TW201607930A - 作為ｔ７９０ｍ／ｗｔ－ｅｇｆｒ的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的５－氨基－４－氨甲醯基－吡唑化合物及其用途 - Google Patents

作為ｔ７９０ｍ／ｗｔ－ｅｇｆｒ的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的５－氨基－４－氨甲醯基－吡唑化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明提供至少一種化合物，係選自式(I)、式(I)之立體異構體及式(I)之藥用鹽，其中變數R1、R2、R3、R4、L、W、R7、Y、Z、R'、R''和* 如本發明中所定義。這些化合物相對於WT EGFR抑制對T790M具有良好選擇性且用於治療由其介導的病症。本發明還提供了包含它們的藥物組合物、它們的製備方法以及它們在療法中的用途。□

Description

作為T790M/WT-EGFR的選擇性和不可逆的激酶抑制劑的5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物及其用途
本發明披露了5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物、包含它們的藥物組合物、它們的製備方法以及它們在療法中的用途。本發明披露了相對於WT EGFR抑制對T790M具有良好選擇性且用於治療由其介導的病症的某些5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物。
肺癌繼續成為癌症相關死亡率的首要原因，這說明傳統的細胞毒性化療法在患有該疾病的患者中具有有限的效力(Bedano PM, Hanna NH. J Thorac Oncol. 2006;1:582-587.; Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, et al. CA Cancer J Clin. 2006; 56:106-130.)。開發針對患有晚期肺癌的患者的新型和有效療法仍然具有極其迫切的健康需求，並且靶向療法可在由相關癌基因突變狀態所限定的患者群體中提供耐受良好的疾病調節治療選擇。基於所觀測到的EGFR和HER2癌基因突變的模式，ERBB受體酪氨酸家族的成員(包括表皮生長因數受體(EGFR)、HER2、HER3和HER4)對患有NSCLC的患者的靶向療法而言呈現為有吸引力的選擇(Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, Gurubhagavatula S, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. N Engl J Med. 2004;350:2129-2139.; Paez JG, Janne PA, Lee JC, Tracy S, Greulich H, Gabriel S, et al. Science. 2004;304:1497-1500.; Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:13306-13311.; Stephens P, Hunter C, Bignell G, Edkins S, Davies H, Teague J, et al. Nature. 2004;431:525-526.; Shigematsu H, Takahashi T, Nomura M, Majmudar K, Suzuki M, Lee H, et al. Cancer Res. 2005;65:1642-1646.; Shimamura T, Ji H, Minami Y, Thomas RK, Lowell AM, Shah K, et al. Cancer Res. 2006;66:6487-6491.; Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M, Xiang B, Wu FY, Yang S, et al. Cancer Cell. 2006;10:25-38.)。
第一代小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑，諸如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)，對在EGFR激酶結構域具有突變的肺腫瘤細胞表現出有效，所述突變最常見的是外顯子19中小的框內缺失(in-frame deletion)或外顯子21中L858R錯義突變(Janne PA, Engelman JA, Johnson BE. J Clin Oncol.2005;23:3227-3234.)。然而，儘管最初具有響應，患者幾乎不可避免地對這些抑制劑產生抗性並且在數個月後復發(Riely GJ, Pao W, Pham D, Li AR, Rizvi N, Venkatraman ES, et al. Clin Cancer Res. 2006;12:839-844.)。
具有活化EGFR突變的非小細胞肺癌(NSCLC)患者最初對EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)厄洛替尼和吉非替尼回應良好。然而，臨床效力受抗性產生的限制。最常見的抗性機制是在約50%的病例中觀測到的EGFR外顯子20中的第二位點突變(T790M) (Kobayashi S, Ji H, Yuza Y, Meyerson M, Wong KK, Tenen DG, et al. Cancer Res. 2005b;65:7096-7101.; Pao W, Miller VA, Politi KA, Riely GJ, Somwar R, Zakowski MF, et al. PLoS Med. 2005a;2:e73.)。單獨和外顯子19或21中的主要改變組合，T790M EGFR都展現出升高的酶活性和轉變活性(Mulloy R, Ferrand A, Kim Y, Sordella R, Bell DW, Haber DA, et al. Cancer Res. 2007;67:2325-2330.; Schiffer HH, Reding EC, Fuhs SR, Lu Q, Piu F, Wong S, et al. Mol Pharmacol. 2007;71:508-518.; Vikis H, Sato M, James M, Wang D, Wang Y, Wang M, et al. Cancer Res. 2007;67:4665-4670; Yuza Y, Glatt KA, Jiang J, Greulich H, Minami Y, Woo MS, et al. Cancer Biol Ther. 2007;6:661-667.)，這表明需要提高下一代EGFR抑制劑的治療效力。
在基於細胞的測定中，共價修飾EGFR的不可逆抑制劑針對吉非替尼和厄洛替尼的抗性突變體展現出提高的效力(Greulich H, Chen TH, Feng W, Janne PA, Alvarez JV, Zappaterra M, et al. PLoS Med. 2005;2:e313.; Kwak EL, Sordella R, Bell DW, Godin-Heymann N, Okimoto RA, Brannigan BW, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:7665-7670.; Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, Janne PA, Kocher O, Meyerson M, et al. N Engl J Med. 2005a;352:786-792.; Kobayashi S, Ji H, Yuza Y, Meyerson M, Wong KK, Tenen DG, et al. Cancer Res. 2005b;65:7096-7101; Shimamura T, Ji H, Minami Y, Thomas RK, Lowell AM, Shah K, et al. Cancer Res. 2006;66:6487-6491.; Yuza Y, Glatt KA, Jiang J, Greulich H, Minami Y, Woo MS, et al. Cancer Biol Ther. 2007;6:661-667.)。臨床前試驗和早期臨床試驗還表明新類型panHER抑制劑在克服相對於T790M的獲得性抗性中具有潛在的效力。一種此類抑制劑BIBW2992或阿法替尼(afatinib)是衍生自苯胺基-喹唑啉化學系列的新型不可逆雙重特異性EGFR/HER2抑制劑，其被設計與EGFR的Cys 773和HER2的Cys 805共價結合。雖然顯示出臨床益處，但是阿法替尼最近才被批准用於治療非小細胞肺癌(NSCLC)。然而， III期試驗與厄洛替尼或吉非替尼的間接對照顯示阿法替尼的腹瀉、皮疹和口炎發生率較高(Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. N Engl J Med 2009;361:947-57; Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239-46; Han JY, Park K, Kim SW, et al.J Clin Oncol 2012;30:1122-8.)。應當考慮的是，所有這些資料均表明第二代共價抑制劑的毒性可能高於用第一代化合物所觀測到的毒性。對於臨床中所述第一和第二代療法，野生型EGFR抑制被認為推動了所觀測到的劑量限制性毒性(諸如皮疹和腹瀉)。
為了進一步改善第二代EGFR抑制劑諸如阿法替尼、達克替尼(dacomitinib)和來那替尼(neratinib)的效力並且克服它們的副作用，第三代不可逆的EGFR抑制劑已經被報導並進入臨床試驗。這些新型EGFR抑制劑相對於WT EGFR抑制劑對T790M具有良好的選擇性。例如，CO-1686和AZD9291為通過抑制常見活化突變(L858R, delE746-A750)和看門突變(T790M)而非野生型受體來靶向EGFR的突變體形式的不可逆激酶抑制劑。因此，CO-1686和AZD9291具有以下潛能：有效治療具有EGFR突變的一線和二線NSCLC患者，而不引起與經批准的EGFR激酶抑制劑有關的劑量限制性毒性。
某些其它T790M EGFR激酶抑制劑也已被鑒定出來。國際專利申請公開號WO 2011/162515、國際專利申請公開號WO 2013/184757、國際專利申請公開號WO 2013/184766、國際專利申請公開號WO 2013/014448、國際專利申請公開號WO 2013/042006、國際專利申請公開號WO 2013/118817、國際專利申請公開號WO 2013/125709、國際專利申請公開號WO 2014/025486。
本發明目的在於提供抑制突變體EGFR激酶的新型5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物。
本發明披露了5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物，其相對於WT-EGFR激酶選擇性抑制T790M EGFR激酶。
本發明提供了至少一種5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物，係選自式(I)化合物、式(I)化合物之立體異構體和式(I)化合物之藥用鹽， (I ) 其中： R1 、R2 和R3 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； R4 選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； L為連接基團，其選自鍵、-(CR5 R6 )n-、S、-O-和-NR8 -，其中n為整數1、2或3； W選自芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選地被1個、2個或3個選自以下的取代基所取代：鹵素、CN、NO2 、OR8 、NR'R''、NR'COR''、NR'SO2 R''、CONR'R''、COOR'、SO2 R'、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者 W和R4 與它們所連接的氮一起形成任選地含有另一個選自NR8 、O和S的雜原子的4元或5元或6元雜環，所述雜環任選地被1個、2個或3個選自以下的取代基所取代：鹵素、CN、NO2 、OR8 、NR'R''、NR'COR''、NR'SO2 R''、CONR'R''、COOR'、SO2 R'、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R7 ，在每次出現時，獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基和C1-6 鹵代烷氧基；且其中p為整數0、1、2、3或4； Y選自-CR5 R6 -和-O-； Z選自-(CR5 R6 )m -、-CR5 R6 -O-、-O-和-NR'-，其中m為1或2的整數； R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； R8 選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； R'和R''，在每次出現時，獨立地選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基；且 *為對掌性中心。
在一些實施例中，R1 、R2 和R3 為氫。
在一些實施例中，R4 為氫。
在一些實施例中，L為鍵，且W為芳基或雜芳基。
在另一些實施例中，L為鍵，且W為苯基或吡啶基。
在一些實施例中，L為-(CR5 R6 )n -，且W為芳基或雜芳基，其中n為整數1、2或3，且R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。在另一些實施例中，L為-(CR5 R6 )n -，且W為苯基或吡啶基，其中n為整數1、2或3，且R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。在另一些實施例中，L為-CH2 -，且W為苯基或吡啶基。
在一些實施例中，L為鍵或-(CR5 R6 )n -，且W和R4 與它們所連接的氮一起形成含有另一個選自NR8 、O和S的雜原子的4元或5元或6元雜環，所述雜環任選地被1個、2個或3個選自以下的取代基所取代：鹵素、CN、NO2 、OR8 、NR'R''、NR'COR''、NR'SO2 R''、CONR'R''、COOR'、SO2 R'、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中R5 、R6 、R8 、R'、R''和n如上文所定義。在另一些實施例中，L為鍵或-(CR5 R6 )n -，且W和R4 與它們所連接的氮一起形成選自以下的4元或5元或6元雜環：氮雜環丁基(諸如氮雜環丁-2-基(即)和氮雜環丁-3-基(即))、吡咯烷基(諸如吡咯烷-2-基(即)和吡咯烷-3-基(即))、呱啶基(諸如呱啶-2-基(即)、呱啶-3-基()和呱啶-4-基(即))和嗎啉基(諸如嗎啉-2-基(即)和嗎啉-3-基(即))，且其中R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基；且n為整數1、2或3，且其中波浪線表示與連接基團L的連接點，且氮原子上的丙烯醯基已被省略。在另一些實施例中，L為鍵，且W和R4 與它們所連接的氮一起形成選自以下的4元或5元或6元雜環：氮雜環丁基(諸如氮雜環丁-2-基(即)和氮雜環丁-3-基(即))、吡咯烷基(諸如吡咯烷-2-基(即)和吡咯烷-3-基(即))、呱啶基(諸如呱啶-2-基(即)、呱啶-3-基()和呱啶-4-基(即))和嗎啉基(諸如嗎啉-2-基(即)和嗎啉-3-基(即))，且其中波浪線表示與連接基團L的連接點，且氮原子上的丙烯醯基已被省略。在另一些實施例中，L為-CH2 -，且W和R4 與它們所連接的氮一起形成選自以下的4元或5元或6元雜環：氮雜環丁基(諸如氮雜環丁-2-基(即)和氮雜環丁-3-基(即))、吡咯烷基(諸如吡咯烷-2-基(即)和吡咯烷-3-基(即))、呱啶基(諸如呱啶-2-基(即)、呱啶-3-基()和呱啶-4-基(即))和嗎啉基(諸如嗎啉-2-基(即)和嗎啉-3-基(即))，且其中波浪線表示與連接基團L的連接點，且氮原子上的丙烯醯基已被省略。
在一些實施例中，Y為-O-，且Z為-O-。在一些實施例中，Y為-O-，且Z為-NR'-，其中R'獨立地選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中，Y為-CR5 R6 -，且Z為-NR'-，其中R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基；且R'獨立地選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中，Y為-CR5 R6 -，且Z為-CR5 R6 -，其中R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中，Y為-CR5 R6 -，且Z為-O-，其中R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中，Y為-CR5 R6 -，Z為-(CR5 R6 )2 -，其中R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。在一些實施例中，Y為-CR5 R6 -，且Z為-CR5 R6 O-，其中R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。
本發明提供至少一種式(I)的5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物，其中式(I)為式( I-1 )、式( I-1 )之立體異構體和式( I-1 )之藥用鹽：( I-1 ) 其中： R4 選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； L為連接基團，其選自鍵或-CH2 -； W選自苯基或吡啶基；或 R7 ，在每次出現時，獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基和C1-6 鹵代烷氧基；且其中p為整數0、1、2、3或4； Y選自-CH2 -和-O-； Z選自-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 O-、-O-和-NMe-；且 *為對掌性中心。
本發明提供至少一種式(I)的5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物、其中式(I)為式(I-2 )、式(I-2 )之立體異構體和式(I-2 )之藥用鹽：(I-2 ) 其中： L為鍵或-CH2 -； W和R4 與它們所連接的氮一起形成選自以下的4元或5元或6元雜環：氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基和嗎啉基，所述雜環任選地被1個、2個或3個選自以下的取代基所取代：鹵素、CN、NO2 、OR8 、NR'R''、NR'COR''、NR'SO2 R''、CONR'R''、COOR'、SO2 R'、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R7 ，在每次出現時，獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基和C1-6 鹵代烷氧基；且其中p為整數0、1、2、3或4；R8 選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； R8 選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； R'和R''，在每次出現時，獨立地選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； Y選自-CH2 -和-O-； Z選自-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 O-、-O-和-NMe-；且 *為對掌性中心。
在一些實施例中，至少一種式I-2的5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物，其中： L為鍵或-CH2 -， W和R4 與它們所連接的氮一起形成選自以下的4元或5元或6元雜環：選自和的氮雜環丁基；選自和的吡咯烷基；選自、和的呱啶基，以及選自和的嗎啉基，且其中波浪線表示與連接基團L的連接點，且氮原子上的丙烯醯基已被省略； R7 ，在每次出現時，獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基和C1-6 鹵代烷氧基；且其中p為整數0、1、2、3或4； Y選自-CH2 -和-O-； Z選自-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 O-、-O-和-NMe-；且 *為對掌性中心。
在一些實施例中，至少一種式I-2的5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物，連接基團L經其連接至由W和R4 與氮原子一起形成的4元或5元或6元雜環的碳原子為(R)或(S)構型。
本發明提供至少一種式(I)的5-氨基-4-氨甲醯基-吡唑化合物，其中式(I)為式(I-3)、式(I-3)之立體異構體和式(I-3)之藥用鹽：(I-3 ) 其中： R7 ，在每次出現時，獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基和C1-6 鹵代烷氧基；且其中p為整數0、1、2、3或4； Y選自-CH2 -和-O-； Z選自-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 O-、-O-和-NMe-；且 *為對掌性中心。 R9 選自F、Cl、Br、OR8 、NR'R''、O-(CH2 )n-NR'R''； n = 1、2、3； R8 選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； R'和R''，在每次出現時，獨立地選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基；
本發明還提供了下列化合物、其立體異構體及其藥用鹽：
本發明還提供了至少一種選自以下的化合物，所述化合物顯示下列立體化學：
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含至少一種藥用載體和選自式(I)、式(I-1)或式(I-2)化合物的至少一種化合物。
本發明還提供了將至少一種選自式(I)、式(I-1)或式(I-2)化合物、其立體異構體和藥用鹽之化合物在製備用於抑制EGFR-T790M激酶的藥物中的用途。
本發明還提供了將至少一種選自式(I)化合物、其立體異構體和藥用鹽之化合物在製備用於治療癌症的藥物中的用途，所述癌症包括但不限於卵巢癌、子宮頸癌、結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、黑色素瘤、***癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胃癌、肺癌(包括非小細胞肺癌)、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質腫瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤和間皮瘤。
本發明使用的下列詞語、短語和符號通常意在具有下述含義，除非使用它們的上下文有相反說明。下列縮寫和術語在全文中具有指定的含義：
本發明中術語「C1-6 烷基」是指選自包含1-6個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基的烴基。烷基的實例可選自甲基、乙基、1-丙基或正丙基(n-Pr)、2-丙基或異丙基(i-Pr)、1-丁基或正丁基(n-Bu)、2-甲基-1-丙基或異丁基(i-Bu)、1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu)以及1,1-二甲基乙基或叔丁基(t-Bu)。
本發明中術語「C2-6 烯基」是指選自包含至少一個C=C雙鍵和2-6個碳原子的直鏈及支鏈烴基的烴基。烯基的實例可選自乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(--CH=CH2 )、丙-1-烯基(--CH=CHCH3 )、丙-2-烯基(--CH2 CH=CH2 )、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本發明中術語「C2-6 炔基」是指選自包含至少一個C≡C三鍵和2-6個碳原子的直鏈及支鏈烴基的烴基。炔基的實例包括乙炔基(--C≡CH)、1-丙炔基(-C≡CCH3 )、2-丙炔基(炔丙基，-CH2 C≡CH)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
本發明中術語「C3-8 環烷基」是指選自飽和及部分不飽和的環狀烴基的烴基，所述環狀烴基包括單環和多環(例如，二環和三環)基團且包含3-8個碳原子，諸如3-6個、3-5個或3-4個碳原子。進一步舉例而言，C3-8 環烷基可選自包含3-8個(諸如3-6個)碳原子的單環。單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基和環辛基。
本發明中術語「芳基」是指選自以下的基團： 5元或6元碳環芳族環，例如，苯基； 二環環系統，諸如7-12元二環環系統，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如選自萘、茚滿和1,2,3,4-四氫喹啉；以及 三環環系統，諸如10-15元三環環系統，其中至少一個環為碳環和芳族環，例如芴。
本發明中術語「鹵素」或「鹵代」是指F、Cl、Br或I。
本發明中術語「雜芳基」是指選自以下的基團： 5-7元芳族單環，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子，例如1-4個，或者在一些實施例中為1-3個，剩餘環原子為碳； 8-12元二環，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子，例如1-4個，或者在一些實施例中為1-3個，或者在其它實施例中為1個或2個，剩餘環原子為碳，且其中至少一個環為芳族的且芳族環中存在至少一個雜原子；以及 11-14元三環，其包含至少一個選自N、O和S的雜原子，例如1-4個，或者在一些實施例中為1-3個，或者在其它實施例中為1個或2個，剩餘環原子為碳，且其中至少一個環為芳族的且芳族環中存在至少一個雜原子。
例如，所述雜芳基包括稠合至5-7元環烷基環的5-7元雜環芳族環。對於其中只有一個環包含至少一個雜原子的上述稠合二環雜芳基環系統來說，連接的位元點可在雜芳環或在環烷基環。
當雜芳基中S和O原子的總數超過1時，所述雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中S和O原子的總數至多為2。在一些實施例中，芳族雜環中S和O原子的總數至多為1。
雜芳基的實例包括，但不限於，(從指定為優先次序1的連接位置開始編號)，吡啶基(諸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑並吡啶基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯並噻吩基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並咪唑基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、***基、喹啉基、異喹啉基、吡唑基、吡咯並吡啶基(諸如1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑並吡啶基(諸如1H-吡唑並[3,4-b]吡啶-5-基)、苯並噁唑基(諸如苯並[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、呋咱基、苯並呋咱基、苯並噻吩基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、呋喃並吡啶基、苯並噻唑基(諸如苯並[d]噻唑-6-基)、吲唑基(諸如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氫異喹啉。
本發明中術語「雜環的」或「雜環」或「雜環基」是指選自4-12元(諸如4元、5元或6元)單環、二環和三環飽和及部分不飽和環的環，所述環除了至少一個(諸如1-4個、再諸如1-3個或者再諸如1個或2個)選自氧、硫和氮的雜原子之外還包含至少一個碳原子。
雜環的實例包括，但不限於，(從指定為優先次序1的連接位置開始編號)，1-氮雜環丁基、2-氮雜環丁基、3-氮雜環丁基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-呱啶基、2-呱啶基、3-呱啶基、4-呱啶基、2,5-呱嗪基、吡喃基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、氧雜環丙基、氮雜環丙基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、1,2-二硫雜環丁基、1,3-二硫雜環丁基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、硫嗎啉基、氧硫雜環己基、呱嗪基、高呱嗪基、高呱啶基、氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、1,4-氧硫雜環己基、1,4-二氧雜環庚基、1,4-氧硫雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基、1,4-二硫雜環庚基、1,4-硫氮雜環庚基和1,4-二氮雜環庚基、1,4-二噻烷基、1,4-氮硫雜環己基、氧氮雜䓬基、二氮雜䓬基、硫氮雜䓬基、二氫噻吩基、二氫吡喃基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧雜環戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫雜環戊基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫嗎啉基、3-氮雜二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[4.1.0]環庚基和氮雜二環[2.2.2]環己基。取代的雜環還包括取代有一個或多個氧代部分的環系統，諸如呱啶基N-氧化物、嗎啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫嗎啉基和1,1-二氧代-1-硫嗎啉基。
本發明使用的「C1-6 鹵代烷基」是指其中一個或多個氫原子被鹵素所替代的C1-6 烷基(例如，單鹵代烷基、二鹵代烷基和三鹵代烷基)。上述基團包括但不限於，氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和l-氯-2-氟甲基、2-氟異丁基。C1-6 鹵代烷基可為取代的或未取代的。
本發明使用的「C1-6 烷氧基」是指其中R為C1-6 烷基的式-OR。烷氧基的非限制性名單為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。C1-6 烷氧基可為取代的或未取代的。
本發明使用的「C1-6 鹵代烷氧基」是指其中一個或多個氫原子被鹵素所替代的C1-6 烷氧基(例如，單鹵代烷氧基、二鹵代烷氧基和三鹵代烷氧基)。上述基團包括但不限於，氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和l-氯-2-氟甲氧基、2-氟異丁氧基。C1-6 鹵代烷氧基可為取代的或未取代的。
本發明所述化合物可含有不對稱中心，並且由此可以對映異構體存在。當本發明所述化合物具有兩個或更多個不對稱中心時，它們還可以非對映異構體存在。對映異構體和非對映異構體均落入更寬種類的立體異構體中。本發明意在包括所有可能的立體異構體，諸如基本上純的解析的對映異構體、它們的外消旋混合物以及非對映異構體的混合物。本發明意在包括所有本發明所述化合物的立體異構體和/或其藥用鹽。除非另有具體說明，否則提及一種異構體適用於任意可能的異構體。但凡未指明異構體組成時，均包括所有可能的異構體。
本發明使用的術語「基本上純的」意指目標立體異構體含有至多35重量%，諸如至多30重量%，再諸如至多25重量%，再諸如至多20重量%的任意一種或多種其它立體異構體。在一些實施例中，術語“基本上純的”意指目標立體異構體含有至多10重量%，例如至多5重量%，諸如至多1重量%的任意一種或多種其它立體異構體。
可有利地從彼此和/或從起始物質中分離出反應產物。通過所屬技術領域中的一般技術將每一步或一系列步驟的期望產物分離和/或純化(以下稱為分離)至期望的均質程度。通常上述分離涉及多相萃取、從溶劑或溶劑混合物中結晶、蒸餾、昇華或色譜。色譜可涉及許多方法，其包括例如：反相和正相色譜；尺寸排阻色譜；離子交換色譜；高、中和低壓液相色譜方法和儀器；小量分析色譜；模擬移動床(SMB)色譜和製備級薄層或厚層色譜以及小量薄層和快速色譜的技術。所屬技術領域中具有通常知識者應當使用最可能實現期望分離的技術。
通過所屬技術領域中具有通常知識者熟知的方法，諸如色譜和/或分級結晶，基於非對映異構體的物理化學差異，可將非對映異構的混合物分離成它們的單獨的非對映異構體。對映異構體可通過以下方式進行分離：通過與適當光學活性的化合物(例如，對掌性助劑諸如對掌性醇或Mosher's醯氯)進行反應將對映異構的混合物轉化成非對映異構的混合物，分離非對映異構體，然後將單獨的非對映異構體轉化(例如，水解)成對應的純的對映異構體。也可使用對掌性HPLC柱分離對映異構體。
單一的立體異構體，例如，基本上純的對映異構體，可通過以下方式獲得：使用諸如形成非對映異構體的方法，用光學活性的拆分劑來拆分外消旋混合物(Eliel, E. and Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. New York：John Wiley & Sons, Inc., 1994; Lochmuller, C. H., et al. "Chromatographic resolution of enantiomers: Selective review." J. Chromatogr., 113(3) (1975): pp. 283-302)。本發明的對掌性化合物的外消旋混合物可通過任何合適的方法分開和離析，所述方法包括：(1)與對掌性化合物形成離子性非對映異構的鹽，然後通過分級結晶或其它方法分離，(2)與對掌性衍生化試劑形成非對映異構的化合物，分離所述非對映異構體，然後轉化為純的立體異構體，(3)在對掌性條件下直接分離基本上純的或富含的立體異構體。參見：Wainer, Irving W., Ed. Drug Stereochemistry: Analytical Methods and Pharmacology. New York: Marcel Dekker, Inc., 1993。
「藥用鹽」包括，但不限於與無機酸形成的鹽，例如選自鹽酸鹽、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽和硝酸鹽的鹽；以及與有機酸形成的鹽，例如選自蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鏈烷酸鹽(諸如乙酸鹽和與HOOC-(CH2 )n -COOH形成的鹽，其中n選自0-4)的鹽。類似地，藥用陽離子的實例包括，但不限於鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。
此外，如果本發明所述化合物以酸加成鹽的形式來獲得，則可通過鹼化酸鹽的溶液獲得游離鹼。相反，如果產物為游離鹼，則可通過以下方式製備加成鹽(諸如藥用加成鹽)：將游離鹼溶於合適的有機溶劑中，然後按照用於由鹼化合物製備酸加成鹽的一般操作用酸處理該溶液。所屬技術領域中具有通常知識者應當知道可用於製備無毒藥用加成鹽而沒有不適當實驗的多種合成方法。
本發明使用的「其藥用鹽」包括至少一種式I化合物的鹽，以及至少一種式I和II化合物的立體異構體的鹽，諸如對映異構體的鹽和/或非對映異構體的鹽。
「治療」、「處理」或「處置」或「減輕」是對被認為有此需要的(患有例如癌症)受試者給藥本發明所述的至少一種化合物和/或其至少一種立體異構體和/或其至少一種藥用鹽。
術語「有效量」是指在受試者中有效「治療」(如上文所定義)疾病或病症的本發明所述的至少一種化合物和/或其至少一種立體異構體和/或其至少一種藥用鹽的量。
本發明所述化合物和/或其藥用鹽可用本發明揭露的內容由市售起始物質來合成。下列方案詳細說明了一些本發明所述化合物的製備方法。方案 I R = 不同的彈頭(warehead) Pg = 保護基團諸如叔丁氧羰基(t-Boc) R7 、p、Y如上文所定義。
在該方案中，市售起始物質(3,4-二氫-1(2H)-萘酮或6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]環輪烯-5-酮)與碳酸二甲酯在鹼性條件下進行反應，形成式2，在酸性條件存在下將式2還原得到酯3。然後將酯3水解，得到酸4，酸4與丙二腈偶聯，然後與三甲氧基甲烷進行反應，得到式6。然後使用水合肼關環，得到關鍵的吡唑 7。使用經保護的對掌性脯氨醇烷基化式7化合物，然後在酸性條件下水解氰基，形成醯胺9。將式9化合物脫保護(例如，通過用三氟乙酸進行處理，可除去BOC保護基團)。胺10與不同的彈頭(warhead)進行反應，得到式I化合物。
本發明還提供了治療對EGFR激酶的抑制具有回應的癌症的方法，其包括對需要治療的受試者(諸如哺乳動物或人類)給藥有效量的本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽。
所述選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽可單獨或與至少一種其它治療藥物組合用於治療。在一些實施例中，所述選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽可用於與至少一種其它治療藥物組合。所述至少一種其它治療藥物可例如選自抗過度增殖藥物、抗癌藥物和化學治療藥物。本發明所述的至少一種化合物和/或至少一種藥用鹽可與至少一種其它治療藥物以單一劑量或以單獨劑型形式給藥。當以單獨劑型給藥時，所述至少一種其它治療藥物可在給藥本發明所述的至少一種化合物和/或至少一種藥用鹽之前、同時或之後進行給藥。「化學治療藥物」是用於治療癌症的化學化合物，而不論作用機制如何。化學治療藥物包括「靶向療法」和一般化學治療中使用的化合物。合適的化學治療藥物可例如選自：誘導細胞凋亡的藥物；多核苷酸(例如，核酶)；多肽(例如，酶)；藥物；生物學類比物；生物鹼；烷化劑；抗腫瘤抗生素；抗代謝物；激素；鉑化合物；與抗癌藥物、毒素和/或放射性核素軛合的單克隆抗體；生物學回應修飾劑(例如，干擾素，諸如IFN-α，以及白介素，諸如IL-2)；過繼性免疫治療劑；造血生長因數；誘導腫瘤細胞分化的藥物(例如，全反式維甲酸)；基因療法試劑；反義療法試劑和核苷酸；腫瘤疫苗；以及血管生成抑制劑。
化學治療藥物的實例包括厄洛替尼(Erlotinib)(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(Bortezomib)(VELCADE®, Millennium Pharm.)；氟維司群(FASLODEX®, AstraZeneca)；舒尼替尼(Sunitinib)(SUTENT®, Pfizer)；來曲唑(FEMARA®, Novartis)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®, Novartis)；PTK787/ZK 222584 (Novartis)；奧沙利鉑(Eloxatin®, Sanofi)；5-FU (5-氟尿嘧啶)；甲醯四氫葉酸(Leucovorin)；雷帕黴素(Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth)；拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline)；Lonafarnib (SCH 66336)；索拉非尼(Sorafenib)(NEXAVAR, Bayer)；Irinotecan (CAMPTOSAR®, Pfizer)和吉非替尼(Gefitinib)(IRESSA®, AstraZeneca)；AG1478、AG1571 (SU 5271, Sugen)；烷化劑諸如塞替派(thiotepa)和CYTOXAN®環磷醯胺；磺酸烷基酯(alkyl sulfonate)諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和呱泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶諸如benzodopa、卡波醌(carboquone)、meturedopa和uredopa；乙撐亞胺(ethylenimine)和甲基氨基吖啶(methylamelamine)，諸如六甲蜜胺(altretamine)、三亞胺嗪(triethylenemelamine)、三亞乙基磷醯胺(triethylenephosphoramide)、三亞乙基硫化磷醯胺(triethylenethiophosphoramide)和trimethylomelamine；番荔枝內酯(acetogenin)(諸如布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin)(包括合成性類似物托泊替康(topotecan))；苔蘚抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065及其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)和比折來新(bizelesin)合成性類似物；cryptophycins (諸如cryptophycin 1和cryptophycin 8)；朵拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin和合成性類似物諸如KW-2189和CB1-TM1；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；spongistatin；氮芥諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；硝基脲如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫斯汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素諸如烯二炔(enediyne)抗生素(例如，刺孢黴素(calicheamicin)，諸如刺孢黴素γ1I和刺孢黴素ωI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl.(1994) 33:183-186)；蒽環類抗生素(dynemicin)，諸如dynemicin A；二膦酸鹽(bisphosphonate)諸如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白生色團(neocarzinostatin chromophore)和相關色蛋白烯二炔抗生素生色團(chromoprotein enediyne antibiotic chromophore)、aclacinomysin、放線菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮絲氨酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、carabicin、去甲柔紅黴素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、地拖比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine)、ADRIAMYCIN®(多柔比星)、嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-吡咯啉子基-多柔比星和去氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)諸如絲裂黴素C、麥考酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌羅黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物諸如甲氨喋呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物諸如二甲葉酸(denopterin)、甲氨喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮鳥苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、伊諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；以及雄激素(rogen)諸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸甲雄烷酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素(anti-adrenal)諸如氨魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑(folic acid replenisher)諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；伊達曲殺(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)；羥基脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；美登醇(maytansinoid)諸如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；mopidanmol；根瘤菌劑(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多糖複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢菌毒素(trichothecene)(諸如T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A (roridin A)和anguidine)；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；呱泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；塞替派(thiotepa)；紫杉烷(taxoid)，例如TAXOL®(紫杉醇(paclitaxel); Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (Cremophor-free)、紫杉醇的白蛋白工程化納米微粒製劑(albumin-engineered nanoparticle formulations of paclitaxel)(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)和TAXOTERE®(多西他賽(doxetaxel); Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；chloranmbucil；GEMZAR® (吉西他濱)；6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine)；巰嘌呤(mercaptopurine)；甲氨喋呤；鉑類似物諸如順鉑(cisplatin)和卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE® (長春瑞濱(vinorelbine))；諾消靈(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；伊達曲殺(edatrexate)；柔紅黴素(daunomycin)；氨基喋呤(aminopterin)；卡培他濱(capecitabine)(XELODA®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥氨酸(difluoromethylornithine)(DMFO)；類視黃醇(retinoid)諸如視黃酸(retinoic acid)；以及上述任何物質的藥用鹽、酸和衍生物。
「化學治療藥物」還可例如選自：(i)用於調節或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素藥物，諸如抗***藥物(anti-estrogen)和選擇性***受體調節劑(selective estrogen receptor modulator, SERM)，包括例如他莫昔芬(包括NOLVADEX®；枸櫞酸他莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)和FARESTON® (枸櫞酸托米芬(toremifine citrate))；(ii)抑制芳香酶(調節腎上腺中***產生)的芳香酶抑制劑，例如4(5)-咪唑、氨魯米特(aminoglutethimide)、MEGASE®(醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、AROMASIN® (依西美坦(exemestane); Pfizer)、formestanie、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR® (伏氯唑(vorozole))、FEMARA® (來曲唑; Novartis)和ARIMIDEX® (阿那曲唑(anastrozole); AstraZeneca)；(iii)抗雄激素藥物(anti-androgen)，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；以及曲沙他濱(troxacitabine)(1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂類激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，諸如抑制異常細胞增殖中所涉及的信號轉導途徑中的基因表達的反義寡核苷酸，例如PKC-α、Ralf和H-Ras；(vii)核酶諸如VEGF表達抑制劑(例如，ANGIOZYME®)和HER2表達抑制劑；(viii)疫苗諸如基因治療疫苗，例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®和VAXID®；PROLEUKIN® rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑諸如LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；(ix)抗血管生成藥物諸如貝伐珠單抗(bevacizumab)(AVASTIN®, Genentech)；以及(x)上述任何物質的藥用鹽、酸和衍生物。
