CN117430610A - 一种氘代稠合杂环化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种氘代稠合杂环化合物及其制备方法和应用。本发明提供的具有式I或式II所示结构氘代(S)‑7‑(1‑丙烯酰基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺衍生物能够以共价键不可逆地结合于BTK活性位点的半胱氨酸481，从而抑制Y223的自身磷酸化来阻止BTK的完全激活，抑制下游信号，因此对BTK具有非常好的抑制作用，能够用于制备BTK抑制剂，在多种B细胞恶性肿瘤的发生、发展中起着重要作用。

Description

一种氘代稠合杂环化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种氘代稠合杂环化合物及其制备方法和应用。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)是B细胞受体(B cellreceptor，BCR)信号通路的关键激酶，在多种B细胞恶性肿瘤的发生、发展中起着重要作用，目前BTK抑制剂(Bruton tyrosine kinase inhibitors，BTKi)因其突出的疗效在慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤的治疗中得到广泛应用。
BTK由659个氨基酸构成，包含5个结构域，从N端到C端依次为PH结构域(pleckstrin homologydomain)、TH结构域(TEC homology domain)、SH3结构域(SRChomology 3domain)、SH2结构域(SRC homology 2 domain)和催化域。BTK有2个关键的酪氨酸磷酸化位点，分别是位于SH3结构域上的酪氨酸223(Y223)和位于催化域上的酪氨酸551(Y551)。在BCR信号通路激活时，SYK通过磷酸化Y551增强BTK的催化活性，促使后续Y223的自身磷酸化。由于BCR在CLL信号转导的重要作用及BTK在BCR信号通路中的中心作用，靶向抑制BTK成为治疗B细胞肿瘤的合理策略。目前所有的共价和非共价的BTKi均结合于BTK的催化域，通过抑制Y223的自身磷酸化发挥作用。
正常B细胞受抗原刺激后，BCR聚集，招募CD79α和CD79β并迁移至脂筏，使其与脂筏上密布的LYN激酶(SRC家族激酶成员)结合，LYN激酶磷酸化CD79α/β异二聚体，导致脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，SYK)的招募和磷酸化。活化的SYK和LYN进一步磷酸化免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activationmotifs，ITAMs)，导致下游BTK和磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)的活化。BTK一旦激活，即激活下游磷酸化磷脂酶Cγ2(phospholipase Cγ2，PLCγ2)，进一步扩大BCR信号。这些BCR信号通路早期事件触发下游信号通路分子活化，从而活化下游相关的激酶及信号通路，引起相关因子介导的转录激活，最终促进包括整合素活化、趋化因子介导的细胞迁移及B细胞增殖、分化、凋亡等在内的一系列细胞生理活动。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氘代稠合杂环化合物及其制备方法和应用，本发明提供的氘代稠合杂环化合物对BTK具有非常好的抑制作用，能够用于制备BTK抑制剂，应用于多种B细胞恶性肿瘤的治疗。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物，具有式I或式II所示结构：
本发明提供了上述技术方案所述的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将式III所示结构化合物、式IV所示结构化合物、磷酸钾、碘化亚铜和N1,N2双([1,1’-联苯]-2-基)乙二酰胺在有机溶剂中混合，进行取代反应，得到具有式V所示结构化合物；
(b)将式V所示结构化合物和碱在水与醇的混合溶剂中进行水解反应，得到具有式VI所示结构化合物；
(c)将式VI所示结构化合物、丙二腈、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***在有机溶剂中混合，进行反应，得到具有式VII所示结构化合物；
(d)将式VII所示结构化合物和原甲酸三甲酯在有机溶剂中混合，进行甲基化反应，得到具有式VIII所示结构化合物；
(e)将式VIII所示结构化合物和水合肼在有机溶剂中混合，进行关环反应，得到具有式IX所示结构化合物；
(f)将式X所示结构化合物和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在有机溶剂中混合，进行加成消除反应，得到具有式I-1所示结构化合物；步骤(f)与步骤(a)～(e)中的任意一个步骤没有时间先后顺序；
(g)将式IX所示结构化合物、式I-1所示结构化合物和酸在有机溶剂中混合，进行环化反应，得到具有式I-2所示结构化合物；
(h)在氢气气氛中，将式I-2所示结构化合物和催化剂在有机溶剂中混合，进行还原反应，得到具有式I-3所示结构化合物；
(i)将式I-3所示结构化合物与氯化氢的有机溶液混合，进行脱氨基保护基反应，得到脱氨基保护基反应液；将所述脱氨基保护基反应液加碱进行碱化，得到具有式I-4所示结构化合物；
(j)将式I-4所示结构化合物和D-(+)-二苯甲酰酒石酸在有机溶剂中混合，进行手性拆分，得到具有式I-5所示结构化合物；
(k)将式I-5所示结构化合物和甲基磺酸混合，进行氨解反应，得到具有式I-6所示结构化合物；
(l)将式I-6所示结构化合物和丙烯酰氯在有机溶剂中混合，进行酰胺缩合反应，得到具有式I所示结构的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物；
