KR102162742B1 - 자기 공명 영상화에 사용하기 위한 신규 가돌리늄 킬레이트 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규 부류의 높은 이완성 세포외 가돌리늄 킬레이트 착물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 MRI 조영제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

자기 공명 영상화에 사용하기 위한 신규 가돌리늄 킬레이트 화합물
본 발명은 특허 청구항에 특징화된 항목, 즉 저분자량 코어 폴리아민을 기재로 하는 신규의 높은 이완성 세포외 가돌리늄 킬레이트, 상기 화합물을 제조하는 방법, MRI 조영제로서의 상기 화합물의 용도 및 포유동물 신체에서의 그의 용도에 관한 것이다.
1. 서론
9종의 가돌리늄계 조영제 (GBCA)가 임상 용도를 위해 승인받았다: 가도펜테테이트 디메글루민 (마그네비스트(Magnevist)®), 가도테레이트 메글루민 (도타렘(Dotarem)®), 가도테리돌 (프로핸스(ProHance)®), 가도디아미드 (옴니스캔(Omniscan)®), 가도부트롤 (가도비스트(Gadovist)®), 가도베르세타미드 (옵티마크(OptiMARK)®), 가독세트산 (프리모비스트(Primovist)®), 가도베네이트 디메글루민 (멀티핸스(MultiHance)®) 및 가도포스베세트 삼나트륨 (바소비스트(Vasovist)®/아브라바(Ablavar)®). 가독세트산, 가도베네이트 디메글루민 및 가도포스베세트 삼나트륨을 제외하고, GBCA는 신체에서 엄밀하게 세포외 수동 분포를 나타내고, 독점적으로 신장을 통해 배출된다.
가독세트산 및 가도베네이트 디메글루민은 다른 작용제와는 상이한 약동학적 프로파일을 나타낸다. 세포외 분포 이외에도, 그들은 간을 통해 흡수되고 또한 부분적으로 배출된다. 이는 전형적 영상화 가능성 (예를 들어, 중추 신경계, 혈관조영, 사지, 심장, 머리/얼굴/목, 복부 및 유방 영상화) 외에, 또한 간세포에서의 GBCA 흡수에 의해 유발된 간 실질의 증강으로 인한 간 영상화를 가능하게 한다.
다른 GBCA와 달리, 가도포스베세트 삼나트륨은 신체에서 수동 확산을 보이지 않고, 혈관 공간에 남아 있다. HSA (인간 혈청 알부민)에의 가역적 결합으로 인한 혈관에서의 연장된 기간은 고해상도 MR 혈관조영을 가능하게 한다.
다양한 GBCA는 그의 종축 (r1) 및 횡축 (r2) 이완성 (relaxivity)에 의해 주어지는 그의 효능이 서로 다르며, 자장 강도, 온도 및 금속 킬레이트의 상이한 고유 인자에 의존한다. 파라미터에 영향을 미치는 고유 이완성은 주로 가돌리늄에 직접 결합된 물 분자 (소위 내권 물, q)의 수, 내권 물 분자의 평균 체류 시간 (τm), 제2 수화권 내의 물 분자 (소위 제2 권 물)의 수 및 체류 시간 및 회전 확산 (τr)이다 (Helm L. et. al., Future Med Chem. 2010; 2: 385-396). 그의 이완성과 관련하여, 모든 상업적으로 입수가능한 GBCA는 서로 매우 유사하고, 4 내지 7 L mmol-1s-1의 범위에서 유도된다.
GBCA의 감도를 증가시키는 전략은 문헌 (Caravan P. et. al. Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 512-523, Helm et.al. Future Med Chem. 2010; 2:385-396, Jacques V. Invest Radiol. 2010;45:613-624)에 빈번하게 기재되어 있다. 전략 중 하나는 킬레이트 내의 가돌리늄 이온에 직접 배위되어 있는 물 분자인 내권 물 분자 (q)의 증가이다. AAZTA 및 HOPO계 리간드의 예에서 보는 바와 같이, 내권 물 분자가 1개에서 2개로 증가하면 이완성이 유의하게 증가한다. 이완성을 증가시키는 또 다른 전략은 분자의 회전 확산의 지연이다. 소위 텀블링률 (τr, 서론 참조)은 용액 중의 분자의 텀블링을 설명하고, 주로 GBCA의 분자 크기 및 단백질 결합에 의해 영향을 받는다 (Merbach A.S. et. al., The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, 2013, ISBN: 978-1-119-99176-2).
GBCA의 추가의 중요한 특성은 그의 착물 안정성이다. 유리 독성 Gd3 + 이온을 방출하는 GBCA의 잠재력은 주요 안전성 이슈이며, 특히 말기 신질환 환자에게 매우 중요하다. 신원성 전신 섬유증 (NSF)은 중증 신부전 환자에서 GBCA에 노출되는 것과 관련된 희귀하고 심각한 증후군이다. NSF는 피부 및 많은 기관에서 섬유화 변화를 수반한다. 2010년에, 미국 식품 의약품국 (FDA)은 가도디아미드 (옴니스캔®), 가도베네이트 디메글루민 (멀티핸스®), 가도펜테테이트 디메글루민 (마그네비스트®) 및 가도베르세타미드 (옵티마크®)를 포함한, NSF와 주로 관련있는 4종의 GBCA에 대한 개정된 표지 권장사항을 공개하였다 (Yang L et al. Radiology. 2012;265:248-253). 언뜻 보기에는, 모든 GBCA의 안정성이 매우 높지만, 선형 작용제와 마크로시클릭 작용제 사이 및 선형 작용제의 이온성 대표물과 비이온성 대표물 사이에는 유의한 차이가 존재한다. 마크로시클릭 GBCA가 가장 높은 착물 안정성을 갖는다 (Frenzel T. et. al. Invest Radiol. 2008; 43:817-828). 위험 환자의 보다 우수한 인식, 마크로시클릭 GBCA의 보다 낮은 용량의 사용 및 보다 광범위한 사용으로 인해, NSF의 발병은 지난 수년 동안 감소해왔다 (Wang Y. et.al. Radiology. 2011;260:105-111 및 Becker S. et.al. Nephron Clin Pract. 2012; 121:c91-c94).
임상 적용을 위한 중대한 이슈는 생체내 안정성이다. 열역학 안정성과 결합된 동역학적 불활성화는, 특히 신원성 전신 섬유증 (NSF)의 위험에 관련하여 q=2 킬레이트의 생체내 독성의 최상의 예측인자이다 (Merbach A.S. et. al., The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, 2013, ISBN: 978-1-119-99176-2, page 157-208). q=2를 갖는 착물은 이완성에서 2배 증강을 보이지만, 불행하게도 그들은 q=1 화합물보다 더 낮은 안정성을 갖는다 (Hermann P. et.al. Dalton Trans., 2008, 3027-3047).
2. 선행 기술, 해결하려는 과제 및 그의 해법 기재
여러 마크로시클릭 화합물이 선행 기술에 기재되어 있다.
EP1931673 B1 및 EP2457914 B1은 의료 영상화를 위한 짧은 아미노알콜 쇄 및 금속 착물을 포함하는 pyDO3A (q=2), DO3A 및 DOTA 화합물에 관한 것이다.
높은 이완성을 갖는 마크로시클릭 란타나이드 DO3A- 및 DOTA-유사 GBCA가 선행 기술에 기재되어 있다.
문헌 [Ranganathan R.S. et.al.(Investigative Radiology 1998;33:779-797)]은 마크로시클릭 가돌리늄 킬레이트의 이완성에 대한 다량체화의 효과를 조사하였다. WO199531444는 증강된 이완성을 갖는 단량체 및 다량체 화합물에 관한 것이다.
US 5679810은 교대 킬란트 및 아미드 또는 에스테르 모이어티에 의해 함께 결합된 링커 모이어티를 갖는 선형 올리고머 폴리킬란트 화합물 및 그와 함께 형성된 킬레이트, 및 진단 영상화에서의 그의 용도에 관한 것이다.
US 5650133은 디킬란트, 특히 에스테르 또는 아미드 결합을 함유하는 가교에 의해 연결된 2개의 마크로시클릭 킬란트 기를 갖는 화합물, 및 그의 금속 킬레이트, 및 진단 영상화에서의 그의 용도에 관한 것이다.
WO 97/32862 A1은 자기 공명 영상화제로서의 가돌리늄 폴리킬란트를 기재하며, 이는 적어도 2개 단위의 킬란트를 (예를 들어, 단백질, 아미노산 또는 펩티드와 같은) 표적 담체 구조의 아미노 기에 연결시킨다.
US 2007/202047은 자기 공명 영상화에 사용하기 위한 가돌리늄 킬레이트 화합물에 관한 것이며, 이는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 (DOTA) 및 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA)으로부터 선택된 킬레이팅 분자로부터 유도되고, 여기서 킬레이팅 분자의 카르복실 기 중 적어도 1개는 아민과 반응한다.
보다 높은 이완성을 갖는 GBCA는, 한편으로는 유의한 용량 감소의 기회 및 다른 한편으로는 표준 용량을 사용하는 많은 질환의 MRI 시험에서 증가된 감도를 제공한다 (Giesel FL. et.al. Eur Radiol 2010, 20: 2461-2474).
그러나, 자기 공명 영상화에서의 일반적 사용을 위한, 다음과 같은 GBCA를 제공하고자 하는 미충족 의료 필요가 있다:
- 높은 이완성을 나타내고,
- 유리한 약동학적 프로파일을 보이고,
- 완전히 배출되고,
- 화학적으로 안정하고,
- 높은 수용해도를 나타내고,
- 유의한 용량 감소에 대한 잠재력을 제공하고,
- 상이한 신체 영역의 영상화에 적합하고,
- 매우 내약성이 우수하다.
상기 기재된 최신 기술은, 본원에 기재되고 정의된 바와 같으며, 이하에 "본 발명의 화합물"로서 지칭된 바와 같은, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 특정 높은 이완성 세포외 가돌리늄 킬레이트 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 또는 염, 또는 그의 혼합물을 기재하고 있지 않다.
본 발명에 이르러, 본 발명의 상기 화합물이 놀랍고 유리한 특성을 갖는 것이 밝혀졌으며, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.
특히, 본 발명의 상기 화합물은 높은 이완성, 유리한 약동학적 프로파일, 완전한 배출, 높은 안정성, 높은 용해도, 유의한 용량 감소에 대한 잠재력 및 전신 영상화에 대한 잠재력의 균형 잡힌 프로파일을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 그들은 자기 공명 영상화 (MRI)를 위한 조영제로서 사용될 수 있다.
본 발명은 신규 부류의 높은 이완성 세포외 가돌리늄 킬레이트 착물, 그의 제조 방법 및 MRI 조영제로서의 그의 용도를 기재한다.
제1 측면에 따르면, 본 발명은 4, 5, 6, 7 또는 8개의 가돌리늄 [4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일] 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물을 포함하며,
Figure 112017129458416-pct00001
상기 식에서:
Figure 112017129458416-pct00002
는 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00003
;
상기 기에서, a 및 b는 서로 독립적으로 1 또는 2의 정수를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타내고;
R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
R3,
Figure 112017129458416-pct00004
,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타내고,
단 치환기 R1 중 단지 하나는 수소 원자를 나타낼 수 있고;
n은 3 또는 4의 정수를 나타내고;
R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
R3은 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00005
;
상기 기에서, *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 성질에 따라 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있고, 단일 비대칭 중심의 경우에는 라세미 혼합물이, 다중 비대칭 중심의 경우에는 부분입체이성질체 혼합물이 생성된다. 특정 경우에, 비대칭은 또한 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리에 인접한 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다.
바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 분리되거나, 순수하거나 또는 부분 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.
광학 이성질체는 통상적인 방법에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 하여 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 또는 포함하지 않는 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 수반한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 다이셀(Daicel) 등에 의해 제조된 것, 예를 들어 많은 다른 것들 중 키랄셀 OD 및 키랄셀 OJ이며, 이들 모두는 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 또는 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해서도 마찬가지로 수득될 수 있다.
상이한 유형의 이성질체를 서로 제한하기 위해, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본 발명은, 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체, 예를 들어 R- 또는 S- 이성질체 또는 E- 또는 Z-이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 크로마토그래피, 특히 키랄 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의되는 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약에 사용되는 무기 또는 유기 부가 염, 특히 임의의 제약상 허용되는 무기 또는 유기 부가염일 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et. al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]을 참조한다. 특히 중성 염의 제조는 US 5,560,903에 기재되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염은 무기 산 및 카르복실산의 염, 예를 들어, 이에 제한되지는 않지만, 염산, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 아스파르트산 및 글루탐산의 염을 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 수많은 공지된 방법 중 어느 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.
본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.
이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수화물, 예컨대 (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물로서 수득되는 경우에 유사하게 적용된다.
제1 측면의 제2 실시양태에 따르면, 본 발명은 4, 5 또는 6개의 가돌리늄 [4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일] 기를 포함하는 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물을 포함하며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00006
는 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00007
;
상기 기에서, a 및 b는 서로 독립적으로 1 또는 2의 정수를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타내고;
R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
R3,
Figure 112017129458416-pct00008
,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타내고,
단 치환기 R1 중 단지 하나는 수소 원자를 나타낼 수 있고;
n은 3 또는 4의 정수를 나타내고;
R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
R3은 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00009
;
상기 기에서, *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고;
R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
제1 측면의 제3 실시양태에 따르면, 본 발명은 4, 5 또는 6개의 가돌리늄 [4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일] 기를 포함하는 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물을 포함하며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00010
는 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00011
;
상기 기에서, a 및 b는 1의 정수를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타내고;
R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
R3,
Figure 112017129458416-pct00012
,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타내고,
단 치환기 R1 중 단지 하나는 수소 원자를 나타낼 수 있고;
n은 3 또는 4의 정수를 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00013
;
상기 기에서, *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
제1 측면의 제4 실시양태에 따르면, 본 발명은 4, 5 또는 6개의 가돌리늄 [4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일] 기를 포함하는 상기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물을 포함하며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00014
는 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00015
;
상기 기에서, a 및 b는 1의 정수를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타내고;
R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
R3,
Figure 112017129458416-pct00016
,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타내고,
단 치환기 R1 중 단지 하나는 수소 원자를 나타낼 수 있고;
n은 3 또는 4의 정수를 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00017
;
상기 기에서, *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 메틸 기를 나타낸다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염 또는 그의 혼합물을 포함하며,
Figure 112017129458416-pct00018
상기 식에서:
Figure 112017129458416-pct00019
는
Figure 112017129458416-pct00020
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타내고;
R1은 R3 기를 나타내고;
n은 4의 정수를 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00021
;
상기 기에서, *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R4는 수소 원자를 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 4, 5, 6, 7 또는 8개의 가돌리늄 [4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일] 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 4, 5, 또는 6개의 가돌리늄 [4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일] 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 4개의 가돌리늄 [4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일] 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 5개의 가돌리늄 [4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일] 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 6개의 가돌리늄 [4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일] 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 7개의 가돌리늄 [4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일] 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 8개의 가돌리늄 [4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일] 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00022
는 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00023
;
상기 기에서, a 및 b는 서로 독립적으로 1 또는 2의 정수를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00024
는 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00025
;
상기 기에서, a 및 b는 서로 독립적으로 1 또는 2의 정수를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00026
는 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00027
;
상기 기에서, a 및 b는 1의 정수를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00028
는
Figure 112017129458416-pct00029
기를 나타내고,
상기 기에서, a 및 b는 서로 독립적으로 1 또는 2의 정수를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00030
는
Figure 112017129458416-pct00031
기를 나타내고,
상기 기에서, a 및 b는 1의 정수를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00032
는
Figure 112017129458416-pct00033
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00034
는
Figure 112017129458416-pct00035
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타내고,
R2는 수소 원자를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00036
는
Figure 112017129458416-pct00037
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00038
는
Figure 112017129458416-pct00039
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00040
는
Figure 112017129458416-pct00041
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00042
는
Figure 112017129458416-pct00043
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00044
는
Figure 112017129458416-pct00045
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
Figure 112017129458416-pct00046
는
Figure 112017129458416-pct00047
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
R3,
Figure 112017129458416-pct00048
,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타내고,
단 치환기 R1 중 단지 하나는 수소 원자를 나타낼 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
R3,
Figure 112017129458416-pct00049
,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
R3, 및
Figure 112017129458416-pct00050
,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
R3, 및
Figure 112017129458416-pct00051
,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은 서로 독립적으로 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
R3, 및
Figure 112017129458416-pct00052
,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은 R3 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은
Figure 112017129458416-pct00053
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은
Figure 112017129458416-pct00054
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은
Figure 112017129458416-pct00055
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 R3 기를 나타내고,
단 치환기 R1 중 단지 하나는 수소 원자를 나타낼 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는
Figure 112017129458416-pct00056
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타내고,
단 치환기 R1 중 단지 하나는 수소 원자를 나타낼 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는
Figure 112017129458416-pct00057
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타내고,
단 치환기 R1 중 단지 하나는 수소 원자를 나타낼 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R1은 서로 독립적으로 수소 원자 또는
Figure 112017129458416-pct00058
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 A의 부착 지점을 나타내고,
단 치환기 R1 중 단지 하나는 수소 원자를 나타낼 수 있다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
n은 3 또는 4의 정수를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
n은 3의 정수를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
n은 4의 정수를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R2는 수소 원자를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R2는 메틸 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R3은 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
Figure 112017129458416-pct00059
;
상기 기에서, *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R3은
Figure 112017129458416-pct00060
기를 나타내고,
상기 기에서, *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R3은
Figure 112017129458416-pct00061
기를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R3은
Figure 112017129458416-pct00062
기를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R5는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R3은
Figure 112017129458416-pct00063
기를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R5는 수소 원자를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R3은
Figure 112017129458416-pct00064
기를 나타내고;
상기 기에서, *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R5는 메틸 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R4는 수소 원자를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R4는 메틸 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R5는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R5는 수소 원자를 나타낸다.
상기 언급된 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이며, 여기서:
R5는 메틸 기를 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 기재된 실시양태의 임의의 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.
제1 측면의 또 다른 실시양태는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물이다:
펜타가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,10,18,22,25-헥사옥소-26-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-14-[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]-9,19-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14,17,21,24-헵타아자헵타코산-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
헥사가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,10,15,19,22-헥사옥소-23-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,16-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-11-(2-{[3-{[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}-2-({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)프로파노일]아미노}에틸)-4,7,11,14,18,21-헥사아자테트라코산-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라 아자헵타데칸-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2R)-2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트,
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[(2S,16S)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2S)-2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트,
펜타가돌리늄 [4-(1-{[2-(비스{2-[({1,4-비스[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]-1,4-디아제판-6-일}카르보닐)아미노]에틸}아미노)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-7,10-비스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
가돌리늄, [μ6-[[10,10',10'',10'''-[[[[헥사히드로-1,4-비스[2-[[1-(옥소-κO)-2-[4,7,10-트리스[(카르복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN1,κN4,κN7,κN10]프로필]아미노]아세틸]-1H-1,4-디아제핀-6-일]카르보닐]이미노]비스[2,1-에탄디일이미노카르보닐(테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-6,1,4(5H)-트리일)비스[(2-옥소-2,1-에탄디일)이미노[1-메틸-2-(옥소-κO)-2,1-에탄디일]]]]테트라키스[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이토-κN1,κN4,κN7,κN10,κO1,κO4,κO7]](18-)]]헥사-,
가돌리늄, [μ6-[[10,10',10'',10''',10'''',10'''''-[(헥사히드로-1H-1,4,7-트리아조닌-1,4,7-트리일)트리스[카르보닐(테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-6,1,4(5H)-트리일)비스[(2-옥소-2,1-에탄디일)이미노[1-메틸-2-(옥소-κO)-2,1-에탄디일]]]]헥사키스[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이토-κN1,κN4,κN7,κN10,κO1,κO4,κO7]](18-)]]헥사-,
가돌리늄, [μ4-[[10,10',10'',10'''-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라일테트라키스[(2-옥소-2,1-에탄디일)이미노[1-메틸-2-(옥소-κO)-2,1-에탄디일]]]테트라키스[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이토-κN1,κN4,κN7,κN10,κO1,κO4,κO7]](12-)]]테트라-,
가돌리늄, [μ6-[테트라히드로-2,5,8-트리스[N-[1-(옥소-κO)-2-[4,7,10-트리스[(카르복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN1,κN4,κN7,κN10]프로필]글리실-3-[[2-[[1-(옥소-κO)-2-[4,7,10-트리스[(카르복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN1,κN4,κN7,κN10]프로필]아미노]아세틸]아미노]-L-알라닐]-1H,4H-3a,6a-(메탄이미노메타노)피롤로[3,4-c]피로에이토(18-)]]헥사-,
가돌리늄, [μ4-[[10,10',10'',10'''-[3,7,9-트리아자비시클로[3.3.1]노난-3,7-디일비스[카르보닐(테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-6,1,4(5H)-트리일)비스[2-(옥소-κO)-2,1-에탄디일]]]테트라키스[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이토-κN1,κN4,κN7,κN10,κO1,κO4,κO7]](12-)]]테트라-,
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[2-옥소-2-({3-({[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)-2,2-비스[({[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)메틸]프로필}아미노)에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트, 및
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-8,8-비스({[({[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-3,6,10,13-테트라아자펜타데크-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 포함한다.