「化學治療藥物」還可例如選自治療性抗體，諸如阿侖珠單抗(alemtuzumab)(Campath)、貝伐珠單抗(bevacizumab)(AVASTIN®, Genentech)；西妥昔單抗(cetuximab)(ERBITUX®, Imclone)；帕木單抗(panitumumab)(VECTIBIX®, Amgen)、利妥昔單抗(rituximab)(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec)、培妥珠單抗(pertuzumab)(OMNITARG®, 2C4, Genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(HERCEPTIN®, Genentech)、托西莫單抗單抗(tositumomab)(Bexxar, Corixia)和抗體藥物軛合物奧吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG®, Wyeth)。
具有作為化學治療藥物的治療潛力而與選自式(I) (諸如式(II))化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽聯用的人源化單克隆抗體例如可選自：阿侖珠單抗(alemtuzumab)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、atlizumab、bapineuzumab、貝伐珠單抗(bevacizumab)、莫比伐珠單抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠單抗(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、cidfusituzumab、cidtuzumab、達克珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、奧吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、ipilimumab、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊珠單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、nolovizumab、numavizumab、ocrelizumab、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、pectuzumab、培妥珠單抗(pertuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠單抗(ranibizumab)、瑞利珠單抗(reslivizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、resyvizumab、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、索土珠單抗(sontuzumab)、他珠單抗(tacatuzumab tetraxetan)、tadocizumab、他利珠單抗(talizumab)、特非珠單抗(tefibazumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、曲司珠單抗(trastuzumab)、西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、tucusituzumab、umavizumab、烏珠單抗(urtoxazumab)、維西珠單抗(visilizumab)、Nivolumab和Lambrolizumab。
本發明還提供了組合物，其包含選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽以及至少一種藥用載體。
雖然任何給定情況下最合適的途徑應取決於具體主體、活性成分所要給藥針對的疾病的性質和嚴重度，但是包含選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽的組合物可以多種已知的方式給藥，諸如口服給藥、表面給藥、直腸給藥、胃腸外給藥，通過吸入噴霧給藥或經由植入的貯器給藥。本發明使用的術語「胃腸外」包括皮下、皮內、靜脈內、肌內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內和顱內注射或輸注技術。本發明所述組合物可方便地以單位劑型存在且可通過任一種本領域中熟知的方法來製備。
所述選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽可以下列形式來給藥：固體劑型，諸如膠囊、片劑、錠劑(troche)、糖丸(dragée)、顆粒劑和粉劑；或者液體劑型，諸如酏劑、糖漿劑、乳劑、分散劑和混懸劑。本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽還可以下列形式來胃腸外給藥：無菌液體劑型，諸如分散劑、混懸劑或溶液劑。還可用於給藥本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽的其它劑型如用於表面給藥的軟膏劑、乳膏劑、滴劑、透皮貼劑或粉劑；如用於眼部給藥的眼用溶液或混懸液製劑，即滴眼劑；如用於吸入或鼻內給藥的氣溶膠噴霧劑或粉劑組合物；或者用於直腸或***給藥的乳膏劑、軟膏劑、噴霧劑或栓劑。
還可使用明膠膠囊，其含有本發明所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥用鹽以及粉狀載體，諸如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。可將類似的稀釋劑用於製備壓制片。片劑和膠囊都可製備成為持續釋放產品，以在一段時間內提供藥物的持續釋放。可將壓制片進行糖包衣或薄膜包衣，以掩蔽任何令人不愉快的味道並保護片劑免受大氣的破壞，或者進行腸溶包衣，用於在胃腸道內選擇性崩解。
用於口服給藥的液體劑型還可包括至少一種選自用於提高患者接受性的著色劑和矯味劑的試劑。
通常，水、合適的油、鹽水、含水右旋糖(葡萄糖)和相關的糖溶液和二醇類諸如丙二醇或聚乙二醇可為用於胃腸外溶液的合適載體的實例。用於胃腸外給藥的溶液可包含至少一種本發明所述的化合物、至少一種合適的穩定劑，並且如有必要，包含至少一種緩衝物質。抗氧化劑諸如亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉或抗壞血酸，其單獨或組合，可為合適穩定劑的實例。還可將檸檬酸及其鹽和EDTA鈉用作合適穩定劑的實例。此外，胃腸外溶液還可包含至少一種防腐劑，所述防腐劑例如選自苯紮氯銨、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸乙酯以及三氯叔丁醇。
藥用載體例如選自與組合物的活性成分相容(且在一些實施例中，能夠穩定活性成分)且對所要治療的受試者無害的載體。例如，增溶劑，諸如環糊精(其可與本發明所述的至少一種化合物和/或至少一種藥用鹽形成特定的更易溶解的複合物)，可用作用於遞送活性成分的藥物賦形劑。其它載體的實例包括膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉和色素諸如D&C Yellow # 10。合適的藥用載體在本領域的標準參考文本Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol中有述。
通過體內測定還可考查本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽在治療癌症中的效力。例如，可對患有癌症的動物(例如，小鼠模型)給藥本發明所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥用鹽並且可得到其治療效果。一項或多項上述測試中的陽性結果足以增加科學的知識寶庫，並由此足以說明所測試化合物和/或鹽的實際效用。基於所述結果，還可確定針對動物(諸如人類)的適當劑量範圍和給藥途徑。
對於經吸入給藥，本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽可方便地以氣溶膠噴霧劑呈現形式從壓力包裝或霧化器中進行遞送。本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽還可以粉劑形式進行遞送，可將其進行配製，然後借助吹入式粉末吸入裝置(insufflation powder inhaler device)可吸入粉劑組合物。一種用於吸入的示例性提送系統可為計量劑量吸入(metered dose inhalation) (MDI)氣溶膠，可將其配製成本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽在至少一種合適的拋射劑(例如選自氟碳化合物和烴)中的混懸液或溶劑。
對於眼部給藥，眼用製劑可與適當重量百分比的本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽在適當的眼用媒介物中的溶液或混懸液進行配製，由此使得本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽與眼表面保持接觸足夠的時間段，使化合物滲入眼睛的角膜和內部區域。
用於給藥本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽的有用藥物劑型包括，但不限於，硬和軟明膠膠囊、片劑、胃腸外注射劑和口服混懸劑。
給藥劑量將取決於多種因素，諸如接受者的年齡、健康狀況和體重，疾病的程度，同步治療的類型，(如果有)治療的頻率和期望效果的性質。通常，活性成分的日劑量可例如從每天0.1至2000 mg變化。例如，每天一次或多次10-500 mg可有效地獲得期望的效果。
在一些實施例中，許多單位膠囊可通過以下方式來製備：將標準的兩件式硬明膠膠囊每個用例如100 mg呈粉末形式的本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽、150 mg乳糖、50 mg纖維素和6 mg硬脂酸鎂進行裝填。
在一些實施例中，可製備本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽與食用油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)的混合物，然後借助變容真空泵(positive displacement pump)注射至明膠中，形成含有100 mg活性成分的軟明膠膠囊。將膠囊洗滌，然後乾燥。
在一些實施例中，可通過一般操作製備多種片劑，從而使得所述劑量單位包含例如100 mg選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽、0.2 mg膠體二氧化矽、5 mg硬脂酸鎂、275 mg微晶纖維素、11 mg澱粉和98.8 mg乳糖。可使用適當的包衣以提高適口性或延遲吸收。
在一些實施例中，適於經注射給藥的胃腸外組合物可通過以下方式來製備：將1.5重量%的本發明所述的至少一種化合物和/或至少一種對映異構體、非對映異構體或其藥用鹽在10體積%的丙二醇中進行攪拌。用注射用水將溶液調至期望體積，然後進行滅菌。
在一些實施例中，可製備用於口服給藥的含水混懸液。例如，可使用以下含水混懸液：每5 ml含水混懸液包含100 mg極細的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽、100 mg羧甲基纖維素鈉、5 mg苯甲酸鈉、1.0 g山梨醇溶液U.S.P.和0.025 ml香草醛。
當選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽分步給藥或與至少一種其它治療藥物組合給藥時，通常使用相同的劑型。當以物理組合給予藥物時，根據所組合藥物的相容性選擇劑型和給藥途徑。因此，將術語「共同給藥」理解為包括同時或先後或者以至少兩種活性組分的固定劑量組合的形式給藥至少兩種藥物。
本發明所述的選自式(I)化合物的至少一種化合物、其立體異構體和藥用鹽可作為唯一活性成分或與至少一種第二活性成分給藥，所述第二活性成分例如選自已知在患者中用於治療癌症的其它活性成分。
下文實施例意在完全是示例性的，而不應當被視為以任何方式進行限制。雖然已儘量確保所用數字/數量(例如，量、溫度等)的準確性，但是仍存在一些實驗性誤差和偏差。除非另有說明，否則溫度以攝氏度為單位。試劑購自商業供應商諸如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI，除非另有說明，否則所述試劑未經進一步純化即使用。
除非另有說明，否則下文所述反應在正壓力的氮氣或氬氣下或者用乾燥管在無水溶劑中進行；反應燒瓶裝配有用於經由注射器引入底物和試劑的橡膠墊片；並且玻璃儀器是經烘箱乾燥和/或加熱乾燥的。
除非另有說明，否則柱色譜純化在具有矽膠柱的Biotage系統(生產商：Dyax Corporation)或在矽膠SepPak管柱(Waters)上進行，或者在使用預裝矽膠管柱的Teledyne Isco Combiflash純化系統上進行。
在400 MHz操作的Varian儀器上記錄1 H NMR譜。使用CDCl3 、CD2 Cl2 、CD3 OD、D2 O、d 6 -DMSO、d 6 -丙酮或(CD3 )2 CO作為溶劑並且使用四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘餘溶劑(CDCl3 ：7.25 ppm；CD3 OD：3.31 ppm；D2 O：4.79 ppm；d 6 -DMSO：2.50 ppm；d 6 -丙酮：2.05；(CD3 )2 CO：2.05)作為參照標準獲得1 H-NMR譜。當報告峰多重性時，使用下列縮寫：s (單峰)、d (雙峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、qn (五重峰)、sx (六重峰)、m (多重峰)、br (加寬的)、dd (雙二重峰)、dt (雙三重峰)。給出時，偶合常數以赫茲(Hz)為單位進行報告。除試劑外的所有化合物命名均由ChemDraw version 12.0生成。
在下列實施例中使用以下縮寫： 實施例1：化合物1.1至1.67的合成 BL-1：(S)-3-(甲苯磺醯基氧基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
向(S)-3-羥基呱啶-1-甲酸叔丁酯(168 g, 0.836 mol, 1.0當量)在吡啶(1000 mL)中的溶液中慢慢加入甲苯磺醯氯(TsCl, 176 g, 0.92 mol, 1.1當量)；反應混合物在室溫攪拌過夜。將混合物在真空中進行濃縮，除去吡啶；將殘餘物溶於乙醇/H2 O 1000 ml/600 ml中，攪拌30分鐘，然後分開。將EA層用水(500 ml x3)、鹽水(500 ml x2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮除去約800 ml EA。加入PE (1.5 L)並攪拌過夜，收集白色固體並在空氣中乾燥，得到期望產物(228 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79-8.81 (d,J =8.0Hz, 2H), 7.48-7.50 (d,J =8.0Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 3.38-3.65 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.50-1.76 (m, 3H), 1.35 (s, 11 H) BL-2：(S)-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向(S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20 g, 99.2 mmol)在CH2 Cl2 (200 mL)中的經攪拌溶液加入Et3 N (20 g, 0.198 mol)、DMAP (1.23 g, 9.92 mmol)，然後將反應混合物冷卻至0℃並加入甲苯磺醯氯(TsCl, 28.4 g, 0.149 mol)。加入後，將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用HCl水溶液(1.0 M)酸化至pH=4~5，然後用鹽水萃取，以Na2 SO4 乾燥，濃縮並通過矽膠色譜(矽膠重量：30 g, 石油醚/EtOAc=10:1~2:1)進行純化，得到目標產物(33 g, 93.7%)，其為黃色糖漿狀物，一天後發生固化。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.79 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.94 (br.s, 2H), 3.29 (dd,J = 13.2, 6.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.02 - 1.74 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). MS：M/e 356 (M+1)+ 化合物1.1：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：2-((2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)(羥基)亞甲基)丙二腈
在0℃向2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸(20.0 g, 111 mmol)在DCM (200 mL)中的溶液中先後加入草醯氯(oxalyl dichloride)(30.0 g, 238 mmol)和0.5 ml DMF。將該溶液在0℃攪拌1小時，在環境溫度攪拌2h，然後濃縮至乾燥。將所得油狀物在THF (200 mL)中稀釋。在0℃先後加入丙二腈(11.0 g, 167 mmol)和TEA (24.6 g, 167 mmol)。將終溶液在環境溫度攪拌16小時。將反應混合物經矽藻土過濾，向濾液中加入200 mL H2 O，用EA (200 mL x 3)萃取。將合併的萃取物用鹽水(200 mL x 3)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(25.5 g)，其為棕色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 229 (M+1)+ 步驟B：2-((2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈
向步驟A的產物(25.5 g, 111 mmol)在EA (200 mL)中的溶液中加入HCl水溶液(15%, 100 mL)並將混合物在環境溫度攪拌10分鐘。分離各層，將有機物以Na2 SO4 乾燥，濃縮，然後將所得油狀物溶於三甲氧基甲烷(200 mL)中並在100℃加熱2小時。濃縮混合物，然後將殘餘物通過柱色譜進行純化，得到標題產物(17.1 g, 歷經2步產率為63%)，其為淺黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.02 - 6.87 (m, 4H), 5.47 (dd,J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 4.64 (dd,J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 3H), 4.10 (dd,J = 12.0, 7.6 Hz, 1H)。 步驟C：5-氨基-3-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
在0℃，歷時10分鐘，向步驟B的產物 (17.0 g, 70.2 mmol)在EtOH (10 mL)中的經攪拌溶液中滴加水合肼 4.5 g, 90 mmol)，然後將混合物在室溫攪拌1小時。濃縮混合物，將殘餘物用EA (200 mL)稀釋，用鹽水(100 mL x 3)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮。將所得固體通過柱色譜進行純化，得到標題產物(14.5 g, 85%)，其為淺黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.79 (s, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 4H), 6.44 (s, 2H), 5.17 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (dd,J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (dd,J = 11.6, 8.0 Hz, 1H).MS：M/e 243 (M+1)+ 。 步驟D：(3R)-3-(5-氨基-4-氰基-3-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
將步驟C的產物(500 mg, 2.05 mmol)、(S )-3-(甲苯磺醯基氧基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(BL-1, 944 mg, 2.66 mmol)和Cs2 CO3 (1.34 g, 4.1 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物在70℃攪拌24小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後通過用PE:EA=1:1洗脫的柱色譜進行純化，得到期望產物(700 mg, 36%)，其為黃色固體。MS：M/e 426 (M+1)+ 步驟E：(3R)-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
向步驟D的產物(600 mg, 1.41 mmol)在EtOH (5 mL)中的溶液中先後加入DMSO (2 mL)、5N NaOH水溶液(2 mL)和H2 O2 (1 mL)。將溶液在70℃攪拌1小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=1:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(400 mg, 64%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 444 (M+1)+ 步驟F：5-氨基-3-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-1-((R)-呱啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟E的產物(400 mg, 0.90 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入TFA (2 mL)。將溶液在室溫攪拌1小時。將所得溶液濃縮，得到粗產物(310 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 344 (M+1)+ 步驟G：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(2,3-二氫苯並[b][1,4] 二氧雜環己烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟F的產物(310 mg, 0.90 mmol)和NaHCO3 (454 mg, 5.40 mmol)在CH3 CN/H2 O (7 mL/7 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(81 mg, 0.90 mmol)。將終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅(quench)，然後用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後通過用DCM:MeOH=20:1洗脫的矽膠色譜進行純化，得到期望產物(250 mg, 70%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.00 - 6.79 (m, 4H), 6.77 - 6.54 (m, 3H), 6.35 (s, 2H), 6.05 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 5.63 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 5.35 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.31-3.87 (m, 3H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.04-1.77 (m, 3H), 1.60-1.40 (m, 1H) ppm。MS：M/e 398 (M+1)+ 化合物1.2：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.1所述的操作，製備化合物1.2。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 6.98 - 6.78 (m, 4H), 6.65 (s, 2H), 6.61 - 6.46 (m, 1H), 6.25 (s, 2H), 6.22 - 5.95 (m, 1H), 5.75-5.68 (m, 1H), 5.37 (d,J = 8 Hz, 1H), 4.52 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 4.15 - 4.02 (m, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 1H), 3.61 - 3.30 (m, 2H), 2.06 - 1.61 (m, 4H) ppm。MS：M/e 398 (M+1)+ 化合物1.3：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(6,7-二氯-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：4,5-二氯苯-1,2-二醇
在0℃，在N2 下，逐滴將SO2 Cl2 (27.2 g, 0.2 mmol)加入焦兒茶酚(10 g, 91 mmol)在Et2 O (100 mL)中的經攪拌溶液。加入後，將反應混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其用石油醚進行處理，然後過濾。收集濾餅，得到目標產物(11.6 g, 71.2%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.98 (s, 2H), 5.13 (s, 2H) ppm。 步驟B：6,7-二氯-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸乙酯
向步驟A的產物(11.6 g, 61.4 mmol)在丙酮(100 mL)中的經攪拌溶液中加入K2 CO3 (19.8 g, 0.14 mol)和2,3-二溴丙酸乙酯(19 g, 73.6 mmol)。加入後，將反應混合物在60℃攪拌5小時。過濾反應混合物並將濾餅用EtOAc (100 mL)進行洗滌。然後將濾液濃縮，得到殘餘物，將其通過柱色譜(石油醚/EtOAc=3:1)進行純化，得到目標產物(13.8 g, 81.1%)，其為無色油狀物，1小時後發生固化。MS：M/e 277 (M+1)+ 步驟C：6,7-二氯-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-甲酸
向步驟B的產物(13.8 g, 49.8 mmol)在THF/H2 O (50 mL/20 mL)中的經攪拌混合物中加入LiOH.H2 O (4.2 g, 99.6 mmol)。加入後，將反應混合物攪拌過夜。在真空中除去大部分THF，用HCl水溶液將水層酸化至pH=4~5，然後用EtOAc (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到目標產物(10 g, 80.6%)，其為淺黃色固體。MS：M/e 248 (M-1)‑ 步驟D：2-(6,7-二氯-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-羰基)丙二腈
向步驟C的產物(5.0 g, 20.1 mmol)在CH2 Cl2 (50 mL)中的經攪拌溶液中加入HOBT (3.2 g, 24 mmol)和Et3 N (4.0 g, 40 mmol)，然後加入EDCI (4.6 g, 24 mmol)和丙二腈(1.3 g, 20.1 mmol)。加入後，將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物傾入H2 O (200 mL)中，然後用CH2 Cl2 (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮得到殘餘物，將其溶於EtOAc (150 mL)中並與HCl水溶液(6.0 M, 50 mL)攪拌2小時，然後分開。將EtOAc層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到期望化合物，將其直接用於下一步驟中。MS：M/e 297 (M+1)+ 步驟E：2-((6,7-二氯-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈
將步驟D的產物(5.97 g, 20.1 mmol)在三甲氧基甲烷 (50 mL)中的溶液在90℃攪拌6小時。濃縮所得溶液得到殘餘物，將其用水洗滌，用EA (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後通過用石油醚/EtOAc=5:1~2:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(2.2 g, 35.2%)，其為白色固體。MS：M/e 311 (M+1)+ 步驟F：5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
將步驟E的產物(2.2 g, 7.07 mmol)和水合肼(5 mL)在EtOH (20 mL)中的溶液在室溫攪拌30分鐘。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮， 通過用石油醚/EtOAc=3:1~1:1洗脫的矽膠色譜進行純化，得到期望產物(1.5 g, 68.2%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.15 (s, 1H), 7.23 (d,J = 6.8 Hz, 2H), 6.51 (s, 2H), 5.28 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 4.52 (dd,J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (dd,J = 9.2, 5.2 Hz, 1H)ppm.MS：M/e 311 (M+1)+ 步驟G：5-氨基-3-(6,7-二氯-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟F的產物(300 mg, 0.964 mmol)在MsOH (3 mL)中的混合物在70℃攪拌2小時。將反應混合物傾入H2 O (30 mL)中並用NaOH水溶液鹼化至pH=9~10，然後用EtOAc (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮，得到目標產物(307 mg, 96.8%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.94 (s, 1H), 7.24 (d,J = 4.4 Hz, 2H), 6.72 (br.s, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.60 (dd,J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 1H)ppm。MS：M/e 329 (M+1)+ 步驟H：(2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(6,7-二氯-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟H的產物(100 mg, 0.304 mmol)、(S)-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(BL-2, 129 mg. 0.364 mmol)和Cs2 CO3 (198 mg, 0.608 mmol)在DMF (3 mL)中的混合物在70℃攪拌2小時。將反應混合物傾入H2 O (20 mL)中並用EtOAc (15 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮，然後通過柱色譜(石油醚/EtOAc=1:1)進行純化，得到目標產物(90 mg, 57.8%)，其為白色固體。MS：M/e 512 (M+1)+ 步驟I：5-氨基-3-(6,7-二氯-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-1-((S)-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟H的產物(90 mg, 0.176 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入TFA (1 mL)。將溶液在室溫攪拌過夜。將所得溶液濃縮，得到粗產物，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 412 (M+1)+ 步驟J：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(6,7-二氯-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟I的產物(0.176 mmol)和NaHCO3 (29 mg, 0.352 mmol)在CH3 CN/H2 O (3 mL/3 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(15.9 mg, 0.176 mmol)。將終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過製備級HPLC進行純化，得到期望產物(20 mg, 22%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.73 (br.s, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.33 (br.s, 1H), 6.20 - 5.93 (m, 2H), 5.68 (dd,J = 10.4 Hz, 1H), 5.53 - 5.43 (m, 1H), 4.53 (t,J = 12.8 Hz, 1H), 4.35 (dd,J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.05 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.82 (m, 2H), 1.81 (m, 5H)ppm。MS：M/e 466 (M+1)+ 化合物1.4：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(6,7-二氯-2,3-二氫苯並[b][1,4]二氧雜環己烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.3所述的操作，製備化合物1.4。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.94 - 6.33 (m, 5H), 6.18 - 6.03 (m, 1H), 5.69 - 5.56 (m, 1H), 5.49 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 1H), 3.16 - 2.95 (m, 1H), 2.07 - 1.73 (m, 4H), 1.57 - 1.36 (m, 1H) ppm。MS：M/e 466 (M+1)+ 化合物1.5：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：2-氨基苯酚
將2-硝基苯酚 (20 g, 215.66 mmol)和氯化亞錫(II)二水合物(223 g, 1.08 mol)在EtOH (500 mL)中的混合物在85℃攪拌12小時。濃縮所得溶液。將殘餘物傾入冰水(ice water)(500 mL)中，用5N NaOH水溶液鹼化至pH=8，然後用EA (200 mL)萃取。將懸浮液經矽藻土墊過濾。將濾液用EA (200 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到期望化合物(20 g, 85%)，其為黑色固體。MS：M/e 110 (M+1)+ 步驟B：3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯
將步驟A的產物(20 g, 183.24 mmol)、2,3-二溴丙酸乙酯(57.16 g, 219.92 mmol)和K2 CO3 (70.80 g, 513.08 mmol)在丙酮(80 mL)中的混合物迴流攪拌5小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=5:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(26 g, 68%)，其為紅棕色油狀物。MS：M/e 208 (M+1)+ 步驟C：4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯
向步驟B的產物(26 g, 125.46 mmol)在HOAc (100 mL)中的溶液中加入60% HCHO水溶液(25.10 g, 501.84 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌10分鐘。然後將混合物冷卻至0℃，在0℃歷時15 min分若干份加入氰基硼氫化鈉(15.77 g, 250.92 mmol)。將終溶液在室溫攪拌30分鐘。將所得混合物傾入冰水(100 mL)中，用5N NaOH水溶液中和至pH=7，然後用EA (200 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=5:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(19.7 g, 71%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 222 (M+1)+ 步驟D：4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-甲酸
在0℃向步驟C的產物(19.7 g, 89.04 mmol)在EtOH (40 mL)中的溶液中加入6N NaOH (17.8 g, 445.20 mmol)水溶液。將溶液在室溫攪拌1小時。將所得溶液用2N HCl水溶液中和至pH = 6。形成白色固體，然後過濾，得到期望產物(17.20 g, 100%)，其為白色固體，直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.83 - 6.52 (m, 4H), 4.78 (t,J = 4.0 Hz, 1H), 3.32 (d,J = 4.0 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H) ppm。MS：M/e 194 (M+1)+ 步驟E：2-(羥基(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)亞甲基)丙二腈
向步驟D的產物(17.20 g, 89.02 mmol)在DCM (50 mL)中溶液中先後加入HOBT (14.42 g, 106.83 mmol)、Et3 N (25.69 mL, 178.04 mmol)和EDCI (20.48 g, 106.83 mmol)。將溶液在室溫攪拌30分鐘。加入丙二腈(7.06 g, 106.83 mmol)。將終溶液在室溫攪拌2-3小時。將所得溶液濃縮，殘餘物在EA (100 mL)中稀釋，先後用飽和NaHCO3 水溶液與飽和NH4 Cl水溶液洗滌。有機層用6N HCl水溶液洗滌。將有機層分出，然後濃縮，得到粗產物(21.48 g, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 242 (M+1)+ 步驟F：2-(甲氧基(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)亞甲基)丙二腈
將步驟E的產物(21.48 g, 89.04 mmol)在三甲氧基甲烷(30 mL)中的溶液在90℃攪拌2小時。將所得溶液濃縮，然後通過用PE:EA=5:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(5 g, 22%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 256 (M+1)+ 步驟G：5-氨基-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
將步驟F的產物(5 g, 19.59 mmol)和水合肼(2 mL)在EtOH (4 mL)中的溶液在室溫攪拌10分鐘。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用DCM:MeOH=40:1-20:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(4 g, 80%)，其為黃色固體。MS：M/e 256 (M+1)+ 步驟H：(3R)-3-(5-氨基-4-氰基-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
將步驟G的產物(581 mg, 2.28 mmol)、(S)-3-(甲苯磺醯基氧基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(BL-1, 970 mg, 2.73 mmol)和Cs2 CO3 (1.49 g, 4.56 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物在70℃攪拌24小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=1:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(654 mg, 65%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 439 (M+1)+ 步驟I：(3R)-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
向步驟H的產物(654 mg, 1.49 mmol)在EtOH (5 mL)中的溶液中先後加入DMSO (2 mL)、5N NaOH水溶液(2 mL)和H2 O2 (1 mL)。將溶液在70℃攪拌1小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=1:4洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(305 mg, 45%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 457 (M+1)+ 步驟J：5-氨基-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1-((R)-呱啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟I的產物(305 mg, 0.67 mmol)在DCM (3 mL)中的溶液加入TFA (1 mL)。將溶液在室溫攪拌1小時。將所得溶液濃縮，得到粗產物(238 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 357 (M+1)+ 步驟K：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟J的產物(238 mg, 0.67 mmol)和NaHCO3 (337 mg, 4.02 mmol)在CH3 CN/H2 O (5 mL/5 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(60 mg, 0.67 mmol)。將終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用DCM:MeOH=20:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(90 mg, 32%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 6.84 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 3H), 6.69 (s, 2H), 6.57 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.12 - 5.99 (m, 1H), 5.69 - 5.57 (m, 1H), 5.23 (dd,J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.28 - 3.98 (m, 3H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.06 - 1.78 (m, 3H), 1.60 - 1.40 (m, 1H) ppm。MS：M/e 411 (M+1)+
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.5所述的操作，製備化合物1.6。 化合物1.6: 1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.00 - 6.79 (m, 2H), 6.81 - 6.72 (m, 2H), 6.67 - 6.55 (m, 2H), 6.30 - 5.98 (m, 1H), 5.79 - 5.42 (m, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 1H), 4.45 - 4.16 (m, 1H), 4.13 - 3.88 (m, 2H), 3.65 - 3.34 (m, 4H), 2.89 (s , 3H), 1.98 - 1.71 (m , 4H)。MS：M/e 411 (M+1)+ 化合物1.7：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(6-氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：6-氟-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯
向2-氨基-4-氟苯酚(12.7 g, 100 mmol)和K2 CO3 (34 g, 250 mmol)在丙酮(200 mL)中的懸浮液中加入2,3-二溴丙酸乙酯(28.6 g, 110 mmol)。將所得混合物在迴流溫度攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，然後濃縮。將殘餘物用水洗滌，用EA (50 mL x 4)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=5:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到棕色油狀物。向該油狀物中加入PE/EA (30/1, 60 mL)並將混合物在室溫攪拌30分鐘。形成固體，過濾，然後乾燥，得到期望產物(3.6 g, 16%)，其為棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.71 (dd,J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 6.36 (dd,J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.90 (t,J = 4.0 Hz, 1H),4.12 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.41 - 3.39 (m, 2H), 1.17 (t,J = 6.8 Hz, 3H). ppm。MS：M/e 226 (M+1)+ 步驟B：6-氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯
向步驟A的產物(3.6 g, 16 mmol)在EtOH (40 mL)中的溶液中加入40% HCHO水溶液(25 mL)和Pd/C (0.5 g)。將反應混合物在室溫在H2 環境(氣球)下攪拌16小時。然後將混合物經矽藻土墊過濾，用EtOH (40 mL)洗滌。濃縮濾液，得到期望產物(5 g, 粗產物)，其為黑色油狀物，無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。MS：M/e 240 (M+1)+ 步驟C：6-氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-甲酸
