ES2257461T3 - Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec. - Google Patents

Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia tec.

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ES2257461T3
ES2257461T3 ES01991416T ES01991416T ES2257461T3 ES 2257461 T3 ES2257461 T3 ES 2257461T3 ES 01991416 T ES01991416 T ES 01991416T ES 01991416 T ES01991416 T ES 01991416T ES 2257461 T3 ES2257461 T3 ES 2257461T3
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Jagabandhu Das
Steven B. Kanner
Chunjian Liu
Steven H. Spergel
John Witayk
Arthur M. P. Doweyko
Joseph A. Furch
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Abstract

Un compuesto de fórmula I diastereómeros, enantiómeros o sales del mismo, en la que Q2 es arilo o heteroarilo; Z es (1) ¿O-, (2) ¿S-, (3) ¿CR4R5-, (4) ¿CR4R5-O-CR4aR5a-, (5) ¿CR4R5-NR4b-CR4aR5a-, o (6) ¿S-CR4R5-, R1, R1ab, R1ac y R1ad son independientemente (1) hidrógeno o R6, (2) ¿OH o ¿OR6, (3) ¿C(O)qH o ¿C(O)qR6, en la que q es 1 ó 2, (4) halo, o (5) ¿Z4NR7Ra, R2 y R3 son cada uno independientemente H o ¿Z4-R6a; R6, R6a y R6b son independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z1, Z2 y uno o más grupos Z3; R4, R4a, R4b, R5 y R5a son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o heteroarilalquilo; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o ¿Z4R6b; X2 es CZ3a, NZ3a, O o S; Z3a es H, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -OZ6, -C(O)qH, -C(O)qZ6a, -Z4-NZ7Z8 o ¿Z4-N(Z10)-Z5-Z6; n es 1 a 3; m es ceroa 2; Z1, Z2 y Z3 son cada uno independientemente (1) hidrógeno o Z6, (2) ¿OH o ¿OZ6, (3) ¿C(O)qH o ¿C(O)qZ6, (4) halo, (5) ¿Z4-NZ7Z8, (6) ¿Z4-N(Z10)-Z5-Z6, (7) ¿Z4-N(Z10)-Z5-H, o (8) oxo; Z4 y Z5 son independientemente (1) un enlace sencillo, (2) ¿C(O)-, (3) ¿S(O)q-, o (4) alquilo; Z6 y Z6a son independientemente (i) alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o heterociclo, (ii) un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o (iii) un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (8) de la definición de Z1; Z7, Z8 y Z10 son cada uno independientemente hidrógeno o ¿Z4-Z6a.

Description

Inhibidores de tiazolilo de tirosina quinasas de la familia Tec.
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos de tiazolilo útiles como inhibidores de tirosina quinasas de la familia Tec (especialmente inhibidores de Emt) y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. La presente invención proporciona adicionalmente procedimientos de uso de dichos compuestos como agentes inmunosupresores, antiinflamatorios, antialérgicos y anticancerosos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores de tirosina quinasas de la familia Tec y, particularmente, a inhibidores de Emt. Las quinasas de la Tec incluyen Emt [expresada principalmente en células T; Gibson, S. y col., Blood 82, 1561-1572 (1993)], Txk [quinasa expresada en células T; Haire, R.N. y col., Hum. Mol. Genet. 3, 897-901 (1994)], Tec [tirosina quinasa expresada en células de carcinoma hepatocelular; Mano y col., Oncogene 5, 1781-1786 (1990)], Btk [tirosina quinasa de Bruton; Vetrie, D. y col., Nature 361, 226-233, (1993)] y Bmx [quinasa de médula ósea ligada a X; Tamagnon, L. y col., Oncogene 9, 3683-3688 (1994)].
La inmunidad en mamíferos se basa en la activación de células T tras la presentación de antígeno. Los mecanismos moleculares de activación de células T están iniciados por la activación secuencial de tres clases distintas de proteína tirosina quinasa no receptoras (PTK) después de la unión del receptor de antígeno de célula T (TCT). Estas tres clases de PTK son las quinasas de la familia Src (Lck y Lyn), las quinasas de la familia Syk (ZAP-70 y Syk) y las quinasas de la familia Tec (Emt, Txk y Tec). La inhibición de una o más de estas quinasas impedirá las señales de iniciación y bloqueará la activación de células T después de la presentación de antígeno. Por tanto, pueden aplicarse inhibidores de pequeño peso molecular de estas quinasas para tratar las enfermedades que están asociadas a la activación indeseada de células T.
La Emt, también conocida como Itk (quinasa de células T inducible por interleucina 2) o Tsk (tirosina quinasa específica de células T) se expresa solamente en células T, asesinas naturales y mastocitos. La Emt se fosforila en tirosina y se activa en respuesta al reticulamiento de TCR, CD28 o CD2; y se ha implicado en el desarrollo de timocitos y la activación de células T mediante la unión de TCR y CD28. Dentro de las células, Emt se regula mediante agrupamiento de membrana seguido de fosforilación de Lck y autofosforilación. La Emt se agrupa en las balsas de membrana para fosforilación de Lck mediante la interacción entre el dominio de homología de plecstrina (PH) de Emt y el lípido de membrana, (3,4,5)-trifosfato de fosfatidilinositol [Bunnell y col., J. Biol. Chem. 275, 2219-2230 (2000)].
Los estudios de supresión génica revelan que los ratones que carecen de Emt tienen números reducidos de timocitos maduros, especialmente células T CD4+. Las células T aisladas de dichos ratones están comprometidas en su respuesta proliferativa a la estimulación de MHC alogénico, y al reticulamiento anti-TCR/CD3 [Liao X.C. y Littman, D.R., Immunity 3, 757-769 (1995)]. Estas células T exhiben también fosforilación de tirosina PLC\gamma1, producción de trifosfato de inositol, movilización de Ca^{2+} y producción de citocinas (tales como IL-2 e IFN\gamma) defectivas en respuesta a la reticulación de TCR [Schaeffer, E.M. y col., Science 284, 638-641 (1999)]. Esta evidencia genética indica que la actividad Emt desempeña un papel necesario en la transducción de señal de TCR; y la inhibición selectiva de Emt debería tener efectos inmunosupresores, antiinflamatorios y antiproliferativos. Además, los ratones deficientes en Emt son incapaces de establecer células Th2 funcionales (las células productoras de IL-4) y dichos ratones son incapaces de eliminar infecciones parasitarias dependientes de una respuesta Th2 [Fowell, D.J. y col., Immunity 11, 399-409 (1999)]. Esta observación sugiere también que la Emt puede ser una diana atractiva para la modulación de rutas alérgicas esrreguladas mediadas por células Th2.
El documento WO 00/62778 se refiere a compuestos cíclicos y sales de los mismos, a procedimientos de uso de dichos compuestos en el tratamiento de trastornos asociados a proteína tirosina quinasa tales como trastornos inmunológicos y oncológicos, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos de tiazolilo de la siguiente fórmula I y sales de los mismos para uso como inhibidores de tirosina quinasa Emt
1
en la que
Q_{2} es arilo o heteroarilo;
Z es
(1)
-O-,
(2)
-S-,
(3)
-CR_{4}R_{5}-,
(4)
-CR_{4}R_{5}-O-CR_{4a}R_{5a}-,
(5)
-CR_{4}R_{5}-NR_{4b}-CR_{4a}R_{5a}-, o
(6)
-S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente
(1)
hidrógeno o R_{6},
(2)
-OH o -OR_{6},
(3)
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}R_{6}, en la que q es 1 ó 2,
(4)
halo,
(5)
-Z_{4}NR_{7}R_{8};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6}, R_{6a} y R_{6b} son independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
R_{4}, R_{4a}, R_{4b}, R_{5} y R_{5a} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o heteroarilalquilo;
R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente hidrógeno o -Z_{4}R_{6b};
X_{2} es CZ_{3a}, NZ_{3a}, O o S;
Z_{3a} es H, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -OZ_{6}, -C(O)_{q}H, -C(O)_{q}
Z_{6a}, -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8} o -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6};
n es 1 a 3;
m es cero a 2;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente
(1)
hidrógeno o Z_{6},
(2)
-OH o -OZ_{6},
(3)
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6},
(4)
halo,
(5)
-Z_{4}-NZ_{7}Z_{8},
(6)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6},
(7)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H,
(8)
oxo;
Z_{4} y Z_{5} son independientemente
(1)
un enlace sencillo,
(2)
-C(O)-,
(3)
-S(O)_{q}-, o
(4)
alquilo;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
(i)
alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o heterociclo,
(ii)
un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
(iii)
un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (8) de la definición de Z_{1};
Z_{7}, Z_{8} y Z_{10} son cada uno independientemente hidrógeno o -Z_{4}-Z_{6a}.
Además, la presente invención proporciona compuestos de tiazolilo de la siguiente fórmula II y sales de los mismos para uso como inhibidores de tirosina quinasa Emt:
2
en la que
Q_{2} es arilo o heteroarilo;
Z es
(1)
-O-,
(2)
-S-,
(3)
-CR_{4}R_{5}-,
(4)
-CR_{4}R_{5}-O-CR_{4a}R_{5a}-,
(5)
-CR_{4}R_{5}-NR_{4b}-CR_{4a}R_{5a}-, o
(6)
-S-CR_{4}R_{5}-,
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente
(1)
hidrógeno o R_{6},
(2)
-OH o -OR_{6},
(3)
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}R_{6}, en la que q es 1 ó 2,
(4)
halo,
(5)
-Z_{4}NR_{7}R_{a},
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6}, R_{6a} y R_{6b} son independientemente alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
R_{4}, R_{4a}, R_{4b}, R_{5} y R_{5a} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o heteroarilalquilo;
R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente hidrógeno o -Z_{4}R_{6b};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente
(1)
hidrógeno o Z_{6},
(2)
-OH o -OZ_{6},
(3)
-SH o -SZ_{6},
(4)
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6},
(5)
-SO_{3}H, -S(O)_{q}Z_{6} o -S(O)_{q}N(Z_{9})Z_{6},
(6)
halo,
(7)
ciano,
(8)
-Z_{4}-NZ_{7}Z_{8},
(9)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6},
(10)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H,
(11)
oxo;
Z_{4} y Z_{5} son independientemente
(1)
un enlace sencillo,
(2)
-C(O)-,
(3)
-S(O)_{q}-,
(4)
-Z_{11}-C(O)-O-Z_{12}-, o
(5)
alquilo;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
(i)
alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;
(ii)
un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
(iii)
un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (11) de la definición de Z_{1};
Z_{7}, Z_{8} y Z_{10} son cada uno independientemente hidrógeno o -Z_{4}-Z_{6a}.
Z_{11} y Z_{12} son cada uno independientemente
(1)
un enlace sencillo,
(2)
alquileno,
(3)
alquenileno, o
(4)
alquinileno.
Descripción detallada de la invención
Las siguientes son definiciones de términos utilizados en esta memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en la presente memoria se aplica a ese grupo o término a lo largo de la presente memoria descriptiva, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.
Los términos "alqu" o "alquilo" designan grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" designa grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquenilo" designa grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, que tienen al menos un doble enlace. Cuando se une un grupo alquenilo a un átomo de nitrógeno, se prefiere que dicho grupo no se una directamente a través de un carbono portador de un doble enlace.
El término "alquinilo" designa grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 10, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, que tienen al menos un triple enlace. Cuando se une un grupo alquinilo a un átomo de nitrógeno, se prefiere que dicho grupo no se una directamente a través de un carbono portador de un triple enlace.
El término "alquileno" designa un puente de cadena lineal de 1 a 5 átomos de carbono conectado mediante enlaces sencillos (por ejemplo, -(CH_{2})_{x}- en el que x es 1 a 5), que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior.
El término "alquenileno" designa un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene uno o dos dobles enlaces que están conectados por enlaces sencillos, y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. Son grupos alquenileno ejemplares -CH=CH-CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-, -CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-, -C(CH_{3})_{2}CH=CH- y -CH(C_{2}H_{5})-CH=CH-.
El término "alquinileno" designa un puente de cadena lineal de 2 a 5 átomos de carbono que tiene un triple enlace en el mismo, está conectado por enlaces sencillos y puede estar sustituido con 1 a 3 grupos alquilo inferior. Son grupos alquinileno ejemplares -C\equivC-, -CH_{2}-C\equivC-, -CH(CH_{3})-C\equivC- y -C\equivC-CH(C_{2}H_{5})CH_{2}-.
El término "heteroalquileno" designa grupos alquileno o alquenileno que contienen uno o más heteroátomos N, O o S.
Los términos "ar" o "arilo" designan grupos cíclicos aromáticos (por ejemplo sistemas de anillo monocíclicos de 6 miembros, bicíclicos de 10 miembros o tricíclicos de 14 miembros) que contienen 6 a 14 átomos de carbono. Los grupos arilo ejemplares incluyen fenilo, naftilo, bifenilo y antraceno.
Los términos "cicloalquilo" designan grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen 1 a 3 anillos, incluyendo monocicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo, que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, preferiblemente 3 a 7 carbonos que forman los anillos, y que pueden estar condensados con 1 ó 2 anillos aromáticos o heterocíclicos, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, ciclohexenilo,
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300
Los términos "halógeno" y "halo" designan flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclo-" designan grupos cíclicos totalmente saturados o insaturados, incluyendo aromáticos (concretamente "heteroarilo"), por ejemplo sistemas de anillo monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros o tricíclicos de 10 a 15 miembros, que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en los que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillo.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinililsulfóxido, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxitienilo, triazolilo, triazinilo, 5-tetrazolilo,
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y similares.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxoquinazolinilo), tetrahidroquinolinilo
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y similares.
Los grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
El término "heteroarilo" designa un anillo aromático de 5 a 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre y dichos anillos condensados con un anillo arilo, cicloalquilo o heterociclo (por ejemplo, benzotiofenilo, indolilo), e incluye posibles N-óxidos tales como
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y similares.
Cuando q es 1 ó 2, "-C(O)_{q}H" designa -C(O)-H o -C(O)-OH; "-C(O)_{q}R_{6}" o "-C(O)_{q}Z_{6}" designan, respectivamente, -C(O)-R_{6} o -C(O)-OR_{6} o -C(O)-Z_{6} o -C(O)-OZ_{6}; "-O-(O)_{q}R_{6}" o "-O-C(O)_{q}Z_{6}" designan, respectivamente, -O-C(O)-R_{6} o -O-C(O)-OR_{6} o -O-C(O)-Z_{6} o -O-C(O)-OZ_{6}; y "-S(O)_{q}R_{6}" o "- S(O)_{q}Z_{6}" designan, respectivamente, -SO-R_{6} o -SO_{2}R_{6} o -SO-Z_{6} o -SO_{2}-Z_{6}.
