JP6013735B2 - 画像目的のためのヘキソースおよび金属配位結合化合物の結合体 - Google Patents
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Description
本発明は、一般に、金属医薬診断剤もしくは治療剤として使用するために、ヘキソースキャリアに連結された金属キレートに関する。
生存細胞によるグルコース代謝の速度は、特に、ヒト患者における種々の異常な生理学的状態の有用なインジケーターであることが公知である。これらの状態の中には、癌、冠状動脈疾患、脳腫瘍および癲癇の種々の形態が含まれる。これら状態の診断および現場での決定は、異常に高速もしくは低速のグルコース取り込みを示している細胞を同定する、非常に洗練された画像化技術によって可能にされてきた。
本発明の一局面によれば、金属医薬のヘキソース誘導体化合物が提供され、ここでヘキソース位置C−1、C−2、C−3、C−4およびC−6は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および金属含有部分で独立して置換される。上記金属含有部分は、水素供与体かつ水素受容体である連結基、ならびに金属配位結合部分および1種以上の金属イオンを含む金属錯体を含む。上記C−1置換基、C−2置換基、C−3置換基、C−4およびC−6置換基のうちの少なくとも1つは、金属含有部分である。C−2が、金属含有部分で置換される場合、C−1、C−3、C−4およびC−6のうちの少なくとも1つは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および金属含有部分から選択される。
例えば、本発明は以下を提供する。
(項目1)
以下の式の金属医薬のヘキソース誘導体化合物:
であって、ここで
R 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、または式−R 6 −R 7 R 8 の金属含有部分であって、ここでR 6 は、水素供与体かつ水素受容体である連結基であり、R 7 は、金属配位結合部分を含み、R 8 は、1種以上の金属イオンを含み、
ここでR 1 、R 2 、R 3 、R 4 およびR 5 のうちの少なくとも1つは、金属含有部分であり;−R 6 −R 7 −は、アミドではなく;そしてR 2 が金属含有部分である場合、R 1 、R 3 、R 4 およびR 5 のうちの少なくとも1つは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、および金属含有部分から選択される、
化合物。
(項目2)
R 6 は、窒素、硫黄およびリンからなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 6 は窒素である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
R 6 は二級アミノである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R 7 は、環式および非環式のモノアミンカルボキシレート;環式および非環式のポリアミノカルボキシレート;ならびに環式および非環式のアミンチオール、ジアミンジチオール、モノアミン−モノアミドジチオール、トリアミド−モノチオール、モノアミン−ジアミド−モノチオール、ジアミンジオキシムおよびヒドラジンからなる群より選択される、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
R 7 は、DTPA、DTTA、TMT、DOTA、1,4,7−トリアザシクロノナン−N,N’,N”−三酢酸、TRITA、EDTMP、HEDTA、HEDP、TETA、TBBCDA、TBTC、HBHC、HMPAO、α−(2−フェネチル)1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1−アセティック−4,7,10−トリス(メチル酢)酸、EDTA、DMA、MA、NA、カルボニルイミノ二酢酸、メチレンイミノ酢酸、メチレンイミノ二酢酸、エチレンチオエチレン−イミノ酢酸、エチレンチオエチレン−イミノ二酢酸、IDA、2,3−ジアミノプロピオン酸、MIBI、ニトリロ三酢酸、N,N’−エチレンジアミン二酢酸、N,N,N’−エチレンジアミン三酢酸、ヒドロキシエチルエチレン−ジアミン三酢酸、HIPDM、MRP−20、N,N’−エチレンジアミンビス−ヒドロキシフェニルグリシンおよびこれらの誘導体、DFOA、4,5−ジヒドロキシ−1,3−ベンゼンジスルホネート、N−アルキル置換された3,4−ヒドロキシピリジノン、DMSA、DMPS、S 3 N、MAG3、MAMA、DADT、DADS、NOET、ビス(ジエチルジチオ−カルバマト(carbamato))ニトリド、CE−DTS、PnAO、DTS、DPA、BAL、シクレン、シクラム(cyclam)、1,4,7,10−テトラアザシクロトリデカン−11,13−ジオン、1,4,7,10−テトラアザシクロトリデカン−2,9−ジオン、1,4,7,10−テトラアザシクロトリデカン−3,8−ジオン、PCBA、PTSM、HYNIC、ECD、N−ヒドロキシスクシンイミジルヒドラジノニコチネート、ならびにこれらの誘導体、ホモログ、アナログおよびアイソマー、またはこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
