BR112018010815B1 - Compostos diméricos, complexo quelante e composição farmacêutica compreendendo o refrido complexo quelante - Google Patents
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Abstract
AGENTES DE CONTRASTE DIMÉRICOS. A presente invenção refere-se à nova classe de macrociclos diméricos capazes de quelar íons metálicos paramagnéticos, seus complexos quelantes com íons metálicos e seu uso como agentes de contraste, particularmente, adequados para análise de imagiologia por Ressonância Magnética (MRI).
Description
[001] A presente invenção refere-se ao campo da imagiologia de diagnóstico e a novos agentes de contraste possuindo relaxividade melhorada. Mais particular, refere- se ao macrociclos diméricos capazes de quelar íons metálicos paramagnéticos, seus complexos quelantes com íons metálicos e sua utilização como agentes de contraste em imagiologia por ressonância magnética (MRI).
[002] A imagiologia por ressonância magnética (MRI) é uma técnica de diagnóstico por imagem de renome cada vez mais utilizada em diagnósticos clínicos para o crescente número de indicações.
[003] O sucesso indiscutível desta técnica é determinado pelas vantagens que oferece, incluindo uma excelente resolução temporal e espacial, a excepcional capacidade de diferenciar tecidos moles e sua segurança, devido à sua não invasividade e à ausência de radiação ionizante, em contraste com, por exemplo, raios X, PET e SPECT.
[004] Em imagiologia por ressonância magnética, o contraste é basicamente devido às diferenças existentes no T1 longitudinal e os tempos de relaxamento T2 transverso dos prótons de água nos diferentes órgãos e tecidos do corpo, o que permite a aquisição in vivo de imagens tridimensionais de alta resolução da distribuição de água.
[005] A intensidade do sinal registrado em imagens de MRI origina-se, essencialmente, do valor local da taxa de relaxamento longitudinal 1/T1, e da taxa transversal, 1/T2 de prótons de água, e aumenta com o aumento do valor 1/T1 (da taxa de relaxamento longitudinal dos prótons da água), enquanto diminui com o aumento de 1/T2. Em outras palavras, quanto mais curto for T1, maior será a intensidade do sinal registrado na MRI, melhor será a imagem diagnóstica.
[006] A forte expansão da MRI médica também se beneficiou do desenvolvimento de uma classe de compostos, os agentes de contraste da MRI, que agem causando uma variação dramática nas taxas de relaxamento de prótons de água vizinhos nos tecidos/órgãos/fluidos que distribuem, adicionando, assim, informações fisiológicas para a resolução anatômica notável comumente obtida nas imagens de MRI sem contraste.
[007] Os agentes de contraste para utilização na técnica de imagiologia por MRI incluem tipicamente um íon metálico paramagnético que é complexado com um ligante de quelação cíclico ou acíclico, mais tipicamente, um quelante poliaminopolicarboxílico. A classe mais importante de agentes de contraste para MRI é representada pelos quelatos de Gd(III) que são usados atualmente em cerca de 1/3 dos testes clínicos. De fato, Gd(III) é altamente paramagnético, com sete elétrons desemparelhados e um longo tempo de relaxamento eletrônico, tornando-se um excelente candidato como agente de relaxamento. Por outro lado, o íon metálico livre [Gd(H2O)8]3+ é extremamente tóxico para organismos vivos, mesmo em doses baixas (10-20 micromol/Kg). Assim, para que possa ser considerado como um agente de contraste de MRI potencialmente valioso, um complexo de Gd(III) deve exibir uma alta estabilidade termodinâmica (e possivelmente cinética) assegurando contra a liberação de íons metálicos tóxicos.
[008] O agente de contraste de MRI preferencial deve, além disso, exibir uma relaxividade ideal. A relaxividade (r1p, r2p), expressa em mM-1s-1 e, geralmente, medida em 298K e 20 MHz (aproximadamente 0,5 T), é a propriedade intrínseca de um complexo paramagnético que caracteriza sua capacidade de aumentar a taxa de relaxamento magnético nuclear, longitudinal (1/T1) e transversal (1/T2) respectivamente, de prótons de água vicinais e, portanto, sua eficácia como agente de aumento de contraste na MRI. Em termos gerais, quanto maior a relaxividade de um agente de contraste para ressonância magnética, maior a capacidade de realce do contraste e maior o contraste proporcionado nas imagens de MRI gravadas.
[009] Um número de complexos de íons metálicos paramagnéticos é conhecido na técnica (ver, por exemplo: Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352 e US 4647447, US 4,885,363; US 4,916,246; US 5,132,409; US 6,149,890; DE19849465 e US 5980864).
[0010] Complexos diméricos são descritos, por exemplo, em US 5,277,895, DE10117242, e DE19849465.
[0011] Exemplos de agentes de contraste para MRI comercialmente disponíveis incluem o composto complexo do íon Gd3+ com o ligante DTPA, comercializado como MAGNEVIST®; o complexo Gd3+ do ligante DTPA-BMA, comercializado como OMNISCAN®; o complexo Gd3+ de BOPTA, conhecido como Dimeglumina de gadobenato e comercializado como MultiHance™; o complexo Gd3+ do ligante DOTA, comercializado como DOTAREM®; o complexo Gd3+ do ligante macrocíclico hidroxilado de tetraaza conhecido como HPDO3A, comercializado há muito tempo como ProHance® e deste do derivado de butil-triol correspondente, conhecido como Gadobutrol e comercializado como Gadavist®. Todos os agentes de contraste acima são Agentes Não Específicos (Non-Specific Agents - NSA), projetados para uso geral.
[0012] Embora os compostos conhecidos forneçam, geralmente, uma qualidade de imagem capaz de satisfazer e satisfazer as necessidades atuais dos radiologistas, resultando em informação diagnóstica precisa e detalhada, existe, contudo, a necessidade de novos compostos com características de imagem de contraste melhoradas, tais como maior relaxividade.
[0013] Em particular, os compostos com relaxividade melhorada podem reduzir a dose requerida do agente de contraste paramagnético e possivelmente encurtar o tempo de aquisição do processo de imagiologia.
[0014] A presente invenção refere-se, geralmente, aos novos ligantes quelantes macrocíclicos úteis para a preparação de complexos paramagnéticos tendo características particularmente favoráveis, entre outras em termos de relaxividade melhorada.
[0015] Em termos gerais, um aspecto da presente invenção refere-se aos novos ligantes diméricos compreendendo dois macrociclos de tetraaza com um resíduo hidroxilado em um átomo de nitrogênio da gaiola de quelação ligado a outro através do(s) grupo(s) de amina.
[0016] A invenção refere-se ainda aos respectivos complexos quelantes dos referidos ligantes quelantes com um íon metálico paramagnético e, especialmente, com Gd3+, ou de um sal fisiologicamente aceitável deste.
[0017] Outro aspecto da invenção refere-se à utilização de tais complexos quelantes como agentes de contraste, em particular, para a imagiologia de diagnóstico de um órgão ou tecido corporal humano ou animal através do uso da técnica de MRI.
[0018] Num outro aspecto, a invenção refere-se a um processo de fabricação para a preparação dos ligantes fornecidos, seus compostos complexos com um íon metálico paramagnético e o seu sal farmaceuticamente aceitável e a sua utilização na preparação de um agente de diagnóstico.
[0019] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo pelo menos um composto complexo paramagnético da invenção, ou um sal farmacêutico aceitável, misturado com um ou mais veículos ou excipientes fisiologicamente aceitáveis. As referidas composições são úteis, em particular, como meio de contraste para MRI, para fornecer imagens diagnosticamente úteis de órgãos ou tecidos do corpo humano ou animal.
[0020] Por conseguinte, noutro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para a imagiologia de diagnóstico de um órgão, tecido ou região do corpo através da utilização de técnica de MRI que compreende a utilização de uma dose eficaz de um composto da invenção.
[0021] A presente invenção refere-se aos ligantes quelantes de fórmula (I)
em que R é -CH(R1)-COOH, onde: R1 é H ou uma cadeia alquil C1-C3 que é opcionalmente substituída por um grupo alcóxi C1-C3 ou hidroxialcóxi C1-C3; n é 1 ou 2; R2 é selecionado do grupo que consiste em: um anel aril; um anel cicloalquil; um alquil C1-C5 substituído por um ou mais grupos hidroxialcóxi C1-C8, ou por um anel cicloalquil; um grupo de fórmula -(CH2)sCH(R3)-G; e um hidroxialquil C5-C12 compreendendo pelo menos 2 grupos de hidroxila; no qual s é 0, 1 ou 2; G é um grupo selecionado de -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) e -COOH; R3 é H, ou um arilalquileno ou cicloalquil-alquileno tendo de 1 a 3 átomos de carbono na cadeia alquileno; R4, independentemente um do outro, é H ou alquil C1-C5; R5 é um anel aril ou cicloalquil, ou alquil C1-C5 que é opcionalmente substituído por um anel aril ou cicloalquil; e L é um alquileno C1-C6, opcionalmente, interrompido por um ou mais grupos -N(R’2)- e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados de hidroxila, alcóxi C1-C3 e hidroxialcóxi C1-C3, em que R’2 é, independentemente, conforme definido para o R2.
