TWI760356B - (ｓ)-７-(１-丙烯醯基六氫吡啶-４-基)-２-(４-苯氧基苯基)-４,５,６,７-四氫吡唑並［１，５-ａ]嘧啶-３-甲醯胺的晶型、其製備和用途 - Google Patents

(ｓ)-７-(１-丙烯醯基六氫吡啶-４-基)-２-(４-苯氧基苯基)-４,５,６,７-四氫吡唑並［１，５-ａ]嘧啶-３-甲醯胺的晶型、其製備和用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI760356B
TWI760356B TW106127682A TW106127682A TWI760356B TW I760356 B TWI760356 B TW I760356B TW 106127682 A TW106127682 A TW 106127682A TW 106127682 A TW106127682 A TW 106127682A TW I760356 B TWI760356 B TW I760356B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
cell
disease
lymphoma
crystalline form
Prior art date
Application number
TW106127682A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201811794A (zh
Inventor
志偉 王
郭運行
史公銀
來 汪
Original Assignee
英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=61197220&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI760356(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 filed Critical 英屬開曼群島商百濟神州有限公司
Publication of TW201811794A publication Critical patent/TW201811794A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI760356B publication Critical patent/TWI760356B/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本發明涉及用於抑制Btk的(S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備方法和醫藥組合物，以及上述晶型在治療疾病中的用途或在製備用於治療疾病的藥物中的用途。

Description

(S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-A]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備和用途
本發明涉及(S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型。本發明還涉及製備該晶型的方法以及使用該晶型作為Btk抑制劑的方法。
布魯頓氏酪氨酸激酶(Bruton's酪氨酸激酶, Btk)屬Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie et al., Nature 361: 226-233, 1993 ； Bradshaw, Cell Signal. 22: 1175-84, 201 0)。Btk主要表現在大部分造血細胞諸如B細胞、肥大細胞和巨噬細胞中(Smith et al., J. Immunol. 152: 557-565, 1994 )並位於骨髓、脾和淋巴結組織中。Btk在B-細胞受體(BCR)和FcR信號傳導路徑中發揮重要作用，涉及B-細胞發育、分化(Khan, Immunol. Res. 23: 147, 2001 )。Btk由上游Src-家族激酶來激活。一旦激活，Btk轉而將PLC γ磷醯化，導致對B-細胞功能和存活的作用(Humphries et al., J. Biol.Chem. 279: 37651, 2004 )。
此等信號傳導路徑受到精確的調節。編碼Btk的基因中的突變造成人中的遺傳性B-細胞特異性免疫缺陷疾病，稱為X連鎖無γ球蛋白血症(XLA) (Conley et al., Annu. Rev. Immunol. 27: 199-227, 2009 )。異常的BCR-介導的信號傳導會導致失調的B-細胞活化，導致大量的自體免疫和炎性疾病。臨床前研究顯示Btk缺失的小鼠對發展膠原誘導的關節炎具有抗性。此外，Rituxan，一種消除成熟B-細胞的CD20抗體，其臨床研究揭示了B-細胞在大量炎性疾病諸如類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡和多發性硬化中的關鍵作用(Gurcan et al., Int. Immunopharmacol. 9: 10-25, 2009 )。因此，Btk抑制劑可以用來治療自體免疫和及/或炎性疾病。
此外，Btk的異常活化在B-細胞淋巴瘤的病因學中發揮重要作用，表明抑制Btk可用於治療惡性血液腫瘤(Davis et al., Nature 463: 88-92, 2010 )。初步的臨床試驗結果顯示Btk抑制劑PCI-32765有效治療若干種類型的B-細胞淋巴瘤(例如，54th American Society of Hematology (ASH) annual meeting abstract, Dec. 2012: 686 The Bruton's Tyrosine Kinase (Btk) Inhibitor, Ibrutinib (PCI- 32765), Has Preferential Activity in the ABC Subtype of Relapsed/Refractory De Novo Diffuse Large B-Cell lymphoma (DLBCL): Interim results of a Multicenter, Open-Label, Phase I Study)。由於Btk在多個信號轉導路徑中作為調節子發揮中心作用，Btk的抑制劑作為抗炎藥及/或抗癌藥受到巨大關注(Mohamed et al., Immunol. Rev. 228: 58-73, 2009 ；Pan, Drug News perspect 21: 357-362, 200 8；Rokosz et al., Expert Opin. Ther. Targets 12: 883-903, 2008 ；Uckun et al., Anti-cancer Agents Med. Chem. 7: 624-632, 2007 ；Lou et al, J. Med. Chem. 55(10): 4539-4550, 2012 )。
國際申請WO2014173289A披露了一系列的作為Btk抑制劑的稠合雜環化合物。具體而言，WO2014173289A披露了(S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(在下文稱為化合物 1 )
Figure 02_image001
化合物 1 。
化合物 1 是有效的、特異性的和不可逆的BTK激酶抑制劑。在臨床前研究中使用生物化學研究、基於細胞的研究和動物研究生成的資料表明化合物 1 可能在抑制B-細胞惡性腫瘤中的腫瘤生長中提供顯著的益處。由於對於抑制BTK對EGFR、FGR、FRK、HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK和TEC，化合物 1 顯示比依魯替尼(ibrutinib)選擇性更大，預期在臨床上比依魯替尼產生更少的副作用。此外，化合物 1 由於其較弱的ITK抑制顯示出對利妥昔單抗誘導的抗原依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)顯著小於依魯替尼，並且因此可在與利妥昔單抗或其他ADCC依賴性抗體組合用於治療B-細胞惡性腫瘤時提供更好的功效。
臨床前安全評價證實，在大鼠和犬這兩者高達28天的單劑量和重複劑量毒性研究中，化合物 1 在整體耐受性和嚴重毒性方面比依魯替尼更安全。此外，與依魯替尼所觀察到的相比，化合物 1 具有更好的生物利用度，沒有積累問題。此等獨特的特性保障了在臨床研究中進一步評價化合物 1 。
然而，根據WO 2014173289A中化合物27的製備方法，發現化合物 1 為無定形，這進一步得到了圖 7A 的X射線粉末衍射圖的證實。無定形形式顯示具有低的玻璃轉化為溫度，如圖 7B 所示，表明在以無定形形式進行藥物配製中存在一些困難，諸如低穩定性和難以純化。因此，有必要開發新形式的化合物 1 ，其具有諸如高熔點和更好穩定性的特性，適於藥物配製。
本發明人出人意料地發現化合物 1 的晶型，其具有高熔點並顯示極其穩定的曲線，即使儲存在25℃/60%RH高達24個月或者儲存在40℃/75%RH條件高達6個月也如此。
在第一態樣，本申請公開了化合物 1 的晶型，
Figure 02_image001
化合物 1 。
在一些實施例中，化合物 1 的晶型為結晶無水物(下文稱為“ 晶型A” )。
在第二態樣，本申請公開了化合物BG-13的晶型，其X射線粉末衍射圖與圖 11 基本上一致。
Figure 02_image003
化合物 BG-13
在第三態樣，本申請公開了化合物 1 的製備方法。
本申請還公開了用於製備化合物 1 的式Ie或其鹽、或式If或其鹽的中間物化合物，
Figure 02_image005
。
在第四態樣，本申請公開了本申請公開的晶型A的製備方法。
在第五態樣，本申請公開了醫藥組合物，其包含治療有效量的本申請公開的晶型A。
在第六態樣，本申請公開了藉由向受試者給予本申請公開的晶型A在受試者中治療與不期望Btk活性相關的疾病的方法。
在第七態樣，本申請公開了藉由向受試者給予本申請公開的晶型A在受試者中治療選自以下的疾病的方法：變應性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其兩種或更多種的組合。
在第八態樣，本申請公開了藉由向受試者給予本申請公開的晶型A在受試者中治療選自B-細胞惡性腫瘤或復發性/難治性B-細胞惡性腫瘤的B-細胞增殖性疾病的方法。在該態樣的一些實施例中，本申請公開了藉由向受試者給予本申請公開的晶型A在受試者中治療選自以下的B-細胞增殖性疾病的方法：慢性淋巴細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、小淋巴細胞性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、伯基特樣白血病，或其兩種或更多種的組合。
在第九態樣，本申請公開了本申請公開的晶型A在製備治療受試者中與不期望Btk活性相關的至少一種疾病的藥物中的用途。
在第十態樣，本申請公開了本申請公開的晶型A在製備治療受試者中選自以下的疾病的藥物中的用途：變應性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其兩種或更多種的組合。
在第十一態樣，本申請公開了本申請公開的晶型A在製備治療受試者中選自以下的B-細胞增殖性疾病的藥物中的用途：B-細胞惡性腫瘤或復發性/難治性B-細胞惡性腫瘤。在該態樣的一些實施例中，本申請公開了本申請公開的晶型A在製備治療受試者中選自以下的B-細胞增殖性疾病的藥物中的用途：慢性淋巴細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、彌散性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、小淋巴細胞性淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、伯基特樣白血病，或其兩種或更多種的組合。
在第十二態樣，本申請公開了化合物1的晶型A的製備方法，包括將化合物1的無定形形式與以下溶劑體系混合，以形成澄清溶液；將該溶液保持在室溫，或者伴隨或不伴隨攪拌加熱一段時間，以使晶型A析出，其中所述溶劑體系為： 乙酸乙酯:己烷 = 1:0.6-0.7體積比； 乙酸乙酯:庚烷 = 1:0.6-0.7體積比； 乙酸乙酯:環己烷 = 1:0.6-1.2體積比； 乙酸甲酯:己烷 = 1:0.6-1.2體積比； 甲苯:己烷 = 1.0:0.2-0.4體積比； 甲苯:環己烷 = 1.0:0.1-0.2體積比； 乙酸甲酯:環己烷 = 0.6-0.8:1.0體積比； IPAC:環己烷 = 1.0:0.2-1.0體積比；或 乙酸異丁酯:環己烷 = 1.0:0.2-1.0體積比。
在一個實施例中，化合物1的無定形形式的ee值大於90%。在另一實施例中。化合物1的無定形形式的ee值為97%。
本發明人出人意料地發現晶體形式的化合物 1 ，即晶型A，僅能在特定的條件下獲得，取決於起始物質的ee值和共溶劑的比例，等等。還藉由以下方法實施多晶型物研究：緩慢蒸發、反溶劑添加、緩慢冷卻、蒸發擴散和聚合物誘導的結晶。大部分實驗不能得到晶型，這表明晶型A的獲得不是簡單直接的。
進一步表徵結果揭示晶型A為熔點139.4 ±2ºC (起始溫度)的無水物。為了評價穩定性，晶型A的樣品於80℃儲存2天，25℃/60%RH儲存多達24個月或40℃/75%RH條件多達6個月，並且以穩定性測試之前、期間和之後藉由XRPD表徵。結果顯示對於上述所有時段沒有觀察到晶型變化，表明晶型A於80℃或儲存於25℃/60%RH多達24個月並於40℃/75%RH條件多達6個月的物理穩定性好。
在一些實施例中，晶型A的X射線粉末衍射圖包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰：約14.8±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。
在一些實施例中，晶型A的X射線粉末衍射圖包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰：約14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。
在一些實施例中，晶型A的X射線粉末衍射圖包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰：約12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。
