CN109563099B - 一种化合物的晶型、其制备和用途 - Google Patents
一种化合物的晶型、其制备和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109563099B CN109563099B CN201780049930.8A CN201780049930A CN109563099B CN 109563099 B CN109563099 B CN 109563099B CN 201780049930 A CN201780049930 A CN 201780049930A CN 109563099 B CN109563099 B CN 109563099B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystalline form
- compound
- cell
- lymphoma
- degrees
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 35
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 35
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 34
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 28
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 19
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 18
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 14
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 13
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 10
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N (7S)-2-(4-phenoxyphenyl)-7-(1-prop-2-enoylpiperidin-4-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound C(C=C)(=O)N1CCC(CC1)[C@@H]1CCNC=2N1N=C(C=2C(=O)N)C1=CC=C(C=C1)OC1=CC=CC=C1 RNOAOAWBMHREKO-QFIPXVFZSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 70
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 41
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 24
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 21
- 230000004044 response Effects 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 15
- 101000864342 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase BTK Proteins 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 13
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 8
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 8
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 201000004085 CLL/SLL Diseases 0.000 description 6
- 101150051438 CYP gene Proteins 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100356020 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) recA gene Proteins 0.000 description 6
- 101001050476 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Proteins 0.000 description 6
- 101100042680 Mus musculus Slc7a1 gene Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100023345 Tyrosine-protein kinase ITK/TSK Human genes 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 208000023738 chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 6
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 5
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 4
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 101000889732 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Tec Proteins 0.000 description 4
- 102100040177 Tyrosine-protein kinase Tec Human genes 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229940125814 BTK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 101000892986 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase FRK Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 3
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 3
- 102100040959 Tyrosine-protein kinase FRK Human genes 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CN=CC=C1 LPCQBTAOTIZGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010717 Bruton-type agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 108010026925 Cytochrome P-450 CYP2C19 Proteins 0.000 description 2
- 108010000561 Cytochrome P-450 CYP2C8 Proteins 0.000 description 2
- 108010000543 Cytochrome P-450 CYP2C9 Proteins 0.000 description 2
- 102100029363 Cytochrome P450 2C19 Human genes 0.000 description 2
- 102100029359 Cytochrome P450 2C8 Human genes 0.000 description 2
- 102100029358 Cytochrome P450 2C9 Human genes 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000912503 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Fgr Proteins 0.000 description 2
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- 208000034708 Pleural haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 102100026150 Tyrosine-protein kinase Fgr Human genes 0.000 description 2
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 2
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 2
- 208000016349 X-linked agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 2
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical group [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 206010034754 petechiae Diseases 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- XMRIUEGHBZTNND-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical class C1=CC=NC2=C(C(=O)N)C=NN21 XMRIUEGHBZTNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000008234 soft water Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- LYXHWHHENVLYCN-QMDOQEJBSA-N (1z,5z)-cycloocta-1,5-diene;rhodium;tetrafluoroborate Chemical compound [Rh].F[B-](F)(F)F.C\1C\C=C/CC\C=C/1.C\1C\C=C/CC\C=C/1 LYXHWHHENVLYCN-QMDOQEJBSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-FUDHJZNOSA-N 2,3,3-trideuterioprop-2-enoyl chloride Chemical compound [2H]C([2H])=C([2H])C(Cl)=O HFBMWMNUJJDEQZ-FUDHJZNOSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)benzamide Chemical compound N=1NN=NC=1CNC(C1=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)=O VTNULXUEOJMRKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTRMYMZQWIZOR-RRKCRQDMSA-N 4-amino-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-6-methyl-1,3,5-triazin-2-one Chemical compound CC1=NC(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 ATTRMYMZQWIZOR-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- RYAQFHLUEMJOMF-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RYAQFHLUEMJOMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010072043 Central nervous system haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008144 Cytochrome P-450 CYP1A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010020070 Cytochrome P-450 CYP2B6 Proteins 0.000 description 1