[0022] De preferência, nos compostos acima de fórmula (I), R1 é H.
[0023] Na presente descrição, e salvo disposição em contrário, a expressão alquil compreende, dentro do seu significado, qualquer cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, preferencialmente, compreendendo até 12 átomos de carbono. Em particular, "alquil C1-C12" compreende dentro do seu significado uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada compreendendo de 1 a 12 átomos de carbono, tais como: metil, etil, propil, iso-propil, butil, iso-butil, terc-butil, pentil, iso-pentil, terc-pentil, hexil, iso-hexil, heptil, iso-heptil, octil e semelhantes. De um modo semelhante, o termo "alquil C1-C3" compreende, no seu significado, uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada compreendendo de 1 a 3 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metil, etil, propil e iso-propil; o termo "alquil C1-C6" compreende no seu significado uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada compreendendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como: metil, etil, propil, iso- propil, butil, iso-butil, terc-butil, pentil e semelhantes; e o termo "alquil C5-C7" compreende no seu significado qualquer cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada compreendendo de 5 a 7 átomos de carbono tais como pentil, iso-pentil, terc-pentil, hexil, iso-hexil, terc-hexil, heptil, iso-heptil e tert-heptil.
[0024] Por analogia, a expressão "alquileno" compreende, no seu significado, uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada bivalente derivada de qualquer uma das cadeias correspondentes de hidrocarboneto por remoção de dois átomos de hidrogênio de diferentes átomos de carbono, incluindo alquileno C1-C6 tal como, por exemplo, um metileno, etileno, (iso)propileno e assim por diante.
[0025] O termo "hidroxialquil" compreende no seu significado qualquer dos grupos alquil acima correspondentes, em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por grupos de hidroxila. Exemplos adequados incluem hidroxialquil C1-C3, tal como hidroximetil (-CH2OH), hidroxietil (-CH2CH2OH), hidroxipropil (-CH2CH2CH2OH), dihidroxipropil, (CH2CH2OHCH2OH e -CH(CH2OH)2) e similares, e polihidroxialquilas ou “polióis”, tal como é aqui utilizado intercambiável, em que pelo menos dois e, de preferência, três ou mais átomos de hidrogênio da cadeia de hidrocarboneto são substituídos por grupos de hidroxila.
[0026] Por exemplo, e salvo indicação em contrário, a expressão "poliol C5-C12" (ou "polihidroxialquil C5-C12") compreende no seu significado qualquer uma da unidade alquil C5-C12 correspondente na qual 2 ou mais, por exemplo, de 2 a 11 átomos de hidrogênio foram substituídos por grupos de hidroxila. Entre eles, os polióis C5-C10 são preferidos e os polióis C5-C7 são, particularmente, preferidos. Exemplos de polióis C5-C7 incluem pentil-polióis (ou poli- hidroxipentilas), tais como pentil-dióis, pentil-trióis, pentil-tetraóis e pentil-pentaol, respectivamente, compreendendo de 2, 3, 4 e 5 grupos de hidroxil numa cadeia alquil C5; hexil-polióis (ou polihidróxi-hexilas) compreendendo analogamente de 2 a 6 grupos de hidroxilas numa cadeia alquil C6; e heptil-polióis (ou poli-hidróxi- heptilas) compreendendo de 2 a 7 grupos de hidroxilas numa cadeia alquil C7.
[0027] O termo “alcóxi” compreende, dentro do seu significado, uma porção alquil como acima definida, compreendendo adicionalmente um ou mais átomos de oxigênio; exemplos incluem, por exemplo, grupos alquil-oxi (ou - Oalquil), tais como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi e semelhantes, um alquil- (poli)óxi, em que a cadeia alquil é interrompida por um ou mais, por exemplo, até três átomos de oxigênio.
[0028] O termo "hidroxialcóxi" compreende no seu significado qualquer dos resíduos alquilóxi acima mencionados compreendendo ainda uma ou mais hidroxila (-OH) na cadeia alquil tal como, por exemplo, -OCH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2OCH2OH, -OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH2- OCH2CH2OH, e semelhantes.
[0029] O termo “hidroxialcoxialquileno” (ou “hidroxialcoxi-alquileno”) compreende, dentro do seu significado, qualquer um dos hidroxialcóxi acima, em que o grupo de ligação do resíduo é uma cadeia alquileno -(CH2)r-, incluindo hidroxialcoxi-alquilenos C2-C10, por exemplo, de fórmula -(CH2)r-[(O-(CH2)r]r(CH2)sOH, em que cada r é independentemente 1 ou 2, e s é 0, 1 ou 2.
[0030] A expressão "carboxil" compreende, no seu significado, um resíduo de fórmula -COOH, ou compreendendo referido resíduo -COOH, tal como os grupos de fórmula - (CH2)s-COOH ou -[(O(CH2)n]s-COOH, onde s e n são como definidos acima.
[0031] O termo “aril” ou “anel aril” refere-se a um hidrocarboneto aromático e, de preferência, um anel fenílico. Salvo indicação em contrário, as arilas de acordo com a invenção podem ser não substituídas ou substituídas com um ou mais grupos substituintes, iguais ou diferentes, por exemplo, selecionadas de hidroxila (OH), halogênio, alquil C1-C3, alcóxi C1-C3, hidroxialquil C1-C3, carbóxi, carbamoil, nitro, -NH2 e alquil- C1-C3 ou dialquilamino C1C3; preferencialmente, a partir de hidroxila, halogênio, alquil C1-C3 ou alcóxi C1-C3 e carbóxi e, mais preferencialmente, em alquil C1-C3 ou alcóxi C1-C3, -CH2COOH e -COOH.
[0032] O termo “anel cicloalquil” (“ou cicloalquil”), tal como aqui utilizado, compreende no seu significado, um saturado (isto é, cicloalifático), ou anel carbocíclico ou anel heterocíclico.
[0033] Exemplos adequados incluem um anel carbocíclico C5-C7, por exemplo, um anel ciclohexil. Salvo indicação específica em contrário, anéis carbocíclicos de acordo com a invenção podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais grupos substituintes, iguais ou diferentes, por exemplo, selecionados de hidroxila, halogênio, alquil C1-C3, alcóxi C1-C3, hidroxialquil C1-C3, carboxil, carbamoil, nitro, -NH2 e alquil C1-C3 ou dialquilamino C1-C3; preferencialmente, a partir de hidroxila, halogênio, alquil C1-C3 ou alcóxi C1-C3 e carbóxi e, mais preferencialmente, em alquil C1-C3 ou alcóxi C1-C3, - CH2COOH e -COOH.
[0034] O “anel cicoalquil” de acordo com a invenção ainda inclui um anel heterocíclico saturado (ou heterociclo), por exemplo, de preferência, anel saturado com 5 ou 6 membros compreendendo um átomo de nitrogênio na cadeia cíclica e, opcionalmente, outro heteroátomo, igual ou diferente, selecionado de N, O e S. Exemplos adequados incluem heterociclos, tais como pirrolidina, piperazina, morfolina e piperidina, em que esta última é, particularmente, preferida. Os heterociclos contendo nitrogênio de acordo com a invenção, de preferência, compreendem um ou mais grupos substituintes ligados ao(s) átomo(s) de carbono do ciclo, por exemplo, selecionados de hidroxila, hidroxialquil C1-C3, alcóxi C1-C3, hidroxialcóxi C1-C3, hidroxialcóxi-alquil C1-C3 e um carboxil, tal como - (CH2)s-COOH ou -[(O(CH2)n]s—COOH, como acima definido.
[0035] De todas as anteriores, tendo definido o significado para alquil, alquileno, aril e cicloalquil, qualquer nome do composto, tal como alquil-aril, aril- alquileno, cicloalquil-alquileno e semelhantes, deve ser claro para um perito.
[0036] Por exemplo, o termo alquilaril (ou alquil- aril) compreende, no seu significado, um grupo aril adicionalmente substituído por um alquil, (por exemplo, p- etil-fenil; pC2H5-C6H5-), enquanto o termo arilalquileno (ou aril-alquileno) ou cicloalquil-alquileno compreende, no seu significado, um alquil adicionalmente substituído por um aril (por exemplo, fenil-etileno = C6H5-C2H4-) ou por um cicloalquil (por exemplo, ciclohexil-etileno = C6H11-C2H4-); e similar.
[0037] Na presente descrição, o termo "grupo protetor" designa um grupo protetor adaptado para preservar a função do grupo ao qual está ligado. Especificamente, grupos protetores são utilizados para preservar funções amino, hidroxila ou carboxil. Grupos protetores de carboxil apropriados podem assim incluir, por exemplo, benzil, alquil, por exemplo, terc-butil ou benzil ésteres, ou outros substituintes vulgarmente utilizados para a proteção de tais funções, que são todos bem conhecidos dos peritos na técnica. [ver, para uma referência geral, T. W. Green e P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999, third edition].
[0038] Além disso, os termos “unidade” ou “unidades”, “resíduo” ou “resíduos” são aqui destinados a definir a porção residual de uma dada molécula, uma vez devidamente conectada ou conjugada, diretamente ou através de qualquer ligante adequado, ao restante da molécula.