在一些實施例中，晶型A的X射線粉末衍射圖包含具有獨立選自以下2θ角度值的衍射峰：約12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.7±0.2°和21.4±0.2°。
在一些實施例中，晶型A的X射線粉末衍射圖基本上與圖 1 一致。
在一些實施例中，晶型A的X射線粉末衍射圖總結在表 1 中。
表 1 晶型 A 的 X 射線衍射圖
Figure 106127682-A0304-0001
在一些優選的實施例中，晶型A的熔點為139 ±2℃ (起始溫度)。
在一些優選的實施例中，晶型A的DSC基本上與圖 2 一致。
在一些優選的實施例中，晶型A的TGA基本上與圖 3 一致。
在一些實施例中，晶型A是難吸濕的(slightly hygroscopic)。在一些實施例中，晶型A是未溶劑化的。
在一些實施例中，晶型A在於40℃和75% RH儲存多達6個月後具有基本上相同的X射線粉末衍射(XRPD)圖。在一些實施例中，晶型A在於25℃和60% RH儲存多達24個月後具有基本上相同的X射線粉末衍射(XRPD)圖。
本申請還公開了化合物BG-13 的晶型，其X射線粉末衍射圖基本上與圖 11 一致，
Figure 02_image003
化合物 BG-13 。
在一些實施例中，BG-13 的晶型為單晶，其晶胞尺寸(unit cell dimension)包括a = 16.7939(4)Å，b = 7.9871(2) Å，c = 23.5438(5)Å，α = 90.00°，β = 108.0460(10)°, γ=90.00°。
本發明人從中間物BG-13 的單晶X射線結構分析推斷化合物 1 的絕對組態為S。
本申請還公開了化合物 1 和氘標記的化合物 1 的製備方法，諸如在方案 1 中描述的操作。化合物 1 經由本申請公開的晶型A的新合成方法和結晶/重結晶操作克服了許多與前述報道的方法相關的許多問題，諸如製備光學純度＞98%的關鍵對掌性中間物，改善化合物 1 的純度以達到說明書中的驗收標準，控制化合物 1 中的雜質並提供相對于現有方法的許多優勢。值得注意的是，本申請公開的方法尤其適於以高品質和高收率可重複地以商業規模製備化合物 1 。在備選方法中，方案1中的BG-9或其類似物能夠被以低至出色的對映選擇性不對稱地還原(5% ee.至95% ee)。其他步驟的方法類似於方案1中所列的彼等。
方案 1: 製備化合物 1 和氘標記的化合物 1
Figure 02_image008
Figure 02_image010
。
本申請還公開了製備式Ia 化合物的方法，包括在觸媒及/或還原劑的存在下不對稱還原式I 化合物以製備式Ia 化合物，
Figure 02_image012
式I 式Ia 其中R1 為氫或者胺基保護基團。
在一些實施例中，胺基保護基團包括但不限於乙醯基、丙醯基、丁醯基、苯基乙醯基、苯甲醯基、甲苯醯基、苯氧基乙醯基(POA)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基(BOC)、2-碘乙氧基羰基、苄氧羰基(CBZ)、4-甲氧基苄基氧基羰基、(茀-9-基甲氧基)羰基(Fmoc)、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基(Mtr)、苄基、甲基或4-甲氧基苄基。
在一些實施例中，所述觸媒為中性觸媒體系或陽離子型觸媒體系。在一些優選的實施例中，所述觸媒為銥觸媒體系，包括但不限於[Ir(COD)Cl]2 /(R或S)-MeO-Biphep、[Ir(COD)Cl]2 /(R或S)-Binap、[Ir(COD)Cl]2 /(R或S)-Tol-Binap、[Ir(COD)Cl]2 /(R或S)-xyl-Binap、[Ir(COD)Cl]2 /(S,S或R,R)-Diop、[Ir(COD)Cl]2 /(R或S)-P-Phos、[Ir(COD)Cl]2 /(R或S)-Tol-P-Phos、[Ir(COD)Cl]2 /(R或S)-Xyl-P-Phos、[Ir(COD)Cl]2 /(R,R或S,S)-Me-DuPhos、[Ir(COD)Cl]2 /(R或S)-SegPhos、[Ir(μ-Cl)(cod)]2 /(R或S)-Ship、[Ir(μ-Cl)(cod)]2 /(R或S)-Siphos、[Ir(μ-Cl)(cod)]2 /(R或S)-Siphos-PE、[Ir(μ-Cl)(cod)]2 /(R或S)-MonoPhos、[Ir(μ-Cl)(cod)]2 /(R或S)-tol-SDP、[Ir(μ-Cl)(cod)]2 /(S,S或R,R)-Diop、[Ir(μ-Cl)(cod)]2 /(S,R或R,S)-Josiphos、[Ir(μ-Cl)(cod)]2 /(R或S)-Binap、[Ir(μ-Cl)(cod)]2 /(R或S)-MeO-Biphep、[Ir(μ-Cl)(cod)]2 /(R或S)-Synphos或[Ir(μ-Cl)(cod)]2 /(R或S)-Difluorphosor [Ir(cod)2 ]+ X− (X: 例如BF4 、NO3 、OTf、PF6 、SbF6 和BarF)加如上所述的相關配位體(Wen-Bo et al., J. AM. CHEM. SOC. 125, 10536-10537 2003. Damien et al., J. Org. Chem. 77, 4544 − 4556, 2012. Milos et al., Org. Process Res. Dev. 16, 1293 − 1300, 2012. )；銠觸媒體系，包括但不限於[Rh(COD)2 ]BF4 加如上所述的配位體(Xiang-Ping et al.,Top Organomet Chem 36, 313 – 354,2011) ；或釕觸媒體系包括但不限於RuCl2 (R或S)-BINAP/(R或S)-DAIPEN、RuCl2 (R或S)-BINAP/(R,R或S,S)-DPEN、RuCl2 (S或R)-BINAP (S,S或R,R)-DACH、RuCl2 [(R或S)-Tol-BINAP][(S,S或R,R)-DPEN]、RuCl2 (R,R或S,S)-Me-DuPHOS/(R,R或S,S)-DPEN、RuCl2 (R,R或S,S)-Et-DuPHOS/(R,R或S,S)-DPEN、RuCl2 (R,R或S,S)-Et-DuPHOS/(R,R或S,S)-DACH、RuCl2 (S,S或R,R)-i-Pr-DuPHOS/(R,R或S,S)-DPEN、RuCl2 (R或S)-HexaPHEMP/(R,R或S,S)-DPEN、RuCl2 (R或S)-MeO-BIPHEP/(R,R或S,S)-DPEN(Christopher et al., Adv. Synth. Catal. 345, 195-201, 2003. Julian et al., Adv. Synth. Catal. 345, 300-307, 2003. )。
發現上述方法藉由使用上述觸媒、尤其是中性或陽離子型銥觸媒體系產生了出色的高達95% ee的對映選擇性。
本申請還公開了拆分式IIa 化合物以製備式IIb 化合物或改善式IIb 化合物的對掌性純度的方法，包括以對掌性酸處理外消旋的式IIa 化合物，
Figure 02_image014
式IIa 式IIb 其中R1 為氫、甲基、苄基、4-甲氧基苄基或其他如上所述的習知胺基保護基團。
在一些實施例中，對掌性酸包括但不限於L-蘋果酸、D-蘋果酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-樟腦磺酸、D-樟腦磺酸、L-酒石酸、D-酒石酸、L-DBTA、D-DBTA、L-DTTA或D-DTTA。
本申請還公開了拆分式Ic 化合物以製備式Id 化合物或改善式Id 化合物的對掌性純度的方法，包括以對掌性酸處理外消旋的式Ic 化合物，
Figure 02_image016
式Ic 式Id 其中R1 為氫、甲基、苄基、4-甲氧基苄基或其他如上所述的習知胺基保護基團。
在一些實施例中，對掌性酸包括但不限於L-蘋果酸、D-蘋果酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、L-樟腦磺酸、D-樟腦磺酸、L-酒石酸、D-酒石酸、L-DBTA、D-DBTA、L-DTTA或D-DTTA。
本申請還公開了用於製備化合物 1 的式Ie 化合物或其鹽或者式If 化合物或其鹽，
Figure 02_image018
Figure 02_image020
. 式Ie 式If
此外，本申請還提供了晶型A的製備方法。本申請公開的晶型可藉由從包含至少一種溶劑的合適溶劑體系中結晶本申請公開的化合物來製備，這可藉由自發性析出(蒸發)、冷卻及/或添加反溶劑(其中本申請公開的化合物具有相對較低的溶解度)以實現溶劑體系中的過飽和來實現。結晶還可藉由使用或不使用適於結晶本申請公開的晶型的晶種來實現。
在一些實施例中，晶型A的製備方法包括以下步驟：將(S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物 1 )溶解在DCM中，交換為溶劑EA，從EA/MTBE中重結晶，得到目標晶型。
在一些實施例中，晶型A的製備方法包括以下步驟：將化合物1溶解在EA中，添加己烷，得到目標晶型。
在一些實施例中，晶型A的製備方法藉由將反溶劑添加至固體化合物 1 或粗制晶型A在用於溶解該固體的溶劑中的溶液來實現，其中所述反溶劑包括但不限於H2 O和正庚烷，並且用於溶解固體的溶劑包括但不限於丙酮、DMAc、EtOAc、DCM、甲苯和2-MeTHF。
在一些實施例中，晶型A的製備方法藉由將化合物 1 或粗制晶型A在溶劑中的溶液添加至反溶劑，並允許足夠的時間使得有機物蒸發從而與密封反應器中的溶液相互作用來實現，其中所述溶劑包括但不限於丙酮和EtOAc，並且所述反溶劑包括但不限於正庚烷。
本申請還公開了一種醫藥組合物，其包含治療有效量的晶型A和醫藥上可接受之賦形劑。在一些實施例中，醫藥組合物用於口服給予。在一些優選的實施例中，醫藥組合物包含1 wt%至99 wt%的晶型A。在一些更優選的實施例中，醫藥組合物包含1 wt%至70 wt%的晶型A。在一些最優選的實施例中，醫藥組合物包含10 wt%至30 wt%的晶型A。
本發明還提供了藉由向受試者給予晶型A在受試者中治療或預防與不期望Btk活性相關的疾病的方法。
本發明還提供了藉由向受試者給予晶型A在受試者中治療或預防選自以下疾病的方法：變應性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其兩種或更多種的組合。
本發明還提供了藉由向受試者給予晶型A在受試者中治療或預防B-細胞增殖性疾病的方法。
在一些實施例中，所述B-細胞增殖性疾病為B-細胞惡性腫瘤，包括但不限於淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、彌散大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡型淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、毛細胞白血病(HCL)、伯基特樣白血病(BL)。
在一些實施例中，所述B-細胞增殖性疾病為復發性/難治性(R/R) B-細胞惡性腫瘤，包括但不限於R/ R MCL、R/R CLL、R/R SLL、R/R WM。
本申請公開的晶型A可用於製備在受試者中治療至少一種與不期望Btk活性相關的疾病的藥物。
本申請公開的晶型A可用於製備在受試者中治療選自以下的疾病的藥物：變應性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其兩種或更多種的組合。
本申請公開的晶型A可用於製備在受試者中治療選自以下的B-細胞增殖性疾病的藥物：B-細胞惡性腫瘤或復發性/難治性B-細胞惡性腫瘤。
最新的臨床試驗持續證實化合物1在未經治療(TN)和復發性/難治性(R/R) B-細胞惡性腫瘤中(例如在WM中)耐受性良好，在可評價的42名患者群體中具有超過40%的非常好的部分響應(VGPR)率並且以12.3個月的平均隨訪時間在42名功效可評價患者中具有90%的總響應率(ORR)，並且在CLL/SLL中，在功效評價的10.5個月的平均隨訪時，總響應率高(94%)且治療中斷率非常低(3%)。定義
除非在本文件中另外具體指定，否則本申請所使用的所有其他技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
本申請包括請求項使用的，單數形式的詞語諸如“一 ”、“一種 ”和“所述 ”，包括它們對應的複數指代，除非上下文清楚地表明相反情況。因此，例如，提及“晶型”包括一個或多個這樣不同的晶型並且提及“所述方法”包括提及本領域普通技術人員已知的等同步驟和方法，其可經改良或代替本申請所述的方法。
本申請公開的晶型為大致純的結晶。本申請使用的術語“大致純的”是指至少85 wt%、優選至少95 wt%、更優選至少99 wt%的本申請公開的晶型A。
對於本申請公開的晶型，僅總結了主峰 (即，最具有特徵性的、顯著的、獨特的及/或可重複的峰)；其他峰可藉由習知方法從衍射圖譜獲得。上述主峰可在誤差界限的範圍內重複(在最後給出的小數位±2，或者在所給值±0.2)。
本申請公開的“X 射線粉末衍射圖與圖 1 基本上一致 ”是指示出如圖 1 中主峰的X射線粉末衍射圖，其中主峰是指彼等相對強度大於10%、優選大於20%的峰，相對於圖 1 中的最高峰(其相對強度標記為100%)而言。
在以下整個說明書和申請專利範圍中，除非上下文有其他要求，否則術語"包含 "及變體諸如"含有"和"包括"，將會被理解為隱含包括所述整數或步驟或者整數或步驟的集合，但是不排除任何其他整數或步驟或者整數或步驟的集合。當本申請使用時，術語"包含"可替換為術語"含有"，或有時在使用時可替換為術語"具有"。
本申請使用的術語“治療有效量 ”是指在給予受試者治療疾病或者疾病或病症的至少一種臨床症狀時，足以影響該疾病、病狀或症狀的治療的化合物的量。“治療有效量”可隨化合物，疾病，病症，及/或疾病或病症的症狀，疾病或病症的嚴重程度，及/或疾病或病症的症狀，待治療受試者的年齡，及/或待治療受試者的重量而變化。在任何給定情況中的適當量對於本領域技術人員是顯而易見的或者可藉由習知實驗確定。在聯合療法的情況中，“治療有效量 ”是指有效治療疾病、病症或病況的組合對象的總量。
包含本申請公開的化合物的醫藥組合物可經口服、吸入、直腸、腸胃外或局部給予有此需要的受試者。對於口服給予，醫藥組合物可為規則固體製劑諸如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊等，液體製劑諸如水或油懸浮液或其他液體製劑諸如糖漿、溶液、懸浮液等；對於腸胃外給予，醫藥組合物可為溶液、水溶液、油懸浮液濃縮物、凍幹粉末等。優選地，醫藥組合物的製劑選自片劑、包衣片劑、膠囊、栓劑、鼻噴霧或注射劑，更優選片劑或膠囊。醫藥組合物可為具有精確劑量的單個單元給予。此外，醫藥組合物可進一步包含額外的活性成分。
