BRPI0619198A2 - composto, composição, uso da composição, e, métodos para formação de imagem por rm e/ou de espectroscopia por rm, e para a preparação de compostos - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO, USO DA COMPOSIçãO, E, MéTODOS PARA FORMAçãO DE IMAGEM POR RM E/OU DE ESPECTROSCOPIA POR RM, E PARA A PREPARAçãO DE COMPOSTOS. A presente invenção refere-se a novos compostos das fórmulas (I) A-(R-L-X)n (I) e (II) A-(R-L-X')n (II) a composições que compreendem compostos da fórmula (II) e a seu uso como agentes de contraste em ressonância magnética (RM), formação de imagem (RMI) e espectroscopia (RMS).

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO, USO DA COMPOSIÇÃO, E, MÉTODOS PARA FORMAÇÃO DE IMAGEM POR RM E/OU DE ESPECTROSCOPIA POR RM, E PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS"

A presente invenção refere-se a novos compostos das fórmulas (I) e (II), a composições que compreendem os compostos da fórmula (II) e a seu uso como agentes de contraste em ressonância magnética (RM), formação de imagem (RMI) e espectroscopia por RM (RMS).

O sinal de imagem de ME é influenciado por um número de parâmetros, que podem ser divididos em duas categorias gerais .'parâmetros de tecido inerentes e parâmetros de formação de imagem que podem ser selecionados pelo usuário. Os parâmetros de tecido inerentes, que afetam a intensidade de sinal de RM de um tecido particular são principalmente a densidade de próton, isto é a densidade de núcleos de hidrogênio daquele tecido e os seus tempos de relaxamento T1 e T2 inerentes. A intensidade do sinal é também influenciada por outros fatores, tais que o fluxo. O contraste entre dois tecidos adjacentes, por exemplo um tumor e um tecido normal, depende da diferença em sinal entre os dois tecidos. Esta diferença pode ser maximizada através do uso apropriado de parâmetros que podem ser selecionados pelo usuário. Parâmetros que podem ser selecionados pelo usuário, que podem afetar o contraste da imagem de RM, incluem a escolha de seqüências de pulso, ângulos de movimento, tempo de eco, tempo de repetição e o uso de agentes de contraste.

Os agentes de contraste são freqüentemente usados em RMI de modo a aperfeiçoar o contraste da imagem. Os agentes de contraste operam através da execução dos períodos de tempo de relaxamento Tj, T2 e/ou T2* e, deste modo, influenciam o contraste nas imagens. A informação relacionada à perfusão, permeabilidade e densidade celular, assim como outros parâmetros biológicos, podem ser obtidos através da observação do comportamento dinâmico de um agente de contraste. Vários tipos de agentes de contraste foram usados em RML Quelatos metálicos paramagnéticos solúveis em água, por exemplo, quelatos de gadolínio, tais que Omniscan™ (GE Healthcare) são os agentes de contraste de RM amplamente usados. Devido a seu baixo peso molecular, eles são rapidamente distribuídos ao interior do espaço extracelular (isto é, o sangue e o interstício), quando administrados à vascularização. Eles são também rapidamente eliminados a partir do corpo.

Agentes de contraste de RM de reservatório sangüíneo, por outro lado, por exemplo partículas de óxido de ferro superparamagnéticas, são retidos no interior da vascularização durante um período de tempo prolongado. Eles foram comprovados como sendo extremamente úteis para melhorar o contraste no fígado, mas também para detectar as anormalidades de permeabilidade capilar, por exemplo paredes capilares "vazáveis" em tumores, que são um resultado da angiogênese do tumor.

Os quelatos metálicos paramagnéticos existentes, que são usados como agentes de contraste de RM, possuem uma baixa capacidade de relaxamento no campo magnético 1,5 T, que é o padrão na maior parte de varreduras de RM atualmente. Em sistemas 3T, que irão provavelmente dominar, ou que pelo menos serão uma fração substancial do mercado no futuro, o contraste intrínseco é mais baixo, todos os valor Ti são mais altos, e o hardware será mais rápido, de tal modo que a necessidade quanto a um agente de contraste com bom desempenho em 3T é considerável. De modo geral, a capacidade de relaxamento longitudinal (rl) de agentes de contraste recai fora dos altos campos magnéticos dos modernos escaneadores de RM, isto é, 1, 5 Τ, 3T ou ainda mais altos. Isto se deve ao movimento Browniano rotacional rápido de moléculas pequenas em solução, o que conduz a um acoplamento de campo magnético mais fraco do íon metálico para magnético nas moléculas de água do que o previsto.

Foram efetuadas muitas tentativas para produzir agentes de constraste com alta capacidade de relaxamento, através da incorporação de quelatos metálicos paramagnéticos em moléculas maiores, tais que vários polímeros. Estas tentativas obtiveram sucesso limitado, devido a rotações internas rápidas ou a movimentos segmentares. Uma outra abordagem são os quelatos metálicos paramagnéticos, que são ligados a, ou que se ligam a proteínas. No entanto, tais compostos apresentam desvantagens farmacológicas e farmacocinéticas, tais que o longo tempo de excreção ou o rico de interações com drogas ligadas a proteína. Além disso, o vazamento através do endotélio normal ao interior do interstício é ainda substancial.

A presente invenção provê novos compostos, que apresentam um bom desempenho como agentes de contraste de RM em campos altamente magnéticos, isto é, acima de 1, 5 T. Os novos compostos são estruturas rígidas triméricas, que possuem ligações de rotação lenta e, em adição, apresentam taxas de troca de água elevadas.

A US- Al- 2004/ 0265236 expõe derivados de benzeno substituídos macrocíclicos triméricos, que contêm ligações com rotação livre. De modo particular, existem um ou mais grupos metileno nas cadeias laterais deste compostos, que iriam permitir com que os compostos girassem livremente. Os derivados de benzeno substituídos macrocíclicos triméricos possuem capacidade de relaxamento diminuída, comparados aos compostos da presente invenção, devido à presença de ligações com rotação livre.

Desenvolvemos agora agentes de contraste com alta capacidade de relaxamento para o uso em formação de imagem por RM e espectroscopia por RM, de modo particular executadas sob uma alta intensidade de campo magnético, por exemplo em uma intensidade de campo magnético de 1,5 T, 3 T, ou acima.

Deste modo, em um primeiro aspecto, a invenção provê compostos da fórmula (I), que consistem de um núcleo e de grupos -R- L- X ligados ao referido núcleo: A-(R-L-X)n (I)

em que:

A denota um núcleo rígido;

R está presente ou não, e, se presente, é o mesmo ou diferente e denota uma porção, que constitui um obstáculo para a rotação da ligação covalente entre o núcleo A e R e/ou a ligação covalente entre ReL e/ou L e X, se L estiver presente, e/ou a ligação covalente entre R e X, se L não estiver presente;

L está presente ou não, e, se presente, é o mesmo ou diferente e denota uma porção de ligação;

X é o mesmo ou diferente, e denota um agente de quelação; e

η denota um inteiro de 3 ou 4.

O termo "agente de quelação" denota uma entidade química, que liga (complexa) um íon metálico para formar um quelato. Se o íon metálico for um íon metálico paramagnético, a entidade química, isto é, o complexo formado pelo referido íon metálico paramagético e o referido agente de quelação é denotada como um "quelato paramagnético".

Uma modalidade preferida de um composto da fórmula (I) é um composto da fórmula (II), que consiste de um núcleo e de grupos -R-L-X' ligados ao referido núcleo:

A- (R-L+ X')n (II)

em que:

A denota um núcleo rígido;

R é o mesmo ou diferente e denota uma porção, que constitui um obstáculo para a rotação da ligação covalente entre o núcleo AeR e/ou a ligação covalente entre ReL e/ou L e X, se L estiver presente, e/ou a ligação covalente entre R e X', se L não estiver presente;

L está presente ou não, e, se presente, é o mesmo ou diferente e denota uma porção de ligação; X' é o mesmo ou diferente e denota um quelato paramagnético, que consiste de um agente de queiação X e de um íon metálico paramagnético M; e

η denota um inteiro de 3 ou 4.

Na referida modalidade preferida, o referido quelato

paramagnético X' consiste do agente de queiação X e de um íon metálico paramagnético Μ, o referido agente de queiação Xeo referido íon metálico paramagnético M formando um completo, que é denotado por um quelato paramagnético X'.

Os compostos das fórmulas (I) e (II) são compostos rígidos, pois eles compreendem um núcleo rígido A. Existem várias moléculas conhecidas em química orgânica que podem preencher este critério. De modo preferido, A é um núcleo rígido não- polimérico. Em uma outra modalidade preferida, A é um núcleo cíclico ou um átomo de carbono tendo ligado ao mesmo 3 ou 4 grupos R- L- X/ X, em que, quando 3 grupos R-L- X/X' são ligados ao referido átomo de carbono, a quarta valência pode ser um hidrogênio, ou um grupo selecionado a partir de amino, hidroxila, alquila Ci.3 ou halogênio.

Em uma modalidade, A é, de modo preferido, um anel saturado ou insaturado, aromático ou alifático, que compreende pelo menos 3 átomos de carbono, e, de modo opcional, um ou mais heteroátomos N, S ou O, o referido anel sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes que se seguem: alquila C1.3, opcionalmente substituído com grupos hidroxila ou amino, grupos amino ou hidroxila, contanto que existam η pontos de ligação deixados para os grupos R-L- XX'. De modo preferido, A é um anel de 3 a 10 membros, saturado ou não saturado, alifático, tal que ciclopropano, ciclobutano, cicloeptano ou cicloexano, que compreende, de modo opcional, um ou mais heteroátomos N, S e O, que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes alquila C1-3, opcionalmente substituído com grupos amino ou hidroxila, grupos amino ou hidroxila ou halogênio, contanto que existam 3 ou 4 pontos de ligação deixados para os grupos pendentes R- L-X/X'. Em alternativa, A é um anel alifático de 3 a 10 membros, que compreende, de modo opcional, um ou mais heteroátomos N, S ou O, em que um ou mais dos átomos do carbono do anel são grupos carbonila.

Em uma outra modalidade, A é um anel de 5 a 10 membros único ou fundido, aromático, que compreende, de modo opcional, um ou mais heteroátomos N, S ou O. Exemplos de tais anéis são, por exemplo, benzeno ou naftaleno. Os anéis antes mencionados são substituídos, de modo opcional, por um ou mais substituintes alquila C1-3, opcionalmente substituídos com grupos hidroxila ou amino, grupos hidroxila ou amino ou halogênio, contanto que existam em 3 ou 4 pontos de ligação deixados para os grupos pendentes R-L-X/X'.

Além disso, os compostos das fórmulas (I) e (II) são compostos rígidos, pois os grupos pendentes R-L-X/ X' da fórmula (I) e (II) exercem uma restrição de rotação sobre a ligação covalente entre o núcleo A e R e/ou a ligação covalente entre ReL e/ou L e X/X', se L estiver presente e/ou a ligação covalente entre R e X/X', se L não estiver presente, de tal modo que estas ligações girem, de modo preferido, menos do que 10^7 vezes /segundo a 37°C.

Nos compostos das fórmulas (I) e (II), R é o mesmo ou diferente e denota uma porção, que constitui um obstáculo para a rotação das ligações covalentes entre os núcleos AeR e/ou a ligação covalente entre R e L e/ou L e X/X', se L estiver presente, e/ou a ligação covalente entre R e X/X', se L não estiver presente. Isto pode ser alcançado de modos diferentes, por exemplo através de a) escolha de uma porção R, que é uma porção que gira lentamente ou B) escolha de uma porção R, cuja rotação é impedida pela interação estérica com o núcleo, e/ou L, se presente, e /ou X/X' e/ou outros grupos R.

Com referência a a) o termo "porção que gira lentamente" denota uma porção com uma vida útil conformacional de mais do que 0,1 μ8. Porções que giram lentamente preferidas e, deste modo, R preferidos, são amidas aromáticas substituídas, tais que N-metilanilidas.

Com referência a b) uma tal interação estérica ocorre se R for uma porção volumosa, tal que um anel carboxíclico ou heterocíclico de pelo menos 5 membros, ou um anel bicíclico ou policíclico. Uma tal interação estérica pode ser ainda promovida através do uso de uma porção volumosa R, por exemplo, as porções volumosas antes mencionadas, que são substituídas com alquila C1-3, por exemplo metila, etila, n-propila ou isopropila. Tais porções volumosas R impedem a rotação do grupo R, devido à interação com uma ou mais outras porções R e/ou T e/ou X/X' e/ou L, se presentes.

Em uma modalidade preferida, R é selecionado a partir de um resíduo de um anel carboxíclico ou heterocíclico de 5 a 7 membros, aromático ou não aromático, opcionalmente substituído, tal que piridinila, fenila, fenila substituído, tal que benzila, etilbenzila, ou dicicloexila. Em uma outra modalidade, R é selecionado a partir de um resíduo de um anel bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído, tal que naftila ou benzimidazolila. Substituintes opcionais são grupos alquila C1-8, hidroxila, amino ou mercapto ou alquila C1-8 contendo um ou mais grupos hidroxila ou amino, tais que CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 e/ou um grupo oxo, tal que CH2OCH3 ou OC2H4OH.

O termo "resíduos de..." no parágrafo prévio é selecionado, pois R está ligado a A e L, se L estiver presente, ou a X/X', se L não estiver presente. Deste modo, R pode ser visto como um resíduo.

Em uma modalidade particularmente preferida, R é um resíduo de um anel aromático de 6 membros, de modo preferido um resíduo de um anel aromático de 6 membros, que compreende um grupo etila ou metila. R está ligado ao núcleo A ou através de uma ligação covalente ou através de ligações covalentes. O primeiro denota uma ligação covalente única, enquanto que o último denota uma situação, em que R está ligado ao núcleo A através de mais do que uma ligação covalente única. Este é o caso, quando R é uma porção cíclica, que não possui pontos de ligação no núcleo A, isto é, que é fundida ao núcleo a. Isto é exemplificado na fórmula III a, em que A é um núcleo fenila tendo ligado ao mesmo 3 R (em negrito) sob a forma de anéis fundidos:

<formula>formula see original document page 9</formula>

Em alternativa, R é ligado a A através da porção da fórmula

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que,

Rb representa H, alquila C1-8, opcionalmente com um ou mais grupos hidroxila ou amino.

De modo preferido, Rb representa H, alquila C1-3, por exemplo metila, etila, n-propila ou isopropila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou amino, por exemplo CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 ou C2H4NH2.

Na fórmula (IIIb), ou o átomo de nitrogênio ou o grupo carbonila podem ser ligados ao núcleo A. De modo preferido, o grupo carbonila está ligado ao núcleo A.

Em uma outra modalidade preferida, todos os R são os mesmos.

Nos compostos das fórmulas (I) e (Π), L pode estar presente ou não. Se L não estiver presente, R está diretamente ligado a X (compostos da fórmula (I)) ou X' (compostos da fórmula (II)), através de uma ligação covalente. Se L estiver presente, cada L é o mesmo ou diferente, e denota uma porção de ligação, isto é, uma porção que é capaz de ligar A e X/X' e R e X/X', respectivamente.