[0039] Os compostos da fórmula (I) acima podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos, ou de outra forma, referidos como um átomo de carbono quiral, e podem, assim, dar origem aos diastereoisômeros e isômeros ópticos. Salvo disposição em contrário, a presente invenção inclui ainda todos esses diastereoisômeros individuais possíveis bem como as suas misturas racêmicas, os seus diastereoisômeros resolvidos substancialmente puros, todos os isômeros geométricos possíveis e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0040] A presente invenção refere-se ainda a compostos da fórmula (I) anterior, em que cada um dos grupos acídicos, incluindo os grupos carboxílicos R ligados aos átomos de nitrogênio dos macrociclos ou qualquer outro grupo acídido opcional, por exemplo, em R2, pode estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, ou de um derivado, no qual o grupo acídido é adequadamente protegido com um grupo protetor apropriado (Pg), como acima definido, por exemplo, preferencialmente, de um alquil éster C1-C5 e, mais preferencialmente, de um terc-butil éster, encontrando, por exemplo, no presente pedido como tal, ou como composto precursor ou intermediário adequado na preparação de um composto de fórmula (I) ou de um complexo paramagnético adequado ou um sal deste.
[0041] Em uma modalidade, a invenção refere-se aos compostos diméricos da fórmula (I), em que L é uma cadeia de alquileno C1-C6.
[0042] Exemplos adequados incluem os diméricos de fórmula (II)
em que: n é 1 ou 2; m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e R2 é como definido para compostos de fórmula (I).
[0043] Numa modalidade, nos compostos acima de fórmula (II), R2 é um anel aril ou cicloalquil, por exemplo, de um modo preferido, um anel fenil ou ciclohexil.
[0044] Noutra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (II), nos quais R2 é um hidroxialquil C5-C12 compreendendo pelo menos dois grupos de hidroxila.
[0045] Exemplos adequados incluem compostos, em que na fórmula (II), R2 é um poli-hidroxialquil C5-C12 (ou poliol C5-C12) tendo 2 a 11 e, de preferência, 3 a 10 grupos de hidroxila na cadeia alquil C5-C12.
[0046] De preferência, R2 é o resíduo de um poliol C5-C7, por exemplo, selecionado de pentil-polióis (ou poli- hidroxipentióis) compreendendo pelo menos 2, e, de preferência, de 2 a 4 grupos de hidroxila na cadeia alquil C5; hexil-polióis compreendendo pelo menos 2, e, de preferência, de 2 a 5 grupos de hidroxila na cadeia alquil C6; e heptil-polióis compreendendo pelo menos 2 e, de preferência, de 3 a 6 grupos de hidroxila na cadeia alquil C7.
[0047] Em particular, numa modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (II A).
em que P é um poliol C5-C7 selecionado de um pentil- tetraol de fórmula 
e um hexil-pentaol de fórmula 
e n e m são como definidos para compostos de fórmula (II).
[0048] De preferência, nos compostos de fórmula (II A), n e m, independentemente um do outro, são 1 ou 2. Mais preferencialmente, são ambos 1.
[0049] Numa modalidade particularmente preferida, a invenção refere-se a um composto dimérico de acordo com a fórmula anterior (II A), tendo a fórmula:
[0050] Numa outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula (II), em que R2 é um grupo de fórmula -(CH2)sCH(R3)-G onde s, R3 e G são como definidos acima para compostos de fórmula (I).
[0051] De preferência, nestes compostos, R3 é H ou um arilalquileno ou cicloalquil-alquileno selecionado de benzil, fenil-etil, ciclohexil-metil e ciclohexil-etil; e G é um grupo de fórmula -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) e -COOH, em que R4 é H ou um tert-butil, e R5 é selecionado de um anel fenil ou ciclohexil opcionalmente substituído e uma cadeia alquil C1-C5, por exemplo, de preferência, um grupo metil, etil ou propil, que é substituído ou não por um anel aril ou cicloalquil, tal como um grupo benzil, fenil-etil, ciclohexil-metil ou ciclohexil-etil.
[0052] Mais preferencialmente, nos compostos acima, R3 é H.
[0053] Em particular, numa modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (II B).
no qual: s é 0 ou um número inteiro de 1 a 2; G é um grupo selecionado de -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) e - COOH, em que R4 é tal como H ou um tert-butil e, de preferência, é H; R5 é um anel fenil ou ciclohexil, opcionalmente substituído, ou um alquil C1-C3 substituído ou não por um anel aril ou cicloalquil, tal como benzil, fenil- etil, ciclohexil-metil ou ciclo-hexil-etil; e m e n são como referidos para os compostos de fórmula (II).
[0054] Numa modalidade particularmente preferida, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (II B), em que G é selecionado de -PO(OH)2 e -COOH; s é 0 ou 1; n e m, independentemente um do outro, são 1 ou 2 e, de preferência, são ambos 1.
[0055] De acordo com uma modalidade adicional, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (II), nos quais R2 é um alquil C1-C5, o qual é substituído por um ou dois grupos hidroxialcóxi C1-C8, ou por um anel cicloalquil.
[0056] Numa modalidade preferida, R2 é um alquil C1 C5 substituído por um grupo hidroxialcóxi C1-C8.
[0057] Exemplos adequados incluem dímeros de fórmula (II), em que R2 é um hidroxialcóxi-alquileno C2-C10, por exemplo, selecionado dos grupos de fórmula - CH2(OCH2CH2)sOCH2OH, -CH2(CH2OCH2)rCH2OH e -(CH2)r-O(CH2)rOH, em que r e s são como referidos.
[0058] Os preferidos entre eles são compostos de fórmula (II C)
em que cada n, m e r, independentemente um do outro, é um número inteiro de 1 a 2.
[0059] Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (II C), em que n e m são ambos 1.
[0060] Noutra modalidade, R2 é um alquil C1-C5 substituído por dois grupos hidroxialcóxi C1-C8.
[0061] Exemplos adequados incluem compostos de fórmula (II), em que R2 é um alquil C1-C5 ramificado, por exemplo, isopentil ou isobutil, o qual é substituído por dois grupos hidroxialcóxi C1-C8 e, de preferência, hidroxialcóxi C1-C5.
[0062] Preferencialmente, R2 é um isopropileno ou, mais preferencialmente, um isobutileno comportando dois grupos polihidroxialcóxi terminais selecionados de -OCH2(CH2OH)2 e —OCH2(CH2CH2OH)2.
[0063] Ainda noutra modalidade, a invenção refere- se aos compostos de fórmula (II), nos quais R2 é um alquil C1-C5 substituído por um anel cicloalquil.
[0064] Exemplos adequados incluem compostos, em que R2 é um alquil C1-C5 substituído por um anel carbocíclico C5C7 saturado, tal como um anel ciclohexil, por exemplo, preferencialmente, um ciclohexil-alquileno tendo 1, 2 ou 3 átomos de carbono na cadeia de alquileno.
[0065] Mais preferencialmente, R2 é um alquil C1-C5 substituído por um heterociclo C5-C7 saturado, por exemplo, uma piperidina ou um derivado de piperidina tendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 8 grupos substituintes ligados ao(s) átomo(s) de carbono do heterociclo.
[0066] Em particular, numa outra modalidade, a invenção refere-se a dímeros de fórmula (II D).
em que n e m são, cada um independentemente, 1 ou 2 e, de preferência, são ambos 1; p é um inteiro de 1 a 3; q é um número inteiro de 1 a 8, e S é um grupo substituinte ligado a um átomo de carbono do anel de piperidina, por exemplo, selecionado do grupo consistindo em: hidroxila, hidroxialquil C1-C3, alcóxi C1-C3, hidroxialcóxi C1-C3, hidroxialcoxi-alquileno C1-C3 e carboxil tal como -(CH2)s-COOH e -OCH2-COOH, em que s é como acima referido.
[0067] Por exemplo, numa modalidade nos compostos acima de fórmula (IID), q é 1 e S é um grupo selecionado de hidroxila, hidroxialquil C1-C3, hidroxialcóxi C1-C3 e carboxil, tal como -(CH2)s-COOH ou -OCH2-COOH e, mais preferencialmente, de hidroxila, -CH2OH e -COOH que está ligado ao átomo de carbono C3 do anel.
[0068] De preferência, nos compostos anteriores, na fórmula (IID) acima, q é um número inteiro de 2 a 8, e os compostos compreendem um anel de piperidina tendo 2 a 8, preferencialmente, de 2 a 6 e, mais preferencialmente, de 3 a 5, por exemplo, 3, 4 ou 5 grupos substituintes S ligados a um ou mais átomo(s) de carbono do anel, cada um independentemente selecionado de hidroxila, hidroxialquil C1-C3, alcóxi C1-C3, hidroxialcóxi C1-C3, hidroxialcóxi- alquileno C1-C3 e carboxil, tal como -(CH2)s-COOH ou -(OCH2)s- COOH.
[0069] De acordo com uma modalidade alternativa, a invenção refere-se aos compostos de acordo com a fórmula (I), em que L é uma cadeia de alquileno C1-C6 interrompida por um ou dois grupos -N(R'2)-.