本申請公開的醫藥組合物的所有制劑都可藉由製藥領域的習知方法製備。例如，活性成份可與一種或多種賦形劑混合然後製備所需的製劑。“醫藥上可接受之賦形劑 ”是指適於所需藥物製劑的習知藥物載體，例如：稀釋劑，媒劑諸如水、各種有機溶劑等，填充劑諸如澱粉、蔗糖等，粘合劑諸如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；潤濕劑諸如甘油；崩解劑諸如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收增強劑諸如季銨化合物；界面活性劑諸如十六醇；吸收載體諸如高嶺土和皂粘土；潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇等。此外，醫藥組合物進一步包含其他醫藥上可接受之賦形劑諸如分散劑(decentralized agent)、穩定劑、增稠劑、絡合劑、緩衝劑、滲透促進劑、聚合物、芳香化合物、增甜劑和染料。
術語“疾病 ”是指任何病、不適、恙、症狀或適應症，並且可與術語“病症 ”或“病況 ”互換使用。
縮寫：
Figure 106127682-A0304-0002
 實例
本發明進一步由說明本發明的以下實例進行示例性說明，但是並不受其限制。實例 1 製備 (S)-7-(1- 丙烯醯基 六氫吡啶 -4- 基 )-2-(4- 苯氧基苯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑並 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ( 化合物 1) 及其晶型 A 步驟1：合成BG-2
Figure 02_image022
在氮氣氣氛下，于10℃向EA (5 v)、HOBT (1.2當量)、EDCI (1.2當量)、4-苯氧基苯甲酸(BG-1, 80 Kg, 1.0當量)和丙二腈(1.2當量)的溶液添加TEA (2.4當量)。然後混合物於室溫攪拌直到反應完成。混合物然後離心且濾餅以EA洗滌。濾液以NaHCO3 水溶液洗滌兩次並以NH4 Cl洗滌。有機相以1.5 N H2 SO4 洗滌兩次並攪拌。從甲醇和純化水濃縮，析出。固體藉由離心收集並經真空乾燥。如此得到79.9 Kg的BG-2。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.62 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.18 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d,J = 8.6 Hz, 2H)。 步驟2：合成BG-3
Figure 02_image024
在氮氣氣氛下，於85℃將BG-2 (79.9 kg, 1.0當量)在MeCN (5.0 v)中的溶液添加至三甲氧基甲烷(12.0 v)。攪拌所得混合物直到反應完成。取樣用於HPLC分析。真空濃縮。殘餘物從i -PrOH和己烷中析出。混合物經離心，且濾餅以己烷洗滌並經真空乾燥。如此得到71.7 Kg的產物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.28 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 4H), 3.93 (s, 3H)。 步驟3：合成BG-4
Figure 02_image026
在氮氣氣氛下，於低於15℃向反應器中，向BG-3 (71.6 kg, 1.0當量)在乙醇(2.5 v)中的溶液滴加氫氧化肼(1.0當量)在乙醇(0.6 v)中的溶液。將溶液加熱至室溫並攪拌直到反應完成。將水(4.0 v)添加至反應器。溶液然後冷卻至5℃，離心且濾餅以水(1.0 v)洗滌。濾餅真空乾燥。如此得到66.9 Kg的產物。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 12.11 (br s, 1H), 7.80 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.18 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 4H), 6.43 (br s, 2H)。 步驟4至6：合成BG-8
Figure 02_image028
于低於15℃，向DCM (8.0 v)、BG-5 (80.0 Kg, 1.0當量)、N,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.2當量)、HOBt (1.2當量)和EDCI (1.2當量)的混合物中滴加TEA (2.6當量)。混合物於室溫攪拌直到反應完成，離心且濾餅以DCM (1.0 v)洗滌兩次。濾液以20% NH4 Cl水溶液(3 × 4.0 v)洗滌。濾液經真空濃縮得到粗產物BG-6，其不經進一步純化用於後續步驟。殘餘物溶解在甲苯(5.0 v)和THF (1.0 v)中，冷卻至10℃，於10℃滴加MeMgBr (1.4當量)且然後於室溫攪拌直到反應完成。溶液冷卻至低於10℃。於低於10℃滴加飽和NH4 Cl水溶液。混合物經離心、分離、過濾，且有機相以NaCl水溶液洗滌兩次。有機相經濃縮得到粗產物，其不經進一步純化用於後續步驟。在DMF (2.5 v)和DMF-DMA (2.5 v)中的殘餘物於110℃攪拌直到反應完成。反應混合物經冷卻，濃縮且然後添加DCM。最終混合物以飽和NH4 Cl水溶液洗滌。有機層經濃縮並藉由添加己烷而析出。混合物經離心且收集濾餅。濾餅經真空乾燥。如此得到82.2 Kg的期望產物。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.49 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 5.01 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.14-2.94 (m, 2H), 2.89-2.61 (m, 6H), 2.49-2.37 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.39-1.20 (m, 2H)。 步驟7：合成BG-9
Figure 02_image030
在氮氣氣氛下，將甲苯(8.0 v)、AcOH (0.5 v)、BG-8 (1.2當量)和BG-4 (66.9 Kg 1.0當量)的混合物加熱至95℃並攪拌直到反應完成。混合物經冷卻，濃縮並從甲醇中析出。混合物經離心且濾餅以甲醇洗滌。濾餅經真空乾燥。如此得到107.8 Kg的產物。1 H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.78 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.15-8.07 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.34 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.24-4.02 (m, 2H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.12-3.82 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。 步驟8：合成BG-10
Figure 02_image032
在N2 下，向THF (10.0 v)、BG-9 (13.0 Kg, 1.0當量)和D-DBTA (1.0當量)的混合物添加Pd/C (10% w/w)，將氫氣引入反應器且將氫氣壓力保持至1.8 MPa。反應器緩慢地加熱至40℃並攪拌直到反應完成。混合物然後經冷卻，過濾，且濾餅以THF洗滌。濾液經收集並真空濃縮。添加DCM。殘餘物經NaHCO3 水溶液洗滌，濃縮並從MTBE和己烷中析出，然後離心。收集濾餅並真空乾燥，得到期望化合物(收率：94.8%和純度：98.5%)。1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ 7.82-7.76 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 4H), 4.09-3.91 (m, 3H), 3.30-3.22 (m, 2H), 2.82-2.55 (m, 2H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.69-1.58 (m, 1H), 1.56-1.45 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.32-1.13 (m, 2H)。 步驟9：合成BG-11
Figure 02_image034
在氮氣氣氛下，向BG-10 (100.0 Kg 1.0當量)在DCM (6.0 v)中的溶液中滴加HCl/EtOH (20.9% w/w, 2.0 v)。攪拌混合物直到反應完成。將MTBE (4.0 v)添加至溶液，冷卻。各濾餅藉由離心收集並以己烷(2.0 V)洗滌，然後濾餅在己烷(5 v)中漿料化，並再次離心。濾餅以己烷(2.0 V)洗滌並經真空乾燥。如此得到85.2 Kg的產物。1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ 9.25-8.85 (m, 2H), 7.84-7.70 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.18 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 4H), 5.73 (br s, 2H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 4H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.28-2.12 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.84-1.52 (m, 4H)。 步驟10：合成BG-11A
Figure 02_image036
BG-11 (85.0 Kg, 1.0當量)在水(6.0 v)和NaOH (3.0當量)中的混合物在室溫攪拌直到反應完成。收集濾餅並在MTBE (6.0 v)漿料化。混合物然後離心以收集濾餅。濾餅經真空乾燥。如此得到71.3 Kg產物。1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ 7.82-7.74 (m, 2H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 4H), 4.03-3.95 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.11-1.83 (m, 3H), 1.58-1.12 (m, 4H)。 步驟11：合成BG-11B
Figure 02_image038
在氮氣氣氛下，將乙醇/水/乙酸(7:3:1, 46 v)和BG-11A (30 kg, 1.0當量)在反應器中的混合物加熱至70±5℃，然後伴隨不小於65℃的溫度滴加D-DBTA (1.20當量)在乙醇/水/乙酸(7:3:1, 4 v)中的溶液。所得溶液於60-65℃攪拌16小時，然後冷卻至室溫。藉由離心收集固體並且以乙醇(2.0 v)洗滌。濾餅在乙醇/水/AcOH (7:3:1, 20 v)的混合溶劑中於55℃漿料化16小時並冷卻至室溫。固體藉由離心收集，並以乙醇(2.0 v)洗滌。濾餅經真空乾燥(收率：37.9%)。1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ 8.76 (br s, 2H), 7.99-7.89 (m, 4H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.66-7.57 (m, 3H), 7.52-7.45 (m, 4H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.13-7.03 (m, 4H), 5.64 (s, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 4H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.21-1.40 (m, 7H)。 步驟12：合成BG-11C
Figure 02_image040
在氮氣氣氛下，于室溫向二氯甲烷(15.0 v)和20.0% KOH水溶液(3.0 v)的混合物分批添加BG-11B (48.0 kg, 1.0當量)。反應完成後，有機層經收集並且水層以二氯甲烷(5.0 v)萃取。合併各有機層。於室溫將濃HCl (0.36 v)添加至上述有機層。攪拌所得混合物直到反應完成。固體藉由離心收集並以二氯甲烷(1.0 v)洗滌。收集的固體以MTBE (6.0 v)漿料化。固體藉由離心收集並以MTBE (1.0 v)洗滌，然後真空乾燥。如此得到31.5 Kg的產物(收率：100 %)。 步驟12：合成BG-11D (備選中間物)
將ACN (5.0 v)、軟水(10.0 v)、KOH (5.0當量)添加至反應器並攪拌至少15 min。將BG-11B (1.0當量)分份添加至反應器。攪拌混合物直到反應完成。濾餅藉由離心收集，在ACN (1.0 v)和軟水(5.0 v)中漿料化，並真空乾燥得到產物。 步驟13：合成BG-12
Figure 02_image042
