CN1771231B - 钙受体调节性化合物及其用途 - Google Patents
钙受体调节性化合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1771231B CN1771231B CN03823938.8A CN03823938A CN1771231B CN 1771231 B CN1771231 B CN 1771231B CN 03823938 A CN03823938 A CN 03823938A CN 1771231 B CN1771231 B CN 1771231B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- optional substituted
- alkyl
- group
- compound
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 0 *c(cc12)cc(*)c1N(*)C(N1CCOCC1)=CC2=O Chemical compound *c(cc12)cc(*)c1N(*)C(N1CCOCC1)=CC2=O 0.000 description 2
- YPLWWXQMLZZZIH-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1)[n]2nc(C)c(N(O)O)c2NC1c(cccc1)c1F Chemical compound CC(C)(C1)[n]2nc(C)c(N(O)O)c2NC1c(cccc1)c1F YPLWWXQMLZZZIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
提供钙受体调节剂，包含式(I)化合物，其中环A是任选被取代的5-至7-元环；环B是任选被取代的5-至7-元杂环；X1是CR1、CR1R2、N或NR13；X2是N或NR3；Y是C、CR4或N；Z是CR5、CR5R6、N或NR7；Ar是任选被取代的环状基团；R是H、任选被取代的烃基等；
是单键或双键；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R13独立地是H、任选被取代的烃基；或者其盐或前体药物。也提供式(II)和(III)化合物，其中环A是任选被取代的5-至7-元环；Q是C、CR5或N；R8、R9、R10、R11和R12独立地是H、任选被取代的烃基等；或者其盐。也如上指定在式(II)和(III)中的X1、R3、R1、Y和X3。
Description
发明背景
发明领域
本发明涉及具有钙-感应性受体(CaSR，以下简称为Ca受体)调节(激动或拮抗)活性的杂环化合物、含有它们的药物组合物和可用于合成它们的中间体化合物。
背景技术
钙离子(以下简称为Ca)在维持和调节除神经和肌肉外的例如为内分泌和外分泌细胞等的各种细胞功能中扮演重要角色。有鉴于此，血Ca水平被严格维持在狭窄的范围内。甲状旁腺激素(PTH)在维持这种血Ca水平中扮演核心角色。因此，甲状旁腺分泌PTH敏锐地响应于血Ca水平变化，必须据此加以调节。事实上，当血Ca水平改变时，血液PTH水平响应于此也迅速改变。甲状旁腺细胞感应细胞外Ca浓度并且该信息向细胞传递的机理的可能性早已由Brown等指出。1993年，他们成功地从牛甲状旁腺克隆和鉴别了Ca-感应性受体(CaSR，以下简称为Ca受体)(Nature，366，575-580(1993))。
Ca受体由N-末端跨越600个氨基酸的大型末端细胞外区和羧基C-末端由200个或以下氨基酸组成的细胞内区组成，所述大型末端细胞外区具有七个跨膜跨度结构域，象其他G蛋白偶联受体一样。
据认为，当细胞外Ca浓度增加时，磷脂酶(PL)-C被活化，引起细胞内Ca浓度增加和PTH分泌因肌醇三磷酸(IP3)的增加而抑制。由于在维持高细胞外Ca浓度值时，细胞内Ca浓度随之连续增加，因此认为也促进了Ca从细胞外部流入。PL-A2和D因细胞外Ca增加而被活化，但是也存在它们经由蛋白激酶(PK)-C被活化同时经由Ca受体被活化的可能性。Ca受体也经由Gi蛋白或者经由花生四烯酸因PL-A2活化而产生来抑制腺苷酸环化酶，减少细胞内环AMP(Bone，20，303-309(1997))。
Ca受体mRNA在很多组织中被表达，表达量在下列组织中是很高的：甲状旁腺、甲状腺C细胞、肾输尿管髓质与皮质粗上行支(MTAL与CTAL)、髓内收集管(IMCD)和脑穹隆下器(SFO)与海马体(Bone，20，303-309(1997))。另外，表达在很多组织中被识别，例如下丘脑、小脑与嗅神经核、肾输尿管除TAL以外的区域、肺、胃、胰腺、肠和皮肤。由于Ca受体存在于不同的组织，所以它的生理功能尚有待充分认识。不过，预期Ca受体调节(激动或拮抗)药将为各种疾病状态提供新颖的治疗，包括如下：
1、治疗骨疾病的药物
由于组成代谢活性通过PTH的间歇性给予而得到了验证，所以被视为能够调节PTH分泌的Ca受体调节药是有希望治疗骨质疏松的药物。另外，就甲状腺C细胞而言可选择的Ca受体调节药也可以通过刺激降钙素分泌有效治疗骨质疏松。是否与甲状旁腺中相同的Ca受体存在于成骨细胞、破骨细胞和骨细胞中仍值得怀疑。不过，其中确实存在一些Ca-感应性机理，因此，可以预期直接作用于它们的药物是治疗骨疾病的药物。
2、肾-作用性药物
肾中对水和矿物质的处理不仅取决于靶器官对激素例如PTH、维生素D等作用的结果，而且假定肾中Ca受体响应于细胞外液中的Ca浓度和镁离子浓度而发挥功能(Kidney Int，50，2129-2139(1996))。进而，也认为Ca受体调节药可以调节肾中血量、肾小球滤过量、肾素分泌和维生素D活化，以及控制水和矿物质的流入和流出。
3、中枢神经***与内分泌-作用性药物
Ca受体存在于中枢神经***中的几乎全部区域，特别是在海马体、小脑和穹隆下器中被显著表达(Brain Res，744，47-56(1997))。尽管该功能的细节仍不清楚，不过出生后在海马体中的Ca受体表达符合LTP(长紧现象)的采集(Develop Brain Res，100，13-21(1997))，因此，可以推定与记忆学习有关系。因此，血脑屏障渗透性高和对中枢神经***有高选择性的Ca受体调节药可以用于治疗阿尔茨海默氏病。另外，由于高钙血患者会口干，所以Ca受体调节药也可以控制它们。Ca受体在小鼠分泌ACTH的垂体腺细胞中的存在已有报道(Mol Endocrinol，10，555-565(1996))。也据认为Ca受体调节药可以用于席汉氏综合征和垂体机能减退或垂体机能亢进。
4、消化***-作用性药物
据认为Ca受体存在于消化道的奥厄巴赫氏神经丛中，控制肠道的运动。在临床试验中，已知高钙血患者伴有便秘，并且已知低血钙患者伴有消化道运动的兴奋。Ca受体在胃的胃泌素分泌细胞(G细胞)中的存在已有报道(J.Clin Invest，99，2328-2333(1997))，肠道吸收、便秘、腹泻、排便和胃酸分泌可以受到作用于消化道中Ca受体的药物的控制。进而，已经发现Ca受体存在于人结肠癌细胞系中，它控制c-myc表达和增殖(Biochem Biophys Res Commum，232，80-83(1997))，这很好地与结肠和直肠癌的Ca摄取与闪电状发病表现负相关这一事实一致，因此，可以预期Ca受体调节药也是预防和治疗这类癌症的药物。
在先技术已经公开过各种杂环化合物。例如，WO 01/53266公开了下式化合物：
其中R、R1和R2独立地是H、羟基等。这种化合物具有磷酸肌醇3-激酶抑制活性，可用于治疗冠脉梗阻等。Indian J.Chem.，Sect.B(1993)，32B(5)，586-9公开了下式化合物的合成：
其中R是氢、氯、甲基或甲氧基。不过，没有公开应用。美国专利4,746,656(JP 63-33380A)公开了下式化合物：
其中R1是芳基或杂环基，R2是芳基等，R3和R4独立地是H、烷基等。这种化合物是Ca通道阻滞剂。EP 217142公开了下式化合物：
其中R是氢、烷基等，R1是氢、硝基、氰基等，R2是苯基、环烷基等，R3是氢、酰基等，R8是羧基、氨甲酰基等。这种化合物也是Ca通道阻滞剂。
不过，在先技术没有发现具有Ca受体调节活性的杂环化合物。
发明目的
本发明的一个目的是提供包括新化合物的具有Ca受体调节活性的化合物。
本发明的另一目的是提供含有本发明化合物的药物组合物。
本发明的这些目的以及其他目的和优点将因下列说明而为本领域技术人员所显而易见。
发明概述
本发明人已经深入研究了具有Ca受体调节活性的化合物。结果发现，由如下所示式(I)代表的化合物具有Ca受体调节活性，可供药用，其中由如下所示式(II)、(III)和(IIIa)代表的化合物是新化合物。
按照本发明，提供了：
1、式(II)化合物：
其中环A是任选被取代的5-至7-元环；
Q是C、CR5(其中R5是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基))或N；
X1是CR1(其中R1是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))、CR1R2(其中R1是如上所定义的，R2是H或任选被取代的烃基)、N或NR13(其中R13是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))；
R3是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)；
Y是C、CR4(其中R4是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))或N；
Ar是任选被取代的环状基团；
R9和R10是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)；
R11和R12是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1’-Z2(其中-Z1’-是-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是如上所定义的)；
或R9和R10或R11和R12可以结合构成氧代基、亚甲基或环；或R10和R11可以结合构成环；
是单键或双键；
其条件是
(1)当环A是6-元环且Q是C或CR5时，X1是C-Z1-Z2、C(-Z1-Z2)R2或N-Z1-Z2，R9和R10都不是H，或R9和R10不结合构成氧代基，或R10和R11不结合构成5-元环，
(2)当环A是6-元环且Q是N时，X1是C-Z1-Z2、C(-Z1-Z2)R2或N-Z1-Z2，R9和R10不结合构成氧代基，
(3)当环A是5-元环且Q是C或CR5时，X1是C-Z1-Z2、C(-Z1-Z2)R2或N-Z1-Z2，Z2是任选被取代的氨基，和
(4)当环A是5-元环且Q是N时，R9和R10中至少一个是CHR15R16(其中R15和R16中至少一个是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))，另一个不是任选被取代的苯基；
或其盐；
2、式(III)化合物：
其中R1是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫醇基、任选被取代的氨基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基)；
R3是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)；
Y是C、CR4(其中R4是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))或N；
R8是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)；
Ar是任选被取代的环状基团：
R9和R10是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)；或者R9和R10可以结合构成氧代基、亚甲基或环；
X3是一条键、氧原子、任选被氧化的硫原子、N、NR7’(其中R7’是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1’-Z2(其中-Z1’-是-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是如上所定义的))或任选被取代的二价C1-2烃基；
是单键或双键；
其条件是R9和R10中至少一个是CHR15R16(其中R15和R16是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))，另一个是任选被取代的苯基之外的基团；
或其盐；
3、根据上述1或2的化合物，其中R1是(1)任选被取代的杂环基，或者(2)下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基)；
4、根据上述3的化合物，其中-Z1-是-CO-，Z2是任选被取代的羟基或任选被取代的氨基；
5、根据上述2的化合物，其中R3是H、C1-6烷基或C7-14芳烷基；
6、根据上述2的化合物，其中R8是H、C1-6烷基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基，其可以被羟基取代；
7、根据上述1或2的化合物，其中R9和R10是相同或不同的，是C1-6烷基，或者R9和R10彼此结合构成环；
8、根据上述2的化合物，其中R1是下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基)；R3是H；Ar是任选被取代的芳族环基；X3是CR11R12(其中R11和R12是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)，或者R11和R12可以结合构成氧代基、亚甲基或环)；R9和R10是相同或不同的，是C1-6烷基，或者R9和R10可以结合构成环；
9、根据上述8的化合物，其中R1是任选被取代的氨甲酰基；
10、根据上述9的化合物，其中R1是下式基团：-CONR20(CR21R22R23)(其中R20是H或任选被取代的烃基，R21、R22和R23是相同或不同的，是任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，或者R20和R21可以结合构成环)；
11、式(IIIa)化合物：
其中R1a是(1)任选被取代的杂环基，或者(2)下式基团：-Z1a-Z2a(其中-Z1a-是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-，Z2a是(i)任选被取代的杂环基，(ii)-NR20a(CR21aR22aR23a)(其中(a)R20a是H或任选被取代的烃基；R21a是任选被取代的杂环基，它可以与任选被取代的苯环稠合，或者任选被取代的苯基，它可以与任选被取代的芳族杂环稠合；R22a和R23a是相同或不同的，是任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，或者R22a和R23a可以结合构成环，或者(b)R20a是H或任选被取代的烃基；R21a、R22a和R23a是相同或不同的，是任选被取代的C1-8脂族烃基，其条件是碳原子数的总和是7或以上)，(iii)-NR20aR25a(其中R20a是如上所定义的，R25a是任选被取代的C6-10芳基-C2-4烷基、C6-10芳氧基-C2-4烷基、C6-10芳基氨基-C2-4烷基、C7-14芳烷基氨基-C2-4烷基、杂环-C2-4烷基或杂环基)，(iv)取代的5-至7-元环状氨基，或者(v)-OR24a(其中R24a是(a)任选被取代的C7-14芳烷基，(b)任选被取代的C3-7脂环族烃基，(c)任选被取代的C7-24脂族烃基，或者(d)任选被取代的杂环基))；
R3是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基)；
Y是C、CR4(其中R4是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))或N；
R8是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)；
Ar是任选被取代的环状基团；
R9和R10是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)，或者R9和R10可以结合构成氧代基、亚甲基或环；
X3是一条键、氧原子、任选被氧化的硫原子、N、NR7’(其中R7’是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1’-Z2(其中-Z1’-是-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是如上所定义的))或任选被取代的二价C1-2烃基；
其条件是R9和R10中至少一个是CHR15R16(其中R15和R16是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))，另一个不是任选被取代的苯基；
或其盐；
12、根据上述11的化合物，其中R1a是下式基团：-CONR20a(CR21bR22bR23b)(其中R20a是如上所定义的，R21b、R22b和R23b中至少一个是任选被取代的杂环基，它可以与任选被取代的苯环稠合，或者任选被取代的苯基，它可以与任选被取代的芳族杂环稠合)；
13、根据上述11的化合物，其中：
R1a是(1)任选被取代的5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，或者(2)下式基团：-CO-Z2c(其中Z2c是(i)任选被取代的5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(ii)-NR20c(CR21cR22cR23c)(其中(a)R20c是H或任选被取代的烃基，选自C1-8饱和脂族烃基、C2-8不饱和脂族烃基、C3-7饱和脂环族烃基、C3-7不饱和脂环族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃基、C3-7饱和或不饱和的脂环基-C1-8饱和或不饱和的脂族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C1-4烷基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C2-4链烯基、C6-10芳基和C7-14芳烷基；R21c是1)任选被取代的5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，它可以与任选被取代的苯环稠合，或者2)任选被取代的C6-10芳基，它可以与任选被取代的5-至7-元芳族杂环稠合，所述杂环具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；R22c和R23c是相同或不同的，是任选被取代的烃基，选自C1-8饱和脂族烃基、C2-8不饱和脂族烃基、C3-7饱和脂环族烃基、C3-7不饱和脂环族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃基、C3-7饱和或不饱和的脂环基-C1-8饱和或不饱和的脂族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C1-4烷基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C2-4链烯基、C6-10芳基和C7-14芳烷基，或者具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的任选被取代的5-至7-元芳族或非芳族杂环基，或者R22c和R23c可以结合构成C3-7碳环，或者(b)R20c是H或任选被取代的烃基，选自C1-8饱和脂族烃基、C2-8不饱和脂族烃基、C3-7饱和脂环族烃基、C3-7不饱和脂环族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃基、C3-7饱和或不饱和的脂环基-C1-8饱和或不饱和的脂族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C1-4烷基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C2-4链烯基、C6-10芳基和C7-14芳烷基；R21c、R22c和R23c是相同或不同的，是任选被取代的C1-8脂族烃基，其条件是碳原子数的总和是7或以上)，(iii)-NR20cR25c(其中R20c是如上所定义的，R25c是任选被取代的C6-10芳基-C2-4烷基、C6-10芳氧基-C2-4烷基、C6-10芳基氨基-C2-4烷基、C7-14芳烷基氨基-C2-4烷基、5-至7-元杂环(具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)-C2-4烷基或5-至7-元杂环基(具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子))，(iv)取代的5-至7-元环状氨基，或者(v)-OR24c(其中R24c是(a)任选被取代的C7-14芳烷基，(b)任选被取代的C3-7脂环族烃基，(c)任选被取代的C7-24脂族烃基，或者(d)任选被取代的5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子))；
其中所述R1a、Z2c、R20c、R21c、R22c、R23c、R24c和R25c的取代基是1至3个选自下组的取代基：
1)C1-6烷基，
2)C2-6链烯基，
3)C2-6炔基，
4)C3-7环烷基，
5)C6-10芳基，它可以被1至3个选自下组的取代基取代：C1-6烷基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二-(C1-6烷基)氨基、脒基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基、羧基、C2-7烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、磺基、氰基、叠氮基、卤素、硝基、亚硝基、膦酰基、C1-6烷氧基磷酰基、二-(C1-6烷氧基)磷酰基和被膦酰基、C1-6烷氧基磷酰基和二-(C1-6烷氧基)磷酰基取代的C1-6烷基(以下将第5)组称为“C”组)，
6)芳族杂环基，选自(a)芳族5-或6-元杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(b)稠合二环杂环基，由具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的芳族5-或6-元杂环基与苯环或具有1至3个选自氮原 子、氧原子和硫原子的杂原子的芳族5-或6-元杂环基稠合而成，和(c)稠合三环杂环基，由[1]具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的芳族5-或6-元杂环基、[2]苯环和[3]具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的芳族5-或6-元杂环基或苯环稠合而成，
7)杂环-氧基，由每一上述芳族杂环基(a)、(b)和(c)与氧基结合而成，
8)非芳族4-或7-元杂环基，具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
9)C7-14芳烷基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
10)氨基，
11)N-单-取代的氨基，选自N-(C1-6烷基)氨基、N-(C2-6链烯基)氨基、N-(C3-7环烷基)氨基和N-(C6-10芳基)氨基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
12)被两个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烯基和C6-10芳基的取代基取代的氨基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
13)脒基，
14)酰基，选自C2-8烷酰基、C3-8烯酰基、C3-7环烷基-羰基、C3-7环烯基-羰基、C6-10芳基-羰基(它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代)和杂环基-羰基(由具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的芳族或非芳族5-或6-元杂环基与羰基键合而成)，
15)氨甲酰基，
16)单-取代的氨甲酰基，选自N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C2-6链烯基)氨甲酰基、N-(C3-7环烷基)氨甲酰基和N-(C6-10芳基)氨甲酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
17)被两个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基和C6-10芳基的取代基取代的氨甲酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
18)氨磺酰基，
19)N-单-取代的氨磺酰基，选自N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N-(C2-6链烯基)氨磺酰基、N-(C3-7环烷基)氨磺酰基和N-(C6-10芳基)氨磺酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
20)被两个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基和C6-10芳基的取代基取代的氨磺酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
21)羧基，
22)C1-6烷氧基-羰基，
23)羟基，
24)C1-6烷氧基，
25)C2-10烯氧基，
26)C3-7环烷氧基，
27)C6-10芳氧基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
28)C7-14芳烷氧基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
29)巯基，
30)C1-6烷硫基，
31)C7-14芳烷硫基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
32)C6-10芳硫基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
33)C1-6烷基亚磺酰基，
34)C7-14芳烷基亚磺酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
35)C6-10芳基亚磺酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
36)C1-6烷基磺酰基，
37)C7-14芳烷基磺酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
38)C6-10芳基磺酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
39)磺基，
40)氰基，
41)叠氮基，
42)卤素，
43)硝基，
44)亚硝基，
45)膦酰基，
46)C1-6烷氧基-磷酰基，
47)二-C1-6烷氧基-磷酰基，
48)被膦酰基、C1-6烷氧基磷酰基或二-(C1-6烷氧基)磷酰基取代的C1-6烷基，
49)被1至4个卤原子取代的C1-6烷基，
50)被1至4个卤原子取代的C1-6烷氧基，和
51)C1-6亚烷二氧基
(以下将上述第1)至51)组称为“B”组)；
R3是H、C1-6烷基或C7-14芳烷基；
Y是CH；
R8是H、C1-6烷基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基，可以被羟基取代；
Ar是(1)C6-10芳基，(2)5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，或者(3)C3-7饱和或不饱和的脂环族烃基，它们各自可以被1至3个选自“B”组的取代基取代；
R9和R10之一是氢原子或C1-6烷基，它可以被1至3个选自“B”组的取代基取代，另一个是(1)烃基，选自C1-8饱和脂族烃基、C2-8不饱和脂族烃基、C3-7饱和脂环族烃基、C3-7不饱和脂环族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃基、C3-7饱和或不饱和的脂环基-C1-8饱和或不饱和的脂族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C1-4烷基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C2-4链烯基、C6-10芳基和C7-14芳烷基，它们各自可以被1至3个选自“B”组的取代基取代，或者(2)5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，它可以被1至3个选自“B”组的取代基取代，或者
R9和R10可以结合构成C5-7碳环；
X3是CH2；
14、根据上述8的化合物，其中R1是下式基团：-CONR20(CR21R22R23)(其中R20是H，R21、R22和R23是相同或不同的，是任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基)；R3是H；Ar是任选被取代的芳族环基；X3是CH2；Y是CH；R8是H或任选被取代的烃基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的硫烷基、任选被取代的亚磺酰基或任选被取代的磺酰基、C1-6烷氧基-羰基；R9和R10是相同或不同的，是任选被取代的烃基；