[0070] Exemplos adequados incluem compostos diméricos de fórmula (III)
em que: cada n, r e d é, independentemente, 1 ou 2; e R2 e R’2 são como definidos para os compostos de fórmula (I).
[0071] Numa modalidade, na fórmula (III) acima, d é 1, e a invenção refere-se aos dímeros compreendendo dois resíduos macrocíclicos tendo um grupo pendente hidroxilado ligado a um átomo de nitrogênio da gaiola quelante ligados um ao outro por meio de um grupo de diamina de fórmula - N(R2)-(CH2)r-N(R’2)-.
[0072] Numa modalidade, nos compostos acima de fórmula (III), R2 e R’2, iguais de diferente, são cada um independentemente selecionado dos significados de R2.
[0073] De preferência, nos compostos de fórmula (III), R2’é o mesmo que R2.
[0074] Em particular, numa modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos diméricos de fórmula (IV).
em que cada n e r é, independentemente, 1 ou 2, e R2 é como referido para compostos de fórmula (II), incluindo fórmulas abrangidas de (II A) a (II D).
[0075] Exemplos adequados incluem compostos de fórmula (IV) em que R2 é selecionado dos grupos de fórmula - CH2(OCH2CH2)sOCH2OH, -CH2(CH2OCH2)rCH2OH e -(CH2)r-O(CH2)rOH, em que r e s são como referidos acima. De preferência, R2 é - CH2(CH2OCH2)rCH2OH, em que r é 1 ou 2.
[0076] De acordo com uma modalidade mais preferida, na fórmula (IV) acima, R2 é um grupo de fórmula -(CH2)sCH(R3)- G , em que s, R3 e G são como definidos para os compostos de fórmula (I).
[0077] Preferencialmente, nestes compostos, R3 é H ou um arilalquileno ou cicloalquil-alquileno, por exemplo, selecionado de benzil, fenil-etil, ciclohexil-metil e ciclohexil-etil; G é um grupo de fórmula PO(OR4)2, - PO(RÕ)(OR4) e -COOH, em que R4 é H ou um terc-butil e, de preferência, é H, e R5 é um anel fenil ou ciclohexil opcionalmente substituído ou um alquil C1-C3, tal como metil, etil ou propil substituído ou não por um anel aril ou cicloalquil.
[0078] Em particular, numa modalidade preferida, a invenção refere-se aos dímeros de fórmula (IV A).
em que n é um número inteiro de 1 a 2 e, de preferência, é 1; r é 1 ou 2; s é 0 ou um número inteiro de 1 a 2 e, de preferência, 0 ou 1; e G é um grupo selecionado de -PO(OR4)2 e -COOH, onde R4 é H ou um tert-butil e, preferencialmente, é H.
[0079] Mais preferencialmente, nos compostos de fórmula (IV A) n é 1, r é 2 e s é 0.
[0080] Particularmente preferidos de acordo com a invenção são os dímeros de fórmula (IV A) selecionados a partir de
[0081] Compostos particularmente preferidos são aqueles compostos de fórmula (I), ou seus sais, selecionados do grupo que consiste em:
[0082] Num outro aspecto, a invenção refere-se aos complexos quelantes dos compostos de fórmula (I), abrangendo, portanto, aqueles de fórmula de (II) a (V), com dois íons metálicos paramagnéticos, ou radionucleotídeos, ou um sal adequado deste.
[0083] De preferência, os íons metálicos paramagnéticos são selecionados no grupo que consiste em Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ ou Mn2+. Mais preferencialmente, ambos os íons metálicos paramagnéticos quelatados são íons Gd3+.
[0084] Os radionucleotídeos preferidos de acordo com a invenção que proporcionam complexos para utilização em radioterapia ou radiodiagnósticos incluem 105Rh, 117mSn, 99mTc, 94mTc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 44Sc, 72As, 110In, 111In, 113In, 90Y, 97Ru, 60Cu, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 51Mn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 186/188Re, 165Dy, 166Dy, 142Pr, 159Gd, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 214Bi, 149Pm, 67Cu, 198Au, 199Au, 161Tb, 167Tm, e 51Cr.
[0085] Como reportado anteriormente, ambos os compostos de fórmula (I) da invenção e os quelatos paramagnéticos destes também podem estar na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, particularmente, como um sal de adição com uma base ou um ácido fisiologicamente compatível.
[0086] O termo "sal farmaceuticamente aceitável", como aqui utilizado, refere-se aos derivados dos compostos da invenção, em que o composto original é adequadamente modificado por conversão de qualquer dos grupos de ácido ou base livre, se presente, no sal de adição correspondente com qualquer base ou ácido convencionalmente pretendido, como sendo farmaceuticamente aceitável.
[0087] Os cátions preferidos de bases inorgânicas que podem ser adequadamente utilizados para preparar um sal dos complexos ou os ligantes da invenção compreendem, por exemplo, íons de metais alcalinos ou alcalino terrosos, tais como potássio, sódio, cálcio ou magnésio.
[0088] Os cátions preferidos de bases orgânicas compreendem, por exemplo, aqueles de aminas primárias, secundárias e terciárias, tais como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N- metilglucamina, N,N-dimetilglucamina.
[0089] Ânions preferidos de ácidos inorgânicos que podem ser adequadamente utilizados para preparar sais dos complexos da invenção compreendem os íons de halogênios ácidos, por exemplo, cloretos, brometos ou iodetos, bem como de outros íons adequados, tais como sulfato.
[0090] Os ânions preferidos de ácidos orgânicos compreendem aqueles utilizados rotineiramente em técnicas farmacêuticas para a preparação de salificação de sais de substâncias básicas tais como, por exemplo, acetato, succinato, citrato, fumarato, maleato ou oxalato.
[0091] Os cátions e ânions preferidos de aminoácidos compreendem, por exemplo, os de taurina, glicina, lisina, arginina, ornitina ou dos ácidos aspártico e glutâmico.
[0092] A preparação dos compostos de fórmula (I), portanto, abrangendo os compostos de fórmulas de (II) a (IV), e dos complexos quelantes destes, ou como tal ou na forma de sais fisiologicamente aceitáveis, representa um outro objetivo da invenção.
[0093] Os compostos de fórmula (I), e os seus complexos quelantes, podem ser preparados através de um processo de síntese geral compreendendo as seguintes etapas: a) Obter um substrato macrocíclico 1 numa forma protegida adequada, por exemplo, em que os grupos carboxílicos do substrato são protegidos como terc-butil ésteres; b) Obter uma molécula ponte 2, na qual qualquer grupo(s) funcional opcional não envolvido com a reação de acoplamento com o substrato 1 é, opcionalmente, adequadamente protegido; c) Acoplar a molécula ponte 2 com duas unidades de substrato protegido 1 para fornecer o composto desejado de fórmula (I) numa forma adequadamente protegida ou, alternativamente, um seu intermediário 3; d) Opcionalmente, converter o intermediário obtido no composto adequadamente protegido de fórmula (I); e) Remover qualquer grupo protetor e isolar o ligante quelato de fórmula (I); e f) Complexar o ligante obtido com um íon metálico paramagnético adequado e isolar o complexo quelante, ou o sal deste.
[0094] Nesta medida, e salvo indicação em contrário, o termo "intermediário" (por exemplo, com referência ao composto 3 derivado da reação do substrato macrocíclico 1 com uma molécula ponte 2) refere-se a uma molécula que requer uma (ou mais) reações adicionais, por exemplo, reações de desproteção/alquilação convertendo qualquer átomo(s) de nitrogênio opcionalmente protegido da molécula ponte 2 no(s) derivado(s) alquilado(s) correspondente(s), para obter o produto desejado, isto é, no caso específico do esquema geral acima, em um composto dimérico adequadamente protegido de fórmula (I) de acordo com a etapa d). As etapas únicas do processo geral acima, abrangente de qualquer variante do mesmo, particularmente quando se refere às etapas de proteção/desproteção e ativação de grupos funcionais conhecidos, podem ser realizadas de acordo com os métodos convencionais conhecidos na técnica.
[0095] Por exemplo, substratos adequados 1A de acordo com a etapa a) do processo da invenção, de fórmula
em que todos os grupos carboxilas adequadamente protegidos como terc-butil ésteres, podem ser obtidos, por exemplo, como divulgado na Org. Synth. 2008, 85, 10.
[0096] As moléculas pontes 2 apropriadas para o uso da invenção estão disponíveis comercialmente, ou podem ser facilmente preparadas de acordo com procedimentos conhecidos dos peritos na técnica relevante. Exemplos adequados podem, por exemplo, compreender uma amina de fórmula -NH2R2 ou diamina de fórmula -NH(R2)-(CH2)r-NH(R’2)- (em que r, R2, R’2 são como definidos para compostos de fórmula (I), ou derivado funcional adequado desta, que estão disponíveis comercialmente ou podem ser facilmente obtidos de acordo com procedimentos sintéticos conhecidos dos peritos na técnica relevante.
[0097] Exemplos de procedimentos específicos para a preparação de moléculas pontes protegidas 2, seu acoplamento com a molécula apropriada 1 de substrato e conversão opcional dos intermediários obtidos no composto desejado de fórmula (I) são proporcionados na seção experimental, juntamente com detalhes operacionais relevantes.