Los compuestos de fórmula I pueden formar en algunos casos sales que están también dentro del alcance de esta invención. La referencia a un compuesto de fórmula I en la presente memoria se entiende que incluye referencias a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en la presente memoria, designa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Los iones dipolares (sales internas) están incluidos en el término "sal(es)" como se utiliza en la presente memoria (y pueden estar formados, por ejemplo, cuando los sustituyentes R comprenden un resto ácido tal como un grupo carboxilo). Están también incluidas en la presente memoria sales de amonio cuaternarias tales como sales de alquilamonio. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (concretamente, no tóxicas fisiológicamente aceptables), aunque otras sales son útiles, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos (tales como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canfosulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los citados en la presente memoria), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, undecanoatos y similares.
Las sales básicas ejemplares (formadas, por ejemplo, cuando los sustituyentes R comprenden un resto ácido tal como un grupo carboxilo) incluyen sales de amonio, sales metálicas alcalinas tales como sales de sodio, litio y potasio, sales metálicas alcalinotérreas tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas, N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, terc-butilaminas y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención están también contemplados en la presente memoria. El término "profármaco", como se emplea en la presente memoria, designa un compuesto que, tras administración a un sujeto, experimenta conversión química mediante procesos metabólicos o químicos, proporcionando un compuesto de fórmula I, o una sal y/o solvato del mismo. Los solvatos de los compuestos de fórmula I son preferiblemente hidratos.
Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos, tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en los sustituyentes R del compuesto de fórmula I, incluyendo formas enantioméricas y diastereoisoméricas, están contemplados dentro del alcance de esta invención. Los esteroisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los otros estereoisómeros, o seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de la IUPAC de 1974.
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de la misma se eligen para proporcionar restos y compuestos estables.
Los compuestos preferidos dentro del alcance de las fórmulas I o II incluyen aquellos en las que:
Q_{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos como se definen en R_{1a} (especialmente alquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, halo, nitro, -C(O)_{q}R_{5}, -C(O)_{q}H, -Z_{4}-NR_{7}R_{8}, -Z_{4}-N(R_{12})-Z_{5}-Z_{6} o -Z_{4}-N(R_{9})-Z_{5}-NR_{10}R_{11});
Z se selecciona de -S-, -S-CR_{4}R_{5}-, -CR_{4}R_{5}-O-CR_{4a}R_{5a}-, -CR_{4}R_{5}-NR_{4b}-CR_{4a}R_{5a}- o -CR_{4}R_{5}-;
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno o alquilo; y
R_{3} es H o -Z_{4}R_{6a}.
Los compuestos más preferidos dentro del alcance de la fórmula I incluyen aquellos en que:
Q_{2} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alcoxi, hidroxi, -C(O)R_{6} (especialmente en los que R_{6} es alquilo o heterociclo (especialmente piperazinilo) opcionalmente sustituidos, -C(O)NR_{7}R_{8} o -NR_{7}R_{8};
Z se selecciona de -CR_{4}R_{5}-O-CR_{4a}R_{5a}-, -S- o -S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1} es hidrógeno;
R_{2} es hidrógeno o alquilo; y
R_{3} es -Z_{4}R_{6a}, especialmente cuando:
(a)
Z_{4} es un enlace sencillo y R_{6a} es heteroarilo opcionalmente sustituido (preferiblemente piridinilo, pirimidinilo o quinolinilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}, que son preferiblemente alquilo, hidroxialquilo, halo, -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8}, -C(O)_{q}H, -C(O)_{q}Z_{6}, -OZ_{6} o heterociclo);
(b)
Z_{4} es -C(O)- y R_{6a} es
(1)
arilo (especialmente fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3} (preferiblemente -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8}, -OZ_{6}, hidroxi, heterociclo o alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con cualquiera de los grupos Z_{1}, Z_{2} o Z_{3} preferidos precedentes) (cuando están presentes, al menos un sustituyente está preferiblemente en posición para);
(2)
alquilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3};
(3)
cicloalquilo (especialmente ciclopropilo) opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3} (especialmente arilo, aralquilo, halo, hidroxi, -C(O)_{q}H, -C(O)_{q}Z_{6} o alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, -OZ_{6} o -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8})); o
(4)
heterociclo (especialmente pirrolidinilo, piperidilo, piperidenilo, piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo o pirimidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3} (especialmente -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8}, -C(O)_{q}H, -C(O)_{q}Z_{6} o alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi, -OZ_{6} o -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8}); o
(c)
Z_{4} es -C(O)-O- y R_{6a} es alquilo, cicloalquilo, arilo o aralquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}.
Los compuestos dentro del alcance de la fórmula II de la presente invención incluyen los siguientes:
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en la que Z, Q_{2}, R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se describen anteriormente (incluyendo la descripción de los sustituyentes preferidos). Adicionalmente, los compuestos preferidos dentro del alcance de la fórmula II incluyen compuestos de las siguientes fórmulas IIIa, IIIb y IIIc:
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15 
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en las que
Z es como se describe anteriormente (preferiblemente -S- o -S-CR_{4}R_{5}-, en la que R_{4} y R_{5} son H);
R_{1} es como se describe anteriormente (preferiblemente H);
R_{2} y R_{3} son como se describen anteriormente (incluyendo la descripción de sustituyentes preferidos);
R_{1aa} es -Z_{4}-NR_{7}R_{8}, en la que Z_{4} es -C(O)-, y
R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} se seleccionan independientemente de cualquier grupo R_{1} (especialmente H, alquilo, hidroxi, halo, -OR_{6}, -NR_{7}R_{8}, -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}R_{6}).
\newpage
Los compuestos preferidos dentro del alcance de las fórmulas III incluyen compuestos de la siguiente fórmula IV
16
en la que
Z, R_{1}, R_{1aa}, R_{2} y R_{3} son como se describen anteriormente; y
Uno de R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} es H y los otros dos son independientemente alquilo, alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, halo, -NR_{7}R_{8}, -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}R_{6}) (preferiblemente alquilo o alcoxi), (preferiblemente R_{1ac} es H cuando Z es -S-, y R_{1ad} es H cuando Z es -S-CR_{4}R_{5}).
Los compuestos dentro del alcance de la fórmula I de la presente invención incluyen compuestos de la siguiente fórmula V:
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en la que
Z, R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac}, R_{1ad}, R_{2} y R_{3} se describen para la fórmula IV;
X_{1} es N;
X_{2} es CZ_{3a}, NZ_{3a}, O o S (preferiblemente CZ_{3a}, NZ_{3a} u O) (más preferiblemente NZ_{3a});
Z_{1} y Z_{2} son como se describen para la fórmula I (preferiblemente H);
Z_{3a} es H, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido (especialmente opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, arilo, -OZ_{6}, -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8}, -C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6}), heterociclo opcionalmente sustituido (preferiblemente piperidinilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazolilo opcionalmente sustituidos), -OZ_{6}, -C(O)_{q}H, -C(O)_{q}Z_{6a}, -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8} (especialmente en la que Z_{4} es un enlace o -C(O)-), o -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6} (especialmente en la que Z_{4} es un enlace o -C(O)- y Z_{5} es -SO_{2}-);
n es 1 a 3; y
m es cero a 2.
Procedimientos de preparación
Los compuestos de fórmulas I y II pueden prepararse mediante procedimientos tales como los ilustrados en los siguientes esquemas A a C y I a VIII. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica. Todos los documentos citados se incorporan a la presente memoria como referencia en su totalidad. Los materiales de partida están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente por un experto en la técnica. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en otro lugar de la memoria descriptiva o como se definen específicamente en un esquema.
Los procedimientos descritos en la presente memoria pueden llevarse a cabo con materiales de partida y/o reactivos en disolución o, como alternativa, cuando sea apropiado, con uno o más materiales de partida o reactivos unidos a un soporte sólido (véanse (1) Thompson, L.A., Ellman, J.A., Chemical Reviews, 96, 555-600 (1996); (2) Terrett, N.K., Gardner, M., Gordon, D.W., Kobylecki, R.J., Steele, J., Tetrahedron, 51, 8135-8173 (1995); (3) Gallop, M.A., Barrett, R.W., Dower, W.J., Fodor, S.P.A., Gordon, E.M., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1233-1251 (1994); (4) Gordon, E.M., Barrett, R.W. Dower, W.J., Fodor, S.P.A., Gallop, M.A., Journal of Medicinal Chemistry, 37, 1385-1401 (1994); (5) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hünnefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie International Edition in English, 35, 2288-2337 (1996); (6) Balkenhohl, F., von dem Bussche-Hünnefeld, Lansky, A., Zechel, C., Angewandte Chemie, 108, 2436-2487 (1996) y (7) Sofia, M.J., Drugs Discovery Today, 1, 27-34 (1996)).
Los compuestos de fórmulas I y II que contienen centros quirales pueden obtenerse en forma no racémica mediante síntesis no racémica o resolución mediante procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Los compuestos que son no racémicos se designan como "quirales" en los ejemplos.
En los ejemplos descritos a continuación, puede ser necesario proteger funcionalidades reactivas tales como grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, cuando éstas son deseadas en el producto final, para evitar su participación indeseada en reacciones. La introducción y retirada de grupos protectores son bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, véase (Green, T.W., en "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, 1991). En los siguientes ejemplos, el resto Q_{1} representa tiazolilo según la presente invención.
Esquema A
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El esquema A ilustra un procedimiento general para formar el compuesto Ia, que es un compuesto de fórmulas I o II en el que Z= O o S. El compuesto Ia puede formarse haciendo reaccionar el compuesto i con el compuesto ii en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo, alcóxido metálico alcalino, alquil- o aril-litio, o reactivo de Grignard en un disolvente prótico o aprótico, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter, alcohol metílico, etanol o dimetilformamida a una temperatura de 78ºC a 100ºC.
Esquema B
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El Esquema B ilustra un procedimiento general para formar el compuesto Ia, que es un compuesto de fórmulas I o II en el que Z= O, S. El compuesto Ia puede formarse haciendo reaccionar el compuesto iii con el compuesto iv en presencia de una base orgánica o inorgánica, por ejemplo, alcóxido metálico alcalino, hidruro metálico alcalino, alquil- o aril-litio o reactivo de Grignard en un disolvente prótico o aprótico, por ejemplo, THF, éter, metanol, etanol o DMF a una temperatura de -78ºC a 100ºC.
Esquema C
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El esquema C ilustra un procedimiento general para formar el compuesto Ib, que es un compuesto de fórmulas I o II en el que Z= CR_{4}R_{5}. El compuesto Ib puede formarse haciendo reaccionar el compuesto v con un reactivo organometálico, por ejemplo, alquil- o aril-litio o cuprato o reactivo de Grignard, y haciéndolo reaccionar después con el compuesto vi en un disolvente aprótico, por ejemplo, éter, THF, DMF a una temperatura de -78ºC a 60ºC.
Los procedimientos para preparar ejemplos preferidos del compuesto I se ilustran en los esquemas I a IX.
Esquema I
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Como se muestra en el esquema I, la amina Ic, que puede formarse mediante procedimientos descritos en los esquemas A, B o C, puede hacerse reaccionar con un cloroformiato 1 o un dicarbonato 2 formando Id. El compuesto Id puede tratarse con una base tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida de sodio/potasio o diisopropilamiduro de litio (LDA) y un agente alquilante R_{2}X, en el que X es halógeno y R_{2} es preferiblemente alquilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo, formando el compuesto Ie.
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Esquema II
R_{2}= cualquier grupo como se ha definido.
R_{3}= acilo o tioacilo
Amida o tiamida
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Carbamato
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Urea/tiourea
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El esquema II ilustra procedimientos que pueden utilizarse para la preparación de los compuestos Ig, Ih, Ii, Ij y Ik, que son compuestos de fórmulas I o II en los que R_{2} es cualquier grupo como se ha definido, R_{3} es un acilo o tioacilo, Z no es -NH y R_{1} no es una amina primaria ni secundaria. Ig, Ih, Ii, Ij e Ik tienen otros sustituyentes particulares que se especifican en este esquema y a continuación. El compuesto de partida If puede prepararse mediante procedimientos adecuados descritos en los esquemas A, B o C.
La amida Ig puede prepararse mediante tratamiento de la amina If con un ácido carboxílico 3 en presencia de reactivos que activan el grupo carboxilo para reacción como se describe anteriormente, por ejemplo, reactivo BOP, HATU y carbodiimidas tales como DCC o EDCI solos o en combinación con un hidroxibenzotriazol. Como alternativa, el aldehído 4 puede hacerse reaccionar con el compuesto amina If en presencia de un secuestrante de ácido tal como piridinordiisopropiletilamina. La tioamida correspondiente Ih puede prepararse mediante tratamiento de la amida Ig con reactivo de Lawesson como se describe anteriormente. El carbamato Ii puede preparase mediante tratamiento del compuesto amina If con un cloroformiato 1 o dicarbonato 2 en presencia de un secuestrante de ácido tal como diisopropiletilamina, trietilamina o una base inorgánica acuosa tal como bicarbonato de sodio/potasio, carbonato o hidróxido de sodio/potasio.
La urea Ij puede prepararse mediante tratamiento del compuesto amina If con: 1) un cloroformiato 1, tal como cloroformiato de fenilo, seguido de reacción con una amina 5; 2) un cloruro de carbamoílo 6 en presencia de un secuestrante de ácido tal como diisopropiletilamina; o 3) reacción con un isocianato 7a (en el que R_{c} en Ii= H). La correspondiente tiourea Ik puede prepararse mediante tratamiento del compuesto amina Ie con un isotiocianato 7b.
R_{a} se selecciona de aquellos grupos incluidos en la definición de R_{6a} tales como el grupo -C(=A)-R_{a}, que es un grupo acilo dentro de la definición de R_{3}. R_{b} y R_{c} se seleccionan de aquellos grupos incluidos en las definiciones de R_{7a} y R_{8a} tales que el grupo -C(=A)-N(R_{b})(R_{c}) es un grupo acilo o tioacilo dentro de la definición de R_{3}.
Esquema III
R_{2}= cualquier grupo como se ha definido distinto de acilo
R_{3}= alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo o heterociclo saturado
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El esquema III ilustra un procedimiento que puede utilizarse para la preparación de II, que es un compuesto de fórmula I o II en la que R_{2} es cualquier grupo como se ha definido distinto de acilo, y que se selecciona de tal modo que el nitrógeno al que está unido es básico, R_{3} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, aralquilo o heterociclo saturado. Los compuestos de partida Ik e Ic pueden prepararse mediante procedimientos adecuados descritos en los esquemas A, B y C. Como se muestra en el esquema III, se hace reaccionar el compuesto amina Ik con un aldehído o cetona 8 en condiciones de aminación reductora descritas anteriormente, proporcionando el compuesto II. El compuesto II puede prepararse también mediante tratamiento de un compuesto amina Ic, en el que R_{2} y R_{3} son hidrógeno, con nitrito de terc-butilo/terc-amilo o nitrito de sodio y un ácido tal como HCl, H_{2}SO_{4}, en presencia de un haluro de cobre (II), proporcionando el compuesto halo vii, seguido de desplazamiento con la amina 9 en presencia o ausencia de una base tal como hidruro de sodio o potasio o similar (véase Lee y col., J. Heterocyclic Chemistry 22, 1621-1985). R_{d} y R_{e} se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, o cicloalquenilo o conjuntamente son alquileno o alquenileno que completan un anillo saturado o insaturado de 3 a 8 miembros tal que el grupo -CH(R_{d})(R_{e}) es un grupo dentro de la definición de R.