15、根据上述14的化合物，其中R21、R22和R23中至少一个是任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；
16、根据上述14的化合物，其中R20和R21结合构成任选被取代的5-至7-元环，R22和R23是相同或不同的，是任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基或任选被取代的苯基；
17、根据上述14的化合物，其中R21和R22是相同或不同的，是C1-8烃基，R23是任选被取代的5-元杂环基，它可以与任选被取代的苯环稠合，或者任选被取代的苯基；
18、根据上述16的化合物，其中R20和R21结合构成5-或6-元环，它可以与苯环稠合和/或被1至3个选自下组的取代基取代：(1)卤素，(2)氢，(3)苯氧基，它可以被1至3个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氰基、氨基、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-硫烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基-氨甲酰基和N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基，(4)C1-6烷氧基，它可以被1至3个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氰基、氨基、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-硫烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基-氨甲酰基、N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基和可以被1至3个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氰基、卤代C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-硫烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基-氨甲酰基和N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基，和(5)C1-8烃基，它可以被1至3个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氰基、氨基、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-硫烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基-氨甲酰基、N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基和可以被1至3个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氰基、卤代C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-硫烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基-氨甲酰基和N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基，
R22和R23是相同或不同的，是C1-8烃基，它可以被1至3个取代基取代，取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氰基、氨基、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-硫烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基-氨甲酰基、N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基和可以被1至3个取代基取代的苯基，取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氰基、卤代C1-6烷基、氨基、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-硫烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基-氨甲酰基和N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基；
19、N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-5-(2-氟苯基)-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-2，7，7-三甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基)-2，7，7-三甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
5-(2-氯苯基)-N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-(4-二甲氨基苯基)-1-乙基丙基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1，1-二乙基丁基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-乙基-1-苯基丙基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
3-(5-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，7，7-三甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶或其盐，
3-(5-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，7，7-三甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶或其盐，
3-((4-(苄氧基)-2，2-二乙基-1-吡咯烷基)羰基)-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶或其盐，
3-((2，2-二乙基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)羰基)-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶或其盐，或
3-((2，2-二乙基-4-氟-1-吡咯烷基)羰基)-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶或其盐；
20、根据上述19的化合物，它是旋光活性的化合物；
21、根据上述1、2或13的化合物的前体药物；
22、药物组合物，包含根据上述1、2或13的化合物或其前体药物；
23、调节钙受体的组合物，包含式(I)化合物：
其中环A是任选被取代的5-至7-元环；
环B是任选被取代的5-至7-元杂环；
X1是CR1(其中R1是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基))、CR1R2(其中R1是如上所定义的，R2是H或任选被取代的烃基)、N或NR13(其中R13是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))；
X2是N或NR3(其中R3是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))；
Y是C、CR4(其中R4是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))或N；
Z是CR5(其中R5是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)、CR5R6(其中R5和R6是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))、N或NR7(其中R7是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))；
Ar是任选被取代的环状基团；
R是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、任选被取代的磺酰基或任选被取代的亚磺酰基，或者R和Z可以结合构成环B；
是单键或双键；
或其盐或其前体药物；
24、根据上述23的组合物，它是钙受体拮抗剂；
25、根据上述23的组合物，它是预防或治疗由活体钙浓度或者钙受体异常所致疾病的药物；
26、根据上述23的组合物，它是预防或治疗骨疾病的药物；
27、根据上述23的组合物，它是预防或治疗骨质疏松或骨折的药物；
28、调节钙受体的方法，它包含对哺乳动物给以有效量的根据上述23的式(I)化合物或其盐或其前体药物；
29、预防或治疗骨疾病的方法，它包含对哺乳动物给以有效量的根据上述23的式(I)化合物或其盐或其前体药物；
30、根据上述23的式(I)化合物或其盐或其前体药物的用途，用于制备钙受体调节剂；和
31、根据上述23的式(I)化合物或其盐或其前体药物的用途，用于制备预防或治疗骨疾病的组合物。
优选实施方式的详细说明
上式(I)包括含有环A的单环杂环化合物和含有环A和B的稠合杂环化合物。
上式中，式(I)和(II)的环A是任选被取代的5-至7-元环。
“任选被取代的5-至7-元环”的“5-至7-元环”的实例包括芳族或非芳族5-至7-元烃环或5-至7-元杂环，除了碳原子以外它还可以含有1至3个选自氮、氧和硫原子的杂原子作为成环原子。其具体实例包括烃环，例如苯、环庚三烯、环戊烷、环己烷、环庚烷、1-环戊烯、2-环戊烯、3-环戊烯、1-环己烯、2-环己烯、3-环己烯、1-环庚烯、2-环庚烯、3-环庚烯、2，4环庚二烯等；杂环，例如吡啶、吡嗪、嘧啶、咪唑、呋喃、噻吩、二氢吡啶、二氮杂
、氧氮杂、吡咯烷、哌啶、六甲亚胺、七甲亚胺、四氢呋喃、哌嗪、高哌嗪、四氢氧氮杂卓、吗啉、硫吗啉、吡咯、吡唑、1，2，3-***、噁唑、噁唑烷、噻唑、噻唑烷、异噁唑、咪唑啉、***、噻二唑、噁二唑、噁噻二唑、三嗪等；等等。
“任选被取代的5-至7-元环基”的取代基的实例包括卤素、硝基、氰基、氧代、任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫醇基、任选被取代的氨基、任选被取代的酰基、任选被酯化或酰胺化的羧基、任选被取代的磷酰基等。
卤素的实例包括氟、氯、溴、碘等，优选氟和氯。
作为5-至7-元环基的取代基的任选被取代的烃基中的烃基的实例包括任选被取代的脂族烃基、任选被取代的脂环族烃基、任选被取代的脂环基-脂族烃基、任选被取代的芳族烃基、任选被取代的芳族-脂族烃基(芳烷基)等。
所述脂族烃基的实例包括具有1-8个碳原子的饱和脂族烃基(例如烷基)，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基等；和具有2-8个碳原子的不饱和脂族烃基(例如链烯基、炔基、链二烯基、链二炔基等)，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、2，4-己二炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
所述脂环族烃基的实例包括具有3-7个碳原子的饱和脂环族烃基(例如环烷基等)，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；具有3-7个碳原子的不饱和脂环族烃基(例如环烯基、环二烯基等)，例如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、2，4-环庚二烯基等；部分饱和与稠合的二环烃基(优选C9-10部分饱和与稠合的二环烃基等(包括其中苯环与5-或6-元非芳族环状烃基结合的那些))，例如1-茚基、2-茚基、1-二氢茚基、2-二氢茚基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1，2，3，4-四氢-2-萘基、1，2-二氢-1-萘基、1，2-二氢-2-萘基、1，4-二氢-1-萘基、1，4-二氢-2-萘基、3，4-二氢-1-萘基、3，4-二氢-2-萘基等；等等。所述脂环族烃基可以是交联的。
所述脂环基-脂族烃基的实例包括其中上述脂环族烃基与上述脂族烃基结合的那些，例如具有4-14个碳原子的那些，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊烯基甲基、3-环戊烯基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、2-环己烯基甲基、3-环己烯基甲基、环己基乙基、环庚基甲基、环庚基乙基、2-(3，4-二氢-2-萘基)乙基、2-(1，2，3，4-四氢-2-萘基)乙基、2-(3，4-二氢-2-萘基)乙烯基等(例如C3-7环烷基-C1-4烷基、C3-7环烯基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C2-4链烯基、C3-7环烯基-C2-4链烯基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C1-4烷基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C2-4链烯基等)。
所述芳族烃基的实例包括具有6-10个碳原子的芳基(包括其中5-至6-元非芳族烃环与苯基稠合的那些)，例如苯基、α-萘基、β-萘基、4-茚基、5-茚基、4-二氢茚基、5-二氢茚基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、5，6-二氢-1-萘基、5，6-二氢-2-萘基、5，6-二氢-3-萘基、5，6-二氢-4-萘基等；等等。
所述芳族-脂族烃基的实例包括具有7-14个碳原子的芳烷基(C6-10芳基-C1-4烷基)，例如苯基-C1-4烷基，例如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基等；萘基-C1-4烷基，例如α-萘基甲基、α-萘基乙基、β-萘基甲基、β-萘基乙基等；C6-10芳基-C2-4链烯基，例如苯基-C2-4链烯基，例如苯乙烯基、肉桂基等；等等。
作为5-至7-元环的取代基的任选被取代的杂环基中的杂环基的实例包括(i)5-至7-元杂环基，含有一个硫原子、一个氮原子或一个氧原子，(ii)5-至6-元杂环基，含有2-4个氮原子，(iii)5-至6-元杂环基，含有1-2个氮原子和一个硫或氧原子等，和(iv)这些杂环基可以与含有2个或以下氮原子的5-至6-元环、苯环或含有一个硫原子的5-元环稠合。另外，(i)至(iv)所例证的每一杂环基可以是饱和或不饱和的杂环基，不饱和的杂环基可以是芳族的或非芳族的。
作为5-至7-元环的取代基的任选被取代的杂环基中的杂环基的实例包括芳族单环杂环基、芳族稠合杂环基和非芳族杂环基。
作为5-至7-元环的取代基的任选被取代的杂环基中的杂环基的具体实例包括(i)芳族单环杂环基(例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基等)；(ii)芳族稠合杂环基(例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并***基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxatinyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-***并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪基等)；和(iii)非芳族杂环基(例如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基等)。
作为5-至7-元环的取代基的任选被取代的亚磺酰基中的亚磺酰基的实例包括其中-SO-与5-至7-元环的取代基的“任选被取代的烃基”或“任选被取代的杂环基”中的“烃基”或“杂环基”结合的那些。
优选的实例包括C1-8烷基亚磺酰基，其中亚磺酰基与C1-8烷基结合，所述烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基等；C6-10芳基亚磺酰基，其中亚磺酰基与C6-10芳基结合，所述芳基例如苯基、α-萘基、β-萘基、4-茚基、5-茚基、4-二氢茚基、5-二氢茚基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、5，6-二氢-1-萘基、5，6-二氢-2-萘基、5，6-二氢-3-萘基、5，6-二氢-4-萘基等；这样基团，其中亚磺酰基与芳族单环杂环基结合，所述杂环基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基等；和这样基团，其中亚磺酰基与芳族稠合杂环基结合，所述杂环基例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并***基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxatinyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-***并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪基等。
更优选的实例包括C1-8烷基亚磺酰基，其中亚磺酰基与C1-8烷基结合，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基等。
作为5-至7-元环的取代基的任选被取代的磺酰基中的磺酰基的实例包括其中-SO2-与5-至7-元环的取代基的“任选被取代的烃基”或“任选被取代的杂环基”中的“烃基”或“杂环基”结合的那些。
优选的实例包括C1-8烷基磺酰基，其中磺酰基与C1-8烷基结合，所述烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基等；C6-10芳基磺酰基，其中磺酰基与C6-10芳基结合，所述芳基例如苯基、α-萘基、β-萘基、4-茚基、5-茚基、4-二氢茚基、5-二氢茚基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、5，6-二氢-1-萘基、5，6-二氢-2-萘基、5，6-二氢-3-萘基、5，6-二氢-4-萘基等；这样基团，其中磺酰基与芳族单环杂环基结合，所述杂环基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基等；和这样基团，其中磺酰基与芳族稠合杂环基结合，所述杂环基例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并***基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩恶嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxatinyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-***并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪基等。
更优选的实例包括C1-8烷基磺酰基，其中磺酰基与C1-8烷基结合，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基等。
作为5-至7-元环的取代基的任选被取代的羟基的实例包括羟基和具有适当取代基的羟基，例如5-至7-元环的上述取代基的“任选被取代的烃基”或“任选被取代的杂环基”。
优选的实例包括C1-8烷氧基，它的取代基是C1-8烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基等；C6-10芳氧基，它的取代基是C6-10芳基，例如苯基、α-萘基、β-萘基、4-茚基、5-茚基、4-二氢茚基、5-二氢茚基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、5，6-二氢-1-萘基、5，6-二氢-2-萘基、5，6-二氢-3-萘基、5，6-二氢-4-萘基等；被芳族单环杂环基取代的羟基，所述杂环基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基等；被芳族稠合杂环基取代的羟基，所述杂环基例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并***基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩恶嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxatinyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-***并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪基等。
更优选的实例包括C6-10芳氧基(特别是苯氧基)或者被芳族单环杂环基(特别是吡啶基)或芳族稠合杂环基(特别是喹啉基)取代的羟基。
作为上面例证的取代的羟基的取代基的“烃基”或“杂环基”可以具有与5-至7-元环的取代基的“任选被取代的烃基”或“任选被取代的杂环基”中的“烃基”或“杂环基”相同的取代基。
作为5-至7-元环的取代基的任选被取代的硫醇基的实例包括硫醇基和被适当基团取代的硫醇基，所述取代基例如5-至7-元环的取代基的“任选被取代的烃基”或“任选被取代的杂环基”。
优选的实例包括C1-8烷硫基，它的取代基是C1-8烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基等；C6-10芳硫基，它的取代基是C6-10芳基，例如苯基、α-萘基、β-萘基、4-茚基、5-茚基、4-二氢茚基、5-二氢茚基、5，6，7，8-四氢-1-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基、5，6-二氢-1-萘基、5，6-二氢-2-萘基、5，6-二氢-3-萘基、5，6-二氢-4-萘基等；被芳族单环杂环基取代的硫醇基，所述杂环基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基等；被芳族稠合杂环基取代的硫醇基，所述杂环基例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并***基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩恶嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxatinyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-***并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪基等。
作为上面例证的取代的硫醇基的取代基的“烃基”或“杂环基”可以具有与5-至7-元环的取代基的“任选被取代的烃基”或“任选被取代的杂环基”中的“烃基”或“杂环基”相同的取代基。
更优选的实例包括C1-8烷硫基，它被C1-8烷基取代，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基等。
作为5-至7-元环的取代基的任选被取代的氨基的实例包括氨基、N-单-取代的氨基和N，N-二-取代的氨基。所述取代的氨基的实例包括具有一个或两个取代基的氨基：任选被取代的烃基(例如与5-至7-元环的取代基的任选被取代的烃基相同的基团，更具体为C1-8烷基、C3-7环烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烯基、可以具有C1-4烷基的C6-10芳基等)、任选被取代的杂环基(例如与5-至7-元环的取代基的任选被取代的杂环基相同的基团)或下式基团：-COR’(其中R’代表氢原子或者任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基。至于R’的“任选被取代的烃基”或“任选被取代的杂环基”中的“烃基”或“杂环基”，可以具有与5-至7-元环的取代基的“任选被取代的烃基”或“任选被取代的杂环基”中的“烃基”或“杂环基”相同的取代基的那些)，优选C1-10酰基(例如C2-7烷酰基、苯甲酰基、烟酰基等)。其具体实例包括甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、环己氨基、苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、烟酰氨基等。
另外，所述取代的氨基中的两个基团可以结合构成含氮5-至7-元环(例如哌啶子基、piperadino、吗啉代基、硫吗啉代基等)。
作为5-至7-元环的取代基的任选被取代的酰基的实例包括(i)甲酰基，或者(ii)这样基团，其中羰基与C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-7环烷基、C5-7环烯基或芳族基团(例如苯基、吡啶基等)结合(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基、巴豆酰基、2-环己烯羰基、苯甲酰基等)等。
作为5-至7-元环的取代基的任选被酯化的羧基的实例除了羧基以外，包括烷氧基羰基、链烯氧基羰基、炔氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基羰基、芳氧基羰基等。
所述烷氧基羰基中的烷基的实例包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)。
所述链烯氧基羰基中的链烯基的实例包括C2-6链烯基(例如乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-甲基烯丙基等)。
所述炔氧基羰基中的炔基的实例包括C2-6炔基(例如乙炔基、2-丙炔基等)。
所述芳烷氧基羰基中的芳烷基表示芳基-烷基(例如C6-10芳基-C1-6烷基等)。所述芳基-烷基中的芳基表示单环或稠合多环的芳族烃基，优选的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等。它们可以具有取代基，例如C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C4-8环二烯基、芳基(例如C6-14芳基等)、芳族杂环基(例如与5-至7-元环的上述取代基的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基和杂环基的取代基相同的芳族杂环基等)、非芳族杂环基(例如与5-至7-元环的上述取代基的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基和杂环基的取代基相同的非芳族杂环基等)、芳烷基(例如C6-14芳基-C1-6烷基等)、氨基、N-单-取代的氨基(例如与5-至7-元环的上述取代基的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基和杂环基的取代基相同的N-单-取代的氨基，优选N-单-C1-4烷基氨基等)、N，N-二-取代的氨基(例如与5-至7-元环的上述取代基的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基和杂环基的取代基相同的N，N-二-取代的氨基，优选N，N-二-C1-4烷基氨基等)、脒基、酰基(例如与5-至7-元环的上述取代基的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基和杂环基的取代基相同的酰基等)、氨甲酰基、N-单-取代的氨甲酰基(例如N-单-C1-4烷基-氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基等；苯基氨甲酰基；等)、N，N-二-取代的氨甲酰基(例如N，N-二-C1-4烷基-氨甲酰基，例如N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基等；哌啶子基氨甲酰基；吗啉代基氨甲酰基；等)、氨磺酰基、N-单-取代的氨磺酰基(例如N-单-C1-4烷基-氨磺酰基，例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基等；苯基氨磺酰基；对-甲苯氨磺酰基；等)、N，N-二-取代的氨磺酰基(例如N，N-二取代的C1-4烷基-氨磺酰基，例如N，N-二甲基氨磺酰基等；N-C1-4烷基-N-苯基氨磺酰基，例如N-甲基-N-苯基氨磺酰基等；哌啶子基氨磺酰基；吗啉代基氨磺酰基；等)、羧基、C1-10烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、仲丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、羟基、C1-10烷氧基、C2-10链烯氧基、C3-7环烷氧基、芳烷氧基(例如C6-14芳基-C1-6烷氧基等)、芳氧基(例如C6-14芳氧基等)、巯基、C1-10烷硫基、芳烷硫基(例如C6-14芳基-C1-6烷硫基等)、芳硫基(例如C6-14芳硫基等)、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基、卤原子等。至于所述芳基-烷基中的烷基，C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)是优选的。所述芳烷基、即芳基-烷基的实例包括苄基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基等。其中，苄基、苯乙基等是优选的。
