYWJOR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100154700 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) tsi5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 101000720079 Stichodactyla helianthus DELTA-stichotoxin-She4a Proteins 0.000 description 1
- 101150015964 Strn gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 description 1
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 1
- 241000750042 Vini Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- HIWPGCMGAMJNRG-VXSGSMIHSA-N alpha-D-Manp-(1->2)-D-Manp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HIWPGCMGAMJNRG-VXSGSMIHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- SLYTULCOCGSBBJ-UHFFFAOYSA-I disodium;2-[[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]-3-(4-ethoxyphenyl)propyl]-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl]amino]acetate;gadolinium(3+) Chemical compound [Na+].[Na+].[Gd+3].CCOC1=CC=C(CC(CN(CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O)CC([O-])=O)N(CC([O-])=O)CC([O-])=O)C=C1 SLYTULCOCGSBBJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- MXZROTBGJUUXID-UHFFFAOYSA-K gadobenic acid Chemical compound [H+].[H+].[Gd+3].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(=O)[O-])CCN(CC([O-])=O)C(C([O-])=O)COCC1=CC=CC=C1 MXZROTBGJUUXID-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003935 gadofosveset Drugs 0.000 description 1
- UVTDZAPQOTUWGV-UHFFFAOYSA-N gadolinium(2+) Chemical class [Gd+2] UVTDZAPQOTUWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3] RJOJUSXNYCILHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075342 gadoxetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000707 layer-by-layer assembly Methods 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N merck compound 25 Chemical compound C1C[C@@H](C(O)=O)[C@H](O)CN1C(C1=C(F)C=CC=C11)=NN1C(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1C1CC1 IBIKHMZPHNKTHM-RDTXWAMCSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009437 off-target effect Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000679 relaxometry Methods 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/103—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
- A61K49/105—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
- A61K49/108—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA the metal complex being Gd-DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
- C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
Description
Галузь техніки, до якої відноситься винахід
Даний винахід відноситься до об'єктів, охарактеризованих в формулі винаходу, а саме до нових позаклітинних хелатів гадолінію з високою релаксивністю на основі низькомолекулярних поліамінів в ядрі, до способів одержання зазначених сполук, до застосування зазначених сполук як МКІ контрастних речовин і до їх застосування в організмі ссавців.
Передумови створення винаходу 1. Вступ
Для клінічного застосування були схвалені дев'ять контрастних речовин на основі гадолінію (ОВСА): гадопентетат димеглюміну (Магневіст"), гадотерат меглуміну (ДотаремУ), гадотеридол (ПроХансе), гадодіамід (Омніскан?), гадобутрол (ГадовістУ), гадоверсетамід (ОптімАРКУ), гадоксетова кислота (ПримовістУ), гадобенат димеглюмін (МультиХанс?) і гадофосвезет тринатрій (Вазовіст"/Аблавар-). За винятком гадоксетової кислоти, гадобенату димеглюміну і гадофосвезету тринатрію, ЗВСА демонструють строго позаклітинне пасивне розподілення в організмі і виводяться виключно нирками.
Гадоксетова кислота і гадобенат димеглюмін демонструють відмінний від інших засобів фармакокінетичний профіль. На додаток до позаклітинного розподілу, вони поглинаються, а також частково виводяться через печінку. Це дозволяє, крім класичних можливостей візуалізації (наприклад, візуалізації центральної нервової системи, ангіографії, візуалізації кінцівок, серця, голови/обличчя/шиї, черевної порожнини і молочної залози), також виконання візуалізації печінки внаслідок посилення паренхіми печінки, яке викликається поглинанням ОВСА гепатоцитами.
На відміну від інших СВСА гадофосвезет тринатрій не демонструє пасивної дифузії в організмі і залишається в судинному просторі. Довготривалий період перебування в кровоносних судинах, викликаний оборотнім зв'язуванням з НЗА (сироватковий альбумін людини), робить можливою МЕ-ангіографію з високою роздільною здатністю.
Різні ОВСА розрізняються за своєю ефективністю, яка визначається їх поздовжньою (1) і поперечною (2) релаксивностями і залежить від напруженостей магнітного поля, температури і різних внутрішніх факторів хелатів металів. Параметрами, що визначають внутрішню релаксивність, є головним чином число молекул води, безпосередньо зв'язаних з гадолінієм
Зо (так називана внутрішньосферна вода, 4), середній час утримання внутрішньосферних молекул води (тт), число і час утримання молекул води в другій гідратаційній сфері (так називана зовнішньосферна вода) і обертальна дифузія (тг) (Неїт Ї. і ін., Ешиге Мей Спет. 2010; 2: 385- 396). Що стосується їх релаксивності, всі комерційно доступні ЗОВСА дуже схожі один на одного і характеризуються значенням з діапазону від 4 до 7 л ммоль" с".
Стратегії для збільшення чутливості ЗВСА часто описуються в літературі (Сагамап Р. і ін.
Спет. бос. Вем., 2006, 35, 512-523, Неїт і ін. Ешиге Мей Спет. 2010; 2:385-396, дасдиев У.
Іпмезі Надіо!. 2010:45:613-624). Одна з стратегій полягає в збільшенні числа внутрішньосферних молекул води (4), які Є молекулами води, які безпосередньо координуються з іоном гадолінію в хелаті. Як демонструють приклади лігандів на основі ААЛТА і НОРО, збільшення числа внутрішньосферних молекул води від одного до двох призводить до значного збільшення релаксивності. Інша стратегія для збільшення релаксивності полягає в уповільненні обертальної дифузії молекули. Так називана швидкість обертання (т, див. вступ вище) описує обертання молекули в розчині та головним чином залежить від розміру молекул і зв'язування СВСА з білком (Меграсп А.5. і ін.,, Те СПпетівзігу ої Сопігабзі Адепібє іп Медіса! Мадпеїіїс Кезопапсе
Ітадіпа, 2013, ІБВМ: 978-1-119-99176-2).
Ще однією важливою характеристикою СОВСА є стійкість їх комплексів. Потенційна можливість ЗВСА вивільняти вільні токсичні іони (343 є основною проблемою безпеки і має першорядне значення, зокрема, для пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності.
Нефрогенний системний фіброз (М5Е) є рідкісним і серйозним синдромом, який пов'язаний з дією СВСА у пацієнтів з важкою нирковою недостатністю. МОЕ включає фіброзні зміни в шкірі і багатьох органах. В 2010 г, Управління з контролю продуктів харчування і лікарських засобів (ЕСА) опублікувало переглянуті рекомендації щодо маркування для чотирьох ОВСА, які головним чином були пов'язані з М5Е, включаючи гадодіамід (Омніскан?), гадобенат димеглюмін (МультиХанс?), гадопентетат димеглюміну (Магневіст") і гадоверсетамід (ОптімАРКУ) (мапд І ії ін. Кадіоіоду. 2012:;265:248-253). На перший погляд стабільність всіх
СВСА є дуже високою, але існують значні відмінності між лінійними і макроциклічними засобами і між іонними і неїонними представниками лінійних засобів. Макроциклічні ЗВСА мають найвищу стабільність комплексів (Егепле! Т. і ін. Іпмеб5і Кайдіої. 2008; 43:817-828). Внаслідок кращої обізнаності пацієнтів з ризиком, застосування нижчих доз і більш широкого застосування бо макроциклічних ОВСА число випадків М5Е в останні роки зменшилося (Умапад У. і ін. Кадіоіоду.
2011:260:105-111 і ВескКег 5. і ін. Мерпгоп Сіїп Ргасі. 2012; 121:с91-с94).
Найважливішою проблемою клінічного застосування є іп мімо стабільність. Кінетична інертність в поєднанні з термодинамічною стабільністю, зокрема, щодо ризику нефрогенного системного фіброзу (М5Е) є найкращим предиктором іп мімо токсичності д-2 хелатів (Меграсіп
А.5. і ін., Тпе Спетізігу ої Сопігазі Адепів іп Медіса! Мадпейс Кезопапсе Ітадіпо, 2013, ІЗВМ: 978-1-119-99176-2, с. 157-208). Комплекси з 4-2 демонструють двократне збільшення релаксивності але, на жаль, вони мають більш низьку стабільність, ніж 4-1 сполуки (Нептапп Р. і ін. бСайоп Тгапв., 2008, 3027-3047). 2. Опис відомого рівня техніки, задача, яка повинна бути вирішена, і її вирішення
Деякі макроциклічні сполуки описані в рівні техніки.
ЕР1931673 ВІ і ЕР2457914 В1 відносяться до рурозА (д-2), ПОЗА і БОТА сполук, що містять короткі аміноспиртові ланцюги і комплекси металів для медичної візуалізації.
Макроциклічні лантанідні ПООЗА- і ООТА-подібні СОВСА з високими релаксивностями описані в рівні техніки.
КапдапаШап К.5. і ін.(Іпмевіїдайме Кааіоіюду 1998;33:779-797) досліджували вплив мультимеризації на релаксивність макроциклічних хелатів гадолінію. М/О199531444 відноситься до мономірних і мультимірних сполук, що мають збільшені релаксивності. 5 5679810 стосується лінійних олігомірних поліхелантних сполук і хелатів, утворених з ними, що містять хелантні і лінкерні фрагменти, що чергуються, з'єднані разом амідними або складноефірними фрагментами, та до їх застосування в діагностичній візуалізації. 55650133 стосується дихелантів, зокрема, сполук, що містять дві макроциклічні хелантні групи, з'єднані містком, що містить складноефірний або амідний зв'язок, до їх хелатів з металами, і до їх застосування в діагностичній візуалізації.
МО 97/32862 А! описує поліхелати гадолінію як засоби для магнітно-резонансної візуалізації, де принаймні дві одиниці хеланту приєднані до аміногруп цільової несучої структури (подібної, наприклад, білку, амінокислоті або пептиду).
ОБ 2007/202047 стосується хелатних сполук гадолінію для застосування в магнітно- резонансній візуалізації які одержують з хелатуючої молекули, вибраної з 1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраоцтової кислоти (ООТА) і дієтилентриамінпентаоцтової
Зо кислоти (ОТРА), де принаймні одну з карбоксильних груп хелатуючої молекули піддають реакції з аміном.
СВСА з більш високою релаксивністю забезпечують, з одного боку, можливість значного зниження дози і, з іншого боку, підвищену чутливість МКІ при багатьох захворюваннях із застосуванням стандартної дози (сСієзеї Р... і ін. Єиг Кадіо! 2010, 20: 2461-2474).
Однак, існує незадоволена медична потреба в забезпеченні ОВСА для загального застосування в магнітно-резонансній візуалізації, які: - демонструють високу релаксивність, - демонструють сприятливий фармакокінетичний профіль, - повністю виводяться з організму, - є хімічно стабільними, - демонструють високу розчинність у воді, - забезпечують потенціал для значного зниження дози, - є придатними для візуалізації різних областей організму, і - дуже добре переносяться.
Існуючий рівень техніки, описаний вище, не описує специфічну високу релаксивність позаклітинних хелатних сполук гадолінію загальної формули (І) даного винаходу, як визначено в даному документі, або їх стереоізомерів, таутомерів, М-оксидів, гідратів, сольватів або солей, або сумішей таких, як описано і визначено в даному документі, і названих надалі "сполуки даного винаходу".
Було виявлено, і це складає основу даного винаходу, що зазначені сполуки даного винаходу мають несподівані і вигідні властивості.
Зокрема, було виявлено, що зазначені сполуки даного винаходу демонструють збалансований профіль високої релаксивності, сприятливий фармакокінетичний профіль, повне виведення, високу стабільність, високу розчинність, потенціал для значного зниження дози і потенціал для візуалізації цілого організму, внаслідок чого їх можна застосовувати як контрастні речовини для магнітно-резонансної візуалізації (МК).
Стислий виклад суті винаходу
Даний винахід описує новий клас позаклітинних хелатних комплексів гадолінію з високою релаксивністю, способи їх одержання і їх застосування як контрастних речовин для МКІ. 60 Опис винаходу
Відповідно до першого аспекту, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (І), що містять 4, 5, 6, 7 або 8 гадоліній Щ|4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-ільнихі/ груп 1 (ху, (І, в якій:
С являє собою групу, вибрану з: 2 в в ж й ХМ / до" ) Ї Мод? М Мх хМ М х / | х
М / рн Ши а Ме М» х в в М |у 2
А х
М ж тт М х их М- й х М М х М с.
М М М М жу / Ж з-д хМ М х ж Ж В - , , , Ї ; в яких а і б являють собою, незалежно один від одного, ціле число 1 або 2; і в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до ЕК";
В' являє собою, незалежно один від одного, атом водню або групу, вибрану з: (в; (в, (в, чу х хх У х
З
Ак
М нм зАМН. НМ дА-М М--д3 де "ді в ра "ді х / в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до А, за умови, що тільки один із замісників Е! може являти собою атом водню; п являє собою ціле число З або 4;
В2 являє собою, незалежно один від одного, атом водню або метильну групу;
ВЗ являє собою групу, вибрану з: (Ф,; оо (6) о М М . о М М є ( се | о ( се | с о Мо м- | є) Мо М (в); 4 (в) 5
В і н о ; в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В" являє собою, незалежно один від одного, атом водню або метильну групу;
В? являє собою, незалежно один від одного, атом водню або метильну групу; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Сполуки даного винаходу можуть містити один або декілька асиметричних центрів, залежно від місця розташування і природи різних бажаних замісників. Асиметричні атоми вуглецю можуть бути присутніми в (К) або (5) конфігурації, що може приводити до рацемічних сумішей у випадку одного асиметричного центру, і діастереомерним сумішам у випадку декількох асиметричних центрів. В деяких випадках асиметрія також може бути присутньою через обмежене обертання навколо даного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, прилеглого до двох заміщених ароматичних кілець зазначених сполук.
Кращими сполуками є ті, які продукують більш бажану біологічну активність. Відокремлені, чисті або частково очищені ізомери і стереоіїзомери або рацемічні або діастереомерні суміші сполук даного винаходу також включені в рамки даного винаходу. Очистку і розділення таких речовин можна виконати за допомогою стандартних методів, відомих в даній галузі техніки.
Оптичні ізомери можна одержати шляхом розділення рацемічних сумішей відповідно до звичайних способів, наприклад, шляхом утворення діастереоізомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи, або утворення ковалентних діастереомерів. Прикладами придатних кислот є винна, діацетилвинна, дитолуоїлвинна і камфорсульфонова кислота. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені на їх окремі діастереомери на основі їх фізичних і/або хімічних відмінностей за допомогою методів, відомих в даній галузі, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації. Оптично активні основи або кислоти потім вивільняють з розділених діастереоізомерних солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає використання хіральної хроматографії (наприклад, хіральних ВЕРХ колонок), зі звичайною дериватизацією або без неї, оптимально вибраною для максимального розділення енантіомерів. Придатні хіральні ВЕРХ колонки виробляє фірма Оаїсеї, наприклад, Спігасе! ОО і
СПпігасе! 0), серед багатьох інших, що зазвичай вибирають. Також придатні методи ферментативного розділення, з дериватизацією або без неї. Оптично активні сполуки даного винаходу також можна одержати за допомогою хірального синтезу, що використовує оптично активні вихідні речовини.
З метою розмежувати один від одного різні типи ізомерів, дається посилання на правила
ІЮПАК, розділ Е (Риге Аррі Спет 45, 11-30, 1976).
Даний винахід включає всі можливі стереоїзомери сполук даного винаходу у вигляді окремих стереоізомерів, або у вигляді будь-якої суміші зазначених стереоізомерів, наприклад,
Ко) В- або 5-ізомерів, або Е- або 2-ізомерів, в будь-якому співвідношенні. Виділення окремого стереоізомера, наприклад, окремого енантіомера або окремого діастереомера, сполуки даного винаходу можна досягти за допомогою будь-якого придатного методу рівня техніки, такого як, наприклад, хроматографія, зокрема, хіральна хроматографія.
Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді М-оксидів, які визначаються тим, що принаймні один атом азоту сполук даного винаходу окиснений. Даний винахід включає всі такі можливі М-окКсиди.
Даний винахід також відноситься до придатних форм сполук, розкритих в даній заявці, таких як метаболіти, гідрати, сольвати, солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі, і продукти спільного осадження.
Сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді гідрату або у вигляді сольвату, де сполуки даного винаходу містять полярні розчинники, зокрема, воду, метанол або етанол, наприклад, як структурний елемент кристалічної решітки сполук. Кількість полярних розчинників, зокрема, води, може перебувати в стехіометричному або нестехіометричному співвідношенні. У випадку стехіометричних сольватів, наприклад, гідрату, можливі, гемі- (напів-), моно-, сескві-, ди-, три-, тетра-, пента- і т.д. сольвати або гідрати, відповідно. Даний винахід включає всі такі гідрати або сольвати.
Крім того, сполуки даного винаходу можуть існувати в формі солі. Зазначена сіль може бути або неорганічною, або органічною сіллю приєднання, зокрема, будь-якою фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною сіллю приєднання, що звичайно використовується в фармацевтичній справі.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до відносно нетоксичної солі приєднання неорганічної або органічної кислоти до сполуки даного винаходу. Наприклад, див.
З. М. Вегоде, і ін. "Рпаптасешіса! Зав, " У. Рпапт. Зсі. 1977, 66, 1-19. Одержання головним чином нейтральних солей описано в 05 5,560,903.
Фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до винаходу включають солі мінеральних кислот і карбонових кислот, наприклад, без обмеження ними, солі хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, аспарагінової кислоти і глутамінової кислоти. 60 Спеціалісти в даній галузі техніки далі визнають, що солі приєднання кислот до заявлених сполук можна одержати за реакцією сполук з придатною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого з ряду відомих способів.
Даний винахід включає всі можливі солі сполук даного винаходу у вигляді окремих солей, або у вигляді будь-якої суміші зазначених солей, в будь-якому співвідношенні.
У даному тексті, зокрема, в Експериментальному розділі, у випадку синтезу проміжних сполук і сполук - прикладів даного винаходу, коли сполука згадується у вигляді сольової форми з відповідною основою або кислотою, точний стехіометричний склад зазначеної сольової форми, одержаної відповідним описаним способом одержання і/або очистки, в більшості випадків є невідомим.
Це аналогічним чином відноситься до випадків, в яких проміжні сполуки синтезу або сполуки - приклади або їх солі були одержані описаними способами одержання і/або очистки у вигляді сольватів, таких як гідрати з (якщо він визначеного типу) невідомим стехіометричним складом.
Відповідно до другого варіанту здійснення першого аспекту даний винахід охоплює сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, що містять 4, 5 або 6 гадоліній (Ц4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ільних| груп, де: о являє собою групу, вибрану з: 2 в в ж й ХМ / до" ) Ї Мод? М Мх
КИ ЮК т хМ М х : ; юю є» х в в М Гу
Ж хі Їх М мн их М» ьо о в яких а і б являють собою, незалежно один від одного, ціле число 1 або 2; і в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до ЕК";
В' являє собою, незалежно один від одного, атом водню або групу, вибрану з: (о; (о; (в, хх чх х в
З
Ак
М нм МН НМ 3-М М--д3 з 3 з3 В А дз тд' ди "В, К / в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до А, за умови, що тільки один із замісників Е! може являти собою атом водню; п являє собою ціле число З або 4;
В? являє собою, незалежно один від одного, атом водню або метильну групу;
ВЗ являє собою групу, вибрану з: (в); оо (в; о -М ДЩ М ; о М М о
З
Сер Се о мо мМ- | є) Мо М
Ж
4 о я г,9 в о.
в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В" являє собою, незалежно один від одного, атом водню або метильну групу;
В? являє собою, незалежно один від одного, атом водню або метильну групу; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до третього варіанту здійснення першого аспекту даний винахід охоплює сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, що містять 4, 5 або 6 гадоліній (Ц4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ільних| груп, де: (З являє собою групу, вибрану з: 2 в" в
Ж х Х / ви із І Мод М у ч М а р
ХМ Мх / | х
М / рн Ши а Ме Ме х в в М |у
Ж жі їх М
М М
Ж Ж хМ М х ху і ; в яких а і Фр являють собою ціле число 1; і в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до ЕК";
В' являє собою, незалежно один від одного, атом водню або групу, вибрану з: (в; (в, (в, чу х хх У х
З
Ак
М нм МН НМ з-М М--дЗ з 3 з3 В А в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до А, за умови, що тільки один із замісників Е! може являти собою атом водню; п являє собою ціле число З або 4;
В являє собою атом водню;
ВЗ являє собою групу, вибрану з: (в); оо (6) о М М . о М М є
З ев Се 10 о Мо м- | є) Мо М о в' о в? о ; в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В" являє собою атом водню;
В" являє собою атом водню або метильну групу; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до четвертого варіанту здійснення першого аспекту даний винахід охоплює сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, що містять 4, 5 або 6 гадоліній (|4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ільних| груп, де: б о являє собою групу, вибрану з: 2 2 х Ж А А до" | Ї Мод? ХМ Мх хМ М х / | х
М / рн Ши а Ме М» х в в М |у
Ж х/ Її ж М
МОМ М»
М / чад в яких а і б являють собою ціле число 1; і в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до ЕК";
В' являє собою, незалежно один від одного, атом водню або групу, вибрану з: (о; (о; (в, ух - и -е в
З
АК
М нм з 3 МН НМ ді-М М--д3 - - В'в' "в, Кк / в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до А, за умови, що тільки один із замісників Е" може являти собою атом водню; п являє собою ціле число З або 4;
В2 являє собою атом водню;
ВЗ являє собою групу, вибрану з: (в); оо (6) о М М , о М М є ( вт | ( се | с о мо мМ- | є) Мо М і) в' о в о ; в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В" являє собою атом водню;
В» являє собою метильну групу; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід охоплює сполуки загальної формули (І) 1 (у, (), в якій:
в? си х / «М Мх (х) де Ме являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до В;
В' являє собою групу ВЗ; п являє собою ціле число 4;
Вг2 являє собою атом водню;
ВЗ являє собою групу, вибрану з: (Ф,; оо (6) о М М о 0 М М о ер оС о Мо м- | є) Мо М
Ж
) / у / ) / | / й о в' (о в? о в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули;
В" являє собою атом водню;
В: являє собою атом водню або метильну групу; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), що містять 4, 5, 6, 7 або 8 гадоліній (|4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-ільних/ груп.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), що містять 4, 5 або 6 гадоліній Ц|4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-ільнихі/ груп.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), що містять 4 гадоліній І4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-ільних)| групи.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), що містять 5 гадоліній І4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-ільнихі/ груп.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), що містять 6 гадоліній І4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-ільнихі/ груп.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), що містять 7 гадоліній І4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-ільнихі/ груп.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), що містять 8 гадоліній І4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-ільнихі/ груп.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де: о являє собою групу, вибрану з: в? Би
Ж х х / 2-М Му 2 ХМ Мх юс ур
ХМ Мх х в" в М |у
Я ж тт М х
Ж Ж М
М М й х М М х шик
М М М М
Ж Ж з-д хМ М х ж Ж В і у | | и, в яких а і б являють собою, незалежно один від одного, ціле число 1 або 2; і в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до К".
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де: (З являє собою групу, вибрану з: 2 в" в
Ж Ж х / до" | Ї Мод? ХМ Мх хМ М х / | х
М / рн ши ау Ме М» х в в М |у
Ж х/ Її ж М
МОМ М»
М / ьо в яких а і б являють собою, незалежно один від одного, ціле число 1 або 2; і в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до ЕК".
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де: о являє собою групу, вибрану з: 2 в" в х х х / 2-4 Ї Мо 2 М МІХ
А Ів р А Ж
ХМ М х / | і
М / рн Ши а М» Мх х в" вд хх 1 /
Ж х/ Її ж М
МОМ М»
М / ьо в яких а і б являють собою ціле число 1; і в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до ЕК".
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де: ж ж до" | Ї М де а р (х) х ж являє собою групу ; в якій а і б являють собою, незалежно один від одного, ціле число 1 або 2; і, в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до ЕК".
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де: ж ж до" | | Мод? те р (х) х ж являє собою групу ; в якій а і б являють собою ціле число 1; і, в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до К".
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де: 2 в" в
Х /
ХМ Мх / (») в" в являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до ЕК".
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де: 2 в в х /
ХМ Мх / (х) В в являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до В", і
В2 являє собою атом водню.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де: (х) «Мо Ме ОМ являє собою групу - ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до К'.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де:
о «Ту» являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до К".
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де:
Ж / М Ж ше (У 1 являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до В.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де: ж
М ж
М о ? ж являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до ЕК".
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де: 2
ВІ
М х М | М х являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до В.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де:
Ж
«М М Ж
С) являє собою групу - ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до К".
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' являє собою, незалежно один від одного, атом водню або групу, вибрану з:
(Ф) (Ф) (о, ух - и -е в
З
Ак
М нм МН НМ 3-М М--д3 --3 З З д- В дз в'я "В, М / в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до А, за умови, що тільки один із замісників КЕ" може являти собою атом водню.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' являє собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з: (о; (Ф) (в, хх и в
З
Ак
М нм МН НМ з-М М--дЗ 3 3 з3 В А дз тд' ди "В, М / в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до А.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' являє собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з: (Ф)
ЗХ ж
З
Ак
М
Н
НМ. 48
ВЗ А ; в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до А.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' являє собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з: (Ф)
Х, дз МН НМ. дз
ВЗ ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до А.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' являє собою, незалежно один від одного, групу, вибрану з:
Ж
ЗАМ М-- зЗ
В- 00 И-в
ВЗ ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до А.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' являє собою групу ВЗ.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де: (в, чЗХ ж в Х
М
Н
НМ. дз
В' являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до А.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де: (в,
Х дз АМН НМ. дз
В' являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до А.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
Х д3-м М--д3
В' являє собою групу к--ї ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до А.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' являє собою, незалежно один від одного, атом водню або групу КУ, за умови, що тільки один із замісників КЕ" може являти собою атом водню.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де: (о; "ЗХ ж вк Х
М
Н
НМУ з
В' являє собою, незалежно один від одного, атом водню або групу в ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до А, за умови, що тільки один із замісників Е" може являти собою атом водню.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де: (о;
Х
3 МН НМ. з
В' являє собою, незалежно один від одного, атом водню або групу в В ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до А, за умови, що тільки один із замісників Е! може являти собою атом водню.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
Х д3-М М--д3
В' являє собою, незалежно один від одного, атом водню або групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до А, за умови, що тільки один із замісників КЕ" може являти собою атом водню.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де: п являє собою ціле число З або 4.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де: п являє собою ціле число 3.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де: п являє собою ціле число 4.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В2 являє собою, незалежно один від одного, атом водню або метильну групу.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В2 являє собою атом водню.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В? являє собою метильну групу.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ВЗ являє собою групу, вибрану з: (Ф,; оо (6) о М М о 0 М М о ( се | о ( се | с о Мо м- | є) Мо М
Ж
) / у / ) / | / м ж 4 5
Б о в (о в о. в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де: (в); (6, о М М о
Й й са" З о є) М и / І є) в"
ВЗ являє собою групу ;
Зо в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
(6) (6) о М М є
З
Й 7 ва" й є) (о; М М о в? о
ВЗ являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де: (6) (6) ой М М о
Й 7 са" З о (о; М М о в о)
ВЗ являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; і
В» являє собою атом водню або метильну групу.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де: (6) (6) ой М М о
Сен (о; М М о в о)
ВЗ являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; і
В? являє собою атом водню.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де: (6) (6) о Мо М є
З
Й 7 ва" й є) (о; М М в) в о)
ВЗ являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; і
В? являє собою метильну групу.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (1), де:
В" являє собою, незалежно один від одного, атом водню або метильну групу.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В" являє собою атом водню.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В" являє собою метильну групу.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В: являє собою, незалежно один від одного, атом водню або метильну групу.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В? являє собою атом водню.
В додатковому варіанті здійснення вищезгаданого аспекту винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В» являє собою метильну групу.
Слід розуміти, що даний винахід також відноситься до будь-якої комбінації описаних вище варіантів здійснення.
Іншим варіантом здійснення першого аспекту є сполуки формули (І), вибрані з групи, що складається з:
І4,10-біс(карбоксилатометил)-7-13,6,10,18,22,25-гексаоксо-26-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-14-(((2-(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)зацетилі/-9,19- біс(І(2-І14,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1- іл|Іпропаноїл)аміно)ацетиліІаміно)метил)-4,7,11,14,17,21,24-гептаазагептакозан-2-іл)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетату пентагадолінію,
І4,10-біс(карбоксилатометил)-7-13,6,10,15,19,22-гексаоксо-23-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,16-біс(((2-І4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|пропаноїл)іаміно)дацетиліІаміно)метил)-11-(2-113-1((2-(4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїл)аміно)дацетил|аміно)-2-(11(2-І4,7,10-
Зо трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)іаміно)дацетиліІаміно)метил)пропаноїліаміно)етил)-4,7,11,14,18,21- гексаазатетракозан-2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іліацетату гексагадолінію,
І4,10-біс(карбоксилатометил)-7-13,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10-трис(карбоксилатометил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс(((2-І(4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїл)іаміно)дацетилі|аміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан- 2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілІацетату тетрагадолінію, (4,10-біс(карбоксилатометил)-7-К2В, 161)-3,6,12,15-тетраоксо-16-І4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс(ТЦ(2)-2-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)аміно)дацетиліаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-іл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетату тетрагадолінію, (4,10-біс(карбоксилатометил)-7-(25, 165)-3,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс(Т((25)-2-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)аміно)дацетиліаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-іл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетату тетрагадолінію,
І4-(1-Ц2-(біс/2-(1,4-біс((2-(4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|Іпропаноїл)аміно)ацетилі-1,4-діазепан-б-ілукарбоніл)аміно|етил)аміно)-2-оксоетилі|аміно)-1- оксопропан-2-іл)-7,10-біс(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|ацетату пентагадолінію, дин ад дини Яетан-1 2-ділкарбамоїл-1,4-діазепан-6б,1,4-триілтрис (2-оксоетан-2,1- діїл)іміно(1-оксопропан-1,2-діїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10,1,4,7- тетраіл|юктадекаацетату гексагадолінію, ди а ни (1,4,7-триазонан-1,4,7-триілтрис(карбоніл-1,4-діазепан-б,1,4- триілбіс((2-оксоетан-2,1-діїл)іміно(1-оксопропан-1,2-діїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10,1,4,7-тетраілі)октадекаацетату гексагадолінію, ге етата тата ттатттатттатт а ат" 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4.,7,10- бо тетраілтетракіс|(2-оксоетан-2,1-дііл)іміно(1-оксопропан-1, 2-діїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-
10,1,4,7-тетраілІ)удодекаацетату тетрагадолінію, де алаттаттаттаттттаттттттатттт ат аа а ати ди а и 23,71 О-триазатрицикло!/3.3.3.0!Чундекан-3,7,1 0- триілтрисІкарбоніл(З,6,11,14-тетраоксо-4,7,10,13-тетраазагексадекан-8,2,15-триіл)ди-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10,1,4,7-тетраіл|юктадекаацетату гексагадолінію, ее татае тата ттаттаттта аа тт(3,7,9-триазабіцикло|3.3.1|нонан-3,7- діілбісхкарбоніл-1 4-діазепан-б,1 ,4-триілбіс|(2-оксоетан-2,1-діїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10,1,4,7-тетраілі)додекаацетату тетрагадолінію, (4,10-біс(карбоксилатометил)-7-(2-оксо-2-(13-(14,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іацетил)аміно)-2,2-біс|(14,7 10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,1 0- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)метил|пропілу/аміно)етилі|д|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетату тетрагадолінію і
І4,10-біс(карбоксилатометил)-7-2,5,11,14-тетраоксо-15-І(4,7,10-трис(карбоксилатометил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1 -іл)|-8,8-біс((414,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)ацетилі|аміно)метил)-3,6,10,13-тетраазапентадец-1- ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілІіацетату тетрагадолінію, або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід охоплює способи одержання сполук даного винаходу, зазначені способи включають стадії, як описано в Експериментальному розділі даного документа.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук загальної формули (І), зазначеної вище.