向步驟B的產物(5 g, 粗產物)在EtOH (50 mL)中的溶液中加入氫氧化鈉(2.56 g, 64 mmol)在水(20 mL)中的溶液。將溶液在室溫攪拌3小時。濃縮混合物。將所得殘餘物用2N HCl水溶液中和至pH = 6。形成固體，然後過濾，得到期望產物(1.3 g, 歷經2步產率38.5%)，其為灰白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.60 (dd,J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 6.41 (dd,J = 12, 3.2 Hz, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.78 (s, 3H) ppm。MS：M/e 212 (M+1)+ 步驟D：2-((6-氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)(羥基)亞甲基)丙二腈
向步驟C的產物(1.3 g, 6.16 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中先後加入HOBT (1 g, 7.39 mmol)、Et3 N (1.26 g, 12.5 mmol)和EDCI (1.4 g, 7.39 mmol)。將溶液在室溫攪拌30分鐘。加入丙二腈(0.4 g, 6.16 mmol)。將終溶液在室溫攪拌16小時。濃縮所得溶液，將殘餘物在EA (100 mL)中稀釋，先後用飽和NaHCO3 水溶液與飽和NH4 Cl水溶液洗滌。將有機層用10% H2 SO4 水溶液洗滌。將有機層分出，然後濃縮，得到粗產物(1.5 g, 93%)，其為固體，直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.66 - 6.64 (m, 1H), 6.50 (dd,J = 11.6, 3.2 Hz, 1H), 6.34-6.29 (m, 1H), 4.67 (dd,J = 7.6, 2.8 Hz, 1H),3.29-3.26 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.82 (s, 3H) ppm。MS：M/e 260 (M+1)+ 步驟E：2-((6-氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈
將步驟D的產物(1.5 g, 5.8 mmol)在三甲氧基甲烷(30 mL)中的溶液在70℃攪拌3小時。將所得溶液濃縮，然後通過用PE:EA=5:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(0.25 g, 16%)，其為棕色油狀物。MS：M/e 274 (M+1)+ 步驟F：5-氨基-3-(6-氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
將步驟E的產物(0.25 g, 0.91 mmol)和水合肼(2 mL)在EtOH (6 mL)中的溶液在室溫攪拌2小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (30 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到期望產物(0.245 g, 100%)，其為黃色泡沫狀物。MS：M/e 274 (M+1)+ 步驟G：(2S)-2-((5-氨基-4-氰基-3-(6-氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟F的產物(245 mg, 0.9 mmol)、(S)-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(BL-2, 383 mg, 1.08 mmol)和Cs2 CO3 (585 mg, 1.8 mmol)在DMF (5 mL)中的混合物在70℃攪拌5小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (30 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到期望產物(400 mg, 粗產物)，其為黃色油狀物。MS：M/e 457 (M+1)+ 步驟H：(2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(6-氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向步驟G的產物(400 mg, 粗產物)在EtOH (5 mL)中的溶液中先後加入DMSO (2 mL)、5N NaOH水溶液(2 mL)和H2 O2 (2 mL)。將溶液在50℃攪拌2小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (60 mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=1:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(130 mg, 歷經三步30%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 475 (M+1)+ 步驟I：5-氨基-3-(6-氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1-((S)-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟H的產物(130 mg, 0.274 mmol)在DCM (3 mL)中的溶液中加入TFA (1 mL)。將溶液在室溫攪拌3小時。將所得溶液用飽和Na2 CO3 水溶液處理至pH = 8，用DCM (30 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(100 mg, 98%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 375 (M+1)+ 步驟J：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(6-氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟I的產物(100 mg, 0.267 mmol)在CH3 CN (4 mL)中的混合物中加入飽和NaHCO3 水溶液(1 mL)。將所得溶液冷卻至0℃，然後滴加丙烯醯氯(24 mg, 0.267 mmol)在CH3 CN (1 mL)中的溶液。終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (30 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過製備級TLC (DCM:MeOH=20:1)進行純化，得到期望產物(53 mg, 46%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.83 (br.s, 2H), 6.74-6.70 (m, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 2H), 6.45 - 6.40 (m, 2H), 6.35 - 6.30 (m, 1H), 6.24 - 6.18 (m, 1H), 6.05 - 5.71 (m, 1H), 5.25 - 5.21 (m, 1H), 4.21 - 3.90 (m, 3H), 3.65 - 3.40 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.00 - 1.74 (m, 4H), ppm。MS：M/e 429 (M+1)+ 化合物1.8：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(6,7-二氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：4,5-二氟-2-硝基苯酚
歷時約2小時，向3,4-二氟苯酚 (37 g, 0.28 mol)在AcOH (200 mL)中的溶液中滴加發煙HNO3 (10 mL)在AcOH (80 mL)中的溶液，保持溫度低於40℃。將混合物慢慢傾入冰水(300 mL)中。形成紅色固體，過濾，然後用水(1.8 L)洗滌，將固體乾燥，得到期望產物(36 g, 72%)，其為紅色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.46 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H). ppm。 步驟B：2-氨基-4,5-二氟苯酚
向步驟A的產物(40 g, 228 mmol)在EtOH ( 200 mL)中的溶液中加入Pd/C (4 g)。將反應混合物在室溫在H2 環境(氣球)下攪拌3天。然後將混合物經矽藻土墊過濾，用EtOH (100 mL)洗滌。濃縮濾液，然後將殘餘物用PE/EA (10/1, 300 mL)進行處理。將懸浮液在室溫攪拌0.5小時。過濾固體，用PE洗滌，乾燥，得到期望產物(30 g, 90%)，其為黑色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (br.s, 1H), 6.62 - 6.42 (m, 2H), 4.68 (br.s, 2H). ppm。MS：M/e 146 (M+1)+ 步驟C：6,7-二氟-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯
向2-氨基-4-氟苯酚(10 g, 69 mmol)和K2 CO3 (23.6 g, 172.5 mmol)在丙酮(80 mL)中的懸浮液中加入2,3-二溴丙酸乙酯(19.7 g, 76 mmol)。將所得混合物在迴流溫度攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，然後濃縮。 將殘餘物用水洗滌，用EA (50 mL x 4)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=5:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到黑色油狀物。向油狀物中加入PE/EA (30/1, 60 mL)，然後將混合物在室溫攪拌30分鐘。形成固體，過濾，然後乾燥，得到期望產物(4.5 g, 26.8%)，其為棕色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.87 (dd,J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 6.56 (dd,J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.96 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 4.13(q,J = 7.2 Hz, 2H), 4.40 - 3.34 (m, 2H), 1.17 (t,J = 6.8 Hz, 3H). ppm。MS：M/e 244 (M+1)+ 步驟D：6,7-二氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯
向步驟C的產物(4.5 g, 18.5 mmol)在EtOH (40 mL)中的溶液中加入40% HCHO水溶液(20 mL)和Pd/C (0.5 g)。將反應混合物在室溫在H2 環境(氣球)下攪拌36小時。然後將混合物經矽藻土墊過濾，用EtOH (40 mL)洗滌。濃縮濾液，得到期望產物(8 g, 粗產物)，其為黑色油狀物，無需進一步純化即可直接用於下一步驟中 。MS：M/e 258 (M+1)+ 步驟E：6,7-二氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-甲酸
向步驟D的產物(8 g, 粗產物)在EtOH (50 mL)中的溶液中加入2N NaOH (25 mL)。將溶液在室溫攪拌4小時。濃縮混合物。將所得殘餘物用2N HCl水溶液中和至pH = 6。形成固體，過濾，得到期望產物(2 g)，其為棕色固體。將濾液用EA (30 mL x 2)萃取，用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，過濾，然後濃縮得到紅色固體(0.6 g)。共計得到2.6 g產物(歷經2步產率為63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.87 (dd,J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 6.76 (dd,J = 8.0, 5.2 Hz, 1H), 4.96 (t,J = 3.2Hz, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 2H), 2.78 (s, 3H). ppm。MS：M/e 230 (M+1)+ 步驟F：2-((6,7-二氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)(羥基)亞甲基)丙二腈
向步驟E的產物(2.6 g, 11.35 mmol)在DCM (40 mL)中的溶液中先後加入HOBT (1.83 g, 13.6 mmol)、Et3 N (2.3 g, 22.7 mmol)和EDCI (2.6 g, 13.6 mmol)。將溶液在室溫攪拌30分鐘。加入丙二腈(0.74 g, 11.35 mmol)。將終溶液在室溫攪拌3小時。濃縮所得溶液，將殘餘物在EA (100 mL)中稀釋，先後用飽和NaHCO3 水溶液與飽和NH4 Cl水溶液洗滌。將有機層用10% H2 SO4 水溶液和鹽水洗滌。將有機層分出，然後濃縮，得到粗產物(3 g, 95%)其為棕色固體，直接用於下一步驟中。MS：M/e 278 (M+1)+ 步驟G：2-((6,7-二氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈
將步驟F的產物(3 g, 10.8 mmol)在三甲氧基甲烷(50 mL)中的溶液在70℃攪拌3小時。將所得溶液濃縮，然後通過用PE:EA=5:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(0.5g, 16%)，其為棕色油狀物。MS：M/e 292(M+1)+ 步驟H：5-氨基-3-(6,7-二氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
將步驟G的產物(0.5 g, 1.7 mmol)和水合肼(2 mL)在EtOH (5 mL)中的溶液在室溫攪拌1小時。 濃縮所得溶液。向殘餘物中加入DCM (4 mL)，形成固體。將固體過濾，然後乾燥，得到產物(0.3 g, 60%)，其為黃色固體。MS：M/e 292 (M+1)+ 步驟I：(2S)-2-((5-氨基-4-氰基-3-(6,7-二氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟H的產物(0.3 g, 1 mmol)、(S)-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(BL-2, 426 mg, 1.2 mmol)和Cs2 CO3 (650 mg, 2 mmol)在DMF (5 mL)中的混合物在70℃攪拌6小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (30 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到期望產物(600 mg, 粗產物)，其為黃色油狀物。MS：M/e 475 (M+1)+ 步驟J：(2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(6,7-二氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向步驟I的產物(600 mg, 粗產物)在EtOH (6 mL)中的溶液中先後加入DMSO (2 mL)、5N NaOH水溶液(2 mL)和H2 O2 (2 mL)。將溶液在50℃攪拌3小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (30 mL x2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=1:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(230 mg, 歷經2步46%)，其為白色固體。MS：M/e 493 (M+1)+ 步驟K：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(6,7-二氟-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]噁嗪-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟H的產物(230 mg, 0.274 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入TFA (1 mL)。將溶液在室溫攪拌4小時。將所得溶液濃縮至乾燥，然後將殘餘物溶於CH3 CN (5 mL)中。冷卻至0℃後，加入飽和NaHCO3 水溶液(2 mL)。然後滴加丙烯醯氯(24 mg, 0.267 mmol)在CH3 CN (1 mL)中的溶液。終溶液在0℃攪拌30分鐘，用水淬滅，然後用EA (40 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過製備級TLC (DCM:MeOH=20:1)進行純化，得到期望產物(60 mg, 28%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.90 (t,J = 10.0 Hz, 1H), 6.84 - 6.68 (m, 3H), 6.66 - 6.54 (m, 1H), 6.37 (s, 2H), 6.20 (dd,J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 1H), 4.09 - 3.85 (m, 2H), 3.65 - 3.38 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.00 - 1.70 (m, 4H), ppm。MS：M/e 447 (M+1)+ 化合物1.9：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：喹啉-3-甲酸乙酯
在室溫向喹啉-3-甲酸 (20 g, 0.12 mol)在EtOH (500 mL)中的經攪拌溶液中加入亞硫醯氯(sulfurous dichloride) (25.6 mL, 0.36 mol) 。將混合物在80℃攪拌4小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶於EA (500 mL)中。將有機相用飽和NaHCO3 水溶液和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將殘餘物(黃色固體, 22g, 96%)直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.32 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 4.44 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t,J = 7.2 Hz, 3H)ppm。MS：M/e 202 (M+1)+ 步驟B：1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸乙酯
在室溫向步驟A的產物(10 g, 0.05 mol)和多聚甲醛(14.9 g, 0.5 mol)在乙酸(200 mL)中的經攪拌溶液中小心地加入氰基硼氫化鈉 (15.7 g, 0.25 mol)。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液烯，然後用EA (100 mL x 2)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將殘餘物(黃色固體, 7.5 g, 69%)直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.00 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 - 6.52 (m, 2H), 4.09 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.20 (t,J = 7.2 Hz, 3H)ppm。MS：M/e 220 (M+1)+ 步驟C：1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-甲酸
在室溫向步驟B的產物(7.5 g, 0.03 mol)在MeOH (150 mL)中的溶液中加入2N NaOH (50 mL)水溶液。溶液在60℃攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物。 將殘餘物用水(100 mL)稀釋。將所得溶液用2N HCl水溶液中和至pH = 6。從混合物中沉澱出白色固體。將混合物過濾，然後將固體在60℃紅外烘箱中乾燥。將固體(4.8 g, 72.7%)直接用於下一步驟中。MS：M/e 192 (M+1)+ 步驟D：2-(羥基(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)亞甲基)丙二腈
在室溫向步驟C的產物(4.8 g, 25 mmol)和HOBT (3.1 g, 30 mmol)在DCM (40 mL)中經攪拌溶液中加入三乙胺(5.1 g, 50 mmol)。在室溫加入EDCI (5.8 g, 30 mmol)和丙二腈(1.7 g, 26 mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時。加入水(40 mL)淬滅反應。將混合物用DCM (40 mL x 2)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將殘餘物用HCl/EA (6 N)稀釋。將混合物在室溫攪拌0.5小時。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物(粗產物)直接用於下一步驟中。MS：M/e 240 (M+1)+ 步驟E：2-(甲氧基(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)亞甲基)丙二腈
將步驟D的產物(4.5 g, 18.8 mmol)在三甲氧基甲烷(100 mL)中的溶液在100℃攪拌2小時。在減壓下濃縮所得溶液。將殘餘物用水(100 mL)稀釋，然後用EA (100 mL x 2)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將殘餘物通過用EA (100%)洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(280 mg, 5.9%)，其為黃色固體。MS：M/e 254 (M+1)+ 步驟F：5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈
將步驟E的產物(280 mg, 1.1 mmol)和水合肼(1 mL)在EtOH (5 mL)中的溶液在室溫攪拌30分鐘。在減壓下濃縮所得溶液。將殘餘物用水(10 mL)稀釋，然後用EA (10 mL x 2)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜(用MeOH/DCM 1:20洗脫)進行純化，得到期望產物(250 mg, 89.3%)，其為黃色固體。MS：M/e 254 (M+1)+ 步驟G：(2S)-2-((5-氨基-4-氰基-3-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟F的產物(250 mg, 0.1 mmol)、(S)-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(BL-2, 421 mg, 0.12 mmol)和Cs2 CO3 (644 mg, 0.2 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物在70℃攪拌過夜。在減壓下濃縮所得溶液。將殘餘物用水(20 mL)稀釋，然後用EA (20 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將黃色油狀物(200 mg, 45.9%)直接用於下一步驟中。MS：M/e 437 (M+1)+ 步驟H：(2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向步驟G的產物(200 mg, 0.46 mmol)在EtOH (3 mL)中的溶液中先後加入DMSO (0.5 mL), 5N NaOH水溶液(0.5 mL)和H2 O2 (0.5 mL)。將溶液在60℃攪拌2小時。在減壓下濃縮所得溶液。將殘餘物用水(5 mL)稀釋，然後用EA (10 mL x 2)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將殘餘物通過用EA 100%洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(190 mg, 91%)，其為黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.00 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.57 (m, 3H), 6.53 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 3H), 2.91 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.54 (s, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)。MS：M/e 455 (M+1)+ 步驟I：5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-1-((S)-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟H的產物(190 mg, 0.42 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入TFA (0.5 mL)。將溶液在室溫攪拌1小時。將所得溶液濃縮，得到粗產物(146 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 355 (M+1)+ 步驟J：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟I的產物(146 mg, 0.42 mmol)與飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)在CH3 CN (5 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(37 mg, 0.41 mmol)。終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (10 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。將殘餘物通過製備級TLC進行純化，得到期望產物(50 mg, 29%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.00 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 - 6.48 (m, 5H), 6.26 - 6.16 (m, 1H), 6.15 - 5.98 (m, 2H), 5.76 - 5.44 (m, 1H), 4.43 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 3.87 (m, 2H), 3.64 - 3.36 (m, 4H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.85 (t,J = 3.2 Hz, 3H), 1.95 - 1.68 (m, 4H)。MS：M/e 409 (M+1)+ 化合物1.10：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：6-氟-1-氧代-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯
向NaH (2.7 g, 67 mmol)在碳酸二甲酯(25 mL)中的溶液中加入6-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(5 g, 30.45 mmol)在碳酸二甲酯(25 mL)中的溶液。將混合物在室溫攪拌30分鐘，然後在90℃攪拌1小時。反應混合物由懸浮液變成固態。將反應混合物用冰水(100 mL)淬滅，用EA (100 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(6.8 g, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.15 - 7.70 (m, 1H), 7.10 - 6.77 (m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.59 (dd,J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.11 - 2.90 (m, 1H), 2.78 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 2.78 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.30 (m, 1H)。MS：M/e 223 (M+1)+ 步驟B：6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯
將步驟A的產物(6.8 g, 30.5 mmol)、HClO4 (0.5 mL)和Pd/C (1.0 g)在HOAc (30 mL)中的混合物在室溫在氫氣環境下攪拌24小時。將反應懸浮液經矽藻土墊過濾。濃縮濾液。將殘餘物用EA (150 mL)稀釋，用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(6.2 g, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 209 (M+1)+ 步驟C：6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸
將步驟B的產物(6.5 g, 30.5 mmol)和NaOH (4.9 g, 122 mmol)在MeOH (20 mL)和H2 O中的溶液在室溫攪拌1小時。濃縮混合物。將殘餘物用H2 O (20 mL)稀釋，然後用2N HCl調至pH=5-6。收集沉澱物，然後過濾，得到期望產物(6.0 g, 100%)，其為白色固體，直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.19 - 7.04 (m, 1H), 6.97 - 6.80 (m, 2H), 2.96 - 2.64 (m, 4H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 1H), 1.74 - 1.56 (m, 1H)。MS：M/e 195 (M+1)+ 步驟D：2-((6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(羥基)亞甲基)丙二腈
在0℃向步驟C的產物(3.9 g, 20 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液先後加入草醯氯(4 mL)和2滴DMF。將溶液在室溫攪拌2h，然後濃縮。將殘餘物在THF (20 mL)中稀釋。加入丙二腈(2.0 g, 30 mmol)。冷卻至0℃，滴加TEA (6 mL, 40 mmol)。終溶液在0℃攪拌1小時。將所得溶液用水(30 mL)洗滌，用EA (50 mL x 3)萃取。將有機層用6N HCl水溶液(50 mL x 2)和(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(5.0 g)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 243 (M+1)+ 步驟E：2-((6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈
將步驟D的產物(5 g, 20.60 mmol)在三甲氧基甲烷(15 mL)中的溶液在70℃攪拌5小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用EA (100 mL)稀釋，用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=5:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(2.2 g, 歷經2步43 %)，其為黃色油狀物。MS：M/e 257 (M+1)+ 步驟F：5-氨基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
將步驟E的產物(2.2 g, 8.6 mmol)和水合肼(2 mL)在EtOH (10 mL)中的溶液在室溫攪拌10分鐘。濃縮所得溶液。將殘餘物用EA (100 mL)稀釋，用鹽水(50 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(2.0 g, 91%)，其為黃色固體，直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.66 (s, 1H), 7.19 - 7.05 (m, ,1H), 7.03 - 6.80 (m, 2H), 6.27 (s, 2H), 3.10 - 2.61 (m, 5H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 1H)。MS：M/e 257 (M+1)+ 步驟G：(2S)-2-((5-氨基-4-氰基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟F的產物(1.0 g, 3.9 mmol)、(R)-2-(甲苯磺醯基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(BL-2, 1.5 g, 4.2 mmol)和Cs2 CO3 (2.5 g, 7.6 mmol)在DMF (10 mL)在70℃攪拌5小時。將混合物用EA (50 mL)稀釋，用鹽水(20 mL x 3)洗滌，乾燥，濃縮，然後通過用CH2 Cl2 /MeOH (100:1 ~ 40:1)洗脫的柱色譜進行純化，得到期望產物(1.02 g, 58%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 440 (M+1)+ 。 步驟H：(2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室溫向步驟G的產物(1.02 g, 2.3 mmol)在EtOH (20 mL)和DMSO (1 mL)中的溶液中加入5N NaOH水溶液(1 mL)和H2 O2 (1 mL)。將混合物在50℃攪拌30分鐘。除去EtOH後，將殘餘物用EA (500 mL)稀釋，用NaHSO3 (10 mL)和鹽水(20 mL x 3)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後通過用CH2 Cl2 /MeOH (100:1 ~ 40:1)洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(950 mg, 90%)，其為棕色油狀物。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 - 7.06 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.05 (br.s, 2H), 4.07 - 3.86 (m, 3H), 3.51 - 3.31 (m, 2H), 3.27 - 3.13 (m, 2H), 2.98 - 2.75 (m, 4H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (m, 5H), 1.41 (s, 9H)。MS：M/e 458 (M+1)+ 。 步驟I：5-氨基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1-((S)-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫向步驟H的產物(950 mg, 2.08 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入TFA (5 mL)，然後將溶液攪拌16小時。將混合物濃縮，得到粗產物(880 mg)，其為棕色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 358 (M+1)+ 。 步驟J：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫向步驟I的產物(880 mg, 粗產物)和NaHCO3 (400 mg, 4.76 mmol)在MeCN/H2 O (10 mL/10 mL)中的混合物中滴加丙烯醯氯(160 mg, 1.78 mmol)在MeCN (1 mL)中的溶液，然後將混合物攪拌1小時。將所得混合物用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的萃取物用鹽水(20 mL x 2)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後通過用EA洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到粗產物(560 mg)，將其在PE/EA (2:1, 40 mL)中進行重結晶，得到期望產物(425 mg, 歷經2步50%)，其為淺黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.91 - 6.80 (m, 2H), 6.54 (br.s, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.16 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.75 - 5.35 (m, 1H), 4.45 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 3.81 (m, 2H), 3.47 (br.s, 2H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 3.01 - 2.75 (m, 4H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.65 (m, 5H)。MS：M/e 412 (M+1)+ 。 化合物1.10a或1.10b：(R 或 S ) 1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(R或S) (2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室溫向化合物1.10的合成中步驟G的產物(20 g, 46 mmol)在EtOH (200 mL)中的經攪拌溶液中加入DMSO (20 mL)、NaOH水溶液(5.0 N, 20 mL)和H2 O2 (20 mL)。加入後，將反應混合物在50℃攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其用EtOAc (500 mL)稀釋，用鹽水(200 mL x 3)洗滌, 以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮。將殘餘物通過柱色譜(石油醚/EtOAc=2:1)進行純化，得到期望產物(13 g, 62%)，其為黃色固體，通過對掌性HPLC進行分離，得到峰1 (5.20 g)和峰2 (6.35 g)。峰1：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 7.10 (s, 1H), 6.97 - 6.85 (m,2 H), 6.59 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.10-3.80 (m, 3H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.23 - 3.12 (m,2 H), 3.02 - 2.75 (m, 4H), 2.10 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.55 (m, 5H), 1.40 (s,9 H) ppm。峰2：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.09 - 3.78 (m, 3H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 3.0 - 2.78 (m, 4H), 2.11 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.54 (m, 5H), 1.41 (s, 9H) ppm。MS：M/e 458 (M+1)+
對掌性分離條件如下所示： 步驟B：(R或S) 5-氨基-1-((S)-吡咯烷-2-基甲基)-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在0℃向步驟A的產物(1.0 mg, 2.2 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入TFA (5 mL)，然後將溶液在室溫攪拌2小時。濃縮混合物，得到粗產物(1 g)，其為棕色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 358 (M+1)+ 步驟C：(R或S) 1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在0℃向步驟B的產物(1 g, 粗產物, 2.2 mmol)和NaHCO3 (739 mg, 8.8 mmol)在MeCN/H2 O (25 mL/25 mL)中的混合物中滴加丙烯醯氯(200 mg, 2.2 mmol)在MeCN (2 mL)中的溶液，然後將混合物在0℃攪拌10分鐘。將所得混合物用EA (100 mL)萃取，用鹽水(30 mL x 2)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後通過用DCM/MeOH (30:1)洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(650 mg, 歷經2步79%)，其為白色固體。峰1 (化合物1.10a, 保留時間：5.219 min)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.19 - 7.08 (m,J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 - 6.85 (m,J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 - 6.52 (m, 2H), 6.28 - 5.98 (m, 3H), 5.78 - 5.42 (m, 1H), 4.41 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.84 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 3H), 3.06 - 2.74 (m, 4H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 1.96 - 1.62 (m, 5H) ppm。峰2(化合物1.10b, 保留時間：6.182 min)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.19 - 7.06 (m, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 2H), 6.68 - 6.47 (m, 2H), 6.30 - 6.00 (m, 3H), 5.79 - 5.44 (m, 1H), 4.42 - 4.15 (m, 1H), 4.09 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 3H), 3.02 - 2.75 (m, 4H), 2.11 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 1.93 - 1.62 (m, 5H) ppm。MS：M/e 412 (M+1)+
對掌性分析條件如下所示： 化合物1.11：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(3R)-3-(5-氨基-4-氰基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
將5-氨基-3-(7-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(化合物1.10的合成中步驟F的產物, 1.0 g, 4 mmol)、(S)-3-(甲苯磺醯基氧基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(BL-1, 2.1 g, 6 mmol)和Cs2 CO3 (2.6 g, 8 mmol)在DMF (20 mL)中的混合物在70℃攪拌24小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用EA (100 mL)稀釋，用鹽水(50 mL x 2)洗滌，以硫酸鈉乾燥，濃縮，然後通過用PE:EA=4:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到粗產物(700 mg)，將其直接用於下一步驟中。MS：M/e 440 (M+1)+ 步驟B：(3R)-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
在室溫向步驟A的產物(700 mg, 粗產物, 1.6 mmol)在EtOH (10 mL)和DMSO (2 mL)中的溶液中先後加入6N NaOH水溶液(2 mL)和H2 O2 (2 mL)。將混合物在50℃攪拌30分鐘。除去EtOH，將殘餘物用EA (100 mL)稀釋，用鹽水(50 mL x 2)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，然後通過用PE:EA 1:2洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到粗產物(130 mg, 歷經2步8%)，其為黃色固體。 步驟C：5-氨基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1-((R)-呱啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在0℃向步驟B的產物(130 mg, 0.3 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入TFA (2 mL)。溶液在0℃攪拌0.5小時。將所得溶液濃縮，得到粗產物(150 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 358 (M+1)+ 步驟D：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(6-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在0℃向步驟I的產物(150 mg, 0.28 mmol)和NaHCO3 (94 mg, 1.4 mmol)在CH3 CN/H2 O (10 mL/10 mL)中的混合物中滴加丙烯醯氯(25 mg, 0.28 mmol)。將混合物在0℃攪拌10分鐘。將所得混合物用EA (80 mL)稀釋，用鹽水(30 mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，濃縮，通過製備級TLC (DCM:MeOH=12:1)進行純化，得到期望產物(40 mg, 35%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18 - 7.06 (m, 1H), 6.98 - 6.72 (m, 3H), 6.59 (s, 2H), 6.34 - 6.16 (m, 2H), 6.16 - 6.01 (m, 1H), 5.76 - 5.59 (m, 1H), 4.45 - 3.94 (m, 3H), 3.50 - 3.30 (m, 2H), 3.15 - 2.76 (m, 5H), 2.18 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 3H), 1.75 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 1H)。MS：M/e 412 (M+1)+