[0098] Como referência geral sobre possíveis grupos de proteção e condições de clivagem, por exemplo, para implementar a etapa e) do procedimento sintético geral acima, ver o acima citado “T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective groups in organic synthesis” Wiley 3rd Ed. Chapters 5 and 7 (Capítulos 5 e 7).
[0099] A complexação dos compostos de fórmula (I), por exemplo, obtida da etapa f) do esquema de preparação geral anterior com um íon paramagnético e, particularmente, com gadolínio, pode ser realizada, por exemplo, por adição estequiométrica de um derivado de Gd(III) adequado, particularmente, um sal ou óxido de Gd(III), a uma solução do ligante, por exemplo, trabalhando de acordo com os métodos experimentais bem conhecidos, por exemplo, como relatado no documento EP 230893.
[00100] Finalmente, a salificação opcional dos compostos da invenção pode ser realizada convertendo adequadamente qualquer dos grupos ácidos livres (por exemplo, carboxílicos, fosfônicos ou fosfínicos) ou grupos amino livres nos correspondentes sais aceitáveis farmaceuticamente. Neste caso também, as condições operacionais que estão sendo empregadas para a salificação opcional dos compostos da invenção estão todas dentro do conhecimento comum do perito.
[00101] A implementação exemplificativa do procedimento geral acima conduzindo aos compostos da fórmula (I) e dos seus complexos quelantes, é esquematizada abaixo.
[00102] Por exemplo, os compostos diméricos de acordo com a invenção podem ser convenientemente preparados utilizando o procedimento sintético esquematizado no Esquema geral 1 seguinte. Esquema 1
em que o bis-epóxido 2 é reagido com duas unidades de substrato 1A para fornecer um intermediário 3, em que o átomo de nitrogênio (da unidade de ponte) está numa forma protegida que é primeiramente desprotegida e, depois, alquilada com o grupo R2 apropriado para fornecer o dímero protegido de fórmula (II) que após clivagem de grupos protetores de carbóxi é complexado com o íon metálico de gadolínio para fornecer o complexo bis-Gd desejado de fórmula (I).
[00103] Os compostos de fórmula (IV), compreendendo uma molécula ponte interrompida por dois átomos de nitrogênio, podem ser obtidos analogamente, utilizando um bis-epóxido 2 correspondente compreendendo dois átomos de nitrogênio adequadamente protegidos ou alquilados.
[00104] Os compostos diméricos de fórmula (I) podem alternativamente ser preparados utilizando o procedimento sintético esquematizado no Esquema 2 seguinte. Esquema 2
[00105] De acordo com esta abordagem, um Substrato 1B devidamente protegido
é primeiramente obtido, por exemplo, por reação da epicloridrina comercialmente disponível com o substrato 1A, como descrito em detlhes na seção experimental, o qual é, então, reagido com a amina apropriada R2NH2 conduzindo ao composto protegido de fórmula 3 que é, então, desprotegido e complexado como acima referido.
[00106] Os compostos de fórmula (IV) compreendendo uma molécula de ponte interrompida por dois átomos de nitrogênio substituídos podem ser obtidos analogamente utilizando a bis-amina apropriada, por exemplo, de fórmula NH(R2)(CH2)rNH(R2).
[00107] Exemplos específicos de preparação de compostos preferidos de fórmula (I) de acordo com a invenção são ainda proporcionados na seguinte seção experimental, constituindo uma referência geral às condições operativas a serem empregadas nos processos acima.
[00108] Os dímeros de fórmula (I) de acordo com a presente invenção incluem dois macrociclos de tetraaza, cada um tendo um resíduo hidroxilado num átomo de nitrogênio da gaiola macrocíclica ligado a um outro por meio de uma unidade de ponte compreendendo um ou mais grupo(s) amina -NR2-.
[00109] Complexos paramagnéticos diméricos de acordo com a invenção, tendo estes componentes estruturais peculiares revelaram, de um modo interessante, apresentar uma elevada relaxividade.
[00110] Os valores de r1p de relaxividade medidos para alguns compostos complexos representativos de fórmula (I) são fornecidos na Tabela A da seção experimental, por comparação com os valores de r1p medidos, nas mesmas condições, para alguns agentes conhecidos de contraste de MRI atualmente utilizados na prática diária de diagnóstico, por exemplo, incluindo Gd-DOTA, comercializado como DOTAREM®, e Gd-HPDO3A, comercializado como ProHance®. Por definição, os dados de relaxividade, incluindo os da tabela A, são expressos em termos de concentração de gadolínio (mM).
[00111] Curiosamente, os valores de relaxividade r1p medidos para os compostos de complexo dimérico da invenção, pelo menos, 2 vezes mais elevados do que os registrados para o agente de contraste comercial do marcador (na mesma concentração de gadolínio).
[00112] Em particular, os compostos complexos paramagnéticos da fórmula (I) da invenção exibem um valor de relaxividade r1p medido em plasma humano, em 37°C e aproximadamente 1,4 T, que é de pelo menos cerca de 6, de preferência superior a 7, e mais preferencialmente, superior a 8 mM-1s-1.
[00113] Além disso, os compostos complexos paramagnéticos da invenção demonstraram exibir uma baixa, se não desprezível, ligação de proteína com as proteínas do plasma humano, incluindo, por exemplo, a HSA.
[00114] Além disso, o Requerente observou que a presença de um grupo pendente hidroxilado em cada gaiola macrocíclica constituindo os compostos diméricos da invenção, além de conduzir a compostos complexos tendo relaxabilidade e solubilidade favoráveis, pode também contribuir para obter soluções aquosas do correspondente complexo paramagnético dotado com viscosidade melhorada. Vantajosamente, a elevada relaxividade exibida pelos agentes da invenção pode ainda permitir reduzir a sua dose diagnosticamente eficaz, em comparação com os agentes de contraste atuais. Complexos paramagnéticos e, especialmente, complexos de gadolínio dos compostos de fórmula (I), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, encontram uso vantajoso na preparação de formulações farmacêuticas destinadas a um uso geral em diagnóstico por imagem de um órgão, tecido ou região do corpo humano ou animal ou in vivo ou in vitro, ex vivo.
[00115] De acordo com outro aspecto, a invenção refere-se utilização dos compostos de fórmula (I) na forma de complexos com um íon metálico paramagnético e, especialmente, gadolínio, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, para a preparação de uma formulação farmacêutica para utilização na imagiologia de diagnóstico, ou in vivo ou in vitro, ex vivo de um órgão, tecido ou região do corpo humano ou animal ou de uma amostra biológica, incluindo células, fluidos biológicos e tecidos biológicos provenientes de um mamífero vivo e preferencialmente, paciente humano, pelo uso da técnica de MRI.
[00116] Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica para uso em diagnóstico compreendendo um composto de fórmula (I) na forma de complexo de metal paramagnético ou de um sal farmacêutico deste, em mistura com um ou mais excipientes, diluentes ou solventes fisiologicamente aceitáveis. De um modo preferido, a composição farmacêutica é uma composição produtora de contraste e, de mais preferencialmente, uma composição de produção de contraste de MRI compreendendo, pelo menos, um complexo de Gd de acordo com a invenção.
[00117] Num aspecto adicional, a invenção refere-se a um meio de contraste de MRI compreendendo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto quelato de acordo com a invenção e, especialmente, de um complexo de gadolínio da fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, em combinação com um ou mais excipientes, diluentes ou solventes farmaceuticamente aceitáveis.
[00118] Nesta medida, e salvo indicação em contrário, o termo "quantidade eficaz" ou "dose eficaz", como aqui utilizado, refere-se a qualquer quantidade de um complexo paramagnético quelante da fórmula (I) de acordo com a invenção ou sua composição farmacêutica, que é suficiente para cumprir o(s) objetivo(s) pretendido(s) de diagnóstico: isto é, por exemplo, visualizar ex vivo um elemento biológico incluindo células, fluidos biológicos e tecidos biológicos ou imagiologia de diagnóstico in vivo de órgãos, tecidos ou regiões do corpo de um paciente.
[00119] Salvo indicação em contrário, com "paciente individual" ou "paciente", como aqui utilizado, referimo-nos a um paciente humano ou animal vivo e, de um modo preferido, a um ser humano submetido à avaliação de diagnóstico por MR.
[00120] Detalhes relativos às dosagens, formas de dosagem, modos de administração, veículos, excipientes, diluentes, adjuvantes e semelhantes farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica.
[00121] Curiosamente, e como discutido acima, dosagem adequada dos complexos paramagnéticos de acordo com a invenção, isto é, permitindo obter uma visualização diagnosticamente eficaz do órgão, tecido ou região do corpo pelo menos comparável àquela obtida na prática diária com os agentes de contraste de MRI do mercado, pode incluir uma quantidade do complexo paramagnético inferior à atualmente utilizada com os agentes de contraste não específicos do mercado.