Exemplos preferidos de L são: Porções de ligação -(CZ1Z2)m- em que:

m é um inteiro de 1 a 6; e

Z1 e Z2 independentemente um do outro, denotam um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila ou um grupo alquila Cj.s, opcionalmente substituído com grupos hidroxila, amino ou mercapto, por exemplo CH2OH e CH2CH2NH2 e/ou opcionalmente compreendendo um grupo oxo, por exemplo CH2OCH3 e OCH2CH2OH.

Porções de ligação -CZ1Z2-CO- N(Rb)- *, que são porções de ligação mais preferidas, em que,

* denota a ligação de R à referida porção de ligação; e Z1, Z2 e Rb possuem os significados acima.

Em uma modalidade preferida, Z1 e Z2 são hidrogênio ou Z1 é hidrogênio e Z2 é metila e R é H, alquila C1-3, por exemplo metila, etila, n- propila ou isopropila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou amino, por exemplo, CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 ou C2H4NH2. Porções de ligação * - CO-N(Rb)-* em que: * denota a ligação de R à referida porção de ligação, isto é R ou está ligado ao átomo de carbono ou ao átomo de nitrogênio da referida porção de ligação; e

Rb possui o mesmo significado que acima. Porções de ligação -CO-CZ1Z2- N (Rb) -* em que:

* denota a ligação de R à referida porção de ligação; e Z1, Z2 e Rb possuem o significado acima mencionado.

Em uma modalidade preferida, Z1 e Z2 são hidrogênio ou Z1 é hidrogênio e Z2 é metila e Rb é H, alquila C1.3, por exemplo metila, etila, n- propila ou isopropila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos amino ou hidroxila, por exemplo CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 ou C2H4NH2.

Porções de ligação, que são resíduos de aminoácido- CH2-CO- NH-CH(Z3)CO-NH-* em que:

* denota a ligação de R à referida porção de ligação; e Z3 representa o grupo lateral dos aminoácidos de ocorrência natural.

Outros exemplos preferidos de L são ou compreendem resíduos de benzeno ou N-heterociclos, tais que imidazóis, triazóis, pirazinonas, pirimidinas e piperidinas, em que R está ligado a um dos átomos de nitrogênio nos referidos N-heterociclcos ou a um átomo de carbono nos referidos N-heterociclos ou em benzeno.

Se L compreender um dos resíduos antes mencionados, isto é benzeno ou um N-heterociclo, L é preferivelmente:

-*N-heterociclo - (CZ1Z2)m- ou *benzeno - (CZ1Z2)m- em que:

R está ligado a um dos átomos de nitrogênio no referido N- heterociclo ou a um átomo de carbono η referido benzeno; e Z1, Z2 em são como acima definidos:

Exemplos preferidos de tais porções de ligação L são:

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que * denota a ligação de R à referida porção de ligação, # denota a ligação de X/X' à referida porção de ligação, e m é 1 ou 2.

De modo preferido, se presentes, todos os L são o mesmo. Nos compostos da fórmula (I), X é o mesmo ou diferente e denota um agente de quelação. Na modalidade preferida dos compostos da fórmula (II), X é X' que representa um quelato paramagnético, isto é, um agente de quelação X, que formar um complexo com um íon metálico paramagnético M. Numerosos agentes de quelação X, que formam complexos com os íons metálicos paramagnéticos M, são conhecidos na arte. De modo preferido, X é um agente de quelação cíclico da fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 12</formula>

em que:

* denota a ligação de L, se presente, ou do núcleo, se L não estiver presente;

E1 a E4, independentemente um do outro, são selecionados a partir de H, CH2, CH3, OCH3, CH2OH, CH2OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2O, COOH, COOCH3, COOCH2CH3, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2, C(O)N (CH2CH3) CH3 ou C(O)N(CH2CH3)2;

G1 a G4, independentemente um do outro, são selecionados a partir de H, CH2, CH3, OCH3, CH2OH, CH2OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2O, COOH, COOCH3, COOCH2CH3, C(O)NH2, C(O)N(CH3)2, C(O)N (CH2CH3) CH3 ou C(O)N(CH2CH3)2;

Di a D3, independentemente um do outro, são selecionados a partir de ?, OH, CH3, CH2CH3, CH2O,

CH2OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2OH ou OCH2C6H5; e

J1 a J3, independentemente um do outro, são selecionados a partir de COOH, P(O)(OH)2,

P (O)(OH)CH3, P(O)(OH)CH2CH3, P(O)(OH) (CH2)3CH3, P (O) (OH) Ph, P (O) (OH) CH2Ph, P (O)(OH)OCH2CH3, CH(OH)CH3, CH (OH) CH2OH, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)NH(CH2)2CH3, OH ou H.

Agentes de quelação X preferidos são resíduos do ácido dietilenotriaminopentaacético (DTPA), N-[2-[bis(carboximetil) amino]-3- (4-etoxifenil)propil]-N-{2-[bis(carboximetil)-amino]etil]-L-glicina(EOB- DTPA), ácido N,N-bis[2-[bis(carboximetil) amino]-etil]-L-glutâmico (DTPA- Glu), N,N- bis [2- [ bis[ 2- [ bis(carboximetil) amino]-etil]-L- lisina (DTPA-Lys), derivados mono- ou bis-amida ou DTPAS, tais que N,N- bis [2-[ carboximetil[(metilcarbamoil)metil] amino]-etil] glicina(DTPA- BMA), ácido 4-carbóxi -5,8,11-tris (carboximetil)-1-fenil- 2-oxa-5,8,11 -triazadecan-13-óico (BOPTA), DTPA BOPTA, ácido 1,4,7, 20-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacético (D03A), ácido 1,4,7,20- tetraazaciclododecan-1,4, 7, 20-tetraacético (DOTA), ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA), ácido 10-(2-hidroxipropil)-1, 4,7, 10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacético (HPD03A), ácido 2-metil-1,4,7, 10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético (MCTA), ácido tetrametil- 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético (DOTMA)< ácido 3, 6, 9, 15-tetraaazabiciclo [9.3.1] pentadeca-1(15), 11, 13-trieno-3-,6,9- triacético (PCTA) PCTA12, ciclo-PCTA12, N5N'-Bis (2-aminoetil)-1,2- etanodiamina (TETA), ácido 1, 4,7, 10-tetraazaciclotridecano- N,N',N",N'"-tetracético (TRJTA), 1,12-dicarbonila, ácido 15-(4- isotiocianatobenzila)-l,4,7,10,13-pentaazacicloexadecano - Ν,N', N"- triacético (HETA), éster mono-(N-hidroxisuccinimidil) do ácido 1,4,7,10- tetraazaciclododecano-Ν,Ν',Ν'',Ν' "-tetracético (DOTA- NHS), éster N,N'- bis (2-aminoetil-l,2-etanodiamina-N-hidróxi-succcinimida (TETA- NHS), ácido [(2S, 5S, 8S, 1 lS)-4,7,10-tris-carboximetil-2,5,8,11- tetrametil-l,4,7,10-tetraazaciclododecan-l-il] acético (M4DOTA), ácido [(2S, 5S, 8S, 1 lS)-4,7- bis-carboximetil-2,5,8,1 l-tetrametil-1,4,7,10- tetraazaciclo-dodecan-1 -il] acético, M4D03A), ácido (R)-2-[(2S, 5S, 8S, 11S)-4,7, 10-tris-((R)-1 -carboxietil)-2,5,8,11 -tetrametil-1,4,7, 20- tetraazaciclododecan-l-il propiônico (M4DOTMA), ácido I-O- fosfonometil-1,4,7,1 -O-tetraazaciclododecano-1,4,7-triacético (MPD03A), ácido hidroxibenzil-etilenodiamina-diacético (HBED) e N,N'- etilenobis [2-(o -hidroxifenólico) glicina] (EHPG).

O termo "resíduos de..." no parágrafo precedente é selecionado, pois o agente de quelação está ligado ao restante da molécula que representa compostos da fórmula (I) e (II), deste modo X sendo visto como um resíduo. O ponto de ligação de X ao restante da molécula, que representa compostos da fórmula (I) e (II) pode ser qualquer ponto adequado, por exemplo um grupo funcional, tal que m grupo COOH em um agente de quelação, tal que DTPA, EDTA ou DOTA ou um grupo amino em um agente de quelação, tal que DTPA- Lys, mas também um grupo não- funcional, tal que um grupo metileno em um agente de quelação, tal que DOTA.

Agentes de quelação X adequados e sua síntese são descritos, por exemplo, em EP-A-071564, EP-AQ- 448191, W0-A-02/ 48119, US 6.399.043, WO-A-Ol/ 51095, EP-A-203962, EP-A- 292689, EP-A-425571, EP-A-230893, EP-A-405704, EP-A-290047, US 6.123. 920, US-A-2002/ 0090342, US 6. 403.055, W0-A-02 / 40060, US 6.458.337, US 6.264. 914, US 6.221.334, WO-A-95/31444, US 5. 573. 752, US 5.358.704 e US-A-2002/ 0127181, cujo conteúdo é incorporado a este a título referencial.

Em uma modalidade mais preferida da presente invenção, X é selecionado a partir de resíduos de DOTA, DTPA, BOPTA, D03A, HPD03A, MCTA5 DOTMA, DTPA BM, M4DOTA, M4D03A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA ou EDTP.

Em uma modalidade particularmente preferida, X é selecionado a partir de resíduos de DTPA, DOTA, BOPTA, D03A, HPD03A, DOTMA, PCTA, DTPA, BMA, M4DOTA ou M4D03TA.

Como acima mencionado, em uma modalidade preferida de X, isto é X', o agente de quelação X forma um complexo, isto é um quelato paramagnético, com um íon metálico paramagnético M. De modo adequado, M é um íon paramagnético de um metal de transição ou de um metal de lantanídeo, isto é metais de números atômicos 21 a 29, 42, 43, 44 ou 57 a 71.

De modo mais preferido, M é um íon paramagnético de Mn, Fe, Co, Ni, Eu, Gd, Dy, Tm e Yb, de modo particularmente preferido um íon paramagnético de Mn, Fe, Eu, Gd e Dy. De modo mais preferido, M é selecionado a partir de Gd3+ , Mn2+ , Fe3+ , Dy3+ e Eu3+ , com Gd sendo ο íon paramagnético mais preferido Μ.

Quando da modelagem ou simulação do comportamento dos compostos das fórmulas (I) ou (II) com métodos teóricos e técnicas computacionais (modelagem molecular), em uma modalidade preferida estes compostos podem ser inscritos em uma esfera cm um diâmetro de 2 a 3,5 mm e, de modo preferido, em uma esfera com um diâmetro de 2 a 2,5 nm, quando do uso de um software de modelagem molecular que seja baseados em métodos teóricos de campo de força MM3 (por exemplo o software Spartan) e os compostos são modelados in vácuo.

Compostos preferidos das fórmulas (I) e (II), em que η é 3, são compostos das fórmulas (V) e (VI), que consistem de um núcleo de ácido cianúrico e de grupos -R-L- X ligados ao referido núcleo.

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que R, L, X e X' são como acima definidos e todos R, L, X e X' são o mesmo.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas (V) e (VI), R é um resíduo de um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 7 membros, aromático ou não- aromático opcionalmente substituído, tal como piridinila, fenila, fenila substituído, tal que benzila, etil benzila ou cicloexila. Em uma outra modalidade preferida, R é selecionado a partir de um resíduo de um anel bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído, tal que naftila ou benzimidazolila. Substituintes opcionais são grupos alquila C1-8, hidroxila, amino ou mercapto, ou alquila C1-8 contendo um ou mais grupos hidroxila ou amino, tais que CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 e/ou um grupo oxo, tal que CH2H4OH.

Em uma modalidade mais preferida, R é um resíduo de um anel aromático de 6 membros substituído, por exemplo benzila, ou, de modo preferido, um resíduo de um anel aroma'tico de 6 membros, que compreende um grupo metila ou etila, tal que benzila ou etilfenila.

Em uma modalidade preferida de compostos da fórmula (V) e (VI), L é uma porção de ligação

-CZ1Z2-CO-N(Rb)-*.

em que,

* denota a ligação de R à referida porção de ligação; e

Z1, Z2 e Rb possuem o significado dado acima. Em uma modalidade preferida, Z1 e Z2 são hidrogênio ou Z1 é hidrogênio e Z2 é metila e Rb é H, alquila C 1.3, por exemplo metila, etila, n- propila ou isopropila, opcionalmente substituídos com um ou mais grupos hidroxila ou amino, por exemplo CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 ou C2HjNH2.

Em uma outra modalidade preferida, L é um resíduo de N- heterociclos, tais que imidazol, triazol, pirazinona, pirimidina e piperidina, em que R está ligado a um dos átomos de nitrogênio no referido N-heterociclo.

Em uma outra modalidade preferida, L é uma da seguintes porções de ligação que se seguem:

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que * denota a ligação de R à referida porção de ligação, # denota a ligação de X/ X' à referida porção de ligação, e m é 1 ou 2.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas (V) e (VI), X é selecionado a partir de resíduos de DOTA, DTPA, BOPTA, D03A, HPD03A, MCTA, DOTMA, DTPA BMA, M4D0TA, M4D03A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA ou EDTP.

De modo mais preferido, X é selecionado a partir de resíduos de DTPA, DOTA, BOPTA, D03A, HPD03A, DTMA, PCTA, DTPA BMA, M4DOTA ou M4D03A. Em uma modalidade mais preferida, X é um agente de quelação da fórmula (IV).

Em uma modalidade preferida de compostos da fórmula (VI), M é selecionado a partir de Gd , Mn , Fe , Dy e Eu , com Gd sendo o íon paramagnético mais preferido M.

Em umas modalidade preferida de compostos das Fórmulas (V) e (VI), todos os R são o mesmo, todos os L são o mesmo, todos os X são o mesmo e todos os X' são o mesmo.

Outros compostos preferidos das fórmulas (I) e (II), em que η é 3, são os compostos das compostos das fórmulas (VII) e (VIII), que consiste de um núcleo fenila substituído, se T não for hidrogênio) e grupos R-L- X ligados ao referido núcleo.

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que:

R, L, X e X' são como acima definidos; e

T é o mesmo ou diferente e denota um átomo único ou um grupo pequeno.

Se T for um grupo pequeno, ele é, de modo preferido, um pequeno grupo orgânico tendo um peso molecular de menos do que 100 Da.

Em uma modalidade mais preferida, T é selecionado a partir de alquila C1-3 por exemplo metila, etila, n- propila ou isopropila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou amino, por exemplo CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 ou C2H4NH2. Se T for um átomo único ele é, de modo preferido, selecionado a partir de H, F ou C1.

Em uma outra modalidade preferida, todos os T são o mesmo.

Em uma modalidade preferida dos compostos das fórmulas (VII) e (VIII), R é um resíduo de um anel carbocílico ou heterocíclico de 5 a 7 membros aromático ou não- aromático, tal que piridinila, fenila, fenila substituído, tal que benzila, etilbenzila ou cicloexila. Em uma outra modalidade preferida, R é selecionado a partir de um resíduo de um de um anel bicílico ou policíclico, tal que naftila ou benzimidazolila. Substituintes opcionais são grupos alquila C1-8, hidroxila, amino ou mercapto ou alquila C1- 8 contendo um ou mais grupos hidroxila ou amino, tais que CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 e/ou um grupo oxo, tal que CH2OCH3 ou OC2H4OH.