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.11所述的操作，製備化合物1.12和1.13。 化合物1.12：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(7-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.14 - 7.02 (m, 1H), 6.92 - 6.81 (m,J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 - 6.64 (m, 1H), 6.45 - 6.29 (m, 2H), 6.15 - 5.96 (m, 3H), 5.68 - 5.59 (m, 1H), 4.22 - 3.93 (m, 3H), 3.40 - 3.25 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 3H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.77 (m, 3H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.56 - 1.38 (m, 1H)。MS：M/e 412 (M+1)+ 化合物1.13：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(7-氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 6.61 - 6.46 (m, 1H), 6.43 - 6.26 (m, 2H), 6.21 - 5.90 (m, 3H), 5.74 - 5.43 (m, 1H), 4.41 - 4.16 (m, 1H), 4.11 - 3.84 (m, 2H), 3.54 - 3.30 (m, 3H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 5H)。MS：M/e 412 (M+1)+ 化合物1.14：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：1-氧代-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯
向NaH (6.0 g, 150.68 mmol)在碳酸二甲酯(50 mL)中的溶液中加入3,4-二氫萘-1(2H)-酮(10 g, 68.50 mmol)在碳酸二甲酯(25 mL)中的溶液。將混合物在室溫攪拌30分鐘，然後在85℃攪拌2小時。反應混合物由懸浮液變成固態。將反應混合物用水(100 mL)淬滅，用EA (100 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(13.23 g, 95%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 205 (M+1)+ 步驟B：1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯
將步驟A的產物(13.23 g, 64.78 mmol)、HClO4 (1 mL)和Pd/C (1.3 g, 0.1當量)在HOAc (50 mL)中的混合物在室溫在4大氣壓氫氣環境下攪拌24小時。將混合物懸浮液經矽藻土墊過濾。濃縮濾液。將殘餘物用水洗滌，用EA (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(10 g, 81%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 191 (M+1)+ 步驟C：1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸
在0℃向步驟B的產物(10 g, 52.57 mmol)在MeOH (50 mL)中的溶液中加入6N NaOH (10.51 g, 262.83 mmol)水溶液。將溶液在室溫攪拌2小時。將所得溶液用2N HCl水溶液中和至pH = 6。形成白色固體，然後過濾，得到期望產物(8.3 g, 90%)，其為白色固體，直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13 - 7.01 (m, 4H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 1H) ppm。MS：M/e 177 (M+1)+ 步驟D：2-(羥基(1,2,3,4-四氫萘-2-基)亞甲基)丙二腈
在0℃向步驟C的產物(18 g, 102.15 mmol)在DCM (40 mL)中的溶液中先後加入草醯氯(18 mL)和5滴DMF。將溶液在室溫攪拌30分鐘，然後濃縮。將殘餘物在THF (50 mL)中稀釋。加入丙二腈(10.11 g, 153.22 mmol)。冷卻至0℃，向溶液中滴加TEA (29 mL, 204.30 mmol)。終溶液在0℃攪拌1小時。將所得溶液用水洗滌，用EA (50 mL x 3)萃取。將有機層用6N HCl水溶液洗滌。將有機層分出，然後濃縮，得到粗產物(22.80 g, 100%)，其為黑色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 225 (M+1)+ 步驟E：2-(甲氧基(1,2,3,4-四氫萘-2-基)亞甲基)丙二腈
將步驟D的產物(22.8 g, 101.66 mmol)在三甲氧基甲烷(40 mL)中的溶液在70℃攪拌4-5小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=10:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(16 g, 66%)，其為黃色固體。MS：M/e 239 (M+1)+ 步驟F：5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
將步驟E的產物(13 g, 54.56 mmol)和水合肼(2 mL)在EtOH (10 mL)中的溶液在室溫攪拌30分鐘。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=1:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(7 g, 54%)，其為黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.64 (br.s, 1H), 7.09-7.02 (m, 4H), 6.27 (br.s, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.86 (s, 1H)ppm。MS：M/e 239 (M+1)+ 步驟G：(2S)-2-((5-氨基-4-氰基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟F的產物(200 mg, 0.84 mmol)、(S)-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(BL-2, 328 mg, 0.92 mmol)和Cs2 CO3 (548 mg, 1.68 mmol)在DMF (15 mL)中的混合物在70℃攪拌2小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(354 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 422 (M+1)+ 步驟H：(2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向步驟G的產物(354 mg, 0.84 mmol)在EtOH (5 mL)中的溶液中先後加入DMSO (2 mL)、5N NaOH水溶液(2 mL)和H2 O2 (1 mL)。將溶液在60℃攪拌2小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=1:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(254 mg, 69%)，其為黃色固體。MS：M/e 440 (M+1)+ 步驟I：5-氨基-1-((S)-吡咯烷-2-基甲基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟H的產物(254 mg, 0.58 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入TFA (1 mL)。將溶液在室溫攪拌1小時。將所得溶液濃縮，得到粗產物(196 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 340 (M+1)+ 步驟J：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟I的產物(196 mg, 0.58 mmol)和NaHCO3 (291 mg, 3.47 mmol)在CH3 CN/H2 O (5 mL/5 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(51 mg, 0.58 mmol)。終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用DCM:MeOH=20:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(60 mg, 26%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.07-7.05 (m, 4H), 6.66-6.52 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.18-6.14 (m,1H), 5.99 (s, 2H), 5.57-5.30 (m, 1H), 4.40-4.22 (m, 1H), 4.06-4.04 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.02 - 2.71 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 5H) ppm。MS：M/e 394 (M+1)+ 化合物1.14a或1.14b：(R 或 S ) 1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(R或S)(2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向化合物1.14合成中步驟G的產物(2.0 g, 4.46 mmol)在EtOH (50 mL)中的經攪拌溶液中加入H2 O2 (2 mL)、NaOH水溶液(5.0 N, 2 mL)、DMSO (2 mL)。加入後，將反應混合物在50℃攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其用EtOAc/鹽水進行純化，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮，然後通過柱色譜(石油醚/EtOAc=5:1~1:1)進行純化，得到期望產物(2.23 g, 100%)，其為黃色固體，通過對掌性HPLC進行分離，得到峰1 (0.93 g, 在先峰)和峰2 (0.89 g, 在後峰)。
對掌性分離條件如下所示：
峰1：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (s, 4H), 6.58 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.57 - 3.80 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.03 - 2.75 (m, 4H), 2.12 (d,J = 14.4 Hz, 1H), 1.82-1.58 (m, 5H), 1.40 (s, 9H)ppm。
峰2：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (s, 4H), 6.58 (s, 2H), 6.06 (s, 2H), 4.51 - 3.81 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.01 - 2.75 (m, 4H), 2.13 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.53 (m, 5H), 1.41 (s, 9H)ppm。MS：M/e 440.5 (M+1)+ 步驟B：(R或S) 5-氨基-1-((S)-吡咯烷-2-基甲基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟A的產物(0.93 g, 2.12 mmol)加至CH2 Cl2 (10 mL)，然後加入TFA (2 mL)。加入後，將反應混合物攪拌過夜。除去大部分溶劑，得到殘餘物，將其用NaOH水溶液鹼化至pH=9~10，然後用EtOAc (100 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到目標產物(538 mg, 74.8%)其為白色固體。MS：M/e 340.5 (M+1)+ 步驟C：(R或S) 1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將NaHCO3 (267 mg, 3.18 mmol)加至步驟B的產物(538 mg, 1.59 mmol)在CH3 CN/H2 O (10 mL/10 mL)中的經攪拌混合物中。然後將混合物冷卻至0℃，滴加丙烯醯氯(143.6 mg, 1.59 mmol)在CH3 CN (3 mL)中的溶液。加入後，將反應混合物攪拌10分鐘。將反應混合物用EtOAc (40 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮得到殘餘物，將其通過柱色譜(石油醚/EtOAc=3:1~100%EtOAc)進行純化，得到目標產物(440 mg, 70.4%)，其為淺黃色固體。
峰1(化合物1.14a, 保留時間：4.756 min)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (s, 4H), 6.74 - 6.44 (m, 2H), 6.28 - 5.97 (m, 4H), 5.82 - 5.36 (m, 1H), 4.45 - 4.11 (m, 1H), 4.09 - 3.83 (m, 2H), 3.60 - 3.35 (m, 3H), 3.08 - 2.70 (m, 4H), 2.10 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 2.02 - 1.61 (m, 5H)ppm。
峰2 (化合物1.14b, 保留時間：5.347 min)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (s, 4H), 6.67 - 6.49 (m, 2H), 6.28 - 5.97 (m, 4H), 5.76 - 5.43 (m, 1H), 4.42 - 4.14 (m, 1H), 4.11 - 3.82 (m, 2H), 3.59 - 3.36 (m, 3H), 3.05 - 2.72 (m, 4H), 2.13 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.64 (m, 5H)ppm。MS：M/e 394.5 (M+1)+
對掌性分析條件如下所示。 化合物1.14a的對掌性合成：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(R)-4-苄基-3-(3-苯基丙醯基)噁唑烷-2-酮
在0℃向(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮(16.7 g, 94.3 mmol)、Et3 N (19 g, 0.188 mol)和DMAP (1.1 g, 9.43 mmol)在CH2 Cl2 (200 mL)中的經攪拌溶液中滴加3-苯基丙醯氯(17.4 g, 10.3 mmol)在CH2 Cl2 (50 mL)中的溶液。加入後，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物用H2 O (200 mL)、HCl水溶液(2.0 M, 200 mL)、NaHCO3 水溶液和鹽水洗滌，然後以Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到殘餘物，將其用THF/己烷(100 mL/100 mL)洗滌，然後過濾。收集濾餅，乾燥，得到目標產物(24 g, 82.3%)，其為白色固體。MS：M/e 310 (M+1)+ 步驟B：(S)-3-苄基-4-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氧代丁酸叔丁酯
在-70℃向步驟A的產物(24 g, 77.7 mmol)在無水THF (200 mL)中經攪拌溶液中先後滴加二異丙基氨基鋰(LDA, 2.0 M, 46.6 mL, 93.24 mmol)、2-溴乙酸叔丁酯(16.7 g, 85.4 mmol)在THF (20 mL)中的溶液 。加入後，將反應混合物在室溫攪拌1小時。將反應混合物用NH4 Cl水溶液淬滅，然後用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到殘餘物，將其在-5℃與IPA/己烷(50 mL/50 mL)進行攪拌，然後過濾。收集濾餅，得到目標產物(16 g, 48.6%)其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 - 7.17 (m, 10H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.14 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.97 (dd,J = 13.2, 4.0 Hz, 2H), 2.89 (dd,J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.69 (dd,J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 2.57 (dd,J = 13.2, 9.2 Hz, 1H), 2.25 (dd,J = 16.8, 4.0 Hz, 1H)ppm。MS：M/e 368 (M-t -Bu+1)+ 步驟C：(S)-3-苄基-4-((R)-4-苄基-2-氧代噁唑烷-3-基)-4-氧代丁酸
向步驟B的產物(16 g, 37.8 mmol)在CH2 Cl2 (200 mL)中的經攪拌溶液中加入TFA (20 mL)。加入後，將反應混合物攪拌2天。濃縮反應混合物，得到殘餘物，將其用NH4 Cl水溶液(50 mL)進行處理，然後用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到目標產物(12.9 g, 92.4%)，其為白色固體。MS：M/e 368 (M +1)+ 步驟D：(S)-2-苄基琥珀酸
在0℃向步驟C的產物(12.9 g, 34.96 mmol)在THF (50 mL)中的經攪拌溶液中先後滴加H2 O2 水溶液(30%, 15 mL)和LiOH (2.5 g, 104 mmol)在H2 O (20 mL)中的溶液。加入後，將反應混合物攪拌過夜。將反應混合物用Na2 SO3 水溶液(50 mL)淬滅，除去大部分THF，得到水層，然後用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將水層用HCl水溶液(2.0 M)酸化至pH=3~4，然後用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到目標化合物(7 g, 100%)其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.22 (s, 2H), 7.35 - 7.13 (m, 5H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.42 (dd,J = 16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.24 (dd,J = 16.8, 4.4 Hz, 1H)ppm。MS：M/e 207 (M-1)- 步驟E：(S)-4-氧代-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸
將步驟D的產物(7 g, 33.6 mmol)在濃H2 SO4 (20 mL)中的混合物在60℃攪拌20分鐘。將反應混合物傾入冰水(ice-H2 O, 150 mL)中，然後用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到目標化合物(6.3 g, 100%)，其為白色固體，直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (s, 1H), 7.85 (dd,J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.37 (dd,J = 16.0, 8.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 2.79 (d,J = 8.8 Hz, 2H) ppm。MS：M/e 191 (M +1)+ 步驟F：(R)-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸
將步驟E的產物(6.3 g, 33.6 mmol)溶於AcOH (40 mL)中，加入HClO4 (0.5 mL)和Pd/C (500 mg)。然後將反應混合物在H2 (1大氣壓)下攪拌過夜。過濾反應混合物，然後濃縮濾液，得到殘餘物，將其與H2 O (50 mL)一起攪拌半小時，然後過濾。收集濾餅，乾燥，得到目標產物(3 g, 50.7%)其為白色固體。MS：M/e 177 (M +1)+ 步驟G：(R)-2-(羥基(1,2,3,4-四氫萘-2-基)亞甲基)丙二腈
向步驟F的產物(3 g, 17 mmol)在CH2 Cl2 (30 mL)中的溶液中先後加入HOBT (2.7 g, 20.4 mmol)、Et3 N (4.4 g, 34 mmol)和EDCI (3.9 g, 20.4 mmol)。攪拌20 min後，加入丙二腈(1.12 g, 17 mmol)。然後將反應混合物攪拌2小時。將混合物用H2 O (30 mL)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到殘餘物，將其溶於EtOAc (50 mL)中，用H2 SO4 水溶液(4 M, 40 mL)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到目標產物(3.8 g, 99.7%)，其為黃褐色固體。MS：M/e 225 (M+1)+ 步驟H：(R)-2-(甲氧基(1,2,3,4-四氫萘-2-基)亞甲基)丙二腈
將步驟G的產物(3.8 g, 16.96 mmol)在三甲氧基甲烷(20 mL)中的溶液在70℃攪拌4-5小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用EtOH/己烷(5 mL/10 mL)洗滌，然後過濾。收集濾餅，得到目標產物(2.2 g, 54.5%)，其為白色固體。MS：M/e 239 (M+1)+ 步驟I：(R)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
步驟H的產物(2.2 g, 9.24 mmol)和水合肼(2 mL)在EtOH (10 mL)中的溶液在室溫攪拌30分鐘。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到目標產物(2.3 g, 100%)，其為白色固體。MS：M/e 239 (M+1)+ 步驟J：(R)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟I的產物(1.0 g, 4.2 mmol)在MsOH (5 mL)中的混合物在70℃攪拌3小時。將反應混合物傾入H2 O (20 mL)，用NaOH水溶液鹼化至pH=8~9，然後用EtOAc (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到目標產物(770 mg, 71.6%)，其為白色固體。MS：M/e 257 (M+1)+ 步驟K：(S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟J的產物(100 mg, 0.39 mmol)、BL-2 (166 mg, 0.47 mmol)和Cs2 CO3 (254 mg, 0.78 mmol)在DMF (5 mL)中的混合物在70℃攪拌24小時。將所得溶液傾入H2 O (20 mL)中，然後用EtOAc (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮，然後通過柱色譜(石油醚/EtOAc=4:1~EtOAc)進行純化，得到目標化合物(45 mg, 26%)，其為黃色固體。MS：M/e 440 (M+1)+ 步驟L：5-氨基-1-((S)-吡咯烷-2-基甲基)-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟K的產物(45 mg, 0.102 mmol)在CH2 Cl2 (5 mL)中的經攪拌溶液中加入TFA (1 mL)。加入後，將反應混合物攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到殘餘物，無需進一步純化將其直接用於下一步驟中。MS：M/e 340 (M+1)+ 步驟M：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在0℃向步驟L的產物(0.102 mmol)在CH3 CN/H2 O (3 mL/3 mL)中經攪拌溶液中先後加入NaHCO3 (17.1 mg, 0.204 mmol)、丙烯醯氯(9.28 mg, 0.102 mmol)在CH3 CN (1 mL)中的溶液。將反應混合物用EtOAc (5 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮，然後通過製備級HPLC進行純化，得到目標產物(12 mg, 29.7 %)，其呈TFA鹽的形式。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2 O) δ 7.08 (s, 4H), 6.59 (dd,J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.26 - 6.12 (m, 1H), 5.79 - 5.40 (m, 1H), 4.43 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.86 (m, 2H), 3.49 - 3.31 (m, 3H), 3.05 - 2.73 (m, 4H), 2.10 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 1.98 - 1.61 (m, 5H)ppm。MS：M/e 394 (M+1)+ 化合物1.15:1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(3R)-3-(5-氨基-4-氰基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
將化合物1.14的合成中步驟F的產物(714 mg, 3 mmol)、(S)-3-(甲苯磺醯基氧基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(BL-1, 1.6 g, 4.5 mmol)和Cs2 CO3 (1.95 g, 6 mmol)在DMF (6 mL)中的混合物在70℃攪拌24小時。然後加入另一部分BL-1 (1.6 g, 4.5 mmol)，將所得混合物在70℃加熱24小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (40 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=1:5洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(650 mg, 粗產物)，其為黃色固體。MS：M/e 422 (M+1)+ 步驟B：(3R)-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
向步驟A的產物(650 mg, 粗產物)在EtOH (5 mL)中的溶液中先後加入DMSO (2 mL)、5N NaOH水溶液(2 mL)和H2 O2 (2 mL)。將溶液在50℃攪拌2小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (30 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=1:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(300 mg, 歷經2步23%)，其為黃色固體。MS：M/e 440 (M+1)+ 步驟C：5-氨基-1-((R)-呱啶-3-基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟B的產物(300 mg, 0.68 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入TFA (2 mL)。將溶液在室溫攪拌2小時。將所得溶液用飽和Na2 CO3 水溶液處理至pH = 8，用DCM (30 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(190 mg, 83%)，其為黃色泡沫狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 340 (M+1)+ 步驟D：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟C的產物(160 mg, 0.47 mmol)在CH3 CN (5 mL)中的混合物中加入飽和NaHCO3 水溶液(1 mL)。將所得溶液冷卻至0℃，然後滴加丙烯醯氯(43 mg, 0.47 mmol)在CH3 CN (1 mL)中的溶液。將終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後EA (30 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過製備級TLC (DCM:MeOH=20:1)進行純化，得到期望產物(68 mg, 37%)，其為淺黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.06 - 7.02 (m, 4H)，6.90 - 6.75 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.23 (s, 2H), 6.10 - 5.99 (m, 1H), 5.72 - 5.58 (m, 1H), 4.44 - 3.90 (m, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.15 - 2.76 (m, 6H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.62 (m,1H), 1.55 - 1.35 (m, 1H) ppm。MS：M/e 394 (M+1)+ 化合物1.15a或1.15b：(R或S) 1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(R或S) (3R)-3-(5-氨基-4-氰基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
將化合物1.14的合成中步驟F的產物(4.7 g, 20 mmol)、BL-1 (8.52 g, 24 mmol)和Cs2 CO3 (13 g, 40 mmol)在DMF (50 mL)中的混合物在70℃攪拌80小時。在該時間段內加入另外兩份BL-1 (2 g, 5.6 mmol)。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (100 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=1:5洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(2.1 g, 25%)，其為黃色固體。MS：M/e 422 (M+1)+ 步驟B：(R或S) (3R)-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
向步驟A的產物(2.1 g, 5 mmol)在EtOH (20 mL)中的溶液中先後加入DMSO (5 mL)、5N NaOH水溶液(5 mL)和H2 O2 (5 mL)。將溶液在50℃攪拌4小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (40 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=1:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(1.55 g, 70%)，其為黃色固體。MS：M/e 440 (M+1)+ 。將產物通過對掌性製備級HPLC進行分離，得到峰1和峰2。
對掌性分離條件如下所示： 步驟C：(R或S) 5-氨基-1-((R)-呱啶-3-基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟B的產物(820 mg, 1.86 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液中加入TFA (3 mL)。將溶液在室溫攪拌過夜。將所得溶液濃縮，得到粗產物直接用於下一步驟中。MS：M/e 340 (M+1)+ 步驟D：(R或S)1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟C的產物在CH3 CN (15 mL)和H2 O (3 mL)中的混合物中加入NaHCO3 (1 g, 12 mmol)。將所得溶液冷卻至0℃，然後滴加丙烯醯氯(300 mg, 1.86 mmol)在CH3 CN (2 mL)中的溶液。終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (30 mL x 2)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過製備級HPLC進行純化。所得溶液中大部分的CH3 CN藉由濃縮除去。將所得溶液用飽和NaHCO3 溶液處理至pH 8，用DCM (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，過濾，然後濃縮，得到期望產物(300 mg, 歷經2步41%)，其為白色固體。
峰1 (化合物1.15a, 保留時間：5.85 min)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12 - 7.04 (m, 4H)，6.90 - 6.71 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.22 (s, 2H), 6.15 - 6.02 (m, 1H), 5.75 - 5.58 (m, 1H), 4.44 - 3.94 (m, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.15 - 2.75 (m, 6H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 1.78 - 1.62 (m,1H), 1.55 - 1.35 (m, 1H) ppm。MS：M/e 394 (M+1)+
峰2 (化合物1.15b, 保留時間：6.944 min)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12 - 7.04 (m, 4H)，6.90 - 6.71 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 6.15 - 6.02 (m, 1H), 5.75 - 5.58 (m, 1H), 4.45 - 3.94 (m, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.15 - 2.75 (m, 6H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.80(m, 3H), 1.76 - 1.62 (m,1H), 1.55 - 1.35 (m, 1H) ppm。MS：M/e 394 (M+1)+
對掌性分析條件如下所示。
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對對掌性合成化合物1.14a所述的操作，製備化合物1.15a。 化合物1.15a：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，呈CF3 COOH鹽的形式
1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (s, 4H), 6.93-6.70 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.38-5.97 (m, 2H), 5.66 (dd,J =28.8, 10.4 Hz, 1H), 4.48-3.91 (m, 3H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.15-2.75 (m, 6H), 2.22-2.06 (m, 1H), 2.05-1.79 (m, 3H), 1.68 (s, 1H), 1.45 (s, 1H)ppm。MS：M/e 394 (M+1)+
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.15所述的操作，製備化合物1.16至1.17。 化合物1.16：1-((R)-1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.06 - 7.02 (m, 4H), 6.54 - 6.20 (m, 3H), 6.12 - 6.07 (m, 1H), 5.25 - 5.15 (m, 2H), 5.62 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 3.95 - 3.29 (m, 5H), 3.01 - 2.65 (m, 4H), 2.35 - 2.05 (m, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 1H) ppm。MS：M/e 380 (M+1)+ 化合物1.17：1-((S)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.06 - 7.02 (m, 4H)，6.80 - 6.65 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.10 - 5.97 (m, 1H), 5.68 - 5.57 (m, 1H), 4.30 - 3.90 (m, 3H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.06 - 2.75 (m, 6H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.65 (m, 4H), 1.56 - 1.40 (m, 1H) ppm。MS：M/e 394 (M+1)+ 化合物1.18：1-(2-丙烯醯氨基苄基)-5-氨基-3-(色滿-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺步驟A：4-氧代色滿-3-甲酸乙酯和4-羥基-2H-色烯-3-甲酸乙酯
在-78℃向色滿-4-酮(8.8 g, 60 mmol)在無水THF (200 mL)中的溶液中加入LiHMDS (1 M, 72 mL, 72 mmol)。攪拌40 min後，加入氰基甲酸乙酯(4.5 g, 90 mmol)，然後將所得混合物從-78℃至室溫攪拌2小時。加入飽和NH4 Cl水溶液(200 mL)，用EA (200 mL× 3)萃取，合併有機層，以Na2 SO4 乾燥，蒸發溶劑，然後將殘餘物通過柱色譜(PE/EA=100:5)進行純化，得到9.0 g 4-氧代色滿-3-甲酸乙酯，產率為68%，其為互變異構體(tautomer)的混合物。 步驟B：色滿-3-甲酸
向4-氧代色滿-3-甲酸乙酯(7.7g, 35 mmol)在AcOH (40 mL)和HClO4 (2 mL)中的溶液中加入Pd/C (770 mg)，然後將所得混合物在室溫在H2 (0.4 MPa)下攪拌6小時。過濾除去Pd/C，將濾液蒸發，用水和鹽水(100 mL × 2)洗滌，得到色滿-3-甲酸乙酯的粗產物。然後用LiOH (1.5 g, 36 mmol)在THF/H2O/MeOH (30 mL/30 mL/30 mL)中的溶液中進行水解，在室溫攪拌1小時，然後蒸發溶劑，向殘餘物中加入水(20 mL)，用HCl (1 N)酸化至pH=1-2，經由過濾收集白色沉澱物，在真空中乾燥，得到4.5 g，歷經2步產率為73%。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.00-7.06 (m, 2 H), 6.80 (t,J = 7.6 Hz, 1 H), 6.72 (d,J = 8.0 Hz, 1 H), 4.35 (dd,J = 10.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.08-4.13 (m, 1 H), 2.94-3.01 (m, 3 H)。MS (ESI) m/e [M-1]+177. 步驟C：2-(色滿-3-基(羥基)亞甲基)丙二腈
向色滿-3-甲酸(1.5 g, 8.4 mmol)在AcOEt (75 mL)中的溶液中加入Et3 N (1.02 g, 10.1 mmol)、HOBt (1.37 g, 10.1 mmol)、EDCI (1.935 g, 10.1 mmol)，將混合物在室溫攪拌0.5 h，然後向混合物中加入丙二腈(0.665 g, 10.1 mmol)並將所得混合物在室溫攪拌2小時。加入水(100 mL)，將有機層分出，然後用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥。過濾除去Na2 SO4 ，蒸發溶劑，將殘餘物溶於AcOEt (100 mL)中，加入H2 SO4 (1 N, 20 mL)，將混合物攪拌0.5 h，然後分出有機層，蒸發溶劑，得到粗產物，無需進一步純化即可將其用於下一步驟中。MS (ESI) m/e [M+1]+227.0。 步驟D：5-氨基-3-(色滿-3-基)-1H -吡唑-4-甲腈
將粗制的2-(色滿-3-基(羥基)亞甲基)丙二腈(8.4 mmol)在三甲氧基甲烷(50 mL)中的溶液在100℃加熱1.5小時。然後蒸發溶劑，將殘餘物溶於EtOH (20 mL)中，接著在0℃加入水合肼(1.5 mL)，將混合物攪拌0.5小時。然後蒸發溶劑，無需進一步純化即可將殘餘物用於下一步驟中。MS (ESI) m/e [M+1]+241.0。 步驟E：5-氨基-3-(色滿-3-基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
將粗制的5-氨基-3-(色滿-3-基)-1H-吡唑-4-甲腈(8.4 mmol)在濃H3 PO4 (20 mL)中的溶液在130℃加熱 20分鐘。然後將混合物冷卻室溫，伴隨劇烈攪拌將其滴至水(40 mL)中，接著用NaHCO3 將pH調至7-8，用EA (20 mL × 3)萃取，合併有機層，用鹽水(50 mL × 2)洗滌, 以Na2 SO4 乾燥，過濾除去Na2 SO4 ，然後蒸發濾液，得到550 mg粗產物，無需進一步純化即可將其用於下一步驟中。MS (ESI) m/e [M+1]+259.0。 步驟F：5-氨基-3-(色滿-3-基)-1-(2-硝基苄基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
將5-氨基-3-(色滿-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(380 mg, 1.47 mmol)和1-(溴甲基)-2-硝基苯(382 mg, 1.77 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物在室溫攪拌1小時。伴隨攪拌先後向所得混合物中加入水(50 mL)和NaCl (固體)，經由過濾收集棕色沉澱物，將濾餅用H2 O洗滌，然後在真空中乾燥，該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (ESI) m/e [M+1]+393.9 步驟G：5-氨基-1-(2-氨基苄基)-3-(色滿-3-基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
在室溫向粗制的5-氨基-3-(色滿-3-基)-1-(2-硝基苄基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(1.0 mmol)在MeOH (50 mL)中的溶液中加入Pd/C (100 mg)，然後在H2 氣球下攪拌過夜。過濾除去Pd/C，蒸發溶劑，該粗制的黃色固體無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (ESI) m/e [M+1]+ 364.0。 步驟H：1-(2-丙烯醯氨基苄基)-5-氨基-3-(色滿-3-基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
在0℃向5-氨基-1-(2-氨基苄基)-3-(色滿-3-基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(135 mg, 0.37 mmol)在CH3 CN (10 mL)和H2 O (2 mL)中的溶液中先後加入NaHCO3 (62 mg, 0.74 mmol)和丙烯醯氯(34 mg, 0.37 mmol)，然後將所得混合物攪拌15分鐘。通過用製備級HPLC進行純化，得到產物(29 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.01 (s, 1 H), 7.63 (dJ = 7.6 Hz, 1H,), 7.29 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m, 3 H), 6.94 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.76-6.84 (m, 4 H). 6.49-6.56 (m, 1H), 6.29 (t,J = 8.0 Hz, 2 H), 5.79 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2 H), 4.41 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (t,J = 10.4 Hz, 1H), 3.68-3.76 (m, 1 H), 2.99 (d,J =8.0 Hz, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 417.9。 化合物1.19：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(色滿-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺步驟A：(3R )-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(色滿-3-基)-1H -吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
將(5-氨基-3-(色滿-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物1.18的合成中步驟E的產物, 0.50 g, 1.93 mmol)、(S )-3-(甲苯磺醯基氧基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(BL-1, 0.897 g, 2.52 mmol)、碳酸銫(0.943 g, 2.90 mmol)、DMF (10 mL)中的混合物在70℃攪拌16小時，冷卻。加入(S )-3-(甲苯磺醯基氧基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(0.897 g, 2.52 mmol)、碳酸銫(0.943 g, 2.90 mmol)，然後加熱至70℃並保持4小時，冷卻。加入乙酸乙酯(100 mL)，與相同步驟和類似操作的另一批次(5-氨基-3-(色滿-3-基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(0.107 g, 0.416 mmol))合併，過濾。將濾液用水(10 mL)、鹽水(20 mL x2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，通過矽膠色譜(矽膠：30 g, 乙酸乙酯:石油醚=2:3，然後是二氯甲烷:甲醇=40:1)進行純化，得到(3R )-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(色滿-3-基)-1H -吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(0.238 g, 28%)，其為棕色固體。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.05-7.12 (m, 2H), 6.73-6.85 (m, 4H), 6.20-6.21 (m, 2H), 4.39-4.42 (m, 1H), 3.62-4.04 (m, 5H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.97-3.01 (m, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 1.79-1.91 (m, 3H), 1.39 (s, 9H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 442。 步驟B：5-氨基-3-(色滿-3-基)-1-((R )-呱啶-3-基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