作为所述酰氧基羰基中的酰基，例如有甲酰基、C2-4烷酰基、C3-4链烯酰基、C3-4炔酰基等。
作为所述芳氧基羰基中的芳基，例如有苯基、萘基等。
作为5-至7-元环的取代基的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基和杂环基的取代基的酰胺化羧基的实例包括被作为5-至7-元环的上述取代基的烃基、酰基、磺酰基和杂环基的取代基的任选被取代的氨基酰胺化的羧基，它们各自可以被取代。
5-至7-元环的取代基的任选被取代的磷酰基的实例包括磷酰基；(C1-6烷氧基)磷酰基，例如乙氧基磷酰基；二-(C1-6烷氧基)磷酰基，例如二乙氧基磷酰基等；被任选被酯化的膦酰基取代的低级(C1-6)烷基，例如膦酰基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-磷酰基-C1-6烷基；二-(C1-6烷氧基)磷酰基-C1-6烷基，例如二乙氧基磷酰基甲基等；等等。
5-至7-元环的取代基的“任选被取代的烃基”、“任选被取代的杂环基”、“任选被取代的亚磺酰基”或“任选被取代的磺酰基”中的“烃基”、“杂环基”、“亚磺酰基”或“磺酰基”可以进一步被1至3个取代基取代。所述取代基的实例包括低级(C1-6)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等)；低级(C2-6)链烯基(例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等)；低级(C2-6)炔基(例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等)；C3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；C6-10芳基(例如苯基、α-萘基、β-萘基等)；芳族杂环基(例如(i)芳族5-或6-元杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；(ii)稠合二环杂环基，由芳族5-或6-元杂环基(具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)与苯环或芳族5-或6-元杂环基(具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)稠合而成；(iii)稠合三环杂环基，由[1]芳族5-或6-元杂环基(具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)、[2]苯环和[3]芳族5-或6-元杂环基(具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)或苯环稠合而成，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-***基、1，2，4-***基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并***基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxatinyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-***并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-***并[4，3-b]哒嗪基等)；杂环氧基，由每一上述杂环基(i)、(ii)和(iii)与氧基结合而成；非芳族杂环基(例如非芳族4-至7-元杂环基，具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，例如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基等)；C7-14芳烷基(例如C6-10芳基-C1-4烷基，例如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、α-萘基乙基、β-萘基甲基、β-萘基乙基等)；氨基；N-单-取代的氨基(例如N-(C1-6烷基)氨基，例如甲氨基、乙氨基、烯丙氨基、环己氨基、苯基氨基、N-(C2-6链烯基)氨基、N-(C3-7环烷基)氨基、N-(C6-10芳基)氨基等)；N，N-二取代的氨基(例如被两个取代基取代的氨基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基和C6-10芳基，例如二甲氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、N-甲基-N-苯基氨基等)；脒基；酰基(例如甲酰基；C2-8烷酰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、巴豆酰基、2-环己烯羰基、苯甲酰基、烟酰基等；C3-8链烯酰基；C3-7环烷基-羰基；C3-7环烯基-羰基；C6-10芳基-羰基；杂环基-羰基，由芳族或非芳族5-或6-元杂环基(具有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)与羰基结合而成等)；氨甲酰基；单-取代的氨甲酰基(例如N-(C1-6烷基)氨甲酰基，例如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基，环己基氨甲酰基，苯基氨甲酰基等)；N-(C2-6链烯基)氨甲酰基；N-(C3-7环烷基)氨甲酰基；N-(C6-10芳基)氨甲酰基等)；N，N-二取代的氨甲酰基(例如被两个取代基取代的氨甲酰基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基和C6-10芳基，例如二甲基氨甲酰基、二乙基氨甲酰基、二丁基氨甲酰基、二烯丙基氨甲酰基、N-甲基-N-苯基氨甲酰基等)；氨磺酰基；N-单-取代的氨磺酰基(例如N-(C1-6烷基)氨磺酰基，例如甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基，环己基氨磺酰基，苯基氨磺酰基等)；N-(C2-6链烯基)氨磺酰基；N-(C3-7环烷基)氨磺酰基；N-(C6-10芳基)氨磺酰基等)；N，N-二取代的氨磺酰基(例如被两个取代基取代的氨磺酰基，所述取代基选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基和C6-10芳基，例如二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、二丁基氨磺酰基、二烯丙基氨磺酰基、N-甲基-N-苯基氨磺酰基等)；羧基；低级(C1-6)烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等)；羟基；低级(C1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等)；低级(C2-10)链烯氧基(例如烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基等)；C3-7环烷氧基(例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基等)；C6-10芳氧基(例如苯氧基、萘氧基等)；C7-14芳烷氧基(例如C6-10芳基-C1-4烷氧基，例如苯基-C1-4烷氧基、萘基-C1-4烷氧基等)；巯基；低级(C1-6)烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、己硫基等)；C7-14芳烷硫基(例如C6-10芳基-C1-4烷硫基，例如苯基-C1-4烷硫基、萘基-C1-4烷硫基等)；C6-10芳硫基(例如苯硫基、萘硫基等)；低级(C1-6)烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、己基亚磺酰基等)；C7-14芳烷基亚磺酰基(例如C6-10芳基-C1-4烷基亚磺酰基，例如苯基-C1-4烷基亚磺酰基、萘基-C1-4烷基亚磺酰基等)；C6-10芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基、萘基亚磺酰基等)；低级(C1-6)烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、己基磺酰基等)；C7-14芳烷基磺酰基(例如C6-10芳基-C1-4烷基磺酰基，例如苯基-C1-4烷基磺酰基、萘基-C1-4烷基磺酰基等)；C6-10芳基磺酰基(例如苯基磺酰基、萘基磺酰基等)；磺基；氰基；叠氮基；卤原子(例如氟、氯、溴、碘等)；硝基；亚硝基；任选被酯化的膦酰基(例如膦酰基；(C1-6烷氧基)磷酰基，例如乙氧基磷酰基；二-(C1-6烷氧基)磷酰基，例如二乙氧基磷酰基等)；被任选被酯化的膦酰基取代的低级(C1-6)烷基(例如膦酰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-磷酰基-C1-6烷基、二-(C1-6烷氧基)磷酰基-C1-6烷基，例如二乙氧基磷酰基甲基等)；C1-6卤代烷基(例如被1至4个卤素取代的C1-6烷基，例如三氟甲基等)；C1-6卤代烷氧基(例如被1至4个卤素取代的C1-6烷氧基，例如三氟甲氧基等)；等等。
在上述取代基中，当羟基位于低级(C1-6)烷氧基邻位时，它们可以构成C1-6亚烷二氧基，例如亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
上述C6-10芳基、作为芳族杂环基的取代基的C6-10芳基、作为N-单-取代的氨基的取代基的C6-10芳基、作为N，N-二-取代的氨基的取代基的C6-10芳基、作为N-单-取代的氨甲酰基的取代基的C6-10芳基、作为N，N-二-取代的氨甲酰基的取代基的C6-10芳基、作为N-单-取代的氨磺酰基的取代基的C6-10芳基、作为N，N-二-取代的氨磺酰基的取代基的C6-10芳基、作为C6-10芳氧基的取代基的C6-10芳基、C7-14芳烷氧基的C6-10芳基、C7-14芳烷硫基的C6-10芳基、C6-10芳硫基的C6-10芳基、C7-14芳烷基亚磺酰基的C6-10芳基、C6-10芳基亚磺酰基的C6-10芳基、C7-14芳烷基磺酰基的C6-10芳基和C6-10芳基磺酰基的C6-10芳基可以进一步被1至3个取代基取代。所述取代基的实例包括低级(C1-6)烷基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二-(C1-6烷基)氨基、脒基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基、羧基、低级(C2-7)烷氧基羰基、羟基、低级(C1-6)烷氧基、巯基、低级(C1-6)烷硫基、磺基、氰基、叠氮基、卤原子、硝基、亚硝基、任选被取代的膦酰基(例如膦酰基、C1-6烷氧基磷酰基、二-(C1-6烷氧基)磷酰基等)、被任选被酯化的膦酰基取代的低级(C1-6)烷基(例如膦酰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-磷酰基-C1-6烷基、二-(C1-6烷氧基)磷酰基-C1-6烷基，例如二乙氧基磷酰基甲基等)等。
在上述取代基中，当羟基位于低级(C1-6)烷氧基邻位时，它们可以构成C1-6亚烷二氧基，例如亚甲二氧基、亚乙二氧基等。
5-至7-元环的取代基数量是1至3个，优选1至2个，取代基可以是相同或不同的，存在于该环的任意可能位置。
式(II)的Q是C、CR5或N。
R5是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基)。
R5或Z2的任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基和任选被取代的杂环基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的上述取代基所例证的那些相同的基团。
R5的卤素和任选被取代的硫醇基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的上述取代基所例证的那些相同的基团。
式(I)和(II)中的X1是CR1、CR1R2、N或NR13。
R1是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)。
R1的任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、卤素和任选被取代的杂环基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
R2是H或任选被取代的烃基，R2的任选被取代的烃基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
R13是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)。
R13的任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基和任选被取代的杂环基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
式(III)的R1是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫醇基、任选被取代的氨基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基)。
在式(III)的R1中，下式基团：-Z1-Z2的优选实例是下式基团：-CONR20(CR21R22R23)，其中R20是H或任选被取代的烃基，R21、R22和R23是相同或不同的，是任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，或者R20和R21可以结合构成环。
R1、R20、R21、R22和R23的任选被取代的烃基、R1、R21、R22和R23的任选被取代的杂环基、和R1的任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基和卤素的实例包括与关于式(I)和(II)的环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
优选地，R21、R22和R23中至少一个是任选被取代的杂环基，它可以与任选被取代的苯环稠合，或者任选被取代的苯基，它可以与任选被取代的芳族杂环稠合。
R21、R22和R23的“任选被取代的杂环基，它可以与任选被取代的苯环稠合”的“稠合杂环基”和“任选被取代的苯基，它可以与任选被取代的芳族杂环”的“稠合苯基”的实例包括与关于作为环A的5-至7-元环的取代基的芳族稠合杂环基所例证的那些相同的基团。
这些取代基的实例包括与关于式(I)和(II)的环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
与R20和R21结合所构成的环优选地是任选被取代的5-至7-元环，更优选任选被取代的5-或6-元环，并且可以与任选被取代的苯环稠合。这类环包括与关于式(I)和(II)的环A中的“任选被取代的5-至7-元环”的“5-至7-元环”所例证的那些相同的环。
这些环可以具有1至3个取代基，选自由下列基团组成的组：(1)卤素，(2)氢，(3)苯氧基，它可以被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基(例如甲酰基、C2-6烷酰基等)、氰基、氨基、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-硫烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基-氨甲酰基和N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基，(4)C1-6烷氧基，它可以被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氰基、氨基、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-硫烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基-氨甲酰基、N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基和苯基，其可以被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氰基、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基等)、氨基、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-硫烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基-氨甲酰基和N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基，和(5)C1-8烃基(例如C1-8烷基、C3-7环烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-7环烯基等)，它可以被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氰基、氨基、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-硫烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基-氨甲酰基、N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基和苯基，所述苯基可以被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氰基、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基等)、氨基、单-C1-6烷基-氨基、二-C1-6烷基-氨基、C1-6烷基-硫烷基、C1-6烷基-亚磺酰基、C1-6烷基-磺酰基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基-氨甲酰基和N，N-二-C1-6烷基-氨甲酰基。
这些取代基的具体实例包括与关于式(I)和(II)的环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
式(IIIa)的R1a是(1)任选被取代的杂环基，或者(2)下式基团：-Z1a-Z2a(其中-Z1a-是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-，Z2a是(i)任选被取代的杂环基，(ii)-NR20a(CR21aR22aR23a)(其中(a)R20a是H或任选被取代的烃基；R21a是任选被取代的杂环基，它可以与任选被取代的苯环稠合，或者任选被取代的C6-10芳基，它可以与任选被取代的芳族杂环稠合；R22a和R23a是相同或不同的，是任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，或者R22a和R23a可以结合构成环，或者(b)R20a是H或任选被取代的烃基；R21a、R22a和R23a是相同或不同的，是任选被取代的C1-8脂族烃基，其条件是碳原子数的总和是7或以上)，(iii)-NR20aR25a(其中R20a是如上所定义的，R25a是任选被取代的C6-10芳基-C2-4烷基、C6-10芳氧基-C2-4烷基、C6-10芳基氨基-C2-4烷基、C7-14芳烷基氨基-C2-4烷基、杂环-C2-4烷基或杂环基)，(iv)取代的5-至7-元环状氨基，或者(v)-OR24a(其中R24a是(a)任选被取代的C7-14芳烷基，(b)任选被取代的C3-7脂环族烃基，(c)任选被取代的C7-24脂族烃基，或者(d)任选被取代的杂环基))。
R20a、R22a和R23a的任选被取代的烃基和R1a、Z2a、R21a、R22a和R23a的任选被取代的杂环基的实例包括与关于式(I)和(II)的环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
R21a、R22a和R23a的“任选被取代的杂环基，它可以与任选被取代的苯环稠合”的“稠合杂环基”和“任选被取代的苯基，它可以与任选被取代的芳族杂环稠合”的“稠合苯基”的实例包括与关于作为环A的5-至7-元环的取代基的芳族稠合杂环基所例证的那些相同的基团。
与R20a和R21a结合所构成的环的实例及其取代基包括与关于与R20和R21结合所构成的环及其取代基所例证的那些相同的环和取代基。
R20a的“任选被取代的C1-8脂族烃基”的实例包括与关于作为环A的5-至7-元环的取代基的脂族烃基所例证的那些相同的基团。
R24a的“任选被取代的C7-14芳烷基”、“任选被取代的C3-7脂环族烃基”和“任选被取代的杂环基”的实例分别包括与关于环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
R24a中“任选被取代的C7-24脂族烃基”的“C7-24脂族烃基”的实例例如包括C7-24烷基、C7-24链烯基、C7-24炔基、C7-24链二烯基、C7-24链二炔基，例如庚基、辛基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
R24a中“任选被取代的C7-24脂族烃基”的取代基的实例包括与关于作为环A的5-至7-元环的取代基的烃基的取代基所例证的那些相同的取代基。
式(IIIa)中，R1a优选地是(1)任选被取代的5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，或者(2)下式基团：-CO-Z2c(其中Z2c是(i)任选被取代的5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(ii)-NR20c(CR21cR22cR23c)(其中(a)R20c是H或任选被取代的烃基，选自C1-8饱和脂族烃基、C2-8不饱和脂族烃基、C3-7饱和脂环族烃基、C3-7不饱和脂环族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃基、C3-7饱和或不饱和的脂环基-C1-8饱和或不饱和的脂族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C1-4烷基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C2-4链烯基、C6-10芳基和C7-14芳烷基；R21c是1)任选被取代的5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，它可以与任选被取代的苯环稠合，或者2)任选被取代的C6-10芳基(例如苯基)，它可以与任选被取代的5-至7-元芳族杂环稠合，所述杂环具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；R22c和R23c是相同或不同的，是任选被取代的烃基，选自C1-8饱和脂族烃基、C2-8不饱和脂族烃基、C3-7饱和脂环族烃基、C3-7不饱和脂环族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃基、C3-7饱和或不饱和的脂环基-C1-8饱和或不饱和的脂族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C1-4烷基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C2-4链烯基、C6-10芳基和C7-14芳烷基，或者任选被取代的5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，或者R22c和R23c可以结合构成C3-7碳环，或者(b)R20c是H或任选被取代的烃基，选自C1-8饱和脂族烃基、C2-8不饱和脂族烃基、C3-7饱和脂环族烃基、C3-7不饱和脂环族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃基、C3-7饱和或不饱和的脂环基-C1-8饱和或不饱和的脂族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C1-4烷基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C2-4链烯基、C6-10芳基和C7-14芳烷基；R21c、R22c和R23c是相同或不同的，是任选被取代的C1-8脂族烃基，其条件是碳原子数的总和是7或以上)，(iii)-NR20cR25c(其中R20c是如上所定义的，R25c是任选被取代的C6-10芳基-C2-4烷基、C6-10芳氧基-C2-4烷基、C6-10芳基氨基-C2-4烷基、C7-14芳烷基氨基-C2-4烷基、5-至7-元杂环(具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)-C2-4烷基或5-至7-元杂环基(具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子))，(iv)取代的5-至7-元环状氨基(例如哌啶子基、piperadino、吗啉代基、硫吗啉代基等)，或者(v)-OR24c(其中R24c是(a)任选被取代的C7-14芳烷基，(b)任选被取代的C3-7脂环族烃基，(c)任选被取代的C7-24脂族烃基，或者(d)任选被取代的5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子))；
其中所述R1a、Z2c、R20c、R21c、R22c、R23c、R24c和R25c的取代基是1至3个选自下组的取代基：
1)C1-6烷基，
2)C2-6链烯基，
3)C2-6炔基，
4)C3-7环烷基，
5)C6-10芳基，它可以被1至3个选自下组的取代基取代：C1-6烷基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二-(C1-6烷基)氨基、脒基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-二-(C1-6烷基)氨甲酰基、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基、羧基、C2-7烷氧基羰基、羟基、C1-6烷氧基、巯基、C1-6烷硫基、磺基、氰基、叠氮基、卤素、硝基、亚硝基、膦酰基、C1-6烷氧基磷酰基、二-(C1-6烷氧基)磷酰基和被膦酰基、C1-6烷氧基磷酰基和二-(C1-6烷氧基)磷酰基取代的C1-6烷基(以下将第5)组称为“C”组)，
6)芳族杂环基，选自(a)芳族5-或6-元杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，(b)稠合二环杂环基，由芳族5-或6-元杂环基(具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)与苯环或芳族5-或6-元杂环基(具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)稠合而成，和(c)稠合三环杂环基，由[1]芳族5-或6-元杂环基(具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)、[2]苯环和[3]芳族5-或6-元杂环基(具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)或苯环稠合而成，
7)杂环氧基，由每一上述芳族杂环基(a)、(b)和(c)与氧基结合而成，
8)非芳族4-或7-元杂环基，具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，
9)C7-14芳烷基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
10)氨基，
11)N-单-取代的氨基，选自N-(C1-6烷基)氨基、N-(C2-6链烯基)氨基、N-(C3-7环烷基)氨基和N-(C6-10芳基)氨基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
12)被两个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烯基和C6-10芳基的取代基取代的氨基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
13)脒基，
14)酰基，选自C2-8烷酰基、C3-8烯酰基、C3-7环烷基-羰基、C3-7环烯基-羰基、C6-10芳基-羰基(它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代)和杂环基-羰基(由芳族或非芳族5-或6-元杂环基(具有1至3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)与羰基键合而成)，
15)氨甲酰基，
16)单-取代的氨甲酰基，选自N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C2-6链烯基)氨甲酰基、N-(C3-7环烷基)氨甲酰基和N-(C6-10芳基)氨甲酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