Em uma modalidade mais preferida, R é um resíduo de um anel aromático de 6 membros substituído, por exemplo benzila ou um anel aromático de 6 membros, que compreende um grupo metila ou etila, tal que benzila ou etil fenila.

Em uma outra modalidade preferida, R está ligado ao núcleo fenila substituído através da porção da fórmula (IIIb):

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que:

Rb representa H, alquila Q.g, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou amino, de modo preferido H ou alquila C1.3, por exemplo metila, etila, n- propila ou isopropila, de modo mais preferido metila.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas (VII) e (VIII), L é uma porção de ligação:

-CZ1Z2-CO-N (Rb)-*

em que,

* denota a ligação de R à referida porção de ligação; e Z1, Z2 e R possuem o significado acima mencionado.

Em uma modalidade preferida, Z1 e Z2 são hidrogênio ou Z1 é hidrogênio e Z2 é metila e Rb é H, alquila C 1.3, por exemplo metila, etila, n- propila ou isopropila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou amino, por exemplo CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 ou C2H4NH2.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas (VII) e (VIII), X é selecionado a partir de resíduos de DOTA, DTPA, BOPTA, D03A, HPD03A, MCTA, DOTMA, DTPA, BMA, M4D0TA, M4D03A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA ou EDTP. De modo mais preferido, X é selecionado a partir de resíduos de DTPA5 DOTA, BOPTA, D03A, HPS03A, DOTMA, PCTA, DTPA BMA, M4DOTA ou M4D03A. Em uma modalidade mais preferida, X é um agente de quelação da fórmula (IV).

Em uma modalidade preferida de compostos da fórmula (VIII), M é selecionado a partir de Gd3+, Mn2+, Fe3+, Dy3+ e Eu3+, com Gd3+ sendo o íon paramagnético mais preferido M.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas (VII) e (VIII), todos os T são os mesmos, todos os R são os mesmos, todos os L são os mesmos, todos os X são os mesmos e todos os X' são os mesmos.

Outros compostos preferidos das fórmulas (I) e (II), em que η

é 3, são os compostos das fórmulas (IX) e (X), que consistem de um núcleo

fenila e grupos R- L- X ligados ao referido núcleo fenila, em que R é uma

porção cíclica fundida ao referido núcleo fenila e os grupos L_ X são ligados a R em qualquer um dos carbonos 1 ou 2.

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que:

Qa é o mesmo ou diferente e denota C(Rc)2, CH2S, S, SO, SO2 ou NRc, em que Rc é selecionado a partir de hidrogênio ou alquila inferior, de modo preferido alquila C 1.3, por exemplo metila, etila, n- propila ou isopropila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou opcionalmente contendo um ou mais grupos óxi, por exemplo CH2OH, C2H4OH, CH2OCH3 ou C2H4OCH3; L pode estar presente ou não, e, se presente, é o mesmo ou diferente, e denota uma porção de ligação; e

X e X' são como acima definidos.

Em uma modalidade preferida, Qa é o mesmo e denota, de modo preferido, C(Rc)2, em que Rc é selecionado, de modo preferido, a partir de hidrogênio ou alquila inferior, de modo preferido alquila C1-3, por exemplo metila, etila, n-propila ou isopropila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou opcionalmente contendo um ou mais grupos oxi, por exemplo CH2OH, C2H4OH, CH2OCH3 ou C2H4OCH3;

Em uma modalidade preferido de compostos das fórmulas (IX) e (X), L é uma porção de ligação:

-CZ1Z2-CO-N(Rb)- *

em que,

* denota a ligação do núcleo à referida porção de ligação; e

Z1, Z e R possuem o significado acima mencionado.

Em uma modalidade preferida, Z1 e Z2 são hidrogênio ou Z1 é hidrogênio e Z2 é metila e R é H, alquila C 1.3, por exemplo metila, etila, n- propila ou isopropila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou amino, por exemplo CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 ou C2H4NH2.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas (IX) e (Χ), X é selecionado a partir de resíduos de DOTA, DTPA, BOPTA, D03A, HPD03A, MCTA, DOTMA, DTPA, BMA, M4DOTA, M4D03A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA ou EDTP.

De modo mais preferido, X é selecionado a partir de resíduos de DTPA, DOTA, BOPTA, D03A, HPS03A, DOTMA, PCTA, DTPA BMA, M4DOTA ou M4D03A. Em uma modalidade mais preferida, X é um agente de quelação da fórmula (IV).

Em uma modalidade preferida de compostos da fórmula (X), M é selecionado a partir de Gd3+, Mn2+, Fe3+, Dy3+ e Eu3+, com Gd3+ sendo o íon paramagnético mais preferido Μ.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas (IX) e (X), todos os L são os mesmos, todos os X são os mesmos, e todos os X' são os mesmos.

Outros compostos preferidos das fórmulas (I) e (II) são compostos da fórmula (XI) e (XII), que consiste de um núcleo de átomo de carbono tendo η resíduos benzeno R ligados ao referido núcleo do átomo de carbono e grupos η -L- X ligados a R:

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que L, Χ, X' e η são como acima definidos.

Se η for 3, a quarta valência é, de modo preferido, hidrogênio ou um grupo selecionado a partir de amino, hidroxila, alquila C1-3 ou halogênio, de modo mais preferido hidrogênio ou hidroxila.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas (XI) e (XII), L é uma porção de ligação

-CZ1Z2-CO-N(Rb)- *

em que,

* denota a ligação do núcleo à referida porção de ligação; e

Z1, Z e Rb possuem o significado acima mencionado.

Em uma modalidade preferida, Z1 e Z2 são hidrogênio ou Z1 é hidrogênio e Z2 é metila e Rb é H, alquila C1-3, por exemplo metila, etila, n- propila ou isopropila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou amino, por exemplo CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 ou C2H4NH2.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas (XI) e (XII), X é selecionado a partir de resíduos de DOTA, DTPA, BOPTA, D03A, HPD03A, MCTA, DOTMA, DTPA, BMA, M4D0TA, M4D03A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA ou EDTP.

De modo mais preferido, X é selecionado a partir de resíduos de DTPA, DOTA, BOPTA, D03A, HPS03A, DOTMA, PCTA, DTPA BMA, M4DOTA ou M4D03A. Em uma modalidade mais preferida, X é um agente de quelação da fórmula (IV).

Em uma modalidade preferida de compostos da fórmula (XII), M é selecionado a partir de Gd3+, Mn2+, Fe3+, Dy3+ e Eu3+, com Gd3+ sendo o íon paramagnético mais preferido M.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas (XI) e (XII), todos os L são os mesmos, todos os X são os mesmos, e todos os X' são os mesmos.

Outros compostos preferidos das fórmulas (I) e (II), em que n é 3, são os compostos das fórmula (XI) e (XII)5 que consistem de um núcleo um núcleo cicloexila substituído com hidroxila e grupos R-L-X ligados a este.

em que R, L, e X são como acima definidos.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas

(XIII) e (XIV), R é um resíduo de um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5 a 7 membros aromático ou não- aromático opcionalmente substituído, tal como piridinila, fenila, fenila substituído, tal que benzila, etil benzila, ou cicloexila. Em uma outra modalidade preferida, R é selecionado a partir de um resíduo de um anel bicíclico ou policíclico opcionalmente substituído, tal que naftila ou benzimidazolila. Substituintes opcionais são alquila C1-b contendo um ou mais grupos hidroxila ou amino, tais que CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 e/ou um grupo oxo, tal que CH2OCH3 ou OC2H4OH. Em uma modalidade mais preferida, R é um resíduo de um anel aromático de 6 membros substituído, por exemplo benzila ou um resíduo de um anel aromático de 6 membros, que compreende um grupo metila ou etila, tal que benzila ou etil fenila.

Em uma outra modalidade preferida, R está ligado ao núcleo cicloexila substituído através da porção da fórmula (IIIb):

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que:

R^b representa H, alquila C1-8, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou amino, de modo preferido H ou alquila C1-3, por exemplo metila, etila, n- propila ou isopropila, de modo mais preferido metila.

Em uma modalidade preferido de compostos das fórmulas (IX) e (X), L é uma porção de ligação:

-CZ1Z2-CO-N(Rb)- *

em que,

* denota a ligação do núcleo à referida porção de ligação; e

Z1, Z e Rb possuem o significado acima mencionado.

Em uma modalidade preferida, Z1 e Z2 são hidrogênio ou Z1 é hidrogênio e Z2 é metila e Rb é H, alquila C1-3, por exemplo metila, etila, n- propila ou isopropila, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou amino, por exemplo CH2OH, C2H4OH, CH2NH2 ou C2H4NH2.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas (XIII) e (XIV), X é selecionado a partir de resíduos de DOTA, DTPA, B OPTA, D03A, HPD03A, MCTA, DOTMA, DTPA, BMA, M4DOTA, M4D03A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA ou EDTP.

De modo mais preferido, X é selecionado a partir de resíduos de DTPA, DOTA, BOPTA, D03A, HPS03A, DOTMA, PCTA, DTPA BMA5 M4DOTA ou M4D03A. Em uma modalidade mais preferida, X é um agente de quelação da fórmula (IV).

Em uma modalidade preferida de compostos da fórmula (XIV), M é selecionado a partir de Gd3+, Mn2+, Fe3+, Dy3+ e Eu3+, com Gd3+ sendo o íon paramagnético mais preferido M.

Em uma modalidade preferida de compostos das fórmulas (XIII) e (XTV), todos os L são os mesmos, todos os X são os mesmos, e todos os X' são os mesmos.

Os compostos das fórmulas (I) e (II) podem ser sintetizados através de várias vias sintéticas conhecidas daquele versado na arte a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis.

De modo geral, existem duas vias possíveis: A via 1 é baseada em blocos de construção e na síntese gradual, enquanto que a via 2 é baseada na polimerização de um monômero adequadamente substituído, seguida pela síntese gradual.

Para a via 1, o núcleo é usado como um primeiro bloco de construção, em que o referido núcleo é substituído com grupos reativos n, que permitem a ligação de R. De modo alternativo, para os compostos das fórmulas (IX) e (X), e para os compostos das fórmulas (XI) e (XII), o primeiro bloco de construção compreende o núcleo e R, fundidos ou ligados ao referido núcleo e substituídos com 3 grupos reativos, que permitem a ligação de L. Exemplos de grupos reativos são, por exemplo, grupos com uma funcionalidade ácida ativada, por exemplo um grupo de cloreto ácido ou grupos amina e métodos para introduzir estes grupos reativos no referido primeiro bloco de construção são conhecidos na arte. R/ L ou um precursor de R/ L é reagido com o primeiro bloco de construção substituído, de modo a formar um segundo bloco de construção, que consiste do núcleo e R, ou do núcleo, ReL. Para esta reação, R/ L compreende grupos reativos, que são capazes de reagir com os grupos reativos do primeiro bloco de construção, de modo a resultar na ligação de R/L ao referido primeiro bloco de construção. Se os compostos das fórmulas (I) ou (Π) compreenderem uma porção de ligação L, a referia porção de ligação L é substituída por um grupo reativo, que permite a ligação a R no segundo bloco de ligação. De modo similar, R compreende um grupo reativo, que é capaz de reagir com L ou com um precursor de L, de modo a permitir a ligação de L para formar um terceiro bloco de ligação. Em um estágio subseqüente, X ou X' ou um precursor dos mesmos está ligado ao terceiro bloco de construção ou ao segundo bloco de construção no caso de compostos das fórmulas (IX) e (X), de modo a formar os compostos das fórmulas (I) ou (II). Se X e/ou X' contiverem grupos reativos, tais que COOH, estes grupos podem requerer com que sejam protegidos e grupos de proteção adequados são conhecidos na arte. De um modo alternativo, X é ou um precursor dos mesmos ou está ligado aos referidos segundo ou terceiro bloco de ligação, de modo a formar os compostos da fórmula (I)(, que são então convertidos em compostos da fórmula (II) em um estágio subseqüente, que compreende a desproteção opcional de X- se usado em uma forma protegida - e a formação do complexo com um íon metálico paramagnético adequado M, de modo preferido sob a 20 forma de seu sal (por exemplo, tal que acetato de Gd(III) ou Gd(III) CI3). Em uma outra modalidade, um bloco de construção, que consiste de L-X ou L-X' ou de um precursor dos mesmos é preparado, que é então reagido com o segundo bloco de construção ou o primeiro bloco de construção no caso de compostos das fórmulas (IX) e (X), como acima descrito, de modo a formar Os compostos das fórmulas (I) ou (II). De novo, se X e/ou X' contiverem grupos reativos, tais que COOH, estes grupos podem requerer com que sejam protegidos e grupos de proteção adequados são conhecidos na arte. De modo alternativo, X ou um precursor do mesmo é ligado ao referido segundo bloco de construção, de modo a formar os compostos da fórmula (I), que são então convertidos em compostos da fórmula (II) em um estágio subseqüente, que compreende a desproteção opcional de X - se usado em uma forma protegida —e a formação do complexo com um íon metálico paramagnético M, de modo preferido sob a forma de seu sal (por exemplo, tal que acetato de Gd(III) ou Gd(III) Cl3).

Deste modo, um outro aspecto da invenção consiste em um método para a preparação de compostos da fórmula (I), que compreende:

a) usar como um primeiro bloco de construção um núcleo A, que é substituído com grupos reativos, que permitem a ligação de R;

b) reagir R ou um precursor do mesmo com o referido primeiro bloco de ligação, de modo a formar um segundo bloco de construção, que consiste dos núcleos AeR;

c) opcionalmente, reagir L ou um precursor do mesmo com o referido segundo bloco de construção, de modo a formar um terceiro bloco de construção, que consiste dos núcleos A, R e L: e

d) reagir X ou um precursor do mesmo cm os referidos segundo ou terceiro blocos de ligação.

Ainda um outro aspecto da invenção consiste em um método para a preparação de compostos da fórmula (I), que compreende:

a) usar como um primeiro bloco de construção um núcleo A, que é substituído com grupos reativos, que permitem a ligação de R;

b) reagir R ou um precursor do mesmo com o referido primeiro bloco de construção, de modo a formar um segundo bloco de construção que consiste dos núcleos A e R; e

c) reagir um bloco de construção, que consiste de L-X ou um precursor do mesmo, com o referido segundo bloco de construção.

Ainda um outro aspecto da invenção consiste em um método para a preparação de compostos da fórmula (I), que compreende:

a) usar um primeiro bloco de construção, que consiste de um núcleo AeR, fundido ou ligado a A, em que R é substituído com grupos reativo, que permitem a ligação de L ou X;

b) opcionalmente reagir L ou um precursor do mesmo com o referido primeiro bloco de construção, de modo a formar um segundo bloco de construção, que consiste do núcleo A, R e L; e

c) reagir X ou um precursor do mesmo com o referido primeiro ou segundo bloco de construção.

Ainda um outro aspecto da invenção consiste em um método para a preparação de compostos da fórmula (I), que compreende:

a) usar um primeiro bloco de construção, que consiste de um núcleo A ou R, fundido ou ligado a A, em que R é substituído com grupos η reativos, que permitem a ligação de L; e

b) reagir um bloco de construção, que consiste de L-X ou um precursor do mesmo, com o referido primeiro bloco de construção.

