CN111393544A - 一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物、制备方法及应用，属于核磁共振成像技术领域，包括以下步骤：S1：制取初步产物；S2：制取共聚物；S3：制取嵌段共聚物；S4：制取末端修饰的嵌段共聚物；S5：制取含有荧光的高弛豫率靶向核磁共振造影聚合物。在所述步骤S1中，所得产物经硅胶柱分离时的洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷的混合溶液，其中乙酸乙酯与正己烷的体积比为1：3。本发明所制得的聚合物同时具有核磁共振成像和荧光成像的功能，在临床诊断和引导外科手术切除，具有较好的应用前景；具有低毒、优良的生物相容性和低细胞毒性，是一种安全的材料；结构稳定，弛豫率高，具有较高的临床和市场应用潜力。
Description
技术领域
本发明涉及核磁共振成像技术领域，具体涉及一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物、制备方法及应用。
背景技术
核磁共振成像是一种有效的临床诊断和治疗方法，具有极高的空间分辨率和对比度。钆(Ⅲ)的复合物已被证实是特别有效的核磁共振成像造影剂，多它灵已经在临床上有广泛的应用，超过30％的患者需要它们来加速体内水质子的弛豫速度，从而增强不同生物组织的对比度和正常组织与患病部位之间的定位。
荧光成像技术是生物研究和临床诊断中最广泛，最有力的可视化技术之一，具有选择性，可见性和可调性。荧光成像具有高特异性和高灵敏度的优点，而且可以在细胞层面上监测生物分子的数量，定位和运动而不受损害。大多数有机发光材料在稀溶液中具有较好的荧光特性，但是在聚集状态下发光效率很低或不发光，这种现象称为浓度淬灭效应(concentration-quenching effect，CQE)。聚集诱导发光材料(AIE)与CQE材料的发光和淬灭截然相反，单分子分散不发光，在聚集体中表现出非常强的荧光特性。聚集诱导发光材料在细胞器染色、病原体识别、细胞长周期示踪、光动力学治疗等领域表现出了显著的优势。对比于传统的CQE荧光材料，聚集诱导发光材料的优势主要体现在：低背景、信噪比高、灵敏度好、抗光漂白能力强等方面。
在临床应用中，核磁共振成像存在灵敏度低，辨识度不高的问题。对于灵敏度不高的问题，可以通过将核磁共振成像与其他高灵敏度成像结合来实现双模成像加以解决，为了解决核磁共振成像存在的辨识度不高问题，提出一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物、制备方法及应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：如何解决核磁共振成像存在的辨识度不高的问题，提供了一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物的制备方法。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的，本发明包括以下步骤：
S1：制取初步产物
将甲基丙烯酸羟乙酯和三乙胺溶解在二氯甲烷中，加入溴乙酰溴，在0℃下搅拌6～24h，所得产物经硅胶柱分离、旋干后，再与1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯和碳酸钾在乙腈中反应6～24h，所得产物经过滤和萃取后，获得产物甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯；
S2：制取共聚物
取4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸溶于1，4-二氧六环，加入聚合物瓶中，再加入水溶性单体，甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯和自由基引发剂，通入惰性气体保护，在多次冻融循环后，在60～80℃下反应12～24h，将所得产物在正己烷中沉降，23～25℃下真空干燥20～24h后，获得共聚物；
S3：制取嵌段共聚物
将步骤S2所得共聚物用1，4-二氧六环溶解后，加入2-(4-乙烯基)苯-1,2,2-三苯基乙烯和自由基引发剂，通入氮气保护，在多次冻融循环后，在60～80℃下反应12～24h，所得产物在正己烷中沉降、23～25℃下真空干燥20～24h后，获得嵌段共聚物；
S4：制取末端修饰的嵌段共聚物
将步骤S3所得嵌段共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-(2-氨乙基)马来酰亚胺盐酸盐和二环己基碳二亚胺，25～40℃下反应24～72h后，过滤去除不溶物，将N,N-二甲基甲酰胺旋干后，用二氯甲烷溶解，再加入三氟乙酸，在0℃下反应4～8h，所得产物沉降干燥后，获得末端修饰的嵌段共聚物；
S5：制取含有荧光的高弛豫率靶向核磁共振造影聚合物
将步骤S4所得的末端修饰的嵌段共聚物溶于去离子水中，加入含巯基的多肽和N-甲基吗啉，25℃下反应2～6h后，加入GdCl3·6H2O，乙酸铵和异丙醇，50～60℃下反应24～48h，所得产物经透析、冻干后，即得含有荧光的高弛豫率靶向核磁共振造影聚合物。
