JP6703012B2 - 磁気共鳴画像法における使用のための新規ガドリニウムキレート化合物 - Google Patents
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Description
次の9つのガドリニウムベースの造影剤(GBCA)の臨床使用が認可されている:ガドペンテト酸ジメグルミン(Magnevist(登録商標))、ガドテル酸メグルミン(Dotarem(登録商標))、ガドテリドール(ProHance(登録商標))、ガドジアミド(Omniscan(登録商標))、ガドブトロール(Gadovist(登録商標))、ガドベルセタミド(OptiMARK(登録商標))、ガドキセト酸(Primovist(登録商標))、ガドベン酸ジメグルミン(MultiHance(登録商標))およびガドホスベセット三ナトリウム(Vasovist(登録商標)/Ablavar(登録商標))。ガドキセト酸、ガドベン酸ジメグルミンおよびガドホスベセット三ナトリウムを除き、GBCAは、体内において厳密に細胞外の受動的な分布を示し、腎臓を経由して排他的に***される。
いくつかの大環状化合物が先行技術に記載されている。
高緩和能を示す、
有利な薬物動態プロファイルを示す、
完全に***される、
化学的に安定である、
水への高い溶解度を示す、
大幅な用量減少の可能性を提供する、
さまざまな身体領域の画像化に適する、かつ
非常に良好な耐容性を示す。
かつ、
基中、*は、R1との基の結合点を示す)
から選択される基を表し;
R1は、互いに独立して、水素原子、または:
R3、
から選択される基を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよく;
nは、3または4の整数を表し;
R2は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表し;
R3は:
から選択される基を表し;
R4は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表し;
R5は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表す)
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
かつ、
基中、*は、R1との基の結合点を示す)
から選択される基を表し;
R1は、互いに独立して、水素原子、または:
R3、
から選択される基を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよく;
nは、3または4の整数を表し;
R2は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表し;
R3は:
から選択される基を表し;
R4は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表し;
R5は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表す)
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
かつ、
基中、*は、R1との基の結合点を示す)
から選択される基を表し;
R1は、互いに独立して、水素原子、または:
R3、
から選択される基を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよく;
nは、3または4の整数を表し;
R2は水素原子を表し;
R3は:
から選択される基を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は、水素原子またはメチル基を表す)
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
かつ、
基中、*は、R1との基の結合点を示す)
から選択される基を表し;
R1は、互いに独立して、水素原子、または:
R3、
から選択される基を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよく;
nは、3または4の整数を表し;
R2は水素原子を表し;
R3は:
から選択される基を表し;
R4は水素原子を表し;
R5はメチル基を表す)
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
(基中、*は、R1との基の結合点を示す)を表し;
R1は基R3を表し;
nは4の整数を表し;
R2は水素原子を表し;
R3は:
から選択される基を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は、水素原子またはメチル基を表す)
の化合物、あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
かつ、
基中、*は、R1との基の結合点を示す)から選択される基を表す)の化合物に関する。
かつ、
基中、*は、R1との基の結合点を示す)から選択される基を表す)の化合物に関する。
かつ、
基中、*は、R1との基の結合点を示す)から選択される基を表す)の化合物に関する。
(基中、aおよびbは、互いに独立して1または2の整数を表し;
かつ、
基中、*は、R1との基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
(基中、aおよびbは1の整数を表し;
かつ、
基中、*は、R1との基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
(基中、*は、R1との基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
(基中、*は、R1との基の結合点を示し、
かつ
R2は水素原子を表す)を表す)の化合物に関する。
(基中、*は、R1との基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
(基中、*は、R1との基の結合点を示す)を表す化合物に関する。
(基中、*は、R1との基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
(基中、*は、R1との基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
(基中、*は、R1との基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
(基中、*は、R1との基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
R1は、互いに独立して、水素原子、または:
R3、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよい)から選択される基を表す)の化合物に関する。
R1は、互いに独立して:
R3、
R1は、互いに独立して:
R3および
R1は、互いに独立して:
R3および
R1は、互いに独立して:
R3および
R1は基R3を表す)の化合物に関する。
R1は、
(基中、*は、Aとの基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
R1は、
(基中、*は、Aとの基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
R1は、
(基中、*は、Aとの基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
R1は、互いに独立して水素原子またはR3基を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよい)の化合物に関する。
R1は、互いに独立して水素原子または
(基中、*は、Aとの基の結合点を示す)
を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよい、化合物に関する。
R1は、互いに独立して水素原子または
(基中、*は、Aとの基の結合点を示す)
を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよい、化合物に関する。
R1は、互いに独立して水素原子または
(基中、*は、Aとの基の結合点を示す)
を表し、
ただし、置換基R1のうちの1つのみが水素原子を表してもよい、化合物に関する。
nは、3または4の整数を表す)の化合物に関する。
nは3の整数を表す)の化合物に関する。
nは4の整数を表す)の化合物に関する。
R2は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表す)の化合物に関する。
R2は水素原子を表す)の化合物に関する。
R2はメチル基を表す)の化合物に関する。
R3は:
R3は、
(基中、*は、分子の残りの部分との基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
R3は、
(基中、*は、分子の残りの部分との基の結合点を示す)を表す)の化合物に関する。
R3は、
(基中、*は、分子の残りの部分との基の結合点を示す)を表し;
かつ
R5は、水素原子またはメチル基を表す)の化合物に関する。
R3は、
(基中、*は、分子の残りの部分との基の結合点を示す)を表し;
かつ
R5は水素原子を表す)の化合物に関する。
R3は、
(基中、*は、分子の残りの部分との基の結合点を示す)を表し;
かつ
R5はメチル基を表す)の化合物に関する。
R4は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表す)の化合物に関する。
R4は水素原子を表す)の化合物に関する。
R4はメチル基を表す)の化合物に関する。
R5は、互いに独立して水素原子またはメチル基を表す)の化合物に関する。
R5は水素原子を表す)の化合物に関する。
R5はメチル基を表す)の化合物に関する。
[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,6,10,18,22,25−ヘキサオキソ−26−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−14−[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]−9,19−ビス({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14,17,21,24−ヘプタアザヘプタコサン−2−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート五ガドリニウム、
[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,6,10,15,19,22−ヘキサオキソ−23−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,16−ビス({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−11−(2−{[3−{[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}−2−({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)プロパノイル]アミノ}エチル)−4,7,11,14,18,21−ヘキサアザテトラコサン−2−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート六ガドリニウム、
[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート四ガドリニウム、
{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[(2R,16R)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2R)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート四ガドリニウム、
{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[(2S,16S)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2S)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート四ガドリニウム、
[4−(1−{[2−(ビス{2−[({1,4−ビス[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]−1,4−ジアゼパン−6−イル}カルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)−7,10−ビス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート五ガドリニウム、
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’’−{エタン−1,2−ジイルカルバモイル−1,4−ジアゼパン−6,1,4−トリイルトリス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)イミノ(1−オキソプロパン−1,2−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]}オクタデカアセタート六ガドリニウム、