在氮氣氣氛下，BG-11C (15.0 Kg 1.0當量)在MsOH (2.5 v)中的溶液於85℃攪拌直到反應完成。冷卻至5℃後，將純化水(4.0 v)滴加至體系中並保持溫度不超過35℃ (溫度增加明顯)。所得溶液於30℃攪拌16小時，且然後以DCM (2×3.0 v)洗滌。水相經收集。將DCM (6.0 v)添加至水相，混合物冷卻至5℃。以20% NaOH水溶液將pH值調節至11~12 (溫度增加明顯)，伴隨攪拌，溫度不超過30℃。分開並收集有機相。水相以DCM (3.0 v)萃取。合併各有機層並濃縮。MTBE (4.0 v)添加至該殘餘物。混合物然後經濃縮並從正庚烷中析出。固體藉由離心收集並且在真空烘箱中乾燥。由此得到12.55 Kg產物(收率：94.9%)。1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ 7.52-7.46 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.03-2.90 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 2H), 2.03 (dd,J = 13.9, 5.6 Hz, 2H), 2.14-1.99 (m, 1H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.65-1.15 (m, 3H)。 步驟14：合成BG-13
Figure 02_image044
在N2 氣氛下，將MeOH (13.5 v)、純化水(4.5 v)和BG-12 (8.5 Kg, 1.0當量)在反應器中的混合物加熱至50℃。向混合物中滴加L-DBTA (0.7當量)在MeOH/純化水(1.5 v/0.5 v)中的溶液，同時將溫度保持在50℃。添加後，混合物於50℃攪拌至少2小時，且然後冷卻至室溫並於室溫攪拌至少16小時。濾餅藉由離心收集並以MeOH (2.0 v)洗滌。濾餅在真空烘箱中乾燥。如此得到9.08 Kg的產物(收率：74.8%, ee值＞98%)。 步驟15：合成(S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物 1 )
Figure 02_image001
在N2 氣氛下，將ACN (12.0 v)、水(12.5 v)、BG-13 (8.0 Kg, 1.0當量)和NaHCO3 (2.5當量)添加至反應器。然後將混合物冷卻至-5~0℃。向混合物中滴加丙烯醯氯(1.1當量)在MeCN (0.5 v)中的溶液並攪拌直到反應完成。然後將EA (6.0 v)添加至反應器中並攪拌。收集有機相。水層以EA (3.0 v)進一步萃取。合併有機相並以鹽水洗滌。收集有機層並濃縮。
殘餘物藉由以3% w/w甲醇/DCM (21.0 v)溶離的矽膠(2 wt)柱純化。收集化合物 1 溶液並真空濃縮。殘餘物從EA/MTBE (2.0 v)中析出。濾餅藉由離心收集為產物。 步驟15：合成(S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物 1 , 備選方法)
Figure 02_image001
CH3 CN (10.0 v)、純化水(5.0 v)、NaOH (1.5當量)和BG-13 (1.0當量)的混合物經攪拌得到澄清溶液。EtOAc (6.0 v)然後添加至反應中並分離。有機相經收集並以15%鹽水(3.0 v)洗滌。上述製備的有機相經濃縮並且將溶劑交換為CH3 CN (剩餘體積: NMT 5.0 v)。添加CH3 CN (7.5 v)和純化水(12.5 v)並冷卻至15-20℃。將L-(+)-酒石酸(0.5當量)和NaHCO3 (2.5當量)添加至反應混合物。丙烯醯氯(1.1當量)在CH3 CN (0.5 v)中的溶液滴加至反應混合物中。反應完成後，將EtOAc (6.0 v)添加至反應混合物並收集有機層。水相進一步以EA (3.0 v)萃取。合併各有機層，以15%鹽水(5.0 v)洗滌並濃縮。溶劑交換為DCM (剩餘體積: 1.5-2.0 v)並藉由矽膠柱純化(矽膠: 100-200目, 2.0 w/ w；溶離劑: 3% w/ w MeOH/DCM(約50 v)。收集的溶液經濃縮並交換為EtOAc (4.0 v)。於50℃將MTBE (6.4 v)滴加至殘餘物。然後冷卻混合物至5℃且離心收集濾餅。 步驟16：製備化合物 1 的晶型A
化合物 1 的上述濾餅溶解在7.0體積的DCM中，且然後交換為溶劑EA。從EA/MTBE中重結晶後，離心收集濾餅，並真空乾燥。如此得到4.44 Kg產物(收率：70.2%)。
產物然後由在PANalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上產生的X射線粉末衍射(XRPD)圖法表徵，其中XRPD參數如下：X射線波長(Cu, kα, Kα1 (Å): 1.540598, Kα2(Å): 1.544426；Kα2/Kα1強度比: 0.50)；X射線管設置(45 Kv, 40mA)；發散狹縫(自動)；掃描模式(連續)；掃描範圍(°2TH) (3°-40)；步長(°2TH) (0.0131)；掃描速度(°/min) (約10)。XRPD結果發現所得到的產物為如圖 1 所示的結晶。
如圖 2 所示的差示掃描量熱(DSC)曲線在來自TA Instruments的TA Q2000 DSC上產生。所用DSC參數包括：溫度(25℃-期望溫度)；加熱速率(10℃/min)；方法(ramp)；樣品盤(鋁，起褶)；沖洗氣體(N2 )。DSC結果顯示139.4ºC的明確熔點(起始溫度)。
如圖 3 所示的熱重分析(TGA)曲線在來自TA Instruments的TA Q5000 TGA上產生。所用TGA參數包括：溫度(室溫-期望溫度)；加熱速率(10℃/min)；方法(ramp)；樣品盤(鉑, 開放)；沖洗氣體(N2 )。TGA結果顯示為無水的，即使高達110℃也沒有重量損失。
如圖 4 所示的質子核磁共振(1 H-NMR)在Bruker 400M NMR光譜儀上在DMSO-d6 中收集。1 H-NMR (DMSO-d6 ) δ 7.50 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.17 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.85-6.72 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (dd,J = 10.4 Hz, 2.2 Hz, 1H), 4.55-4.38 (m, 1H), 4.17-3.94 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.08-2.88 (m, 1H), 2.67-2.51 (m, 1H), 2.36-2.15 (m, 1H), 2.12-1.82 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 1H), 1.63-1.49 (m, 1H), 1.38-1.08 (m, 2H)。
如圖 5 所示的碳核磁共振(13 C-NMR)在Bruker 400M NMR光譜儀上在DMSO-d6 中收集。化合物 1 的晶型A的13 C-NMR光譜。實例 2 製備化合物 1 的晶型 A
(S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物1)藉由在WO2014173289A中公開的方法製備，且進一步凍幹得到化合物1的無定形形式。將化合物 1 (200mg, ee值 ＞ 97%)在EA (8 mL)中的溶液加熱至50℃，于50℃向上述溶液中滴加己烷(8 mL)。混合物冷卻至室溫且攪拌16小時，然後過濾得到110 mg，為白色固體。所得到的固體由XRPD表徵為晶型A。實例 3 製備化合物 1 的晶型 A( 反溶劑添加 )
稱重約15 mg的樣品(晶型A)至20-mL玻璃小瓶，接著添加0.4-1.2 mL相應的溶劑(參見表 2 )以溶解所有的固體。混合物然後在800 rpm的速度磁力攪拌從而在室溫得到澄清溶液。接著，將相關的反溶劑(參見表 2 )添加至該溶液中誘導析出或直到反溶劑總量達到15.0 mL。如果沒有析出發生，然後轉移溶液以減緩室溫蒸發。所得固體由XRPD表徵為晶型A。
表 2 反溶劑添加實驗
Figure 106127682-A0304-0003
 實例 4 製備化合物 1 的晶型 A ( 溶液蒸發擴散 )
將約15 mg的樣品(晶型A)溶解在0.5-1.5 mL的相應溶劑(丙酮或EtOAc)中以得到在3-mL小瓶中的澄清溶液。接著，將溶液置於含3 mL的相關反溶劑(正庚烷)的20-mL小瓶中。20-mL小瓶以蓋密封並保持在室溫，允許足夠的時間使得有機蒸氣與溶液相互作用。在11天結束時，轉移澄清溶液在室溫蒸發。所得固體由XRPD表徵為晶型A。實例 5 化合物 1 的晶型 A 的穩定性測試和化合物 1 的純度 (1) 物理穩定性測試
化合物 1 的晶型A儲存於80℃兩天進行熱穩定性測試，並且測試前後的XRPD圖顯示沒有晶型變化。
化合物 1 的晶型A的長期穩定性研究顯示在於25℃/60%RH儲存長達24個月(%面積: T0=99.2%和T12=99.2%)和於40℃/75%RH條件儲存長達6個月(%面積: T0=99.1%和T6=99.4%)時沒有顯著的化學純度變化。此外，在於25℃/60%RH儲存長達24個月且於40℃/75%RH條件儲存長達6個月時沒有觀察到晶型和光學純度變化。 (2) 吸濕測試
在圖 1 中示出的動態蒸氣吸附(DVS)曲線在SMS (Surface Measurement Systems) DVS Intrinsic上收集。所用DVS參數包括：溫度(25℃ )；dm/dt (0.002%/min)；最小dm/dt穩定性持續時間(10 min)；最大平衡時間(180 min)；RH範圍(0%RH至95%RH)；RH步長(10%RH，從0%RH至90%RH，5%RH，從90%RH至95%RH)。如圖 6 所示，在80%RH有非常輕微的質量增長，其為約0.8%的化合物 1 的晶型A。 (3) 經由晶型A的結晶/重結晶以改善化合物 1 的純度
經由晶型A的結晶/重結晶是改善化合物 1 純度並控制化合物 1 中雜質的有效方式，從而達到說明書中的驗收標準。參見表 3 中所示的實例。
表 3 在經由晶型 A 結晶 / 重結晶後的純度變化
Figure 106127682-A0304-0004
 實例 6 製備氘標記的 (S)-7-(1- 丙烯醯基 六氫吡啶 -4- 基 )-2-(4- 苯氧基苯基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑並 [1,5-a] 嘧啶 -3- 甲醯胺 ( 氘標記的化合物 1)
Figure 02_image047
于0~5℃，向丙烯-2,3,3-d3酸(50 mg, 0.67 mmol)和DMF (一滴)在DCM (20 mL)中的溶液中滴加草醯氯(1.6 N, 40.9 mL, 65.5 mmol)，然後於室溫攪拌2小時。混合物減壓濃縮得到粗制的丙烯醯-d3 氯。
于0~5℃，向(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(六氫吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(從BG-13解離，參見步驟15，化合物 1 , 備選方法；278 mg, 0.67 mmol)在DCM (20 mL)和NaHCO3 水溶液(10 mL)中的溶液中滴加上述丙烯醯-d3 氯在DCM (5 mL)中的溶液並於室溫攪拌2小時。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮並藉由製備型TLC純化，得到55 mg (17.5%)的(S)-7-(1-(丙烯醯基-d3)六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.50-7.44 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 2.29-3.25 (m, 2H), 3.04-2.86 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.32-2.13 (m, 1H), 2.06-1.81 (m, 2H), 1.75-1.45 (m, 2H), 1.35-1.08 (m, 2H). MS (ESI, m/e) [M+1]+ 475.2。實例 7 化合物 1 的多晶型物研究 (1) 無定形形式的多晶型物研究—從化合物1的無定形形式製備晶型A
(S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺( 化合物 1) 藉由在WO2014173289A公開的方法製備，並進一步凍幹得到化合物1的無定形形式。
對於表4a至4k、表5a至5e和表6中的各實驗，稱量約20 mg的無定形形式的化合物 1 至玻璃小瓶中，接著添加相應的溶劑。如有需要，將混合物加熱，以得到澄清溶液。然後將混合物保持在室溫而不攪拌1-2天，以觀察是否有固體從該澄清溶液中產生。藉由偏振光顯微鏡檢查來監測固體。
表 4 化合物 1 (ee 值 =90%) 為起始物質 表 4a
Figure 106127682-A0304-0005
 表 4b
Figure 106127682-A0304-0006
 表 4c
Figure 106127682-A0304-0007
 表 4d
Figure 106127682-A0304-0008
 表 4e
Figure 106127682-A0304-0009
 表 4f
Figure 106127682-A0304-0010
 表 4g
Figure 106127682-A0304-0011
 表 4h
Figure 106127682-A0304-0012
 表 4i
Figure 106127682-A0304-0013
 表 4j
Figure 106127682-A0304-0014
 表 4k
Figure 106127682-A0304-0015
 Y=是, 且N=否。表 5 化合物 1 (ee 值 =97%) 作為起始物質 表 5a
Figure 106127682-A0304-0016
 表 5b
Figure 106127682-A0304-0017
 表 5c
Figure 106127682-A0304-0018
 表 5d
Figure 106127682-A0304-0019
 表 5e
Figure 106127682-A0304-0020
 Y=是, 且N=否。
表4a至4k和表5a至5e中的實驗以相同規模進行(即，起始物質—無定形化合物 1 的量為約20 mg)。然而，起始物質的ee值似乎對在每個實驗中要形成的固體的量具有顯著的影響。如表4a至4k中從90% ee的無定形化合物 1 開始的實驗所示，由此形成的固體是極少量的。表5a至5e中從97% ee的無定形化合物 1 開始的實驗產生顯著量的固體。此外，在表4a至4k中的實驗中所得到的固體在從具有90% ee的起始物質結晶時顯示低的ee值。表4a至4k中使用EA/己烷作為結晶體系的一個固體樣品僅顯示45% ee值。