Esquema IV
R_{2}= cualquier grupo como se ha definido distinto de acilo
R_{3}= arilo, heteroarilo
26
Como se muestra en el esquema IV, cuando R_{2} es cualquier grupo como se ha definido distinto de acilo, y se selecciona de tal modo que el nitrógeno al que está unido es básico y R_{3} es un arilo o heteroarilo, el compuesto amina Ik puede hacerse reaccionar con un grupo halofenilo o haloheteroaromático 10 en presencia de un catalizador de Pd (0). (Véase J. Am. Chem. Soc. 118, 7215, 1996), proporcionando la amina Il, que es un compuesto de fórmula I o II que tiene los sustituyentes particulares descritos en este esquema. El compuesto de partida Il puede prepararse mediante procedimientos adecuados descritos en los esquemas A, B o C.
Esquema V
R_{2}= cualquier grupo como se ha definido
R_{3}= heteroarilo
27
Como se muestra en el esquema V, cuando R_{2} es cualquier grupo como se ha definido y R_{3} es un grupo heteroaromático, el compuesto amina Im puede hacerse reaccionar, en presencia de una base si es necesario, con un compuesto heteroaromático 2-halosustituido 1l en el que Q_{a}, junto con los átomos a los que está unido, forma un grupo heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros o bicíclico de 10 a 12 miembros (tal como formando 2-cloropiridina, 2-cloropirimidina o 2-cloroquinolina), proporcionando el compuesto amina In, en el que In es un compuesto de fórmulas I o II que tiene los sustituyentes particulares descritos en este esquema. El compuesto de partida Im puede prepararse mediante procedimientos adecuados descritos en los esquemas A, B y C.
Esquema VI
28
Como se muestra en el esquema VI, el compuesto de tiourea Io puede hacerse reaccionar con la amina 12 apropiada en presencia de cloruro bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (cloruro de BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de [O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio] (HATU) y una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 3-etil(dimetilamino)propilcarbodiimida (EDCI) o diisopropilcarbodiimida (DIC) en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina en disolventes tales como dimetilformamida, diclorometano o tetrahidrofurano, formando el compuesto Ip, que es un compuesto de fórmulas I o II que tiene los sustituyentes particulares descritos en este esquema.
Como alternativa, el compuesto Io puede hacerse reaccionar con la amina 12 apropiada en presencia de una sal de mercurio (II) tal como cloruro de mercurio, o mediante otros procedimientos conocidos en la bibliografía, formando Ip. El material de partida Io puede prepararse mediante procedimientos adecuados descritos en los esquemas A, B o C o el esquema II.
Esquema VII
29
Como se muestra en el esquema VII, la amina Iq puede hacerse reaccionar con difenilcianocarbonimidato 13 solo o en presencia de una base tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida de sodio/potasio o dimetilaminopiridina en acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida a temperatura ambiente o temperatura elevada, formando el compuesto intermedio Ir, que puede hacerse reaccionar con la amina 14 formando el compuesto Is, que es un compuesto de fórmulas I o II que tiene los sustituyentes particulares descritos en este esquema. El material de partida Iq puede prepararse mediante procedimientos adecuados descritos en los esquemas A, B o C.
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Esquema VIII
30
Como se muestra en el esquema VIII, el compuesto Iq puede hacerse reaccionar con 15 o 16 solo o en presencia de una base tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida de sodio/potasio o dimetilaminopiridina en dimetilformamida o tetrahidrofurano a temperatura ambiente o temperatura elevada formando compuestos It o Iu, respectivamente, que pueden hacerse reaccionar separadamente con la amina 14 a temperatura ambiente o temperatura elevada formando el compuesto Iv o Iw, respectivamente. Los compuestos Iv e Iw son compuestos de fórmulas I o II que tienen los sustituyentes particulares como se describen en este esquema. El material de partida Iq puede prepararse mediante procedimientos adecuados descritos en el esquema A, B o C.
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Esquema IX
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31
Como se muestra en el esquema IX, el compuesto Ix puede reducirse utilizando, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano a una temperatura de 0-55ºC, o hacerse reaccionar con derivados alquil- o arilmetálicos tales como alquil-litio o reactivos de Grignard en disolventes apróticos tales como dietiléter o tetrahidrofurano, a una temperatura de -78ºC a 100ºC, proporcionando el alcohol Iy. El alcohol Iy puede hacerse reaccionar después con el compuesto vi solo o en presencia de bases orgánicas o inorgánicas tales como hidruro de sodio, hexametildisilazida de litio o terc-butóxido de potasio y similares en un disolvente tal como dimetilformamida y a una temperatura de 0-100ºC, proporcionando el compuesto Iaa. Como alternativa, el resto alcohol de Iy puede transformarse en un grupo saliente mediante tosilación o conversión en un haluro y hacerse reaccionar después con el compuesto 18 solo o en presencia de bases tales como hidruro de sodio en disolventes tales como tetrahidrofurano o dimetilformamida a una temperatura de 0-100ºC, proporcionando el compuesto Ibb.
Utilidad
Los compuestos de la presente invención son agentes imunosupresores, antiinflamatorios, antialérgicos y anticancerosos. Los compuestos de la presente invención inhiben tirosina quinasas de la familia Tec (especialmente Emt) y son por tanto útiles en el tratamiento, incluyendo la prevención y terapia, de trastornos asociados a las tirosina quinasas de la familia Tec, especialmente trastornos asociados a Emt. "Trastornos asociados a las tirosina quinasas de la familia Tec" son aquellos trastornos que son el resultado de actividad tirosina quinasa de la familia Tec aberrante y/o que se alivian mediante la inhibición de una o más de estas enzimas. Los compuestos dentro del alcance de la presente invención inhiben selectivamente Emt y son por tanto útiles en el tratamiento, incluyendo la prevención y terapia, de una serie de trastornos asociados a la activación de Emt (por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos y cáncer). Además de Emt, los compuestos de la presente invención inhiben otras quinasas de la familia Tec incluyendo Btk, Txk, Tec y Bmx, y son útiles en el tratamiento de los trastornos asociados a la activación de estas quinasas de la familia Tec. Dichos trastornos se ejemplifican por, pero sin limitación, rechazo de transplante, inducción de tolerancia a transplante, artritis incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriásica y osteoartritis, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) tal como enfisema, enfermedades inflamatorias intestinales incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, lupus (lupus sistémico eritematoso), enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedades de hipersensibilidad mediada por células T incluyendo hipersensibilidad de contacto, hipersensibilidad de tipo retardado y enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca), psoriasis, dermatitis de contacto (incluyendo la debida a hiedra venenosa), tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Sjogren, hipertiroidismo autoinmune tal como enfermedad de Graves, enfermedad de Addison (enfermedad autoinmune de las glándulas suprarrenales), enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune), alopecia autoinmune, anemia perniciosa, vitíligo, hipopituitarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, diabetes (tanto de tipo I como de tipo II), otras enfermedades autoinmunes, cánceres tales como leucemias y linfomas, glomerulonefritis, enfermedad del suero, urticaria, enfermedades alérgicas incluyendo alergias respiratorias (asma, fiebre del heno, rinitis alérgica) y alergias dérmicas, esclerodermia, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas (tales como síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión por isquema/reperfusión), dermatomiositis, alopecia areata, dermatitis actínica crónica, eccema, enfermedad de Behcet, pustulosis palmoplantar, pioderma gangrenoso, síndrome de Sezary, dermatitis atópica, esclerosis sistémica y morfea.
En una realización particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de los trastornos ejemplares anteriormente citados independientemente de su etiología, por ejemplo, para el tratamiento de rechazo de transplante, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T, psoriasis, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, cáncer, dermatitis de contacto, enfermedad alérgica tal como rinitis alérgica, asma, lesión isquémica o por reperfusión o dermatitis atópica asociadas o no a tirosina quinasas de la familia Tec.
La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmulas I o II capaz de tratar un trastorno asociado a proteína tirosina quinasa en una cantidad eficaz para ello, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe a continuación y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales así como aditivos farmacéuticos del tipo apropiado al modo de administración deseada (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, aromas, etc.) según técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
Los compuestos de fórmulas I o II pueden administrarse mediante cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos; por vía sublingual; bucal; parenteral tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal o técnicas de infusión (por ejemplo, en forma de disoluciones o suspensiones inyectables estériles acuosas o no acuosas); por vía nasal tal como mediante pulverizador de inhalación; por vía tópica tal como en forma de una crema o ungüento; o por vía rectal tal como en forma de supositorios; en formulaciones de unidad de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los presentes compuestos pueden administrarse, por ejemplo, en una forma adecuada para liberación inmediata o extendida. La liberación inmediata o liberación extendida puede conseguirse mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos o, particularmente en el caso de liberación extendida, mediante el uso de dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas. Los presentes compuestos pueden administrarse también mediante liposomas.
Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para conferir volumen, ácido algínico o alginato de sodio como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y agentes edulcorantes o aromatizantes tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los presentes compuestos pueden suministrarse también a través de la cavidad oral mediante administración sublingual y/o bucal. Los comprimidos moldeados, comprimidos por comprensión o comprimidos liofilizados son formas ejemplares que pueden utilizarse. Las composiciones ejemplares incluyen aquellas que formulan el (los) presente(s) compuesto(s) con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. Pueden estar también incluidos en dichas formulaciones excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (Avicel) o polietilenglicoles (PEG). Dichas formulaciones pueden incluir también un excipiente para ayudar a la adhesión a la mucosa tal como hidroxpropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa de sodio (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo Gantrez) y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, Carbopol 934). Pueden añadirse también agentes lubricantes, deslizantes, aromatizantes, colorantes y estabilizantes para facilitar la fabricación y uso.
Las composiciones ejemplares para administración de aerosol nasal o inhalación incluyen disoluciones en suero salino que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes tales como los conocidos en la técnica.
Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen disoluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos parenteralmente aceptables adecuados tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, disolución de Ringer y disolución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos, y ácidos grasos incluyendo ácido oleico.
Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperatura ordinaria, pero licuan y/o se disuelven en la cavidad rectal liberando el fármaco.
Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como Plastibase (aceite mineral gelificado con polietilenglicol).
La cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención puede determinarse mediante un experto en la técnica, e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un ser humano adulto de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal de compuesto activo al día, que puede administrarse en una dosis única o en forma de dosis divididas individuales tales como de 1 a 4 veces al día. Se entenderá que el nivel de dosis y la frecuencia de dosificación específicos para cualquier sujeto particular puede variar, y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y momento de administración, la velocidad de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para tratamiento incluyen animales, lo más preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sujetos a trastornos asociados a proteína tirosina quinasa.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse solos o en combinación entre sí y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de trastornos asociados a tirosina quinasas de la familia Tec tales como inhibidores de Emt distintos de los de la presente invención, antiinflamatorios, antiproliferativos, agentes quimioterapéuticos, inmunosupresores, agentes anticancerosos y agentes citotóxicos.
Dichos otros agentes terapéuticos ejemplares incluyen los siguientes: inhibidores de proteína tirosina quinasa (tales como los dados a conocer en el documento WO 00/62778), ciclosporinas (por ejemplo, ciclosporina A), CTLA4-Ig, LEA-29Y, anticuerpos tales como anti-ICAM3, anti-receptor IL-2 (anti-Tac), anti-CD45RB, anti-CD2, anti-CD3 (OKT-3), anti-CD4, anti-CD80, anti-CD86, anticuerpo monoclonal OKT3, agentes que bloquean la interacción entre CD40 y gp39 tales como anticuerpos específicos de CD40 y/o gp39 (concretamente, CD154), proteínas de fusión construidas a partir de inhibidores de CD40 y gp39 (CD40Ig CD8gp39) tales como inhibidores de la translocación nuclear, de la función NF-kappa B tales como desoxiespergualina (DSG), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, esteroides tales como prednisona o dexametasona, compuestos de oro, agentes antiproliferativos tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato de mofetilo, fármacos citotóxicos tales como azatriprina y ciclofosfamida, inhibidores de fosfodiesterasa (PDE), antihistamínicos, inhibidores de MAPK p^{38}, inhibidores de LTD_{4} tales como zafirlukast (ACCOLATE) y montelukast (SINGULAIR), inhibidores de TNF-\alpha tales como tenidap, anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble tales como etanercept (Enbrel), rapamicina (sirolimus o Rapamune), leflunimida (Arava) e inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) tales como celecoxib (Celebrex) y rofecoxib (Vioxx) o derivados de los mismos, y los inhibidores de PTK dados a conocer en las siguientes solicitudes de patente de EE.UU.: nº de serie 60/056.770, presentada el 25-8-97 (número de expediente de agente QA202*), nº de serie 60/069.159, presentada el 9-12-97 (número de expediente de agente QA202a*), nº de serie 09/097.338, presentada el 15-6-98 (número de expediente de agente QA202b), nº de serie 60.056.797, presentada el 25-8-97 (número de expediente de agente QA205*), nº de serie 09/094.797, presentada el 15-6-98 (número de expediente de agente QA205a), nº de serie 60/065.042, presentada el 10-11-97 (número de expediente de agente QA207*), nº de serie 09/173.413, presentada el 15-10-98 (número de expediente de agente QA207a), nº de serie 60.076.789, presentada el 4-3-98 (número de expediente de agente QA208*), y nº de serie 09.262.525, presentada el 4-3-99 (número de expediente de agente QA208a). Véanse los siguientes documentos y referencias citadas en los mismos: Hollenbaugh, D., Douthwright, J., McDonald, V. y Aruffo, A., "Cleavable CD40Ig fusion proteins and the binding to sgp39", J. Immunol. Methods (Netherlands), 188 (1), pág. 1-7 (15 de diciembre de 1995); Hollenbaugh, D., Grosmaire, L.S., Kullas, C.D., Chalupny, N.J., Braesch-Andersen, S., Noelle, R.J., Stamenkovic, I., Ledbetter, J.A. y Aruffo, A., "The human T cell antigen gp39, a member of the TNF gene family, is a ligand for the CD40 receptor expression of a soluble form of gp30 with B cell co-stimulatory activity", EMBO J. (England), 11 (12), pág. 4313-4321 (diciembre de 1992) y Moreland, L.W. y col., "Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein", New England J. of Medicine, 337(3), pág. 141-147 (1997).