17)被两个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基和C6-10芳基的取代基取代的氨甲酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
18)氨磺酰基，
19)N-单-取代的氨磺酰基，选自N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N-(C2-6链烯基)氨磺酰基、N-(C3-7环烷基)氨磺酰基和N-(C6-10芳基)氨磺酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
20)被两个选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基和C6-10芳基的取代基取代的氨磺酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
21)羧基，
22)C1-6烷氧基-羰基，
23)羟基，
24)C1-6烷氧基，
25)C2-10烯氧基，
26)C3-7环烷氧基，
27)C6-10芳氧基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
28)C7-14芳烷氧基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
29)巯基，
30)C1-6烷硫基，
31)C7-14芳烷硫基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
32)C6-10芳硫基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
33)C1-6烷基亚磺酰基，
34)C7-14芳烷基亚磺酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
35)C6-10芳基亚磺酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
36)C1-6烷基磺酰基，
37)C7-14芳烷基磺酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
38)C6-10芳基磺酰基，它可以被1至3个选自“C”组的取代基取代，
39)磺基，
40)氰基，
41)叠氮基，
42)卤素，
43)硝基，
44)亚硝基，
45)膦酰基，
46)C1-6烷氧基-磷酰基，
47)二-C1-6烷氧基-磷酰基，
48)被膦酰基、C1-6烷氧基磷酰基或二-(C1-6烷氧基)磷酰基取代的C1-6烷基，
49)被1至4个卤原子取代的C1-6烷基，
50)被1至4个卤原子取代的C1-6烷氧基，和
51)C1-6亚烷二氧基
(以下将上述第1)至51)组称为“B”组)。
这些取代基的具体实例包括与环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
作为式(IIIa)的R1a，更优选的是由下式代表的基团：-CONR20c(CR21cR22cR23c)(其中R20c、R21c、R22c和R23c是如上所定义的)。
进而更优选地，R1a是(1)5-至7-元芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子(例如1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基等，它被C1-4烷基-C7-14芳烷基(例如1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基等)取代，或者(2)由下式代表的基团：-CO-Z2c’(其中Z2c’是(i)-NR20c’(CR21c’R22c’R23c’)(其中(a)R20c’是H或C1-6烷基；R21c’是C6-10芳基或者5-至7-元芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，它们各自可以被1至3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷基-羰氧基、C1-6烷基-羰氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、羰基、C1-6烷基-羰基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、苯基(所述苯基可以被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-6烷基和卤代C1-6烷基)和5-至7-元芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；R22c’和R23c’是相同或不同的，是C1-6烷基、C5-7环烷基、苯基(所述苯基可以被1至3个取代基取代，所述取代基选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基)、C1-6烷氧基-羰基-C1-6烷基或C1-6烷基-羰基-C2-6链烯基，或者R22c’和R23c’可以彼此结合构成C3-7碳环；或者(b)R20c’和R21c’彼此结合构成5-至7-元环，所述环可以被C1-6烷氧基或C7-14芳烷基取代，R22c’和R23c’是C1-6烷基)，(ii)-NR20c’R25c’(其中R20c’是H或C1-6烷基；R25c’是C6-10芳基-C2-4烷基、C6-10芳氧基-C2-4烷基、C6-10芳基氨基-C2-4烷基、C7-14芳烷基氨基-C2-4烷基、5-至7-元杂环-C2-4烷基或5-至7-元杂环基，它们各自可以被1或2个选自下组的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、5-至7-元环状氨基、羟基、氧代、C1-6烷氧基-羰基和氰基)，或者(iii)5-至7-元环状氨基，它被1至3个选自下组的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C5-7环烷基、C6-10芳基(所述芳基可以具有1或2个取代基，选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基)、C7-14芳烷基(所述芳烷基可以具有1或2个取代基，选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基)、羟基、羟基-C1-6烷基、C6-10芳氧基(所述芳氧基可以具有1或2个取代基，选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基)、C7-14芳烷氧基、C6-10芳基-羰基、羧基、C1-6烷氧基-羰基、氨甲酰基、C6-10芳基-氨甲酰基、氨基、C6-10芳基-羰氨基、C1-6烷基-羰氨基、C1-6烷氧基-羰氨基、C6-10芳硫基、C6-10芳基磺酰基、氰基、氧代和5-至7-元杂环基)。
式(II)、(III)和(IIIa)的R3是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)。
R3的任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基和任选被取代的杂环基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
R3优选地是H、C1-6烷基或C7-14芳烷基，更优选地，R3是H。
式(I)、(II)、(III)和(IIIa)中的Y是C、CR4或N。
R4是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的、)。
R4的任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基和卤素的实例包括与关于环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
Y优选地是CH。
式(III)和(IIIa)的R8是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)。
R8的任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、卤原子和任选被取代的杂环基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
R8优选地是H、C1-6烷基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基，可以被羟基取代，更优选地，R8是H或C1-6烷基。
式(I)、(II)、(III)和(IIIa)中的Ar是任选被取代的环状基团。
Ar的任选被取代的环状基团的实例包括任选被取代的芳族或非芳族烃环基或者任选被取代的芳族或非芳族杂环基等。
Ar的芳族烃环基和杂环基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的上述取代基所例证的那些相同的芳族烃基和杂环基。
非芳族烃环基的实例包括具有3-7个碳原子的饱和脂环族烃基(例如环烷基等)，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；具有3-7个碳原子的不饱和脂环族烃基(例如环烯基、环二烯基等)，例如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、2，4-环庚二烯基等；部分饱和与稠合的二环烃基(优选C9-10部分饱和与稠合的二环烃基等(包括其中苯环与5-或6-元非芳族环状烃基结合的那些))，例如1-茚基、2-茚基、1-二氢茚基、2-二氢茚基、1，2，3，4-四氢-1-萘基、1，2，3，4-四氢-2-萘基、1，2-二氢-1-萘基、1，2-二氢-2-萘基、1，4-二氢-1-萘基、1，4-二氢-2-萘基、3，4-二氢-1-萘基、3，4-二氢-2-萘基等；等等。
Ar的任选被取代的芳族环基和任选被取代的杂环基的取代基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的上述取代基所例证的那些相同的基团。
Ar优选地是(1)C6-10芳基，(2)5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，或者(3)C3-7饱和或不饱和的脂环族烃基，它们各自可以被1至3个选自“B”组的取代基取代。
更优选地，Ar是C6-10芳基，它可以被1至3个选自“B”组的取代基取代；5-至7-元芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，它可以被1至3个选自“B”组的取代基取代；或者C3-7饱和或不饱和的脂环族烃基。
进而更优选地，Ar是(1)C6-10芳基(例如苯基、萘基等)，它可以被1或2个选自下组的取代基取代：卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、C7-14芳烷氧基和单-或二-C1-4烷基氨基，(2)5-至7-元芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子(例如吡啶基、呋喃基、噻唑基、噻吩基等)，它可以被C1-4烷基取代，或者(3)C5-7环烷基(例如环己基等)，最优选地，Ar是任选被卤化的苯基。
式(II)、(III)和(IIIa)的R9和R10是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)，或者R9和R10可以结合构成氧代基、亚甲基或环。
R9和R10的任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、卤原子和任选被取代的杂环基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的上述取代基所例证的那些相同的基团。
R9和R10之一优选地是氢原子或C1-6烷基，它可以被1至3个选自“B”组的取代基取代，另一个是(1)烃基，选自C1-8饱和脂族烃基、C2-8不饱和脂族烃基、C3-7饱和脂环族烃基、C3-7不饱和脂环族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃基、C3-7饱和或不饱和的脂环基-C1-8饱和或不饱和的脂族烃基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C1-4烷基、C9-10部分饱和与稠合的二环烃-C2-4链烯基、C6-10芳基和C7-14芳烷基，它们各自可以被1至3个选自“B”组的取代基取代，或者(2)5-至7-元芳族或非芳族杂环基，具有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，它可以被1至3个选自“B”组的取代基取代，或者R9和R10可以结合构成C5-7碳环。
更优选地，R9和R10之一是氢原子或C1-6烷基，另一个是任选被卤化的C1-6烷基、C6-10芳基、C7-10芳烷基或5-至7-元芳族杂环基，或者R9和R10是通过结合在一起所构成的C5-7碳环。
式(II)的R11和R12的实例是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1’-Z2(其中-Z1’-是-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是如上所定义的)。
R11和R12的任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、卤原子和任选被取代的杂环基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的上述取代基所例证的那些相同的基团。
R9和R10或者R11和R12可以结合构成氧代基、亚甲基或环，例如C3-6饱和或不饱和的碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等)；或者R10和R11可以结合构成环，例如C3-6饱和或不饱和的碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等)。
式(I)中的Z是CR5、CR5R6、N或NR7，CR5是如上所定义的。
R6是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)。
R6的任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基和任选被取代的杂环基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的上述取代基所例证的那些相同的基团。
R7是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)。
R7的任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、卤原子和任选被取代的杂环基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的上述取代基所例证的那些相同的基团。
R5、R6和R7可以是相同或不同的。
R5是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、任选被取代的磺酰基或任选被取代的亚磺酰基。
R5的任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、任选被取代的磺酰基和任选被取代的亚磺酰基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的上述取代基所例证的那些相同的基团。
R和Z可以结合构成环B。
式(I)中的环B是任选被取代的5-至7-元杂环，其实例包括与关于环A的5-至7-元环所例证的那些相同的基团。
式(I)的X2是N或NR3，R3是如上所定义的。
式(III)和(IIIa)的X3是一条键、氧原子、任选被氧化的硫原子、N、NR7’或任选被取代的二价C1-2烃基。
R7’是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1’-Z2(其中-Z1’-是-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是如上所定义的)。
R7’的任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基和任选被取代的杂环基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些相同的基团。
任选被取代的二价C1-2烃基的实例包括-CH2-、-(CH2)2-、-CH＝CH-等，它可以被一个或两个取代基取代，所述取代基选自关于环A的5-至7-元环的取代基所例证的那些。
式(IIIa)中，X3优选地是CH2。
优选的式(I)化合物不仅包括式(IIIa)化合物，而且包括其他化合物，所述化合物中-Z1-是-CO-，Z2是任选被取代的羟基(例如羟基、C1-6烷氧基等)或氨基，它被任选被取代的苯基或任选被取代的稠合苯基取代(例如苯基氨基、3，5-二甲氧基苯基氨基、3-联苯基氨基、2，3-二氢-1H-茚-5-基氨基、喹啉-6-基氨基等)。
式(II)中，
(1)当环A是6-元环且Q是C或CR5时，X1是C-Z1-Z2、C(-Z1-Z2)R2或N-Z1-Z2，R9和R10都不是H，或R9和R10不结合构成氧代基，或R10和R11不结合构成5-元环，
(2)当环A是6-元环且Q是N时，X1是C-Z1-Z2、C(-Z1-Z2)R2或N-Z1-Z2，R9和R10不结合构成氧代基，
(3)当环A是5-元环且Q是C或CR5时，X1是C-Z1-Z2、C(-Z1-Z2)R2或N-Z1-Z2，Z2是任选被取代的氨基，和
(4)当环A是5-元环且Q是N时，R9和R10中至少一个是CHR15R16(其中R15和R16是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的))。
任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、卤原子和任选被取代的杂环基的实例包括与关于环A的5-至7-元环的上述取代基所例证的那些相同的基团。
式(II)和(III)中，优选地，R1是下式基团：-Z1-Z2；-Z1-是-CO-，Z2是任选被取代的羟基或任选被取代的氨基；Ar是任选被取代的芳族环基；R9和R10都是相同或不同的，是C1-6烷基，或者R9和R10结合构成环，例如如上所述的饱和或不饱和的C3-6环。
式(III)中，优选地，R3是H。更优选地，在式(III)中，R1是下式基团-Z1-Z2(其中-Z1-是-CO-、-CS-、-SO-或-SO2-，Z2是任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、任选被取代的羟基或任选被取代的氨基)；R3是H；Ar是任选被取代的芳族环基；X3是CR11R12(其中R11和R12是相同或不同的，是H、任选被取代的烃基、任选被取代的羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的硫醇基、氰基、卤原子、任选被取代的杂环基或下式基团：-Z1-Z2(其中-Z1-和Z2是如上所定义的)，或者R11和R12可以结合构成氧代基、亚甲基或环，例如如上所述的饱和或不饱和的C3-6环)；R9和R10是相同或不同的，是C1-6烷基，或者R9和R10可以结合构成环，例如如上所述的饱和或不饱和的C3-6环。
至于式(I)、(II)、(III)或(IIIa)化合物(以下有时称为化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa))的盐，药学上可接受的盐是优选的。其实例包括无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐、碱性或酸性氨基酸盐等。无机碱盐的优选实例包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；铝盐；铵盐；等等。有机碱盐的优选实例包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺等的盐。无机酸盐的优选实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。有机酸盐的优选实例包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等的盐。碱性氨基酸盐的优选实例包括精氨酸、赖氨酸、乌氨酸等的盐。酸性氨基酸盐的优选实例包括天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)可以是其前体药物的形式。化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)的前体药物表示这样化合物，在活体中的生理条件下，借助与酶、胃酸等的反应转化为化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)，也就是(i)这样化合物，借助酶的氧化、还原、水解等转化为化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)，和(ii)这样化合物，借助胃酸的水解等转化为化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)。所用化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)的前体药物的实例包括这样化合物或其盐，其中化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)中的羟基被酰化、烷基化、磷酰化或者转化为硼酸盐(例如这样化合物或其盐，其中化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)中的羟基转化为乙酰氧基、棕榈酰氧基、丙酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基、二甲氨基甲基羰氧基等)；这样化合物或其盐，其中化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)中的羧基被酯化或酰胺化(例如这样化合物或其盐，其中化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)中的羧基受到乙基酯化、苯基酯化、羧氧甲基酯化、二甲氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基(phthalidyl)酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基酯化或者转化为甲基酰胺等)等。这些前体药物可以按照本身已知的方法或其改进方法加以制备。
进而，化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)的前体药物可以是这样化合物或其盐，在生理条件下转化为化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)，如″Developmentof Drugs″，Volume 7，Molecular Design，Hirokawa Shoten，1990；pages163-198所述。
化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)可以用同位素(例如2H、3H、14C、35S、125I等)等标记。
当本发明所得化合物或其盐在其分子中具有双键并且存在Z或E的立体构型时，每种立体异构体及其混合物都包括在本发明中。
当由于本发明所得化合物或其盐的分子中有不对称碳而存在立体构型时，每种构型及其混合物都包括在本发明中。
下面，将阐述本发明化合物的制备。
制备本发明化合物(II)、化合物(III)和化合物(IIIa)的过程将如下流程1至13所示。
按照流程1至3可以制备这样的化合物(II)，其中Q是N，Y是C或CR4。
按照流程4可以制备这样的化合物(II)，其中Q是C，Y是C或CR4。
按照流程5可以制备这样的化合物(II)，其中Q是N，Y是N。
借助流程6可以制备这样的化合物(III)和化合物(IIIa)，其中Y是C或CR4。
借助流程7可以制备这样的化合物(III)和化合物(IIIa)，其中Y是N。
借助流程13可以制备这样的化合物(II)，其中Q是C，Y是N。
流程1
其中A-1与A相同，其他符号是如上所定义的。
步骤A中，化合物(II-1)是这样制备的，利用酸或碱进行化合物(IV-1)和化合物(X)的环化反应。用在该反应中的酸的实例包括：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸；和路易斯酸，例如氯化锌(II)、氯化锡(IV)、氯化铝等。
碱的实例包括碱金属盐，例如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钾；胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；金属氢化物，例如氢化钾和氢化钠；和碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
这些酸或碱的用量优选为约0.1至约5摩尔当量，相对于化合物(IV-1)而言。
对反应没有不利影响的溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚，例如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷和二***；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；醇，例如乙醇、丙醇、叔丁醇和甲氧基乙醇；和亚砜，例如二甲基亚砜。这些溶剂可以按适当比例混合使用。
反应温度通常为约-50℃至约200℃，优选约-10℃至约150℃。
反应时间通常为约0.5至约60小时。
所得化合物(II-1)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
这里所用化合物(IV-1)例如可以按照Bilestein，vol.25，p.2033所述方法加以制备。另外，化合物(X)例如可以按照Organometallics，vol.11，p.954加以制备。
步骤B中，化合物(II-2)是这样制备的，使化合物(II-1)进行还原反应。
本反应中，使用钯碳、氢氧化钯等进行催化氢化法，或者使用还原剂进行还原。作为还原剂，使用硼氢化钠、氢化铝锂和硼氢化锂。本反应中，如果需要的话，可以使用任意溶剂，只要它们不抑制反应即可。尤其，醇(例如C1-3醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等)或醚(例如二***、二异丙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)是优选的。
反应时间通常为约0.5至约20小时。
所得化合物(II-2)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
流程2
其中A-1与A相同，其他符号是如上所定义的。
步骤C中，化合物(V)是这样制备的，使化合物(IV-1)和化合物(XI)进行环化反应。本反应是按照常规方法，在酸的存在下、在对反应没有不利影响的溶剂中或者没有溶剂进行的。
酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸；路易斯酸，例如氯化锌(II)、氯化锡(IV)、氯化铝等。
这些酸的量优选为约0.1至约5摩尔当量，相对于化合物(IV-1)而言。
对反应没有不利影响的溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚，例如四氢呋喃、二噁烷和二***；卤代烃，例如氯仿和二氯甲烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；和亚砜，例如二甲基亚砜。这些溶剂可以按适当比例混合使用。
反应温度通常为约-50℃至150℃，优选约-10℃至约120℃。
反应时间通常为约0.5至约20小时。
所得化合物(V)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
步骤B中，化合物(II-3)可以按照流程1中的步骤B加以制备。
流程3
其中Y’是C或CR4，L和L’是离去基团，L的反应性比L’更大，其他符号是如上所定义的。
步骤D中，化合物(VI-1)是从化合物(IV-1)制备的。本方法是按照常规方法，在碱的存在下、在对反应没有不利影响的溶剂中进行的。离去基团L和L’的具体实例包括卤原子；磺酰氧基，例如对-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基；和酰氧基，例如乙酰氧基和苯甲酰氧基。
碱的实例包括碱金属盐，例如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钾；胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；金属氢化物，例如氢化钾和氢化钠；和碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
这些碱的用量优选为约1至约5摩尔当量，相对于化合物(IV)而言。
对反应没有不利影响的溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚，例如四氢呋喃、二噁烷和二***；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；和亚砜，例如二甲基亚砜。这些溶剂可以按适当比例混合使用。