Зокрема, винахід охоплює сполуки загальної формули (ІІ-а): (6)
МН. МН, п (П-а) в якій (5) є таким, як визначено для сполук загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4, і їх солі; і сполуки загальної формули (1І-Б): (в)
МН,
МН, п" (1-6)
Зо в якій (5) є таким, як визначено для сполук загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4, і їх солі; і сполуки загальної формули (ІІ-с):
(в)
НМ МН ча й п (П-с) в якій (5) є таким, як визначено для сполук загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4, і їх солі.
Ще більш конкретно, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які розкриті в розділі "Приклади" даного тексту нижче.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід охоплює застосування сполук загальної формули (ІІ-а): (6)
МН. МН, п (П-а) в якій (5) є таким, як визначено для сполук загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4, і їх солей для одержання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід охоплює застосування сполук загальної формули (1І-Б): (в)
МН,
МН, п" (1-6) в якій (5) є таким, як визначено для сполук загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4, і їх солей для одержання сполуки загальної формули (Ї), як визначено вище.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід охоплює застосування сполук загальної формули (ІІ-с): (в)
НМ МН ча Я п (П-с)
в якій (5) є таким, як визначено для сполук загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4, і їх солей для одержання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід охоплює застосування сполук загальної формули (ІП): 6) |в) о Мо М о
Себе
З АХ ще! у г 5 о (А о в якій КЕ? є таким, як визначено для сполук загальної формули (І), зазначеної вище, і С являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) нижче, для одержання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Відповідно до іншого аспекту даний винахід охоплює застосування сполук загальної формули (ІМ):
ІФ) он но М М о шк
З и
НО Ге (М) 4 в якій К" Є таким, як визначено для сполук загальної формули (І), зазначеної вище, і (5) являє собою тетраамін, як визначено для сполук загальної формули (І), зазначеної вище, для одержання сполуки загальної формули (І), як визначено вище.
Іншим аспектом винаходу є застосування сполуки загальної формули (І) для діагностичної візуалізації.
Переважно застосування сполуки винаходу в діагностиці виконують з використанням магнітно-резонансної візуалізації (МК).
Іншим аспектом винаходу є сполуки загальної формули (І) для застосування в діагностичній візуалізації.
Іншим аспектом винаходу є сполуки загальної формули (І) для застосування в магнітно- резонансній візуалізації (МК).
Винахід також включає сполуки загальної формули (І) для виготовлення діагностичних засобів.
Іншим аспектом винаходу є застосування сполук загальної формули (І) або їх сумішей для виготовлення діагностичних засобів.
Іншим аспектом винаходу є застосування сполук загальної формули (І) або їх сумішей для
Зо виготовлення діагностичних засобів для магнітно-резонансної візуалізації (МЕ).
Іншим аспектом винаходу є спосіб візуалізації тканини організму у пацієнта, що включає стадію, на якій пацієнту вводять ефективну кількість однієї або декількох сполук загальної формули (І) в фармацевтично прийнятному носії, і стадію, на якій пацієнта піддають ЯМР томографії. Такий спосіб описаний в 5 5,560,903.
Для виготовлення діагностичних засобів, наприклад, для введення людям або тваринам, сполуки загальної формули (І) або суміші зручно готувати у вигляді складу разом з фармацевтичними носіями або наповнювачами. Контрастне середовище відповідно до винаходу з метою зручності може містити допоміжні речовини для приготування фармацевтичного складу, наприклад, стабілізатори, антиоксиданти, регулятори рнН, ароматичні добавки і т.п. Виготовлення діагностичного середовища відповідно до винаходу також виконують способом, відомим в даній галузі техніки, див. 05 5,560,903. Сполуки винаходу можна приготувати у вигляді суміші для парентерального або ентерального введення або для безпосереднього введення в порожнини тіла. Наприклад, парентеральні склади містять стерильний розчин або суспензію сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу в дозі 0.0001-5 ммоль гадолінію/кг маси тіла, особливо 0.005-0.5 ммоль гадолінію/кг маси тіла. Таким чином, середовище відповідно до винаходу може перебувати у звичайних фармацевтичних складах, таких як розчини, суспензії, дисперсії, сиропи і т.д. у фізіологічно прийнятному несучому середовищі, переважно у воді для ін'єкцій Коли контрастне середовище приготовляють у вигляді складу для парентерального введення, він переважно повинен бути фізіологічним або гіпертонічним і близьким до рН 7.4.
У ще одному аспекті, винахід спрямований на спосіб діагностики і контролю за станом здоров'я пацієнтів. Цей спосіб включає а) введення людині, що потребує такої діагностики, сполуки винаходу для виявлення сполуки в організмі людини, як описано у даному документі, і
Б) вимірювання сигналу, що виникає у результаті введення сполуки людині, переважно за допомогою магнітно-резонансної візуалізації (МК).
Загальний синтез
Сполуки відповідно до винаходу можна одержати відповідно до нижченаведених схем 1-12.
Схеми і методики, описані нижче, ілюструють шляхи синтезу сполук загальної формули (І) винаходу і не призначені для обмеження. Спеціалісту в даній галузі очевидно, що порядок перетворень, як проілюстровано на схемах, можна модифікувати різними шляхами. Внаслідок цього, порядок перетворень, проїлюстрований на схемах, не призначень для обмеження.
Придатні захисні групи і способи їх введення і віддеплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М/. Стгеєпе і Р.О.М. МуУші5 в Ргоїесіїме Сгоцир5 іп Огдапіс
Зупіпезів, 327 видання, УМієу 1999). Специфічні приклади описані в наступних параграфах.
Термін "амінозахисна група", використовуваний в даному документі сам по собі або як частина іншої групи, відомий або очевидний спеціалісту в даній галузі техніки і означає групу, яку вибирають з класу захисних груп, без обмеження ними, а саме карбаматів, амідів, імідів, М- алкіламінів, М-ариламінів, імінів, єнамінів, боранів, М-Р захисних груп, М-сульфенілу, М- сульфонілу і М-силілу, і означає групу, яку вибирають з перерахованих в посібнику Сгеепе і
Умуців5, Ргоїесіїпд дгоир5 іп Огдапіс Зупіпезі5, третє видання, с. 494-653, без обмеження ними, включеному сюди шляхом посилання. "Амінозахисна група" переважно означає карбобензилокси (Ср7), п-метоксибензилкарбоніл (Мо7 або Мебо7), трет-бутилоксикарбоніл (ВОС), 9-флуоренілметилоксикарбоніл (ЕМОС), бензил (Вп), п-метоксибензил (РМВ), 3,4- диметоксибензил (ОМРМ), п-метоксифеніл (РМР), трифенілметил (тритил), метоксифенілдифенілметил (ММТ) або захищена аміногрупа є 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н- ізоїндол-2-ільною (фталімідо) або азидогрупою.
Термін "карбоксил-захисна група", використовуваний в даному документі сам по собі або як частина іншої групи, відомий або очевидний спеціалісту в даній галузі техніки, і означає групу, яку вибирають з класу захисних груп, без обмеження ними, а саме складних ефірів, амідів і гідразидів, і означає групу, яку вибирають з перерахованих в посібнику сгеепе і Ууці5, Ргоїесіїпд дгоирз іп Огдапіс Зупіпевзі5, третє видання, с. 369-453, без обмеження ними, включеному сюди шляхом посилання. "Карбоксил-захисна група" переважно означає метил, етил, пропіл, бутил, трет-бутил, аліл, бензил, 4-метоксибензил або 4-метоксифеніл.
Зміст документів, на які є посилання в даному описі, включені в нього за допомогою посилання.
Шлях одержання сполук загальної формули (І-а) описаний на Схемі 1.
Схема 1
НО. шо (в)
Ощ - - 1 1 РН НК ро Гн га РОТ трО п
Зз-а о; (в) ів) й хи й (6) М М о шик и Яни о М мМ
Га ! о в? (в) п (П-а) (1) од ощи
ТАТ мо
Се
М м
Си о 709
МН о
М ІФ) й (а)
НМ
(-
Й МН тоо- ти мом ша
Мо М
АХ-иКИ ото 07 п
Схема 1: Шлях одержання сполук загальної формули (І-а), в якій (5) і Е? мають значення, наведене для загальної формули (І), зазначеної вище, п" являє собою ціле число 2, З і 4, і РО являє собою амінозахисну групу, таку як, наприклад, трет- бутилоксикарбонільна група (ВОС) або група відповідно до наведеного нижче визначення.
Вихідні речовини 1 є або комерційно доступними поліамінами або їх солями Інаприклад,
САБ5 111-40-0, СА5 28634-67-5, СА5 4730-54-5, СА5 4742-00-1, СА5 294-90-6)Ї, або поліамінами або їх солями, які відомі з літератури, або які можна одержати за аналогією зі сполуками, шо описані в літературі або в експериментальній частині нижче |наприклад, СА5 41077-50-3|.
Триамін або тетраамін 1 або її сіль піддають реакції з захищеною 3-аміно-2- (амінометил)упропіоновою кислотою 2-а, Інаприклад, САБ5 496974-25-5| або її сіллю, що приводить до проміжної сполуки 3-а. Придатними амінозахисними групами для 3З-аміно-2- (амінометил)пропіонової кислоти є, наприклад, карбобензилокси (СБ7), п- метоксибензилкарбоніл (Мо або Мео7), трет-бутилоксикарбоніл (ВОС), 9- флуоренілметилоксикарбоніл (ЕМОС), бензил (Вп), п-метоксибензил (РМБВ), 3,4- диметоксибензил (ОМРМ), п-метоксифеніл (РМР), трифенілметил (тритил), метоксифенілдифенілметил (ММТ), або захищеною аміногрупою є 1,3-діоксо-1,3-дигідро-2Н-
ізоїндол-2-іл (фталімідо) або азидогрупа. Реакцію сполучення поліамінів 1 з похідними пропіонової кислоти 2-а проводять з використанням стандартних умов пептидного сполучення, таких як, наприклад, сполучення за присутності НАТИ і М, М-діїізопропілетиламіну, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, М, М-диметилформамід, у температурному діапазоні від кімнатної температури до 80 "С, з одержанням проміжних сполук загальної формули 3-а.
Зняття захисних груп з проміжних сполук загальної формули З3-а, що приводить до проміжних сполук загальної формули (ІІ-а) або їх солей, виконують за аналогією з методами, описаними в посібнику Сгеепе і Ууців5, Ргоїесіїпд дгойр5 іп Огдапіс Зупіпезіх5, друге видання, стор. 309-405, включеному сюди шляхом посилання. Амінозахисну групу трет- бутилоксикарбоніл (ВОС) видаляють шляхом розчинення ВОС-захищеної проміжної сполуки загальної формули 3-а у придатному розчиннику, такому як, наприклад, спирт, тетрагідрофуран, діоксан або М, М-диметилформамід, або їх суміш, за допомогою додавання придатних кислот, таких як, наприклад, водний розчин соляної або бромистоводневої кислоти, або трифтороцтова кислота в органічних розчинниках, таких як дихлорметан. Реакцію зняття захисних груп проводять при температурі в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння відповідного розчинника або суміші розчинників, переважно реакцію проводять при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 80 "С.
Проміжні сполуки загальної формули (ІІ-а) або їх солі піддають реакції з са-комплексами загальної формули (І), які активують відхідною групою (105), такою як, наприклад, пентафторфенол, 4-нітрофенол, 1-гідроксипіролідин-2,5-діон, гідроксибензотриазол або ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-ол, що приводить до сполук загальної формули (І-а). Одержання активованих складних ефірів добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки і детально описано, наприклад, авторами С.А. МопіаІрені і М. Раїдце в Теїгапейдгоп 61 (2005), с. 10827-10852.
Наприклад, одержання 2,22"-(10-(1-Щ2-(4-нітрофеноксі)-2-оксоетил|аміно)-1-оксопропан-2-іл)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триіл|Ігриацетату гадолінію детально описано в УМО 2001051095 А2. Реакцію проміжних сполук загальної формули (І-а) з активованими са- комплексами загальної формули (ІІЇ) проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид, М, М-диметилформамід, піридин або їх суміш, необов'язково реакцію проводять за присутності основи. Придатними основами є, наприклад, триалкіламіни, такі як,
Зо наприклад, триетиламін або М, М-діїзопропілетиламін. Реакцію проводять при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 100 "С, переважно реакцію проводять при температурі в діапазоні від 50 "С до 70 76.
Шлях одержання сполук загальної формули (І-5) описаний на Схемі 2.
Схема 2 но в) (в)
Фо - 2-6 ран ра п 3-6 о; о о т / Ц -
І) М М ІФ)
НИ Й на
МН, (в) М Ко (с
МН п о в (в (П-Б) (1)
Об о 050
ТАТ
М М ша
М М
Ібн й о оо
МН о нм о (І-5)
НИ
С
Й МН о. в?
Мо М
Се
М М ув ото ого п
Схема 2: Шлях одержання сполук загальної формули (І-Б), в якій (5) і Е? мають значення, наведене для загальної формули (І), зазначеної вище, п" являє собою ціле число 2, З і 4, і РО являє собою амінозахисну групу, таку як, наприклад, трет- бутилоксикарбонільна група (ВОС) або група відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) вище.
Сполуки загальної формули (І-Ю) синтезують за аналогією зі сполуками загальної формули (І-а), як описано вище.
Вихідні речовини 1 є або комерційно доступними поліамінами або їх солями Інаприклад,
САБ5 111-40-0, СА5 28634-67-5, СА5 4730-54-5, СА5 4742-00-1, СА5 294-90-6)Ї, або поліамінами або їх солями, які відомі з літератури, або які можна одержати за аналогією зі сполуками, шо описані в літературі або в експериментальній частині нижче (наприклад, САЗ 41077 -50-3|.
Триамін або тетраамін 1 або її сіль піддають реакції з захищеною 2,3-діамінопропіоновою кислотою 2-6 (наприклад, САЗ 201472-68-6| або її сіллю, з одержанням проміжної сполуки загальної формули 3-0, яка після зняття захисних груп дає проміжну сполуку загальної формули
(ПІ-Б) або її сіль. На заключній стадії проміжну сполуку загальної формули (ІІ-Б) або її сіль піддають реакції з за-комплексом загальної формули (ІІ), що приводить до сполуки загальної формули (1-5).
Шлях одержання сполук загальної формули (І-с) описаний на Схемі 3.
Схема З
Н о (в)
ОЩ - - 1 -М М-- ї Рату лтра К ц 2- Ра 00, тра п (о) (в) З-с о - /-х Й (6) М М Ге) я Й Щ са" З о ----жхяея (о) Мо М
НМ МН ,- Н
Кк / п ів) в ще (П-с) (1) оо 050
ТАТ
М М ща
М м
Си о оо
МН о
М (в) ( (І-с)
М чі
Й МН о бо
Ср
Мо М
Сей
М М ав бо ото п
Схема 3: Шлях одержання сполук загальної формули (І-с), в якій (5) і Ех мають значення, наведене для загальної формули (І), зазначеної вище, п" являє собою ціле число 2, З і 4, і РО являє собою амінозахисну групу, таку як, наприклад, трет- бутилоксикарбонільна група (ВОС) або група відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) вище.
Сполуки загальної формули (І-с) синтезують за аналогією зі сполуками загальної формули (І-а), як описано вище.
Вихідні речовини 1 є або комерційно доступними поліамінами або їх солями Інаприклад,
САБ5 111-40-0, СА5 28634-67-5, СА5 4730-54-5, СА5 4742-00-1, СА5 294-90-6)Ї, або поліамінами або їх солями, які відомі з літератури, або які можна одержати за аналогією зі сполуками, шо описані в літературі або в експериментальній частині нижче (наприклад, САЗ 41077 -50-3|.
Триамін або тетраамін 1 або її сіль піддають реакції з захищеною 1,4-діазепан-б6-карбоновою кислотою 2-с, яку можна синтезувати, як описано в експериментальній частині нижче, виходячи з метил 1,4-дибензил-1,4-діазепан-б-карбоксилату див. 05 5,866,5621, з одержанням проміжної сполуки загальної формули 3-с, яка після зняття захисних груп дає проміжну сполуку загальної формули (ПІІ-с) або її сіль. На заключній стадії проміжну сполуку загальної формули (ІІ-с) або її сіль піддають реакції з а-комплексом загальної формули (Ії), що приводить до сполуки загальної формули (І-с).
Шлях одержання сполук загальної формули (1-4) описаний на Схемі 4.
Схема 4 (Ф,; (6); т) о
Утун канули ут (Ф) М В, о о х о (5) Се 109 -0- ( ст |о 1 (6) І ІС (о) М М ни х- . т У / І у м о (п) А о о в? о 4 (га)
Схема 4: Шлях одержання сполук загальної формули (1-4), в якій
В? має значення, наведене для загальної формули (І), зазначеної вище, (5) являє собою тетраамін, як наведено для загальної формули (І), зазначеної вище, і 05 являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) вище.
Вихідні речовини 4 є або комерційно доступними тетраамінами або їх солями Інаприклад,
САБ5 4742-00-1, СА5 294-90-6), або тетраамінами або їх солями, які відомі з літератури, або які можна одержати за аналогією зі сполуками, що описані в літературі.
Тетраамін 4 або його сіль піддають реакції з ба-комплексом загальної формули (ЇЇ), який активують відхідною групою (0), такою як, наприклад, пентафторфенол, 4-нітрофенол, 1- гідроксипіролідин-2,5-діон, гідроксибензотриазол або ЗН-0И1,2,3)|Ігриазолої|4,5-б|піридин-3-ол, що приводить до сполуки загальної формули (І-4). Одержання активованих складних ефірів добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки і детально описано, наприклад, авторами С.А.
Мопга!рецйі і М. РаІдне в Теїгапейдгоп 61 (2005), с. 10827-10852. Наприклад, одержання 2,2,27-(10- (1-Ц2-(4-нітрофеноксі)-2-оксоетил|аміно)-1-оксопропан-2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7-триілІгриацетату гадолінію детально описано в УМО 2001051095 А2. Реакцію поліаміну 4 або її солі з активованими Са-комплексами загальної формули (ІІ) проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид, М, М-диметилформамід, піридин або їх суміш, необов'язково реакцію проводять за присутності основи. Придатними основами є, наприклад, триалкіламіни, такі як, наприклад, триетиламін або М, М-діззопропілетиламін.
Реакцію проводять при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 100 "С, переважно реакцію проводять при температурі в діапазоні від 50 "С до 70 "с.
Шлях одержання сполук загальної формули (І-е) описаний на Схемі 5.
Схема 5 нд сн, не но : (в) о о) о) нати г ли й нюх Мо М У шк не ів) М М о) свя Со нас.
З о М М
ІФ) М М М / 4 на ЗА Тв Нао дк н--0 до нію-3-0 в' не 5 Не 6 4
І) он ІФ) од 6) --ш е са о "Кф о Мо М о Мо М
У І у У / У но д' о - (М) 4 (в) 4
Схема 5: Шлях одержання сполук загальної формули (І-е), в якій ЕК" має значення, наведене для загальної формули (І), зазначеної вище, СА еляє собою тетраамін, як наведено для загальної формули (І), зазначеної вище, і (З являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) вище.
Вихідні речовини 4 є або комерційно доступними тетраамінами або їх солями Інаприклад,
САБ5 4742-00-1, СА5 294-90-6), або тетраамінами або їх солями, які відомі з літератури, або які можна одержати за аналогією зі сполуками, що описані в літературі.
Тетраамін 4 або його сіль піддають реакції з похідною (4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2- оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|сцтової кислоти 5, яку активують відхідною групою (І С), такою як, наприклад, пентафторфенол, 4-нітрофенол, 1-гідроксипіролідин-2,5-діон
Інаприклад, синтез три-трет-бутил о 2,22"-(10-2-((2,5-діоксопіролідин- 1 -іл)оксі|-2-оксоетил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триіл)/утриацетату детально описано авторами Сопод ЇЇ. і ін.,
У. Ат.Спет.5ос. 2006, 128, с.15072-15073; 53-5 і Саїїбенгі і ін., Віогд. і Мед. Спет. І енеге 20 (2010), 5422-5425) або гідроксибензотриазол, що приводить до проміжної сполуки 6. Одержання активованих складних ефірів добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки і детально описано, наприклад, авторами С.А. МопіаІрені і М. Раїдце в Теїгапедгоп 61 (2005), с. 10827-10852.
Реакцію сполучення поліамінів 4 з похідними ЦІ4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|оцтової кислоти 5 проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, М, М-диметилформамід або диметилсульфоксид, або їх суміші, у температурному діапазоні від кімнатної температури до 80 "С, з одержанням проміжних сполук 6. Відщеплення карбоксил-захисних груп проміжних сполук б з одержанням проміжних сполук загальної формули (ІМ) можна дося!ти, як описано в посібнику Сгеепе і М/цї5, Ргоїесііпд дгоирзв іп Огдапіс зупіпезіз, друге видання, стор. 245-247. Зняття захисних груп, наприклад, виконують шляхом розчинення і перемішування проміжних сполук б в трифтороцтовій кислоті при кімнатній температурі протягом декількох годин. Комплексоутворення проміжних сполук загальної формули (ІМ) з придатними сполуками або солями гадолінію (Ії), такими як, наприклад, триоксид гадолінію, триацетат гадолінію або гідрати триацетату гадолінію, трихлорид гадолінію
Зо або тринітрат гадолінію, добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки. Проміжні сполуки загальної формули (ІМ) розчиняють у воді і після додавання придатних сполук гадолінію (ПП) одержані в результаті суміші перемішують у температурному діапазоні від кімнатної температури до 100 "С при рН-1-7 протягом декількох годин, одержуючи сполуки загальної формули (І-е). Проміжні сполуки загальної формули (ІМ), наприклад, розчиняють у воді, додають тетрагідрат триацетату гадолінію, рН доводять до 3.5-5.5 шляхом додавання придатної основи, такої як, наприклад, водний розчин гідроксиду натрію. Реакцію проводять при температурі в діапазоні від 50 "С до 80 "С, що приводить до сполук загальної формули (1-6).
Шлях одержання сполук загальної формули (І-ї) описаний на Схемі 6.
Схема 6 в) |в) о) У Ми й (в); М М о "о Сеєто - (в) М М к Ще
МН. МН, / й ' і, в" о п (П-а) (1) о о 050.
ТАТ
М М ша
М М
СУ о оо
МН і; о
У М Лу у й о Ф) М з ) о Гі С ба й - їй М М в)
М і у -
НМ о й в (в;
С й МН (в) в)
І-Є т до (-)
М з
С ве
ДА, ооо п
Схема 6: Шлях одержання сполук загальної формули (І-ї), в якій п" являє собою ціле число 2, якщо (5) являє собою триамін відповідно до наведеного вище визначення, або п" являє собою ціле число 3, якщо (5) являє собою тетраамін відповідно до наведеного вище визначення, і ЕЕ» має значення, наведене для загальної формули (І), зазначеної вище, і |З являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол або група відповідно до наведеного нижче визначення.
Проміжні сполуки загальної формули (ІП-а) або їх солі, як описано на Схемі 1 ів експериментальній частині нижче, де п" являє собою ціле число 2 і (5) являє собою триамінне ядро відповідно до наведеного вище визначення, або проміжні сполуки загальної формули (ІІ-а) або їх солі, де п" являє собою ціле число З і (5) являє собою тетраамінне ядро відповідно до наведеного вище визначення, піддають реакції з (са-комплексами загальної формули (ІІІ), які активують відхідною групою (І), такою як, наприклад, пентафторфенол, 4- нітрофенол, 1-гідроксипіролідин-2,5-діон, гідроксибензотриазол або ЗН-0П,2,3|гриазолої4,5-
Б|піридин-З3-ол, що приводить до сполук загальної формули (І---7. Одержання активованих складних ефірів добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки і детально описано, наприклад, авторами С.А. МопіаІрені і М. Раідце в Теїгапедгоп 61 (2005), с. 10827-10852. Наприклад, одержання 2,227-(110-(1-42-(4-нітрофеноксі)-2-оксоетилі|аміно)-1-оксопропан-2-іл)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триіл|Ігриацетату гадолінію детально описано в УМО 2001051095
А2. Реакцію проміжних сполук загальної формули (ІП-а) або їх солі з активованими са- комплексами загальної формули (Ії) проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид, М, М-диметилформамід, піридин або їх суміш, необов'язково реакцію проводять за присутності основи. Придатними основами є, наприклад, триалкіламіни, такі як, наприклад, триетиламін або М, М-діїізопропілетиламін. Реакцію проводять при температурі в діапазоні від кімнатної температури до 100 "С, переважно реакцію проводять при температурі в діапазоні від 50 "С до 70 76.
Шлях одержання сполук загальної формули (І-д) описаний на Схемі 7.
Схема 7 в) 6) о) й Ми й (в); М М о "в Сео - (6) М М
МН
2 ) / 3 / М Га
Мн, Н ' в) в" о п (П-Б) (1) оо 050.
ТАТ
М М ша
М М
Си - (о; (в) (в) чн о о ой МОМ ой о о С ва") Й нм о м о М-о
М іш дна
НМ Ф) Н в? Ф) /-
І- й МН (го) (в) бо
Ст
М Ку; ши
М М ов о 97го (в) п
Схема 7: Шлях одержання сполук загальної формули (1-9), в якій п" являє собою ціле число 2, якщо С) являє собою триамін відповідно до наведеного вище визначення, або п" являє собою ціле число 3, якщо (5) являє собою тетраамін відповідно до наведеного вище визначення, і ЕЕ має значення, наведене для загальної формули (І), зазначеної вище, і Ї являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол або група відповідно до наведеного нижче визначення.
Сполуки загальної формули (І-д) синтезують за аналогією зі сполуками загальної формули (І-У, якописано вище.
Проміжні сполуки загальної формули (1І-Б5) або їх солі, як описано на Схемі 2, де п" являє собою ціле число 2 і (5) являє собою триамінне ядро відповідно до наведеного вище визначення, або проміжні сполуки загальної формули (1І-Ю) або їх солі, де п" являє собою ціле число З і Сх) являє собою тетраамінне ядро відповідно до наведеного вище визначення, піддають реакції з (за-комплексами загальної формули (І), які активують відхідною групою (І 0), такою як, наприклад, пентафторфенол, 4-нітрофенол, 1-гідроксипіролідин-2,5-діон, гідроксибензотриазол або ЗН-0П,2,3З|гриазоло|4,5-Б|Іпіридин-3-ол, що приводить до сполук загальної формули (1-9).
Шлях одержання сполук загальної формули (І-й) описаний на Схемі 8.
Схема 8 (в) (в) ів) й Ли 4 й в) М ' М о бе 00--
УК ле
НМ МН т
Моно в" в) (П-с) (1) 0,0 040.
САУ
М М
С ев
М ' М
СУ о оо о
МН (в)
У чу, « й (в) (в) М з (в) бе) Щ ве" | й
М о М омМ- о
М о и о (в) (І-п) й МН о ро с 5
Ст
М Кі
Се З
М М у бо ото п
Схема 8: Шлях одержання сполук загальної формули (І-Й), в якій п" являє собою ціле число 2, якщо (5) являє собою триамін відповідно до наведеного вище визначення, або п" являє собою ціле число 3, якщо с, являє собою тетраамін відповідно до наведеного вище визначення, і ЕЕ має значення, наведене для загальної формули (І), зазначеної вище, і Ї являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол або група відповідно до наведеного нижче визначення.
Сполуки загальної формули (І-й) синтезують за аналогією зі сполуками загальної формули (І-У, якописано вище.
Проміжні сполуки загальної формули (ІІ-с) або їх солі, як описано на Схемі 3, де п" являє собою ціле число 2 і (5) являє собою триамінне ядро відповідно до наведеного вище визначення, або проміжні сполуки загальної формули (ІІ-с) або їх солі, де п" являє собою ціле число 3 і (5) являє собою тетраамінне ядро відповідно до наведеного вище визначення, піддають реакції з (за-комплексами загальної формули (ІІ), які активують відхідною групою (І С), такою як, наприклад, пентафторфенол, 4-нітрофенол, 1-гідроксипіролідин-2,5-діон, гідроксибензотриазол або ЗН-0П,2,3З|гриазоло|4,5-Б|Іпіридин-3-ол, що приводить до сполук загальної формули (І-Н).
Шлях одержання сполук загальної формули (І-К) описаний на Схемі 9.
Схема 9
Зо нд сн, не
ІФ) |) а (Ф) нд у о нію--9 М о М- 5 ,. не о Щщ ш ІФ) нс ул Кв МН ню--0 де не з 1
Нд сна НС сна й ною во сн, (Фі ІФ) з дативуда ше о да вул ню--й МО М- 5 б -8 М- 0--сн, не С й о о С З Сн я (х) У (0) М М М М М М (в)
На У у ки і х- сне 1 ню--о в. ве 0-К-сн, нс В сн,
Ну н.с ен нооріни зв, осо 050 охо 050
СА СА
З
С С са
М ш М ш я вай
З нт То то9 о 709
Фі Я
М М
Ого Ого-
І) 4 4 ІК не ТТ в Ся 79
З
С са ще що
ГИ ХА о А (в) АХ оо 07
СН п не н.с "ен
СНУ "з СН. З п
Схема 9: Шлях одержання сполук загальної формули (І-К), в якій (5) і 7 мають значення, наведене для загальної формули (І), зазначеної вище, п" являє собою ціле число 2, З і 4, б являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 1- гідроксипіролідин-2,5-діон, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (1І-а) вище, і РО являє собою карбоксил-захисну групу, таку як, наприклад, метильна або етильна група.
Вихідні речовини 1 є або комерційно доступними поліамінами або їх солями Інаприклад,
САБ5 111-40-0, СА5 28634-67-5, СА5 4730-54-5, СА5 4742-00-1, СА5 294-90-6)Ї, або поліамінами або їх солями, які відомі з літератури, або які можна одержати за аналогією зі сполуками, шо описані в літературі або в експериментальній частині нижче (наприклад, САЗ 41077 -50-3|.
Діаміни 7 або їх солі є комерційно доступними (наприклад, САЗ 1417898-94-2| або можна синтезувати способами, які добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Діаміни 7 або їх солі можна піддати реакції з похідною І4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|оцтової кислоти 5, яку активують відхідною групою (І), такою як,
наприклад, пентафторфенол, 4-нітрофенол, 1-гідроксипіролідин-2,5-діон Інаприклад, синтез три-трет-бутил 2,227-(10-2-((2,5-діоксопіролідин-1-іл)оксі|-2-оксоетил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триіл/утриацетату детально описано авторами Сопад Її |і ін., 9.
Ат.Спет.5ос. 2006, 128, с.15072-15073; 53-5 і. Саїїрегі і ін., Віогуд. і Мед. Спет. І ейег5 2010, 20, с.5422-5425| або гідроксибензотриазол, що приводить до проміжних сполук 8. Одержання активованих складних ефірів добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки і детально описано, наприклад, авторами С.А. Мопіа|ІБенйі і М. РаІдие в Теїгапедгоп 2005, 61 с. 10827-10852. Захисну групу РО проміжних сполук 8 можна відщепити за основних умов, як, наприклад, шляхом обробки гідроксидами лужних металів, такими як, наприклад, гідроксид літію, у воді або суміші води і тетрагідрофурану, з одержанням відповідної солі карбонової кислоти. Цю сіль можна піддати сполученню з поліамінами 1 з використанням стандартних умов пептидного сполучення, таких як, наприклад, сполучення за присутності НАТИ і ЗН-П1,2,3З|Ігриазоло|4,5-б|піридин-3-олу за присутності М, М-діїзопропілетиламіну, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, при кімнатній температурі, з одержанням проміжних сполук загальної формули (М). Відщеплення карбоксил-захисних груп проміжних сполук загальної формули (М) можна досягти з використанням стандартних умов, як, наприклад, шляхом розчинення і перемішування проміжних сполук (М) у водному розчині соляної кислоти при кімнатній температурі. Наступне комплексоутворення з придатними сполуками або солями гадолінію (ІІ), такими як, наприклад, триоксид гадолінію, триацетат гадолінію або гідрати триацетату гадолінію, трихлорид гадолінію або тринітрат гадолінію, добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки, і його, наприклад, можна досягти за реакцією з придатними сполуками гадолінію (ІІІ) у температурному діапазоні від кімнатної температури до 100 "С при рН-1-7 протягом декількох годин, одержуючи сполуки загальної формули (І-К). Сирі карбонові кислоти, одержані зі сполук загальної формули (М), наприклад, піддають реакції з триоксидом гадолінію при 80 С, що приводить до сполук загальної формули (І-К).