특히, 본 발명은 화학식 (II-a)의 화합물 및 그의 염:
Figure 112017129458416-pct00065
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00066
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타냄);
및
화학식 (II-b)의 화합물 및 그의 염:
Figure 112017129458416-pct00067
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00068
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타냄);
및
화학식 (II-c)의 화합물 및 그의 염:
Figure 112017129458416-pct00069
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00070
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타냄)
을 포함한다.
보다 더 특히, 본 발명은 본문의 하기 실시예 섹션에 개시되어 있는 중간체 화합물을 포함한다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 있어서, 화학식 (II-a)의 화합물 및 그의 염의 용도를 포함하며:
Figure 112017129458416-pct00071
상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00072
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타낸다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 있어서, 화학식 (II-b)의 화합물 및 그의 염의 용도를 포함하며:
Figure 112017129458416-pct00073
상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00074
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타낸다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 있어서, 화학식 (II-c)의 화합물 및 그의 염의 용도를 포함하며:
Figure 112017129458416-pct00075
상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00076
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타낸다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 있어서, 화학식 (III)의 화합물의 용도를 포함하며:
Figure 112017129458416-pct00077
상기 식에서, R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 4-니트로페놀, 또는 하기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
추가 측면에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물의 용도를 포함하며:
Figure 112017129458416-pct00078
상기 식에서, R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Figure 112017129458416-pct00079
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 테트라아민을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 진단 영상화를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
바람직하게는, 진단에서 본 발명의 화합물의 사용은 자기 공명 영상화 (MRI)를 사용하여 수행된다.
본 발명의 또 다른 측면은 진단 영상화에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 자기 공명 영상화 (MRI)에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명은 또한 진단제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물을 함유한다.
본 발명의 또 다른 측면은 진단제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 혼합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 자기 공명 영상화 (MRI)를 위한 진단제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 혼합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 환자에게 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물을 투여하고, 환자를 NMR 단층촬영에 적용하는 단계를 포함하는, 환자에서 신체 조직을 영상화하는 방법이다. 이러한 방법은 US 5,560,903에 기재되어 있다.
예를 들어 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 진단제의 제조를 위해, 화학식 (I)의 화합물 또는 혼합물은 편리하게 제약 담체 또는 부형제와 함께 제제화될 것이다. 본 발명의 조영 매체는 편리하게 제약 제제화 보조제, 예를 들어 안정화제, 항산화제, pH 조정제, 향미제 등을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 진단 매체의 제조는 또한 관련 기술분야에 공지된 방식으로 수행될 수 있다 (US 5,560,903 참조). 그들은 비경구 또는 경장 투여를 위해 또는 체강으로의 직접 투여를 위해 제제화될 수 있다. 예를 들어, 비경구 제제는 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 0.0001-5 mmol 가돌리늄/kg 체중, 특히 0.005-0.5 mmol 가돌리늄/kg 체중의 용량으로 멸균 용액 또는 현탁액을 함유한다. 따라서, 본 발명의 매체는 생리학상 허용되는 담체 매질, 바람직하게는 주사용수 중에 통상적인 제약 제제, 예컨대 용액, 현탁액, 분산액, 시럽 등으로 있을 수 있다. 조영 매체가 비경구 투여를 위해 제제화되는 경우, 이는 바람직하게는 등장성 또는 고장성이고, pH 7.4에 가까울 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 환자의 진단 및 건강 모니터링 방법에 관한 것이다. 이 방법은 a) 상기 및 본원에 기재된 바와 같이 사람에서 화합물을 검출하기 위해 이러한 진단을 필요로 하는 사람에게 본 발명의 화합물을 투여하고, b) 사람으로의 화합물의 투여로부터 발생하는 신호를, 바람직하게는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 측정하는 것을 포함한다.
일반적 합성
본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 1 내지 12에 따라 제조할 수 있다.
하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로의 합성 경로를 예시하는 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 반응식에 예시된 바와 같은 변환 순서가 다양한 방식으로 변형될 수 있음은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서, 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하려는 의도가 아니다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재되어 있다.
그 자체로서 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 용어 "아민-보호기"는 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백하고, 이는 보호기, 즉 카르바메이트, 아미드, 이미드, N-알킬 아민, N-아릴 아민, 이민, 엔아민, 보란, N-P 보호기, N-술페닐, N-술포닐 및 N-실릴의 부류로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아니며, 본원에 참조로 포함되는 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653]에 기재된 것으로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아니다. "아민-보호기"는 바람직하게는 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸), 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이거나, 또는 보호된 아미노 기는 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 (프탈이미도) 또는 아지도 기이다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에 사용된 "카르복실-보호기"는 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백하고, 이는 보호기, 즉 에스테르, 아미드 및 히드라지드의 부류로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아니며, 본원에 참조로 포함되는 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 369-453]에 기재된 것으로부터 선택되나 이에 제한되는 것은 아니다. "카르복실-보호기"는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 4-메톡시벤질 또는 4-메톡시페닐이다.
본원에 인용된 문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
화학식 (I-a)의 화합물의 제조를 위한 경로가 반응식 1에 기재되어 있다.
반응식 1
Figure 112017129458416-pct00080
반응식 1: 화학식 (I-a)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서
Figure 112017129458416-pct00081
및 R5는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타내며, PG는 아민-보호기, 예컨대, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐 기 (BOC) 또는 하기 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
출발 물질 1은 상업적으로 입수가능한 폴리아민 또는 그의 염 [예를 들어 CAS 111-40-0, CAS 28634-67-5, CAS 4730-54-5, CAS 4742-00-1, CAS 294-90-6], 또는 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌 또는 하기 실험 파트에 기재되어 있는 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 폴리아민 또는 그의 염이다 [예를 들어 CAS 41077-50-3].
트리아민 또는 테트라아민 1 또는 그의 염을 보호된 3-아미노-2-(아미노메틸)프로피온산 2-a, [예를 들어 CAS 496974-25-5] 또는 그의 염과 반응시켜 중간체 3-a를 생성한다. 3-아미노-2-(아미노메틸)프로피온산을 위한 적합한 아민-보호기는, 예를 들어 카르보벤질옥시 (Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐 (Moz 또는 MeOZ), tert-부틸옥시카르보닐 (BOC), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (FMOC), 벤질 (Bn), p-메톡시벤질 (PMB), 3,4-디메톡시벤질 (DMPM), p-메톡시페닐 (PMP), 트리페닐메틸 (트리틸), 메톡시페닐 디페닐메틸 (MMT)이거나 또는 보호된 아미노기는 1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일 (프탈이미도) 또는 아지도 기이다. 폴리아민 1과 프로피온산 유도체 2-a의 커플링 반응을 표준 펩티드 커플링 조건, 예컨대, 예를 들어 HATU 및 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 실온 내지 80℃의 온도 범위에서의 커플링을 사용하여 수행하여 화학식 3-a의 중간체를 수득한다.
본원에 참조로 포함된 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, second edition, page 309-405]에 기재된 방법과 유사하게 화학식 3-a의 중간체의 탈보호를 수행하여 화학식 (II-a)의 중간체 또는 그의 염을 생성한다. 화학식 3-a의 BOC-보호 중간체를, 디클로로메탄과 같은 유기 용매 중에서 적합한 산, 예컨대, 예를 들어 수성 염산 또는 브로민화수소산 또는 트리플루오로아세트산을 첨가함으로써 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 알콜, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 그의 혼합물 중에 용해시킴으로써 아민-보호기 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)을 제거한다. 탈보호 반응은 실온 내지 각각 용매 또는 용매 혼합물의 비점의 범위의 온도에서 수행하고, 바람직하게는 반응은 실온 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
화학식 (II-a)의 중간체 또는 그의 염을, 이탈기 (LG), 예컨대, 예를 들어 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 히드록시벤조트리아졸 또는 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올에 의해 활성화되는 화학식 (III)의 Gd-착물과 반응시켜 화학식 (I-a)의 화합물을 생성한다. 활성화된 에스테르의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [C.A. Montalbetti and V. Falque in Tetrahedron 61 (2005), page 10827-10852]에 상세하게 기재되어 있다. 예를 들어, 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트의 제조는 WO 2001051095 A2에 상세하게 기재되어 있다. 화학식 (II-a)의 중간체와 활성화된 화학식 (III)의 Gd-착물의 반응은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 그의 혼합물 중에서 수행하고, 임의로 반응은 염기의 존재 하에 수행한다. 적합한 염기는, 예를 들어 트리알킬아민, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 반응은 실온 내지 100℃의 범위의 온도에서 수행하고, 바람직하게는 반응은 50℃ 내지 70℃의 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 (I-b)의 화합물의 제조를 위한 경로가 반응식 2에 기재되어 있다.
반응식 2
Figure 112017129458416-pct00082
반응식 2: 화학식 (I-b)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서
Figure 112017129458416-pct00083
및 R5는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타내며, PG는 아민-보호기, 예컨대, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐 기 (BOC) 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
화학식 (I-b)의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I-a)의 화합물과 유사하게 합성한다.
출발 물질 1은 상업적으로 입수가능한 폴리아민 또는 그의 염 [예를 들어 CAS 111-40-0, CAS 28634-67-5, CAS 4730-54-5, CAS 4742-00-1, CAS 294-90-6], 또는 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌 또는 하기 실험 파트에 기재되어 있는 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 폴리아민 또는 그의 염이다 [예를 들어 CAS 41077-50-3].
트리아민 또는 테트라아민 1 또는 그의 염을 보호된 2,3-디아미노프로피온산 2-b [예를 들어 CAS 201472-68-6] 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 3-b의 중간체를 수득하고, 탈보호한 후, 화학식 (II-b)의 중간체 또는 그의 염을 수득한다. 최종 단계에서, 화학식 (II-b)의 중간체 또는 그의 염을 화학식 (III)의 Gd-착물과 반응시켜 화학식 (I-b)의 화합물을 생성한다.
화학식 (I-c)의 화합물의 제조를 위한 경로가 반응식 3에 기재되어 있다.
반응식 3
Figure 112017129458416-pct00084
반응식 3: 화학식 (I-c)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서
Figure 112017129458416-pct00085
및 R5는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타내며, PG는 아민-보호기, 예컨대, 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐 기 (BOC) 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
화학식 (I-c)의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I-a)의 화합물과 유사하게 합성한다.
출발 물질 1은 상업적으로 입수가능한 폴리아민 또는 그의 염 [예를 들어 CAS 111-40-0, CAS 28634-67-5, CAS 4730-54-5, CAS 4742-00-1, CAS 294-90-6], 또는 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌 또는 하기 실험 파트에 기재되어 있는 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 폴리아민 또는 그의 염이다 [예를 들어 CAS 41077-50-3].
트리아민 또는 테트라아민 1 또는 그의 염을, 메틸 1,4-디벤질-1,4-디아제판-6-카르복실레이트로부터 출발하여 하기 실험 파트에 기재된 바와 같이 합성할 수 있는 보호된 1,4-디아제판-6-카르복실산 2-c [US 5,866,562 참조]와 반응시켜 화학식 3-c의 중간체를 수득하고, 탈보호 후에, 화학식 (II-c)의 중간체 또는 그의 염을 수득한다. 최종 단계에서, 화학식 (II-c)의 중간체 또는 그의 염을 화학식 (III)의 Gd-착물과 반응시켜 화학식 (I-c)의 화합물을 생성한다.
화학식 (I-d)의 화합물의 제조를 위한 경로가 반응식 4에 기재되어 있다.
반응식 4
Figure 112017129458416-pct00086
반응식 4: 화학식 (I-d)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서
R5는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고,
Figure 112017129458416-pct00087
는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 테트라아민을 나타내며, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 4-니트로페놀, 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
출발 물질 4는 상업적으로 입수가능한 테트라아민 또는 그의 염 [예를 들어 CAS 4742-00-1, CAS 294-90-6], 또는 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있는 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 테트라아민 또는 그의 염이다.
테트라아민 4 또는 그의 염을, 이탈기 (LG), 예컨대, 예를 들어 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 히드록시벤조트리아졸 또는 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올에 의해 활성화되는 화학식 (III)의 Gd-착물과 반응시켜 화학식 (I-d)의 화합물을 생성한다. 활성화된 에스테르의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [C.A. Montalbetti and V. Falque in Tetrahedron 61 (2005), page 10827-10852]에 상세하게 기재되어 있다. 예를 들어 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트의 제조는 WO 2001051095 A2에 상세하게 기재되어 있다. 폴리아민 4 또는 그의 염과 활성화된 화학식 (III)의 Gd-착물의 반응은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 그의 혼합물 중에서 수행하고, 임의로 반응은 염기의 존재 하에 수행한다. 적합한 염기는, 예를 들어 트리알킬아민, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 반응은 실온 내지 100℃의 범위의 온도에서 수행하고, 바람직하게는 반응은 50℃ 내지 70℃의 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 (I-e)의 화합물의 제조를 위한 경로가 반응식 5에 기재되어 있다.
반응식 5
Figure 112017129458416-pct00088
반응식 5: 화학식 (I-e)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서
R4는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고,
Figure 112017129458416-pct00089
는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 테트라아민을 나타내며, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 4-니트로페놀, 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
출발 물질 4는 상업적으로 입수가능한 테트라아민 또는 그의 염 [예를 들어 CAS 4742-00-1, CAS 294-90-6], 또는 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있는 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 테트라아민 또는 그의 염이다.
테트라아민 4 또는 그의 염을, 이탈기 (LG), 예컨대, 예를 들어 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 [예를 들어, 트리-tert-부틸 2,2',2''-(10-{2-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트의 합성은 문헌 [Cong Li et al., J. Am.Chem.Soc. 2006, 128, p.15072-15073; S3-5 및 Galibert et al., Biorg. and Med. Chem. Letters 20 (2010), 5422 - 5425]에 상세하게 기재되어 있음] 또는 히드록시벤조트리아졸에 의해 활성화되는 [4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산 유도체 5와 반응시켜 중간체 6을 생성한다. 활성화된 에스테르의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [C.A. Montalbetti and V. Falque in Tetrahedron 61 (2005), page 10827-10852]에 상세하게 기재되어 있다. 폴리아민 4와 [4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산 유도체 5의 커플링 반응을 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드, 또는 그의 혼합물 중에서 실온 내지 80℃의 온도 범위에서 수행하여 중간체 6을 수득한다. 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, second edition, page 245-247]에 기재된 바와 같이 중간체 6의 카르복실-보호기를 절단하여 화학식 (IV)의 중간체를 수득할 수 있다. 탈보호는, 예를 들어 중간체 6을 실온에서 트리플루오로아세트산 중에서 수시간 동안 용해시키고 교반함으로써 수행한다. 화학식 (IV)의 중간체와 적합한 가돌리늄 (III) 화합물 또는 염, 예컨대, 예를 들어 가돌리늄 트리옥시드, 가돌리늄 트리아세테이트 또는 가돌리늄 트리아세테이트의 수화물, 가돌리늄 트리클로라이드 또는 가돌리늄 트리니트레이트의 착물화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학식 (IV)의 중간체를 물 중에 용해시키고, 적합한 가돌리늄 (III) 화합물을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온 내지 100℃의 온도에서 pH = 1-7에서 수시간 동안 교반하여 화학식 (I-e)의 화합물을 수득한다. 화학식 (IV)의 중간체를, 예를 들어 물 중에 용해시키고, 가돌리늄 트리아세테이트 4수화물을 첨가하고, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수성 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 pH를 3.5 - 5.5로 조정한다. 반응을 50℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 수행하여 화학식 (I-e)의 화합물을 생성한다.
화학식 (I-f)의 화합물의 제조를 위한 경로가 반응식 6에 기재되어 있다.
반응식 6
Figure 112017129458416-pct00090
반응식 6: 화학식 (I-f)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서
Figure 112017129458416-pct00091
가 상기 정의된 바와 같은 트리아민을 나타내는 경우, n'는 2의 정수를 나타내거나, 또는
Figure 112017129458416-pct00092
가 상기 정의된 바와 같은 테트라아민을 나타내는 경우, n'는 3의 정수를 나타내고,
R5는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가지며, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 4-니트로페놀 또는 하기 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
반응식 1 및 하기 실험 파트에 기재된 바와 같이, n'가 2의 정수를 나타내고
Figure 112017129458416-pct00093
가 상기 정의된 바와 같은 트리아민 코어를 나타내는 화학식 (II-a)의 중간체 또는 그의 염, 또는 n'가 3의 정수를 나타내고
Figure 112017129458416-pct00094
가 상기 정의된 바와 같은 테트라아민 코어를 나타내는 화학식 (II-a)의 중간체 또는 그의 염을, 이탈기 (LG), 예컨대, 예를 들어 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 히드록시벤조트리아졸 또는 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올에 의해 활성화되는 화학식 (III)의 Gd-착물과 반응시켜 화학식 (I-f)의 화합물을 생성한다. 활성화된 에스테르의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [C.A. Montalbetti and V. Falque in Tetrahedron 61 (2005), page 10827-10852]에 상세하게 기재되어 있다. 예를 들어 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트의 제조는 WO 2001051095 A2에 상세하게 기재되어 있다. 화학식 (II-a)의 중간체 또는 그의 염과 활성화된 화학식 (III)의 Gd-착물의 반응은 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디메틸 술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘 또는 그의 혼합물 중에서 수행하고, 임의로 반응은 염기의 존재 하에 수행한다. 적합한 염기는, 예를 들어 트리알킬아민, 예컨대, 예를 들어 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 반응은 실온 내지 100℃의 범위의 온도에서 수행하고, 바람직하게는 반응은 50℃ 내지 70℃의 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 (I-g)의 화합물의 제조를 위한 경로가 반응식 7에 기재되어 있다.
반응식 7
Figure 112017129458416-pct00095
반응식 7: 화학식 (I-g)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서
Figure 112017129458416-pct00096
가 상기 정의된 바와 같은 트리아민을 나타내는 경우, n'는 2의 정수를 나타내거나, 또는
Figure 112017129458416-pct00097
가 상기 정의된 바와 같은 테트라아민을 나타내는 경우, n'는 3의 정수를 나타내고,
R5는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가지며, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 4-니트로페놀 또는 하기 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
화학식 (I-g)의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I-f)의 화합물과 유사하게 합성한다.
반응식 2에 기재된 바와 같이, n'가 2의 정수를 나타내고
Figure 112017129458416-pct00098
가 상기 정의된 바와 같은 트리아민 코어를 나타내는 화학식 (II-b)의 중간체 또는 그의 염, 또는 n'가 3의 정수를 나타내고
Figure 112017129458416-pct00099
가 상기 정의된 바와 같은 테트라아민 코어를 나타내는 화학식 (II-b)의 중간체 또는 그의 염을, 이탈기 (LG), 예컨대, 예를 들어 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 히드록시벤조트리아졸 또는 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올에 의해 활성화되는 화학식 (III)의 Gd-착물과 반응시켜 화학식 (I-g)의 화합물을 생성한다.
화학식 (I-h)의 화합물의 제조를 위한 경로가 반응식 8에 기재되어 있다.