[00122] Por exemplo, podem obter-se imagens de MRI de diagnóstico satisfatórias, proporcionando a um médico com suporte de diagnóstico adequado, com doses dos compostos do complexo de gadolínio identificados pela presente invenção de cerca de 90%, mais preferencialmente, 80% e até 60% da dose de agente de contraste de MRI utilizado na prática diária, que para pacientes adultos é, geralmente, de cerca de 0,1 mmol/kg de peso corporal do paciente.
[00123] De todo o exposto, pode ser facilmente imaginado que a seleção de compostos complexos paramagnéticos de fórmula (I) identificados pela presente invenção possuem uma ampla faixa de aplicações, uma vez que podem ser utilizados para administração intravascular (por exemplo, administrações intravenosa, intra-arterial, intracoronárica, intraventricular e semelhantes), administração intratecal, intraperitoneais, intralinfáticas e intracavitais. Além disso, são adequados para a administração oral ou parenteral e, portanto, especificamente para a imagem do trato gastrointestinal.
[00124] Por exemplo, para administração parentérica, eles podem ser preferencialmente formulados como soluções ou suspensões aquosas estéreis, cujo pH pode variar de 6,0 a 8,5.
[00125] Estas formulações podem ser liofilizadas e fornecidas como são, para serem reconstituídas antes da utilização.
[00126] Para o uso gastrointestinal ou para injeção nas cavidades do corpo, estes agentes podem ser formulados como uma solução ou suspensão opcionalmente contendo excipientes adequados, por exemplo, para controlar a viscosidade.
[00127] Para a administração oral, podem ser formulados de acordo com métodos de preparação rotineiramente utilizados na técnica farmacêutica ou como formulações revestidas para obter proteção adicional contra o pH ácido estomacal, evitando, assim, no caso de íons metálicos quelatos, a sua liberação que pode ocorrer, particularmente, nos valores típicos de pH dos fluidos gástricos.
[00128] Outros excipientes, por exemplo, incluindo edulcorantes e/ou agentes aromatizantes, podem também ser adicionados, de acordo com técnicas conhecidas de formulações farmacêuticas.
[00129] As soluções ou suspensões dos compostos desta invenção também podem ser formuladas como aerossol para serem utilizadas em aerossol-broncografia e instilação.
[00130] Por exemplo, elas podem também ser encapsuladas em lipossomas ou mesmo constituir os próprios lipossomas, como apresentado acima, e assim podem ser utilizadas como vesículas unilamelares ou multilamelares.
[00131] Num aspecto preferido, as composições farmacêuticas de acordo com a invenção são apropriadamente formuladas em soluções aquosas estéreis isotônicas, opcionalmente, tamponadas, para administração parentérica, e, mais preferencialmente, para administração intravenosa ou intra-arterial.
[00132] Mais preferivelmente, a referida composição de diagnóstico tem uma concentração do complexo paramagnético da fórmula (I) de 0,002 e 1,0 M e é fornecida, por exemplo, como um bolo, ou como duas ou mais doses separadas no tempo, ou como uma constante ou infusão de fluxo não linear.
[00133] Noutro aspecto, a invenção refere-se utilização de uma composição farmacêutica incluindo um complexo paramagnético quelato da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para a imagiologia de diagnóstico, tanto in vitro (ex vivo) como in vivo, de sistemas patológicos, incluindo células, fluidos biológicos e tecidos biológicos originários de um paciente vivo de mamífero e, de um modo preferido, paciente humano, bem como de órgãos, regiões ou tecidos do corpo humano, incluindo tumores ou tecidos cancerosos, inflamações, bem como para monitorar o progresso e resultados de tratamento terapêutico das referidas patologias.
[00134] Num aspecto adicional, a presente invenção refere-se a um modo para a imagiologia in vivo de um órgão, tecido ou região do corpo através da utilização da técnica de MRI, referido modo compreende melhorar o sinal gerado pelos prótons da água utilizando um complexo paramagnético quelante de fórmula (I) de acordo com a invenção ou um sal fisiológico aceitável.
[00135] Numa modalidade, referido método compreende a administração a um paciente humano ou animal para obter uma quantidade diagnosticamente eficaz de uma composição da invenção compreendendo um composto de fórmula (I) na forma de complexo com um íon metálico paramagnético e, de um modo preferido, com o íon metálico Gd3+ e, em seguida, submissão do paciente administrado à imagem de diagnóstico por meio da técnica de MRI.
[00136] De acordo com uma modalidade particularmente preferida, o método MRI acima é, em vez disso, realizado em corpos humanos ou animais adequadamente pré-administrados com uma quantidade diagnosticamente eficaz de uma composição da invenção, como acima definida.
[00137] Mais particularmente, de acordo com uma modalidade preferida, a presente invenção refere-se a um método para a imagiologia in vivo de um órgão ou tecido corporal humano ou animal pela utilização da técnica de MRI que compreende as etapas de: a) submeter um humano ou animal pré-administrado com uma composição da invenção compreendendo um composto de fórmula (I) na forma de um complexo paramagnético, ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, e posicionado num sistema de imagiologia de MRI, a uma frequência de radiação selecionada para excitar os núcleos de spin de próton não nulos do substrato paramagnético ativo; e b) gravar um sinal de MR a partir dos referidos núcleos excitados.
[00138] Ainda noutro aspecto, a invenção proporciona um método para a imagiologia in vitro (ex vivo) de amostras biológicas, incluindo células, fluidos biológicos e tecidos biológicos originários de um paciente mamífero vivo e, de um modo preferido, paciente humano, através da técnica de MRI, que compreende o contato de uma quantidade eficaz de um composto complexo paramagnético de fórmula (I), ou de um sal fisiologicamente aceitável deste, com a amostra biológica de interesse e depois a obtenção de sinais de MRI das referidas amostras por utilização da técnica de MRI.
[00139] Exemplos não limitativos de compostos preferidos da invenção e intermediários para a sua preparação são apresentados na seção seguinte, com o objetivo de ilustrar a invenção em maior detalhe sem limitar o seu escopo. PARTE EXPERIMENTAL Exemplo 1: Preparação do Substrato 1B
[00140] O composto foi otido por usar o procedimento mostrado no Esquema 3: Esquema 3
compreendendo: a) Preparação de composto 1B.
[00141] A epicloridrina 2 comercialmente disponível (10,5 mL; 137 mmol) foi dissolvida em acetonitrila (300 mL) e a solução resultante foi lentamente adicionada à temperatura ambiente a uma solução de tris-t-butil éster 1A DO3A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (14,1 g; 27,4 mmol) em acetonitrila (100 mL). A mistura foi agitada durante 24 h e, depois, foi adicionada mais epicloridrina 2 (5,2 mL; 68 mmol). Após 24 h a mistura foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 50:1 -+ 1:1) para fornecer o composto 1C (10,6 g). Rendimento 64%.
[00142] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 2: Preparação do complexo quelante 1
[00143] O composto dimérico foi preparado usando o procedimento do seguinte Esquema 4 geral: Esquema 4 incluindo:
[00144] Cloroformato de benzil (95%; 18,85 g; 105 mmol) foi adicionado em 1h a uma mistura de dialilamina (comercialmente disponível) (9,7 g; 100 mmol), K2CO3 (34,5 g; 250 mmol), água (150 mL) e EtOAc (150 mL) a 0°C. Após agitação, durante 6 h, a fase orgânica foi separada e extraída com 1N de HCl (2 x 100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e evaporada para fornecer 1 (22 g). Rendimento 95%.
[00145] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00146] Uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (MCPBA) (75%; 34,5 g; 150 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução do intermediário 1 (11,6 g; 50 mmol) em diclorometano (100 mL). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Mais MCPBA (11,5 g) foi adicionado e a mistura agitada durante outras 48 h. A mistura foi filtrada, lavada com solução aquosa a 10% de Na2SO3 (2x100 mL), solução aquosa a 5% de NaHCO3 (4 x 100 mL), H2O (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi separada, evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: n-heptano/EtOAc = 2: 1) para obter 2 (11,7 g). Rendimento 89%.
[00147] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00148] Uma solução de Substrato 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (43,2 g; 84 mmol), intermediário 2 (10 g; 38 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA) (216 g; 1,68 mol) em acetonitrila (500 mL) foi agitada a 60°C durante 48 h. A mistura foi evaporada até um resíduo que foi dissolvido em EtOAc (300 mL). A solução foi lavada com água (4 x 100 mL), salmoura (4 x 100 mL), filtrada e evaporada a um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: EtOAc/MeOH = 1:1) para fornecer o intermediário 3 (30 g). Rendimento de 61%.
[00149] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00150] Adicionou-se 5% de paládio em carbono (úmido com cerca de 50% de água) (5 g) a uma solução do intermediário 4 (25 g; 19,3 mmol) em MeOH (300 mL). A mistura foi agitada e hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante 8 horas. A mistura foi filtrada e evaporada para fornecer o intermediário 4 como um sólido vítreo (21,5 g). Rendimento 96%.
[00151] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa são consistentes com a estrutura esperada.
[00152] Uma solução de bromoacetato de t-butil (3,7 g; 19 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi adicionada em 30 min para uma mistura do composto 5 (20 g; 17,3 mmol) e K2CO3 (5,53 g; 40 mmol) em acetonitrila (200 mL). A mistura foi agitada durante 48h em temperatura ambiente, depois, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluente: gradiente de EtOAc/MeOH) para fornecer 5 (19,4 g). Rendimento 88%.
