CN110087680B - 使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症 - Google Patents

使用包含btk抑制剂的组合产品治疗癌症 Download PDF

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Abstract

本申请公开了在受试者中预防癌症、延迟癌症进展或治疗癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用Btk抑制剂(特别是(S)‑7‑(1‑丙烯酰基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂或靶向治疗剂的组合。此外，本申请公开了包含Btk抑制剂(特别是(S)‑7‑(1‑丙烯酰基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4,5,6,7‑四氢吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂或靶向治疗剂的组合的药物组合产品及其用途。

Description

使用包含BTK抑制剂的组合产品治疗癌症
本申请要求2016年8月19日提交的国际申请号PCT/CN2016/096082的优先权，在此以其整体引入作为参考。
技术领域
本申请公开了在受试者中预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用Btk抑制剂(特别是(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐)与免疫检查点抑制剂或靶向治疗剂的组合产品(combination)。本申请还公开了包含Btk抑制剂(特别是(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其药学上可接受的盐)与免疫检查点抑制剂或靶向治疗剂的组合的药物组合产品及其用途。
发明背景
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,Btk)属于细胞质酪氨酸激酶的Tec家族，其为人中非受体激酶的第二大家族[Vetrie et al.,Nature 361:226-233,1993；Bradshaw,Cell Signal.22:1175-84,2010]。其表达在造血体系的除了T细胞的所有细胞谱系中，并定位于骨髓、脾和***组织中[Smith et al.,J.Immunol.152:557-565,1994]。编码Btk的基因中的失活突变造成人中的X连锁无γ球蛋白血症(XLA)和小鼠中的X连锁免疫缺陷(XID)[Conley et al.,Annu.Rev.Immunol.27:199-227,2009]。这两种疾病的特征是B细胞发育和功能的引人注目的缺陷，表明Btk对于B细胞发育和功能的关键作用。此外，Btk在B细胞中的结构性活化导致自体反应性血浆细胞的累积[Kersseboom et al.,Eur J Immunol.40:2643-2654,2010]。Btk由在BCR信号通路中的上游Src-家族激酶活化。一旦活化，Btk转而将磷脂酶-Cγ(PLCγ)磷酸化，导致Ca2+调动及NF-κB和MAP激酶通路的活化。这些近端信号传导事件促进涉及增殖和存活的基因的表达[Humphries et al.,J.Biol.Chem.279:37651,2004]。除了其作为BCR下游的必要调节作用之外，Btk活性在FcR信号传导中也发挥关键作用。经由FcRγ相关受体的信号传导通过细胞诸如巨噬细胞还促进Btk依赖性促炎症反应性细胞因子的产生[Di Paolo et al.,Nat.Chem.Biol.7:41–50,2011]。Btk由于其在BCR和FcR信号传导通路的近端位置已经是重要的靶标。临床前研究显示Btk缺失的小鼠对发展出胶原蛋白诱导的关节炎是抗性的。此外，利妥昔单抗(Rituxan)(一种消耗成熟B细胞CD20抗体)的临床研究，揭示B细胞在许多炎性疾病诸如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮和多发性硬化中的关键作用[Gurcan et al.,Int.Immunopharmacol.9:10-25,2009]。此外，Btk的异常活化在B细胞淋巴瘤的病因学中发挥重要作用，表明抑制Btk可用于治疗血液恶性肿瘤[Davis et al.,Nature463:88-92,2010]。
此外，Btk的异常活化在B细胞淋巴瘤的病因学中发挥重要作用，表明抑制Btk可用于治疗血液恶性肿瘤[Davis et al.,Nature 463:88-92,2010)]。共价的BTK抑制剂依鲁替尼(ibrutinib)(PCI-32765,)经美国食品和药物管理局批准，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)。
WO2014/173289A1公开了一系列作为Btk抑制剂的具有如下通式(I)的稠合杂环化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，其显示出针对布鲁顿氏酪氨酸激酶的强效抑制活性。
未公开的PCT申请PCT/CN2016/095510公开了WO 2014/173289 A1中的Btk抑制剂的晶型，特别是(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(下文称为化合物1)的晶型，用于治疗具有其中Btk发挥重要作用的B细胞受体(BCR)和FcR信号传导通路的畸变(aberration)的癌症。化合物1已经展示具有强效且不可逆的针对Btk的抑制活性。
本发明的发明人已经发现Btk抑制剂(特别是，上述化合物1)与免疫治疗剂或靶向治疗剂的组合产品，与上述活性药剂中每一种单独的单一疗法相比，显著抑制具有B细胞受体的畸变的癌症中的肿瘤生长。
发明概述
在第一方面，本申请公开了在受试者中预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的Btk抑制剂或其立体异构体或其药学上可接受的盐与治疗有效量的免疫检查点抑制剂或靶向治疗剂的组合。
在第二方面，本申请公开了预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症的药物组合产品，其包含式(I)的Btk抑制剂或其立体异构体或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂或靶向治疗剂的组合。
在第三方面，本申请公开了式(I)的Btk抑制剂或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其与免疫检查点抑制剂或靶向治疗剂组合，用于预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症。在该方面的一个实施方案中，本申请公开了免疫检查点抑制剂或靶向治疗剂，其与式(I)的Btk抑制剂或其立体异构体或其药学上可接受的盐组合，用于预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症。
在第四方面，本申请公开了药物组合产品在用于预防癌症或延迟癌症进展或治疗癌症的药物中的用途，所述药物组合产品包含式(I)的Btk抑制剂或其立体异构体或其药学上可接受的盐以及免疫检查点抑制剂或靶向治疗剂。
在第五方面，本申请公开了制品或“试剂盒”，其包含第一容器、第二容器和药品说明书(package insert)，其中所述第一容器包含至少一个剂量的包含式(I)的Btk抑制剂或其立体异构体或其药学上可接受的盐的药物，所述第二容器包含至少一个剂量的包含免疫检查点抑制剂或靶向治疗剂的药物，并且所述药品说明书包含使用所述药物治疗癌症的说明。
本申请所述的方法和药物组合产品，作为组合疗法，比任一单一药剂显著更有效。
在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述靶向治疗剂为抗体。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述靶向治疗剂为抗CD20抗体。在上述五个方面中每一个的一些其它实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为抗体。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、Gal-9、CTLA-4、CD80、CD86、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、IDO1、IDO2、TDO、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD90、CD137、CD226、DR3、GITR、ICOS、LAIR1、LIGHT、MARCO、PS、OX-40、SLAM TIGHT、CTCNI的抑制剂或其任意组合。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为单克隆抗体。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为PD-1的抑制剂。
在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述癌症为血液癌症。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述血液癌症为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)或B细胞恶性肿瘤。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述血液癌症为B细胞恶性肿瘤。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特样白血病(BL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、生发中心B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)、非生发中心B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(非-GCB DLBCL)、未确定亚型的DLBCL、原发性中枢神经***淋巴瘤(PCNSL)、***或睾丸起源的继发性中枢神经***淋巴瘤(SCNSL)、多发性骨髓瘤、***外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发渗透性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病，或其组合。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤为弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，DLBCL为活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、GCB-DLBCL或非-GCB DLBCL。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、非-CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤，或其组合。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤为复发性或难治性(R/R)B细胞恶性肿瘤。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述复发性或难治性B细胞恶性肿瘤为弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述复发性或难治性DLBCL为活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、GCB-DLBCL或非-GCB DLBCL。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述复发性或难治性(R/R)B细胞恶性肿瘤为弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、非-CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤，或其组合。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤为转移性B细胞恶性肿瘤。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述转移性B细胞恶性肿瘤为弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、非-CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤，或其组合。