반응식 8
Figure 112017129458416-pct00100
반응식 8: 화학식 (I-h)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서
Figure 112017129458416-pct00101
가 상기 정의된 바와 같은 트리아민을 나타내는 경우, n'는 2의 정수를 나타내거나, 또는
Figure 112017129458416-pct00102
가 상기 정의된 바와 같은 테트라아민을 나타내는 경우, n'는 3의 정수를 나타내고,
R5는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가지며, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 4-니트로페놀 또는 하기 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
화학식 (I-h)의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I-f)의 화합물과 유사하게 합성한다.
반응식 3에 기재된 바와 같이, n'가 2의 정수를 나타내고
Figure 112017129458416-pct00103
가 상기 정의된 바와 같은 트리아민 코어를 나타내는 화학식 (II-c)의 중간체 또는 그의 염, 또는 n'가 3의 정수를 나타내고
Figure 112017129458416-pct00104
가 상기 정의된 바와 같은 테트라아민 코어를 나타내는 화학식 (II-c)의 중간체 또는 그의 염을, 이탈기 (LG), 예컨대, 예를 들어 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 히드록시벤조트리아졸 또는 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올에 의해 활성화되는 화학식 (III)의 Gd-착물과 반응시켜 화학식 (I-h)의 화합물을 생성한다.
화학식 (I-k)의 화합물의 제조를 위한 경로가 반응식 9에 기재되어 있다.
반응식 9
Figure 112017129458416-pct00105
반응식 9: 화학식 (I-k)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서
Figure 112017129458416-pct00106
및 R4는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타내며, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타내고, PG는 카르복실-보호기, 예컨대, 예를 들어 메틸 또는 에틸 기를 나타낸다.
출발 물질 1은 상업적으로 입수가능한 폴리아민 또는 그의 염 [예를 들어 CAS 111-40-0, CAS 28634-67-5, CAS 4730-54-5, CAS 4742-00-1, CAS 294-90-6], 또는 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌 또는 하기 실험 파트에 기재되어 있는 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 폴리아민 또는 그의 염이다 [예를 들어 CAS 41077-50-3].
디아민 7 또는 그의 염은 상업적으로 입수가능 [예를 들어 CAS 1417898-94-2]하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다. 디아민 7 또는 그의 염을, 이탈기 (LG), 예컨대, 예를 들어 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 [예를 들어, 트리-tert-부틸 2,2',2''-(10-{2-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트의 합성은 문헌 [Cong Li et al., J. Am.Chem.Soc. 2006, 128, p.15072-15073; S3-5 및 Galibert et al., Biorg. and Med. Chem. Letters 2010, 20 , p.5422-5425]에 상세하게 기재되어 있음] 또는 히드록시벤조트리아졸에 의해 활성화되는 [4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산 유도체 5와 반응시켜 중간체 8을 생성할 수 있다. 활성화된 에스테르의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [C.A. Montalbetti and V. Falque in Tetrahedron 61 (2005), page 10827-10852]에 상세하게 기재되어 있다. 중간체 8의 보호기 PG는 염기성 조건 하에, 예컨대, 예를 들어 물 또는 물과 테트라히드로푸란의 혼합물 중에서 알칼리 금속 수산화물, 예컨대, 예를 들어 수산화리튬으로 처리함으로써 절단하여 카르복실산의 상응하는 염을 수득할 수 있다. 이 염을, 표준 펩티드 커플링 조건, 예컨대, 예를 들어 HATU 및 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올의 존재 하에, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄 중에서 실온에서의 커플링을 사용하여 폴리아민 1과 커플링시켜 화학식 (V)의 중간체를 수득할 수 있다. 화학식 (V)의 중간체의 카르복실-보호기의 절단은 표준 조건을 사용하여, 예컨대, 예를 들어 실온에서 수성 염산 중에 중간체 (V)를 용해시키고 교반함으로써 달성할 수 있다. 적합한 가돌리늄 (III) 화합물 또는 염, 예컨대, 예를 들어 가돌리늄 트리옥시드, 가돌리늄 트리아세테이트 또는 가돌리늄 트리아세테이트의 수화물, 가돌리늄 트리클로라이드 또는 가돌리늄 트리니트레이트와의 후속 착물화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 적합한 가돌리늄 (III) 화합물과 실온 내지 100℃의 온도에서 pH = 1-7에서 수시간 동안 반응시킴으로써 달성하여 화학식 (I-k)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (V)의 화합물로부터 유도된 조 카르복실산을, 예를 들어 가돌리늄 트리옥시드와 80℃에서 반응시켜 화학식 (I-k)의 화합물을 생성한다.
화학식 (I-m) 및 (I-n)의 화합물의 제조를 위한 경로가 반응식 10에 기재되어 있다.
반응식 10
Figure 112017129458416-pct00107
반응식 10: 화학식 (I-m) 및 (I-n)의 화합물의 제조를 위한 경로, 여기서
Figure 112017129458416-pct00108
및 R4는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 갖고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타내며, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타내고, PG는 카르복실-보호기, 예컨대, 예를 들어 메틸 또는 에틸 기를 나타낸다.
반응식 9에 기재된 바와 같이, 화학식 7의 디아민 대신에 화학식 9 및 10의 디아민 또는 그의 염을 반응식 9에 기재된 바와 유사한 합성에 사용하는 경우, 화학식 (I-m) 및 (I-n)의 화합물을 수득할 수 있다.
디아민 9 또는 그의 염은 상업적으로 입수가능 [예를 들어 CAS 159029-33-1, CAS 440644-06-4]하거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다.
디아민 10 또는 그의 염은 상업적으로 입수가능 [예를 들어 CAS 20610-20-2, CAS 6059-44-5]하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의해 합성할 수 있다.
화학식 (I-d)의 화합물의 제조를 위한 반응식 4에 기재된 것의 대안적 경로가 반응식 11에 기재되어 있다.
반응식 11
Figure 112017129458416-pct00109
반응식 11: 화학식 (I-d)의 화합물의 제조를 위한 대안적 경로, 여기서
R5는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가지며,
Figure 112017129458416-pct00110
는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 테트라아민을 나타내고, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올, 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
출발 물질 4는 상업적으로 입수가능한 테트라아민 또는 그의 염 [예를 들어 CAS 4742-00-1, CAS 294-90-6], 또는 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있는 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 테트라아민 또는 그의 염이다. 출발 물질 14는 상업적으로 입수가능하거나 또는 문헌으로부터 공지되어 있거나 또는 문헌에 기재되어 있는 화합물과 유사하게, 예를 들어 시클렌 코어의 단계적 알킬화에 의해 합성할 수 있다.
테트라아민 4 또는 그의 염을, 이탈기 (LG), 예컨대, 예를 들어 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온, 펜타플루오로페놀, 4-니트로페놀 또는 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올에 의해 활성화되는 아미노산 유도체 11과 반응시켜 중간체 12를 생성한다. 활성화된 에스테르의 제조는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [C.A. Montalbetti and V. Falque in Tetrahedron 61 (2005), page 10827-10852]에 상세하게 기재되어 있다. 폴리아민 4와 아미노산 유도체 11의 커플링 반응을 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드 중에서 실온 내지 50℃의 온도 범위에서 수행하여 중간체 12를 수득한다. 교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, second edition]에 기재된 바와 같이 중간체 12의 아미노 보호기 (PG)를 절단하여 중간체 13을 수득할 수 있다. tert-부톡시카르보닐 보호기의 경우에, 탈보호는, 예를 들어 중간체 12를 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 CPME 또는 1,4-디옥산 또는 그의 혼합물 중에서 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 수시간 동안 CPME 중 HCl과 반응시킴으로써 수행한다.
테트라아민 13 또는 그의 염을, 이탈기 (LG), 예컨대, 예를 들어 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올, 4-니트로페놀 또는 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온에 의해 활성화되는 [4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산 유도체 14와 반응시켜 중간체 15를 생성한다. 테트라아민 13과 [4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산 유도체 14의 커플링 반응을, 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드 또는 디메틸 술폭시드, 또는 그의 혼합물 중에서 실온 내지 80℃의 온도 범위에서 수행하여 중간체 15를 수득한다.
교재 [Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, second edition, page 245-247]에 기재된 바와 같이 중간체 15의 카르복실-보호기를 절단하여 화학식 (VI)의 중간체를 수득할 수 있다. 탈보호는, 예를 들어 중간체 15를 트리플루오로아세트산 중에서 실온에서 수시간 동안 용해시키고 교반함으로써 수행한다.
화학식 (VI)의 중간체와 적합한 가돌리늄 (III) 화합물 또는 염, 예컨대, 예를 들어 가돌리늄 트리옥시드, 가돌리늄 트리아세테이트 또는 가돌리늄 트리아세테이트의 수화물, 가돌리늄 트리클로라이드 또는 가돌리늄 트리니트레이트의 착물화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학식 (VI)의 중간체를 물 중에 용해시키고, 적합한 가돌리늄 (III) 화합물을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온 내지 100℃의 온도에서 pH = 1-7에서 수시간 동안 교반하여 화학식 (I-d)의 화합물을 수득한다. 화학식 (VI)의 중간체를, 예를 들어 물 중에 용해시키고, 가돌리늄 트리아세테이트 4수화물을 첨가하고, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수성 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 pH를 3.5 - 5.5로 조정한다. 반응을 50℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 수행하여 화학식 (I-d)의 화합물을 생성한다.
화학식 (I-d)의 화합물의 제조를 위한, 반응식 4에 기재된 것의 대안적 경로가 반응식 12에 기재되어 있다.
반응식 12
Figure 112017129458416-pct00111
반응식 12: 화학식 (I-d)의 화합물의 제조를 위한 대안적 경로, 여기서
R5는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 의미를 가지며,
Figure 112017129458416-pct00112
는 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 바와 같은 테트라아민을 나타내고, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올, 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타낸다.
출발 물질 4는 상업적으로 입수가능한 테트라아민 또는 그의 염 [예를 들어 CAS 4742-00-1, CAS 294-90-6], 또는 문헌으로부터 공지되어 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있는 화합물과 유사하게 제조할 수 있는 테트라아민 또는 그의 염이다. 출발 물질 16은 문헌으로부터 공지되어 있거나 또는 문헌에 기재되어 있는 화합물과 유사하게, 예를 들어 시클렌 코어의 단계적 알킬화에 의해 합성할 수 있다.
테트라아민 4 또는 그의 염을, 이탈기 (LG), 예컨대, 예를 들어 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올, 4-니트로페놀 또는 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온에 의해 활성화되는 아미노산 [4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산 유도체 16과 반응시켜 중간체 15를 생성한다. 테트라아민 4와 [4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산 유도체 16의 커플링 반응을 적합한 용매, 예컨대, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중에서 수행하여 중간체 16을 수득한다.
화학식 (VI)의 중간체와 적합한 가돌리늄 (III) 화합물 또는 염, 예컨대, 예를 들어 가돌리늄 트리옥시드, 가돌리늄 트리아세테이트 또는 가돌리늄 트리아세테이트의 수화물, 가돌리늄 트리클로라이드 또는 가돌리늄 트리니트레이트의 착물화는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 화학식 (VI)의 중간체를 물 중에 용해시키고, 적합한 가돌리늄 (III) 화합물을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온 내지 100℃의 온도에서 pH = 1-7에서 수시간 동안 교반하여 화학식 (I-d)의 화합물을 수득한다. 화학식 (VI)의 중간체를, 예를 들어 물 중에 용해시키고, 가돌리늄 트리아세테이트 4수화물을 첨가하고, 적합한 염기, 예컨대, 예를 들어 수성 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 pH를 3.5 - 5.5로 조정한다. 반응을 50℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 수행하여 화학식 (I-d)의 화합물을 생성한다.
한 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 (II-a)의 중간체 화합물 또는 그의 염:
Figure 112017129458416-pct00113
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00114
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타냄)
을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜:
Figure 112017129458416-pct00115
(상기 식에서, R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 4-니트로페놀, 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타냄)
화학식 (I-a)의 화합물:
Figure 112017129458416-pct00116
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00117
및 R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타냄)
을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-a)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 (II-b)의 중간체 화합물 또는 그의 염:
Figure 112017129458416-pct00118
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00119
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타냄)
을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜:
Figure 112017129458416-pct00120
(상기 식에서, R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 4-니트로페놀, 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타냄)
화학식 (I-b)의 화합물:
Figure 112017129458416-pct00121
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00122
및 R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타냄)
을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-b)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 (II-c)의 중간체 화합물 또는 그의 염:
Figure 112017129458416-pct00123
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00124
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타냄)
을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜:
Figure 112017129458416-pct00125
(상기 식에서, R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 4-니트로페놀, 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타냄)
화학식 (I-c)의 화합물:
Figure 112017129458416-pct00126
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00127
및 R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타냄)
을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-c)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 4의 화합물 또는 그의 염:
Figure 112017129458416-pct00128
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00129
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 테트라아민임)
을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜:
Figure 112017129458416-pct00130
(상기 식에서, R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 4-니트로페놀, 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타냄)
화학식 (I-d)의 화합물:
Figure 112017129458416-pct00131
(상기 식에서, R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Figure 112017129458416-pct00132
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 테트라아민임)
을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-d)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 (IV)의 중간체 화합물:
Figure 112017129458416-pct00133
(상기 식에서, R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Figure 112017129458416-pct00134
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 테트라아민임)
을 가돌리늄 (III) 화합물, 예컨대, 예를 들어 가돌리늄 트리옥시드, 가돌리늄 트리아세테이트 또는 가돌리늄 트리아세테이트의 수화물, 가돌리늄 트리클로라이드 또는 가돌리늄 트리니트레이트, 또는 그의 염과 반응시켜,
화학식 (I-e)의 화합물:
Figure 112017129458416-pct00135
(상기 식에서, R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Figure 112017129458416-pct00136
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 테트라아민임)
을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-e)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 (II-a)의 중간체 화합물 또는 그의 염:
Figure 112017129458416-pct00137
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00138
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 트리아민이고 n'는 2의 정수를 나타내거나, 또는
Figure 112017129458416-pct00139
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 테트라아민이고 n'는 3의 정수를 나타냄)
을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜:
Figure 112017129458416-pct00140
(상기 식에서, R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 4-니트로페놀, 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타냄)
화학식 (I-f)의 화합물:
Figure 112017129458416-pct00141
(상기 식에서, R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며,
Figure 112017129458416-pct00142
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 트리아민이고 n'는 2의 정수를 나타내거나, 또는
Figure 112017129458416-pct00143
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 테트라아민이고 n'는 3의 정수를 나타냄)
을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-f)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 (II-c)의 중간체 화합물 또는 그의 염:
Figure 112017129458416-pct00144
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00145
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 트리아민이고 n'는 2의 정수를 나타내거나, 또는
Figure 112017129458416-pct00146
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 테트라아민이고 n'는 3의 정수를 나타냄)
을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜:
Figure 112017129458416-pct00147
(상기 식에서, R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, LG는 활성화 이탈기, 예컨대, 예를 들어 4-니트로페놀, 또는 상기 화학식 (I-a)의 화합물의 합성에 대해 정의된 바와 같은 기를 나타냄)
화학식 (I-h)의 화합물:
Figure 112017129458416-pct00148
(상기 식에서, R5는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같으며,
Figure 112017129458416-pct00149
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 트리아민이고 n'는 2의 정수를 나타내거나, 또는
Figure 112017129458416-pct00150
는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 테트라아민이고 n'는 3의 정수를 나타냄)
을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-h)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에 따르면, 본 발명은 또한 화학식 (V)의 중간체 화합물:
Figure 112017129458416-pct00151
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00152
및 R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타냄)
을 제1 단계에서 산, 예컨대, 예를 들어 수성 염산과 반응시키고,
제2 단계에서 가돌리늄 (III) 화합물, 예컨대, 예를 들어 가돌리늄 트리옥시드, 가돌리늄 트리아세테이트 또는 가돌리늄 트리아세테이트의 수화물, 가돌리늄 트리클로라이드 또는 가돌리늄 트리니트레이트, 또는 그의 염과 반응시켜,
화학식 (I-k)의 화합물:
Figure 112017129458416-pct00153
(상기 식에서,
Figure 112017129458416-pct00154
및 R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, n'는 2, 3 및 4의 정수를 나타냄)
을 제공하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I-k)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
도면의 설명
도 1은 래트에서의 실시예 3 대 가도비스트®의 혈장 동역학을 나타낸다. 실시예 3의 약동학적 프로파일은 가도비스트®의 약동학적 프로파일과 유사하다.
도 2는 실시예 3, 참조 화합물 1 (가도비스트®), 참조 화합물 2 (마그네비스트®) 및 참조 화합물 3 (프리모비스트®)의, 시간에 따른 상대 물 양성자 상자성 종축 이완율 R1 p(t)/R1 p(0)의 전개를 나타낸다. 실시예 3의 안정성은 높은 안정성 마크로시클릭 참조 화합물 1 (가도비스트®)과 유사하다.
도 3은 수컷 뉴질랜드 백색 토끼에서의 자기 공명 혈관조영 데이터를 나타낸다: (A) 30 μmol Gd/kg bw 참조 화합물 1 (가도비스트®); (B) 30 μmol Gd/kg bw 실시예 3 및 (C) 100 μmol Gd/kg bw 참조 화합물 1. 실시예 3을 사용한 저용량 프로토콜 (B)의 조영 증강은 참조 화합물 1의 표준 용량 (C)의 조영 증강과 유사하다. 게다가, 실시예 3의 저용량 프로토콜 (B)의 영상 품질은 참조 화합물 1의 저용량 프로토콜 (A)보다 유의하게 더 우수하다. 혈관조영 연구는 유의한 용량 감소에 대한 실시예 3의 잠재력을 입증한다.
도 4 조영제 투여 전후의 MR 이미지. 실시예 3 (A) 및 참조 화합물 1 (B)의 투여 전 및 1.4분 후의 두경부 영역의 대표적인 이미지. 예를 들어, 심장, 혀 및 목 근육에서 강한 신호 증강을 볼 수 있다.
도 5 조영제 투여 전후 MR 이미지. 실시예 3 (A) 및 참조 화합물 1 (B)의 투여 전 및 0.5분 후의 복부의 대표적인 이미지. 예를 들어, 대동맥, 신장, 간 및 비장에서 강한 신호 증강을 볼 수 있다.
도 6 조영제 투여 전후의 MR 이미지. 실시예 3 (A) 및 참조 화합물 1 (B)의 투여 전 및 2.9분 후의 골반 영역의 대표적인 이미지. 예를 들어, 혈관계 (혈관) 및 사지 근육에서 강한 신호 증강을 볼 수 있다.
도 7 상이한 신체 영역에 대한 MRI 신호 증강
혀, 세단 근육, 간, 비장, 대동맥 및 사지 근육에 대한 실시예 3 및 참조 화합물 1 (가도비스트®)의 투여 후 시간에 따른 신호 증강. 신호 변화의 시간 경과에서 실시예 3과 참조 화합물 1 사이의 차이는 관찰되지 않았다. 이는 동일한 약동학적 특성을 입증하고, 상이한 신체 영역의 영상화에 대한 실시예 3의 잠재력을 나타낸다. 대략 2배 더 높은 이완성 (실시예 A 참조)으로부터 예상되는 바와 같이, 관찰된 실시예 3의 조영 증강은 참조 화합물 1 (가도비스트®)의 조영 증강보다 더 높다. 수직 막대는 표준 편차를 나타낸다.
도 8 조직 가돌리늄 농도와 MRI 신호 증강의 상관관계
가돌리늄 농도는 뇌, 혀, 간, 비장, 혈액 및 사지 근육 (근육)의 조직 샘플에서 측정하였으며, 각각 MRI 신호 변화는 실시예 3 및 참조 화합물 1의 투여 후 생체내 결정하였다. 수직 및 수평 오류 막대는 표준 편차를 나타낸다. 점선은 가돌리늄 농도와 MRI 신호 변화 사이의 선형 회귀를 나타낸다.
도 9 반투과성 막 (20 kDa)을 통한 상이한 조영제의 확산.
상이한 조영제가 반투과성 막을 통해 확산하는 능력을 보기 위해 역동적 CT 측정을 수행하였다. (A) 참조 화합물 1 (가도비스트®) 및 4 (가도머)의 CT 이미지와 비교한 실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 CT 이미지. 시간에 따른 신호 평가에 대한 대표적인 측정 영역이 이미지 A1에 표시되어 있다.