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’’−(1,4,7−トリアゾナン−1,4,7−トリイルトリス{カルボニル−1,4−ジアゼパン−6,1,4−トリイルビス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)イミノ(1−オキソプロパン−1,2−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]})オクタデカアセタート六ガドリニウム、
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’−{1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトライルテトラキス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)イミノ(1−オキソプロパン−1,2−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]}ドデカアセタート四ガドリニウム、
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’’−{3,7,10−トリアザトリシクロ[3.3.3.01,5]ウンデカン−3,7,10−トリイルトリス[カルボニル(3,6,11,14−テトラオキソ−4,7,10,13−テトラアザヘキサデカン−8,2,15−トリイル)ジ−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]}オクタデカアセタート六ガドリニウム、
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’−(3,7,9−トリアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3,7−ジイルビス{カルボニル−1,4−ジアゼパン−6,1,4−トリイルビス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]})ドデカアセタート四ガドリニウム、
{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[2−オキソ−2−({3−({[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)−2,2−ビス[({[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]プロピル}アミノ)エチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート四ガドリニウム、および
[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−8,8−ビス({[({[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート四ガドリニウム。
ならびに
一般式(II−b):
ならびに
一般式(II−c):
本発明による化合物は、以下のスキーム1から12にしたがって調製することができる。
R5は、上述の一般式(I)のために記載された意味を有し、
R4は、上述の一般式(I)のために記載された意味を有し、
R5は、上述の一般式(I)のために記載された意味を有し、LGは、例えば4−ニトロフェノールなどの活性化脱離基、または以下で定義する基を表す。
R5は、上述の一般式(I)のために記載された意味を有し、
R5は、上述の一般式(I)のために記載された意味を有し、
一般式(III):
の化合物と反応させ、それによって、一般式(I−a):
一般式(III):
の化合物と反応させ、それによって、一般式(I−b):
一般式(III):
の化合物と反応させ、それによって、一般式(I−c):
一般式(III):
の化合物と反応させ、それによって、一般式(I−d):
ガドリニウム(III)化合物(例えば、酸化ガドリニウム、三酢酸ガドリニウムまたは三酢酸ガドリニウムの水和物、三塩化ガドリニウムあるいは三硝酸ガドリニウムなど)またはその塩と反応させ、
それによって、一般式(I−e):
一般式(III):
の化合物と反応させ、それによって、一般式(I−f):
の中間化合物またはその塩を、
一般式(III):
の化合物と反応させ、それによって、一般式(I−h):
第1のステップにおいて、酸(例えば塩酸水溶液など)と反応させ、かつ
第2のステップにおいて、ガドリニウム(III)化合物(例えば、酸化ガドリニウム、三酢酸ガドリニウムまたは三酢酸ガドリニウムの水和物、三塩化ガドリニウムあるいは三硝酸ガドリニウムなど)またはその塩と反応させ、
それによって、一般式(I−k):
略記
合成研究に用いた化学薬品は試薬グレード品質のものであり、入手したままで使用した。
測定器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6min 1〜99%B、1.6〜2.0min 99%B;流量0.8mL/min;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
測定器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.7min 1〜45%B、1.7〜2.0min 45〜99%B;流量0.8mL/min;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
測定器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜4.5min 0〜10%B;流量0.8mL/min;温度:60℃;注入:2μl;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
測定器:Waters Acquity UPLC−MS ZQ2000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;溶離液A:水+0.2%アンモニア、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6min 1〜99%B、1.6〜2.0min 99%B;流量0.8mL/min;温度:60℃;注入:1μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
測定器:Agilent 1290 UHPLCMS Tof;カラム:BEH C 18(Waters)1.7μm、50×2.1mm;溶離液A:水+0.05体積%ギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル+0.05%ギ酸;勾配:0〜1.7min 98〜10%A、1.7〜2.0min 10%A、2.0〜2.5min 10〜98%A、流量1.2mL/min;温度:60℃;DADスキャン:210〜400nm。
実施例1
[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,6,10,18,22,25−ヘキサオキソ−26−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−14−[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]−9,19−ビス({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14,17,21,24−ヘプタアザヘプタコサン−2−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート五ガドリニウム
ジ−tert−ブチル(2−{[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}プロパン−1,3−ジイル)ビスカルバマート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=1.15 min。
MS(ES+):m/z=416.3(M+H)+.
tert−ブチル(7,17−ビス{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチル−4,8,16−トリオキソ−3−オキサ−5,9,12,15−テトラアザオクタデカン−18−イル)カルバマート
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=1.36(s,36 H),2.39−2.47(m,3 H),2.52−2.58(m,4 H),2.95−3.20(m,12 H),6.64(t,4 H),7.72(t,2 H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=1.06 min。
MS(ES+):m/z=704.6(M++H).
N,N’−(イミノジエタン−2,1−ジイル)ビス[3−アミノ−2−(アミノメチル)プロパンアミド]五塩酸塩
1H−NMR(400 MHz,D2O):δ=3.04−3.15(m,2 H),3.17−3.27(m,8 H),3.29−3.38(m,4 H),3.55(t,4 H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.19 min。
MS(ES+):m/z=304.2(M+H)+,遊離塩基。
[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,6,10,18,22,25−ヘキサオキソ−26−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−14−[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]−9,19−ビス({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14,17,21,24−ヘプタアザヘプタコサン−2−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート五ガドリニウム
150mg(309μmol、1当量)のN,N’−(イミノジエタン−2,1−ジイル)ビス[3−アミノ−2−(アミノメチル)プロパンアミド]五塩酸塩(実施例1c)を60mLのDMSOに溶解した。499mg(3.86mmol、12.5当量)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび4.06g(5.40mmol、17.5当量)の2,2’,2’’−[10−(1−{[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセタートガドリニウム(国際公開第2001051095(A2)号参照)を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を、最終的に15〜20mLの体積まで減圧下で濃縮した。濃縮物を撹拌下、400mLの酢酸エチルに注ぎ、生成した沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥した。固体を水に溶解し、生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、668mg(64%、199μmol)の表題化合物を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.46 min。
MS(ES−):m/z(z=2)=1680.5(M−2H)2−;(ES+):m/z(z=3)=1121.3(M+H)3+,m/z(z=4)=841.4[(M+H)4+.
[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,6,10,15,19,22−ヘキサオキソ−23−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,16−ビス({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−11−(2−{[3−{[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}−2−({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)プロパノイル]アミノ}エチル)−4,7,11,14,18,21−ヘキサアザテトラコサン−2−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート六ガドリニウム
tert−ブチル(12−{2−[(3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}プロパノイル)アミノ]エチル}−7,14−ビス{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−2,2−ジメチル−4,8,13−トリオキソ−3−オキサ−5,9,12−トリアザペンタデカン−15−イル)カルバマート
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=1.37(s,54 H),2.36−2.49(m,3 H),2.81−3.30(m,17 H),3.36−3.70(m,3 H),6.16−6.92(m,6 H),7.77−8.35(m,2 H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=1.49 min。
MS(ES+):m/z=1004.6(M+H)+.