Las clases ejemplares de agentes anticancerosos y agentes citotóxicos incluyen, pero sin limitación: agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas, sulfonatos de alquilo, nitrosoureas, etileniminas y triacenos; antimetabolitos tales como antagonistas de folato, análogos de purina y análogos de pirimidina; antibióticos tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina y plicamicina; enzimas tales como L-asparaginasa; inhibidores de farnesil-proteína transferasa; agentes hormonales tales como glucocorticoides, estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas y antagonistas de hormona liberadora de hormona luteinizante, acetato de octreotida; agentes desestabilizadores de microtúbulos tales como ecteinascidinas o sus análogos y derivados; agentes estabilizantes de microtúbulos tales como paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®) y epotilonas A-F o sus análogos o derivados; productos derivados de plantas tales como alcaloides vinca, epipodofilotoxinas, taxanos; e inhibidores de topoisomerasa; inhibidores de prenil-proteína transferasa; y agentes misceláneos tales como hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complejos de coordinación de platino tales como cisplatino y carboplatino; y otros agentes utilizados como agentes anticancerosos y citotóxicos tales como modificadores de la respuesta biológica, factores de crecimiento; moduladores inmunes y anticuerpos monoclonales. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también junto con terapia de radiación.
Los ejemplos representativos de estas clases de agentes anticancerosos y citotóxicos incluyen, pero sin limitación, clorhidrato de mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán, ifosfamida, busulfán, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, tiotepa, dacarbazina, metotrexato, tioguanina, mercaptopurina, fludarabina, pentastatina, cladribina, citarabina, fluorouracilo, clorhidrato de doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, sulfato de bleomicina, mitomicina C, actinomicina D, safracinas, safrimicinas, quinocarcinas, discodermolidas, vincristina, vinblastina, tartrato de vinorelbina, etopósido, tenipósido, paclitaxel, tamoxifeno, estramustina, estramustina fosfato de sodio, flutamida, buserelina, leuprolida, pteridinas, diyneses, levamisol, aflacón, interferón, interleucinas, aldesleucina, filgrastim, sargramostim, rituximab, BCG, tretinoína, clorhidrato de irinotecán, betametosona, clorhidrato de gemcitabina, altretamina y topotecán y cualquier análogo o derivado de los mismos.
Los miembros preferidos de estas clases incluyen, pero sin limitación, paclitaxel, cisplatino, carboplatino, doxorubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, mitomicina C, ecteinascidina 743, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinósido, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina tales como etopósido, etopósido fosfato o tenipósido, melfalán, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina y leurosina.
Los ejemplos de agentes anticancerosos y otros citotóxicos incluyen los siguientes: derivados de epotilona como se encuentran en los documentos U.S. nº de serie 09/506.481, presentado el 17 de febrero de 2000 (número de expediente de agente nº LD186), patente alemana nº 4138042.8, WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 y WO 00/00485; inhibidores de quinasa dependientes de ciclina como se encuentran en el documento WO 99/24416; e inhibidores de prenil-proteína transferasa como se encuentran en los documentos WO 97/30992 y WO 98/54966.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden utilizarse, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en el "Physicians' Desk Reference (PDR)" o como se determine de otro modo por un experto en la técnica.
En los compuestos dentro del alcance de la presente invención puede ensayarse la actividad inhibidora de tirosina quinasa de la familia Tec utilizando procedimientos tales como los descritos por Hawkins, J. y Marcy, A., Prot. Express. Purif. 2001, 22, 211-219, empleando modificaciones fácilmente conocidas por los expertos en la técnica.
Los siguientes compuestos ejemplares son inhibidores de tirosina quinasas de la familia Tec (especialmente inhibidores de Emt) e ilustran realizaciones de la presente invención. Estos ejemplos no se pretende que limiten el alcance de las reivindicaciones. Los compuestos de los ejemplos se identifican por el ejemplo y la etapa en que se preparan (por ejemplo, "1A" designa el compuesto del título de la etapa A del ejemplo 1), o sólo por el ejemplo cuando el compuesto es el compuesto del título del ejemplo (por ejemplo, "2" designa el compuesto del título del ejemplo 2).
Ejemplo 1 N-[5-[[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil]tio]tiazol-2-il]-4-(N,N-dimetilamino)benzamida
32
A. Éster metílico del ácido 3-[(2-aminotiazol-5-il)tio]benzoico
33
Se añadió gota a gota una solución 4,37 M de metóxido de sodio en metanol (10 ml, 43,7 mmol) a una suspensión agitada de clorhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (2,16 g, 10 mmol) y 3-carboxitiofenol (1,85 g, 12 mmol) en metanol (75 ml) a 0-5ºC. Se dejó calentar la solución hasta ta durante 2 h y se añadió una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (15 ml, 60 mmol). Se agitó la suspensión a ta durante una noche y se concentró. Se diluyó el residuo bruto con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). Se filtró el sólido precipitado y se lavó con agua (20 ml, 5x) y éter (20 m, 5x). Se filtró el sólido y se secó a vacío a 60ºC, obteniéndose el compuesto del título (1,97 g, 75%).
B. Éster metílico del ácido 3-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]tiazol-5-il]tio]benzoico
34
Se añadió carbonato de di-terc-butilo (4,36 g, 20 mmol) a una solución agitada de 2-amino-5-[(3-carbometoxifenil)tio]tiazol (1,33 g, 5 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (62 mg, 0,5 mmol) en THF (120 ml). Se agitó la disolución a ta durante 6 h y se concentró. Se purificó el residuo utilizando cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con 10% de AcOEt en hexanos seguido de 25% de AcOEt en hexanos proporcionó una mezcla del compuesto del título y el correspondiente aducto de bis(terc-butoxicarbonil)amino (1,8) en forma de un aceite.
C. Ácido 3-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]tiazol-5-il]tio]benzoico
35
Se añadió gota a gota una disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (50 ml, 50 mmol) a una disolución agitada de aducto de 2-terc-butoxicarbonilamino-5-[(3-carbometoxifenil)tio]tiazol (1,8 g, (contaminado con aducto de bis(terc-butoxicarbonil)amino)) en una mezcla de metanol-THF (160 ml, 3:1). Se agitó la solución a ta durante 24 h y se concentró. Se acidificó el residuo con HCl acuoso 2 N (30 ml) y se extrajo la suspensión con una mezcla de diclorometano-metanol (120 ml, 3:1, 2x). Se secó el extracto orgánico combinado (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío, obteniéndose el compuesto del título (1,32 g, 75% de rendimiento total a partir del ejemplo 1, parte A) en forma de un sólido blanquecino.
D. Éster 1,1-(dimetiletílico) del ácido 5-[[3-[(4-acetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil]tio]tiazol-2-ilcarbámico
36
Se calentó a 55ºC durante 2 h una suspensión de 2-terc-butoxicarbonilamino-5-[(3-carboxifenil)tio]tiazol (528 mg, 1,5 mmol), N-acetilpiperazina (239 mg, 1,87 mmol), clorhidrato de etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida (400 mg, 2 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (272 mg, 2 mmol) y diisopropiletilamina (560 \mul, 4 mmol) en THF (20 ml). Se enfrió la mezcla a ta y se concentró. Se purificó el residuo utilizando cromatografía en columna sobre gel de sílice eluída con 2% de metanol en diclorometano, seguido de 5% de metanol en diclorometano, obteniéndose el compuesto del título (400 mg, 58%) en forma de una espuma blanca.
E. 4-Acetil-1-[3-[(2-aminotiazol-5-il)tio]benzoil]piperazina
37
Se agitó a ta durante 2 h una disolución de 2-terc-butoxicarbonilamino-5-[(3-N-acetilpiperazinilcarboxamidofenil)tio]tiazol (400 mg, 0,87 mmol) en ácido trifluoroacético (6 ml). Se concentró la disolución y se repartió el residuo entre diclorometano (30 ml) y disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (20 ml). Se combinaron los extractos de diclorometano, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida y a vacío, obteniéndose el compuesto del título (300 mg, 95%) en forma de un sólido blanco.
F.N-[5-[[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil]fenil]tio]tiazol-2-il]-4-(N,N-dimetilamino)benzamida
38
Se enfrió a 0ºC una suspensión agitada de 2-amino-5-[(3-N-acetilpiperazinilcarboxamidofenil)tio]tiazol (30 mg, 0,08 mmol) y cloruro de 4-N,N-dimetilaminobenzoílo (45,6 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (6 ml) y se trató con piridina (130 \mul). Se retiró el baño de refrigeración y se agitó la disolución a ta durante 2 h. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó el residuo utilizando HPLC preparativa automatizada en fase inversa (condiciones: columna YMC S5 ODS A 20 x 100 mm, 15 min de gradiente partiendo de 10% de disolvente B (90% de MeOH, 10% de H_{2}O, 0,1% de TFA) y 90% de disolvente A (10% de MeOH, 90% de H_{2}O, 0,1% de TFA) a 90% de disolvente B y 10% de disolvente A, caudal 20 ml/min, \lambda= 220 nm, obteniéndose el compuesto del título (8,7 mg, 21%) en forma de un sólido amarillo: (M+H)^{+}= 510,27.
Ejemplo 2 4-Acetil-1-[5-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]tio]-2-metilbenzoil]piperazina
39 
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A.N-[[N-(6-Bromopiridin-2-il)amino]tioxo]benzamida
40 
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Se agitó a ta durante 35 min una disolución de 2-amino-6-bromopiridina (3 g, 17,34 mmol) e isotiocianato de benzoílo (2,3 ml, 17,34 mmol) en acetona (30 ml). Se enfrió la suspensión en un baño de hielo-agua, se diluyó con agua (150 ml) y se agitó durante varios min. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío. Se trituró el sólido con éter, obteniéndose el compuesto del título (4,99 g, 86%) en forma de un sólido blanquecino.
B.N-(6-Bromopiridin-2-il)tiourea
41
Se agitó a ta durante 10 min una suspensión de 2-bromo-6-benzoiltioureidopiridina (4,99 g, 14,84 mmol) en una disolución acuosa de hidróxido de sodio al 10% (10,4 ml, 26 mmol), y después a reflujo durante 10 min adicionales. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se acidificó con una disolución acuosa 1 N de HCl a pH 4,0, y después se ajustó a pH 8,5 con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de potasio. Se agitó la mezcla a 0ºC durante varios min, se filtró el precipitado, se lavó varias veces con agua y se secó a vacío sobre P_{2}O_{5}, obteniéndose el compuesto del título (3,23 g, 94%) en forma de un sólido blanco.
C. 6-Bromo-N-(2-tiazolil)piridin-2-amina
42
Se calentó a reflujo durante 4,75 h una suspensión de 2-bromo-6-tioureidopiridina (3 g, 12,92 mmol) y cloroacetaldehído (3,28 ml, 25,85 mmol) en etanol (27 ml) y agua (7 ml). Se concentró la disolución a vacío y se diluyó el residuo con una disolución acuosa 1 N de NaOH a 0ºC, se agitó durante 10 min y se ajustó después el pH a 8,5 mediante la adición de una disolución acuosa 6 N de HCl. Se recogió el precipitado mediante filtración, se lavó varias veces con agua y se secó a vacío sobre P_{2}O_{5}, obteniéndose el compuesto del título (3,17 g, 96%) en forma de un sólido amarillo claro.
D. 6-Bromo-N-(5-bromo-2-tiazolil)piridin-2-amina
43
Se añadió gota a gota una disolución de bromo (1,1 ml, 20,9 mmol) en ácido acético (15 ml) a una disolución de 2-[(6-bromo-2-piridinil)amino]tiazol (2,68 g, 10,46 mmol) en ácido acético (23 ml) a 40ºC. Después de la adición, se agitó la mezcla a ta durante 3 h. Se diluyó la mezcla con una disolución acuosa de hidrogenosulfato de potasio (60 ml) a 0ºC y se agitó durante varios min. Se filtró el sólido precipitado, se lavó varias veces con agua y se secó a vacío sobre P_{2}O_{5}, obteniéndose el compuesto del título (3,28 g, 94%) en forma de un sólido blanquecino.
E. Ácido 5-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]tio]-2-metilbenzoico
44
Se calentó a 54ºC durante 5,5 h una suspensión de 2-[(6-bromo-2-piridinil)amino]-5-bromotiazol (100 mg, 0,3 mmol), 3-carboxi-4-metiltiofenol (170 mg, 0,98 mmol) y metóxido de sodio (210 \mul, disolución en metanol al 25% p/p, 0,9 mmol) en metanol (4,9 ml) y THF (2 ml). Se añadió en porciones metóxido de sodio suplementario (1,42 ml) durante un periodo de 5 h. Se calentó a 54ºC durante 16 h la mezcla y se concentró. Se diluyó el residuo con una disolución acuosa 1 N de HCl a 0ºC y se agitó durante varios minutos. Se filtró el sólido precipitado, se lavó varias veces con agua y éter, y se secó a vacío sobre P_{2}O_{5}. La trituración con éter proporcionó el compuesto del título (103 mg, 81%) en forma de un sólido blanquecino.
F. 4-Acetil-1-[5-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]tio]-2-metilbenzoil]piperazina
45
Se calentó a 58ºC durante 1 h una suspensión de 2-[(6-bromo-2-piridinil)amino]-5-(3-carboxi-4-metilfenil-1-tio)tiazol (103 mg, 0,24 mmol), N-acetilpiperazina (37,2 mg, 0,29 mmol), clorhidrato de etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida (55,6 mg, 0,29 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (39,5 mg, 0,29 mmol) y diisopropiletilamina (130 \mul, 0,72 mmol) en THF (10,5 ml). Se concentró la mezcla a vacío y se purificó el residuo utilizando cromatografía en columna sobre gel de sílice. La elución con 1% de metanol en diclorometano seguido de 2% y 4% de metanol en diclorometano proporcionó el compuesto del título (110 mg, 86%) en forma de un sólido amarillo: espectro de masas (M+H)^{+}= 533,89.
Ejemplo 3 4-Acetil-1-[5-[[2-[N-(2-piridinil)amino]tiazol-5-il]tio]-2-metilbenzoil]piperazina
46
A.N-[[N-(2-Piridinil)amino]tioxo]benzamida
47
Se preparó este material mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 2, parte A, excepto porque se utilizó 2-aminopiridina, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido ocre (100%).
B.N-(2-Piridinil)tiourea
48
Se preparó este material mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 2, parte B, excepto porque se utilizó el compuesto descrito en el ejemplo 3, parte A, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo amarillo (73%).
C.N-(2-Tiazolil)-2-piridinamina
49
Se preparó el ejemplo 3C mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 2C, excepto porque se utilizó el compuesto descrito en el ejemplo 3, parte B, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (79%).
D.N-(5-Bromotiazol-2-il)-2-piridinamina
50
Se preparó el ejemplo 3D mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 2D, excepto porque se utilizó el compuesto descrito en el ejemplo 3, parte C, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (95%).
E. Ácido 2-metil-5-[[2-[N-(2-piridinil)amino]tiazol-5-il]tio]benzoico
51
Se preparó el ejemplo 3E mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 2E, excepto porque se utilizó el compuesto descrito en el ejemplo 3, parte D, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado pálido (84%).
F. 4-Acetil-1-[5-[[2-[N-(2-piridinil)amino]tiazol-5-il]tio]-2-metilbenzoil]-piperazina
52
Se preparó el ejemplo 3F mediante un método análogo al del ejemplo 2F, excepto porque se utilizó el compuesto descrito en el ejemplo 3, parte E, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino: espectro de masas (M+H)^{+}= 454,11.