도 10 시간에 따른 역동적 CT 확산 팬텀 연구의 신호 분석. 실시예 1-6 및 참조 화합물 1 및 4에 대한 태아 소 용액에서 투석 카세트의, 시간에 따른 하운스필드 단위 (HU)의 신호는, 참조 화합물 4 (가도머)와는 대조적으로, 모든 조사된 화합물이 반투과성 막 (20 kDa)를 통과할 수 있다는 것을 입증한다.
도 11 래트에서의 GS9L 뇌 종양 (백색 화살표로 표시됨)의 조영-증강 자기 공명 이미지. (A) 0.1 mmol Gd/kg 체중 (bw)의 동일한 용량에서의 참조 화합물 1 (가도비스트®) 및 실시예 3의 개별 비교. 실시예 3은 더 높은 병변-대-뇌 대조 및 종양 테두리의 탁월한 경계를 나타내었다. (B) 0.3 mmol Gd/kg bw에서의 참조 화합물 1 (가도비스트®)과 0.1 mmol Gd/kg bw에서의 실시예 3의 비교. 실시예 3은 참조 화합물 1의 용량의 3 분의 1에서 유사한 병변-대-뇌 대조를 나타내었다.
실험 섹션
약어
Figure 112017129458416-pct00155
Figure 112017129458416-pct00156
물질 및 장치
합성 작업에 사용된 화학물질은 시약 등급 품질을 가지며, 입수한 바와 같이 사용하였다.
합성이 실험 섹션에 기재되지 않은 모든 시약은, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 화합물이거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 형성할 수 있다.
1H-NMR 스펙트럼을 각각 CDCl3, D2O 또는 DMSO-d6에서 측정하였다 (실온, 브루커 아반스(Bruker Avance) 400 분광계, 공명 주파수: 1H에 대해 400.20 MHz 또는 브루커 아반스 300 분광계, 공명 주파수: 1H에 대해 300.13 MHz). 화학적 이동은 외부 표준 (δ = 0 ppm)으로서 소듐 (트리메틸실릴)프로피오네이트-d4 (D2O) 또는 테트라메틸실란 (DMSO-d6)에 상대적인 ppm으로 제시된다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방법이 존재할 수 있다. 일부 경우에, 정제는 전혀 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반해 낼 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 크로마토그래피, 특히 예를 들어 사전패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 바이오타지 스냅(Biotage SNAP) 카트리지 KP-Sil® 또는 KP-NH®를 바이오타지 자동정제기 시스템 (SP4® 또는 이솔레라 포(Isolera Four)®) 및 용리액, 예컨대 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와의 조합으로 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전자분무 이온화 질량 분광계가 장착된 워터스(Waters) 자동정제기를, 적합한 사전패킹된 역상 칼럼 및 첨가제, 예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아를 함유하는 용리액, 예컨대 물 및 아세토니트릴의 구배와의 조합으로 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
실시예를 분석하였고, 특징적 체류 시간 및 질량 스펙트럼을 결정하기 위해 하기 HPLC 기반 분석 방법에 의해 특성화하였다:
방법 1: UPLC (ACN-HCOOH):
기기: 워터스 액퀴티(Acquity) UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 2: UPLC (ACN-HCOOH 극성):
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.7분 1-45% B, 1.7-2.0분 45-99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 3: UPLC (ACN-HCOOH 긴 실행):
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS SQD 3001; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 용리액 A: 물 + 0.1% 포름산, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-4.5분 0-10% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 4: UPLC (ACN-NH3):
기기: 워터스 액퀴티 UPLC-MS ZQ2000; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.2% 암모니아, 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 mL/분; 온도: 60℃; 주입: 1 μL; DAD 스캔: 210-400 nm; ELSD.
방법 5: LC-MS:
기기: 애질런트(Agilent) 1290 UHPLCMS Tof; 칼럼: BEH C 18 (워터스) 1.7 μm, 50x2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.05 vol-% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴 + 0.05% 포름산; 구배: 0-1.7분 98-10% A, 1.7-2.0분 10% A, 2.0-2.5분 10-98% A, 유량 1.2 mL/분; 온도: 60℃; DAD 스캔: 210-400 nm.
실시예 화합물
실시예 1
펜타가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,10,18,22,25-헥사옥소-26-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-14-[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]-9,19-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14,17,21,24-헵타아자헵타코산-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112017129458416-pct00157
실시예 1a
디-tert-부틸 (2-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}프로판-1,3-디일)비스카르바메이트
Figure 112017129458416-pct00158
3.60 g (11.3 mmol, 1 당량) 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}프로판산 (참조: WO 2006/136460 A2) 및 1.43 g (12.4 mmol, 1.1 당량) 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온을 120 mL THF 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에 60 mL THF 중 2.57 g (12.4 mmol, 1.1 당량) N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 용액을 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 침전된 우레아를 여과하였다. 투명한 용액을 증발 건조시켜 표제 화합물 5.50 g (13.24 mmol, 117%)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 1.15분.
MS (ES+): m/z = 416.3 (M + H)+.
실시예 1b
tert-부틸 (7,17-비스{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸-4,8,16-트리옥소-3-옥사-5,9,12,15-테트라아자옥타데칸-18-일)카르바메이트
Figure 112017129458416-pct00159
4.70 g (11.3 mmol, 2.22 당량) 디-tert-부틸 (2-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}프로판-1,3-디일)비스카르바메이트 (실시예 1a)를 120 mL THF 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에 40 mL THF 중 0.53 g (5.10 mmol, 1 당량) N-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민 및 1.14 g (11.3 mmol, 2.22 당량) 트리에틸아민의 용액을 적가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 생성된 현탁액을 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기 용액을 수성 수산화나트륨 (0.1 M) 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 감압 하에 증발에 의해 단리시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.81 g (3.99 mmol, 78%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 36 H), 2.39 - 2.47 (m, 3 H), 2.52 - 2.58 (m, 4 H), 2.95 - 3.20 (m, 12 H), 6.64 (t, 4 H), 7.72 (t, 2 H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 1.06분.
MS (ES+): m/z = 704.6 (M+ + H).
실시예 1c
N,N'-(이미노디에탄-2,1-디일)비스[3-아미노-2-(아미노메틸)프로판아미드] 펜타히드로클로라이드
Figure 112017129458416-pct00160
600 mg (0.85 mmol) tert-부틸 (7,17-비스{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸-4,8,16-트리옥소-3-옥사-5,9,12,15-테트라아자옥타데칸-18-일)카르바메이트 (실시예 1b)를 9.6 mL 메탄올 및 2.85 mL 수성 염산 (37%) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 교반 하에 2시간 동안 가열하였다. 단리를 위해, 현탁액을 증발 건조시켜 표제 화합물 423 mg (0.87 mmol, 102%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 3.04 - 3.15 (m, 2 H), 3.17 - 3.27 (m, 8 H), 3.29 - 3.38 (m, 4 H), 3.55 (t, 4 H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.19분.
MS (ES+): m/z = 304.2 (M + H)+, 유리 염기.
실시예 1
펜타가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,10,18,22,25-헥사옥소-26-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-14-[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]-9,19-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14,17,21,24-헵타아자헵타코산-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
150 mg (309 μmol, 1 당량) N,N'-(이미노디에탄-2,1-디일)비스[3-아미노-2-(아미노메틸)-프로판아미드] 펜타히드로클로라이드 (실시예 1c)를 60 mL DMSO 중에 용해시켰다. 499 mg (3.86 mmol, 12.5 당량) N,N-디이소프로필에틸아민 및 4.06 g (5.40 mmol, 17.5 당량) 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (참조: WO 2001051095 A2)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 교반하고, 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 감압 하에 15 - 20 mL의 최종 부피로 농축시켰다. 농축물을 교반 하에 400 mL 에틸 아세테이트에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 1 kDa 막을 사용하여 물로 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 RP-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 668 mg (64%, 199 μmol)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.46분.
MS (ES-): m/z (z = 2) = 1680.5 (M - 2H)2-; (ES+): m/z (z =3) = 1121.3 (M + H)3+, m/z (z = 4) = 841.4 [(M + H)4+.
실시예 2
헥사가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,10,15,19,22-헥사옥소-23-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,16-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-11-(2-{[3-{[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}-2-({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)프로파노일]아미노}에틸)-4,7,11,14,18,21-헥사아자테트라코산-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112017129458416-pct00161
실시예 2a
tert-부틸 (12-{2-[(3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}프로파노일)아미노]에틸}-7,14-비스{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸-4,8,13-트리옥소-3-옥사-5,9,12-트리아자펜타데칸-15-일)카르바메이트
Figure 112017129458416-pct00162
890 mg (2.80 mmol, 3 당량) 3-[(Tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-메틸}프로판산 (참조: WO 2006/136460 A2)을 22 mL DMF 중에 용해시켰다. 용액에 434 mg (3.36 mmol, 3.6 당량) N,N-디이소프로필에틸아민 및 1.28 g (3.36 mmol, 3.6 당량) HATU를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 9 mL DMF 중 96.1 mg (0.93 mmol, 1 당량) N-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민 및 434 mg (3.36 mmol, 3.6 당량) N,N-디이소프로필에틸아민의 용액을 적가한 후, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 교반 하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석한 후, 용액을 수성 수산화나트륨 (0.1 M), 수성 시트르산 (1%) 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 감압 하에 증발에 의해 단리시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 451 mg (0.45 mmol, 48%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 54 H), 2.36 - 2.49 (m, 3 H), 2.81 - 3.30 (m, 17 H), 3.36 - 3.70 (m, 3 H), 6.16 - 6.92 (m, 6 H), 7.77 - 8.35 (m, 2 H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 1.49분.
MS (ES+): m/z = 1004.6 (M + H)+.
실시예 2b
3-아미노-N,N-비스(2-{[3-아미노-2-(아미노메틸)프로파노일]아미노}에틸)-2-(아미노메틸)-프로판아미드 헥사히드로클로라이드
Figure 112017129458416-pct00163
581 mg (0.58 mmol) tert-부틸 (12-{2-[(3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}프로파노일)아미노]에틸}-7,14-비스{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2,2-디메틸-4,8,13-트리옥소-3-옥사-5,9,12-트리아자펜타데칸-15-일)카르바메이트 (실시예 2a)를 9.3 mL 메탄올 및 2.9 mL 수성 염산 (37%) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 교반 하에 2시간 동안 가열하였다. 단리를 위해, 현탁액을 증발 건조시켜 표제 화합물 376 mg (0.60 mmol, 103%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 3.13 - 3.27 (m, 2 H), 3.28 - 3.85 (m, 21 H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.19분.
MS (ES+): m/z = 404.3 (M + H)+, 유리 염기.
실시예 2
헥사가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,10,15,19,22-헥사옥소-23-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,16-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-11-(2-{[3-{[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}-2-({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)프로파노일]아미노}에틸)-4,7,11,14,18,21-헥사아자테트라코산-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
150 mg (241 μmol, 1 당량) 3-아미노-N,N-비스(2-{[3-아미노-2-(아미노메틸)프로파노일]아미노}-에틸)-2-(아미노메틸)프로판아미드 헥사히드로클로라이드 (실시예 2b)를 60 mL DMSO 중에 용해시켰다. 467 mg (3.62 mmol, 15 당량) N,N-디이소프로필에틸아민 및 3.80 g (5.06 mmol, 21 당량) 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (참조: WO 2001051095 A2)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 교반하고, 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 감압 하에 15 - 20 mL의 최종 부피로 농축시켰다. 농축물을 교반 하에 400 mL 에틸 아세테이트에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 1 kDa 막을 사용하여 물로 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 RP-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 677 mg (166 μmol, 69%)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.44분.
MS (ES+): m/z (z = 3) = 1357.4 (M + 3H)3+ , m/z (z = 4) = 1018.8 (M + 4H)4+], m/z (z = 5) = 815.7 (M + 5H)5+.
실시예 3
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112017129458416-pct00164
225 mg (1.65 mmol, 1 당량) 2,2-비스(아미노메틸)프로판-1,3-디아민 (참조: W. Hayes et al., Tetrahedron 59 (2003), 7983 - 7996)을 240 mL DMSO 중에 용해시켰다. 1.71 g (13.2 mmol, 8 당량) N,N-디이소프로필에틸아민 및 14.9 g (19.85 mmol, 12 당량) 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (참조: WO 2001051095 A2)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 교반하고, 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 감압 하에 40 - 50 mL의 최종 부피로 농축시켰다. 농축물을 교반 하에 600 mL 에틸 아세테이트에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 1 kDa 막을 사용하여 물로 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 RP-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 3.42 g (80%, 1.33 mmol)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.42분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1290.4 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 860.7 (M + H)3+.
실시예 3은 하기 절대 배위를 나타내는 입체이성질체의 혼합물을 포함한다:
모두-R, 모두-S, RRRS, SSSR, RRSS.
실시예 3-1
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2R)-2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
Figure 112017129458416-pct00165
실시예 3-1a
tert-부틸 {10,10-비스[({[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세틸}아미노)메틸]-2,2-디메틸-4,7,13-트리옥소-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-14-일}카르바메이트
Figure 112017129458416-pct00166
디클로로메탄 (50 mL) 중 2,2-비스(아미노메틸)프로판-1,3-디아민 테트라히드로클로라이드 (851 mg, 3.06 mmol, 1 당량; 참조: W. Hayes et al., Tetrahedron 59 (2003), 7983 - 7996)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.00 당량, 3.20 mL, 18.4 mmol) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 N-(tert-부톡시카르보닐)글리시네이트 (CAS No. [3392-07-2]; 6.00 당량, 5.00 g, 18.4 mmol)로 처리하고, 실온에서 2.5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 형성된 침전물을 여과하고, 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 침전된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 / 메탄올)에 적용하여 표제 화합물 (800 mg, 34%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, br, 36H), 2.74 - 2.76 (m, 8H), 3.48 - 3.50 (m, 8H), 6.96 (s, br, 0.4H*), 7.40 - 7.42 (m, 3.6H*), 7.91 - 8.00 (m, 4H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 761.4 (M + H)+; Rt. = 1.16분.
실시예 3-1b
2-아미노-N-(3-[(아미노아세틸)아미노]-2,2-비스{[(아미노아세틸)아미노]메틸}프로필)아세트아미드 테트라히드로클로라이드
Figure 112017129458416-pct00167
CPME (10 mL) 중 실시예 11a로부터의 tert-부틸 {10,10-비스[({[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세틸}아미노)메틸]-2,2-디메틸-4,7,13-트리옥소-3-옥사-5,8,12-트리아자테트라데칸-14-일}카르바메이트 (1.00 당량, 800 mg, 1.05 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, CPME 중 HCl (10 당량, 3 M 용액 3.5 mL, 10.5 mmol)로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 디옥산 (4 mL) 및 또 다른 양의 CPME 중 HCl (30 당량, 3 M 용액 11 mL, 32 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2일 동안 교반을 계속하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (575 mg, 정량적)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.17 - 3.18 (m, 8H), 3.59 - 3.61 (m, 8H), 8.21 (s, br, 12H), 8.55 (t, 4H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 361.2 (M - 3HCl - Cl-)+; Rt. = 0.10분.
실시예 3-1c
벤질 (2S)-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}프로파노에이트
Figure 112017129458416-pct00168
문헌 [H.C.J. Ottenheim et al., Tetrahedron 44 (1988), 5583 - 5595]에 따라 제조하였다: 건조 디클로로메탄 (95 mL) 중 (S)-(-)-락트산 벤질 에스테르 (CAS No. [56777-24-3]; 1.00 당량, 5.00 g, 27.7 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (CAS No. [358-23-6]; 1.1 당량, 5.2 mL, 8.6 g, 31 mmol)로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 2,6-디메틸피리딘 (1.15 당량, 3.72 mL, 3.42 g)을 첨가하고, 교반을 추가로 5분 동안 계속하였다. 수득된 반응 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
실시예 3-1d
벤질 (2R)-2-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노에이트
Figure 112017129458416-pct00169
건조 디클로로메탄 (75 mL) 중 트리-tert-부틸 2,2',2''-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (CAS No. [122555-91-3]; 1.00 당량, 9.52 g, 18.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 실시예 3-1c에서 제조된 디클로로메탄 중 벤질 (2S)-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}프로파노에이트; 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.0 당량, 9.7 mL, 55 mmol)의 반응 혼합물로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 6일 동안 교반하고, 그 후 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 물질을 아미노 상 실리카 겔 크로마토그래피 (KP-NH®, 헥산/에틸 아세테이트에서 디클로로메탄/메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.92 g, 14%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.20 (d, 3H), 1.37 - 1.45 (m, 27H), 1.98 - 2.01 (m, 3H), 2.08 - 2.24 (m, 5H), 2.57 - 2.84 (m, 7H), 2.94 - 3.11 (m, 4H), 3.38 - 3.48 (m, 3H), 3.75 (q, 1H), 5.07 - 5.17 (m, 2H), 7.32 - 7.40 (m, 5H) ppm.
LC-MS (ES+): m/z = 677.5 (M + H)+, m/z (z =2) = 339.2 (M + H)2+; Rt. = 1.06분.
실시예 3-1e
(2R)-2-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로판산
Figure 112017129458416-pct00170
메탄올 (17.5 mL) 중 벤질 (2R)-2-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노에이트 (실시예 3-1d; 1.92 g, 2.84 mmol)의 용액을 Pd/C (10wt%; 0.050 당량, 151 mg, 0.14 mmol)로 처리하고, 수소 분위기 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®로 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.51 g, 88%)을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (s, br, 3H), 1.42 - 1.43 (m, 27H), 1.97 - 2.13 (m, 5H), 2.56 - 2.82 (m, 7H), 2.97 - 3.07 (m, 4H), 3.34 - 3.53 (m, 7H), 12.8 (s, br, 1H) ppm.
UPLC (ACN-NH3): Rt. = 1.31분.
MS (ES+): m/z = 587 (M + H)+.
LC-MS (ES+): m/z = 587 (M + H)+, m/z (z =2) = 294.2 (M + H)2+; Rt. = 0.79분.
실시예 3-1f
tert-부틸 {4,10-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2R)-2-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
Figure 112017129458416-pct00171
N,N-디메틸아세트아미드 (15 mL) 중 (2R)-2-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로판산 (실시예 3-1e; 12.0 당량, 1.50 g, 2.56 mmol)의 혼합물을 HATU (14.4 당량, 1.17 g, 3.07 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (14.4 당량, 534 μL, 3.07 mmol)으로 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. N,N-디메틸아세트아미드 (6 mL) 중 2-아미노-N-(3-[(아미노아세틸)아미노]-2,2-비스{[(아미노아세틸)아미노]메틸}프로필)아세트아미드 테트라히드로클로라이드 (실시예 3-1b; 1.00 당량, 108 mg, 213 μmol)의 현탁액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 아미노 상 실리카 겔 크로마토그래피 (KP-NH®, 에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올)에 적용하여 표제 화합물 (260 mg, 42%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (s, br, 5H), 1.28 (s, br, 7H), 1.36 - 1.43 (m, 108H), 1.87 - 2.24 (m, 23H), 2.42 (s, br, 4H), 2.53 - 2.84 (m, 41H), 2.97 - 3.18 (m, 17H), 3.28 (s, br, 5H), 3.39 - 3.46 (m, 6H), 3.58 (s, br, 7H), 3.76 (s, br, 2H), 4.01 (s, br, 3H), 7.81 (s, br, 5H), 8.33 (s, br, 2H), 9.27 (s, br, 1H) ppm.
UPLC (ACN-NH3): Rt. = 1.23분.
MS (ES+): m/z (z =4) = 660 (M + H)4+.
LC-MS (ES+): m/z (z =2) = 1318 (M + H)2+, m/z (z =3) = 879 (M + H)3+, m/z (z =4) = 660 (M + H)4+; Rt. = 0.94분.
실시예 3-1g
{4,10-비스(카르복시메틸)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2R)-2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세트산
Figure 112017129458416-pct00172
tert-부틸 {4,10-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2R)-2-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트 (실시예 3-1f; 260 mg, 0.099 mmol)를 교반 하에 실온에서 밤새 TFA (25 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 물 (20 mL)로 녹이고, 동결건조시켰다. 조 생성물을 다음 화학 단계에 추가의 특징화 없이 사용하였다.