(m)将式I-6所示结构化合物和全氘代丙烯酸在有机溶剂中混合，进行酰胺缩合反应，得到具有式II所示的结构氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物；
优选的，步骤(a)中：式III所示结构化合物、式IV所示结构化合物、磷酸钾、碘化亚铜和N1,N2双([1,1’-联苯]-2-基)乙二酰胺的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.5):(0.3～1.2):(1.0～1.2)；所述取代反应的温度为25～90℃，时间为5～10h；
步骤(b)中：式V所示结构化合物与碱的摩尔比为1:(1.0～10)；所述水解反应的温度为25～100℃，时间为2～10h。
优选的，步骤(c)中：式VI所示结构化合物、丙二腈、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.5):(1.0～2)；所述反应的温度为0～60℃，时间为3～5h；
步骤(d)中：式VII所示结构化合物与原甲酸三甲酯的摩尔比为1:(0.5～1.5)；所述甲基化反应的温度为0～60℃，时间为3～5h。
优选的，步骤(e)中：式VIII所示结构化合物与水合肼的摩尔比为1:(1.5～2.0)；所述关环反应的温度为0～80℃，时间为3～5h；
步骤(f)中：式X所示结构化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:(1.0～200)；所述加成消除反应的温度为0～130℃，时间为4～5h。
优选的，步骤(g)中：式IX所示结构化合物、式I-1所示结构化合物和酸的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.0～10)；所述环化反应的温度为0～130℃，时间为2～5h；
步骤(h)中：所述催化剂为钯碳或者雷尼镍；式I-2所示结构化合物和催化剂的摩尔比为1:(0.3～1.3)；所述还原反应的温度为0～130℃，时间为2～5h。
优选的，步骤(i)中：式I-3所示结构化合物、氯化氢和碱的摩尔比为1:(1.0～100):(1.0～1.2)；所述脱氨基保护基反应的温度为0～60℃，时间为2～10h；
步骤(j)中：式I-4所示结构化合物与D-(+)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:(1.0～1.2)；所述手性拆分的温度为0～60℃，时间为2～10h。
优选的，步骤(k)中：式I-5所示结构化合物与甲基磺酸的摩尔比为1:(1.0～100)；所述氨解反应的温度为0～120℃，时间为2～10h；
步骤(l)中：式I-6所示结构化合物与丙烯酰氯的摩尔比为1:(1.0～1.5)；所述酰胺缩合反应的温度为0～60℃，时间为2～5h；
步骤(m)中：式I-6所示结构化合物和全氘代丙烯酸的摩尔比为1:(1.0～1.5)；所述酰胺缩合反应的温度为0～60℃，时间为2～5h。
本发明提供了上述技术方案所述的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备BTK抑制剂中的应用。
本发明提供了上述技术方案所述的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗慢性淋巴细胞白血病的药物或治疗套细胞淋巴瘤的药物的应用。
本发明提供了一种氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物，具有式I或式II所示结构。本发明提供的式I或式II所示结构的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物中烯基能够以共价键不可逆地结合于BTK活性位点的半胱氨酸481(C481)，从而抑制Y223的自身磷酸化来阻止BTK的完全激活，抑制下游信号，因此对BTK具有非常好的抑制作用，能够用于制备BTK抑制剂，在多种B细胞恶性肿瘤的发生、发展中起着重要作用。
附图说明
图1为本发明实施例提供的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物的合成流程图。
具体实施方式
本发明提供了一种氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物，具有式I或式II所示结构：
本发明提供了上述技术方案所述的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(a)将式III所示结构化合物、式IV所示结构化合物、磷酸钾、碘化亚铜和N1,N2双([1,1’-联苯]-2-基)乙二酰胺在有机溶剂中混合，进行取代反应，得到具有式V所示结构化合物；
(b)将式V所示结构化合物和碱在水与醇的混合溶剂中进行水解反应，得到具有式VI所示结构化合物；
(c)将式VI所示结构化合物、丙二腈、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***在有机溶剂中混合，进行反应，得到具有式VII所示结构化合物；
(d)将式VII所示结构化合物和原甲酸三甲酯在有机溶剂中混合，进行甲基化反应，得到具有式VIII所示结构化合物；
(e)将式VIII所示结构化合物和水合肼在有机溶剂中混合，进行关环反应，得到具有式IX所示结构化合物；
(f)将式X所示结构化合物和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在有机溶剂中混合，进行加成消除反应，得到具有式I-1所示结构化合物；步骤(f)与步骤(a)～(e)中的任意一个步骤没有时间先后顺序；
(g)将式IX所示结构化合物、具有式I-1所示结构化合物和酸在有机溶剂中混合，进行环化反应，得到具有式I-2所示结构化合物；
(h)在氢气气氛中，将具有式I-2所示结构化合物和催化剂在有机溶剂中混合，进行还原反应，得到具有式I-3所示结构化合物；
(i)将式I-3所示结构化合物与氯化氢的有机溶液混合，进行脱氨基保护基反应，得到脱氨基保护基反应液；将所述脱氨基保护基反应液加碱进行碱化，得到具有式I-4所示结构化合物；
(j)将式I-4所示结构化合物和D-(+)-二苯甲酰酒石酸在有机溶剂中混合，进行手性拆分，得到具有式I-5所示结构化合物；