Os métodos da invenção acima são adequados para a preparação de compostos da fórmula (II), em um estágio subseqüente, que compreende a formação do complexo com um íon metálico paramagnético adequado M, de modo preferido sob a forma de seu sal (por exemplo, tal que acetato de Gd(III) ou Gd(III)Cl3).

Para a via 2, um monômero adequadamente substituído é polimerizado, isto é, através da trimerização de um trímero (n é 3) ou através da tetramerização de um intermediário sob a forma de um tetrâmero (n é 4) é sintetizado a partir do referido monômero e a referida polimerização é seguida pela síntese gradual. De modo adequado, o monômero compreende uma porção, que, mediante polimerização, forma A. Além disso, o monômero compreende R, que compreende uma porção reativa ou um precursor da mesma, que permite a ligação de L ou um precursor do mesmo, se presente, ou X/ X' ou um precursor do mesmo. Um exemplo de uma tal porção reativa pode ser um grupo amino e um precursor do mesmo pode ser um grupo nitro que é em si mesmo não- reativo, isto é, o grupo nitro não poderia reagir na reação de polimerização. Após a polimerização, o grupo nitro pode ser reduzido a um grupo amino reativo. Outros grupos reativos ou precursores dos mesmos, por exemplo um grupo carboxila e um éster, como um possível precursor, são conhecidos na arte. Após a polimerização e a conversão opcional de um precursor em um grupo reativo, L ou um precursor de L- se presente no produto final, é reagido com o intermediário obtido através de tri- ou tetramerização do monômero. Em um estágio subseqüente, X ou X' é ligado para formar os compostos das fórmulas (I) ou (II). Se X e/ou X' contiverem grupos reativos, tais que COOH, pode ser requerido com que estes grupos sejam protegidos e grupos de proteção adequados são conhecidos na arte. De modo alternativo, X é ligado de modo a formar os compostos da fórmula (I), que são então convertidos em compostos da fórmula (II) em um estágio subseqüente, que compreende a desproteção opcional de X- se usado em uma forma protegida - e a formação do complexo com um íon metálico paramagnético adequado M, de modo preferido sob a forma de seu sal (por exemplo, tal que acetato de Gd(III) ou Gd (III) CI3).

Deste modo, um outro aspecto da invenção consiste em um método para a preparação dos compostos da fórmula (I), que compreende:

a) trimerização ou tetramerização de um monômero, que

compreende uma porção, que, mediante a trimerização ou a tetramerização forma A, o referido monômero, que compreende R, compreendendo uma porção reativa ou um precursor da mesma, que permite a ligação de L ou de um precursor do mesmo, se L estiver presente, ou X ou um precursor do mesmo, de modo a formar um intermediário;

b) opcionalmente reação de L, ou de um precursor do mesmo, com o referido intermediário; e

c) reação de X, ou de um precursor do mesmo, com o intermediário ou o produto de reação do estágio b). O método da invenção acima é adequado para a preparação dos compostos da fórmula (II), se em um estágio subseqüente, que compreende a formação do complexo com um íon metálico paramagnético M, de modo preferido sob a forma de seu sal (por exemplo, tal que acetato de Gd(III) ou Gd (III) Cl3-

Os compostos da fórmula (V) e (VI) podem ser sintetizados através ou da via 1 ou 2, de modo preferido através da via 2. O primeiro estágio da referida via 2 é a trimerização de isocianato de nitrofenila ou de um derivado do mesmo, tal que isocianato de 2-metil-4-nitrofenila 1, e modo a resultar em um intermediário, que compreende um núcleo de ácido cianúrico e um resíduo de benzeno ou um resíduo de benzeno substituído R, em que R compreende um grupo nitro 2 (l,3,5-tris-(4-nitro-2-metilfenil)-[l,3,5] triazinano-2,4,6-triona), que é o precursor de um grupo reativo (um grupo amino), que permite a ligação de L ou X/ X' 3 (1,3,5-tris (4-amino-2- metilfenil)- [1,3,5] triazinonano-2,4,6-triona).

<formula>formula see original document page 30</formula>

O composto de partida 1 pode ser obtido através da reação de 2-metil-4-nitroanilina com fosgênio. Através da execução da trimerização em um vaso selado melhores rendimentos são obtidos. Além disso, através da execução da hidrogenação para a obtenção de 3 em uma mistura de solvente de tetraidrofurano (THF) e água, tempos de reação mais curtos e rendimentos mais altos podem ser alcançados.

Deste modo, em um outro aspecto, a invenção provê um método aperfeiçoado para a produção de l,3,5-tris(4-amino-2-metilfenil)- [1,3,5] triazinano-2,4,6-triona) através da trimerização de isocianato de 2- metil-4-nitrofenila em um vaso selado e hidrogenação do trímero obtido em uma mistura de solvente de tetraidrofurano e água. De modo preferido, a hidrogenação é executada com Pd/C como o catalisador.

A ligação de L aos grupos amino de 3 pode ser executada como conhecido na arte. Em uma modalidade preferida, L é uma porção de ligação, que compreende um resíduo de um N-heterociclo, de modo preferido um resíduo de triazol, um resíduo de pirazinona ou um resíduo de imidazol

Se L compreender um resíduo de imidazol, o intermediário 3 é reagido, de modo preferido, com um reagente de isocianeto de tosil metila, tal como descrito em J. Sisiko et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 1516 -1524, de modo a resultar em 4:

<formula>formula see original document page 31</formula>

O grupo de reação 4 contém grupos mesilato, que reagem prontamente com X, por exemplo DO#A protegido por terc-butila, de modo a resultar em um composto da fórmula (I), que pode ser convertido em um composto da fórmula (Π) em um estágio subseqüente, em que o referido estágio subseqüente compreende a desproteção de X e a formação do complexo com um íon metálico paramagnético adequado M, de modo preferido sob a forma de seu sal (por exemplo, tal como acetato de Gd (III) ou Gd (ΙΠ) Cl3).

Se L compreender um resíduo de pirazinona, o intermediário 3 é reagido, de modo preferido, com uma dicetona e um derivado de serina, tal como descrito em Chuyen et al., Agr. Biol. Chem. 37 (2), 1973, 327 - 334, de modo a resultar em 5:

<formula>formula see original document page 32</formula>

O produto da reação 5 contém grupos hidroxila, que podem, com facilidade, ser convertidos a grupos mesilato, que reagem prontamente com X, por exemplo D03AA protegido com terc-butila, de modo a resultar em um composto da fórmula (I), que pode ser convertido em um composto da fórmula (Π) em um estágio subseqüente, em que o referido estágio subseqüente compreende a desproteção de X e a formação do complexo com um íon metálico paramagnético adequado M, de modo preferido sob a forma de seu sal (por exemplo, tal que acetato de Gd(III) ou Gd (III)Cls).

Se L compreender um resíduo de triazol, um tal anel triazol é facilmente acessível através da ciclização catalisada por Cu(I) de uma azida orgânica e de um acetileno terminal, conforme escrito em Vsevolod et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41 (14), 1596 - 1599. A manipulação das azidas orgânicas é, no entanto, trabalhosa, em especial em grandes escalas, por elas podem se decompor de um modo violento. Deste modo, em uma modalidade preferida, o intermediário 3 é uma reação de vaso único convertida para uma azida usando condições de diazotação convencionais, seguidas pela adição de azida de sódio. Quando a reação é completada, a mistura da reação é neutralizada e álcool propargílico é adicionado, junto com uma fonte de Cu(I), de modo a resultar em 6: <formula>formula see original document page 33</formula>

O produto da reação 6 contém grupos hidroxila, que podem ser facilmente convertidos em grupos mesilato, que reagem prontamente com X, por exemplo D03A protegido com terc-butila, de modo a resultar em um composto da fórmula (I), que pode ser convertido em um composto da fórmula (II) em um estágio subseqüente, em que o referido estágio subseqüente compreende a desproteção de X e a formação do complexo com um íon metálico paramagnético M, de modo preferido sob a forma de seu sal (por exemplo, tal que acetato de Gd (III) ou Gd (III) Cl3.

Os compostos das fórmulas (VII) e VIII) podem ser sintetizados ou através da via 1 ou 2. Para a via 1, o primeiro estágio consiste na síntese de um primeiro bloco de construção, isto é, um núcleo, que é substituído com 3 grupos reativos, que permitem a ligação de R.

Se T for hidrogênio, o ácido 1,3,5-benzenotricarboxílico (ácido trimésico), um composto comercialmente disponível, pode ser usado como um composto de partida. O ácido trimésico pode ser convertido no cloreto ácido através de métodos conhecidos na arte, por exemplo através de reação com PCl5. O cloreto do ácido 1,3,5-benzenotricarboxílico é o primeiro bloco de construção e consiste em que um núcleo fenila não- substituído seja substituído com 3 grupos reativos, isto é os grupos de cloreto de ácido carboxílico. Os referidos grupos podem ser reagidos com os grupos R que, por exemplo, contêm um grupo amino e, deste modo, formam um grupo -C- NH- mediante reação com os grupos de cloreto de ácido carboxílico.

Se T for alquila C1-3, por exemplo metila, o primeiro bloco de construção pode ser sintetizado usando 1,3,5-tri-alquilbenzeno C1-3, por exemplo 1, 3,5-trimetilbenzeno ou 1, 3,5-triisopropilbenzeno como um composto de partida e prosseguir, tal como descrito nos Exemplos 4-7.

Se T for um halogênio, por exemplo C1, o primeiro bloco de construção pode ser sintetizado usando 1, 3,5-trimetilbenzeno como um composto de partida e convertendo o referido composto de partida a 1,3,5- trimetil-2,4,6-triclorobenzeno, tal como descrito em K. Shoji et aL, Bull. Chem. Soe. Jpn. 62, 1989, 1096 - 2098. O oxidação subseqüente resulta em que o ácido 2,4,6-triclorobenzo-1,3,5-tricarboxílico possa ser convertido a um cloreto ácido reativo através de reação com cloreto de tionila.

O primeiro estágio da via 2 para a síntese de compostos da fórmula (VII) e (VIII) consiste na trimerização de um monômero R- C(O)CH3, na presença de ácido tríflico, o que resulta em um intermediário, que consiste do núcleo fenila com substituintes R. Um exemplo de um tal monômero é 4-acetamido-2-metilacetofenona e a trimerização do referido monômero resulta em um intermediário 7,

<formula>formula see original document page 34</formula>

que consiste de um núcleo fenila, e R, que é um resíduo de tolueno, em que R é substituído com um grupo reativo -NH-CO-CH3, que pode ser convertido a um agente de ligação ou a um precursor de um agente de ligação, ao qual X/X' está ligado. A síntese é descrita em detalhes no Exemplo 2.

Os compostos das fórmulas (IX) e (X) podem ser sintetizados através de qualquer das vias 1 ou 2. De acordo com a via 2, de modo preferido estes compostos das fórmulas (IX) e (X) são sintetizados pelo fato de que Qa é CH2 ou C(Rc)2, em que Rc é alquila inferior, de modo opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila, ou opcionalmente contendo um ou mais grupos oxi, ou em que Qa é S, SO ou SO2.

Se Qa for CH2 ou C(Rc)2, em que Rc é alquila inferior, opcionalmente substituído com um ou mais grupos hidroxila ou opcionalmente contendo um ou mais grupos oxi, os compostos das fórmulas (IX) ou (X) podem ser facilmente sintetizados através da trimerização catalisada por ácido de 2-indanona ou de 1 -(Rc)2-2-indanona.

Se Qa for S, os compostos das fórmulas (EX) ou (X) podem ser sintetizados através da trimerização de 3-(2H)-benzotiofenona, conforme descrito por Dagliesh et al., J. Chem. Soe. 910 (1945) e Proetzsch et al., Z. Naturforsch, 31B, 529 (1976).

Se Qa for SO ou SO2, os compostos das fórmulas (IX) ou (X) podem ser sintetizados conforme descrito no parágrafo prévio e S pode ser oxidado através de métodos conhecidos na arte. A oxidação também aumenta a solubilidade dos intermediários obtidos através da referida trimerização.

Como a trimerização de 3-(2H)-benzotiofenona conduz a intermediários, que são fracamente solúveis, é preferido aumentar a solubilidade em um estágio precoce na síntese. Um modo possível é

Esquema de Reação 1 Através da seleção desta abordagem, grupos reativos, isto é, grupos amino, já são introduzidos no interior da molécula, que pode ser então suada para a ligação de L ou X, se L não estiver presente, no átomo de C 1.

Se Qa for NRc, os compostos das fórmulas (EX) e (X) podem ser sintetizados através de acoplamento de Ullman de 2-iodoindol N- substituído, por exemplo 2-iodo-N-metilindol se Rc for metila, tal como descrito por Bergman et ai., Tetrahedron 36, 1439 (1980).

Após ter sintetizado o intermediário, o referido intermediário é ativado através da introdução de grupos reativos adequados no átomo de C 1 ou 2, dependendo de onde os grupos -L-X- devem ser ligados.

Para ativar o intermediário no átomo de C 1, o intermediário é convenientemente sintetizado através da trimerização de um composto, que já inclui os referidos grupos reativos, por exemplo através da trimerização de uma molécula contendo um grupo nitro e redução do referido grupo nitro, tal como mostrado no esquema de reação 1, ou através da trimerização de uma molécula contendo um grupo bromo, por exemplo através da trimerização de 6-bromo-l-indanona de modo a obter um intermediário truxeno contendo um grupo bromo reativo no átomo de C 1 (vide Gomez - Lor et al., Eur. J. Org. Chem. 2001, 2107 - 2114. De modo alternativo, o intermediário pode ser nitrato e os grupos nitro reduzidos, de modo a resultar em um intermediário ativado com grupos amino reativos no átomo de C 2.

Se os compostos das fórmulas (IX) e (X) compreenderem uma porção de ligação L, a referida porção de ligação é substituída por um grupo reativo, que permite a ligação ao intermediário. L, ou um precursor de L, é reagido com o referido intermediário através de métodos conhecidos na arte. Em um estágio subseqüente, X ou X' é ligado de modo a formar os compostos das fórmulas (IX) ou (X).

Em uma outra modalidade, um bloco de construção, que consiste de L-X ou L-X' é preparado, o qual é então reagido com o intermediário acima descrito, de modo a formar os compostos das fórmulas (LX) ou (X). Se X e/ou X' contiverem grupos, tais que COOH, pode ser requerido que estes grupos sejam protegidos. Grupos de proteção adequados são conhecidos na arte. X pode ser convertido a X' através de uma reação de desproteção opcional e formação do complexo com um íon metálico paramagnético adequado M, de modo preferido sob a forma de seu sal (por exemplo, tal que acetato de Gd(III) ou Gd (III)Cl3).

Os compostos das fórmulas (XI) e (XII) podem ser sintetizados de acordo com a via 1. O primeiro bloco de construção, isto é, o núcleo tendo ligado a ele grupos η R, em que os referidos grupos R compreendem grupos amino reativos, podem ser ou sintetizados conforme descrito em L. M. Werbel et al., J. Org. Chem., 29, 1964, 967- 968, ou está comercialmente disponível. Em resumo, o primeiro bloco de construção pode ser sintetizado como se segue:

<formula>formula see original document page 37</formula>

Se os compostos das fórmulas (XI) e (XII) compreenderem uma porção de ligação L, a referida porção de ligação é substituída por um grupo reativo, que permite a ligação ao primeiro bloco de construção. L, ou um precursor de L, é reagido com o referido bloco de construção através de métodos conhecidos na arte. Em um estágio subseqüente, X ou X' é ligado de modo a formar os compostos das fórmulas (XI) ou (XII).