실시예 3-1
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2R)-2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
실시예 3-1g로부터의 조 물질 {4,10-비스(카르복시메틸)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2R)-2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세트산을 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 트리스(아세테이토-카파O)가돌리늄 4수화물 (298 mg, 0.734 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 수산화나트륨 용액 (2 N)을 첨가하여 생성된 용액의 pH 값을 4.5로 조정하고, 70℃에서 2일 동안 교반을 계속하였다. 생성된 용액을 1 kDa 막을 사용하여 물 (7x100 mL)로 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조시켜 표제 화합물 (두 단계에 걸쳐 70 mg, 27%)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.39분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1290.1 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 860.3 (M + H)3+.
LC-MS (ES+): m/z (z = 2) = 1290.3 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 860.9 (M + H)3+, m/z (z = 4) = 645.6 (M + H)4+; Rt. = 0.25분.
실시예 3-2
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[(2S,16S)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2S)-2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
Figure 112017129458416-pct00173
실시예 3-2a
벤질 (2R)-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}프로파노에이트
Figure 112017129458416-pct00174
디클로로메탄 중 (R)-(+)-락트산 벤질 에스테르 (CAS No. [74094-05-6]; 8.00 g, 44.4 mmol)로부터, 상응하는 S-이성질체 (실시예 3-1c)와 유사하게 제조하였다. 수득된 반응 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
실시예 3-2b
벤질 (2S)-2-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노에이트
Figure 112017129458416-pct00175
트리-tert-부틸 2,2',2''-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (CAS No. [122555-91-3]; 1.00 당량, 15.2 g, 29.6 mmol) 및 실시예 3-2a에서 제조된 디클로로메탄 중 벤질 (2R)-2-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}프로파노에이트의 반응 혼합물로부터, 상응하는 R-이성질체 (실시예 3-1d)와 유사하게 제조하였다.
LC-MS (ES+): m/z = 677.4 (M + H)+, m/z (z =2) = 339.2 (M + H)2+; Rt. = 0.94분.
실시예 3-2c
(2S)-2-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로판산
Figure 112017129458416-pct00176
벤질 (2S)-2-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노에이트 (실시예 3-2b)로부터, 상응하는 R-이성질체 (실시예 3-1e)와 유사하게 제조하였다.
UPLC (ACN-NH3): Rt. = 1.31분.
MS (ES+): m/z = 587 (M + H)+.
LC-MS (ES+): m/z = 587.4 (M + H)+, m/z (z =2) = 294.2 (M + H)2+; Rt. = 0.82분.
실시예 3-2d
tert-부틸 {4,10-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-7-[(2S,16S)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2S)-2-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
Figure 112017129458416-pct00177
(2S)-2-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로판산 (실시예 3-2c) 및 2-아미노-N-(3-[(아미노아세틸)아미노]-2,2-비스{[(아미노아세틸)아미노]메틸}프로필)아세트아미드 테트라히드로클로라이드 (실시예 3-1b)로부터, 상응하는 R-이성질체 (실시예 3-1f)와 유사하게 제조하였다.
LC-MS (ES+): m/z (z =2) = 1318 (M + H)2+, m/z (z =3) = 879 (M + H)3+, m/z (z =4) = 660 (M + H)4+; Rt. = 0.95분.
실시예 3-2e
{4,10-비스(카르복시메틸)-7-[(2S,16S)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2S)-2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세트산
Figure 112017129458416-pct00178
tert-부틸 {4,10-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-7-[(2S,16S)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2S)-2-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트 (실시예 3-2d)로부터, 상응하는 R-이성질체 (실시예 3-1g)와 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 다음 화학 단계에 추가의 특징화 없이 사용하였다.
실시예 3-2
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[(2S,16S)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2S)-2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
{4,10-비스(카르복시메틸)-7-[(2S,16S)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2S)-2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세트산 (실시예 3-2e) 및 트리스(아세테이토-카파O)가돌리늄 4수화물로부터, pH 4.5에서 상응하는 R-이성질체 (실시예 3-1)와 유사하게 제조하였다. 생성된 반응 용액을 1 kDa 막을 사용하여 물 (8x100 mL)로 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.41분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1290 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 861 (M + H)3+.
LC-MS (ES+): m/z (z = 2) = 1290 (M + H)2+, m/z (z = 3) = 860 (M + H)3+, m/z (z = 4) = 645.6 (M + H)4+; Rt. = 0.23분.
실시예 4
펜타가돌리늄 [4-(1-{[2-(비스{2-[({1,4-비스[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]-1,4-디아제판-6-일}카르보닐)아미노]에틸}아미노)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-7,10-비스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112017129458416-pct00179
실시예 4a
6-(메톡시카르보닐)-1,4-디아제판디윰 디클로라이드
Figure 112017129458416-pct00180
6.00 g (17.7 mmol) 메틸 1,4-디벤질-1,4-디아제판-6-카르복실레이트 [참조: US 5,866,562]를 30 mL 메탄올 중에 용해시켰다. 6 mL 수성 염산 (37%), 6 mL 물 및 600 mg 목탄 상 팔라듐 (10%)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 17시간 동안 수소화시켰다 (1 atm). 촉매를 여과하고, 용액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 4.1 g (17.7 mmol, 100%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 3.62 - 3.84 (m, 9 H), 3.87 (s, 3 H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.20분.
MS (ES+): m/z = 159.1 (M + H)+, 유리 염기.
실시예 4b
1,4-디-tert-부틸 6-메틸 1,4-디아제판-1,4,6-트리카르복실레이트
Figure 112017129458416-pct00181
4.00 g (17.3 mmol, 1 당량) 6-(메톡시카르보닐)-1,4-디아제판디윰 디클로라이드 (실시예 4a)를 80 mL DMF 중에 용해시켰다. 7.71 g (76.2 mmol, 4.4 당량) 트리메틸 아민 및 8.31 g (38.1 mmol, 2.2 당량) 디-tert-부틸 디카르보네이트를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 수성 시트르산 (pH = 3 - 4), 반포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 4.92 g (13.7 mmol, 79%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (s, 18 H), 2.69 - 3.27 (m, 4 H), 3.35 - 4.00 (m, 5 H), 3.62 (s, 3 H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 1.32분.
MS (ES+): m/z = 359.2 (M + H)+.
실시예 4c
1,4-비스(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-6-카르복실산
Figure 112017129458416-pct00182
4.86 g (13.66 mmol) 1,4-디-tert-부틸 6-메틸 1,4-디아제판-1,4,6-트리카르복실레이트 (실시예 4b)를 82 mL THF 중에 용해시켰다. 27 mL 수성 수산화나트륨 (2 M)을 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 시트르산을 첨가하여 산성화 (pH = 3 - 4)시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물 4.67 g (12.4 mmol, 91%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 18 H), 2.58 - 2.86 (m, 1 H), 2.94 - 4.00 (m, 8 H), 12.50 (s, br, 1 H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 1.12분.
MS (ES+): m/z = 345.2 (M + H)+.
실시예 4d
디-tert-부틸 6-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}-1,4-디아제판-1,4-디카르복실레이트
Figure 112017129458416-pct00183
1.76 g (5.11 mmol, 1 당량) 1,4-비스(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-6-카르복실산 (실시예 4c) 및 0.65 g (5.62 mmol, 1.1 당량) 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온을 50 mL THF 중에 용해시켰다. 30 mL THF 중 1.16 g (5.62 mmol, 1.1 당량) N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 용액을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 침전된 우레아를 여과하였다. 활성화된 에스테르의 최종 용액을 직접 다음 화학 단계에 사용하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 1.24분.
MS (ES+): m/z = 442.3 (M + H)+.
실시예 4e
테트라-tert-부틸 6,6'-[이미노비스(에탄-2,1-디일카르바모일)]비스(1,4-디아제판-1,4-디카르복실레이트)
Figure 112017129458416-pct00184
실시예 4d로부터의 활성화된 에스테르 (5.11 mmol, 2.2 당량) 디-tert-부틸 6-{[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}-1,4-디아제판-1,4-디카르복실레이트의 용액에 517 mg (5.11 mmol, 2.2 당량) 트리에틸아민 및 240 mg (2.32 mmol, 1 당량) N-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 용액을 수성 수산화나트륨 (0.1 M), 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 증발에 의해 단리시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 1.20 g (1.59 mmol, 68%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 36 H), 2.51 - 2.70 (m, 7 H), 2.85 - 3.28 (m, 12 H), 3.45 - 4.10 (m, 8 H), 7.69 - 8.27 (m, 2 H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 1.20분.
MS (ES+): m/z = 756.7 (M + H)+.
실시예 4f
N,N'-(이미노디에탄-2,1-디일)비스(1,4-디아제판-6-카르복스아미드) 펜타히드로클로라이드
Figure 112017129458416-pct00185
385 mg (0.51 mmol) 테트라-tert-부틸 6,6'-[이미노비스(에탄-2,1-디일카르바모일)]비스(1,4-디아제판-1,4-디카르복실레이트) (실시예 4e)를 5.7 mL 메탄올 및 1.7 mL 수성 염산 (37%) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 교반 하에 2시간 동안 가열하였다. 단리를 위해, 현탁액을 증발 건조시켜 표제 화합물 277 mg (0.51 mmol, 100%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 3.18 (t, 4 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 3.51 (t, 4 H), 3.57 - 3.69 (m, 16 H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.24분.
MS (ES+): m/z = 356.3 (M + H)+, 유리 염기.
실시예 4
펜타가돌리늄 [4-(1-{[2-(비스{2-[({1,4-비스[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]-1,4-디아제판-6-일}카르보닐)아미노]에틸}아미노)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-7,10-비스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
150 mg (279 μmol, 1 당량) N,N'-(이미노디에탄-2,1-디일)비스(1,4-디아제판-6-카르복스아미드) 펜타히드로클로라이드 (실시예 4f)를 60 mL DMSO 중에 용해시켰다. 451 mg (3.49 mmol, 12.5 당량) N,N-디이소프로필에틸아민 및 3.67 g (4.88 mmol, 17.5 당량) 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (참조: WO 2001051095 A2)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 교반하고, 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 감압 하에 15 - 20 mL의 최종 부피로 농축시켰다. 농축물을 교반 하에 400 mL 에틸 아세테이트에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 1 kDa 막을 사용하여 물로 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 RP-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 672 mg (197 μmol, 70%)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.43분.
MS (ES-): m/z (z = 2) = 1706.3 (M - 2H)2- m; (ES+): m/z (z = 4) = 854.5 (M + 4H)4+.
실시예 5
가돌리늄, [μ6-[[10,10',10'',10'''-[[[[헥사히드로-1,4-비스[2-[[1-(옥소-κO)-2-[4,7,10-트리스[(카르복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN1,κN4,κN7,κN10]프로필]아미노]아세틸]-1H-1,4-디아제핀-6-일]카르보닐]이미노]비스[2,1-에탄디일이미노카르보닐(테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-6,1,4(5H)-트리일)비스[(2-옥소-2,1-에탄디일)이미노[1-메틸-2-(옥소-κO)-2,1-에탄디일]]]]테트라키스[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이토-κN1,κN4,κN7,κN10,κO1,κO4,κO7]](18-)]]헥사-
Figure 112017129458416-pct00186
실시예 5a
헥사-tert-부틸 6,6',6"-(에탄-1,2-디일카르바모일)트리스(1,4-디아제판-1,4-디카르복실레이트)
Figure 112017129458416-pct00187
1.20 g (3.48 mmol, 3 당량) 1,4-비스(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-6-카르복실산 (실시예 4c), 540 mg (4.18 mmol, 3.6 당량) 디이소프로필에틸아민 및 1.59 g (4.18 mmol, 3.6 당량) HATU를 30 mL DMF 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 8 mL DMF 중 120 mg (1.16 mmol, 1 당량) N-(2-아미노에틸)에탄-1,2-디아민 및 540 mg (4.18 mmol, 3.6 당량) N,N-디이소프로필에틸아민의 용액을 적가한 후, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 교반 하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석한 후, 용액을 수성 수산화나트륨 (0.1 M), 수성 시트르산 (1%), 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 감압 하에 증발에 의해 단리시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 660 mg (0.61 mmol, 52%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 54 H), 2.55 - 4.06 (m, 35 H), 7.90 - 8.52 (m, 2 H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 1.64분.
MS (ES+): m/z = 1082.7 (M + H)+.
실시예 5b
N,N-비스{2-[(1,4-디아제판-6-일카르보닐)아미노]에틸}-1,4-디아제판-6-카르복스아미드 헥사히드로클로라이드
Figure 112017129458416-pct00188
654 mg (0.60 mmol) 헥사-tert-부틸 6,6',6"-(에탄-1,2-디일카르바모일)트리스(1,4-디아제판-1,4-디카르복실레이트) (실시예 5a)를 6.8 mL 메탄올 및 3 mL 수성 염산 (37%) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 교반 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 단리를 위해, 현탁액을 증발 건조시켜 표제 화합물 441 mg (0.63 mmol, 105%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.20 - 3.71 (m, 35 H), 8.50 - 8.80 ppm (m, 2 H), 9.76 (s, br, 12 H).
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.19분.
MS (ES+): m/z = 482.3 (M + H)+, 유리 염기.
실시예 5
가돌리늄, [μ6-[[10,10',10'',10'''-[[[[헥사히드로-1,4-비스[2-[[1-(옥소-κO)-2-[4,7,10-트리스[(카르복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN1,κN4,κN7,κN10]프로필]아미노]아세틸]-1H-1,4-디아제핀-6-일]카르보닐]이미노]비스[2,1-에탄디일이미노카르보닐(테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-6,1,4(5H)-트리일)비스[(2-옥소-2,1-에탄디일)이미노[1-메틸-2-(옥소-κO)-2,1-에탄디일]]]]테트라키스[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이토-κN1,κN4,κN7,κN10,κO1,κO4,κO7]](18-)]]헥사-
150 mg (214 μmol, 1 당량) N,N-비스{2-[(1,4-디아제판-6-일카르보닐)아미노]에틸}-1,4-디아제판-6-카르복스아미드 헥사히드로클로라이드 (실시예 5b)를 60 mL DMSO 중에 용해시켰다. 0.42 g (3.21 mmol, 15 당량) N,N-디이소프로필에틸아민 및 3.38 g (4.50 mmol, 21 당량) 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (참조: WO 2001051095 A2)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 교반하고, 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 감압 하에 15 - 20 mL의 최종 부피로 농축시켰다. 농축물을 교반 하에 400 mL 에틸 아세테이트에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 1 kDa 막을 사용하여 물로 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 RP-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 595 mg (143 μmol, 67%)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.41분.
MS (ES+): m/z (z = 3) = 1384.6 (M + H)3+, m/z (z = 4) = 1039.5 (M + H)4+, m/z (z = 5) = 831.6 (M + H)5+.
실시예 6
가돌리늄, [μ6-[[10,10',10'',10''',10'''',10'''''-[(헥사히드로-1H-1,4,7-트리아조닌-1,4,7-트리일)트리스[카르보닐(테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-6,1,4(5H)-트리일)비스[(2-옥소-2,1-에탄디일)이미노[1-메틸-2-(옥소-κO)-2,1-에탄디일]]]]헥사키스[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이토-κN1,κN4,κN7,κN10,κO1,κO4,κO7]](18-)]]헥사-
Figure 112017129458416-pct00189
실시예 6a
헥사-tert-부틸 6,6',6"-(1,4,7-트리아조난-1,4,7-트리일트리카르보닐)트리스(1,4-디아제판-1,4-디-카르복실레이트)
Figure 112017129458416-pct00190
800 mg (2.32 mmol, 3 당량) 1,4-비스(tert-부톡시카르보닐)-1,4-디아제판-6-카르복실산 (실시예 4c), 360 mg (2.79 mmol, 3.6 당량) 디이소프로필에틸아민 및 1.06 g (2.79 mmol, 3.6 당량) HATU를 20 mL DMF 중에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 5 mL DMF 중 100 mg (774 μmol, 1 당량) 1,4,7-트리아조난 트리히드로클로라이드 및 360 mg (2.79 mmol, 3.6 당량) N,N-디이소프로필에틸아민의 용액을 적가한 후, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 교반 하에 3시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 디클로로메탄으로 희석한 후, 용액을 수성 수산화나트륨 (0.1 M), 수성 시트르산 (1%), 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조 생성물을 감압 하에 증발에 의해 단리시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 545 mg (492 μmol, 63%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.47 (s, 54 H), 2.85 - 4.45 (m, 39 H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 1.73분.
MS (ES+): m/z = 1108.8 (M + H)+.
실시예 6b
1,4,7-트리아조난-1,4,7-트리일트리스(1,4-디아제판-6-일메타논) 헥사히드로클로라이드
Figure 112017129458416-pct00191
380 mg (343 μmol) 헥사-tert-부틸 6,6',6"-(1,4,7-트리아조난-1,4,7-트리일트리카르보닐)트리스(1,4-디아제판-1,4-디카르복실레이트) (실시예 6a)를 3.90 mL 메탄올 및 1.72 mL 수성 염산 (37%) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 50℃에서 교반 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 단리를 위해, 현탁액을 증발 건조시켜 표제 화합물 257 mg (354 μmol, 103%)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.19분.
MS (ES+): m/z = 508.4 (M + H)+, 유리 염기.
실시예 6
가돌리늄, [μ6-[[10,10',10'',10''',10'''',10'''''-[(헥사히드로-1H-1,4,7-트리아조닌-1,4,7-트리일)트리스[카르보닐(테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-6,1,4(5H)-트리일)비스[(2-옥소-2,1-에탄디일)이미노[1-메틸-2-(옥소-κO)-2,1-에탄디일]]]]헥사키스[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이토-κN1,κN4,κN7,κN10,κO1,κO4,κO7]](18-)]]헥사-
175 mg (241 μmol, 1 당량) 1,4,7-트리아조난-1,4,7-트리일트리스(1,4-디아제판-6-일메타논) 헥사히드로클로라이드 (실시예 6b)를 60 mL DMSO 중에 용해시켰다. 467 mg (3.61 mmol, 15 당량) N,N-디이소프로필에틸아민 및 3.80 g (5.06 mmol, 21 당량) 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (참조: WO 2001051095 A2)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 교반하고, 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 감압 하에 15 - 20 mL의 최종 부피로 농축시켰다. 농축물을 교반 하에 400 mL 에틸 아세테이트에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 1 kDa 막을 사용하여 물로 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 RP-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 590 mg (141 μmol, 58%)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.43분.
MS (ES+): m/z (z = 3) = 1393.1 (M + 3H)3+ , m/z (z =4) = 1045.5 (M + 4H)4+, m/z (z = 5) = 837.0 [(M + 5H)5+.
실시예 7
가돌리늄, [μ4-[[10,10',10'',10'''-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라일테트라키스[(2-옥소-2,1-에탄디일)이미노[1-메틸-2-(옥소-κO)-2,1-에탄디일]]]테트라키스[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이토-κN1,κN4,κN7,κN10,κO1,κO4,κO7]](12-)]]테트라-
Figure 112017129458416-pct00192
35 mg (203 μmol, 1 당량) 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸을 60 mL DMSO 중에 용해시켰다. 2.14 g (2.84 mmol, 14 당량) 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (참조: WO 2001051095 A2)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 교반하고, 50℃에서 8시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 감압 하에 15 - 20 mL의 최종 부피로 농축시켰다. 농축물을 교반 하에 400 mL 에틸 아세테이트에 붓고, 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 물 중에 용해시키고, 생성된 용액을 1 kDa 막을 사용하여 물로 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 RP-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 28 mg (10.6 μmol, 5%)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.41분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1311.7 (M + 2H)2+, m/z (z = 3) = 873.1 (M + 3H)3+ .