(k)将式I-5所示结构化合物和甲基磺酸混合，进行氨解反应，得到具有式I-6所示结构化合物；
(l)将式I-6所示结构化合物和丙烯酰氯在有机溶剂中混合，进行酰胺缩合反应，得到具有式I所示结构的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物；
(m)将式I-6所示结构化合物和全氘代丙烯酸在有机溶剂中混合，进行酰胺缩合反应，得到具有式II所示结构的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物；
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明将式III所示结构化合物、式IV所示结构化合物、磷酸钾、碘化亚铜和N1,N2双([1,1’-联苯]-2-基)乙二酰胺在有机溶剂(以下称为第一有机溶剂)中混合，进行取代反应，得到具有式V所示结构化合物。在本发明中，所述第一有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和/或四氢呋喃(THF)，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。式III所示结构化合物、式IV所示结构化合物、磷酸钾、碘化亚铜和N1,N2双([1,1’-联苯]-2-基)乙二酰胺的摩尔比优选为1:(1.0～1.2):(1.0～1.5):(0.3～1.2):(1.0～1.2)，更优选为1:1：1：0.5:1或1:1.2:1.2:1:1。本发明对所述第一有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述取代反应顺利进行即可。所述取代反应的温度优选为25～90℃，更优选为90℃；时间优选为5～10h，更优选为8h。所述取代反应结束后得到取代反应液，本发明优选将所述取代反应液加水稀释，得到的稀释反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次进行干燥和浓缩，得到浓缩反应液；将所述浓缩反应液柱层析纯化，得到具有式V所示结构化合物。所述萃取的次数优选为3次。所述柱层析纯化使用的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为6:1。
得到式V所示结构化合物后，本发明将式V所示结构化合物和碱在水与醇的混合溶剂中进行水解反应，得到具有式VI所示结构化合物。在本发明中，所述碱优选为氢氧化钠。所述醇优选为乙醇。式V所示结构化合物与碱的摩尔比优选为1:(1.0～10)，更优选为1:10。本发明对所述水与醇的混合溶剂的用量没有特殊要求，确保式V所示结构化合物和碱完全溶解、顺利进行所述水解反应即可。所述水解反应的温度优选为25～100℃，更优选为100℃；时间优选为2～10h。所述水解反应在回流的条件下进行。所述水解反应结束后得到水解反应液，本发明优选将所述水解反应液和酸混合调节混合反应液的pH值为3～4，得到酸性反应液；将酸性反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次进行干燥和浓缩，得到式VI所示结构化合物。所述萃取的次数优选为3次。
得到式VI所示结构化合物后，本发明将具有式VI所示结构化合物、丙二腈、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并***(HOBT)在有机溶剂(以下称为第二有机溶剂)中混合，进行反应，得到具有式VII所示结构化合物。在本发明中，所述第二有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)或二氯甲烷(DCM)，更优选为N,N-二甲基甲酰胺。式VI所示结构化合物、丙二腈、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***的摩尔比优选为1:(1.0～1.2):(1.0～1.5):(1.0～2)，更优选为1:1.0:1.0:1.0或1:1.2:1.3:1.1。本发明对所述第二有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述反应顺利进行即可。所述反应的温度优选为0～60℃，更优选为室温；时间优选为3～5h。所述反应结束后得到反应液。本发明优选将所述反应液加水稀释，得到的稀释反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次进行干燥和浓缩，得到浓缩反应液；将所述浓缩反应液柱层析纯化，得到具有式VII所示结构化合物。所述萃取的次数优选为3次。所述柱层析纯化使用的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为2:1。
得到具有式VII所示结构化合物后，本发明将式VII所示结构化合物和原甲酸三甲酯在有机溶剂(以下称为第三有机溶剂)中混合，进行甲基化反应，得到具有式VIII所示结构化合物。在本发明中，所述第三有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)或乙腈，更优选为乙腈。式VII所示结构化合物与原甲酸三甲酯的摩尔比优选为1:(0.5～1.5)，更优选为1:1.0。本发明对所述第三有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述甲基化反应顺利进行。所述甲基化反应的温度优选为0～60℃，更优选为室温；时间优选为3～5h。所述甲基化反应结束后得到甲基化反应液。本发明优选将所述甲基化反应液加水稀释，得到的稀释反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次进行干燥和浓缩，得到浓缩反应液；将所述浓缩反应液柱层析纯化，得到具有式VIII所示结构化合物。所述萃取的次数优选为3次。所述柱层析纯化使用的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为4:1。