- 102000009666 Cytochrome P-450 CYP2B6 Human genes 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- 206010067671 Disease complication Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018999 Haemorrhage subcutaneous Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101100298362 Homo sapiens PPIG gene Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000249820 Lipotes vexillifer Species 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018286 SbF 6 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009978 Tec protein-tyrosine kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000009430 Thespesia populnea Nutrition 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000011951 cationic catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;heptane Chemical compound CCO.CCCCCCC UMYZHWLYICNGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000056262 human PPIG Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylacetamide;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C(C)=O REPVNSJSTLRQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001907 polarising light microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000012910 preclinical development Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 231100000191 repeated dose toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220162701 rs201262353 Human genes 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
本发明涉及用于抑制Btk的(S)‑7‑(1‑丙烯酰基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4，5，6，7‑四氢吡唑并[1，5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺的晶型、其制备方法和药物组合物，以及上述晶型在治疗疾病中的用途或在制备用于治疗疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的晶型。本发明还涉及制备该晶型的方法以及使用该晶型作为Btk抑制剂的方法。
发明背景
布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′s酪氨酸激酶，Btk)属于Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie et al.，Nature 361：226-233，1993；Bradshaw，Cell Signal.22：1175-84，2010)。Btk主要表达在大部分造血细胞诸如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞中(Smith et al.，J.Immunol.152：557-565， 1994)并位于骨髓、脾和***组织中。Btk在B-细胞受体(BCR)和FcR信号传导途径中发挥重要作用，涉及B-细胞发育、分化(Khan，Immunol.Res.23：147，2001)。Btk由上游 Src-家族激酶来激活。一旦激活，Btk转而将PLC γ磷酰化，导致对B-细胞功能和存活的作用(Humphries et al.，J.Biol.Chem.279：37651，2004)。
这些信号传导途径受到精确的调节。编码Btk的基因中的突变造成人中的遗传性B-细胞特异性免疫缺陷疾病，称为X连锁无γ球蛋白血症(XLA)(Conley et al.，Annu.Rev.Immunol.27：199-227，2009)。异常的BCR-介导的信号传导会导致失调的B-细胞活化，导致大量的自体免疫和炎性疾病。临床前研究显示Btk缺失的小鼠对发展胶原诱导的关节炎具有抗性。此外，Rituxan，一种消除成熟B-细胞的CD20抗体，其临床研究揭示了B- 细胞在大量炎性疾病诸如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮和多发性硬化中的关键作用 (Gurcanet al.，Iht.Immunopharmacol.9：10-25，2009)。因此，Btk抑制剂可以用来治疗自体免疫和和/或炎性疾病。
此外，Btk的异常活化在B-细胞淋巴瘤的病因学中发挥重要作用，表明抑制Btk 可用于治疗恶性血液肿瘤(Davis et al.，Nature 463：88-92，2010)。初步的临床试验结果显示 Btk抑制剂PCI-32765有效治疗若干种类型的B-细胞淋巴瘤(例如，54th AmericanSociety of Hematology(ASH)annual meeting abstract，Dec.2012：686The Bruton′sTyrosine Kinase (Btk)Inhibitor，Ibrutinib(PCI-32765)，Has Preferential Activityin the ABC Subtype of Relapsed/Refractory De Novo Diffuse Large B-Celllymphoma(DLBCL)：Interim results of a Multicenter，Open-Label，Phase I Study)。由于Btk在多个信号转导途径中作为调节子发挥中心作用，Btk的抑制剂作为抗炎药和/或抗癌药受到巨大关注(Mohamed et al.，Immunol. Rev.228：58-73，2009；Pan，Drug Newsperspect 21：357-362，2008；Rokosz et al.，Expert Opin.Ther.Targets 12：883-903，2008；Uckun et al.，Anti-cancer Agents Med.Chem.7： 624-632，2007；Lou et al，J.Med.Chem.55(10)：4539-4550，2012)。
国际申请WO2014173289A披露了一系列的作为Btk抑制剂的稠合杂环化合物。具体而言，WO2014173289A披露了(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(在下文称为化合物1)
化合物1是有效的、特异性的和不可逆的BTK激酶抑制剂。在临床前研究中使用生物化学研究、基于细胞的研究和动物研究生成的数据表明化合物1可能在抑制B-细胞恶性肿瘤中的肿瘤生长中提供显著的益处。由于对于抑制BTK对EGFR、FGR、FRK、 HER2、HER4、ITK、JAK3、LCK和TEC，化合物1显示比依鲁替尼(ibrutinib)选择性更大，预期在临床上比依鲁替尼产生更少的副作用。此外，化合物1由于其较弱的ITK抑制显示出对利妥昔单抗诱导的抗原依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)显著小于依鲁替尼，并且因此可在与利妥昔单抗或其他ADCC依赖性抗体组合用于治疗B-细胞恶性肿瘤时提供更好的功效。
临床前安全评价证实，在大鼠和犬这两者高达28天的单剂量和重复剂量毒性研究中，化合物1在整体耐受性和严重毒性方面比依鲁替尼更安全。此外，与依鲁替尼所观察到的相比，化合物1具有更好的生物利用度，没有积累问题。这些独特的特性保障了在临床研究中进一步评价化合物1。
然而，根据WO 2014173289A中化合物27的制备方法，发现化合物1为无定形，这进一步得到了图7A的X射线粉末衍射图的证实。无定形形式显示具有低的玻璃转化为温度，如图7B所示，表明在以无定形形式进行药物配制中存在一些困难，诸如低稳定性和难以纯化。因此，有必要开发新形式的化合物1，其具有诸如高熔点和更好稳定性的特性，适于药物配制。
发明概述
本发明人出人意料地发现化合物1的晶型，其具有高熔点并显示极其稳定的曲线，即使储存在25℃/60％RH高达24个月或者储存在40℃/75％RH条件高达6个月也如此。
在第一方面，本申请公开了化合物1的晶型，
在一些实施方案中，化合物1的晶型为结晶无水物(下文称为“晶型A”)。
在第二方面，本申请公开了化合物BG-13的晶型，其X射线粉末衍射图与图11 基本上一致。
在第三方面，本申请公开了化合物1的制备方法。
本申请还公开了用于制备化合物1的式Ie或其盐、或式If或其盐的中间体化合物，
在第四方面，本申请公开了本申请公开的晶型A的制备方法。
在第五方面，本申请公开了药物组合物，其包含治疗有效量的本申请公开的晶型A。
在第六方面，本申请公开了通过向受试者给予本申请公开的晶型A在受试者中治疗与不期望Btk活性相关的疾病的方法。
在第七方面，本申请公开了通过向受试者给予本申请公开的晶型A在受试者中治疗选自以下的疾病的方法：变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其两种或更多种的组合。
在第八方面，本申请公开了通过向受试者给予本申请公开的晶型A在受试者中治疗选自B-细胞恶性肿瘤或复发性/难治性B-细胞恶性肿瘤的B-细胞增殖性疾病的方法。在该方面的一些实施方案中，本申请公开了通过向受试者给予本申请公开的晶型A在受试者中治疗选自以下的B-细胞增殖性疾病的方法：慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、伯基特样白血病，或其两种或更多种的组合。
在第九方面，本申请公开了本申请公开的晶型A在制备治疗受试者中与不期望Btk活性相关的至少一种疾病的药物中的用途。
在第十方面，本申请公开了本申请公开的晶型A在制备治疗受试者中选自以下的疾病的药物中的用途：变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其两种或更多种的组合。
在第十一方面，本申请公开了本申请公开的晶型A在制备治疗受试者中选自以下的B-细胞增殖性疾病的药物中的用途：B-细胞恶性肿瘤或复发性/难治性B-细胞恶性肿瘤。在该方面的一些实施方案中，本申请公开了本申请公开的晶型A在制备治疗受试者中选自以下的B-细胞增殖性疾病的药物中的用途：慢性淋巴细胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、伯基特样白血病，或其两种或更多种的组合。
在第十二方面，本申请公开了化合物1的晶型A的制备方法，包括将化合物1 的无定形形式与以下溶剂体系混合，以形成澄清溶液；将该溶液保持在室温，或者伴随或不伴随搅拌加热一段时间，以使晶型A析出，其中所述溶剂体系为：
乙酸乙酯∶己烷＝1∶0.6-0.7体积比；
乙酸乙酯∶庚烷＝1∶0.6-0.7体积比；
乙酸乙酯∶环己烷＝1∶0.6-1.2体积比；
乙酸甲酯∶己烷＝1∶0.6-1.2体积比；
甲苯∶己烷＝1.0∶0.2-0.4体积比；
甲苯∶环己烷＝1.0∶0.1-0.2体积比；
乙酸甲酯∶环己烷＝0.6-0.8∶1.0体积比；
IPAC∶环己烷＝1.0∶0.2-1.0体积比；或
乙酸异丁酯∶环己烷＝1.0∶0.2-1.0体积比。
在一个实施方案中，化合物1的无定形形式的ee值大于90％。在另一实施方案中。化合物1的无定形形式的ee值为97％。