更进一步的，所述步骤S1中，甲基丙烯酸羟乙酯的重量组分为1～20份，三乙胺的重量组分为1～10份，溴乙酰溴的重量组分为2～40份，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯的重量组分为1～10份，碳酸钾的重量组分为1～25份。
更进一步的，所述步骤S2中，4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸的重量组分为0.01～0.1份，水溶性单体的重量组分为1～10份，甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯的重量组分为1～5份，自由基引发剂的重量组分为0.002～0.04份。
更进一步的，所述步骤S3中，2-(4-乙烯基)苯-1,2,2-三苯基乙烯的重量组分为0.5～4份。
更进一步的，所述步骤S4中，N-(2-氨乙基)马来酰亚胺盐酸盐的重量组分为0.02～0.1份，二环己基碳二亚胺的重量组分为0.05～0.2份。
更进一步的，所述步骤S5中，含巯基的多肽的重量组分为0.1～0.2份，N-甲基吗啉的重量组分为0.01～0.05份，GdCl3·6H2O的重量组分为5～10份，乙酸铵的重量组分为1～2份，异丙醇的重量组分为1～2份。
更进一步的，在所述步骤S1中，所得产物经硅胶柱分离时的洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷的混合溶液，其中乙酸乙酯与正己烷的体积比为1：3。
更进一步的，在所述步骤S2中，水溶性单体为甲基丙烯酸聚乙二醇酯，自由基引发剂为偶氮二异丁腈(AIBN)。
更进一步的，在所述步骤S5中，去离子水和异丙醇的体积比为1：1。
更进一步的，在所述步骤S5中，所得产物经透析时的透析袋为再生纤维素透析袋，其截留分子量为10kD，冻干时的温度为-60℃。
本发明还提供了一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物，采用上述的制备方法制备而得。
本发明还提供了一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物在制备造影剂上的应用，利用所述的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物制作造影剂，可提高核磁共振成像和荧光成像的敏感性。
本发明相比现有技术具有以下优点：
1、本发明所提供的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物，同时具有核磁共振成像和荧光成像的功能，在临床诊断和引导外科手术切除，具有较好的应用前景；
2、本发明所提供的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物，具有低毒、优良的生物相容性和低细胞毒性，是一种安全的材料。
3、本发明所提供的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物，其结构稳定，弛豫率高，具有较高的临床和市场应用潜力。
附图说明
图1为本发明的pH可解离银纳米簇制备方法的整体流程示意图；
图2a为本发明实施例一所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物的透射电子显微镜图片(Hitachi HT7700)；
图2b为本发明实施例一所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物的荧光激发和发射光谱(Edinburgh FLS980)；
图3为本发明实施例一所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能聚合物的弛豫率图(NMI20-015V-I NMR Imaging&Analyzing system,苏州纽迈)；
图4a为本发明实施例一所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能聚合物的溶血率测试结果图；
图4b为本发明实施例一所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能聚合物的细胞毒性测试结果图；
图4c为本发明实施例一所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能聚合物的ICP-AES法测试泄露结果图；
图4d为本发明实施例一所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能聚合物的紫外吸收法测试泄露结果图；
图5为发明实施例一所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能聚合物的活体核磁共振成像图(MRS3000，MRSolutions)。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例一：
本实施例按如下步骤进行靶向核磁共振造影和荧光成像聚合物的制备：