Шлях одержання сполук загальних формул (І-т) і (І-п) описаний на Схемі 10.
Схема 10
Ох о0о 050
САТ
Мем
Сей
Но сн. М М не і у в" (о; |в; лк - о
На ї х / М / « о --жл-к М ІФ) нс о -М М Оу - ж Н нс С З в) о Мо М МН. МН Й Нм не у М / ІС 2 2 (в) ІФ) Го) ню--о и т, МИ (т нс 5 З М М
Се
М М
ДАХ ото 07 п' оо 05,0
ГАЇ
ММ
Се
Не сн, М М не і у в о о Де «хро
У- тт - (о; (в; ---ж о со но--4 -м М-5, -- не С й 6) МН, (о) М М МН й НМ не Ул Є 2 о. 20 о ню--о во т ть в' п не з 10 Мо М (чт ее
М М
ДАХ ото ого п'
Схема 10: Шлях одержання сполук загальних формул (І-т) і (І-п), в якій (5) і Е" мають значення, наведене для загальної формули (І), зазначеної вище, п" являє собою ціле число 2, З і 4, б являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 1- гідроксипіролідин-2,5-діон, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (1І-а) вище, і РО являє собою карбоксил-захисну групу, таку як, наприклад, метильна або етильна група.
Коли замість діамінів формули 7, як описано на Схемі 9, в аналогічному синтезі використовують діаміни формул 9 і 10 або їх солі, як описано на Схемі 9, можна одержати сполуки загальних формуліІ-т) і (І-п).
Діаміни 9 або їх солі є комерційно доступними (наприклад, САЗ 159029-33-1, СА 440644- 06-4)| або можна синтезувати способами, які добре відомі спеціалісту в даній галузі.
Діаміни 10 або їх солі є комерційно доступними (наприклад, СА5 20610-20-2, СА 6059-44-5) або можна синтезувати способами, які добре відомі спеціалісту в даній галузі.
Шлях одержання сполук загальної формули (1-1), альтернативний описаному на Схемі 4,
описаний на Схемі 11.
Схема 11 (е,; |в)
О РО 4 7
ОК -
МН МН
І І 2 4 11 РО 4 4 12 13
Нз3С снНз
Нзе сну нас-Х нас-Х о (в (о; (є; У
НзС тт Б- зо тих нас-У-0 М М о нас-У-0 М М. о З її З -- -ь3 нНзе (в) збо См мА У Д Ко
НзС М не 3/1 У ів з Б Н
Нзс--о 5 Нзс--0 в о
Я й Ніс 4 нзе 14 15 о он о од і ла ї- - і хи « но М М (в) о Мом (в) " С З о То щ З (Ї о) М М М но в Но 9) Ту о 4 4 (М) (на)
Схема 11: Альтернативний шлях одержання сполук загальної формули (1-й), в якій
В» має значення, наведене для загальної формули (І), зазначеної вище, (5) являє собою тетраамін, як наведено для загальної формули (І), зазначеної вище, і 0 являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, ЗН-/1,2,3|гриазолої|4,5-б|Іпіридин-3-ол, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) вище.
Вихідні речовини 4 є або комерційно доступними тетраамінами або їх солями Інаприклад,
САБ5 4742-00-1, СА5 294-90-6), або тетраамінами або їх солями, які відомі з літератури, або які можна одержати за аналогією зі сполуками, що описані в літературі. Вихідні речовини 14 є або комерційно доступними, або відомі з літератури або можна синтезувати за аналогією зі сполуками, які описані в літературі, наприклад, шляхом поетапного алкілування цикленового ядра.
Тетраамін 4 або його сіль піддають реакції з амінокислотною похідною 11, яку активують відхідною групою (І С), такою як, наприклад, 1-гідроксипіролідин-2,5-діон, пентафторфенол, 4- нітрофенол або ЗН-І(1,2,3)гриазоло|4,5-бБ|Іпіридин-3-ол, що приводить до проміжної сполуки 12.
Одержання активованих складних ефірів добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки і детально описано, наприклад, авторами С.А. Мопіаїрейі і М. РаІдне в Теїгапеадгоп 61 (2005), с. 10827-10852. Реакції сполучення поліамінів 4 з амінокислотними похідними 11 проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан або М, М-диметилформамід, у температурному діапазоні від кімнатної температури до 50 "С, з одержанням проміжних сполук 12. Відщеплення амінозахисних груп (РО) проміжних сполук 12 з одержанням проміжних сполук 13 можна досягти, як описано в посібнику Сгеепе і Ууцї5, Ргоїесііпд дгомрз іп Огдапіс Зупіпевів, друге видання. У випадку трет-бутоксикарбонільних захисних груп зняття таких захисних груп, наприклад, виконують за допомогою реакції проміжних сполук 12 з НСІ в СРМЕ у придатному розчиннику, такому як, наприклад, СРМЕ або 1,4-діоксан або їх суміш, у температурному діапазоні від 0 "С до кімнатної температури протягом декількох годин.
Тетраамін 13 або його сіль піддають реакції з похідною (Ц(4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2- оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|сцтової кислоти 14, яку активують відхідною групою (І 0), такою як, наприклад, ЗН-П,2,З|Ігриазоло|4,5-б|Іпіридин-3-ол, 4-нітрофенол або 1- гідроксипіролідин-2,5-діон, що приводить до проміжної сполуки 15. Реакцію сполучення тетраамінів 13 З похідними І4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|оцтової кислоти 14 проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, М, М-диметилацетамід або диметилсульфоксид, або їх суміш, у температурному діапазоні від кімнатної температури до 80 "С, з одержанням проміжних сполук 15.
Відщеплення карбоксил-захисних груп проміжних сполук 15 з одержанням проміжних сполук загальної формули (МІ) можна досягти, як описано в посібнику сгеепе і Му/цї5, Ргоїесііпд дгоире іп Огдапіс зупіпезі5, друге видання, стор. 245-247. Зняття захисних груп, наприклад, виконують шляхом розчинення і перемішування проміжних сполук 15 в трифтороцтовій кислоті при кімнатній температурі протягом декількох годин.
Комплексоутворення проміжних сполук загальної формули (МІ) з придатними сполуками або солями гадолінію (ІІ), такими як, наприклад, триоксид гадолінію, триацетат гадолінію або гідрати триацетату гадолінію, трихлорид гадолінію або тринітрат гадолінію, добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки. Проміжні сполуки загальної формули (МІ) розчиняють у воді і після додавання придатних сполук гадолінію (ІІ) одержані в результаті суміші перемішують у температурному діапазоні від кімнатної температури до 100 "С при рН-1-7 протягом декількох годин, одержуючи сполуки загальної формули (1-4). Проміжні сполуки загальної формули (МІ), наприклад, розчиняють у воді, додають тетрагідрат триацетату гадолінію і рН доводять до 3.5- 5.5 шляхом додавання придатної основи, такої як, наприклад, водний розчин гідроксиду натрію.
Реакцію проводять при температурі в діапазоні від 50 "С до 80 "С, що приводить до сполук загальної формули (1-4).
Шлях одержання сполук загальної формули (1-1), альтернативний описаному на Схемі 4, описаний на Схемі 12.
Схема 12
Нзс сн нас-Х " (о) (в) не У-г3 ї-
Нас--0 М М о (2) а нзс С З о (в) М М Ів ; в КА
Нас--о не і нзо 16
НуУс сн нас-Х " (в) (є) нео У- ,-ї-
Нас--0 М М. о -ве Се (о) М М не 3-1 / а нзс---о тб М о
Не 15 4 (в) он о о
Ух В дачинуна но мМ Мо о о -М Мщ- о у С З о -- С са З о
Ге) М М (9) М М я я но в НН о го ви о 4 4 м (на)
Схема 12: Альтернативний шлях одержання сполук загальної формули (1-й), в якій
В? має значення, наведене для загальної формули (І), зазначеної вище, (5) являє собою тетраамін, як наведено для загальної формули (І), зазначеної вище, і 05 являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, ЗН-/1,2,3|гриазолої|4,5-б|Іпіридин-3-ол, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) вище.
Вихідні речовини 4 є або комерційно доступними тетраамінами або їх солями Інаприклад,
САБ5 4742-00-1, СА5 294-90-6), або тетраамінами або їх солями, які відомі з літератури, або які можна одержати за аналогією зі сполуками, що описані в літературі. Вихідні речовини 16 або відомі з літератури, або можна синтезувати за аналогією зі сполуками, які описані в літературі, наприклад, шляхом поетапного алкілування цикленового ядра.
Тетраамін 4 або його сіль піддають реакції з похідною (4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2- оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|сцтової кислоти 16, яку активують відхідною групою (І 0), такою як, наприклад, ЗН-П,2,З|Ігриазоло|4,5-б|Іпіридин-3-ол, 4-нітрофенол або 1- гідроксипіролідин-2,5-діон, що приводить до проміжної сполуки 15. Реакцію сполучення тетраамінів 4 з похідною (4,7 10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|оцтової кислоти 16 проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, М, М- диметилформамід, з одержанням проміжних сполук 16.
Комплексоутворення проміжних сполук загальної формули (МІ) з придатними сполуками або солями гадолінію (ІІ), такими як, наприклад, триоксид гадолінію, триацетат гадолінію або гідрати триацетату гадолінію, трихлорид гадолінію або тринітрат гадолінію, добре відомо спеціалісту в даній галузі техніки. Проміжні сполуки загальної формули (МІ) розчиняють у воді і після додавання придатних сполук гадолінію (ІІІ) одержані в результаті суміші перемішують у температурному діапазоні від кімнатної температури до 100 "С при рН-1-7 протягом декількох годин, одержуючи сполуки загальної формули (1-4). Проміжні сполуки загальної формули (МІ), наприклад, розчиняють у воді, додають тетрагідрат триацетату гадолінію і рН доводять до 3.5- 5.5 шляхом додавання придатної основи, такої як, наприклад, водний розчин гідроксиду натрію.
Реакцію проводять при температурі в діапазоні від 50 "С до 80 С, що приводить до сполук загальної формули (1-4).
Відповідно до одного варіанту здійснення даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І-а), як визначено вище, який включає стадію, на якій
Зо проміжну сполуку загальної формули (ІІ-а): (6)
Мн. МН, п" (П-а) в якій (5) є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4, або її сіль, вводять в реакцію зі сполукою загальної формули (ІП): о |в; о М М о
Й С са" й о
УА КА учи
ТК о во
ЗБ (ПІ) в якій Е? є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) вище, одержуючи таким чином сполуку загальної формули (І-а):
А
М ЗМ
Се
М М
Си о боо
МН о
М (в); й (ча)
НМ
(г
Й МН
(в) бо
Ст
М щі в у рі о оо о п в якій (5) і 5 є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І-Б), як визначено вище, який включає стадію, на якій проміжну сполуку загальної формули (ІІ-Б): (в)
МН,
МН, п" (П-Б) в якій (5) є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4, або її сіль, вводять в реакцію зі сполукою загальної формули (11):
о (в; о М М о
Се о М в) в о) (ПІ) в якій Е? є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) вище, одержуючи таким чином сполуку загальної формули (І-Б): щ-У
М КХ
С ев
М М
Си о оо
МН о нм о (1-5)
НМ
-
Й МН о бо
Ся
М 8 си
М рі
Ж, оо п в якій (5) і 5 є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І-с), як визначено вище, який включає стадію, на якій проміжну сполуку загальної формули (ІІ-с):
(в)
НМ МН п" (П-с) в якій (5) є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4, або її сіль, вводять в реакцію зі сполукою загальної формули (ІП): о (в; о М М о
Й 7 са" В о о М у / / т в) в о) (ПІ) в якій Е? є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) вище, одержуючи таким чином сполуку загальної формули (І-с): оо 050.
ТАТ
М Кк
С ев
М М
Си о оо
МН хо
М о ( (І-с)
М
(-
Й МН о бо
Ст-я
М щі в
М М
ХА о о о ой , п ;
в якій (5) і 2? є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (1-4), як визначено вище, який включає стадію, на якій сполуку формули 4 4 де (5) означає тетраамін, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, або її сіль, вводять в реакцію зі сполукою загальної формули (ІП): о (в; о М М о
Се о М М
Га о в о) (ПІ) , в якій Е? є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) вище, одержуючи таким чином сполуку загальної формули (1-4): 6) од од Мо М у г ва" З в) (о) М М
Ул Її о в? о
А
(но) в якій Е? є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, і (5) означає тетраамін, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І-е), як визначено вище, який включає стадію, на якій проміжну сполуку загальної формули (ІМ): (в) ОН но М М о ше
З М М і- (Ф) В" (М) 4 в якій КК" є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і (5)
означає тетраамін, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, вводять в реакцію зі сполукою гадолінію (І) або з її сіллю, такою як, наприклад, триоксид гадолінію, триацетат гадолінію або гідрати триацетату гадолінію, трихлорид гадолінію або тринітрат гадолінію, одержуючи таким чином сполуку загальної формули (1-6): о ой
ОО -мМ М у,
З
7 са й (в) 9 М М о В"
А
(І-е) в якій ЕК" є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і с означає тетраамін, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І-ї), як визначено вище, який включає стадію, на якій проміжну сполуку загальної формули (ІІ-а): (в)
МН. МН, п (П-а) , в якій (5) означає триамін, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, або її сіль, або в якій (5) означає тетраамін, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 3, або її сіль, вводять в реакцію зі сполукою загальної формули (ІІ): о |в; о М М о
З
Й г са" й о) () М М
І / Га т о в о) (ПІ) в якій Е? є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) вище, одержуючи таким чином сполуку загальної формули (І-ї):
М М
Се
М М у о то09
МН З 4 шк ого о (6) са й їй М М (в)
М І у - нм ов о (- й МН (в) бо в? (І)
М з
С ве
ДА о оо о п в якій КЕ? є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і в якій (5) означає триамін, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, ії п" являє собою ціле число 2, або в якій (5) означає тетраамін, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 3.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І-й), як визначено вище, який включає стадію, на якій проміжну сполуку загальної формули (ІІ-с): (в)
НМ МН п (П-с) , в якій (5) означає триамін, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, або її сіль, або в якій (5) означає тетраамін, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 3, або її сіль, вводять в реакцію зі сполукою загальної формули (ІП):
о (в; о М М о
Се о М в) в о) (ПІ) в якій Е? є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол, або групу відповідно до визначення для синтезу сполук загальної формули (І-а) вище, одержуючи таким чином сполуку загальної формули (І-Н): 0-0 040.
ТА
М М ей
М М виді о то09 о
МН (в)
У Ми Ш в) ) М Ку; в) о) С са І Й
М в) М оМ- о
М о в? (в) в) (І-й) й МН
ОХ 20 і 5
М ду, ей
Де, оо оо п в якій Е? є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і в якій (5) означає триамін, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, або в якій (5) означає тетраамін, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 3.
Відповідно до іншого варіанту здійснення даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І-К), як визначено вище, який включає стадію, на якій проміжну сполуку загальної формули (М):
Ні. ню, СН» новні " че, обо о,
СА ща
М М
Кт нт То тоо й Ї
М оц си не 4 з С. С, | А сш
М М
ДН о (в) нт сн
КІ не З
Сну 7з» ОН, п (М в якій (5) і 27 є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4, на першій стадії вводять в реакцію з кислотою, такою як, наприклад, водний розчин соляної кислоти, і на другій стадії вводять в реакцію зі сполукою гадолінію (І) або з її сіллю, такою як, наприклад, триоксид гадолінію, триацетат гадолінію або гідрати триацетату гадолінію, трихлорид гадолінію або тринітрат гадолінію, одержуючи таким чином сполуку загальної формули (І-К):
Осо 050
СА
З са
Се
СУ Ге о оо
СЯ
Й М
(6) бо
ТА т
М М
З са
Се ув ото 07 п (9 в якій (5) і 27 є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І), зазначеної вище, і п" являє собою ціле число 2, З і 4.
ОПИС ФІГУР
Фігура 1 демонструє кінетику в плазмі крові Прикладу З у порівнянні з Гадовістом? у щурів.
Фармакокінетичний профіль Прикладу З порівнянний з таким Гадовісту?.
Фігура 2 демонструє еволюцію відносної швидкості парамагнітної поздовжньої релаксації протонів води КіР(Ш/НІР(0) залежно від часу у випадку Прикладу З, Еталонної сполуки 1 (Гадовіст"У), Еталонної сполуки 2 (Магневіст") і Еталонної сполуки З (Примовіст"). Стабільність
Прикладу З порівнянна з високою стабільністю макроциклічної Еталонної сполуки 1 (Гадовіст).
Фігура З демонструє дані магнітно-резонансній ангіографії у самців новозеландських білих кроликів: (А) 30 мкмоль са/кг м.т., Еталонна сполука 1 (ГадовістУ); (В) 30 мкмоль са/кг м.т.,
Приклад З і (С) 100 мкмоль са/кг м.т., Еталонна сполука 1. Контрастне посилення при виконанні низькодозового протоколу з Прикладом З (В) у порівняні з таким стандартної дози Еталонної сполуки 1 (С). Крім того, якість зображення при виконанні низькодозового протоколу у випадку
Прикладу З (В) значно краща, ніж при виконанні низькодозового протоколу з Еталонною сполукою 1 (А). Ангіографічне дослідження демонструє потенціал Прикладу З щодо значного зниження дози.
Фігура 4 МЕ-картина до і після введення контрастної речовини. Репрезентативні зображення ділянки голови і шиї до і через 1.4 хв після введення Прикладу З (А) і Еталонної сполуки 1 (В).
Сильне посилення сигналу помітно, наприклад, в серці, язику і м'язах шиї.
Фігура 5 МЕ-картина до і після введення контрастної речовини. Репрезентативні зображення абдомінальної ділянки до і через 0.5 хв після введення Прикладу З (А) і Еталонної сполуки 1 (В).
Сильне посилення сигналу помітно, наприклад, в аорті, нирках, печінці і селезінці.
Фігура 6 МЕ-картина до і після введення контрастної речовини. Репрезентативні зображення ділянки тазу до і через 2.9 хв після введення Прикладу З (А) і Еталонної сполуки 1 (В). Сильне посилення сигналу помітно, наприклад, в судинній системі (судинах) і в м'язах кінцівок.
Фігура 7 посилення МК сигналів різних ділянок організму.
Посилення сигналу з плином часу після введення Прикладу З і Еталонної сполуки 1 (Гадовіст") язика, м'язів щелепи, печінки, селезінки, аорти і м'язів кінцівок. Відмінностей в
Зо часовій динаміці змін сигналів між Прикладом З і Еталонною сполукою 1 не спостерігали. Це демонструє ідентичні фармакокінетичні властивості і вказує на потенційну можливість застосування Прикладу З для візуалізації різних областей організму. Як і очікувалось, виходячи з приблизно 2-кратної вищої релаксивності (див. Приклад А), спостережувані посилення контрастності у випадку Прикладу З були вищими в порівнянні з такими у випадку Еталонної сполуки 1 (Гадовіст"). Вертикальні бари являються собою стандартне відхилення.
Фігура 8 Кореляція концентрації гадолінію в тканині і посилення МК сигналу.
Концентрацію гадолінію вимірювали в зразках тканин мозку, язика, печінки, селезінки, крові і м'язів кінцівок (м'язи) і визначали відповідні зміни МК сигналу іп-мімо після введення Прикладу З і еталонної сполуки 1. Вертикальні і горизонтальні бари помилок являються собою стандартне відхилення. Пунктирні лінії зображують лінійну регресію між концентрацією гадолінію і зміною сигналу МКІ.
Фігура 9 Дифузія різних контрастних речовин через напівпроникні мембрани (20 кДа).
Вимірювання за допомогою динамічної СТ виконували для того, щоби показати здатність різних контрастних речовин дифундувати через напівпроникну мембрану. (А) СТ зображення у випадку Прикладів 1, 2, 3, 4, 5 і 6 в порівнянні з такими у випадку Еталонної сполуки 1 (Гадовіст") ї 4 (Гадомер). Репрезентативна ділянка вимірювання для оцінювання сигналу з плином часу показана на зображенні А1.
Фігура 10 Аналіз сигналів в фантомному дослідженні дифузії за допомогою динамічної СТ з плином часу. Сигнали в одиницях за шкалою Хаунсфілда (НІ)) з плином часу діалізної касети в розчині фетальної бичачої сироватки у випадку Прикладів 1-6 і Еталонних сполук 1 і 4 демонструють, що на противагу Еталонній сполуці 4 (Гадомер) всі досліджувані сполуки здатні пройти напівпроникну мембрану (20 кДа).
Фігура 11 Магнітно-резонансні зображення з контрастуванням С591Ї. пухлин головного мозку у щурів (позначені білими стрілками). (А) Внутрішньоіїндивідуальне порівняння Еталонної сполуки 1 (ГадовістУ) і Прикладу З при одній і тій же дозі - 0.1 ммоль са/кг маси тіла (м.т.).
Приклад З показав більш високий контраст між ділянкою ураження і мозком і відмінну демаркацію краю пухлин. (В) Порівняння Еталонної сполуки 1 (Гадовіст"У) при 0.3 ммоль са/кг м.т. і Прикладу З при 0.1 ммоль са/кг м.т. Приклад З показав схожий контраст між ділянкою ураження і мозком при одній третій дози Еталонної сполуки 1.
Експериментальний розділ
Скорочення дно Їденьб)////////7771111111111111111111111111111111111С гексафторфосфат М-((диметиламіно)(ЗН-/1,2,3)|гриазоло|4,5-б|піридин-3- ілокси)метиліден|-М-метилметанамінію
А 11111111 |інверсіявідновлення/:/:«5/ССССС:(////////--:/С-://СС(О
Да 0 ф|клодальтон////7777777111111сСсСС
Й 5 тепівннніньаннйнівнінітішніві наведені в м.ч.
Ві | деі-1,2)значенняшвидкостірелаксаці(1/л2).-/-/:/:С
Матеріали і прилади
Хімічні речовини, використовувані для проведення синтезів, відповідали кваліфікації "чистий для аналізу" і використовувалися в тому вигляді, якому були отримані.
Всі реагенти, для яких синтез не описаний в експериментальному розділі, є або комерційно доступними, або являють собою відомі сполуки, або можуть бути утворені з відомих сполук за допомогою відомих способів спеціалістом в даній галузі техніки.
Спектри "Н-ЯМР вимірювали в СОСІз, 020 або ДМСО-ав6, відповідно (кімнатна температура, спектрометр ВгиКег Амапсе 400, резонансна частота: 400.20 МГц для "Н або спектрометр ВгиКег
Ауапсе 300, резонансна частота: 300.13 МГц для "Н. Значення хімічного зсуву наведені в м.ч. відносно натрію (триметилсиліл)упропіонату-д4і (020) або тетраметилсилану (ДМСО-дв) як зовнішніх стандартів (0 - 0 м.ч.).
Сполуки і проміжні сполуки, одержані відповідно до способів винаходу, можуть вимагати очистки. Очистка органічних сполук добре відома спеціалісту в даній галузі техніки і може існувати декілька шляхів очистки однієї і тієї ж сполуки. В деяких випадках очистка може не знадобитися. В деяких випадках сполуки можна очистити за допомогою кристалізації. В деяких випадках домішки можуть бути видалені шляхом перемішування з використанням придатного розчинника. В деяких випадках сполуки можна очистити за допомогою хроматографії, зокрема, колонкової флеш-хроматографії, з використанням, наприклад, попередньо заправлених картриджів з силікагелем, наприклад, Віоїаде 5МАР картриджів КР-БІіЇЄ або КР-МН? в комбінації з системою автоочистки Віоїаде (ЗР49 або ІзоЇїега Рош), і елюентів, таких як градієнти гексану/етилацетату або ДХМ/метанолу. В деяких випадках сполуки можна очистити за допомогою препаративної ВЕРХ з використанням, наприклад, системи автоочистки Умаїегв5, оснащеної детектором на діодній матриці і/або мас-спектрометром з іонізацією електророзпиленням в режимі реального часу в комбінації з придатною попередньо заправленою колонкою з оберненою фазою і елюентами, такими як градієнти води і ацетонітрилу, які можуть містити добавки, такі як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або водний розчин аміаку.
Приклади аналізували і характеризували за допомогою наступних аналітичних методів на
Зо основі ВЕРХ, визначаючи характерні значення часу утримання і мас-спектра:
Метод 1: НЕРХ (АСМ-НСООН):
Прилад: Умаїег5 Асдийу ОРІ С-М5 5ОЮ 3001; колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1.7 мкм, 50 х 2.1 мм; елюент А: води «ж 0.1 95 мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0-1.6 хв. 1- 99 95 В, 1.6-2.0 хв. 99 95 В; швидкість потоку 0.8 мл/хв; температура: 60 "С; інжекція: 2 мкл; ПбВАЮ сканування: 210-400 нм; ЕІ 50.
Метод 2: НЕРХ (АСМ-НСООН, полярний):
Прилад: Умаїег5 Асдийу ОРІ С-М5 5ОЮ 3001; колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1.7 мкм, 50 х 2.1 мм; елюент А: води «ж 0.1 95 мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0-1.7 хв 1- 45 95 В, 1.7-2.0 хв 45-99 95 В; швидкість потоку 0.8 мл/хв; температура: 60 "С; інжекція: 2 мкл; рАЮ сканування: 210-400 нм; ЕІ 50.
Метод 3: НЕРХ (АСМ-НСООН, тривалий дослід):
Прилад: Умаїег5 Асдийу ОРІ С-М5 5ОЮ 3001; колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1.7 мкм, 50 х 2.1 мм; елюент А: води «ж 0.1 95 мурашиної кислоти, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0-4.5 хв 0- 10 95 В; швидкість потоку 0.8 мл/хв; температура: 60 "С; інжекція: 2 мкл; ОАО сканування: 210- 400 нм; ЕІ 50.
Метод 4: НЕРХ (АСМ-МН5):
Прилад: УМмагег5 Асдийу ОРГ С-М5 202000; колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1.7 мкм, 50 х 2.1 мм; елюент А: води 5 0.2 95 аміаку, елюент В: ацетонітрил; градієнт: 0-1.6 хв 1-99 95 В, 1.6-2.0 хв 99 95 В; швидкість потоку 0.8 мл/хв; температура: 60 "С; інжекція: 1 мкл; САО сканування: 210- 400 нм; ЕІ 50.
Метод 5: РХ-МС:
Прилад: Адіпіепі 1290 ОНРІ СМ5 Тої; колонка: ВЕН С 18 (Умаїег5) 1.7 мкм, 50 х 2.1 мм; елюент А: води ж 0.05 об.95 мурашиної кислоти (9995), елюент В: ацетонітрил ж 0.05 95 мурашиної кислоти; градієнт: 0-1.7 хв 98-10 95 А, 1.7-2.0 хв 1095 А, 2.0-2.5 хв 10-9895 А, швидкість потоку 1.2 мл/хв; температура: 60 "С; САО сканування: 210-400 нм.
Сполуки - приклади
Приклад 1
І4,10-Біс(карбоксилатометил)-7-13,6,10,18,22,25-гексаоксо-26-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-14-(((2-(4,7,10- бо трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)зацетилі-9,19-
біс(І(2-І14,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)аміно)ацетиліІаміно)метил)-4,7,11,14,17,21,24-гептаазагептакозан-2-іл)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетат пентагадолінію о- о ще о Ще, - М вах Х- оо о хм / о нас ва" у
Що | ІФ нм і;
НМ (о; (е) о- о о (6) Мн о о) о о Н СНз
М ЛХ м гл - о й са" З о
З 53 се Ж
Ху оц об охин обо (в) и Х ( ве» МО она (вач оз
М В, М В, о уеаі -о (Ф) о- Шо) ІФ) о
Приклад Та
Ди-трет-бутил (2-1((2,5-діоксопіролідин-1-іл)окси|карбоніліпропан-1,З-дііл)біскарбамат (ФІ о
Х / не ) МН НМ о) СН. пе ши ше сн. о (в) СН, 3.60 Г (11.3 ммоль, 1 екв.) 3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-«Ктрет- бутоксикарбоніл)аміно|метил)пропанової кислоти (див. МО 2006/136460 Аг) і 1.43 г (12.4 ммоль, 1.1 екв.) 1-гідроксипіролідин-2,5-діону розчиняли в 120 мл ТГФ. До реакційної суміші по краплях додавали розчин 2.57 г (12.4 ммоль, 1.1 екв.) М, М'-дициклогексилкарбодіїміду в 60 мл ТГФ.
Після перемішування протягом З годин при кімнатній температурі, одержану в результаті суспензію охолоджували до 0 "С і осаджену сечовину відфільтровували. Прозорий розчин упарювали насухо з одержанням 5.50 г (13.24 ммоль, 117 9о) зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 1.15 хв.
МС (Е5): т/2-416.3 (М.Н).
Приклад 16
Трет-бутил (7,17-бісс(трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-2,2-диметил-4,8,16-триоксо-3-окса- 5,9,12,15-тетраазаоктадекан-18-ілукарбамат н н н р ца
Нзо (6) Мн ни (в); Ф) Мн ни (е) сСНз нов Ме и Фе сну о Х А (6) СН»
Нзо сно зизо сно з 4.70 Г (11.3 ммоль, 2.22 екв.) ди-трет-бутил (2-І(2,5-діоксопіролідин-1- іл)уокси)Їкарбоніліпропан-1,З-дііл)убіскарбамату (приклад Та) розчиняли в 120 мл ТГФ. До реакційної суміші по краплях додавали розчин 0.53 г (5.10 ммоль, 1 екв.) М-(2-аміноетил)етан- 1,2-діаміну і 1.14 г (11.3 ммоль, 2.22 екв.) триетиламіну в 40 мл ТГФ. Після перемішування протягом З годин при кімнатній температурі, одержану в результаті суспензію розбавляли дихлорметаном. Органічний розчин промивали водним розчином гідроксиду натрію (0.1 М), водою і сушили над сульфатом натрію. Сирий продукт виділлли шляхом упарювання при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням 2.81 г (3.99 ммоль, 78 9о) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 1.36 (5, 36 Н), 2.39-2.47 (т, З Н), 2.52-2.58 (т, 4 Н), 2.95- 3.20 (т, 12 Н),6.64(,4 Н), 7.72 1,2 Н) мч.
НЕРХ (АСМ-НСООН): ВІ. - 1.06 хв.
МО (Е5): т/2- 704.6 (МУ 4 Н).
Приклад 1с
Пентагідрохлорид М, М'-(імінодієтан-2,1-дііл)біс(З-аміно-2-(амінометил)пропанаміду)
Н
Н Н о. Мо
Ж Х х 5 НОСІ
МН. мно МН. Мне 600 мг (0.85 ммоль) трет-бутил (7,17-біс((трет-бутоксикарбоніл)ламіно|метил)-2,2-диметил- 4,8,16-триоксо-3-окса-5,9,12,15-тетраазаоктадекан-18-іл)укарбамату (приклад 16) розчиняли в 9.6 мл метанолу і 2.85 мл водного розчину соляної кислоти (37 90). Реакційну суміш нагрівали при перемішуванні протягом 2 годин при 50 "С. Для виділення продукту суспензію упарювали насухо з одержанням 423 мг (0.87 ммоль, 102 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): 6 - 3.04-3.15 (т, 2 Н), 3.17-3.27 (т, 8 Н), 3.29-3.38 (т, 4 Н), 3.55 (І, 4
Н) мч.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.19 хв.
МС (ЕБ): т/2-304.2 (М.Н), вільна основа.