表5a的結果藉由類似於實例2的放大實驗得到進一步證實，其證實了所得固體為期望的晶型(晶型A)。
如表4a至4k和表5a至5e所示, 結晶固體的形成會根據具體的溶劑、各溶劑比例等變化。
表6中的結果進一步證實了結晶固體的形成取決於溶劑的具體比例。表 6
Figure 106127682-A0304-0021
 (2) 晶型的多晶型物研究—從結晶形式製備晶型A 慢速蒸發
稱重約15 mg的樣品(晶型A)至3-mL玻璃小瓶，接著添加相應的溶劑或溶劑混合物(參見表 7 )得到澄清的溶液。接著，小瓶以具有3~4個針孔的石蠟膜覆蓋，並保持在室溫以允許溶液緩慢地蒸發。分離固體進行XRPD分析。然而如表 7 所總結的，沒有產生晶體形式。
表 7 慢速蒸發實驗
Figure 106127682-A0304-0022
 反溶劑添加
稱重約15 mg的樣品(晶型A)至20-mL玻璃小瓶, 接著添加0.4-1.2 mL相應的溶劑(參見表 8 )。混合物然後以800 rpm的速度在室溫磁力攪拌得到澄清的溶液。接著，將相關的反溶劑(參見表 8 )添加至溶液以誘導析出或直到反溶劑的總量達到15.0 mL。如果沒有發生析出，然後轉移溶液於室溫慢速蒸發。結果總結在表 8 中。
表 8 反溶劑添加實驗
Figure 106127682-A0304-0023
 N/A：沒有獲得固體。 慢速冷卻
在3-mL玻璃小瓶中，於室溫，將約20 mg的樣品(晶型A)懸浮在1.0 mL的相應的溶劑(參見表 9 )中。於50℃將懸浮液轉移至漿料中，以800 rpm的速度使用磁力攪拌。樣品于50℃平衡2小時並使用0.45 μm尼龍膜過濾。接著，將濾液緩慢地從50℃冷卻至5℃，速率為0.1℃/min。所得固體於5℃保持恒溫，然後分離用於XRPD分析。如表 9 中所總結，沒有獲得晶體形式。
表 9 慢速冷卻實驗
Figure 106127682-A0304-0024
 N/A：沒有獲得固體。 *：轉移澄清溶液於室溫蒸發。 溶液蒸氣擴散
在3-mL小瓶中將約15 mg的樣品(晶型A)溶解於0.5-1.5 mL的相應溶劑(參見表 10 )中，得到澄清溶液。接著將溶液置於具有3 mL的相關反溶劑的20-mL小瓶中。該20-mL小瓶以蓋密封並保持在室溫，允許足夠的時間使有機蒸氣與溶液接觸。在11天結束時，轉移澄清溶液於室溫蒸發。所得固體由XRPD表徵。結果總結在表 10 中。
表 10 溶液蒸氣擴散實驗
Figure 106127682-A0304-0025
 N/A：沒有獲得固體。 *：經由慢速蒸發產生固體。 聚合物誘導的結晶實驗
在3-mL小瓶中將約15 mg的樣品(晶型A)溶解於1.0 mL的相應的溶劑(參見表 11 )得到澄清的溶液。溶液然後使用0.45 μm尼龍膜過濾。將約2 mg的聚合物混合物添加至濾液中。混合物於室溫攪拌以誘導析出。分離固體用於XRPD分析。如表 11 中所總結，沒有獲得晶體。
表 11 聚合物誘導的結晶實驗
Figure 106127682-A0304-0026
 聚合物混合物A：聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC) (質量比為1:1:1:1:1:1) 聚合物混合物B：聚己內酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(甲基丙烯酸甲酯) (PMMA)、藻酸鈉(SA)和羥基乙基纖維素(HEC) (質量比1:1:1:1:1)。實例 8 化合物 1 的絕對組態的確定 製備BG-13單晶
六個單晶生長實驗(參見表 12 )經由慢速冷卻進行。BG-13的合適的單晶藉由在MeOH/H2 O (1:1, v/v)中慢速冷卻獲得。晶體資料和結構精修列於表 13 中。
表 12 單晶生長實驗
Figure 106127682-A0304-0027
 表 13 BG-13 的單晶資料和結構精修
單晶的資料在具有CCD偵測器的Bruker APEX DUO單晶衍射儀(Cu Kα，λ=1.54178 Å, 173.15 K)上產生。
Figure 106127682-A0304-0028
BG-13證實為(2R, 3R)-二苯甲醯基酒石酸(L-DBTA)鹽且游離鹼與L-DBTA的摩爾比為2:1。L-DBTA中兩個碳(C32和C32’)的組態均證實為R。游離鹼中C6的組態經確定為S，如圖 8 至圖 10 所示。粉末X射線衍射圖法也用來表徵單晶的結構，如圖 11 所示。 化合物1的絕對組態
化合物 1 的絕對組態從中間物BG-13 的單晶X射線結構分析推斷為S。實例 9 BG-11A 的對掌性拆分
Figure 02_image049
一般操作：在升高的溫度，向化合物BG-11A 在製備的溶劑體系中的溶液中添加對掌性酸。在該溫度攪拌後，將其冷卻至室溫並於室溫攪拌隔夜。固體經過濾並以製備的溶劑體系洗滌。ee值由對掌性HPLC直接從其相關鹽或其Boc-衍生物測試(參見表 14 )。其他對掌性酸或溶劑體系不給出ee值、低ee值或不給出期望的對掌性化合物。
表 14 BG-11A 的對掌性拆分
Figure 106127682-A0304-0029
 實例 10 BG-12A 的對掌性拆分和對掌性純度的改善
Figure 02_image051
一般操作：在升高的溫度，向化合物BG-12A 在製備的溶劑體系中的溶液中添加對掌性酸。在該溫度攪拌後，將其冷卻至室溫並於室溫攪拌隔夜。固體經過濾並以製備的溶劑體系洗滌。對掌性純度由對掌性HPLC直接從其相關鹽或游離鹼測試(參見表 15 )。其他對掌性酸或溶劑體系不給出ee值、低ee值或不給出期望的對掌性化合物。
表 15 BG-12A 的對掌性拆分
Figure 106127682-A0304-0030
所得L-DBTA鹽(31 g, 85.6% ee)添加至THF/H2 O (1/1, 1034 mL)，將懸浮液加熱至70℃並攪拌直到所有固體溶解。然後添加517 mL的水。然後溶液緩慢地冷卻至40℃並添加晶種(10 mg)。攪拌約2小時後，溶液緩慢地冷卻至環境溫度並攪拌2天。過濾，固體以THF/H2 O=1/1 (20 mL)洗滌並減壓乾燥，得到產物，為白色固體(22.5 g, 72%收率, ＞98.5 ee值)。
所獲得的游離鹼(6.02 g, 79.1% ee)溶解在(1g/15 mL) EtOH/H2 O (6/1, 90 mL)中，於78℃攪拌，使得所有起始物質都溶解。然後添加L-DBTA (2.84 g, 7.9 mmol, 0.55當量)在EtOH/H2 O (6/1, 7 mL)中的溶液。快速形成固體，混合物在該溫度攪拌1小時，然後移除加熱體系。使混合物冷卻至室溫。過濾，固體以EtOH/H2 O (6/1, 10 mL)洗滌。收集的固體在NaOH水溶液和DCM中轉化為游離鹼，得到產物(4.7 g, 收率：32.6%, 93% ee)，為白色泡沫。
所獲得的游離鹼(70.0 g, 90.5% ee)在CH3 CN/H2 O (1/1, 700 mL)中的懸浮液加熱至60℃，得到澄清的溶液。然後向上述溶液中添加L-DBTA (33 g, 0.55當量)。於60℃攪拌約2小時後，混合物緩慢地冷卻至室溫並攪拌隔夜。過濾，固體以CH3 CN/H2 O (1/1, 50 mL)洗滌，減壓乾燥，得到產物，為灰白色固體(80 g, 收率：80% ee值 ＞ 98%)。實例 11 功效測試
(S)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺在下文中使用其晶型A進行測試。測試 1 ：激酶的抑制和選擇性 方法： (1) BTK激酶酶測定法
在基於時間分辨熒光共振能量轉移(TR-FRET)方法的測定中測試化合物 1 的晶型A對BTK激酶(aa2-659, Carna Biosciences)的抑制。測試在384孔低體積黑板在含有BTK激酶、5μM ATP、2μM肽底物和0-10 μM化合物的反應混合物中在含有50 mM Tris pH7.4、10 mM MgCl2 、2 mM MnCl2 、0.1 mM EDTA、1 mM DTT、0.005% Tween-20、20 nM SEB和0.01% BSA的緩衝液中進行。激酶與化合物于室溫溫育60分鐘且反應藉由添加ATP和肽底物引發。室溫反應60分鐘後，根據製造商說明書(CisBio Bioassays)添加等體積的終止/偵測液。終止/偵測液在含有50 mM HEPES pH 7.0、800 mM KF、20 mM EDTA和0.1% BSA的緩衝液中含有Eu3+ 穴狀化合物-綴合的單克隆抗體(PT66)抗磷酸酪氨酸和XL665-綴合的鏈黴親和素。將各板密封並在室溫溫育1小時，且在PHERAstar FS板閱讀器(BMG Labtech)上記錄TR-FRET信號(在665 nm發射對在620 nm發射的熒光比例，在337 nm波長激發)。肽底物的磷酸化導致抗磷酸酪氨酸抗體結合至生物素化的肽底物，這將熒光供體(Eu3+ 穴狀物)置於與受體(鏈黴親和素-XL665)非常近的地方，由此導致高度的熒光共振能量從供體熒光團(在620 nm)轉移至受體熒光團(在665 nm)。BTK激酶活性的抑制導致TR-FRET信號的降低。化合物 1 的IC50 藉由Graphpad Prism軟件將資料擬合成四參數邏輯斯蒂方程(logistic equation)而得到。 (2)生化激酶選擇性
晶型A的選擇性在Reaction Biology Corp.公司在1 μM針對一組342種激酶描繪曲線。晶型A對於329種激酶展現小於70%的抑制，且對於包括BTK的13種激酶展現大於70%的抑制。晶型A的IC50 (參見表 13 )，包括ITK、TEC、JAK3和EGFR測定藉由使用TR-FRET測定和對應的肽作為底物在百濟神州(BeiGene)內部進行。
ITK的IC50 確定：ITK測定的實驗方案類似於BTK測定，除了進行以下改良：3 μM ATP和2 μM TK底物用於該激酶反應中。
TEC的IC50 確定： Tec測定的實驗方案類似於BTK測試，除了進行以下改良：1) 280 μM ATP和2nM Poly-GT底物用於激酶反應中；2)反應緩衝液不含有SEB。
JAK3的IC50 確定：JAK3測定的實驗方案類似於BTK測試，除了進行以下改良：1) 3.4 μM ATP和3 μM肽底物(B-EE-15, 生物素-EQEDEPEGDYFEWLE)用於激酶反應中；2)反應緩衝液含有50 mM Tris pH7.8、10 mM MgCl2 、5 mM DTT、0.01% Triton X-100和0.01% BSA。
EGFR的IC50 確定：EGFR測定的實驗方案類似於BTK測試，除了進行以下改良：1) 20 μM ATP、1.44 μM TK底物-生物素(酪氨酸激酶的一種通用底物)和0-1000 nM 化合物(最終濃度為1% DMSO)用於激酶反應；2)反應緩衝液含有50 mM HEPES pH7.5、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA、0.01% Brij-35、2.5 mM DTT和0.1% BSA；3)終止/偵測液含有25 mM HEPES pH7.5、400 mM KF、50 mM EDTA、0.01%Triton-X100和0.1% BSA。結果：
晶型A對於BTK激酶的IC50 為0.27 nM。晶型A顯示為強效的、特異性的和不可逆的BTK激酶抑制劑。就其選擇性而言，當在1 μM針對一組342種人激酶描繪曲線時，晶型A僅抑制13種其他激酶超過70%。
表 16 晶型 A 的酶抑制活性
Figure 106127682-A0304-0031
 注：BTK、EGFR、ITK、TEC和JAK3測試藉由使用TR-FRET測定和相應的肽作為底物進行。在ATP針對5種激酶的KM 並且預溫育1小時量測晶型A的IC50 。HER4、BMX、TXK、BLK FGR、LCK、FRK/PTK5測定Reaction Biology Corp.公司使用33 P-ATP和濾膜結合測定進行。在1 μM ATP量測並且預溫育1小時量測晶型A的IC50 。測試 2 ：藉由晶型 A 的 BTKpY223 細胞測定 方法：
BTKpY223細胞測定是基於HTRF的測定，意在定量確定在BTK Tyr223的磷酸化的內生水準。磷酸化的Tyr223對於BTK的完全活化是必要的。該測定在拉莫斯(Ramos)細胞(CRL-1596, ATCC)中以BTKpY223測定套組(63IDC000, Cisbio)中進行。
簡單來說，拉莫斯細胞在含0.5% FBS的RPMI1640中血清饑餓2小時。饑餓後，細胞與晶型A一起溫育以在不同濃度在CO2溫育器中偵測1小時。接種後，細胞以1mM 過釩酸鹽(PV)或Na3VO4 (OV)刺激20分鐘。然後，細胞減速旋轉並以1x裂解緩衝液於室溫裂解10分鐘(在套組中提供4x裂解緩衝液)。溫育期間，1x抗體混合物藉由在偵測緩衝液(套組中提供)稀釋抗-BTK-d2和抗-pBTK-K而製備。將2 ul/孔的1x抗體混合物分配至OptiPlate-384測定板(6005620, Perkin Elmer)中。此後，將18 μL的細胞裂解液轉移至預載抗體溶液的測定板。溫和地混合並簡單旋轉後，將板密封並於暗處在室溫保持18小時。熒光發射在兩個不同的波長(665 nm和620 nm)在相容的HTRF閱讀器(PHERAstar FS, BMG)上量測。化合物 1 的效力基於在665 nm和620 nm的信號強度之間的比例的抑制來計算。IC50值以GraphPad Prism軟件使用S形劑量-響應函數來計算。結果：
晶型A在B細胞淋巴瘤細胞株拉莫斯細胞中在低至1.8±0.2 nM (n=3)的濃度抑制BTK的磷酸化。測試 3 ：晶型 A 對血液癌細胞株 (Rec-1 、 Mino 、 JEKO-1 和 TMD-8) 中腫瘤細胞增殖的作用 方法：
3種MCL細胞(Rec-1、Mino和JEKO-1)和1種ABC型彌散性大B細胞淋巴瘤細胞株(TMD8)用於該研究中。細胞株保養在補充以10%胎牛血清/FBS (Thermo Scientific)；100單位/ml青黴素(Gibco)和0.1mg/ml鏈黴素(Gibco)的RPMI-1640中並保持於37℃在潤濕化的5% CO2 /空氣中。細胞株從購買的原始細胞中放樣30代以內的冷凍原種中得到恢復。
化合物在Rec-1、Mino、JEKO-1和TMD-8細胞中的生長抑制活性使用CellTiter-Glo熒光細胞活力測定(Promega)確定。針對各細胞株優化96孔板的每孔接種的細胞數，以確保6天治療期間的對數生長。細胞以10點稀釋系列處理，一式三份。暴露於化合物6天后，添加體積等於各孔中細胞培養基的體積的CellTiter-Glo試劑。在定軌搖床上混合混合物2分鐘以實現細胞裂解，接著室溫溫育10分鐘以實現熒光信號的發展和穩定化，熒光信號對應於ATP的量且因此對應於代謝活性細胞的量。使用PHERAstar FS閱讀器(BMG Labtech)量測熒光信號。細胞活力的IC50 值以GraphPad Prism軟件確定並且為3個獨立測定的平均值。結果：