Ejemplo 4 4-Acetil-1-[3-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]tio]benzoil]piperazina
53
A. Ácido 3-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]tio]benzoico
54
Se preparó el ejemplo 4A mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 2E, excepto porque se utilizó 3-carboxitiofenol en lugar de 3-carboxi-4-metiltiofenol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
B. 4-Acetil-1-[3-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]tio]benzoil]-piperazina
55
Se preparó el ejemplo 4B mediante un método análogo al del ejemplo 2F, excepto porque se utilizó el compuesto descrito en el ejemplo 4, parte A, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color melocotón claro: espectro de masas (M+H)^{+}= 520,13.
Ejemplo 5 4-Acetil-1-[3-[[2-[N-(2-piridinil)amino]tiazol-5-il)tio]benzoil]piperazina
56
A. Ácido 3-[[2-[N-(2-piridinil)amino]tiazol-5-il]tio]benzoico
57
Se preparó el ejemplo 5A mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 2E, excepto porque se utilizaron el compuesto descrito en el ejemplo 3, parte D y 3-carboxitiofenol en lugar de 3-carboxi-4-metiltiofenol, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido.
B. 4-Acetil-1-[3-[[2-[N-(2-piridinil)amino]tiazol-5-il]tio]benzoil]piperazina
58
Se preparó el ejemplo 5B de mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 2F, excepto porque se utilizó el compuesto descrito en el ejemplo 5, parte A, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino: espectro de masas (M+H)^{+}= 440,3.
Ejemplo 6 4-Acetil-1-[3-[[2-[N-(6-metilpiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]tio]benzoil]piperazina
59
Se preparó el ejemplo 6 mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 2, excepto porque se utilizaron 2-amino-6-metilpiridina en lugar de la 2-amino-6-bromopiridina del ejemplo 2A y 3-carboxitiofenol en lugar del 3-carboxi-4-metiltiofenol del ejemplo 2E, proporcionando el compuesto en forma de un sólido blanco: espectro de masas (M+H)^{+}=
454,11.
Ejemplo 7 4-Acetil-1-[3-[[2-[N-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)amino]tiazol]-5-il]tio]benzoil]-piperazina
60
Se preparó el ejemplo 7 mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 2, excepto porque se utilizaron 2-amino-5-bromo-6-metilpiridina en lugar de la 2-amino-6-bromopiridina del ejemplo 2A y 3-carboxitiofenol en lugar del 3-carboxi-4-metiltiofenol del ejemplo 2E, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color tostado claro: espectro de masas (M+H)^{+}= 534.
Ejemplo 8 4-Acetil-1-[3-[[2-[N-(2-quinolinil)amino]tiazol-5-il]tio]benzoil]piperazina
61
Se preparó el ejemplo 8 mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 2, excepto porque se utilizaron 2-aminoquinolina en lugar de la 2-amino-6-bromopiridina del ejemplo 2A y 3-carboxitiofenol en lugar del 3-carboxi-4-metiltiofenol del ejemplo 2E, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: espectro de masas (M+H)^{+}= 490,08.
Ejemplo 9 4-Acetil-1-[3-[[2-[N-(2-piridinil)amino]tiazol-5-il]tio]-4-metilbenzoil]piperazina
62
Se preparó el ejemplo 9 mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 2, excepto porque se utilizaron 2-aminopiridina en lugar de la 2-amino-6-bromopiridina del ejemplo 2A y 3-carboxi-6-metiltiofenol en lugar del 3-carboxi-4-metiltiofenol del ejemplo 2E, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco: espectro de masas (M+H)^{+}= 454,13.
Ejemplo 10 4-Acetil-1-[3-[[2-[N-[6-(1-piperidinil)piridin-2-il]amino]tiazol-5-il]tio]benzoil]piperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a 134ºC una solución del ejemplo 4 (30 mg, 0,058 mmol), piperidina (86 \mul, 0,87 mmol), 4-dimetilaminopiridina (7,1 mg, 0,058 mmol) en piridina (300 \mul) en un vial sellado en atmósfera de nitrógeno durante 8,75 h. Se retiró la mayoría de la piridina en un Speed-vac a 40ºC. Se purificó el residuo utilizando HPLC preparativa automatizada en fase inversa (condiciones: columna YMC S5 ODS A 20 x 100 mm, 15 min de gradiente partiendo de 10% de disolvente B (90% de MeOH, 10% de H_{2}O, 0,1% de TFA) y 90% de disolvente A (10% de MeOH, 90% de H_{2}O, 0,1% de TFA) a 90% de disolvente B y 10% de disolvente A, caudal: 20 ml/min, \lambda= 220 nm), obteniéndose el compuesto del título (25,2 mg, 68%) en forma de un sólido de color tostado claro.
Ejemplos 11 a 22
Procedimiento general
Se dispensó diisopropiletilamina soportada en polímero (37,6 mg, 0,124 mmol) a cada pocillo de un reactor Mini-block de 48 pocillos. Se añadió una disolución 0,087 M de las aminas apropiadas en mezcla de THF-DMF (1 ml, 9:1) a cada pocillo utilizando el manipulador de líquidos TECAN. Se añadió a cada pocillo una disolución del ácido carboxílico descrito en el procedimiento 3E (10 mg, 0,029 mmol), clorhidrato de etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida (6,71 mg, 0,035 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (4,76 mg, 0,035 mmol) en mezcla de THF-DMF (1 ml, 4:1) utilizando el manipulador de líquidos TECAN. Se selló el Mini-block y se agitó mecánicamente a 60ºC durante 5 h y a temperatura ambiente durante 16 h adicionales. Se añadió resina de metilisocianato soportada en poliestireno (109,5 mg, Novabiochem) a cada pocillo y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. Se cargó cada mezcla de reacción sobre cartuchos de intercambio catiónico (CUBCX1HL, tamaño: 500 mg/3 ml, United Chemical Technologies) y se eluyó secuencialmente con THF (8 ml), MeOH (8 ml) y amoniaco 0,2 N en NaOH (4 ml). Se concentraron las fracciones que contenían productos utilizando un Speed-vac. Se disolvieron los residuos en mezcla de THF-DMF (9:1), se pasaron a través de cartuchos de intercambio aniónico (CHQAX1, tamaño: 500 mg/3 ml, United Chemical Technologies) y se eluyó con MeOH (2 ml). Las fracciones que contenían los productos se concentraron utilizando Speed-vac, proporcionando los ejemplos 11-22.
\vskip1.000000\baselineskip
64
65
66
Ejemplo 23 N-[5-[[5-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]-2-metilfenil]tio]tiazol-2-il]-4-(N,N-dimetilamino)benzamida
67
A. Éster metílico del ácido 3-[(2-aminotiazol-5-il)tio]-4-metilbenzoico
68
Se añadió gota a gota una disolución 4,37 M de metóxido de sodio en metanol (4,75 ml, 20,76 mmol) a una suspensión agitada de bromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (1,25 g, 4,8 mmol) y 3-carboxi-6-metiltiofenol (0,74 g, 4,4 mmol) en metanol (75 ml) a 0-5ºC. Se agitó la disolución a 75ºC durante una noche. Se concentró la mezcla a vacío, se disolvió el residuo en agua y después se acidificó con una disolución acuosa de HCl. Se filtró el sólido marrón precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío, obteniéndose el ácido carboxílico (1,15 g). Se calentó a reflujo durante 3 días una disolución de este ácido en MeOH, cloruro de hirógeno 4 N en dioxano y H_{2}SO_{4} conc. (20 gotas). Se concentró la disolución y se repartió el residuo entre AcOEt y una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se lavó el extracto de AcOEt con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío, obteniéndose el compuesto del título (1 g, 81%) en forma de un sólido marrón amarillento.
B. Éster metílico del ácido 3-[[2-[[4-(N,N-dimetilamino)benzoil]amino]-tiazol-5-il]tio]-4-metilbenzoico
69
Se agitó a ta durante 2 días una suspensión del compuesto A (1 g, 3,6 mmol) y cloruro de 4-N,N-dimetilaminoben-
zoílo (1,31 g, 7,1 mmol) en diclorometano (25 ml) y piridina (1 ml). Se añadió cloruro de 4-N,N-dimetilaminobenzoílo (500 mg, 2,72 mmol) suplementario y se agitó la mezcla a ta durante una noche. Se repartió la disolución entre diclorometano y agua. Se lavó el extracto de diclorometano con una disolución acuosa 1 N de HCl, una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se seco (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío obteniéndose el producto bruto, que se utilizó sin purificación adicional.
C. Ácido 3-[[2-[[4-(N,N-dimetilamino)benzoil]amino]tiazol-5-il]tio]-4-metilbenzoico
70 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (25 ml, 25 mmol) a una disolución agitada de compuesto bruto B en metanol. Se agitó la disolución a ta durante 72 h y se concentró. Se repartió el residuo entre diclorometano y agua. Se acidificó el extracto acuoso con una disolución acuosa 1 N de HCl, se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se secó a vacío, obteniéndose el compuesto del título C (850 mg, 58%) en forma de un sólido de color tostado.
D.N-[5-[[5-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]-2-metilfenil]tio]tiazol-2-il]-4-(N,N-dimetilamino)benzamida
71
Se calentó a 66ºC durante una noche una suspensión del compuesto C (380 mg, 0,92 mmol), N-acetilpiperazina (236 mg, 1,84 mmol), clorhidrato de etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida (350 mg, 1,8 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (250 mg, 1,8 mmol) y diisopropiletilamina (1 ml, 7,1 mmol) en THF (20 ml). Se enfrió la mezcla a ta y se concentró. Se purificó el residuo utilizando HPLC preparativa automatizada en fase inversa (condiciones: columna YMC S5 ODS A 20 x 100 mm, 15 min de gradiente partiendo de 10% de disolvente B (90% de MeOH, 10% de H_{2}O, 0,1% de TFA) y 90% de disolvente A (10% de MeOH, 90% de H_{2}O, 0,1% de TFA) a 90% de disolvente B y 10% de disolvente A, caudal: 20 ml/min, \lambda= 220 nm), obteniéndose el compuesto del título (73 mg, 15% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo: espectro de masas (M+H)^{+}= 524,14.
Ejemplo 24 N-[5-[[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metilfenil]tio]tiazol-2-il]-4-(N,N-dimetilamino)benzamida
72 
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto 24 mediante un procedimiento análogo al del 23, excepto porque se sustituyó 3-carboxi-4-metiltiofenol en lugar del 3-carboxi-6-metiltiofenol del ejemplo 23A, proporcionando el compuesto del título 24 en forma de un sólido naranja: espectro de masas (M+H)^{+}= 524,11.
Ejemplo 25 N-[5-[[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4,5-dimetilfenil]tio]tiazol-2-il]-4-(N,N-dimetilamino)benzamida
73
Se preparó el ejemplo 25 mediante un procedimiento análogo al del ejemplo 23 excepto porque se sustituyó por 3-carboxi-4,5-dimetiltiofenol el 3-carboxi-6-metiltiofenol del ejemplo 23A, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color salmón claro: espectro de masas (M+H)^{+}= 538,33.
Ejemplo 26 N-[5-[[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-aminofenil]tio]tiazol-2-il]-4-(N,N-dimetilamino)benzamida
74
Se preparó el ejemplo 26 mediante un procedimiento análogo al del 23, excepto porque se sustituyó por 3-carboxi-4-acetamidotiofenol el 3-carboxi-6-metiltiofenol del ejemplo 23A, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: espectro de masas (M+H)^{+}= 525,21.
Ejemplo 27 N-[5-[[5-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]-2,4-dimetilfenil]tio]tiazol-2-il]-4-(N,N-dimetilamino)benzamida
75
Se preparó el ejemplo 27 mediante un procedimiento análogo al de 23, excepto porque se sustituyó por 3-carboxi-4,6-dimetiltiofenol el 3-carboxi-6-metiltiofenol del ejemplo 23A, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido ámbar claro: espectro de masas (M+H)^{+}= 538,44.
Ejemplo 28 N-[5-[[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-hidroxifenil]tio]tiazol-2-il]-4-(N,N-dimetilamino)benzamida
76
Se preparó el ejemplo 28 mediante un procedimiento análogo al de 23, excepto porque se sustituyó por 3-carboxi-4-hidroxitiofenol el 3-carboxi-6-metiltiofenol del ejemplo 23A, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo: espectro de masas (M+H)^{+}= 526,45.
Ejemplo 29 N-[5-[[5-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]-2,4-dimetilfenil]tio]tiazol-2-il]-4-(1,1-dimetiletil)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
77
Se preparó el ejemplo 29 mediante un procedimiento análogo al de 23, excepto porque se sustituyó por 3-carboxi-4,6-dimetiltiofenol el 3-carboxi-6-metiltiofenol del ejemplo 23A y porque se sustituyó por cloruro de terc-butilbenzoílo el cloruro de 4-N,N-dimetilaminobenzoílo del ejemplo 23B, proporcionado el compuesto del título en forma de un sólido ámbar: espectro de masas (M+H)^{+}= 551,12.
Ejemplo 30 4-(1,1-Dimetiletil)-N-[5-[[5-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-2,4-dimetilfenil]tio]tiazol-2-il]benzamida
78
Se preparó el ejemplo 30 mediante un procedimiento análogo al de 23, excepto porque se sustituyó por 3-carboxi-4,6-dimetiltiofenol el 3-carboxi-6-metiltiofenol del ejemplo 23A, porque se sustituyó por cloruro de terc-butilo el cloruro 4-N,N-dimetilaminobenzoílo del ejemplo 23B, y porque se sustituyó por 4-hidroxipiperidina la N-acetilpiperazina del ejemplo 23D, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido ámbar: espectro de masas (M+H)^{+}= 524,32.
Ejemplo 31 N-[5-[[[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil]metoxi]metil]tiazol-2-il]-4-(1,1-dimetiletil)benzamida
79
A. Éster etílico del ácido 2-[N-[4-(1,1-dimetiletil)benzoil]amino]tiazol-5-carboxílico
80
Se agitó a 0ºC durante 1,25 h una disolución de 2-aminotiazol-5-carboxilato de etilo (0,52 g, 3,0 mmol), cloruro de 4-terc-butilbenzoílo (1,3 ml, 6,7 mmol) y piridina (1,2 ml) en diclorometano (10 ml). Se diluyó después con diclorometano y se lavó con HCl acuoso (1 N) dos veces, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Después de secar sobre sulfato de sodio, la filtración y concentración a vacío proporcionaron un aceite borgoña. La trituración con hexano proporcionó la amida deseada en forma de un sólido de color tostado claro (0,88 g, 88% de rendimiento): Rt CL/EM= 3,85 min; espectro de masas (M+H)^{+}= 333,16.
B. 4-(1,1-Dimetiletil)-N-[(5-hidroximetil)tiazol-2-il]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
81
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 10,6 ml) a una suspensión de color tostado claro de 2-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil)carbonil]amino]tiazol-5-carboxilato de etilo (0,88 g, 2,6 mmol) en tetrahidrofurano (7,0 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Después de 1,75 h, se añadió hielo, seguido de HCl acuoso 1 N. Se extrajo la mezcla utilizando acetato de etilo y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido amarillo claro (0,73 g, 95% de rendimiento): Rt CL/EM= 3,11 min, espectro de masas (M+H)^{+}= 291,13.