[00153] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada. f) Preparação do ligante 6
[00154] Foi adicionado ácido trifluoroacético (19 mL) a uma solução do intermediário 6 (15,3 g; 12 mmol) em diclorometano (70 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 6h e, depois, evaporada; o resíduo foi dissolvido em TFA (80 mL) e tri-isopropilsilano (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, depois, evaporada. O sólido foi purificado por cromatografia em coluna Amberchrome CG161M (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo o ligante quelante 6 como um sólido (8,76 g). Rendimento de 83%.
[00155] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00156] Cloridrato de gadolínio hexahidratado (3,38 g, 9,1 mmol) foi adicionado a uma solução de ligante quelante 7 (8 g; 9,1 mmol) em água (100 mL) e o pH da mistura foi lentamente aumentado para pH 6,5-7 com 1N de NaOH. A solução obtida foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h, depois, filtrada em Millipore HA 0,45 μm, concentrada e purificada por cromatografia em coluna Amberchrome CG161M (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo 10,1 g do complexo correspondente de gadolínio. Rendimento 92%.
[00157] O espectro de massa e a análise elementar foram consistentes com a estrutura esperada.
[00158] Aplicando a mesma estratégia sintética e empregando o triflato de di-t-butil éster de hidroximetilfosfonato (sintetizado como relatado em US2014/0086846, página 33), o Complexo Quelante 2 foi preparado. Exemplo 3: Preparação do complexo quelante 3
[00159] Este composto do complexo foi obtido por usar o procedimento mostrado no Esquema 5: Esquema 5
incluindo:
[00160] Foi adicionada epicloridrina comercialmente disponível (4,1 mL; 52 mmol) a uma solução de D-glucamina 1 comercialmente disponível (1,9 g; 10,5 mmol) em MeOH (110 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 26 h e, depois, evaporada para fornecer a molécula ponte 2 como um óleo incolor que foi utilizado diretamente para a reação seguinte sem qualquer purificação adicional. Rendimento quantitativo.
[00161] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00162] Uma solução de Substrato 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (10,7 g; 21 mmol) em acetonitrila (14 mL) foi adicionada a uma solução do composto 2 (3,8 g; 10,5 mmol) em DMSO (14 mL) e Et3N (4,3 mL). A mistura foi agitada a 70°C durante 72 h e, depois, evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em Amberlite XAD 1600 (eluente: gradiente de água/MeCN) para fornecer o ligante 3 protegido (2,1 g). Rendimento 15%.
[00163] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00164] Foi adicionado ácido trifluoroacético (1,1 mL) a uma solução de 3 (2,1 g; 1,6 mmol) em diclorometano (30 mL). A mistura foi agitada durante 30 min e, depois, foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (3,7 mL) e foi adicionado tri-isopropilsilano (0,1 mL). A mistura obtida foi agitada durante 24 h em temperatura ambiente em seguida evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo o ligante 4 desejado (1,5 g). Rendimento 95%.
[00165] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00166] O ligante 4 (1,5 g; 1,5 mmol) foi dissolvido em água (20 mL), cloreto de gadolínio hexahidrato (1,13 g; 3 mmol) foi adicionado e, então, 1M de NaOH foi adicionado para atingir o pH 7. A mistura foi agitada a 50°C durante 6 h. A solução foi, então, filtrada em filtros Millipore HA 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Amberchrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram agrupadas e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (1,4 g). Rendimento de 72%.
[00167] O espectro de massa e a análise elementar foram consistentes com a estrutura esperada.
[00168] Aplicando a mesma estratégia sintética e empregando o 2-[2-(aminometil)-3-[2-hidroxi-1- (hidroximetil)etoxi]propoxi]-1,3-propanodiol (preparado, por exemplo, como descrito em Chem. Commun. 2005, 474-476) o Complexo Quelante 8 foi preparado. Exemplo 4: Preparação do Complexo Quelante 5
[00169] Este composto do complexo foi obtido por usar o procedimento mostrado no Esquema 6: Esquema 6
incluindo:
[00170] Adicionou-se epicloridrina (3,7 g; 40 mmol) a uma solução de 1 (preparada como descrito em Tetrahedron 2010, 66, 8594-8604) (2 g; 7 mmol) em MeOH (40 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 56 h. O sólido branco precipitado foi filtrado e seco para fornecer o composto 2 (3,28 g). Rendimento de 55%.
[00171] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00172] Substrato 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (15 g; 29 mmol) foi adicionado a uma solução do composto 2 (4,2; 8,9 mmol) e Et3N (3,6 g; 36 mmol) em MeCN (60 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 48 h e depois a 70°C durante 20 h. A mistura foi evaporada, o resíduo tratado com EtOAc (100 mL) e filtrado. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 100 mL), salmoura (2 x 100 mL) e, então, evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 -+ 1:1) para fornecer o ligante protegido 3 como um óleo amarelo pálido (4,55 g). Rendimento de 36%.
[00173] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00174] O ácido trifluoroacético (6 mL; 48 mmol) e tri-isopropilsilano (0,1 mL) foram adicionados ao composto 3 (4,5 g, 3 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo o ligante 4 (3 g) desejado. Rendimento 96%.
[00175] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00176] O ligante 4 (3 g; 3 mmol) foi suspenso em água (60 mL) e cloreto de gadolínio hexahidrato (2,27 g; 6,1 mmol) foi adicionado. Adicionou-se 1M de NaOH para atingir o pH 7 e a solução homogênea foi agitada a 50°C durante 2 h. A solução foi, então, filtrada em filtros Millipore HA 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Amberchrome CG161M de resina (eluente: água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram agrupadas e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para obter o complexo de gadolínio como um pó branco (2 g). Rendimento 49%.
[00177] O espectro de massa e a análise elementar foram consistentes com a estrutura esperada. Exemplo 5: Preparação do Complexo Quelante 7
[00178] Este composto do complexo foi obtido por usar o procedimento mostrado no Esquema
[00179] Adicionou-se epicloridrina (2,8 mL; 36 mmol) a uma solução de benzilamina 1 comercialmente disponível (1,64 g; 15 mmol) em EtOH (10 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30h e depois evaporada para fornecer a molécula ponte protegida 2 que foi diretamente utilizada para a reação seguinte sem qualquer purificação adicional. Rendimento quantitativo.
[00180] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00181] Uma solução do substrato 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (15,4 g; 30 mmol) em MeCN (30 mL) foi adicionada a uma solução do composto 2 (438 g; 15 mmol) em MeCN (30 mL) e Et3N (6,3 mL). A mistura foi agitada a 55°C durante 96h e, então, evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 -+ 1:1) para fornecer o intermediário 3 (10 g). Rendimento de 53%.
[00182] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00183] Uma solução do intermediário 3 (10 g; 8 mmol) em metanol (80 mL) foi adicionada com 5% de paládio em carbono (úmido com cerca de 50% de água) (2,5 g) e hidrogenado a 45°C durante 5 h. Mais catalisador (0,8 g) foi adicionado e a mistura hidrogenada em 45°C durante outras 4 h. O catalisador foi filtrado e a solução foi evaporada para fornecer o intermediário 4 (8,9 g). Rendimento 96%.
[00184] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00185] O monotosilato de tetraetileno glicol 5 (2,6 g, 7,5 mmol) (produto comercial, por exemplo, Aldrich) foi adicionado a uma solução de 4 (8,5 g; 7,3 mmol) em MeCN (mL) e a mistura foi agitada durante 72 h. A mistura foi evaporada, o resíduo foi dissolvido em CHCl3 (200 mL) e lavado com água (2 x 100 mL). A fase orgânica foi separada, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (eluente: CH2Cl2/MeOH = 100:1 -+ 1:1) para fornecer o ligante protegido 6 (8,2 g). Rendimento 88%.
[00186] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00187] O ácido trifluoroacético (5 mL) foi adicionado a uma solução do intermediário 6 (8 g; 6,3 mmol) em diclorometano (50 mL). A mistura foi agitada durante 30 min e, depois, foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em TFA (20 mL) e tri-isopropilsilano (0,1 mL) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada durante 24h em temperatura ambiente e, depois, evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna Amberlite XE 750 (eluente: gradiente de água/MeCN) obtendo o ligante desejado 7 (5,3 g). Rendimento 84%.
[00188] 1H-RMN, 13C-RMN e espectro de massa foram consistentes com a estrutura esperada.
[00189] O ligante 7 (4,5 g; 4,5 mmol) foi dissolvido em água (100 mL), hexahidrato de cloreto de gadolínio (1,7 g; 4,6 mmol) foi adicionado e 1M de NaOH foi adicionado para atingir o pH 7. A mistura foi agitada a 50°C durante 18h. A solução foi, então, filtrada em filtros Millipore HA 0,25 μm e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em coluna Amberchrome CG161M (eluente: gradiente de água/acetonitrila). As frações contendo o produto puro foram agrupadas e evaporadas. O produto sólido foi seco sob vácuo para se obter o complexo de gadolínio como um pó branco (4,4 g). Rendimento 75%.