將(3R )-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(色滿-3-基)-1H -吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(0.238 g, 0.54 mmol)溶於二氯甲烷 (9 mL)中，加入三氟乙酸(1.5 mL)，將反應混合物在室溫攪拌4小時，濃縮，得到5-氨基-3-(色滿-3-基)-1-((R )-呱啶-3-基)-1H -吡唑-4-甲醯胺，其呈三氟乙酸鹽的形式，為棕色半固體(0.452 g, 417%, 粗產物, 0.54 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.74-8.75 (m, 2H), 8.47-8.50 (m, 1H), 8.31-8.32 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 6.77-6.84 (m, 4H), 4.36-4.39 (m, 2H), 4.04-4.06 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 2.89-3.10 (m, 4H), 1.65-1.91 (m, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 342。 步驟C：1-((R )-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(色滿-3-基)-1H -吡唑-4-甲醯胺
將5-氨基-3-(色滿-3-基)-1-((R )-呱啶-3-基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(0.452 g, 粗產物, 0.54 mmol)、乙腈(3 mL)、水(1.5 mL)、NaHCO3 (固體, 0.36 g, 4.31 mmol)的混合物冷卻至0℃，加入丙烯醯氯的溶液(73 mg, 0.81 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，濃縮，然後加入水(10 mL)，用乙酸乙酯(10 mL)萃取。將有機相分出，用鹽水(10 mL x2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，通過製備級HPLC (儀器：gilson-281；柱：21.2×150×5uM, gemini-new；流速：20ML/MIN；UV：254 nm；方法：0.1% FA/水和CH3 CN，在11分鐘內CH3 CN從35至45，然後在3分鐘內從45至90，在90保持3分鐘，然後平衡2分鐘。總執行時間為20分鐘。單一梯度方法)進行純化，得到1-((R )-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(色滿-3-基)-1H -吡唑-4-甲醯胺(61 mg, 29%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.03-7.09 (m, 2H), 6.68-6.83 (m, 3H), 6.49 (s, 2H), 6.01-6.06 (m, 3H), 5.60-5.63 (m, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.87-4.16 (m, 4H), 3.62-3.64 (m, 1H), 2.97-3.02 (m, 4H), 1.84-1.97 (m, 3H), 1.47-1.50 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 396。 化合物1.20：1-(2-丙烯醯氨基苄基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺步驟A：5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(化合物1.14合成中步驟F的產物, 1.5 g, 6.3 mmol)在甲磺酸(5 mL)中的混合物在110℃攪拌1 h，然後將其傾入冰-水中，用K2 CO3 將混合物中和至pH 7-8。將混合物用EtOAc萃取，然後將有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，在真空下濃縮，得到期望產物(1.2 g, 75%)，其為黃色固體，無需進一步純化即可將其用於下一步驟中。MS (ESI) m/e [M+1]+ 257.0 步驟B：5-氨基-1-(2-硝基苄基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.2 g, 4.68 mmol)、1-(溴甲基)-2-硝基苯(1.01 g, 4.68 mmol)和K2 CO3 (1.3 g, 9.36 mmol)在DMF (10 mL)中的反應混合物在室溫攪拌16小時，然後將其傾入水中，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯1:2至MeOH/DCM 1:50洗脫)進行純化，得到期望產物(1 g, 55%)，其為黃色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ 392 步驟C：5-氨基-1-(2-氨基苄基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將5-氨基-1-(2-硝基苄基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1 g, 2.55 mmol)、Fe粉(0.86 g, 15.3 mmol)、MH4 Cl (95 mg, 1.785 mmol)在EtOH (45 mL)和H2 O (15 mL)中的反應混合物在80℃攪拌3 h，然後將其傾入水中，然後用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜(己烷/乙酸乙酯 1:2至MeOH/DCM 1:50洗脫)進行純化，得到期望產物(0.41 g, 45%)，其為黃色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ 362.0 步驟D：1-(2-丙烯醯氨基苄基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-氨基-1-(2-氨基苄基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(0.41 g, 1.13 mmol)、NaHCO3 (0.19 g, 2.26 mmol)在CH3 CN (18 mL)和H2 O (4 mL)中的混合物中加入丙烯醯氯(0.113 g, 1.25 mmol)在CH3 CN (2 mL)中的溶液，然後將混合物在室溫攪拌1小時。在減壓下除去溶劑，然後將殘餘物在水與DCM之間進行分配。將有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，在真空下濃縮。將殘餘物通過製備級HPLC進行純化，得到期望產物(0.34 g, 72%)，其為白色固體。1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 10.20 (s, 1H), 7.70 (d, 1H,J =8 Hz), 7.30 (t, 1H,J =7.6 Hz), 7.13 (t, 1H,J =7.6 Hz), 7.07 (s, 5H), 6.66 (s, 2H), 6.54-6.47 (dd, 1H,J =10.4 Hz), 6.35 (s, 2H), 6.28-6.32 (dd, 1H,J =1.6 Hz), 5.77-5.80 (dd, 1H,J =1.6 Hz), 5.13 (s, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.77-3.04 (m, 4H), 2.13-2.16 (m, 1H)和1.69-1.73 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 416。分離條件如下所示：儀器：Gilson-281，柱尺寸：21.2×150 5 µm Gemini-new，流速：20 mL/min，UV：214 nm。方法：0.1% TFA/水, CH3 CN在11分鐘內從42至50，然後在3分鐘內從50至90，在90保持3分鐘，然後平衡2分鐘。總執行時間：20分鐘。單一梯度方法。
通過對掌性製備級HPLC將化合物1.20分離成兩種對映異構的立體異構體化合物1.20a (峰1，R或S，在先峰，對掌性分析中的保留時間為6.59分鐘)和化合物1.20b (峰2，S或R，在後峰，對掌性分析中的保留時間為10.46分鐘)。
對掌性分離條件如下所示。
對掌性分析條件如下所示。 化合物1.21:1-(3-丙烯醯氨基苯基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺步驟A：5-氨基-1-(3-硝基苯基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
向2-(甲氧基(1,2,3,4-四氫萘-2-基)亞甲基)丙二腈(化合物1.14的合成中步驟E的產物, 10 g, 42 mmol)在EtOH (50 ml)中的溶液中加入(3-硝基苯基)肼鹽酸鹽(9.6 g, 50.4 mmol)和Et3 N(13 g, 126 mmol)。將混合物在90℃在下N2 攪拌6小時。冷卻至室溫後，在真空中除去溶劑。然後溶於H2 O (50 ml)中，用EtOAc (50 ml × 3)萃取，以Na2 SO4 乾燥，過濾，然後濃縮，得到粗產物，將其通過用EtOAc:PE:Et3 N=1:4:0.001洗脫的矽膠色譜柱(200g)進一步進行純化，得到產物(2.8 g, 19%)，其為棕色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ 360。 步驟B：5-氨基-1-(3-硝基苯基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將5-氨基-1-(3-硝基苯基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(2.8 g, 7.8 mmol)在MeSO3 H(50 ml)中的溶液在85℃在N2 下攪拌40分鐘。LC/MS顯示反應完成。然後將混合物傾入冰-水中，用NaOH鹼化至pH=10，然後用EtOAc(100 ml × 3)萃取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾，然後濃縮，得到產物(2 g, 69%)，其為棕色油狀物，無需進一步純化即可將其用於下一步驟中。MS (ESI) m/e [M+1]+ 378。 步驟C：5-氨基-1-(3-氨基苯基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-氨基-1-(3-硝基苯基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(2 g, 5.3 mmol)在EtOH (50 ml)和H2 O (10 ml)中的溶液中加入鐵粉(1.5 g, 26.5 mmol)和NH4 Cl (843 mg, 15.9 mmol)。將混合物在90℃攪拌1小時。將固體過濾，然後濃縮濾液，得到粗產物。向粗產物中加入H2 O (50 ml)並用EtOAc(50 ml × 3)萃取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾，然後濃縮，得到粗產物(1.5 g, 83%)，其為棕色固體，無需進一步純化即可將其用於下一步驟中。MS (ESI) m/e [M+1]+ 348。 步驟D：1-(3-丙烯醯氨基苯基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在0℃向5-氨基-1-(3-氨基苯基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.5 g, 4.3 mmol)在CH3 CN(20 ml)和H2 O(5 ml)中的溶液中加入NaHCO3 (1.1 g, 12.9 mmol)和丙烯醯氯(391 mg, 4.3 mmol)。將混合物在0℃攪拌10分鐘，然後用水(20 mL)淬滅，用EtOAc (20 ml ×3)萃取。將有機層用Na2 SO4 乾燥，過濾，然後濃縮，得到粗產物，將其通過製備級HPLC進一步進行純化，得到產物(781.02 mg, 45%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.37(s, 1H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.06-7.12 (m, 3H), 6.79 (s, 2H),6.26-6.49 (m, 4H), 5.77-5.81(m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 2.81-3.08 (m, 4H), 2.20-2.24 (m, 1H)和1.73-1.78 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 402。 化合物1.22：1-(((R)-4-丙烯醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將化合物1.14的合成中步驟F的產物(2.3 g, 8.8 mmol)在MsOH (10 mL)中的溶液在70℃攪拌6小時。將所得溶液傾入水中，用5N NaOH水溶液中和至pH = 8，然後用EA (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(3.3 g)，其為白色固體。將固體用DCM (10 mL)進行重結晶，得到期望產物(2.3 g, 100%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.60 (br.s, 1H), 7.27 - 6.97 (m, 4H), 6.71 (br.s, 2H), 5.48 (br.s, 2H), 3.450-3.40 (m, 1H), 3.13-2.70 (m, 4H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.90-1.70 (m, 1H) ppm。MS：M/e 257 (M+1)+ 步驟B：(R)-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
將(R)-2-(羥基甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯(2.0 g, 9.21 mmol)、DMAP (114 mg, 0.92 mmol)、甲苯磺醯氯(TsCl, 1.93 g, 10.13 mmol)和Et3 N (2.65 mL, 18.42 mmol)在DCM (20 mL)中的混合物在室溫攪拌2小時。將所得溶液用水洗滌，用萃取DCM (10 mL x 3)。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE:EA=2:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(2.62 g, 77%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.80 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 3.94 - 3.72 (m, 3H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 1H), 2.69-2.61 (m , 1H), 2.45 (s, 3H), 1.45 (s, 9H) ppm。MS：M/e 372 (M+1)+ 步驟C：(2R)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)嗎啉-4-甲酸叔丁酯
將步驟A的產物(200 mg, 0.78 mmol)、步驟B的產物(348 mg, 0.94 mmol)和Cs2 CO3 (509 mg, 1.56 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物在70℃攪拌4小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用EA洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(219 mg, 62%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 456 (M+1)+ 步驟D：5-氨基-1-((R)-嗎啉-2-基甲基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟C的產物(219 mg, 0.48 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入TFA (2 mL)。將溶液在室溫攪拌1小時。將所得溶液濃縮，得到粗產物(171 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 356 (M+1)+ 步驟E：1-(((R)-4-丙烯醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟D的產物(171 mg, 0.48 mmol)和NaHCO3 (242 mg, 32.88 mmol)在CH3 CN/H2 O (4 mL/4 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(43 mg, 0.48 mmol)。終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，然後通過用DCM:MeOH=20:1洗脫的矽膠色譜進行純化，得到期望產物(51 mg, 26%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.10-7.00 (m, 4H), 6.66 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.94 (br.s, 2H), 5.64 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.20-3.85 (m, 5H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.48 - 3.27 (m, 2H), 3.04 - 2.71 (m, 6H), 2.20-2.05 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H) ppm。MS：M/e 410 (M+1)+
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.22所述的操作，製備化合物1.23至1.31。 化合物1.23：1-(((S)-4-丙烯醯基嗎啉-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.12 - 6.99 (m, 4H), 6.66 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 6.07 (dd,J = 16.8, 2.2 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.64 (dd,J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 4.22 - 3.80 (m, 5H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.47 - 3.29 (m, 2H), 3.01 - 2.70 (m, 6H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.68 (m, 1H) ppm。MS：M/e 410 (M+1)+ 化合物1.24：1-(((S)-1-丙烯醯基氮雜環丁-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.15 - 6.93 (m, 4H), 6.37 (s, 2H), 6.17 - 5.79 (m, 4H), 5.69 - 5.41 (m, 1H), 4.81 - 4.52 (m, 1H), 4.37 - 4.12 (m, 2H), 4.05 - 3.69 (m, 2H), 3.47 - 3.24 (m, 1H), 3.02 - 2.70 (m, 4H), 2.41 - 2.21 (m, 1H), 2.19 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.64 (m, 1H) ppm。MS：M/e 380 (M+1)+ 化合物1.25：1-(((R)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.17 - 6.93 (m, 4H), 6.66 - 6.42 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.16 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.78 - 5.35 (m, 1H), 4.48 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 3.97 (m, 1H), 3.99 - 3.78 (m, 1H), 3.64 - 3.24 (m, 3H), 3.04 - 2.71 (m, 4H), 2.23 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.64 (m, 5H) ppm。MS：M/e 394 (M+1)+ 化合物1.26：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.18 - 6.93 (m, 4H), 6.60 - 6.40 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.08-6.03 (m, 3H), 5.62 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 3.67 - 3.08 (m, 5H), 3.04 - 2.52 (m, 5H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.40 (m, 3H) ppm。MS：M/e 394 (M+1)+ 化合物1.27：1-(((R)-1-丙烯醯基吡咯烷-3-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.18 - 6.93 (m, 4H), 6.60 - 6.40 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 6.10-6.03 (s, 2H), 5.60 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.74 (m, 2H), 3.67 - 3.08 (m, 5H), 3.04 - 2.50 (m, 5H), 2.28 - 2.05 (m, 1H), 2.01 - 1.50 (m, 3H) ppm。MS：M/e 394 (M+1)+ 化合物1.28：1-((1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.15 - 6.98 (m, 4H), 6.35 (s, 2H), 6.29 - 6.16 (m, 1H), 6.13 - 5.97 (m, 3H), 5.60 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.31 - 3.63 (m, 6H), 3.42 - 3.27 (m, 1H), 3.05 - 2.68 (m, 5H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 1H) ppm。MS：M/e 380 (M+1)+ 化合物1.29：1-(1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.20 - 6.99 (m, 4H), 6.72 (s, 2H), 6.47 - 6.31 (m, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.13 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.69 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 5.25 - 5.06 (m, 1H), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.37 - 4.12 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 3.11 - 2.68 (m, 4H), 2.25 - 2.07 (m, 1H), 1.86 - 1.62 (m, 1H) ppm。MS：M/e 366 (M+1)+ 化合物1.30：1-(((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (s, 4H), 6.85 - 6.51 (m, 3H), 6.20 (s, 2H), 6.10 - 5.98 (m, 1H), 5.60 (dd,J = 27.6, 10.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 2H), 3.04 - 2.73 (m, 5H), 2.13 (d,J = 11.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.59 (m, 4H), 1.40 - 1.08 (m, 2H) ppm。MS：M/e 408 (M+1)+ 化合物1.31：1-(((S)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (s, 4H), 6.89 - 6.47 (m, 3H), 6.20 (s, 2H), 6.03 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.60 (dd,J = 27.6, 10.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.02 (m, 1H), 3.95 - 3.68 (m, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.06 - 2.72 (m,5 H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.56 (m, 4H), 1.39 - 1.08 (m, 2H) ppm。MS：M/e 408 (M+1)+ 化合物1.32：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(色滿-3-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.19所述的操作，製備化合物1.32。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.05-7.08 (m, 2H), 6.74-6.83 (m, 2H), 6.48-6.50 (m, 3H), 5.96-6.18 (m, 3H), 5.48-5.68 (m, 1H), 4.37-4.41 (m, 1H), 3.90-4.21 (m, 4H), 3.47-3.66 (m, 3H), 2.98-3.02 (m, 2H), 1.81-1.82 (m, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 396。 化合物1.33：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.10所述的操作，製備化合物1.33。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.19-7.21 (dd,J =2.0 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.25-6.61 (m, 3H), 6.07-6.14(m, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.44-5.67 (m, 1H), 4.16-4.36 (m, 1H), 3.85-4.08 (m, 2H), 3.31-3.47 (m, 3H), 2.97-3.05(m, 2H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.17-2.20 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 5H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 428。
通過對掌性製備級HPLC將化合物1.33分成兩種對映異構的立體異構體化合物1.33a (峰1，R或S，在先峰，對掌性分析中的保留時間為4.68分鐘)和化合物1.33b (峰2，S或R，在後峰，對掌性分析中的保留時間為5.30分鐘)。
分離條件如下所示：
對掌性分析條件如下所示。
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.7所述的操作，製備化合物1.34至1.36。 化合物1.34
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.90 (br.s, 2H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.64 - 6.48 (m, 4H), 6.30– 6.16 (m, 2H), 5.75 - 5.71 (m, 1H), 5.35 - 5.31 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 4.05 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.70 - 3.38 (m, 4H), 2.96 - 2.91 (m, 3H), 1.96 - 1.75 (m, 4H)ppm。MS：M/e 429 (M+1)+ 化合物1.35
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.90-6.56 (m, 7H), 6.31 - 6.16 (m, 2H), 5.75– 5.71 (m, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 3.90 (m, 2H), 3.65 - 3.28 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 2.01 - 1.75 (m, 4H)ppm。MS：M/e 429 (M+1)+ 化合物1.36
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 6.80 - 5.89 (m, 9H), 5.80 - 5.40 (s, 1H), 5.34 (dd,J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 4.50 - 3.80 (m, 3H), 3.65 - 3.30 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 1.95 - 1.75 (m, 4H), ppm。MS：M/e 429 (M+1)+ 。
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.10所述的操作，製備化合物1.37至1.45。 化合物1.37
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 - 7.05 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 6.70 - 6.54 (m, 3H), 6.27 - 5.95 (m, 3H), 5.79 - 5.41 (m, 1H), 4.42 - 3.87 (m, 4H), 3.84 - 3.75-3.62 (m, 2H), 3.51 - 3.23 (m, 4H), 3.04 - 2.72 (m, 4H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.96 - 1.62 (m, 2H)。MS：M/e 442 (M+1)+ 化合物1.38
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.15 - 7.02 (m, , 4H), 6.71 - 6.53 (m, 2H), 6.28 - 5.98 (m, 3H), 5.79 - 5.42 (m, 1H), 4.44 - 3.87 (m, 4H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.48 - 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 3H), 3.05 - 2.73 (m, 4H), 2.20 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 1.62 (m, 2H)。MS：M/e 424 (M+1)+ 化合物1.39
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.19 - 7.06 (m, 1H), 6.99 - 6.87 (m, 2H), 6.69 - 6.50 (m, 3H), 6.27 - 5.98 (m, 3H), 5.77 - 5.43 (m, 1H), 4.48 - 4.20 (m, 1H), 4.16 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 3H), 3.23 - 3.12 (m, 3H), 3.04 - 2.75 (m, 4H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.63 (m, 2H)。MS：M/e 442 (M+1)+ 化合物1.40
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (s, 4H), 6.74 - 6.45 (m, 3H), 6.25 - 5.98 (m, 3H), 5.78 - 5.41 (m, 1H), 4.52 - 4.22 (m, 1H), 4.15 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 3H), 3.06 - 2.74 (m, 4H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 1H)。MS：M/e 424(M+1)+ 化合物1.40a：1-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對對掌性合成化合物1.14a所述的操作，製備化合物1.40a。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (s, 4H), 6.66 - 6.49 (m, 3H), 6.25 - 5.98 (m, 3H), 5.75 - 5.43 (m, 1H), 4.48 - 4.21 (m, 1H), 4.13 - 3.85 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.35 (m, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 3H), 3.06 - 2.74 (m,4H), 2.16 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.66 (m, 1H)。MS：M/e 424(M+1)+ 化合物1.41
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.09 (d,J = 6.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.75 (m, 2H), 6.60 - 6.25 (m, 3H), 6.25 - 6.04 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.79 - 5.43 (m, 1H), 4.76 - 4.40 (m, 1H), 4.23 - 3.95 (m, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.46 - 3.23 (m, 1H), 3.02 - 2.54 (m, 5H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 1H) ppm。MS：M/e 448 (M+1)+ 化合物1.42：1-(((S)-1-丙烯醯基-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(2.1 g, 8.8 mmol)在甲磺酸(10 mL)中的溶液在70℃攪拌4小時。將所得溶液傾入水中，用5N NaOH水溶液中和至pH = 8，然後用EA (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到3.3 g白色固體，將其通過DCM進行重結晶，得到期望產物(2.3 g, 99%)，其為白色固體。MS：M/e 257 (M+1)+ 步驟A：(S)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在-78℃，在氮氣環境下，歷時30分鐘，向(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(5 g, 20.55 mmol)在無水DCM (100 mL)中的經攪拌溶液中滴加二乙基氨基三氟化硫(DAST, 8.5 mL, 61.66 mol)。將反應混合物在該溫度攪拌1小時，然後在室溫攪拌16小時。將反應混合物傾入碎冰與飽和NaHCO3 水溶液的混合物中直至pH = 8。分離各層，然後將水層用DCM (20 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到粗產物(4.7 g, 黃色油狀物)，將其直接用於下一步驟中。MS：M/e 210 (M-55)+ 。 步驟B：(S)-4,4-二氟-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向步驟A的產物(4.7 g, 17.72 mmol)在THF (20 mL)中的溶液中先後加入NaBH4 (1.88 g, 44.30 mmol)和LiCl (1.48 g, 38.98 mmol)。將混合物溶液冷卻至0℃，滴加EtOH (30 mL)。將終溶液在室溫攪拌15小時。然後將溶液冷卻至0℃，用4N HCl中和至pH = 4，然後濃縮。將殘餘物用水洗滌，用DCM (50 mL×3)萃取。將合併的有機層以無水Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到粗產物(3.7 g, 88%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 182 (M-55)+ 。 步驟C：(S)-4,4-二氟-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟B的產物(3.7 g, 15.6 mmol)、TsCl (3.27 g, 17.2 mmol)、DMAP (193 mg, 1.56 mmol)和Et3 N (4.5 mL, 31.2 mmol)在DCM (15 mL)中的混合物在室溫攪拌4小時。將所得溶液用水洗滌，用DCM (20 mL×3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，濃縮，然後通過用PE:EA=5:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(5.2 g, 85%)，其為黃色油狀物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.77 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.36 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 4.33 - 3.92 (m, 3H), 3.89 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.41 (m, 1H), 2.58 - 2.24 (m, 5H), 1.47 (s, 9H) ppm。MS：M/e 292 (M-100+1)+ 步驟D：(2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟C的產物(4.58 g, 11.7 mmol)、5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(2.0 g, 7.8 mmol)和Cs2 CO3 (5.08 g, 15.6 mmol)在DMF (20 mL)中的混合物在70℃攪拌15小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用EA洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(1.8 g, 49%)，其為黃色油狀物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 - 6.98 (m, 4H), 6.61 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 4.41 - 4.18 (m, 1H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.89 - 3.65 (m, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 2H), 3.09 - 2.70 (m, 4H), 2.43 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 1H), 1.40 (s, 9H) ppm。MS：M/e 476(M+1)+ 步驟E：5-氨基-1-(((S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟D的產物(414 mg, 0.87 mmol)在DCM (3 mL)中的溶液中加入TFA (2 mL)。將溶液在室溫攪拌1小時。將所得溶液濃縮，得到粗產物(326 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 376 (M+1)+ 步驟F：1-(((S)-1-丙烯醯基-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟E的產物(326 mg, 0.86 mmol)和NaHCO3 (289 mg, 3.44 mmol)在CH3 CN/H2 O (8 mL/8 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(78 mg, 0.86 mmol)在CH3 CN (1 mL)中的溶液。終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE/EA = 1/1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(200 mg, 54%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17 - 6.89 (m, 4H), 6.52 - 6.27 (m, 3H), 6.25 - 6.04 (m, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.78 - 5.46 (m, 1H), 4.71 - 4.41 (m, 1H), 4.24 - 3.91 (m, 3H), 3.89 - 3.62 (m, 1H), 3.44 - 3.23 (m, 1H), 3.01 - 2.70 (m, 4H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.28 (m, 1H), 2.21 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.65 (m, 1H) ppm。MS：M/e 430 (M+1)+ 化合物1.42a或1.42b：(R 或 S ) 1-(((S)-1-丙烯醯基-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(R 或 S ) (2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將(S)-4,4-二氟-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.58 g, 11.7 mmol)、5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(2.0 g, 7.8 mmol)和Cs2 CO3 (5.08 g, 15.6 mmol)在DMF (20 mL)中的混合物在70℃攪拌15小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用EA洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(1.4 g, 38%)，其為黃色油狀物，將其通過對掌性HPLC進行分離，得到峰1 (600 mg, 在先峰)和峰2 (600 mg, 在後峰)。
對掌性分離條件如下所示： 步驟B：(R 或 S ) 5-氨基-1-(((S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟A的產物(600 mg, 1.26 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入TFA (5 mL)。將溶液在室溫攪拌1小時。將所得溶液濃縮，得到粗產物(473 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 376 (M+1)+ 步驟C：(R 或 S ) 1-(((S)-1-丙烯醯基-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟B的產物(473 mg, 1.26 mmol)和NaHCO3 (423 mg, 5.04 mmol)在CH3 CN/H2 O (12 mL/12 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(113 mg, 1.26 mmol)在CH3 CN (1 mL)中的溶液。終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE/EA = 1/1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(372 mg, 69%)，其為白色固體。峰1(化合物1.42a, 保留時間：5.391 min)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18 - 6.96 (m, 4H), 6.58 - 6.27 (m, 3H), 6.26 - 6.07 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.82 - 5.46 (m, 1H), 4.73 - 4.44 (m, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 3H), 3.90 - 3.64 (m, 1H), 3.47 - 3.25 (m, 1H), 3.00 - 2.73 (m, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 1H) ppm。MS：M/e 430 (M+1)+ 。ee：100%。峰2(化合物1.42b, 保留時間：6.044 min)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.20 - 6.93 (m, 4H), 6.55 - 6.29 (m, 3H), 6.25 - 6.05 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.76 - 5.31 (m, 1H), 4.80 - 4.38 (m, 1H), 4.23 - 3.92 (m, 3H), 3.91 - 3.61 (m, 1H), 3.47 - 3.22 (m, 1H), 3.01 - 2.70 (m, 4H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.23 - 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.67 (m, 1H) ppm。MS：M/e 430 (M+1)+ 。 ee：100%。