3−アミノ−N,N−ビス(2−{[3−アミノ−2−(アミノメチル)プロパノイル]アミノ}エチル)−2−(アミノメチル)プロパンアミド六塩酸塩
1H−NMR(400 MHz,D2O):δ=3.13−3.27(m,2 H),3.28−3.85(m,21 H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.19 min。
MS(ES+):m/z=404.3(M+H)+,遊離塩基。
[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,6,10,15,19,22−ヘキサオキソ−23−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,16−ビス({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−11−(2−{[3−{[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}−2−({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)プロパノイル]アミノ}エチル)−4,7,11,14,18,21−ヘキサアザテトラコサン−2−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート六ガドリニウム
150mg(241μmol、1当量)の3−アミノ−N,N−ビス(2−{[3−アミノ−2−(アミノメチル)プロパノイル]アミノ}エチル)−2−(アミノメチル)プロパンアミド六塩酸塩(実施例2b)を60mLのDMSOに溶解した。467mg(3.62mmol、15当量)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび3.80g(5.06mmol、21当量)の2,2’,2’’−[10−(1−{[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセタートガドリニウム(国際公開第2001051095(A2)号参照)を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を、最終的に15〜20mLの体積まで減圧下で濃縮した。濃縮物を撹拌下、400mLの酢酸エチルに注ぎ、生成した沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥した。固体を水に溶解し、生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、677mg(166μmol、69%)の表題化合物を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.44 min。
MS(ES+):m/z(z=3)=1357.4(M+3H)3+,m/z(z=4)=1018.8(M+4H)4+],m/z(z=5)=815.7(M+5H)5+.
[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート四ガドリニウム
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.42 min。
MS(ES+):m/z(z=2)=1290.4(M+H)2+,m/z(z=3)=860.7(M+H)3+.
すべてR、すべてS、RRRS、SSSR、RRSS。
{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[(2R,16R)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2R)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート四ガドリニウム
tert−ブチル{10,10−ビス[({[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル}アミノ)メチル]−2,2−ジメチル−4,7,13−トリオキソ−3−オキサ−5,8,12−トリアザテトラデカン−14−イル}カルバマート
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=1.36(s,br,36H),2.74−2.76(m,8H),3.48−3.50(m,8H),6.96(s,br,0.4H*),7.40−7.42(m,3.6H*),7.91−8.00(m,4H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=761.4(M+H)+;Rt.=1.16 min。
2−アミノ−N−(3−[(アミノアセチル)アミノ]−2,2−ビス{[(アミノアセチル)アミノ]メチル}プロピル)アセトアミド四塩酸塩
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=3.17−3.18(m,8H),3.59−3.61(m,8H),8.21(s,br,12H),8.55(t,4H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=361.2(M−3HCl−Cl−)+;Rt.=0.10 min。
ベンジル(2S)−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}プロパノアート
ベンジル(2R)−2−[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノアート
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=1.20(d,3H),1.37−1.45(m,27H),1.98−2.01(m,3H),2.08−2.24(m,5H),2.57−2.84(m,7H),2.94−3.11(m,4H),3.38−3.48(m,3H),3.75(q,1H),5.07−5.17(m,2H),7.32−7.40(m,5H)ppm.
LC−MS(ES+):m/z=677.5(M+H)+、m/z(z=2)=339.2(M+H)2+;Rt.=1.06 min。
(2R)−2−[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパン酸
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=1.11(s,br,3H),1.42−1.43(m,27H),1.97−2.13(m,5H),2.56−2.82(m,7H),2.97−3.07(m,4H),3.34−3.53(m,7H),12.8(s,br,1H)ppm.
UPLC(ACN−NH3):Rt.=1.31 min。
MS(ES+):m/z=587(M+H)+.
LC−MS(ES+):m/z=587(M+H)+、m/z(z=2)=294.2(M+H)2+;Rt.=0.79 min。
tert−ブチル{4,10−ビス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−[(2R,16R)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2R)−2−[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=1.03(s,br,5H),1.28(s,br,7H),1.36−1.43(m,108H),1.87−2.24(m,23H),2.42(s,br,4H),2.53−2.84(m,41H),2.97−3.18(m,17H),3.28(s,br,5H),3.39−3.46(m,6H),3.58(s,br,7H),3.76(s,br,2H),4.01(s,br,3H),7.81(s,br,5H),8.33(s,br,2H),9.27(s,br,1H)ppm.
UPLC(ACN−NH3):Rt.=1.23 min。
MS(ES+):m/z(z=4)=660(M+H)4+.
LC−MS(ES+):m/z(z=2)=1318(M+H)2+、m/z(z=3)=879(M+H)3+、m/z(z=4)=660(M+H)4+;Rt.=0.94 min。
{4,10−ビス(カルボキシメチル)−7−[(2R,16R)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2R)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}酢酸
{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[(2R,16R)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2R)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート四ガドリニウム
実施例3−1gからの未精製物{4,10−ビス(カルボキシメチル)−7−[(2R,16R)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2R)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}酢酸を水(20mL)に溶解した。トリス(アセタト−κO)ガドリニウム四水和物(298mg、0.734mmol)を加え、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。生じた溶液のpH値を、水酸化ナトリウム水溶液(2N)を加えて4.5に調整し、70℃で2日間撹拌を続けた。生じた溶液を1kDaの膜を用いて水(7×100mL)で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥して表題化合物(70mg、2ステップを通じて27%)を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.39 min。
MS(ES+):m/z(z=2)=1290.1(M+H)2+,m/z(z=3)=860.3(M+H)3+.
LC−MS(ES+):m/z(z=2)=1290.3(M+H)2+、m/z(z=3)=860.9(M+H)3+、m/z(z=4)=645.6(M+H)4+;Rt.=0.25 min。
{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[(2S,16S)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2S)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート四ガドリニウム
ベンジル(2R)−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}プロパノアート
ベンジル(2S)−2−[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノアート
LC−MS(ES+):m/z=677.4(M+H)+、m/z(z=2)=339.2(M+H)2+;Rt.=0.94 min。
(2S)−2−[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパン酸
UPLC(ACN−NH3):Rt.=1.31 min。
MS(ES+):m/z=587(M+H)+.