步骤1：取1.3g甲基丙烯酸羟乙酯和2g三乙胺溶解在20mL二氯甲烷中，加入2.2g溴乙酰溴，0℃下搅拌12h，所得产物经硅胶柱分离(洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷)、旋干后，再与3.3g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯和2.5g碳酸钾在乙腈中反应12h，所得产物经过滤和萃取后，获得产物甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯；
步骤2：取4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸28mg溶于10mL 1，4-二氧六环，加入聚合物瓶中，再加入1.2g甲基丙烯酸聚乙二醇酯，0.55g甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯和3mg AIBN，通入氮气保护，在三次冻融循环后，在70℃下反应18h，所得产物在正己烷中沉降，25℃下真空干燥24h后，获得共聚物；
步骤3：将步骤2所得共聚物用10mL 1，4-二氧六环溶解后，加入0.5g 2-(4-乙烯基)苯-1,2,2-三苯基乙烯和3mg AIBN，通入氮气保护，在三次冻融循环后，在70℃下反应12～24h，所得产物在正己烷中沉降、25℃下真空干燥24h后，获得嵌段共聚物；
步骤4：将步骤3所得嵌段共聚物溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入20mg N-(2-氨乙基)马来酰亚胺盐酸盐和100mg二环己基碳二亚胺，40℃下反应24h后，过滤去除不溶物，将N,N-二甲基甲酰胺旋干后，用20mL二氯甲烷溶解，加入10mL三氟乙酸，在0℃下反应5h，所得产物沉降干燥后，获得末端修饰的嵌段共聚物；
步骤5：将步骤4所得的末端修饰的嵌段共聚物溶于20mL去离子水中，加入100mg含巯基的可激活的细胞穿透肽和20mg N-甲基吗啉，25℃下反应4h后，加入6g GdCl3·6H2O，1g乙酸铵和20mL异丙醇，50℃下反应24h，所得产物经透析(再生纤维素透析袋10kD)、冻干(-60℃下)后，即得含有荧光的高弛豫率靶向核磁共振造影聚合物。
步骤1中洗脱剂比例(体积比)为乙酸乙酯/正己烷为1：3。
步骤5中去离子水和异丙醇的体积比为1：1。
图2(a)为步骤5所得聚合物的TEM图，(b)为步骤5所得聚合物的荧光光谱，可以看出：将步骤5所得聚合物直接溶于生理盐水中，其尺寸约在40nm左右，荧光光谱显示，其激发峰在390nm，发射峰在470nm。
图3为步骤5所得聚合物的弛豫率图，可以看出：步骤5所得聚合物的r1＝6.14mM- 1s-1，其弛豫率明显高于商业造影剂多它灵和钆喷酸葡胺。
图4为步骤5所得聚合物的(a)溶血率测试结果图、(b)细胞毒性测试结果图、(c)ICP-AES法测试泄露结果图和(d)紫外吸收法测试泄露结果图，可以看出：步骤5所得聚合物的溶血率为3.5％，低于安全标准5％，其细胞存活率在钆浓度达到200μg/mL时，依旧高于90％，将步骤5所得聚合物放置在再生纤维素透析袋(2kD)中，在PBS中透析7天，无钆离子泄露。说明本发明靶向核磁共振造影和荧光成像聚合物生物安全性较高，毒性低，生物相容性好。
图5为步骤5所得聚合物的活体核磁共振成像图，可以看出：将靶向核磁共振造影和荧光成像聚合物以5mgGd/kg体重的量通过尾静脉注射入荷瘤小鼠体内，15分钟即可在肿瘤部位富集，30分钟达到最大亮度，1h后开始代谢，3h后几乎完全代谢，说明本发明靶向核磁共振造影和荧光成像聚合物具有较好的临床应用前景。
实施例二
本实施例按如下步骤进行靶向核磁共振造影和荧光成像聚合物的制备：
步骤1：取3g甲基丙烯酸羟乙酯和5g三乙胺溶解在50mL二氯甲烷中，加入5g溴乙酰溴，0℃下搅拌6h，所得产物经硅胶柱分离(洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷)、旋干后，再与6g1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯和5g碳酸钾在乙腈中反应6h，所得产物经过滤和萃取后，获得产物甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯；
步骤2：取4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸56mg溶于15mL 1，4-二氧六环，加入聚合物瓶中，再加入2g甲基丙烯酸聚乙二醇酯，1g甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯和6mg AIBN，通入氮气保护，在三次冻融循环后，在70℃下反应12h，所得产物在正己烷中沉降，25℃下真空干燥24h后，获得共聚物；
步骤3：将步骤2所得共聚物用15mL 1，4-二氧六环溶解后，加入1g 2-(4-乙烯基)苯-1,2,2-三苯基乙烯和6mg AIBN，通入氮气保护，在三次冻融循环后，在70℃下反应12h，所得产物在正己烷中沉降、25℃下真空干燥24h后，获得嵌段共聚物；