Приклад 1
І4,10-Біс(карбоксилатометил)-7-13,6,10,18,22,25-гексаоксо-26-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-14-(((2-(4,7,10-
Зо трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)зацетилі-9,19- біс(І42-І14,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1- іл|Іпропаноїл)аміно)ацетиліІаміно)метил)-4,7,11,14,17,21,24-гептаазагептакозан-2-іл)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетат пентагадолінію 150 мг (309 мкмоль, 1 екв.) пентагідрохлориду М, М'-(імінодіетан-2,1-діїл)бісІЗ-аміно-2- (амінометил)-пропанаміду| (приклад 1с) розчиняли в 60 мл ДМСО. Після додавання 499 мг (3.86 ммоль, 12.5 екв.) М, М-діїізопропілетиламіну і 4.06 г (5.40 ммоль, 17.5 екв.) 2,227-(110-(1-Щ2-(4- нітрофеноксі)-2-оксоетил|аміно)-1-оксопропан-2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7- триілІгтриацетату гадолінію (див. ММО 2001051095 А2) одержану в результаті реакційну суміш перемішували і нагрівали протягом 8 годин при 50 "С. Охолоджений розчин концентрували при зниженому тиску до кінцевого об'єму 15-20 мл. Концентрат виливали при перемішуванні в 400 мл етилацетату, утворений осад відфільтровували і сушили в вакуумі. Тверду речовину розчиняли у воді, одержаний в результаті розчин піддавали ультрафільтрації з водою, використовуючи 1 кДа мембрану, і кінцевий ретентат ліофілізували. Сирий продукт очищали за допомогою ОФ-хроматографії з одержанням 668 мг (64 95, 199 мкмоль) зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.46 хв.
МС (ЕБ5Б): т/2 (2-2) - 1680.5 (М-2Н)2; (ЕБУ): т/2 (2-3) - 1121.3 (МАН), т/2 (2-4) - 841.4 (МАН).
Приклад 2
І4,10-Біс(карбоксилатометил)-7-13,6,10,15,19,22-гексаоксо-23-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,16-біс(((2-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|пропаноїл)іаміно)дацетиліІаміно)метил)-11-(2-113-1((2-(4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїл)аміно)дацетил|аміно)-2-(11(2-І4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)іаміно)дацетиліІаміно)метил)пропаноїліаміно)етил)-4,7,11,14,18,21- гексаазатетракозан-2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іліацетат гексагадолінію о- ох, щ:
Ще;
М чо М од о у- о Нзо 9) нас (м о лохини шу; са?" М А (в) М с. М
Док тт
М-/ о МН НМ у "о в) У-4 о (од
Не М Н Що) нум в) о о о но сну йо 6) тХА аа о М
Ню о С ва" З п - хх (о) -о (9) с) в) ой Ге! МН ой Ге) Мн ів) (в) у кре
СГ М" ТОНз С зи МО Нз
Зк са м За В, . В, о дое ДИ
М х4 -о Ге) - "чо (Ф) о
Приклад 2а
Трет-бутил (12-2-(3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2--Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|- метил)пропаноїл)аміно|етил)-7,14-бісс (трет-бутоксикарбоніл)аміно|метил)-2,2-диметил-4,8,13- триоксо-3-окса-5,9,12-триазапентадекан-15-іл)укарбамат нс сну о 6) СНз о у НО
Нзе (в) МН НМ (в) сну о
Н М н рай це
Нзе (в) МН нм (в) о) Мн ни о) СНз ен,
СснзІ о (Ф) о (в) СН
Н сон Н сен 37 сну З З сну З 890 мг (2.80 ммоль, З екв.) 3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-4трет-бутоксикарбоніл)аміно|- метил)іпропанової кислоти (див. МО 2006/136460 А2) розчиняли в 22 мл ДМФА. До розчину додавали 434 мг (3.36 ммоль, 3.6 екв.) М, М-діїзопропілетиламіну і 1.28 г (3.36 ммоль, 3.6 екв.)
НАТИ. Одержану в результаті реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після додавання по краплях розчину 96.1 мг (0.93 ммоль, 1 екв.) М-(2- аміноетил)етан-1,2-діаміну і 434 мг (3.36 ммоль, 3.6 екв.) М, М-діїізопропілетиламіну в 9 мл
ДМФА одержану в результаті реакційну суміш нагрівали при перемішуванні протягом З годин при 70"С. Після охолодження і розведення дихлорметаном розчин промивали водним розчином гідроксиду натрію (0.1 М), водним розчином лимонної кислоти (1 905) і водою і сушили над сульфатом натрію. Сирий продукт виділяли шляхом упарювання при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням 451 мг (0.45 ммоль, 48 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 1.37 (5, 54 Н), 2.36-2.49 (т, З Н), 2.81-3.30 (т, 17 Н), 3.36- 153.70 (т, З Н), 6.16-6.92 (т, 6 Н), 7.77-8.35 (т, 2 Н) м.ч.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 1.49 хв.
МО (Е5): т/2-1004.6 (М.Н) ».
Приклад 26
Гексагідрохлорид З-аміно-М, М-біс(2-ІЗ3-аміно-2-(амінометил)пропаноїл|аміно)етил)-2- (амінометил)-пропанаміду
МН. МН»
Ко
Н М Н х 6 НС рай ще
Мн. МН. МН. МН» 581 мг (0.58 ммоль) трет-бутил и (12-(2-((3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-2-"(трет- бутоксикарбоніл)ламіно|метил)пропаноїл)аміно|етил)-7,14-бісп (трет- бутоксикарбоніл)аміно|метил)-2,2-диметил-4,8,13-триоксо-3-окса-5,9,12-триазапентадекан-15- ілукарбамату (приклад 2а) розчиняли в 9.3 мл метанолу і 2.9 мл водного розчину соляної кислоти (37 95). Реакційну суміш нагрівали при перемішуванні протягом 2 годин при 50 "С. Для виділення продукту суспензію упарювали насухо з одержанням 376 мг (0.60 ммоль, 103 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): б - 3.13-3.27 (т, 2 Н), 3.28-3.85 (т, 21 Н) м.ч.
Зо НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.19 хв.
МС (ЕЕ): т/2-404.3 (М.Н), вільна основа.
Приклад 2
І4,10-Біс(карбоксилатометил)-7-13,6,10,15,19,22-гексаоксо-23-І4,7,10-
трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,16-біс(((2-І4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|пропаноїл)іаміно)дацетиліІаміно)метил)-11-(2-113-1((2-(4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїл)аміно)дацетил|аміно)-2-(11(2-І4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)іаміно)дацетиліІаміно)метил)пропаноїліаміно)етил)-4,7,11,14,18,21- гексаазатетракозан-2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іліацетат гексагадолінію 150 мг (241 мкмоль, 1 екв.) сгексагідрохлориду З-аміно-М, М-біс(2-(ІЗ-аміно-2- (амінометил)пропаноїліаміно)-етил)-2-(амінометил)пропанаміду (приклад 20) розчиняли в 60 мл
ДМСО. Після додавання 467 мг (3.62 ммоль, 15 екв.) М, М-діззопропілетиламіну і 3.80 г (5.06 ммоль, 21 екв.) 2,22"-(110-(1-ЦЧ2-(4-нітрофеноксі)-2-оксоетилі|аміно)-1-оксопропан-2-іл)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триіл|Ітриацетату гадолінію (див. М/О 2001051095 Аг) одержану в результаті реакційну суміш перемішували і нагрівали протягом 8 годин при 50 "С. Охолоджений розчин концентрували при зниженому тиску до кінцевого об'єму 15-20 мл. Концентрат виливали при перемішуванні в 400 мл етилацетату, утворений осад відфільтровували і сушили в вакуумі.
Тверду речовину розчиняли у воді, одержаний в результаті розчин піддавали ультрафільтрації з водою, використовуючи 1 кДа мембрану, і кінцевий ретентат ліофілізували. Сирий продукт очищали за допомогою ОФ-хроматографії з одержанням 677 мг (166 мкмоль, 69 95) зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.44 хв.
МС (ЕБ): т/2 (2-3) - 1357.4 (МаЗ3Н), т/2 (2-4) - 1018.8 (Ма4Н), т/2 (2-5) - 815.7 (Ма5Н)у.
Приклад З
І4,10-Біс(карбоксилатометил)-7-13,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10-трис(карбоксилатометил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс(((2-І(4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)дацетилІаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан- 2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілІацетат тетрагадолінію о- що о М;
М М
9) й са З
М М ів) не- У / М Ц/ о- () од
Ві нм
Що) их о се" | о МН о
М о М Пон тз йо м Хм - сн о і зум М
Й о З НМ (в) С ва) (в)
А
Мн -о о Ге! (в) у нн СНнз (в) М М
С ва) о
Х / о (в) о
225 мг (1.65 ммоль, 1 екв.) 2,2-біс(амінометил)пропан-1,3-діаміну (див. МУ. Науєз і ін.,
Теманпедтоп 59 (2003), 7983-7996) розчиняли в 240 мл ДМСО. Після додавання 1.71 г (13.2 ммоль, 8 екв.) М, М-діїзопропілетиламіну і 14.9 г (19.85 ммоль, 12 екв.) 2,227-(10-(1-Ц2-(4- нітрофеноксі)-2-оксоетил|аміно)-1-оксопропан-2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7- триіл|триацетату гадолінію (див. МО 2001051095 А2) одержану в результаті реакційну суміш перемішували і нагрівали протягом 8 годин при 50 "С. Охолоджений розчин концентрували при зниженому тиску до кінцевого об'єму 40-50 мл. Концентрат виливали при перемішуванні в 600 мл етилацетату, утворений осад відфільтровували і сушили в вакуумі. Тверду речовину розчиняли у воді, одержаний в результаті розчин піддавали ультрафільтрації з водою, використовуючи 1 кДа мембрану, і кінцевий ретентат ліофілізували. Сирий продукт очищали за допомогою ОФ-хроматографії з одержанням 3.42 г (80 95, 1.33 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.42 хв.
МС (Е5У): т/2 (2-2) - 1290.4 (М-АН)2», т/ (2-3) - 860.7 (М.Н) У».
Приклад З включає суміш стереоізомерів, які демонструють наступні абсолютні конфігурації: всі-Е, всі-5, ВАВ5, 55518, ВНА5Б5.
Приклад 3-1 14,10-Біс(карбоксилатометил)-7-К2В, 161)-3,6,12,15-тетраоксо-16-І4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс(ТЦ(2)-2-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)аміно)дацетиліаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-іл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетат тетрагадолінію о- що
Ще; г
ФАщИ; тет
М М (в) насе М МІ о- Ге) о о ню
Ще; І; зм М в) о-
З
(6) МН ще і ї Знос -/ СН М Н зх й о З нм о (С са" З о го 9) М ве й
А
МН
- - (в) о с) о
Х- /--х ус Нз (в) М М (С ва" у) в) хх / о (в) о
Приклад 3-1а
Трет-бутил 110,10-бісІ((Ктрет-бутоксикарбоніл)ламіно|)ацетиліаміно)метил)|-2,2-диметил- 4,7,13-триоксо-3-окса-5,8,12-триазатетрадекан-14-іл)укарбамат
НзС
Нзс-У-о
Нас оу-о
НМ о-/ СсНз ї н МН о нас.) сна
ОМ М,
ДУ ран
Н нНзсті "Сну НМ (Фе)
СНУ їде
Мн о- сну о-4«-СН»
СНУ
Суміш тетрагідрохлориду 2,2-біс(амінометил)пропан-1,3-діаміну (851 мг, 3.06 ммоль, 1 екв.; див. МУ. Науєз і ін., Техгапедгоп 59 (2003), 7983-7996) в дихлорметані (50 мл) обробляли М, М- дііззопропілетиламіном (6.00 екв., 3.20 мл, 18.4 ммоль) і 2,5-діоксопіролідин-1-іл. М-(трет- бутоксикарбоніл)гліцинатом (САбЗ-номер 3392-07-21; 6.00 екв., 5.00 г, 18.4 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2.5 днів. Реакційну суміш розбавляли водою, утворений осад відфільтровували і промивали водою і дихлорметаном. Осаждену речовину піддавали хроматографії на силікагелі (дихлорметан/метанол) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (800 мг, 34 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 1.36 (5, бг, З6Н), 2.74-2.76 (т, 8Н), 3.48-3.50 (т, 8Н), 6.96 (5, рег, 0.4НУ), 7.40-7.42 (т, 3.6НУ), 7.91-8.00 (т, 4Н) м.ч.
РХ-МС (Е57): т/2- 761.4 (МАН); КІ. - 1.16 хв.
Приклад 3-16
Тетрагідрохлорид 2-аміно-М-(3-Каміноацетил)аміно)|-2,2- бісї(аміноацетил)аміно|метил)пропіл)ацетаміду
НМ о-// н МН о
МН ну ро ? в) Н
НМ
(в) х 4 НС мно
Суспензію трет-бутил 310,10-біс((Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|Іацетил)аміно)метилі-2,2- диметил-4,7,13-триоксо-3-окса-5,8,12-триазатетрадекан-14-іл/уікарбамату (1.00 екв., 800 мг, 1.05 ммоль) з прикладу 11а в СРМЕ (10 мл) охолоджували до 0 "С і обробляли по краплях НСІ в
СРМЕ (10 екв., 3.5 мл 3 М розчину, 10.5 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. і при к.т. протягом ночі, після чого додавали діоксан (4 мл) і додаткову кількість
НСІ в СРМЕ (30 екв., 11 мл З М розчину, 32 ммоль) і перемішування при к.т. продовжували протягом 2-х днів. Одержану в результаті суспензію концентрували у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (575 мг, кількісний), яку додатково не очищали. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 3.17-3.18 (т, 8Н), 3.59-3.61 (т, 8Н), 8.21 (в, Біг, 12Н), 8.55 (Її,
АН) м.ч.
РХ-МС (Е5"): т/2-361.2 (МА-ЗНСІ-СІУ Р. - 0.10 хв.
Приклад 3-1с
Бензил (25)-2--Мтрифторметил)сульфоніл|оксизупропаноат в в) во ний (в)
Одержували відповідно до Н.С.3У. Обеппеїт і ін., Техгапейдгоп 44 (1988), 5583 - 5595: Розчин складного бензилового ефіру (5)-(-)-молочної кислоти (САЗ-номер (567 77-24-31; 1.00 екв., 5.00 г, 277 ммоль) в сухому дихлорметані (95 мл) охолоджували до 0С і обробляли трифторметансульфоновим ангідридом (СА5-номер (358-23-61; 1.1 екв., 5.2 мл, 8.6 г, 31 ммоль).
Після перемішування протягом 5 хв, додавали 2,6-диметилпіридин (1.15 екв., 3.72 мл, 3.42 г) і перемішування продовжували протягом ще 5 хв. Одержану реакційну суміш безпосередньо використовували на наступній стадії.
Приклад 3-14
Бензил (22)-2-І4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|пропаноат сн оон
З о о);
С о. єсн
ЩА сн
М чаї вно дешева 2 сна і ні нзс "нас СН
Розчин три-трет-бутил 2,2,2"7-(1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триілутриацетату (СА5Б- номер (122555-91-3|; 1.00 екв., 9.52 г, 18.5 ммоль) в сухому дихлорметані (75 мл) охолоджували до (Щи Ф і обробляли реакційною сумішшю бензил (25)-2- «ХКтрифторметил)сульфоніл|окси)пропаноату в дихлорметані, одержаною в прикладі 3-1с; і М, М- діззопропілетиламіном (3.0 екв, 9.7 мл, 55 ммоль). Одержаний в результаті розчин перемішували при к.т. протягом 6 днів після чого його розбавляли етилацетатом і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Одержану речовину очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з амінофазою (КР-МНЕУ, від суміші гексан/«етилацетат до суміші дихлорметан/метанол) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1.92 г, 14 95). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 - 1.20 (а, ЗН), 1.37-1.45 (т, 27Н), 1.98-2.01 (т, ЗН), 2.08-2.24 (т, 5Н), 2.57-2.84 (т, 7Н), 2.94-3.11 (т, 4Н), 3.38-3.48 (т, ЗН), 3.75 (д, 1Н), 5.07-5.17 (т, 2Н), 7.32-1.40 (т, 5Н) м.ч.
РХ-МС (Е5-): т/2-677.5 (МАН) У, т/2 (2-2) - 339.2 (МАН); КІ. - 1.06 хв.
Приклад 3-16 (28)-2-І4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|пропанова кислота сн нос на о, -о
Гу .ю-ит у ен ее а но че у; сні З (в) нію-К не сНнз
Коо)
Розчин бензил (225)-2-І(4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноату (приклад 3-14; 1.92 г, 2.84 ммоль) в метанолі (17.5 мл) обробляли Ра/сС (10 мас. 95; 0.050 екв., 151 мг, 0.14 ммоль) і перемішували в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 20 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт?", промивали метанолом і фільтрат концентрували у вакуумі з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (1.51 г, 88 95), яку додатково не очищали. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 1.11 (5, Бг, ЗН), 1.42-1.43 (т, 27Н), 1.97-2.13 (т, 5Н), 2.56- 2.82 (т, 7Н), 2.97-3.07 (т, 4Н), 3.34-3.53 (т, 7Н), 12.8 (5, Бг, 1Н) м.ч.
НЕРХ (АСМ-МН»): М. - 1.31 хв.
МС (Е5): т/2-587 (МАН) ».
РХ-МС (Е5-): т/2-587 (МаН)», т/2 (2-2) - 294.2 (МАН) РІ. - 0.79 хв.
Приклад 3-17
Трет-бутил (14,10-біс(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-7-(2А, 16Н8)-3,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10- трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|-9,9-бісцТ((2К)-2-І(4,7,10- трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)аміно)дацетиліаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-іл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетат сна о-(-сН» що сна
Нзс. 0 /х нас. Те в сну о
М (в) нос. вн» вині М осну сна о о-(-снз нс) она 0.0 НК сна ш- о о-// ес (о; сна о С 9 Н то но ЄНз й СНз х / ук УА нзс о 0/0 СНз Он й (є) (С З (в) нзс о (є) по Її уаниві нзсе МН нас-У--о о 0779 Нас СНО з нс 0-х ух тен н осн (є) М 37 сна
С о
А о нзс ік ніс ено нас---о СНз нзс
Суміш (22)-2-І4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропанової кислоти (приклад 3-1е; 12.0 екв., 1.50 г, 2.56 ммоль) в М, М-диметилацетаміді (15 мл) обробляли НАТИ (14.4 екв., 1.17 г, 3.07 ммоль) і М, М-діізопропілетиламіном (14.4 екв, 534 мкл, 3.07 ммоль) і перемішували при к.т. протягом 20 хвилин. Додавали суспензію тетрагідрохлориду 2-аміно-М-(3-Каміноацетил)аміно|-2,2- біс (аміноацетил)аміно|метил)пропіл)ацетаміду (приклад 3-16Б; 1.00 екв., 108 мг, 213 мкмоль) в
М, М-диметилацетаміді (6 мл) і одержану в результаті суміш перемішували при 50 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску і одержаний залишок піддавали хроматографії на силікагелі з амінофазою (КР-МНУ, від оетилацетату до суміші етилацетат/метанол) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (260 мг, 42 Об). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 1.03 (в, Ьг, 5Н), 1.28 (в, Бг, 7Н), 1.36-1.43 (т, 108Н), 1.87- 2.24 (т, 2З3Н), 2.42 (5, Бг, 4Н), 2.53-2.84 (т, АН), 2.97-3.18 (т, 17Н), 3.28 (5, рі, 5Н), 3.39-3.46 (т, бН), 3.58 (5, Б, 7Н), 3.76 (в, бі, 2Н), 4.01 (в, ре, ЗН), 7.81 (в, БІ, 5Н), 8.33 (5, рі, 2Н), 9.27 (5, БІ. 1Н)
М.ч.
НЕРХ (АСМ-МН»): М. - 1.23 хв.
МС (Е5У): т/2 (2-4) - 660 (МАН).
РХ-МС (Е5-): т/г (2-2) - 1318 (МАН), т/ (2-3) - 879 (МаН)З, т/ (2-4) - 660 (МАН); ВІ. - 0.94 хв.
Приклад 3-14 (4,10-Біс(карбоксиметил)-7-К2А, 168)-3,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл)|-9,9-біс( (2 8)-2-(4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)дацетилІаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан- 2-ілІ|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілюцтова кислота он щу но /стх в; що
М М (в) нс М /Х ЦЇ ів) он ва НМ шо Й; о-// щі о С З 9 ці "о сн щі
М ких М Н З ваше з МА о СнНз Он Н о С З о но де С А ор
МН но о но о
Ух утен (9) М М що; м нем й- но
Трет-бутил (14,10-біс(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-7-(2А, 16Н8)-3,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10- трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|-9,9-бісцТ((2К)-2-І(4,7,10- трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)іаміно)дацетил|Іаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-іл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл)ацетат (приклад 3-17; 260 мг, 0.099 ммоль) обробляли ТФО (25 мл) при перемішуванні при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, одержаний залишок вносили у воду (20 мл) і ліофілізували. Сирий продукт використовували без подальшого визначення характеристик на наступній хімічній стадії.
Приклад 3-1 14,10-Біс(карбоксилатометил)-7-К2В, 161)-3,6,12,15-тетраоксо-16-І4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс(ТЦ(2)-2-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)аміно)дацетиліаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-іл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетат тетрагадолінію
Сиру речовину - (4,10-біс(карбоксиметил)-7-К2ВА, 16Н8)-3,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|-9,9-біс(ТЦ(2Р)-2-І(4,7,10- трис(карбоксиметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)дацетил|аміно)метил)- 4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-іл|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілюцтову кислоту З прикладу 3-19 розчиняли у воді (20 мл). Додавали тетрагідрат трис(ацетато-каппаО)гадолінію (298 мг, 0.734 ммоль) і реакційну суміш перемішували при 70 "С протягом 2 год. Значення рн одержаного в результаті розчину доводили до 4.5 шляхом додавання водного розчину
Зо гідроксиду натрію (2 н.) і перемішування при 70 "С продовжували протягом 2-х днів. Одержаний в результаті розчин піддавали ультрафільтрації з водою (7 х 100 мл), використовуючи 1 кДа мембрану, і кінцевий ретентат ліофілізували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (70 мг, 27 9о за дві стадії).
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.39 хв.
МС (Е5У): т/2 (2-2) - 1290.1 (М-АН)2», т/ (2-3) - 860.3 (М.Н) У».
РХ-МС (Е5"): т/2 (2-2) - 1290.3 (МАН), т/2 (2-3) - 860.9 (М--Н)У», т/2 (2-4) - 645.6 (МАН)У;
КІ. - 0.25 хв.
Приклад 3-2 (4,10-Біс(карбоксилатометил)-7-(25, 165)-3,6,12,15-тетраоксо-16-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс(Т(4(25)-2-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)аміно)дацетиліаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-іл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл)іацетат тетрагадолінію о- що т о (С са" З
М М (в) насе МІ - Ф) о в) () нм вон в М о о- (в (С са!" З (в Мн ік
Н (в) сна
М Ж М н Еол-х
А х / В й кА М о ЄнНз (в) Н (С за у
НМ о са (о;
Ще) (в) 'д ува
МН
-о о Ге) (є) )-х ух утонь в) М М (С ва" З о
М М шо ре
Ще)
Приклад 3-га
Бензил (2К)-2--«трифторметил)сульфоніл|оксиупропаноат
Е є о и, в й й во (в) и (в)
Одержували за аналогією з відповідним 5-ізомером (приклад 3-1с) з складного бензилового ефіру (К)-(-)-молочної кислоти (СА5Б-номер (74094-05-6Ї; 8.00 г, 44.4 ммоль) в дихлорметані.
Одержану реакційну суміш безпосередньо використовували на наступній стадії.
Приклад 3-26
Бензил (25)-2-І(4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1- іл|Іпропаноат
СН
Нзо їй СН щ (6) г о. /бна р ее кош ванни
М М с В,
СНз о (в) наес-ї
Нас УНз
Одержували за аналогією з відповідним К-ізомером (приклад 3-14) з три-трет-бутил 2,2,27- (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триілутриацетату (САБ-номер (122555-91-3); 1.00 екв., 15.2 Г, 29.6 ммоль) і реакційної суміші бензил (25)-2- (Ктрифторметил)сульфоніл|окси)пропаноату в дихлорметані, одержаною в прикладі 3-га.
РХ-МС (Е5-): т/2-677.4 (МАН) У, т/2 (2-2) - 339.2 (МАН); КІ. - 0.94 хв.
Приклад 3-2с (25)-2-І4,7,10-Трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|пропанова кислота
СНз
Нзо г сна о в)
С бот цен наши
М М но Х В,
СНз о в) ніс-й
Нас. УНз
Одержували за аналогією з відповідним К-ізомером (приклад 3-1є) з бензил (25)-2-І(4,7,10- трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноату (приклад 3-25).
НЕРХ (АСМ-МН»): М. - 1.31 хв.
МС (Е5): т/2-587 (МАН) ».
РХ-МС (Е5-): т/2-587.4 (МАН) У, т/2 (2-2) - 294.2 (МАН); КІ. - 0.82 хв.
Приклад 3-2а
Трет-бутил 34,10-біс(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-7-(25, 165)-3,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10- трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|-9,9-біс(т((25)-2-(4,7,10- трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)аміно)дацетиліаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-іл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетат
СНз о-«-сН» й сна
Нзе (о) М:
М М не сно пас обн Нас пе и СНз сн» о. 0 о о-(-снз пас Абна Т НМ СНз (о) ГЛ: СНз ром М 0 о-(-снз ки Али і й Ж, В у М М В
Х / Ен о ра в М нНзс о З Нм є) С З в) нас--о о М ДЖ нс Х Х о
Нзо МН ре
Нзс---о й 0779 из он з
Нзс - ГтхХ "тСНз піс Кона (е) М М СНз м Ж хх / о нзс о ність нас-3-о СНз
Нзе
Одержували за аналогією з відповідним К-ізомером (приклад 3-15) з (25)-2-І(4,7,10-трис(2- трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|пропанової кислоти (приклад 3-2с) і тетрагідрохлориду 2-аміно-М-(3-Каміноацетил)аміно|-2,2- бісї(аміноацетил)аміно|метил)пропіл)ацетаміду (приклад 3-15).
РХ-МС (Е5"): т/2 (2-2) - 1318 (МАН), т/2 (2-3) - 879 (М-АН)З», т/2 (2-4) - 660 (МАН); ВІ. - 0.95 хв.
Приклад 3-2е (4,10-Біс(карбоксиметил)-7-(25, 165)-3,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл)|-9,9-біс((4(25)-2-І4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)дацетилІаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан- 2-ілІ|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілюцтова кислота бо он що но ли
Фон;
М М ів)
Нас ад он о) он
Ві нм но. / він; о чн он о) но б ноев от ак ЖЖ А/т ран оно ів; З НМ о й З о но о М М «ве
Ж М / он
МН но с) ної о
Ух ух утона (в) М М у
М у/ он (в) но
Одержували за аналогією з відповідним К-ізомером (приклад 3-19) з трет-бутил 44,10-біс(2- трет-бутоксі-2-оксоетил)-7-(25, 165)-3,6,12,15-тетраоксо-16-І(4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2- оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-бісцІ(4(25)-2-І(4,7 10-трис(2-трет-бутоксі-2- оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)дацетиліІаміно)метил)-4,7,11,14- тетраазагептадекан-2-ілІ|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іляіацетату (приклад 3-24). Сирий продукт використовували без подальшого визначення характеристик на наступній хімічній стадії.
Приклад 3-2 (4,10-Біс(карбоксилатометил)-7-(25, 165)-3,6,12,15-тетраоксо-16-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс(Т((25)-2-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)аміно)дацетиліаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-іл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетат тетрагадолінію
Одержували за аналогією з відповідним К-ізомером (приклад 3-1) з 44,10- бісс(карбоксиметил)-7-(25, 165)-3,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|-9,9-біс(Т4(25)-2-(4,7 10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)дацетилІаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан- 2-іл|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іліюцтової кислоти (приклад 3-22) і тетрагідрату трис(ацетато-каппаО)гадолінію при рН 4.5. Одержаний в результаті реакційний розчин піддавали ультрафільтрації з водою (8 х 100 мл), використовуючи 1 кДа мембрану, і кінцевий ретентат ліофілізували і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.41 хв.
МС (Е5): т/2 (2-2) - 1290 (МаН)2, т/2 (2-3) - 861 (МаН) У».
РХ-МС (Е5"-): т/г (2-2) - 1290 (М.АН)2», т/ (2-3) - 860 (М-АН)ЗУ, т/»2 (2-4) - 645.6 (МАН); ВІ. - 0.23 хв.
Приклад 4
І4-(1-Ц2-(Біс(2-(1,4-біс|(2-І(4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-
1-іл|Іпропаноїл)аміно)ацетилі-1,4-діазепан-б-ілукарбоніл)аміно|етил)аміно)-2-оксоетилі|аміно)-1- оксопропан-2-іл)-7,10-біс(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|ацетат пентагадолінію о-
Ще; у Хо
М зх) 0 « й са сам (в; ( М о- нНзе М у, о а, зе С м о - НМ (9) си? о
НМ о - Но о) М й о - Н Шк; о) в) у ша у А с є Хо
М
М й З Та о - (о) - т о 7 го о о ой о МН НМ оо го и. ах зм СН Нзо М З са з са м/р се ура Ук
Ше! (в) (Ф) -о (в) (Ф)
Приклад 4а
Дихлорид 6б-(метоксикарбоніл)-1,4-діазепандіїю о бу
СН. х 2 НОЇ но /Н 6.00 г (17.7 ммоль) метил 1,4-дибензил-1,4-діазепан-б-карбоксилату (див. 05 5,866,562 розчиняли в 30 мл метанолу. Після додавання 6 мл водного розчину соляної кислоти (37 95), 6 мл води і 600 мг паладію на деревному вугіллі (10 90) реакційну суміш гідрували (1 атм) протягом 17 годин при 40 "С. Каталізатор відфільтровували і розчин упарювали при зниженому тиску з одержанням 4.1 г (17.7 ммоль, 100 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): б - 3.62-3.84 (т, 9 Н), 3.87 (5, З Н) м.ч.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.20 хв.
МО (ЕЕ): т/2-159.1 (М.Н), вільна основа.
Приклад 45 1,4-Ди-трет-бутил б-метил 1,4-діазепан-1,4,б-трикарбоксилат (Ф) Фу не (Фі нео осн
З З вх сн. в) в) 4.00 г (17.3 ммоль, 1 екв.) дихлориду б-(метоксикарбоніл)-1,4-діазепандію (приклад 4а) розчиняли в 80 мл ДМФА. Після додавання 7.71 г (76.2 ммоль, 4.4 екв.) триметиламіну і 8.31 г (38.1 ммоль, 2.2 екв.) ди-трет-бутил дикарбонату одержану в результаті реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували, фільтрат упарювали при зниженому тиску і розбавляли етилацетатом. Одержаний в результаті розчин промивали водним розчином лимонної кислоти (рнН-З - 4), напівнасиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і упарювали при зниженому тиску з одержанням 4.92 г (13.7 ммоль, 79 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): б - 1.36 (5, 18 Н), 2.69-3.27 (т, 4 Н), 3.35-4.00 (т, 5 Н), 3.62 (5,
З Н) м.ч.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 1.32 хв.
МО (Е5Б): т/2-359.2 (МАН) ХУ.
Приклад 4с 1,4-Біс(трет-бутоксикарбоніл)-1,4-діазепан-6-карбонова кислота (Ф) ОН не (Фі н СИ 9 ЗХ о Є сн
З З
В де че сн. в) в) 4.86 г (13.66 ммоль) 1,4-ди-трет-бутил 6-метил 1,4-діазепан-1,4,б-трикарбоксилату (приклад 4р) розчиняли в 82 мл ТГФ. Після додавання 27 мл водного розчину гідроксиду натрію (2 М) одержану в результаті реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі, розбавляли водою і підкислювали (рнН-З - 4) шляхом додавання лимонної кислоти.
Сирий продукт екстрагували дихлорметаном, органічний шар промивали соляним розчином, сушили над сульфатом натрію і упарювали насухо з одержанням 4.67 г (12.4 ммоль, 91 Об) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 1.38 (5, 18 Н), 2.58-2.86 (т, 1 Н), 2.94-4.00 (т, 8 Н), 12.50 (в,
Бг, 1 Н) м.ч.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 1.12 хв.
МО (Е5Б): т/2-345.2 (МАН) ХУ.