실시예 8
가돌리늄, [μ6-[테트라히드로-2,5,8-트리스[N-[1-(옥소-κO)-2-[4,7,10-트리스[(카르복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN1,κN4,κN7,κN10]프로필]글리실-3-[[2-[[1-(옥소-κO)-2-[4,7,10-트리스[(카르복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN1,κN4,κN7,κN10]프로필]아미노]아세틸]아미노]-L-알라닐]-1H,4H-3a,6a-(메탄이미노메타노)피롤로[3,4-c]피로에이토(18-)]]헥사-
Figure 112017129458416-pct00193
실시예 8a
테트라히드로-1H,4H-3a,6a-(메타노이미노메타노)피롤로[3,4-c]피롤
Figure 112017129458416-pct00194
4.0 g (6.5 mmol) 2,5,8-트리스((4-메틸페닐)술포닐)테트라히드로-1H,4H-3a,6a-(메타노이미노메타노)피롤로[3,4-c]피롤 (문헌 [J. Org. Chem. 1996, 61, 8897-8903]에 약술된 절차를 통해 제조됨)을 44 mL 수성 브로민화수소산 (47%) 및 24 mL 아세트산 중에서 18시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 수성 상을 동결건조시키고, 소량의 물에 녹이고, 물을 사용하는 용리에 의해 음이온 교환 칼럼 (다우엑스(DOWEX) 1X8)을 통과시켰다. 염기성 분획을 수집하고, 농축시켜 테트라히드로-1H,4H-3a,6a-(메타노이미노메타노)피롤로[3,4-c]피롤 0.89 g을 유리 염기로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 2.74 (s, 12 H) ppm.
실시예 8b
tert-부틸-{1-[5,8-비스{2,3-비스[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일}디히드로-1H,4H-3a,6a-(메타노이미노메타노)피롤로[3,4-c]피롤-2(3H)-일]-3-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노]-1-옥소프로판-2-일}카르바메이트
Figure 112017129458416-pct00195
4.3 mL DMF 중 431.5 mg (0.89 mmol, CAS [201472-68-6]) N-(tert-부톡시카르보닐)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]알라닌 N,N-디시클로헥실암모늄 염, 0.44 mL (2.54 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 386 mg (1.0 mmol) HATU로부터 제조된 용액을 2 mL DMF 중 테트라히드로-1H,4H-3a,6a-(메타노이미노메타노)피롤로[3,4-c]피롤 38.9 mg (254 μmol)에 첨가하였다. 합한 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 아미노 상 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트, 0에서 100%)에 이어서 정제용 HPLC (C18-크로마토렉스 10 μm, 물 중 아세토니트릴 + 0.1% 포름산, 65%에서 100%)에 의해 정제하여 tert-부틸-{1-[5,8-비스{2,3-비스[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일}디히드로-1H,4H-3a,6a-(메타노이미노메타노)피롤로[3,4-c]피롤-2(3H)-일]-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-옥소프로판-2-일}카르바메이트 68.6 mg을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 1.43 s, br, 54H), 3.34 - 3.97 (m, 18H), 4.48 (s, br, 3H), 5.01-5.67(m, 6H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 1.48분.
MS (ES+): m/z = 1012.6 (M + H)+.
실시예 8c
3,3',3"-[1H,4H-3a,6a-(메타노이미노메타노)피롤로[3,4-c]피롤-2,5,8(3H,6H)-트리일]트리스(3-옥소프로판-1,2-디아미늄) 헥사클로라이드
Figure 112017129458416-pct00196
65 mg (60 μmol) tert-부틸-{1-[5,8-비스{2,3-비스[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로파노일} 디히드로-1H,4H-3a,6a-(메타노이미노메타노)피롤로[3,4-c]피롤-2(3H)-일]-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-옥소프로판-2-일}카르바메이트 (실시예 8b)를 2.0 mL DMF 중에 용해시키고, 0.48 mL 디옥산 중 염산 (4 M, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선 하에 80℃에서 10분 동안 교반 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 소량의 물에 녹이고, 동결건조시켜 3,3',3"-[1H,4H-3a,6a-(메타노이미노메타노)피롤로[3,4-c]피롤-2,5,8(3H,6H)-트리일]트리스(3-옥소프로판-1,2-디아미늄) 헥사클로라이드 38.9 mg을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, D2O): δ = 3.40 - 3.50 (m, 3H), 3.52 - 3.56 (m, 3H), 3.79 - 4.19 (m, 12H), 4.51 - 4.54 (m, 3H) ppm.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.20분.
MS (ES+): m/z = 412.3([M + H)+, 유리 염기.
실시예 8
가돌리늄, [μ6-[테트라히드로-2,5,8-트리스[N-[1-(옥소-κO)-2-[4,7,10-트리스[(카르복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN1,κN4,κN7,κN10]프로필]글리실-3-[[2-[[1-(옥소-κO)-2-[4,7,10-트리스[(카르복시-κO)메틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데크-1-일-κN1,κN4,κN7,κN10]프로필]아미노]아세틸]아미노]-L-알라닐]-1H,4H-3a,6a-(메탄이미노메타노)피롤로[3,4-c]피로에이토(18-)]]헥사-
30 mg (48 μmol) 3,3',3"-[1H,4H-3a,6a-(메타노이미노메타노)피롤로[3,4-c]피롤-2,5,8 (3H,6H)-트리일]트리스(3-옥소프로판-1,2-디아미늄) 헥사클로라이드 (실시예 8c)를 1.8 mL DMSO, 1.8 mL DMF, 및 116 μL 피리딘의 혼합물 중에 용해시켰다. 60℃에서, 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 281 mg (0.38 mmol, WO 2001051095 A2)을 첨가하고, 이어서 44 μL 트리메틸아민을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 또 다른 양의 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 (56 mg, 75 μmol) 및 트리메틸아민 (5.4 μL)을 60℃에서 첨가하고, 60℃에서 교반을 15시간 동안 계속하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 200 mL에 녹이고, 생성된 용액을 1 kDa 막을 사용하여 한외여과하였다. 보유물을 추가 200 mL의 탈이온수로 2회 희석한 후, 한외여과를 계속하고, 최종 보유물을 동결건조시켰다. 잔류물을 1.6 mL DMSO, 1.6 mL DMF, 및 105 μL 피리딘의 혼합물 중에 용해시키고, 261 mg (0.35 mmol) 가돌리늄 2,2',2''-[10-(1-{[2-(4-니트로페녹시)-2-옥소에틸]아미노}-1-옥소프로판-2-일)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일]트리아세테이트 및 48 μL 트리에틸아민의 첨가를 60℃에서 3회째 반복하였다. 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 1 kDa 막을 사용하는 한외여과 절차를 반복하고, 3회 200 mL 여과 후에, 보유물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (엑스브리지 C18, 5μm, 물 중 아세토니트릴 + 0.1% 포름산, 0%에서 7%)에 의해 정제하여 표제 화합물 51 mg을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH 긴 실행): Rt. = 2.95분.
MS (ES+): m/z (z =3) = 1360.4 (M + 3H)3+ , m/z (z =4) = 1021.3 (M + 4H)4+, m/z (z = 5) = 817.5 (M + 5H)5+.
실시예 9
가돌리늄, [μ4-[[10,10',10'',10'''-[3,7,9-트리아자비시클로[3.3.1]노난-3,7-디일비스[카르보닐(테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-6,1,4(5H)-트리일)비스[2-(옥소-κO)-2,1-에탄디일]]]테트라키스[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이토-κN1,κN4,κN7,κN10,κO1,κO4,κO7]](12-)]]테트라-
Figure 112017129458416-pct00197
실시예 9a
3,7,9-트리아자비시클로[3.3.1]노난
Figure 112017129458416-pct00198
220 mg (0.49 mmol) 3,9-디벤질-7-(페닐술포닐)-3,7,9-트리아자비시클로[3.3.1]노난 (문헌 [Tetrahedron Letters, 2005, 46, 5577-5580]에 약술된 절차를 통해 제조됨)을 3.4 mL 수성 브로민화수소산 (47%) 및 1.8 mL 아세트산 중에서 17시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 수성 상을 동결건조시키고, 소량의 물에 녹이고, 물을 사용하는 용리에 의해 음이온 교환 칼럼 (다우엑스 1X8)을 통과시켰다. 염기성 분획을 수집하고, 농축시켜 3,7,9-트리아자비시클로[3.3.1]노난 29.6 mg을 유리 염기로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 2.88 (t, 2H), 3.15 (d, 8H) ppm.
실시예 9b
6-(메톡시카르보닐)-1,4-디아제판디윰 디클로라이드
Figure 112017129458416-pct00199
42 mL 메탄올 중 8.3 g (24.5 mmol) 메틸 1,4-디벤질-1,4-디아제판-6-카르복실레이트 (US005866562A, p.9와 유사하게 제조됨)에 8.3 mL 진한 염산, 물 2 mL 및 830 mg 목탄 상 팔라듐 (10%)을 첨가하였다. 현탁액을 수소 분위기 하에 40℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 경로를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 그 후 톨루엔을 2회 첨가하고, 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 중에 용해시키고, 동결건조시켜 6-(메톡시카르보닐)-1,4-디아제판디윰 디클로라이드 5.65 g을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 3.49 - 3.68 (m, 9H), 3.70 - 3.73 (m, 4H), 3.75 (s, 3H) ppm.
실시예 9c
메틸 1,4-비스{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-1,4-디아제판-6-카르복실레이트
Figure 112017129458416-pct00200
10 mL 디클로로메탄 중 6-(메톡시카르보닐)-1,4-디아제판디윰 디클로라이드 200 mg (0.78 mmol)에 10 mL (6.2 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 1.04 g (1.56 mmol) 트리-tert-부틸 2,2',2''-(10-{2-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (문헌 [Cong Li et al., J. Am.Chem.Soc. 2006, 128, p.15072-15073; S3-5 및 Galibert et al., Bioorg. Med. Chem. Letters 2010 (20), 5422-5425]와 유사하게 제조됨)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 아미노 상 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트, 20에서 100%에 이어서, 에틸 아세테이트 중 에탄올 0에서 100%)에 의해 정제하여 표제 화합물 210 mg을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.94분.
MS (ES+): m/z = 1267.6 (M + 1H)+
실시예 9d
1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산, 10,10',10'',10'''-[3,7,9-트리아자비시클로[3.3.1]노난-3,7-디일비스[카르보닐(테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-6,1,4(5H)-트리일)비스(2-옥소-2,1-에탄디일)]]테트라키스-, 1,1',1'',1''',4,4',4'',4''',7,7',7'',7'''-도데카키스(1,1-디메틸에틸) 에스테르
Figure 112017129458416-pct00201
305 mg (0.24 mmol) 메틸 1,4-비스{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-1,4-디아제판-6-카르복실레이트 (실시예 9c)를 3.9 mL THF 중에 용해시키고, 0.87 mL 물 중 6.6 mg 수산화리튬의 용액을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 리튬 1,4-비스{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-1,4-디아제판-6-카르복실레이트 (300 mg)를 2.0 mL 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 120 μL (0.71 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민, 112 mg (0.30 mmol) HATU 및 40 mg (0.30 mmol) 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올을 첨가하고, 15분 동안 교반한 후, 1 mL 디클로로메탄 중 3,7,9-트리아자비시클로[3.3.1]노난 15 mg (0.12 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 교반하였다. 1 mL 디클로로메탄 중 조 리튬 1,4-비스{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}-1,4-디아제판-6-카르복실레이트의 추가의 170 mg에 67 mg (0.18 mmol) HATU, 24 mg (0.18 mmol) 3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올을 15분에 걸쳐 첨가하고, 50 μL N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 새로이 제조된 HATU 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 1일 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 그 후 톨루엔을 6회 첨가하고, 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 아미노 상 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트, 0에서 100%에 이어서, 에틸 아세테이트 중 에탄올 0에서 40%)에 의해 정제하여 표제 화합물 181 mg을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.78-0.84분.
MS (ES-): m/z (z = 2) = 1298.7 (M - 2H)2-
실시예 9
가돌리늄, [μ4-[[10,10',10'',10'''-[3,7,9-트리아자비시클로[3.3.1]노난-3,7-디일비스[카르보닐(테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-6,1,4(5H)-트리일)비스[2-(옥소-κO)-2,1-에탄디일]]]테트라키스[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세테이토-κN1,κN4,κN7,κN10,κO1,κO4,κO7]](12-)]]테트라-
390 mg (mmol) 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산, 10,10',10'',10'''-[3,7,9-트리아자비시클로[3.3.1]노난-3,7-디일비스[카르보닐(테트라히드로-1H-1,4-디아제핀-6,1,4(5H)-트리일)비스(2-옥소-2,1-에탄디일)]]테트라키스-, 1,1',1'',1''',4,4',4'',4''',7,7',7'',7'''-도데카키스(1,1-디메틸에틸) 에스테르 (실시예 9d)를 10.8 mL 물 중에 용해시키고, 용액을 수성 염산 (2M)을 첨가하여 pH 2.5로 조정하였다. 440 mg (1.25 mmol) 가돌리늄(III)옥시드를 첨가하고, 현탁액의 pH를 pH 5로 변화시키면서, 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 초음파처리하고, 여과하였다. 여과물을 1 kDa 막을 사용하여 한외여과하였다. 보유물을 추가 100 mL의 탈이온수로 2회 희석한 후, 한외여과를 계속하고, 최종 보유물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC (C18 YMC-ODS AQ, 10 μm, 물 중 아세토니트릴 + 0.1% 포름산, 1%에서 10%)에 의해 정제하여 표제 화합물 14.5 mg을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.34분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1272.9 (M + 2H)2+
실시예 10
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[2-옥소-2-({3-({[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)-2,2-비스[({[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)메틸]프로필}아미노)에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
Figure 112017129458416-pct00202
실시예 10a
tert-부틸 {4,10-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-7-[2-옥소-2-({3-({[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)-2,2-비스[({[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)메틸]프로필}아미노)에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
Figure 112017129458416-pct00203
6.6 mg (49.8 μmol, 1 당량) 2,2-비스(아미노메틸)프로판-1,3-디아민 (참조: W. Hayes et al., Tetrahedron 59 (2003), 7983 - 7996)을 7 mL DMSO 중에 용해시켰다. 77 mg (0.6 mmol, 12 당량) N,N-디이소프로필에틸아민 및 400 mg (0.6 mmol, 12 당량) 트리-tert-부틸 2,2',2''-(10-{2-[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]-2-옥소에틸}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세테이트 (참조: M. Galibert et al., Bioorg. Med. Chem. Letters 2010 (20), 5422-5425 및 J. Am.Chem.Soc. 2006, 128, p.15072-15073; S3-5)를 첨가한 후, 생성된 반응 혼합물을 교반하고, 50℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 화학 단계에 추가의 특징화 없이 사용하였다.
실시예 10b
{4,10-비스(카르복시메틸)-7-[2-옥소-2-({3-({[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)-2,2-비스[({[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)메틸]프로필}아미노)에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세트산
Figure 112017129458416-pct00204
실시예 10a로부터의 조 tert-부틸 {4,10-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-7-[2-옥소-2-({3-({[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)-2,2-비스[({[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)메틸]프로필}아미노)에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트를 40 mL TFA 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 화학 단계에 추가의 특징화 없이 사용하였다.
실시예 10
테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[2-옥소-2-({3-({[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)-2,2-비스[({[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)메틸]프로필}아미노)에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트
실시예 10b로부터의 조 {4,10-비스(카르복시메틸)-7-[2-옥소-2-({3-({[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)-2,2-비스[({[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)메틸]프로필}아미노)에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세트산을 10 mL 물 중에 용해시켰다. 트리스(아세테이토-카파O)가돌리늄 4수화물 326 mg을 첨가한 후, 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 생성된 용액의 pH 값을 3.5 - 4.5로 조정하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반 하에 밤새 가열하였다. 생성된 용액을 1 kDa 막을 사용하여 물로 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 RP-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 65 mg (28 μmol, 46%)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.40분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1149.7 (M + 2H)2+, m/z (z =3) = 766.0 (M + 3H)3+ .
실시예 11
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-8,8-비스({[({[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-3,6,10,13-테트라아자펜타데크-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112017129458416-pct00205
실시예 11a
tert-부틸 [4,10-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-8,8-비스({[({[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-3,6,10,13-테트라아자펜타데크-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
Figure 112017129458416-pct00206
2.99 g (4.75 mmol, 12 당량) N-{[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}글리신 (참조: M. Suchy et al., Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 2560 - 2566) 및 732 mg (5.70 mmol, 14.4 당량) 에틸디이소프로필아민을 40 mL N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 2.17 g 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU; 5.70 mmol, 14.4 당량)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 100.1 mg (396 μmol, 1 당량) 2,2-비스(암모니오메틸)프로판-1,3-디아미늄 테트라클로라이드 (참조: W. Hayes et al., Tetrahedron 59 (2003), 7983 - 7996) 및 982.7 mg (7.60 mmol, 19.2 당량) 에틸디이소프로필아민을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 냉각된 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 다음 화학 단계에 추가의 특징화 없이 사용하였다.
실시예 11b
[4,10-비스(카르복시메틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-8,8-비스({[({[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-3,6,10,13-테트라아자펜타데크-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산
Figure 112017129458416-pct00207
실시예 11a로부터의 조 tert-부틸 [4,10-비스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-8,8-비스({[({[4,7,10-트리스(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-3,6,10,13-테트라아자펜타데크-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트를 125 mL TFA 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 유성 생성물을 200 mL 물 중에 용해시키고, 동결건조에 의해 단리시키고, 다음 화학 단계에 추가의 특징화 없이 사용하였다.
실시예 11
테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-8,8-비스({[({[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-3,6,10,13-테트라아자펜타데크-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
실시예 11b로부터의 조 [4,10-비스(카르복시메틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-8,8-비스({[({[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-3,6,10,13-테트라아자펜타데크-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산을 100 mL 물 중에 용해시켰다. 트리스(아세테이토-카파O)가돌리늄 4수화물 2.89 g을 첨가한 후, 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 생성된 용액의 pH 값을 3.0 - 3.5로 조정하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반 하에 24시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 1 kDa 막을 사용하여 물로 한외여과하고, 최종 보유물을 동결건조시켰다. 조 생성물을 RP-크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 296 mg (120 μmol, 30%)을 수득하였다.
UPLC (ACN-HCOOH): Rt. = 0.41분.
MS (ES+): m/z (z = 2) = 1262.8 (M + 2H)2+, m/z (z =3) = 841.5 (M + 3H)3+ .
참조 화합물 1
가도비스트® (가도부트롤, 바이엘 아게(Bayer AG), 독일 레버쿠젠)
참조 화합물 2
마그네비스트® (가도펜테테이트 디메글루민, 바이엘 아게, 독일 레버쿠젠)
참조 화합물 3
프리모비스트® (가독세테이트 이나트륨, 바이엘 아게, 독일 레버쿠젠)
참조 화합물 4
가도머-17은 EP0836485B1, 실시예 1k에 기재된 바와 같이 합성함.
실시예 화합물의 시험관내 및 생체내 특징화
실시예를 선택된 검정에서 1회 이상 시험하였다. 1회 초과로 시험한 경우에, 데이터는 평균값으로서 또는 중앙값으로서 기록되며, 여기서
Figure 112017129458416-pct00208
산술 평균 값으로서 또한 지칭되는 평균값은 시험된 횟수로 나눈 수득된 값의 합계를 나타내고,
Figure 112017129458416-pct00209
중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 등급화했을 때에 값들의 군의 중간 수를 나타낸다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 홀수인 경우에, 중앙값은 중간 값이다. 데이터 세트에서의 값들의 개수가 짝수인 경우에, 중앙값은 2개의 중간 값의 산술 평균이다.
실시예를 1회 이상 합성하였다. 1회 초과로 합성한 경우에, 검정으로부터의 데이터는 1개 이상의 합성 배치의 시험으로부터 수득된 데이터 세트를 이용하여 계산된 평균값 또는 중앙값을 나타낸다.
실시예 A
1.4 T에서의 이완성 측정
1.41 T에서의 이완성 측정을 60 MHz의 공명 주파수 및 37℃의 온도에서 작동하는 미니스펙(MiniSpec) mq60 분광계 (브루커 애널리틱(Bruker Analytik), 독일 카를스루에)를 사용하여 수행하였다. T1 이완 시간은 적어도 5 x T1의 고정 이완 지연을 사용하는 표준 역전 회복 (IR) 방법을 사용하여 결정하였다. 가변 역전 시간 (TI)은 미니스펙 mq60의 표준 소프트웨어 (8 단계)에 의해 자동으로 계산하였다. T2 측정은 적어도 5 x T1의 이완 지연을 적용하여, 카르-푸르셀-메이붐-길 (CPMG) 펄스 연쇄를 사용하여 수행하였다.