在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述癌症为肉瘤或癌。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述癌症选自***癌；阑尾癌；胆管癌(即，胆管癌(cholangiocarcinoma))；膀胱癌；乳腺癌；***；结肠癌；未知原发性癌(CUP)；食道癌；眼癌；输卵管癌；胃肠道癌；肾癌；肝癌；肺癌；髓母细胞瘤；黑素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺疾病；***癌；垂体瘤；***癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；喉癌；甲状腺癌；子宫癌；***癌；外阴癌；或其组合。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠道癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、近端或远端胆管癌、黑素瘤，或其组合。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述结肠癌为腺癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠道间质瘤、原发性结直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤、鳞状细胞癌、粘液腺癌、Signet环细胞腺癌，或其组合。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述癌症为复发性或难治性癌症。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述复发性或难治性癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠道癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、近端或远端胆管癌、黑素瘤，或其组合。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述癌症为转移癌。在上述五个方面中每一个的实施方案中，所述转移癌选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠道癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。
在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述BTK抑制剂为(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)，或其药学上可接受的盐。在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，所述Btk抑制剂和免疫检查点抑制剂或靶向治疗剂同时、顺序或间歇给药。
附图简述
图1示出化合物1和抗CD20 mAb(奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab))对REC-1/NK92MI MCL异种移植模型中肿瘤生长的组合作用。
图2示出化合物1和抗CD20 mAb(奥滨尤妥珠单抗)对人TMD-8 DLBCL异种移植模型中肿瘤生长的组合作用。
图3示出抗CD20 mAb(利妥昔单抗)和BTK抑制剂(包括化合物1和依鲁替尼)对人REC-1 MCL异种移植模型中肿瘤生长的组合作用。
图4示出抗CD20 mAb(利妥昔单抗)和BTK抑制剂(包括化合物1和依鲁替尼)对人REC-1 MCL异种移植模型中肿瘤重量的组合作用(在第14天)。
图5示出抗PD-1mAb(Mab1)和化合物1对人A431鳞状细胞癌异源模型中肿瘤体积的组合作用。
图6示出化合物1和抗PD-1mAb(派姆单抗(pembrolizumab))对人A431鳞状细胞癌异源模型中肿瘤体积的组合作用。
图7示出BTK抑制剂(包括化合物1和依鲁替尼)对抗CD20 mAb(奥滨尤妥珠单抗)诱导的ADCC作用的影响。
图8示出化合物1结晶形式的X射线衍射图。
图9示出化合物1的晶型的1H-NMR。
图10示出化合物1的晶型的13C-NMR。
发明详述
缩写(1)：
缩写(2):
定义
除非在本申请件中另外具体指定，否则本申请所使用的所有其他科学和技术术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
本申请包括所附权利要求使用的单数形式的词语如“一”、“一种”和“所述”，包括它们对应的复数指代，除非上下文清楚地表明其他情况。
术语“或”用来表示并可与术语“和/或”互换使用，除非上下文另外清楚表示其他含义。
在本说明书和权利要求书的全文中，除非上下文有其他要求，术语"包含"及变体如"含有"和"包括"，将会被理解隐含包括所述活性剂(例如，mAb或Btk抑制剂)或所述氨基酸序列，但是不排除任何其他活性成份或氨基酸序列。当本申请使用时，术语"包含"可与术语"含有"或“包括”互换。
术语"烷基"是指选自1-18，或1-12，或1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、1-丙基或正丙基("n-Pr")、2-丙基或异丙基("i-Pr")、1-丁基或正丁基("n-Bu")、2-甲基-1-丙基或异丁基("i-Bu")、1-甲基丙基或仲丁基("s-Bu")和1,1-二甲基乙基或叔丁基("t-Bu")。烷基的其他实例包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。低级烷基表示1-8、优选1-6、更优选1-4个碳原子；低级烯基或炔基表示2-8、2-6或2-4个碳原子。
术语"烯基"是指选自包含至少一个C＝C双键和2-18或2-12或2-6个碳原子的直链烃基或支链烃基的烃基。烯基的实例选自乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
术语"炔基"是指包含至少一个C≡C三键和2-18或2-12或2-6个碳原子的直链烃基或支链烃基的烃基。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语"环烷基"是指选自饱和及部分饱和的环状烃基的烃基，包括单环和多环(例如，二环和三环)基团。例如，环烷基可具有3-12或3-8或3-6个碳原子。再例如，环烷基可为具有3-12或3-8或3-6个碳原子的单环基团。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基基团。二环环烷基的实例包括具有7-12个环原子的排列为选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环体系二环的那些，或排列为选自二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷的桥接二环的那些。所述环可为饱和的或者具有至少一个双键(即，部分饱和的)，但不是完全共轭的，且不是芳族的，如本申请所定义的芳族的。
本申请的术语"芳基"是指选自以下的基团：5和6元碳环芳族环，例如，苯基；二环体系诸如7-12元二环体系，其中至少一个环为碳环和芳族环，选自例如萘和茚满；和三环体系诸如10-15元三环体系，其中至少一个环为碳环和芳族环，例如，芴。例如，所述芳基选自稠合至任选含有至少一个选自N、O和S的杂原子的5至7元环烷基或杂环的5和6元碳环芳族环，条件是当碳环芳族环与杂环稠合时，连接点在碳环芳族环处，且当碳环芳族环与环烷基稠合时，连接点可位于碳环芳族环处或位于环烷基处。从经取代的苯衍生物形成的且在环原子处具有自由价的二价基团命名为经取代的亚苯基。通过以自由价从碳原子除去一个氢原子而衍生自名称以"-基"结尾的单价多环碳基团的二价基团通过将“亚”添加至对应的单价基团名称中，例如，具有两个连接点的萘基称为亚萘基。然而，芳基不包括下文分开定义的杂芳基或者与下文分开定义的杂芳基不重叠。因此，如果一个或多个碳环芳族环与杂环芳族环稠合，所得环体系为杂芳基，而不是如本申请定义的芳基。
术语"卤素"或"卤基"是指F、Cl、Br或I。
术语"杂烷基"是指包含至少一个杂原子的烷基。
术语"杂芳基"是指选自以下的基团：5-7元芳族单环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子且其余环原子为碳；8-12元二环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子且其余环原子为碳且其中至少一个环为芳族的且在芳族环中存在至少一个杂原子；和11-14元三环，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子且其余环原子为碳且其中至少一个环为芳族的且在芳族环中存在至少一个杂原子。例如，杂芳基包括与5-7元环烷基环稠合的5-7元杂环芳环。就其中仅一个环包含至少一个杂原子的上述稠合二环杂芳基环系而言，连接点可位于杂芳环或环烷基环。当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子不彼此相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不大于1。杂芳基的实例包括但不限于(由优先指定为1的连接位置开始编号)，吡啶基(诸如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、***基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(诸如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(诸如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(诸如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(诸如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(诸如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
术语“杂环的”、“杂环”或“杂环基”是指选自4-12元单环、二环和三环饱和及部分不饱和环的环，其除1、2、3或4个选自氧、硫和氮的杂原子外还包含至少一个碳原子。“杂环”还指与5、6和/或7元环烷基、碳环芳环或杂芳环稠合的包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，条件是当杂环与碳环芳环或杂芳环稠合时，连接点位于杂环，而当杂环与环烷基稠合时，连接点可位于环烷基或杂环。
“杂环”还指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族螺环，条件是连接点位于杂环。所述环可为饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)。杂环可取代有氧代。连接点可为杂环中的碳或杂原子。杂环不是本申请定义的杂芳基。杂环的实例包括但不限于(由优先指定为1的连接位置开始编号)，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、氧杂环丙基、氮杂环丙基、硫杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、1,2-二硫杂环丁基、1,3-二硫杂环丁基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫吗啉基、氧硫杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、1,4-氧硫杂环己基、1,4-二氧杂环庚基、1,4-氧硫杂环庚基、1,4-氧氮杂环庚基、1,4-二硫杂环庚基、1,4-硫氮杂环庚基、1,4-二氮杂环庚基、1,4-二噻烷基、1,4-氮硫杂环己基、氧氮杂基、二氮杂/>基、硫氮杂/>基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二噻烷基、二硫杂环戊基、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫吗啉基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基和氮杂二环[2.2.2]己基。经取代的杂环还包括取代有一个或多个氧代部分的环系，诸如哌啶基-N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫吗啉基和1,1-二氧代-1-硫吗啉基。