Приклад 4а
Ди-трет-бутил 6-((2,5-діоксопіролідин-1-іл)/окси)Їкарбоніл)-1,4-діазепан-1,4-дикарбоксилат ото (Ф) в) не (Фін
З З не у деле СН» (в) в) 1.76 г (5.11 ммоль, 1 екв.) 1,4-біс(трет-бутоксикарбоніл)-1,4-діазепан-6-карбонової кислоти (приклад 4с) і 0.65 г (5.62 ммоль, 1.1 екв) 1-гідроксипіролідин-2,5-діону розчиняли в 50 мл ТГФ.
Додавали розчин 1.16 г (5.62 ммоль, 1.1 екв.) М, М'-дициклогексилкарбодіїміду в 30 мл Т/Ф і одержану в результаті реакційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником протягом 5
Зо годин. Суспензію охолоджували до 0 "С і осаджену сечовину відфільтровували. Кінцевий розчин активованого складного ефіру безпосередньо використовували на наступній хімічній стадії.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 1.24 хв.
МО (Е5Б): т/2-442.3 (МАН) ХУ.
Приклад 4е
Тетра-трет-бутил 6,6-(імінобіс(етан-2,1-діілкарбамоїл)|біс(1,4-діазепан-1,4-дикарбоксилат) н
Н М Нн
Ге! соль т Ге! нас УНз 0 Ж ва о еНз
З СНз нісд очі М о о. кожи
Нзс. до о. осСНз ве "Кен, сн сн
До розчину активованого складного ефіру (5.11 ммоль, 2.2 екв.) ди-трет-бутил 6-((2,5- діоксопіролідин-1-іл)окси|карбоніл)-1,4-діазепан-1,4-дикарбоксилату з прикладу 44 додавали 517 мг (5.11 ммоль, 2.2 екв.) триетиламіну і 240 мг (2.32 ммоль, 1 екв.) М-(2-аміноетил)етан-1,2- діаміну. Одержану в результаті реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі і розбавляли дихлорметаном. Розчин промивали водним розчином гідроксиду натрію (0.1 М), водою і сушили над сульфатом натрію. Сирий продукт виділяли шляхом упарювання і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням 1.20 г (1.59 ммоль, 68 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 1.37 (5, 36 Н), 2.51-2.70 (т, 7 Н), 2.85-3.28 (т, 12 Н), 3.45- 4.10 (т, 8 Н), 7.69-8.27 (т, 2 Н) м.ч.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 1.20 хв.
МО (Е5): т/2-756.7 (МАН) ».
Приклад 41
Пентагідрохлорид М, М'-(імінодієтан-2,1-дііл)біс(1,4-діазепан-б6-карбоксаміду)
Н
Н Н
0.0 А ИМО ва ЖД х 5 НС
НМ МН НМ МН
5 М / М / 385 мг (0.51 ммоль) тетра-трет-бутил 6,6-(імінобіс(етан-2,1-дііллкарбамоїл)|біс(1,4-діазепан- 1,4-дикарбоксилату) (приклад 4є) розчиняли в 5.7 мл метанолу і 1.7 мл водного розчину соляної кислоти (37 95). Реакційну суміш нагрівали при перемішуванні протягом 2 годин при 50 "С. Для виділення продукту суспензію упарювали насухо з одержанням 277 мг (0.51 ммоль, 100 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): 6 - 3.18 (ї, 4 Н), 3.32-3.40 (т, 2 Н), 3.51 (ї, 4 Н), 3.57-3.69 (т, 16 Н)
М.ч.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.24 хв.
МС (ЕЕ): т/2-356.3 (М.Н), вільна основа.
Приклад 4
І4-(1-Ц2-(Біс(2-(1,4-біс|(2-І(4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|Іпропаноїл)аміно)ацетилі-1,4-діазепан-б-ілукарбоніл)аміно|етил)аміно)-2-оксоетилі|аміно)-1- оксопропан-2-іл)-7,10-біс(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|ацетат пентагадолінію 150 мг (279 мкмоль, 1 екв.) пентагідрохлориду М, М'-(імінодієтан-2,1-діїл)біс(1,4-діазепан-б- карбоксаміду) (приклад 4ї) розчиняли в 60 мл ДМСО. Після додавання 451 мг (3.49 ммоль, 12.5 екв.) М, М-діїзопропілетиламіну і 3.67 г (4.88 ммоль, 17.5 екв.) 2,22"7-110-(1-Ц2-(4-нітрофеноксі)- 2-оксоетилі|аміно)-1-оксопропан-2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триіл|Ігриацетату гадолінію (див. М/О 2001051095 А2) одержану в результаті реакційну суміш перемішували і нагрівали протягом 8 годин при 50 "С. Охолоджений розчин концентрували при зниженому тиску до кінцевого об'єму 15-20 мл. Концентрат при перемішуванні виливали в 400 мл етилацетату, утворений осад відфільтровували і сушили в вакуумі. Тверду речовину розчиняли у воді, одержаний в результаті розчин піддавали ультрафільтрації з водою, використовуючи 1 кДа мембрану, і кінцевий ретентат ліофілізували. Сирий продукт очищали за допомогою Оф- хроматографії з одержанням 672 мг (197 мкмоль, 70 95) зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.43 хв.
МС (Е5): т/2 (2-2) - 1706.3 (М-2Н)7 т; (ЕБ): т/2 (2-4) - 854.5 (МАН).
Приклад 5 а ди Етан-1 2-діілкарбамоїл-1 4-діазепан-б,1 4-триілтрис(2- оксоетан-2,1-діїл)іміно(1-оксопропан-1,2-діїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10,1,4,7- тетраіл|юктадекаацетат гексагадолінію од о- і) і) 9) (Се у М Нзс СУ їх - о с сн о м с. м о (в) о
Як у (о; й М (в) о -, | й г Го) Н щк ох, - М о НН М 0) М о о с Ге; Ми им Юю у ваз" са : Со ще С | Й М. й м м / ув
Ф) ів) о 4
Ще) Я го (9) о
МН
Кк 7 Ше Сто щік Де зам У Нз НІС м щу са з са" хм се
СИС К до -о Го! о- й У (Ф) о і)
Приклад 5а
Гекса-трет-бутил 6,6',6"-(етан-1,2-ділкарбамоїл)трис(1,4-діазепан-1,4-дикарбоксилат)
Нас о її сн
З у. ле: З
М М несу о о--- На нНзе СНз )
Н М Н су ел и ще нас УНз 0 Ж ва о сНуз
Й »: в Д рів Дена
Нзо (о) М Мо ом М в) сНнз
Нзе (в) (в) СНз нс "Кен» в СНз СНнз 1.20 г (3.48 ммоль, З екв.) 1,4-біс(трет-бутоксикарбоніл)-1,4-діазепан-б6-карбонової кислоти (приклад 4с), 540 мг (4.18 ммоль, 3.6 екв.) дізопропілетиламіну і 1.59 г (4.18 ммоль, 3.6 екв.)
НАТИ розчиняли в 30 мл ДМФА і перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Після додавання по краплях розчину 120 мг (1.16 ммоль, 1 екв.) М-(2-аміноетил)етан-1 2-діаміну і 540 мг (4.18 ммоль, 3.6 екв.) М, М-дізопропілетиламіну в 8 мл ДМФА одержану в результаті реакційну суміш нагрівали при перемішуванні протягом З годин при 70 "С. Після охолодження і розведення дихлорметаном розчин промивали водним розчином гідроксиду натрію (0.1 М), водним розчином лимонної кислоти (195), водою і сушили над сульфатом натрію. Сирий продукт виділяли шляхом упарювання при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням 660 мг (0.61 ммоль, 52 90) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 - 1.38 (в, 54 Н), 2.55-4.06 (т, 35 Н), 7.90-8.52 (т, 2 Н) м.ч.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 1.64 хв.
МО (Е5): т/2-1082.7 (М.Н) -.
Приклад 55
Гексагідрохлорид М, М-бісх12-К(1,4-діазепан-б-ілкарбоніл)аміно|етил)-1 ,4-діазепан-б- карбоксаміду
НМ МН то,
Н Н
Ге! а Ге)
Ж ва х 6 НОСІ
НМ МН НМ МН в М / М / 654 мг (0.60 ммоль) Гекса-трет-бутил 6,6',6"-(етан-1,2-ділкарбамоїл)трис(1,4-діазепан-1,4- дикарбоксилату) (приклад 5а) розчиняли в 6.8 мл метанолу і З мл водного розчину соляної кислоти (37 95). Реакційну суміш нагрівали при перемішуванні протягом 2.5 годин при 50 "С. Для виділення продукту суспензію упарювали насухо з одержанням 441 мг (0.63 ммоль, 105 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б - 3.20-3.71 (т, 35 Н), 8.50-8.80 м.ч. (т, 2 Н), 9.76 (в, бг, 12 Н).
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.19 хв.
МС (ЕБ): т/2-482.3 (М.Н), вільна основа.
Приклад 5 а и Етан-1 2-діілкарбамоїл-1 4-діазепан-б,1 4-триілтрис(2- оксоетан-2,1-діїл)іміно(1-оксопропан-1,2-діїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-10,1,4,7- тетраіл|юктадекаацетат гексагадолінію 150 мг (214 мкмоль, 1 екв.) гексагідрохлориду М, М-біс(2-К1,4-діазепан-б- ілкарбоніл)аміно|етил)-1,4-діазепан-6-карбоксаміду (приклад 55) розчиняли в 60 мл ДМСО.
Після додавання 0.42 г (3.21 ммоль, 15 екв.) М, М-діїзопропілетиламіну і 3.38 г (4.50 ммоль, 21 екв.) 2,227-(10-(1-Д42-(4-нітрофеноксі)-2-оксоетилі|аміно)-1-оксопропан-2-іл)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триіл|Ітриацетату гадолінію (див. М/О 2001051095 Аг) одержану в результаті реакційну суміш перемішували і нагрівали протягом 8 годин при 50 "С. Охолоджений розчин концентрували при зниженому тиску до кінцевого об'єму 15-20 мл. Концентрат виливали при перемішуванні в 400 мл етилацетату, утворений осад відфільтровували і сушили в вакуумі.
Тверду речовину розчиняли у воді, одержаний в результаті розчин піддавали ультрафільтрації з водою, використовуючи 1 кДа мембрану, і кінцевий ретентат ліофілізували. Сирий продукт очищали за допомогою ОФ-хроматографії з одержанням 595 мг (143 мкмоль, 67 9б5) зазначеної в
Зо заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.41 хв.
МС (Е5У): т/2 (2-3) - 1384.6 (М-АН)З», т/2 (2-4) - 1039.5 (МАН), т/2 (2-5) - 831.6 (М-АН)»».
Приклад 6 ди а а а и (1,4,7-Триазонан-1,4,7-триілтрис(карбоніл-1,4-діазепан- 6,1,4-триілбіс((2-оксоетан-2,1-діїл)іміно(1-оксопропан-1 2-діїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10,1,4,7-тетраілі)октадекаацетат гексагадолінію
Ще; їх о соді з М о са
М і; -о о а, удо вт оо не МН С са
М
Щ Не М о і Ля с ще гм Ге) о ри ва) о М о і (й М так М -о
ОУН У сні в) 6) М М в) М о нам о) Й - - ї й у 7-9 о м са м
Ні Ми но о -о г ХХ н в) М ; о у- тиИУт сна СНз Й
Ге) М М Ге! Ге) й в)
С ва") о (7, у
М Ж на Зк
Й лені) (о) М о о о у-
Приклад ба
Гекса-трет-бутил 6,6',6"-(1,4,7-триазонан-1,4,7-триілтрикарбоніл)трис(1,4-діазепан-1,4- дикарбоксилат) нзе і) нс о
Нзо
С нас (в)
М Ф) в) о) в)
Нзе Снз (г У нНзс сСНз / сна
Ф) М М м ; уро о о о (9)
М М
У- чу во сна усно фен й нзс ЄНз й 800 мг (2.32 ммоль, З екв.) 1,4-біс(трет-бутоксикарбоніл)-1,4-діазепан-б-карбонової кислоти (приклад 4с), 360 мг (2.79 ммоль, 3.6 екв.) діззопропілетиламіну і 1.06 г (2.79 ммоль, 3.6 екв.)
НАТИ розчиняли в 20 мл ДМФА і перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі.
Після додавання по краплях розчину 100 мг (774 мкмоль, 1 екв.) тригідрохлориду 1,4,7- триазонану і 360 мг (2.79 ммоль, 3.6 екв.) М, М-діїзопропілетиламіну в 5 мл ДМФА одержану в результаті реакційну суміш нагрівали при перемішуванні протягом З годин при 70 "С. Після охолодження і розведення дихлорметаном розчин промивали водним розчином гідроксиду натрію (0.1 М), водним розчином лимонної кислоти (1 95), водою і сушили над сульфатом натрію. Сирий продукт виділяли шляхом упарювання при зниженому тиску і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням 545 мг (492 мкмоль, 63 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б - 1.47 (5, 54 Н), 2.85-4.45 (т, 39 Н) м.ч.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 1.73 хв.
МС (Е5): т/2-1108.8 (М.Н) ».
Приклад бЬ
Гексагідрохлорид 1,4,7-триазонан-1,4,7-триілтрис(1,4-діазепан-б-ілметанону) /
Н і Н
М
(г У У х 6 НС (е) М М МН рад
Мн
НМ / 380 МГ (343 МКМОЛЬ) гекса-трет-бутил 6,6',6"-(1,4,7-триазонан-1,4,7- триілтрикарбоніл)трис(1,4-діазепан-1,4-дикарбоксилату) (приклад ба) розчиняли в 3.90 мл метанолу і 1.72 мл водного розчину соляної кислоти (37 95). Реакційну суміш нагрівали при перемішуванні протягом 2.5 годин при 50 "С. Для виділення продукту суспензію упарювали насухо з одержанням 257 мг (354 мкмоль, 103 95) зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.19 хв.
МС (ЕЕ): т/2-508.4 (М.Н), вільна основа.
Приклад 6 ее тата тата тта тата аа а, ди а а а ни (1,4,7-триазонан-1,4,7-триілтрис(карбоніл-1,4-діазепан- 6,1,4-триілбіс((2-оксоетан-2,1-діїл)іміно(1-оксопропан-1 2-діїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10,1,4,7-тетраілі)октадекаацетат гексагадолінію 175 мг (241 мкмоль, 1 екв.) гексагідрохлориду 1,4,7-триазонан-1,4,7-триілтрис(1,4-діазепан- б-ілметанону) (приклад 6Б) розчиняли в 60 мл ДМСО. Після додавання 467 мг (3.61 ммоль, 15 екв.) М, М-діїізопропілетиламіну і 3.80 г (5.06 ммоль, 21 екв.) 2,227-І(10-(1-Щ2-(4-нітрофеноксі)-2- оксоетиліаміно)-1-оксопропан-2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триіл|Ігриацетату гадолінію (див. М/О 2001051095 А2) одержану в результаті реакційну суміш перемішували і нагрівали протягом 8 годин при 50 "С. Охолоджений розчин концентрували при зниженому
Зо тиску до кінцевого об'єму 15-20 мл. Концентрат виливали при перемішуванні в 400 мл етилацетату, утворений осад відфільтровували і сушили в вакуумі. Тверду речовину розчиняли у воді, одержаний в результаті розчин піддавали ультрафільтрації з водою, використовуючи 1 кДа мембрану, і кінцевий ретентат ліофілізували. Сирий продукт очищали за допомогою Оф- хроматографії з одержанням 590 мг (141 мкмоль, 58 95) зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.43 хв.
МС (ЕБУ): т/2 (2-3) - 1393.1 (М--3Н)З, т/2 (2-4) - 1045.5 (Ма4Н)ч, т/; (2-5) - 837.0 (Ман).
Приклад 7 ге етата тата ттатттатттаттт ат ат 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4.,7,10- тетраілтетракіс|(2-оксоетан-2,1-дііл)іміно(1-оксопропан-1, 2-діїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10,1,4,7-тетраілІ)удодекаацетат тетрагадолінію
Ще)
В ди Ще)
М (о);
С був
М сам о (СУ, о - Ніс за
Ге) М М са м пред нс у о НО ну. -8В8 но
Й т Щі -0 о МО Мол о, А
МН у М о - м са м О нн У о-
АК си - М - З о о о сао В, са" --й УК ки о- ще 5- 35 мг (203 мкмоль, 1 екв.) 1,4,7,10-тетраазациклододекану розчиняли в 60 мл ДМСО. Після додавання 2.14 г (2.84 ммоль, 14 екв.) 2,227-110-(1-Ц2-(4-нітрофеноксі)-2-оксоетил|аміно)-1- оксопропан-2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триіл|Ігриацетату гадолінію (див. УМО 2001051095 Аг) одержану в результаті реакційну суміш перемішували і нагрівали протягом 8 годин при 50 "С. Охолоджений розчин концентрували при зниженому тиску до кінцевого об'єму 15-20 мл. Концентрат виливали при перемішуванні в 400 мл етилацетату, утворений осад відфільтровували і сушили в вакуумі. Тверду речовину розчиняли у воді, одержаний в результаті розчин піддавали ультрафільтрації з водою, використовуючи 1 кДа мембрану, і кінцевий ретентат ліофілізували. Сирий продукт очищали за допомогою ОФ-хроматографії з одержанням 28 мг (10.6 мкмоль, 5 95) зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.41 хв.
МС (Е5): т/2 (2-2) - 1311.7 (МА2Н), т/; (2-3) - 873.1 (М-АЗН) З».
Приклад 8 ее алаттаттаттатттатттттатт аа ат, и а и и и 43,71 О-ТриазатрициклоїЇ3.3.3.0! "ундекан-3,7,1 0- триілтрисІкарбоніл(З,6,11,14-тетраоксо-4,7,10,13-тетраазагексадекан-8,2,15-триіл)ди-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10,1,4,7-тетраіл|юктадекаацетат гексагадолінію о 0 щі
ІФ
Й М М
- ів) н о, -о у С ва З
М М бо варі
М М й ва) нм бо ото
М сн щ М о (од С ТЇ | І
Нн ів)
Гм м обо о у м о о- ва З лох ше ШО о о Їх 7
М /Х у У- о М о С ва" ) нс / -К 9
А кн М - - лу Н СН» о о: Не нм о ня й т х Х- о мно сн, Й
М жа З, о
Мих о 15 са З о М м о о М Й ів)
Приклад ва
Тетрагідро-1Н, 4Н-За, ба-(метаноіїмінометано)піроло!|3,4-с|пірол 9; 4.0 г (6.5 ммоль) 2,5,8-трис((4-метилфеніл)сульфоніл)тетрагідро-їН, 4Н-За, ба- (метаноїмінометано)піроло!Ї3,4-с|Іпіролу (одержаного за методикою, викладеною в .). Огд. Спет. 1996, 61, 8897-8903) нагрівали зі зворотним холодильником в 44 мл водного розчину бромистоводневої кислоти (47 95) і 24 мл оцтової кислоти протягом 18 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розчиняли у воді і водну фазу промивали два рази за допомогою дихлорметану. Водну фазу ліофілізували і вносили в невелику кількість води і пропускали через аніонообмінну колонку (ФОМУЕХ 1 х 8) за допомогою елюювання водою. Основну фракцію збирали і концентрували з одержанням 0.89 г тетрагідро-!Н, 4Н-За, ба- (метаноїмінометано)піроло!ЇЗ3,4-с|піролу у вигляді вільної основи. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): 6 - 2.74 (5, 12 Н) м.ч.
Приклад 86
Трет-бутил-/1-(5,8-біс(2,3-бісКтрет-бутоксикарбоніл)аміно|пропаноїл)дигідро-1Н, 4Н-За, ба- (метаноїмінометано)піроло|3,4-с|Іпірол-2(ЗН)-іл|І-3-Ктрет-бутоксикарбоніл) аміно|-1-оксопропан- 2-ілукарбамат сн.
Д-онь о сен, ой нн Н о М. 2,0. ;ЄНз сн. у, но. сн; й о СНв (в) зу | Он
М М (6) сн. о МІЙ "сн 0-5 сн сн мно Сн
З о-с8, но Ж
СН» нс оо
Розчин, одержаний з 431.5 мг (0.89 ммоль, САБ5 |201472-68-6Ї) М, М-дициклогексиламонієвої солі М-(трет-бутоксикарбоніл)-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|аланіну, 0.44 мл (2.54 ммоль) М,
М-діїзопропілетиламіну і 386 мг (1.0 ммоль) НАТИ в 4.3 мл ДМФА додавали до 38.9 мг (254 мкмоль) тетрагідро-1Н, 4Н-За, ба-(метаноїмінометано)піроло|3,4-с|Іпіролу в 2 мл ДМФА. Після перемішування об'єднаної суміші протягом 20 хв при кімнатній температурі розчинник видаляли у вакуумі і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з амінофазою (етилацетат в гексані, від О до 100 95) з наступною препаративною ВЕРХ (С18-Спгтотайюгех 10 мкм, ацетонітрил у воді ї- 0.1 95 мурашиної кислоти, від 65 95 до 100 95) з одержанням 68.6 мг трет-бутил-/1-(5,8-біс(2,3-біс «трет-бутоксикарбоніл)аміно|Іпропаноїл)дигідро-1їН, 4Н-За, -ба- (метаноїмінометано)піроло|3,4-с|Іпірол-2(ЗН)-ілІ-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1-оксопропан-2- іл)укарбамату. "Н-ЯМР (300 МГц, СОС»): б - 1.43 5, ріг, 54Н), 3.34-3.97 (т, 18Н), 4.48 (5, Бг, ЗН), 5.01-5.67(т, 6Н) м.ч.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 1.48 хв.
МС (Е5): т/2-1012.6 (МАН).
Приклад 8с
Гексахлорид 3,33"-П1Н, 4Н-За, ба-(метаноіїмінометано)піроло|З,4-с|Іпірол-2,5,8(ЗН, 6Н)- триіл|Ітрис(З-оксопропан-1 2-діамінію)
МН, оху ол,
М х 6 НС (6) ее о
М МН,
МН, 65 МГ (60 мкмоль) трет-бутил-/1-(5,8-біс/2,3-біс(трет- бутоксикарбоніл)аміно|пропаноїл)ідигідро-1Н, 4Н-За, ба-(метаноіїмінометано)піроло|3,4-с|пірол- 2(ЗН)-ілІ-3-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміно|-1-оксопропан-2-іліукарбамату (приклад 85) розчиняли в 2.0 мл ДМФА і додавали 0.48 мл хлористоводневої кислоти в діоксані (4 М, 0.19 ммоль).
Реакційну суміш при перемішуванні нагрівали в умовах мікрохвильового випромінювання протягом 10 хв при 80 "С. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок вносили в невелику кількість води і ліофілізували з одержанням 38.9 мг огексахлориду 3,33"-(1Н, 4Н-За, ба- (метаноїмінометано)піроло!|3,4-с|пірол-2,5,8(ЗН, 6Н)-триіл|Ігрис(З-оксопропан-1, 2-діамінію). "Н-ЯМР (600 МГц, 020): б - 3.40-3.50 (т, ЗН), 3.52-3.56 (т, ЗН), 3.79-4.19 (т, 12Н), 4.51 - 4.54 (т, ЗН) м.ч.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.20 хв.
МС (ЕБ): т/2-412.3(|М.АН) У, вільна основа.
Приклад 8
Бо ал ат а и и 3,7,10-Триазатрициклої3.3.3.0751ундекан-3,7,10- триілтрисікарбоніл(З3,6,11,14-тетраоксо-4,7,10,13-тетраазагексадекан-8,2,15-триіл)ди-1,4,7,10- тетраазациклододекан-10,1,4,7-тетраіл|юктадекаацетат гексагадолінію
30 мг (48 мкмоль) гексахлориду 3,3",3"-П1Н, 4Н-За, ба-(метаноїмінометано)піроло|3,4-с|пірол- 2,5,8 (ЗН, 6Н)-триіл|Ігрис(З-оксопропан-1,2-діамінію) (приклад 8с) розчиняли в суміші 1.8 мл
ДМСО, 1.4 мл ДМФА і 116 мкл піридину. При 60 "С додавали 281 мг (0.38 ммоль, УУО 2001051095 Аг) 2,227-(110-(1-ЩЦ2-(4-нітрофеноксі)-2-оксоетил|аміно)-1-оксопропан-2-іл)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1,4,7-триіл|Ігриацетату гадолінію з наступним додаванням 44 мкл триметиламіну і одержану в результаті реакційну суміш перемішували протягом 15 годин при 60 "С їі при кімнатній температурі протягом двох днів. Додавали додаткову кількість 2,2,27-(10- (1-Ц2-(4-нітрофеноксі)-2-оксоетил|аміно)-1-оксопропан-2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1,4,7-триіл|Ігриацетату гадолінію (56 мг, 75 мкмоль) і триметиламіну (5.4 мкл) при 60 с і перемішування при 60 "С продовжували протягом 15 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок вносили в 200 мл води і одержаний в результаті розчин піддавали ультрафільтрації, використовуючи 1 кДа мембрану. Після розведення ретентату два рази додатковими 200 мл деіонізованої води і продовження ультрафільтрації кінцевий ретентат ліофілізували. Залишок розчиняли в суміші 1.6 мл ДМСО, 1.6 мл ДМФА і 105 мкл піридину і третій раз повторювали додавання 261 мг (0.35 ммоль) 2,22"-(110-(1-Ц2-(4-нітрофеноксі)-2-оксоетил|аміно)-1- оксопропан-2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триіл|Ігриацетату огадолінію і 48 мкл триетиламіну при 60 "С. Після перемішування протягом 18 годин при 60"С процедуру ультрафільтрації з використанням 1 кДа мембрани повторювали і ретентат після трьох операцій 200 мл фільтрування ліофілізували. Сирий продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (ХВгідде С18, 5 мкм, ацетонітрил у воді ж 0.1 95 мурашиної кислоти, від 095 до 7 905) з одержанням 51 мг зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН тривалий дослід): КІ. - 2.95 хв.
МС (Е5Б): т/2 (2-3) - 1360.4 (М--3Н)З», т/2 (2-4) - 1021.3 (Ма4Н), т/ (2-5) - 817.5 (Ма5Н)у.
Приклад 9 ее тататататтаттаттта аа ттт(3,7,9-Триазабіцикло!|3.3.1|нонан-3,7- діілбісхкарбоніл-1 4-діазепан-б,1 ,4-триілбіс|(2-оксоетан-2,1-діїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10,1,4,7-тетраілі)додекаацетат тетрагадолінію пе о- ; о о то го мМ м
Гинкт
М тав о "У (С ваз») М
Об см м Мо й нар У 5 о йе ок М став (С ва») (о) о м М
Мого о- М А
І- ї- о о2о-
Мо М (е)
С ва)
У, в) () о-
Приклад 9а 3,7,9-Триазабіцикло|3.3.1|нонан
Н
М
МН
220 мг (0.49 ммоль) 3,9-дибензил-7-(фенілсульфоніл)-3,7,9-триазабіцикло|3.3.1|нонану
(одержаного за методикою, викладеною в Теїгапеагоп І еЧЦег5, 2005, 46, 5577-5580) нагрівали зі зворотним холодильником в 3.4 мл водного розчину бромистоводневої кислоти (47 9б) і 1.8 мл оцтової кислоти протягом 17 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розчиняли у воді і водну фазу промивали два рази за допомогою дихлорметану. Водну фазу ліофілізували і вносили в невелику кількість води і пропускали через аніонообмінну колонку (ООУМЕХ 1 х 8) за допомогою елюювання водою. Основну фракцію збирали і концентрували з одержанням 29.6 мг 3,7,9-триазабіциклоЇ3.3.1|нонану у вигляді вільної основи. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): 6 - 2.88 (і, 2Н), 3.15 (й, 8Н) м.ч.
Приклад 95
Дихлорид 6б-(метоксикарбоніл)-1,4-діазепандіїю
СН, 6) (в)
Ж х 2 НОЇ
НМ МН
М /
До 8.3 г (24.5 ммоль) метил 1,4-дибензил-1,4-діазепан-б6-карбоксилату (одержаний за аналогією з О5О0О5866562А, с.9) в 42 мл метанолу додавали 8.3 мл концентрованої соляної кислоти, 2 мл води і 830 мг паладію на деревному вугіллі (10 95). Суспензію перемішували в атмосфері водню протягом 5 годин при 40 "С і 17 годин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували через набивку целіту і фільтрат концентрували у вакуумі після чого два рази послідовно додавали і видаляли у вакуумі толуол. Залишок розчиняли у воді і ліофілізували з одержанням 5.65 г дихлориду 6б-(метоксикарбоніл)-1,4-діазепандіїю. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): б - 3.49-3.68 (т, 9Н), 3.70-3.73 (т, 4Н), 3.75 (5, ЗН) м.ч.
Приклад 9с
Метил 1,4-біс(14,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1- іл)ацетил)-1,4-діазепан-б-карбоксилат сн,
НС осн, (6) нс он» / ню-3-о (6) (в) шк не о М М о не 5 ще хм / що (6) М (6) що о сн, о--сн, (в) СН, сн, о-К-сН. сн,
До 200 мг (0.78 ммоль) дихлориду б-(метоксикарбоніл)-1,4-діазепандію в 10 мл дихлорметану додавали 10 мл (6.2 ммоль) М, М-діїізопропілетиламіну і суміш перемішували протягом 5 хв при кімнатній температурі. Додавали 1.04 г (1.56 ммоль) три-трет-бутил 2,227- (10-(2-К(2,5-діоксопіролідин-1-іл)оксі|-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7- триїл)/утриацетату (одержаний за аналогією з Сопа Гі і ін., У. Ат.Спет.5ос. 2006, 128, с.15072- 15073; 53-5 і Саїйбрегі і ін., Вісога. Мед. Спет. І ейегз 2010 (20), 5422-5425) і суміш перемішували
Зо протягом 18 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли при зниженому тиску і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з амінофазою (етилацетат в гексані, від 20 до 100 95, потім етанол в етилацетаті від 0 до 100 95) з одержанням 210 мг зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.94 хв.
МО (Е5): т/2-1267.6 (МА1Н):
Приклад 9а
Додека-трет-бутил дата та тата аа аа ат (3, 7,9-
триазабіциклої|3.3.1|нонан-3,7-діілбісхкарбоніл-1,4-діазепан-6б,1,4-триілбіс| (2-оксоетан-2, 1-діїл)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан-10,1,4,7-тетраіл|)додекаацетат не не не--о не о (з в/о сн р зо С се УК Ж-сн, нс Ах Щ, С и- не сн о М М о З З
Яр (в) (в) неті ссн, у носу сн» з
СН, не М (ї но-7-о о М о не 0/7 о С мя осн»
ЕЕ А В, О не СН»
М М М М З
НС. СНзо С Я м / чо не-Х в Щ, о Мом о (в) СН,» ро, о---сн, сн (в) СН З о--К-СНЬ
СН
305 мг (0.24 ммоль) метил 1,4-біс(Ц4,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іацетил)-1,4-діазепан-б6-карбоксилату (приклад 9с) розчиняли в 3.9 мл ТГФ і додавали розчин 6.6 мг гідроксиду літію в 0.87 мл води. Після перемішування протягом 15 хв розчинник видаляли при зниженому тиску і сирий 1,4-біс14,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2- оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|Іацетил)-1,4-діазепан-б6-карбоксилат літію (300 мг) розчиняли в 2.0 мл дихлорметану. Додавали 120 мкл (0.71 ммоль) М, М-діізопропілетиламіну, 112 мг (0.30 ммоль) НАТИ ії 40 мг (0.30 ммоль) ЗН-І1,2,3|гриазоло|4,5-б|Іпіридин-3-олу і після перемішування протягом 15 хв додавали розчин 15 мг (0.12 ммоль) 3,7,9- триазабіциклоЇ3.3.ї|нонану в 1 мл дихлорметану і суміш перемішували протягом З днів. До додаткових 170 МГ сирого 1,4-біс114,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іацетил)-1,4-діазепан-б6-карбоксилату літію в 1 мл дихлорметану додавали 67 мг (0.18 ммоль) НАТИ, 24 мг (0.18 ммоль) ЗН-І1,2,3)гриазоло|4,5-б|Іпіридин-3-олу протягом 15 хвилин і 50 мкл М, М-діїззопропілетиламіну. Після перемішування протягом 15 хвилин до реакційної суміші додавали свіжоприготовлений розчин НАТО. Через один день розчинник видаляли при зниженому тиску, після чого шість разів послідовно додавали і видаляли у вакуумі толуол. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з амінофазою (етилацетат в гексані, від О до 100 95, потім етанол в етилацетаті від 0 до 40 905) з одержанням 181 мг зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): ВІ. - 0.78-0.84 хв.