Em uma outra modalidade, um bloco de construção, que consiste de L-X ou L-X' é preparado, o qual é então reagido com o primeiro bloco de construção acima descrito, de modo a formar os compostos das fórmulas (XI) ou (XII). Se X e/ou X' contiverem grupos, tais que COOH, pode ser requerido que estes grupos sejam protegidos. Grupos de proteção adequados são conhecidos na arte. X pode ser convertido a X' através de uma reação de desproteção opcional e formação de complexo com um íon metálico paramagnético adequado M, de modo preferido sob a forma de seu sal. (por exemplo, tal que acetato de Gd(III) ou Gd (III) CI3).

Os compostos das fórmulas (XIII) e (XIV) podem ser sintetizados de acordo com a via 1. O primeiro bloco de construção 1, isto é o núcleo cicloexila substituído com hidroxila tendo ligado a ele 3 grupos reativos, por exemplo grupos amino, podem ser sintetizados como se segue:

<formula>formula see original document page 38</formula>

R, ou um precursor reativo de R, é reagido com o primeiro bloco de construção acima, de modo a formar um segundo bloco de construção, que consiste do núcleo cicloexila substituído com hidroxila e R. Se os compostos das fórmulas (XIII) e (XIV) compreenderem uma porção de ligação L, a referida porção de ligação é substituída por um grupo reativo, que permite a ligação ao segundo bloco de construção. L, ou um precursor de L, é reagido com o referido segundo bloco de construção através de métodos conhecidos na arte. Em um estágio subseqüente, X ou X' é ligado de modo a formar os compostos das fórmulas (XIII) ou (XIV).

Em uma outra modalidade, um bloco de construção, que consiste de L-X ou L-X', é preparado, o qual é então reagido com o segundo bloco de construção acima descrito, de modo a formar os compostos das fórmulas (XIII) ou (XIV). Se X e/ou X' contiverem grupos, tais que COOH, pode ser requerido que estes grupos sejam protegidos. Grupos de proteção adequados são conhecidos na arte. X pode ser convertido em X' através de uma reação de desproteção opcional e formação de complexo com um íon metálico paramagnético adequado M, de modo preferido sob a forma de seu sal (por exemplo, tal que acetato de Gd (III) ou Gd (III)Cl3).

A invenção é ilustrada através de exemplos na seção correspondente deste pedido de patente.

Os compostos da fórmula (II) e modalidades preferida dos mesmos podem ser usados como agentes de contraste de RM. Para este propósito, os compostos da fórmula (II) são formulados com agentes fisiologicamente toleráveis convencionais, tais como carreadores aquosos, por exemplo água e solução de tampão e, de modo opcional, excipientes.

Portanto, em um outro aspecto, a presente invenção provê uma composição, que compreende um composto da fórmula (II) ou modalidades preferidas do mesmo e pelo menos um carreador fisiologicamente aceitável.

Em um outro aspecto adicional, a presente invenção provê uma composição, que compreende um composto da fórmula (II) e modalidades preferidas do mesmo e pelo menos um carreador fisiologicamente tolerável para o uso como um agente de formação de imagem por RM ou um agente de espectroscopia por RM.

Para serem usadas como agentes para espectroscopia ou formação de imagem por RM do humano ou animal não -humano, as referidas composições precisam ser adequadas para a administração ao referido corpo.

De modo adequado, os compostos da fórmula (II) ou modalidades preferidas dos mesmos e, de modo opcional, excipientes e aditivos farmaceuticamente aceitáveis, podem ser suspensos ou dissolvidos em pelo menos um carreador fisiologicamente tolerável, por exemplo água ou soluções de tampão. Aditivos adequados incluem, por exemplo, tampões fisiologicamente compatíveis, tais que hidrocloreto de trometamina, agente de quelação, tais que DTPA, DTPA- BMA ou compostos da fórmula (I) ou modalidades preferidas dos mesmos, complexos fracos de íons fisiologicamente toleráveis, tais que quelatos de cálcio, por exemplo DTPA de cálcio, CaNaDTPA- BMA, compostos da fórmula (I) u modalidades preferidas dos mesmos, em que X forma um complexo com sais de Ca ou CaNa da fórmula (I), ou modalidades preferidas dos mesmos, sais de cálcio ou de sódio, tais que cloreto de cálcio, ascorbato de cálcio, gluconato de cálcio ou lactato de cálcio. Excipientes e aditivos são ainda descritos, por exemplos, nas WO-A- 899/ 03804, EP-A-463 644, EP-A-258 616 e US 5.876.695, cujo conteúdos são incorporados a este, a título referencial.

Um outro aspecto da invenção consiste no uso de uma composição, que compreende um composto da fórmula (II) ou modalidades preferidas do mesmo e pelo menos um carreador fisiologicamente tolerável como um agente de formação de imagem por RM ou um agente de espectroscopia por RM.

Ainda um outro aspecto da invenção consiste em um método para formação de imagem por RM e/ou de espectroscopia por RM, em que uma composição, que compreende um composto da fórmula (II) ou modalidades preferidas da mesma e pelo menos um carreador fisiologicamente tolerável são administrados a um paciente, e o paciente é submetido a um procedimento de RM, em que os sinais de RM são detectados a partir do paciente ou partes do paciente, ao interior das quais a composição é distribuída e, de modo opcional, imagens de RM e/ou espectros de RM são gerados a partir dos sinais detectados.

Em uma modalidade preferida, o paciente é um ser humano ou um corpo de animal não- humano.

Em uma outra modalidade preferida, a composição é administrada em uma quantidade, que seja efetiva para o aumento do contraste, isto é uma quantidade que seja adequada para aumentar o contraste no procedimento de RM.

Em uma modalidade preferida, o paciente é um ser humano ou um animal não- humano e o método para formação de imagem por RM e/ou de espectroscopia por RM é um método de angiografia por RM, de modo mais preferido um método de angiografia periférica por RM, angiografia renal, angiografia supra aórtica, angiografia intracraniana ou angiografia pulmonar.

Em uma outra modalidade preferida, o paciente é um ser humano ou um ser animal não- humano e o método para formação de imagem por RM e/ou de espectroscopia por RM é um método de detecção de tumor por RM ou um método para formação de imagem para a delineação de tumor.

Em um outro aspecto, a invenção provê um método para formação de imagem por RM e/ou de espectroscopia por RM, em que um paciente, a quem tenha sido previamente administrada uma composição, que compreende um composto da fórmula (II), ou modalidades preferidas do mesmo, e pelo menos um carreador fisiologicamente tolerável é submetido a um procedimento de RM, em que os sinais de RM são detectados a partir do paciente ou de partes do paciente, ao interior das quais a composição é distribuída e, de modo opcional são geradas imagens por RM e/ou espectros por RM são gerados a partir dos sinais detectados.

O termo " previamente administrado" significa que o método, como acima descrito, não contém um estágio de administração da referida composição ao referido paciente. A administração da composição foi executada antes do método acima descrito, isto é, antes que o método para formação de uma imagem por RM e/ou espectrospia por RM de acordo com a invenção tenha sido iniciado. Exemplos:

Exemplo 1: Preparação de 1,3,5-tris- (N-(D03A- acetamido)-N-metil-4-amino-2-metil-fenil)- [1,3,5] triazinano-2,4,6-triona (22), um composto da fórmula (I) e um derivado de gadolínio do mesmo (23), um composto da fórmula (II).

1a) Preparação de isocianato de 2-metil-4-nitrofenila (14)

<formula>formula see original document page 42</formula>

2-Metil-4-nitroanilina (35, 0 g, 230 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (400 ml) e resfriado a O0C. Fosgênio (180 ml, 20% em tolueno) foi adicionado, em gotas, durante 30 minutos, e a precipitação de um sal branco seguiu-se instantaneamente. Após a última adição, a temperatura foi deixada aumentar lentamente até a temperatura ambiente, e então a mistura da reação foi colocada em refluxo (cerca de IOO0C). Ela foi refluída durante 2 horas e 30 minutos, após o que 200 ml de solvente foram destilados antes que a temperatura fosse reduzida para 80°C e fosgênio (140 ml, 20% em tolueno) foi adicionado, em gotas. Após a última adição, a solução da reação foi refluída durante 3 horas, deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada até a secura. O material castanho / amarelo foi dissolvido em éter dietílico (250 ml), filtrado e concentrado para fornecer um pó castanho pálido (36 g, 88%).

1b) Preparação de 1,3,5-tris (4-nitro-2-metil-fenil)-[ l,3,5]triazinano-2,4,6-triona (15)

A isocianato de 2-metil-4-nitrofenila (36, 0 g) em um frasco de 250 ml, foi adicionado DMSO (50 ml) e o frasco foi vedado com uma tampa de vidro e foi mantido em posição com um grampo de plástico. O frasco foi imediatamente colocado em um banho de óleo aquecido a 85°C e a solução da reação castanho escura foi aquecida durante 16 horas e 30 minutos. O banho de óleo foi removido e a solução da reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente antes de ser despejada em água (800 ml), submetida a tratamento sônico, e o precipitado foi filtrado. A torta do filtro foi adicionada a etanol (500 ml) e foi refluída durante 4 horas, e então deixada resfriar à temperatura ambiente e então o produto foi filtrado de modo a fornecer um pó bege (28,1 g, 78%).

lc) Preparação de 1,3,5-tris (4-amino-2-metil-fenil)- [1,3,5]triazinonano-2,4,6-triona (16)

1,3,5-Tris(4-nitro-2-metil-fenil)-[1,3,5] triazinano-2,4,6-triona (2,86 g, 5, 4 mmol) foi dissolvido em THF (70 ml). HCl (4,5 ml, 6M), H2O (18 ml) e Pd/ C (0,6 g, 10%) foi adicionado. O vaso da reação foi evacuado e enchido com argônio em três ciclos antes de ser hidrogenado em um aparelho de hidrogenação de Parr (60 psi)(414 Kpa). Após 2 horas, o hidrogênio em excesso foi evacuado com uma bomba de membrana e o Pd/ C (10%) foi filtrado. A solução da reação clara foi concentrada até que não restasse mais THF e o pH foi ajustado para 7 com NaHCO3 (~3, 7 g). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secadas com MgSÜ4, filtradas e concentradas para fornecer um pó castanho. O produto bruto foi novamente cristalizado a partir de metanol, de modo a fornecer o produto como um pó bege (1,9 g, 80%).

ld) Preparação de 1,3,5-tris (4-formamido-2-metil-fenil)-[1,3,5] triazinano-2,4,6-triona (17)

<formula>formula see original document page 43</formula> Ácido fórmico (175 ml) foi colocado em um frasco de fundo redondo de 500 ml, resfriado com gelo. Anidrido acético (15 ml, 0,16 mol) foi adicionado e a solução amarela foi agitada sob argônio durante 1 hora, a 0°C. A triamina 16 (8,7 g, 0,020 mol) foi adicionada a esta solução e o banho de gelo foi removido. Após agitação sob argônio em temperatura ambiente durante 30 minutos, HPLC apresentou reação completa. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo castanho, pegajoso, foi suspenso em H2O e filtrado. Ele foi então inteiramente lavado com H2O, de modo a assegurar que todo o ácido fosse removido. O produto era um sólido castanho pálido (10,2 g, 99%).

le) Preparação de 1,3,5-tris (N-formil-N-metil-4-amino-2- metil-fenil)-[l,3,5]-triazinano-2,4,6-triona (18)

<formula>formula see original document page 44</formula>

Toda a vidraria foi cuidadosamente secada em forno e DMF foi secado em peneiras moleculares de 4 Â.

Li(Me3Si)2N (116 ml, 0, 116 mol, 1 M em hexano) foi adicionado a uma solução de DMF (115 ml) de 17 (10,2 g, 0,0193 mol) em um frasco de fundo redondo de 500 ml. A mistura da reação, que passou de uma solução castanho clara a uma suspensão vermelho- tijolo, foi agitada sob atmosfera de argônio, durante 1 hora. Iodeto de metila (12,2 ml, 0,196 mol) foi adicionado e a mistura da reação foi agitada durante 2 horas ou até que a metilação completa pudesse ser observada em HPLC. O hexano foi então removido em um evaporador rotativo e o resíduo foi despejado em uma solução de NaH2PO4 (1300 ml, 100 mm), sob vigorosa agitação. O precipitado de 18 formado foi filtrado como um sólido pálido (6,7 g, 60%).

1f) Preparação de 1,3,5-tris-(N-metil-4-amino-2-metil-fenil)~ [1,3,5]triazinano-2,4,6-triona (19)

<formula>formula see original document page 45</formula>

Dioxano (52 ml), Hcl (52 ml, 6M) e 18 (6, 5 g, 11 mmol) foram misturados em um frasco de fundo redondo de 250 ml, de modo a formar uma suspensão pálida. A mistura da reação foi aquecida até o refluxo durante 30 minutos, sob argônio. A solução agora amarelo pálida foi deixada resfriar à temperatura ambiente e os solventes foram então removidos em um evaporador rotativo. O resíduo laranja foi então dissolvido em 500 ml de H2O e neutralizado com uma solução de NaHCOs (saturada), sob agitação vigorosa. O precipitado formado foi filtrado e lavado várias vezes com H2O, de modo a fornecer um sólido pálido (4, 7 g, 84%).

1g) Preparação de l,3,4-tris-(N-cloroacetil)-N-metil-4-amino- 2-metil-fenil)-[ 1,3,5]triazinano-2,4,6-triona (20).

<formula>formula see original document page 45</formula>

Em um frasco de fundo redondo 19 (4,6 g, 9,5 mmol) foi dissolvido em DMA (15 ml) e cloreto de cloroacetila (2,6 ml, 33 mmol) foi adicionado sob agitação a O0C. A reação foi agitada sob argônio, em temperatura ambiente durante 30 minutos, ou até que HPLC apresentasse cloroacetilação completa. A suspensão foi então despejada em um béquer grande com água (500 ml) e sob vigorosa agitação mecânica. O precipitado formado foi filtrado e secado in vácuo a 0,3 mbar (6, 3 g). O sólido pálido foi dissolvido em 70 ml de acetonitrila e despejado em 500 ml de H2O, sob agitação mecânica vigorosa. O precipitado formado foi filtrado e deixado secar em um dessecador (6, 1 g, 89%).

lh) Preparação de 1,3,5-tris (N-D03A t-butil-ester- acetamido)- N-metil-4-amino-2-metil-fenil)-[l,3,5] triazinano-2,4,6-triona (21).

<formula>formula see original document page 46</formula>

Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 20 (0,50 g, 0, 70 mmol) foi suspenso junto com D03A t-butil éster (2,5 g, 4,2 mmol), diisopropiletilamina (910 μl, 5,2 mmol) e acetonitrila (15 ml). Após o tratamento sônico, a mistura da reação foi agitada a 75°C, sob argônio, até que LC/MS apresentasse o acoplamento completo. Os solventes foram então removidos em um evaporador rotativo e o produto bruto (2, 9 g) foi usado na reação subseqüente.

li) Preparação de l,3,5-tris-(N-D03A-acetamido)-N-metil-4- amino-2-metil-fenil)-[1,3,5] triazinano-2,4,6- triona (22).