附图简述
图1示出晶型A的XRPD图。
图2示出晶型A的DSC曲线。
图3示出晶型A的TGA曲线。
图4示出晶型A的1H-NMR。
图5示出晶型A的13C-NMR。
图6示出结晶A的DVS图。
图7A示出化合物1的无定形形式的XRPD的图。
图7B示出化合物1的无定形形式的mDSC曲线，示出无定形形式的玻璃转化温度为79.7℃(中间点温度)。
图8示出BG-13的单晶的绝对结构。
图9图示说明BG-13的单晶的氢键。
图10示出BG-13的单晶的晶体堆积。
图11示出BG-13的单晶的XRPD图。
发明详述
本发明人出人意料地发现晶体形式的化合物1，即晶型A，仅能在特定的条件下获得，取决于起始物质的ee值和共溶剂的比例，等等。还通过以下方法实施多晶型物研究：缓慢蒸发、反溶剂添加、缓慢冷却、蒸发扩散和聚合物诱导的结晶。大部分实验不能得到晶型，这表明晶型A的获得不是简单直接的。
进一步表征结果揭示晶型A为熔点139.4±2℃(起始温度)的无水物。为了评价稳定性，晶型A的样品于80℃储存2天，25℃/60％RH储存多达24个月或40℃/75％RH条件多达6个月，并且以稳定性测试之前、期间和之后通过XRPD表征。结果显示对于上述所有时段没有观察到晶型变化，表明晶型A于80℃或储存于25℃/60％RH多达24个月并于40℃/75％RH条件多达6个月的物理稳定性好。
在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约14.8±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。
在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。
在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°和21.4±0.2°。
在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图包含具有独立选自以下2θ角度值的衍射峰：约12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、 20.7±0.2°和21.4±0.2°。
在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
在一些实施方案中，晶型A的X射线粉末衍射图总结在表1中。
表1晶型A的X射线衍射图
在一些优选的实施方案中，晶型A的熔点为139±2℃(起始温度)。
在一些优选的实施方案中，晶型A的DSC基本上与图2一致。
在一些优选的实施方案中，晶型A的TGA基本上与图3一致。
在一些实施方案中，晶型A是难吸湿的(slightly hygroscopic)。在一些实施方案中，晶型A是未溶剂化的。
在一些实施方案中，晶型A在于40℃和75％RH储存多达6个月后具有基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。在一些实施方案中，晶型A在于25℃和60％RH储存多达24个月后具有基本上相同的X射线粉末衍射(XRPD)图。
本申请还公开了化合物BG-13的晶型，其X射线粉末衍射图基本上与图11一致，
在一些实施方案中，BG-13的晶型为单晶，其晶胞尺寸(unit cell dimension)包括
α＝90.00°，β＝108.0460(10)°，γ＝90.00°。
本发明人从中间体BG-13的单晶X射线结构分析推断化合物1的绝对构型为S。
本申请还公开了化合物1和氘标记的化合物1的制备方法，诸如在方案1中描述的操作。化合物1经由本申请公开的晶型A的新合成方法和结晶/重结晶操作克服了许多与前述报道的方法相关的许多问题，诸如制备光学纯度＞98％的关键手性中间体，改善化合物1的纯度以达到说明书中的验收标准，控制化合物1中的杂质并提供相对于现有方法的许多优势。值得注意的是，本申请公开的方法尤其适于以高品质和高收率可重复地以商业规模制备化合物1。在备选方法中，方案1中的BG-9或其类似物能够被以低至出色的对映选择性不对称地还原(5％ee.至95％ee)。其他步骤的方法类似于方案1中所列的那些。
方案1：制备化合物1和氘标记的化合物1
本申请还公开了制备式Ia化合物的方法，包括在催化剂和/或还原剂的存在下不对称还原式I化合物以制备式Ia化合物，
其中R1为氢或者氨基保护基团。
在一些实施方案中，氨基保护基团包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯基乙酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、苯氧基乙酰基(POA)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2- 三氯乙氧基羰基、叔丁基氧基羰基(BOC)、2-碘乙氧基羰基、苄氧羰基(CBZ)、4-甲氧基苄基氧基羰基、(芴-9-基甲氧基)羰基(Fmoc)、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、苄基、甲基或4-甲氧基苄基。
在一些实施方案中，所述催化剂为中性催化剂体系或阳离子型催化剂体系。在一些优选的实施方案中，所述催化剂为铱催化剂体系，包括但不限于[Ir(COD)Cl]2/(R或 S)-MeO-Biphep、[Ir(COD)Cl]2/(R或S)-Binap、[Ir(COD)C1]2/(R或S)-Tol-Binap、 [Ir(COD)Cl]2/(R或S)-xyl-Binap、[Ir(COD)Cl]2/(S，S或R，R)-Diop、[Ir(COD)C1]2/(R或 S)-P-Phos、[Ir(COD)Cl]2/(R或S)-Tol-P-Phos、[Ir(COD)Cl]2/(R或S)-Xyl-P-Phos、 [Ir(COD)Cl]2/(R，R或S，S)-Me-DuPhos、[Ir(COD)Cl]2/(R或S)-SegPhos、[Ir(μ-Cl)(cod)]2/(R 或S)-Ship、[Ir(μ-Cl)(cod)]2/(R或S)-Siphos、[Ir(μ-Cl)(cod)]2/(R或S)-Siphos-PE、 [Ir(μ-Cl)(cod)]2/(R或S)-MonoPhos、[Ir(μ-Cl)(cod)]2/(R或S)-tol-SDP、[Ir(μ-Cl)(cod)]2/(S，S 或R，R)-Diop、[Ir(μ-Cl)(cod)]2/(S，R或R，S)-Josiphos、[Ir(μ-Cl)(cod)]2/(R或S)-Binap、 [Ir(μ-Cl)(cod)]2/(R或S)-MeO-Biphep、[Ir(μ-Cl)(cod)]2/(R或S)-Synphos或[Ir(μ-Cl)(cod)]2/(R 或S)-Difluorphosor[Ir(cod)2]+X-(X：例如BF4、NO3、OTf，PF6、SbF6和BarF)加如上所述的相关配体(Wen-Bo et al.，J.AM.CHEM.SOC.125，10536-10537 2003.Damien et al.，J. Org.Chem.77，4544-4556，2012.Milos et al.，Org.Process Res.Dev.16，1293-1300，2012.)；铑催化剂体系，包括但不限于[Rh(COD)2]BF4加如上所述的配体(Xiang-Ping et al.，Top Organomet Chem 36，313-354，2017)；或钌催化剂体系包括但不限于RuCl2(R或 S)-BINAP/(R或S)-DAIPEN、RuCl2(R或S)-BINAP/(R，R或S，S)-DPEN、RuCl2(S或 R)-BINAP(S，S或R，R)-DACH、RuCl2[(R或S)-Tol-BINAP][(S，S或R，R)-DPEN]、RuCl2(R，R 或S，S)-Me-DuPHOS/(R，R或S，S)-DPEN、RuCl2(R，R或S，S)-Et-DuPHOS/(R，R或S，S)-DPEN、 RuCl2(R，R或S，S)-Et-DuPHOS/(R，R或S，S)-DACH、RuCl2(S，S或R，R)-i-Pr-DuPHOS/(R，R 或S，S)-DPEN、RuCl2(R或S)-HexaPHEMP/(R，R或S，S)-DPEN、RuCl2(R或 S)-MeO-BIPHEP/(R，R或S，S)-DPEN(Christopher et al.，Adv.Synth.Catal.345，195-201，2003.Julian et al.，Adv.Synth.Catal.345，300-307，2003.)。
发现上述方法通过使用上述催化剂、尤其是中性或阳离子型铱催化剂体系产生了出色的高达95％ee的对映选择性。
本申请还公开了拆分式IIa化合物以制备式IIb化合物或改善式IIb化合物的手性纯度的方法，包括以手性酸处理外消旋的式IIa化合物，
其中R1为氢、甲基、苄基、4-甲氧基苄基或其他如上所述的常规氨基保护基团。
在一些实施方案中，手性酸包括但不限于L-苹果酸、D-苹果酸、L-扁桃酸、D- 扁桃酸、L-樟脑磺酸、D-樟脑磺酸、L-酒石酸、D-酒石酸、L-DBTA、D-DBTA、L-DTTA 或D-DTTA。
本申请还公开了拆分式Ic化合物以制备式Id化合物或改善式Id化合物的手性纯度的方法，包括以手性酸处理外消旋的式Ic化合物，
其中R1为氢、甲基、苄基、4-甲氧基苄基或其他如上所述的常规氨基保护基团。
在一些实施方案中，手性酸包括但不限于L-苹果酸、D-苹果酸、L-扁桃酸、D- 扁桃酸、L-樟脑磺酸、D-樟脑磺酸、L-酒石酸、D-酒石酸、L-DBTA、D-DBTA、L-DTTA 或D-DTTA。
本申请还公开了用于制备化合物1的式Ie化合物或其盐或者式If化合物或其盐，
此外，本申请还提供了晶型A的制备方法。本申请公开的晶型可通过从包含至少一种溶剂的合适溶剂体系中结晶本申请公开的化合物来制备，这可通过自发性析出(蒸发)、冷却和/或添加反溶剂(其中本申请公开的化合物具有相对较低的溶解度)以实现溶剂体系中的过饱和来实现。结晶还可通过使用或不使用适于结晶本申请公开的晶型的晶种来实现。
在一些实施方案中，晶型A的制备方法包括以下步骤：将(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)溶解在DCM中，交换为溶剂EA，从EA/MTBE中重结晶，得到目标晶型。
在一些实施方案中，晶型A的制备方法包括以下步骤：将化合物1溶解在EA中，添加己烷，得到目标晶型。
在一些实施方案中，晶型A的制备方法通过将反溶剂添加至固体化合物1或粗制晶型A在用于溶解该固体的溶剂中的溶液来实现，其中所述反溶剂包括但不限于H2O和正庚烷，并且用于溶解固体的溶剂包括但不限于丙酮、DMAc、EtOAc、DCM、甲苯和 2-MeTHF。
在一些实施方案中，晶型A的制备方法通过将化合物1或粗制晶型A在溶剂中的溶液添加至反溶剂，并允许足够的时间使得有机物蒸发从而与密封反应器中的溶液相互作用来实现，其中所述溶剂包括但不限于丙酮和EtOAc，并且所述反溶剂包括但不限于正庚烷。
本申请还公开了一种药物组合物，其包含治疗有效量的晶型A和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，药物组合物用于口服给予。在一些优选的实施方案中，药物组合物包含1wt％至99wt％的晶型A。在一些更优选的实施方案中，药物组合物包含 1wt％至70wt％的晶型A。在一些最优选的实施方案中，药物组合物包含10wt％至30wt％的晶型A。
本发明还提供了通过向受试者给予晶型A在受试者中治疗或预防与不期望Btk 活性相关的疾病的方法。
本发明还提供了通过向受试者给予晶型A在受试者中治疗或预防选自以下疾病的方法：变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其两种或更多种的组合。
本发明还提供了通过向受试者给予晶型A在受试者中治疗或预防B-细胞增殖性疾病的方法。
在一些实施方案中，所述B-细胞增殖性疾病为B-细胞恶性肿瘤，包括但不限于淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、弥散大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)、边缘区淋巴瘤(MZL)、毛细胞白血病(HCL)、伯基特样白血病(BL)。
在一些实施方案中，所述B-细胞增殖性疾病为复发性/难治性(R/R)B-细胞恶性肿瘤，包括但不限于R/R MCL、R/R CLL、R/R SLL、R/R WM。
本申请公开的晶型A可用于制备在受试者中治疗至少一种与不期望Btk活性相关的疾病的药物。
本申请公开的晶型A可用于制备在受试者中治疗选自以下的疾病的药物：变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其两种或更多种的组合。
本申请公开的晶型A可用于制备在受试者中治疗选自以下的B-细胞增殖性疾病的药物：B-细胞恶性肿瘤或复发性/难治性B-细胞恶性肿瘤。