步骤4：将步骤3所得嵌段共聚物溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg N-(2-氨乙基)马来酰亚胺盐酸盐和150mg二环己基碳二亚胺，40℃下反应24h后，过滤去除不溶物，将N,N-二甲基甲酰胺旋干后，用20mL二氯甲烷溶解，加入10mL三氟乙酸，在0℃下反应5h，所得产物沉降干燥后，获得末端修饰的嵌段共聚物；
步骤5：将步骤4所得的末端修饰的嵌段共聚物溶于30mL去离子水中，加入150mg含巯基的可激活的细胞穿透肽和30mgN-甲基吗啉，25℃下反应2h后，加入10g GdCl3·6H2O，1.5g乙酸铵和30mL异丙醇，50℃下反应24h，所得产物经透析(再生纤维素透析袋10kD)、冻干(-60℃下)后，即得含有荧光的高弛豫率靶向核磁共振造影聚合物。
步骤1中洗脱剂比例(体积比)为乙酸乙酯/正己烷为1：3。
步骤5中去离子水和异丙醇的体积比为1：1。
经过荧光光谱和透射电镜测试证明，本实例所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像的聚合物有良好的荧光效果和尺寸。经过荷瘤小鼠的核磁共振成像实验表明本实例所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像的聚合物有良好的靶向核磁共振成像效果。
实施例三
本实施例按如下步骤进行靶向核磁共振造影和荧光成像聚合物的制备：
步骤1：取10g甲基丙烯酸羟乙酯和15g三乙胺溶解在150mL二氯甲烷中，加入17g溴乙酰溴，0℃下搅拌24h，所得产物经硅胶柱分离(洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷)、旋干后，再与8g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯和8g碳酸钾在乙腈中反应24h。所得产物经过滤和萃取后，获得产物甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯；
步骤2：取4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸100mg溶于20mL 1，4-二氧六环，加入聚合物瓶中，再加入9g甲基丙烯酸聚乙二醇酯，4g甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯和15mg AIBN，通入氮气保护，在三次冻融循环后，在60℃下反应24h，将所得产物在正己烷中沉降，25℃下真空干燥24h后，获得共聚物；
步骤3：将步骤2所得共聚物用20mL 1，4-二氧六环溶解后，加入3g 2-(4-乙烯基)苯-1,2,2-三苯基乙烯和12mg AIBN，通入氮气保护，在三次冻融循环后，在60℃下反应24h，所得产物在正己烷中沉降、25℃下真空干燥24h后，获得嵌段共聚物；
步骤4：将步骤3所得嵌段共聚物溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入80mg N-(2-氨乙基)马来酰亚胺盐酸盐和300mg二环己基碳二亚胺，40℃下反应48h后，过滤去除不溶物，将N,N-二甲基甲酰胺旋干后，用40mL二氯甲烷溶解，加入20mL三氟乙酸，在0℃下反应8h，所得产物沉降干燥后，获得末端修饰的嵌段共聚物；
步骤5：将步骤4所得的末端修饰的嵌段共聚物溶于40mL去离子水中，加入250mg含巯基的可激活的细胞穿透肽和60mg N-甲基吗啉，25℃下反应4h后，加入18g GdCl3·6H2O，2.5g乙酸铵和40mL异丙醇，55℃下反应24h，所得产物经透析(再生纤维素透析袋10kD)、冻干(-60℃下)后，即得含有荧光的高弛豫率靶向核磁共振造影聚合物。
步骤1中洗脱剂比例(体积比)为乙酸乙酯/正己烷为1：3。
步骤5中去离子水和异丙醇的体积比为1：1。
经过荧光光谱和透射电镜测试证明，本实例所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像的聚合物有良好的荧光效果和尺寸。经过荷瘤小鼠的核磁共振成像实验表明，本实例所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像的聚合物有良好的靶向核磁共振成像效果。
实施例四
本实施例按如下步骤进行靶向核磁共振造影和荧光成像聚合物的制备：
步骤1：取18g甲基丙烯酸羟乙酯和8g三乙胺溶解在200mL二氯甲烷中，加入36g溴乙酰溴，0℃下搅拌12h，所得产物经硅胶柱分离(洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷)、旋干后，再与8g 1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯和22g碳酸钾在乙腈中反应12h。所得产物经过滤和萃取后，获得产物甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯；
步骤2：取4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸92mg溶于20mL 1，4-二氧六环，加入聚合物瓶中，再加入8g甲基丙烯酸聚乙二醇酯，3.8g甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯和17mg AIBN，通入氮气保护，在三次冻融循环后，在65℃下反应24h，将所得产物在正己烷中沉降，25℃下真空干燥24h后，获得共聚物；