МС (Е5): т/2 (2-2) - 1298.7 (М-2Н)--
Приклад 9 ее тататататтаттаттта аа ттт(3,7,9-Триазабіцикло!|3.3.1|нонан-3,7- діілбісхкарбоніл-1 4-діазепан-б,1 ,4-триілбіс|(2-оксоетан-2,1-діїл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 10,1,4,7-тетраілі)додекаацетат тетрагадолінію 390 мг (ммоль) додека-трет-бутил дала а ди 3,7,9- триазабіциклої|3.3.1|нонан-3,7-діілбісхкарбоніл-1,4-діазепан-6б,1,4-триілбіс| (2-оксоетан-2, 1-діїл)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан-10,1,4,7-тетраіл|)додекаацетат (приклад 9а) розчиняли в 10.8 мл води і рН розчину доводили до 2.5 шляхом додавання водного розчину соляної кислоти (2М). Додавали 440 мг (1.25 ммоль) оксиду гадолінію(П) і суміш перемішували при 80 "с протягом 17 годин, в той час як рН суспензії змінювали на 5. Суміш розбавляли водою, обробляли ультразвуком і фільтрували. Фільтрат піддавали ультрафільтрації, використовуючи
1 кДа мембрану. Після розведення ретентату два рази додатковими 100 мл деїонізованої води і продовження ультрафільтрації кінцевий ретентат ліофілізували. Сирий продукт очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (С18 УМОС-005 АОС, 10 мкм, ацетонітрил у воді ж 0.1 95 мурашиної кислоти, від 1 95 до 10 95) з одержанням 14.5 мг зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.34 хв.
МС (Е5У): т/2 (2-2) - 1272.9 (М-2Н)У
Приклад 10 (4,10-Біс(карбоксилатометил)-7-(2-оксо-2-(13-(114,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-ілІацетил)аміно)-2,2-біс|(14,7 10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,1 0- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)метил|пропіл)іаміно)етилі-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетат тетрагадолінію о- й
Що) ГИ м й
З
«ЦЮ ей о йо о о о мМ м чн Зк
Н (о) са (в)
Шо) /тх М С З ру ж (е) ба (е) Н
НМ
М Ві / о
Й що ото мМ Мо о С ва )) ()
КА у
Що)
Приклад 1ба
Трет-бутил 34,10-біс(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-7-(2-оксо-2-(13-(14,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2- оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|Ііацетил)аміно)-2,2-біс|((І4,7 10-трис(2-трет- бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|Ідацетиліаміно)метил|пропіліаміно)етилі|- 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл)ацетат нНзо " кое» день сні сн о); о з в) сн в) пи Ге а
М мо Хнес сна М мо Мн сна нас сня Зм ях щ в
Кк К! М
ХУ По)
Нзс ес, дбнзо м Ге) о
СН Н Нн не в); М о оно» сн
Мн 0-5 З
М гад М мн сн
Нз сна С в нассну щ в
Хе УК 9) нс нс в) о в) о асо нНзс нас нас
СНз сна 6.6 мг (49.8 мкмоль, 1 екв.) 2,2-біс(амінометил)пропан-1,3-діаміну (див. УМ. Науєз і ін.,
Темганеадгтоп 59 (2003), 7983-7996) розчиняли в 7 мл ДМСО. Після додавання 77 мг (0.6 ммоль,
12 екв.) М, М-діїзопропілетиламіну і 400 мг (0.6 ммоль, 12 екв.) три-трет-бутил 2,2,27-(10-2-(2,5- діоксопіролідин-1-іл)оксі|-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триілутриацетату (див. М. Саїїбегі і ін., Вісогд. Мед. Спет. І енег5 2010 (20), 5422-5425 і). Ат.Спет.5ос. 2006, 128, с.15072-15073; 53-55 одержану в результаті реакційну суміш перемішували і нагрівали протягом ночі при 50 "С. Охолоджений розчин концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт використовували без подальшого визначення характеристик на наступній хімічній стадії.
Приклад 106 (4,10-біс(карбоксиметил)- 7-(2-оксо-2-((3-(Ц4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іацетил)аміно)-2,2-біс|(14,7 10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)метил|пропілуіаміно)етилі-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-ілюцтова кислота но їде но о) он ОН - СА
М лад М па кю а
М но Ві лк В, (6) (6) й Н он
Й р о
МН он - С- че зад Ох (6) (6) їж й
М М юю оон о он
Сирий трет-бутил 44,10-біс(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-7-(2-оксо-2-(13-(Ц4,7,10-трис(2-трет- бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|Іацетил)аміно)-2,2-біс| (4,7 10-трис(2- трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Ідцетил)аміно)метил|пропіл)аміно)етил|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл)ацетат З прикладу 10а розчиняли в 40 мл ТФО. Одержаний в результаті розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт використовували без подальшого визначення характеристик на наступній хімічній стадії.
Приклад 10 (4,10-Біс(карбоксилатометил)-7-(2-оксо-2-(13-(114,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іацетил)аміно)-2,2-біс|(14,7 10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,1 0- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)метил|пропіл)іаміно)етилі-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл)іацетат тетрагадолінію
Сиру 14,10-біс(карбоксиметил)-7-(2-оксо-2-((3-(14,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,1 0- тетраазациклододекан-1-іл|Іацетил)аміно)-2,2-біс|(14,7 10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)метил|пропіл)іаміно)етилі-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліюцтову кислоту з прикладу 106 розчиняли в 10 мл води. Після
Зо додавання 326 мг тетрагідрату трис(ацетато-каппаО)гадолінію значення рН одержаного в результаті розчину доводили до 3.5-4.5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду натрію.
Реакційну суміш нагрівали при перемішуванні протягом ночі при 70 "С. Одержаний в результаті розчин піддавали ультрафільтрації з водою, використовуючи 1 кДа мембрану, і кінцевий ретентат ліофілізували. Сирий продукт очищали за допомогою ОФ-хроматографії з одержанням 65 мг (28 мкмоль, 46 Фо) зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.40 хв.
МС (Е5У): т/з2 (2-2) - 1149.7 (МА2Н)2, т/2 (2-3) - 766.0 (М-ААЗН) У».
Приклад 11
І4,10-Біс(карбоксилатометил)-7-2,5,11,14-тетраоксо-15-(4,7,10-трис(карбоксилатометил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1 -іл|-8,8-біс((414,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-
тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)ацетилі|аміно)метил)-3,6,10,13-тетраазапентадец-1- ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілІіацетат тетрагадолінію о- що
Що) /тх й о С ва») то МОм ,.- (в (о; мн Ге ух но НМ й о м М й: ки (в) (С ве) (в) (в С ва") о й М «Ко кА
М М чн з ч-ї ін й 25 о о о7о- -о НМ дій о- пли
М Мо (С ве) о
Які то
Приклад 11а
Трет-бутил І4,10-біс(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-7-2,5,11,14-тетраоксо-15-(4,7,10-трис(2-трет- бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|-8,8-біс(Т(414,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2- оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|Іацетил)аміно)ацетил|аміно)метил)-3,6,10,13- тетраазапентадец-1-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|ацетат нзс сна з що нас. сн щі (є)
КН; ще нзс (е) М М нс ,/4-- (в) (о; Нзс сна сна
МН Усно о-«-сн
СНз о (о; сн нас | сн» о о и н НМ (в) М М
Шш- тео а (С о снзен ру ее АВ
М м Мн В: М / о онз не а ШИ ніс о о7то нь о НМ СНз 9 неон ле о-(-сН» з т-хинКосв
М М е) що;
М КК нас що нс сно
Нзс--о СН»
2.99. г (4.75 ммоль, 12 екв) /М-14,7,10-трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетил)гліцину (див. М. ЗиспПу і ін., Ого. Віотої. Спет. 2010, 8, 2560- 2566) і 732 мг (5.70 ммоль, 14.4 екв.) етилдіїізопропіламіну розчиняли в 40 мл М, М- диметилформаміду. Після додавання 2.17 г гексафторфосфату З-оксиду -(1-
Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-5|Іпіридинію (НАТО; 5.70 ммоль, 14.4 екв.) реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. Додавали 100.1 мг (396 мкмоль, 1 екв.) тетрахлориду 2,2-біс(амоніометил)пропан-1,З-діамінію (див. М/. Науєз і ін., Теягапедгоп 59 (2003), 7983-7996) і 982.7 мг (7.60 ммоль, 19.2 екв.) етилдіїзопропіламіну і одержану в результаті реакційну суміш перемішували протягом ночі при 50 "С. Охолоджений розчин концентрували при зниженому тиску. Сирий продукт використовували без подальшого визначення характеристик на наступній хімічній стадії.
Приклад 116
І4,10-біс(карбоксиметил)-7-2,5,11,14-тетраоксо-15-(4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|-8,8-біс(1414,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)ацетилі|аміно)метил)-3,6,10,13-тетраазапентадец-1- ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|оцтова кислота он о но /тх
Фі; ще но М М у /Х у (о) (в)
МН он у но й - "Її НМ й вда
Ше г М о (С З о
Н н о (С З ів; М «КК АК
М М МН зе М ні 1 55, о о о7сон но НМ дій он птн
М М (в) що; хо, е но
Сирий трет-бутил |4,10-біс(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-7-2,5,11,14-тетраоксо-15-(4,7,10- трис(2-трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|-8,8-біс(цТ(14,7,10-трис(2- трет-бутоксі-2-оксоетил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іліацетил)аміно)ацетил|аміно)метил)- 3,6,10,13-тетраазапентадец-1-ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілї ацетат з прикладу 1т1а розчиняли в 125 мл ТФО. Одержаний в результаті розчин перемішували протягом 2 годин при 70"С протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували при зниженому тиску.
Маслянистий продукт розчиняли в 200 мл води, виділяли шляхом ліофілізації і використовували без подальшого визначення характеристик на наступній хімічній стадії.
Приклад 11
І4,10-Біс(карбоксилатометил)-7-2,5,11,14-тетраоксо-15-(4,7,10-трис(карбоксилатометил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1 -іл)|-8,8-біс((414,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)ацетилі|аміно)метил)-3,6,10,13-тетраазапентадец-1- ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілІіацетат тетрагадолінію
Сиру І4,10-біс(карбоксиметил)-7-(2,5,11,14-тетраоксо-15-(4,7,10-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1 -іл)|-8,8-біс((414,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)ацетилі|аміно)метил)-3,6,10,13-тетраазапентадец-1- ил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|іоцтову кислоту з прикладу 116 розчиняли в 100 мл води. Після додавання 2.89 г тетрагідрату трис(ацетато-каппаО)гадолінію значення рн одержаного в результаті розчину доводили до 3.0-3.5 шляхом додавання водного розчину гідроксиду натрію. Реакційну суміш нагрівали при перемішуванні протягом 24 годин при 70 "с.
Одержаний в результаті розчин піддавали ультрафільтрації з водою, використовуючи 1 кДа мембрану, і кінцевий ретентат ліофілізували. Сирий продукт очищали за допомогою Оф- хроматографії з одержанням 296 мг (120 мкмоль, 30 95) зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ (АСМ-НСООН): КІ. - 0.41 хв.
МС (Е5У): т/з2 (2-2) - 1262.8 (МА2Н)2, т/2 (2-3) - 841.5 (МАЗН) У».
Еталонна сполука 1
Гадовіст? (гадобутрол, Байєр АГ, Леверкузен, Німеччина)
Еталонна сполука 2
Магневісте (гадопентетат димеглюміну, Байєр АГ, Леверкузен, Німеччина)
Еталонна сполука З
Примовіст? (гадоксетат динатрію, Байєр АГ, Леверкузен, Німеччина)
Еталонна сполука 4
Гадомер-17 синтезували, як описано в ЕРО83648581, Приклад 1кК.
Іп міїго і іп мімо характеризація сполук - прикладів
Приклади тестували в вибраних аналізах один або декілька разів. Коли тестування здійснювали більше одного разу, дані повідомляються у вигляді або середніх значень, або у вигляді медіанних значень, де "- середнє значення, називане також середнім арифметичним значенням, являє собою суму отриманих значень, поділену на число тестувань, і "- медіанне значення являє собою серединне число групи значень при ранжуванні в порядку зростання або спадання. Якщо число значень в масиві даних непарне, медіана є серединним значенням. Якщо число значень в масиві даних парне, медіана є середнім арифметичним двох серединних значень.
Приклади синтезували один або декілька разів. Коли синтез проводили більш ніж один раз, дані з аналізів являють собою середні значення або медіанні значення, розраховані з використанням масивів даних, отриманих при тестуваннях однієї або декількох партій синтезу.
Приклад А
Вимірювання релаксивності при 1.4 Т
Вимірювання релаксивності при 1.41 Т виконували з використанням спектрометра Міпізрес таоабо (ВгиКег АпаїуйкК, Карлсруе, Німеччина), працюючи при резонансній частоті 60 МГц і температурі 37 "С. Значення часу релаксації Ті: визначали, використовуючи стандартний метод інверсії-відновлення (ІК) з фіксованою релаксаційною затримкою принаймні 5 х Ті. Змінний час інверсії (ТІ) розраховували автоматично за допомогою стандартного програмного забезпечення
Міпізрес тадбо (8 стадій). Вимірювання Те виконували з використанням послідовності імпульсів
Кара-Парсела-Мейбума-Гіла (СРМО), застосовуючи релаксаційну затримку принаймні 5 х Т..
Кожне вимірювання релаксивності виконували, використовуючи три різні концентрації а (З концентрації між 0.05 ії 2 мМ). Значення часу релаксації Ті і Т2 сполук - прикладів 1-10 вимірювали в різному середовищі, наприклад, у воді, фетальній бичачій сироватці (ЕВ5, 5ідта,
Е7524) і плазмі крові людини.
Приготування плазми крові людини: Для кожного експерименту свіжу кров відбирали у добровольців, використовуючи 10 мл цитратні трубки (Загеїеаї 5-Мопомейце 02.1067.001, 10 мл,
Сйгасе) 10 мл цитратні трубки обережно перевертали 10 разів для змішування крові і антикоагулянту і центрифугували протягом 15 хвилин при 1811 9 при кімнатній температурі (Еррепадоп, Сепіїцде 58108).
Релаксивності г; (де і-1, 2) розраховували на основі виміряних значень швидкості релаксації
В; У воді і плазмі: 5О В-Нко -- п Ссаї, де Кіо являє собою швидкість релаксації відповідного розчинника і Сса являє собою концентрацію сполуки, нормовану до гадолінію. Концентрації гадолінію в досліджуваних розчинах перевіряли за допомогою мас-спектрометрії з індуктивно зв'язаною плазмою (МСО-ІЗП
Адііепі 7500а, Вальдброн, Німеччина).
Визначені значення релаксивності зведені в Таблицю 1.
Таблиця 1
Релаксивності досліджуваних сполук у воді, фетальній бичачій сироватці (ЕВ5) і плазмі крові людини при 1.41 Т та релаксивності Еталонних сполук 1-4 (ЕС1-ЕС4) при 1.5 Т у воді і бичачій плазмі. Всі значення виміряні при 37 "С, нормовані до са і наведені в л ммоль" с" крові людини" людини" 76 1 134 | 157 | 7142 | 175 | 146 | 186 77817125 | 145 | 7145 | 179 | 146 | вл 778 1 рю юю. 74 | 85 | 88 | 7104 | па | па
ЕСЗА 1747 | 51 | 69 | 87 | па | па х значення наведені в Ї ммоль" с" х Релаксивності у випадку еталонних сполук з Копгег і ін. (Іпмеві. Кааїої. 2005; 40, 11: 715- 1724), бичача плазма (Кгеабег ОтрН, Рпаптасеціїса! Кам Магїегіа!, Елербек, Німеччина)
Вимірювання релаксивності при 3.0 Т
Вимірювання релаксивності при 3.0 Т виконували за допомогою 3.0 Т МК сканера всього організму (Рпїїр5 Іпіега, РПйїр5 Неайпсаге, Гамбург, Німеччина), використовуючи котушку для коліна (ЗЕМ5Е-Кпее-8, РпІйр5 Неаййсаге, Гамбург, Німеччина). Вимірювальні трубки (СтуоТирейт Міаі5, Тпегпто зЗсієпійіс 1.8 мл, Роскіле, Данія) розташовували в З ряди по 4 і 5 трубок в пластиковому утримувачі в контейнері, наповненому водою. Температуру доводили до 37 "Сб. Для МКІ послідовності використовували якомога коротший час ехо-затримки (ТЕ) 7.46 мілісекунд. Значення часу інверсії вибирали для оптимізації послідовності для вимірювання значень Ті, що відповідають розрахунковому діапазону Т|: всіх значень часу релаксації розчинів, що містять контрастні середовища. Використовували наступні значення часу інверсії (ТІ): 50, 100, 150, 200, 300, 500, 700, 1000, 1400, 2100, 3200, ії 4500 мілісекунд. Послідовність проводили з постійною релаксаційною затримкою 3.4 секунд після реєстрації останнього еха (змінна ТК в діапазоні від 3450 до 7900 мілісекунд). Для отримання додаткової інформації про методику підгонки див. Копгег і ін. (Іпмеві. Кадіої. 2005; 40, 11: 715-724). Експериментальна матриця для вимірювання на фантомі становила 320 х 320.
Релаксивності оцінювали, використовуючи три різні концентрації кожної сполуки (3 концентрації між 0.05 і 2 мМ).
Значення Ті часу релаксації сполук - прикладів 1-6 вимірювали у воді і плазмі крові людини.
Приготування плазми крові людини: Для кожного експерименту свіжу кров відбирали у добровольців, використовуючи 10 мл цитратні трубки (Заг5іведі 5-Мопомейне 02.1067.001, 10 мл,
Сігасте) 10 мл цитратні трубки обережно перевертали 10 разів для змішування крові і антикоагулянту і центрифугували протягом 15 хвилин при 1811 49 при кімнатній температурі (Еррепадоп, Сепіїцде 58108).
Релаксивності г; (де і-1, 2) розраховували на основі виміряних значень швидкості релаксації
Ко) В; У воді і плазмі:
В-Нко -- п Ссаї, де Кіо являє собою швидкість релаксації відповідного розчинника і Сса являє собою концентрацію сполуки, нормовану до гадолінію (Таблиця 2).
Таблиця 2
Релаксивності (нормовані до с) у воді і плазмі крові людини при 3.0 Т і 37 "С |л ммоль" с"
Приклад жк . ж
Ме і" вода ії плазма крові людини 9.5:-0.2 10.8:2-0.1 9.20.3 11.40.1 9.20.3 10.220.2 8.9:0.2 10.120.1 9.020.4 11.420.2 10.10.2 11.8:2-0.3 10.8:0.3 12.420.2 06 | 11.3:250.4 12.8:2-0.3 3.20.3 5.020.3 3.10.3 3.70.2 4.350.3 6.250.3 13.050.7 х Середнє значення х стандартне відхилення, значення наведені в Ї ммоль" с"
Приклад В
Фармакокінетичні параметри
Фармакокінетичні параметри сполуки Прикладу З визначали у самців щурів (лінія Вістар, 220-230 г, п-3). Сполуку вводили у вигляді стерильного водного розчину (52.5 ммоль са/л) у вигляді болюсу в хвостову вену тварин. Доза становила 0.1 ммоль са/кг. Проби крові відбирали через 1, 3, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480 їі 1440 хв після ін'єкції і концентрацію са визначали за допомогою мас-спектрометрії з індуктивно зв'язаною плазмою (МС-ІЗП Адіїепі 7500а, Вальдброн, Німеччина). Рівень в крові перетворювали на концентрації в плазмі діленням на 0.625 (фракція плазми крові щурів, за умови строго позаклітинного розподілу). Як контроль, З тваринам вводили таким же шляхом Гадовіст", низькомолекулярну контрастну речовину. Часові динаміки рівнів в плазмі крові показані на Фігурі 1.
Підгонка отриманих даних до трьох-компартментної моделі (Рпоепіх - УмМіпМопіїп) давала фармакокінетичні параметри, які показані в Таблиці 3.
Таблиця З
Часові динаміки рівнів в плазмі крови 02202022 221 |ееедне СБ середо! ск
Середній час утримання
Площа під кривою (до нескінченності) 11500 | 1180 9040 1220
Ме (М1) | Об'єм, центральний компартмент МІ об'єм, компартмент У2
У1-М2 | об'єм, компартменти М1«М2
Об'єм розподілу в рівноважному стані
Сн | Загальнийклівенс 0000000 мл/хв) 930 | 09 | 118 | 17
Приклад С
Виведення і залишкова концентрація гадолінію в органах через 5 днів
Виведення і розподілення в органах Прикладу З визначали у самців щурів (лінія Вістар, 100- 110 г, п-3). Сполуку вводили у вигляді стерильного водного розчину (54 ммоль са/л) у вигляді болюсу в хвостову вену тварин. Доза становила 0.1 ммоль са/кг. В наступні інтервали часу збирали сечу: 0-1 год., 1-3 год., 3-6 год., 6-24 год., 1-2 дн і 2-5 дн після ін'єкції, і кал: 0-1 дн, 1-2 дн і 2-5 дн після ін'єкції Як контроль З тваринам вводили таким же шляхом Гадовіст", низькомолекулярну контрастну речовину. На 7-й день тварин умертвляли і наступні органи відокремлювали: кров, печінка, нирки, селезінка, серце, легені, головний мозок, брижкові лімфатичні вузли, м'язи, шкіра, шлунок, кишечник, кістки і кістковий мозок. Тушку, що залишилася, сушили виморожуванням і подрібнювали до дрібного порошку. Концентрацію са в органах і тушці визначали за допомогою МСО-ІЗП (МС-ІЗП Адіїепі 7500а, Вальдброн, Німеччина).
Результати розподілу в органах Прикладу 3 і Еталонної сполуки 1 (Гадовіст?) зведені в
Таблицю 4. Приклад З швидко виводиться з організму через нирки. Через З год. в сечі виявляли 95.8 95 ж- 3.4 96 введеної дози, а через 5 днів - 96.995 ж 3.7 96. Приблизно 1.4 95 ж 0.6 95 виводилося з калом. Менше 0.5 95 введеної дози було присутньо в організмі через 7 днів після ін'єкції. Окремі органи містили менше 0.03 9о введеної дози, за винятком нирок, які є органом виведення.
Таблиця 4
Виведення і розподілення в органах Гадовісту? і Прикладу З у щурів 11111110 ГадовістереДоза) | Приклад3 Доза:
Приклад О
Хімічна стабільність
Приклади 1, 2, 3 ії б окремо розчиняли в 10 мМ буфері Ттгі8-НСІ, рН 7.4, при кінцевій концентрації 5 ммоль Са/л. Відбирали аліквоту і іншу частину прозорого і безбарвного розчину автоклавували при 121 "С протягом 20 хв. Після автоклавування, розчин все ще був прозорим і безбарвним. Аліквоту, відібрану до і після автоклавування, аналізували за допомогою ВЕРХ-
МО-ІЗП для визначення цілісності сполуки.
ВЕРХ: Колонка: Нурегсагь 2.5 мм х 15 см. Розчинник А: 0.1 96 мурашиної кислоти у воді.
Розчинник В: ацетонітрил. Градієнт від 100 95 А до 595 А--95 95 В протягом 10 хв. Швидкість потоку 1 мл/хв. Виявлення за допомогою МСО-ІЗП, налаштованої на 758054. Хроматограми, що відображають інтенсивність виявленого с, порівнювали візуально. Змін в хроматограмах до і
Зо після автоклавування виявлено не було. Сполуки під час процедури автоклавування були стабільними.
Приклад Е
Вивільнення гадолінію після додавання цинку і фосфату
Протокол протонної релаксометрії для оцінювання трансметалювання з метою визначення стабільності МКІ контрастного середовища описаний в роботі І аигепі 5. і ін. (Іпмезі. Вадіо). 2001; 36, 2: 115-122). Методика основана на вимірюванні еволюції швидкості парамагнітної поздовжньої релаксації протонів води в фосфатному буфері (рН 7.00, 26 ммоль/л, КНгРО»4
МегсК, Гесен, Німеччина), що містить 2.5 ммоль/л комплексу гадолінію і 2.5 ммоль/л 2псСі»
Зідта-АїІдгісп, Мюнхен, Німеччина). Сто мікролітрів 250 ммоль/л розчину 2пСі2 додавали до 10 мл забуференого розчину парамагнітного комплексу (Еталонні сполуки 1-4 і Приклад 3). Суміш енергійно перемішували, і 300 мкл відбирали для релаксометричного дослідження в моменти часу 0 хв, 60 хв, 120 хв, З год., 4 год., 5 год., 24 год., 48 год. і 72 год. Вимірювання виконували на спектрометрі Міпізрес табо (ВгиКег АпапїуйнкК, Карлерує, Німеччина) при частоті 60 МГц ії 37 "0.
Результати Прикладу З у порівнянні з Еталонною сполукою 1 (ГадовістУ), Еталонною сполукою 2 (МагневістУ) і Еталонною сполукою 3 (Примовіст") показані на Фігурі 2. Якщо трансметалування гадолінію ініціюється іонами 7п- в забуференому фосфатому розчині, то вільний вивільнений Са»: реагуватиме з вільними іонами РО-3: з утворенням саРох. Внаслідок низької розчинності заРО». частина гадолінію осаджується у вигляді твердої речовини і не чинить подальшого впливу на швидкість поздовжньою релаксації протонів води. Зниження швидкості релаксації протонів буде спостерігатися для хелатів гадолінію з низькою стабільністю
Їдив. лінійне контрастне середовище на фігурі 2: Еталонні сполуки 2 (Магневіст?) ї З (Примовіст")). Стабільність Прикладу З порівнянна з високою стабільністю Еталонної сполуки 1 (Гадовіст").
Приклад Е
Стабільність са-комплексу в плазмі крові людини при 37 "С, 15 дн
Приклади З ї 10 окремо розчиняли в плазмі крові людини до концентрації 1 ммоль са/л. Як еталон для вивільненого 5а0.1 ммоль/л хлориду гадолінію (сасіз) розчиняли в плазмі крові людини. Зразки плазми інкубували протягом 15 днів при 37 "С в атмосфері 595 СО» для підтримки рН на рівні 7.4. Аліквоти відбирали на початку і кінці інкубації. Кількість аз», вивільненого з комплексів, визначали за допомогою ВЕРХ-МСОС-ІЗП. Колонка: СпПеїайпд зерпагозе (НіТгар, 1 мл). Розчинник А: 10 мМ ВівТтіб5-НСЇІ рН 6.0. Розчинник В: 15 мМ НМО»з.
Градієнт: З хв при 100 95 А, від З до 10 хв при 100 95 В. Швидкість потоку 1 мл/хв. Виявлення за допомогою МС-ІЗП, налаштованої на "85а. Хроматограми, що відображають інтенсивність виявленого сй, оцінювали за допомогою аналізу площі піків. Розмір піку 543, що елююється після зміни розчинника А на В, реєстрували. Для обох сполук збільшення цього піку і таким чином вивільнення (303: було нижче межі кількісного визначення (« 0.1 95 від ін'єктованої загальної кількість гадолінію). Обидва са-комплекси є стабільними в фізіологічних умовах.
Приклад С
Розчинність у воді
Розчинність у воді сполук визначали при кімнатній температурі (20 "С) в 0.5 мл буферного
Зо розчину (10 мМ Тті5-НСЇ) в мікроцентрифужних пробірках (Еррепдогї, 2.0 мл, Заїе-іосК сарв).
Поетапно до буферного розчину додавали тверду сполуку. Суспензію перемішували з використанням шейкера (Неїдоїрп Кеах 2000) і обробляли 5 хв в ультразвуковій бані (Вапаеїп,
БЗопогех ЗБирег ЕК255Н) Суспензію зберігали при кімнатній температурі (20 "С) протягом ночі і кінцеву концентрацію гадолінію визначали за допомогою мас-спектрометрії з індуктивно зв'язаною плазмою (МС-ІЗП). Результати зведені в Таблицю 5.
Таблиця 5
Розчинності сполук у воді при 20 С
Мо ммоль са/л 76 1» сш 78 7177771111111мовю 298 111111111580021С
Приклад Н
Магнітно-резонансна ангіографія з контрастуванням (СЕ-МВАА)
Потенційна можливість значного зниження дози була показана за допомогою внутрішньоїндивідуального порівняння 100 мкмоль гадолінію на кілограм маси тіла (100 мкмоль са/кг м.т.)Ї, що можна порівняти зі стандартною дозою для людини, і протоколу з низькою дозою з використанням 30 мкмоль гадолінію на кілограм маси тіла. Еталонну сполуку 1 (Гадовіст"), як затверджений представник МК контрастних речовин на основі гадолінію, застосовували в обох протоколах дози (100 мкмоль са/кг м.т. і 30 мкмоль са/кг м.т.) і порівнювали з Прикладом З (30 мкмоль са/кг м.т.).
Магнітно-резонансне ангіографічне дослідження з контрастуванням виконували на клінічному сканері 1.5 Т (Мадпет Амапіо, бЗіетеп5 Неаййрсаге, Ерланген, Німеччина). Для оптимального використання сигналу, для отримання даних дослідження проводили зі стандартною спинною котушкою. Дослідження виконували з використанням Новозеландських білих кроликів (маса 2.5-2.9 кг, п-6, Спагіе5 Кімег, Кіслег). Усіх тварин спочатку анестезували із застосуванням скоригованої на масу тіла внутрішньом'язової ін'єкції суміші (1-2) гідрохлориду ксилазину (20 мг/мл, Котрип 2 95, Вауег Міна! стбБнН, Леверкузен) і гідрохлориду кетаміну (100 мг/мл, Кеїамеї, Ріїгег, Рпаппасіа СТБН, Берлін), використовуваної в кількості 1 мл/кг маса тіла.
Безперервну анестезію інтубованих тварин (ендотрахеальна трубка, Киезспеїй Зирег Заїе
СІвєаг, манжета 3.0 мм, ММШу Киезсп АС, Кернен, Німеччина) забезпечували за рахунок внутрішньовенної ін'єкції 0.9 мг пропофолу на кілограм за годину (10 мг/мл, пропофол--ліпуро 195, В. Вгашп МеіІзипдеп Асі, Мельзунген, Німеччина). Безперервну внутрішньовенну ін'єкцію виконували, використовуючи МЕ-систему для інфузії (Сопіїпиит МК Іпїизіоп Зузіет, Меагай
Еигоре В. М., АЕ ВеекК, Німеччина). Трахеальне дихання (5М 900С, Мадиеї, Раштат, Німеччина) виконували з застосуванням 55 95 кисню, сорок вдихів за хвилину, і об'єму дихання 7 мл на кілограм маси тіла за хвилину.
На основі послідовності локалізатора, місце положення якої було визначено в корональному, осьовому і сагітальному напрямках, отримували анатомічну траєкторію аорти.
Час до досягнення піку визначали з використанням невеликого внутрішньовенного тестового болюсу (0.25 мл/2.5-2.7 кг або 0.3 мл/2.8-2.9 кг м.т., Еталонна сполука 1) і 30 БГАЗН послідовність (послідовність у випадку тестового болюсу: час повторення: 36.4 мілісекунд, ехо- час 1.45 мілісекунд, кут нахилу вектора: 30 градусів, просторова роздільна здатність: 1.0 х 0.8 х 17 мм). Ангіографічна ЗО РГА5Н послідовність характеризувалася часом повторення 3.24 мілісекунд, ехо-часом 1.17 мілісекунд, кутом нахилу вектора 25 градусів і товщиною зрізу 0.94 мм. Ділянку сканування 141 х 300 мм комбінували з матрицею 150 х 320, що приводило до просторового розрізнення 0.9 х 0.9 х 0.9 мм і повного часу дослідження 13 секунд на 30 блок.
ЗО ЕГАБН послідовність виконували один раз до і невідкладно після ін'єкції контрастної
Зо речовини. Інтервал часу для внутрішньоїндивідуального порівняння між застосуваннями різних контрастних речовин становив від двадцяти до тридцяти хвилин (п-З3 тварин).