到具有式VIII所示结构化合物后，本发明将式VIII所示结构化合物和水合肼在有机溶剂(以下称为第四有机溶剂)中混合，进行关环反应，得到具有式IX所示结构化合物。在本发明中，所述第四有机溶剂优选为乙醇或甲醇，更优选为乙醇。式VIII所示结构化合物与水合肼的摩尔比优选为1:(1.5～2.0)，更优选为1:2.0。所述关环反应的温度优选为0～80℃，更有优选为室温；时间优选为3～5h，更优选为4h。所述关环反应优选在回流的条件下进行。所述关环反应结束后得到关环反应液。本发明优选将所述关环反应液加水稀释，得到的稀释反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次进行干燥和浓缩，得到式IX所示结构化合物。所述萃取的次数优选为3次。
本发明将式X所示结构化合物和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF-DMA)在有机溶剂(以下称为第五有机溶剂)中混合，进行加成消除反应，得到具有式I-1所示结构化合物。在本发明中，第五有机溶剂优选为二氯甲烷或四氢呋喃或乙腈，更优选为二氯甲烷。式X所示结构化合物与DMF-DMA的摩尔比优选为1:(1.0～200)，更优选为1:200。本发明对所述第五有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述加成消除反应顺利进行即可。所述加成消除反应的温度优选为0～130℃，更优选为室温；时间优选为4～5h。所述加成消除反应结束后得到加成消除反应液。本发明优选将所述加成消除反应液加水稀释，得到的稀释反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次进行干燥和浓缩，得到式I-1所示结构化合物。所述萃取的次数优选为3次。
得到式IX所示结构化合物和式I-1所示结构化合物后，本发明将式IX所示结构化合物、具有式I-1所示结构化合物和酸在有机溶剂(以下称为第六有机溶剂)中混合，进行环化反应，得到具有式I-2所示结构化合物。在本发明中，所述第六有机溶剂优选为苯或二甲苯，更优选为二甲苯。所述酸优选为醋酸、盐酸(HCl)或者硫酸(H2SO4)。所述酸优选为盐酸(HCl)或者硫酸(H2SO4)时，本发明优选以酸的水溶液的形式使用，本发明对酸的水溶液的浓度没有特殊要求。式IX所示结构化合物、式I-1所示结构化合物和酸的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.0～10)，更优选为1:1.3:10。本发明对所述第六有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述环化反应顺利进行即可。所述环化反应的温度优选为0～130℃，更优选为100℃；时间优选为2～5h。所述环化反应结束后得到环化反应液。本发明优选将所述环化反应液加水稀释，得到的稀释反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次进行干燥和浓缩，得到浓缩反应液；将所述浓缩反应液柱层析纯化，得到具有式I-2所示结构化合物。所述萃取的次数优选为3次。所述柱层析纯化使用的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为4:1。
得到具有式I-2所示结构化合物后，本发明在氢气气氛中，将具有式I-2所示结构化合物和催化剂在有机溶剂(以下称为第七有机溶剂)中混合，进行还原反应，得到具有式I-3所示结构化合物。在本发明中，所述第七有机溶剂优选优选为甲醇或乙醇，更优选为甲醇。所述催化剂优选为钯碳或者雷尼镍。式I-2所示结构化合物和催化剂的摩尔比优选为1:(0.3～1.3)，更优选为更优选为1:0.8。所述还原反应的温度优选为0～130℃，时间优选为2～5h。所述还原反应在回流的条件下进行。所述还原反应结束后得到还原反应液。本发明优选将所述还原反应液用硅藻土过滤，得到的滤液加压浓缩，得到浓缩反应液；将所述浓缩反应液柱层析纯化，得到具有式I-3所示结构化合物。所述柱层析纯化使用的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为3:1。
得到式I-3所示结构化合物后，本发明将式I-3所示结构化合物与氯化氢的有机溶液混合，进行脱氨基保护基反应，得到脱氨基保护基反应液；将所述脱氨基保护基反应液加碱进行碱化，得到具有式I-4所示结构化合物。在本发明中，所述氯化氢的有机溶液优选为氯化氢的乙酸乙酯溶液、氯化氢的二氧六环溶液或者氯化氢的二氯甲烷溶液，更优选为氯化氢的二氧六环溶液。所述碱优选为氢氧化钠。式I-3所示结构化合物、氯化氢和碱的摩尔比优选为1:(1.0～100):(1.0～1.2)，更优选为1:100:1。本发明对氯化氢的有机溶液中的有机溶剂的用量没有特殊要求。所述脱氨基保护基反应的温度优选为0～60℃，时间优选为2～10h，更优选为5h。所述碱化之前，本发明优选将得到的脱氨基保护基反应液进行浓缩，得到的浓缩液加碱进行碱化。所述碱化结束后得到碱化反应液。本发明优选将所述碱化反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次进行干燥和浓缩，得到式I-4所示结构化合物。所述萃取的次数优选为3次。
得到式I-4所示结构化合物后，本发明将式I-4所示结构化合物和D-(+)-二苯甲酰酒石酸在有机溶剂(以下称为第八有机溶剂)中混合，进行手性拆分，得到具有式I-5所示结构化合物。在本发明中，第八有机溶剂优选为甲醇，或者所述第八有机溶剂优选为乙醇、水和乙酸的混合溶液，或者所述第八有机溶剂优选为三氟乙酸，在本发明的具体实施例中，所述第八有机溶剂优选为为乙醇、水和乙酸的混合溶液。本发明对所述乙醇、水和乙酸的混合溶液中乙醇、水和乙酸的体积比优选特殊要求，确保式I-4所示结构化合物和D-(+)-二苯甲酰酒石酸完全溶解即可。式I-4所示结构化合物与D-(+)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比优选为1:(1.0～1.2)，更优选为1:1.2。本发明对所述第八有机溶剂的用量没有特殊要求，确保所述手性拆分顺利进行即可。所述手性拆分的温度优选为0～60℃，时间优选为2～10h，更优选为5h。在本发明中，所述手性拆分得到手性拆分反应液，本发明优选将所述手性拆分反应液浓缩成过饱和溶液，将所述过饱和溶液和式I-5所示结构化合物晶种混合后由初始温度降温至终点温度进行冷却结晶，固液分离得到式I-5所示结构化合物。所述式I-5所示结构化合物为光学纯的左旋化合物。所述浓缩的温度为60℃。所述初始温度优选为60℃，所述终点温度优选为40℃，所述冷却结晶的降温速率优选为1.67℃/h。