步骤3：将步骤2所得共聚物用30mL 1，4-二氧六环溶解后，加入3.5g 2-(4-乙烯基)苯-1,2,2-三苯基乙烯和18mg AIBN，通入氮气保护，在三次冻融循环后，在80℃下反应12h，所得产物在正己烷中沉降、25℃下真空干燥24h后，获得嵌段共聚物；
步骤4：将步骤3所得嵌段共聚物溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入90mg N-(2-氨乙基)马来酰亚胺盐酸盐和200mg二环己基碳二亚胺，40℃下反应72h后，过滤去除不溶物，将N,N-二甲基甲酰胺旋干后，用40mL二氯甲烷溶解，加入20mL三氟乙酸，在0℃下反应8h，所得产物沉降干燥后，获得末端修饰的嵌段共聚物；
步骤5：将步骤4所得的末端修饰的嵌段共聚物溶于80mL去离子水中，加入200mg含巯基的可激活的细胞穿透肽和48mg N-甲基吗啉，25℃下反应6h后，加入10g GdCl3·6H2O，2g乙酸铵和50mL异丙醇，55℃下反应48h，所得产物经透析(再生纤维素透析袋10kD)、冻干(-60℃下)后，即得含有荧光的高弛豫率靶向核磁共振造影聚合物。
步骤1中洗脱剂比例(体积比)为乙酸乙酯/正己烷为1：3。
步骤5中去离子水和异丙醇的体积比为1：1。
经过荧光光谱和透射电镜测试证明，本实例所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像的聚合物有良好的荧光效果和尺寸。经过荷瘤小鼠的核磁共振成像实验表明本实例所制备的具有靶向核磁共振造影和荧光成像的聚合物有良好的靶向核磁共振成像效果。
需要说明的是，在上述各个实施例中，每份重量组分的实际重量为1g。
综上所述，上述四个实施例中制得的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物，同时具有核磁共振成像和荧光成像的功能，在临床诊断和引导外科手术切除，具有较好的应用前景；具有低毒、优良的生物相容性和低细胞毒性，是一种安全的材料；结构稳定，弛豫率高，具有较高的临床和市场应用潜力，值得被推广使用。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：制取初步产物
将甲基丙烯酸羟乙酯和三乙胺溶解在二氯甲烷中，加入溴乙酰溴，在0℃下搅拌6～24h，所得产物经硅胶柱分离、旋干后，再与1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯和碳酸钾在乙腈中反应6～24h，所得产物经过滤和萃取后，获得产物甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯；
S2：制取共聚物
取4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸溶于1，4-二氧六环，加入聚合物瓶中，再加入水溶性单体，甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯和自由基引发剂，通入惰性气体保护，在多次冻融循环后，在60～80℃下反应12～24h，将所得产物在正己烷中沉降，23～25℃下真空干燥20～24h后，获得共聚物；
S3：制取嵌段共聚物
将步骤S2所得共聚物用1，4-二氧六环溶解后，加入2-(4-乙烯基)苯-1,2,2-三苯基乙烯和自由基引发剂，通入氮气保护，在多次冻融循环后，在60～80℃下反应12～24h，所得产物在正己烷中沉降、23～25℃下真空干燥20～24h后，获得嵌段共聚物；
S4：制取末端修饰的嵌段共聚物
将步骤S3所得嵌段共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-(2-氨乙基)马来酰亚胺盐酸盐和二环己基碳二亚胺，25～40℃下反应24～72h后，过滤去除不溶物，将N,N-二甲基甲酰胺旋干后，用二氯甲烷溶解，再加入三氟乙酸，在0℃下反应4～8h，所得产物沉降干燥后，获得末端修饰的嵌段共聚物；
S5：制取含有荧光的高弛豫率靶向核磁共振造影聚合物
将步骤S4所得的末端修饰的嵌段共聚物溶于去离子水中，加入含巯基的多肽和N-甲基吗啉，25℃下反应2～6h后，加入GdCl3·6H2O，乙酸铵和异丙醇，50～60℃下反应24～48h，所得产物经透析、冻干后，即得含有荧光的高弛豫率靶向核磁共振造影聚合物。
2.根据权利要求1所述的一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，甲基丙烯酸羟乙酯的重量组分为1～20份，三乙胺的重量组分为1～10份，溴乙酰溴的重量组分为2～40份，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯的重量组分为1～10份，碳酸钾的重量组分为1～25份。
3.根据权利要求2所述的一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸的重量组分为0.01～0.1份，水溶性单体的重量组分为1～10份，甲基丙烯酸羟基乙基乙酸-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯的重量组分为1～5份，自由基引发剂的重量组分为0.002～0.04份。