最新的临床试验持续证实化合物1在未经治疗(TN)和复发性/难治性(R/R)B-细胞恶性肿瘤中(例如在WM中)耐受性良好，在可评价的42名患者群体中具有超过40％的非常好的部分响应(VGPR)率并且以12.3个月的平均随访时间在42名功效可评价患者中具有90％的总响应率(ORR)，并且在CLL/SLL中，在功效评价的10.5个月的平均随访时，总响应率高(94％)且治疗中断率非常低(3％)。
定义
除非在本文件中另外具体指定，否则本申请所使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
本申请包括权利要求使用的，单数形式的词语诸如“一”、“一种”和“所述”，包括它们对应的复数指代，除非上下文清楚地表明相反情况。因此，例如，提及“晶型”包括一个或多个这样不同的晶型并且提及“所述方法”包括提及本领域普通技术人员已知的等同步骤和方法，其可经改良或代替本申请所述的方法。
本申请公开的晶型为大致纯的结晶。本申请使用的术语“大致纯的”是指至少85wt％、优选至少95wt％、更优选至少99wt％的本申请公开的晶型A。
对于本申请公开的晶型，仅总结了主峰(即，最具有特征性的、显著的、独特的和/或可重复的峰)；其他峰可通过常规方法从衍射图谱获得。上述主峰可在误差界限的范围内重复(在最后给出的小数位±2，或者在所给值±0.2)。
本申请公开的“X射线粉末衍射图与图1基本上一致”是指示出如图1中主峰的X射线粉末衍射图，其中主峰是指那些相对强度大于10％、优选大于20％的峰，相对于图1中的最高峰(其相对强度标记为100％)而言。
在以下整个说明书和权利要求书中，除非上下文有其他要求，否则术语″包含″及变体诸如″含有″和″包括″，将会被理解为隐含包括所述整数或步骤或者整数或步骤的集合，但是不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的集合。当本申请使用时，术语″包含″可替换为术语″含有″，或有时在使用时可替换为术语″具有″。
本申请使用的术语“治疗有效量”是指在给予受试者治疗疾病或者疾病或病症的至少一种临床症状时，足以影响该疾病、病状或症状的治疗的化合物的量。“治疗有效量”可随化合物，疾病，病症，和/或疾病或病症的症状，疾病或病症的严重程度，和/或疾病或病症的症状，待治疗受试者的年龄，和/或待治疗受试者的重量而变化。在任何给定情况中的适当量对于本领域技术人员是显而易见的或者可通过常规实验确定。在联合疗法的情况中，“治疗有效量”是指有效治疗疾病、病症或病况的组合对象的总量。
包含本申请公开的化合物的药物组合物可经口服、吸入、直肠、肠胃外或局部给予有此需要的受试者。对于口服给予，药物组合物可为规则固体制剂诸如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊等，液体制剂诸如水或油悬浮液或其他液体制剂诸如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外给予，药物组合物可为溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉末等。优选地，药物组合物的制剂选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可为具有精确剂量的单个单元给予。此外，药物组合物可进一步包含额外的活性成分。
本申请公开的药物组合物的所有制剂都可通过制药领域的常规方法制备。例如，活性成份可与一种或多种赋形剂混合然后制备所需的制剂。“药学上可接受的赋形剂”是指适于所需药物制剂的常规药物载体，例如：稀释剂，媒介物诸如水、各种有机溶剂等，填充剂诸如淀粉、蔗糖等，粘合剂诸如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)；润湿剂诸如甘油；崩解剂诸如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂诸如季铵化合物；表面活性剂诸如十六醇；吸收载体诸如高岭土和皂粘土；润滑剂诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。此外，药物组合物进一步包含其他药学上可接受的赋形剂诸如分散剂(decentralized agent)、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香化合物、增甜剂和染料。
术语“疾病”是指任何病、不适、恙、症状或适应症，并且可与术语“病症”或“病况”互换使用。
缩写：
实施例
本发明进一步由说明本发明的以下实施例进行示例性说明，但是并不受其限制。
实施例1制备(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢
吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)及其晶型A
步骤1：合成BG-2
在氮气气氛下，于10℃向EA(5v)、HOBT(1.2当量)、EDCI(1.2当量)、4-苯氧基苯甲酸(BG-1，80Kg，1.0当量)和丙二腈(1.2当量)的溶液添加TEA(2.4当量)。然后混合物于室温搅拌直到反应完成。混合物然后离心且滤饼以EA洗涤。滤液以NaHCO3水溶液洗涤两次并以NH4Cl洗涤。有机相以1.5N H2SO4洗涤两次并搅拌。从甲醇和纯化水浓缩，析出。固体通过离心收集并经真空干燥。如此得到79.9Kg的BG-2。1H NMR(DMSO-d6) δ7.62(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46-7.38(m，2H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)， 6.94(d，J＝8.6Hz，2H)。
步骤2：合成BG-3
在氮气气氛下，于85℃将BG-2(79.9kg，1.0当量)在MeCN(5.0v)中的溶液添加至三甲氧基甲烷(12.0v)。搅拌所得混合物直到反应完成。取样用于HPLC分析。真空浓缩。残余物从i-PrOH和己烷中析出。混合物经离心，且滤饼以己烷洗涤并经真空干燥。如此得到71.7Kg的产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.52-7.45(m， 2H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22-7.06(m，4H)，3.93(s，3H)。
步骤3：合成BG-4
在氮气气氛下，于低于15℃向反应器中，向BG-3(71.6kg，1.0当量)在乙醇(2.5v)中的溶液滴加氢氧化肼(1.0当量)在乙醇(0.6v)中的溶液。将溶液加热至室温并搅拌直到反应完成。将水(4.0v)添加至反应器。溶液然后冷却至5℃，离心且滤饼以水(1.0v)洗涤。滤饼真空干燥。如此得到66.9Kg的产物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.11(br s，1H)，7.80(d，J ＝8.8Hz，2H)，7.46-7.39(m，2H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12-7.04(m，4H)，6.43(br s，2H)。
步骤4至6：合成BG-8
于低于15℃，向DCM(8.0v)、BG-5(80.0Kg，1.0当量)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.2当量)、HOBt(1.2当量)和EDCI(1.2当量)的混合物中滴加TEA(2.6当量)。混合物于室温搅拌直到反应完成，离心且滤饼以DCM(1.0v)洗涤两次。滤液以20％NH4Cl水溶液(3×4.0v)洗涤。滤液经真空浓缩得到粗产物BG-6，其不经进一步纯化用于后续步骤。残余物溶解在甲苯(5.0v)和THF(1.0v)中，冷却至10℃，于10℃滴加MeMgBr(1.4当量) 且然后于室温搅拌直到反应完成。溶液冷却至低于10℃。于低于10℃滴加饱和NH4Cl水溶液。混合物经离心、分离、过滤，且有机相以NaCl水溶液洗涤两次。有机相经浓缩得到粗产物，其不经进一步纯化用于后续步骤。在DMF(2.5v)和DMF-DMA(2.5v)中的残余物于110℃搅拌直到反应完成。反应混合物经冷却，浓缩且然后添加DCM。最终混合物以饱和NH4Cl水溶液洗涤。有机层经浓缩并通过添加己烷而析出。混合物经离心且收集滤饼。滤饼经真空干燥。如此得到82.2Kg的期望产物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.49(d，J＝ 12.6Hz，1H)，5.01(d，J＝12.6Hz，1H)，3.99-3.82(m，2H)，3.14-2.94(m，2H)，2.89-2.61(m， 6H)，2.49-2.37(m，1H)，1.66-1.56(m，2H)，1.39(s，9H)，1.39-1.20(m，2H)。
步骤7：合成BG-9
在氮气气氛下，将甲苯(8.0v)、AcOH(0.5v)、BG-8(1.2当量)和BG-4(66.9Kg 1.0当量)的混合物加热至95℃并搅拌直到反应完成。混合物经冷却，浓缩并从甲醇中析出。混合物经离心且滤饼以甲醇洗涤。滤饼经真空干燥。如此得到107.8Kg的产物。1H NMR (DMSO-d6)δ8.78(d，J＝4.6Hz，1H)，8.15-8.07(m，2H)，7.51-7.41(m，2H)，7.34(d，J＝4.6 Hz，1H)，7.27-7.19(m，3H)，7.17-7.10(m，2H)，4.24-4.02(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)， 3.12-3.82(m，2H)，2.15-2.04(m，2H)，1.76-1.60(m，2H)，1.43(s，9H)。
步骤8：合成BG-10
在N2下，向THF(10.0v)、BG-9(13.0Kg，1.0当量)和D-DBTA(1.0当量)的混合物添加Pd/C(10％w/w)，将氢气引入反应器且将氢气压力保持至1.8MPa。反应器缓慢地加热至40℃并搅拌直到反应完成。混合物然后经冷却，过滤，且滤饼以THF洗涤。滤液经收集并真空浓缩。添加DCM。残余物经NaHCO3水溶液洗涤，浓缩并从MTBE和己烷中析出，然后离心。收集滤饼并真空干燥，得到期望化合物(收率：94.8％和纯度：98.5％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.82-7.76(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.21-7.14(m， 1H)，7.12-7.03(m，4H)，4.09-3.91(m，3H)，3.30-3.22(m，2H)，2.82-2.55(m，2H)，2.18-1.99(m， 2H)，1.98-1.86(m，1H)，1.69-1.58(m，1H)，1.56-1.45(m，1H)，1.38(s，9H)，1.32-1.13(m，2H)。
步骤9：合成BG-11
在氮气气氛下，向BG-10(100.0Kg 1.0当量)在DCM(6.0v)中的溶液中滴加 HCl/EtOH(20.9％w/w，2.0v)。搅拌混合物直到反应完成。将MTBE(4.0v)添加至溶液，冷却。各滤饼通过离心收集并以己烷(2.0V)洗涤，然后滤饼在己烷(5v)中浆料化，并再次离心。滤饼以己烷(2.0V)洗涤并经真空干燥。如此得到85.2Kg的产物。1H-NMR (DMSO-d6)δ9.25-8.85(m，2H)，7.84-7.70(m，2H)，7.47-7.37(m，2H)，7.18(t，J＝7.4Hz， 1H)，7.12-7.03(m，4H)，5.73(br s，2H)，4.12-4.03(m，1H)，3.25-3.19(m，4H)，2.90-2.73(m， 2H)，2.28-2.12(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.99-1.86(m，1H)，1.84-1.52(m，4H)。
步骤10：合成BG-11A
BG-11(85.0Kg，1.0当量)在水(6.0v)和NaOH(3.0当量)中的混合物在室温搅拌直到反应完成。收集滤饼并在MTBE(6.0v)浆料化。混合物然后离心以收集滤饼。滤饼经真空干燥。如此得到71.3Kg产物。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.82-7.74(m，2H)，7.54-7.49(m， 1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.12-7.04(m，4H)，4.03-3.95(m，1H)，3.29-3.21(m， 2H)，3.00-2.87(m，2H)，2.46-2.31(m，2H)，2.11-1.83(m，3H)，1.58-1.12(m，4H)。
步骤11：合成BG-11B