C. 4-Acetil-1-(3-clorometil)benzoilpiperazina 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de 1-acetilpiperzina (7,30 g, 57,0 mmol) en diclorometano (25 ml) a 0ºC durante 10 min a una disolución de cloruro de 3-clorometilbenzoílo (5,34 g, 28,2 mmol) en diclorometano (25 ml). Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 1 hora, y después a temperatura ambiente durante otra hora. Durante el periodo de reacción, la mezcla se volvió turbia. Se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, HCl 1 N, agua, salmuera y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente proporcionó el producto deseado (7,92 g, 100%) en forma de un aceite amarillo pálido viscoso: Rt CL/EM= 0,92 min; espectro de masas (M+H)^{+}= 281,19.
D.N-[5-[[[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]fenil]metoxi]metil]tiazol-2-il]-4-(1,1-dimetiletil)benzamida 
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83 
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Se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,197 g, 4,92 mmol) a una disolución de 2-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil)carbonil]amino]-5-hidroximetiltiazol (0,285 g, 0,983 mmol) y N-acetilpiperazin-(3-clorometil)benzamida (0,276 g, 0,983 mmol) en DMF (30 ml) a 0ºC. Se calentó la mezcla a 60ºC durante una noche y se inactivó añadiendo MeOH. Se neutralizó la disolución a pH 8 utilizando HCl 1 N y se diluyó con acetato de etilo. Se lavó después la disolución con agua, salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el residuo utilizando cromatografía de columna ultrarrápida (5% de MeOH/CHCl_{3}), proporcionando 30 mg del material deseado en forma de un sólido blanco: Rt CL/EM= 3,49 min; espectro de masas (M+H)^{+}= 535,20.
Ejemplo de referencia 32
4-(1,1-Dimetiletil)-N-[5-[[[3-[[4-(2-pirimidinil)piperazin-1-il]carbonil]-4-metilfenil]tio]metil]tiazol-2-il]benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
84
A.N-[(5-Clorometil)tiazol-2-il]-4-(1,1-dimetiletil)benzamida
85
Se añadió cloruro de tionilo (1,50 ml, 20,6 mmol) a 0ºC a una disolución de 2-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil)carbonil]amino]-5-hidroximetiltiazol (1,50 g, 5,16 mmol) en diclorometano (40 ml). Se agitó la mezcla durante 2 h, después de lo cual se completó la reacción, como se indicó por HPLC. La evaporación del disolvente y el cloruro de tionilo en exceso proporcionó el material deseado (1,58 g, 99%) en forma de un sólido amarillo pálido.
B. Ácido 5-[[[2-[[4-(1,1-dimetiletil)benzoil]amino]tiazol-5-il]metil]tio]-2-metilbenzoico
86
Se añadió KO-terc-Bu (0,378 g, 3,20 mmol) a 0ºC a una disolución de ácido 3-mercapto-2-metilbenzoico (0,270 g, 1,60 mmol) en DMF (5 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 20 min antes de añadir 5-clorometil-2-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil)carbonil]amino]tiazol (0,445 g, 1,44 mmol). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 h y después se vertió en agua (20 ml). Se acidificó la disolución a pH 2 utilizando HCl 1 N. Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó sobre drierita a vacío. Se obtuvo el producto (0,489 g, 77%) en forma de un sólido blanco: Rt CL/EM= 3,96 min; espectro de masas (M+H)^{+}= 441,14.
C. 4-(1,1-Dimetiletil)-N-[5-[[[3-[[4-(2-pirimidinil)piperazin-1-il]carbonil]-4-metilfenil]tio]metil]tiazol-2-il]benzamida
87
Se calentó a 65ºC durante 5 h una mezcla del producto del ejemplo 32, parte B (0,250 g, 0,567 mmol), 1-(2-pirimidil)piperazina (0,121 g, 0,737 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio 0,476 g, 1,08 mmol), 4-metilmorfolina (0,31 ml, 2,82 mmol) en DMF (6 ml). Se diluyó después la mezcla con acetato de etilo, se lavó con agua, disolución 1 N de NaOH, agua y salmuera. Se secó la disolución sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el residuo utilizando cromatografía en columna ultrarrápida (acetato de etilo), proporcionando el producto deseado (0,210 g, 63%) en forma de un sólido blanco: Rt CL/EM: 3,94 min; espectro de masas (M+H)^{+}= 587,42.
Ejemplo 33 N-[5-[[N-[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]fenilmetil]-N-metilamino]metil]tiazol-2-il]-4-(1,1-dimetiletil)benzamida
88
A. 4-Acetil-1-[3-[(N-metilamino)metil]benzoil]piperazina
89
Se añadió metilamina (2,0 M en MeOH, 4,7 ml) a N-acetilpiperazinil-(3-clorometil)benzamida (32C, 0,884 g, 3,15 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó después con agua (20 ml), se ajustó a pH 11 utilizando una disolución de Na_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con acetato de etilo (5 x 30 ml). Se secó el extracto orgánico combinado sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el residuo utilizando cromatografía en columna ultrarrápida (30% de MeOH/CHCl_{3}-80% de MeOH/CHCl_{3}), proporcionando la amina deseada (0,142 g, 16%) en forma de un aceite amarillo pálido viscoso; Rt CL/EM= 1,42 min, espectro de masas (M+H)^{+}= 276,23.
B.N-[5-[[N-[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]fenilmetil]-N-metilamino]-metil]tiazol-2-il]-4-(1,1-dimetiletil) benzamida
90
Se añadió 5-clorometil-2-[[4-(1,1-dimetiletil)fenil)carbonil]amino]tiazol (32A, 80,0 mg, 0,259 mmol) en una porción a 0ºC a una disolución de 33A (72,0 mg, 0,261 mmol) en THF (3 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h, y después a 45ºC durante 2 h. Se diluyó después con agua (20 ml), se ajustó a pH 11 utilizando una disolución de Na_{2}CO_{3} al 10% y se extrajo con acetato de etilo (5 x 30 ml). Se secó el extracto combinado sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el residuo utilizando HPLC preparativa, proporcionando 13,3 mg del material deseado en forma de una sal de TFA; Rt CL/EM= 2,60 min, espectro de masas (M+H)^{+}= 548,28.
Ejemplo 34 N-[5-[[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metil-6-metoxifenil]tio]tiazol-2-il]-4-(N-1,2-dimetilpropilaminometil) benzamida
91
A. Ácido [3-[(2-aminotiazol-5-il)tio]-4-metil-6-metoxi]benzoico
92
Se añadió gota a gota una disolución 4,37 M de metóxido de sodio en metanol (33,7 ml, 147,3 mmol) a una suspensión agitada de bromhidrato de 2-amino-5-bromotiazol (9,96 g, 38,3 mmol) y 3-carboxi-4-metoxi-6-metiltiofenol (5,84 g, 27,5 mmol) en metanol (95 ml) a 0-5ºC en atmósfera de argón. Se retiró el baño de refrigeración y se agitó la disolución a ta durante 1 h. Se enfrió la mezcla a 0ºC y se acidificó con una disolución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (37 ml, 148 mmol). Se añadió lentamente cloruro de hidrógeno en dioxano suplementario para ajustar el pH a 2. Se filtraron las sales precipitadas y se lavaron con metanol. Se concentró el filtrado a presión reducida y se lavó el sólido residual con agua (2 x 15 ml). Se secó el sólido a vacío y se trituró con éter, obteniéndose el compuesto del título (8,52 g, 87%) en forma de un sólido de color tostado.
B. 5-[[[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metil-6-metoxi]fenil]tio]-2-aminotiazol
93
Se calentó a 64ºC durante 2,25 h una suspensión de ácido [3-[(2-aminotiazol-5-il)tio]-4-metil-6-metoxi]benzoico (2 g, 6 mmol), N-acetilpiperazina (3,1 g, 24 mmol), clorhidrato de etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida (2,3 g, 12 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (980 mg, 7,2 mmol) y diisopropiletilamina (4,2 ml, 24 mmol) en THF (50 ml) y DMF (6 ml). Se enfrió la mezcla a ta y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano y se lavó con agua (50 ml) y una disolución acuosa 1 N de HCl (4 x 100 ml). Se combinaron las fases acuosas, se llevaron a un pH ligeramente alcalino utilizando una disolución acuosa 1 N de NaOH y se extrajeron con diclorometano (6 x 70 ml). Se combinaron los extractos de diclorometano, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. Se trituró el residuo con éter (90 ml), obteniéndose el producto del título (1,99 g, 82%) en forma de un sólido de color tostado claro.
C.N-[5-[[[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metoxi-6-metil]fenil]tio]-tiazol-2-il]-4-(clorometil)benzamida
94
Se agitó a ta durante 3 h una disolución de 5-[[[3-[(4-acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metil-6-metoxi]fenil]tio]-2-aminotiazol (102 mg, 0,28 mmol), cloruro de 4-clorometilbenzoílo (53 mg, 0,28 mmol) y diisopropiletilamina (140 \mul, 1 mmol) en diclorometano (8 ml). Se añadió cloruro de 4-clorometilbenzoílo (26 mg, 0,14 mmol) suplementario y se agitó la disolución durante 4 h adicionales. Se diluyó la mezcla con diclorometano (40 ml) y se lavó con una disolución acuosa 1 N de HCl (2 x 10 ml) y una disolución acuosa de NaHCO_{3} (2 x 15 ml). Se secó el extracto de diclorometano (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío, obteniéndose el producto del título bruto (205 mg) en forma de una espuma amarilla.
D.N-[5-[[3-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metil-6-metoxifenil]tio]tiazol-2-il]-4-(N-1,2-dimetilpropilaminometil)benzamida
95
Se calentó a 60ºC en un tubo sellado durante 24 h una disolución de N-[5-[[[3-[(4-acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metoxi-6-metil]fenil]tio]tiazol-2-il]-4-(clorometil)benzamida (205 mg, 0,25 mmol) y 1,2-dimetilpropilamina (87 mg, 1 mmol) en metanol (10 ml). Se enfrió la mezcla a ta y se concentró a vacío. Se purificó el residuo utilizando HPLC preparativa automatizada en fase inversa (condiciones: columna YMC S5 ODS 30 x 250 mm, 30 min de gradiente partiendo de disolvente A (10% de MeOH, 90% de H_{2}O, 0,1% de TFA) a disolvente B (90% de MeOH, 10% de H_{2}O, 0,1% de TFA), caudal 25 ml/min, \lambda= 220 nm), obteniéndose el compuesto del título en forma de una sal de TFA (100 mg, 55% de rendimiento en dos etapas, espuma blanca): Rt CL/EM= 2,79 min; espectro de masas (M+H)^{+}= 610,32.
Ejemplo 35 4-Acetil-1-[5-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]oxo]-2-metilbenzoil]piperazina
96
A. Éster etílico del ácido 5-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]oxo]-2-metilbenzoico
97
Se calentó a reflujo durante 16 h una suspensión de 2-[[6-bromo-2-piridinil)amino]-5-bromotiazol (ejemplo 2, parte D: 400 mg, 1,19 mmol), 3-hidroxi-6-metilbenzoato de etilo (330 mg, 1,79 mmol) y carbonato de cesio (1,6 g, 4,76 mmol) en acetona (16 ml). Se enfrió la mezcla a ta y se filtró el carbonato de cesio a través de un filtro PTFE de Whatman Autovial. Se concentró el filtrado, se diluyó con diclorometano y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó el aceite marrón residual utilizando cromatografía en columna de gel de sílice. La elución con 5% de AcOEt en hexanos seguido de 10%, 20%, 20% y 50% de AcOEt en hexanos proporcionó el producto del título (90 mg, 21%) en forma de un sólido de color tostado claro.
B. Ácido 5-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]oxi-2-metilbenzoico
98
Se agitó a ta durante 24 h una disolución de éster etílico del ácido 5-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]oxo]-2-metilbenzoico (90 mg, 0,21 mmol) y una disolución acuosa 1 N de NaOH (1,3 ml, 1,3 mmol) en THF (2 ml) y etanol (2 ml). Se enfrió la meczla a 0ºC y se acidificó con una disolución acuosa 6 N de HCl. Después de la evaporación de los disolventes a vacío, se diluyó el residuo con agua y se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó a vacío, obteniéndose el compuesto del título (57 mg, 67%) en forma de un sólido amarillo.
C. 4-Acetil-1-[5-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]oxo]-2-metilbenzoil]piperazina
99
Se calentó a 60ºC durante 3,25 h una suspensión de ácido 5-[[2-[N-(6-bromopiridin-2-il)amino]tiazol-5-il]oxo]-2-metilbenzoico (27,9 mg, 0,07 mmol), N-acetilpiperazina (17,9 mg, 0,14 mmol), clorhidrato de etil-3-(3-dimetilamino)propilcarbodiimida (26,8 mg, 0,14 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (11,3 mg, 0,08 mmol) y diisopropiletilamina (37 \mul, 0,21 mmol) en THF (2,3 ml) y DMF (0,4 ml). Se enfrió la mezcla a ta y se concentró a vacío en un Speed-Vac. Se purificó el residuo utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (5% de acetona en diclorometano seguido de 1% y 2% de metanol en diclorometano), proporcionando el producto del título (34 mg, 75%) en forma de un sólido de color tostado claro: Rt CL/EM= 1,90 min; espectro de masas (M+H)^{+}= 516,45.
Ejemplo 36 4-Acetil-1-[5-[[2-[N-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino]tiazol-5-il]tio]-2-metoxi-4-metilbenzoil]piperazina 
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100 
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Se añadió hidruro de sodio (43,9 mg, 1,83 mmol) a una solución de 5-[[[3-[(4-acetilpiperazin-1-il)carbonil]-4-metil-6-metoxi]fenil]tio]-2-aminotiazol (ejemplo 34, parte b: 250 mg, 0,61 mmol) y 2-metil-4,6-dicloropirimidina (200 mg, 1,23 mmol). Se calentó la mezcla a 50ºC durante 16 h, se enfrió a ta y se añadió hidruro de sodio suplementario (43,9 mg, 1,83 mmol). Se calentó la mezcla a 50ºC durante 3 h adicionales, se enfrió a ta y se inactivó el hidruro en exceso mediante la adición de ácido acético glacial. Se concentró la meczla a vacío, se diluyó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con una mezcla de THF-AcOEt (4x). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, obteniéndose un sólido de color tostado que se trituró con éter-AcOEt (4:1), obteniéndose el compuesto del título (260 mg, 80%) en forma de un sólido de color tostado claro.