取代基选自：卤素、-Ra、-ORa、＝O、＝NRa、＝N-ORa、-NRaRb、-SRa、-SiRaRaRb、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-CONRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRa-C(O)NRbRb、-NRa-SO2NRb、-NRbCO2Ra、-NH-C(NH2)＝NH、-NRaC(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NRa、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2R、-CN和-NO2、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数目为0至3，特别优选具有0、1或2个取代基的那些基团。Ra、Rb和Rc各自独立地指氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、取代有1至3个卤素的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基或芳基-(C1-C4)烷基。当Ra和Rb连接至同一氮原子时，它们与氮原子结合形成5、6或7元环。因此，-NRaRb包括1-吡咯烷基和4-吗啉基，"烷基"包括诸如三卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)的基团，并且当芳基为1,2,3,4-四氢萘时，其可取代有经取代或未经取代的(C3-C7)螺环烷基。所述(C3-C7)螺环烷基可以如对"环烷基"定义的相同方式取代。优选的取代基选自：卤素、-Ra、-ORa、＝O、-NRaRb、-SRa、-SiRaRaRb、-OC(O)Ra、-C(O)Ra、-CO2Ra、-CONRaRb、-OC(O)NRaRb、-NRbC(O)Ra、-NRbCO2Ra、-NRa-SO2NRbRb、-S(O)Ra、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRbSO2R、-CN和-NO2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中Ra和Rb如上所定义。
本申请中的术语“稠合环”是指多环环系，例如二环或三环环系，其中两个环仅共享两个环原子和一个键。稠合环的实例可包括稠合二环环烷基环，诸如具有7-12个环原子的那些二环环烷基环，其排列成选自上述[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环系的二环；稠合二环芳基环，诸如上述7至12元二环芳基环系；稠合三环芳基环，诸如上述10至15元三环芳基环系；稠合二环杂芳基环，诸如上述8至12元二环杂芳基环；稠合三环杂芳基环，诸如上述11至14元三环杂芳基环；及上述稠合二环或三环杂环基环。
当化合物含有烯烃双键时，除非另有指明，否则这种双键意在包括E和Z几何异构体两者。
一些化合物可存在有不同的氢连接点，称为互变异构体。例如，包括羰基-CH2C(O)-基团(酮形式)的化合物可经历互变现象形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇形式)。当适用时，还意在包括酮和烯醇形式这两者，单独地以及其混合物。
术语"药学上可接受的盐"包括但不限于与无机酸形成的盐，选自，例如，盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐和硝酸盐；以及与有机酸形成的盐，选自，例如，苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、烷醇盐诸如乙酸盐，和与HOOC-(CH2)n-COOH(其中n选自0至4)形成的盐。类似地，药学上可接受的阳离子的实例包括但不限于，钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果得到的化合物为酸加成盐，游离碱可通过将酸盐的溶液碱化得到。相反，如果产物为游离碱，则加成盐诸如药学上可接受的加成盐可如下制备：根据从碱化合物制备酸加成盐的常规操作，将游离碱溶解于合适的有机溶剂中并以酸处理该溶液。本领域技术人员会认识到无需过度实验就可用于制备无毒性药学上可接受的加成盐的各种合成方法。
本申请中的术语“施用”、“给药”、“治疗”和“处置”，当应用于动物、人类、实验受试者、细胞、组织、器官或生物体液时，是指外源性药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人类、受试者、细胞、组织、器官或生物体液的接触。对细胞的处置包括试剂与细胞的接触及试剂与体液的接触，其中所述体液与细胞接触。术语“施用”和“处置”也指例如试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞的体外和离体处置，例如对细胞的体外和离体处置。本申请中的术语“受试者”包括任何有机体，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、犬、猫、兔)且最优选人类。
"有效量"是指有效“治疗”受试者中的疾病或病症的至少一种化合物和/或其至少一种立体异构体和/或其至少一种药学上可接受的盐的量，并且该量在一定显著程度上会引起诸如当施用时正在寻求的组织、***、动物或人的生物学或医学响应，该量足以预防待治疗病况或病症的一种或多种症状的发展或在一定程度上进行缓解。治疗有效量会根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗的哺乳动物的年龄、重量等而变化。
术语"至少一个取代基"包括，例如，1至4个、如1至3个、进一步如1或2个取代基。例如，本申请中的"至少一个取代基R16"包括1至4个、诸如1至3个、进一步如1或2个选自本申请描述的R16列表的取代基。
本申请中的术语“抗体”以最广义使用且具体涵盖抗体(包括全长单克隆抗体)及抗体片段，只要其识别抗原诸如靶向抗原(例如，CD20)或免疫检查点(例如，PD-1)即可。抗体分子通常为单特异性的，但也可描述为独特特异性、异种特异性或多特异性的。抗体分子借助于特异性结合位点与抗原上的特异性抗原决定簇或表位结合。
本申请中的术语“单克隆抗体”或“mAb”或“Mab”是指基本上均质的抗体群，即包含在群中的抗体分子除可少量存在的可能天然存在的突变外在氨基酸序列方面是相同的。相反地，常规(多克隆)抗体制品通常包含多种不同的抗体，所述多种不同的抗体在其可变域特别是其CDR中具有不同的氨基酸序列，所述常规(多克隆)抗体制品通常对不同的表位都具有特异性。修饰语“单克隆”表示由基本上均质的抗体群获得的抗体的特征且不应被解释为需要通过任何特定方法产生抗体。单克隆抗体(mAb)可通过本领域技术人员已知的方法获得。参见例如美国专利4,376,110。本申请公开的mAb可为任何免疫球蛋白类别，包括IgG、IgM、IgD、IgE、IgA及其任何亚类。可对产生mAb的杂交瘤进行体外或体内培养。体内产生可获得高滴度的mAb，其中将来自各个杂交瘤的细胞腹膜内注射到小鼠(诸如原始-始发态(pristine-primed)Balb/c小鼠)中以产生含有高浓度期望mAb的腹水液。可使用本领域技术人员公知的柱色谱法由上述腹水液或培养物上清液纯化同种型IgM或IgG的mAb。
通常，基本抗体结构单元包含四聚体。每个四聚体包含两对相同的多肽链，每对具有一条“轻链”(约25kDa)和一条“重链”(约50-70kDa)。每条链的氨基末端部分包含主要负责抗原识别的具有约100-110个或更多个氨基酸的可变区。重链的羧基末端部分可限定主要负责效应子功能的恒定区。通常，人轻链被分类为κ和λ轻链。另外，人重链通常被分类为α、δ、ε、γ或μ且将抗体的同种型分别限定为IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。在轻链和重链中，可变区和恒定区通过具有约12个或更多个氨基酸的“J”区连接，其中重链还包含具有约10个或更多个氨基酸的“D”区。
每个轻链/重链(Vl/Vh)对的可变区形成抗体结合位点。因此，完整抗体通常具有两个结合位点。除双功能或双特异性抗体外，两个结合位点通常是相同的。
通常，重链和轻链的可变结构域都包含位于相对保守的框架区(FR)之间的三个高变区(也称为“互补决定区(CDR)”)。CDR通常通过框架区来对齐，由此能够结合特异性表位。通常，从N末端到C末端，轻链和重链可变结构域两者均包含FR-1(或FR1)、CDR-1(或CDR1)、FR-2(或FR2)、CDR-2(或CDR2)、FR-3(或FR3)、CDR-3(或CDR3)和FR-4(或FR4)。通常，根据以下文献的定义将氨基酸指派至各个结构域：Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest,Kabat等,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,5<m>ed.,NIHPubl.No.91-3242(1991)；Kabat(1978)Adv.Prot.Chem.32:1-75；Kabat等(1977)J.Biol.Chem.252:6609-6616；Chothia等(1987)J Mol.Biol.196:901-917；或Chothia等(1989)Nature 342:878-883。
术语“高变区”是指抗体的负责抗原结合的氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”(即轻链可变结构域中的CDR-L1、CDR-L2和CDR-L3及重链可变结构域中的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)的氨基酸残基。参见Kabat等(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest,5th Ed.Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.(通过序列定义抗体的CDR区)；另见Chothia and Lesk(1987)J.Mol.Biol.196:901-917(通过结构定义抗体的CDR区)。术语“框架”或“FR”是指除本申请定义为CDR残基的高变区残基外的那些可变结构域残基。
除非另有说明，否则“抗体片段”或“抗原结合片段”是指抗体的抗原结合片段，即保留与由全长抗体结合的抗原特异性结合的能力的抗体片段，例如保留一个或多个CDR区的片段。抗原结合片段的实例包括但不限于，Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子，例如，单链Fv(sc-Fv)；纳米抗体；和由抗体片段形成的多特异性抗体。
与特定靶标蛋白“特异性结合”的抗体是与其它蛋白质相比优先与该靶标结合的抗体，但是该特异性不需要绝对结合特异性。若抗体的结合在例如不产生不期望的结果诸如假阳性的情况下决定样品中靶标蛋白的存在，则抗体被认为就其所预期的靶标而言是“特异性的”。可用于本发明的抗体或其结合片段将以比与非靶标蛋白的亲和力大至少2倍、优选大至少10倍、更优选大至少20倍且最优选大至少100倍的亲和力与靶标蛋白结合。据说，本申请抗体与包含给定氨基酸序列的多肽例如成熟人PD-1分子的氨基酸序列特异性结合，条件是其与包含该序列的多肽结合，但是不与不具有该序列的蛋白质结合。
本申请中的术语“人抗体”是指仅包含人免疫球蛋白序列的抗体。若在小鼠、小鼠细胞或衍生自小鼠细胞的杂交瘤中产生，则人抗体可含有鼠型糖链。类似地，“小鼠抗体”或“大鼠抗体”是指分别仅包含小鼠或大鼠免疫球蛋白序列的抗体。
术语“人源化抗体”是指以下抗体形式，其含有来自非人类(例如，鼠类)抗体以及人抗体的序列。上述抗体含有衍生自非人类免疫球蛋白的最小序列。通常，人源化抗体将包含基本上所有至少一个且通常为两个可变结构域，其中所有或基本上所有高变环与非人类免疫球蛋白的那些高变环是对应的且所有或基本上所有FR区是人免疫球蛋白序列的那些FR区。人源化抗体任选还将包含免疫球蛋白恒定区(Fc)通常为人免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分。当必要时，将前缀“hum”、“hu”、“Hu”或“h”添加至抗体克隆名称以区分人源化抗体与亲本啮齿动物抗体。啮齿动物抗体的人源化形式通常将包含与亲本啮齿动物抗体相同的CDR序列，尽管可包括某些氨基酸取代以增加亲和力、增加人源化抗体的稳定性或出于其它原因。
本申请中的术语“癌症”或“肿瘤”表示或描述的是涉及具有侵入或扩散至身体其他部分的可能性的异常细胞生长的生理状况。“疾病”是指任何病、不适、恙、症状或适应症，且可用术语“病症”或“病况”替代。
在一些实施方案中，所述癌症为血液癌症。在一些实施方案中，所述血液癌症为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)或B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述血液癌症为B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特样白血病(BL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、生发中心B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)、非生发中心B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(非-GCB DLBCL)、亚型未确定的DLBCL、原发性中枢神经***淋巴瘤(PCNSL)、***或睾丸来源的继发性中枢神经***淋巴瘤(SCNSL)、多发性骨髓瘤、***外边缘区B细胞淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤、B细胞前淋巴细胞性白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵膈(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发渗透性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病，或其组合。在一些实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤为弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，所述DLBCL为活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、GCB-DLBCL或非-GCB DLBCL。