在氮气气氛下，将乙醇/水/乙酸(7∶3∶1，46v)和BG-11A(30kg，1.0当量)在反应器中的混合物加热至70±5℃，然后伴随不小于65℃的温度滴加D-DBTA(1.20当量)在乙醇/ 水/乙酸(7∶3∶1，4v)中的溶液。所得溶液于60-65℃搅拌16小时，然后冷却至室温。通过离心收集固体并且以乙醇(2.0v)洗涤。滤饼在乙醇/水/AcOH(7∶3∶1，20v)的混合溶剂中于55℃浆料化16小时并冷却至室温。固体通过离心收集，并以乙醇(2.0v)洗涤。滤饼经真空干燥(收率：37.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ8.76(br s，2H)，7.99-7.89(m，4H)，7.83-7.75(m，2H)， 7.66-7.57(m，3H)，7.52-7.45(m，4H)，7.45-7.39(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，7.13-7.03(m，4H)，5.64(s，2H)，4.08-4.00(m，1H)，3.29-3.19(m，4H)，2.85-2.72(m，2H)，2.21-1.40(m，7H)。
步骤12：合成BG-11C
在氮气气氛下，于室温向二氯甲烷(15.0v)和20.0％KOH水溶液(3.0v)的混合物分批添加BG-11B(48.0kg，1.0当量)。反应完成后，有机层经收集并且水层以二氯甲烷(5.0 v)萃取。合并各有机层。于室温将浓HCl(0.36v)添加至上述有机层。搅拌所得混合物直到反应完成。固体通过离心收集并以二氯甲烷(1.0v)洗涤。收集的固体以MTBE(6.0v) 浆料化。固体通过离心收集并以MTBE(1.0v)洗涤，然后真空干燥。如此得到31.5Kg 的产物(收率：100％)。
步骤12：合成BG-11D(备选中间体)
将ACN(5.0v)、软水(10.0v)、KOH(5.0当量)添加至反应器并搅拌至少15min。将BG-11B(1.0当量)分份添加至反应器。搅拌混合物直到反应完成。滤饼通过离心收集，在ACN(1.0v)和软水(5.0v)中浆料化，并真空干燥得到产物。
步骤13：合成BG-12
在氮气气氛下，BG-11C(15.0Kg 1.0当量)在MsOH(2.5v)中的溶液于85℃搅拌直到反应完成。冷却至5℃后，将纯化水(4.0v)滴加至体系中并保持温度不超过35℃(温度增加明显)。所得溶液于30℃搅拌16小时，且然后以DCM(2×3.0v)洗涤。水相经收集。将 DCM(6.0v)添加至水相，混合物冷却至5℃。以20％NaOH水溶液将pH值调节至11～12(温度增加明显)，伴随搅拌，温度不超过30℃。分开并收集有机相。水相以DCM(3.0v)萃取。合并各有机层并浓缩。MTBE(4.0v)添加至该残余物。混合物然后经浓缩并从正庚烷中析出。固体通过离心收集并且在真空烘箱中干燥。由此得到12.55Kg产物(收率：94.9％)。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.52-7.46(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，7.12-7.03(m， 4H)，6.64(s，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.29-3.22(m，2H)，3.03-2.90(m，2H)，2.48-2.36(m，2H)， 2.03(dd，J＝13.9，5.6Hz，2H)，2.14-1.99(m，1H)，1.97-1.85(m，1H)，1.65-1.15(m，3H)。
步骤14：合成BG-13
在N2气氛下，将MeOH(13.5v)、纯化水(4.5v)和BG-12(8.5Kg，1.0当量)在反应器中的混合物加热至50℃。向混合物中滴加L-DBTA(0.7当量)在MeOH/纯化水(1.5v/0.5v) 中的溶液，同时将温度保持在50℃。添加后，混合物于50℃搅拌至少2小时，且然后冷却至室温并于室温搅拌至少16小时。滤饼通过离心收集并以MeOH(2.0v)洗涤。滤饼在真空烘箱中干燥。如此得到9.08Kg的产物(收率：74.8％，ee值＞98％)。
步骤15：合成(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢
吡唑并[15-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1)
在N2气氛下，将ACN(12.0v)、水(12.5v)、BG-13(8.0Kg，1.0当量)和NaHCO3(2.5 当量)添加至反应器。然后将混合物冷却至-5～0℃。向混合物中滴加丙烯酰氯(1.1当量)在MeCN(0.5v)中的溶液并搅拌直到反应完成。然后将EA(6.0v)添加至反应器中并搅拌。收集有机相。水层以EA(3.0v)进一步萃取。合并有机相并以盐水洗涤。收集有机层并浓缩。
残余物通过以3％w/w甲醇/DCM(21.0v)洗脱的硅胶(2wt)柱纯化。收集化合物1 溶液并真空浓缩。残余物从EA/MTBE(2.0v)中析出。滤饼通过离心收集为产物。
步骤15：合成(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢
吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(化合物1，备选方法)
CH3CN(10.0v)、纯化水(5.0v)、NaOH(1.5当量)和BG-13(1.0当量)的混合物经搅拌得到澄清溶液。EtOAc(6.0v)然后添加至反应中并分离。有机相经收集并以15％盐水(3.0v)洗涤。上述制备的有机相经浓缩并且将溶剂交换为CH3CN(剩余体积：NMT 5.0 v)。添加CH3CN(7.5v)和纯化水(12.5v)并冷却至15-20℃。将L-(+)-酒石酸(0.5当量)和 NaHCO3(2.5当量)添加至反应混合物。丙烯酰氯(1.1当量)在CH3CN(0.5v)中的溶液滴加至反应混合物中。反应完成后，将EtOAc(6.0v)添加至反应混合物并收集有机层。水相进一步以EA(3.0v)萃取。合并各有机层，以15％盐水(5.0v)洗涤并浓缩。溶剂交换为DCM (剩余体积：1.5-2.0v)并通过硅胶柱纯化(硅胶：100-200目，2.0w/w；洗脱剂：3％w/w MeOH/DCM(约50v)。收集的溶液经浓缩并交换为EtOAc(4.0v)。于50℃将MTBE(6.4v) 滴加至残余物。然后冷却混合物至5℃且离心收集滤饼。
步骤16：制备化合物1的晶型A
化合物1的上述滤饼溶解在7.0体积的DCM中，且然后交换为溶剂EA。从 EA/MTBE中重结晶后，离心收集滤饼，并真空干燥。如此得到4.44Kg产物(收率：70.2％)。
产物然后由在PANalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上产生的X射线粉末衍射(XRPD)图法表征，其中XRPD参数如下：X射线波长(Cu，kα，Kα1(
)：1.540598，Kα2(
)：1.544426；Kα2/Kα1强度比：0.50)；X射线管设置(45Kv，40mA)；发散狭缝(自动)；扫描模式(连续)；扫描范围(°2TH)(3°-40)；步长(°2TH)(0.0131)；扫描速度(°/min)(约10)。XRPD 结果发现所得到的产物为如图1所示的结晶。
如图2所示的差示扫描量热(DSC)曲线在来自TA Instruments的TA Q2000 DSC 上产生。所用DSC参数包括：温度(25℃-期望温度)；加热速率(10℃/min)；方法(ramp)；样品盘(铝，起褶)；冲洗气体(N2)。DSC结果显示139.4℃的明确熔点(起始温度)。
如图3所示的热重分析(TGA)曲线在来自TA Instruments的TA Q5000TGA上产生。所用TGA参数包括：温度(室温-期望温度)；加热速率(10℃/min)；方法(ramp)；样品盘(铂，开放)；冲洗气体(N2)。TGA结果显示为无水的，即使高达110℃也没有重量损失。
如图4所示的质子核磁共振(1H-NMR)在Bruker 400M NMR光谱仪上在DMSO-d6中收集。1H-NMR(DMSO-d6)δ7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46-7.38(m，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz， 1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85-6.72(m，1H)，6.67(s，1H)，6.07 (dd，J＝16.8，2.2Hz，1H)，5.64(dd，J＝10.4Hz，2.2Hz，1H)，4.55-4.38(m，1H)，4.17-3.94(m，2H)，3.33-3.22(m，2H)，3.08-2.88(m，1H)，2.67-2.51(m，1H)，2.36-2.15(m，1H)，2.12-1.82(m， 2H)，1.79-1.65(m，1H)，1.63-1.49(m，1H)，1.38-1.08(m，2H)。
如图5所示的碳核磁共振(13C-NMR)在Bruker 400M NMR光谱仪上在DMSO-d6中收集。化合物1的晶型A的13C-NMR光谱。
实施例2制备化合物1的晶型A
(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 甲酰胺(化合物1)通过在WO2014173289A中公开的方法制备，且进一步冻干得到化合物 1的无定形形式。将化合物1(200mg，ee值＞97％)在EA(8mL)中的溶液加热至50℃，于50℃向上述溶液中滴加己烷(8mL)。混合物冷却至室温且搅拌16小时，然后过滤得到110mg，为白色固体。所得到的固体由XRPD表征为晶型A。
实施例3制备化合物1的晶型A(反溶剂添加)
称重约15mg的样品(晶型A)至20-mL玻璃小瓶，接着添加0.4-1.2mL相应的溶剂(参见表2)以溶解所有的固体。混合物然后在800rpm的速度磁力搅拌从而在室温得到澄清溶液。接着，将相关的反溶剂(参见表2)添加至该溶液中诱导析出或直到反溶剂总量达到15.0mL。如果没有析出发生，然后转移溶液以减缓室温蒸发。所得固体由XRPD表征为晶型A。
表2反溶剂添加实验
| 实验ID | 溶剂 | 反溶剂 |
| 1 | 丙酮 | H<sub>2</sub>O |
| 2 | DMAc | H<sub>2</sub>O |
| 3 | EtOAc | 正庚烷 |
| 4 | DCM | 正庚烷 |
| 5 | 甲苯 | 正庚烷 |
| 6 | 2-MeTHF | 正庚烷 |
实施例4制备化合物1的晶型A(溶液蒸发扩散)
将约15mg的样品(晶型A)溶解在0.5-1.5mL的相应溶剂(丙酮或EtOAc)中以得到在3-mL小瓶中的澄清溶液。接着，将溶液置于含3mL的相关反溶剂(正庚烷)的20-mL 小瓶中。20-mL小瓶以盖密封并保持在室温，允许足够的时间使得有机蒸气与溶液相互作用。在11天结束时，转移澄清溶液在室温蒸发。所得固体由XRPD表征为晶型A。
实施例5化合物1的晶型A的稳定性测试和化合物1的纯度
(1)物理稳定性测试
化合物1的晶型A储存于80℃两天进行热稳定性测试，并且测试前后的XRPD 图显示没有晶型变化。
化合物1的晶型A的长期稳定性研究显示在于25℃/60％RH储存长达24个月(％面积：T0＝99.2％和T12＝99.2％)和于40℃/75％RH条件储存长达6个月(％面积：T0＝99.1％和T6＝99.4％)时没有显著的化学纯度变化。此外，在于25℃/60％RH储存长达24个月且于40℃/75％RH条件储存长达6个月时没有观察到晶型和光学纯度变化。
(2)吸湿测试
在图1中示出的动态蒸气吸附(DVS)曲线在SMS(Surface Measurement Systems)DVS Intrinsic上收集。所用DVS参数包括：温度(25℃)；dm/dt(0.002％/min)；最小dm/dt 稳定性持续时间(10min)；最大平衡时间(180min)；RH范围(0％RH至95％RH)；RH步长(10％RH，从0％RH至90％RH，5％RH，从90％RH至95％RH)。如图6所示，在80％RH 有非常轻微的质量增长，其为约0.8％的化合物1的晶型A。
(3)经由晶型A的结晶/重结晶以改善化合物1的纯度
经由晶型A的结晶/重结晶是改善化合物1纯度并控制化合物1中杂质的有效方式，从而达到说明书中的验收标准。参见表3中所示的实施例。
表3在经由晶型A结晶/重结晶后的纯度变化
| 条件 | 化合物1的纯度 |
| 硅胶色谱纯化后 | 98.5％面积 |
| 第一次重结晶后 | 99.3％面积 |
| 第二次重结晶后 | 99.5％面积 |
实施例6制备氘标记的(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺(氘标记的化合物1)
于0～5℃，向丙烯-2，3，3-d3酸(50mg，0.67mmol)和DMF(一滴)在DCM(20mL) 中的溶液中滴加草酰氯(1.6N，40.9mL，65.5mmol)，然后于室温搅拌2小时。混合物减压浓缩得到粗制的丙烯酰-d3氯。