4.根据权利要求3所述的一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中，2-(4-乙烯基)苯-1,2,2-三苯基乙烯的重量组分为0.5～4份。
5.根据权利要求4所述的一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤S4中，N-(2-氨乙基)马来酰亚胺盐酸盐的重量组分为0.02～0.1份，二环己基碳二亚胺的重量组分为0.05～0.2份。
6.根据权利要求5所述的一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物的制备方法，其特征在于：所述步骤S5中，含巯基的多肽的重量组分为0.1～0.2份，N-甲基吗啉的重量组分为0.01～0.05份，GdCl3·6H2O的重量组分为5～10份，乙酸铵的重量组分为1～2份，异丙醇的重量组分为1～2份。
7.根据权利要求1所述的一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物的制备方法，其特征在于：在所述步骤S1中，所得产物经硅胶柱分离时的洗脱剂为乙酸乙酯和正己烷的混合溶液，其中乙酸乙酯与正己烷的体积比为1：3。
8.根据权利要求1所述的一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物的制备方法，其特征在于：在所述步骤S5中，去离子水和异丙醇的体积比为1：1；所得产物经透析时的透析袋为再生纤维素透析袋，其截留分子量为10kD，冻干时的温度为-60℃。
9.一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物，其特征在于，采用如权利要求1～8任一所述的制备方法制备而得。
10.一种如权利要求9所述的具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物在制备造影剂上的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010135802.9A CN111393544A (zh) | 2020-03-02 | 2020-03-02 | 一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物、制备方法及应用 |
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| CN202010135802.9A CN111393544A (zh) | 2020-03-02 | 2020-03-02 | 一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物、制备方法及应用 |
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| CN202010135802.9A Pending CN111393544A (zh) | 2020-03-02 | 2020-03-02 | 一种具有靶向核磁共振造影和荧光成像功能的聚合物、制备方法及应用 |
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|---|---|---|---|---|
| CN113683737A (zh) * | 2021-08-24 | 2021-11-23 | 合肥工业大学 | 一种聚合物荧光探针、制备方法及其应用 |
Citations (4)
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| CN102772807A (zh) * | 2012-08-14 | 2012-11-14 | 华东理工大学 | 一种高水溶性核磁共振成像造影剂及其制备方法 |
| CN107667096A (zh) * | 2015-06-04 | 2018-02-06 | 拜耳医药股份公司 | 用于磁共振成像的新型钆螯合物化合物 |
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| CN109593145A (zh) * | 2018-12-12 | 2019-04-09 | 合肥工业大学 | 一种具有核磁造影功能的环状聚合物及其制备方法和应用 |
-
2020
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| CN113683737A (zh) * | 2021-08-24 | 2021-11-23 | 合肥工业大学 | 一种聚合物荧光探针、制备方法及其应用 |
| CN113683737B (zh) * | 2021-08-24 | 2022-06-21 | 合肥工业大学 | 一种聚合物荧光探针、制备方法及其应用 |
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