得到式I-5所示结构化合物后，本发明将式I-5所示结构化合物和甲基磺酸混合，进行氨解反应，得到具有式I-6所示结构化合物。在本发明中，式I-5所示结构化合物与甲基磺酸的摩尔比优选为1:(1.0～100)，更优选为1:100。所述氨解反应的温度优选为0～120℃，更优选为室温；时间优选为2～10h。所述氨解反应结束后得到氨解反应液。本发明优选将所述氨解反应液用水稀释后，得到稀释反应液，本发明将所述稀释反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次进行干燥和浓缩，得到式I-6所示结构化合物。所述萃取的次数优选为3次。
得到式I-6所示结构化合物后，本发明将式I-6所示结构化合物和丙烯酰氯在有机溶剂(以下称为第九有机溶剂)中混合，进行酰胺缩合反应，得到具有式I所示结构的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物。在本发明中，所述第九有机溶剂优选为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、无水二氧六环或甲苯，更优选为二氯甲烷。式I-6所示结构化合物与丙烯酰氯的摩尔比为1:(1.0～1.5)，更优选为1:1.3。所述酰胺缩合反应的温度为0～60℃，时间优选为2～5h。所述酰胺缩合结束后得到酰胺缩合液。本发明优选将所述酰胺缩合液加水稀释，得到的稀释反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次进行干燥和浓缩，得到浓缩反应液；将所述浓缩反应液柱层析纯化，得到有式I所示结构的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物。所述萃取的次数优选为3次。所述柱层析纯化使用的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为2:1。
得到式I-6所示结构化合物后，本发明将式I-6所示结构化合物和全氘代丙烯酸在有机溶剂(以下称为第十有机溶剂)中混合，进行酰胺缩合反应，得到具有式II所示结构的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物。在本发明中，所述第十有机溶剂优选为二氯亚砜和第十一有机溶剂；所述第十一有机溶剂优选为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、无水二氧六环或甲苯，更优选为二氯甲烷。式I-6所示结构化合物和全氘代丙烯酸的摩尔比优选为1:(1.0～1.5)，更优选为1:1.2。式I-6所示结构化合物和二氯亚砜的摩尔比优选为1:(1.0～5.0)，更优选为1:2.0。所述酰胺缩合反应的温度优选为0～60℃，时间优选为2～5h。所述酰胺缩合结束后得到酰胺缩合液。本发明优选将所述酰胺缩合液加水稀释，得到的稀释反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相后依次进行干燥和浓缩，得到浓缩反应液；将所述浓缩反应液柱层析纯化，得到有式II所示结构的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物。所述萃取的次数优选为3次。所述柱层析纯化使用的洗脱液优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯体积比优选为2:1。
本发明提供了上述技术方案所述的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备Btk抑制剂中的应用。
本发明提供了上述技术方案所述的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物或上述技术方案所述的制备方法制备得到的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗慢性淋巴细胞白血病的药物或治疗套细胞淋巴瘤的药物的应用。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
以下实施例按照图1的合成流程进行制备。
实施例1
(a)将氘代苯酚(式III所示结构的化合物，100mg，1mmol)、对溴苯甲酸甲酯(式IV所示结构的化合物，258mg，1.2mmol)、磷酸钾(254mg，1.2mmol)、碘化亚铜(190mg，1mmol)、N1,N2双([1,1’-联苯]-2-基)乙二酰胺(392mg，1mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，90℃反应8小时，加入60mL水，再用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，将残余物柱层析纯化，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为6:1，得到式V所示结构化合物。
(b)将式V所示结构化合物(233mg，1mmol)和氢氧化钠(40mg，10mmol)加入到水与乙醇的混合溶剂(10mL)回流2小时，加入稀盐酸，调节pH值3.5±0.5，加乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，得到式VI所示结构化合物。
(c)将式VI所示结构化合物(219mg，1mmol)与丙二腈(80mg，1.2mmol)、EDCI(248mg，1.3mmol)、HOBT(148mg，1.1mmol)在DMF中室温反应5小时，加入60mL水，再用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，将残余物柱层析纯化，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1，得到式VII所示结构化合物。