于0～5℃，向(S)-2-(4-苯氧基苯基)-7-(哌啶-4-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 甲酰胺(从BG-13解离，参见步骤15，化合物1，备选方法；278mg，0.67mmol)在DCM(20 mL)和NaHCO3水溶液(10mL)中的溶液中滴加上述丙烯酰-d3氯在DCM(5mL)中的溶液并于室温搅拌2小时。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩并通过制备型 TLC纯化，得到55mg(17.5％)的(S)-7-(1-(丙烯酰基-d3)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酰胺，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO) δ7.50-7.44(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.17-7.10(m，1H)，7.09-6.99(m，4H)，6.64(s，1H)， 4.52-4.40(m，1H)，4.10-3.95(m，2H)，2.29-3.25(m，2H)，3.04-2.86(m，1H)，2.63-2.50(m，1H)， 2.32-2.13(m，1H)，2.06-1.81(m，2H)，1.75-1.45(m，2H)，1.35-1.08(m，2H).MS(ESI，m/e) [M+1]+475.2。
实施例7化合物1的多晶型物研究
(1)无定形形式的多晶型物研究-从化合物1的无定形形式制备晶型A
(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 甲酰胺(化合物1)通过在WO2014173289A公开的方法制备，并进一步冻干得到化合物1 的无定形形式。
对于表4a至4k、表5a至5e和表6中的各实验，称量约20mg的无定形形式的化合物1至玻璃小瓶中，接着添加相应的溶剂。如有需要，将混合物加热，以得到澄清溶液。然后将混合物保持在室温而不搅拌1-2天，以观察是否有固体从该澄清溶液中产生。通过偏振光显微镜检查来监测固体。
表4化合物1(ee值＝90％)为起始物质
表4a
表4b
表4c
表4d
表4e
表4f
表4g
表4h
表4i
表4j
表4k
Y＝是，且N＝否。
表5化合物1(ee值＝97％)作为起始物质
表5a
表5b
表5c
表5d
表5e
Y＝是，且N＝否。
表4a至4k和表5a至5e中的实验以相同规模进行(即，起始物质-无定形化合物 1的量为约20mg)。然而，起始物质的ee值似乎对在每个实验中要形成的固体的量具有显著的影响。如表4a至4k中从90％ee的无定形化合物1开始的实验所示，由此形成的固体是极少量的。表5a至5e中从97％ee的无定形化合物1开始的实验产生显著量的固体。此外，在表4a至4k中的实验中所得到的固体在从具有90％ee的起始物质结晶时显示低的ee值。表4a至4k中使用EA/己烷作为结晶体系的一个固体样品仅显示45％ee 值。
表5a的结果通过类似于实施例2的放大实验得到进一步证实，其证实了所得固体为期望的晶型(晶型A)。
如表4a至4k和表5a至5e所示，结晶固体的形成会根据具体的溶剂、各溶剂比例等变化。
表6中的结果进一步证实了结晶固体的形成取决于溶剂的具体比例。
表6
(2)晶型的多晶型物研究-从结晶形式制备晶型A
慢速蒸发
称重约15mg的样品(晶型A)至3-mL玻璃小瓶，接着添加相应的溶剂或溶剂混合物(参见表7)得到澄清的溶液。接着，小瓶以具有3～4个针孔的石蜡膜覆盖，并保持在室温以允许溶液缓慢地蒸发。分离固体进行XRPD分析。然而如表7所总结的，没有产生晶体形式。
表7慢速蒸发实验
| 实验ID | 溶剂(v/v) | 固体形式 |
| 1 | MeOH | 无定形 |
| 2 | EtOH | 无定形 |
| 3 | IPA | 无定形 |
| 4 | ACN | 无定形 |
| 5 | 丙酮 | 油状物 |
| 6 | EtOAc | 油状物 |
| 7 | THF | 油状物 |
| 8 | DCM | 无定形 |
| 9 | 甲苯 | 油状物 |
| 10 | 乙酸 | 油状物 |
| 11 | EtOH/H<sub>2</sub>O(4∶1) | 无定形 |
| 12 | 丙酮/H<sub>2</sub>O(4∶1) | 无定形 |
| 13 | THF/H<sub>2</sub>O(4∶1) | 无定形 |
| 14 | DCM/正庚烷(4∶1) | 无定形 |
| 15 | EtOH/正庚烷(4∶1) | 无定形 |
| 16 | EtOAc/正庚烷(6.5∶1) | 油状物 |
| 17 | ACN/MTBE(4∶1) | 油状物 |
反溶剂添加
称重约15mg的样品(晶型A)至20-mL玻璃小瓶，接着添加0.4-1.2mL相应的溶剂(参见表8)。混合物然后以800rpm的速度在室温磁力搅拌得到澄清的溶液。接着，将相关的反溶剂(参见表8)添加至溶液以诱导析出或直到反溶剂的总量达到15.0mL。如果没有发生析出，然后转移溶液于室温慢速蒸发。结果总结在表8中。
表8反溶剂添加实验
N/A：没有获得固体。
慢速冷却
在3-mL玻璃小瓶中，于室温，将约20mg的样品(晶型A)悬浮在1.0mL的相应的溶剂(参见表9)中。于50℃将悬浮液转移至浆料中，以800rpm的速度使用磁力搅拌。样品于50℃平衡2小时并使用0.45μm尼龙膜过滤。接着，将滤液缓慢地从50℃冷却至 5℃，速率为0.1℃/min。所得固体于5℃保持恒温，然后分离用于XRPD分析。如表9 中所总结，没有获得晶体形式。
表9慢速冷却实验
| 实验ID | 溶剂(v/v) | 固体形式 |
| 1 | IPA | N/A |
| 2 | MIBK | N/A |
| 3 | IPAc | N/A |
| 4 | 甲苯 | N/A |
| 5 | EtOH/H<sub>2</sub>O(1∶2) | 凝胶 |
| 6 | 丙酮/H<sub>2</sub>O(1∶2) | 凝胶 |
| 7 | EtOAc/正庚烷(1∶2) | 无定形 |
| 8 | CHCl<sub>3</sub>/正庚烷(1∶2) | N/A |
| 9 | THF/正庚烷(1：2) | 油状物* |
| 10 | ACN/MTBE(1∶2) | 油状物* |
N/A：没有获得固体。
*：转移澄清溶液于室温蒸发。
溶液蒸气扩散
在3-mL小瓶中将约15mg的样品(晶型A)溶解于0.5-1.5mL的相应溶剂(参见表 10)中，得到澄清溶液。接着将溶液置于具有3mL的相关反溶剂的20-mL小瓶中。该20-mL 小瓶以盖密封并保持在室温，允许足够的时间使有机蒸气与溶液接触。在11天结束时，转移澄清溶液于室温蒸发。所得固体由XRPD表征。结果总结在表10中。
表10溶液蒸气扩散实验
| 实验ID | 溶剂 | 反溶剂 | 固体形式 |
| 1 | EtOH | H<sub>2</sub>O | 无定形* |
| 2 | ACN | H<sub>2</sub>O | N/A |
| 3 | 丙酮 | H<sub>2</sub>O | 无定形* |
| 4 | THF | H<sub>2</sub>O | 无定形* |
| 5 | 乙酸 | H<sub>2</sub>O | 油状物 |
| 6 | EtOH | 正庚烷 | N/A |
| 7 | THF | 正庚烷 | 无定形* |
| 5 | DCM | 正庚烷 | 无定形* |
| 8 | DMAc | MTBE | N/A |
| 9 | IPA | MTBE | N/A |
| 10 | 1，4-二噁烷 | MTBE | N/A |
| 11 | 甲苯 | MTBE | N/A |
| 12 | NMP | MTBE | N/A |
N/A：没有获得固体。
*：经由慢速蒸发产生固体。
聚合物诱导的结晶实验
在3-mL小瓶中将约15mg的样品(晶型A)溶解于1.0mL的相应的溶剂(参见表 11)得到澄清的溶液。溶液然后使用0.45μm尼龙膜过滤。将约2mg的聚合物混合物添加至滤液中。混合物于室温搅拌以诱导析出。分离固体用于XRPD分析。如表11中所总结，没有获得晶体。
表11聚合物诱导的结晶实验
聚合物混合物A：聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚乙酸乙烯酯(PVAC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)(质量比为1∶1∶1∶1∶1∶1)
聚合物混合物B：聚己内酯(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)、藻酸钠(SA)和羟基乙基纤维素(HEC)(质量比1∶1∶1∶1∶1)。
实施例8化合物1的绝对构型的确定
制备BG-13单晶
六个单晶生长实验(参见表12)经由慢速冷却进行。BG-13的合适的单晶通过在MeOH/H2O(1∶1，v/v)中慢速冷却获得。晶体数据和结构精修列于表13中。
表12单晶生长实验
表13BG-13的单晶数据和结构精修
单晶的数据在具有CCD检测器的Bruker APEX DUO单晶衍射仪(Cu Kα，
173.15K)上产生。
BG-13证实为(2R，3R)-二苯甲酰基酒石酸(L-DBTA)盐且游离碱与L-DBTA的摩尔比为2∶1。L-DBTA中两个碳(C32和C32’)的构型均证实为R。游离碱中C6的构型经确定为S，如图8至图10所示。粉末X射线衍射图法也用来表征单晶的结构，如图11 所示。
化合物1的绝对构型
化合物1的绝对构型从中间体BG-13的单晶X射线结构分析推断为S。
实施例9 BG-11A的手性拆分
一般操作：在升高的温度，向化合物BG-11A在制备的溶剂体系中的溶液中添加手性酸。在该温度搅拌后，将其冷却至室温并于室温搅拌过夜。固体经过滤并以制备的溶剂体系洗涤。ee值由手性HPLC直接从其相关盐或其Boc-衍生物测试(参见表14)。其他手性酸或溶剂体系不给出ee值、低ee值或不给出期望的手性化合物。
表14 BG-11A的手性拆分
实施例10 BG-12A的手性拆分和手性纯度的改善
一般操作：在升高的温度，向化合物BG-12A在制备的溶剂体系中的溶液中添加手性酸。在该温度搅拌后，将其冷却至室温并于室温搅拌过夜。固体经过滤并以制备的溶剂体系洗涤。手性纯度由手性HPLC直接从其相关盐或游离碱测试(参见表15)。其他手性酸或溶剂体系不给出ee值、低ee值或不给出期望的手性化合物。
表15 BG-12A的手性拆分
所得L-DBTA盐(31g，85.6％ee)添加至THF/H2O(1/1，1034mL)，将悬浮液加热至70℃并搅拌直到所有固体溶解。然后添加517mL的水。然后溶液缓慢地冷却至40℃并添加晶种(10mg)。搅拌约2小时后，溶液缓慢地冷却至环境温度并搅拌2天。过滤，固体以THF/H2O＝1/1(20mL)洗涤并减压干燥，得到产物，为白色固体(22.5g，72％收率，＞98.5ee值)。
所获得的游离碱(6.02g，79.1％ee)溶解在(1g/15mL)EtOH/H2O(6/1，90mL)中，于78℃搅拌，使得所有起始物质都溶解。然后添加L-DBTA(2.84g，7.9mmol，0.55当量)在EtOH/H2O(6/1，7mL)中的溶液。快速形成固体，混合物在该温度搅拌1小时，然后移除加热体系。使混合物冷却至室温。过滤，固体以EtOH/H2O(6/1，10mL)洗涤。收集的固体在NaOH水溶液和DCM中转化为游离碱，得到产物(4.7g，收率：32.6％，93％ee)，为白色泡沫。
所获得的游离碱(70.0g，90.5％ee)在CH3CN/H2O(1/1，700mL)中的悬浮液加热至60℃，得到澄清的溶液。然后向上述溶液中添加L-DBTA(33g，0.55当量)。于60℃搅拌约2小时后，混合物缓慢地冷却至室温并搅拌过夜。过滤，固体以CH3CN/H2O(1/1，50mL) 洗涤，减压干燥，得到产物，为灰白色固体(80g，收率：80％ee值＞98％)。
实施例11功效测试
(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-3- 甲酰胺在下文中使用其晶型A进行测试。
测试1：激酶的抑制和选择性
方法：
(1)BTK激酶酶测定法
在基于时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)方法的测定中测试化合物1的晶型A对BTK激酶(aa2-659，Carna Biosciences)的抑制。测试在384孔低体积黑板在含有BTK 激酶、5μM ATP、2μM肽底物和0-10μM化合物的反应混合物中在含有50mM Tris pH7.4、 10mMMgCl2、2mM MnCl2、0.1mM EDTA、1mM DTT、0.005％Tween-20、20nM SEB 和0.01％ BSA的缓冲液中进行。激酶与化合物于室温温育60分钟且反应通过添加ATP 和肽底物引发。室温反应60分钟后，根据制造商说明书(CisBio Bioassays)添加等体积的终止/检测液。终止/检测液在含有50mM HEPES pH 7.0、800mM KF、20mM EDTA和 0.1％BSA的缓冲液中含有Eu3+穴状化合物-缀合的单克隆抗体(PT66)抗磷酸酪氨酸和 XL665-缀合的链霉亲和素。将各板密封并在室温温育1小时，且在PHERAstar FS板阅读器(BMG Labtech)上记录TR-FRET信号(在665nm发射对在620nm发射的荧光比例，在 337nm波长激发)。肽底物的磷酸化导致抗磷酸酪氨酸抗体结合至生物素化的肽底物，这将荧光供体(Eu3+穴状物)置于与受体(链霉亲和素-XL665)非常近的地方，由此导致高度的荧光共振能量从供体荧光团(在620nm)转移至受体荧光团(在665nm)。BTK激酶活性的抑制导致TR-FRET信号的降低。化合物1的IC50通过Graphpad Prism软件将数据拟合成四参数逻辑斯蒂方程(logistic equation)而得到。