反应温度通常为约-50℃至150℃，优选约-10℃至约120℃。
反应时间通常为约0.5至约20小时。
所得化合物(VI-1)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
步骤E中，化合物(II-4)是这样制备的，使化合物(VI-1)进行分子内环化反应。本方法是按照常规方法，在酸或碱的存在下、在对反应没有不利影响的溶剂中进行的。离去基团L’的具体实例包括卤原子、对-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。
酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸；有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸；和路易斯酸，例如氯化锌(II)、氯化锡(IV)、氯化铝等。碱的实例包括碱金属盐，例如碳酸钾；胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；金属氢化物，例如氢化钾和氢化钠；和碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
这些酸或碱的用量优选为约1至约5摩尔当量，相对于化合物(IV-1)而言。
对反应没有不利影响的溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚，例如四氢呋喃、二噁烷和二***；卤代烃，例如氯仿和二氯甲烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；和亚砜，例如二甲基亚砜。这些溶剂可以按适当比例混合使用。
反应温度通常为约-50℃至150℃，优选约-10℃至约120℃。
反应时间通常为约0.5至约20小时。
所得化合物(II-4)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
流程4
其中A-2与A相同，其他符号是如上所定义的。
步骤F中，化合物(VI-2)是从化合物(IV-2)和化合物(XII)制备的。本方法是按照常规方法，在碱的存在下、在对反应没有不利影响的溶剂中进行的。
碱的实例包括碱金属盐，例如碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯；胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；金属氢化物，例如氢化钾和氢化钠；和碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
这些碱的用量优选为约1至约5摩尔当量，相对于化合物(IV-2)而言。
对反应没有不利影响的溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚，例如四氢呋喃、二噁烷和二***；卤代烃，例如氯仿和二氯甲烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；和亚砜，例如二甲基亚砜。这些溶剂可以按适当比例混合使用。
反应温度通常为约-50℃至200℃，优选约-10℃至约150℃。
反应时间通常为约0.5至约20小时。
所得化合物(VI-2)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
步骤G中，化合物(II-5)是这样制备的，使化合物(VI-2)进行还原反应。
本反应中，使用钯碳、氢氧化钯或阮内镍进行催化氢化法，或者使用还原剂进行还原。作为还原剂，使用硼氢化钠、氢化铝锂和硼氢化锂。本反应中，如果需要的话，可以使用任意溶剂，只要它们不抑制反应即可。尤其，醇(例如C1-3醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等)或醚(例如二***、二异丙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)是优选的。
反应时间通常为约0.5至约20小时。
所得化合物(II-5)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
流程5
其中Ar1是任选被取代的非芳族烃环或任选被取代的非芳族杂环，Ar2是任选被取代的芳族烃环或任选被取代的芳族杂环，A-3与A相同，其他符号是如上所定义的。
步骤H中，使化合物(IV-3)的氨基转化为重氮鎓盐，再与内鎓盐反应制备化合物(VIII-1)。本方法中的重氮化是按照常规方法，在酸的存在下、在对反应没有不利影响的溶剂中进行的。作为酸，例如使用乙酸和盐酸。作为重氮化剂，使用亚硝酸钠、亚硝酸烷基酯或硫酸化亚硝酰。
作为溶剂，使用水、二噁烷、四氢呋喃等。
反应温度通常为约-50℃至约150℃，优选约-10℃至约100℃。
反应时间通常为约0.5至约20小时。
使所得化合物(IV-3)的重氮鎓盐与从化合物(XIII-1)生成的内鎓盐反应，制备化合物(VIII-1)。本步骤是在碱的存在下、在对反应没有不利影响的溶剂中进行的。碱的实例包括碱金属盐，例如碳酸钾；胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；金属氢化物，例如氢化钾和氢化钠；和碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
这些碱的用量优选为约1至约3摩尔当量，相对于化合物(XIII-1)而言。
对反应没有不利影响的溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚，例如四氢呋喃、二噁烷和二***；卤代烃，例如氯仿和二氯甲烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；和亚砜，例如二甲基亚砜。这些溶剂可以按适当比例混合使用。
由于所得化合物(VIII-1)因该化合物的种类而是不稳定的，无需分离和纯化即用于下一步。
步骤I中，使化合物(VIII-1)进行还原反应，制备化合物(IX-1)。本反应中，使用氧化铂、阮内镍、钯碳或氢氧化钯进行催化氢化法，或者使用还原剂进行还原。
作为还原剂，使用硼氢化钠、氢化铝锂和硼氢化锂。本反应中，如果需要的话，可以使用任意溶剂，只要它们不抑制反应即可。尤其，醇(例如C1-3醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等)或醚(例如二***、二异丙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷等)是优选的。
反应时间通常为约0.5至约20小时。
所得化合物(IX-1)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
步骤J中，化合物(II-7)是这样制备的，在化合物(IX-1)与酮(XV)之间进行还原性胺化反应。本方法是在还原剂的存在下、在对反应没有不利影响的溶剂中进行的。还原剂的实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和硼氢化锂。尽管使用了醇溶剂(例如乙醇和甲醇)、二氯甲烷、氯仿和四氯化碳作为溶剂，不过可以使用任意溶剂，只要它们不抑制反应即可。
所得化合物(II-7)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
步骤K中，使铋试剂作用于化合物(IX-1)，制备化合物(II-8)。本方法是在金属催化剂的存在下、在对反应没有不利影响的溶剂中进行的。作为金属催化剂，例如使用铜催化剂，例如乙酸铜(II)和新戊酸铜(II)。
尽管使用二氯甲烷、氯仿和四氯化碳作为溶剂，不过可以使用任意溶剂，只要它们不抑制反应即可。
反应温度通常为约-80℃至150℃，优选约-80℃至约100℃。
反应时间通常为约0.5至约20小时。
所得化合物(II-8)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
流程6
其中X4与X3相同，其他符号是如上所定义的。
步骤D和步骤E可以分别按照流程3的步骤D和步骤E进行，制备化合物(III-1)。
流程7
其中Ar3是任选被取代的烃环、任选被取代的非芳族杂环、芳族烃环或芳族杂环，X5与X3相同，其他各符号具有上述相同含义。
步骤H、步骤I、步骤J和步骤K可以分别按照流程5的步骤H、步骤I、步骤J和步骤K进行，制备化合物(III-2)。
化合物(II)中，当X1是C-COOR16时，它可以被如下转化：
流程8
其中A-4表示与A相同的含义，R16表示任选被取代的碳原子，其他符号是如上所定义的。
步骤L中，化合物(II-10)是这样制备的，进行裂解羧基-保护基团的反应。
本反应可以采用所有常规用于裂解羧基-保护基团的反应的方法，例如水解、还原和用路易斯酸消去。优选的是水解是在碱或酸的存在下进行的。适合的碱的实例包括无机碱，例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠和氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如氢氧化镁和氢氧化钾)、碱金属碳酸盐(例如碳酸钠和碳酸钾)、碱土金属碳酸盐(例如碳酸镁和碳酸钙)、碱金属碳酸氢盐(例如碳酸氢钠和碳酸氢钾)、碱金属乙酸盐(例如乙酸钠和乙酸钾)、碱土金属磷酸盐(例如磷酸镁和磷酸钙)和碱金属磷酸氢盐(例如磷酸氢二钠和磷酸氢二钾)，和有机碱，例如三烷基胺(例如三甲胺和三乙胺)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂二环[4.3.2]壬-5-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]壬-5-烯和1，8-二氮杂二环[4.3.0]-7-十一碳烯。在很多情况下，碱水解是在水或亲水有机溶剂或混合溶剂中进行的。适合的酸的实例包括甲酸、氢溴酸和硫酸。
本水解反应通常是在有机溶剂、水或其混合溶剂中进行的。反应温度是没有特别限制的，但是根据羧基-保护基团的种类和消去方法加以适当选择。用路易斯酸消去是这样进行的，使化合物(II-9)或其盐与路易斯酸反应，例如三卤化硼(例如三氯化硼和三氟化硼)、四卤化钛(例如四氯化钛和四溴化钛)和卤化铝(例如氯化铝和溴化铝)，或者有机酸(例如三铝乙酸和三氟乙酸)。该消去反应优选地是在阳离子清除剂(例如茴香醚和苯酚)的存在下进行的，通常是在溶剂中进行的，例如硝基烷(例如硝基甲烷和硝基乙烷)、亚烷基卤(例如二氯甲烷和二氯乙烷)、二***、二硫化碳和对反应没有不利影响的溶剂。这些溶剂可以使用它们的混合物。
优选的是，还原消去用于消去保护基团，例如卤代烷基(例如2-碘乙基和2，2，2-三氯乙基)酯和芳烷基(例如苄基)酯。用在本消去反应中的还原方法的实例包括常规催化还原，在金属(例如锌和锌汞齐)或铬化合物盐(例如氯化铬和乙酸铬)与有机或无机酸(例如乙酸、丙酸和盐酸)的组合或者常规金属催化剂(例如钯碳和阮内镍)的存在下进行。反应温度是没有特别限制的，但是反应是在冷却、室温或加热下进行的。
所得化合物(II-10)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
流程9
其中R17和R18是任选被取代的烷基、烯丙基或羟基，或者R17和R18可以彼此结合构成环，Y”与Y相同，其他符号是如上所定义的。
本方法中，化合物(II-12)是这样制备的，使化合物(II-11)或者其羧基反应性衍生物或盐与上述化合物(XVI)或者其氨基反应性衍生物或盐反应。适合的化合物(XVI)氨基反应性衍生物包括席夫碱型亚氨基，由化合物(XVI)与羰基化合物例如醛、酮等反应生成；甲硅烷基衍生物，由化合物(XVI)与甲硅烷基化合物反应生成，例如双(三甲代甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲代甲硅烷基)乙酰胺、双(三甲代甲硅烷基)脲等；由化合物(XVI)与三氯化磷或光气反应所生成的衍生物。
适合的化合物(II-11)羧基反应性衍生物的具体实例包括酰卤、酸酐、活化酰胺、活化酯等。适合的反应性衍生物的实例包括：酰氯；酰基叠氮；与酸的混合酸酐，例如取代的磷酸，例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等，二烷基亚磷酸，亚硫酸，硫代硫酸，硫酸，磺酸，例如甲磺酸等，脂族羧酸，例如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、三氯乙酸等，或者芳族羧酸，例如苯甲酸等；对称酸酐；用咪唑活化的酰胺；4-取代的咪唑、二甲基吡唑、***或四唑；活化酯，例如氰基甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亚氨基甲基酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对-硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫代酸酯、对-硝基苯基酯、对-甲苯基硫代酸酯、羧甲基硫代酸酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫代酸酯等，或者N-羟基化合物的酯，例如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基酞酰亚胺、1-羟基-1H-苯并***等。这些反应性衍生物可以根据所用化合物(II-11)的种类加以任意选择。适合的化合物(II-12)反应性衍生物的实例包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；和碱盐，例如有机碱盐，例如铵盐、三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N-二苄基乙二胺盐等。尽管反应通常是在常规溶剂中进行的，例如水、醇(例如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺和吡啶，不过反应可以在任意其他有机溶剂中进行，只要它们对反应没有不利影响。这些常规溶剂可以使用与水的混合物。
当在该反应中使用化合物(II-11)的游离酸或其盐形式时，可取的是反应是在常用缩合剂例如所谓的Vilsmeier试剂等的存在下，借助N，N′-二环己基碳二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基碳二亚胺、N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳二亚胺、N，N′-二乙基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺、N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺、N，N′-羰基双(2-甲基咪唑)、五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺、二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、亚磷酸三烷基酯、聚磷酸乙酯、聚磷酸异丙酯、磷酰氯、二苯基叠氮化磷酰、亚硫酰氯、草酰氯、卤代甲酸低级烷基酯(例如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等)、三苯膦、2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐、2-乙基-5-(间-磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物内盐、N-羟基苯并***、1-(对-氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并***、N，N′-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲基酯、磷酰氯等的反应加以制备。作为替代选择，反应可以在无机碱或有机碱的存在下进行，例如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等。反应温度是没有特别限制的，但是反应是在冷却或加热下进行的。
化合物(XVI)的用量为1至10摩尔当量，优选1至3当量，相对于化合物(II-11)而言。
反应温度通常为-30℃至100℃。
反应时间通常为0.5至20小时。
另外，当使用混合酸酐时，使化合物(II-11)和氯碳酸酯(例如氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯等)在碱(例如三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等)的存在下反应，再进一步与化合物(XVI)反应。
化合物(XVI)的用量为1至10摩尔当量，优选1至3当量，相对于化合物(II-11)而言。
反应温度通常为-30℃至100℃。
反应时间通常为0.5至20小时。
所得化合物(II-12)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
当化合物(III)中的X1是C-COOR16时，转化可以如下进行：
流程10
其中各符号是如上所定义的。
步骤L和步骤M可以分别按照流程8中的步骤L和流程9中的步骤M进行，制备化合物(III-4)和化合物(III-5)。
流程11
其中R19是任选被取代的烷基、烯丙基、羟基、氨基或硫烷基，其他符号是如上所定义的。
本方法中，化合物(II-13)是这样制备的，在化合物(V)与亲核试剂之间进行反应。
要使用的亲核试剂的实例包括金属酚盐、金属醇盐、格利雅试剂、烷基金属试剂、芳基金属试剂和硫醇盐。
亲核试剂的用量优选为约1至约5摩尔当量，相对于化合物(V)而言。
对反应没有不利影响的溶剂的实例包括醚，例如二***、四氢呋喃和二噁烷；芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺和1-甲基吡咯烷酮；和亚砜，例如二甲基亚砜。这些溶剂可以按适当比例混合使用。
反应温度通常为约-50℃至150℃，优选约-10℃至约100℃。
反应时间通常为约0.5至约20小时。
所得化合物(II-13)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
流程12
其中各符号是如上所定义的。
步骤N可以按照流程11中的步骤N进行，制备化合物(III-4)。
流程13
其中A-6与A相同，其他符号是如上所定义的。
步骤H中，化合物(IV-5)的氨基转化为重氮鎓盐，再与内鎓盐反应制备化合物(VIII-3)。该方法中的重氮化是按照常规方法，在酸的存在下、在对反应没有不利影响的溶剂中进行的。作为酸，例如使用乙酸和盐酸。作为重氮化剂，使用亚硝酸钠、亚硝酸烷基酯或硫酸化亚硝酰。
作为溶剂，使用水、二噁烷、四氢呋喃等。
反应温度通常为约-50℃至约150℃，优选约-10℃至约100℃。
反应时间通常为约0.5至约20小时。
使所得化合物(IV-5)的重氮鎓盐与从化合物(XVII)生成的内鎓盐反应，制备化合物(VIII-3)。本步骤是在碱的存在下、在对反应没有不利影响的溶剂中进行的。碱的实例包括碱金属盐，例如碳酸钾；胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；金属氢化物，例如氢化钾和氢化钠；和碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
这些碱的用量优选为约1至约3摩尔当量，相对于化合物(XVII)而言。
对反应没有不利影响的溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚，例如四氢呋喃、二噁烷和二***；卤代烃，例如氯仿和二氯甲烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；和亚砜，例如二甲基亚砜。这些溶剂可以按适当比例混合使用。
由于所得化合物(VIII-3)因该化合物的种类而是不稳定的，无需分离和纯化可用于下一步。
步骤I、步骤J和步骤K可以分别按照流程5中的步骤I、步骤J和步骤K进行，制备化合物(II-14)和化合物(II-15)。
当化合物(II)中的R3是氢原子时，下列转化是可能的。
流程14
其中各符号同上。
步骤O中，化合物(II-4)受到烷基化、酰化、氨甲酰化、碳氧化或硫代氨甲酰化，制备化合物(II-16)。
反应是按照常规方法进行的。分别在烷基化中，与烷基卤反应；在酰化中，与酰卤或酸酐反应；在氨甲酰化中，与异氰酸酯或羰基咪唑反应，然后与胺反应；在碳氧化中，与氧基羰卤或氧碳酸酐(oxycarboic acidanhydride)反应；在硫代氨甲酰化中，与硫代异氰酸酯反应，制备该化合物。本反应一般是在碱的存在下、在对反应没有不利影响的溶剂中进行的。碱的实例包括碱金属盐，例如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钾；胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；金属氢化物，例如氢化钾和氢化钠；和碱金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾。
这些碱的用量优选为约1至约5摩尔当量，相对于化合物(II-4)而言。
对反应没有不利影响的溶剂的实例包括芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醚，例如四氢呋喃、二噁烷和二***；卤代烃，例如氯仿和二氯甲烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺；和亚砜，例如二甲基亚砜。这些溶剂可以按适当比例混合使用。
反应温度通常为约-50℃至150℃，优选约-10℃至约120℃。
反应时间通常为约0.5至约20小时。
所得化合物(II-6)可以借助已知分离和纯化方法加以分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、转移溶解和色谱。
当化合物(III)中的R3是氢原子时，下列转化是可能的。
流程15
其中各符号同上。
步骤O、步骤J和步骤K可以分别按照流程14中的步骤O进行，制备化合物(III)。
在本发明中所有使用或得到的化合物都包括对应的盐，即使有具体规定；它们可以借助本身已知的方法或其改进方法彼此交换。
当由本发明所得到的化合物或其盐是不对称的分子时，它们可以按照常规旋光拆分方法分离为d-型异构体和1-型异构体。
由本发明所得到的化合物或其盐可以作为其反应混合物用于下一步，无需充分纯化。
本发明的化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)具有优异的Ca受体调节活性，增强PTH的分泌，因此可用作治疗骨疾病的药物、肾-作用性药物、中枢神经***与内分泌-作用性药物、消化***-作用性药物等。进而，毒性较低。因此，化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)可以被安全地对哺乳动物给药(例如人、大鼠、小鼠、犬、兔、猫、牛、马、猪等)。
因而，含有本发明化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)的药物组合物预期可用于治疗和预防其中需要Ca受体调节活性的疾病，例如Ca受体调节药：原发性或继发性甲状旁腺机能亢进、甲状旁腺机能减退、甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退、格雷夫斯氏病、桥本氏中毒、佩吉特氏病、与恶性肿瘤有关的高钙血、高钙血、低血钙、经绝后骨质疏松、老年性骨质疏松、继发性骨质疏松、骨软化、肾性骨营养不良、骨折、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨肉瘤、骨髓瘤、高血压、糖尿病、心肌梗塞、Hachington氏病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、脑中风、脑肿瘤、脊髓损伤、糖尿病性肾疾病、肾机能不全、胃溃疡、十二指肠溃疡、巴塞多氏病、甲状旁腺肿瘤、甲状腺肿瘤、动脉硬化等；Ca受体激动药：甲状腺机能亢进、低血钙、经绝后骨质疏松、老年性骨质疏松、继发性骨质疏松、骨软化、肾性骨营养不良、骨折、骨关节炎、类风湿性关节炎、骨肉瘤、骨髓瘤、中枢神经***疾病等，特别是骨质疏松。
化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)的剂量可以根据给药途径和所治疗患者的症状按各种方式加以选择。成人(体重50kg)用化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)的剂量通常可以这样选择，在口服给药的情况下，在约0.1mg至约500mg的范围内，优选约1mg至约100mg，在肠胃外给药的情况下，在约0.01mg至约100mg的范围内，进一步优选约0.1mg至约10mg。该剂量可以每天分1-3次给予。
可以将本发明的化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)与药学上可接受的载体一起配制，可以口服或肠胃外给药，固体制剂例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂等，液体制剂例如糖浆剂、注射剂等。而且，可以制成透皮给药制剂，例如贴剂、泥敷剂、软膏剂(包括霜剂)、硬膏剂、带剂、洗剂、液体与溶液、悬液、乳剂、喷雾剂等。
至于药学上可接受的载体，使用多种有机或无机载体物质，它们已被常规用作制剂材料，复合成固体制剂中的膨胀剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，和液体制剂中的载体、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和止痛剂。如果必要的话，可以使用制剂赋形剂，例如防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、着色剂、甜味剂等。
膨胀剂(bulky agent)的优选实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钾、滑石、胶体二氧化硅等。粘合剂的优选实例包括结晶纤维素、α-淀粉、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的优选实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素等。载体的优选实例包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。
如果必要的话，出于掩蔽味道、包肠溶衣或延长作用的目的，口服制剂可以借助本身已知的方法包衣。这种包衣剂的实例包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯二醇、吐温80、Pluronic F68(聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇)、乙酸纤维素酞酸盐、羟丙基甲基纤维素酞酸盐、乙酸羟甲基纤维素酞酸盐、Eudragit(由Rohm Company制造，甲代丙烯酸-丙烯酸共聚物)等。
增溶剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。悬浮剂的优选实例包括表面活性剂，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性高分子物质，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；等等。等渗剂的优选实例包括氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。缓冲剂的优选实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲溶液。止痛剂的优选实例包括苄醇等。防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸等。
下列实施例、制备和实验描述制备和使用本发明的方式和过程，仅供阐述而非限制。可以离解的是，在由权利要求书所定义的本发明精神和范围内可以存在其他实施方式。
本文所用缩写是如下所定义的。
DCM＝二氯甲烷
DCE＝二氯乙烷
DMAP＝二甲氨基吡啶
DMF＝二甲基甲酰胺
WSC＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
M+H＝单同位素质量加一个质子
Me＝甲基
Et＝乙基
Ph＝苯基
h＝小时
min＝分钟
HPLC＝高效液相色谱
HOBt＝羟基苯并***
LC/MS＝液相色谱/质谱
MS＝质谱
Rt＝保留时间
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
IPE＝二异丙醚
TLC＝薄层色谱
THF＝四氢呋喃
TMSCN＝三甲代甲硅烷基氰化物
HATU＝O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
DIPEA＝二异丙基乙胺
实施例1
5-苯基-7-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
步骤A：将4，4，4-三氟-1-苯基-1，3-丁二酮1(6.97g，32.24mmol)与3-氨基吡唑-4-羧酸乙酯2(5.0g，32.22mmol)在AcOH(100ml)中的混合物回流4小时。将混合物冷却至室温，浓缩，过滤收集所沉淀的晶体，得到8.63g(79％)标题化合物，为黄色晶体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：1.47(3H，t，J＝7.0Hz)，4.47(2H，q，J＝7.0Hz)，7.54-7.61(3H，m)，7.80(1H，s)，8.23-8.28(2H，m)，8.68(1H，s).