R 7 は、DOTA、DTPAおよびIDAからなる群より選択される、項目6に記載の化合物。
(項目8)
R 8 は、ルテチウム、 177 ルテチウム、イットリウム、 86 イットリウム、 90 イットリウム、インジウム、 111 インジウム、 113m インジウム、テクネチウム、 98 テクネチウム、 99m テクネチウム、レニウム、 186 レニウム、 188 レニウム、ガリウム、 67 ガリウム、 68 ガリウム、銅、 62 銅、 64 銅、 67 銅、ガドリニウム、 153 ガドリニウム、ジスプロシウム、 165 ジスプロシウム、 166 ジスプロシウム、ホルミウム、 166 ホルミウム、ユーロピウム、 169 ユーロピウム、サマリウム、 153 サマリウム、パラジウム、 103 パラジウム、プロメチウム、 149 プロメチウム、ツリウム、 170 ツリウム、ビスマス、 212 ビスマス、ヒ素および 211 ヒ素からなる群より選択される、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
前記R 8 は、 177 ルテチウム、 86 イットリウム、 90 イットリウム、 111 インジウム、 113m インジウム、 98 テクネチウム、 99m テクネチウム、 186 レニウムおよび 188 レニウムからなる群より選択される、項目8に記載の化合物。
(項目10)
R 5 は、金属含有部分であり、そしてR 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルから独立して選択される、項目1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
前記ヒドロカルビルは、アルキルであり、前記置換されたヒドロカルビルは、カルボキシルもしくはハロアルキルである、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
R 5 は、金属含有部分であり、そしてR 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、ヒドロキシルである、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
前記ヘキソースは、グルコース、マンノースおよびガラクトースからなる群より選択される、項目1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
(項目14)
前記ヘキソースは、グルコースである、項目13に記載の化合物。
(項目15)
項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物を画像化および定量するための方法であって、ここで該画像化および定量は、単一光子放出型コンピューター断層撮影法(SPECT)、コンピューター支援断層撮影法(CAT)、磁気共鳴分光法(MRS)、磁気共鳴画像化法(MRI)、陽電子放射断層撮影法(PET)、蛍光画像化法(FI)もしくはx線(XR)を使用して行われる、方法。
(項目16)
項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬処方物であって、ここで該処方物は、画像化増強剤として投与するために適しており、該化合物は、単一光子放出型コンピューター断層撮影法(SPECT)画像、コンピューター支援断層撮影法(CAT)画像、磁気共鳴分光法(MRS)画像、磁気共鳴画像化法(MRI)画像、陽電子放射断層撮影法(PET)画像、適用可能な蛍光画像(FI)もしくはx線(XR)画像を増強するために十分な量で存在する、処方物。
(項目17)
約1μg〜約50μgの前記化合物が存在する、項目16に記載の処方物。
(項目18)
細胞、組織、器官、もしくは全身をインサイチュもしくはインビボで画像化するための方法であって、該方法は、該画像を増強するために十分な量の医薬処方物を投与する工程を包含し、ここで該医薬処方物は、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物を含み、ここで該画像は、単一光子放出型コンピューター断層撮影法(SPECT)、コンピューター支援断層撮影法(CAT)、磁気共鳴分光法(MRS)、磁気共鳴画像化法(MRI)、陽電子放射断層撮影法(PET)、蛍光画像化法(FI)もしくはx線(XR)によって生成される、方法。
(項目19)