LC−MS(ES+):m/z=587.4(M+H)+、m/z(z=2)=294.2(M+H)2+;Rt.=0.82 min。
tert−ブチル{4,10−ビス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−[(2S,16S)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2S)−2−[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート
LC−MS(ES+):m/z(z=2)=1318(M+H)2+、m/z(z=3)=879(M+H)3+、m/z(z=4)=660(M+H)4+;Rt.=0.95 min。
{4,10−ビス(カルボキシメチル)−7−[(2S,16S)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2S)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}酢酸
{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[(2S,16S)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2S)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート四ガドリニウム
対応するR−異性体(実施例3−1)と同様に、{4,10−ビス(カルボキシメチル)−7−[(2S,16S)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2S)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}酢酸(実施例3−2e)およびトリス(アセタト−κO)ガドリニウム四水和物からpH4.5で調製した。生じた反応溶液を1kDaの膜を用いて水(8×100mL)で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥して分取HPLCにより精製した。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.41 min。
MS(ES+):m/z(z=2)=1290(M+H)2+,m/z(z=3)=861(M+H)3+.
LC−MS(ES+):m/z(z=2)=1290(M+H)2+、m/z(z=3)=860(M+H)3+、m/z(z=4)=645.6(M+H)4+;Rt.=0.23 min。
[4−(1−{[2−(ビス{2−[({1,4−ビス[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]−1,4−ジアゼパン−6−イル}カルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)−7,10−ビス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート五ガドリニウム
6−(メトキシカルボニル)−1,4−ジアゼパンジイウムジクロリド
1H−NMR(400 MHz,D2O):δ=3.62−3.84(m,9 H),3.87(s,3 H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.20 min。
MS(ES+):m/z=159.1(M+H)+,遊離塩基。
1,4−ジ−tert−ブチル6−メチル1,4−ジアゼパン−1,4,6−トリカルボキシラート
1H−NMR(300 MHz,DMSO−d6):δ=1.36(s,18 H),2.69−3.27(m,4 H),3.35−4.00(m,5 H),3.62(s,3 H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=1.32 min。
MS(ES+):m/z=359.2(M+H)+.
1,4−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ジアゼパン−6−カルボン酸
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=1.38(s,18 H),2.58−2.86(m,1 H),2.94−4.00(m,8 H),12.50(s,br,1 H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=1.12 min。
MS(ES+):m/z=345.2(M+H)+.
ジ−tert−ブチル6−{[(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)オキシ]カルボニル}−1,4−ジアゼパン−1,4−ジカルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=1.24 min。
MS(ES+):m/z=442.3(M+H)+.
テトラ−tert−ブチル6,6’−[イミノビス(エタン−2,1−ジイルカルバモイル)]ビス(1,4−ジアゼパン−1,4−ジカルボキシラート)
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=1.37(s,36 H),2.51−2.70(m,7 H),2.85−3.28(m,12 H),3.45−4.10(m,8 H),7.69−8.27(m,2 H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=1.20 min。
MS(ES+):m/z=756.7(M+H)+.
N,N’−(イミノジエタン−2,1−ジイル)ビス(1,4−ジアゼパン−6−カルボキサミド)五塩酸塩
1H−NMR(400 MHz,D2O):δ=3.18(t,4 H),3.32−3.40(m,2 H),3.51(t,4 H),3.57−3.69(m,16 H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.24 min。
MS(ES+):m/z=356.3(M+H)+,遊離塩基。
[4−(1−{[2−(ビス{2−[({1,4−ビス[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]−1,4−ジアゼパン−6−イル}カルボニル)アミノ]エチル}アミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)−7,10−ビス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート五ガドリニウム
150mg(279μmol、1当量)のN,N’−(イミノジエタン−2,1−ジイル)ビス(1,4−ジアゼパン−6−カルボキサミド)五塩酸塩(実施例4f)を60mLのDMSOに溶解した。451mg(3.49mmol、12.5当量)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび3.67g(4.88mmol、17.5当量)の2,2’,2’’−[10−(1−{[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセタートガドリニウム(国際公開第2001051095(A2)号参照)を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を、最終的に15〜20mLの体積まで減圧下で濃縮した。濃縮物を撹拌下、400mLの酢酸エチルに注ぎ、生成した沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥した。固体を水に溶解し、生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、672mg(197μmol、70%)の表題化合物を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.43 min。
MS(ES−):m/z(z=2)=1706.3(M−2H)2−m;(ES+):m/z(z=4)=854.5(M+4H)4+.
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’’−{エタン−1,2−ジイルカルバモイル−1,4−ジアゼパン−6,1,4−トリイルトリス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)イミノ(1−オキソプロパン−1,2−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]}オクタデカアセタート六ガドリニウム
ヘキサ−tert−ブチル6,6’,6’’−(エタン−1,2−ジイルカルバモイル)トリス(1,4−ジアゼパン−1,4−ジカルボキシラート)
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=1.38(s,54 H),2.55−4.06(m,35 H),7.90−8.52(m,2 H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=1.64 min。
MS(ES+):m/z=1082.7(M+H)+.
N,N−ビス{2−[(1,4−ジアゼパン−6−イルカルボニル)アミノ]エチル}−1,4−ジアゼパン−6−カルボキサミド六塩酸塩
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6):δ=3.20−3.71(m,35 H),8.50−8.80 ppm(m,2 H),9.76(s,br,12 H).
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.19 min。
MS(ES+):m/z=482.3(M+H)+,遊離塩基。
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’’−{エタン−1,2−ジイルカルバモイル−1,4−ジアゼパン−6,1,4−トリイルトリス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)イミノ(1−オキソプロパン−1,2−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]}オクタデカアセタート六ガドリニウム
150mg(214μmol、1当量)のN,N−ビス{2−[(1,4−ジアゼパン−6−イルカルボニル)アミノ]エチル}−1,4−ジアゼパン−6−カルボキサミド六塩酸塩(実施例5b)を60mLのDMSOに溶解した。0.42g(3.21mmol、15当量)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび3.38g(4.50mmol、21当量)の2,2’,2’’−[10−(1−{[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセタートガドリニウム(国際公開第2001051095(A2)号参照)を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を、最終的に15〜20mLの体積まで減圧下で濃縮した。濃縮物を撹拌下、400mLの酢酸エチルに注ぎ、生成した沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥した。固体を水に溶解し、生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、595mg(143μmol、67%)の表題化合物を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.41 min。
MS(ES+):m/z(z=3)=1384.6(M+H)3+,m/z(z=4)=1039.5(M+H)4+,m/z(z=5)=831.6(M+H)5+.
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’’−(1,4,7−トリアゾナン−1,4,7−トリイルトリス{カルボニル−1,4−ジアゼパン−6,1,4−トリイルビス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)イミノ(1−オキソプロパン−1,2−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]})オクタデカアセタート六ガドリニウム
ヘキサ−tert−ブチル6,6’,6’’−(1,4,7−トリアゾナン−1,4,7−トリイルトリカルボニル)トリス(1,4−ジアゼパン−1,4−ジカルボキシラート)
1H−NMR(400 MHz,CDCl3):δ=1.47(s,54 H),2.85−4.45(m,39 H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=1.73 min。
MS(ES+):m/z=1108.8(M+H)+.