步骤B：在室温下，向3(3.51g，10.3mmol)的MeOH溶液加入NaBH4(1.4g，3.7mmol)。将全部混合物在相同温度下搅拌5h，用饱和柠檬酸溶液猝灭，在真空中浓缩，用AcOEt萃取。将萃取液连续用aq.NaHCO3、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩，得到1.73g(49％)化合物4，为无色的油。
1H HMR(CDCl3，200MHz)：1.32(3H，t，J＝6.8Hz)，2.28-2.46(1H，m)，2.50-2.61(1H，m)，4.25(2H，q，J＝6.8Hz)，4.58(1H，dd，J＝11.4，3.4Hz)，4.85(1H，ddd，J＝3.4，3.0，2.6Hz)，6.15(1H，s)7.34-7.48(5H，m)，7.74(1H，s).
按照与实施例1所述相似的方式制备实施例2-14化合物，如表1所示。
表1
实施例15
7，7-二甲基-5-(2-吡啶基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
步骤A：在-78℃下，向搅拌着的化合物1(7.0g，44.3mmol)的THF(100ml)溶液加入n-BuLi(1.6M己烷溶液，28ml，44.8mmol)。将混合物搅拌30分钟后，向其中加入化合物2(6.34g，44.3mmol)。将所得混合物在-78--50℃下搅拌2h，用饱和柠檬酸溶液猝灭，用AcOEt萃取。将萃取液连续用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后在真空中浓缩。残余物经过硅胶色谱处理，用AcOEt/己烷(1∶9)作为洗脱剂，得到3.16g(44％收率)化合物3，为无色液体。
步骤B：在冰水冷却下，向化合物3与化合物4的甲氧基乙醇溶液(60ml)加入TFA(4.47g，39.2mmol)。将混合物回流12h，用AcOEt稀释，将混合物用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后在真空中浓缩。残余物经过硅胶色谱处理，用AcOEt/己烷(1∶4)作为洗脱剂，得到2.03g(36％收率)化合物5，为无色棱晶。
步骤C：将5(1.98g，6.96mmol)与10％Pd-C(1.0g)在EtOH(100ml)指定混合物在H2气氛(气囊压力)下搅拌2h。滤出不溶物后，将残余物在真空中浓缩，得到残余物。从己烷/IPE中结晶，得到标题化合物6(1.00g，48％)，为无色固体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.80(1H，dd，J＝11.4，2.6Hz)，6.39(1H，s)，7.24-7.31(1H，m)，7.51(1H，d，J＝7.6Hz)，7.76(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，8.60-8.63(1H，m).
按照与实施例15所述相似的方式制备实施例16-20、439-447和924-938化合物，如表2所示。
表2
实施例21
5-苯基-7-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸
将1、1.5N KOH溶液(14ml)与EtOH(20ml)的混合物在60℃下搅拌12h，用饱和柠檬酸溶液酸化，过滤收集所沉淀的固体，用水和IPE洗涤，得到1.59g(76％收率)标题化合物，为无色棱晶。
mp 184.8-185.0℃，1H NMR(CDCl3，300MHz)：2.31-2.44(1H，m)，2.50-2.59(1H，m)，4.59(1H，dd，J＝11.4，3.0Hz)，4.79(1H，m)，6.10(1H，s)，7.20-7.26(5H，m)，7.78(1H，s).
按照与实施例21所述相似的方式制备实施例22-39、448-458和939-953化合物，如表3所示。
表3
实施例40
N-环辛基-5-苯基-7-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
将环辛胺(24mg，0.19mmol)加入到化合物1(0.05g，0.16mmol)、WSC(37mg，0.19mmol)、HOBt(29mg，0.19mmol)与DMAP(23mg，0.19mmol)的DMF(1.5ml)悬液中。将反应混合物在室温下搅拌14h，用DCM(0.5ml)和饱和NaHCO3溶液(0.5ml)稀释，然后用PHASE-SEP过滤注射器分离。将有机层浓缩，装上制备型HPLC(Gilson 215***)。合并最纯的部分，得到64.6mg(96％收率)标题化合物，为白色固体。反相LC/MS：CAPCELLPAKCC18UG120，S-3μm，2.0×50mm，UV检测220，8min.梯度10-100％溶剂B/A(溶剂A：CH3CN与0.1％TFA，溶剂B：H2O与0.1％TFA)，0.5ml/min.Rt＝1.90min，(96％纯).MS(M+H：421).
实施例41
N-(1-乙基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
在室温下，向3(0.5g，1.84mmol)与HATU(0.84g，2.21mmol)的DMF(3ml)溶液加入DIPEA(0.67ml，3.68mmol)。30min后，向其中加入化合物2(0.59g，2.21mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌18h，在真空中浓缩，残余物经过硅胶色谱处理，用AcOEt/己烷(1/1)作为洗脱剂，得到0.28g(31％收率)化合物4，为无色棱晶。mp 193-194℃
按照与实施例40或41所述相似的方式制备实施例42-434、459-867和954-1008化合物，如表4所示。
表4
实施例1009
7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
对实施例16所得外消旋化合物(80g)进行制备型高效液相色谱(HPLC)处理，得到光学纯的物质(38g，99.8％ee(较短保留时间)和39g，99.4％ee(较长保留时间))(柱子：CHIRALCEL OD 50mmφ×500mm(由DaicelKagaku Kogyo Kabushiki Kaisha制造)，温度：30℃，移动相：己烷/乙醇＝95/5，流速：60ml/分钟，检测波长：254nm，一次注射：800mg)。
按照与实施例1009所述相似的方式制备实施例1010-1017化合物，如表8-11所示。
表8
光学纯度的测定是利用手性柱HPLC进行的(柱子：CHIRALCEL OD4.6mmφ×250mm(由Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha制造)，温度：约30℃，移动相：己烷/乙醇＝96/4，流速：0.5ml/分钟，检测波长：254nm)。
表9
光学纯度的测定是利用手性柱HPLC进行的(柱子：CHIRALCEL OD4.6mmφ×250mm(由Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha制造)，温度：约30℃，移动相：己烷/IPA＝95/5，流速：0.5ml/分钟，检测波长：254nm)。
表10
光学纯度的测定是利用手性柱HPLC进行的(柱子：CHIRALCEL OD4.6mmφ×250mm(由Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha制造)，温度：约30℃，移动相：己烷/乙醇＝995/5，流速：0.5ml/分钟，检测波长：220nm)。
表11
光学纯度的测定是利用手性柱HPLC进行的(柱子：CHIRALCEL OD4.6mmφ×250mm(由Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha制造)，温度：约30℃，移动相：己烷/乙醇＝95/5，流速：0.5ml/分钟，检测波长：258nm)。
实施例1018
(-)-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸
将实施例1009所得1(0.73g)、KOH(0.41g)、H2O(20ml)与EtOH(20ml)的混合物在90℃下搅拌12h，用1N HCl酸化，用AcOEt萃取。将萃取液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，得到0.55g(83％收率)标题化合物，为无色棱晶
([α]D 20℃＝-85.33，在CHCl3里，C＝0.46).mp 205-206℃，1H NMR(CDCl3，300MHz)：1.59(3H，s)，1.66(3H，s)，2.05-2.15(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝9.6，5.4Hz)，6.04(1H，s)，7.30-7.41(5H，m)，7.73(1H，s).
按照与实施例1018所述相似的方式制备实施例1019-1027化合物，如表12所示。
表12
实施例1028
(S)-N-(1-(4-氯苯基)-1-乙基丙基)-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺盐酸盐
步骤A：在室温下，向1(0.4g，1.47mmol)与HATU(0.67g，1.77mmol)的DMF(5ml)溶液加入DIPEA(0.57g，4.41mmol)。1h后，向其中加入化合物2(0.41g，1.77mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌12h，在真空中浓缩。将残余物用AcOEt稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。残余物经过硅胶色谱处理，用AcOEt/己烷(1/1)洗脱，得到0.41g(62％收率)化合物4，为无色棱晶。mp 105-106℃.[α]D 20℃＝-17.68，CHCl3，C＝0.30。
步骤B：在室温下，向搅拌着的化合物3(90mg，0.2mmol)的Et2O(3ml)溶液加入4M HCl-AcOEt(0.1ml，0.4mmol)。过滤收集沉淀，得到60mg(62％收率)化合物4，为棱晶。mp 130-132℃.[α]D 20℃＝24.3，CHCl3，C＝0.48.
按照与实施例1028所述相似的方式制备实施例1029-1122化合物，如表13所示。
表13
实施例435
N-(1-金刚烷基)-7-乙基-5-苯基-7-(三氟甲基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺
步骤A：在室温下，向搅拌着的化合物1(2.00g，6.00mmol)的DCM(50ml)溶液加入三乙基铝(2.0M己烷溶液，18ml，36mmol)。将混合物搅拌2h后，用水猝灭，用AcOEt萃取。将萃取液连续用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后在真空中浓缩，得到化合物2(2.20g，100％收率)，为黄色浆液。MS(ESI，m/z)366(M+H)+。
步骤B：将化合物2(2.20g，6.00mmol)、LiOH(0.51g，12.15mmol)、EtOH(50ml)与H2O(30ml)的混合物在70℃下搅拌12h，在真空中浓缩，用柠檬酸水溶液稀释，用AcOEt萃取。将萃取液连续用水、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩，得到化合物3(2.00g，100％)，为无色晶体。MS(ESI，m/z)352(M+H)+。
步骤C：将1-金刚烷基胺(0.72g，4.76mmol)加入到化合物3(1.60g，4.74mmol)、WSC(0.91g，4.74mmol)、HOBt(0.64g，4.74mmol)与DMAP(0.58g，4.75mmol)的DMF(20ml)悬液中。将反应混合物在70℃下搅拌13h，然后在真空中浓缩。残余物经过硅胶色谱处理，用AcOEt/己烷(1/6)作为洗脱剂，得到化合物4(0.71g，32％)，为无色晶体。MS(ESI，m/z)472(M+H)+。
步骤D：在室温下，向4(0.58g，1.23mmol)的EtOH溶液加入NaBH4(0.2g，5.29mmol)。将全部混合物在60℃下搅拌3h，在真空中浓缩，用水稀释，用AcOEt萃取。将萃取液连续用aq.NaHCO3、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，然后浓缩，得到0.43g(74％)化合物5，为无色晶体。MS(ESI，m/z)474(M+H)+。
按照与实施例435所述相似的方式制备实施例436化合物，如表5所示。
表5
实施例437
2-环己基-4-甲基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-1，2，3，4-四氢吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-8-甲酰胺
步骤A：向配有磁搅拌杆和2只加液漏斗的250ml圆底烧瓶中加入1.0g(6.44mmol)、3.5ml浓盐酸和7.0ml水。将溶液冷却至0℃，滴加0.50g(7.25mmol)亚硝酸钠的2ml水溶液。完全加入后，将反应物在0℃下搅拌30min，继之以加入65ml二氯甲烷和35ml饱和碳酸氢钠溶液，同时维持反应温度低于10℃。然后滴加2.05g(6.44mmol)1-三苯膦基-2-丙酮的30ml二氯甲烷溶液。完全加入后，将反应物搅拌5min，用50ml二氯甲烷稀释，用水洗涤。分离有机相，在减压下除去溶剂，得到3.50g(100％)粗化合物2，无需进一步纯化即可使用。MS计算值：206；实测值207(M+H)。
步骤B：在氮气氛下，向上述粗产物的30ml乙醇与30ml THF溶液加入1.20g(3.72mmol)硼氢化钠。将反应物在室温下搅拌30min。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机相经MgSO4干燥。过滤，除去溶剂，残余物经由Biotage色谱纯化，用70％AcOEt/己烷洗脱，得到0.79g(58.9％)化合物3，为淡黄色固体。MS计算值：208；实测值209(M+H)。
步骤C：将0.54g(2.59mmol)化合物3与0.18g LiOH(7.52mmol)的15ml乙醇与10ml水溶液加热至70℃。1.5h后，反应混合物的HPLC表明没有原料剩余。在减压下除去乙醇，将残余物用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，得到0.48g(92.2％)化合物4。MS计算值：180；实测值181(M+H)。
步骤D：在氮气氛下，向2.80g(15.54mmol)化合物4的150ml DMF溶液加入6.50g(17.10mmol)HATU、2.31g(17.10mmol)枯基胺和2.98ml(17.10mmol)二异丙基乙胺。将反应物加热至50℃过夜，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，残余物经由Biotage色谱纯化，用60％AcOEt/己烷洗脱，得到3.09g(66.9％)化合物5。MS计算值：297；实测值298(M+H)。
步骤E：向Parr烧瓶中加入1.11g(3.90mmol)化合物5和75ml EtOH。将烧瓶用氮净化，加入0.30g氧化铂。将烧瓶排空，加压至20psig氢(3x)，然后加压至50psig氢，振荡1h。根据HPLC确定反应完成后，使反应物通过GF/F滤纸过滤，在减压下浓缩滤液，得到1.1g(100％)化合物6。MS计算值：299；实测值300(M+H)。
步骤F：在氮气氛下，向0.43g(1.44mmol)化合物6的40ml DCE溶液加入0.30ml(2.89mmol)环己酮，继之以0.90g(4.25mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥。过滤，除去溶剂，残余物经由Biotage色谱纯化，用75％AcOEt/己烷洗脱，得到0.35g(63.7％)化合物7。MS计算值：381；实测值382(M+H)。
实施例438
4-甲基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)-2-苯基-1，2，3，4-四氢吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-8-甲酰胺
在氮气氛和-78℃下，向0.20g(0.71mmol)化合物1的25ml DCM溶液加入0.36g(0.64mmol)三苯基铋二乙酸盐，继之以0.02g(0.075mmol)二新戊酸铜(II)。使反应物历经1.5h温热至0℃。将反应物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，残余物经由Biotage色谱纯化，用70％AcOEt/己烷洗脱，得到0.025g(9.4％)化合物2。MS计算值：375；实测值376(M+H)。
实施例1123
1-(7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-丙酮
步骤A
4-苄基-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸(2)：向配有磁搅拌杆的100ml圆底烧瓶中加入1.80g(6.01mmol)7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸乙基酯、30ml DMF和0.786ml(6.61mmol)苄基溴，继之以分若干份加入0.265g(6.6mmol)氢化钠(60％矿物油分散体)。2h后，将反应用水猝灭，产物用AcOEt萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗的N-苄基化酯，为金色的油。将粗酯溶于15ml乙醇，加入2.5ml 6N氢氧化钾。然后将溶液加热至70℃达18h，此时根据HPLC分析可以检测到没有原料。将粗反应混合物在真空中浓缩，用水稀释。将所溶液用6N HCl酸化，过滤收集所得乳色沉淀。将所分离的粗酸溶于AcOEt，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩至乳色粉末。将所得酸用若干份己烷洗涤，在真空中干燥，得到1.95g(90％)标题化合物，为灰白色粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(s，3H)，1.40(s，3H)，1.98-2.16(m，2H)，3.71(d，J＝15.4Hz，1H)，4.36(dd，J＝4.5，11.5Hz，1H)，5.81(d，J＝15.6Hz)，6.97(dd，J＝1.4，7.2Hz，2H)，7.26-7.45(m，7H)，7.67(s，1H)，11.81(s，1H).MS计算值：361；实测值：344(M-OH).
步骤B
4-苄基-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(3)：向0.72g(1.99mmol)2的5ml NMP溶液加入0.91g(2.39mmol)O-7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和0.416ml(2.39mmol)二异丙基乙胺。搅拌30min后，加入0.233g(2.39mmol)O，N-二甲基羟胺盐酸盐，将反应物加热至50℃。1h后，将反应混合物倒入水中，用AcOEt萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗的油。该油经过快速色谱纯化，用60至50％己烷/AcOEt梯度洗脱，得到0.65g(81％)标题化合物，为浅金色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，3H)，1.56(s，3H)，2.06-2.16(m，2H)，3.25(s，3H)，3.49(s，3H)，3.90(d，J＝16.0Hz，1H)，4.45(dd，J＝5.1，11.3Hz，1H)，5.06(d，J＝16.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝1.8，6.1Hz，2H)，7.20-7.24(m，3H)，7.30-7.34(m，1H)，7.37-7.41(m，4H)，7.74(s，1H).MS计算值：404；实测值：405(M+H)。
步骤C
1-(4-苄基-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-(4-甲基苯基)乙酮(4)：经由注射器向0.65g(1.61mmol)3的20ml THF溶液历经10min加入6.4ml(3.2mmol)0.5M 4-甲基苄基氯化镁的THF溶液。在室温下搅拌1h后，向反应物加入大约2ml饱和氯化铵水溶液进行猝灭。然后将反应物用AcOEt稀释，经硫酸钠干燥。通过短硅胶塞过滤溶液，在真空中浓缩，得到粗产物，为油。该油经过快速色谱纯化，用75％己烷/AcOEt洗脱，得到0.64g(89％)标题化合物，为白色泡沫。MS计算值：449；实测值450(M+H)。
步骤D
1-(4-苄基-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-(4-甲基苯基)-1-丙酮(5)：向0.64g(1.42mmol)4的10ml THF溶液加入0.177ml(2.85mmol)碘代甲烷，继之以0.11g(2.8mmol)氢化钠(60％矿物油分散体)。在室温下搅拌2h后，向反应物加入大约2ml饱和氯化铵水溶液进行猝灭。然后将反应物用AcOEt稀释，经硫酸钠干燥。通过短硅胶塞过滤溶液，在真空中浓缩，得到粗产物。经过快速色谱纯化，用90％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.42g(64％)标题化合物，为乳色粉末。MS计算值：463；实测值464(M+H)。
步骤E
1-(4-苄基-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-丙酮(6)：在-78℃下，向0.110ml(0.785mmol)二异丙胺的5ml THF溶液加入0.314ml(0.785mmol)2.5M正丁基锂的己烷溶液。搅拌30min后，加入0.28g(0.604mmol)5的1ml THF溶液。将反应物在室温下搅拌1h，然后加入0.049ml(0.79mmol)碘代甲烷的1ml THF溶液。1h后，向反应物加入大约0.5ml饱和氯化铵水溶液进行猝灭，用AcOEt稀释，经硫酸钠干燥。通过短硅胶塞过滤溶液，在真空中浓缩，得到粗产物。经过快速色谱纯化，用90％己烷/AcOEt洗脱，得到0.067g(23％)标题化合物，为灰白色固体。MS计算值：477；实测值478(M+H)。
步骤F
1-(7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-丙酮(7)：向0.060g(0.126mmol)6的4ml 1∶1 THF∶乙醇溶液加入0.080g 10％披钯碳。将反应容器盖上橡胶隔片，经由气囊充以氢。1h后，过滤除去催化剂，浓缩滤液至乳色固体。经过快速色谱纯化，用90％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到0.041g(84％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(s，3H)，1.54(s，9H)，2.04-2.11(m，2H)，2.32(s，3H)，4.63(dd，J＝4.1，10.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，7.12-7.26(m，5H)，7.31-7.44(m，5H).MS计算值：387；实测值：388(M+H).