在一些实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、非-CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤，或其组合。在一些实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤为复发性或难治性(R/R)B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述复发性或难治性(R/R)B细胞恶性肿瘤为弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，所述复发性或难治性DLBCL为活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、GCB-DLBCL或非-GCB DLBCL。在一些实施方案中，所述复发性或难治性(R/R)B细胞恶性肿瘤为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、非-CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤，或其组合。在一些实施方案中，所述B细胞恶性肿瘤为转移性B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述转移性B细胞恶性肿瘤为弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、非-CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤，或其组合。在一些实施方案中，所述癌症为肉瘤或癌。在一些实施方案中，所述癌症选自***癌；阑尾癌；胆管癌(即，胆管癌(cholangiocarcinoma))；膀胱癌；乳腺癌；***；结肠癌；未知原发性癌(CUP)；食道癌；眼癌；输卵管癌；胃肠道癌；肾癌；肝癌；肺癌；髓母细胞瘤；黑素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；甲状旁腺疾病；***癌；垂体瘤；***癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；喉癌；甲状腺癌；子宫癌；***癌；或外阴癌；或其组合。在一些实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠道癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、近端或远端胆管癌、黑素瘤，或其组合。在一些实施方案中，所述结肠癌为腺癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠道间质瘤、原发性结直肠淋巴瘤、平滑肌肉瘤、黑素瘤、鳞状细胞癌、粘液腺癌、Signet环细胞腺癌，或其组合。在一些实施方案中，所述癌症为复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，所述复发性或难治性癌选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠道癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、近端或远端胆管癌、黑素瘤，或其组合。在一些实施方案中，所述癌症为转移癌。在一些实施方案中，所述转移癌选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、胃肠道癌、肾癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、近端或远端胆管癌和黑素瘤。
术语“CDR”是指免疫球蛋白可变区中的互补性决定区，使用Kabat编码***进行限定，除非另有指明。
免疫检查点抑制剂
在一些实施方案中，Btk抑制剂与免疫检查点抑制剂共同施用，所述免疫检查点抑制剂为PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、Gal-9、CTLA-4、CD80、CD86、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、BTLA、HVEM、IDO1、IDO2、TDO、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD90、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、ICOS、LAIR1、LIGHT、MARCO、PS、OX-40、SLAM TIGHT、CTCNI的抑制剂或其组合。
“免疫检查点(检查点蛋白)”是免疫***中调高信号(共刺激分子)或调低信号的分子。并且它们还调节T细胞活化或功能。许多癌症通过抑制T细胞信号保护自身不受免疫***攻击。完全或部分降低、抑制、干涉或调控一个或多个检查点蛋白的“免疫检查点抑制 剂”已经越来越多地被视为癌症免疫治疗的靶标。已知多个检查点蛋白，诸如PD-1(程序性死亡分子1,CD279)及其配体PD-L1(也称为CD274或B7-H1)和PD-L2；TIM-3(T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3，也已知为HAVCR2)及其配体Gal-9；CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关的蛋白4,CD152)及其配体CD80和CD86；和A2AR(腺苷A2A受体)；B7-H3(CD276)；B7-H4(VTCN1)；BTLA(B和T淋巴细胞衰减器,CD272)及其配体HVEM(疱疹病毒侵入介体)；IDO(吲哚胺2,3-双加氧酶)；LAG3(淋巴细胞活化基因-3)；VISTA(T细胞活化的V结构域Ig抑制剂)；KIR(杀伤细胞免疫球蛋白样受体)。这些蛋白负责T细胞响应的共调解性和抑制性相互作用。免疫检查点蛋白调节和保持生理免疫响应的持续时间和幅度及自身耐受。免疫检查点抑制剂包括抗体或衍生自抗体。
免疫***具有对于保持自身耐受和调控免疫响应很关键的多个抑制通路。在T细胞中，响应的幅度和质量经由通过T细胞受体的抗原识别而启动，并且由平衡共刺激性和抑制性信号的免疫检查点蛋白调节。
PD-1为免疫检查点蛋白，其限制在对感染的炎性响应时外周组织中T细胞的活性且体外限制自身免疫性PD-1阻断，在混合淋巴细胞反应中通过特定抗原靶标或同种细胞增强响应于挑战的T细胞增殖和细胞因子产生。PD-1表达和响应之间的强的联系显示为PD-1的阻断(Pardoll,Nature Reviews Cancer,12:252-264,2012)。PD-1阻断可通过包括结合PD-1或其配体的抗体的多种机制来完成。PD-1和PD-L1阻断剂的实例，也称为PD-1和PD-L1抑制剂，描述于US7488802；US7943743；US8008449；US8,168,757；US8217149及WO03042402、WO2008156712、WO2010089411、WO2010036959、WO2011066342、WO2011159877、WO2011082400、WO2011161699和WO2015035606中。在一些实施方案中，所述PD-1抑制剂包括特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段。在某些其他实施方案中，所述PD-1阻断剂包括抗PD-1抗体和类似的结合蛋白，诸如描述于US8008449B2中的纳武单抗(nivolumab)(MDX1106,BMS936558,ONO-4538,)，一种通过其配体PD-L1和PD-L2结合PD-1并阻断PD-1的活化的全人IgG4抗体；公开于US8168757B2中的派姆单抗(pembrolizumab)(lambrolizumab,MK-3475或SCH 900475,/>)，一种针对PD-1的人源化单克隆IgG4抗体；皮地利珠单抗(pidilizumab)(CT-011)，一种结合PD-1的人源化抗体；AMP-224，一种B7-DC的融合蛋白；一种抗体Fc部分；BMS-936559(MDX-1105-01)，用于PD-L1(B7-H1)阻断，用于PD-1阻断。
其他疫检查点蛋白为CTLA-4，其下调T细胞活化的通路(Fong et al.,CancerRes.69(2):609-615,2009；Weber Cancer Immunol.Immunother,58:823-830,2009)。CTLA-4的阻断已经显示增加T细胞活化和增殖。CTLA-4的抑制剂包括抗CTLA-4抗体。抗CTLA-4抗体结合CTLA-4并阻断CTLA-4与其在抗原递呈细胞上表达的配体CD80/CD86的相互作用并由此阻断负性下调由这些分子的相互作用引起的免疫响应。抗CTLA-4抗体的实例描述于美国专利号:5,811,097；5,811,097；5,855,887；6,051,227；6,207,157；6,682,736；6,984,720；和7,605,238。一种抗CDLA-4抗体为曲美木单抗(tremelimumab)(替西木单抗(ticilimumab),CP-675,206)。在一个实施方案中，所述抗CTLA-4抗体为伊匹单抗(ipilimumab)(MDX-010,MDX-101,)，一种结合CTLA-4的全人单克隆IgG抗体。伊匹单抗以名称YervoyTM上市并经批准用于治疗不可切除的或转移性黑素瘤。其他免疫检查点抑制剂包括：LAG-3抑制剂，诸如IMP321，一种可溶性Ig融合蛋白(Brignone et al.,2007,J.Immunol.179:4202-4211)；B7抑制剂，诸如B7-H3和B7-H4抑制剂，例如，抗B7-H3抗体MGA271(Loo et al.,2012,Clin.Cancer Res.July15(18)3834)；TIM3抑制剂；A2AR抑制剂；BTLA抑制剂；IDO抑制剂，例如，INCB024360，一种IDO1抑制剂；VISTA抑制剂；或KIR抑制剂，诸如利丽单抗(lirilumab)(INN)，一种结合KIR2DL1/2L3的抗体。
在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为抗体或其抗原结合片段，或化学分子药物。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为化学分子药物，其为PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、Gal-9、CTLA-4、CD80、CD86、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、BTLA、HVEM、IDO1、IDO2、TDO、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD90,CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、ICOS、LAIR1、LIGHT、MARCO、PS、OX-40、SLAM TIGHT、CTCNI的抑制剂，或其组合；或抗体或其抗原结合片段，其特异性结合一种或多种选自以下的检查点蛋白：PD-1、PD-L1、PD-L2、TIM-3、Gal-9、CTLA-4、CD80、CD86、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、BTLA、HVEM、IDO1、IDO2、TDO、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD90、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、ICOS、LAIR1、LIGHT、MARCO、PS、OX-40、SLAM TIGHT或CTCNI。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为抗PD-1抗体。在一些实施方案中，所述免疫检查点为单克隆抗体。在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为纳武单抗或皮地利珠单抗。
在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂为在WO 2015/035606 A1中公开的单克隆抗体或其片段。
优选地，所述抗PD-1单克隆抗体为包含重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vl)的抗体，其含有下列互补决定区(CDR)：
优选地，所述抗PD-1单克隆抗体为包含重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vl)的抗体，其含有下列CDR的任意组合：
优选地，所述抗PD-1单克隆抗体为包含重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vl)的抗体，其包含：
/>
优选地，所述抗PD-1单克隆抗体为含有IgG4重链效应子或恒定域的抗体，其包含SEQ ID NO:83-88中的任一种。
优选地，所述抗PD-1单克隆抗体为含有F(ab)或F(ab)2的抗体，其包含上述结构域，包括重链可变区(Vh)、轻链可变区(Vl)和IgG4重链效应子或恒定域。