각각의 이완성 측정은 3개의 상이한 Gd 농도 (0.05 내지 2 mM의 3개의 농도)를 사용하여 수행하였다. 실시예 화합물 1-10의 T1 및 T2 이완 시간은 상이한 매질, 예를 들어 물, 태아 소 혈청 (FBS, 시그마, F7524) 및 인간 혈장에서 측정하였다.
인간 혈장 제조: 각각의 실험을 위해, 신선한 혈액을 10 mL 시트레이트-튜브 (자르슈테트 S-모노벳(Sarstedt S-Monovette) 02.1067.001, 10 mL, 시트레이트)를 사용하여 지원자로부터 채혈하였다. 10 mL 시트레이트-튜브를 조심스럽게 10회 뒤집어 혈액과 항응고제를 혼합하고, 실온에서 1811g에서 15분 동안 원심분리하였다 (에펜도르프(Eppendorf), 원심분리 5810R).
이완성 ri (i=1, 2인 경우)는 물 및 혈장에서 측정된 이완율 Ri에 기초하여 계산하였다.
Ri = Ri (0) + ri [CGd],
여기서 Ri(0)은 각각 용매의 이완율을 나타내고, CGd는 가돌리늄에 대해 정규화된 화합물의 농도를 나타낸다. 조사된 용액의 가돌리늄 농도는 유도 결합 플라즈마 질량 분광분석법 (ICP-MS 애질런트 7500a, 독일 발트브론)에 의해 확인하였다.
결정된 이완성 값은 표 1에 요약되어 있다.
표 1: 1.41 T에서의 물, 태아 소 혈청 (FBS) 및 인간 혈장에서 조사된 화합물의 이완성 및 1.5 T에서 물 및 소 혈장에서의 참조 화합물 1-4 (RC1-RC4)의 이완성. 모든 값은 37℃에서 측정하고, Gd에 대해 정규화하였으며, L mmol- 1 s- 1 단위로 제시하였다.
Figure 112017129458416-pct00210
* 값은 L mmol- 1 s- 1 단위로 제시되어 있다.
^ 문헌 [Rohrer et. al. (Invest. Radiol. 2005; 40, 11: 715-724)]으로부터의 참조 화합물로부터의 이완성, 소 혈장 (크래버 게엠베하(Kreaber GmbH), 파마슈티칼 로 머티리얼(Pharmaceutical Raw Material), 독일 엘러벡)
3.0 T에서의 이완성 측정
3.0 T에서의 이완성 측정을, 무릎-코일 (센스-니-8(SENSE-Knee-8), 필립스 헬스케어(Philips Healthcare), 도이칠란트 함부르크)을 사용하는 전신 3.0 T MRI 스캐너 (필립스 인테라(Philips Intera), 필립스 헬스케어(Philips Healthcare), 도이칠란트 함부르크)를 사용하여 수행하였다. 샘플 튜브 (크리오튜브tm 바이알스(CryoTubetm Vials), 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) 1.8 mL, 덴마크 로스킬데)를 물로 채운 박스 내의 플라스틱 홀더에 3열의 4 및 5개의 튜브로 위치시켰다. 온도를 37℃로 조정하였다. MRI 시퀀스의 경우, 7.46 밀리초를 갖는 가장 짧은 가능한 에코-시간 (TE)을 사용하였다. 역전 시간은, 조영 매체 함유 용액의 모든 이완 시간의 추정 T1 범위에 상응하는 T1 값을 측정하기 위한 시퀀스를 최적화하도록 선택하였다. 하기 역전 시간 (TI)을 적용하였다: 50, 100, 150, 200, 300, 500, 700, 1000, 1400, 2100, 3200 및 4500 밀리초. 시퀀스를, 최종 에코의 등록 후 3.4초의 일정한 이완 지연으로 실행하였다 (3450 내지 7900 밀리초의 범위의 가변 TR). 적합한 절차의 세부사항은, 문헌 [Rohrer et.al. (Invest. Radiol. 2005; 40, 11: 715-724)]를 참조한다. 팬텀 측정의 실험 매트릭스는 320 x 320이었다.
이완성은 각각의 화합물의 3개의 상이한 농도 (0.05 내지 2 mM의 3개의 농도)를 사용하여 평가하였다.
실시예 화합물 1-6의 T1 이완 시간을 물 및 인간 혈장에서 측정하였다. 인간 혈장 제조: 각각의 실험을 위해, 신선한 혈액을 10 mL 시트레이트-튜브 (자르슈테트 S-모노벳 02.1067.001, 10 mL, 시트레이트)를 사용하여 지원자로부터 채혈하였다. 10 mL 시트레이트-튜브를 조심스럽게 10회 뒤집어 혈액과 항응고제를 혼합하고, 실온에서 1811g에서 15분 동안 원심분리하였다 (에펜도르프, 원심분리 5810R).
이완성 ri (i=1, 2인 경우)는 물 및 혈장에서 측정된 이완율 Ri에 기초하여 계산하였다.
Ri = Ri (0) + ri [CGd],
여기서 Ri(0)은 각각 용매의 이완율을 나타내고, CGd는 가돌리늄에 대해 정규화된 화합물의 농도를 나타낸다 (표 2).
표 2: 3.0 T 및 37℃에서 물 및 인간 혈장에서의 이완성 (Gd에 대해 정규화됨) [L mmol- 1 s-1]
Figure 112017129458416-pct00211
* 평균 ± 표준 편차, 값은 L mmol- 1 s- 1 단위로 제시되어 있다.
실시예 B
약동학적 파라미터
실시예 3의 화합물의 약동학적 파라미터를 수컷 래트 (한-위스타(Han-Wistar), 220-230 g, n=3)에서 결정하였다. 화합물을 동물의 꼬리 정맥 내에 볼루스로서 멸균 수용액 (52.5 mmol Gd/L)으로서 투여하였다. 용량은 0.1 mmol Gd/kg이었다. 혈액을 주사 후 1, 3, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480 및 1440분에 샘플링하고, Gd 농도를 유도 결합 플라즈마 질량 분광분석법 (ICP-MS 애질런트 7500a, 독일 발트브론)에 의해 결정하였다. 혈액 수준을 0.625 (래트 혈액의 혈장 분율, 엄밀한 세포외 분포를 가정함)로 나눔으로써 혈장 농도로 전환하였다. 대조군으로서, 3마리의 동물을 저분자량 조영제인 가도비스트®로 동일한 방식으로 처리하였다. 혈장 수준의 시간 경과는 도 1에 제시되어 있다.
수득된 데이터를 3 구획 모델로 피팅하여 (포에닉스 - 윈논린(Phoenix - WinNonlin)) 약동학적 파라미터를 수득하였으며, 이는 표 3에 제시되어 있다.
표 3: 혈장 수준의 시간 경과
Figure 112017129458416-pct00212
실시예 C
5일 후의 배출 및 잔류 기관 가돌리늄 농도
실시예 3의 배출 및 기관 분포를 수컷 래트 (한-위스타, 100-110 g, n=3)에서 결정하였다. 화합물을 동물의 꼬리 정맥 내에 볼루스로서 멸균 수용액 (54 mmol Gd/L)으로서 투여하였다. 용량은 0.1 mmol Gd/kg이었다. 소변을 주사 후 하기 시간 주기 0-1시간, 1-3시간, 3-6시간, 6-24시간, 1-2일 및 2-5일에 수집하고, 분변을 주사 후 0-1일, 1-2일 및 2-5일에 수집하였다. 대조군으로서, 3마리의 동물을 저분자량 조영제인 가도비스트®로 동일한 방식으로 처리하였다. 제7일에, 동물을 희생시키고, 하기 기관을 절제하였다: 혈액, 간, 신장, 비장, 심장, 폐, 뇌, 장간막 림프절, 근육, 피부, 위, 장, 골 및 골수. 나머지 도체는 동결 건조시키고, 미세 분말로 분쇄하였다. 기관 및 도체에서의 Gd 농도를 ICP-MS (ICP-MS 애질런트 7500a, 독일 발트브론)에 의해 결정하였다. 실시예 3 및 참조 화합물 1 (가도비스트®)의 기관 분포의 결과가 표 4에 요약되어 있다. 실시예 3은 신장을 통해 빠르게 배출된다. 3시간 후에는, 주사된 용량 중의 95.8% ± 3.4% 및 5일 후에는, 96.9% ± 3.7%가 소변에서 발견되었다. 약 1.4% ± 0.6%가 분변을 통해 배출되었다. 투여된 용량의 0.5% 미만이 주사 7일 후에 신체에 존재하였다. 배출 기관인 신장을 제외하고, 개별 기관은 주사 용량의 0.03% 미만을 함유하였다.
표 4: 래트에서의 가도비스트® 및 실시예 3의 배출 및 기관 분포
Figure 112017129458416-pct00213
실시예 D
화학적 안정성
실시예 1, 2, 3 및 6을 개별적으로 pH 7.4의 10 mM 트리스-HCl 완충제 중에 5 mmol Gd/L의 최종 농도로 용해시켰다. 분취물을 제거하고, 나머지 투명한 무색 용액을 121℃에서 20분 동안 오토클레이빙하였다. 오토클레이빙 후에, 용액은 여전히 투명하고 무색이었다. 오토클레이빙 전후에 제거된 분취물을 HPLC-ICP-MS에 의해 분석하여 화합물의 완전성을 결정하였다.
HPLC: 칼럼: 하이퍼카르브(Hypercarb) 2.5 mm x 15 cm. 용매 A: 물 중 0.1% 포름산. 용매 B: 아세토니트릴. 구배 10분 동안 100% A에서 5% A + 95% B. 유량 1 ml/분. 158Gd로 조정된 ICP-MS에 의해 검출하였다. 검출된 Gd의 강도를 나타내는 크로마토그램을 시각적으로 비교하였다. 오토클레이빙 전후에 크로마토그램에서의 변화는 검출되지 않았다. 화합물은 오토클레이빙 절차 동안 안정하였다.
실시예 E
아연 및 포스페이트의 첨가 후의 가돌리늄 방출
MRI 조영 매체의 안정성 결정을 위한 금속교환 평가를 위한 양성자 이완측정 프로토콜은 문헌 [Laurent S. et al. (Invest. Radiol. 2001; 36, 2: 115-122)]에 기재되어 있다. 상기 기술은 2.5 mmol/L 가돌리늄 착물 및 2.5 mmol/L ZnCl2 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 독일 뮌헨)를 함유하는 포스페이트 완충제 (pH 7.00, 26 mmol/L, KH2PO4 머크(Merck), 독일 헤센)에서의 물 양성자 상자성 종축 이완율의 전개에 대한 측정에 기초한다. ZnCl2 250 mmol/L 용액의 100 마이크로리터를 상자성 착물 (참조 화합물 1-4 및 실시예 3)의 완충 용액 10 mL에 첨가하였다. 혼합물을 격렬하게 교반하고, 이완측정 연구를 위해 300 μL를 0분, 60분, 120분, 3시간, 4시간, 5시간, 24시간, 48시간 및 72시간에 채취하였다. 측정은 60 MHz 및 37℃에서 미니스펙 mq60 분광계 (브루커 애널리틱, 독일 카를스루에) 상에서 수행하였다. 참조 화합물 1 (가도비스트®), 참조 화합물 2 (마그네비스트®) 및 참조 화합물 3 (프리모비스트®)과 비교한 실시예 3의 결과가 도 2에 제시되어 있다. 가돌리늄 금속교환이 포스페이트-완충 용액 중에서 Zn2 + 이온에 의해 촉발되면, 이어서 자유 방출 Gd3 +는 자유 PO4 3- 이온과 반응하여 GdPO4를 형성할 것이다. GdPO4의 저용해도로 인해, 가돌리늄의 일부는 고체로서 침전되고, 물의 종축 이완율에 대해 어떠한 추가의 영향도 미치지 않는다. 양성자 이완율의 감소는 낮은 안정성을 갖는 가돌리늄 킬레이트에 대해 관찰될 것이다 [도 2의 선형 조영 매체 참조: 참조 화합물 2 (마그네비스트®) 및 3 (프리모비스트®)]. 실시예 3의 안정성은 참조 화합물 1 (가도비스트®)의 높은 안정성과 유사하다.
실시예 F
37℃, 15일에 인간 혈장에서의 Gd-착물 안정성
실시예 3 및 10을 개별적으로 1 mmol Gd/L으로 인간 혈장 중에 용해시켰다. 방출된 Gd3 +에 대한 참조로서, 0.1 mmol/L 가돌리늄 클로라이드 (GdCl3)를 인간 혈장 중에 용해시켰다. 혈장 샘플을 5% CO2 분위기 하에 37℃에서 15일 동안 인큐베이션하여 pH를 7.4로 유지하였다. 분취물을 인큐베이션 시작과 종료 시에 취하였다. 착물로부터 방출된 Gd3 +의 양을 HPLC-ICP-MS에 의해 결정하였다. 칼럼: 킬레이트화 세파로스 (하이트랩(HiTrap), 1mL). 용매 A: 10 mM 비스트리스-HCl pH 6.0. 용매 B: 15 mM HNO3. 구배: 100% A에서 3분, 100% B에서 3에서 10분. 유량 1 mL/분. 158Gd로 조정된 ICP-MS에 의해 검출하였다. 검출된 Gd의 강도를 나타내는 크로마토그램을 피크 면적 분석에 의해 평가하였다. 용매 A에서 B로 변화 후에 용리되는 Gd3 +의 피크 크기를 기록하였다. 양쪽 화합물에 대해, 상기 피크의 증가 및 이에 따른 Gd3 +의 방출은 정량 한계 미만 (주사된 가돌리늄 총량의 < 0.1%)이었다. 양쪽 Gd-착물은 생리학적 조건 하에 안정하다.
실시예 G
수용해도
화합물의 수용해도를 마이크로원심분리 튜브 (에펜도르프, 2.0 mL 안전-잠금 마개)에서 0.5 mL 완충제 용액 (10 mM 트리스-HCl) 중에서 실온 (20℃)에서 결정하였다. 고체 화합물을 완충제 용액에 단계적으로 첨가하였다. 현탁액을 진탕기 (하이돌프 리액스(Heidolph Reax) 2000)를 사용하여 혼합하고, 초음파 조 (반델린(Bandelin), 소노렉스 슈퍼(Sonorex Super) RK255H)에서 5분 동안 처리하였다. 현탁액을 실온 (20℃)에서 밤새 저장하고, 최종 가돌리늄 농도를 유도 결합 플라즈마 질량 분광측정법 (ICP-MS)에 의해 결정하였다. 결과는 표 5에 요약되어 있다.
표 5: 20℃에서 물 중에서의 화합물의 용해도.
Figure 112017129458416-pct00214
실시예 H
조영-증강 자기 공명 혈관조영 (CE-MRA)
유의한 용량 감소의 잠재력을 킬로그램 체중당 100 μmol 가돌리늄 [100 μmol Gd/ kg bw]의 개별 비교에 의해 제시하였으며, 이는 인간 표준 용량, 및 킬로그램 체중당 30 μmol 가돌리늄을 사용한 저용량 프로토콜과 유사하다. 승인된 대표적인 가돌리늄계 MRI 조영제로서 참조 화합물 1 (가도비스트®)을 양쪽 용량 프로토콜 (100 μmol Gd/kg bw 및 30 μmol Gd/kg bw)에서 사용하고, 실시예 3 (30 μmol Gd/ kg bw)과 비교하였다.
조영-증강 자기 공명 혈관조영 연구를 임상 1.5 T 스캐너 (마그네톰 아반토(Magnetom Avanto), 지멘스 헬스케어(Siemens Healthcare), 독일 에를랑겐)에서 수행하였다. 최적 신호 활용을 위해, 표준 척추 코일을 데이터 획득에 사용하였다. 연구는 수컷 뉴질랜드 백색 토끼 (체중 2.5-2.9 kg, n=6, 찰스 리버 키스레그(Charles River Kisslegg))를 사용하여 수행하였다. 모든 동물은 처음에 1 mL/kg 체중으로 크실라진 히드로클로라이드 (20 mg/mL, 롬푼(Rompun) 2%, 바이엘 비탈 게엠베하(Bayer Vital GmbH), 레버쿠젠) 및 케타민 히드로클로라이드 (100 mg/mL, 케타벳(Ketavet), 화이자(Pfizer), 파마시아 게엠베하(Pharmacia GmbH), 베를린)의 혼합물 (1+2)의 체중-조정된 근육내 주사를 사용하여 마취하였다. 삽관된 동물 (기관내 관, 루에쉘리트 슈퍼 세이프 클리어(Rueschelit Super Safe Clear), 커프 3.0 mm, 빌리 루에쉐 아게(Willy Ruesch AG), 독일 케르넨)은 시간당 킬로그램당 0.9 mg 프로포폴의 정맥내 주사 (10 mg/mL, 프로포폴-리푸로 1%, B. 브라운 멜중겐 아게(Braun Melsungen AG), 독일 멜중겐)에 의해 연속 마취하였다. 연속 정맥내 주사는 MR 주입 시스템 (연속체 MR 주입 시스템, 메드래드 유럽(Medrad Europe) B. V., 도이칠란드 AE 비크)을 사용하여 수행하였다. 기관 호흡 (SV 900 C, 마케(Maquet), 독일 라슈타트)은 55% 산소, 분당 40번 호흡 및 분당 킬로그램 체중당 7 mL의 호흡 부피로 수행하였다.
관상, 축방향 및 시상 방향으로 배향된 로컬라이저 시퀀스에 기초하여, 대동맥의 해부 과정을 획득하였다. 피크까지의 시간은 작은 정맥내 시험 볼루스 (0.25 mL/2.5-2.7 kg 또는 0.3 mL/2.8-2.9 kg bw, 참조 화합물 1) 및 3D FLASH 시퀀스 (시험 볼루스 시퀀스: 반복 시간: 36.4 밀리초, 에코 시간 1.45 밀리초, 숙임각: 30도, 공간 해상도: 1.0x0.8x17 mm)을 사용하여 결정하였다. 혈관조영 3D 플래쉬 시퀀스는 3.24 밀리초의 반복 시간, 1.17 밀리초의 에코 시간, 25도의 숙임각 및 0.94 mm의 절편 두께를 특징으로 하였다. 141x300 mm의 영상 영역을 150x320의 매트릭스와 조합하여 3D 블록당 0.9x0.9x0.9 mm의 공간 해상도 및 13초의 전체 획득 시간을 생성하였다. 3D FLASH 시퀀스는 조영제의 주사 전 및 직후에 1회 수행하였다. 상이한 조영제 적용 사이의 개별 비교를 위한 시간 간격은 20 내지 30분이었다 (n=3 동물).
토끼에서의 생성된 개별 비교 자기 공명 혈관조영이 도 3에 도시되어 있다: (A) 30 μmol Gd/kg bw 참조 화합물 1 (가도비스트®); (B) 30 μmol Gd/kg bw 실시예 3 및 (C) 100 μmol Gd/kg bw 참조 화합물 1. 실시예 3을 사용한 저용량 프로토콜의 조영 증강 (B)는 참조 화합물 1의 표준 용량 (C)의 조영 증강과 유사하다. 게다가, 실시예 3의 저용량 프로토콜 (B)의 영상 품질은 참조 화합물 1의 저용량 프로토콜 (A)보다 현저하게 더 우수하다. 혈관조영 연구는 유의한 용량 감소에 대한 실시예 3의 잠재력을 증명한다.
실시예 J
전신 영상화
전형적 세포외 가돌리늄계 조영제는 전신에서 빠른 세포외 수동 분포를 나타내고, 독점적으로 신장을 통해 배출된다. 전신에서의 빠른 세포외 분포는, 예를 들어 중추 신경계, 사지, 심장, 머리/얼굴/목, 복부 및 유방의 혈관조영 및 영상화로서 전형적 영상화 가능성을 가능하게 한다. 참조 화합물 1 (가도비스트®) 및 다른 ECCM의 약동학 및 진단 거동의 비교가능성이 제시된 바 있으며, 통상적으로 다양한 질환의 진단 후처리에서 영상화되는 모든 신체 부위에 효능을 연결하기 위한 기초를 형성한다 (Tombach B et.al., Eur Radiol 2002;12(6):1550-1556). 기재된 조영-증강 자기 공명 연구는 실시예 3의 약동학 분포 및 진단 성능을, 승인된 대표적인 가돌리늄계 MRI 조영제로서 참조 화합물 1 (가도비스트®)과 비교한다.