細胞、組織、器官、もしくは全身をインサイチュもしくはインビボで画像化するための方法であって、該方法は、(a)項目16に記載の医薬処方物を提供する工程;(b)単一光子放出型コンピューター断層撮影法画像化デバイス、コンピューター支援断層撮影法(CAT)デバイス、磁気共鳴分光法(MRS)デバイス、磁気共鳴画像化法(MRI)デバイス、陽電子放射断層撮影法(PET)デバイス、蛍光画像化法(FI)デバイスもしくはx線(XR)画像化デバイスを提供する工程;(c)該細胞、組織、器官もしくは身体の画像を生成するために十分な量の該医薬処方物を投与する工程;ならびに(d)工程(c)の該医薬処方物の分布を、該画像化デバイスで画像化し、それによって、該細胞、組織、器官もしくは身体を画像化する工程、を包含する、方法。
(項目20)
前記医薬処方物は、ヒトに投与される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記組織は、腫瘍組織、心臓組織もしくは脳組織である、項目19または20に記載の方法。
(項目22)
前記医薬処方物は、静脈内投与される、項目19〜21のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
画像化は、前記医薬処方物を投与した後、約2分〜約24時間の間に撮影される、項目19〜22のいずれか1項に記載の方法。
本発明は、疾患の処置および/もしくは診断に有用なヘキソースキャリアを有する金属医薬化合物を提供する。上記化合物は、グルコースに匹敵する細胞取り込みを示し、単一光子放出型コンピューター断層撮影法(SPECT)、コンピューター支援断層撮影法(CAT)、磁気共鳴分光法(MRS)、磁気共鳴画像化法(MRI)、陽電子放射断層撮影法(PET)、蛍光画像化法(FI)もしくはx線(XR)による画像化が生じるために十分長く、上記細胞中に蓄積しかつ残存する。
nは、0、1もしくは2であり;
mは、0〜20であり、各Aは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−20アルキルもしくは1個以上のアリール、C1−20アルキル、カルボアルデヒド(−C(O)H)、ケト(−C(O)R)、カルボキシル(−CO2H)、シアノ(−CN)、ハロ、ニトロ(−NO2)、アミド(−C(O)NHR)、スルファト(−OSO3H)、スルフィト(−SO3H)、ホスファト(−OPO3H2)、ホスフィト(−PO3H2)、ヒドロキシル(−OH)、オキシ、エーテル、メルカプト(−SH)もしくはチオ(−SR)(ここでRは、水素および置換されたもしくは置換されていないヒドロカルビルから選択される)によって必要に応じて置換されたアリールから独立して選択され;
Y1、Y2、Y3およびY4は、メチレン、窒素、硫黄およびリンから独立して選択され;
Z1、Z2、Z3およびZ4は、破線とともに示され、破線は、各々が、上記金属配位結合部分化合物に必要に応じておよび独立して存在し、存在する場合、1〜8個の炭素原子を有する置換されたもしくは置換されていないアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンおよびヘテロアルキニレンから独立して選択されることを示す。Z1、Z2、Z3および/もしくはZ4がアルキルもしくは置換されたアルキル、またはアルケニルもしくは置換されたアルケニルである場合、酸素、硫黄、窒素およびリンから選択されるヘテロ原子が存在し得る。Z1、Z2、Z3および/もしくはZ4のうちの1つ以上が存在しない場合、会合されるY基は、結合される。例えば、Z1が存在しない場合、Y1−Y4結合が形成され;
X1、X2、X3およびX4は、結合、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、窒素、リン、酸素もしくは硫黄から独立して選択され、ここで上記置換基は、置換されたもしくは置換されていないアリール、C1−20アルキル、カルボアルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、メルカプトおよびチオからなる群より選択され;そして
Q1、Q2、Q3およびQ4は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、エーテル、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択される。例えば、Q1、Q2、Q3およびQ4は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、チオ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、エーテル、アリール、もしくはC1−20アルキル、C1−20置換されたアルキル、アリールおよび置換されたアリールからなる群より独立して選択され得る。一実施形態において、Q1、Q2、Q3およびQ4は、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ブロモ、ヨード、1−ヒドロキシフェニル、1−ブロモアセトアミドフェニル、1−ホルミルフェニル、1−チオールフェニル、1,3−ジヒドロキシフェニル、3,5−ジヒドロキシピリジル、2,4−ジヒドロキシピリジル、4,6−ジヒドロキシピリミジル、1,3−ジチオールフェニル、3,5−ジチオールピリジル、2,4−ジチオールピリジル、4,6−ジチオールピリミジル、1−ヒドロキシ−3−チオールフェニル、3−ヒドロキシ−5−チオールピリジル、2−ヒドロキシ−4−チオールピリジル、4−ヒドロキシ−6−チオールピリミジル、1−チオール−3−ヒドロキシフェニル、3−チオール−5−ヒドロキシピリジル、2−チオール−4−ヒドロキシピリジル、4−チオール−6−ヒドロキシピリミジル、メチルチオ、ホスファネート、およびスルホネートからなる群より独立して選択される。