优选地，所述抗PD-1单克隆抗体为包含重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vk)及IgG4重链效应子或恒定域的抗体，其包含SEQ ID NO:87或88，其中所述重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vl)包含：
优选地，所述抗PD-1单克隆抗体为包含重链可变区(Vh)和轻链可变区(Vl)(各包含SEQ ID No 24和SEQ ID No 26)及IgG4重链效应子或恒定域(包含SEQ ID NO 88)的抗体，下文称为Mab1，其特异性结合PD-1，特别是包括K45和I93或者I93、L95和P97的PD-1残基；并且抑制PD-1介导的细胞信号传导和免疫细胞的活性，抗体结合至一组其配体结合所要求的氨基酸残基。
所述抗PD1单克隆抗体及其抗体片段可根据WO2015/035606 A1中的公开内容制备，将其全文公开内容作为参考引入本申请。在优选的实施方案中，所述抗PD1单克隆抗体为Mab1，其以约2mg/kg Q3W至约200mg/kg Q3W的剂量施用。
靶向治疗剂
在一些实施方案中，所述Btk抑制剂与靶向治疗剂共同施用。
靶向治疗为癌症医学治疗的一种主要模式，其通过干扰癌变和肿瘤生长所需的特定靶向分子阻断癌细胞的生长，而不是简单地干扰所有快速分化的细胞。作为治疗B细胞恶性肿瘤的重要靶标的B淋巴细胞抗原CD20(CD20)为活化的糖基化的磷蛋白质，其表达在所有开始于前B阶段(CD45R+,CD117+)的B细胞的表面并逐步增加浓度直到成熟。
在一些实施方案中，所述靶向治疗剂为抗体。在一些实施方案中，所述靶向治疗剂为抗CD20抗体。在一些实施方案中，所述靶向治疗剂为单克隆抗体。在一些实施方案中，所述靶向治疗剂选自利妥昔单抗(rituximab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、托西莫单抗(tositumonmab)、奥法木单抗(ofatumumab)或奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)。
Btk抑制剂
“Btk抑制剂”是指式(I)化合物或其立体异构体或或其药学上可接受的盐。
如在上述五个方面中的每一个中所公开的，所述Btk抑制剂为式(I)化合物，
或其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中：
A为含0-3个N、S或O的杂原子的5或6元芳族环；
每个W独立地为-(CH2)-或-C(O)-；
L为键、CH2、NR12、O或S；
S/D为单键或双键，并且当为双键时，R5和R7不存在；
m为0、或1-4的整数；
n为0、或1-4的整数，其中当n大于1时，每个R2可不同；
p为0、或1-2的整数，其中当p为0时，m为非零，且当p大于1时，每个R6和每个R7可不同；
R1、R4、R5、R6和R7各自独立地为H、卤素、杂烷基、烷基、烯基、环烷基、芳基、饱和或不饱和杂环基、杂芳基、炔基、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15或-NR13SO2R14，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基、芳基及饱和或不饱和杂环基任选取代有至少一个取代基R16，其中(R4和R5)或(R4和R6)或(R6或R7)或(R6和R6，当p为2时)，与它们所连接的原子一起，可形成选自以下的环：任选取代有至少一个取代基R16的环烷基、饱和或不饱和杂环、芳基和杂芳基环；
R2为卤素、烷基、-S-烷基、-CN、-NR13R14、-OR13、-COR13、-CO2R13、-CONR13R14、-C(＝NR13)NR14R15、-NR13COR14、-NR13CONR14R15、-NR13CO2R14、-SO2R13、-NR13SO2NR14R15或-NR13SO2R14；
R12为H或低级烷基；
R13、R14和R15各自独立地为H、杂烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、饱和或不饱和杂环基、芳基或杂芳基；其中(R13和R14)和/或(R14和R15)与它们所连接的原子一起，各自可形成选自以下的环：任选取代有至少一个取代基R16的环烷基、饱和或不饱和杂环、芳基和杂芳基环；
R16为卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环基、氧代、-CN、-ORa、-NRaRb、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C(＝NRa)NRbRc、-NRaCORb、-NRaCONRaRb、-NRaCO2Rb、-SO2Ra、-SO2芳基、-NRaSO2NRbRc或-NRaSO2Rb，其中Ra、Rb和Rc独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂环基，其中(Ra和Rb)和/或(Rb和Rc)与它们所连接的原子一起可形成选自以下的环：环烷基、饱和或不饱和杂环、芳基和杂芳基环。
在一些实施方案中，式(I)化合物是光学纯的。
在一些实施方案中，S/D为双键，且R5和R7不存在；p为1且m为0、1或2；A为苯基；且R4和R6，与它们所连接的原子一起，形成下式的环：
其中Q为-CH2-；J为-CH2-；且d和b各自独立地为0、或1-4的整数；
S/D为单键；p为1且m为0、1或2；A为苯基；或
S/D为单键；p为0且R6和R7不存在；A为苯基。
在一些实施方案中，A为苯基；W为-(CH2)-；L为O；S/D为单键；m为1；n为0；p为1；R1为苯基；R2不存在；R5为H；且R6和R7为H；得到组合结构：
在一些实施方案中，R4为含N的C1-C8烷基、含N的C3-C8环烷基和苯基，各自任选经取代。
在一些实施方案中，R4为甲基氨基、苯胺基团、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烯基，各自N取代有选自以下的部分：苄基、酰基、丙烯酰基、经取代的丙烯酰基、丙炔酰基和经取代的丙炔酰基。
在一些实施方案中，R4选自以下结构：
在一些实施方案中，R4为1-丙烯酰基哌啶-4-基(即，WO 2014/173289 A1中的化合物27)。
如在上述五个方面中每一个所公开的，所述Btk抑制剂为式(II)化合物—即，化合物1,
或其药学上可接受的盐。
本申请公开的Btk抑制剂，诸如式(II)化合物，可通过在WO 2014/173289 A1和未公开PCT申请PCT/CN2016/095510中公开的合成路线合成，将其全部内容引入本申请作为参考。本申请公开的Btk抑制剂，即化合物1，可根据PCT/CN2016/095510中的方法制备，将其全部内容引入本申请作为参考。
组合疗法
组合疗法可按同时或分开或依序方案来施用。当依序施用时，组合可按两次或更多次给药来施用。组合施用包括使用分开的制剂共同施用和以任意顺序连续施用，其中优选存在两种(或所有)活性剂同时发挥其生物活性的时段。
任何上述共同施用的药剂的合适剂量是目前使用的那些剂量且可由于Btk抑制剂和靶向治疗剂或免疫检查点抑制剂的组合作用(协同作用)诸如增加的治疗指数或减轻的毒性或其它副作用或后果而降低。
在抗癌疗法的具体实施方案中，Btk抑制剂和靶向治疗剂或免疫检查点抑制剂可进一步与手术疗法和放射疗法组合。
在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，本申请公开的Btk抑制剂和靶向治疗剂或免疫检查点抑制剂的量及施用的相对时间安排通过待治疗的患者的个体需要、施用途径、疾病或病痛的严重程度、给药时间表以及指定医生所作出的评价和判断来确定。
本申请公开的Btk抑制剂和靶向治疗剂或免疫检查点抑制剂可按多种已知方式施用，诸如口服、局部、经直肠、胃肠外、通过吸入喷雾或经由植入的储库，尽管任何给定情况下最合适的途径将取决于具体的宿主及施用活性成分所针对的病症的性质和严重程度。本申请使用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
在上述五个方面中每一个的一个实施方案中，本申请公开的Btk抑制剂和靶向治疗剂或免疫检查点抑制剂可按不同途径施用。在优选的实施方案中，所述Btk抑制剂口服施用，而靶向治疗剂或免疫检查点抑制剂肠胃外施用，诸如皮下、皮内、静脉内或腹膜内施用。在优选的实施方案中，所述BTK抑制剂每天一次、每天两次、每天三次、每天四次或每天五次施用，并且以约80mg/天至约640mg/天的剂量施用。在优选的实施方案中，所述BTK抑制剂以320mg QD或160mg BID的剂量施用。
实施例
本发明进一步由解释本发明的以下实施例进行示例性说明，但是并不受其限制。
实施例1制备(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)及其晶型A
步骤1：合成BG-2
在氮气气氛下，于10℃向EA(5v)、HOBT(1.2当量)、EDCI(1.2当量)、4-苯氧基苯甲酸(BG-1,80 Kg,1.0当量)和丙二腈(1.2当量)的溶液添加TEA(2.4当量)。然后混合物于室温搅拌直到反应完成。混合物然后离心且滤饼以EA洗涤。滤液以NaHCO3水溶液洗涤两次并以NH4Cl洗涤。有机相以1.5 N H2SO4洗涤两次并搅拌。从甲醇和纯化水浓缩，析出。固体通过离心收集并经真空干燥。如此得到79.9 Kg的BG-2。1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(d,J＝8.6 Hz,2H),7.46-7.38(m,2H),7.18(t,J＝7.4 Hz,1H),7.06(d,J＝8.0 Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H)。
步骤2：合成BG-3
在氮气气氛下，于85℃将BG-2(79.9kg,1.0当量)在MeCN(5.0v)中的溶液添加至三甲氧基甲烷(12.0v)。搅拌所得混合物直到反应完成。取样用于HPLC分析。真空浓缩。残余物从i-PrOH和己烷析出。混合物经离心，且滤饼以己烷洗涤并经真空干燥。如此得到71.7 Kg的产物。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝8.4 Hz,2H),7.52-7.45(m,2H),7.28(t,J＝7.6 Hz,1H),7.22-7.06(m,4H),3.93(s,3H)。
步骤3：合成BG-4
在氮气气氛下，于低于15℃向反应器中，向BG-3(71.6kg,1.0当量)在乙醇(2.5v)中的溶液滴加在氢氧化肼(1.0当量)乙醇(0.6v)中的溶液。将溶液加热至室温并搅拌直到反应完成。将水(4.0v)添加至反应器。溶液然后冷却至5℃，离心且滤饼以水(1.0v)洗涤。滤饼真空干燥。如此得到66.9 Kg的产物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.11(br s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.39(m,2H),7.18(t,J＝7.6 Hz,1H),7.12-7.04(m,4H),6.43(br s,2H)。
步骤4至6：合成BG-8
于低于15℃，向DCM(8.0v)、BG-5(80.0 Kg,1.0当量)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.2当量)、HOBt(1.2当量)和EDCI(1.2当量)的混合物，滴加TEA(2.6当量)。混合物于室温搅拌直到反应完成，离心且滤饼以DCM(1.0v)洗涤两次。滤液以20％NH4Cl水溶液(3×4.0v)洗涤。滤液经真空浓缩得到粗产物BG-6，其不经进一步纯化用于后续步骤。残余物溶解在甲苯(5.0v)和THF(1.0v)中，冷却至10℃，于10℃滴加MeMgBr(1.4当量)且然后于室温搅拌直到反应完成。溶液冷却至低于10℃。于低于10℃滴加饱和NH4Cl水溶液。混合物经离心、分离、过滤，且有机相以NaCl水溶液洗涤两次。有机相经浓缩得到粗产物，其不经进一步纯化用于后续步骤。在DMF(2.5v)和DMF-DMA(2.5v)中的残余物于110℃搅拌直到反应完成。反应混合物经冷却且然后添加DCM。最终混合物以饱和NH4Cl水溶液洗涤。有机层经浓缩并通过添加己烷而析出。混合物经离心且收集滤饼。滤饼经真空干燥。如此得到82.2 Kg的期望产物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.49(d,J＝12.6 Hz,1H),5.01(d,J＝12.6 Hz,1H),3.99-3.82(m,2H),3.14-2.94(m,2H),2.89-2.61(m,6H),2.49-2.37(m,1H),1.66-1.56(m,2H),1.39(s,9H),1.39-1.20(m,2H)。
步骤7：合成BG-9
在氮气气氛下，将甲苯(8.0v)、AcOH(0.5v)、BG-8(1.2当量)和BG-4(66.9 Kg1.0当量)的混合物加热至95℃并搅拌直到反应完成。混合物经冷却，浓缩并从甲醇析出。混合物经离心且滤饼以甲醇洗涤。滤饼经真空干燥。如此得到107.8 Kg的产物。1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(d,J＝4.6 Hz,1H),8.15-8.07(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.34(d,J＝4.6 Hz,1H),7.27-7.19(m,3H),7.17-7.10(m,2H),4.24-4.02(m,2H),3.81-3.69(m,1H),3.12-3.82(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.43(s,9H)。