Магнітно-резонансні ангіограми, отримані в результаті внутрішньоїндивідуального порівняння у кроликів, зображені на Фігурі 3: (А) 30 мкмоль сСа/кг м.т., Еталонна сполука 1 (Гадовіст); (В) 30 мкмоль са/кг м.т., Приклад З і (С) 100 мкмоль Сса/кг м.т., Еталонна сполука 1.
Контрастне посилення при виконанні низькодозового протоколу у випадку Прикладу З (В) у порівнянні з таким стандартної дози Еталонної сполуки 1 (С). Крім того, якість зображення при виконанні низькодозового протоколу у випадку Прикладу З (В) значно краща, ніж при виконанні низькодозового протоколу з Еталонною сполукою 1 (А). Ангіографічне дослідження демонструє потенціал Прикладу З щодо значного зниження дози.
Приклад .
Візуалізація цілого організму
Класичні позаклітинні контрастні речовини на основі гадолінію демонструють швидке позаклітинне пасивне розподілення у всьому організмі і виводяться виключно нирками. Швидке позаклітинне розподілення у всьому організмі забезпечує класичні можливості візуалізації, як, наприклад ангіографію і візуалізацію центральної нервової системи, кінцівок, серця, голови/обличчя/шиї, черевної порожнини і молочної залози. Була показана порівнянність фармакокінетичних і діагностичних характеристик Еталонної сполуки 1 (Гадовіст?У) і інших
ЕССМ, і це складає основу для перенесення ефективності на всі частини організму, що звичайно візуалізуються при діагностичному обстеженні у випадку різних захворювань (Тотраси В ї ін., Еиг Кадйдіо!ї 2002:12(6):1550-1556). В описаному магнітно-резонансному дослідженні з контрастуванням порівнюються фармакокінетичне розподілення і діагностичні показники Прикладу З і Еталонної сполуки 1 (Гадовіст"), як затвердженого представника МЕ контрастних речовин на основі гадолінію.
Для того, щоби продемонструвати, що Приклад З має той же спосіб дії, інтенсивність МКІ сигналу з плином часу і концентрації Са визначали в різних тканинах. Дослідження виконували на клінічному МКІ всього організму, оснащеному спинною котушкою, гнучкою котушкою для черевної порожнини, шийною котушкою (1.5 Т Мадпеют Амапіо, 5іетеп5 Неаййсаге, Ерланген,
Німеччина). Дослідження виконували з використанням Новозеландських білих кроликів (маса 2.3-3.0 кг, п-8, Спапевз Кімег, Кіслег). Усіх тварин спочатку анестезували із застосуванням бо скоригованої на масу тіла внутрішньом'язової ін'єкції суміші (142) гідрохлориду ксилазину (20 мг/мл, Котрип 2 95, Вауег Міа! СтрнН, Леверкузен) і гідрохлориду кетаміну (100 мг/мл, Кеїамеї,
Ріїгег, Рпаптасіа СтрН, Берлін), використовуваної в кількості 1 мл/кг маса тіла. Безперервну анестезію інтубованих тварин (ендотрахеальна трубка, Киезспеїй Зирег Заїе Сівєаг, манжета 3.0 мм, УМІПу Кцезсп Ас, Кернен, Німеччина) забезпечували за рахунок внутрішньовенної ін'єкції 0.9 мг пропофолу на кілограм за годину (10 мг/мл, пропофол--ліпуро 1 95, В. Вгашп Меівипдеп АС,
Мельзунген, Німеччина). Безперервну внутрішньовенну ін'єкцію виконували, використовуючи
МА-систему для інфузії (Сопіпицт МЕ Іпїизіоп Зубзіет, Мейдгай Еигоре В. М., АЕ Веек,
Німеччина). Трахеальне дихання (5М 900С, Мадиеї Раштат, Німеччина) виконували з застосуванням 55 95 кисню, сорок вдихів за хвилину і об'єм дихання 7 мл на кілограм маси тіла за хвилину.
Вимірювання за допомогою динамічної МКІ в моменти часу до 22 хв після ін'єкції з подальшим кількісним аналізом сигналів (програмне забезпечення біетеп5 Меап Сигме) (5УМОО ТавК Сага, бієтеп5 Неаййсаге, Ерланген, Німеччина), виконували для трьох різних ділянок голови і шиї (головний мозок, язик, м'язи щелепи, м'язи шиї), черевної порожнини (селезінка, печінка, кров) і тазу (м'язи кінцівок). Для трьох різних груп зрізів використовували 30
Т1-зважену послідовність Міре (ТК-4.74 мс, ТЕ-2.38, кут нахилу вектора-10", 1:29 хвВ).
Динамічні вимірювання трьох груп зрізів (голова/шия: 1:29 хв, черевна порожнина: 0:49 хв, таз: 1:16 хв) виконували в моменти часу до 22 хв після ін'єкції: 1. Голова/шия: вихідний стан, 1.4, 5.2, 8.9, 12.8, 16.5, 20.4 хв, 2. Черевна порожнина: вихідний стан, 0.5, 4.3, 8.1, 11.9, 15.7, 19.5 хв і 3.
Таз: вихідний стан, 2.9, 6.7, 10.5, 14.4, 18.1, 22.0 хв. Через 30 хв після ін'єкції тварин умертвляли і концентрації (а вимірювали, використовуючи мас-спектрометрію з індуктивно зв'язаною плазмою (МС-ІЗП Адіїепі 7500а, Вальдброн, Німеччина) в наступних зразках тканин: кров, мозок, язик, печінка і м'язи кінцівок. Кількісну оцінку зображення виконували в момент часу 30 хв п.і. за допомогою поєднання кількісного визначення концентрації гадолінію за допомогою МО-
ІЗП і аналізу досліджуваної ділянки за допомогою МКІ.
Введення контрастної речовини приводить до посилення сигналу в судинній системі і в позасудинному, позаклітинному просторі організму. Посилення сигналу грунтується на фармакокінетичних і фізико-хімічних властивостях контрастних речовин. Фігура 4 демонструє репрезентативні зображення ділянки голови і шиї до і через 1.4 хв після введення Прикладу З і
Зо Еталонної сполуки 1. Фігура 5 демонструє репрезентативні абдомінальні зображення до і через 0.5 хв після введення Прикладу З і Еталонної сполуки 1. Фігура 6 демонструє репрезентативні зображення ділянки тазу до і через 0.5 хв після введення Прикладу З і Еталонної сполуки 1. Всі зображення показують чітке посилення сигналу, наприклад, в серці, язику, аорті, нирках, печінці, селезінці, усій судинній системі і м'язах.
Криві залежності інтенсивність сигналів від часу демонструють зміну сигналів з плином часу після введення контрастної речовини і представляють фармакокінетику контрастної речовини в відповідній тканині (Фігура 7). У всіх досліджених тканинах після ін'єкції контрастної речовини спостерігали швидке посилення інтенсивності сигналу, після чого відбувалося безперервне послаблення сигналу. Ступінь цих контрастних підсилень є тканеспецифічною. Однак, відмінності в часовій динаміці контрастних підсилень між Прикладом З і Еталонною сполукою 1 не спостерігали. Це демонструє ідентичні фармакокінетичні властивості і показує, що Приклад З є придатним для різних ділянок організму (Фігура 7). Амплітуда контрастного посилення залежить від характеристик тканини, зокрема, від тканинної перфузії і фізико-хімічних властивостей, зокрема, від релаксивності. Як і очікувалось від приблизно 2-кратної вищої релаксивності (див. Приклад А), контрастне посилення із застосуванням Прикладу З є вищим порівняно з таким Еталонної сполуки 1.
Зв'язок між концентрацією гадолінію і зміною МКІ сигналу досліджували шляхом порівняння кількості гадолінію в тканині через 30 хв п.і. зі зміною сигналу при МК вимірюванні, виконаному через 19.5 хв п.і. (черевна порожнина), 20.4 хв п.і. (голова і шия) і 22.0 хв п.і. (таз). Відповідні дані Прикладу З і Еталонної сполуки 1 показані на Фігурі 8. Спостерігали лінійну кореляцію між концентраціями гадолінію в різних тканинах і відповідними змінами МКІ сигналу. Це демонструє, що ефективність Прикладу З і Еталонної сполуки 1 не залежить від ділянки організму або досліджуваної тканини. Невелике відхилення від цієї кореляції спостерігалося для селезінки, яка демонструє більш високе посилення МЕ! сигналу, ніж це можна було б очікувати від концентрації гадолінію в тканині. Це спостерігалося для обох контрастних речовин і має відношення до значно більш високого об'єму крові в селезінці у порівнянні з іншими органами і тканинами. Отже, селезінка втрачає велику частину своєї концентрації гадолінію за рахунок втрати крові, що, в свою чергу, приводить до невідповідності між іп-мімо візуалізацією і ех-мімо визначенням гадолінію. Кореляція між зміною сигналу і концентрацією гадолінію в тканині у 60 випадку всіх інших тканин і органів, яка являє собою відповідну релаксивність, залежить від ефективності застосовуваної контрастної речовини. Для Прикладу З (1.9) кутовий коефіцієнт прямої був визначений більшим, ніж для Еталонної сполуки 1 (1.0), що добре узгоджується з відомою вищою релаксивністю Прикладу З (Фігура 8; див. також дані релаксивності, описані в
Прикладі А).
Приклад К
Динамічне СТ дослідження дифузії з фантомом
Як зазначено в Прикладі А, Еталонна сполука 4 має релаксивність, яка знаходиться в такому ж діапазоні, що й сполуки даного винаходу. Після внутрішньовенної ін'єкції, всі клінічно схвалені невеликі мономери СВСА (гадопентетат димеглюміну, гадотерат меглуміну, гадотеридол, гадодіамід, гадобутрол і гадоверсетамід) розподілялися в крові і позасудинному/позаклітинному просторі шляхом пасивного розподілу (Айте З і ін., У Мадп
Везоп Ітадіпа. 2009; 30, 1259-1267). Контрастні речовини з високим зв'язуванням з білком, наприклад, гадофосвезет тринатрій, з тривалим періодом перебування в кровоносних судинах, викликаним оборотнім зв'язуванням з Н5ЗА, або великими гідродинамічними розмірами, як, наприклад, Еталонна сполука 4, мають знижену здатність до проходження через стінки судини.
Для отримання хороших результатів візуалізації швидка дифузія через стінки судин необхідна внаслідок швидкого виведення СВСА через нирки.
В описаному динамічному СТ дослідженні дифузії порівнюється здатність Прикладів 1, 2, 3, 4, 5, 6 і Еталонних сполук 1 і 4 проходити через напівпроникну мембрану (20 кДа). 128-зрізовий клінічний СТ прилад (ЗОМАТОМ Оеїпйоп, 128; Біетеп5 Неайсаге, Форхайм, Німеччина) використовували для моніторингу дифузії через напівпроникну мембрану при 100 кВ ї 104 мА.
Окремі вимірювання виконували в момент часу 0 хв, 1 хв, 2 хв, З хв, 5 хв, 10 хв, 15 хв, 20 хв, 30 хв, 45 хв, 60 хв, 2 год., З год., 5 год., 7 год., 22 год., 24 год., 30 год., 46 год. і 48 год. після розміщення діалізної касети (5іІіде-А-І узег, 20,000 МУУСО, ємність 0.1-0.5 мл, Тпепто зЗсіепійіс,
Роскіле, Данія), наповненої контрастною речовиною, в розчин фетальної бичачої сироватки (ЕВ5, бідта, Е7524). Зображення реконструювали з товщиною зрізу 2.4 мм і ядром згортки В30.
Використовувана в діалізних касетах концентрація досліджуваних Прикладів 1, 2, 3, 4, 5,61
Еталонних сполук 1 і 4 становила 20 ммоль са/л.
Результати візуалізації для всіх досліджуваних Прикладів і Еталонних сполук 1 і 4 для
Зо моментів часу 0 хв і 48 год. після внесення касет в розчин ЕВ5 зображені на Фігурі 9. Для аналізу зображень, ділянки, що становлять інтерес, були вручну відзначені на 1 центрально розташованому зрізі для кожного моменту часу (репрезентативна ділянка вимірювання показана на Фігурі 9: Зображення 1А). Результати у вигляді кількості одиниць за шкалою
Хаунсфілда (НИ) аналізованих ділянок з плином часу показані на Фігурі 10. Розраховані значення часу половинної дифузії досліджуваних Прикладів і Еталонних сполук зведені в
Таблицю 6.
Таблиця 6
Час половинної дифузії через напівпроникну мембрану (20 кДа)
Час половинної дифузії (20кДа)
Мо год. 61111136
Фігура 10 і розраховані дані періоду напіввиведення показують, що подібно Еталонній сполуці 1 (Гадовіст") і на відміну від Еталонної сполуки 4, Приклади 1-6 здатні пройти напівпроникну мембрану. Крім того, дані досліджуваних сполук, на відміну від інших засобів з високою релаксивністю, які мають високе зв'язування з білком або дуже низькі швидкості обертання (наприклад, Еталонна сполука 4), показують, що сполуки даного винаходу мають гідродинамічні розміри, які дають можливість подолати бар'єри за необхідний час. Ці експериментальні дані вказують на здатність сполук винаходу долати бар'єри, як, наприклад, ендотеліальні стінки в судинній системі, що є необхідною умовою для візуалізації цілого організму.
Приклад Г.
Оцінювання потенційних побічних дій
Жодна з досліджених сполук - прикладів не показала небажаних негативних побічних дій у тварин після застосування. Крім того, нецільова активність Прикладу З була показана в комерційних аналізах радіолігандного зв'язування і ферментних аналізах (І еааРгойіпдосгееп?,
Ешигоїп5 Рапіарх, Тайбей, Тайвань) і не виявила критичних результатів.
Приклад М
МЕ з контрастуванням пухлин головного мозку у щурів
Потенційна можливість значного зниження дози була показана за допомогою внутрішньоїндивідуального порівняння 0.3 ммоль гадолінію на кілограм маси тіла (300 мкмоль са/кг м.т.) і протоколу з низькою дозою з використанням 0.1 ммоль гадолінію на кілограм маси тіла (100 мкмоль Сса/кг м.т.). Еталонну сполуку 1 (Гадовіст"У), як затверджений представник МЕ контрастних речовин на основі гадолінію, застосовували в обох протоколах дози (0.3 ммоль са/кг м.т. і 0.1 ммоль са/кг м.т.) і порівнювали з Прикладом З (0.1 ммоль са/кг м.т.).
Клітинну лінію 591 (Європейська колекція клітинних культур, Сапсег Ке5 1990;50:138-141;
У Мешигозигод 1971;34:335) вирощували в модифікованому за способом Дульбеко середовищі Ігла (ОМЕМ, сСішамАХх"М, ВАеї: 31966-021, (ірсо) доповненому 1095 фетальною бичачою сироваткою (ЕВ5, Зідта Е75249) і 1 95 пеніциліну-стрептоміцину (10.000 Од./мл, (ірсо).
Дослідження виконували з використанням самців щурів Фішера (Е344, маса 170-240 г, п-4,
Спагпеб5 Кімег, Кіслег). Інокуляцію виконували при анестезії кетаміном/ксилазином, з застосуванням скоригованої на масу тіла внутрішньом'язової ін'єкції суміші (1-2) гідрохлориду ксилазину (20 мг/мл, Котрип 2 95, Вауег Міна! стбБнН, Леверкузен) і гідрохлориду кетаміну (100 мг/мл, Кеїамеї, Ріїгег, Рпаппасіа СТБН, Берлін), використовуваної в кількості 1 мл/кг маси тіла.
Для ортотопічної інтрацеребральної імплантації анестезованих тварин фіксували в стереотаксичному апараті й 1.0Е406 591 клітин, суспендованих в об'ємі 5 мкл середовища, повільно ін'єктували в головний мозок з використанням шприца Гамільтона.
МК. дослідження з контрастуванням виконували на клінічному 1.5 Т сканері (Мадпеют
Амапіо, біетеп5 Неаййсаге, Ерланген, Німеччина). Для отримання даних використовували
Зо котушку для голови щура (котушка і фіксатор для утримування тварин - для щурів, КАРІЮ
Віотедісаї (ЗтрН). Щурів анестезували, використовуючи суміш ізофлурану (2.25 95), газоподібного кисню (прибл. 0.5 л/хв) і закису азоту (швидкість потоку прибл. 1 л/хв). МЕА- візуалізацію виконували з використанням послідовності ЗО турбо-спінового еха (12 1 мм зрізів в
ЗО блоці, ділянка сканування: 80 мм (супердискретизація 33 95), час повторення: 500 мілісекунд, ехо-час 19 мілісекунд, просторова роздільна здатність: 0.3 х 0.3 х 1.0 мм). Тварин візуалізували протягом двох днів поспіль... У перший день внутрішньоїндивідуально порівнювали Еталонну сполуку 1 (Гадовіст") і Приклад З при одній і тій же дозі, 0.1 ммоль са/кг м.т., яка порівнянна зі стандартною дозою для людини. У другий день Еталонну сполуку 1 (Гадовіст"У) при дозі 0.3 ммоль са/кг м.т., яка порівнянна з потрійною дозою для людини (схвалена клінічно при певних показаннях ЦНС), порівнювали зі стандартною дозою Прикладу З (0.1 ммоль са/кг м.т.).
Отримані в результаті МЕ-картини 591. пухлин головного мозку у щурів зображені на Фігурі 11: (А) Внутрішньоїндивідуальне порівняння Еталонної сполуки 1 (Гадовіст") і Прикладу З при одній і тій же дозі 0.1 ммоль сСа/кг маси тіла (м.т.). Приклад З при тій же дозі показав більш високий контраст між ділянкою ураження і мозком і відмінну демаркацію краю пухлин. (В) Порівняння
Еталонної сполуки 1 (Гадовіст") при дозі 0.3 ммоль са/кг м.т. (потрійна доза) і Прикладу З при дозі 0.1 ммоль са/кг м.т. (стандартна доза). Приклад З показав схожий контраст між ділянкою ураження і мозком при одній третій дози Еталонної сполуки 1.
Claims (1)
- ФОРМУЛА ВИНАХОДУ1. Сполука загальної формули (1): я й - ( в якій:х я «В чт, Канни ре хх ік ї хх че У КО Я В В - являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до В'; В' являє собою групу ВЗ; п являє собою ціле число 4; В2 являє собою атом водню; ВЗ являє собою групу, вибрану із: вини: ние в Крит ще Я хе С гу Ко М у они М--. є мот дну о іо ни НИ х я Її тк і Я ї ро оду АД ж ення ЮА ЕК че г Но гу Не: ЕН ще г Є в й іху г: та ; в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; В" являє собою атом водню; В» являє собою атом водню або метильну групу; або її стереоіїзомер, таутомер, гідрат або сольват, або їх суміш.2. Сполука за п. 1, в якій В: являє собою метильну групу.3. Сполука за п. 1, в якій ВЗ являє собою групу СО Ге х маше й т і ї ки і Кон м аг о х й ї і о де ж я Хоч т Ка ЦЕ що Кк20 .4. Сполука за п. 1 або 2, в якій ВЗ являє собою групу 0, КО БУчний рама Як ще ій хо ши: ше х хх Ге А су дея див й МО ту? Ко в Шо Кк (о)25 .5. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, З або 4, яка вибрана із групи, що складається з наступних сполук:І4,10-біс(карбоксилатометил)-7-13,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10-трис(карбоксилатометил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс(((2-І(4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)дацетилІаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан- 2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілІацетат тетрагадолінію, 14,10-біс(карбоксилатометил)-7-(2А,16Н)-3,6,12,15-тетраоксо-16-І4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-бісс ТЦ (28)-2-І(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)аміно)дацетиліаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-іл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл)іацетат тетрагадолінію, (4,10-біс(карбоксилатометил)-7-(25,165)-3,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс( ТЦ (25)-2-І4,7,10- трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1- іл|Іпропаноїл)аміно)дацетиліаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан-2-іл|-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл)іацетат тетрагадолінію,15. 14,10-біс(карбоксилатометил)-7-(2-оксо-2-((3-(Ц4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іацетил)аміно)-2,2-біс|(14,7 10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,1 0- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)метил|пропіл)іаміно)етилі-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл)іацетат тетрагадолінію та І4,10-біс(карбоксилатометил)-7-2,5,11,14-тетраоксо-15-І(4,7,10-трис(карбоксилатометил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1 -іл)|-8,8-біс((414,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)ацетилі|аміно)метил)-3,6,10,13-тетраазапентадец-1- ілІ)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|Іацетат тетрагадолінію, або її стереоіїзомер, таутомер, гідрат або сольват, або їх суміш.6. Сполука за будь-яким з пп. 1, З або 4, яка являє собою І4,10-біс(карбоксилатометил)-7-13,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10-трис(карбоксилатометил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс(((2-І(4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)дацетилІаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан- 2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілІацетат тетрагадолінію: Ск те ш-щ АХ З ШІ й: щ га ко їх в Й Ск і "7 ук ЗХ А На у - М Не п я і У бе де а; Її со хе я а о Р с | ЕВ не зх НИЄ щі: бежС. | н | о а СВ У дах сне йо НЕ М З і дя з. | о о ка Ше щи че й г ча на Ми Кк ну сх й ях -с На » ши: НИ во ОКА Коо) Ще ;або її стереоіїзомер, таутомер, гідрат або сольват, або їх суміш.7. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І-4) за будь-яким з пп. 1-6, який включає стадію, на якій сполуку формули 4 ма А в й, Ід де 7 означає тетраамін, як визначено для сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1- б, або її сіль, вводять в реакцію зі сполукою загальної формули (ІП):В. Ко бронх, лу ні сш Ши оче в Ще чн и ЕеУ З в а ; (ІП) в якій В» є таким, як визначено для сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-6, і | с являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол, одержуючи таким чином сполуку загальної формули (1-4): шила ав З Н соц ом і і я Й хх х п М Н - і хх Бу і ! рес (я) в якій В: є таким, як визначено для сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, і. означає тетраамін, як визначено за будь-яким з пп. 1-6.8. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-6 для магнітно-резонанесної візуалізації (МРВ).9. Сполуки за будь-яким з пп. 1-6 для застосування в магнітно-резонансній візуалізації (МРВ).10. Застосування сполук або їх сумішей за будь-яким з пп. 1-6 для виготовлення діагностичних засобів.11. Застосування сполук або їх сумішей за будь-яким з пп. 1-6 для виготовлення контрастних речовин для магнітно-резонансної візуалізації.12. Спосіб візуалізації тканини організму у пацієнта, що включає стадію, на якій пацієнту вводять ефективну кількість однієї або декількох сполук за будь-яким з пп. 1-6 в фармацевтично прийнятному носії, і стадію, на якій пацієнта піддають магнітно-резонансній візуалізації.13. Застосування сполуки загальної формули (ІП): С Аа г хи їх ж. с па й Ме г і ОВ о шк у 7 Се Бач од яй Меужжчнї Ї 15 В. Зо 7 Ш ; (І)в якій В» є таким, як визначено для сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-6, і | с являє собою активуючу відхідну групу, таку як, наприклад, 4-нітрофенол, для одержання сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-6.14. Проміжна сполука загальної формули (І) для одержання сполуки за будь-яким з пп. 1, 2, З, 4, 5 або 6: ГА-ЧА)х. Х е СН днк ,; () : Ж Ї й їх ху й о - во т В ЯКІЙ: 7 являє собою групу ; в якій " позначає точку приєднання зазначеної групи до В'; В' являє собою групу ВЗ; п являє собою ціле число 4; В2 являє собою атом водню; ВЗ являє собою групу, вибрану із: Не: о о. а м Же Й ще одччччм дення КА ЖИ ден Гаваї дн й х і М Й ще ши шен ши и я о | о рі і ви ден і у си т з с т та? м я в яких " позначає точку приєднання зазначеної групи до іншої частини молекули; В" являє собою атом водню; В» являє собою атом водню або метильну групу; або її стереоізомер, таутомер, гідрат, сольват або сіль, або їх суміш.15. Проміжна сполука за п. 14, яка вибрана із групи, що складається з наступних: І4,10-біс(карбоксилатометил)-7-13,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10-трис(карбоксилатометил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс(((2-І(4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)ацетилі|-аміно)метил)-4,7,11,14- тетраазагептадекан-2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|оцтова кислота, 14,10-біс(карбоксиметил)-7-К2А,16Н2)-3,6,12,15-тетраоксо-16-|(4,7,10-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл)|-9,9-біс(ц (2 8)-2-(4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- Зо тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїл)іаміно)дацетилі|аміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан- 2-ілІ|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілюцтова кислота, (4,10-біс(карбоксиметил)-7-(25,165)-3,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10-трис(карбоксиметил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1 -іл)|-9,9-біс((25)-2-І4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїліаміно)дацетиліаміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан- 2-ілІ|-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ілюцтова кислота, (4,10-біс(карбоксиметил)- 7-(2-оксо-2-((3-(Ц4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іацетил)аміно)-2,2-біс|(14,7 10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)метил|пропіл)іаміно)етилі-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-ілюцтова кислота і І4,10-біс(карбоксиметил)-7-2,5,11,14-тетраоксо-15-(4,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|-8,8-біс(Т414,7,10-трис(карбоксиметил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іліацетиліаміно)ацетилі|аміно)метил)-3,6,10,13-тетраазапентадец-1- ілІ)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|оцтова кислота,або її стереоіїзомер, таутомер, гідрат, сольват або сіль, або їх суміш.16. Проміжна сполука за п. 15, яка являє собою: І4,10-біс(карбоксилатометил)-7-13,6,12,15-тетраоксо-16-(4,7,10-трис(карбоксилатометил)- 1,4,7,10-тетраазациклододекан- 1-іл|-9,9-біс(((2-І(4,7,10-трис(карбоксилатометил)-1,4,7,10- тетраазациклододекан-1-іл|Іпропаноїл)іаміно)ацетил|аміно)метил)-4,7,11,14-тетраазагептадекан- 2-іл)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-іл|оцтову кислоту: ом жі пила У и че в ше нн й В "М ве їз и и ШЕ НЯ ве Я даху, і х ж ЧО че Я 7 М й пути я І є ще Й шия ! Не га М о ; ММ рн м Й Н га, Св б "М Мо ен Ї Ні Їй я х. Я Ма зе з ес шк щ же ше Я КЯ Я ї не; і М В г ше ни НІ ОМ В ну МВ НО М не ох Ук й НЕ с 5 А н де ру ЗЕ о ко т на м йтХ й, ен В. Кк -й у шк ши б ТОН но або її стереоізомер, таутомер, гідрат, сольват або сіль, або їх суміш.г І й - 0 шк. о щюЮ 1000 1500 Час пі. (хв) ей" Приклад З -3- ГадовістюФіг. 1 1 ол поонфіния нич А, Ве 0.8 | ч, Ше її - п ЧИ р- у з | тав т "й - тя. ї- вчи о 0.6 ше Яков я 04 0 1000 2000 3000 4000 час Іхві "йи Гадовіст - Приклад 3 -шй- Магневіст «же ПрімовістФіг. 2Аа А , , , ж в Вггмв ММА АлчцЦЧМ цЦЧЦЧММцЧЦЧЦЕММЦЦЧЦ М ММЦІЯ Чи и Ми Ми МИІЧЧАААААААМАьИМЕМЕММ,ММММЧ ММА А Аа ж ж А А М МА А АЕН, І І ООІОІО ОО НН І ОО ПІШПІШИИИИИ НП ДК ККККНПННИ ПН НО В в о ОН исАс. ее 000000 із (о ФЩ ( 3 5 с ПЕД шо М М її о й ДЦ и ОХ о КН В КВ ІОВ с я с »-ї з: М М МО В КК ХЕ ШИ ПИШИ ШИНКИ Я ХХ ОВО Кв пи я с с її о с с о с . с ПО ВО ОО с в М п БИ с МОХ п ОО с о ПШОНА ОК п М КК УК ММК в її М нн М . з с с о о о. ОО І ОО ОХ ОК МО З ОО КОКО ОО ЗХ ОН МЕ КЕНЕ с ОО с З Її в М В В В В мм А І І НН І т І, ПННН. ши: 6 3 Пе етнузу и З г тири викчад зл адовіств А Б БЕ ще в Би ! В ПОН ЗЕОКК КК, ШОКЕК т, ХО, : я ву о я ПОКННННИМ НН М КОКО, т МНК КК БО КК : о я : ке я КОКО КО ОО о ВО ДОК КЕ Я а ОО ОДН МИЕККОКННЕ ДИН МОХ : ОБОВ ОО І ОО ЕК Кт ЕЕ о . с шо й (й й - Й Ш я - п о І вихідний стан ій4йхв нкихіднин стан 1.4 хвПриклад 4 пт ПП жк а на, КЕ в Я что 2 ни - т : ПАСОК ВВ КАК КК Галовнетею Ж В ОО КОВО : що іШЕ. з о. Е 0 й ЕВ и с ; щлтн с г х у о а. г шо що.ФІГ. оПриклад 3 Галовістю ї | с ще Е ГУ се ,Фіг. я : сн г й -е дв 00000000 Ло ян 000000 шо їй твПриклал З ізлдавістю ак як М : : -- ЗО спі вач Ж аня аж ді : сш па й де НЕ. Н ШЕ мч жсалеВІнКа ли роя Н д : ва Й 1.якн 3 З | селезінка ет кров Кк ява шк ухіЯки13 2 -ш : - КО кр Ко 10 й пецічку Вк х ка не де 0000 до головний мовою. - оо, печінка п т : - ме Мк яз й ЕВ: Ж БУ я ТО) У бек т Р ЛЛР «РТ 2 2 ЛО Концентрація (нмоль Ст) злак во Коннентрапія і нмель СИфгГІФіг. З 14113145 6 КИ КИ й св її їі є Е т у я в І зі Її | Е ця ї і; Е «в Е | | ж ї "М І З т ЯЗ ЕЕ ше шіє шле ші. т є Є Я. Ок ШЕ А щу -. ск ШЕ ЖЕ ЩЕ ЗК: Ша ж. і базнам -- у і-- о Г-- , ї-- Її вве МИ і- х В 12131411 5116 всі Вс ЕЕ З ЗКУ Я КЗ ще З КОЖ: я З ЗКУ ПХ НИ 5 КК ЩЕ КЕ Я -і ішФіг. 9-к- Приклад 1 Стаж я А КУ ; : З шк ше -к- Приклад З 4 в Ва З --к- Приклад Я Ж чо гЗ сн -- Приклад 5 ве в. ее -в- Приклад б а чи и о--н 777 Гадовіст - ГГ адомер 04 - І 0 1000 2000 З000 час іхвіФіг. 10 вихілний Тадовіст Приклал 5 стан бі ммольсибкг мот. 0 ммоль Сеекг мот. В , й вихідний | Гадовіст | Приклад З стян бі ммольсокЕ мот. 01 ммоль Сеукг мот. їїФіг. 11
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15170658.7A EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2015-06-04 | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| PCT/EP2016/062105 WO2016193190A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-05-30 | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA123313C2 true UA123313C2 (uk) | 2021-03-17 |
Family
ID=53396265
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201712868A UA123313C2 (uk) | 2015-06-04 | 2016-05-30 | Хелатні сполуки гадолінію для застосування в магнітно-резонансній візуалізації |
Country Status (42)
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| KR102464647B1 (ko) * | 2016-11-28 | 2022-11-08 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 자기 공명 영상화에 사용하기 위한 높은 이완도 가돌리늄 킬레이트 화합물 |
| BR112021007707A2 (pt) * | 2018-11-23 | 2021-07-27 | Bayer Aktiengesellschaft | formulação de meios de contraste e processo de preparação da mesma |
| CN110396122B (zh) * | 2019-08-13 | 2020-10-27 | 牡丹江医学院 | 一种核磁共振造影剂、制备方法及其用于肿瘤诊断中的用途 |
| KR102386595B1 (ko) * | 2019-10-29 | 2022-04-14 | 경북대학교 산학협력단 | 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 mri 조영제 |
| CN111393544A (zh) * | 2020-03-02 | 2020-07-10 | 合肥工业大学 | 一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物、制备方法及应用 |
| CN114181233B (zh) * | 2021-11-24 | 2023-10-31 | 复旦大学 | 一种钆基T1磁共振造影剂FD-Gd-123及其制备方法和应用 |
| CN114276309B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-08-11 | 南京科技职业学院 | 一类含乙氧基芳环的钆磁共振造影剂及其制备方法与应用 |
| WO2024046833A1 (de) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von synthetischen radiologischen aufnahmen |
| WO2024046831A1 (de) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von synthetischen radiologischen aufnahmen |
| WO2024046832A1 (de) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von synthetischen radiologischen aufnahmen |
| WO2024052156A1 (de) | 2022-09-05 | 2024-03-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von künstlichen kontrastverstärkten radiologischen aufnahmen |
| EP4335461A1 (en) | 2022-09-09 | 2024-03-13 | Bayer AG | Combinations of contrast agents |
| WO2024063529A1 (ko) * | 2022-09-20 | 2024-03-28 | 주식회사 테라노큐어 | 신규 화합물 및 이를 포함하는 염증성 질환과 암에 대한 진단 및 치료에 사용되는 mri 조영제 |
| WO2024083466A1 (de) | 2022-10-17 | 2024-04-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Automatisches analysieren von radiologischen aufnahmen |
| EP4360660A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-01 | Bayer AG | Process for the preparation of a gadolinium contrast agent |