[00190] O espectro de massa e a análise elementar foram consistentes com a estrutura esperada.
[00191] Aplicando a mesma estratégia sintética e empregando o 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2- hidroxietoxi)etil (comercialmente disponível), preparou-se o Complexo Quelante 4. Exemplo 6: Propriedades relaxométricas
[00192] As propriedades relaxométricas de alguns compostos complexos representativos de acordo com a invenção foram determinadas em diferentes intensidades de campo magnético, por exemplo, incluindo 0,47 e 1,41 T, a 37°C e em diferentes meios (solução fisiológica e plasma humano) e comparados com os valores de relaxividade medidos, nas mesmas condições, para algum complexo Gd do mercado tendo uma gaiola de coordenação cíclica análoga.
[00193] A taxa de relaxação longitudinal do próton da água (R1 = 1/T1) foi medida a 0,47 T com um espectrômetro Minispec MQ-20 (Bruker Biospin, Alemanha) operando a uma frequência de 20 MHz de próton Larmor; os experimentos MR em 1,41 T foram realizados usando um espectrômetro Minispec MQ- 60 (Bruker Biospin, Alemanha) operando a uma frequência de 60 MHz de prótons Larmor.
[00194] Todos os artigos de teste foram utilizados como fornecidos e diluídos no meio selecionado (solução fisiológica ou plasma humano), ponderando a quantidade requerida de complexo paramagnético quelatado para obter uma solução de partida de 5 ou 10 mM.
[00195] Cinco amostras de concentração diferentes (0,1, 0,25, 0,5, 0,75 e 1 mM) para cada meio foram preparadas por diluição adicional da solução inicial de 5 ou 10 mM. Medição de relaxação
[00196] Medidas de relaxividade foram realizadas a 0,47 T e 1,41 T a uma temperatura pré-determinada de 37°C, mantidas constantes por meio de um banho termostático conectado ao porta-amostras do espectrômetro. As cinco soluções de amostra foram pré-aquecidas preliminarmente a 37°C em um banho termostático externo e, depois, deixadas 10 minutos dentro do banho interno para assegurar a estabilização da temperatura. O tempo de relaxação longitudinal T1 foi medido por meio de uma sequência de recuperação de inversão padrão, onde o tempo de inversão (TI) foi variado de 10 ms a pelo menos 5 vezes T1 em 15 etapas. A análise estatística (ajuste monoexponencial para a medida de T1, ajuste linear para a avaliação da relaxividade longitudinal) foi realizada pelo Mathematica® (Wolfram, EUA). Erros nos parâmetros estimados foram avaliados pelo procedimento de ajuste.
[00197] Os valores de relaxividade r1p obtidos a partir de alguns compostos representativos de acordo com a invenção, tanto em solução fisiológica como em plasma humano, a 37°C, são resumidos na Tabela A seguinte, juntamente com a estrutura dos compostos testados e a força aplicada da carga de campo magnético (em T) e comparados com os valores correspondentes medidos para alguns agentes comerciais de contraste na prática clínica.
[00198] Por definição, os dados de relaxividade, e, portanto, aqueles da tabela abaixo, são expressos em termos de concentração de gadolínio.
[00199] A relaxividade dos agentes de contraste investigados varia entre 3,5 (para Prohance®) e 9,0 (para o Complexo Quelante 2) mM-1s-1 a 0,47 T em solução fisiológica e de 4,9 a 12,0 mM-1s-1 no plasma, no mesmo campo magnético, mesma concentração de mM Gd3+. Estes resultados confirmam que a seleção particular representada pelos complexos paramagnéticos e, especialmente, os complexos Gd3+ dos compostos de fórmula (I) da invenção mostram uma maior relaxividade r1p, que é pelo menos cerca de 2 vezes a relaxividade mostrada, nas mesmas condições (isto é, em solução salina ou em plasma humano, a 37°C), pelos agentes de contraste não específicos atualmente em uso na prática diagnóstica diária, como Dotarem® e ProHance®.
Claims (24)
1. Composto CARACTERIZADO por ter a fórmula (I)
em que R é -CH(R1)-COOH, em que: R1 é H ou uma cadeia de alquil C1-C3 que é opcionalmente substituída por um grupo alcóxi C1-C3 ou hidroxialcóxi C1-C3 group; n é 1 ou 2; R2 é selecionado do grupo que consiste em: um anel aril; um anel ciclohexil; um alquil C1-C5 substituído por um anel cicloalquil; um grupo de fórmula -(CH2)sCH(R3)-G; e um hidroxialquil C5-C12 compreendendo pelo menos 2 grupos de hidroxila; no qual s é 0, 1 ou 2; R3 é H, ou um arilalquileno ou cicloalquil-alquileno tendo de 1 a 3 átomos de carbono na cadeia alquileno; G é um grupo selecionado de -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) e -COOH; em que R4, independentemente um do outro, é H ou alquil C1-C5; R5 é um anel aril ou ciclohexil, ou alquil C1-C5 que é opcionalmente substituído por um anel aril ou ciclohexil; e L é um alquileno C1-C6, opcionalmente, interrompido por um ou mais grupos -N(R’2)-, e opcionalmente substituído por um ou mais grupos substituintes selecionados de hidroxila, alcóxi C1-C3 e hidroxialcóxi C1-C3, em que R’2 é, independentemente, conforme definido para o R2; assim como o sal aceitável fisiologicamente destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é H.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que L é alquileno C1-C6, tendo a seguinte fórmula (II):
em que: m é 1, 2, 3, 4, 5, ou 6; e n e R2 são como definidos na reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula (II), R2 é um poliol C5-C 12.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o poliol é selecionado do grupo consistindo em pentil-polióis compreendendo de 2 a 4 grupos de hidroxila na cadeia alquil C5; hexil-poliós compreendendo de 2 a 5 grupos de hidroxila na cadeia alquil C6; e heptil-polióis compreendendo de 3 a 6 grupos de hidroxila na cadeia alquil C7.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o poliol é selecionado de um pentil-tetraol de fórmula
e um hexil-pentaol de fórmula 
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, CARACTERIZADO por ser de fórmula
8. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula (II), R2 é um grupo de fórmula -(CH2)sCH(R3)-G.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H, tendo a fórmula (II
em que: s é 0, 1 ou 2; n e m, independentemente um do outro, são 1 ou 2; e G é um grupo selecionado de -PO(OR4)2, -PO(R5)(OR4) e -COOH, no qual R4 é H ou um tert-butil; e R5 é um anel fenil ou ciclohexil opcionalmente substituído, ou um alquil C1-C3 substituído ou não por um anel fenil ou ciclohexil.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula (II B) s é 0 ou 1; n e m são ambos 1; e, G é selecionado de -PO(OH)2 e -COOH.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um alquil C1-C5 substituído por um anel cicloalquil C5-C7 saturado.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é um alquil C1-C5 substituído por um anel ciclohexil ou uma piperidina, ou um derivado de piperidina tendo de 1 a 8 grupos substituintes ligados ao átomo(s) de carbono do anel heterocíclico.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula (I), L é uma cadeia de alquileno C1-C6 interrompida por um ou dois grupos -N(R’2)-, tendo a fórmula (III)
em que: cada n, r e d é, independentemente, 1 ou 2; e R2 e R’2, iguais ou diferentes, são como definidos na reivindicação 1.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que: d é 1; e R’2 = R2, tendo a fórmula
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que, na fórmula (IV), R2 é um grupo de fórmula -(CH2)sCH(R3)-G, em que s, R3 e G são como definidos na reivindicação 1.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO por ser de fórmula (IV A)
em que n é 1; r é 1 ou 2; s é 0, 1 ou 2; e G um grupo selecionado de -PO(OH)2 e -COOH.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO por ser de fórmula
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal fisiologicamente aceitável é com um cátion de (i) uma base inorgânica selecionada de um metal alcalino ou metal alcalino terroso, (ii) uma base orgânica selecionada de etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina, N,N- dimetilglucamina ou (iii) um aminoácido selecionado a partir de lisina, arginina e ornitina.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que cada um dos grupos carboxílicos R ligados aos átomos de nitrogênio do macrociclo está em uma forma protegida como terc-butil éster.
20. Complexo quelante CARACTERIZADO por ser de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, com dois íons metálicos paramagnéticos selecionados do grupo que consiste em Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ ou Mn2+, e um sal aceitável fisiologicamente do mesmo.
21. Complexo quelante, de acordo com a reivindicação 20, CARACTERIZADO pelo fato de que os íons metálicos paramagnéticos são íons Gd3+.
22. Complexo quelante, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal fisiologicamente aceitável é com um cátion de (i) uma base inorgânica selecionada de um metal alcalino ou metal alcalino terroso, (ii) uma base orgânica selecionada de etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina, N,N- dimetilglucamina ou (iii) um aminoácido selecionado a partir de lisina, arginina e ornitina.
23. Complexo quelante, de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, CARACTERIZADO por ser para uso como agente de contraste para MRI.
24. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um complexo quelante, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 20 a 22, em combinação com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
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