(d)将式VII所示结构化合物(281mg，1mmol)与原甲酸三甲酯(106mg，1mmol)加入到乙腈(5mL)，室温反应3小时，加入水20mL，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，将残余物柱层析纯化，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4:1，得到式VIII所示结构化合物。
(e)将式VIII所示结构化合物(295mg，1mmol)与水合肼(100mg，2mmol)加入到乙醇中回流4小时。加入水20mL，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，得到式IX所示结构化合物。
(f)将式X所示结构化合物(227mg，1mmol)与DMF-DMA(23800mg，200mmol)，加入到二氯甲烷(5mL)中，室温反应4小时，加入水10mL，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，得到式I-1所示结构化合物。
(g)将式IX所示结构化合物(281mg，1mmol)、式I-1所示结构化合物(366mg，1.3mmol)、醋酸(600mg，10mmol)加入到二甲苯20mL，100℃反应2小时，加入水20mL，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩将残余物柱层析纯化，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为4:1，得到式I-2所示结构化合物。
(h)在氢气气氛中，将式I-2所示结构化合物(500mg，1mmol)与钯碳(85mg，0.8mmol)在甲醇中回流3小时，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，浓缩将残余物柱层析纯化，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为3:1，得到化合物式I-3所示结构化合物。
(i)将式I-3所示结构化合物(504mg，1mmol)加入到氯化氢的二氧六环溶液中，室温反应5小时，减压浓缩，加入氢氧化钠(1mmol)的水溶液调碱性，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，得到I-4所示结构化合物。
(j)将I-4所示结构化合物(404mg，1mmol)与D-(+)-二苯甲酰酒石酸(430mg，1.2mmol)在乙醇、水和乙酸的混合溶剂中反应5小时，温度为60℃，得到手性拆分反应液，将所述手性拆分反应液60℃浓缩成过饱和溶液，向过饱和溶液加入式I-5所示结构化合物(左旋)晶种后由初始温度60℃，经12h缓慢降温至40℃冷却结晶，然后迅速进行分离得到式I-5所示结构化合物。
(k)将I-5所示结构化合物(404mg，1mmol)加入到甲基磺酸6.5mL，室温反应10小时，加入水30mL，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，得到式I-6所示结构化合物。
(l)将式I-6所示结构化合物(422mg，1mmol)与丙烯酰氯(117mg，1.3mmol)加入到二氯甲烷中反应室温5小时，加入水20mL，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩将残余物柱层析纯化，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1，得到式I所示结构的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.38(m,2H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.83-6.76(m,1H),6.68(br s,1H),6.07(d,J＝18.4Hz,1H),5.64(d,J＝10.4Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.11-3.98(m,2H),3.33-3.24(m,2H),3.04-2.94(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.01-1.93(m,2H),1.78-1.66(m,1H),1.61-1.50(m,1H),1.30-1.18(m,2H).
实施例2
按照实施例1的制备方法得到式I-6所示结构化合物。
(m)将式I-6所示结构化合物(422mg，1mmol)，全氘代丙烯酸(86mg，1.2mmol)、二氯亚砜(236mg，2mmol)加入到二氯甲烷中反应室温5小时，加入水20mL，再用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，干燥，浓缩将残余物柱层析纯化，洗脱液为石油醚和乙酸乙酯，石油醚和乙酸乙酯的体积比为2:1，得到式II所示结构的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.38(m,2H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.83-6.76(m,1H),6.68(br s,1H),6.07(d,J＝18.4Hz,1H),5.64(d,J＝10.4Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.11-3.98(m,2H),3.33-3.24(m,2H),3.04-2.94(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.33-2.25(m,1H),2.01-1.93(m,2H),1.78-1.66(m,1H),1.61-1.50(m,1H),1.30-1.18(m,2H).