<formula>formula see original document page 47</formula>

O produto bruto de 21 (1, 9g) foi dissolvido em TFA (130 ml) e CH2Cl2 (130 ml) e foi agitado a 50°C, sob argônio. A solução foi agitada durante lhora ou até que LC/MS apresentasse a desproteção completa. Os solventes foram então removidos em um evaporador rotativo e o resíduo foi secado in vácuo durante a noite. O produto bruto (2,4 g) foi então usado no estágio subseqüente.

1j) Preparação de um derivado de gadolínio de 1,3,5-tris(N- (DOA-acetamido)-N-metil-4- amino-2-metil-fenil)- [ 1,3,5]triazinano-2,4,6-triona (23).

<formula>formula see original document page 47</formula> O produto bruto de 22 (2,4 g) foi dissolvido em água e Gd(Oac)3 (1, 4 g, 4, 2 mmol) foi adicionado sob agitação. Vácuo (0,3 mbar foi então aplicado e a reação foi monitorada, de modo contínuo, através de LC/MS. Quando a complexação completa foi detectada, os solventes foram removidos in vácuo. O produto bruto de 3,1 g foi então purificado através de HPLC preparativo (410 mg, 42% de 20).

O composto 23 foi dissolvido em plasma sangüíneo humano e a capacidade de relaxamento longitudinal r1 foi medida a 37°C nos campos que se seguem:

0, 25 T, foi medido um r1 de 10,7; e

1, 5 T, foi medido um r1 de 11, 6 M1 s1; e

2,35T, foi medido um r1 de 10, 1 mM1 s1; e

3T, foi medido um r1 de 9,9 mM1 s1.

Comparado com outros agentes de contraste de RM conhecidos na arte, o r1 em 3T do composto de acordo com a invenção apresentado acima é muito mais alto. Valores de 1l para outros agentes de contraste de RMI estão em 3 T no plasma sangüíneo humano a 37°C (dados publicados em Invest Radiol., 2006, Vol. 41, 213 - 221): Multihance ™: r1 é 6,3 mM1 s1

Magnevist™: r1 é 3,3 mM1 s1

Exemplo 2: Preparação de 1,3,5- tris- (N-(D03A-acetamido)- N-metil-4- amino-2-metil-fenil)-benzeno (6), um composto da fórmula (I) e um derivado de gadolínio do mesmo (7), um composto da fórmula (II)

2a) Preparação de l,3,5-tris(4-acetamido-2-metil-fenil)-benzeno (1)

<formula>formula see original document page 48</formula> 4-Acemido-2-metilacetofenona (Aldrich, 5,0 g, 26, 1 mmol) foi fundido a 180°C em um frasco de garrafa de fundo redondo aberto. A solução agitada foi adicionado ácido tríflico (Fluka, 250 μl, 2,9 mmol). Após 1 hora, mais 250 μl de ácido tríflico foram adicionados. A mistura castanha espessa foi deixada resfriar após 5 horas. O produto foi purificado através de HPLC preparativo e obtido em 570 mg após a liofilização, em 4% de rendimento. A estrutura foi confirmada através de análise de RMN.

2b) Preparação de 1,3,5-tris (4-acetamido-N-metil-4-amino-2- metil-fenil)-benzeno

<formula>formula see original document page 49</formula>

A uma solução de 1 (654 mg, 1,259 mmol) em DMF seco (20 ml) foi adicionado lítio bis(trimetilsil)amida (Aldrich, 7,56 ml, 7,56 mmol). A mistura da reação, que passou de uma solução castanho transparente a uma suspensão castanho espessa, foi agitada sob argônio durante 1 hora. Iodeto de metila (Fluka, 0, 956 ml, 15, 36 mmol) foi adicionado, a solução tornou-se clara, e uma folha de alumínio foi envolvida em torno do frasco de garrafa redondo, de modo a evitar a exposição à luz. A reação foi completada após 2 horas. O solvente foi evaporado (evaporador rotativo). A mistura do produto foi dissolvida em acetato de etila e lavada com água. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e evaporada, de modo a fornecer 700 mg, 99% de rendimento. A estrutura foi confirmada através de LC-MS. 2c) Preparação de 1,3,5-tris (N-metil-4-amino-2-metil-fenil)-

benzeno (3)

<formula>formula see original document page 50</formula>

Uma mistura de 2 (700 mg, 1,246 mmol) e H2SO4 (80 ml) foi aquecida a través de irradiação em microondas, a 120°C, durante 30 minutos. O ácido foi neutralizado com NaHCOs saturado, sob agitação vigorosa. O precipitado formado foi filtrado e lavado várias vezes com água, de modo a fornecer um sólido pálido. O produto foi purificado através de HPLC preparativo e obtido em 130mg, 24% de rendimento.

2d) Preparação de l,3,5-tris-(N-cloroacetil-N-metil-4- amino- 2-metil- fenil)-benzeno (4)

<formula>formula see original document page 50</formula>

A uma solução resfriada (O0C) de 3 (110 mg, 0,253 mmol) em DMF seco (5 ml) foi adicionado cloreto de cloroacetila (Fluka, 0,07 ml, 0,884 mmol). A reação foi então agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, sob argônio. O solvente foi evaporado (evaporador rotativo), a mistura do produto dissolvida em diclorometano lavada com água e secada (Na2SO4). O produto foi obtido em 109 mg, 65% de rendimento. A estrutura foi confirmada através de LC-MS.

2e) Preparação de l,3,5-tris(N-(D03A-t-butil-éster- acetamido)-N-metil-4-amino-2-metil-fenil)-benzeno (5)

<formula>formula see original document page 51</formula>

A uma suspensão de 4 (99 mg, 0,149 mmol) em acetonitrila seca (5 ml) foram adicioandos D03A t-butil éster (532 mg, 0 894 mmol) e diisopropiletilamina (Fluka, 0, 189 ml, 1, 103 mmol). Após o tratamento sônico, a mistura da reação foi agitada a 75°C sob argônio durante 7 horas. O solvente foi evaporado (evaporador rotativo) e o produto bruto usado na reação subseqüente. A análise de LC-MS confirmou a estrutura.

2f) Preparação de l,3,5-tris-(N-(D03A-acetamido)-N-metil-4- amino-2-metil-fenil)-benzeno (6)

<formula>formula see original document page 51</formula> O produto bruto 5 foi dissolvido em ácido fórmula (20 ml) e foi aquecido em refluxo. A desproteção foi completada após 3,5 horas. A solução foi evaporada (evaporador rotativo). O produto bruto foi usado sem purificação adicional no estágio subseqüente.

2g) Preparação de um derivado de gadolínio de 1,3,5-Tris-(N- (D03A-acetamido)-N-metil-4- amino-2-metil- fenil)- benzeno (7)

<formula>formula see original document page 52</formula>

Hidrato de acetato de gadolínio (III) (Aldrich, 329 mg, 0,984 mmol) foi adicionado ao produto bruto dissolvido 6 em água (15 ml). A mistura foi agitada a 40°C durante lhora. A mistura do produto foi então purificada através de HPLC preparativo, fornecendo 190 mg após a liofilização, 62% de rendimento em 3 estágios. A análise por LC MS confirmou a estrutura.

O composto 7 foi dissolvido em plasma sangüíneo humano e a capacidade de relaxamento longitudinal rl foi medida a 37°C, nos rendimentos que se seguem:

0, 47 T, foi medido um rl de 10, 6 mM1 s1; e

1, 41T, foi medido um rl de 9,4 mM1 s1; e

Com base nas medições acima, foi calculado um r1 de 9 mM1S1 para um campo de 3T de acordo com os métodos conhecidos na arte.

Comparados a outros compostos de agente de contraste de RM conhecidos na arte, o r1 em 3T do composto de acordo com a invenção, acima apresentado, é muito mais alto. Valores de rl para outros agentes de contraste de RMI estão em 3 T em plasma sangüíneo humano, a 37°C (dados publicados em Invest. Radiol., 2006, Vol. 41, 213 - 221):

Multihance™: rl é 6, 3 mM1 s1 Magnevist™: rl é 3,3 mM1 s1

Exemplo 3: Preparação de um derivado de gadolínio de benzeno-l,3,5-tris-[((D03A-acetamido)-3-(N'-metil-amidofenil))- carboxamida ] (13), um composto da fórmula (II) 3a) Preparação de benzeno-l,3,5-tris [(3-nitro-amidofenil)- carboxamida ] (10)

<formula>formula see original document page 53</formula>

Uma solucao de 8(3,0g,11 mmol) em acetonitrila (40 ml) foi adicionada, em gotas, a uma solução de 9 (5,2 g, 38 mmol) e EtsN (5,2 ml, 38 mmol) em acetonitrila (90 ml), sob agitação vigorosa e atmosfera de argônio. Após a agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, os solventes foram removidos em um evaporador rotativo. O resíduo bruto foi suspenso em água, filtrado e lavado várias vezes com água. O precipitado amarelo foi lavado várias vezes cm éter dietílico de modo a remover todo o 2 residual, fornecendo 10 como um sólido pálido (5,6 g, 87%). A estrutura foi confirmada através de LC-MS. 3b) Preparação de benzeno-l,3,5-tris-[N-metil-(3-nitro- amidofenil)-carboxamida](l1)

<formula>formula see original document page 54</formula>

Toda a vidraria foi secada em forno e foi usado THF anidro. A reação foi executada sob argônio. A uma suspensão de 10 (5,6 g, 9,8 mmol) em THF (175 ml), Li (Me3Si)2 (59 ml, 59 mmol) foi adicionado sob agitação. A suspensão tornou-se uma solução mediante a formação do ânion. Após 30 minutos, iodeto de metila (7,3 ml, 120 mmol) foi adicionado. Após a agitação em temperatura ambiente durante 18 horas, os solventes foram removidos em um evaporador rotativo. O resíduo foi suspenso em água (250 ml) e neutralizado cm HCl 1 Μ. O precipitado formado foi filtrado e lavado três vezes com água. O precipitado pálido de 11 foi secado durante a noite em uma coifa de defumação (5,7 g, 95%). A estrutura foi confirmada por LC -MS.

3c) Preparação de benzeno-l,3,5-tris-[N-metil-(3-anilina- amidofenil)-carboxamida ] (12)

<formula>formula see original document page 54</formula> Metanol (200 ml), Pd/ C (1,0 g, 10%), HCl (4,2 ml, 32%) e 11 (2,0 g, 3,3 mmol) foram misturados em um frasco de reação de 500 ml. A mistura foi hidrogenada em 60 psi (414 Kpa) em um aparelho Parr. Após completado o consumo de H2, H2O (40 ml) foi adicionado e o catalisador foi filtrado. O metanol foi então removido em um evaporador rotativo e a solução aquosa resultante foi diluída a 100 ml e neutralizada com NaHCO3. O precipitado formado foi filtrado fornecendo 12 como um sólido castanho claro (1,4 g, 82%). A estrutura foi confirmada por LC-MS.

3d) Preparação de um derivado de gadolínio de benzeno-1,3,5- tris-[((D03A-acetamido)-3- (N'-metilamido- fenil))-carboxamida)] (13)

<formula>formula see original document page 55</formula>

O composto 12 foi transformado no derivado de gadolínio de benzeno-l,3,5-tás[((p03A-acetemido)-3-(N'-metilamidofenil))-carboxamida)] (13) usando as mesmas condições de reação relatadas na síntese do derivado de gadolínio de 1,3, 5-Tris (N-(D03A-acetamido)-N-metil-4- amino-2-metil- fenil)- benzeno (7), Exemplo 2. A estrutura foi confirmada por LC-MS.

O composto 13 foi dissolvido em plasma sangüíneo humano e a capacidade de relaxamento longitudinal rl foi medida a 37°C nos campos que se seguem: 1,5 Τ, foi medido um rl de 9,2 IiiM1S1; e

2,35 T, foi medido um rl de 9,SmM1S1.

Com base nas medições acima, foi calculado um rl de 9,0 mM1S1 para um campo de 3T de acordo com os métodos conhecidos na arte.

Comparados a outros compostos de agente de contraste de RM conhecidos na arte, o rl em 3T do composto de acordo com a invenção, acima apresentado, é muito mais alto. Valores de rl para outros agentes de contraste de RMI são 3T em plasma sangüíneo humano a 37°C (dados publicados em InvestRadiol., 2006, Vol. 41, 213 - 221).

Multihance™: r1 é 6,3 HiM1S1

Magnevist™: r1 é 3,3 IiiM1S1

Exemplo 4: Preparação de 2,4,6- trimetilbenzeno-l,3,5-tris- [(D03A- (3- acetamido- fenil)-N_ metil- carboxamida ] (35), um composto da fórmula (I) e um derivado de gadolínio do mesmo (36), um composto da fórmula (II)

4a) Preparação de l,3,5-tris-(bromometil)-2,4,6- trimetilbenzeno (25)

<formula>formula see original document page 56</formula>

A mesitileno 24 (44,5 g, 0,37 mol) e p-formaldeído (36,6 g, 1,22 mmol) foram adicionados ácido acético glacial (185 ml) e ácido bromídrico (33% em ácido acético, 260 ml). A suspensão foi agitada sob atmosfera de argônio e aquecida a 95°C. Após 24 horas, a mistura da reação foi amassada e água (150 ml) e agitada de modo vigoroso. O precipitado formado foi filtrado e inteiramente lavado com água de modo a fornecer o composto 25 como um pó branco (131,2 g, 89%).

4b) Preparação de l,3,5-tris-(acetoximetil)-2,4,6- trimetilbenzeno (26)

<formula>formula see original document page 57</formula>

Ao composto 25 (15,0 g, 37,6 mmol) foi adicionado NaOAc (17,6 g, O, 21 mol) seguido por ácido glacial acético (350 ml). O vaso da reação foi vedado com um septo de borracha, que foi fixado com um fio de cobre. A mistura da reação agitada foi aquecida a 140°C durante 18 horas, após o que a mistura da reação foi concentrada para fornecer um sólido castanho alaranjado. O resíduo sólido foi suspenso em água (250 ml) e extraído com diclorometano (250 ml). A fase orgânica foi então extraída com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (150 ml) seguida por água (150 ml). A fase orgânica foi então secada usando Na2S04 e filtrada. Os solventes foram removidos para fornecer um pó laranja, que foi cristalizado a partir de isopropanol. Os cristais obtidos foram filtrados e lavados com metanol frio de modo a fornecer o triacetato 26 como um pó branco (8,3 g, 65%).