步骤8：合成BG-10
在N2下，向THF(10.0v)、BG-9(13.0 Kg,1.0当量)和D-DBTA(1.0当量)的混合物添加Pd/C(10％w/w)，将氢气引入反应器且将氢气压力保持至1.8 MPa。反应器缓慢地加热至40℃并搅拌直到反应完成。混合物然后经冷却，过滤，且滤饼以THF洗涤。滤液经收集并真空浓缩。添加DCM。残余物经NaHCO3水溶液洗涤，浓缩并从MTBE和己烷析出，然后离心。收集滤饼并真空干燥，得到期望化合物(收率：94.8％和纯度：98.5％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.82-7.76(m,2H),7.56-7.51(m,1H),7.45-7.37(m,2H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.03(m,4H),4.09-3.91(m,3H),3.30-3.22(m,2H),2.82-2.55(m,2H),2.18-1.99(m,2H),1.98-1.86(m,1H),1.69-1.58(m,1H),1.56-1.45(m,1H),1.38(s,9H),1.32-1.13(m,2H)。
步骤9：合成BG-11
在氮气气氛下，向BG-10(100.0 Kg1.0当量)在DCM(6.0v)中的溶液中滴加HCl/EtOH(20.9％w/w,2.0v)。搅拌混合物直到反应完成。将MTBE(4.0v)添加至溶液，冷却。各滤饼通过离心收集并以己烷(2.0 V)洗涤，然后滤饼在己烷(5v)中浆料化，并再次离心。滤饼以己烷(2.0 V)洗涤并经真空干燥。如此得到85.2 Kg的产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ9.25-8.85(m,2H),7.84-7.70(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.18(t,J＝7.4 Hz,1H),7.12-7.03(m,4H),5.73(br s,2H),4.12-4.03(m,1H),3.25-3.19(m,4H),2.90-2.73(m,2H),2.28-2.12(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.99-1.86(m,1H),1.84-1.52(m,4H)。
步骤10：合成BG-11A
BG-11(85.0 Kg,1.0当量)在水(6.0v)和NaOH(3.0当量)中的混合物在室温搅拌直到反应完成。收集滤饼并在MTBE(6.0v)浆料化。混合物然后离心以收集滤饼。滤饼经真空干燥。如此得到71.3 Kg产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.82-7.74(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.45-7.38(m,2H),7.21-7.14(m,1H),7.12-7.04(m,4H),4.03-3.95(m,1H),3.29-3.21(m,2H),3.00-2.87(m,2H),2.46-2.31(m,2H),2.11-1.83(m,3H),1.58-1.12(m,4H)。
步骤11：合成BG-11B
/>
在氮气气氛下，将乙醇/水/乙酸(7:3:1,46v)和BG-11A(30kg,1.0当量)在反应器中的混合物加热至70±5℃，然后伴随不小于65℃的温度滴加D-DBTA(1.20当量)在乙醇/水/乙酸(7:3:1,4v)中的溶液。所得溶液于60-65℃搅拌16小时，然后冷却至室温。通过离心收集固体并且以乙醇(2.0v)洗涤。滤饼在乙醇/水/AcOH(7:3:1,20v)的混合溶剂中于55℃浆料化16小时并冷却至室温。固体通过离心收集，并以乙醇(2.0v)洗涤。滤饼经真空干燥(收率：37.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.76(br s,2H),7.99-7.89(m,4H),7.83-7.75(m,2H),7.66-7.57(m,3H),7.52-7.45(m,4H),7.45-7.39(m,2H),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.03(m,4H),5.64(s,2H),4.08-4.00(m,1H),3.29-3.19(m,4H),2.85-2.72(m,2H),2.21-1.40(m,7H)。
步骤12：合成BG-11C
在氮气气氛下，于室温向二氯甲烷(15.0v)和20.0％KOH水溶液(3.0v)的混合物分批添加BG-11B(48.0kg,1.0当量)。反应完成后，有机层经收集并且水层以二氯甲烷(5.0v)萃取。合并各有机层。于室温将浓HCl(0.36v)添加至上述有机层。搅拌所得混合物直到反应完成。固体通过离心收集并以二氯甲烷(1.0v)洗涤。收集的固体以MTBE(6.0v)浆料化。固体通过离心收集并以MTBE(1.0v)洗涤，然后真空干燥。如此得到31.5 Kg的产物(收率：100％)。
步骤12：合成BG-11D(备选中间体)
将ACN(5.0v)、软水(10.0v)、KOH(5.0当量)添加至反应器并搅拌至少15min。将BG-11B(1.0当量)分份添加至反应器。搅拌混合物直到反应完成。滤饼通过离心收集，在ACN(1.0v)和软水(5.0v)中浆料化，并真空干燥得到产物。
步骤13：合成BG-12
在氮气气氛下，BG-11C(15.0 Kg1.0当量)在MsOH(2.5v)中的溶液于85℃搅拌直到反应完成。冷却至5℃后，纯化水(4.0v)滴加至体系中并保持温度不超过35℃(温度增加明显)。所得溶液于30℃搅拌16小时，且然后以DCM(2×3.0v)洗涤。水相经收集。将DCM(6.0v)添加至水相，混合物冷却至5℃。以20％NaOH水溶液将pH值调节至11～12(温度增加明显)，伴随搅拌，温度不超过30℃。分开并收集有机相。水相以DCM(3.0v)萃取。合并各有机层经并浓缩。MTBE(4.0v)添加至该残余物。混合物然后经浓缩并从正庚烷中析出。固体通过离心收集并且在真空烘箱中干燥。由此得到12.55 Kg产物(收率：94.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.46(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.21-7.13(m,1H),7.12-7.03(m,4H),6.64(s,1H),3.99-3.90(m,1H),3.29-3.22(m,2H),3.03-2.90(m,2H),2.48-2.36(m,2H),2.03(dd,J＝13.9,5.6 Hz,2H),2.14-1.99(m,1H),1.97-1.85(m,1H),1.65-1.15(m,3H)。
步骤14：合成BG-13
在N2气氛下，将MeOH(13.5v)、纯化水(4.5v)和BG-12(8.5 Kg,1.0当量)在反应器中的混合物加热至50℃。向混合物中滴加L-DBTA(0.7当量)在MeOH/纯化水(1.5v/0.5v)中的溶液，同时将温度保持在50℃。添加后，混合物于50℃搅拌至少2小时，且然后冷却至室温并于室温搅拌至少16小时。滤饼通过离心收集并以MeOH(2.0v)洗涤。滤饼在真空烘箱中干燥。如此得到9.08 Kg的产物(收率：74.8％)。
步骤15：合成(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)
在N2气氛下，将ACN(12.0v)、水(12.5v)、BG-13(8.0 Kg,1.0当量)和NaHCO3(2.5当量)添加至反应器。然后将混合物冷却至-5～0℃。向混合物中滴加丙烯酰氯(1.1当量)在MeCN(0.5v)中的溶液并搅拌直到反应完成。然后将EA(6.0v)添加至反应器中并搅拌。收集有机相。水层以EA(3.0v)进一步萃取。合并有机相并以盐水洗涤。收集有机层并浓缩。
残余物通过以3％w/w甲醇/DCM(21.0v)洗脱的硅胶(2wt)柱纯化。收集化合物1溶液并真空浓缩。残余物从EA/MTBE(2.0v)析出。滤饼通过离心收集为产物。
步骤15：合成(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1,备选方法)
CH3CN(10.0v)、纯化水(5.0v)、NaOH(1.5当量)和BG-13(1.0当量)的混合物经搅拌得到澄清溶液。EtOAc(6.0v)然后添加至反应中并分离。有机相经收集并以15％盐水(3.0v)洗涤。上述制备的有机相经浓缩并且将溶剂交换为CH3CN(剩余体积:NMT5.0v)。添加CH3CN(7.5v)和纯化水(12.5v)并冷却至15-20℃。将L-(+)-酒石酸(0.5当量)和NaHCO3(2.5当量)添加至反应混合物。丙烯酰氯(1.1当量)在CH3CN(0.5v)中的溶液滴加至反应混合物中。反应完成后，将EtOAc(6.0v)添加至反应混合物并收集有机层。水相进一步以EA(3.0v)萃取。合并各有机层，以15％盐水(5.0v)洗涤并浓缩。溶剂交换为DCM(剩余体积:1.5-2.0v)并通过硅胶柱纯化(硅胶:100-200筛,2.0w/w；洗脱剂:3％w/w MeOH/DCM(约50v)。收集的溶液经浓缩并交换为EtOAc(4.0v)。于50℃将MTBE(6.4v)滴加至残余物。然后冷却混合物至5℃且离心收集滤饼。
步骤16：制备化合物1的晶型A
化合物1的上述滤饼溶解在7.0体积的DCM中，且然后交换为溶剂EA。从EA/MTBE中重结晶后，离心收集滤饼，并真空干燥。如此得到4.44 Kg产物(收率：70.2％)。
产物然后由在PANalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上产生的X射线粉末衍射(XRPD)图方法表征，其中XRPD参数如下：X射线波长(Cu,kα,1.540598,/>1.544426；Kα2/Kα1强度比:0.50)；X射线管设置(45 Kv,40mA)；发散狭缝(自动)；扫描模式(连续)；扫描范围(°2TH)(3°-40)；步长(°2TH)(0.0131)；扫描速度(°/min)(约10)。XRPD结果发现所得到的产物为如图8所示的结晶。
在图9中所示的质子核磁共振(1H-NMR)在Bruker 400M NMR光谱仪上在DMSO-d6中收集。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(d,J＝8.6 Hz,2H),7.46-7.38(m,2H),7.17(t,J＝7.6 Hz,1H),7.08(d,J＝7.6 Hz,2H),7.05(d,J＝8.8 Hz,2H),6.85-6.72(m,1H),6.67(s,1H),6.07(dd,J＝16.8,2.2 Hz,1H),5.64(dd,J＝10.4 Hz,2.2 Hz,1H),4.55-4.38(m,1H),4.17-3.94(m,2H),3.33-3.22(m,2H),3.08-2.88(m,1H),2.67-2.51(m,1H),2.36-2.15(m,1H),2.12-1.82(m,2H),1.79-1.65(m,1H),1.63-1.49(m,1H),1.38-1.08(m,2H)。
如图10所示的碳核磁共振(13C-NMR)在Bruker 400M NMR光谱仪上在DMSO-d6中收集。化合物1的晶型A的13C-NMR光谱。
实施例2抗CD20 mAb和BTK抑制剂的组合在人REC-1/NK92MI套细胞淋巴瘤异种移植模型中的效果
方法
在补充有10％(v/v)胎牛血清和100μg/mL青霉素和链霉素的RPMI1640完全培养基中培养REC-1细胞。过表达CD16和FcRγ链的NK92MI/CD16V细胞系由亲代细胞系NK92MI建立。细胞保养在补充有0.2mM肌醇；0.1mM2-巯基乙醇；0.02mM叶酸；1×NEAA的MEMα中，终浓度调整至20％(v/v)胎牛血清和100μg/mL青霉素和链霉素。以环磷酰胺(在盐水中制备，150mg/kg,i.p.)和双硫仑(在0.8％Tween-80/盐水中制备，125mg/kg,p.o.,一剂环磷酰胺后1小时)每日一次预处理NOD/SCID小鼠两天。
在植入当天，培养基以新鲜培养基替换。四小时后，移除培养基并如上文所述收集细胞。在冷(4℃)PBS中重悬细胞并添加相同体积的基质胶，分别得到终浓度为5×107个细胞/mL的REC-1和终浓度为1×107个细胞/mL的NK92MI/CD16V。接种前将重悬的细胞置于冰上。细胞接种前以75％乙醇清洁每只小鼠的右胁腹区域。随后在右前胁腹经由26号针头对动物皮下共注射在200μl细胞悬液中的1×107个REC-1细胞和2×106个NK92MI/CD16V细胞。
接种后第3天，将动物随机分为四组，其中每组12只小鼠。所述组由对照组(无药物处理)、2.5mg/kg化合物1、2mg/kg奥滨尤妥珠单抗(从Roche获得)及化合物1和奥滨尤妥珠单抗的组合(分别为2.5mg/kg和2mg/kg)构成。处理以10mL/kg体重的体积施用，在给药前即刻评估并相应调整给药体积。通过每日两次(BID)口服灌胃(p.o.)施用化合物1并通过每周一次(QW)腹膜内(i.p.)注射施用奥滨尤妥珠单抗。植入后，使用卡尺在两个维度测量原代肿瘤的体积。
每周两次记录个体体重，其中在研究的过程中每日监测小鼠的临床毒性指征。两次测量后，当其肿瘤体积达到2,500mm3时、肿瘤溃烂时或体重减轻超过20％时，使用二氧化碳将小鼠实施安乐死。
使用下式计算肿瘤体积：V＝0.5×(a×b2)，其中a和b分别为肿瘤的长径和短径。使用下式计算肿瘤生长抑制(TGI)：
％TGI＝100×[1-(处理t/安慰剂t)]