실시예 3이 동일한 작용 방식을 갖는다는 것을 입증하기 위해, 시간에 따른 MRI 신호 강도 및 Gd 농도를 다양한 조직에서 결정하였다. 연구는 신체 척추 코일, 복부 플렉스 코일, 목 코일이 장착된 임상 전신 MRI (1.5 T 마그네톰 아반토, 지멘스 헬스케어, 독일 에를랑겐)에서 수행하였다. 연구는 수컷 뉴질랜드 백색 토끼 (체중 2.3-3.0 kg, n=8, 찰스 리버 키스레그)를 사용하여 수행하였다. 모든 동물은 처음에 1 mL/kg 체중으로 크실라진 히드로클로라이드 (20 mg/mL, 롬푼 2%, 바이엘 비탈 게엠베하, 레버쿠젠) 및 케타민 히드로클로라이드 (100 mg/mL, 케타벳, 화이자, 파마시아 게엠베하, 베를린)의 혼합물 (1+2)의 체중-조정된 근육내 주사를 사용하여 마취하였다. 삽관된 동물 (기관내 관, 루에쉘리트 슈퍼 세이프 클리어, 커프 3.0 mm, 빌리 루에쉐 아게, 독일 케르넨)은 시간당 킬로그램당 0.9 mg 프로포폴의 정맥내 주사 (10 mg/mL, 프로포폴-리푸로 1%, B. 브라운 멜중겐 아게, 독일 멜중겐)에 의해 연속 마취하였다. 연속 정맥내 주사는 MR 주입 시스템 (연속체 MR 주입 시스템, 메드래드 유럽 B. V., 도이칠란드 AE 비크)을 사용하여 수행하였다. 기관 호흡 (SV 900 C, 마케, 독일 라슈타트)은 55% 산소, 분당 40번 호흡 및 분당 킬로그램 체중당 7 mL의 호흡 부피로 수행하였다.
주사 후 22분까지 역동적 MRI 측정 (지멘스 민 커브(Siemens Mean Curve) 소프트웨어 (SYNGO 테스크 카드(Task Card), 지멘스 헬스케어, 독일 에를랑겐) 및 후속 정량적 신호 분석을, 3개의 상이한 영역 머리 및 목 (뇌, 혀, 세단 근육, 목 근육), 복부 (비장, 간, 혈액) 및 골반 (사지 근육)에 대해 수행하였다. 3개의 상이한 절편 군에 대해, 3D T1-가중 바이브 (Vibe) 시퀀스를 사용하였다 (TR=4.74ms, TE=2.38, 숙임=10°, 1:29분). 3개의 절편 군의 역동적 측정 (머리/목: 1:29 분, 복부: 0:49분, 골반: 1:16분)을 주사 후 22분까지 수행하였다: 1. 머리/목: 기준선, 1.4, 5.2, 8.9, 12.8, 16.5, 20.4분, 2. 복부: 기준선, 0.5, 4.3, 8.1, 11.9, 15.7, 19.5분 및 3. 골반: 기준선, 2.9, 6.7, 10.5, 14.4, 18.1, 22.0분. 주사 후 30분에, 동물을 희생시켰고, Gd 농도를 유도 결합 플라즈마 질량 분광분석법 (ICP-MS 애질런트 7500a, 독일 발트브론)을 사용하여 하기 조직 샘플에서 측정하였다: 혈액, 뇌, 혀, 간 및 사지 근육. 정량적 ICP-MS 가돌리늄 농도 및 MRI 관심 영역 분석의 조합으로 인해 정량적 이미지 평가를 주사 후 30분 시점에 대해 수행하였다.
조영제의 투여는 혈관계 및 신체의 혈관외, 세포외 공간에서의 신호 증가를 일으킨다. 신호 증강은 조영제의 약동학적 및 물리화학적 특성에 기초한다. 도 4는 실시예 3 및 참조 화합물 1의 투여 전 및 1.4분 후의 대표적인 두경부의 이미지를 나타낸다. 도 5는 실시예 3 및 참조 화합물 1의 투여 전 및 0.5분 후의 대표적인 복부의 이미지를 나타낸다. 도 6은 실시예 3 및 참조 화합물 1의 투여 전 및 0.5분 후의 대표적인 골반 영역의 이미지를 나타낸다. 모든 이미지는 예를 들어 심장, 혀, 대동맥, 신장, 간, 비장, 전체 혈관계 및 근육에서 명백한 신호 증강을 나타낸다.
신호-시간 곡선은 조영제 투여 후에 시간에 따른 신호 변화를 나타내며, 각각 조직에서의 조영제 약동학을 나타낸다 (도 7). 모든 조사된 조직에서, 조영제 주사 후에 신호 강도의 빠른 증가에 이어서 연속적인 신호 감소가 관찰되었다. 이들 조영 증강의 정도는 조직 특이적이다. 그러나, 실시예 3과 참조 화합물 1 사이의 조영 증강의 시간 경과의 차이는 관찰되지 않았다. 이는 동일한 약동학적 특성을 입증하며, 실시예 3이 상이한 신체 영역에서 적합하다는 것을 나타낸다 (도 7). 조영 증강의 진폭은 조직 특성, 특히 조직 관류 및 물리화학적 특성, 특히 이완성에 의존한다. 대략 2배 더 높은 이완성 (실시예 A 참조)으로부터 예상되는 바와 같이, 실시예 3을 사용한 조영 증강은 참조 화합물 1의 조영 증강과 비교하여 더 높다.
가돌리늄 농도와 MRI 신호 변화 사이의 관계를, 주사 30분 후 조직 내의 가돌리늄의 양을, 주사 19.5분 후 (복부), 주사 20.4분 후 (두경부) 및 주사 22분 후 (골반)에 수행된 MRI 측정에서의 신호 변화와 비교함으로써 조사하였다. 실시예 3 및 참조 화합물 1에 대한 각각의 데이터가 도 8에 제시되어 있다. 다양한 조직 내의 가돌리늄 농도와 각각 MRI 신호 변화 사이의 선형 상관관계가 관찰되었다. 이는 실시예 3 및 참조 화합물 1의 효능이 조사된 신체 영역 또는 조직과 독립적이라는 것을 입증한다. 이 상관관계로부터의 경미한 편차가 비장에서 관찰되었으며, 이는 가돌리늄 조직 농도로부터 예상되는 것보다 더 높은 MRI 신호 증강을 나타낸다. 이는 양쪽 조영제에 대해 관찰되었고, 다른 기관 및 조직과 비교하여 유의하게 더 높은 비장의 혈액량과 관련된다. 결국, 비장은 방혈에 의해 그의 가돌리늄 농도의 대부분을 손실하고, 이는 생체내 영상화와 생체외 가돌리늄 결정 사이의 미스매치를 유발한다. 각각 이완성을 나타내는 모든 다른 조직 및 기관의 신호 변화와 조직 가돌리늄 농도 사이의 상관관계는 사용된 조영제의 효능에 의존한다. 참조 화합물 1 (1.0)보다 실시예 3 (1.9)에 대해 더 큰 기울기가 결정되었으며, 이는 실시예 3의 공지된 보다 높은 이완성과 잘 일치한다 (도 8; 또한 실시예 A에 기재된 이완성 데이터 참조).
실시예 K
다이나믹 CT 확산 팬텀 연구
실시예 A에 나타낸 바와 같이, 참조 화합물 4는 본 발명의 화합물과 유사한 범위의 이완성을 갖는다. 정맥내 주사 후에, 모든 임상 승인된 작은 단량체 GBCA (가도펜테테이트 디메글루민, 가도테레이트 메글루민, 가도테리돌, 가도디아미드, 가도부트롤 및 가도베르세타미드)는 수동 분포에 의해 혈액 및 혈관외/세포외 공간 내로 분포한다 (Aime S et. al., J Magn Reson Imaging. 2009; 30, 1259-1267). HSA에의 가역적 결합으로 인해 연장된 혈관 내 기간을 갖는 가도포스베세트 삼나트륨과 같은 높은 단백질 결합을 갖는 조영제, 또는 참조 화합물 4와 같은 큰 유체역학적 크기를 갖는 조영제는 혈관 벽을 통과하는데 방해받는다. 우수한 영상화 결과를 위해서는, GBCA의 빠른 신장 배출으로 인한 혈관 벽을 통한 빠른 확산이 필요하다.
기재된 다이나믹 CT 확산 연구는 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 참조 화합물 1 및 4의 반투과성 막 (20 kDa)를 통과하는 능력을 비교한다. 128-열 임상 CT 장치 (소마톰 데피니션(SOMATOM Definition), 128; 지멘스 헬스케어, 독일 포히하임)를 100 kV 및 104 mA에서 반투과성 막을 통한 확산을 모니터링하는데 사용하였다. 태아 소 혈청 용액 (FBS, 시그마, F7524) 중에 조영제로 채워진 투석 카세트 (슬라이드-A-라이저(Slide-A-Lyser, 20,000 MWCO, 0.1-0.5 mL 용량, 써모 사이언티픽, 덴마크 로스킬데)를 위치시킨 후 0분, 1분, 2분, 3분, 5분, 10분, 15분, 20분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 3시간, 5시간, 7시간, 22시간, 24시간, 30시간, 46시간 및 48시간에 단일 측정을 수행하였다. 이미지를 2.4 mm의 절편 두께 및 B30 컨볼루션 커넬을 사용하여 재구성하였다. 조사된 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 참조 화합물 1 및 4의 투석 카세트에서 사용된 농도는 20 mmol Gd/L였다. FBS 용액 중에 카세트를 위치시킨 후 0분 및 48시간 시점에 대해 모든 조사된 실시예 및 참조 화합물 1 및 4의 영상화 결과는 도 9에 도시되어 있다. 이미지 분석을 위해, 관심 영역을 각 시점에 대해 중앙에 위치한 절편 1개 상에 수동으로 그렸다 (대표적인 측정 영역이 도 9: 이미지 1A에 도시되어 있음). 시간에 따른 분석된 영역의 하운스필드 단위 (HU)의 결과가 도 10에 제시되어 있다. 조사된 실시예 및 참조 화합물의 계산된 확산 반감기가 표 6에 요약되어 있다.
표 6: 반투과성 막 (20 kDa)을 통한 확산 반감기
Figure 112017129458416-pct00215
참조 화합물 1 (가도비스트®)과 유사하고, 참조 화합물 4와 대조되는 도 10 및 계산된 반감기 데이터는, 실시예 1-6이 반투과성 막을 통과할 수 있다는 것을 나타낸다. 게다가, 조사된 화합물의 데이터는, 높은 단백질 결합 또는 매우 느린 텀블링률을 갖는 다른 높은 이완성 작용제 (예를 들어, 참조 화합물 4)와는 달리, 본 발명의 화합물이 적시적 방식으로 장벽을 극복할 수 있는 유체역학적 치수를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 발견은 본 발명의 화합물의, 예를 들어 혈관계의 내피 벽과 같은 장벽을 극복하는 능력을 나타내며, 이는 전신 영상화에 대한 요구사항이다.
실시예 L
잠재적 부작용의 평가
조사된 실시예 화합물 중 어떠한 것도 적용 후 동물에서 바람직하지 않은 부정적 부작용을 나타내지 않았다. 추가적으로, 실시예 3의 오프 타겟 (off target) 활성을 상업적 방사성리간드 결합 및 효소 검정 (리드프로파일링스크린(LeadProfilingScreen)®, 유로핀스 판랩스(Eurofins Panlabs), 대만 타이페이) 에서 스크리닝하였으며, 어떠한 중요한 발견도 보이지 않았다.
실시예 M
래트에서 뇌 종양의 조영-증강 MRI
유의한 용량 감소의 잠재력을 킬로그램 체중당 0.3 mmol 가돌리늄 (300 μmol Gd/ kg bw) 및 킬로그램 체중당 0.1 mmol 가돌리늄 (100 μmol Gd/kg bw)을 사용한 저용량 프로토콜의 개별 비교에 의해 나타내었다. 승인된 대표적인 가돌리늄계 MRI 조영제로서 참조 화합물 1 (가도비스트®)을 양쪽 용량 프로토콜 (0.3 mmol Gd/kg bw 및 0.1 mmol Gd/kg bw)에 사용하고, 실시예 3 (0.1 mmol Gd/ kg bw)과 비교하였다.
GS9L 세포주 (European Collection of Cell Cultures, Cancer Res 1990;50:138-141; J Neurosurg 1971;34:335)를 10% 태아 소 혈청 (FBS, 시그마 F75249) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 (10.000 유닛/mL, 깁코(Gibco))이 보충된 둘베코의 변형 이글 배지 (DMEM, 글루타맥스(GlutaMAX)™, Ref: 31966-021, 깁코)에서 성장시켰다. 연구는 수컷 피셔 래트 (F344, 체중 170-240 g, n=4, 찰스 리버 키스레그)를 사용하여 수행하였다. 1 mL/kg 체중으로 크실라진 히드로클로라이드 (20 mg/mL, 롬푼 2%, 바이엘 비탈 게엠베하, 레버쿠젠) 및 케타민 히드로클로라이드 (100 mg/mL, 케타벳, 화이자, 파마시아 게엠베하, 베를린)의 혼합물 (1+2)의 체중-조정된 근육내 주사를 사용하여 케타민/크실라진 마취 하에 접종을 수행하였다. 정위 뇌내 이식을 위해, 마취된 동물을 정위 장치에 고정하고, 5 μl 배지 부피로 현탁시킨 1.0E+06 GS9L 세포를 해밀턴 시린지를 사용하여 뇌 내로 천천히 주사하였다.
조영-증강 MRI 연구를 임상 1.5 T 스캐너 (마그네톰 아반토, 지멘스 헬스케어, 독일 에를랑겐)에서 수행하였다. 래트 머리 코일 (래트를 위한 코일 및 동물 홀더, 래피드 바이오메디칼 게엠베하(RAPID Biomedical GmbH))을 데이터 획득에 사용하였다. 래트를 이소플루란 (2.25 %), 산소 기체 (대략 0.5 L/분) 및 아산화질소 (유량 대략 1 L/분)의 혼합물을 사용하여 마취시켰다. MR 영상화를 3D 터보-스핀 에코 시퀀스 (3D 블록 중 121 mm 절편, 영상 영역: 80 mm (33% 오버샘플링), 반복 시간: 500 밀리초, 에코 시간 19 밀리초, 공간 해상도: 0.3x0.3x1.0 mm)을 사용하여 수행하였다. 동물을 연속 2일에 영상화하였다. 제1일에, 참조 화합물 1 (가도비스트®) 및 실시예 3을 0.1 mmol Gd/kg bw의 동일한 용량에서 비교하였고, 이는 인간 표준 용량과 유사하였다. 제2일에, 3배 인간 용량 (특정 CNS 적응증에서 임상 승인됨)과 유사한 0.3 mmol Gd/kg bw에서의 참조 화합물 1 (가도비스트®)을 실시예 3의 표준 용량 (0.1 mmol Gd/kg bw)과 비교하였다. GS9L 래트 뇌 종양의 생성된 MR 이미지가 도 11에 도시되어 있다: (A) 0.1 mmol Gd/kg 체중 (bw)의 동일한 용량에서의 참조 화합물 1 (가도비스트®)과 실시예 3의 개별 비교. 실시예 3은 더 높은 병변-대-뇌 대조 및 종양 테두리의 탁월한 경계를 나타내었다. (B) 0.3 mmol Gd/kg bw (3배 용량)에서의 참조 화합물 1 (가도비스트®)과 0.1 mmol Gd/kg bw (표준 용량)에서의 실시예 3의 비교. 실시예 3은 참조 화합물 1의 용량의 3 분의 1에서 유사한 병변-대-뇌 대조를 나타내었다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체:
    Figure 112020093805045-pct00250

    상기 식에서,
    Figure 112020093805045-pct00251
    는
    Figure 112020093805045-pct00252
    기를 나타내고,
    여기서,
    기 *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타내고,
    R1은 기 R3을 나타내고,
    n은 정수 4를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내고,
    R3은 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
    Figure 112020093805045-pct00253

    여기서,
    기 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
    R4는 수소 원자를 나타내고,
    R5는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R5가 메틸 기를 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    R3이
    Figure 112020093805045-pct00254
    기를 나타내는 것인
    화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R3이
    Figure 112020093805045-pct00255
    기를 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 입체이성질체.
  5. 제1항에 있어서,
    테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
    테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2R)-2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트,
    테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[(2S,16S)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2S)-2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트,
    테트라가돌리늄 {4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-[2-옥소-2-({3-({[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)-2,2-비스[({[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)메틸]프로필}아미노)에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세테이트, 및
    테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-8,8-비스({[({[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-3,6,10,13-테트라아자펜타데크-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체.
  6. 제1항에 있어서,
    테트라가돌리늄 [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세테이트,
    Figure 112020093805045-pct00256
    인
    화합물 또는 그의 입체이성질체.
  7. 하기 화학식 (I-d)의 화합물을 제조하는 방법이며,
    2,2-비스(아미노메틸)프로판-1,3-디아민인 테트라아민 또는 그의 염을 화학식 (III)의 화합물:
    Figure 112020093805045-pct00257

    (상기 식에서,
    R5는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고,
    LG는 활성화 이탈기를 나타냄)
    과 반응시켜, 화학식 (I-d)의 화합물:
    Figure 112020093805045-pct00258

    (상기 식에서,
    R5는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고,
    Figure 112020093805045-pct00259
    는 제1항에 따라 정의된 바와 같은
    Figure 112020093805045-pct00260
    기를 나타냄)
    을 제공하는 단계
    를 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체를 포함하는, 자기 공명 영상화 (MRI)에 사용하기 위한 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 입체이성질체를 포함하는 진단제.
  10. 화학식 (III)의 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는, 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체의 제조 방법:
    Figure 112020093805045-pct00261

    (상기 식에서,
    R5는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고,
    LG는 활성화 이탈기를 나타냄).
  11. 화학식 (I')의 화합물 또는 그의 입체이성질체:
    Figure 112020093805045-pct00262

    (상기 식에서,
    Figure 112020093805045-pct00263
    는
    Figure 112020093805045-pct00264
    기를 나타내고,
    여기서,
    기 *는 상기 기와 R1의 부착 지점을 나타내고,
    R1은 기 R3을 나타내고,
    n은 정수 4를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내고,
    R3은 다음으로부터 선택된 기를 나타내고:
    Figure 112020093805045-pct00265

    여기서,
    기 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고,
    R4는 수소 원자를 나타내고,
    R5는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타냄).
  12. 제11항에 있어서,
    [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산,
    {4,10-비스(카르복시메틸)-7-[(2R,16R)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2R)-2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세트산,
    {4,10-비스(카르복시메틸)-7-[(2S,16S)-3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({(2S)-2-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세트산,
    {4,10-비스(카르복시메틸)-7-[2-옥소-2-({3-({[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)-2,2-비스[({[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)메틸]프로필}아미노)에틸]-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일}아세트산, 및
    [4,10-비스(카르복시메틸)-7-{2,5,11,14-테트라옥소-15-[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-8,8-비스({[({[4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세틸}아미노)아세틸]아미노}메틸)-3,6,10,13-테트라아자펜타데크-1-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체.
  13. 제12항에 있어서,
    [4,10-비스(카르복실레이토메틸)-7-{3,6,12,15-테트라옥소-16-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]-9,9-비스({[({2-[4,7,10-트리스(카르복실레이토메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]프로파노일}아미노)아세틸]아미노}메틸)-4,7,11,14-테트라아자헵타데칸-2-일}-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-일]아세트산,
    Figure 112020093805045-pct00266

    인 화합물 또는 그의 입체이성질체.
KR1020177037356A 2015-06-04 2016-05-30 자기 공명 영상화에 사용하기 위한 신규 가돌리늄 킬레이트 화합물 KR102162742B1 (ko)

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