| EP4369353A1 (de) | 2022-11-12 | 2024-05-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugung von künstlichen kontrastmittelverstärkten radiologischen aufnahmen |
| EP4369285A1 (de) | 2022-11-12 | 2024-05-15 | Bayer AG | Erzeugung von künstlichen kontrastmittelverstärkten radiologischen aufnahmen |
Family Cites Families (168)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4647447A (en) | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| US5560903A (en) | 1981-07-24 | 1996-10-01 | Schering Aktiengesellschaft | Method of enhancing paramagnetism in chelates for MRI |
| US4485237A (en) | 1983-03-08 | 1984-11-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Insensitive polynitramine compound |
| DE3625417C2 (de) | 1986-07-28 | 1998-10-08 | Schering Ag | Tetraazacyclododecan-Derivate |
| US5039512A (en) | 1986-08-04 | 1991-08-13 | Salutar, Inc. | NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes |
| DE3728525A1 (de) | 1987-08-24 | 1989-03-16 | Schering Ag | Mehrkernige substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5284647A (en) | 1988-03-18 | 1994-02-08 | Schering Aktiengesellschaft | Mesotetraphenylporphyrin complex compounds, process for their production and pharmaceutical agents containing them |
| US5138923A (en) | 1988-11-18 | 1992-08-18 | Atlas Die, Inc. | Rotary die cutter |
| US5011925A (en) | 1989-03-09 | 1991-04-30 | Mallinckrodt, Inc. | Morpholinoamido EDTA derivatives |
| ATE173336T1 (de) | 1989-08-28 | 1998-11-15 | Gen Hospital Corp | Hydroxy-aryl metallchelate für bildformung zur nmr diagnose |
| GB8923843D0 (en) | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Salutar Inc | Compounds |
| GB9320277D0 (en) | 1993-10-01 | 1993-11-17 | Nycomed Salutar Inc | Chelants |
| DE69032374T2 (de) | 1989-10-23 | 1998-12-17 | Nycomed Salutar Inc | Mehrzähnige metall-chelatierende verbindungen |
| US5650133A (en) | 1990-01-19 | 1997-07-22 | Nycomed Salutar | Macrocyclic polyaza dichelates linked through ring nitrogens via an amide or ester functionality |
| US5679810A (en) | 1990-01-19 | 1997-10-21 | Salutar, Inc. | Linear oligomeric polychelant compounds |
| US5141740A (en) | 1990-11-21 | 1992-08-25 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Complexes and compositions for magnetic resonance imaging and usage methods |
| US5167942A (en) | 1990-11-21 | 1992-12-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods for the preparation of molecular sieves, including zeolites, using metal chelate complexes |
| EP0660925A1 (en) | 1990-11-21 | 1995-07-05 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Alkoxyamide derivatized chelates for mri |
| CA2106874A1 (en) | 1991-04-22 | 1992-10-29 | Theofilus J. Visser | Method for detecting and localizing tissues having neurokinine 1 receptors |
| CA2102605A1 (en) | 1991-05-23 | 1992-11-24 | Evan C. Unger | Liposoluble compounds for magnetic resonance imaging |
| US6875864B2 (en) | 1991-08-01 | 2005-04-05 | Bracco International B.V. | Aminocarboxylate ligands having substituted aromatic amide moieties |
| EP0643706A1 (en) | 1991-11-27 | 1995-03-22 | Zynaxis Inc. | Compounds, compositions and methods for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles |
| US5324503A (en) | 1992-02-06 | 1994-06-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Iodo-phenylated chelates for x-ray contrast |
| DE4232925A1 (de) | 1992-09-28 | 1994-03-31 | Diagnostikforschung Inst | 3-,8-substituierte Deuteroporphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0703790B1 (en) | 1993-06-02 | 2000-08-16 | BRACCO S.p.A. | Iodinated paramagnetic chelates, and their use as contrast agents |
| IT1264690B1 (it) | 1993-07-08 | 1996-10-04 | Bracco Spa | Compositi oligomeri iodurati e composizioni diagnostiche contenenti gli stessi |
| WO1995020353A1 (en) | 1994-01-28 | 1995-08-03 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Functionalized aza-bimacrocyclic ligands for imaging applications |
| US6693190B1 (en) | 1994-05-11 | 2004-02-17 | Bracco International B.V. | Enhanced relaxivity monomeric and multimeric compounds |
| DE4425857A1 (de) | 1994-07-07 | 1996-01-11 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zur ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| NZ280272A (en) | 1994-10-21 | 1996-11-26 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Diagnostic imaging agent comprising a metal ion and bifunctional ligand bonded to an amino- or dialdehyde- oligosaccharide |
| US5672335A (en) | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| US5707605A (en) | 1995-06-02 | 1998-01-13 | Research Corporation Technologies | Magnetic resonance imaging agents for the detection of physiological agents |
| DE19525924A1 (de) | 1995-07-04 | 1997-01-09 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| US5739313A (en) | 1995-11-13 | 1998-04-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Radionuclide labeling of vitamin B12 and coenzymes thereof |
| DE19549286A1 (de) | 1995-12-22 | 1997-06-26 | Schering Ag | Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| DE19603033A1 (de) | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| DE19608278A1 (de) | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Schering Ag | Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylhaltige Metallkomplexe, und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventioniellen Radiologie |
| IT1283218B1 (it) * | 1996-03-08 | 1998-04-16 | Bracco Spa | Polichelanti, loro complessi con ioni metallici, loro preparazione e loro usi |
| US5866562A (en) | 1996-10-25 | 1999-02-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Ring-bridged bis-quinolines |
| US6045776A (en) | 1996-12-04 | 2000-04-04 | Schering Aktiengesellschaft | Process for the production of metal-complex carboxylic acid amides |
| DE19652386A1 (de) * | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von Metallkomplexcarbonsäureamiden |
| DE19652387A1 (de) | 1996-12-04 | 1998-06-10 | Schering Ag | Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5919433A (en) | 1996-12-04 | 1999-07-06 | Schering Aktiengesellschaft | Macrocyclic metal complex carboxylic acids, their use as well as process for their production |
| DE19729013A1 (de) | 1997-07-03 | 1999-02-04 | Schering Ag | Oligomere, perfluoralkylhaltige Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung in der NMR-Diagnostik |
| US6019959A (en) | 1997-07-31 | 2000-02-01 | Schering Aktiengesellschaft | Oligomeric compounds that contain perfluoroalkyl, process for their production, and their use in NMR diagnosis |
| DE19744003B4 (de) | 1997-09-26 | 2004-07-08 | Schering Ag | Kontrastmittel für das Infarkt- und Nekroseimaging |
| DE69811931T2 (de) | 1997-10-27 | 2003-12-18 | Res Corp Technologies Inc | Mri-mittel für die verabreichung von therapeutischen mitteln |
| US6537520B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders |
| DE19831217A1 (de) | 1998-07-03 | 2000-01-05 | Schering Ag | Neue Porphyrinderivate, diese enthaltende pharmazeutische Mittel und ihre Verwendung in der photodynamischen Therapie und MRI-Diagnostik |
| EP0998946A1 (en) | 1998-08-14 | 2000-05-10 | K.U. Leuven Research & Development | Non-porphyrin compound for use as a diagnosticum and/or pharmaceutical |
| US6056939A (en) | 1998-08-28 | 2000-05-02 | Desreux; Jean F. | Self-assembling heteropolymetallic chelates as imaging agents and radiopharmaceuticals |
| US6511649B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-01-28 | Thomas D. Harris | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| US6232265B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-05-15 | Ibc Advanced Technologies, Inc. | Particulate solid supports functionalized with polyhydroxypyridinone ligands |
| US6221476B1 (en) | 1999-06-11 | 2001-04-24 | Ibc Advanced Technologies, Inc. | Polymeric membranes functionalized with polyhydroxypyridinone ligands |
| DE19930177B4 (de) | 1999-06-30 | 2007-02-08 | Nikolai Vladimirovich Bovin | Intermolekular assoziierende Verbindungen und deren Verwendung |
| DE19948651B4 (de) | 1999-09-29 | 2006-10-05 | Schering Ag | Para- und diamagnetische perfluorhaltige Verbindungen enthaltende galenische Formulierungen, deren Herstellung und Verwendung |
| EP1088559A3 (de) | 1999-09-29 | 2002-10-02 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | Galenische Formulierungen |
| DE10002939C1 (de) | 2000-01-13 | 2001-09-20 | Schering Ag | Paramagnetische DOTA-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Mitteln |
| JP2003520255A (ja) | 2000-01-22 | 2003-07-02 | エピックス メディカル， インコーポレイテッド | 酵素的な切断によって生理活性化される造影剤プロドラッグを使用した磁気共鳴画像法 |
| US20020052354A1 (en) * | 2000-01-27 | 2002-05-02 | Schering Ag | Paramagnetic DOTA derivatives, pharmaceutical agents that contain the latter, process for their production, and their use for MR imaging of necrosis and infarction |
| IT1317862B1 (it) | 2000-02-29 | 2003-07-15 | Bracco Spa | Coniugati di acidi biliari con chelati complessi di ioni metallici eloro uso. |
| WO2001097848A2 (en) | 2000-06-21 | 2001-12-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
| JP2005538030A (ja) | 2000-06-21 | 2005-12-15 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | 組み合わせ療法での使用のための血管新生障害の画像診断用医薬 |
| DE10066210B4 (de) | 2000-08-11 | 2008-02-28 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Plaques |
| DE10040381C1 (de) | 2000-08-11 | 2002-06-06 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit Zuckerresten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| DE10040858C2 (de) | 2000-08-11 | 2003-12-18 | Schering Ag | Perfluoralkylhaltige Komplexe mit polaren Resten, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
| IL145723A0 (en) | 2000-10-11 | 2002-07-25 | Nihon Mediphysics Co Ltd | Process for producing an amide compound |
| US20030050452A1 (en) | 2000-12-26 | 2003-03-13 | Yuji Hashiguchi | Process for producing metal complex of aminooligosaccharide derivative |
| US20030004236A1 (en) | 2001-04-20 | 2003-01-02 | Meade Thomas J. | Magnetic resonance imaging agents for detection and delivery of therapeutic agents and detection of physiological substances |
| DE10135355C1 (de) | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Konjugate makrocyclischer Metallkomplexe mit Biomolekülen und deren Verwendung zur Herstellung von Mitteln für die NMR- und Radiodiagnostik sowie die Radiotherapie |
| DE10135356C1 (de) * | 2001-07-20 | 2003-04-17 | Schering Ag | Makrocyclische Metallkomplexe und deren Verwendung zur Herstellung von Konjugaten mit Biomolekülen |
| TWI240632B (en) | 2001-07-30 | 2005-10-01 | Epix Medical Inc | Purified peptides for peptide-based multimeric targeted contrast agents |
| ITMI20011708A1 (it) | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Bracco Imaging Spa | Coniugati di peptidi, loro derivati con complessi metallici e utilizzo per i'indagine diagnostica tramite imaging per risonanza magnetica(m |
| FR2836916B1 (fr) | 2002-03-05 | 2004-06-11 | Guerbet Sa | Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese |
| US20030198597A1 (en) | 2002-04-22 | 2003-10-23 | Meade Thomas J. | Novel macrocyclic activatible magnetic resonance imaging contrast agents |
| DE10231799B4 (de) | 2002-07-10 | 2006-10-05 | Schering Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel im MR-Imaging zur Darstellung von Intravasalen Thromben |
| US7226577B2 (en) | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| DE10307759B3 (de) | 2003-02-19 | 2004-11-18 | Schering Ag | Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| CA2526760A1 (en) | 2003-05-23 | 2005-01-06 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Optically pure and enriched isomers of chelating ligands and contrast agents |
| AR047692A1 (es) | 2003-07-10 | 2006-02-08 | Epix Medical Inc | Imagenes de blancos estacionarios |
| US7211237B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-05-01 | 3M Innovative Properties Company | Solid state synthesis of lithium ion battery cathode material |
| DE102004023093B3 (de) | 2004-05-05 | 2006-03-02 | Schering Ag | Trimere makrocyclisch substituierte Halogen-Benzolderivate |
| DE102004026103A1 (de) | 2004-05-25 | 2005-12-22 | Schering Ag | Trimere makrocyclisch substituierte Aminoisophthalsäure-Halogen-Benzolderivate |
| ATE430146T1 (de) | 2004-07-02 | 2009-05-15 | Bracco Imaging Spa | Kontrastmittel mit hoher relaxivität zur verwendung in der magnetresonanzbilddarstellung (mri), enthaltend eine chelatbildende gruppe mit polyhydroxylierten substituenten |
| US8153784B2 (en) | 2004-07-07 | 2012-04-10 | The General Hospital Corporation | Imaging of enzyme activity |
| US20060057071A1 (en) | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Wing-Tak Wong | Paramagnetic complexes with pendant crown compounds showing improved targeting-specificity as MRI contrast agents |
| US7205385B2 (en) | 2004-11-12 | 2007-04-17 | General Electric Company | Polymerization method for the synthesis of polypeptide imaging agents |
| WO2006080022A2 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Mri contrast agents for diagnosis and prognosis of tumors |
| GB0512751D0 (en) | 2005-06-22 | 2005-07-27 | Glaxo Group Ltd | New adjuvant |
| FR2891830B1 (fr) | 2005-10-07 | 2011-06-24 | Guerbet Sa | Composes a chaines aminoalcools courtes et complexes metalliques pour l'imagerie medicale |
| ATE534407T1 (de) | 2005-12-01 | 2011-12-15 | Ge Healthcare As | Verfahren zur dynamischen kernpolarisation (dnp) unter verwendung eines tritylrests und eines paramagnetischen metallions |
| BRPI0619198A2 (pt) | 2005-12-02 | 2011-09-20 | Ge Healthcare As | composto, composição, uso da composição, e, métodos para formação de imagem por rm e/ou de espectroscopia por rm, e para a preparação de compostos |
| EP1962912B1 (en) | 2005-12-16 | 2012-09-26 | Ge Healthcare As | Method to produce hyperpolarised carboxylates of organic amines |
| WO2007084264A2 (en) | 2005-12-29 | 2007-07-26 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for myocardial imaging |
| US20070202047A1 (en) * | 2006-01-05 | 2007-08-30 | Markus Wolf | Polyamine-substituted ligands for use as contrast agents |
| EP1815870A1 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-08 | DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum | Cyanine dye compounds linked to metal chelator for bi-modal diagnostic imaging |
| EP1988925A2 (en) | 2006-02-24 | 2008-11-12 | Mallinckrodt, Inc. | Bifunctional resorcinol, thioresorcinol, and dithioresorcinol derivative metal chelating conjugates |
| WO2007112100A2 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | The University Of Utah Research Foundation | Highly fluorinated oils and surfactants and methods of making and using same |
| EP1998813A2 (en) | 2006-03-29 | 2008-12-10 | GE Healthcare AS | Method to produce hyperpolarised carboxylates and sulphonates in the presence of inorganic cations |
| WO2007111514A1 (en) | 2006-03-29 | 2007-10-04 | Ge Healthcare As | Contrast agents for magnetic resonance imaging and spectroscopy consisting of a cyclic oligoamid core of 3 to 4 identical monomer units with 3 to 4 paramagnetic chelate side chains |
| WO2007128873A1 (en) | 2006-05-05 | 2007-11-15 | Wallac Oy | A method for the preparation of maleimido derivatives of biomolecule labeling reactants and conjugates derived thereof |
| DE102006021495A1 (de) | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Verwendung von perfluoralkylhaltigen Metallkomplexen als Kontrastmittel zur Diagnose der Alzheimer Krankheit |
| JP2008012596A (ja) | 2006-07-03 | 2008-01-24 | Aji Kk | 把持装置 |
| WO2008017122A1 (en) * | 2006-08-11 | 2008-02-14 | Starpharma Pty Ltd | Polylysine dendrimer contrast agent |
| EP2053968A4 (en) | 2006-08-17 | 2015-10-21 | Epix Pharm Inc | METHOD FOR ILLUMINATING THE LYMPH SYSTEM |
| DE102007002726A1 (de) | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| EP1980251A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-15 | Glaxo Group Limited | Pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-4-one derivatives for treating tuberculosis |
| JP2010534498A (ja) | 2007-07-26 | 2010-11-11 | ジーイー・ヘルスケア・ユーケイ・リミテッド | 方法及び該方法で使用するためのイメージング媒体 |
| WO2009018332A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Single-stranded and double-stranded oligonucleotides comprising a metal-chelating ligand |
| JP5693224B2 (ja) | 2007-08-27 | 2015-04-01 | ジーイー・ヘルスケア・リミテッド | 方法及び該方法で使用するためのイメージング媒体 |
| WO2009030735A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Ge Healthcare Limited | Method of determination of pdh activity and imaging media for use in said method |
| FR2921929B1 (fr) | 2007-10-08 | 2013-01-11 | Commissariat Energie Atomique | Procede de preparation de materiaux polymeriques dopes par des elements metalliques et materiaux obtenus par ce procede |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| EP2072061A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-06-24 | GE Healthcare Limited | Composition and method for generating a metabolic profile using 13C-MR detection |
| WO2009080739A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Ge Healthcare Limited | Mr imaging agent, imaging medium and methods of imaging wherein such an imaging medium is used |
| GB0801199D0 (en) | 2008-01-23 | 2008-02-27 | Acal Energy Ltd | Fuel cells |
| US8545813B2 (en) | 2008-01-25 | 2013-10-01 | Northwestern University | Pre-templated macromolecular architectures with multiple Gd(III) complexes and methods of use as MRI contrast agents |
| CN101932340A (zh) | 2008-02-04 | 2010-12-29 | 通用电气健康护理有限公司 | 生产超极化的氨基酸和氨基磺酸的方法 |
| WO2009098192A1 (en) | 2008-02-04 | 2009-08-13 | Ge Healthcare Limited | Mr imaging agent or medium compressing hzperpolarised 13c alanine and methods of imaging wherein such an imaging medium is used |
| EP2279190A1 (en) | 2008-04-18 | 2011-02-02 | Ge Healthcare As | Compounds comprising paramagnetic chelates arranged around a central core and their use in magneto resonance imaging and spectroscopy |
| CN102076214A (zh) | 2008-05-19 | 2011-05-25 | 伯拉考成像股份公司 | 释放胃泌素的肽化合物 |
| EP2149567A1 (en) | 2008-07-18 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Cyclic polyamines for binding phosphatidylserine |
| JP6013735B2 (ja) | 2008-09-30 | 2016-10-25 | マリンクロット ニュークリア メディシン エルエルシー | 画像目的のためのヘキソースおよび金属配位結合化合物の結合体 |
| US20110217241A1 (en) | 2008-11-14 | 2011-09-08 | University Of Maryland, Baltimore | Conjugates of 19f mr imaging tracers for use in multi-chromic mri imaging |
| FR2939318B1 (fr) | 2008-12-10 | 2012-07-13 | Guerbet Sa | Systeme d'encapsulation pour imagerie cest avec quelate q superieur ou egal a 2 |
| CA3035532C (en) | 2009-03-19 | 2021-10-26 | The Johns Hopkins University | Psma-targeting compounds and uses thereof |
| WO2010147666A1 (en) | 2009-06-19 | 2010-12-23 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Compounds useful as carbonic anhydrase modulators and uses thereof |
| WO2011031740A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| US20110081428A1 (en) | 2009-09-16 | 2011-04-07 | The Buck Institute For Age Research | Use of thioflavin-like compounds to increase life span and/or health span |
| NO331773B1 (no) | 2009-12-18 | 2012-03-26 | Ge Healthcare As | Mangankelater, sammensetninger omfattende slike og anvendelse av disse som kontrastmidler for magnettomografi (MR) |
| WO2011088193A2 (en) | 2010-01-13 | 2011-07-21 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Fluorophore chelated lanthanide luminiscent probes with improved quantum efficiency |
| EP2555803B1 (en) | 2010-04-08 | 2018-09-12 | Bracco Imaging S.p.A | Process for preparing hyperpolarized substrates and method for mri |
| EP2397466B1 (en) | 2010-06-15 | 2012-11-28 | Centre National De La Recherche Scientifique CNRS | X-ray and gamma-photon activatable organic compounds, their preparation and their uses |
| KR101236142B1 (ko) * | 2010-09-30 | 2013-02-21 | 경북대학교 산학협력단 | 가돌리늄 착물을 함유하는 ｍｒｉ조영제 |
| EP2457594A1 (en) | 2010-11-05 | 2012-05-30 | Bracco Imaging S.p.A | Cest systems exhibiting a concentration independent responsiveness |
| US9011816B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-04-21 | Case Western Reserve University | Fibronectin targeting contrast agent |
| JP2014515750A (ja) | 2011-04-20 | 2014-07-03 | アールエフ セラピューティクス インコーポレイテッド | 標的型造影剤及びその使用 |
| EP2739316B1 (en) | 2011-08-05 | 2019-04-10 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Radiolabeled prostate specific membrane antigen inhibitors |
| CN102973955B (zh) | 2011-09-06 | 2016-03-23 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 一种含三价铝的磁共振成像造影剂 |
| CN102442996B (zh) | 2011-09-16 | 2014-09-24 | 中山大学附属第一医院 | 多胺类小分子显像剂、其生产方法及其应用 |
| ES2414291B2 (es) | 2011-12-16 | 2014-02-13 | Universitat De Valencia | Compuestos macrocíclicos de tipo escorpiando y su uso como antiparasitarios. |
| KR101336071B1 (ko) | 2012-01-04 | 2013-12-05 | 한국원자력의학원 | 암 진단용 ｍｒｉ／ｃｔ 이중 조영제 및 그 제조방법 |
| CN102614531B (zh) | 2012-04-06 | 2013-06-05 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 以二乙酰基苯或三乙酰基苯为连接体的多核非离子型磁共振成像造影剂 |
| US9585975B2 (en) | 2012-04-27 | 2017-03-07 | Northwestern University | MRI contrast agents |
| KR101456234B1 (ko) | 2012-08-09 | 2014-11-04 | 한국원자력의학원 | 아미노시클로헥산카르복실산-함유 시클로 ｒｇｄ 유도체, 그 제조방법 및 그것을 포함하는 ｍｒｉ 조영제 |
| KR101456233B1 (ko) | 2012-08-09 | 2014-11-04 | 한국원자력의학원 | 아미노시클로펜탄카르복실산-함유 시클로 ｒｇｄ 유도체, 그 제조방법 및 그것을 포함하는 ｍｒｉ 조영제 |
| PL2900279T3 (pl) | 2012-09-25 | 2020-05-18 | Advanced Accelerator Applications Usa, Inc. | Antagonisty grpr do wykrywania, diagnostyki i leczenia raka grpr-pozytywnego |
| WO2014075079A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | The General Hospital Corporation | Peptidic structures incorporating an amino acid metal complex and applications in magnetic resonance imaging |
| HUE044552T2 (hu) | 2013-01-14 | 2019-11-28 | Molecular Insight Pharm Inc | Triazinalapú radiogyógyszerek és radiológiai képalkotó ágensek |
| US20160008490A1 (en) | 2013-02-12 | 2016-01-14 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Metal chelate compounds for binding to the platelet specific glycoprotein iib/iiia |
| WO2014197763A1 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | The Board Of Regents Of The University Of Teas System | Molecular design toward dual-modality probes for radioisotope-based imaging (pet or spect) and mri |
| CN103554185A (zh) | 2013-07-04 | 2014-02-05 | 上海工程技术大学 | 一类大环多胺类多齿配体及其合成方法 |
| EP2873680A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Oligopeptide and methods for producing conjugates thereof |
| EP2873679A1 (en) | 2013-11-13 | 2015-05-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Camelid single-domain antibody directed against amyloid bêta and methods for producing conjugates thereof |
| CN103611171B (zh) | 2013-11-25 | 2015-03-25 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂及其制备方法 |
| EP3140282B1 (en) | 2014-05-06 | 2019-07-10 | The Johns Hopkins University | Metal/radiometal-labeled psma inhibitors for psma-targeted imaging and radiotherapy |
| WO2016050210A1 (zh) | 2014-10-01 | 2016-04-07 | 厦门赛诺邦格生物科技有限公司 | 一种多官能化聚乙二醇衍生物及其制备方法 |
| WO2016149363A1 (en) | 2015-03-16 | 2016-09-22 | Northwestern University | Contrast-agent-labeled peptide amphiphile nanofibers |
| EP3101012A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-07 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging |
| US20160375155A1 (en) | 2015-06-29 | 2016-12-29 | Collagen Medical, LLC | Collagen Imaging Compositions |
| US10927108B2 (en) | 2015-08-17 | 2021-02-23 | Southwestern Oklahoma State University | Compositions comprising macrocycle derivatives incorporating bridged macrocycles and methods of producing and using same |
| CN108289970B (zh) | 2015-11-30 | 2022-04-08 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 包含mri造影剂的组合的制剂 |
| US10781188B2 (en) | 2015-12-10 | 2020-09-22 | Bracco Imaging S.P.A. | Contrast agents |
| BR112018010815B1 (pt) | 2015-12-10 | 2022-05-17 | Bracco Imaging Spa | Compostos diméricos, complexo quelante e composição farmacêutica compreendendo o refrido complexo quelante |
| US10656229B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-05-19 | Northwestern University | Magnetic barcode imaging |
| JP6909234B2 (ja) | 2016-04-13 | 2021-07-28 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニＢｒａｃｃｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓ．Ｐ．Ａ． | 造影剤 |
| KR102464647B1 (ko) * | 2016-11-28 | 2022-11-08 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 자기 공명 영상화에 사용하기 위한 높은 이완도 가돌리늄 킬레이트 화합물 |
| HUE056114T2 (hu) | 2016-12-12 | 2022-01-28 | Bracco Imaging Spa | Dimer kontrasztanyagok |
-
2015
- 2015-06-04 EP EP15170658.7A patent/EP3101012A1/en not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-05-30 PE PE2017002521A patent/PE20180261A1/es unknown
- 2016-05-30 GE GEAP201614664A patent/GEP20207146B/en unknown
- 2016-05-30 DK DK16726531T patent/DK3303307T3/da active
- 2016-05-30 SI SI201630397T patent/SI3303307T1/sl unknown
- 2016-05-30 SI SI201631332T patent/SI3611169T1/sl unknown
- 2016-05-30 ES ES19194723T patent/ES2893244T3/es active Active
- 2016-05-30 LT LT16726531T patent/LT3303307T/lt unknown
- 2016-05-30 TN TNP/2017/000505A patent/TN2017000505A1/en unknown
- 2016-05-30 NZ NZ737707A patent/NZ737707A/en unknown
- 2016-05-30 CN CN201680032580.XA patent/CN107667096B/zh active Active
- 2016-05-30 EP EP19194723.3A patent/EP3611169B1/en active Active
- 2016-05-30 CA CA2987993A patent/CA2987993C/en active Active
- 2016-05-30 HR HRP20211467TT patent/HRP20211467T1/hr unknown
- 2016-05-30 HU HUE16726531A patent/HUE045967T2/hu unknown
- 2016-05-30 UA UAA201712868A patent/UA123313C2/uk unknown
- 2016-05-30 ES ES16726531T patent/ES2756703T3/es active Active
- 2016-05-30 HU HUE19194723A patent/HUE056328T2/hu unknown
- 2016-05-30 MA MA43146A patent/MA43146B1/fr unknown
- 2016-05-30 AU AU2016272602A patent/AU2016272602B2/en active Active
- 2016-05-30 US US15/578,687 patent/US10137209B2/en active Active
- 2016-05-30 RS RS20211161A patent/RS62353B1/sr unknown
- 2016-05-30 PL PL16726531T patent/PL3303307T3/pl unknown
- 2016-05-30 DK DK19194723.3T patent/DK3611169T3/da active
- 2016-05-30 EA EA201792675A patent/EA033612B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-05-30 MX MX2017015669A patent/MX2017015669A/es active IP Right Grant
- 2016-05-30 CU CU2017000155A patent/CU24467B1/es unknown
- 2016-05-30 PT PT167265313T patent/PT3303307T/pt unknown
- 2016-05-30 PT PT19194723T patent/PT3611169T/pt unknown
- 2016-05-30 JP JP2017562733A patent/JP6703012B2/ja active Active
- 2016-05-30 PL PL19194723T patent/PL3611169T3/pl unknown
- 2016-05-30 KR KR1020177037356A patent/KR102162742B1/ko active IP Right Grant
- 2016-05-30 MA MA50918A patent/MA50918B1/fr unknown
- 2016-05-30 LT LTEP19194723.3T patent/LT3611169T/lt unknown
- 2016-05-30 EP EP16726531.3A patent/EP3303307B1/en active Active
- 2016-05-30 WO PCT/EP2016/062105 patent/WO2016193190A1/en active Application Filing
- 2016-05-30 RS RS20191466A patent/RS59565B1/sr unknown
- 2016-06-01 JO JOP/2016/0106A patent/JO3702B1/ar active
- 2016-06-02 TW TW105117469A patent/TWI699358B/zh active
- 2016-06-03 AR ARP160101652A patent/AR104897A1/es unknown
- 2016-06-03 UY UY0001036711A patent/UY36711A/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-11-27 IL IL255945A patent/IL255945B/en active IP Right Grant
- 2017-12-01 PH PH12017502205A patent/PH12017502205A1/en unknown
- 2017-12-04 CL CL2017003083A patent/CL2017003083A1/es unknown
- 2017-12-04 NI NI201700149A patent/NI201700149A/es unknown
- 2017-12-04 SA SA517390476A patent/SA517390476B1/ar unknown
- 2017-12-04 EC ECIEPI201780394A patent/ECSP17080394A/es unknown
- 2017-12-04 SV SV2017005578A patent/SV2017005578A/es unknown
- 2017-12-04 DO DO2017000282A patent/DOP2017000282A/es unknown
- 2017-12-04 CO CONC2017/0012490A patent/CO2017012490A2/es unknown
-
2018
- 2018-01-03 ZA ZA2018/00024A patent/ZA201800024B/en unknown
- 2018-04-30 HK HK18105582.3A patent/HK1246281A1/zh unknown
- 2018-11-15 US US16/192,185 patent/US10722601B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-11 HR HRP20191631 patent/HRP20191631T1/hr unknown
- 2019-11-22 CY CY20191101232T patent/CY1122323T1/el unknown
-
2020
- 2020-07-27 US US16/947,272 patent/US11491245B2/en active Active
-
2021
- 2021-10-07 CY CY20211100873T patent/CY1124544T1/el unknown
-
2022
- 2022-11-02 US US17/979,367 patent/US20230113481A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA123313C2 (uk) | Хелатні сполуки гадолінію для застосування в магнітно-резонансній візуалізації | |
| US6440956B1 (en) | Bicyclic polyaminoacid metal complexes, their process of preparation and their application in medical imaging | |
| EP3770160B1 (en) | Gadolinium bearing pcta-based contrast agents | |
| US11814369B2 (en) | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging | |
| EP3442949B1 (en) | Contrast agents | |
| EP4335840A1 (en) | New contrast agents for use in diagnostic imaging | |
| BR112017026135B1 (pt) | Compostos de quelato de gadolínio, seus intermediários, seus usos e seu método de preparação, e método para geração de imagem de tecido corporal em um paciente |