Ejemplo 37 4-Acetil-1-[5-[[2-[N-(6-N,N-dimetilaminoetilamino-2-metilpirimidin-4-il)amino]tiazol-5-il]tio]-2-metoxi-4-metil- benzoil]piperazina 
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101 
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Se calentó a 100ºC en un vial sellado durante 16 h una disolución de 4-acetil-1-[5-[[2-[N-(6-cloro-2-metilpirimidin-4-il)amino]tiazol-5-il]tio]-2-metoxi-4-metilbenzoil]piperazina (ejemplo 36, 10 mg, 0,019 mmol), N,N-dimetiletilen-
diamina (10 \mul, 0,094 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2,32 mg, 0,019 mmol) en dioxano (1 ml). Se purificó la mezcla utilizando HPLC preparativa automatizada en fase inversa (condiciones: columna YMC 20 x 100 mm, 10 min de gradiente partiendo de 90% de disolvente A (10% de MeOH, 90% de H_{2}O, 0,1% de TFA) y 10% de disolvente B (90% de MeOH, 10% de H_{2}O, 0,1% de TFA) y disolvente final: 90% de disolvente B y 10% de disolvente A, caudal: 20 ml/min, \lambda= 220 nm), obteniéndose el compuesto del título en forma de una sal de TFA (14 mg, 36% de rendimiento, sólido de color tostado): Rt CL/EM= 1,34 min; espectro de masas (M+H)^{+}= 585,16.
Ejemplo 38 
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102
A. 2-Amino-5-[(5-carbometoxi-4-metoxi-2-metilfenil)tio]tiazol
103
Se añadió HCl en dietiléter (2,0 M, 10 ml) a ta a una suspensión del compuesto descrito en el ejemplo 34, parte A (2,00 g, 6,75 mmol) en MeOH (100 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante una noche antes de retirar el MeOH a vacío. Se añadió al residuo agua (50 ml). Se ajustó la mezcla resultante a pH 12 con una disolución de NaOH 1 N y después se extrajo con AcOEt (4 x 40 ml). Se lavó el extracto combinado con agua y salmuera y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó el compuesto del título (1,73 g, 82% de rendimiento) en forma de un sólido de color tostado.
B. 2-[[(Ciclopropil)carbonil]amino]-5-[(5-carbometoxi-4-metoxi-2-metilfenil)tio]tiazol
104
Se calentó a reflujo durante una noche una mezcla del compuesto de la parte A (1,73 g, 5,57 mmol), ácido ciclopropilcarboxílico (95%, 0,69 ml, 8,28 mmol), clorhidrato de 1-[(3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (1,90 g, 9,91 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0,070 g, 0,57 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (120 ml). Se enfrió la mezcla a ta, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se lavó con agua, disolución 1 N de HCl, disolución 1 N de NaOH, agua y salmuera. Se secó después la fracción orgánica sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó el compuesto del título (1,91 g, 90% de rendimiento) en forma de un sólido beis.
C. 2-[[(Ciclopropil)carbonil]amino]-5-[(5-carboxi-4-metoxi-2-metilfenil)-tio]tiazol
105
Se calentó a reflujo durante 5 h una mezcla del compuesto de la parte B (0,550 g, 1,45 mmol) y NaOH 1 N (4,4 ml, 4,4 mmol) en THF (20 ml). Se retiró el disolvente a vacío y se acidificó el residuo a pH 2 con HCl 1 N. Se recogió el precipitado resultante mediante filtración con succión, se lavó con agua y se secó sobre drierita a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,484 g, 92% de rendimiento) en forma de un sólido beis.
D. 2-[[(Ciclopropil)carbonil]amino]-5-[(4-metoxi-2-metil-5-piperazinil-carboamidofenil)tio]tiazol
106
Se calentó en un baño de aceite a 65ºC durante 2 h una disolución del compuesto de la parte C (0,252 g, 0,690 mmol), piperazina (0,300 g, 3,60 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (BOP, 0,622 g, 1,40 mmol) y N-metilmorfolina (0,38 ml, 3,5 mmol) en DMF (7,0 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con AcOEt y se lavó con agua (2x). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando la primera recogida de producto (0,0805 g, 27% de rendimiento). Se combinaron las fases acuosas y se extrajeron con diclorometano (5x). Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a vacío. La cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano:metanol:ácido acético (10:0,4:0,2) como eluyente proporcionó la segunda recogida de producto (0,1860 g, 62% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: CL/EM (M+H)^{+}= 433,56.
E. 2-[[(Ciclopropil)carbonil]amino]-5-[[(4-metoxi-2-metil-5-[[(4-terc-butoxicarbonilamino)aceto]piperazinilcarboxamido]fenil]tio]tiazol 
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107 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó mecánicamente a 65ºC durante una noche una mezcla del compuesto de la parte D (46,5 mg, 0,107 mmol), N-Boc-glicina (38,5 mg, 0,22 mmol), BOP (92,9 mg, 0,21 mmol) y N-metilmorfolina (0,060 ml, 0,55 mmol) en DMF (0,5 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH (0,5 ml), se purificó utilizando HPLC preparativa y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título (51,6 mg, 82% de rendimiento) en forma de un polvo blanco.
F. Compuesto del título
Se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) a una disolución del compuesto de la parte E (40,1 g, 0,068 mmol) en diclorometano (1,0 ml) en atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Después de 3 h, se concentró la mezcla de reacción a vacío y se trituró con dietiléter, proporcionando el producto deseado (30,8 mg, 75% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: CL/EM (M+H)^{+}= 490,21.
Ejemplo 39 
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108 
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Se agitó mecánicamente a 65ºC durante una noche una mezcla de 2-[[(ciclopropil)carbonil]amino]-5-[(4-metoxi-2-metil-5-piperazinilcarboamido-fenil)tio]tiazol (ejemplo 38, parte D: 46,5 mg, 0,107 mmol), N-metilglicina (19,6 mg, 0,22 mmol), BOP (92,9 mg, 0,21 mmol) y N-metilmorfolina (0,060 ml, 0,55 mmol) en DMF (0,5 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH (0,5 ml), se purificó utilizando HPLC preparativa y se liofilizó, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco sal de TFA (27,3 mg, 41% de rendimiento): CL/EM (M+H)^{+}= 504,14.
Ejemplo 40 
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109 
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Se preparó este material de la misma manera que el ejemplo 39; CL/EM (M+H)^{+}= 518,22.
Ejemplo 41 
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110
Se agitó a 55ºC durante una noche una mezcla de 2-[[(ciclopropil)carbonil]amino]-5-[(4-metoxi-2-metil-5-pipera-
zinilcarboamido-fenil)tio]tiazol (ejemplo 38, parte D: 20,0 mg, 0,0549 mmol), 1-(2-pirimidil)piperazina (18,0 mg, 0,110 mmol), BOP (36,4 mg, 0,0823 mmol) y N-metilmorfolina (0,027 ml, 0,246 mmol) en DMF (0,5 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con MeOH (0,5 ml) y se purificó utilizando HPLC preparativa. Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraron, y se ajustó el pH a 12 con NaOH 1 N seguido de extracción con CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). Se secó el extracto combinado sobre MgSO_{4} anhidro. La evaporación del disolvente a vacío proporcionó el producto deseado (20 mg, 71% de rendimiento) en forma de un sólido blanco: CL/EM (M+H)^{+}= 511,17.
Ejemplo 42 
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111
Se preparó este material de la misma manera que el ejemplo 41: CL/EM (M+H)^{+}= 511,15.
Ejemplo 43 
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112
A. 2-Amino-5-[(4-metoxi-2-metil-5-[[(morfolinil)carboxamido]fenil]tio]tiazol 
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113
Se calentó a 60ºC durante 2,5 h una mezcla de 2-amino-5-[(5-carboxi-4-metoxi-2-metilfenil)tio]tiazol (ejemplo 34, parte A: 1,00 g, 3,37 mmol), morfolina (0,59 ml, 6,74 mmol), BOP (2,24 g, 5,06 mmol) y N-metilmorfolina (1,60 ml, 14,6 mmol) en DMF (10 ml). Se diluyó la disolución con AcOEt (150 ml), después se lavó con agua (3 x 40 ml) y salmuera (40 ml). Se extrajo la fase acuosa con AcOEt (2 x 50 ml) y se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} anhidro. Se concentró la disolución a vacío y se purificó el residuo utilizando cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 6% de MeOH/CHCl_{3}), proporcionando el compuesto del título (0,935 g, 76% de rendimiento) en forma de un sólido de color tostado.
B. 2-[[(5-Formil-2-pirrolil)carbonil]amino]-5-[[(morfolinil)carboxamido]-fenil]tio]tiazol
114
Se añadió cloruro de tionilo a una suspensión de ácido 5-formil-2-pirrolocarboxílico (0,320 g, 2,30 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a ºC, y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 1,5 h. Se evaporó el disolvente y el cloruro de tionilo en exceso a vacío. Se retiró el cloruro de tionilo residual añadiendo tolueno (1 ml) y concentrando la mezcla hasta sequedad a vacío. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se añadió a la disolución resultante una disolución del compuesto de la parte A (0,927 g, 2,54 mmol) y piridina (1,1 ml, 13,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2,5 h antes de concentrar hasta sequedad a vacío. Se añadió HCl 0,5 N (40 ml) al residuo sólido y se agitó bien la mezcla durante 10 min. Se recogió el precipitado mediante filtración con succión, se lavó con agua y se secó sobre drierita a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,880 g, 71% de rendimiento) en forma de un sólido de color tostado.
C. 2-[[(5-Hidroximetil-2-pirrolil)carbonil]amino]-5-[[(morfolinil)-carboxamido]fenil]tio]tiazol
115
Se añadió NaBH_{4} (0,622 g, 16,4 mmol) a 0ºC en una porción a una suspensión del compuesto de la parte B (0,400 g, 0,822 mmol) en DMF (40 ml) y MeOH (20 ml). Se agitó la mezcla a ta durante una noche, después de dicho periodo la mezcla heterogénea se convirtió en una disolución transparente. Se inactivó la reacción con agua (5 ml) y se concentró la disolución resultante hasta aproximadamente 20 ml. Se diluyó el residuo con agua (40 ml), se extrajo con AcOEt (3 x 40 ml) y CH_{2}Cl_{2} (3 x 40 ml). Se concentró la fase orgánica combinada a vacío. Se añadió al residuo Et_{2}O (20 ml). Se recogió el precipitado resultante mediante filtración, se lavó con agua y se secó sobre drierita a vacío, proporcionando el producto del título (0,226 g, 56% de rendimiento) en forma de un sólido beis.
D. Compuesto del título
116
Se calentó a 60ºC durante 1,5 h una mezcla del compuesto de la parte C (80 mg, 0,164 mmol) y cloruro de tionilo (2 ml). Se evaporó a vacío el cloruro de tionilo en exceso. Se retiró el cloruro de tionilo residual añadiendo tolueno (1 ml) y concentrando la mezcla hasta sequedad a vacío. Se disolvió el residuo en DMF anhidra (2 ml) y se añadió a la disolución resultante NH_{3}/MeOH (disolución 7 M, 7 ml, 7 mmol). Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 55ºC durante 16 h. Después de enfriar a ta, se vertió la mezcla de reacción en una disolución 1 N de HCl (15 ml). Se extrajo la mezcla resultante con AcOEt (3 x 20 ml). Se ajustó la disolución acuosa a pH 12 con una disolución de NaOH al 10%, y se extrajo con AcOEt (4 x 30 ml). Se secó el extracto combinado sobre MgSO_{4} anhidro y se concentró a vacío. Se purificó el residuo utilizando HPLC preparativa y se liofilizó, proporcionando el producto del título (3,0 mg, 3% de rendimiento) en forma de un polvo blanco, sal de TFA: CL/EM (M+H)^{+}= 488,14.
Ejemplo 44
117
Se añadió NaBH(OAc)_{3} (71 mg, 0,32 mmol) en una porción a una mezcla del compuesto del ejemplo 43, parte B (40 mg, 0,082 mmol) y MeNH_{2}/THF (disolución 2,0 M, 0,16 ml, 0,32 mmol) en DMF anhidra (8 ml) a ta. Se agitó la mezcla a ta durante 6 h antes de añadir NaBH(OAc)_{3} (35 mg, 0,16 mmol) suplementario. Se dejó agitar la mezcla a ta durante una noche antes de inactivar con una disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml). Se diluyó después la mezcla con AcOEt (100 ml) y se lavó con agua (3 x 25 ml). Se extrajo la disolución acuosa con AcOEt (50 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con una disolución de LiCl al 10% (35 ml) y se concentró a vacío. Se purificó el residuo utilizando HPLC preparativa y se liofilizó, proporcionando el producto del título (22,7 mg, 45% de rendimiento) en forma de un polvo blanco, sal de TFA: CL/EM (M+H)^{+}= 502,17.
Ejemplo 45
118
Se preparó este material de manera similar al ejemplo 44: CL/EM (M+H)^{+}= 516,2.
Ejemplo 46
119
Se preparó este material de manera similar al ejemplo 44: CL/EM (M+H)^{+}= 532,19.
Ejemplo 47
120
Se añadió NaBH(OAc)_{3} (17 mg, 0,082 mmol) en una porción a una mezcla del compuesto del ejemplo 43, parte B (20 mg, 0,041 mmol) y 1,2-dimetilpropilamina (7,2 mg, 0,082 mmol) en DMF anhidra (4 ml) a ta. Se agitó la mezcla a ta durante 20 h antes de añadir NaBH(OAc)_{3} (26 mg, 0,12 mmol) suplementario. Se dejó agitar la mezcla a ta durante 24 h adicionales antes de inactivar con una disolución saturada de NaHCO_{3} (10 ml). Se diluyó la mezcla resultante con AcOEt, se lavó con agua (2x) y salmuera y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en MeOH (5 ml) y se añadió a la disolución resultante HCl 1 N (2 ml). Se calentó después la mezcla a reflujo durante 1,5 h. Después de enfriar a ta, se ajustó la disolución a pH 12 con una disolución de NaOH 1 N, se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con AcOEt (3x). Se lavó el extracto combinado con salmuera y se concentró a vacío. Se purificó el residuo utilizando HPLC preparativa y se liofilizó, proporcionando el producto deseado (4,6 mg, 17% de rendimiento) en forma de un polvo blanco, sal de TFA: CL/EM (M+H)^{+}= 558,34.
Ejemplo 48
121
Se preparó este material de la misma manera que el ejemplo 44: CL/EM (M+H)^{+}= 530,37.
Ejemplo 49
122
Se calentó a 60ºC durante 1,5 h una meczla de ácido 2-pirrolocarboxílico (6,5 mg, 0,058 mmol) y cloruro de tionilo (0,8 ml, 11,0 mmol). Se evaporó el cloruro de tionilo en exceso a vacío. Se retiró el cloruro de tionilo residual añadiendo tolueno (1 ml) y concentrando la mezcla hasta sequedad a vacío. Se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) y se añadió a la disolución resultante el compuesto del ejemplo 34, parte B (20 mg, 0,049 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml), seguido de la adición de piridina (0,080 ml, 0,99 mmol). Se calentó a reflujo la mezcla durante 2 h antes de concentrar a vacío. Se purificó el residuo utilizando HPLC preparativa, proporcionando el producto deseado (20,5 mg, 84% de rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido: CL/EM (M+H)^{+}= 500,33.