化合物 1 的晶型A對3種MCL細胞株和1種ABC型彌散型大B-細胞淋巴瘤細胞株(TMD8)中的細胞增殖展現出特異性和強效抑制作用(表 17 )。表 17 晶型 A 對血液腫瘤細胞增殖的抑制
Figure 106127682-A0304-0032
 測試 4 ：小鼠中晶型 A 的藥物動力學研究 方法：
對於時間過程研究，將小鼠隨機分成7組，每組4只小鼠。小鼠以單劑量的化合物 1 的晶型A治療並且在給藥後的不同時間點(30分鐘，1、2、4、12、24小時)使用二氧化碳實施安樂死。對於劑量依賴性研究，將小鼠隨機分成9組，每組4只小鼠。小鼠以不同劑量水準的化合物 1 的晶型A治療並且在給藥4小時後使用二氧化碳實施安樂死。治療以10 ml/kg體重的體積藉由口服管飼(p.o.)給予。在給藥前即時評估體重並相應地調節給藥體積。
PK樣品製備：對於時間過程研究，血樣(每8小鼠50 μL)於給藥後15 min在異氟烷/氧氣麻醉下從眶後靜脈竇進行收集(該組小鼠也用於24小時時間點)或在針對其他時間點的安樂死後心穿刺術進行收集。對於劑量依賴性研究，血樣於給藥後30min在異氟烷/氧氣麻醉下從眶後靜脈竇進行收集。血漿藉由在3,000 g離心10分鐘收集並在-80℃保持冷凍直到分析。
PK分析：最大血漿濃度(Cmax)和達到Cmax (Tmax)的時間直接從血漿濃度對時間曲線獲取。結果：
晶型A在ICR小鼠中快速吸收並消除。測試 5 ： TMD-8 異種移植模型中晶型 A 的功效研究 腫瘤移植方法：
動物以環磷醯胺(在鹽水中製備，150 mpk腹腔注射(i.p.))和雙硫侖(在0.8% Tween 80/鹽水中製備, 125 mpk口服管飼(p.o.)，每一劑環磷醯胺後1小時)預治療2天，每天一次。然後在第二劑環磷醯胺後24小時向動物接種TMD-8細胞。移植當天，將細胞培養基替換為新鮮培養基。4小時後，移去培養基並且如上所述收集細胞。將細胞重新懸浮于冷的(4℃) PBS中且添加相同體積的基質膠(BD, Cat# 356237)，得到最終濃度為2.5×107 個細胞/ml。接種前，將重懸的細胞置於冰上。細胞接種前，用75%乙醇清潔每個小鼠的右側腋下區域。經由26號針頭在右前脅腹向每只動物皮下注射在200 μl細胞懸浮液中的5×106 個細胞。
對於體內功效研究，從細胞接種後第3天開始，將動物隨機分成期望數量的組，每組10只小鼠。小鼠一天兩次(BID)以媒劑(0.5%羧甲基纖維素(CMC) + 0.2% Tween 80)和不同劑量水準的化合物 1 的晶型A治療39天。治療藉由以10 ml/kg體重的容量口服管飼(p.o.)。在給藥前即時評估體重並且相應地調整給藥體積。每週兩次在兩個維度上使用卡尺量測腫瘤體積(在該研究中從接種後第11天可量測)。使用下式計算腫瘤體積：V = 0.5 × (a × b2 )，其中a和b分別是腫瘤的長徑和短徑。使用斯氏T-檢驗(student T-test)進行統計學分析。P ＜ 0.05被認為是統計學上顯著的。在整個研究持續期間一個人負責腫瘤量測。還每週兩次記錄體重。在研究的持續期間還每天監控小鼠毒性的臨床指征。結果：
晶型A的體內功效在NOD/SCID小鼠中皮下生長的TMD-8 DLBCL異種移植物中進行檢查。在每日兩次(BID)在不同的劑量水準以良好耐受方式每日口服給予之後，化合物 1 的晶型A誘導劑量依賴性抗腫瘤作用。在最低劑量測試的化合物 1 的晶型A已經顯示強的抗腫瘤活性。在整個研究中所有治療組對動物體重沒有顯著影響。測試 6 ：系統性 REC-1 異種移植物模型中晶型 A 的功效研究 腫瘤移植方法：
動物以環磷醯胺(在鹽水中製備，150 mpk腹腔注射)和雙硫侖(在0.8% TW-80於鹽水中製備, 125 mpk口服管飼，每一劑環磷醯胺後1小時)預治療2天，每天一次。然後在第二劑環磷醯胺後24小時向動物接種REC-1細胞。移植當天，將細胞培養基替換為新鮮培養基。4小時後，移去培養基並且如上所述收集細胞。將細胞重新懸浮于冷的(4℃) PBS中得到最終濃度為1×108 個細胞/ml。移植前，將重懸的細胞置於冰上。經由尾靜脈向每只動物注射在100 μl的細胞懸浮液中的1×107 個細胞。
對於體內功效研究，從細胞接種後第8天開始，將動物隨機分成期望數量的組，每組10只小鼠。小鼠一天兩次(BID)以媒劑(0.5%羧甲基纖維素(CMC) + 0.2% Tween 80)、不同劑量水準的化合物1的晶型A治療71天。所有劑量在接種後第78天停止。治療藉由以10 ml/kg體重的容量口服管飼(p.o.)。在給藥前即時評估體重並且相應地調整給藥體積。每週兩次記錄體重(從第33天起變為每週三次)。在研究持續期間還每天觀察小鼠的疾病的臨床指征。研究結束時全部存活。在嚴重毒性作用諸如運動喪失的情況下，對小鼠實施安樂死並評定為死亡。
對於資料分析：藉由Kaplan-Meier方法進行存活分析。存活時間定義為從腫瘤細胞接種日到動物死亡或被實施安樂死的時間。對於各組，計算平均存活時間(MST)、具有95%置信區間的存活時間的範圍(RST)和壽命的增加(ILS)。平均存活定義為當50%的小鼠已經死亡時的時間。ILS使用下式計算： %ILS= (MST-MST(媒劑))/MST(媒劑)X100 使用Gehan-Breslow-Wilcoxon監測在各組之間進行統計學分析。P ＜ 0.05被認為是統計學上顯著的。結果：
化合物 1 的晶型A顯示出針對NOD/SCID小鼠中系統性REC-1 MCL嫁接物的劑量依賴性抗腫瘤活性。化合物 1 的晶型A在該異種移植模型中是顯著有效的。測試 7 ：晶型 A 的毒理學
實施綜合的非臨床毒性研究項目，包括在大鼠和犬中的28天GLP研究和一些探究性研究來評價化合物 1 的晶型A在不同劑量的臨床前安全性。此等研究考慮到對於抗癌藥物的臨床前開發可獲得的管理指導。在此等研究中，化合物 1 展示出有利的毒理學和安全性藥理學特性。在整個研究中，在任何劑量水準上沒有發生測試項目相關的死亡。在整個研究中，在臨床化學或凝結(coagulation)中沒有記錄毒理學上顯著的變化。在恢復期後沒有記錄此等變化。測試 8 ：晶型 A 的藥物動力學
經充分驗證的LC-MS/MS方法可很好地用於Sprague-Dawley大鼠和小獵犬中在單劑量給予和多劑量給予後化合物 1 的晶型A的藥物動力學(PK)研究。
化合物 1 的晶型A在大鼠中具有良好的口服生物利用度。它在大鼠中很快被吸收並展現出高的血漿清除率(CL)。在雌性大鼠中，動力學相對於劑量範圍上是線性的。雄性大鼠的線性度不足夠好。在雄性和雌性大鼠中，在多次口服給藥後沒有統計學上顯著累計化合物 1 。化合物 1 的晶型A在劑量範圍上展現適度的清除率(CL)、相當好的生物利用度(F%)、相對於劑量範圍的線性PK，且在犬中多次口服給藥後沒有化合物 1 的積累。測試 9 ：晶型 A 的 ADME
化合物 1 廣泛分佈至各種組織，但在腦組織中低，表明該藥物不容易穿過血腦屏障。
在人肝微粒體中確定化合物 1 的晶型A對於7種主要藥物代謝CYP同工酶(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A)的IC50 值並且還評價了化合物 1 對主要CYP同工酶上的時間依賴抑制潛能。對於CYP2C8 (IC50 = 4.03 μM)、CYP2C9 (IC50 = 5.69 μM)和CYP2C19 (IC50 = 7.58 μM)顯示弱抑制，但是對於其他CYP同工酶抑制較低。化合物 1 對於這7種主要的人CYP上不太可能是時間依賴性CYP抑制劑。CYP3A是人肝微粒體中負責代謝的主要CYP同功異型物。實例 12 臨床試驗研究 (1)在患有晚期B細胞惡性腫瘤的患者中化合物 1 的正在進行的1期臨床試驗結果
化合物 1 的首先在人中(first-in-human)的多中心、開放標簽的1期試驗在澳大利亞和新西蘭進行，並由兩個部分——涉及25位患者的劑量遞增階段和劑量擴張階段構成，其中吾等計劃招募總計100位患者。招募總計39位患者，包括來自最初遞增增加部分的全部25位患者和來自正在進行的劑量擴張部分的14位患者。基於化合物1在劑量擴張階段中的藥物動力學、藥效學、安全性和功效。在正在進行的劑量擴張試驗中進一步探索320 mg每天一次(QD)和160 mg每天兩次(BID)。
2015年10月19日，資料分析的截止日期，已經觀察到29個客觀響應，包括3個完全響應(CR)、1個非常好的部分響應(VGPR)和25個部分響應(PR)。組織學的響應總結在表 18 中。39位患者中的31位仍然進行研究治療，沒有進展，包括到目前為止所有實現客觀響應的患者。
表 18 患者的組織學響應
Figure 106127682-A0304-0033
 1 包括五位在最新評估中具有淋巴球增多的患者； 2 包括一位具有 VGPR 的患者 注：CR = 完全響應；PR = 部分響應；SD = 病情穩定(stable disease)；PD =進行性疾病；ORR = 客觀響應率
8位患者中止使用化合物 1 ，包括6位由於疾病發展且2位由於與他們潛在的惡性腫瘤相關的不良事件。3位患者在研究期間由於疾病進展或疾病進展的併發症的原因而死亡。沒有藥物相關的嚴重不良事件(SAE)。不良事件的絕大多數，不管與治療的關係，在嚴重性上為1級或2級且不是治療限制性的。在≥ 3級AE的19位中，4位由研究者評估為可能為藥物相關的– 所有的均為自限性中性粒細胞減少，不需要治療中止。有一例大出血，定義為3級或更高級出血事件或者任何等級的顱內出血事件：在具有GI道的淋巴瘤參與的套細胞淋巴瘤患者中的GI出血；該出血事件在停藥(drug hold)期間發生，並且在重新開始化合物 1 治療後快速解決，並且因此不被認為是藥物相關的。6位患者具有心房纖顫/顫振(AF)的基線史，並且沒有報道惡化或新的AF事件。 (2)在患瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)的患者中化合物 1 的正在進行的1期臨床試驗結果
化合物 1 在B細胞惡性腫瘤中的多中心、開放標簽的1期試驗在澳大利亞、新西蘭、韓國和美國進行，且在由包括治療未經治療和復發性/難治性的瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(R/R WM)的疾病特異性隊列中由劑量遞增階段和劑量擴張階段構成。試驗的劑量遞增階段測試範圍在40 mg至320 mg的每日總劑量，且進行中的劑量擴張部分為160 mg每天兩次(BID)或320 mg每天一次(QD)的測試劑量。在2017年3月31日，48位患者登記參加研究。根據經修正的第六屆WM國際研討會(IWWM)標準確定響應。
到目前為止，化合物 1 顯示對於化合物 1 相關的毒性耐受良好，沒有停止。不良事件(AE)在嚴重性和自限性中一般是輕度的。在48位患者中可評價為安全的任何歸因的最頻發的AE (＞10%)為瘀點/紫癜/挫傷(35%)、上呼吸道感染(31%)、便秘(25%)、腹瀉(19%)、鼻出血(19%)、噁心(17%)、咳嗽(15%)、貧血(15%)、頭疼(15%)、中性粒細胞減少(13%)和皮疹(13%)，其中所有在嚴重性均在1級或2級，除了3級或4級的貧血和中性粒細胞減少(各為8%)以及3級或4級的腹瀉和頭疼(各為2%)。5例嚴重的AE被評估為可能與化合物 1 相關；此等包括胸腔積血、心房纖顫、結腸炎、發熱性中性粒細胞減少和頭疼各1例。在受到特別關注的AE中，總計有3例心房纖顫(均為1級或2級)和1例嚴重的出血(胸腔積血)，定義為3級或更高級的出血或任何等級的中央神經系統出血。3個事件導致治療中止：支氣管擴張、***腺癌和幽門腺癌各1例。
在資料截止時，42位患者可用于響應的評價。不可評價功效的患者包括2位隨訪時間小於12周的患者，3位基線IgM ＜ 500mg/dl的患者和1位由於冷沉蛋白基線IgM不精確的患者。在12.3個月(4.4–30.5個月)的中值隨訪時, ORR為90% (38/42位患者)且主要響應率為76% (32/42位患者)，其中在43% (18/42)的患者具有VGPR且在33% (14/42)的患者中具有部分響應。 (3)在患慢性淋巴細胞性白血病和小淋巴細胞性淋巴瘤(CLL/SLL)的患者中化合物1的正在進行的1期臨床試驗結果
化合物 1 在患有B細胞惡性腫瘤的患者中的多中心、開放標簽的1期試驗在澳大利亞、新西蘭、韓國和美國進行，且在由包括治療未經治療(TN)和復發性/難治性(R/R) CLL/SLL的疾病特異性隊列中由劑量遞增階段和劑量擴張階段構成。試驗的劑量遞增階段測試範圍在40 mg至320 mg的每日總劑量，且進行中的劑量擴張部分為160 mg每天兩次(BID)或320 mg每天一次(QD)的測試劑量。在2017年3月31日，69位患有CLL或SLL的患者(18 TN, 51 R/R)登記參加研究。
化合物1顯示為在CLL/SLL中耐受良好。任何歸因的大多數頻發不良事件(AE) (≥10%)為瘀點/紫癜/挫傷(46%)、疲勞(29%)、上呼吸道感染(28%)、咳嗽(23%)、腹瀉(22%)、頭疼(19%)、血尿(15%)、噁心(13%)、皮疹(13%)、關節痛(12%)、肌肉痙攣(12%)和***(12%)；所有此等事件為1級或2級，除了1例3級紫癜(皮下出血)，其為僅有的主要出血事件。另外的受關注的不良事件包括2級腹瀉和2級心房纖顫各1例。總計18例嚴重AE (SAE)發生在13位患者中，其中在不止1位患者中沒有SAE發生。僅1位患者由於AE，即2級胸腔積液而中止治療。
在資料截止時，66位患者(16 TN和50 R/R)具有超過12周的隨訪並可評價其功效，並且3位另外的患者具有小於12周的隨訪。在10.5個月(2.2-26.8個月)的中值隨訪時，總響應率(ORR)為94% (62/66)，其中在3% (2/66)的患者中完全響應(CR)，在82% (54/66)的患者中部分響應(PR)且在9% (6/66)的患者中具有淋巴細胞增多的PR (PR-Ls)。在5% (3/66)的患者中觀察到病情穩定(SD)。具有胸腔積液的患者在第12周前中止治療且不可用於響應的評價。有1例霍奇金轉化。在TN CLL/SLL中，在7.6個月(3.7-11.6個月)的中值隨訪時間，ORR為100% (16/16)，其中在6% (1/16)的患者中CR，在81% (13/16)的患者中PR且在13% (2/16)的患者中PR-L。在R/R CLL/SLL中，在14.0個月(2.2-26.8個月)的中值隨訪時間，ORR為92% (46/50)，其中在2% (1/50)的患者中CR，在82% (41/50)的患者中PR且在8% (4/50)的患者中PR-L。在6% (3/50)患者中觀察到病情穩定。
無
圖 1 示出晶型A的XRPD圖。
圖 2 示出晶型A的DSC曲線。