4c) Preparação de l,3,5-tris-(hidroximetil)-2,4,6- trimetilbenzeno (27)

<formula>formula see original document page 57</formula>

A uma suspensão do composto 26 (15,4g, 46 mmol) em etanol (310 ml) foi adicionado monoidrato de LIOH (7,7 g, 184 mmol). A mistura da reação foi refluída durante 18 horas, após o que os solventes foram removidos. O resíduo foi suspenso em água (100 ml), filtrado e enxaguado com água (200 ml) de modo a fornecer o composto 27 como um pó branco (9,0 g,94%). 4d) Preparação do ácido 2, 4,6-trimetilbenzeno-l,3,5- tricarboxílico

<formula>formula see original document page 58</formula>

O reagente de oxidação foi preparado separadamente através da adição, em porções, de óxido de cromo (VI) (2,14 g, 214 mmol) a uma solução agitada de ácido sulfurico (21,4 ml, 18 Μ). A suspensão agora castanha foi resfriada em um banho de gelo e água (64 ml) foi adicionada lentamente, formando uma solução vermelha. O reagente cromo foi adicionado, em porções, a uma solução resfriada em gelo do composto 27 (5,0 g, 23,8 mml) em acetona (278 ml). A mistura da reação foi agitada a O0C durante 20 minutos e deixada alcançar a temperatura ambiente durante 30 minutos e então colocada em um banho de óleo, a 30°C, durante 10 minutos. A mistura da reação foi então amassada em água (550 ml), extraída com éter (200 ml), três vezes, e os extratos combinados foram lavados com água (200 ml). A fase orgânica foi secada com Na2S04, filtrada e evaporada para fornecer 28 bruto (4,2 g). Os cristais brancos de 28 bruto foram suspensos em água (70 ml) e o pH foi ajustado para 7 através da adição de NaOH (50 ml, 1M). A solução agora clara foi passada através de uma coluna de troca iônica (Dowex 50 χ 8, dimensões: D: 3 cm, L: 7 cm) e eluída com água (150 ml). O eluente foi liofilizado de modo a fornecer um pó branco, que foi cristalizado em ácido acético em refluxo (100 ml). Após o resfriamento, os cristais foram filtrados e enxaguados com ácido acético para fornecer o composto 28 como um pó branco (3,2 g, 53%). 4e) Preparação do cloreto do ácido 2,4,6-trimetilbenzeno- 1,3,5-tri-carboxílico

<formula>formula see original document page 59</formula>

Uma suspensão de 28 (1,0 g, 4,0 mmol) e PCl5 (8,2 g, 39, 4 mmol) em tolueno (10 ml) foi refluída. Após 1 hora, tolueno de PCI5 em excesso foram destilados em pressão atmosférica. Foi aplicado um baixo vácuo (bomba de membrana) foi então aplicado e POCI3 foi destilado, a temperatura do banho de óleo nunca excedeu a 155°C. A fusão, que foi solidificada mediante resfriamento (P.f.: 125°C) foi deixada alcançar a temperatura ambiente. A mistura da reação bruta foi então dissolvida em Et2O (40 ml), filtrada e concentrada de modo a fornecer 29 como um pó branco (1,1 g, 94%).

4f) Preparação de 2,4,6-trimetilbenzeno-l,3,5-tris- [((N-(3- nitrofenil)carboxamida)](31)

<formula>formula see original document page 59</formula>

O composto 29 (0,65 g, 2,1 mmol) e nitroanilina 30 (1,0 g, 7,2 mmol) foram dissolvidos e então refluídos em CH3CN (15 ml), sob atmosfera de argônio. Após 3 horas, a mistura da reação foi deixada resfriar e então adicionada, em gotas, a uma solução de HCl vigorosamente agitada (aquosa) (500 ml, 1,6 Μ). O precipitado formado foi filtrado e enxaguado com água (200 ml). O precipitado (1,3 g) foi submetido a tratamento sônico em CHCI3/CH3CN (50/1 ml) de modo a fornecer uma suspensão fina, que foi filtrada para fornecer o composto 31 (0,84 g, 65%).

4g) Preparação de 2, 4,6-trimetilbenzeno-l,3,5-tris-[(N- metil- N-(3-nitrofenil))- carboxamida ] (32).

<formula>formula see original document page 60</formula>

O composto 31 (0,83 g, 1, 35 mmol) foi dissolvido em THF (40 ml) sob atmosfera de argônio. Lítio hexametildissilazida (8, 2 ml, 1M) foi adicionado, em gotas, e após 5 minutos, MeI (1 ml, 16, 1 mmol) foi adicionado. Após 24 horas, a reação foi concentrada e foi então suspensa em H2O (60 ml) através de tratamento sônico. A suspensão foi acidificada através da adição de HCl (2 ml, 4 M), após o que a suspensão fina formou partículas maiores, que foram filtradas para fornecer o composto 32 como um pó verde oliva fino (0,79 g, 88%).

4h) Preparação de 2,4,6-trimetilbnzeno-l,3,5-tris-[N-metil-(3- cloroacetamido-fenil)-carboxamida ] (33)

<formula>formula see original document page 60</formula> Ao composto 32 (1,0 g, 1, 52 mmol) foi adicionado heptaidrato de FeSO4 (3, 8 g, 13, 7 mmol), NH4Cl (2,0 g, 25,5 mmol) e etanol/ água (60 ml, razão 4/ 1). A suspensão formada foi agitada a 80°C e pó de zinco (0,9 g, 13, 7 mmol) foi adicionado. Após 2 horas, a reação foi deixada resfriar e a suspensão foi adicionada. O filtrado foi concentrado e submetido a tratamento sônico em acetonitrila (100 ml), de modo a formar uma suspensão, que foi filtrada. Ao filtrado foi adicionado cloreto de cloroacetila (0,73 ml, 9,1 mmol), após o que foi formada uma suspensão.

Após 30 minutos, a mistura da reação foi filtrada e o precipitado, contendo uma mistura de anilina mono-, bis- e tris-acetilada, foi dissolvido em DMA (dimetil acetamida, 25 ml). À solução, foi adicionado cloreto de cloroacetila (1 ml, 12, 5 mmol) e trietilamina (1 ml, 7,2 mmol). Após 30 minutos, as duas soluções (acetonitrila e DMA) foram combinadas e amassadas em água (750 ml). O precipitado formado foi filtrado e lavado com água adicional de modo a fornecer o composto 33 (0, 82 g, 68%).

4j) Preparação de 2, 4, 6-trimetilbenzeno-l,3,5-tris-[((D03A-t- butiléster)-(3-acetamidofenil))- N-metil- carboxamida ] (34)

<formula>formula see original document page 61</formula>

O composto 33 (0,81 g, 1,0 mmol) e D03A (t-Bu)3 (2,1 g, 4,1 mmol) foram dissolvidos em CH3CN (30 ml) e N,N-diisopropiletilamina (1,2 20 ml, 7,3 mmol) foi adicionado sob atmosfera de argônio. A mistura da reação foi refluída durante 19 horas, após o que os solventes foram removidos de modo a fornecer 34 como um xarope castanho, que foi usado sem purificação no estágio que se segue. 4j) Preparação de 2,4,6-trimetilbenzeno-l,3,5-tris-[ (D03A-(3- acetamidofenil))-N-metil- carboxamida] (35)

<formula>formula see original document page 62</formula>

O composto 34 (mistura da reação bruta originada de 0,81 g de 33) foi dissolvida em ácido fórmico (25 ml) e refluída durante 1 hora, após o que o solvente foi removido para fornecer o composto 35 como um xarope castanho, que foi usado no estágio seguinte, sem purificação.

4k) Preparação do derivado de gadolínio de 2, 4,6- trimetilbenzeno-1,3, 5-tris-[(D03A-(3-acetamidofenil))-N-metil-carboxamida] (36)

<formula>formula see original document page 62</formula>

A mistura da reação bruta contendo 35 (originada de 0,81 g de 33) foi dissolvida em H2O (25 ml) e Gd(OAc)3 (2,0 g, 6,0 mmol) foi adicionada à mistura da reação agitada em temperatura ambiente. KOAc foi adicionado de modo a ajustar o pH para 5 e o vácuo foi aplicado, de modo periódico, para remover o ácido acético formado, H2O adicional foi adicionado, de modo a manter o volume da reação. Após 24 horas, a reação foi concentrada e HPLC preparativo forneceu o composto 36 como um pó branco (0,9 g, 41% nos três estágios).

O composto 36 foi dissolvido no plasma sangüíneo humano e a capacidade de relaxamento longitudinal rl foi medida a 37°C nos campos que se seguem:

Com base nas medições acima, um rl de 8,5 HiM1S1 foi calculado para um campo de 3T de acordo com os métodos conhecidos na arte.

Comparado a outros compostos de agente de contraste de RM conhecidos na arte, o rl em 3T do composto de acordo com a invenção, acima apresentado, é muito mais alto. Valores de rl para os outros agentes de contraste de RMI são plasma sangüíneo humano a 37°C (dados publicados em Invest. Radiol., 2006, Vol. 41, 213 - 221):

tris [ (2- D03A- propiI)-3-amidofeniI]-carboxamida ] (39), um composto da fórmula (I) e um derivado de gadolínio do mesmo (40), um composto da fórmula (II)

5a) Preparação de 2,4,6-trimetilbenzeno-l,3,5- tris-[ N-metil- ((2- cloropropil)-3- amidofenil) carboxamida)] (37)

0, 235 T, foi medido um rl de 0,3 HiM1S1; e

0,47 T, foi medido um rl de 8,8 HiM1S1; e

1,41T, foi medido um rl de 7,3 HiM1S1.

Multihance™: rl é 6, 3 HiM1S1

Magnevist™: rl é 3,3 HiM1S1

Exemplo 5: Preparação de 2, 4,6- trimetilbenzeno-1,3,5- Ao composto 32 (0,28 g, 0,43 mml) foi adicionado heptaidrato de FeSO4 (1,1 g, 4,0 mmol), NH4Cl (0,5 g, 9,3 mmol) e etanol/ água (20 ml, razão 4/10. A suspensão formada foi agitada a 80°C e pó de zinco (0, 25 g, 3, 8 mmol) foi adicionado. Após 1, 5 horas, a reação foi deixada resfriar e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi concentrado e submetido a tratamento sônico em acetonitrila (20 ml) de modo a formar uma suspensão, que foi filtrada e diluída com acetonitrila adicional (20 ml). Cloreto de 2-propionila (0,42 ml, 4,3 mmol) foi adicionado, após o que uma suspensão foi formada. Trietilamina (0,5 ml, 3, 6 mmol) foi adicionada. Após 30 minutos, a mistura da reação foi conentrada e amassada em água (75 ml). O precipitado formado foi submetido a tratamento sônico, filtrado, e lavado com água adicional para fornecer o composto 37 (0,25 g, 70%).

5b) Preparação de 2,4,6-trimetilbenzeno-l,3,5-tris [N- metil- ((2-(D03A-t-butil-éster)-propil)-3-amidofenil)-carboxi)](38).

<formula>formula see original document page 64</formula>

O composto 37 (0, 21 g, 0,25 mmol) e D03A (t- Bu)3 (),52 g, 1,0 mmol) foram dissolvidos em CH3CN (8 ml) e N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 18 mmol) foram adicionados sob atmosfera de argônio. A mistura da reação foi refluída após 72 horas, após o que os solventes foram removidos, de modo a fornecer 38 como um xarope castanho, que foi usado sem purificação no estágio que se segue. 5c) Preparação de 2,4,6-trimetilbenzeno-l,3,5-tris-[N- metil-((2-D03A-propil)-3-amidofenil) - carboxamida)] (39)

<formula>formula see original document page 65</formula>

O composto 38 (mistura da reação bruta, originada a partir de O, 21 g de 37) foi dissolvido em ácido fórmico (8 ml) e refluído após 1 hora, após o que o solvente foi removido, de modo a fornecer o composto 39 como um xarope castanho, que foi usado no estágio seguinte, sem purificação.

5d) Preparação de um derivado de gadolínio de 2, 4,6- trimetilbenzeno-l,3,5-tris-[N-metil- ((2- D03A- propil)-3-amidofenil)- carboxamida)] (40)

<formula>formula see original document page 65</formula>

A mistura da reação bruta contendo 39 (originada de 0,21 g de 37) foi dissolvida em H2O (10 ml) e Gd(OAc)3 (0,5 g, 1,5 mmol) foi adicionada à mistura da reação agitada em temperatura ambiente. KOAc foi adicionado de modo a ajustar o pH para 5. Após 24 horas, a mistura da reação foi concentrada e HPLC preparativo forneceu o composto 40 como um pó branco. Esta batelada foi combinada com uma Segunda batelada para fornecer (0,43 g, 17% em três estágios originados a partir de 0, 96 g de 37).

O composto 40 foi dissolvido em plasma sangüíneo humano, e a capacidade de relaxamento longitudinal rl foi medida a 37°C nos campos que se seguem:

O, 235 T, foi medido um rl de 10,1 IiiM1S1; e

0, 47 T, foi medido um rl de 8,6 mM1 s1; e

1,41 T, foi medido um rl de 9,1 mM1 s1.

Com base nas medições acima, foi calculado um r1 de 9

mM1S1 para um campo de 3T, de acordo com os métodos conhecidos na arte.

Comparado a outros compostos de agente de contraste de RM conhecidos na arte, o rl em 3T do composto de acordo com a invenção, acima apresentado, é muito mais alto. Valores de rl para outros agentes de contraste de RMI são em 3T em plasma sangüíneo humano a 37°C (dados publicados em InvestRadiol., 2006, Vol. 41, 213- 221): Multihance™: rl é 6, 3 mM1S1

Magnevist™: rl é 3,3 mM1S1

Exemplo 6: Preparação de 2,4,6-trimetilbenzeno-l,3,5-tris- [N-metil-[(D03A- (3- acetamidofenil)-N_ metil- carboxamida] (42), um composto da fórmula (I) e um derivado de gadolínio do mesmo (43), um composto da fórmula (II).

6a) Preparação de 2,4,6-trimetilbenzeno-l,3,5-tris[N-metil-((2- (D03A- t-butil-ester)-propil)-3- (N'-metil-amidofenil))-carboxamida)] (41)

<formula>formula see original document page 66</formula>

O composto bruto 34 (originado de 0,50 g de 33) foi suspenso em THF (20 ml) através de tratamento sônico. MeI (0,5 ml, 7,5 mmol) foi adicionado seguido por NaH (60% em óleo mineral, 0,15 g, 3,8 mmol). Após 30 minutos, a reação foi diluída com THF (100 ml) e MeI adicional (0,5 ml, 7,5 mmol) e NaH (60%, 0,15 g, 7,5 mmol) foram adicionados. Após 1 hora, NaH adicional (60%, 0,15 g, 7,5 mmol) foi adicionado. Após 2 horas, a mistura da reação foi concentrada para fornecer uma espuma castanha, à qual foi adicionada uma solução aquosa de HCOOH (0,1 %, 100 ml). A moagem mecânica e o tratamento sônico forneceram uma suspensão final, que foi diluída com CH2Cl2 (100 ml) e extraída. A fase orgânica foi então lavada com água (100 ml) e então secada com MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 1,6 g de 41, um pó fino acastanhado, que foi usado sem purificação adicional no próximo estágio.

6b) Preparação de 2,4,6-trimetilbenzeno-l,3,5-tris [N-metil- ((2-D03A-propil)-3-(N'-metil-amidofenil))-carboxamida)] (42)

<formula>formula see original document page 67</formula>

O composto 41 (mistura da reação bruta originada a partir de 0,50 g de 37) foi dissolvida em ácido fórmico (20 ml) e refluída durante 90 minutos, após o que o solvente foi removido para fornecer o composto 42 como um xarope castanho, que foi usado no estágio seguinte sem purificação.