处理t＝在时间t时处理的肿瘤体积
安慰剂t＝在时间t时安慰剂的肿瘤体积
结果
在人REC-1/NK92MI MCL异种移植模型中检查了化合物1和奥滨尤妥珠单抗的体内效力。作为单一药剂，化合物1在该模型中显示具有活性，在第23天具有72％TGI，而作为单一药剂，奥滨尤妥珠单抗显示不具有抗肿瘤效果。这两种药剂的组合在第23天引起98％TGI，其比任一种单一药剂都更加显著有效(图1)。
实施例3抗CD20 mAb和BTK抑制剂的组合在人TMD-8 DLBCL异种移植模型中的作用
方法
在补充有10％(v/v)胎牛血清和100μg/mL青霉素和链霉素的RPMI1640完全培养基中培养TMD-8DLBCL细胞。在植入当天，培养基以新鲜培养基替换。四小时后，移除培养基并如上文所述收集细胞。在冷(4℃)PBS中重悬细胞并添加相同体积的基质胶，得到终浓度为5×107个细胞/mL的TMD-8细胞。接种前将重悬的细胞置于冰上。细胞接种前以75％乙醇清洁每只小鼠的右胁腹区域。随后在右前胁腹经由26号针头对动物皮下注射在200μl细胞悬液中的1×107个TMD-8细胞。
接种后第7天，将动物随机分为四组，其中每组10只小鼠。所述组由对照组(无药物处理)、7.5mg/kg化合物1、10mg/kg奥滨尤妥珠单抗(从Roche获得)及化合物1和奥滨尤妥珠单抗的组合构成。处理以10mL/kg体重的体积施用，在给药前即刻评估并相应调整给药体积。通过每日两次(BID)口服灌胃(p.o.)施用化合物1并通过每周一次(QW)腹膜内(i.p.)注射施用奥滨尤妥珠单抗。植入后，使用卡尺在两个维度测量原代肿瘤的体积。
两次测量后，当其肿瘤体积达到2,500mm3时、肿瘤溃烂时或体重减轻超过20％时，使用二氧化碳将小鼠实施安乐死。
使用下式计算肿瘤体积：V＝0.5×(a×b2)，其中a和b分别为肿瘤的长径和短径。使用下式计算肿瘤生长抑制(TGI)：
％TGI＝100×[1-(处理t/安慰剂t)]
处理t＝在时间t时处理的肿瘤体积
安慰剂t＝在时间t时安慰剂的肿瘤体积
结果
在第46天，化合物1和奥滨尤妥珠单抗的治疗分别导致81％和61％的肿瘤生长抑制(TGI)。使用化合物1在7.5mg/kg(1CR/4PR/5)观察到目标响应，且使用奥滨尤妥珠单抗在10mg/kg(0CR/2PR/2)观察到目标响应。化合物1和奥滨尤妥珠单抗的组合比每一种单一药剂处理都更加有效并导致111％的TGI和90％(1CR/8PR/9)的整体响应率(图2)。
实施例4抗CD20 mAb和BTK抑制剂的组合在人REC-1 MCL异种移植模型中的作用
方法
在补充有10％(v/v)胎牛血清和100μg/mL青霉素和链霉素的RPMI1640完全培养基中培养REC-1细胞。在植入当天，培养基以新鲜培养基替换。四小时后，移除培养基并如上文所述收集细胞。在冷(4℃)PBS中重悬细胞并添加相同体积的基质胶，得到终浓度为5×107个细胞/mL的REC-1细胞。接种前将重悬的细胞置于冰上。细胞接种前以75％乙醇清洁以每只小鼠的右胁腹区域。随后在右前胁腹经由26号针头对动物皮下注射在200μl细胞悬液中的1×107个REC-1细胞。
接种后第9天，将动物随机分为6组，其中每组7只小鼠。所述组由对照组(无药物处理)、25mg/kg依鲁替尼、7.5mg/kg化合物1、200μg/剂量的利妥昔单抗、化合物1和利妥昔单抗的组合(分别为7.5mg/kg和200μg/剂量)及依鲁替尼和利妥昔单抗(分别为25mg/kg和200μg/剂量)的组合构成。化合物1和依鲁替尼以10mL/kg体重的体积施用，在给药前即刻评估并相应调整给药体积。通过每日两次(BID)口服灌胃(p.o.)施用化合物1和依鲁替尼并通过每四天一次(Q4D)腹膜内(i.p.)注射施用利妥昔单抗。植入后，使用卡尺在两个维度测量原代肿瘤的体积。
每周两次记录个体体重，其中在研究的过程中每日监测小鼠的临床毒性指征。两次测量后，当其肿瘤体积达到2,500mm3时、肿瘤溃烂时或体重减轻超过20％时，使用二氧化碳将小鼠实施安乐死。
使用下式计算肿瘤体积：V＝0.5×(a×b2)，其中a和b分别为肿瘤的长径和短径。使用下式计算肿瘤生长抑制(TGI)：
％TGI＝100×[1-(处理t/安慰剂t)]
处理t＝在时间t时处理的肿瘤体积
安慰剂t＝在时间t时安慰剂的肿瘤体积
结果
如图3所示，利妥昔单抗、化合物1和依鲁替尼治疗组中肿瘤生长迟缓。化合物1实现了与依鲁替尼相似的抗肿瘤效果，分别具有85％和83％的TGI。化合物1和利妥昔单抗的组合比每一种单一药剂都更加有效，而依鲁替尼和利妥昔单抗的组合未显示明显的组合效果。在第14天，当与依鲁替尼和利妥昔单抗的组合治疗相比时，与利妥昔单抗组合的化合物1引起明显更低的肿瘤重量(图4)。
实施例5抗PD-1mAb和Btk抑制剂的组合在人A431表皮样癌同种异体模型中的作用
方法
在植入当天，从由健康志愿者捐赠的150mL血液分离人外周血单核细胞(PBMC)。简而言之，将外周血收集入含有肝素钠的真空血液收集管。通过密度梯度离心使用Histopaque-1077分离PBMC并通过达尔伯克磷酸盐缓冲盐水(DPBS)洗涤一次。以适当体积用DPBS悬浮细胞沉淀，得到1×108个细胞/mL的终浓度并在接种前置于冰上。
在补充有10％(v/v)胎牛血清和100μg/mL青霉素和链霉素的DMEM完全培养基中培养A431细胞。在植入当天，培养基以新鲜培养基替换。五小时后，移除培养基并如上文所述收集细胞，不同的是，在冷(4℃)DPBS中重悬细胞，得到5×107个细胞/mL的终浓度并在接种前置于冰上。以1:1:2的比率混合A431细胞、PBMC和基质胶。以环磷酰胺(在盐水中制备，150mg/kg,i.p.)和双硫仑(在0.8％Tween-80/盐水中制备，125mg/kg,p.o.,一剂环磷酰胺后1小时)每日一次预处理NOD/SCID小鼠一天。细胞接种前以70％乙醇清洁每只小鼠的右腋下区域。第二剂环磷酰胺后24小时，在右前胁腹经由26号针头对每只动物皮下注射2.5×106个A431细胞和5×106个PBMC(50％基质胶中的200μl细胞混合物)。
自细胞接种后第0天起，将动物随机分为4组，其中每组10-11只小鼠。所述组由对照组(无药物处理)、15mg/kg化合物1、10mg/kg Mab1，及化合物1和Mab1(分别为15mg/kg和10mg/kg)的组合构成。处理以10mL/kg体重的体积施用，在给药前即刻评估并相应调整给药体积。通过每日两次(BID)口服灌胃(p.o.)施用化合物1并通过每周一次(QW)腹膜内(i.p.)注射施用Mab1。植入后，使用卡尺在两个维度测量原代肿瘤的体积。
每周两次记录个体体重，其中在研究的过程中每日监测小鼠的临床毒性指征。当其肿瘤体积达到2,500mm3时、肿瘤溃烂时或体重减轻超过20％时，使用二氧化碳将小鼠实施安乐死。
使用下式计算肿瘤体积：V＝0.5×(a×b2)，其中a和b分别为肿瘤的长径和短径。
结果
在人表皮样癌同种异体模型中检查了化合物1和Mab1的体内效力。作为单一药剂，Mab1在该模型中显示边际效应而化合物1在该模型中未显示抗肿瘤效果。如图5所示，与任一种单一药剂相比，这两种药剂的组合展示了更好的效力。
实施例6抗PD-1mAb和BTK抑制剂的组合在人A431表皮样癌同种异体模型中的作用
方法
在植入当天，从由健康志愿者捐赠的150mL血液分离人外周血单核细胞(PBMC)。简而言之，将外周血收集入包含肝素钠的真空血液收集管。通过密度梯度离心使用Histopaque-1077分离PBMC并通过达尔伯克磷酸盐缓冲盐水(DPBS)洗涤一次。以适当体积用DPBS悬浮细胞沉淀以给出5×107个细胞/mL的终浓度并在接种前置于冰上。
在补充有10％(v/v)胎牛血清和100μg/mL青霉素和链霉素的DMEM完全培养基中培养A431细胞。在植入当天，培养基以新鲜培养基替换。五小时后，移除培养基并如上文所述收集细胞，不同的是，在冷(4℃)DPBS中重悬细胞，得到5×107个细胞/mL的终浓度并在接种前置于冰上。以1:1:2的比率混合A431细胞、PBMC和基质胶。以环磷酰胺(盐水中制备，150mg/kg,i.p.)和双硫仑(在0.8％Tween-80/盐水中制备，125mg/kg,p.o.,一剂环磷酰胺后1小时)每日一次预处理NOD/SCID小鼠一天。细胞接种前以70％乙醇清洁每只小鼠的右腋下区域。第二剂环磷酰胺后24小时，在右前胁腹经由26号针头对每只动物皮下注射2.5×106个A431细胞和5×106个PBMC(50％基质胶中的200μl细胞混合物)。
自细胞接种后第0天起，将动物随机分为4组，其中每组10-11只小鼠。所述组由对照组(无药物处理)、15mg/kg化合物1、10mg/kg派姆单抗，及化合物1和派姆单抗(分别为15mg/kg和10mg/kg)的组合构成。处理以10mL/kg体重的体积施用，在给药前即刻评估并相应调整给药体积。通过每日两次(BID)口服灌胃(p.o.)施用化合物1并通过每周一次(QW)腹膜内(i.p.)注射施用派姆单抗。植入后，使用卡尺在两个维度测量原代肿瘤的体积。
每周两次记录个体体重，其中在研究的过程中每日监测小鼠的临床毒性指征。当其肿瘤体积达到2,500mm3时、肿瘤溃烂时或体重减轻超过20％时，使用二氧化碳将小鼠实施安乐死。
使用下式计算肿瘤体积：V＝0.5×(a×b2)，其中a和b分别为肿瘤的长径和短径。
结果
在人表皮样癌同种异体模型中检查了化合物1和派姆单抗的体内效力。化合物1和派姆单抗在该模型中都未显示抗肿瘤效果。如图6所示，这两种药剂的组合未显示组合效果。
实施例7A BTK抑制剂对BTK相对于ITK的选择性
方法：
BTK和ITK的生化IC50确定
在基于时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中测试了化合物1和依鲁替尼对BTK激酶的抑制。简而言之，测定在如下条件进行：在384低体积黑板中，在包含BTK激酶、5μM ATP、2μM肽底物和0-10μM化合物的反应混合物中，在含有50mM Tris pH7.4、10mM MgCl2、2mM MnCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT、0.005％Tween-20、20nM SEB和0.01％BSA的缓冲液中。将激酶与化合物在室温温育60分钟并通过添加ATP和肽底物启动反应。在室温反应60分钟后，添加等体积的终止/检测溶液。密封平板并在室温温育1小时，并在PHERAstarFS平板读取器(BMG Labtech)上记录TR-FRET信号。
ITK测定方案与BTK测定相似，不同的是以下改良：在激酶反应中使用3μM ATP和2μM TK底物。
ITK p-PLCγ1细胞测定
一旦由T细胞受体(TCR)聚集活化，ITK直接磷酸化PLCγ1残基Tyr783并随后活化NF-κB通路，导致白细胞介素2(IL-2)产生的增加。以所示浓度的依鲁替尼或化合物1处理Jurkat细胞2小时。处理后，将细胞暴露至10mM过氧化氢10分钟。通过蛋白免疫印迹分析(western blot analysis)检测PLCγ1、p-PLCγ1(Y783)。使用Quantity One和Prism5软件计算IC50。
ITK IL-2生成细胞测定
在具有所示浓度的依鲁替尼或化合物1的培养基中共培养HuT-78细胞和Hek293/OS8V细胞20小时。基于培养基IL-2水平计算依鲁替尼和化合物1的效力。
BTK占据细胞测定
以增加浓度的化合物1处理Z-138细胞2小时。将细胞裂解物装载至以检测探针预先固定的ELISA平板。温育过夜后，使用PBST洗涤平板3次并通过BTK抗体检测探针缀合的BTK蛋白。基于在OD450nm信号强度间比率的抑制计算化合物的效力。以GraphPad Prism软件使用S形剂量-响应函数计算IC50值。
结果：
在生化测定中，化合物1对于BTK的选择性相比于ITK为187倍，而鲁替尼对于BTK的选择性相比于ITK为17倍，表明对于BTK相比于ITK的抑制，化合物1比依鲁替尼具有更强的选择性。
在PLCγ1磷酸化测定(Jurkat细胞)和IL-2生成测定(HuT-78细胞)中，在抑制H2O2诱导的PLCγ1磷酸化和IL-2生成中，化合物1显示为依鲁替尼效果的1/44和1/10，表明化合物1在ITK抑制中比依鲁替尼弱得多。
表1化合物1对BTK相对于ITK具有高度选择性
实施例7B BTK抑制剂对抗CD20 mAb诱导的ADCC效应的影响
方法
在补充有10％(v/v)胎牛血清和100μg/mL青霉素和链霉素的RPMI1640完全培养基中培养Mino细胞。从亲代细胞系NK92MI建立过表达CD16和FcRγ链的NK92MI/CD16V细胞系。细胞保养在补充有0.2mM肌醇；0.1mM2-巯基乙醇；0.02mM叶酸；1×NEAA的MEMα中，终浓度调整至20％(v/v)胎牛血清和100μg/mL青霉素和链霉素。
将作为靶细胞(T)的Mino细胞(2x104个细胞/孔)一式三份铺板于96孔板中。以媒介物或各种浓度的BTK抑制剂处理细胞1小时，随后以NK92MI细胞(4x104个细胞/孔，作为效应细胞(E))共接种，并使用媒介物和奥滨尤妥珠单抗(2ug/孔)共处理额外24小时。温育后，收集每孔中无细胞的上清，并使用人IFN-γELISA Ready-SET-Go试剂盒测量人IFN-γ的水平。
结果
通过在NK细胞和Mino细胞的共培养物中的IFN-γ分泌评估奥滨尤妥珠单抗诱导的ADCC(图7)。依鲁替尼以剂量依赖性方式抑制IFN-γ分泌。在1μM，依鲁替尼强抑制IFN-γ分泌。与之相反，化合物1在该测定中效果较差。在测试的高剂量(10μM)，其对于IFN-γ分泌与1μM的依鲁替尼具有相似的抑制效果。该结果表明，在抑制奥滨尤妥珠单抗诱导的ADCC中，化合物1比依鲁替尼弱至少10倍。这与化合物1为更具选择性的BTK抑制剂一致，其在生化和细胞测定中都比依鲁替尼具有更弱的ITK抑制活性。
实施例8与抗CD20抗体组合的BTK抑制剂的临床试验阶段结果