圖 3 示出晶型A的TGA曲線。
圖 4 示出晶型A的1 H-NMR。
圖 5 示出晶型A的13 C-NMR。
圖 6 示出結晶A的DVS圖。
圖 7A 示出化合物 1 的無定形形式的XRPD的圖。
圖 7B 示出化合物 1 的無定形形式的mDSC曲線，示出無定形形式的玻璃轉化溫度為79.7℃ (中間點溫度)。
圖 8 示出BG-13的單晶的絕對結構。
圖 9 圖示說明BG-13的單晶的氫鍵。
圖 10 示出BG-13的單晶的晶體堆積。
圖 11 示出BG-13的單晶的XRPD圖。

Claims (10)

  1. 一種化合物1的晶型，
    Figure 106127682-A0305-02-0064-2
     其中所述晶型為無水物，並且其中所述晶型具有基本上與圖1一致的X射線粉末衍射圖。
  2. 如請求項1的晶型，其中所述晶型的特徵為熔點是139±2℃(起始溫度)。
  3. 一種製備請求項1或2的晶型的方法，包括任一以下步驟：(a)將化合物1溶解在二氯甲烷中，交換為溶劑乙酸乙酯，從乙酸乙酯/甲基叔丁基醚中重結晶，獲得目標晶型；或(b)將化合物1溶解在乙酸乙酯中，添加己烷，獲得目標晶型；或(c)將化合物1溶解在有機溶劑中，添加H2O，獲得目標晶型，其中所述有機溶劑選自丙酮或二甲基乙醯胺；或(d)將請求項1或2的結晶溶解在有機溶劑中，添加H2O，獲得目標晶型，其中所述有機溶劑選自丙酮或二甲基乙醯胺；或(e)將化合物1溶解在有機溶劑中，添加正庚烷，獲得目標晶型，其中所述有機溶劑選自EtOAc、二氯甲烷、甲苯或2-甲基四氫呋喃；或(f)將請求項1或2的結晶溶解在有機溶劑中，添加正庚烷，獲得目標晶型，其中所述有機溶劑選自EtOAc、二氯甲烷、甲苯或2-甲基四氫呋喃；或(g)將化合物1溶解在丙酮或EtOAc獲得溶液，將溶液置於正庚烷中，於室 溫蒸發，獲得目標晶型；或(h)將請求項1或2的結晶溶解在丙酮或EtOAc中得到溶液，將溶液置於正庚烷中，於室溫蒸發，獲得目標晶型。
  4. 一種如請求項1或2的晶型的用途，其係用於製造在受試者中治療與不期望Btk活性相關的疾病的藥劑。
  5. 如請求項4的用途，其中所述治療與不期望Btk活性相關的疾病選自：變應性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症，或其兩種或更多種的組合。
  6. 如請求項4的用途，其中所述治療與不期望Btk活性相關的疾病為B-細胞增殖性疾病。
  7. 如請求項6的用途，其中所述B-細胞增殖性疾病為B-細胞惡性腫瘤選自非霍奇金淋巴瘤(NHL)、彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、毛細胞白血病(HCL)、伯基特樣白血病(BL)，或其兩種或更多種的組合。
  8. 如請求項6的用途，其中所述B-細胞增殖性疾病為淋巴瘤。
  9. 如請求項6的用途，其中所述B-細胞增殖性疾病為復發性/難治性B-細胞惡性腫瘤，選自復發性/難治性套細胞淋巴瘤(R/R MCL)、復發性/難治性慢性淋巴細胞性白血病(R/R CLL)、復發性/難治性小淋巴細胞性淋巴瘤(R/R SLL)、復發性/難治性瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(R/R WM)，或其兩種或更多種的組合。
  10. 如請求項5或6的用途，其中以160mg每天兩次(BID)或320mg每天一次(QD)的劑量給予請求項1或2的晶型。
TW106127682A 2016-08-16 2017-08-15 (ｓ)-７-(１-丙烯醯基六氫吡啶-４-基)-２-(４-苯氧基苯基)-４,５,６,７-四氫吡唑並［１，５-ａ]嘧啶-３-甲醯胺的晶型、其製備和用途 TWI760356B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2016095510 2016-08-16
??PCT/CN2016/095510 2016-08-16
WOPCT/CN2016/095510 2016-08-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201811794A TW201811794A (zh) 2018-04-01
TWI760356B true TWI760356B (zh) 2022-04-11

Family

ID=61197220

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106127682A TWI760356B (zh) 2016-08-16 2017-08-15 (ｓ)-７-(１-丙烯醯基六氫吡啶-４-基)-２-(４-苯氧基苯基)-４,５,６,７-四氫吡唑並［１，５-ａ]嘧啶-３-甲醯胺的晶型、其製備和用途
TW111117667A TW202233628A (zh) 2016-08-16 2017-08-15 (s)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備和用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111117667A TW202233628A (zh) 2016-08-16 2017-08-15 (s)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備和用途

Country Status (16)

Country Link
US (10) US10927117B2 (zh)
EP (2) EP3500575A4 (zh)
JP (3) JP7402685B2 (zh)
KR (2) KR102604975B1 (zh)
CN (3) CN116478166A (zh)
AU (3) AU2017314178B2 (zh)
BR (1) BR112019003205A8 (zh)
CA (1) CA3033827A1 (zh)
EA (1) EA201990519A1 (zh)
IL (2) IL293319A (zh)
MX (1) MX2019001900A (zh)
NZ (1) NZ751418A (zh)
SG (1) SG11201901141WA (zh)
TW (2) TWI760356B (zh)
WO (1) WO2018033853A2 (zh)
ZA (1) ZA201900919B (zh)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2989106T3 (en) 2013-04-25 2017-03-20 Beigene Ltd CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PROTEINKINASE INHIBITORS
CN112457403B (zh) 2013-09-13 2022-11-29 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
JP6993056B2 (ja) 2016-07-05 2022-02-15 ベイジーン リミテッド 癌治療のためのｐｄ－１アンタゴニスト及びｒａｆ阻害剤の組合せ
TWI760356B (zh) 2016-08-16 2022-04-11 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (ｓ)-７-(１-丙烯醯基六氫吡啶-４-基)-２-(４-苯氧基苯基)-４,５,６,７-四氫吡唑並［１，５-ａ]嘧啶-３-甲醯胺的晶型、其製備和用途
CN110087680B (zh) 2016-08-19 2024-03-19 百济神州有限公司 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
CN111675711A (zh) * 2019-03-11 2020-09-18 百济神州(苏州)生物科技有限公司 Btk抑制剂化合物的单晶及其制备方法
CN111909152B (zh) * 2019-05-08 2023-12-15 百济神州(苏州)生物科技有限公司 Btk抑制剂及其中间体的制备方法
CA3133004A1 (en) * 2019-05-31 2020-12-03 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Btk inhibitor ring derivative, preparation method therefor and pharmaceutical application thereof
TW202112369A (zh) 2019-06-10 2021-04-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 口服膠囊劑及其製備方法
CN112057427A (zh) * 2019-06-10 2020-12-11 百济神州(苏州)生物科技有限公司 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法
JP2022538214A (ja) * 2019-06-10 2022-09-01 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を含む経口固体錠剤及びその調製方法
CN112057432A (zh) * 2019-06-10 2020-12-11 百济神州(苏州)生物科技有限公司 口服胶囊剂及其制备方法
CN110563733A (zh) * 2019-09-12 2019-12-13 安帝康（无锡）生物科技有限公司 作为选择性btk抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物
KR20220110260A (ko) * 2019-12-04 2022-08-05 허난 즈웨이 바이오메디슨 씨오., 엘티디. 브루톤 티로신 키나제 억제제인 이미다졸 카복사마이드 유도체
CN110845504A (zh) * 2019-12-19 2020-02-28 武汉九州钰民医药科技有限公司 合成赞布替尼的新方法
CN110922409A (zh) * 2019-12-19 2020-03-27 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备btk抑制剂泽布替尼的方法
CN110938077B (zh) * 2019-12-25 2021-04-27 武汉九州钰民医药科技有限公司 合成Avapritinib的方法
CN115175678A (zh) * 2020-02-27 2022-10-11 百济神州瑞士有限责任公司 使用btk抑制剂及其组合治疗dlbcl的方法
WO2021259732A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Sandoz Ag Multi-component compounds comprising zanubrutinib and a benzoic acid derivative
TW202216715A (zh) 2020-07-07 2022-05-01 大陸商四川海思科製藥有限公司 降解btk激酶的化合物、製造方法及其應用
WO2022101939A1 (en) * 2020-11-13 2022-05-19 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel process for the preparation of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide or its salts thereof
CN117042777A (zh) * 2020-11-20 2023-11-10 百济神州瑞士有限责任公司 使用btk抑制剂治疗***性红斑狼疮的方法
US20240124461A1 (en) 2020-12-11 2024-04-18 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Processes for the preparation of zanubrutinib and intermediates thereof
US20240100172A1 (en) 2020-12-21 2024-03-28 Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited Methods and compounds for targeted autophagy
WO2023014817A1 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor
IT202100025997A1 (it) 2021-10-11 2023-04-11 Olon Spa Processo per la preparazione di zanubrutinib
IT202200009872A1 (it) * 2022-05-12 2023-11-12 Olon Spa Processo di preparazione di Zanubrutinib in forma amorfa.
CN117430610A (zh) * 2023-10-11 2024-01-23 宁夏医科大学 一种氘代稠合杂环化合物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014173289A1 (en) * 2013-04-25 2014-10-30 Beigene, Ltd. Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (115)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE792533A (fr) 1971-12-09 1973-06-08 Int Chem & Nuclear Corp Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation
JP2778921B2 (ja) 1994-11-18 1998-07-23 三共株式会社 イミダゾピラゾール誘導体
MXPA02002111A (es) 1999-08-27 2002-10-31 Abbott Lab Compuestos de sulfonilfenilpirazol utiles como inhibidores de cox-2.