1,4,7−トリアゾナン−1,4,7−トリイルトリス(1,4−ジアゼパン−6−イルメタノン)六塩酸塩
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.19 min。
MS(ES+):m/z=508.4(M+H)+,遊離塩基。
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’’−(1,4,7−トリアゾナン−1,4,7−トリイルトリス{カルボニル−1,4−ジアゼパン−6,1,4−トリイルビス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)イミノ(1−オキソプロパン−1,2−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]})オクタデカアセタート六ガドリニウム
175mg(241μmol、1当量)の1,4,7−トリアゾナン−1,4,7−トリイルトリス(1,4−ジアゼパン−6−イルメタノン)六塩酸塩(実施例6b)を60mLのDMSOに溶解した。467mg(3.61mmol、15当量)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンおよび3.80g(5.06mmol、21当量)の2,2’,2’’−[10−(1−{[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセタートガドリニウム(国際公開第2001051095(A2)号参照)を加えた後、生じた反応混合物を撹拌し、50℃で8時間加熱した。冷却した溶液を、最終的に15〜20mLの体積まで減圧下で濃縮した。濃縮物を撹拌下、400mLの酢酸エチルに注ぎ、生成した沈殿物を濾過して取り出し、真空中で乾燥した。固体を水に溶解し、生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、590mg(141μmol、58%)の表題化合物を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.43 min。
MS(ES+):m/z(z=3)=1393.1(M+3H)3+,m/z(z=4)=1045.5(M+4H)4+,m/z(z=5)=837.0[(M+5H)5+.
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’−{1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトライルテトラキス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)イミノ(1−オキソプロパン−1,2−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]}ドデカアセタート四ガドリニウム
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.41 min。
MS(ES+):m/z(z=2)=1311.7(M+2H)2+,m/z(z=3)=873.1(M+3H)3+.
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’’−{3,7,10−トリアザトリシクロ[3.3.3.01,5]ウンデカン−3,7,10−トリイルトリス[カルボニル(3,6,11,14−テトラオキソ−4,7,10,13−テトラアザヘキサデカン−8,2,15−トリイル)ジ−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]}オクタデカアセタート六ガドリニウム
テトラヒドロ−1H,4H−3a,6a−(メタノイミノメタノ)ピロロ[3,4−c]ピロール
1H−NMR(400 MHz,D2O):δ=2.74(s,12 H)ppm.
tert−ブチル−{1−[5,8−ビス{2,3−ビス[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパノイル}ジヒドロ−1H,4H−3a,6a−(メタノイミノメタノ)ピロロ[3,4−c]ピロール−2(3H)−イル]−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−オキソプロパン−2−イル}カルバマート
1H−NMR(300 MHz,CDCl3):δ=1.43 s,br,54H),3.34−3.97(m,18H),4.48(s,br,3H),5.01−5.67(m,6H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=1.48 min。
MS(ES+):m/z=1012.6(M+H)+.
3,3’,3’’−[1H,4H−3a,6a−(メタノイミノメタノ)ピロロ[3,4−c]ピロール−2,5,8(3H,6H)−トリイル]トリス(3−オキソプロパン−1,2−ジアミニウム)ヘキサクロリド
1H−NMR(600 MHz,D2O):δ=3.40−3.50(m,3H),3.52−3.56(m,3H),3.79−4.19(m,12H),4.51−4.54(m,3H)ppm.
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.20 min。
MS(ES+):m/z=412.3([M+H)+,遊離塩基。
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’’’’’’’−{3,7,10−トリアザトリシクロ[3.3.3.01,5]ウンデカン−3,7,10−トリイルトリス[カルボニル(3,6,11,14−テトラオキソ−4,7,10,13−テトラアザヘキサデカン−8,2,15−トリイル)ジ−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]}オクタデカアセタート六ガドリニウム
30mg(48μmol)の3,3’,3’’−[1H,4H−3a,6a−(メタノイミノメタノ)ピロロ[3,4−c]ピロール−2,5,8(3H,6H)−トリイル]トリス(3−オキソプロパン−1,2−ジアミニウム)ヘキサクロリド(実施例8c)を1.8mLのDMSO、1.8mLのDMFおよび116μLのピリジンの混合物に溶解した。60℃で、281mg(0.38mmol、国際公開第2001051095(A2)号)の2,2’,2’’−[10−(1−{[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセタートガドリニウムを加え、続いて44μLのトリメチルアミンを加え、生じた反応混合物を60℃で15時間、室温で2日間撹拌した。別の量の2,2’,2’’−[10−(1−{[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセタートガドリニウム(56mg、75μmol)およびトリメチルアミン(5.4μL)を60℃で加え、60℃で15時間撹拌を続けた。溶媒を真空中で除去し、残留物を200mLの水に取り、生じた溶液を1kDaの膜を用いて限外濾過した。さらに200mLの脱イオン水で濃縮水を2倍に希釈して限外濾過を続けた後、最終濃縮水を凍結乾燥した。残留物を1.6mLのDMSO、1.6mLのDMFおよび105μLのピリジンの混合物に溶解し、60℃で261mg(0.35mmol)の2,2’,2’’−[10−(1−{[2−(4−ニトロフェノキシ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−オキソプロパン−2−イル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7−トリイル]トリアセタートガドリニウムおよび48μLのトリエチルアミンの3回目の添加を繰り返した。60℃で18時間撹拌した後、1kDaの膜を用いた限外濾過手順を繰り返し、200mLで3回濾過した後の濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物を分取HPLC(XBrigde C18、5μm、水中のアセトニトリル+0.1%ギ酸、0%から7%)により精製し、51mgの表題化合物を得た。
UPLC(ACN−HCOOHロングラン):Rt.=2.95 min。
MS(ES+):m/z(z=3)=1360.4(M+3H)3+,m/z(z=4)=1021.3(M+4H)4+,m/z(z=5)=817.5(M+5H)5+.
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’−(3,7,9−トリアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3,7−ジイルビス{カルボニル−1,4−ジアゼパン−6,1,4−トリイルビス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]})ドデカアセタート四ガドリニウム
3,7,9−トリアザビシクロ[3.3.1]ノナン
1H−NMR(400 MHz,D2O):δ=2.88(t,2H),3.15(d,8H)ppm.
6−(メトキシカルボニル)−1,4−ジアゼパンジイウムジクロリド
1H−NMR(400 MHz,D2O):δ=3.49−3.68(m,9H),3.70−3.73(m,4H),3.75(s,3H)ppm.