化合物1和奥滨尤妥珠单抗在具有B细胞恶性肿瘤的患者中的多中心、开放标签的1期试验正在澳大利亚和美国进行，且在包括未治疗(TN)的或复发性/难治性(R/R)的慢性淋巴细胞性(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)和R/R滤泡性淋巴瘤(FL)的疾病特异性队列中由剂量递增阶段和剂量扩展阶段构成。剂量递增组成是在28天周期中测试与奥滨尤妥珠单抗组合的每日一次(QD)320mg或每日两次(BID)160mg的化合物1。并且，依照标准CLL剂量(每周三次1000mg的装载剂量，随后在第2-6个周期的第一天1000mg)施用奥滨尤妥珠单抗。正在进行的剂量扩展的组成是测试与奥滨尤妥珠单抗时间表相同的160mg BID测试剂量的化合物1。在2017年3月31日，45位具有CLL/SLL的患者和17位具有FL的患者登记参加试验。
43位具有CLL/SLL(18 TN,25 R/R)和15位具有R/R FL的患者具有大于12周的随访并可评价其功效。在TN CLL/SLL中，7.0个月的中值随访(2.8–11.8个月)后，整体响应率(ORR)为89％，其中在22％的患者中完全响应(CR)且在67％的患者中部分响应(PR)。在11％的患者中观察到病情稳定(stable disease)(SD)。在R/R CLL/SLL中，在8.0个月的中值随访(3.8–14.0个月)，ORR为92％，其中在16％的患者中为CR且在76％的患者中为PR。在4％的患者中观察到SD。在R/R FL中，在6.2个月的中值随访(1.2–10.7个月)，ORR为73％，其中在33％的患者中为CR且在40％的患者中为PR。在13％的患者中观察到病情稳定。一位具有R/RCLL/SLL的患者具有进展性疾病(Richter转化)，且两位具有R/R FL的患者具有进展性疾病。
化合物1和奥滨尤妥珠单抗在具有B细胞恶性肿瘤的患者中的多中心、开放标签的1期试验正在澳大利亚和美国进行，且在包括未治疗(TN)的或复发性/难治性(R/R)的慢性淋巴细胞性(CLL)/小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)和R/R滤泡性淋巴瘤(FL)的疾病特异性队列中由剂量递增阶段和剂量扩展阶段构成。剂量递增组成是在28天周期中测试与奥滨尤妥珠单抗组合的每日一次(QD)320mg或每日两次(BID)160mg的化合物1。并且，依照标准CLL剂量(每周三次1000mg的加载剂量，随后在周期2-6的第一天1000mg)施用奥滨尤妥珠单抗。正在进行的剂量扩展的组成是测试与奥滨尤妥珠单抗时间表相同的160mg BID测试剂量的化合物1。在2017年3月31日，45位具有CLL/SLL的患者和17位具有FL的患者登记参加试验。
上述实施例和一些实施方案的描述应理解为说明性，而并非是对本发明进行限制，本发明由权利要求限定。容易理解的是，可利用上述特征的多种变化和组合而不脱离权利要求中所述的本发明。所有这样的变化旨在包括于本发明的范围内。援引的全部参考文献通过引用以其整体并入本申请。

Claims (40)

1.Btk抑制剂与抗CD20抗体的组合在制备用于在受试者中预防癌症、延迟癌症进展或治疗癌症的药物中的用途，
其中所述Btk抑制剂为(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺,或其药学上可接受的盐，
其中所述抗CD20抗体选自利妥昔单抗(rituximab)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、托西莫单抗(tositumonmab)、奥法木单抗(ofatumumab)或奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)；
其中所述癌症为血液癌症。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗CD20抗体为利妥昔单抗或奥滨尤妥珠单抗。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述抗CD20抗体为奥滨尤妥珠单抗。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述血液癌症为滤泡性淋巴瘤(FL)。
5.根据权利要求2所述的用途，其中所述血液癌症为复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述血液癌症选自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)或B细胞恶性肿瘤。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特样白血病(BL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性中枢神经***淋巴瘤(PCNSL)、***或睾丸起源的继发性中枢神经***淋巴瘤(SCNSL)，或其两种或更多种的组合。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)、非生发中心B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(非-GCB DLBCL)或亚型不确定的DLBCL。
9.根据权利要求6所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、非-CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤，或其组合。
10.根据权利要求6所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤为复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述复发性或难治性B细胞恶性肿瘤为弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)或非生发中心B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(非-GCB DLBCL)。
13.根据权利要求10所述的用途，其中所述复发性或难治性B细胞恶性肿瘤选自弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、非-CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤，或其组合。
14.根据权利要求6所述的用途，其中所述B细胞恶性肿瘤为转移性B细胞恶性肿瘤。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述转移性B细胞恶性肿瘤选自弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、非-CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤，或其组合。
16.根据权利要求1所述的用途，其中所述Btk抑制剂以320mg QD或160mg BID的剂量施用。
17.根据权利要求3所述的用途，其中所述Btk抑制剂以320mg QD或160mg BID的剂量施用，在为期28天的周期中，奥滨尤妥珠单抗在第一个周期中通过每周三次每次1000mg的装载剂量施用，接着在第2-6个周期的每个周期的第一天以1000mg的剂量施用。
18.用于预防癌症、延迟癌症进展或治疗癌症的药物组合产品，包含Btk抑制剂和抗CD20抗体，
其中所述Btk抑制剂为(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺,或其药学上可接受的盐，
其中所述抗CD20抗体选自利妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、奥法木单抗或奥滨尤妥珠单抗，其中所述癌症为血液癌症。
19.根据权利要求18所述的药物组合产品，其中所述血液癌症为滤泡性淋巴瘤(FL)。
20.根据权利要求18所述的药物组合产品，其中所述抗CD20抗体为利妥昔单抗或奥滨尤妥珠单抗。
21.根据权利要求20所述的药物组合产品，其中所述抗CD20抗体为奥滨尤妥珠单抗。
22.根据权利要求18所述的药物组合产品，其中所述血液癌症为复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。
23.根据权利要求18所述的药物组合产品，其中血液癌症选自白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、霍奇金淋巴瘤(HL)或B细胞恶性肿瘤。
24.根据权利要求23所述的药物组合产品，其中所述B细胞恶性肿瘤为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特样白血病(BL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、原发性中枢神经***淋巴瘤(PCNSL)、***或睾丸起源的继发性中枢神经***淋巴瘤(SCNSL)，或其两种或更多种的组合。
25.根据权利要求24所述的药物组合产品，其中所述DLBCL为活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)、非生发中心B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(非-GCB DLBCL)或亚型不确定的DLBCL。
26.根据权利要求23所述的药物组合产品，其中所述B细胞恶性肿瘤为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、非-CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤，或其组合。
27.根据权利要求23所述的药物组合产品，其中所述B细胞恶性肿瘤为复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。
28.根据权利要求27所述的药物组合产品，其中所述复发性或难治性B细胞恶性肿瘤为弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
29.根据权利要求28所述的药物组合产品，其中所述弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)为活化的B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)或非生发中心B细胞弥散性大B细胞淋巴瘤(非-GCB DLBCL)。
30.根据权利要求27所述的药物组合产品，其中所述复发性或难治性B细胞恶性肿瘤为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、非-CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤，或其组合。
31.根据权利要求23所述的药物组合产品，其中所述B细胞恶性肿瘤为转移性B细胞恶性肿瘤。
32.根据权利要求31所述的药物组合产品，其中所述转移性B细胞恶性肿瘤为弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、B细胞前淋巴细胞性白血病(B-PLL)、非-CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤(FL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、多发性骨髓瘤，或其组合。
33.Btk抑制剂与抗CD20抗体的组合在制备用于在受试者中预防癌症、延迟癌症进展或治疗癌症的药物中的用途，
其中所述Btk抑制剂为(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺,或其药学上可接受的盐，
其中所述抗CD20为奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)；其中所述癌症为血液癌症。
34.根据权利要求33所述的用途，其中所述血液癌症为滤泡性淋巴瘤(FL)。
35.根据权利要求34所述的用途，其中所述血液癌症为复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。
36.根据权利要求34或35所述的用途，其中所述Btk抑制剂以320mg QD或160mg BID的剂量施用。
37.根据权利要求36所述的用途，在为期28天的周期中，奥滨尤妥珠单抗在第一个周期中通过每周三次每次1000mg的装载剂量施用，接着在第2-6个周期的每个周期的第一天以1000mg的剂量施用。
38.用于预防癌症、延迟癌症进展或治疗癌症的药物组合产品，包含Btk抑制剂和抗CD20抗体，
其中所述Btk抑制剂为(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺,或其药学上可接受的盐，
其中所述抗CD20抗体为奥滨尤妥珠单抗，其中所述癌症为血液癌症。
39.根据权利要求38所述的药物组合产品，其中所述血液癌症为滤泡性淋巴瘤(FL)。
40.根据权利要求39所述的药物组合产品，其中所述血液癌症为复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。
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