對掌性分析條件如下所示。 化合物1.42a：1-(((S)-1-丙烯醯基-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將(S)-4,4-二氟-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(229 mg, 0.58 mmol)、(R)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg, 0.39 mmol)和Cs2 CO3 (254 mg, 0.78 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物在70℃攪拌15小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用EA洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(100 mg, 54%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 476 (M+1)+ 步驟B：5-氨基-1-(((S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟A的產物(100 mg, 0.21 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入TFA (2 mL)。將溶液在室溫攪拌1小時。將所得溶液濃縮，得到粗產物(79 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 376 (M+1)+ 步驟C：1-(((S)-1-丙烯醯基-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟B的產物(79 mg, 0.21 mmol)和NaHCO3 (70 mg, 0.84 mmol)在CH3 CN/H2 O (2 mL/2 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(19 mg, 0.21 mmol)。終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE/EA = 1/1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(45 mg, 50%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18 - 6.96 (m, 4H), 6.58 - 6.27 (m, 3H), 6.26 - 6.07 (m, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.82 - 5.46 (m, 1H), 4.73 - 4.44 (m, 1H), 4.22 - 3.96 (m, 3H), 3.90 - 3.64 (m, 1H), 3.47 - 3.25 (m, 1H), 3.00 - 2.73 (m, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 1H) ppm。MS：M/e 430 (M+1)+ 。 ee：100%。 化合物1.43：1-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
歷時30分鐘向冷卻至-78℃的(2S,4S)-4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(10 g, 40.77 mmol)在無水DCM (100 mL)中的經攪拌溶液中滴加二乙基氨基三氟化硫(9.5 mL, 77.47 mol)。將反應混合物在該溫度攪拌1小時，然後在室溫攪拌16小時。將反應混合物傾入碎冰與飽和NaHCO3 水溶液的混合物中直至pH = 8。分離各層，然後將水層用DCM (50 mL×3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到粗產物(10 g, 黃色油狀物)，將其直接用於下一步驟中。MS：M/e 148 (M-100+1)+ 。 步驟B：(2S,4R)-4-氟-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向步驟A的產物(10 g, 40.44 mmol)在THF (100 mL)中的溶液中先後加入NaBH4 (4.3 g, 101.10 mmol)和LiCl (3.3 g, 88.98 mmol)。將混合物溶液冷卻至0℃，滴加EtOH (100 mL)。將終溶液在室溫攪拌15小時。然後將該溶液冷卻至0℃，用4N HCl中和至pH = 4，然後濃縮。將殘餘物用水洗滌，用DCM (50 mL×3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到粗產物(8.86 g, 黃色油狀物)，將其直接用於下一步驟中。MS：M/e 164 (M-55)+ . 步驟C：(2S,4R)-4-氟-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟B的產物(8.86 g, 40.44 mmol)、TsCl (8.48 g, 44.50 mmol)、DMAP (496 mg, 4 mmol)和Et3 N (8.7 mL, 60.67 mmol)在DCM (40 mL)中的混合物在室溫攪拌4小時。將所得溶液用水洗滌，用DCM (20 mL×3)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，濃縮，然後通過用PE:EA=5:1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(6.0 g, 歷經3步40%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 274 (M-100+1)+ 步驟D：(2S,4R)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟C的產物(3.26 g, 8.74 mmol)、5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.6 g, 6.24 mmol)和Cs2 CO3 (4.0 g, 12.48 mmol)在DMF (20 mL)中的混合物在70℃攪拌15小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用EA洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(800 mg, 28%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 458 (M+1)+ 步驟E：5-氨基-1-(((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟D的產物(525 mg, 1.14 mmol)在DCM (3 mL)中的溶液中加入TFA (2 mL)。將溶液在室溫攪拌1小時。將所得溶液濃縮，得到粗產物(410 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 358 (M+1)+ 步驟F：1-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟E的產物(410 mg, 1.15 mmol)和NaHCO3 (386 mg, 4.6 mmol)在CH3 CN/H2 O (10 mL/10 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(103 mg, 1.15 mmol)。終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE/EA = 1/1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(240 mg, 51%)，其為白色固體。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13 - 6.98 (m, 4H), 6.60 - 6.42 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.25 - 6.04 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.79 - 5.40 (m, 1H), 5.32 - 4.97 (m, 1H), 4.58 - 4.30 (m, 1H), 4.30 - 3.65 (m, 3H), 3.60 - 3.24 (m, 2H), 3.01 - 2.62 (m, 4H), 2.29 - 1.99 (m, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 1H) ppm。MS：M/e 412 (M+1)+ 化合物1.43a或1.43b：(R 或 S ) 1-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(R 或 S ) (2S,4R)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將(2S,4R)-4-氟-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.26 g, 8.74 mmol)、5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.6 g, 6.24 mmol)和Cs2 CO3 (4.0 g, 12.48 mmol)在DMF (20 mL)中的混合物在70℃攪拌15小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用EA洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(1.2 g, 42%)，其為黃色油狀物，通過對掌性HPLC進行分離，得到峰1 (0.37 g, 在先峰)和峰2 (0.37 g, 在後峰)。
對掌性分離條件如下所示： 步驟B：(R 或 S ) 5-氨基-1-(((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟B的產物(370 mg, 0.81 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中加入TFA (5 mL)。將溶液在室溫攪拌1小時。將所得溶液濃縮，得到粗產物(291 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 358 (M+1)+ 步驟C：(R 或 S ) 1-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟B的產物(291 mg, 0.81 mmol)和NaHCO3 (272 mg, 3.24 mmol)在CH3 CN/H2 O (7 mL/7 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(73 mg, 0.81 mmol)。終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE/EA = 1/1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(213 mg, 64%)，其為白色固體。峰1 (化合物1.43a, 保留時間：5.456 min)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 - 6.94 (m, 4H), 6.64 - 6.44 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.79 - 5.44 (m, 1H), 5.35 - 4.90 (m, 1H), 4.64 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 3.71 (m, 3H), 3.54 - 3.26 (m, 2H), 3.02 - 2.67 (m, 4H), 2.34 - 1.97 (m, 3H), 1.89 - 1.69 (m, 1H) ppm。MS：M/e 412 (M+1)+ 。 ee：100%。峰2 (化合物1.43b, 保留時間：6.985 min)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13 - 6.97 (m, 4H), 6.59 - 6.43 (m, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.23 - 6.05 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.77 - 5.46 (m, 1H), 5.32 - 4.99 (m, 1H), 4.63 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 3.66 (m, 3H), 3.58 - 3.22 (m, 2H), 3.00 - 2.69 (m, 4H), 2.26 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.69 (m, 1H) ppm。MS：M/e 412 (M+1)+ 。ee：100%。
對掌性分析條件如下所示。 化合物1.43a：1-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(2S,4R)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將(2S,4R)-4-氟-2-((甲苯磺醯基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(219 mg, 0.58 mmol), (R)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(100 mg, 0.39 mmol)和Cs2 CO3 (254 mg, 0.78 mmol)在DMF (10 mL)中的混合物在70℃攪拌15小時。濃縮所得溶液。將殘餘物用水洗滌，用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用EA洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(90 mg, 51%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 458 (M+1)+ 步驟B：5-氨基-1-(((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向步驟B的產物(90 mg, 0.20 mmol)在DCM (2 mL)中的溶液中加入TFA (2 mL)。將溶液在室溫攪拌1小時。將所得溶液濃縮，得到粗產物(70 mg, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 358 (M+1)+ 步驟C：1-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟B的產物(70 mg, 0.20 mmol)和NaHCO3 (67 mg, 0.80 mmol)在CH3 CN/H2 O (2 mL/2 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(18 mg, 0.20 mmol)。終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用PE/EA = 1/1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(30 mg, 37%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.13 - 6.95 (m, 4H), 6.62 - 6.43 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.22 - 6.06 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.78 - 5.39 (m, 1H), 5.32 - 4.94 (m, 1H), 4.61 - 4.32 (m, 1H), 4.26 - 3.70 (m, 3H), 3.57 - 3.22 (m, 2H), 3.00 - 2.70 (m, 4H), 2.27 - 1.97 (m, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 1H) ppm。MS：M/e 412 (M+1)+ 。ee：100%。
化合物1.43a的替代路線：1-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)·2-甲酯
將(2S,4S)-4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁酯)·2-甲酯(10 g, 40.77 mmol)在DCM (100 mL)中的溶液冷卻至-78℃，攪拌5分鐘。然後歷時約10分鐘滴加DAST (9.5 mL, 77.47 mmol)。將終溶液在-78℃至室溫攪拌48 h。將所得溶液傾入具有2 g NaHCO3 的冰-水中並攪拌15分鐘，然後用DCM (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(10 g)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS: M/e 248 (M+1)+ 步驟B：(2S,4R)-4-氟-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向步驟A的粗產物(10 g, 40 mmol)在THF (100 mL)中的溶液中先加入NaBH4 (4.3 g, 100 mmol)和LiCl (3.3 g, 88 mmol)。將溶液冷卻至0℃，然後滴加EtOH (100 mL)。將終溶液在0℃至室溫攪拌15小時。將所得溶液冷卻至0℃，加入4 N HCl直至pH = 4，然後濃縮。將殘餘物用水洗滌，用DCM (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(8.86 g, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS: M/e 220 (M+1)+ 步驟C：(2S,4R)-4-氟-2-甲醯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將草醯氯(4 mL, 47.43 mmol)在無水DCM (100 mL)中的溶液冷卻至-78℃。歷時約30分鐘在-78℃向該溶液中先後滴加DMSO (3.6 mL, 51.07 mmol)在DCM (10 mL)中的溶液和步驟B的粗產物 (8 g, 36.48 mmol)在DCM (25 mL)中的溶液，然後加入三乙胺(20 mL, 145.92 mmol)。將終溶液在-78℃攪拌30分鐘，然後在0℃攪拌1 h。將所得溶液用水洗滌，用DCM (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(8 g, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS: M/e 218 (M+1)+ 步驟D：(2S,4R)-2-((2-(叔丁氧基羰基)肼基)肼基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟C的粗產物(8 g, 36.82 mmol)和肼基甲酸叔丁酯(4.86 g, 36.82 mmol)在MeOH (10 mL)中的混合物在室溫攪拌2小時。然後將溶液冷卻至0℃，先後加入HOAc (10 mL)和NaBH3 CN (2.36 g, 36.82 mmol)。將溶液在0℃再攪拌1 h。將所得溶液濃縮。將殘餘物溶於DCM (50 mL)中，用5N NaOH溶液鹼化至pH = 8，然後用水洗滌，用DCM (50 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(8.5 g, 69%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS: M/e 334 (M+1)+ 步驟E：(2S,4R)-4-氟-2-(肼基肼基)吡咯烷
向步驟D的粗產物(8.5 g, 25.49 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入TFA (10 mL)。將溶液在室溫攪拌2 h。將所得溶液濃縮。將殘餘物溶於MeOH/DCM=1/20的混合溶劑中。向該溶液中加入K2 CO3 直至pH = 8。將混合物溶液攪拌30分鐘，過濾。將濾液濃縮，得到粗產物(3.39g, 100%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS: M/e 134 (M+1)+ 步驟F：5-氨基-1-(((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)肼基)-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
將步驟E的粗產物(3.39 g, 25.45 mmol)和(R)-2-(甲氧基(1,2,3,4-四氫萘-2-基)亞甲基)丙二腈(3 g, 12.72 mmol)在EtOH (5 mL)中的混合物在室溫攪拌4小時。將殘餘物用水洗滌，用EA (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用EA洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(3.4 g, 79%)，其為黃色油狀物。MS: M/e 340 (M+1)+ 。 步驟G：5-氨基-1-(((2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基)肼基)-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟F的產物(3.4 g, 10 mmol)在MsOH (15 mL)中的溶液在70℃攪拌4小時。將所得溶液冷卻至室溫，用5 N NaOH水溶液中和至pH = 8，然後用DCM (20 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，得到粗產物(2.8 g, 80%)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS: M/e 358 (M+1)+ 步驟H：1-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-氟吡咯烷-2-基)肼基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟G的粗產物(2.8 g, 7.83 mmol)和NaHCO3 (1.3 g, 15.66 mmol)在CH3 CN/H2 O (20 mL/20 mL)中的混合物在0℃攪拌5分鐘。在0℃滴加丙烯醯氯(705 mg, 7.83 mmol)。將終溶液在0℃攪拌5分鐘，用水淬滅，然後用EA (10 mL x 3)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後濃縮，通過用T PE/EA = 1/1洗脫的矽膠柱色譜進行純化，得到期望產物(1.8 g, 56%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , 80℃) δ 7.13 – 6.95 (m, 4H), 6.62 – 6.43 (m, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.22 – 6.06 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.78 – 5.39 (m, 1H), 5.32 – 4.94 (m, 1H), 4.61 – 4.32 (m, 1H), 4.26 – 3.70 (m, 3H), 3.57 – 3.22 (m, 2H), 3.00 – 2.70 (m, 4H), 2.27 – 1.97 (m, 3H), 1.88 – 1.66 (m, 1H) ppm.MS: M/e 412 (M+1)+ 。ee: 100%。 化合物1.44
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.17 - 7.02 (m, 1H), 6.95 - 6.77 (m, 2H), 6.67 - 6.23 (m, 3H), 6.21 - 5.80 (m, 3H), 5.75 - 5.40 (m, 1H), 5.30 - 4.98 (m, 1H), 4.67 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 3.68 (m, 3H), 3.62 - 3.25 (m, 2H), 3.01 - 2.70 (m, 4H), 2.29 - 1.95 (m, 3H), 1.87 - 1.57 (m, 1H) ppm。MS：M/e 430 (M+1)+ 化合物1.45
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.13 - 6.86 (m, 4H), 6.72 - 6.27 (m, 3H), 6.26 - 5.59 (m, 4H), 5.52 - 5.14 (m, 1H), 4.73 - 3.46 (m, 5H), 3.41 - 3.24 (m, 1H), 3.04 - 2.68 (m, 4H), 2.38 - 1.97 (m, 3H), 1.91 - 1.66 (m, 1H) ppm。MS：M/e 412 (M+1)+
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.20所述的操作，製備化合物1.46至1.49。 化合物1.46
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 7.70-7.73 (dd,J = 2.0, 11.2 Hz, 1H), 7.21-7.25 (dd,J =7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 4H), 6.99-7.02 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.49-6.55 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.30-6.35 (m, 1H), 5.80-5.83 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.39-3.45 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 2H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.13-2.16 (m, 1H), 1.67-1.76 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 434。 化合物1.47
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 7.74 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 14.8, 8.2 Hz, 1H), 7.16-6.94 (m, 5H), 6.69 (s, 2H), 6.51-6.45 (m, 1H), 6.39-6.17 (m, 3H), 5.81 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 5.19 (t,J = 16.8 Hz, 2H), 3.42-3.40 (m, 1H), 2.99 (dd,J = 16.4, 4.0 Hz, 1H), 2.94-2.68 (m, 3H), 2.12 (d,J = 10.6 Hz, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H)。(ESI) m/e [M+1]+ 434。 化合物1.48
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 7.67 (dd,J = 8.8, 5.5 Hz, 1H), 7.15 (td,J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 4H), 6.76 (dd,J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.49 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 6.30 (dd,J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.80 (dd,J = 10.2, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.51-3.38 (m, 1H), 3.02 (dd,J = 16.5, 3.9 Hz, 1H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.81 (dd,J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.14 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 1.71 - 1.66(m, 1H)。(ESI) m/e [M+1]+ 434。 化合物1.49
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (s, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (s, 4H), 6.65 (s, 2H), 6.58 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (dd,J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.81 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.40 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.01 (dd,J = 16.6, 4.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.68 (m, 3H), 2.14 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H)。(ESI) m/e [M+1]+ 434。 化合物1.50
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.29 (s, 1H), 7.68-7.70 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 7.24-7.26 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.07-7.19 (m, 3H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.68 (s, 2H), 6.49-6.56 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.30-6.35 (m, 1H), 5.82-5.85 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.37-3.45 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.20-2.23 (m, 1H), 1.70-1.75 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 468。 化合物1.51：1-(2-丙烯醯氨基-4-氟苄基)-5-氨基-3-(8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺步驟A：N-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙醯胺
在0℃，歷時16小時，將5,6,7,8-四氫萘-1-胺(12.7 g, 86.2 mmol)在EtOH (40 mL)中的溶液滴至乙酸酐(17.6 g, 172.4 mmol)在無水EtOH (200 mL)中的溶液中。在旋轉蒸發儀上真空除去溶劑，得到 N-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙醯胺(16.3 g, 100%)，其為白色固體且該粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (ESI) m/e [M+1]+ 190 步驟B：N-(8-氧代-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙醯胺
將15 % MgSO4 (1.68 g在10 mL H2 O中的溶液)加至N-(5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙醯胺(1.9 g, 10 mmol)在丙酮(30 mL)中的懸浮液中，然後分若干份加入KMnO4 (4.74 g, 30 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，經矽藻土過濾，然後用DCM和水洗滌。將有機層分出，用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜(用己烷/乙酸乙酯1:5洗脫)進行純化，得到N-(8-氧代-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙醯胺(1.2 g, 60%)，其為黃色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ 204 步驟C：8-氯-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
在65℃將CuCl2 和特戊腈(tert-butyl nitrile) (495 mg, 4.8 mmol)在CH3 CN (15 mL)中的混合物用N-(8-氧代-5,6,7,8-四氫萘-1-基)乙醯胺(484 mg, 3 mmol)在CH3 CN (5 mL)中的溶液進行處理。10分鐘後，將混合物冷卻至室溫，然後在真空下除去溶劑。將殘餘物在水與EtOAc之間進行分配，將有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜(用己烷/乙酸乙酯1:10洗脫)進行純化，得到8-氯-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(0.36 g, 67%)，其為黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.32-7.33 (m, 2H), 7.16 (t,J =5.2 Hz, 1H), 2.97 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.69 (t,J =6.4 Hz, 2H), 2.07-2.13 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 181。 步驟D：8-氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯
將NaH (176 mg, 4.4 mmol)加至原甲酸甲酯(5 mL)中，然後向其中加入8-氯-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(0.36 g, 2 mmol)在原甲酸甲酯(5 mL)中的溶液。將混合物在100℃攪拌1小時，冷卻至室溫，傾入水中，用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，在真空下濃縮。將殘餘物通過矽膠色譜(用己烷/乙酸乙酯1:15洗脫)進行純化，得到8-氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯(0.28 g, 59%)，其為黃色油狀物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.94 (s, 1H), 7.29-7.31 (dd,J = 1.2, 8 Hz, 1H), 7.20 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.08-7.10 (dd,J = 1.2, 7.2 Hz,1H), 3.83 (s, 3H), 2.73-2.77 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 239。 步驟E：8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯
將三乙基矽烷(2 mL)加至8-氯-1-氧代-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯(0.28 g, 1.17 mmol)在三氟乙酸 (5 mL)中的溶液，然後將反應混合物在室溫攪拌16小時。在真空下除去溶劑，將與甲苯共沸混合物進行濃縮，得到8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯(0.31 g, ＞100%)，其為黃色油狀物。粗產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。MS (ESI) m/e [M+1]+ 225。 步驟F：8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸
將NaOH (0.28 g, 6.9 mmol)在H2 O (5 mL)中的溶液加至8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸甲酯(0.31 g, 1.38 mmol)在MeOH (10 mL)中的溶液中，然後將反應混合物在室溫攪拌1小時。在真空下除去有機物，用HCl水溶液將剩餘的水層酸化至pH 2-3。經由過濾收集固體，在真空下乾燥，得到8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸 (200 mg, 69%)，其為米色固體。該固體無需進一步純化即可用於下一步驟中 。MS (ESI) m/e [M-1]+ 209。 步驟G：2-((8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(羥基)亞甲基)丙二腈
向8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-甲酸 (200 mg, 0.95 mmol)在DCM (10 mL)中的混合物中加入HOBT (154 mg, 1.14 mmol)、EDCI (220 mg, 1.14 mmol)和Et3 N (192 mg, 1.9 mmol)，在室溫攪拌10分鐘後，向其中加入丙二腈(63 mg, 0.95 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16小時。在真空下除去溶劑，將殘餘物在EtOAc與飽和NaHCO3 水溶液之間進行分配。將有機層用NH4 Cl水溶液、1.25N H2 SO4 、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，在真空下濃縮，得到2-((8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基) (羥基)亞甲基)丙二腈(200 mg, 81%)，其為黃色固體。MS (ESI) m/e [M-1]+ 257。 步驟H：2-((8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈
將2-((8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基) (羥基)亞甲基)丙二腈(200 mg, 0.77 mmol)在原甲酸三甲酯(5 mL)中的反應混合物在100℃攪拌1小時，然後將其冷卻至室溫，在真空下除去溶劑。將粗產物用MeOH進行重結晶，得到2-((8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(120 mg, 57%)，其為黃色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.09 (t,J =7.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J =7.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 3H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 1H), 2.90-2.93 (m, 2H), 2.73-2.80 (m, 1H), 2.01-2.04 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 1H)。 步驟I：5-氨基-3-(8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
將水合肼(0.84 g, 16.8 mmol)加至2-((8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(2.3 g, 8.4 mmol)在EtOH (20 mL)中的懸浮液中，然後將反應混合物在室溫攪拌16小時。在真空下除去溶劑，將殘餘物用MeOH進行重結晶，得到5-氨基-3-(8-氯-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(2 g, 87%)，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ 273。
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.20所述的操作，使用步驟I的產物，製備化合物1.51。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.27 (s, 1H), 7.67-7.71 (dd,J =2.4, 11.6 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.09-7.16 (m, 2H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.72 (s, 2H), 6.46-6.53 (m, 1H), 6.33 (s, 2H), 6.28-6.33 (m, 1H), 5.75-5.78 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 2.80-2.95 (m, 2H), 2.67-2.74 (m, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 468。
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.10所述的操作，製備化合物1.52。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23-7.25 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 6.52-6.64 (m, 3H), 6.00-6.23 (m, 3H), 5.44-5.72 (m, 1H),4.18-4.36 (m, 1H), 3.89-4.06 (m, 2H), 3.39-3.55 (m, 3H), 3.07-3.15 (m, 1H), 2.67-2.94 (m,3H), 2.07 (m, 1H), 1.66-1.94 (m, 5H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 428。
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.11所述的操作，製備化合物1.53。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22-7.25 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 6.73-6.88 (m, 1H), 6.60(s, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.04-6.14 (m, 1H), 5.61-5.71 (m, 1H), 4.24-4.42 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 2H), 2.71-3.11 (m, 5H), 2.19-2.22 (m, 1H), 1.69-1.92 (m, 5H), 1.42-1.47 (m,1H), 1.23-1.25 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 428。
通過對掌性製備級HPLC將化合物1.53分成兩種對映異構的立體異構體化合物1.53a (峰1，R或S，在先峰)和化合物1.53b (峰2，S或R，在後峰)。
化合物1.53a：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23-7.25 (dd,J = 2.8, 6.4Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 6.73-6.88 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.24 (s, 2H), 6.04-6.14 (m, 1H), 5.61-5.71 (m, 1H), 4.16-4.42 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.71-3.07 (m, 6H), 2.20 (m,1H), 1.42-1.92 (m, 5H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 428。
化合物1.53b：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23-7.25 (dd,J =2.0, 7.6Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 6.73-6.88 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.24 (s,2H), 6.04-6.10(m, 1H), 5.62-5.71 (m, 1H), 4.16-4.42 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 2H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.71-3.07 (m, 6H), 2.20 (m,1H), 1.42-1.92 (m, 5H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 428。
分離條件如下所示。
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.14所述的操作，製備化合物1.54至1.60。 化合物1.54
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23-7.25 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 6.51-6.63 (m, 2H), 6.01-6.20 (m, 3H), 5.47-5.72 (m, 1H),4.23-4.43 (m, 1H), 3.88-4.14 (m, 2H), 3.38-3.78 (m, 4H), 3.16-3.19 (m, 3H), 2.67-3.05 (m, 4H), 1.75-2.23 (m, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 458。 化合物1.55
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23-7.25 (d,J =6.4Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 6.51-6.62 (m, 2H), 6.03-6.21 (m, 3H), 5.49-5.74 (m, 1H),5.08-5.33 (m, 1H), 4.34-4.59 (m, 1H), 3.82-4.21 (m, 3H), 3.35-3.47 (m, 3H), 2.67-3.04 (m,4H), 1.71-2.20 (m, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 446。 化合物1.56
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23-7.25 (d,J =6.8 Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 6.43-6.63 (m, 2H), 6.21-6.25 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.03-6.08 (s, 1H), 5.47-5.79 (m, 1H),4.49-4.67 (m, 1H), 3.73-4.17 (m, 4H), 3.35-3.42 (m, 1H), 2.66-3.05 (m, 5H), 2.32-2.49 (m, 1H), 2.17-2.29 (m, 1H), 1.68-1.77 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 464。 化合物1.57
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.20 - 7.07 (m, 3H), 6.81 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 6.18 - 5.97 (m, 1H), 5.77 - 5.54 (m, 1H), 4.50 - 3.90 (m, 3H), 3.43 (s, 1H), 3.15 - 2.71 (m, 6H), 2.17 - 2.01 (m, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 3H), 1.77 - 1.59 (m, 1H), 1.44 (s, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 428。 化合物1.58
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.21 - 7.05 (m, 3H), 6.82 (m, 1H), 6.59 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 6.17 - 5.98 (m, 1H), 5.74 - 5.53 (m, 1H), 4.46 - 3.89 (m, 3H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 3.14 - 2.73 (m, 6H), 2.19 - 2.03 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.44 (s, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 428。 化合物1.59
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38 (s, 1H), 7.18 - 6.92 (m, 4H), 6.57 (s, 2H), 6.23 - 5.93 (m, 3H), 5.57 (dd,J = 8.8, 3.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.02 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 1H), 3.06 - 2.68 (m, 4H), 2.12 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 1.69 (m, 1H), 0.74 (m, 2H), 0.65 - 0.55 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 380。 化合物1.60
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (s, 1H), 7.07 (s, 4H), 6.58 (s, 2H), 6.24-6.05 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 5.57 (dd,J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.38-3.36 (m, 1H), 3.02-2.77 (m, 4H), 2.28-2.26 (m, 2H), 2.19 - 1.99 (m, 3H), 1.91 - 1.52 (m, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 394。 化合物1.61：1-((1-(丙烯醯氨基甲基)環丙基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺步驟1：(1-(羥基甲基)環丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向1-氰基環丙烷甲酸乙酯(200 mg, 1.4 mmol)在THF (10 ml)中的溶液中加入氫化鋁鋰(273 mg, 7.2 mmol)。將反應混合物加熱至65℃並保持4小時，然後冷卻至0℃。加入水(10 ml)，過濾並用THF洗滌，加入(Boc)2 O (1.1當量)，在室溫攪拌2小時。通過製備級TLC (P/E=2:1)將其純化，得到白色固體(50 mg)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 5.11 (s, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.11 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 1.44 (d,J = 8.7 Hz, 9H), 0.44 (d,J = 6.0 Hz, 4H)。 步驟2：((1-((5-氨基-4-氰基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，歷時1小時，向(1-(羥基甲基)環丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(200 mg, 1.01 mmol)在DCM (10 ml)中的溶液中加入TEA (0.3 ml, 2.0 mmol)和MsCl (126 mg, 1.1 mmol)。加入10 ml NaHCO3 ，然後用EA (10 ml)萃取，以Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮，得到無色油狀物，將其直接用於下一步驟中。在60℃將粗產物溶於DMF (5 ml)中，加入5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(190 mg, 0.8 mmol)，然後將混合物60℃攪拌1小時。TLC顯示起始物質(SM)完全消耗。加入25 ml水，然後用EA (20 ml)萃取，將合併的有機層用鹽水(20 ml)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，在真空下蒸發，得到無色油狀物(400 mg)，將其通過製備級TLC (P/E=1:1)進行純化，得到白色固體(290 mg)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 422。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.11 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.05-2.90 (m, 5H), 2.84 (dd,J = 9.1, 5.4 Hz, 2H), 2.10 (d,J = 13.9 Hz, 1H), 1.84 (dd,J = 12.9, 8.6 Hz, 1H), 1.37 (m, 9H), 1.31 (s, 2H), 0.43 (dd,J = 23.2, 3.6 Hz, 4H)。 步驟3：5-氨基-1-((1-(氨基甲基)環丙基)甲基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將((1-((5-氨基-4-氰基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)環丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(290 mg)溶於CH3 SO3 H (6 ml)中。將反應混合物加熱至110℃並保持40分鐘。LC-MS顯示SM完全消耗。將混合物冷卻至5℃，加入NaHCO3 調至pH 7~8，用EA (10 ml)萃取，將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，在真空下蒸發，得到黃色固體(280 mg)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 340。 步驟4：1-((1-(丙烯醯氨基甲基)環丙基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在0℃向5-氨基-1-((1-(氨基甲基)環丙基)甲基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(280 mg, 0.83 mmol)在CH3 CN (10 ml)和水(10 ml)中的溶液中加入NaHCO3 (208 mg, 2.48 mmol)和丙烯醯氯(89 mg, 0.99 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌20分鐘。加入10 ml水，用EA (10 ml)萃取，以Na2 SO4 乾燥，然後在真空下濃縮。將殘餘物通過製備級TLC (DCM/MeOH=8:1)進行純化，得到白色固體(37 mg)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 394。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (d,J = 5.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.61 (s, 2H), 6.27 (dd,J = 17.0, 10.0 Hz, 1H), 6.09 (d,J = 17.0 Hz, 1H), 5.61 (d,J = 10.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.17 (d,J = 4.6 Hz, 2H), 3.04 - 2.72 (m, 4H), 2.12 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 1.81 - 1.66 (m, 1H), 0.53 (s, 2H), 0.40 (s, 2H)。 化合物1.62：1-((R)-2-丙烯醯氨基-3-環丙基丙基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺步驟1：(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環丙基丙酸
將(R)-2-氨基-3-環丙基丙酸(0.5 g, 3.9 mmol)懸浮在乙醇(8 ml)和水(4 ml)中，然後加入1N NaOH (5 ml)。將反應混合物冷卻至10℃，加入(Boc)2 O (950 mg, 4.3 mmol)在THF (4 ml)中的溶液，然後在室溫攪拌過夜。加入15 ml水，用叔丁基甲基醚(MTBE, 10 ml)洗滌，將水層用3M HCl酸化調至pH 4，用EA (15 ml)萃取。將合併的有機層以Na2 SO4 乾燥，在真空下蒸發，得到無色油狀物(640 mg)。 步驟2：(R)-1-環丙基-3-羥基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-環丙基丙酸(780 mg, 3.4 mmol)在THF (15 ml)中的溶液中加入TEA (0.6 ml, 4.1 mmol)和氯甲酸異丙酯(513 mg)。將反應混合物在室溫攪拌0.5小時，過濾並用THF洗滌，然後冷卻至0℃，加入NaBH4 (260 mg, 6.8 mmol)在水(1.5 ml)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2小時。加入20 ml水，然後用EA (20 ml)萃取，將合併的有機層用鹽水(20 ml)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，在真空下蒸發，得到白色固體(809 mg)。 步驟3：(R)-1-(5-氨基-4-氰基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環丙基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(R)-1-環丙基-3-羥基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(809 mg, 3.8 mmol)在DCM (20 ml)中的溶液中加入TEA (1.0 ml, 7.5 mmol)和MsCl (0.32 ml, 4.1 mmol)。反應混合物在0℃攪拌1小時。加入NaHCO3 (20 ml)，然後用DCM (20 ml)萃取，以Na2 SO4 乾燥，將其直接用於下一步驟中。將粗產物溶於DMF (6 ml)中，然後加入Cs2 CO3 (1.8 g, 7.5 mmol)和5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈(716 mg, 3.0 mmol)。將反應混合物加熱至60℃並保持2小時。將殘餘物通過製備級TLC (P/E=1:1)進行純化，得到白色固體(33 mg)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 436。 步驟4：5-氨基-1-((R)-2-氨基-3-環丙基丙基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈鹽酸鹽
將(R)-1-(5-氨基-4-氰基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環丙基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(500 mg)溶於HCl/二噁烷(5 ml)。反應混合物在室溫攪拌2小時。TLC顯示SM完全消耗。在真空下除去溶劑，得到白色固體(460 mg)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 336。 步驟5：5-氨基-1-((R)-2-氨基-3-環丙基丙基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向5-氨基-1-((R)-2-氨基-3-環丙基丙基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈鹽酸鹽(460 mg)在甲醇(15 ml)中的溶液中加入5M NaOH (5 ml)。將反應混合物冷卻至10℃，然後加入DMSO (1 ml)和30% H2 O2 (2 ml)。將混合物加熱至50℃並保持2小時。TLC顯示SM完全消耗。在真空下除去溶劑，用水(10 ml)稀釋，過濾，用水洗滌，在真空下乾燥，得到黃色固體(270 mg)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 354。 步驟6：1-((R)-2-丙烯醯氨基-3-環丙基丙基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在0℃向5-氨基-1-((R)-2-氨基-3-環丙基丙基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(170 mg, 0.48 mmol)在CH3 CN (10 ml)和水(8 ml)中的溶液中加入NaHCO3 (81 mg, 0.96 mmol)和丙烯醯氯(48 mg, 0.53 mmol)。反應混合物在0℃攪拌15分鐘。加入10 ml水，過濾，然後用水洗滌，得到白色固體，將其通過製備級TLC (DCM/MeOH=8:1)進行純化，得到白色固體(80 mg)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.21 - 8.09 (m, 1H), 7.16 (d,J = 2.8 Hz, 4H), 6.65 (s, 2H), 6.37 - 6.10 (m, 4H), 5.67 (dd,J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.25 (dd,J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 3.10 - 2.80 (m, 4H), 2.19 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.70 (m, 1H), 1.54 - 1.30 (m, 2H), 0.78 (d,J = 6.5 Hz, 1H), 0.51 - 0.37 (m, 2H), 0.21 - 0.13 (m, 1H), 0.01 (dt,J = 8.7, 4.8 Hz, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 408。
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對合成化合物1.62所述的操作，製備化合物1.63。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 (dd,J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 2.9 Hz, 4H), 6.65 (s, 2H), 6.34 - 6.11 (m, 4H), 5.67 (dd,J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.96 (d,J = 6.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.10 - 2.81 (m, 4H), 2.19 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.54 - 1.30 (m, 2H), 0.79 (s, 1H), 0.51 - 0.38 (m, 2H), 0.22-0.12 (m, 1H), 0.05-0.04 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 408。
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對合成化合物1.11所述的操作，製備化合物1.64。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23-7.25 (d,J =7.2Hz, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 6.59-6.68 (m, 4H), 6.23 (s, 2H), 3.94-4.39 (m, 3H), 3.32-3.51 (m, 2H), 2.71-3.19 (m, 8H), 2.21 (s,6H), 1.45-1.91 (m, 5H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 485。 化合物1.65：1-(((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：(2S,4S)-4-(二甲基氨基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2S,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(4.9 g, 18 mmol)在THF中的經攪拌溶液中加入NaBH4 (1.7 g, 45 mmol)和LiCl (1.67 g, 40 mmol)，接著滴加EtOH。加入後，將混合物在室溫攪拌16小時。將混合物濃縮，然後加入50 mL NaHCO3 水溶液，用CH2 Cl2 (50 mL x 3)萃取。將合併的萃取物用鹽水(50 mL x 2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到2.9 g粗產物。將1.6 g粗產物通過用CH2 Cl2 /MeOH (100:1 ~ 40:1)洗脫的柱色譜進行純化，得到標題產物(810 mg, 產率：32%)，其為淺黃色固體。MS：M/e 245 (M+1)+ 。 步驟B：(2S,4S)-4-(二甲基氨基)-2-甲醯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，在N2 下，將DMSO (400 mg, 5.1 mmol)在2 mL CH2 Cl2 中的溶液滴加至草醯氯(510 mg, 4 mmol)在2 mL CH2 Cl2 中的溶液中。攪拌10分鐘後，在-60℃以下慢慢加入步驟A的產物(250 mg, 1 mmol)在2 mL CH2 Cl2 中的溶液。混合物攪拌4小時。注射Et3 N (800 mg, 8 mmol)在2 mL CH2 Cl2 中的溶液，然後將混合物溫熱至室溫並再攪拌1小時。將混合物用20 mL CH2 Cl2 稀釋，用鹽水(20 mL x 3)洗滌，乾燥，濃縮至乾燥，得到粗產物(280 mg)，其為淺黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 243 (M+1)+ 。 步驟C：(2S,4S)-2-((E)-(2-(叔丁氧基羰基)亞肼基)甲基)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟B的產物(280 mg, 粗產物)和肼基甲酸叔丁酯(160 mg, 1.2 mmol)在MeOH (5 mL)中的混合物在室溫攪拌5小時。將混合物濃縮至乾燥，得到標題產物(380 mg, 粗產物)，其為淺黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 357 (M+1)+ 。 步驟D：(2S,4S)-2-((2-(叔丁氧基羰基)肼基)甲基)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室溫向步驟C的產物(380 mg, 粗產物)在混合溶劑AcOH/H2 O (1:1, 5 mL)中的經攪拌溶液中加入NaBH3 CN (160 mg, 2.6 mmol)，然後將混合物攪拌5小時。將混合物濃縮，然後加入10 mL NaOH水溶液(2M)，用CH2 Cl2 (10 mL x 5)萃取。將合併的萃取物用鹽水(10 mL x 3)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮至乾燥並通過用CH2 Cl2 /MeOH (50:1 ~ 30:1, 0.3% NH3 /MeOH)洗脫的柱色譜進行純化，得到標題產物(105 mg, 歷經3步產率：29%)，其為無色油狀物。MS：M/e 359 (M+1)+ 。 步驟E：(3S,5S)-5-(氰基甲基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺
在室溫向步驟D的產物(105 mg, 0.29 mmol)在EA (1 mL)中的經攪拌溶液中加入HCl/EA (5 mL, 5 M)，然後將混合物攪拌5小時。將混合物濃縮至乾燥，加入20 mL EA，然後將混合物再次濃縮，除去殘餘HCl，得到標題產物(86 mg, 產率：96%)，其為白色固體。MS：M/e 159 (M+1)+ 。 步驟F：5-氨基-1-(((2S,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-基)甲基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
在室溫向步驟E的產物(86 mg, 0.28 mmol)和2-(甲氧基(1,2,3,4-四氫萘-2-基)亞甲基)丙二腈(68 mg, 0.29 mmol)在EtOH (2 mL)中的混合物中加入Et3 N (200 mg, 2 mmol)，然後將混合物攪拌3小時。將混合物濃縮至乾燥，得到標題產物(158 mg, 粗產物)，其為暗棕色固體，直接用於下一步驟中。MS：M/e 365 (M+1)+ 。 步驟G：5-氨基-1-(((2S,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-基)甲基)-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟F的產物(158 mg, 粗產物)在MeSO3 H (5 mL)中的溶液在70℃加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，然後滴加NaOH水溶液至pH~9。將混合物用CH2 Cl2 (20 mL x 5)萃取。將合併的萃取物用鹽水(20 mL x 3)洗滌，乾燥，濃縮至乾燥，得到粗產物(145 mg)，其為棕色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 383 (M+1)+ 。 步驟H：1-(((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫向步驟G的產物(145 mg, 粗產物)和NaHCO3 (100 mg, 1.2 mmol)在混合溶劑MeCN/H2 O (1:1, 4 mL)中的混合物中滴加丙烯醯氯(25 mg, 0.28 mmol)在MeCN (1 mL)中的溶液。混合物攪拌2小時。加入EA (10 mL)，將混合物用鹽水(5 mL x 3)洗滌，乾燥，濃縮至乾燥，然後將所得殘餘物通過製備級TLC (CH2 Cl2 /MeOH=12:1, 0.5%的NH3 /MeOH)和製備級HPLC進行純化，得到標題產物(18 mg, 歷經3步產率：15%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.10 - 6.98 (m, 4H), 6.65-6.25 (m, 3H), 6.20 - 6.02 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.65 (s, 1H), 4.34 - 3.69 (m, 4H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 3.01 - 2.72 (m, 5H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.13 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H)。MS：M/e 437 (M+1)+ 。 化合物1.65a：1-(((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：5-氨基-1-(((2S,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-基)甲基)-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
在室溫向(3S,5S)-5-(氰基甲基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(190  mg, 0.63 mmol)和(R)-2-(甲氧基(1,2,3,4-四氫萘-2-基)亞甲基)丙二腈(165 mg, 0.69 mmol)在EtOH (5 mL)中的混合物加入Et3 N (600 mg, 2 mmol)，然後將混合物攪拌3小時。濃縮混合物。將殘餘物用10 mL CH2 Cl2 稀釋，用鹽水(50 mL x 3)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到標題產物(280 mg, 粗產物)，其為暗棕色固體，直接用於下一步驟中。MS：M/e 365 (M+1)+ 。 步驟B：5-氨基-1-(((2S,4S)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-基)甲基)-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟A的產物(280 mg, 粗產物)在MeSO3 H (5 mL)中的溶液在70℃加熱3小時。將混合物冷卻至室溫，然後滴加NaOH水溶液至pH~9。將混合物用CH2 Cl2 (20 mL x 5)萃取。將合併的萃取物用鹽水(20 mL x 3)洗滌，乾燥，然後濃縮，得到粗產物(170 mg)，其為棕色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 383 (M+1)+ 。 步驟C：1-(((2S,4S)-1-丙烯醯基-4-(二甲基氨基)吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在室溫向步驟B的產物(170 mg, 粗產物)和NaHCO3 (180 mg, 1.2 mmol)在混合溶劑MeCN/H2 O (1:1, 5 mL)中的混合物中滴加丙烯醯氯(40 mg, 0.45 mmol)在MeCN (1 mL)中的溶液。將混合物攪拌2小時。加入EA (20 mL)，將混合物用鹽水(10 mL x 3)洗滌，乾燥，然後濃縮。將所得殘餘物通過製備級HPLC進行純化，得到標題產物(45 mg, 歷經3步產率：16%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , 80℃) δ 7.05 (s, 4H), 6.75-6.25 (m, 3H), 6.20 - 6.02 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.75 - 5.45 (m, 1H), 4.45 - 3.69 (m, 4H), 3.45 - 3.25 (m, 1H), 3.01 - 2.72 (m, 5H), 2.66 - 2.50 (m, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.13 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 2H)。MS：M/e 437 (M+1)+ 。ee：100%, 保留時間：9.662分鐘。
對掌性分析條件如下所示。
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對合成化合物1.65a所述的操作，製備化合物1.66a。
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (s, 4H), 6.70 - 6.50 (m, 3H), 6.27 - 5.98 (m, 3H), 5.81 - 5.40 (m, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 1H), 4.06 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.49 (m, 1H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 3.08 - 2.72 (m, 4H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 7H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.63 (m, 2H)ppm。MS：M/e 437 (M+1)+ 。 化合物1.67a：1-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟A：2-氯-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽
在0℃向2-(二甲基氨基)乙醇(2.0 g, 22.5 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中滴加亞硫醯氯(3.5 g, 29.3 mmol)。然後將反應混合物在室溫攪拌過夜。除去溶劑，將殘餘物懸浮於PE:EA 10:1 (50 mL)中。過濾混合物，然後收集固體並乾燥，得到產物(3.2 g, 產率：100%) 步驟B：(2S,4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
在0℃向(2S,4R)-4-羥基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(4.3 g, 17.5 mmol)在DMF (50 mL)中的溶液中加入NaH (1.75 g, 43.8 mmol)。將反應混合物在0℃攪拌15分鐘。然後在0℃加入步驟A的產物(3.0 g, 21 mmol)。溫熱至室溫，將混合物在室溫攪拌過夜。在0℃將反應混合物用H2 O (20 mL)淬滅。將混合物用H2 O (50 mL)稀釋，然後用DCM (50 mL x 3)萃取。將合併的萃取物用鹽水(50 mL x 2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮，得到產物，將其通過用CH2 Cl2 /MeOH (10:1)洗脫的柱色譜進行純化，得到標題產物(650 mg, 產率：12%)，其為淺黃色固體。MS：M/e 317 (M+1)+ 。 步驟C：(2S,4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向步驟B的產物(650 mg, 2.0 mmol)在THF (6 mL)中的經攪拌溶液中加入NaBH4 (190 g, 5.0 mmol)和LiCl (187 g, 4.4 mmol)，接著滴加EtOH (4 mL)。加入後，將混合物在室溫攪拌2天。濃縮混合物，然後將混合物懸浮於DCM (50 mL)中。過濾混合物，然後將濾液濃縮，得到粗產物，將其通過用CH2 Cl2 /MeOH (20:1)洗脫的柱色譜進行純化，得到標題產物(300 mg, 產率：50%)，其為黃色油狀物。MS：M/e 289 (M+1)+ 。 步驟D：(2S,4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-甲醯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃，在N2 下，向草醯氯(635 mg, 5 mmol)在2 mL CH2 Cl2 中的溶液中滴加DMSO (468 mg, 6 mmol)在2 mL CH2 Cl2 中的溶液。攪拌10分鐘，在-60℃下慢慢加入步驟C的產物(300 mg, 1 mmol)在2 mL CH2 Cl2 中的溶液。混合物攪拌2小時。注射Et3 N (800 mg, 8 mmol)在2 mL CH2 Cl2 中的溶液，將混合物溫熱至室溫，然後再攪拌1小時。將混合物用10 mL H2 O稀釋，用DCM (15 mL x 5)萃取，乾燥，濃縮至乾燥，得到粗產物(410 mg)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 287 (M+1)+ 。 步驟E：(2S,4R)-2-((E)-(2-(叔丁氧基羰基)亞肼基)甲基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將步驟D的產物(410 mg, 粗產物)和肼基甲酸叔丁酯(132 mg, 1.0 mmol)在MeOH (5 mL)中的混合物在室溫攪拌5個過夜(5 overnight)。將混合物濃縮至乾燥，得到標題產物(500 mg, 粗產物)，其為黃色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 401 (M+1)+ 。 步驟F：(2S,4R)-2-((2-(叔丁氧基羰基)肼基)甲基)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室溫向步驟E的產物(500 mg, 粗產物)在混合溶劑AcOH/H2 O (1:1, 4 mL)中的經攪拌溶液中加入NaBH3 CN (95 mg, 1.5 mmol)，然後將混合物攪拌3小時。濃縮混合物，用NaOH水溶液(2M)將殘餘物調至pH=8-9。然後將混合物用CH2 Cl2 (10 mL x 5)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮至乾燥，然後通過用CH2 Cl2 /MeOH (25:1, 0.3%的NH3 /MeOH)洗脫的柱色譜進行純化，得到標題產物(260 mg, 歷經3步產率：65%)，其為無色油狀物。MS：M/e 403 (M+1)+ 。 步驟G：2-(((3R,5S)-5-(氰基甲基)吡咯烷-3-基)氧基)-N,N-二甲基乙胺鹽酸鹽
在室溫向步驟D的產物(260 mg, 0.65 mmol)在EA (1 mL)中的經攪拌溶液中加入HCl/EA (5 mL, 5 M)，然後將混合物攪拌2小時。將混合物濃縮至乾燥，得到標題產物(360 mg, 產率：100%)，其為白色固體。MS：M/e 203 (M+1)+ 。 步驟H：5-氨基-1-(((2S,4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
在室溫向步驟E的產物(360 mg, 0.65 mmol)和(R)-2-(甲氧基(1,2,3,4-四氫萘-2-基)亞甲基)丙二腈(155 mg, 0.65 mmol)在EtOH (5 mL)中的混合物中加入Et3 N (0.5)，然後將混合物攪拌1小時。將混合物濃縮至乾燥，然後通過用CH2 Cl2 /MeOH (10:1, 0.3%的NH3 /MeOH)洗脫的柱色譜進行純化，得到標題產物(150 mg, 粗產物)，其為黃色固體。MS：M/e 409 (M+1)+ 。 步驟I：5-氨基-1-(((2S,4R)-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將步驟H的產物(150 mg, 粗產物)在MeSO3 H (5 mL)中的溶液在70℃加熱3小時。將混合物冷卻室溫，然後在0℃滴加NaOH水溶液(2N)調至pH~8。將混合物用CH2 Cl2 (15 mL x 5)萃取。將合併的萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥，濃縮至乾燥，得到粗產物(110 mg, 粗產物)，其為棕色油狀物，直接用於下一步驟中。MS：M/e 427 (M+1)+ 。 步驟J：1-(((2S,4R)-1-丙烯醯基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-((R)-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在0℃向步驟I的產物(110 mg, 粗產物)和NaHCO3 (87 mg, 1.0 mmol)在混合溶劑MeCN/H2 O (1:1, 4 mL)中的混合物中滴加丙烯醯氯(24 mg, 0.26 mmol)在MeCN (1 mL)中的溶液。混合物攪拌10分鐘。加入EA (50 mL)，將混合物用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥，濃縮至乾燥，然後將所得殘餘物通過製備級HPLC進行純化，得到標題產物(5 mg, 歷經3步產率：2%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07 (s, 4H), 6.71 - 6.50 (m, 2H), 6.26 - 5.99 (m, 3H), 5.76 - 5.42 (m, 1H), 4.51 - 4.22 (m, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 1H), 3.64 - 3.49 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 3H), 3.04 - 2.76 (m, 4H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.15 - 1.65 (m, 12H)。MS：M/e 481 (M+1)+ 。實施例 2 ：化合物 2.1 至 2.11 的合成 化合物2.1：1-(2-丙烯醯氨基苄基)-5-氨基-3-(6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]環輪烯-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.20所述的操作，製備化合物2.1。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.41 (br.s, 1H), 7.62 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.02 (m, 6H), 6.78 - 6.50 (m, 3H), 6.29 (d,J = 18.4 Hz, 1H), 5.79 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.18 (d,J = 9.2 Hz, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 3H), 2.17 - 1.78 (m, 3H), 1.40 (d,J = 14.0 Hz, 1H)ppm。MS：M/e 430 (M+1)+ 化合物2.2：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]環輪烯-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.14所述的操作，製備化合物2.2。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16 - 7.00 (m, 4H), 6.56 (br.s, 1H), 6.43 - 5.95 (m, 3H), 5.80 - 5.38 (m, 2H), 4.45 - 4.18 (m, 1H), 4.12 - 3.85 (m, 2H), 3.49 (br.s, 2H), 3.16 - 2.68 (m, 5H), 2.13 - 2.01 (m, 2H), 1.84 (s, 5H), 1.53 - 1.33 (m, 1H)ppm。MS：M/e 408 (M+1)+ 化合物2.3：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(6,7,8,9-四氫-5H-苯並[7]環輪烯-6-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.15所述的操作，製備化合物2.3。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.23 - 7.00 (m, 4H), 6.95 - 6.72 (m, 1H), 6.48 (br.s, 2H), 6.21 - 6.01 (m, 1H), 5.77 - 5.60 (m, 1H), 4.41 - 3.97 (m, 3H), 3.44 - 2.67 (m, 7H), 2.16 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.72 (m, 5H), 1.45 - 1.36 (m, 2H)ppm。MS：M/e 408 (M+1)+ 化合物2.4：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺步驟A：4-(2-甲醯基苯氧基)丁酸乙酯
在室溫向2-羥基苯甲醛(122 g, 1.0mol)和4-溴丁酸乙酯(195 g, 1.0mol)在DMF (500 mL)中的溶液中加入Cs2 CO3 (325 g, 1.0mol)，將反應混合物在室溫攪拌3小時。將混合物用H2 O (1500 mL)淬滅，加入EA (1500 mL)，將有機層用鹽水(500 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到黃色油狀物(W=224 g, Y=95%)，無需進一步純化即可將其用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 7.62-7.70(m, 2H), 7.22 (d, 1H,J =8.4 Hz),7.07 (t, 1H,J =7.2 Hz), 4.16 (t, 2H,J =6.0 Hz), 4.05 (q, 2H,J =7.2 Hz), 2.50-2.51 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H)和1.15-1.19 (q, 3H,J =7.2 Hz)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 237 步驟B：2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸甲酯
在50℃向4-(2-甲醯基苯氧基)丁酸乙酯(32 g, 135 mmol)在碳酸二甲酯(600 mL)中的溶液中滴加CH3 ONa (5.4 M在MeOH中的溶液) (30 mL, 162 mmol)，將其在50℃再攪拌2小時。將混合物用H2 O (600 mL)淬滅，加入EA (600 mL；將有機層用鹽水(200 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮。將殘餘物溶於EA/MeOH (100 mL/100 mL)中，然後加入10%鈀/碳(含水50%, 5.0g)，將反應混合物與H2 在1.5Mpa的壓力下進行氫化反應並反應過夜。經由過濾除去催化劑，濃縮濾液。將殘餘物通過使用PE/EA(1:5-1:10)作為洗脫劑的矽膠色譜進行純化，得到19.0 g (Y=68%)產物，其為黃色油狀物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.22 (m, 2H), 6.92-7.01 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 1H), 3.74-3.79 (m,2H), 3.61 (s, 3H), 2.96-2.97 (m, 2H)和1.99-2.13 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 207 步驟C：2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸
在5℃-10℃向2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸甲酯(19.0g , 92.2 mmol)在MeOH/H2 O(150 mL/ 50 mL)中的溶液中加入氫氧化鋰(13.8 g, 276.6 mmol)，將混合物在室溫攪拌5小時。然後減壓除去溶劑。用1N HCl將殘餘物酸化調至pH=3-4，過濾沉澱物，得到白色固體，將其以紅外箱進行乾燥(W=17.0 g, Y=96%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.36 (s, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 6.92-7.00 (m, 2H), 4.14-4.24 (m, 1H), 3.73-3.78 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 2H)和1.99-2.13 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 193 步驟D：2-(羥基(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)亞甲基)丙二腈
將2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸(24.6 g, 128 mmol)懸浮在EA (200 mL)中，然後加入HOBt (19.0 g, 141 mmol)，將混合物在室溫攪拌0.5小時，然後加入Et3 N (38.8 g, 384 mmol)，將反應混合物再攪拌0.5小時，然後加入EDCI (27.09 g, 141 mmol)，將混合物再攪拌0.5小時，然後滴加丙二腈(9.3 g, 141 mmol)。反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用H2 O淬滅，加入EA (200 mL)，用NaHCO3 水溶液(500 mL)洗滌，然後將有機層與H2 SO4 水溶液(25g/200 mL H2 O)攪拌3小時，然後將其直接濃縮，得到黃色油狀物，其為粗產物(w=27.0 g, Y=88%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 241。 步驟E：5-氨基-3-(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈
將2-(羥基(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)亞甲基)丙二腈(27.0 g, 112.5 mmol)溶於三甲氧基甲烷(600 mL)中，將反應混合物加熱至100℃並保持5小時。減壓除去溶劑，得到粗產物，將其溶於EtOH (100 mL)中，然後在5℃-10℃加入水合肼(6.12 g, 123.75 mmol)並保持0.1小時。反應混合物在室溫攪拌過夜，然後減壓除去溶劑。將殘餘物通過使用EA (V=1.0L)作為洗脫溶劑的矽膠色譜進行純化，得到21.0 g (Y=73%)產物，其為黃色油狀物。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.66 (s,1H),7.14-7.20 (m, 2H), 6.94-7.01 (m, 2H), 6.30 (s, 2H), 4.37-4.40 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.85-2.89 (m, 2H)和2.06-2.23 (m, 2H)。 步驟F：5-氨基-3-(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將5-氨基-3-(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲腈(4.7 g, 18.5 mmol)在H3 PO4 (60 mL)中的溶液在130℃攪拌1小時。LC/MS顯示反應完全。將混合物傾入冰水中，然後用NaOH水溶液調節pH＞8。將混合物用EtOAc (100 mL× 3)萃取，用Na2 SO4 乾燥，過濾，然後濃縮得到粗產物，將其通過用EtOAc (3 L)洗脫的矽膠(150 g)柱色譜進行純化，得到產物(2 g, 40%)，其為棕色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ 273。 步驟G：(3R)-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯
向5-氨基-3-(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(600 mg, 2.21 mmol)在DMF (30 mL)中的溶液中加入(S )-3-(甲苯磺醯基氧基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(BL-1, 1.6 g, 4.42 mmol)和Cs2 CO3 (1.44 g, 4.42 mmol)。將混合物在70℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，在真空中除去溶劑。向殘餘物中加入H2 O (50 mL)，用EtOAc (50 mL× 3)萃取。將有機層通過用EtOAc (1 L)洗脫的矽膠(50 g)柱色譜進行純化，得到產物(200 mg, 20%)，其為棕色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ 456。 步驟H：5-氨基-1-((R)-呱啶-3-基)-3-(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向(3R)-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(2, 3, 4, 5-四氫苯並[b]-氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(200 mg, 0.44 mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中加入CF3 CO2 H (2 mL)，然後攪拌30分鐘。TLC顯示反應完成。用飽和NaHCO3 調節混合物pH＞ 8。將水層用DCM (20 mL)萃取，用Na2 SO4 乾燥，過濾，然後濃縮，得到產物(390 mg, 250%)，其為棕色油狀物，無需進一步純化即可將其用於下一步驟中。 步驟I：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在0℃向5-氨基-1-((R)-呱啶-3-基)-3-(2, 3, 4, 5-四氫苯並[b] 氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(390 mg, 1.1 mmol)和Et3 N (2ml)在DCM中的溶液中慢慢滴加丙烯醯氯(99 mg, 1.1 mmol)。將混合物在0℃攪拌2分鐘，用H2 O (30 ml)淬滅，用DCM (30 ml × 2)萃取，用Na2 SO4 乾燥，過濾，然後濃縮，得到粗產物，將其通過製備級HPLC進行純化，得到產物(46.32 mg, 10%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.11-7.18 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H), 6.73-6.89 (m,1H), 6.56 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 6.04-6.15 (m, 1H), 5.61-5.71(m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 3.94-4.27 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.27-3.45 (m, 2H), 2.80-3.12 (m, 4H), 1.83-2.12 (m, 5H), 1.34-1.47 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 410。
通過對掌性製備級HPLC將化合物2.4分成兩種立體異構體(在先峰化合物2.4a和在後峰化合物2.4b)。對掌性分離條件如下所示： 化合物2.5：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物2.4所述的操作，製備化合物2.5。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.11-7.16 (m,2H), 6.92-6.99 (m, 2H), 6.55-6.93 (m,1H), 6.36 (s, 2H), 6.17-6.19 (m,1H), 6.96 (s, 2H), 5.64-5.69 (m, 1H), 4.36-4.41(m, 1H), 4.21-4.23 (m, 1H), 4.04-4.07 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.45-3.47 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 2.12-2.15 (m, 1H)和1.76-1.83 (m, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 410。 化合物2.6：1-(2-丙烯醯氨基苄基)-5-氨基-3-(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物1.20所述的操作，製備化合物2.6。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16(s, 1H), 7.69 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 7.6Hz, 1H), 7.11-7.17(m, 3H), 6.93-7.00 (m,3H), 6.49-6.64 (m, 3H), 6.29-6.34 (m, 3H), 5.81 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.36-4.40 (m, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.29-3.32 (m, 1H), 2.89-3.07 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 432。 化合物2.7：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺步驟A：4-氟-2-羥基苯甲醛
向3-氟苯酚(5 mL, 51 mmol)、無水氯化鎂(14.1 g, 372 mmol)在250 mL乙腈中的混合物中加入三乙胺(34 mL, 190 mmol)和多聚甲醛(11 g, 372 mmol)。然後將混合物加熱至迴流並保持5小時。冷卻至室溫後，加入250 mL 5% HCl水溶液，用EA (100 mL×2)萃取。將合併的有機層用5% HCl水溶液(100 mL×2)、鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮，通過柱色譜進行純化，得到期望產物(2.7 g)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 11.36 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H) 步驟B：4-(5-氟-2-甲醯基苯氧基)丁酸乙酯
將4-氟-2-羥基苯甲醛(2.7 g, 19.3 mmol)、4-溴丁酸乙酯(4.0 g, 20.5 mmol)和K2 CO3 (3.5 g, 25.4 mmol)在DMF (30 mL)中的混合物加熱至80℃並保持2小時，冷卻至室溫後，將混合物傾入水(200 mL)中，用EA (100 mL×2)萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，濃縮，然後通過柱色譜進行純化，得到產物(4.8 g)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 7.76 (dd,J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.15 (dd,J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (dd,J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.17 (t,J = 6.4 Hz, 2H), 4.06 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.04-2.06 (m, 2H), 1.17 (t,J = 7.2 Hz, 3H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 255。 步驟C：(E)-8-氟-2,3-二氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸甲酯
在50℃向4-(5-氟-2-甲醯基苯氧基)丁酸乙酯(3.81 g, 15 mmol)在碳酸二甲酯(30 mL)中溶液中加入CH3 ONa(5.4 M在MeOH中的溶液) (3.0 mL, 15 mmol)。反應混合物在50℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，將混合物用EA (100 mL)和H2 O (100 mL)淬滅，將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到黃色油狀物，其為粗產物(w=3.0 g, Y=90%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 223。 步驟D：8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸甲酯
將(E)-8-氟-2,3-二氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸甲酯(3.0 g, 13.5 mmol)溶於MeOH (30 mL)中，然後加入10%鈀/碳(含水50%，5.0 g)，將反應混合物與氫氣在1.5 Mpa的壓力下進行氫化反應過夜。除去催化劑，濃縮濾液，得到黃色油狀物，其為粗產物(w=2.8 g, Y=93%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 225。 步驟E：8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸
在5℃-10℃向8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸甲酯(2.8 g, 12.5 mmol)在MeOH/ H2 O (20 mL/20 mL)中的溶液中加入氫氧化鋰(1.76 g, 62.5 mmol)，將混合物在室溫攪拌3小時。然後減壓除去溶劑。用1N HCl將殘餘物酸化調至pH=2-4，收集沉澱物，得到白色固體，將其用紅外箱進行乾燥(W=1.8 g, Y=69%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 211. 步驟F：2-((8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)(羥基)亞甲基)丙二腈
將8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸(1.8 g, 8.6 mmol)懸浮在EA(50 mL)中，然後加入HOBt (1.16 g, 8.6 mmol)，將混合物在室溫攪拌0.5小時，然後加入Et3 N (1.74g,17.2 mmol)，將反應混合物再攪拌0.5小時，然後加入EDCI (1.65 g, 8.6 mmol)。將混合物再攪拌0.5小時後，加入丙二腈(577 mg, 8.6 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用EA (150 mL)淬滅，用H2 O (100 mL)萃取，然後將有機層與H2 SO4 水溶液(10g/100 mL H2 O)攪拌3小時，然後直接濃縮，得到黃色油狀物，其為粗產物(w=2.7 g, Y=100%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 259。 步驟G：2-((8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈
將2-((8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(2.70 g, 10.5 mmol)溶於三甲氧基甲烷(30 mL)中，在N2 環境下將反應混合物加熱至100℃並保持3小時。減壓除去溶劑。將殘餘物通過用EA/PE(1:5-1:2)作為洗脫溶劑的矽膠色譜進行純化，得到產物(1.5 g,Y=53%)，其為黃色油狀物。MS (ESI) m/e [M+1]+ 273。 步驟H：5-氨基-3-(8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將2-((8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)(甲氧基)亞甲基)丙二腈(1.5 g, 5.5 mmol)溶於EtOH (10 mL)中，然後歷時0.1小時在5℃-10℃加入水合肼(1.38 g, 27.5 mmol)。反應混合物在室溫攪拌4小時。減壓除去溶劑，得到粗產物，然後將其懸浮在甲磺酸(10 mL)中，將反應混合物加熱至85℃並保持0.5小時，用冰/水 (100 mL)淬滅，然後用NaOH水溶液中和調至pH=7-9，用EA (50 mL×2)萃取，然後用鹽水(100 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到產物，其為白色固體(800 mg, Y=50%)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 291。 步驟I：(3R)-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯：
將5-氨基-3-(8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(290 mg, 1 mmol), (S)-3-(甲苯磺醯基氧基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(710 mg. 2 mmol)和Cs2 CO3 (650 mg, 2 mmol)懸浮在DMF(10 mL)中，然後將反應混合物加熱至70℃並保持過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用EA (100 mL)/H2 O (50 mL)淬滅，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮。將殘餘物通過用EA作為洗脫溶劑的矽膠色譜進行純化，得到期望產物(200 mg, Y=42%)，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ 474。 步驟J：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b] 氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將(3R)-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(200 mg, 0.42 mmol)懸浮在DCM/TFA (3 mL/1 mL)中，將反應混合物在室溫攪拌2小時，然後減壓除去溶劑。將殘餘物溶於CH3 CN/H2 O中，然後加入NaHCO3 (84 mg, 1.26 mmol)和丙烯醯氯(38 mg, 0.42 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3小時，然後用EA (50 mL)/H2 O (50 mL)淬滅，將有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮。將殘餘物通過製備級HPLC進行純化，得到白色固體(w=30 mg, Y=17%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16-7.20 (m,1H), 6.78-6.83 (m, 3H), 6.60 (s, 2H), 6.05-6.10 (m, 3H), 5.63-5.71 (m,1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.74-4.06 (m, 3H), 3.27-3.29 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 4H) ,1.83-2.11 (m, 5H)和1.23 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 428。 化合物2.8：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺步驟A：(2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將5-氨基-3-(8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物2.7合成中步驟H的產物, 500 mg, 1.72 mmol)、(S)-2-(甲苯磺醯基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(BL-2, 1.22g. 3.44 mmol)和Cs2 CO3 (1.22g, 2 mmol)懸浮在DMF(10 mL)中，然後將混合物加熱至70℃並保持過夜。冷卻至室溫後，將反應混合物用EA (100 mL)/H2 O (50 mL)淬滅，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮。將殘餘物通過用EA:PE (1:1-50:1)作為洗脫溶劑的矽膠色譜進行純化，得到產物(250 mg, Y=31%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16-7.20 (br.s, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 6.04 (s,2H), 4.3-4.42 (m, 1H), 3.74-3.95 (m, 3H), 3.27-3.29 (m, 2H), 2.94-3.18 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.72 (m, 3H)和1.23(m, 9H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 474。 步驟B：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將(2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(8-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b] 氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(250 mg, 0.53 mmol)懸浮在DCM/TFA (3 mL/1 mL)中，將混合物在室溫攪拌2小時。然後減壓除去溶劑。將殘餘物溶於CH3 CN/H2 O中，加入NaHCO3 (89 mg, 1.06 mmol)和丙烯醯氯(48 mg, 0.53 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，然後用EA (50 mL)/H2 O (50 mL)萃取，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮。將殘餘物通過製備級HPLC進行純化，得到產物(w=80 mg, Y=35%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.15-7.18 (m, 1H), 6.70-6.83 (m, 2H), 6.51-6.62 (m, 3H), 6.05-6.22 (m, 3H), 5.48-5.74 (m,1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.77-4.17 (m, 4H), 3.31-3.49 (m, 3H), 2.95-3.01 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 2H)和1.78-1.79 (m, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 428。 化合物2.9：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺步驟A：4-(4-氟-2-甲醯基苯氧基)丁酸甲酯
在室溫，歷時1小時，向5-氟-2-羥基苯甲醛(42 g, 0.3mol)和4-溴丁酸乙酯(58.5 g, 0.3mol)在DMF (500 mL)中的溶液加入Cs2 CO3 (117 g, 0.36mol)，將反應混合物在室溫攪拌3小時。將反應混合物用EA( 600 mL)和H2 O (1500 mL)淬滅，將有機層用鹽水(500 mL×2)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到產物，其為黃色油狀物(W=75 g, Y=98%)，無需進一步純化即可將其用於下一步驟中。MS (ESI) m/e [M+1]+ 241。 步驟B：7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸甲酯
在50℃向4-(4-氟-2-甲醯基苯氧基)丁酸甲酯(75 g, 135 mmol)在碳酸二甲酯(1000 mL)中的溶液中加入CH3 ONa (5.4 M在MeOH中的溶液) (60 mL, 325 mmol)。將反應混合物在50℃攪拌2小時。將混合物用EA (500 mL)和H2 O (500 mL)淬滅，將有機層用鹽水(500 mL)洗滌，然後濃縮。將殘餘物用MeOH (500 mL)進行溶解，加入10%鈀/碳(含水50%, 6.5 g)。將反應混合物與氫氣在1.5 Mpa壓力下進行氫化反應過夜。除去催化劑，濃縮濾液，得到產物(50.0 g, Y=68%)，其為黃色油狀物，無需進一步純化即可將其用於下一步驟中。MS (ESI) m/e [M+1]+ 225。 步驟C：7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸
在5-10℃向7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸甲酯(50g , 223 mmol)在MeOH/H2 O (500 mL/100 mL)中的溶液中加入氫氧化鋰(17.86 g, 446 mmol)，將混合物在室溫攪拌過夜。然後減壓除去溶劑。將殘餘物用6N HCl酸化調至pH=3-4，用EA (500 mL×2)萃取，將有機層用鹽水(500 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮，得到粗產物(W=31 g, Y=67%)，其為白色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ 211。 步驟D：2-((7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)(羥基)亞甲基)丙二腈
將7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-甲酸(31 g, 147.6 mmol)懸浮在EA (200 mL)中，然後加入HOBt (19.9 g, 147.6 mmol)。將混合物在室溫攪拌0.5小時，然後加入Et3 N (44.7 g, 443 mmol)。將反應混合物在攪拌0.5小時，然後加入EDCI (28.3 g, 147.6 mmol)。將混合物再攪拌0.5小時後，加入丙二腈(9.74 g, 147.6 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將反應混合物用EA (200 mL)淬滅，用H2 O (100 mL)洗滌，將有機層與H2 SO4 水溶液(40g/400 mL H2 O)攪拌3小時，然後直接濃縮，得到粗產物(w=21 g, Y=55%)，其為黃色油狀物。MS (ESI) m/e [M+1]+ 259。 步驟E：5-氨基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將2-((7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)(羥基)亞甲基)丙二腈(21 g, 81.4 mmol)溶於三甲氧基甲烷(150 mL)中，將反應混合物在N2 環境下加熱至100℃並保持4小時。冷卻至室溫後，減壓除去溶劑。將殘餘物通過用EA:PE (1:5-1:2)作為洗脫溶劑的矽膠色譜進行純化，得到中間體化合物(18 g, Y=82%)，其為白色固體。然後將該混合物溶於EtOH (100 mL)中，歷時0.1小時，在5℃-10℃加入水合肼(8.14 g, 162.8 mmol)。 將反應混合物在室溫攪拌4小時。減壓除去溶劑，得到產物(16 g, 2步產率為73%)，其為黃色固體。MS (ESI) m/e [M+1]+ 273。 步驟F：5-氨基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將5-氨基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(16 g, 59 mmol)懸浮在甲磺酸(60 mL)中，將反應混合物加熱至85℃並保持0.5小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用冰/水(500 mL)淬滅，然後用NaOH水溶液中和調至pH=7-9，用EA (250 mL×2)萃取，然後用鹽水(200 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮。將殘餘物通過用EA:MeOH (100:1-50:1)作為洗脫溶劑的矽膠色譜進行純化，得到產物(9.0 g, Y=57%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.59 (br.s, 1H), 6.91-7.04 (m, 3H), 6.60 (s, 2H), 5.49 (br.s, 2H), 4.36-4.39 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 2H)和0.82-0.85 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 291。 步驟G：(3R)-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯：
將5-氨基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.5 g, 5.17 mmol)、(s)-3-(甲苯磺醯基氧基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(BL-1, 3.67g. 10.34 mmol)和Cs2 CO3 (3.38 g, 10.34 mmol)懸浮在DMF(20 mL)中。在N2 環境下將反應混合物加熱至80℃並保持過夜。冷卻至室溫後，將混合物用EA (100 mL)/H2 O (100 mL)淬滅，將有機層用鹽水(100 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮。將殘餘物通過用EA:MeOH(100:1-50:1)作為洗脫溶劑的矽膠色譜進行純化，得到產物(800 mg,Y=33%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.94-7.00 (m, 3H), 6.58 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 4.32-4.35 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.70-3.89 (m, 3H), 3.30-3.34 (m, 1H), 2.67-3.03 (m, 3H), 1.83-2.11 (m, 5H)和1.36-1.39 (m, 11H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 474。 步驟H：1-((R)-1-丙烯醯基呱啶-3-基)-5-氨基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將(3R)-3-(5-氨基-4-氨甲醯基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-1-基)呱啶-1-甲酸叔丁酯(800 mg, 1.69 mmol)懸浮在DCM/TFA (3 mL/1 mL)中，將反應混合物在室溫攪拌2小時。減壓除去溶劑。將殘餘物溶於CH3 CN/H2 O (12 mL/12 mL)中，然後加入NaHCO3 (286 mg, 3.4 mmol)和丙烯醯氯(183 mg, 2.02 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌3小時，然後用EA (50 mL)/H2 O (50 mL)淬滅，將有機層用鹽水洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮。將殘餘物通過製備級HPLC進行純化，得到白色固體(w=200 mg, Y=28%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.73-7.03 (m, 4H), 6.59 (s, 2H), 6.05-6.21 (m, 3H), 5.61-5.71 (m,1H), 3.95-4.36 (m, 3H), 3.68-3.70 (m, 1H), 3.27-3.42 (m, 2H), 2.82-3.11 (m, 4H), 1.83-2.09 (m, 5H)和1.23 (m, 1H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 428 化合物2.10：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺步驟A：(2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
將5-氨基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物2.9合成中步驟F的產物, 1.5 g, 5.17 mmol)、(s)-2-(甲苯磺醯基氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.67g,10.34 mmol)和Cs2 CO3 (3.36 g, 10.34 mmol)懸浮在DMF(20 mL)中，將反應混合物加熱至70℃並保持過夜。將反應混合物用EA (100 mL)/H2 O (50 mL)淬滅，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮。將殘餘物通過用EA:Pet (1:1-50:1)作為洗脫溶劑的矽膠色譜進行純化，得到產物(900 mg,Y=37%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.93-6.95 (m, 3H), 6.58 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.34-4.46 (m, 2H), 3.71-3.86 (m, 3H), 2.89-3.07 (m, 5H), 1.71-1.93(m, 6H)和1.23(m, 9H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 474。 步驟B：1-(((S)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將(2S)-2-((5-氨基-4-氨甲醯基-3-(7-氟-2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-1-基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(900 mg, 1.9 mmol)懸浮在DCM/TFA(5 mL/2 mL)中，將反應混合物在室溫攪拌2小時。減壓除去溶劑。將殘餘物溶於CH3 CN/H2 O (12 mL/12 mL)中，然後加入NaHCO3 (319 mg, 3.8 mmol)和丙烯醯氯(206 mg, 2.28 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時，然後用EA (50 mL)/H2 O (50 mL)淬滅，將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，以Na2 SO4 乾燥，然後濃縮。將殘餘物通過製備級HPLC進行純化，得到產物(w=300 mg, Y=37%)，其為白色固體。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.91-7.01(m, 3H), 6.50-6.70(m, 3H), 6.02-6.23 (m, 3H), 5.49-5.74 (m,1H), 4.33-4.39 (m, 2H), 3.27-3.91 (m, 6H), 2.87-3.04 (m, 2H), 2.08-2.11 (m, 2H)和1.78-1.79 (m, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 428。 化合物2.11：1-(((R)-1-丙烯醯基吡咯烷-2-基)甲基)-5-氨基-3-(2,3,4,5-四氫苯並[b]氧雜環庚烯-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
在所屬技術領域中具有通常知識者已知的適當條件下，按照針對化合物2.5所述的操作，製備化合物2.11。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.11-7.16 (m, 2H), 6.92-6.99 (m, 2H), 6.57-6.60 (m, 3H), 6.14-6.23 (m, 3H), 5.65-5.74 (m, 1H), 4.37-4.41 (m, 1H), 4.17-4.18 (m, 1H), 3.89-4.03 (m, 2H), 3.71-3.74 (m, 1H), 3.26-3.43 (m, 3H), 2.89-3.02 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H)和1.79-1.83 (m, 4H)。MS (ESI) m/e [M+1]+ 410 EGFR酶測定法
在基於時間分辨螢光共振能量轉移方法學(time-resolved fluorescence-resonance energy transfer methodology)的測定法中針對WT EGFR激酶結構域(669-1210位氨基酸, Carna Biosciences, 08-115)、EGFR T790M/L858R激酶結構域(669-1210位氨基酸, Carna Biosciences, 08-510)和EGFR L858R激酶結構域(669-1210位氨基酸, Carna Biosciences, 08-502)測試本發明化合物。該測定在384孔低容量黑色板中在反應混合物(含EGFR激酶、20 μM ATP (對於EGFR WT和T790M/L858R)、125 μM (對於EGFR L858R)、生物素-TK底物和0-0.5 μM化合物)在緩衝液(含50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA、0.01% Brij-35、2.5 mM DTT、0.1% BSA)中的溶液中進行。將激酶與本發明化合物在室溫溫育120分鐘，然後通過加入ATP和生物素-TK底物啟動反應。在室溫反應40分鐘後，按照廠商說明書(CisBio Bioassays)加入等體積的終止/檢測溶液。終止/檢測溶液含有TK-抗體-穴狀化合物和抗生蛋白鏈菌素-XL665在含有25 mM Tris pH7.4、400 mM KF、50 mM EDTA、0.01% BSA、0.01% Triton X-100的緩衝液中的溶液。將測定板密封並在室溫溫育1小時，然後再於BMG PHERAstar FS儀器上讀取TR-FRET信號。通過Graphpad Prism軟體將每個化合物濃度處的%抑制資料與四參數邏輯方程進行擬合，得到抑制劑的IC50 。
化合物1.1至1.67和2.1-2.11抑制EGFR激酶的IC50 值範圍為0.01 nM至1 µM。
表1：IC50 (nM)
出於清楚和理解目的，已經通過示例和實例詳細描述了上述發明。對所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的是，可在本發明所附權利要求的範圍內，進行更改和變化。因此，應當理解的是，上述描述旨在示例性而非限制性的。因此，本發明的範圍不應當參考上述描述確定，而是參考所附權利要求以及所述權利要求等同的全部範圍來確定。
如同單獨的專利、專利申請或公開文本被單獨指出那樣，將本發明中所引用的所有專利和專利申請的全部內容引入作為參考。
無
無
無

Claims (31)

  1. 一種化合物，選自式(I)化合物、式(I)化合物之立體異構體及式(I)化合物之藥用鹽，(I )，其中： R1 、R2 和R3 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； R4 選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； L為連接基團，其選自鍵、-(CR5 R6 )n-、S、-O-和-NR8 -，其中n為整數1、2或3； W選自芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基任選地被1個、2個或3個選自以下的取代基所取代：鹵素、CN、NO2 、OR8 、NR'R''、NR'COR''、NR'SO2 R''、CONR'R''、COOR'、SO2 R'、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；或者 W和R4 與它們所連接的氮一起形成任選地含有另一個選自NR8 、O和S的雜原子的4元或5元或6元雜環，該雜環任選地被1個、2個或3個選自以下的取代基所取代：鹵素、CN、NO2 、OR8 、NR'R''、NR'COR''、NR'SO2 R''、CONR'R''、COOR'、SO2 R'、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R7 ，在每次出現時，獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基和C1-6 鹵代烷氧基；且其中p為整數0、1、2、3或4； Y選自-CR5 R6 -和-O-； Z選自-(CR5 R6 )m -、-CR5 R6 -O-、-O-和-NR'-，其中m為1或2的整數； R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； R8 選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； R'和R''，在每次出現時，獨立地選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基；且 *為對掌性中心。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中R1 、R2 和R3 為氫。
  3. 如請求項1所述的化合物，其中R4 為氫。
  4. 如請求項1所述的化合物，其中L為鍵，且W為芳基或雜芳基。
  5. 如請求項4所述的化合物，其中L為鍵，且W為苯基或吡啶基。
  6. 如請求項1所述的化合物，其中L為-(CR5 R6 )n -，且W為芳基或雜芳基，其中n為整數1、2或3，且R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。
  7. 如請求項6所述的化合物，其中L為-(CR5 R6 )n -，且W為苯基或吡啶基，其中n為整數1、2或3，且R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。
  8. 如請求項7所述的化合物，其中L為-CH2 -，且W為苯基或吡啶基。
  9. 如請求項1所述的化合物，其中L為鍵或-(CR5 R6 )n -，且W和R4 與它們所連接的氮一起形成含有另一個選自NR8 、O和S的雜原子的4元或5元或6元雜環，該雜環任選地被1個、2個或3個選自以下的取代基所取代：鹵素、CN、NO2 、OR8 、NR'R''、NR'COR''、NR'SO2 R''、CONR'R''、COOR'、SO2 R'、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中R5 、R6 、R8 、R'、R''和n如上文所定義。
  10. 如請求項9所述的化合物，其中L為鍵或-(CR5 R6 )n -，且W和R4 與它們所連接的氮一起形成選自以下的4元或5元或6元雜環：氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基和嗎啉基，且其中R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基；且n為整數1、2或3。
  11. 如請求項9所述的化合物，其中L為鍵，且W和R4 與它們所連接的氮一起形成選自以下的4元或5元或6元雜環：氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基和嗎啉基。
  12. 如請求項9所述的化合物，其中L為-CH2 -，且W和R4 與它們所連接的氮一起形成選自以下的4元或5元或6元雜環：氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基和嗎啉基。
  13. 如請求項1所述的化合物，其中Y為-O-，且Z為-O-。
  14. 如請求項1所述的化合物，其中Y為-O-，且Z為-NR'-，其中R'獨立地選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。
  15. 如請求項1所述的化合物，其中Y為-CR5 R6 -，且Z為-NR'-，其中R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基；且R'獨立地選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。
  16. 如請求項1所述的化合物，其中Y為-CR5 R6 -，且Z為-CR5 R6 -，其中R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。
  17. 如請求項1所述的化合物，其中Y為-CR5 R6 -，且Z為-O-，其中R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。
  18. 如請求項1所述的化合物，其中，Y為-CR5 R6 -，Z為-(CR5 R6 )2 -，其中R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。
  19. 如請求項1所述的化合物，其中Y為-CR5 R6 -，且Z為-CR5 R6 O-，其中R5 和R6 獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。
  20. 如請求項1所述的化合物，其中該化合物為式(I-1 )化合物或式(I-1 )化合物之立體異構體或式(I-1 )化合物之藥用鹽，(I-1 )，其中： R4 選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； L為連接基團，其選自鍵或-CH2 -； W選自苯基或吡啶基；或 R7 ，在每次出現時，獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基和C1-6 鹵代烷氧基；且其中p為整數0、1、2、3或4； Y選自-CH2 -和-O-； Z選自-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 O-、-O-和-NMe-；且 *為對掌性中心。
  21. 如請求項1所述的化合物，其中該化合物為式(I-2 )化合物或式(I-2 )化合物之立體異構體或式(I-2 )化合物之藥用鹽，( I-2 )，其中： L為鍵或-CH2 -； W和R4 與它們所連接的氮一起形成選自以下的4元或5元或6元雜環：氮雜環丁基、吡咯烷基、呱啶基和嗎啉基，該雜環任選地被1個、2個或3個選自以下的取代基所取代：鹵素、CN、NO2 、OR8 、NR'R''、NR'COR''、NR'SO2 R''、CONR'R''、COOR'、SO2 R'、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-8 環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R7 ，在每次出現時，獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基和C1-6 鹵代烷氧基；且其中p為整數0、1、2、3或4；R8 選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； R8 選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； R'和R''，在每次出現時，獨立地選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； Y選自-CH2 -和-O-； Z選自-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 O-、-O-和-NMe-；且 *為對掌性中心。
  22. 如請求項21所述的化合物，其中： L為鍵或-CH2 -， W和R4 與它們所連接的氮一起形成選自以下的4元或5元或6元雜環：選自和的氮雜環丁基；選自和的吡咯烷基；選自、和的呱啶基，以及選自和的嗎啉基，且其中波浪線表示與連接基團L的連接點，且氮原子上的丙烯醯基已被省略； R7 ，在每次出現時，獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基和C1-6 鹵代烷氧基；且其中p為整數0、1、2、3或4； Y選自-CH2 -和-O-； Z選自-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 O-、-O-和-NMe-；且 *為對掌性中心。
  23. 如請求項21所述的化合物，其中連接基團L經其連接至由W和R4 與氮原子一起形成的4元或5元或6元雜環的碳原子為(R)或(S)構型。
  24. 如請求項1所述的化合物，其中該化合物為式(I-3 )化合物或式(I-3 )化合物之立體異構體或式(I-3 )化合物之藥用鹽，( I-3 )，其中： R7 ，在每次出現時，獨立地選自氫、鹵素、C1-6 烷基、C1-6 鹵代烷基、C1-6 烷氧基和C1-6 鹵代烷氧基；且其中p為整數0、1、2、3或4； Y選自-CH2 -和-O-； Z選自-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 O-、-O-和-NMe-；且 *為對掌性中心， R9 選自F、Cl、Br、OR8 、NR'R''、O-(CH2 )n-NR'R''； n = 1、2、3； R8 選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基； R'和R''，在每次出現時，獨立地選自氫、C1-6 烷基和C1-6 鹵代烷基。
  25. 如請求項1所述的化合物，其中該化合物選自下列化合物、下列化合物之立體異構體及下列化合物之藥用鹽： 。
  26. 如請求項1所述的化合物，其中該化合物選自下列化合物、下列化合物之立體異構體及下列化合物之藥用鹽：。
  27. 一種藥物組合物，其包含至少一種藥用載體和至少一種如請求項1-26中任一項所述之化合物，該化合物之立體異構體或該化合物之藥用鹽。
  28. 一種將至少一種如請求項1至26中任一項所述之化合物、該化合物之立體異構體或該化合物之藥用鹽在製備用於抑制EGFR-T790M激酶的藥物中的用途。
  29. 一種將至少一種如請求項1至26中任一項所述之化合物、該化合物之立體異構體或該化合物之藥用鹽在製備用於治療癌症的藥物中的用途，該癌症選自卵巢癌、子宮頸癌、結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、黑色素瘤、***癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胃癌、包括非小細胞肺癌的肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質腫瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤和間皮瘤。
  30. 一種治療對T790M-EGFR激酶的抑制具有回應的癌症的方法，其包括對需要治療的受試者給藥有效量的至少一種如請求項1-26中任一項所述的化合物、該化合物之立體異構體或該化合物之藥用鹽。
  31. 一種治療對T790M-EGFR激酶的抑制具有回應的癌症的方法，其包括對需要治療的受試者給藥有效量的至少一種如請求項1-26中任一項所述的化合物、該化合物之立體異構體或該化合物之藥用鹽，該癌症選自卵巢癌、子宮頸癌、結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、神經膠質瘤、成膠質細胞瘤、黑色素瘤、***癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、胃癌、包括非小細胞肺癌的肺癌、肝細胞癌、胃癌、胃腸道間質腫瘤(GIST)、甲狀腺癌、膽管癌、子宮內膜癌、腎癌、間變性大細胞淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、多發性骨髓瘤、黑色素瘤和間皮瘤。
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