6c) Preparação de um derivado de gadolínio de 2, 4, 6- trimetilbenzeno-l,3,5-tris-[N-metil- ((2-D03A- propil)-3-(N'-metil- amidofenil))-carboxamida)] (43)

<formula>formula see original document page 67</formula> A mistura da reação bruta contendo 42 (originada de 0,50 g de 37) foi dissolvida em H2O (20 ml) e Gd(OAc)3 (1,3 g, 3,9 mmol) estava em temperatura ambiente. KOAc foi adicionado para ajustar o pH para 4. Após 2 horas, a reação foi lavada com CH2C1230 ml) e a fase aquosa foi filtrada (PALL, 0, 45 FE ACRODISC CR) de modo a fornecer uma solução acastanhada clara. A solução foi concentrada e HPLC preparativo forneceu o composto 43 como um pó branco (0,53 g, 38% em quatro estágios).

O composto 43 foi dissolvido em plasma sangüíneo humano e a capacidade de relaxamento longitudinal rl foi medida a 37°C nos campos que se seguem:

0,235 T, foi medido um r1 de 12 mM1S1; e

0, 47 T, foi medido um r1 de 10,6 mM1S1; e

1,41 T, foi medido um rl de 9mM1S1.

Com base nas medições, foi calculado um r1 de 8,2 mM1S! para um campo de 3T, de acordo com os métodos conhecidos na arte.

Comparados a outros compostos de agente de contraste de RM conhecidos na arte, o rl em 3T do composto de acordo com a invenção, acima apresentado, é muito mais alto. Valores de r1 para os outros agentes de contraste de RMI estão em 3T em plasma sangüíneo humano a 37°C (dados publicados em Invest Radiol 2006, Vol.41, 213 — 221):

Multihance™: r1 é 6,3 mM1S1

Magnevist™: rl é 3,3 mM1S1

Exemplo 7: Preparação de 2,4,6-trimetilbenzeno-1,3,5-tris- [N-metil((2- D03A- propil)-3- (N'- metilamidofenil)-carboxamida)] (45), um composto da fórmula (I) e um derivado de gadolínio do mesmo (46), um composto da fórmula (II)

7a) Preparação de 2,4,6-trimetilbenzen-l,3,5-tris-[N-metil-((2- (D03A- t-butil-éster)-propil) -3- (N'-metil-amidofenil))-carboxamida)] (44)

<formula>formula see original document page 69</formula>

Ao composto 38 (mistura da reação bruta originada a partir de 0,45 g de 37) foi adicionado THF (70 ml) e DMA (5 ml), o tratamento sônico forneceu uma solução amarelada com um precipitado. A mistura da reação foi agitada sob uma atmosfera de argônio e MeI (0,4 ml, 6, 4 mmol) foi adicionado seguido por NaH (60%, 0,13 g, 3,3 mmol). Após 120 minutos, MeI adicional (0,4 ml, 6, 4 mmol) e NaH (60 %, 0 13 g, 3,3 mmol) foi adicionado. Após 150 minutos, NaH adicional (60 %, 0,13 g, 3,3 mmoL) foi adicionado. Após 200 minutos, a mistura da reação foi concentrada e dissolvida em diclorometano (200 ml). A fase orgânica foi extraída com HCOOH (0,5%, 200 ml) seguido por água (200 ml) secado com MgSO4, filtrado e concentrado. A mistura da reação bruta foi usada sem purificação adicional no estágio que se segue.

7b) Preparação de 2,4,6-trimetilbenzeno-l,3,5-tris-[N-metil- ((2-D03A-propil)-3- (N'-metil-amidofenil))- carboxamida)] (45)

<formula>formula see original document page 69</formula>

Ao composto 44 (mistura da reação bruta originada de 0,45 g de 37), dissolvida em diclorometano (25 ml) foi adicionado TFA (10 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura da reação foi refluída durante 3 horas, após o que os solventes foram removidos para fornecer o composto 45 como um xarope castanho, que foi usado no estágio seguinte, sem purificação.

7c) Preparação de um derivado de gadolínio de 2,4,6- trimetilbenzeno-1,3,5-tris-{n-metil-((2-DO3A-propil)-3-(N'-metil- amidofenil))- carboxamida)] (46)

<formula>formula see original document page 70</formula>

A mistura da reação bruta contendo 45 (originada de 0,45 g de 37) foi dissolvida em H2O (40 ml) e Gd(OAc)3 (1,0 g, 3,0 mmol) foi adicionada à mistura da reação agitada, em temperatura ambiente. KOAc foi adicionado para ajustar o pH para 5. Após 24 horas, a reação foi concentrada e HPLC preparativo forneceu o composto 46 como um pó branco (0,17 g, 14% em quatro estágios.

O composto 46 foi dissolvido em plasma sangüíneo humano e a capacidade de relaxamento longitudinal rl foi medida a 37°C, nos campos que se seguem:

0,235 T, foi medido um r1 de 10,9 mM1S1; e

0, 47 T, foi medido um r1 de 10,1 mM1S1; e

1,41 T, foi medido um r1 de 8,9 mM1S1.

Com base nas medições acima, foi calculado um r1 de 9mM1s1 para um campo de 3T, de acordo com os métodos conhecidos na arte.

Comparado a outros compostos de agente de contraste conhecidos na arte, o r1 em 3T do composto de acordo com a invenção, acima apresentado, é muito superior. Valores de r1 para outros agentes de contraste estão em 3T em plasma sangüíneo humano a 37°C (dados publicados em InvestRadiol., 2006, Vol. 41, 213-221):

Multihance™: r1 é 6, 3 mM1S1

Magnevist™: r1 é 3,3 mM1s1

Exemplo 8: Preparação de 2,7, 12-tris-(DOTA-amido) - 5 5,5% 10,10', 15,15'-hexakismetoximetil)-truxeno (51), um composto da fórmula (I) e um derivado de gadolínio do mesmo (52), um composto da fórmula (II)

8a) Preparação de 5,5', 10, 10', 15,15'-hexacis (metoximetil)truxeno (48)

<formula>formula see original document page 71</formula>

O composto 47 (5 g, 14, 6 mmol) é dissolvido em THF (100 ml) e então resfriado a - 70°C sob atmosfera de nitrogênio. N-butil lítio (22 ml, 2 M em cicloexano) é então adicionado e a mistura da reação é deixada alcançar a temperatura ambiente. Então, o éter clorometil metílico (3,66 ml, 48, 2 mmol) é adicionado e a reação é agitada, em temperatura ambiente, durante 2 horas. A mistura da reação é então extraída com salmoura e diclorometano. A fase orgânica é secada e concentrada. O resíduo é dissolvido em THF (100 ml) e então resfriada a -70°C, sob atmosfera de nitrogênio. N-butil lítio (22 ml, 2 M em cicloexano) é então adicionado e a mistura da reação é deixada alcançar a temperatura ambiente, durante 2 horas.

A mistura da reação é então extraída com salmoura e diclorometano. A fase orgânica é secada e concentrada para fornecer o composto 48 (8,8 g, 14,6 mmol). 8b) Preparação de 2,7, 12-trinitro-5,5', 10,10', 15,15'-hexaquis (metoximetil)- truxeno (49)

<formula>formula see original document page 72</formula>

O composto 48 (8,8 g, 14,6 mmol) é lentamente adicionado a uma mistura resfriada em gelo de HNO3 defumante (50 ml) e anidrido acético (8,3 ml, 88 mmol). É tomado cuidado para que a temperatura nunca exceda a 5°C. A mistura da reação é então despejada em água gelada e o precipitado é filtrado para fornecer o composto 49.

8c) Preparação de 2,7,12-triamino-5,5',10,10',15,15'-hexaquis (metoximetil)-truxeno (50

<formula>formula see original document page 72</formula>

O composto 49 (10,8 g, 14,6 mmol) é dissolvido em THF (100 ml) e Pd/ C (3 g, 10%) é adicionado. A mistura da reação é submetida a hidrogênio molecular em 10 bar em um reator de pressão, sob agitação rigorosa. Após 3 horas, a mistura da reação é filtrada e concentrada para fornecer o composto 50. 8d) Preparação de 2,6, 12-tris (DOTA-amido)- 5,5', 10, 10', 15, 15'-hexaquis (metóxi-metil) truxeno (51)

<formula>formula see original document page 73</formula>

Ester 4,7,10-tricarboximetil-terc-butílico, 1,4,7,10- tetraazaciclododecano-1-acetato (DOTA (tBu)3 (33,7 g, 48,2 mmol), que é obtido conforme descrito em Heppeler, A; Chem. Eur. J. 1999, 5, 1974- 1981, HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-l,l,3,3-tetrametilurônio) (18, 3 ml, 48, 2 mmol),e DIPEA ((N,N'-diisopropiletilamina) (8,2 ml, 48,2 mmol) são previamente incubados em DMF (500 ml). Após 10 minutos, o composto 50 (9,5 g, 14,6 mmol) e DIPEA (8,1 ml, 48,2 mmol) dissolvido em DMF (100 ML) é adicionado. A mistura da reação é agitada durante 3 horas e então diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é secada e concentrada e dissolvida em ácido fórmico (100 ml). A solução obtida é refluída durante 1 hora e então concentrada para fornecer o composto 51.

(DOTA-amido)-5,5', 10,10', 15, 15'-hexaquis (metoximetil)truxeno (52) 8e) Preparação de um derivado de gadolínio de 2, 7, 12-tris

<formula>formula see original document page 73</formula> O composto 51 (26,4 g, 14,6 mmol) é dissolvido em água e Gd (OAc)3 (16,1 g, 48, 2 mmol) é adicionado. Após 24 horas, a mistura da reação é concentrada e submetida à purificação através de HPLC preparativo para fornecer o composto 52.

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (II), que consiste de um núcleo e de grupos -R-L-X' ligados ao referido núcleo: A-(R-L-X')n (II) em que: A denota um núcleo rígido; R é o mesmo ou diferente e denota uma porção, que constitui um obstáculo para a rotação da ligação covalente entre o núcleo AeR e/ou a ligação covalente entre ReL e/ou L e X, se L estiver presente, e/ou a ligação covalente entre R e X', se L não estiver presente; L está presente ou não, e se presente é o mesmo ou diferente e denota uma porção de ligação; X' é o mesmo ou diferente e denota um quelato paramagnético, que consiste de um agente de quelação X e de um íon metálico paramagnético M; e η denota um inteiro de 3 ou 4.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um núcleo cíclico ou um átomo de carbono.

3. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou -2, caracterizado pelo fato de que A é um anel saturado ou insaturado, aromático ou alifático, que compreende pelo menos 3 átomos de carbono e opcionalmente um ou mais heteroátomos N, S ou O, o referido anel sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes que se seguem: alquila C 1.3, opcionalmente substituído com grupos hidroxila ou amino, grupos amino ou hidroxila ou halogênio, contanto que existam η pontos de ligação deixados para os grupos R- L-X.

4. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R é uma porção de rotação lenta, com uma vida útil conformacional de mais do que 0,1 μs.

5. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R é uma porção, cuja rotação é impedida pela interação estérica com o núcleo A e/ou L, se presentes, e/ou X e/ou outros grupos R.

6. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que L está presente.

7. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir de resíduos de DOTA, DTPA, BOPTA, D03A, HPD03A, MCTA, DOTMA, DTPA, BMA, M4DOTA, M4D03A, PCTA, TETA, TRITA, HETA, DPDP, EDTA ou EDTP.

8. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que M é um íon paramagnético de um metal de transição ou de um metal de lantanídeo.

9. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que todos os R são os mesmos e/ou todos os L, se presentes, são os mesmos e/ou todos os X' são os mesmos.

10. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido nas reivindicações 1 a 9 e pelo menos um carreador fisiologicamente tolerável.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ser para o uso como uma agente de formação de imagem por RM ou um agente de espectroscopia por RM.

12. Uso da composição como definida na reivindicação 10, caracterizado pelo fato de ser como um agente de contraste de formação de imagem por RM ou um agente de espectroscopia por RM.

13. Método para formação de imagem por RM e/ou de espectroscopia por RM, caracterizado pelo fato de que a composição como definida na reivindicação 10 é administrada a um paciente e o paciente é submetido a um procedimento por RM, em que os sinais de RM são detectados a partir do paciente ou de partes do pacientes, ao interior das quais a composição é distribuída e, opcionalmente, imagens de RM e/ou espectros de RM são gerados a partir dos sinais detectados.

14. Método para formação de imagem por RM e/ou de espectroscopia por RM, caracterizado pelo fato de que um paciente, ao qual foi previamente administrada a composição como definida na reivindicação 10, é submetido a um procedimento de RM, em que os sinais de RM são detectados a partir do paciente ou de partes do paciente, ao interior das quais a composição é distribuída e, opcionalmente, imagens de RM e/ou espectros de RM são gerados a partir dos sinais detectados.

15. Compostos de acordo com a fórmula (I), caracterizados pelo fato de que consistem de um núcleo e de grupos -R- L-X ligados ao referido núcleo: A-(R-L-X)n (I) em que: A denota um núcleo rígido; R está presente ou não, e se presente é o mesmo ou diferente e denota uma porção que constitui um obstáculo para a rotação da ligação covalente entre o núcleo AeR e/ou a ligação covalente entre R e L e/ou L e X, se L estiver presente e/ou a ligação covalente entre R e X, se L não estiver presente; L está presente ou não, e se presente é o mesmo ou diferente e denota uma porção de ligação; X é o mesmo ou diferente e denota um agente de quelação; e n denota um inteiro de 3 ou 4.

16. Método para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende: a) usar como um primeiro bloco de construção um núcleo A, que é substituído com grupos reativos, que permitem a ligação de R; b) reagir R ou um precursor do mesmo com o referido primeiro bloco de construção de modo a formar um segundo bloco de construção, que consiste do núcleo AeR; c) opcionalmente reagir L ou um precursor do mesmo com o referido segundo bloco de construção, de modo a formar um terceiro bloco de construção, que consiste do núcleo A, R e L; e d) reagir X ou um precursor do mesmo com os referidos segundo e terceiro blocos de construção.

17. Método para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende: a) usar um primeiro bloco de construção, que consiste de um núcleo AeR, fundido ou ligado a A, em que R é substituído pelos grupos reativos que permitem a ligação de L ou X; b) opcionalmente, reagir L ou um precursor do mesmo com o referido primeiro bloco de ligação, de modo a formar um segundo bloco de ligação, que consiste do núcleo A, R e L, e c) reagir X ou um precursor do mesmo com os referidos primeiro ou segundo blocos de ligação.

18. Método para preparação de compostos de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que compreende: a) a trimerização ou a tetramerização de um monômero, que compreende uma porção que, mediante trimerização ou tetramerização forma A, o referido monômero compreendendo ainda R, que compreende uma porção reativa ou um precursor do mesmo, que permite a ligação de L ou de um precursor o mesmo, se L estiver presente, ou X ou um precursor do mesmo, de modo a formar um intermediário; b) opcionalmente, reagir L ou um precursor do mesmo com o referido intermediário; e c) reagir X ou um precursor do mesmo com o intermediário ou o produto de reação do estágio b).

19. Método para a preparação de compostos de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende executar qualquer dos métodos 16 a 18, e executar um estágio subseqüente, que compreende a formação do complexo do produto da reação de qualquer dos referidos métodos 16 a 18 com um íon metálico paramagnético adequado M.