メチル1,4−ビス{[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}−1,4−ジアゼパン−6−カルボキシラート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.94 min。
MS(ES+):m/z=1267.6(M+1H)+
ドデカ−tert−ブチル2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’−(3,7,9−トリアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3,7−ジイルビス{カルボニル−1,4−ジアゼパン−6,1,4−トリイルビス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]})ドデカアセタート
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.78〜0.84min。
MS(ES−):m/z(z=2)=1298.7(M−2H)2−
2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’−(3,7,9−トリアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3,7−ジイルビス{カルボニル−1,4−ジアゼパン−6,1,4−トリイルビス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]})ドデカアセタート四ガドリニウム
390mg(mmol)のドデカ−tert−ブチル2,2’,2’’,2’’’,2’’’’,2’’’’’,2’’’’’’,2’’’’’’’,2’’’’’’’’,2’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’,2’’’’’’’’’’’−(3,7,9−トリアザビシクロ[3.3.1]ノナン−3,7−ジイルビス{カルボニル−1,4−ジアゼパン−6,1,4−トリイルビス[(2−オキソエタン−2,1−ジイル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−10,1,4,7−テトライル]})ドデカアセタート(実施例9d)を10.8mLの水に溶解し、塩酸水溶液(2M)を加えて溶液をpH2.5に調整した。440mg(1.25mmol)の酸化ガドリニウム(III)を加え、混合物を80℃で17時間撹拌し、その間、懸濁液のpHはpH5に変わった。混合物を水で希釈して超音波処理し、濾過した。濾液を1kDaの膜を用いて限外濾過した。さらに100mLの脱イオン水で濃縮水を2倍に希釈して限外濾過を続けた後、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物を分取HPLCにより精製(C18 YMC−ODS AQ、10μm、水中のアセトニトリル+0.1%ギ酸、1%から10%)し、14.5mgの表題化合物を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.34 min。
MS(ES+):m/z(z=2)=1272.9(M+2H)2+
{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[2−オキソ−2−({3−({[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)−2,2−ビス[({[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]プロピル}アミノ)エチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート四ガドリニウム
tert−ブチル{4,10−ビス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−[2−オキソ−2−({3−({[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)−2,2−ビス[({[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]プロピル}アミノ)エチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート
{4,10−ビス(カルボキシメチル)−7−[2−オキソ−2−({3−({[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)−2,2−ビス[({[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]プロピル}アミノ)エチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}酢酸
{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[2−オキソ−2−({3−({[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)−2,2−ビス[({[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]プロピル}アミノ)エチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート四ガドリニウム
実施例10bからの未精製の{4,10−ビス(カルボキシメチル)−7−[2−オキソ−2−({3−({[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)−2,2−ビス[({[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]プロピル}アミノ)エチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}酢酸を10mLの水に溶解した。326mgのトリス(アセタト−κO)ガドリニウム四水和物を加えた後、生じた溶液のpH値を、水酸化ナトリウム水溶液を加えて3.5〜4.5に調整した。反応混合物を撹拌下、70℃で一晩加熱した。生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、65mg(28μmol、46%)の表題化合物を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.40 min。
MS(ES+):m/z(z=2)=1149.7(M+2H)2+,m/z(z=3)=766.0(M+3H)3+.
[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−8,8−ビス({[({[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート四ガドリニウム
tert−ブチル[4,10−ビス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−{2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−8,8−ビス({[({[4,7,10−トリス(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート
[4,10−ビス(カルボキシメチル)−7−{2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−8,8−ビス({[({[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]酢酸
[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−8,8−ビス({[({[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート四ガドリニウム
実施例11bからの未精製の[4,10−ビス(カルボキシメチル)−7−{2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−8,8−ビス({[({[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]酢酸を100mLの水に溶解した。2.89gのトリス(アセタト−κO)ガドリニウム四水和物を加えた後、生じた溶液のpH値を、水酸化ナトリウム水溶液を加えて3.0〜3.5に調整した。反応混合物を撹拌下、70℃で24時間加熱した。生じた溶液を1kDaの膜を用いて水で限外濾過し、最終濃縮水を凍結乾燥した。未精製の生成物をRPクロマトグラフィーにより精製し、296mg(120μmol、30%)の表題化合物を得た。
UPLC(ACN−HCOOH):Rt.=0.41 min。
MS(ES+):m/z(z=2)=1262.8(M+2H)2+,m/z(z=3)=841.5(M+3H)3+.
Gadovist(登録商標)(ガドブトロール、Bayer AG(レーバークーゼン、ドイツ))
Magnevist(登録商標)(ガドペンテト酸ジメグルミン、Bayer AG(レーバークーゼン、ドイツ))
Primovist(登録商標)(ガドキセト酸二ナトリウム、Bayer AG(レーバークーゼン、ドイツ))
Gadomer−17を、欧州特許第0836485(B1)号明細書(実施例1k)に記載の通り合成した。
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の合計を試験回数で割った値であり、および
・中央値は、昇順または降順で並べたときの値の群の中位の数値である。データセットの値の数が奇数の場合は、中央値は中位の値である。データセットの値の数が偶数の場合は、中央値は中位の2つの値の算術平均である。