测试例
(1)BTK生化试验。
重组BTK与化合物在室温下在含有50mM Tris pH 7.4，10mM MgCl2，2mM MnCl2，0.1mM EDTA，1mM DTT，20nM SEB，0.1％BSA，0.005％tween-20的实验缓冲液中预孵育1小时。反应由ATP(ATP Km浓度)和肽底物(BiotinAVLESEEELYSSARQ-NH2)的加入引发。室温孵育1小时后，加入等体积的停止溶液，其中含有50mM HEPES pH 7.0，800mM KF，20mM EDTA，0.1％BSA，Eu-cryptconjugated p-Tyr66 antibody和streptavidin-labeled XL665。在室温下进一步孵育1小时，然后在BMG PHERAstarFS仪上读取TR-FRET信号。
(2)BTKpY223细胞试验
用1mM的过钒酸盐(PV)或Na3VO4(OV)刺激细胞20分钟，然后裂解。每个细胞裂解液18μL与检测缓冲液中稀释抗btk-d2和抗pbtk-k制备的1倍抗体混合物2μL混合。在轻轻混合并短暂旋转后，将盘子密封并在黑暗中保存一夜。在兼容的HTRF读取器(PHERAstar FS,BMG)上测量两个不同波长(665nm和620nm)的荧光发射。根据665nm和620nm信号强度之间的抑制比计算化合物的效价。
(3)Rec1细胞活力测定
采用CellTiter-Glo荧光细胞活力测定法(Promega)测定实施例1和实施例2制备IDE化合物在Rec-1细胞中的生长抑制活性。细胞用浓度增加的化合物处理。暴露于化合物6天后，加入体积等于每孔中细胞培养基体积的细胞滴度-glo试剂。混合物在轨道振动器上混合2分钟，使细胞裂解，然后孵育10分钟，使发光信号形成和稳定，这与ATP的数量相对应，从而与代谢活跃细胞的数量相对应。使用PHERAstar FS阅读器(BMG Labtech)测量发光信号。采用GraphPad Prism软件测定细胞活力的IC50值。
表1中的BTK(IC50,nM)为测试(1)的BTK生化试验结果，表1中的BTK pY223(IC50,nM)为测试(2)中BTK pY223细胞试验结果，表1中的Rec-1 cell Viability(IC50,nM)为测试(3)中的Rec1细胞活力测定结果。
表1实施例1和实施例2的激酶活性及细胞活力
化合物 BTK(IC50,nM) BTK pY223(IC50,nM) Rec-1 cell Viability(IC50,nM)
实施例1 0.4 2.0 0.33
实施例2 0.3 1.7 0.30
由表1可知：实施例1制备的化合物和实施例2制备的化合物在分子水平对BTK和BTK pY223有良好的抑制剂能力，同时，在细胞水平上，实施例1制备的化合物和实施例2制备的化合物对Rec-1肿瘤细胞有良好的抑制作用。从而证明本发明实施例1制备的化合物和实施例2制备的化合物能够用于制备抗套细胞淋巴瘤的药物。
(4)动物体内药代动力学测试
实施例1化合物(采用25mg/kg，灌胃；采用100mg/kg，灌胃)和实施例2化合物(采用25mg/kg，灌胃；采用100mg/kg，灌胃)分别在在SD大鼠体内进行了初步的药代动力学研究(如表2所示)。并于5min、10min、15min、30min、60min、90min、120min、4h、6h、12h、24h、36h、48h采集血浆样本(每组n＝3)，评价其药代动力学特征。
表2实施例1和实施例2化合物的药代动力学参数
aD2＝intragastric administration of 25 mg/kg.bD3＝intragastricadministration of 100mg/kg.