按照与实施例1123所述相似的方式制备实施例1124-1131化合物，如表14所示。
表14
实施例1132
7，7-二甲基-3-((1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基)磺酰基)-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤A
对-甲苯基甲磺酰基乙腈(2)：在0℃下，向4.1g(30mmol)对-甲苯基甲硫醇的10ml乙醇溶液加入4.1ml(30mmol)三乙胺和4.4g(30mmol)碘化钠。将反应物在室温下搅拌大约30min后，将反应物冷却至0℃，滴加1.9ml(30mmol)氯乙腈的10ml乙醇溶液。使反应物达到室温过夜，随后过滤，浓缩。使浓缩液在水与***之间分配，分离。将醚层连续用2N碳酸钠和盐水洗涤，然后浓缩至油，固化。然后将粗固体溶于90ml冰乙酸，用12.1ml(107mmol)30％过氧化氢处理，加热至100℃。3h后将反应物冷却至室温，此时有白色固体沉淀出来。过滤收集沉淀，用冰乙酸洗涤，在真空中干燥，得到6.4g(69％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ2.39(s，3H)，3.70(s，2H)，4.48(s，2H)，7.32(dd，J＝7.3，40.2Hz，4H).
步骤B
3-乙氧基-2-对-甲苯基甲磺酰基丙烯腈(3)：向4.4g(21mmol)2的17.5ml(105mmol)原甲酸三乙酯溶液加入9.9ml(105mmol)乙酸酐。将所得溶液加热至回流达18h，然后浓缩至固体。从AcOEt-己烷中重结晶，得到5.0g(90％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，J＝7.0Hz，3H)，2.36(s，3H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，4.35(s，2H)，7..23(dd，J＝8.0，19.9Hz)7.37(s，1H).
步骤C
7，7-二甲基-3-((4-甲基苄基)磺酰基)-5-苯基-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶(4)：将1.9g(7.2mmol)3的25ml乙醇浆液用0.38ml(7.9mmol)一水合肼处理，加热至回流达3h。在真空中浓缩反应物，得到粗的4-对-甲苯基甲磺酰基-2H-吡唑-3-基胺，为黄褐色固体。将粗的吡唑、1.3g(7.9mmol)3-甲基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮和2.8ml(36mmol)三氟乙酸溶于25ml 2-甲氧基乙醇，加热至回流达3天。然后将反应物冷却至室温，在真空中浓缩，溶于AcOEt。将该溶液连续用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。将溶液过滤，在真空中浓缩，所得粗产物经过快速色谱纯化，用75至33％己烷/AcOEt梯度洗脱，得到1.25g(44％)标题化合物，为粉末。
1H NMR(CDCl3)δ1.67(s，6H)，2.13(s，3H)，4.26(s，2H)，4.81(d，J＝2.0Hz，1H)，6.39(s，1H)，7.05(dd，J＝8.0，18.5Hz，4H)，7.20(dd，J＝3.7，7.4Hz，2H)，7.36-7.39(m，3H)，7.52(s，1H).MS计算值：393；实测值：394(M+H).
步骤D
7，7-二甲基-3-((4-甲基苄基)磺酰基)-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶(5)：向0.500g(1.27mmol)4的8ml 1∶1 THF∶乙醇溶液加入0.50g 10％披钯碳。将反应容器盖上橡胶隔片，经由气囊充以氢。在室温下2天后，过滤除去催化剂，浓缩滤液至固体。经过快速色谱纯化，用75至33％己烷/AcOEt梯度洗脱，得到0.385g(77％)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(s，3H)，1.59(s，3H)，1.83-1.97(m，2H)，2.37(s，3H)，4.09-4.24(m，3H)，5.03(s，1H)，7.06-7.13(m，6H)，7.30-7.39(m，3H)，7.45(s，1H).MS计算值：395；实测值：396(M+H)
步骤E
4-苄基-7，7-二甲基-3-((4-甲基苄基)磺酰基)-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶(6)：在0℃下，向0.34g(0.86mmol)5的10ml THF溶液加入0.128ml(1.07mmol)苄基溴，继之以0.034g(0.86mmol)氢化钠(60％矿物油分散体)。30min后使反应物温热至室温，搅拌另外30min，然后用水猝灭。将猝灭后的反应物用五体积水稀释，用AcOEt萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。粗产物经过快速色谱纯化，用70％己烷/AcOEt洗脱，得到0.39g(93％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(CDCl3)δ1.27(s，3H)，1.52(s，3H)，1.93-2.05(m，2H)，2.27(s，3H)，3.83(d，J＝15.8Hz，1H)，4.18-4.30(m，3H)，5.51(d，J＝15.8Hz，1H)，6.98-7.00(m，2H)，7.09(dd，J＝8.2，12.1Hz，4H)，7.17(d，J＝6.8Hz，2H)，7.26-7.30(m，3H)，7.32-7.40(m，3H)，7.47(s，1H).
步骤F
4-苄基-7，7-二甲基-3-((1-(4-甲基苯基)乙基)磺酰基)-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶(7)：将0.23g(0.47mmol)6的4ml THF溶液冷却至0℃，用0.24ml(0.59mmol)正丁基锂(2.5M己烷溶液)处理，达到室温达20min。将反应物冷却至0℃后，加入0.103ml(1.66mmol)碘代甲烷的2mlTHF溶液。使反应物温热至室温达30min，此时将反应物用几滴饱和氯化铵猝灭。将反应物经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过快速色谱纯化，用80％己烷/AcOEt洗脱，得到0.14g(60％)标题化合物，为白色固体。MS计算值：499；实测值500(M+H)。
步骤G
4-苄基-7，7-二甲基-3-((1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基)磺酰基)-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶(8)：利用7的合成所述方法，制备标题化合物，分离收率51％。MS计算值：513；实测值514(M+H)。
步骤H
7，7-二甲基-3-((1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基)磺酰基)-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶(9)：向0.075g(0.146mmol)8的6ml 1∶1 THF∶乙醇溶液加入0.10g披钯碳。将反应容器盖上橡胶隔片，经由气囊充以氢。在室温下2h后，过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到0.056g(91％)标题化合物，为白色固体。MS计算值：423；实测值424(M+H)。
按照与实施例1132所述相似的方式制备实施例1133-1134化合物，如表15所示。
表15
实施例1135
3-(3-苄基吡咯烷-1-磺酰基)-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤A
(3-苄基吡咯烷-1-磺酰基)乙腈(2)：向冷却至-45℃的1.34g(8.31mmol)3-苄基吡咯烷的20ml***溶液加入0.61g(4.4mmol)2-氰基乙磺酰氯的10ml***溶液。使反应物温热至室温，搅拌24h，在此期间在烧瓶壁上有油生成。从油上倒出醚溶液，通过短硅胶塞过滤。在真空中浓缩所得滤液，得到固体，经过快速色谱纯化，用75％己烷/AcOEt洗脱，得到1.25g(44％)标题化合物，为蜡。
1H NMR(CDCl3)δ1.73-1.83(m，1H)，2.08-2.15(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.71-2.79(m，2H)，3.21(dd，J＝8.2，9.7，Hz，1H)，3.49-3.55(m，1H)，3.63(dd，J＝7.0，9.4Hz，1H)，3.69-3.74(m，1H)，3.95(s，2H)，7.16(d，J＝7.4Hz，2H)，7.21-7.33(m，3H).
步骤B
2-(3-苄基吡咯烷-1-磺酰基)-3-乙氧基丙烯腈(3)：向0.14g(0.53mmol)2的0.43ml(2.6mmol)原甲酸三乙酯溶液加入0.25ml(2.6mmol)乙酸酐。将所得溶液加热至回流达4h，然后浓缩至油。所得粗油经过快速色谱纯化，用75％己烷/AcOEt洗脱，得到0.079g(46％)标题化合物，为黄色的油。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.67-1.77(m，1H)，2.01-2.09(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，2.71(d，J＝7.4Hz，2H)，3.05(dd，J＝8.4，9.8Hz，1H)，3.35-3.41(m，1H)，3.48(dd，J＝7.0，9.5Hz，1H)，3.53-3.59(m，1H)，4.31(q，J＝7.2Hz，2H)，7.15-7.17(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.76(s，1H).
步骤C
3-(3-苄基吡咯烷-1-磺酰基)-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶(4)：将0.079g(0.247mmol)3的2ml乙醇溶液用0.013ml(0.27mmol)一水合肼处理，加热至回流达5h。在真空中浓缩反应物，得到粗的4-(3-苄基吡咯烷-1-磺酰基)-2H-吡唑-3-基胺。将所得粗的吡唑溶于含有0.044g(0.27mmol)3-甲基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮的2ml 2-甲氧基乙醇，加入0.038ml(0.49mmol)三氟乙酸。将混合物回流3天，然后浓缩，经过快速色谱纯化，用60％己烷/AcOEt洗脱，得到3-(3-苄基吡咯烷-1-磺酰基)-7，7-二甲基-5-苯基-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶，根据HPLC分析发现仅为90％纯。然后将该产物溶于1ml 1∶1 THF∶乙醇，加入0.010g 10％披钯碳。将反应容器盖上橡胶隔片，经由气囊充以氢。在室温下90min后，过滤除去催化剂，浓缩滤液至油。经过快速色谱纯化，用75％己烷/AcOEt洗脱，得到0.024g(20％，从3计)标题化合物，为浅黄色油。
1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.66(m，7H)，1.94-2.03(m，1H)，2.08-2.16(m，2H)，2.37-2.50(m，1H)，2.58-2.70(m，2H)，2.90-2.97(m，1H)，3.18-3.27(m，1H)，3.31-3.42(m，2H)，4.53-4.60(m，1H)，5.71(s，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.26-7.40(m，7H)，7.53(s，1H).MS计算值：450；实测值：451(M+H).
实施例1136
4，4-二甲基-8-[5-(1-甲基-1-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶
步骤A
2-氨基-1H-吡咯-3-羧酸乙基酯(1)：将脒基乙酸乙酯(3.357g，25.8mmol)溶于AcOEt(20ml)。在室温下迅速加入氯乙醛(50％水溶液，1.8ml，28.7mmol)。将溶液搅拌2分钟，直至有沉淀生成。然后将溶液加热至65℃达0.5h。然后将反应混合物冷却，经过快速色谱处理，用AcOEt洗脱。浓缩含有产物的部分，得到所需产物，为绿色固体。得到0.68g，收率31％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，5.08(brs，2H)，6.10-6.13(m，1H)，6.25(t，J＝3.12，1Hz)，8.60(brs，1H)；MS计算值：154；实测值155(M+H).
步骤B
4，4-二甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸乙基酯(2)：将化合物1(0.68g，4.41mmol)溶于DMF(5ml)。在室温下加入NaH(60％矿物油分散体，0.19g，4.7mmol)，有气体迅速放出。将反应物搅拌0.5h，向其中加入3-甲基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮(0.50g，3.15mmol)。将反应物搅拌0.5h，向其中加入EtOH(5ml)和NaBH4(1.19g)。将溶液加热至60℃达0.5h，然后冷却至室温。将溶液用水猝灭，用Et2O萃取(3次)，干燥(Na2SO4)，浓缩。经过快速色谱处理(10％AcOEt)，得到所需产物，为黄褐色固体(0.60g，63％收率)。MS计算值：298；实测值299(M+H)。
步骤C
4，4-二甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸酰肼(3)：将化合物2(0.210g)用无水肼(5ml)稀释，加热至100℃达3天。然后将反应物冷却，用水稀释。将溶液用AcOEt萃取(3次)，干燥(Na2SO4)，浓缩。残余物经过快速色谱处理(10％MeOH/AcOEt)，得到所需产物(0.12g，60％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(s，6H)，1.99-2.13(m，2H)，3.89(brs，2H)，4.64(dd，J＝3.5，11.7Hz，1H)，6.02(d，J＝3.9Hz)，6.22(d，J＝3.9Hz，1H)，6.55(brs，1H)，6.74(brs，1H)，7.31-7.46(m，5H).MS计算值：284；实测值285(M+H).
步骤D
4，4-二甲基-2-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶-8-羧酸N-(2-甲基-2-苯基丙酰基)酰肼(4)：将化合物3(0.085g，0.30mmol)溶于THF(2ml)。加入HBTU(0.136g，0.36mmol)、α，α-二甲基苯基乙酸(0.059g，0.36mmol)和DIEA(0.10ml，0.60mmol)。将反应物搅拌2h，浓缩。经过快速色谱处理(50％AcOEt/己烷)，得到所需产物。得到0.123g(96％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，3H)，1.50(s，3H)，1.60(s，3H)，1.61(s，3H)，1.95-2.10(m，2H)，4.56(dd，J＝3.1，11.3Hz，1H)，6.13(d，J＝3.5Hz，1H)，6.17(d，3.5Hz，1H)，6.65(brs，1H)，7.22-7.43(m，10H)，7.81(brs，1H)，7.92(brs，1H).MS计算值：430；实测值431(M+H).
步骤E
4，4-二甲基-8-[5-(1-甲基-1-苯基乙基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-2-苯基-1，2，3，4-四氢吡咯并[1，2-a]嘧啶(5)：将化合物4(0.060g，0.14mmol)稀释在POCl3(3ml)中。将溶液加热至75℃达3h。将溶液冷却，小心地用水猝灭。将溶液用AcOEt稀释，混合物小心地用饱和NaHCO3中和。分离有机层，水层用AcOEt部分萃取两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩，经过快速色谱处理，得到所需产物，为白色固体。得到0.016g(28％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(s，6H)，1.80(s，6H)，2.02-2.16(m，2H)，4.68(dd，J＝3.2，11.6Hz，1H)，6.23(d，J＝3.2Hz，1H)，6.30(d，J＝3.2Hz，1H)，7.20-7.46(m，10H).MS计算值.；412；实测值413(M+H).
实施例1137
3-甲基-2-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-羧酸[1-乙基-1-(4-三氟甲基苯基)丙基]酰胺
步骤A
5-氨基-1-(1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(1)：将5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(7.35g，47.3mmol)溶于160ml DMF。加入Na2CO3(5.02g，47.3mmol)，继之以2-溴苯基乙基酮(7.2ml，47.3mmol)。将反应物在室温下搅拌2天。将溶液用AcOEt稀释，有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过快速色谱处理(20-45％AcOEt/己烷)，得到所需产物(1.58g，12％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.3(t，J＝7.0Hz，3H)，1.7(d，J＝7.4Hz，3H)，4.2(q，J＝7.0Hz，2H)，5.4(bs，2H)，5.9(q，J＝7.0Hz，1H)，7.41-7.59(m，3H)，7.60(s，1H)，8.0(d，J＝8.0Hz，2H).
步骤B
5-氨基-1-(2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(2)：将化合物1(0.7g，2.43mmol)溶于34ml EtOH。一次性加入NaBH4(0.18g，4.87mmol)。将反应物在室温下搅拌0.5h。将溶液用饱和NH4Cl猝灭，用CH2Cl2萃取(3次)。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩得到绒毛状白色固体2(0.69g，98％收率)。MS计算值：289；实测值290(M+H)。
步骤C
3-甲基-2-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-羧酸乙基酯(3)：将化合物2(0.80g，2.8mmol)溶于CH2Cl2。滴加SOCl2(0.61ml，8.3mmol)。90分钟后，浓缩溶液，得到黄色固体。抽吸高真空达5分钟后，将固体溶于CHCl3。滴加Et3N(2.7ml，19.5mmol)，将反应混合物搅拌1小时。将反应物用水猝灭，用AcOEt稀释。将溶液用饱和NH4Cl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。经过快速色谱处理(20％AcOEt/己烷)，得到顺式(0.10g，14％)和反式(0.62g，82％)异构体3。反式异构体
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.80(d，J＝6.6Hz，3H)，4.10-4.20(m，2H)，4.25-4.35(m，1H)，4.38(brs，1H)，5.10(d，J＝9.8Hz，1H)，7.17-7.25(m，5H)，7.59(s，1H).顺式异构体1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(d，J＝7.0Hz，3H)，7.38(t，J＝7.4Hz，3H)，4.25-4.35(m，2H)，7.43-7.52(m，1H)，5.17(brs，1H)，5.23(d，J＝9.8Hz，1H)，7.37-7.45(m，5H).
步骤D和E
3-甲基-2-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑-7-羧酸[1-乙基-1-(4-三氟甲基苯基)丙基]酰胺(5)：将化合物3(0.085g，0.3mmol)溶于EtOH(3ml)。加入KOH(6M水溶液，0.9ml，1.78mmol)。将反应物在60℃下搅拌3h。将溶液冷却，用AcOEt(10ml)和水(10ml)稀释，剧烈振荡。分离水层，酸化至pH＝3。然后将该酸性层用AcOEt萃取(3次)。合并AcOEt层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。然后将残余物溶于NMP(1ml)，加入1-乙基-1-(4-三氟甲基苯基)丙基胺(0.087g，0.37mmol)、HATU(0.14g，0.37mmol)和DIEA(0.14ml，0.78mmol)。将反应物加热至80℃达2天。然后将溶液冷却，用水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。经过快速色谱处理(20％AcOEt/己烷)，得到0.017g(12％收率)酰胺5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.79-0.83(m，6H)，1.26(d，J＝7.0Hz，3H)，1.99-2.05(m，2H)，2.23-2.31(m，2H)，4.44-4.48(m，1H)，5.19(brs，1H)，5.24(d，J＝10Hz，1H)，5.66(brs，1H)，7.37-7.63(m，9H).MS计算值：456；实测值：457(M+H).