1.4Tにおける緩和能の測定
1.41Tにおける緩和能の測定を、MiniSpec mq60分光計(Bruker Analytik(カールスルーエ、ドイツ))を用い、共鳴周波数60MHz、温度37℃で運転して実施した。T1緩和時間を、標準的な反転回復(IR)法を用い、緩和遅延をT1の少なくとも5倍に固定して測定した。変動する反転時間(TI)を、MiniSpec mq60の標準ソフトウェアにより自動的に計算した(8ステップ)。T2の測定は、Carr−Purcell−Meiboom−Gill(CPMG)パルスシーケンスを用い、T1の少なくとも5倍の緩和遅延を適用して行った。
Ri=Ri(0)+ri[CGd]
(式中、Ri(0)は、各溶媒の緩和速度を表し、CGdは、ガドリニウムに規格化した化合物の濃度を表す。)調査した溶液のガドリニウム濃度は、誘導結合プラズマ質量分析(ICP−MS Agilent 7500a(ヴァルトブロン、ドイツ))により確認した。
3.0Tにおける緩和能の測定を、全身3.0T MRIスキャナ(Philips Intera、Philips Healthcare(ハンブルク、ドイツ))を用い、膝コイル(SENSE−Knee−8、Philips Healthcare(ハンブルク、ドイツ))を使用して実施した。サンプル管(CryoTube(商標)バイアル、Thermo Scientific 1.8mL、ロスキレ、デンマーク)を、水を満たした箱内のプラスチックホルダーに3列の4本および5本のサンプル管で配置した。温度を37℃に調節した。MRIシーケンスには、可能な最短の7.46ミリ秒のエコー時間(TE)を用いた。反転時間は、溶液を含む造影剤のすべての緩和時間の推定されるT1の範囲に対応するT1値を測定するためにシーケンスを最適化するよう選んだ。以下の反転時間(TI)を適用した:50、100、150、200、300、500、700、1000、1400、2100、3200および4500ミリ秒。最終エコーを登録後、3.4秒の一定の緩和遅延でシーケンスを実行した(3450〜7900ミリ秒の範囲で変動するTR)。あてはめ法の詳細については、Rohrerら(Invest.Radiol.2005;40,11:715−724)を参照されたい。ファントム測定の実験用マトリクスは320×320であった。
Ri=Ri(0)+ri[CGd]
(式中、Ri(0)は、各溶媒の緩和速度を表し、CGdは、ガドリニウムに規格化した化合物の濃度を表す(表2)。)
薬物動態パラメータ
実施例3の化合物の薬物動態パラメータを雄ラット(Han−Wistar、220〜230g、n=3)において求めた。化合物を滅菌水溶液(52.5mmol Gd/L)として動物の尾静脈にボーラス投与した。投与量は0.1mmol Gd/kgであった。注入してから1分後、3分後、5分後、10分後、15分後、30分後、60分後、90分後、120分後、240分後、360分後、480分後および1440分後に血液をサンプリングし、Gd濃度を誘導結合プラズマ質量分析(ICP−MS Agilent 7500a(ヴァルトブロン、ドイツ))により測定した。血中レベルを0.625(厳密な細胞外の分布を仮定したラット血液の血漿部分)で割って血漿濃度に換算した。対照として、3匹の動物を、低分子量の造影剤であるGadovist(登録商標)で同じように処理した。血漿レベルの時間経過を図1に示す。
5日後の***および臓器内残留ガドリニウム濃度
実施例3の***および臓器分布を雄ラット(Han−Wistar、100〜110g、n=3)において確認した。化合物を滅菌水溶液(54mmol Gd/L)として動物の尾静脈にボーラス投与した。投与量は0.1mmol Gd/kgであった。尿を、注入後0〜1時間、1〜3時間、3〜6時間、6〜24時間、1〜2日および2〜5日の期間採取し、糞便を、注入後0〜1日、1〜2日および2〜5日の期間採取した。対照として、3匹の動物を、低分子量の造影剤であるGadovist(登録商標)で同じように処理した。7日目に動物を屠殺し、以下の臓器を切除した:血液、肝臓、腎臓、脾臓、心臓、肺、脳、腸間膜リンパ節、筋肉、皮膚、胃、腸、骨および骨髄。残りの屠体を凍結乾燥して微粉末に粉砕した。臓器中および屠体中のGd濃度をICP−MS(ICP−MS Agilent 7500a(ヴァルトブロン、ドイツ))により測定した。実施例3および参照化合物1(Gadovist(登録商標))の臓器分布の結果を表4にまとめた。実施例3は、腎臓を経由して速やかに***される。3時間後、注入量の95.8%±3.4%が、5日後には96.9%±3.7%が尿中に見られた。約1.4%±0.6%が糞便により***された。注入から7日後、投与量の0.5%未満が体内に存在する。***器官である腎臓を除いて、個々の臓器が注入量の0.03%未満を含んでいた。
化学的安定性
実施例1、2、3および6を、最終濃度5mmol Gd/Lで10mMトリス−HCl緩衝液(pH7.4)に別々に溶解した。一定分量を取り出し、残りの無色透明な溶液を121℃で20分間オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後、溶液は無色透明なままであった。オートクレーブ処理前後に取り出した一定分量をHPLC−ICP−MSにより分析し、化合物の完全性を確認した。
亜鉛およびリン酸塩添加後のガドリニウムの放出
MRI造影剤の安定性を測定するためのトランスメタル化を評価するプロトン緩和時間測定法は、Laurent S.ら(Invest.Radiol.2001;36,2:115−122)に記載されている。この技術は、2.5mmol/Lのガドリニウム錯体および2.5mmol/LのZnCl2 Sigma−Aldrich(ミュンヘン、ドイツ))を含むリン酸緩衝液(pH7.00、26mmol/L、KH2PO4 Merck(ヘッセン、ドイツ))中の水プロトンの常磁性縦緩和速度の変化の測定に基づいている。ZnCl2の250mmol/L溶液100マイクロリットルを、常磁性錯体(参照化合物1〜4および実施例3)の緩衝溶液10mLに加えた。混合物を激しく撹拌し、緩和時間測定調査のために、0分、60分、120分、3時間、4時間、5時間、24時間、48時間および72時間で300μL取り出した。測定は、MiniSpec mq60分光計(Bruker Analytik(カールスルーエ、ドイツ))を用い、60MHzおよび37℃で実施した。実施例3の結果を、参照化合物1(Gadovist(登録商標))、参照化合物2(Magnevist(登録商標))および参照化合物3(Primovist(登録商標))と比較して図2に示す。ガドリニウムのトランスメタル化がリン酸塩緩衝溶液中のZn2+イオンによって引き起こされると、次に、放出された遊離Gd3+は遊離PO4 3−イオンと反応してGdPO4を生成するであろう。GdPO4が低溶解度であるため、ガドリニウムの一部が固体として沈殿し、それ以上は水の縦緩和速度に影響しない。プロトンの緩和速度の低下が、安定性の低いガドリニウムキレートでは観察されるであろう[図2の直鎖状の造影剤:参照化合物2(Magnevist(登録商標))および3(Primovist(登録商標))を参照]。実施例3の安定性は、高安定性の参照化合物1(Gadovist(登録商標))と同等である。
37℃、15日におけるヒト血漿中のGd錯体安定性
実施例3および10を、1mmol Gd/Lでヒト血漿に別々に溶解した。放出されたGd3+の参照として、0.1mmol/Lの塩化ガドリニウム(GdCl3)をヒト血漿に溶解した。pHを7.4に保つために5%CO2雰囲気下で血漿サンプルを37℃で15日間インキュベートした。インキュベーションの始めと終わりに一定分量を取り出した。錯体から放出されたGd3+の量をHPLC−ICP−MSにより測定した。カラム:キレート化セファロース(HiTrap、1mL)。溶媒A:10mM ビストリス−HCl(pH6.0)。溶媒B:15mM HNO3。勾配:100%Aで3分、100%Bで3〜10分。流量1mL/min。158Gdに合わせたICP−MSによる検出。検出されたGdの強度を示すクロマトグラムをピーク面積分析により評価した。溶媒Aから溶媒Bに変わった後に溶出するGd3+のピークの大きさを記録した。いずれの化合物も、このピーク、したがってGd3+の放出の増大は定量限界を下回った(注入したガドリニウムの総量の0.1%未満)。いずれのGd錯体も生理的条件下で安定している。
水への溶解度
化合物の水への溶解度を、微量遠心管(Eppendorf、2.0mL安全ロックキャップ)内の0.5mLの緩衝溶液(10mMトリス−HCl)中、室温(20℃)で測定した。固体化合物を緩衝溶液に段階的に加えた。振盪機(Heidolph Reax 2000)を用いて懸濁液を混合し、超音波浴(Bandelin、Sonorex Super RK255H)中で5分処理した。懸濁液を室温(20℃)で一晩保管し、最終的なガドリニウム濃度を誘導結合プラズマ質量分析法(ICP−MS)により測定した。結果を表5にまとめた。
コントラストが向上した磁気共鳴血管造影(CE−MRA)
大幅な用量減少の可能性が、体重1キログラムあたり100μmolのガドリニウム[100μmol Gd/kg bw](これはヒトの標準用量と同等である。)と、体重1キログラムあたり30μmolのガドリニウムを使用する低用量プロトコルとの個体内比較により示された。承認済みのガドリニウムベースのMRI造影剤の代表として、参照化合物1(Gadovist(登録商標))を両方の用量のプロトコル(100μmol Gd/kg bwおよび30μmol Gd/kg bw)で使用し、実施例3(30μmol Gd/kg bw)と比較した。
全身画像化