由表2可知，实施例1和实施例2化合物分别在口服灌胃25mg/kg和100mg/kg剂量下的清除率低，半衰期长，生物利用度高。而与本结构相似的泽布替尼的生物用力度F(％)＝23.6，t1/2＝0.53h(Guo,Yunhang et al.Discovery of Zanubrutinib,a Novel,Potent,and Selective Covalent Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase.Journal ofmedicinal chemistry vol.62,17(2019):7923-7940.)，从而证明本发明实施例1制备的化合物和实施例2制备的化合物具有更优的体内药代动力学性质。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (10)

1.一种氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物，其特征在于，具有式I或式II所示结构：
2.权利要求1所述的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将式III所示结构化合物、式IV所示结构化合物、磷酸钾、碘化亚铜和N1,N2双([1,1’-联苯]-2-基)乙二酰胺在有机溶剂中混合，进行取代反应，得到具有式V所示结构化合物；
(b)将式V所示结构化合物和碱在水与醇的混合溶剂中进行水解反应，得到具有式VI所示结构化合物；
(c)将式VI所示结构化合物、丙二腈、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***在有机溶剂中混合，进行反应，得到具有式VII所示结构化合物；
(d)将式VII所示结构化合物和原甲酸三甲酯在有机溶剂中混合，进行甲基化反应，得到具有式VIII所示结构化合物；
(e)将式VIII所示结构化合物和水合肼在有机溶剂中混合，进行关环反应，得到具有式IX所示结构化合物；
(f)将式X所示结构化合物和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在有机溶剂中混合，进行加成消除反应，得到具有式I-1所示结构化合物；步骤(f)与步骤(a)～(e)中的任意一个步骤没有时间先后顺序；
(g)将式IX所示结构化合物、式I-1所示结构化合物和酸在有机溶剂中混合，进行环化反应，得到具有式I-2所示结构化合物；
(h)在氢气气氛中，将式I-2所示结构化合物和催化剂在有机溶剂中混合，进行还原反应，得到具有式I-3所示结构化合物；
(i)将式I-3所示结构化合物与氯化氢的有机溶液混合，进行脱氨基保护基反应，得到脱氨基保护基反应液；将所述脱氨基保护基反应液加碱进行碱化，得到具有式I-4所示结构化合物；
(j)将式I-4所示结构化合物和D-(+)-二苯甲酰酒石酸在有机溶剂中混合，进行手性拆分，得到具有式I-5所示结构化合物；
(k)将式I-5所示结构化合物和甲基磺酸混合，进行氨解反应，得到具有式I-6所示结构化合物；
(l)将式I-6所示结构化合物和丙烯酰氯在有机溶剂中混合，进行酰胺缩合反应，得到具有式I所示结构的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物；
(m)将式I-6所示结构化合物和全氘代丙烯酸在有机溶剂中混合，进行酰胺缩合反应，得到具有式II所示结构的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中：式III所示结构化合物、式IV所示结构化合物、磷酸钾、碘化亚铜和N1,N2双([1,1’-联苯]-2-基)乙二酰胺的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.5):(0.3～1.2):(1.0～1.2)；所述取代反应的温度为25～90℃，时间为5～10h；
步骤(b)中：式V所示结构化合物与碱的摩尔比为1:(1.0～10)；所述水解反应的温度为25～100℃，时间为2～10h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中：式VI所示结构化合物、丙二腈、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.5):(1.0～2)；所述反应的温度为0～60℃，时间为3～5h；
步骤(d)中：式VII所示结构化合物与原甲酸三甲酯的摩尔比为1:(0.5～1.5)；所述甲基化反应的温度为0～60℃，时间为3～5h。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(e)中：式VIII所示结构化合物与水合肼的摩尔比为1:(1.5～2.0)；所述关环反应的温度为0～80℃，时间为3～5h；
步骤(f)中：式X所示结构化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1:(1.0～200)；所述加成消除反应的温度为0～130℃，时间为4～5h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(g)中：式IX所示结构化合物、式I-1所示结构化合物和酸的摩尔比为1:(1.0～1.3):(1.0～10)；所述环化反应的温度为0～130℃，时间为2～5h；
步骤(h)中：所述催化剂为钯碳或者雷尼镍；式I-2所示结构化合物、催化剂和氢气的摩尔比为1:(0.3～1.3)；所述还原反应的温度为0～130℃，时间为2～5h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)中：式I-3所示结构化合物、氯化氢和碱的摩尔比为1:(1.0～100):(1.0～1.2)；所述脱氨基保护基反应的温度为0～60℃，时间为2～10h；
步骤(j)中：式I-4所示结构化合物与D-(+)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:(1.0～1.2)；所述手性拆分的温度为0～60℃，时间为2～10h。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(k)中：式I-5所示结构化合物与甲基磺酸的摩尔比为1:(1.0～100)；所述氨解反应的温度为0～120℃，时间为2～10h；
步骤(l)中：式I-6所示结构化合物与丙烯酰氯的摩尔比为1:(1.0～1.5)；所述酰胺缩合反应的温度为0～60℃，时间为2～5h；
步骤(m)中：式I-6所示结构化合物和全氘代丙烯酸的摩尔比为1:(1.0～1.5)；所述酰胺缩合反应的温度为0～60℃，时间为2～5h。
9.权利要求1所述的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物或权利要求2～8任一项所述的制备方法制备得到的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备BTK抑制剂中的应用。
10.权利要求1所述的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物或权利要求2～8任一项所述的制备方法制备得到的氘代(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗慢性淋巴细胞白血病的药物或治疗套细胞淋巴瘤的药物的应用。
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