(2)生化激酶选择性
晶型A的选择性在Reaction Biology Corp.公司在1μM针对一组342种激酶描绘曲线。晶型A对于329种激酶展现小于70％的抑制，且对于包括BTK的13种激酶展现大于70％的抑制。晶型A的IC50(参见表13)，包括ITK、TEC、JAK3和EGFR测定通过使用TR-FRET测定和对应的肽作为底物在百济神州(BeiGene)内部进行。
ITK的IC50确定：ITK测定的实验方案类似于BTK测定，除了进行以下改良：3 μM ATP和2μM TK底物用于该激酶反应中。
TEC的IC50确定：Tec测定的实验方案类似于BTK测试，除了进行以下改良： 1)280μMATP和2nM Poly-GT底物用于激酶反应中；2)反应缓冲液不含有SEB。
JAK3的IC50确定：JAK3测定的实验方案类似于BTK测试，除了进行以下改良： 1)3.4μM ATP和3μM肽底物(B-EE-15，生物素-EQEDEPEGDYFEWLE)用于激酶反应中； 2)反应缓冲液含有50mM Tris pH7.8、10mM MgCl2、5mM DTT、0.01％Triton X-100和 0.01％ BSA。
EGFR的IC50确定：EGFR测定的实验方案类似于BTK测试，除了进行以下改良： 1)20μM ATP、1.44μM TK底物-生物素(酪氨酸激酶的一种通用底物)和0-1000nM化合物(最终浓度为1％DMSO)用于激酶反应；2)反应缓冲液含有50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％Brij-35、2.5mM DTT和0.1％BSA；3)终止/检测液含有25mM HEPES pH7.5、400mM KF、50mM EDTA、0.01％Triton-X100和0.1％BSA。
结果：
晶型A对于BTK激酶的IC50为0.27nM。晶型A显示为强效的、特异性的和不可逆的BTK激酶抑制剂。就其选择性而言，当在1μM针对一组342种人激酶描绘曲线时，晶型A仅抑制13种其他激酶超过70％。
表16晶型A的酶抑制活性
注：BTK、EGFR、ITK、TEC和JAK3测试通过使用TR-FRET测定和相应的肽作为底物进行。在ATP 针对5种激酶的KM并且预温育1小时测量晶型A的IC50。HER4、BMX、TXK、BLK FGR、LCK、 FRK/PTK5测定Reaction Biology Corp.公司使用33P-ATP和滤膜结合测定进行。在1μMATP测量并且预温育1小时测量晶型A的IC50。
测试2：通过晶型A的BTKpY223细胞测定
方法：
BTKpY223细胞测定是基于HTRF的测定，意在定量确定在BTK Tyr223的磷酸化的内生水平。磷酸化的Tyr223对于BTK的完全活化是必要的。该测定在拉莫斯(Ramos) 细胞(CRL-1596，ATCC)中以BTKpY223测定试剂盒(63IDC000，Cisbio)中进行。
简单来说，拉莫斯细胞在含0.5％FBS的RPMI1640中血清饥饿2小时。饥饿后，细胞与晶型A一起温育以在不同浓度在CO2温育器中检测1小时。接种后，细胞以1mM 过钒酸盐(PV)或Na3VO4(OV)刺激20分钟。然后，细胞减速旋转并以1x裂解缓冲液于室温裂解10分钟(在试剂盒中提供4x裂解缓冲液)。温育期间，1x抗体混合物通过在检测缓冲液(试剂盒中提供)稀释抗-BTK-d2和抗-pBTK-K而制备。将2ul/孔的1x抗体混合物分配至OptiPlate-384测定板(6005620，Perkin Elmer)中。此后，将18μL的细胞裂解液转移至预载抗体溶液的测定板。温和地混合并简单旋转后，将板密封并于暗处在室温保持 18小时。荧光发射在两个不同的波长(665nm和620nm)在相容的HTRF阅读器 (PHERAstar FS，BMG)上测量。化合物1的效力基于在665nm和620nm的信号强度之间的比例的抑制来计算。IC50值以GraphPadPrism软件使用S形剂量-响应函数来计算。
结果：
晶型A在B细胞淋巴瘤细胞系拉莫斯细胞中在低至1.8±0.2nM(n＝3)的浓度抑制BTK的磷酸化。
测试3：晶型A对血液癌细胞系(Rec-1、Mino、JEKO-1和TMD-8)中肿瘤细胞增殖的作用
方法：
3种MCL细胞(Rec-1、Mino和JEKO-1)和1种ABC型弥散性大B细胞淋巴瘤细胞系(TMD8)用于该研究中。细胞系保养在补充以10％胎牛血清/FBS(Thermo Scientific)； 100单位/ml青霉素(Gibco)和0.1mg/ml链霉素(Gibco)的RPMI-1640中并保持于37℃在润湿化的5％CO2/空气中。细胞系从购买的原始细胞中放样30代以内的冷冻原种中得到恢复。
化合物在Rec-1、Mino、JEKO-1和TMD-8细胞中的生长抑制活性使用 CellTiter-Glo荧光细胞活力测定(Promega)确定。针对各细胞系优化96孔板的每孔接种的细胞数，以确保6天治疗期间的对数生长。细胞以10点稀释系列处理，一式三份。暴露于化合物6天后，添加体积等于各孔中细胞培养基的体积的CellTiter-Glo试剂。在定轨摇床上混合混合物2分钟以实现细胞裂解，接着室温温育10分钟以实现荧光信号的发展和稳定化，荧光信号对应于ATP的量且因此对应于代谢活性细胞的量。使用PHERAstar FS阅读器(BMG Labtech)测量荧光信号。细胞活力的IC50值以GraphPad Prism软件确定并且为3个独立测定的平均值。
结果：
化合物1的晶型A对3种MCL细胞系和1种ABC型弥散型大B-细胞淋巴瘤细胞系(TMD8)中的细胞增殖展现出特异性和强效抑制作用(表17)。
表17晶型A对血液肿瘤细胞增殖的抑制
| 细胞系 | 细胞类型 | 效力IC50(nM) | 标准偏差(nM) |
| Rec-1 | MCL | 0.36 | 0.03 |
| Mino | MCL | 3.8 | 1.8 |
| JEKO-1 | MCL | 20.0 | NA |
| TMD-8 | DLBCL(ABC) | 0.54 | 0.3 |
测试4：小鼠中晶型A的药物动力学研究
方法：
对于时间过程研究，将小鼠随机分成7组，每组4只小鼠。小鼠以单剂量的化合物1的晶型A治疗并且在给药后的不同时间点(30分钟，1、2、4、12、24小时)使用二氧化碳实施安乐死。对于剂量依赖性研究，将小鼠随机分成9组，每组4只小鼠。小鼠以不同剂量水平的化合物1的晶型A治疗并且在给药4小时后使用二氧化碳实施安乐死。治疗以10ml/kg体重的体积通过口服管饲(p.o.)给予。在给药前即时评估体重并相应地调节给药体积。
PK样品制备：对于时间过程研究，血样(每8小鼠50μL)于给药后15min在异氟烷/氧气麻醉下从眶后静脉窦进行收集(该组小鼠也用于24小时时间点)或在针对其他时间点的安乐死后心穿刺术进行收集。对于剂量依赖性研究，血样于给药后30min在异氟烷/ 氧气麻醉下从眶后静脉窦进行收集。血浆通过在3,000g离心10分钟收集并在-80℃保持冷冻直到分析。
PK分析：最大血浆浓度(Cmax)和达到Cmax(Tmax)的时间直接从血浆浓度对时间曲线获取。
结果：
晶型A在ICR小鼠中快速吸收并消除。
测试5：TMD-8异种移植模型中晶型A的功效研究
肿瘤移植方法：
动物以环磷酰胺(在盐水中制备，150mpk腹腔注射(i.p.))和双硫仑(在0.8％Tween 80/盐水中制备，125mpk口服管饲(p.o.)，每一剂环磷酰胺后1小时)预治疗2天，每天一次。然后在第二剂环磷酰胺后24小时向动物接种TMD-8细胞。移植当天，将细胞培养基替换为新鲜培养基。4小时后，移去培养基并且如上所述收集细胞。将细胞重新悬浮于冷的(4℃)PBS中且添加相同体积的基质胶(BD，Cat#356237)，得到最终浓度为2.5×107个细胞/ml。接种前，将重悬的细胞置于冰上。细胞接种前，用75％乙醇清洁每个小鼠的右侧腋下区域。经由26号针头在右前胁腹向每只动物皮下注射在200μl细胞悬浮液中的 5×106个细胞。
对于体内功效研究，从细胞接种后第3天开始，将动物随机分成期望数量的组，每组10只小鼠。小鼠一天两次(BID)以媒介物(0.5％羧甲基纤维素(CMC)+0.2％Tween 80) 和不同剂量水平的化合物1的晶型A治疗39天。治疗通过以10ml/kg体重的容量口服管饲(p.o.)。在给药前即时评估体重并且相应地调整给药体积。每周两次在两个维度上使用卡尺测量肿瘤体积(在该研究中从接种后第11天可测量)。使用下式计算肿瘤体积：V＝ 0.5×(a×b2)，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。使用斯氏T-检验(student T-test)进行统计学分析。P＜0.05被认为是统计学上显著的。在整个研究持续期间一个人负责肿瘤测量。还每周两次记录体重。在研究的持续期间还每天监控小鼠毒性的临床指征。
结果：
晶型A的体内功效在NOD/SCID小鼠中皮下生长的TMD-8DLBCL异种移植物中进行检查。在每日两次(BID)在不同的剂量水平以良好耐受方式每日口服给予之后，化合物1的晶型A诱导剂量依赖性抗肿瘤作用。在最低剂量测试的化合物1的晶型A已经显示强的抗肿瘤活性。在整个研究中所有治疗组对动物体重没有显著影响。
测试6：***性REC-1异种移植物模型中晶型A的功效研究
肿瘤移植方法：
动物以环磷酰胺(在盐水中制备，150mpk腹腔注射)和双硫仑(在0.8％TW-80于盐水中制备，125mpk口服管饲，每一剂环磷酰胺后1小时)预治疗2天，每天一次。然后在第二剂环磷酰胺后24小时向动物接种REC-1细胞。移植当天，将细胞培养基替换为新鲜培养基。4小时后，移去培养基并且如上所述收集细胞。将细胞重新悬浮于冷的(4℃) PBS中得到最终浓度为1×108个细胞/ml。移植前，将重悬的细胞置于冰上。经由尾静脉向每只动物注射在100μl的细胞悬浮液中的1×107个细胞。
对于体内功效研究，从细胞接种后第8天开始，将动物随机分成期望数量的组，每组10只小鼠。小鼠一天两次(BID)以媒介物(0.5％羧甲基纤维素(CMC)+0.2％Tween 80)、不同剂量水平的化合物1的晶型A治疗71天。所有剂量在接种后第78天停止。治疗通过以10ml/kg体重的容量口服管饲(p.o.)。在给药前即时评估体重并且相应地调整给药体积。每周两次记录体重(从第33天起变为每周三次)。在研究持续期间还每天观察小鼠的疾病的临床指征。研究结束时全部存活。在严重毒性作用诸如运动丧失的情况下，对小鼠实施安乐死并评定为死亡。
对于数据分析：通过Kaplan-Meier方法进行存活分析。存活时间定义为从肿瘤细胞接种日到动物死亡或被实施安乐死的时间。对于各组，计算平均存活时间(MST)、具有95％置信区间的存活时间的范围(RST)和寿命的增加(ILS)。平均存活定义为当50％的小鼠已经死亡时的时间。ILS使用下式计算：
％ILS＝(MST-MST(媒介物))/MST(媒介物)X100
使用Gehan-Breslow-Wilcoxon监测在各组之间进行统计学分析。P＜0.05被认为是统计学上显著的。
结果：
化合物1的晶型A显示出针对NOD/SCID小鼠中***性REC-1MCL嫁接物的剂量依赖性抗肿瘤活性。化合物1的晶型A在该异种移植模型中是显著有效的。
测试7：晶型A的毒理学
实施综合的非临床毒性研究项目，包括在大鼠和犬中的28天GLP研究和一些探究性研究来评价化合物1的晶型A在不同剂量的临床前安全性。这些研究考虑到对于抗癌药物的临床前开发可获得的管理指导。在这些研究中，化合物1展示出有利的毒理学和安全性药理学特性。在整个研究中，在任何剂量水平上没有发生测试项目相关的死亡。
在整个研究中，在临床化学或凝结(coagulation)中没有记录毒理学上显著的变化。在恢复期后没有记录这些变化。
测试8：晶型A的药物动力学
经充分验证的LC-MS/MS方法可很好地用于Sprague-Dawley大鼠和小猎犬中在单剂量给予和多剂量给予后化合物1的晶型A的药物动力学(PK)研究。
化合物1的晶型A在大鼠中具有良好的口服生物利用度。它在大鼠中很快被吸收并展现出高的血浆清除率(CL)。在雌性大鼠中，动力学相对于剂量范围上是线性的。雄性大鼠的线性度不足够好。在雄性和雌性大鼠中，在多次口服给药后没有统计学上显著累计化合物1。化合物1的晶型A在剂量范围上展现适度的清除率(CL)、相当好的生物利用度(F％)、相对于剂量范围的线性PK，且在犬中多次口服给药后没有化合物1的积累。
测试9：晶型A的ADME
化合物1广泛分布至各种组织，但在脑组织中低，表明该药物不容易穿过血脑屏障。