DK1212327T3 (da) * 1999-09-17 2003-12-15 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrazolopyrimidiner som terapeutiske midler
WO2002020740A2 (en) 2000-09-08 2002-03-14 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US20020094989A1 (en) * 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
ES2257461T3 (es) 2000-12-21 2006-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec.
CA2440211A1 (en) 2001-03-09 2002-09-19 Pfizer Products Inc. Benzimidazole anti-inflammatory compounds
WO2003004497A1 (fr) 2001-07-05 2003-01-16 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Compose heterocyclique
US20040132101A1 (en) 2002-09-27 2004-07-08 Xencor Optimized Fc variants and methods for their generation
CN1771231B (zh) 2002-08-26 2011-05-25 武田药品工业株式会社 钙受体调节性化合物及其用途
CA2494700C (en) 2002-08-26 2011-06-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Calcium receptor modulating compound and use thereof
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
AU2004260689B8 (en) 2003-07-29 2008-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
CA2587192A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1 , 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
EP1831168B1 (en) 2004-12-16 2014-07-02 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases.
KR101357524B1 (ko) 2005-03-10 2014-02-03 질레드 코네티컷 인코포레이티드 특정 치환된 아미드, 그의 제조 방법, 및 사용 방법
AU2006284900A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3, 5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family of non-receptor tyrosine kinases
WO2007027594A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases
WO2007026720A1 (ja) * 2005-08-31 2007-03-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 縮環ピラゾール誘導体
CN101268079B (zh) 2005-09-01 2011-09-14 安斯泰来制药有限公司 用于治疗疼痛的哒嗪酮衍生物
RU2008133161A (ru) 2006-01-13 2010-02-20 Фармасайкликс, Инк. (Us) Ингибиторы тирозин киназ и их применение
EP2027087A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 Novartis Ag 吡咯并嘧啶化合物及其用途
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
US20100160292A1 (en) 2006-09-11 2010-06-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
KR101315610B1 (ko) 2006-09-22 2013-10-10 파마시클릭스, 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
CA2664147A1 (en) 2006-10-06 2008-04-17 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CA2668286C (en) 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
JP2010522241A (ja) 2007-03-21 2010-07-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 増殖性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患または炎症性疾患として有用な縮合ヘテロ環化合物
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
TWI475996B (zh) 2007-10-19 2015-03-11 Celgene Avilomics Res Inc 雜芳基化合物及其用途
EP2205564B1 (en) 2007-10-23 2014-07-30 F. Hoffmann-La Roche AG Novel kinase inhibitors
CN101952283B (zh) 2007-12-14 2013-04-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物
SI2242749T1 (sl) 2008-02-05 2013-07-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Novi piridinoni in piridazinoni
AU2009244291B2 (en) 2008-05-06 2014-02-13 Genentech, Inc. Substituted amides, method of making, and use as Btk inhibitors
KR20110025224A (ko) 2008-06-27 2011-03-09 아빌라 테라퓨틱스, 인크. 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
RU2507202C2 (ru) 2008-07-02 2014-02-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Новые фенилпиразиноны в качестве ингибиторов киназы
JP5318952B2 (ja) 2008-07-15 2013-10-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なフェニル−イミダゾピリジン類及びピリダジン類
ES2660418T3 (es) 2008-07-16 2018-03-22 Pharmacyclics Llc Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton para el tratamiento de tumores sólidos
KR101358532B1 (ko) 2008-07-18 2014-02-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 페닐이미다조피라진
JP2011529073A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ調節因子として有用な縮合ヘテロ環化合物
WO2010028236A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Avila Therapeutics, Inc. Algorithm for designing irreversible inhibitors
EP2962566A1 (en) 2008-10-31 2016-01-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
US20120028981A1 (en) 2008-11-05 2012-02-02 Principia Biopharma Inc. Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors
US8598174B2 (en) 2008-11-12 2013-12-03 Genetech, Inc. Pyridazinones, method of making, and method of use thereof
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010068788A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
WO2010068810A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
WO2010068806A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
WO2010080481A1 (en) 2008-12-19 2010-07-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
US9266890B2 (en) 2009-01-06 2016-02-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
SG175287A1 (en) 2009-04-24 2011-11-28 Hoffmann La Roche Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2010126960A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
WO2010144647A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2464647B1 (en) 2009-08-11 2016-09-21 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
WO2011029043A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
DK2473049T3 (en) 2009-09-04 2019-04-01 Biogen Ma Inc INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINKINASE
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA3034600C (en) 2010-05-07 2020-11-10 Genentech, Inc. Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
EP2578585B1 (en) 2010-05-31 2016-07-20 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Purinone derivative as btk kinase inhibitor
CN107898791A (zh) 2010-06-03 2018-04-13 药品循环有限责任公司 布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的应用
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
NZ627709A (en) 2010-06-23 2014-12-24 Hanmi Science Co Ltd Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
CA2807051A1 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
JP5842004B2 (ja) 2010-09-01 2016-01-13 ジーアイリード コネチカット インコーポレーテッドＧｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ，Ｉｎｃ． ピリダジノン、その製造方法及びその使用方法
US9249123B2 (en) 2010-09-01 2016-02-02 Genentech, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof
EP2694486B1 (en) 2011-04-01 2018-01-10 University of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
CA2760174A1 (en) 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof
JP2014511894A (ja) 2011-04-20 2014-05-19 グラクソ グループ リミテッド 抗結核化合物としてのテトラヒドロピラゾロ［１，５‐ａ］ピリミジン
BR112013028846B1 (pt) 2011-05-17 2021-12-07 Principia Biopharma Inc Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, respectivos usos, processo de preparação, intermediários e composição farmacêutica
WO2012158810A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US9376438B2 (en) 2011-05-17 2016-06-28 Principia Biopharma, Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
KR101585753B1 (ko) 2011-05-17 2016-01-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 브루톤 티로신 키나아제의 억제제
CN103814016B (zh) 2011-06-10 2017-03-08 默克专利有限公司 生产具有btk抑制活性的嘧啶和吡啶化合物的组合物和方法
EP2729466B1 (en) 2011-07-08 2015-08-19 Novartis AG Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
CN112457403B (zh) 2013-09-13 2022-11-29 广州百济神州生物制药有限公司 抗pd1抗体及其作为治疗剂与诊断剂的用途
MX2016005283A (es) 2013-10-25 2017-02-20 Pharmacyclics Llc Tratamiento que utiliza inhibidores de tirosina quinasa de bruton e inmunoterapia.
CN106604742B (zh) 2014-07-03 2019-01-11 百济神州有限公司 抗pd-l1抗体及其作为治疗剂及诊断剂的用途
TW201607930A (zh) * 2014-07-18 2016-03-01 百濟神州有限公司 作為ｔ７９０ｍ／ｗｔ－ｅｇｆｒ的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的５－氨基－４－氨甲醯基－吡唑化合物及其用途
TW201618775A (zh) 2014-08-11 2016-06-01 艾森塔製藥公司 Ｂｔｋ抑制劑、ｐｉ３ｋ抑制劑、ｊａｋ－２抑制劑、ｐｄ－１抑制劑及／或ｐｄ－ｌ１抑制劑之治療組合物
EP3180343A1 (en) 2014-08-14 2017-06-21 Assia Chemical Industries Ltd. Solid state forms of ibrutinib
WO2016087994A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Acerta Pharma B.V. Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment
PL3233103T3 (pl) * 2014-12-18 2021-04-19 Principia Biopharma Inc. Leczenie pęcherzycy
JP6687248B2 (ja) * 2014-12-24 2020-04-22 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド 回腸−空腸薬物送達用組成物
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
US20190022092A1 (en) 2015-09-15 2019-01-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist
TW201725044A (zh) 2015-10-01 2017-07-16 基利科學股份有限公司 用於治療癌症之btk抑制劑及查核點抑制劑之組合
CN107530348B (zh) 2016-02-19 2020-10-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有jak激酶抑制剂或其可药用盐的药物组合物
TWI760356B (zh) 2016-08-16 2022-04-11 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (ｓ)-７-(１-丙烯醯基六氫吡啶-４-基)-２-(４-苯氧基苯基)-４,５,６,７-四氫吡唑並［１，５-ａ]嘧啶-３-甲醯胺的晶型、其製備和用途
CN110087680B (zh) 2016-08-19 2024-03-19 百济神州有限公司 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症
JP2019535696A (ja) 2016-11-25 2019-12-12 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ピリドン誘導体の医薬組成物およびその製造方法
WO2018137681A1 (en) 2017-01-25 2018-08-02 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (s) -7- (1- (but-2-ynoyl) piperidin-4-yl) -2- (4-phenoxyphenyl) -4, 5, 6, 7-tetrahy dropyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
CN110869765A (zh) 2017-04-20 2020-03-06 Adc治疗有限公司 组合疗法
EP3645569A4 (en) 2017-06-26 2021-03-24 BeiGene, Ltd. IMMUNOTHERAPY FOR LIVER CELL CARCINOMA
US11377449B2 (en) 2017-08-12 2022-07-05 Beigene, Ltd. BTK inhibitors with improved dual selectivity
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
AU2019238207A1 (en) 2018-03-21 2020-10-01 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
JP2022538214A (ja) 2019-06-10 2022-09-01 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を含む経口固体錠剤及びその調製方法
TW202112369A (zh) 2019-06-10 2021-04-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 口服膠囊劑及其製備方法
US20220281876A1 (en) 2019-07-26 2022-09-08 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
US20220387404A1 (en) 2019-09-11 2022-12-08 Beigene, Ltd. Treatment of cancer using a combination comprising multi-tyrosine kinase inhibitor and immune checkpoint inhibitor
CN115175678A (zh) 2020-02-27 2022-10-11 百济神州瑞士有限责任公司 使用btk抑制剂及其组合治疗dlbcl的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014173289A1 (en) * 2013-04-25 2014-10-30 Beigene, Ltd. Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20230242542A1 (en) 2023-08-03
JP2024026550A (ja) 2024-02-28
US20190169201A1 (en) 2019-06-06
US20230057716A1 (en) 2023-02-23
CN116478166A (zh) 2023-07-25
JP7413419B2 (ja) 2024-01-15
BR112019003205A8 (pt) 2023-01-17
TW201811794A (zh) 2018-04-01
JP2022071072A (ja) 2022-05-13
US20220340583A1 (en) 2022-10-27
US20240059699A1 (en) 2024-02-22
KR20190032613A (ko) 2019-03-27
AU2017314178B2 (en) 2021-11-18
CN116478165A (zh) 2023-07-25
US11851437B2 (en) 2023-12-26
IL264784B (en) 2022-07-01
AU2024200030A1 (en) 2024-01-25
KR20230162137A (ko) 2023-11-28
CN109563099A (zh) 2019-04-02
US20220281881A1 (en) 2022-09-08
EP3500575A4 (en) 2020-04-08
MX2019001900A (es) 2019-07-01
US10927117B2 (en) 2021-02-23
TW202233628A (zh) 2022-09-01
EP4353322A2 (en) 2024-04-17
WO2018033853A3 (en) 2018-11-01
US20220340584A1 (en) 2022-10-27
AU2022200278B2 (en) 2023-10-12
SG11201901141WA (en) 2019-03-28
US20220274994A1 (en) 2022-09-01
JP2019528276A (ja) 2019-10-10
EP3500575A2 (en) 2019-06-26
US20210130363A1 (en) 2021-05-06
IL264784A (zh) 2019-03-31
CA3033827A1 (en) 2018-02-22
US11884674B2 (en) 2024-01-30
AU2017314178A1 (en) 2019-04-04
KR102604975B1 (ko) 2023-11-24
BR112019003205A2 (pt) 2019-06-18
EA201990519A1 (ru) 2019-08-30
CN109563099B (zh) 2023-02-03
US11814389B2 (en) 2023-11-14
US11591340B2 (en) 2023-02-28
IL293319A (en) 2022-07-01
JP7402685B2 (ja) 2023-12-21
NZ751418A (en) 2023-04-28
WO2018033853A2 (en) 2018-02-22
US20240116940A1 (en) 2024-04-11
ZA201900919B (en) 2020-10-28
US20240092786A1 (en) 2024-03-21
AU2022200278A1 (en) 2022-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI760356B (zh) (ｓ)-７-(１-丙烯醯基六氫吡啶-４-基)-２-(４-苯氧基苯基)-４,５,６,７-四氫吡唑並［１，５-ａ]嘧啶-３-甲醯胺的晶型、其製備和用途
TWI774726B (zh) (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途
WO2010099698A1 (zh) 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐，其制备方法及其在医药上的应用
US11970500B1 (en) Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)- 2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
NZ791292A (en) Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
EA041344B1 (ru) КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА (S)-7-(1-АКРИЛОИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛ)-2-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-3-КАРБОКСАМИДА, ЕЕ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЯