CN111909152B - Btk抑制剂及其中间体的制备方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及(S)‑7‑(1‑丙烯酰基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺及其中间体的制备方法。

Description

BTK抑制剂及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺及其中间体的制备方法。
背景技术
国际申请WO2014173289披露了一系列可作为布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's酪氨酸激酶,BTK)抑制剂的稠合杂环化合物。具体而言，WO2014173289披露了(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(在下文亦称为化合物1)
化合物1是有效的、特异性的和不可逆的BTK抑制剂。临床前研究数据表明，化合物1可能对抑制B-细胞恶性肿瘤生长具有显著作用。由于对于抑制BTK对EGFR、FGR、FRK、HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK和TEC，化合物1显示比依鲁替尼(ibrutinib)更好的选择性，预期在临床上较依鲁替尼更小的副作用。此外，化合物1由于其较弱的ITK抑制，显示出其对利妥昔单抗诱导的抗原依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)显著小于依鲁替尼，并且因此可在与利妥昔单抗或其他ADCC依赖性抗体组合用于治疗B-细胞恶性肿瘤时提供更好的功效。
WO2018033853披露了一种制备化合物1的方法，该方法利用手性酸拆分剂D-DBTA拆分BG-11A，得到了单一立体构型的中间体BG-11B。WO2018033853披露的方法适合工业化大规模生产，但是关键的手性拆分步骤使用的中间体BG-11A的产率有待提高。
发明内容
本发明的发明人发现：通过优化反应参数，特别是通过改善从中间体BG-10合成中间体BG-11A步骤的反应温度，显著地提高了反应产率和产物的纯度。
第一方面，本发明涉及制备化合物1的方法，所述方法包括：使中间体BG-13与丙烯酰基化合物在溶剂中反应，然后加入化合物1的晶种，结晶得到化合物1。
在一些实施方案中，所述丙烯酰基化合物投料当量为0.95-1.3。
在一些实施方案中，所述丙烯酰基化合物选自丙烯酰卤、丙烯酸或丙烯酸酐。在进一步实施方案中，所述丙烯酰基化合物为丙烯酰卤，优选为丙烯酰氯。
在一些实施方案中，所述反应进一步在L-(+)-酒石酸和碳酸氢钠的存在下进行。
在一些实施方案中，所述溶剂选自非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂，或者它们的混合物。合适的极性非质子溶剂，包括但不限于，N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜。合适的极性质子溶剂，包括但不限于，水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲酸或乙酸等。合适的非极性溶剂包括但不限于二噁烷、甲苯、己烷、环己烷和***。在进一步实施方案中，所述溶剂为极性非质子溶剂和极性质子溶剂的混合溶剂。优选地，所述溶剂为乙腈和水的混合溶剂。
在一些实施方案中，所述反应在-5至35℃的温度下进行。
在一些实施方案中，本发明所述制备化合物1的方法包括：使中间体BG-13与丙烯酰基化合物在溶剂中反应，至反应完成后，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯和二氯甲烷进行溶剂交换，然后加入化合物1的晶种，甲基叔丁基醚析晶，得到化合物1。
第二方面，本发明涉及制备中间体BG-13的步骤，其包括：对中间体BG-11D在酸存在的条件下进行水解；或，进一步与拆分剂反应，形成中间体BG-12，其中，所述中间体BG-12在溶剂中用碱脱除拆分剂，得到中间体BG-13，
对水解中使用的酸没有特别限制，可以是常见的有机酸或无机酸。所述无机酸，例如为盐酸、磷酸、二氢磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸和硝酸；以及，所述有机酸，例如为苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、枸橼酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、苯甲酸、水杨酸、硬脂酸、链烷酸(诸如乙酸和HOOC-(CH2)n-COOH，其中n选自0-4)等。在一些实施方案中，所述酸是有机酸，例如甲磺酸。在一些实施方案中，所述水解反应在75至100℃的温度进行，优选地在75至85℃的温度进行，更优选优选地在75至80℃的温度进行。
在一些实施方案中，对中间体BG-11D在酸存在的条件下进行水解后，进一步用碱调节pH值至11-12。
在一些实施方案中，所述拆分剂为酸性拆分剂，例如(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、L-(+)-甘氨酸、L-(+)-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)等，优选为L-DBTA。
在一些实施方案中，所述溶剂为选自非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂，或者它们的混合物。在进一步的实施方案中，所述溶剂为极性非质子溶剂，选自N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸异丙酯、乙腈和二甲基亚砜，或者以上两者或者多者的混合物。在更进一步实施方案中，所述溶剂为乙腈。
在一些实施方案中，所述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠等。
在一个具体实施方案中，制备BG-13的方法包括：
第三方面，本发明涉及制备BG-11D的步骤，其包括：用拆分剂对中间体BG-11A进行拆分，得到中间体盐BG-11B，
然后使中间体盐BG-11B与碱反应，脱除结合的拆分剂，得到对映异构的中间体BG-11D，
在一些实施方案中，所述拆分剂为酸性拆分剂。所述酸性拆分剂选自(+)-酒石酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、D-(+)-甘氨酸、D-(+)-二苯甲酰酒石酸(D-DBTA)等。优选地，所述拆分剂为D-DBTA。
在一些实施方案中，所述拆分反应中使用的混合溶剂是乙酸/水/乙醇。在进一步实施方案中，乙酸占所述乙酸/水/乙醇混合溶剂中的比例是13-29％质量比。在一些实施方案中，所述混合溶剂的用量不小于23.1体积。
在一些实施方案中，将所述中间体BG-11A在所述混合溶剂中于30至65℃的温度搅拌。
在一些实施方案中，所述中间体BG-11A于所述混合溶剂中的溶液与所述拆分剂在30-65℃的温度，优选在50至55℃的温度反应。
在一些实施方案中，所述BG-11A与所述拆分剂(优选为D-DBTA)相继或同时添加。在进一步实施方案中，所述BG-11A与所述拆分剂(优选为D-DBTA)同时添加，以获得稳定的化学拆分性能。在一些实施方案中，所述拆分剂(优选为D-DBTA)的量为0.5-1.45当量。
在一些实施方案中，所述中间体盐BG-11B与碱反应，脱除结合的拆分剂的步骤进一步包括添加额外量的拆分剂以重新形成盐。在进一步实施方案中，用于重新形成盐的拆分剂的量为0.2-0.6当量(相对于1.0当量的BG-11B)。
在一些实施方案中，在所述中间体盐BG-11B与碱反应，所述碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸氢盐或碱土金属碳酸氢盐，优选为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸氢钠等。
在一些实施方案中，所述溶剂为选自非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂，或者它们的混合物。合适的极性非质子溶剂，包括但不限于，N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜。合适的极性质子溶剂，包括但不限于，水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲酸或乙酸等。合适的非极性溶剂，包括但不限于，二噁烷、甲苯、己烷、环己烷和***。在进一步实施方案中，所述溶剂为极性非质子溶剂和极性质子溶剂的混合溶剂。优选地，所述溶剂为乙腈和水的混合溶剂。
在一个具体实施方案中，制备BG-11D的方法包括：
第四方面，本发明涉及制备中间体BG-11A的步骤，其包括：用酸在升高的温度在溶剂中处理中间体BG-11A，以脱去Boc基团，得到中间体BG-11A，
在一些实施方案中，所述酸为无机酸或有机酸，所述无机酸例如为盐酸、磷酸、二氢磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸和硝酸；以及所述有机酸例如为苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、枸橼酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、苯甲酸、水杨酸、硬脂酸、链烷酸(诸如乙酸和HOOC-(CH2)n-COOH，其中n选自0-4)等。优选地，所述酸为盐酸。
在一些实施方案中，所述升高的温度为高于室温，低于65℃的温度。在进一步实施方案中，所述升高的温度为40至60℃的温度范围。
在一些实施方案中，所述溶剂为非极性溶剂、极性质子溶剂和极性非质子溶剂，或者它们的混合物。合适的极性非质子溶剂包括但不限于N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、甲基异丁基酮、甲基乙基酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基亚砜。合适的极性质子溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲酸或乙酸等。合适的非极性溶剂包括但不限于二噁烷、甲苯、己烷、环己烷和***。优选地，所述溶剂为乙醇。
在一些实施方案中，所述溶剂(优选为乙醇)的量为5.0-8.0X(质量)。
在一些实施方案中，所述脱保护反应进行不超过72小时。
在一些实施方案中，所述制备中间体BG-11A的方法进一步包括：在脱保护反应之后，在20至75℃的温度调节pH值，优选在50至65℃的温度调节pH值。在进一步实施方案中，所述pH值不低于11.5，优选为12.5-13.5的范围。在更进一步实施方案中，pH值是通过增加碱性溶液调节的，例如添加氢氧化钠水溶液。
在一具体实施方案中，制备BG-11A的方法包括：
实施例
以下反应方案详细地描述了从中间体BG-10开始，制备化合物1的方案。
反应方案
本发明的方法尤其适于以高品质和高收率可重复地以商业规模制备化合物1；而且通过优化或改进合成工艺，本发明的方法能够进一步提高每步的反应收率或纯度，以更经济或更环保的方式生成最终目标化合物。
例如，从由中间体BG-10合成BG-11A的步骤中，采用更环保的乙醇作为溶剂替换原来的二氯甲烷；在升高的温度下进行脱保护反应，进一步提高了反应产物的纯度和/或产率得到了明显提高(例如高至97.6％)；而且，进一步降低了下游步骤的工艺复杂性。
又例如，在由中间体BG-11A合成BG-11D的步骤中，所使用的溶剂量减少为约50％。同时加入中间体BG-11A和拆分剂D-DBTA，获得了一致的化学拆分性能；并且实现了稳定的化学拆分性能和高的手性纯度；并且整个制造周期时间也得到了减少，进而提高了制造效率。
又例如，在由中间体BG-11D合成BG-13的步骤中，通过加入溶剂乙腈直接进行相分离，从而优化了后处理步骤；并且BG-13直接分离为游离碱形式，而非L-DBTA盐形式。而且所添加的甲磺酸能够通过简单的后处理就能够除去。该步骤还能够减少一些杂质的生成。
再例如，在由中间体BG-13合成化合物1的步骤中，特别是在后处理中通过添加晶种优化了结晶工艺，避免了结晶过程出现结块，进而提高了最终产品的质量。
以下实施例用于示例性说明本发明，但并非用于限制本发明的范围。
实施例1:合成BG-11A
实施例1A
将化合物BG-10(20g,1.0X)悬浮在乙醇(8.0X)中，然后加入约20％盐酸乙醇溶液。将反应混合物加热至40℃，然后搅拌5小时至反应完成。将反应混合物浓缩，然后加入另外的乙醇和水。在温度20℃条件下，在1小时的时间内，用氢氧化钠水溶液调节pH值至13.2。对混合物进行冷却并且离心分离。所获得的湿滤饼用乙醇/水的混合溶剂洗涤，然后真空干燥，得到化合物15.6g BG-11A(纯度：99.05％，产率:96.6％)。
实施例1B
将化合物BG-10(20g,1.0X)悬浮在乙醇(6.5X)中，然后加入约20％盐酸乙醇溶液。将反应混合物加热至60℃，然后搅拌72小时至反应完成。将反应混合物浓缩，然后加入另外的乙醇和水。在温度50℃条件下，在24小时的时间内，用氢氧化钠水溶液调节pH值至13.0。对混合物进行冷却并且离心分离，然后在乙醇和水中打浆。所获得的湿滤饼用乙醇/水的混合溶剂洗涤，然后真空干燥，得到化合物16.5g BG-11A(纯度：99.13％，产率:95.2％)。
实施例2:合成BG-11B
实施例2A
将BG-11A(30g,1.0X,1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(14.7X,乙酸:23％)中。将所获得的溶液部分转移至反应容器中。再将另外的乙醇/水/乙酸的混合溶剂(3.6X,乙酸:24％)添加至反应容器中。将反应溶液加热至55℃。然后将D-DBTA(1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(4.8X,乙酸:23％)中，然后将所获得的D-DBTA溶液部分添加至反应容器中，接着加入BG-11B的晶种。一起加入剩余的BG-11A溶液和D-DBTA溶液。将反应混合物在55℃搅拌4小时。然后将混合物冷却，以待结晶。离心收集固体，用乙醇/水/乙酸的混合物、乙醇连续洗涤，接着真空干燥，获得28.31g BG-11B(纯度：99.81％，手性纯度:90.8％,产率:49.2％)。
实施例2B：
将BG-11A(30g,1.0X,1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(17.2X,乙酸:23％)中。将所获得的溶液部分转移至反应容器中。再将另外的乙醇/水/乙酸的混合溶剂(4.2X,乙酸:24％)添加至反应容器中。将反应溶液加热至65℃。然后将D-DBTA(1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(5.7X,乙酸:23％)中，然后将所获得的D-DBTA溶液部分添加至反应容器中，接着加入BG-11B晶体。一起加入剩余的BG-11A溶液和D-DBTA溶液。将反应混合物在65℃搅拌6小时。然后将混合物冷却，以待结晶。离心收集固体，用乙醇/水/乙酸的混合物、乙醇连续洗涤，接着真空干燥，获得22.5g BG-11B(纯度：99.23％，手性纯度:94.1％,产率:39.1％)。
实施例2C
将BG-11A(30g,1.0X,1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(17.2X,乙酸:23％)中。将所获得的溶液部分转移至反应容器中。将另外的乙醇/水/乙酸的混合溶剂(4.2X,乙酸:24％)加至反应容器中。将反应溶液加热至55℃。将D-DBTA(1.45当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合溶液(5.7X,乙酸:23％)中，然后将所获得的D-DBTA溶液部分添加至反应容器中，接着加入BG-11B晶体。一起加入剩余的BG-11A溶液和D-DBTA溶液。将反应混合物在55℃搅拌4小时。然后将混合物冷却，以待结晶。离心收集固体，用乙醇/水/乙酸的混合物、乙醇连续洗涤，接着真空干燥，获得28.9g BG-11B(纯度：99.79％，手性纯度:91.3％,产率:50.8％)。
实施例3:合成BG-11D
实施例3A-1，第一次拆分：将BG-11A(30.0g,1.0X,1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(17.0X,乙酸:23.6％)中。将所获得的溶液部分转移至反应容器中。再将另外的乙醇/水/乙酸的混合溶剂(4.2X,乙酸:24.0％)添加反应容器中。将反应器中溶液加热至55℃。然后将D-DBTA(1.0当量)溶于乙醇/水/乙酸的混合物(5.6X,乙酸:23.4％),然后将所获得的D-DBTA溶液部分加至反应容器中，接着加入BG-11B的晶种。将剩余的D-DBTA溶液和BG-11A溶液加入到反应釜中，应混合物在55℃搅拌4小时。然后将混合物冷却，以待晶体完全析出。离心收集固体，用乙醇/水/乙酸的混合物、乙醇各1.6X连续洗涤，接着真空干燥，获得27.3g BG-11B(手性纯度:91.7％,产率:48.0％)。
实施例3B-1，第二次拆分：将BG-11B(20.0g,1.0X,1.0当量)悬浮在乙醇和水中，接着加入氢氧化钾(1.7当量)水溶液。将混合物加热，然后用乙酸和BG-11B晶种处理析出晶体。加入另外的乙酸(1.65X)溶解晶体。滴加D-DBTA(0.4当量)的乙醇/水/乙酸混合溶剂(3.2X，乙酸：11.0％)溶液，接着冷却结晶。离心收集固体，用乙醇/水/乙酸的混合物、乙醇连续洗涤，接着真空干燥，获得16.4g BG-11B(手性纯度:97.4％,产率:81.3％)。
实施例3B-2，游离：将BG-11B(30.0g，1.0X,1.0当量)溶于乙腈(4.2X)和水(9.0X)中，接着加入氢氧化钠(30％水溶液，5.0当量)溶液，析出固体。离心收集析出的固体，用水洗涤，接着真空干燥，得到15.5g化合物BG-11D(手性纯度:98.7％,HPLC纯度:99.6％,产率:96.0％)。
实施例4:合成BG-13
实施例4A：
将化合物BG-11D(20g,1.0X,1.0当量)加至甲磺酸(19.3当量)和水(1.7当量)中。将反应混合物加热至80℃，并且搅拌直至反应完成。然后将混合物冷却，接着加入额外的水和乙腈(4.0X)。在20℃滴加氢氧化钠水溶液，接着加热至50℃。用额外的氢氧化钠水溶液调节pH值至12。收集有机层，接着加入乙酸异丙酯(2.6X)，接着用盐水洗涤。将晶种加至所获得的有机层中，然后加入乙酸异丙酯进行溶剂交换。加入甲基叔丁基醚，然后冷却结晶。离心收集固体，用甲基叔丁基醚洗涤，然后真空干燥，得到18.29g粗制的BG-13(纯度：98.73％，产率:87.2％)。
实施例4B：
将化合物BG-11D(20g,1.0X,1.0当量)加至甲磺酸(18.0当量)和水(1.0当量)中。将反应混合物加热至80℃，并且搅拌直至反应完成。然后将混合物冷却，接着加入额外的水和乙腈(4.0X)。在20℃滴加氢氧化钠水溶液，接着加热至50℃。用额外的氢氧化钠水溶液调节pH值至11-12。收集有机层，接着加入乙酸异丙酯(2.6X)，接着用盐水洗涤。将晶种加至所获得的有机层中，然后加入乙酸异丙酯进行溶剂交换。加入甲基叔丁基醚，然后冷却结晶。离心收集固体，用甲基叔丁基醚洗涤，然后真空干燥，得到18.7g粗制的BG-13(纯度：98.69％，产率:87.8％)。
实施例4C：
将化合物BG-11D(20g,1.0X,1.0当量)加至甲磺酸(18.0当量)和水(1.7当量)中。将反应混合物加热至75℃，并且搅拌直至反应完成。然后将混合物冷却，接着加入额外的水和乙腈(3.7X)。用另外的氢氧化钠水溶液在低于50℃的温度条件下调节pH值至11-12。将混合物的温度调节至50℃。收集有机层，接着加入乙酸异丙酯(2.6X)，用盐水洗涤。将晶种加至所获得的有机层中，然后加入乙酸异丙酯进行溶剂交换。加入甲基叔丁基醚，然后冷却结晶。离心收集固体，用甲基叔丁基醚洗涤，然后真空干燥，得到17.63g粗制的BG-13(纯度：98.93％，产率:81.9％)。
实施例4D：
将化合物BG-11D(400g)加至甲磺酸(1720g)和水(30.4g)中。将反应混合物加热至83℃，并且搅拌直至反应完成。将反应溶液分份，采样107.5g(基于20g BG-11D,X＝20g,1当量)用于以下步骤。加入额外的水和乙腈(3.0X)。用另外的氢氧化钠水溶液在35℃的温度调节pH值至12。混合物的温度调节至50℃。收集有机层，接着加入乙酸异丙酯(3.2X)，用盐水洗涤。将晶种加至所获得的有机层中，然后加入乙酸异丙酯进行溶剂交换。加入甲基叔丁基醚，然后冷却结晶。离心收集固体，用甲基叔丁基醚洗涤，然后真空干燥，得到19g粗制的BG-13(纯度：98.95％，产率:89.5％)。
实施例4E:
实施例4E-1：将化合物BG-11D(20g,1.0X,1.0当量)加至甲磺酸(16.6当量)和水(1.7当量)中。将反应混合物加热至80℃，并且搅拌直至反应完成。然后将混合物冷却，接着加入乙腈(5.0X体积)。在20℃滴加氢氧化钠水溶液(20％)，接着加热至50℃。用额外的氢氧化钠水溶液(20％)调节pH值至11-12。收集有机层，接着加入乙酸异丙酯(2.6X)，接着用盐水洗涤。将晶种加至所获得的有机层中，然后加入乙酸异丙酯进行溶剂交换。加入甲基叔丁基醚，然后冷却结晶。离心收集固体，用甲基叔丁基醚洗涤，然后真空干燥，得到18.8g的BG-13粗品(产率:89％)。
实施例4E-2：将BG-13粗品(20g)溶于甲醇(6倍质量)和水(4倍质量)中，加热至45℃，接着加入L-DBTA(0.57当量)的甲醇/水溶液。将混合物冷却，以待结晶。离心收集析出的固体，然后用水洗涤，得到BG-12。
实施例4E-3：将BG-12(65.7g)溶于乙腈和水中，接着加入氢氧化钠水溶液和乙酸异丙酯。收集有机层，然后用盐水洗涤，并且浓缩。加入BG-13的晶种，并且浓缩，然后添加乙酸异丙酯，并且再次蒸馏。将甲基叔丁基醚加至残余物中，然后冷却结晶。离心收集固体，用甲基叔丁基醚洗涤，然后真空干燥，得到BG-13纯品(手性纯度:99.6％,HPLC纯度99.7％，产率:93.4％)。
实施例5:合成化合物1
实施例5A：
将化合物BG-13(30g)溶于乙腈和水的混合物中，接着加入L-酒石酸和碳酸氢钠。将混合物冷却，接着加入丙烯酰氯(6.84g)。将溶液在-5℃搅拌，直至反应完成，接着加入乙酸乙酯并且分离。收集有机层，水层再次添加乙酸乙酯萃取。合并有机层，盐水洗涤，接着加入二丁基羟基甲苯(1％)。连续加入乙酸乙酯和二氯甲烷进行溶剂交换，接着加入二丁基羟基甲苯(2％)。
将溶液分份，取72.2g(16.94g化合物1)用于以下步骤。将所获得的溶液经硅胶过滤(0.67X,X基于BG-13的量)。对溶液进行浓缩，接着加入乙酸乙酯，并且浓缩，加入化合物1晶种，保温结晶。继续浓缩，然后加入甲基叔丁基醚使晶体进一步析出。离心收集固体，用甲基叔丁基醚洗涤，然后真空干燥，得到14.31g粗制的化合物1(纯度：99.84％，产率:83.7％)。
实施例5B：
将化合物BG-13(30g)溶于乙腈和水的混合物中，接着加入L-(+)-酒石酸和碳酸氢钠。将混合物冷却，接着加入丙烯酰氯(6.63g)。将溶液在5℃搅拌，直至反应完成，接着加入乙酸乙酯并且分离。收集有机层，水层再次添加乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤。
将有机溶液平均分为两份，取一半的有机相(以下表述基于15g BG-13,X＝15g)用于以下步骤。连续加入乙酸乙酯和二氯甲烷进行溶剂交换，接着加入二丁基羟基甲苯(1％)。将所获得溶液经硅胶(1.33X)过滤，并且浓缩，接着经硅藻土垫转移至干净的容器中。对溶液进行浓缩，接着加入乙酸乙酯，并且浓缩，加入化合物1晶种，保温搅拌以进行结晶。离心收集固体，用甲基叔丁基醚洗涤，然后真空干燥，得到14.20g粗制的化合物1(纯度：99.75％，产率:83.7％)。
上述某些实施方案的实例和说明应认为是阐述性的，而不应认作是限制由权利要求所限定的本发明。可容易理解的是，可利用上述特征的多种变化和组合而不脱离如权利要求所述的本发明。全部这些变化旨在包括于本发明的范围内。引用的全部参考文献通过引用以其整体并入本申请。

Claims (9)

1.一种制备化合物BG-11A的方法，所述方法包括：用酸在升高的温度在溶剂中处理化合物BG-10，以脱去Boc基团，得到化合物BG-11A，其中所述升高的温度为40℃以上且低于65℃的温度，其中所述酸为盐酸，所述溶剂为乙醇，
2.权利要求1的方法，其中所述升高的温度为40至60℃的温度范围。
3.权利要求1或2中任一项的方法，其中所述溶剂的量以重量计为5.0-8.0当量，相对于反应物BG-10。
4.权利要求1的方法，其中所述脱保护反应进行不超过72小时。
5.权利要求1的方法，其中所述化合物BG-11A的方法进一步包括：在脱保护反应之后，在20至75℃的温度调节pH值。
6.权利要求5的方法，其中在脱保护反应之后，在50至65℃的温度调节pH值。
7.权利要求5或6的方法，其中所述pH值不低于11.5。
8.权利要求5或6的方法，其中所述pH值为12.5-13.5的范围。
9.权利要求1的方法，所述方法包括：
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