实施例1138
8-甲基-5-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5，a][1，3]二氮杂
-3-羧酸(1-甲基-1-苯基乙基)酰胺
步骤A
5-氨基-1-[4-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基]-1-甲基-4-苯基丁基]-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(1)：将5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙基酯(1.60g，10.3mmol)溶于10ml DMF。将溶液冷却至0℃，一次性加入NaH(60％矿物油分散体，0.82g，20.6mmol)。在H2放出停止后，使反应物温热至室温。将反应物搅拌0.5h，直至浅橙色持续存在。将反应物再次冷却至0℃，然后加入甲磺酸4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-甲基-4-苯基丁基酯(3.49g，9.38mmol)的6ml DMF溶液。使反应物温热至室温，搅拌2.5天。将溶液用水猝灭，用AcOEt稀释。分离有机层，水层用AcOEt萃取两次。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，经过快速色谱纯化(15％AcOEt/己烷)，得到0.530g(13％收率)所需产物，为油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.16(s，3H)，0.17(s，3H)，1.04(d，J＝10Hz，9H)，1.48-1.52(m，3H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H)，1.60(d，J＝6.8Hz，3H-其它非对映异构体)，1.62-1.75(m，2H)，1.97-2.07(m，2H)，2.10-2.20(m，2H-其它非对映异构体)，4.02-4.07(m，1H)，4.21-4.29(m，1H-其它非对映异构体)，4.40-4.43(m，2H)，4.79-4.86(m，1H)，5.04(brs，1H)，5.25(brs，1H-其它非对映异构体)，7.36-7.47(m，5H)，7.79(s，1H)；MS计算值：431；实测值432(M+H).
步骤B和C
8-甲基-5-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5，a][1，3]二氮杂
-3-羧酸乙基酯(3)：将化合物1(2.0g，4.6mmol)溶于9ml THF。在室温下加入TBAF(1M THF溶液，13.9ml，13.9mmol)。将反应物搅拌0.5h。将反应物用***稀释，用盐水和水洗涤。将醚层干燥(MgSO4)，浓缩，得到粗的醇产物2。MS计算值：317；实测值318(M+H).
将醇2溶于CH2Cl2(80ml)。加入SOCl2(1.7ml，23.4mmol)。1h后，将溶液浓缩，重新溶于80ml DMF。加入CsCO3(12.6g，39mmol)。3h后，加入另外的CsCO3(12.6g，39mmol)。反应进行1.5天。将反应物用水猝灭，用AcOEt稀释。分离有机层后，水层用AcOEt洗涤两次。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，经过快速色谱处理，得到0.35g(26％收率)顺式与反式异构体的混合物，它们是容易分离的。反式异构体-1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.40(d，J＝7.0Hz，3H)，1.93-2.34(m，4H)，4.05(d，1H)，4.09-4.23(m，2H)，4.79-4.85(m，1H)，6.40(bs，1H)，7.27-7.44(m，5H)，7.64(s，1H).MS计算值：299；实测值300(M+H).顺式异构休-1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.68(d，J＝7.0Hz，3H)，1.70-1.80(m，1H)，2.00-2.23(m，3H)，4.17-4.30(m，4H)，6.43(brs，1H)，7.22-7.40(m，5H)，7.63(s，1H).MS计算值：299；实测值300(M+H).
步骤D
8-甲基-5-苯基-5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5，a][1，3]二氮杂
-3-羧酸(1-甲基-1-苯基乙基)酰胺(4)：将化合物3(0.074g，0.25mmol)用EtOH(0.8ml)稀释。加入KOH(6M水溶液，0.23ml)，将反应物在60℃下搅拌3.5h。将溶液冷却，用AcOEt和水稀释。剧烈振荡后，除去水层，酸化至pH＝3。然后将水层用AcOEt萃取(3次)。合并有机层，干燥(MgSO4)，浓缩，得到0.070g所需羧酸。MS计算值：271；实测值272(M+H).
将这种酸残余物(0.070g，0.26mmol)溶于NMP(2ml)。加入HATU(0.12g，0.31mmol)和枯基胺(0.042g，0.31mmol)，继之以DIEA(0.090ml，0.52mmol)。将反应物在90℃下搅拌2h。将溶液冷却至室温，用水稀释。将溶液用AcOEt萃取(3次)，干燥(MgSO4)，浓缩。经过快速色谱处理(30％AcOEt/己烷)，得到所需产物。得到0.065g(65％收率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65(d，J＝6.6Hz，3H)，1.71(s，3H)，1.75(s，3H)，2.00-2.21(m，4H)，4.21-4.29(m，2H)，5.80(brs，1H)，7.02(brs，1H)，7.18-7.47(m，10H)，7.49(s，1H)；MS计算值：388；实测值389(M+H).
实施例1142
(1R，4S)-1，3，3-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸酯
在室温下，向1(0.4g，1.32mmol)与DMF(1滴)的甲苯(4ml)溶液加入SOCl2(0.31g，2.64mmol)。在60℃下搅拌1h后，在真空中浓缩溶剂。将残余物用甲苯稀释，向其中加入冰片(0.3g，1.98mmol)和Et3N(0.3g，2.90mmol)。在60℃下搅拌1h后，将反应混合物用1N HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。经过快速色谱处理，得到所需产物，为油。在室温下向搅拌着的所得油(90mg，0.2mmol)的AcOEt(2ml)溶液加入4M HCl-AcOEt(0.5ml，2.0mmol)。过滤收集沉淀，得到2，为HCl盐。MS计算值：440；实测值441(M+H).
按照与实施例1142所述相似的方式制备实施例1139-1141化合物，如表16所示。
表16
按照与下列参考文献1-6所述相似的方式制备实施例868-923和1143-1146化合物，如表6所示。
1)Poulan R F.，Tartar A L.，Deprez B p.，Tetrahedron Lett.2001，42，1495.
2)Rigo B.，Cauliesz P.，Fasseur D.，Couturier D.，SyntheticCommunications 1986，16，1665.
3)Carlsen H J.，Jorgensen K B.，J.Heterocyclic Chem.，1994，31，805.
4)Kiryanov A A.，Sampson P.，Seed J.，J.Or.Chem.，2001，66，7925.
5)Kelly T R.，Lang F R.，Tetrahedron Lett.，1995，36，5319.
6)Walia J S.，Walia A S.，Lankin D C.，Petterson R C.，Singh J.，J.Heterocyclic Chem.，1985，22，1117.
表6
实验1
编码人CaR的cDNA的克隆策略
编码人CaR的cDNA的克隆策略如下所示。为了扩增编码人CaR N-末端部分的cDNA，构建合成DNA引物Ca1-U：5′-AGAGTCGACGCCACCATGGCATTTTATAGCTGCTGCTGG-3′和Ca1-L：5′-AAATGAGCTCTCGGTTGGTGGCCTTGAC-3′。在这种情况下，在所扩增的cDNA的5′端加入SalI位点。为了扩增编码人CaR C-末端部分的cDNA，构建合成DNA引物Ca2-U：5′-AAACGAGCTCTCCTACCTCCTCCTCTTC-3′和Ca2-L：5′-TCTGCGGCCGCTCCCTAGCCCAGTCTTCTCCTTCC-3′。在这种情况下，在所扩增的cDNA的3′端加入NotI位点。利用Hot Start法进行PCR。向上层相反应溶液加入1pg人肾cDNA(TOYOBO)、0.3mM dNTPs和2.5单位LA Taq DNA聚合酶(Takara shuzo Co.)，用水和酶缓冲液补至30μl。向下层相反应溶液加入各为12.5μM的合成引物和0.5mM dNTPs，用水和酶缓冲液补至20μl。将上层相反应溶液加入到下层相上，用AmpliWaxPCR Gem100(Takara Shuzo Co.)覆盖。利用Thermal Cycler(Perkin-ElmerCo.)对样本进行PCR扩增。所扩增的cDNA得到琼脂糖凝胶电泳的确认。
实验2
CaR-表达CHO细胞的制备
利用琼脂糖凝胶电泳分离实验1所得PCR产物。切除PCR产物，从凝胶中纯化，亚克隆至pT7Blue-T载体(Takara Shuzo Co.)中。用SalI和SacI处理经过亚克隆的pT7Blue-T载体，从中释放出编码人CaR N-末端部分的cDNA片段。用SacI和NotI处理经过亚克隆的pT7Blue-T载体，从中释放出编码人CaR C-末端部分的cDNA片段。利用DNA捆绑试剂盒(Takara Shuzo Co.)，在所消化的pMSRαneo载体中的SalI与NotI位点之间***这些片段。因而，构建供动物细胞表达的pMSRαneo-CaR。
将10μg pMSRαneo-CaR加入到含有8×106 CHO-K1细胞的溶液中，利用Gene Pulser(0.4cm小杯，0.25kV，960mF)(BioRad Laboratories)进行转染。将细胞在含有10％胎牛血清的HamF12中培养一天。传代后，将细胞在含有10％胎牛血清和500μg/ml genetisine的HamF12中培养。将细胞按1×103细胞/孔接种在96孔平板上，在所选择的培养基中选择转染体，即表达CaR的CHO细胞。
实验3
利用钙活动测定法选择表达CaR的CHO细胞系
钙活动测定法如下所示。将表达CaR的CHO细胞按2×104细胞/孔接种在96孔白色平板中，继之以培养48小时。将细胞用磷酸盐缓冲盐水洗涤后，向小孔加入含有5μM FuraPE3AM(Texas FluorescenceLaboratories)的100μl缓冲溶液(120mM NaCl，22mM NaHCO3，6mM KCl，0.2mM CaCl2，1mM MgCl2，5mM葡萄糖，5mM HEPES(pH 7.4))，在37℃下保持1小时。将细胞用磷酸盐缓冲盐水洗涤两次。向小孔加入180μl反应缓冲溶液(130mM NaCl，5.4mM KCl，0.2mM CaCl2，0.9mMMgCl2，10mM葡萄糖，20mM HEPES(pH 7.4))后，加入20μl 60mM CaCl2，利用荧光成像平板读数器(FDSS 2000，Hamamatsu photonics)测量细胞内钙浓度。选择一种递增细胞内钙浓度的克隆体，用于后面的实验。
实验4
GTPγS结合测定法
膜部分的制备如下所述。将表达人CaR的CHO细胞按1.8×105细胞/瓶接种在F500烧瓶中，继之以培养2天。利用含有0.02％EDTA的10ml磷酸盐缓冲盐水收集细胞。细胞离心(2000rpm，10min)后，将细胞吐弃块重新悬浮在12ml匀浆缓冲溶液(10mM NaHCO3，1mM EDTA，1x蛋白酶抑制剂鸡尾酒(pH 7.4))中，利用PolytronTM均质化(20000rpm，1min)。离心(2000rpm，1min)除去细胞碎屑，然后利用超离心(Beckman 70Ti型转子，30000rpm，1小时)收集表达CaR的细胞膜部分。
GTPγS结合活性是如下测量的。将20μg表达CaR的细胞膜与供试化合物培育10min。在室温下进行测定1小时，反应溶液混合物含有20mMHEPES(pH 7.4)、100mM NaCl、1mM MgCl2、167μg/ml DTT、5μM鸟苷5′-二磷酸、0.4nM[35S]-鸟苷5′-(γ-硫)三磷酸([35S]-GTPγS)和6mM CaCl2。使混合物通过GF/C滤器过滤。用300μl磷酸盐缓冲盐水洗涤四次后，利用Top-count闪烁计数器测量与滤器结合的[35S]-GTPγS量。
供试化合物对[35S]-GTPγS结合的影响以百分比表示。这是从方程[100×(t′-b)]/(t-b)计算的，其中t′、t和b是[35S]-GTPγS结合值(dpm)，t′为在6mM钙和供试化合物的存在下，t为仅在6mM钙的存在下，b为在没有6mM钙和供试化合物的存在下。
拮抗剂以剂量依赖性方式减少膜制备物中的[35S]-GTPγS结合。激动剂以剂量依赖性方式增加膜制备物中的[35S]-GTPγS结合。
结果如表7所示。
表7
| 实施例No. | [35S]-GTPγS结合(％) |
| 318* | 34(1μM) |
| 335* | 0(1μM) |
| 310* | 0(1μM) |
| 312* | 10(1μM) |
| 436* | 12(1μM) |
| 423* | 0(1μM) |
| 111** | 256(10μM) |
*：拮抗剂
**：激动剂
工业实用性
本发明的化合物(I)、(II)、(III)或(IIIa)具有优异的Ca受体调节活性，增强PTH的分泌，因此可用作治疗骨疾病的药物、肾-作用性药物、中枢神经***与内分泌-作用性药物、消化***-作用性药物等。
Claims (20)
1.N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-5-(2-氟苯基)-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-2，7，7-三甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基)-2，7，7-三甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
5-(2-氯苯基)-N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，
N-(1-(4-(二甲氨基)苯基)-1-乙基丙基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐，或
N-(1-乙基-1-苯基丙基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐。
2.N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-7，7-二甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐。
3.N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-5-(2-氟苯基)-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐。
4.N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-2，7，7-三甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐。
5.N-(1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基)-2，7，7-三甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐。
6.N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐。
7.N-(1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐。
8.5-(2-氯苯基)-N-(1-乙基-1-(4-甲基苯基)丙基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐。
9.N-(1-(4-(二甲氨基)苯基)-1-乙基丙基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐。
10.N-(1-乙基-1-苯基丙基)-5-(2-氟苯基)-2，7，7-三甲基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐。
11.根据权利要求3和5-9之一的化合物或其盐，它是旋光活性的化合物。
12.(5R)-N-(1-乙基-1-(4-乙基苯基)丙基)-2，7，7-三甲基-5-苯基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺或其盐。
13.药物组合物，包含根据权利要求1-12之一的化合物或其盐。
14.调节钙受体的组合物，包含根据权利要求1-12之一的化合物或其盐。
15.根据权利要求14的组合物，它是钙受体拮抗剂。
16.根据权利要求14的组合物，它是预防或治疗由活体钙浓度或者钙受体异常所致疾病的药物。
17.根据权利要求14的组合物，它是预防或治疗骨疾病的药物。
18.根据权利要求14的组合物，它是预防或治疗骨质疏松或骨折的药物。
19.根据权利要求1-12之一的化合物或其盐的用途，用于制备钙受体调节剂。
20.根据权利要求1-12之一的化合物或其盐的用途，用于制备预防或治疗骨疾病的组合物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40601202P | 2002-08-26 | 2002-08-26 | |
| US60/406,012 | 2002-08-26 | ||
| US46612903P | 2003-04-28 | 2003-04-28 | |
| US60/466,129 | 2003-04-28 | ||
| PCT/US2003/026317 WO2004017908A2 (en) | 2002-08-26 | 2003-08-21 | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1771231A CN1771231A (zh) | 2006-05-10 |
| CN1771231B true CN1771231B (zh) | 2011-05-25 |
Family
ID=36751908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN03823938.8A Expired - Lifetime CN1771231B (zh) | 2002-08-26 | 2003-08-21 | 钙受体调节性化合物及其用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1771231B (zh) |
| ZA (1) | ZA200500782B (zh) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA201391558A1 (ru) * | 2011-04-20 | 2014-05-30 | Глэксо Груп Лимитед | Тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидины как противотуберкулезные соединения |
| JO3407B1 (ar) * | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
| CN102977106B (zh) * | 2012-12-12 | 2014-12-10 | 中国药科大学 | 一类具有外周镇痛作用的κ阿片受体激动剂 |
| ES2619125T3 (es) * | 2013-04-25 | 2017-06-23 | Beigene, Ltd. | Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de proteína cinasa |
| JP6623353B2 (ja) | 2013-09-13 | 2019-12-25 | ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー | 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用 |
| JP6526189B2 (ja) | 2014-07-03 | 2019-06-05 | ベイジーン リミテッド | 抗ｐｄ−ｌ１抗体並びにその治療及び診断のための使用 |
| WO2017110881A1 (ja) | 2015-12-25 | 2017-06-29 | 武田薬品工業株式会社 | 医薬 |
| CN109069510A (zh) | 2016-03-28 | 2018-12-21 | 武田药品工业株式会社 | 药物 |
| CN109475536B (zh) | 2016-07-05 | 2022-05-27 | 百济神州有限公司 | 用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合 |
| CN109563099B (zh) | 2016-08-16 | 2023-02-03 | 百济神州有限公司 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
| AU2017313085A1 (en) | 2016-08-19 | 2019-03-14 | Beigene Switzerland Gmbh | Use of a combination comprising a Btk inhibitor for treating cancers |
| JOP20190060A1 (ar) * | 2016-09-26 | 2019-03-26 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1 |
| CN110461847B (zh) | 2017-01-25 | 2022-06-07 | 百济神州有限公司 | (S)-7-(1-(丁-2-炔酰基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的结晶形式、其制备及用途 |
| CA3061600A1 (en) * | 2017-04-27 | 2019-10-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| EP3617208A4 (en) * | 2017-04-27 | 2020-08-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | HETEROCYCLIC CONNECTION |
| CA3066518A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
| WO2019108795A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive b-cell lymphomas using a combination comprising btk inhibitors |
-
2003
- 2003-08-21 ZA ZA200500782A patent/ZA200500782B/en unknown
- 2003-08-21 CN CN03823938.8A patent/CN1771231B/zh not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200500782B (en) | 2007-10-31 |
| CN1771231A (zh) | 2006-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1771231B (zh) | 钙受体调节性化合物及其用途 | |
| KR101050700B1 (ko) | 칼슘 수용체 조절 화합물 및 이의 용도 | |
| JP6494624B2 (ja) | カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体 | |
| CN104203950B (zh) | 肝x受体调节剂 | |
| EP2914594B1 (de) | Amino-substituierte imidazo[1,2-a]pyridincarboxamide und ihre verwendung | |
| EP3557998B1 (en) | Compouns, compositions and methods of use | |
| ES2644784T3 (es) | Pirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxamidas sustituidas y su uso | |
| CN110267962B (zh) | Magl抑制剂 | |
| CN103534257A (zh) | 作为原肌球蛋白相关激酶抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物 | |
| JP7120549B2 (ja) | Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ関連ｋチャネル）チャネルのアクチベータ | |
| WO2014120800A1 (en) | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof | |
| CN106170290A (zh) | 取代的二氨基嘧啶基化合物、其组合物及其治疗方法 | |
| CN104334557A (zh) | 二酰基甘油酰基转移酶2抑制剂 | |
| CA2914723A1 (en) | Processes of making and crystalline forms of a mdm2 inhibitor | |
| TW200808748A (en) | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors | |
| CA3119912A1 (en) | A crystalline spirocyclic compound inhibitor of tryptophan hydroxylase 1 (tph1) for treating diseases or disorders associated with peripheral serotonin | |
| UA124990C2 (uk) | Інгібітори magl на основі піразолу | |
| ES2581327T3 (es) | Compuesto 2-(piridín-2-il)-1,7-diazaspiro[4.4]nonán-6-ona como modulador de los canales ionótropos de sodio dependientes de voltaje | |
| TW201302749A (zh) | 作為格那啉受體促效劑之３－螺環派吡啶衍生物 | |
| WO2007032371A1 (ja) | 摂食調節剤としてのオキシインドール誘導体 | |
| JP2022537403A (ja) | Ｄｃｎ１／２媒介性キュリンネディレーションの薬学的に活性なピラゾロ－ピリドンモジュレーター | |
| CN116209664A (zh) | Il-17的小分子调节剂 | |
| JP2862675B2 (ja) | 選択的コレシストキニン−ｂ受容体拮抗薬としてのテトラヒドロ−１ｈ−ベンゾアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノン | |
| US20090170830A1 (en) | Tricyclic Beta-Secretase Inhibitors for the Treatment of Alzheimer's Disease | |
| EP1912963B1 (en) | Cyclic ketal beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20110525 |