古典的なガドリニウムベースの細胞外造影剤は、全身において迅速な細胞外の受動的な分布を示し、腎臓を経由して排他的に***される。全身における細胞外の急速な分布は、例えば、血管造影法としての古典的な画像化の可能性、ならびに中枢神経系、四肢、心臓、頭部/顔/頸部、腹部および胸部の画像化を可能にする。参照化合物1(Gadovist(登録商標))および他のECCMの薬物動態的および特徴的挙動の比較可能性が示されており、これは、さまざまな疾患の精密診断において通常画像化されるすべての身体部位に対する効果の橋渡しをするための基礎となる(Tombach Bら、Eur Radiol 2002;12(6):1550−1556)。記載したコントラストが向上した磁気共鳴調査は、承認済みのガドリニウムベースのMRI造影剤の代表としての参照化合物1(Gadovist(登録商標))に対して、実施例3の薬物動態学的分布および診断能を比較している。
ダイナミックCT拡散ファントム調査
実施例Aに示す通り、参照化合物4は、本発明の化合物と同様の範囲内にある緩和能を有する。静脈内注入の後、すべての臨床承認済みの小さいモノマーGBCA(ガドペンテト酸ジメグルミン、ガドテル酸メグルミン、ガドテリドール、ガドジアミド、ガドブトロールおよびガドベルセタミド)は、受動的な分布により、血液および血管外/細胞外空間に分布する(Aime Sら、J Magn Reson Imaging.2009;30,1259−1267)。HSAとの可逆的結合、または、例えば参照化合物4のように大きな流体力学的サイズが原因で血管内での時間が長い、タンパク質結合の多い造影剤、例えばガドホスベセット三ナトリウムは、血管壁の通過が妨げられる。良好な画像化の結果を得るには、GBCAの腎***が速いため、血管壁内を速く拡散することが必要である。
副作用の可能性の評価
調査した実施例の化合物はいずれも、投与後の動物において望まれない負の副作用を示さなかった。加えて、実施例3の非特異的活性を市販の放射性リガンド結合アッセイおよび酵素アッセイ(LeadProfilingScreen(登録商標)、Eurofins Panlabs(台北、台湾))でスクリーニングしたが、重要な知見は明らかにならなかった。
ラットにおける脳腫瘍のコントラストが向上したMRI
大幅な用量減少の可能性が、体重1キログラムあたり0.3mmolのガドリニウム(300μmol Gd/kg bw)と、体重1キログラムあたり0.1mmolのガドリニウム(100μmol Gd/kg bw)を使用する低用量プロトコルとの個体内比較により示された。承認済みのガドリニウムベースのMRI造影剤の代表として、参照化合物1(Gadovist(登録商標))を両方の用量のプロトコル(0.3mmol Gd/kg bwおよび0.1mmol Gd/kg bw)で使用し、実施例3(0.1mmol Gd/kg bw)と比較した。
Claims (15)
- 一般式(I)
(基中、*は、R1との基の結合点を示す)を表し;
R1は基R3を表し;
nは4の整数を表し;
R2は水素原子を表し;
R3は:
から選択される基を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は、水素原子またはメチル基を表す)
の化合物、あるいは、その立体異性体、あるいはそれらの混合物。 - R5は、メチル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R3は、
- R3は、
- [4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート四ガドリニウム、
{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[(2R,16R)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2R)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート四ガドリニウム、
{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[(2S,16S)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2S)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート四ガドリニウム、
{4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−[2−オキソ−2−({3−({[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)−2,2−ビス[({[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]プロピル}アミノ)エチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}アセタート四ガドリニウム、および
[4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−8,8−ビス({[({[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート四ガドリニウム
からなる群から選択される、請求項1、2、3または4のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その立体異性体、あるいはそれらの混合物。 - [4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセタート四ガドリニウム:
- 式4
一般式(III):
の化合物と反応させ、それによって、一般式(I−d):
- 磁気共鳴画像法(MRI)における使用のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。
- 診断用薬の製造のための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその混合物の使用。
- 磁気共鳴画像法のための造影剤の製造のための請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその混合物の使用。
- 医薬として許容される担体中の請求項1から6のいずれか一項に記載の1つまたは複数の有効量の化合物を患者に投与するステップと、前記患者に磁気共鳴画像法を実施するステップとを含む、患者の体組織を画像化するための、前記化合物を含む組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の調製のための、一般式(III):
の化合物の使用。 - 請求項1、2、3、4、5または6のいずれか一項に記載の化合物を調製するための、一般式(I’)
(基中、*は、R1との基の結合点を示す)を表し;
R1は基R3を表し;
nは4の整数を表し;
R2は水素原子を表し;
R3は:
から選択される基を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は、水素原子またはメチル基を表す)
の中間体化合物、あるいは、その立体異性体、あるいはそれらの混合物。 - [4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]酢酸、
{4,10−ビス(カルボキシメチル)−7−[(2R,16R)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2R)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}酢酸、
{4,10−ビス(カルボキシメチル)−7−[(2S,16S)−3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({(2S)−2−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}酢酸、
{4,10−ビス(カルボキシメチル)−7−[2−オキソ−2−({3−({[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)−2,2−ビス[({[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]プロピル}アミノ)エチル]−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル}酢酸、および
[4,10−ビス(カルボキシメチル)−7−{2,5,11,14−テトラオキソ−15−[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−8,8−ビス({[({[4,7,10−トリス(カルボキシメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]アセチル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−3,6,10,13−テトラアザペンタデカ−1−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]酢酸
からなる群から選択される、請求項13に記載の中間体化合物、あるいは、その立体異性体、あるいはそれらの混合物。 - [4,10−ビス(カルボキシラトメチル)−7−{3,6,12,15−テトラオキソ−16−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]−9,9−ビス({[({2−[4,7,10−トリス(カルボキシラトメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]プロパノイル}アミノ)アセチル]アミノ}メチル)−4,7,11,14−テトラアザヘプタデカン−2−イル}−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−イル]酢酸:
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