X1、X2およびX3は、独立して、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルから選択された配位子であり、ここで少なくとも2つのヒドロカルビルは、好ましくは、置換されている。上記配位子は、例えば、上記リンカー、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、メルカプト、チオもしくはホスホで独立して置換され得る。上記置換された配位子は、ヘテロ原子(例えば、酸素、窒素、リンもしくは硫黄)をさらに含み得る。一実施形態において、X1およびX2は、配位子であり、X3は、上記連結基に結合された部分である。
nは、0、1もしくは2であり;
mは、0〜12であり、ここでmが0より大きい場合、各Aは、1つ以上のアリール、C1−20アルキル、カルボアルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、メルカプトもしくはチオによって必要に応じて置換された、C1−20アルキルもしくはアリールであり;
X1、X2、X3、X4およびX5は、独立して、結合または必要に応じて置換されたC1−20ヒドロカルビレンであり、ここで上記置換基は、アリール、C1−20アルキル、カルボアルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、メルカプトおよびチオからなる群より選択され;
各Rは、独立して、水素もしくは必要に応じて置換されたC1−20ヒドロカルビルであり、ここで上記置換基は、アリール、C1−20アルキル、カルボアルデヒド、ケト、カルボキシル、シアノ、ハロ、ニトロ、アミド、スルファト、スルフィト、ホスファト、ホスフィト、ヒドロキシル、オキシ、エーテル、メルカプトおよびチオからなる群より選択され;そして
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、メルカプト、チオ、エーテル、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択される。例えば、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミド、ヒドロキシル、アミノ、メルカプト、チオ、スルフィト、ホスフィト、スルファト、ホスファト、エーテル、アリール、もしくはC1−20アルキル、C1−20置換されたアルキル、アリールおよび置換されたアリールからなる群より独立して選択され得る。一実施形態において、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5は、水素、ヒドロキシル、カルボキシル、ブロモ、ヨード、1−ヒドロキシフェニル、1−ブロモアセトアミドフェニル、1−ホルミルフェニル、1−チオールフェニル、1,3−ジヒドロキシフェニル、3,5−ジヒドロキシピリジル、2,4−ジヒドロキシピリジル、4,6−ジヒドロキシピリミジル、1,3−ジチオールフェニル、3,5−ジチオールピリジル、2,4−ジチオールピリジル、4,6−ジチオールピリミジル、1−ヒドロキシ−3−チオールフェニル、3−ヒドロキシ−5−チオールピリジル、2−ヒドロキシ−4−チオールピリジル、4−ヒドロキシ−6−チオールピリミジル、1−チオール−3−ヒドロキシフェニル、3−チオール−5−ヒドロキシピリジル、2−チオール−4−ヒドロキシピリジル、4−チオール−6−ヒドロキシピリミジル、メチルチオ、ホスファネート、およびスルホネートからなる群より独立して選択される。
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有し得る。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学的に活性な形態もしくはラセミ形態で単離されうる。本発明の化合物のシスおよびトランスの幾何異性体が記載され、異性体の混合物としてもしくは分離された異性形態として単離されうる。特定の立体化学もしくは異性形態が具体的に示されなければ、構造の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、ラセミ形態および全ての幾何異性形態が意図される。本発明の化合物およびそこで作製される中間体を調製するために使用される全てのプロセスは、本発明の一部であるとみなされる。
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