Ejemplo 50
123
A.
124
Se preparó este compuesto a partir del compuesto descrito en el ejemplo 3, parte E, utilizando las condiciones de acoplamiento anteriormente descritas: CL/EM (M+H)^{+}= 452,3.
B.
125
Se agitó durante 2 h a ta una mezcla del compuesto de la parte A (112 mg, 0,25 mmol), hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio, sal interna (150 mg, 0,63 mmol) y trietilamina (0,09 ml, 0,63 mmol) en THF (3 ml). Después de repartir la mezcla de reacción entre AcOEt (25 ml) y agua (25 ml), se lavó la fase orgánica con agua (25 ml) y salmuera (25 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró, proporcionando 88 mg (82%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco: CL/EM (M+H)^{+}= 436,37.
C.
126
Se calentó a 100ºC durante 24 h una mezcla del compuesto de la parte B (80 mg, 0,18 mmol) y azida de tributilestaño (150 mg, 0,45 mmol) en tolueno (3 ml). Se añadió una cantidad suplementaria de azida de tributilestaño (150 mg, 0,45 mmol) y se calentó la mezcla a 100ºC durante 24 h. Se cargó la mezcla de reacción en una columna de gel de sílice de 1 x 5 cm que se eluyó con 50 ml de hexano, 50 ml de cloruro de metileno y 50 ml de 10% de metanol/cloruro de metileno. La concentración de las fracciones que contienen producto y trituración con etiléter proporcionó 12 mg (14%) del compuesto del título en forma de un sólido de color tostado: CL/EM (M+H)^{+}= 479,37.
Ejemplo 51
127
Se agitó durante 48 h a ta una mezcla del compuesto descrito en el ejemplo 3, parte E (15 mg, 0,044 mmol), metanosulfonamida (5 mg, 0,05 mmol), EDCI (10 mg, 0,05 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (7 mg, 0,055 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml). Se repartió la mezcla de reacción entre AcOEt (5 ml) y una disolución saturada de bisulfato de potasio (5 ml). Después de lavar con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentró, proporcionando 11 mg (61%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco: EM (M+H)^{+}= 421,22.
Ejemplos 52-455
Utilizando procedimientos similares a los descritos anteriormente, se sintetizaron los siguientes compuestos 52 a 455.
128
129
130
131
132
133
134
135
136
137
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143
144
145
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147
148
149
150
151
152
153
154
155
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157
158
159
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
171
172

Claims (34)

1. Un compuesto de fórmula I
173
diastereómeros, enantiómeros o sales del mismo,
en la que Q_{2} es arilo o heteroarilo;
Z es
(1)
-O-,
(2)
-S-,
(3)
-CR_{4}R_{5}-,
(4)
-CR_{4}R_{5}-O-CR_{4a}R_{5a}-,
(5)
-CR_{4}R_{5}-NR_{4b}-CR_{4a}R_{5a}-, o
(6)
-S-CR_{4}R_{5}-,
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente
(1)
hidrógeno o R_{6},
(2)
-OH o -OR_{6},
(3)
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}R_{6}, en la que q es 1 ó 2,
(4)
halo, o
(5)
-Z_{4}NR_{7}R_{a},
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6}, R_{6a} y R_{6b} son independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
R_{4}, R_{4a}, R_{4b}, R_{5} y R_{5a} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o heteroarilalquilo;
R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente hidrógeno o -Z_{4}R_{6b};
X_{2} es CZ_{3a}, NZ_{3a}, O o S;
Z_{3a} es H, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, -OZ_{6}, -C(O)_{q}H, -C(O)_{q}
Z_{6a}, -Z_{4}-NZ_{7}Z_{8} o -Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6};
n es 1 a 3;
m es cero a 2;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente
(1)
hidrógeno o Z_{6},
(2)
-OH o -OZ_{6},
(3)
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6},
(4)
halo,
(5)
-Z_{4}-NZ_{7}Z_{8},
(6)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6},
(7)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H, o
(8)
oxo;
Z_{4} y Z_{5} son independientemente
(1)
un enlace sencillo,
(2)
-C(O)-,
(3)
-S(O)_{q}-, o
(4)
alquilo;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
(i)
alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo o heterociclo,
(ii)
un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
(iii)
un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (8) de la definición de Z_{1};
Z_{7}, Z_{8} y Z_{10} son cada uno independientemente hidrógeno o -Z_{4}-Z_{6a}.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
Q_{2} es arilo;
Z es
(1)
-O-,
(2)
-S-,
(3)
-CR_{4}R_{5}-, o
(4)
-S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente hidrógeno, R_{6} o -OR_{6};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6} y R_{6a} son independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
X_{2} es CZ_{3a}, NZ_{3a} u O;
Z_{3a} es H, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o -C(O)_{q}Z_{6a};
n es 1 a 3;
m es cero a 2;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente
(1)
hidrógeno o Z_{6},
(2)
-OH o -OZ_{6}, o
(3)
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6};
Z_{4} es
(1)
un enlace sencillo, o
(2)
-C(O)-;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
(i)
alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo;
(ii)
un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
(iii)
un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (3) de la definición de Z_{1}.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que
Q_{2} es fenilo;
Z es
(1)
-O-, o
(2)
-S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente hidrógeno, R_{6} o -OR_{6};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6} y R_{6a} son independientemente alquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
X_{2} es CZ_{3a}, NZ_{3a} u O;
Z_{3a} es H, alquilo opcionalmente sustituido o -C(O)_{q}Z_{6a};
n es 1 ó 2;
m es cero a 2;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente
(1)
hidrógeno o Z_{6},
(2)
-OH o -OZ_{6}, o
(3)
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6};
Z_{4} es
(1)
un enlace sencillo, o
(2)
-C(O)-;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
(i)
alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo;
(ii)
un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
(iii)
un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (3) de la definición de Z_{1}.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que
Z es
(1)
-S-, o
(2)
-S-CR_{4}R_{5}-,
X_{2} es CZ_{3a}, NZ_{3a} u O;
n es 1 ó 2;
m es 1 ó 2;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente R_{6} o -OR_{6};
R_{2} es H;
R_{3} es -Z_{4}-R_{6a};
R_{6} y R_{6a} son independientemente alquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente hidrógeno;
Z_{3a} es alquilo opcionalmente sustituido o -C(O)_{q}Z_{6a};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, Z_{6} o -OZ_{6};
Z_{4} es -C(O)-;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que
Z es -S-;
X_{3} es CZ_{3a}, NZ_{3a} u O;
n es 2;
m es 1;
R_{6a} es arilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, Z_{6} o -OZ_{6};
Z_{6} es alquilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula
174
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que
R_{2} es H o alquilo; y
R_{3} es -Z_{4}-R_{6a}, en la que
(a)
Z_{4} es un enlace sencillo y R_{6a} es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}; o
(b)
Z_{4} es -C(O)- y R_{6a} es
(1)
arilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3};
(2)
cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}; o
(3)
heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el que R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente H, alquilo, hidroxi, halo, -OR_{6} o -NR_{7}R_{8}.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el que al menos uno de R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} es distinto de H.
10. Un compuesto de la reivindicación 6 que tiene la siguiente fórmula
175
en la que uno de R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} es H y los otros dos son independientemente alquilo, hidroxi, halo, -OR_{6} o -NR_{7}R_{8}.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el que uno de R_{1ab}, R_{1ac} y R_{ad} es H y los otros dos son independientemente alquilo o -OR_{6}.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que Z es -S- y R_{1ac} es H.
13. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que Z es -S-CR_{4}R_{5} y R_{1ad} es H.
14. Un compuesto de la reivindicación 10, en el que X_{2} es NZ_{3a}, m es 1, n es 2 y Z_{3a} es -C(O)-alquilo.
15. Un compuesto que tiene la fórmula II
176
en la que
Q_{2} es arilo o heteroarilo;
Z es
(1)
-O-,
(2)
-S-,
(3)
-CR_{4}R_{5}-,
(4)
-CR_{4}R_{5}-O-CR_{4a}R_{5a}-,
(5)
-CR_{4}R_{5}-NR_{4b}-CR_{4a}R_{5a}-, o
(6)
-S-CR_{4}R_{5}-,
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente
(1)
hidrógeno o R_{6},
(2)
-OH o -OR_{6},
(3)
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}R_{6}, en la que q es 1 ó 2,
(4)
halo, o
(5)
-Z_{4}NR_{7}R_{a},
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6}, R_{6a} y R_{6b} son independientemente alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
R_{4}, R_{4a}, R_{4b}, R_{5} y R_{5a} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o heteroarilalquilo;
R_{7} y R_{8} son cada uno independientemente hidrógeno o -Z_{4}R_{6b};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente
(1)
hidrógeno o Z_{6},
(2)
-OH o -OZ_{6},
(3)
-SH o -SZ_{6},
(4)
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6},
(5)
-SO_{3}H, -S(O)_{q}Z_{6} o -S(O)_{q}N(Z_{9})Z_{6},
(6)
halo,
(7)
ciano,
(8)
-Z_{4}-NZ_{7}Z_{8},
(9)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-Z_{6},
(10)
-Z_{4}-N(Z_{10})-Z_{5}-H, o
(11)
oxo;
Z_{4} y Z_{5} son independientemente
(1)
un enlace sencillo,
(2)
-C(O)-,
(3)
-S(O)_{q}-,
(4)
-Z_{11}-C(O)-O-Z_{12}-, o
(5)
alquilo;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
(i)
alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilarilo, heterociclo o heterocicloalquilo;
(ii)
un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
(iii)
un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (11) de la definición de Z_{1};
Z_{7}, Z_{8} y Z_{10} son cada uno independientemente hidrógeno o -Z_{4}-Z_{6a}.
Z_{11} y Z_{12} son cada uno independientemente
(1)
un enlace sencillo,
(2)
alquileno,
(3)
alquenileno, o
(4)
alquinileno.
16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que
Q_{2} es arilo;
Z es
(1)
-O-,
(2)
-S-,
(3)
-CR_{4}R_{5}-, o
(4)
-S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente hidrógeno, R_{6}, halo, OH o -OR_{6};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6} y R_{6a} son independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente
(1)
hidrógeno o Z_{6},
(2)
-OH o -OZ_{6}, o
(3)
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6},
Z_{4} es
(1)
un enlace sencillo, o
(2)
-C(O)-,
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
(i)
alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo;
(ii)
un grupo (i) que está sustituido a su vez con uno o más del mismo o diferentes grupos (i), o
(iii)
un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (3) de la definición de Z_{1}.
17. Un compuesto de la reivindicación 16, en el que
Q_{2} es fenilo;
Z es
(1)
-S-, o
(2)
-S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente hidrógeno, R_{6} o -OR_{6};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente H o -Z_{4}-R_{6a};
R_{6} y R_{6a} son independientemente alquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente
(1)
hidrógeno o Z_{6},
(2)
-OH o -OZ_{6}, o
(3)
-C(O)_{q}H o -C(O)_{q}Z_{6},
Z_{4} es
(1)
un enlace sencillo, o
(2)
-C(O)-,
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente
(i)
alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo;
(ii)
un grupo (i) que está sustituido a su vez con un o más del mismo o diferentes grupos (i), o
(iii)
un grupo (i) o (ii) que está independientemente sustituido con uno o más de los grupos (2) a (3) de la definición de Z_{1}.
18. Un compuesto de la reivindicación 17, en el que
Z es
(1)
-S-, o
(2)
-S-CR_{4}R_{5}-;
R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente R_{6} o -OR_{6};
R_{2} es H;
R_{3} es -Z_{4}-R_{6a};
R_{6} y R_{6a} son independientemente alquilo, arilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
R_{4} y R_{5} son cada uno independientemente hidrógeno;
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, Z_{6} o -OZ_{6};
Z_{4} es -C(O)-;
Z_{6} y Z_{6a} son independientemente alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclo.
19. Un compuesto de la reivindicación 18, en el que
Z es -S-,
R_{6a} es arilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3};
Z_{1}, Z_{2} y Z_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, Z_{6} o -OZ_{6};
Z_{6} es alquilo.
20. Un compuesto de la reivindicación 15, que tiene la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de la reivindicación 20, en el que
R_{2} es H o alquilo; y
R_{3} es -Z_{4}-R_{6a}, en la que
(a)
Z_{4} es un enlace sencillo y R_{6a} es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}; o
(b)
Z_{4} es -C(O)- y R_{6a} es
(1)
arilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3};
(2)
cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}; o
(3)
heterociclo opcionalmente sustituido con uno o más Z_{1}, Z_{2} o Z_{3}.
22. Un compuesto de la reivindicación 21, en el que R_{1}, R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} son independientemente H, alquilo, hidroxi, halo, -OR_{6} o -NR_{7}R_{8}.
23. Un compuesto de la reivindicación 22, en el que al menos uno de R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} es distinto de H.
\newpage
24. Un compuesto de la reivindicación 20 que tiene la siguiente fórmula
178
en la que uno de R_{1ab}, R_{ac} y R_{1ad} es H y los otros dos son independientemente alquilo, hidroxi, halo, -OR_{6} o -NR_{7}R_{8}.
25. Un compuesto de la reivindicación 24, en el que uno de R_{1ab}, R_{1ac} y R_{1ad} es H y los otros dos son independientemente alquilo o -OR_{6}.
26. Un compuesto de la reivindicación 25, en el que Z es -S- y R_{1ac} es H.
27. Un compuesto de la reivindicación 25, en el que Z es -S-CR_{4}R_{5} y R_{1ad} es H.
28. Un compuesto de la reivindicación 20 que tiene la siguiente fórmula
179
en la que R_{1ad} es halo o alquilo y R_{6b} es independientemente alquilo, cicloalquilo o heterociclo, cada uno de los cuales no está sustituido o está sustituido con Z_{1}, Z_{2} y uno o más grupos Z_{3}.
29. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
30. Una composición farmacéutica de la reivindicación 29, que comprende adicionalmente al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de agentes antiinflamatorios, agentes antiproliferativos, agentes anticancerosos y agentes anticitotóxicos.
31. Una composición farmacéutica de la reivindicación 30, en la que los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de esteroides, micofenolato de mofetilo, inhibidores de LTD_{4}, CTLA4-Ig, LEA-29Y, inhibidores de fosfodiesterasa, antihistamínicos o inhibidores de MAPK p^{38}.
32. Uso de al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28 para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno asociado a tirosina quinasa de la familia Tec.
33. Uso de la reivindicación 32, en el que el trastorno asociado a tirosina quinasa de la familia Tec es un trastorno asociado a Emt.
34. Uso de la reivindicación 33, en el que el trastorno asociado a Emt se selecciona de rechazo de transplante, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, lupus, enfermedad de injerto frente a huésped, enfermedad de hipersensibilidad mediada por células T, psoriasis, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Guillain-Barre, cáncer, dermatitis de contacto, enfermedad alérgica, asma, lesión isquémica o por reperfusión, dermatitis atópica, rinitis alérgica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
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