在人肝微粒体中确定化合物1的晶型A对于7种主要药物代谢CYP同工酶 (CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A)的IC50值并且还评价了化合物1对主要CYP同工酶上的时间依赖抑制潜能。对于CYP2C8(IC50＝4.03 μM)、CYP2C9(IC50＝5.69μM)和CYP2C19(IC50＝7.58μM)显示弱抑制，但是对于其他 CYP同工酶抑制较低。化合物1对于这7种主要的人CYP上不太可能是时间依赖性CYP 抑制剂。CYP3A是人肝微粒体中负责代谢的主要CYP同工型。
实施例12临床试验研究
(1)在患有晚期B细胞恶性肿瘤的患者中化合物1的正在进行的1期监床试验结果
化合物1的首先在人中(first-in-human)的多中心、开放标签的1期试验在澳大利亚和新西兰进行，并由两个部分——涉及25位患者的剂量递增阶段和剂量扩张阶段构成，其中我们计划招募总计100位患者。招募总计39位患者，包括来自最初递增增加部分的全部25位患者和来自正在进行的剂量扩张部分的14位患者。基于化合物1在剂量扩张阶段中的药物动力学、药效学、安全性和功效。在正在进行的剂量扩张试验中进一步探索320mg每天一次(QD)和160mg每天两次(BID)。
2015年10月19日，数据分析的截止日期，已经观察到29个客观响应，包括3 个完全响应(CR)、1个非常好的部分响应(VGPR)和25个部分响应(PR)。组织学的响应总结在表18中。39位患者中的31位仍然进行研究治疗，没有进展，包括到目前为止所有实现客观响应的患者。
表18患者的组织学响应
1包括五位在最新评估中具有淋巴球增多的患者；2包括一位具有VGPR的患者
注：CR＝完全响应；PR＝部分响应；SD＝病情稳定(stable disease)；PD＝进行性疾病；ORR＝客观响应率
8位患者中止使用化合物1，包括6位由于疾病发展且2位由于与他们潜在的恶性肿瘤相关的不良事件。3位患者在研究期间由于疾病进展或疾病进展的并发症的原因而死亡。没有药物相关的严重不良事件(SAE)。不良事件的绝大多数，不管与治疗的关系，在严重性上为1级或2级且不是治疗限制性的。在≥3级AE的19位中，4位由研究者评估为可能为药物相关的-所有的均为自限性中性粒细胞减少，不需要治疗中止。有一例大出血，定义为3级或更高级出血事件或者任何等级的颅内出血事件：在具有GI道的淋巴瘤参与的套细胞淋巴瘤患者中的GI出血；该出血事件在停药(drug hold)期间发生，并且在重新开始化合物1治疗后快速解决，并且因此不被认为是药物相关的。6位患者具有心房纤颤/颤振(AF)的基线史，并且没有报道恶化或新的AF事件。
(2)在患瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(WM)的患者中化合物1的正在进行的1期临床
试验结果
化合物1在B细胞恶性肿瘤中的多中心、开放标签的1期试验在澳大利亚、新西兰、韩国和美国进行，且在由包括治疗未经治疗和复发性/难治性的瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(R/R WM)的疾病特异性队列中由剂量递增阶段和剂量扩张阶段构成。试验的剂量递增阶段测试范围在40mg至320mg的每日总剂量，且进行中的剂量扩张部分为160mg 每天两次(BID)或320mg每天一次(QD)的测试剂量。在2017年3月31日，48位患者登记参加研究。根据经修正的第六届WM国际研讨会(IWWM)标准确定响应。
到目前为止，化合物1显示对于化合物1相关的毒性耐受良好，没有停止。不良事件(AE)在严重性和自限性中一般是轻度的。在48位患者中可评价为安全的任何归因的最频发的AE(＞10％)为瘀点/紫癜/挫伤(35％)、上呼吸道感染(31％)、便秘(25％)、腹泻(19％)、鼻出血(19％)、恶心(17％)、咳嗽(15％)、贫血(15％)、头疼(15％)、中性粒细胞减少(13％)和皮疹(13％)，其中所有在严重性均在1级或2级，除了3级或4级的贫血和中性粒细胞减少(各为8％)以及3级或4级的腹泻和头疼(各为2％)。5例严重的AE被评估为可能与化合物1相关；这些包括胸腔积血、心房纤颤、结肠炎、发热性中性粒细胞减少和头疼各1例。在受到特别关注的AE中，总计有3例心房纤颤(均为1级或2级)和1例严重的出血(胸腔积血)，定义为3级或更高级的出血或任何等级的中央神经***出血。3个事件导致治疗中止：支气管扩张、***腺癌和幽门腺癌各1例。
在数据截止时，42位患者可用于响应的评价。不可评价功效的患者包括2位随访时间小于12周的患者，3位基线IgM＜500mg/dl的患者和1位由于冷沉蛋白基线IgM不精确的患者。在12.3个月(4.4-30.5个月)的中值随访时，ORR为90％(38/42位患者)且主要响应率为76％(32/42位患者)，其中在43％(18/42)的患者具有VGPR且在33％(14/42) 的患者中具有部分响应。
(3)在患慢性淋巴细胞性白血病和小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)的患者中化合
物1的正在进行的1期临床试验结果
化合物1在患有B细胞恶性肿瘤的患者中的多中心、开放标签的1期试验在澳大利亚、新西兰、韩国和美国进行，且在由包括治疗未经治疗(TN)和复发性/难治性(R/R) CLL/SLL的疾病特异性队列中由剂量递增阶段和剂量扩张阶段构成。试验的剂量递增阶段测试范围在40mg至320mg的每日总剂量，且进行中的剂量扩张部分为160mg每天两次(BID)或320mg每天一次(QD)的测试剂量。在2017年3月31日，69位患有CLL或 SLL的患者(18TN，51R/R)登记参加研究。
化合物1显示为在CLL/SLL中耐受良好。任何归因的大多数频发不良事件(AE) (≥10％)为瘀点/紫癜/挫伤(46％)、疲劳(29％)、上呼吸道感染(28％)、咳嗽(23％)、腹泻(22％)、头疼(19％)、血尿(15％)、恶心(13％)、皮疹(13％)、关节痛(12％)、肌肉痉挛(12％)和***(12％)；所有这些事件为1级或2级，除了1例3级紫癜(皮下出血)，其为仅有的主要出血事件。另外的受关注的不良事件包括2级腹泻和2级心房纤颤各1例。总计18例严重AE(SAE)发生在13位患者中，其中在不止1位患者中没有SAE发生。仅1位患者由于AE，即2级胸腔积液而中止治疗。
在数据截止时，66位患者(16TN和50R/R)具有超过12周的随访并可评价其功效，并且3位另外的患者具有小于12周的随访。在10.5个月(2.2-26.8个月)的中值随访时，总响应率(ORR)为94％(62/66)，其中在3％(2/66)的患者中完全响应(CR)，在82％ (54/66)的患者中部分响应(PR)且在9％(6/66)的患者中具有淋巴细胞增多的PR(PR-Ls)。在5％t3/66)的患者中观察到病情稳定(SD)。具有胸腔积液的患者在第12周前中止治疗且不可用于响应的评价。有1例霍奇金转化。在TN CLL/SLL中，在7.6个月(3.7-11.6个月) 的中值随访时间，ORR为100％(16/16)，其中在6％(1/16)的患者中CR，在81％(13/16) 的患者中PR且在13％(2/16)的患者中PR-L。在R/R CLL/SLL中，在14.0个月(2.2-26.8 个月)的中值随访时间，ORR为92％(46/50)，其中在2％(1/50)的患者中CR，在82％(41/50) 的患者中PR且在8％(4/50)的患者中PR-L。在6％(3/50)患者中观察到病情稳定。
Claims (30)
1.化合物1的晶型，
化合物1，
其中所述晶型为无水物，并且
所述晶型的特征为X射线粉末衍射图包含具有以下2θ角度值的衍射峰：12.2±0.2°、12.9±0.2°、14.8±0.2°、15.6±0.2°、16.4±0.2°、17.7±0.2°、18.5±0.2°、20.7±0.2°和21.4±0.2°。
2.权利要求1的晶型，其中所述晶型具有基本上与图1一致的X射线粉末衍射图。
3.权利要求1或2的晶型，其中所述晶型的特征为熔点是139±2℃。
4.权利要求1或2的晶型，其中所述晶型的特征为具有基本上与图2一致的DSC。
5.权利要求1或2的晶型，其中所述晶型的特征为具有基本上与图3一致的TGA。
6.权利要求1或2的晶型，其中所述晶型的特征为纯度>85%。
7.权利要求1或2的晶型，其中所述晶型的特征为纯度>95%。
8.权利要求1或2的晶型，其中所述晶型的特征为纯度>99%。
9.制备权利要求1-8中任一项的晶型的方法，包括以下步骤：将化合物1溶解在DCM中，交换为溶剂EA，从EA/MTBE中重结晶，获得目标晶型。
10.制备权利要求1-8中任一项的晶型的方法，包括以下步骤：将化合物1溶解在EA中，添加己烷，获得目标晶型。
11.制备权利要求1-8中任一项的晶型的方法，包括以下步骤：将化合物1溶解在有机溶剂中，添加H2O，获得目标晶型，其中所述有机溶剂选自丙酮或DMAc。
12.制备权利要求1-8中任一项的晶型的方法，包括以下步骤：将权利要求1-8的晶型溶解在有机溶剂中，添加H2O，获得目标晶型，其中所述有机溶剂选自丙酮或DMAc。
13.制备权利要求1-8中任一项的晶型的方法，包括以下步骤：将化合物1溶解在有机溶剂中，添加正庚烷，或目标晶型，其中所述有机溶剂选自EtOAc、DCM、甲苯或2-MeTHF。
14.制备权利要求1-8中任一项的晶型的方法，包括以下步骤：将权利要求1-8的晶型溶解在有机溶剂中，添加正庚烷，获得目标晶型，其中所述有机溶剂选自EtOAc、DCM、甲苯或2-MeTHF。
15.制备权利要求1-8中任一项的晶型的方法，包括以下步骤：将化合物1溶解在丙酮或EtOAc获得溶液，将溶液置于正庚烷中，于室温蒸发，获得目标晶型。
16.制备权利要求1-8中任一项的晶型的方法，包括以下步骤：将权利要求1-8的晶型溶解在丙酮或EtOAc中得到溶液，将溶液置于正庚烷中，于室温蒸发，获得目标晶型。
17.权利要求9-16中任一项的方法，其中权利要求1-8的晶型的ee值大于90%。
18.权利要求9-16中任一项的方法，其中权利要求1-8的晶型的ee值大于97%。
19.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-8中任一项的晶型和药学上可接受的赋形剂。
20.权利要求19的药物组合物，其中所述药物组合物以口服给予使用。
21.权利要求19或20的药物组合物，其中所述组合物含有1 wt%-99 wt%的权利要求1-8中任一项的晶型。
22.权利要求19的药物组合物，其中所述组合物含有1 wt%-70 wt%的权利要求1-8中任一项的晶型。
23.权利要求19的药物组合物，其中所述组合物含有10 wt%-30 wt%的权利要求1-8中任一项的晶型。
24.权利要求1-8中任一项的晶型在制备用于治疗与不期望Btk活性相关的疾病的药物中的用途。
25.权利要求1-8中任一项的晶型在制备用于治疗选自以下的疾病的药物中的用途：变应性疾病、自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症或其两种或更多种的组合。
26.权利要求1-8中任一项的晶型在制备用于治疗B-细胞增殖性疾病的药物中的用途。
27.权利要求26的用途，其中所述B-细胞增殖性疾病为B-细胞恶性肿瘤，选自弥散性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、边缘区淋巴瘤、毛细胞白血病、伯基特样白血病，或其两种或更多种的组合。
28.权利要求26的用途，其中所述B-细胞增殖性疾病为淋巴瘤。
29.权利要求26的用途，其中所述B-细胞增殖性疾病为非霍奇金淋巴瘤。
30.权利要求26的用途，其中所述B-细胞增殖性疾病为复发性/难治性B-细胞恶性肿瘤，选自复发性/难治性套细胞淋巴瘤、复发性/难治性慢性淋巴细胞性白血病、复发性/难治性小淋巴细胞性淋巴瘤、复发性/难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症，或其两种或更多种的组合。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310119012.5A CN116478166A (zh) | 2016-08-16 | 2017-08-15 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
| CN202310094009.2A CN116478165A (zh) | 2016-08-16 | 2017-08-15 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2016095510 | 2016-08-16 | ||
| CNPCT/CN2016/095510 | 2016-08-16 | ||
| PCT/IB2017/054955 WO2018033853A2 (en) | 2016-08-16 | 2017-08-15 | Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310094009.2A Division CN116478165A (zh) | 2016-08-16 | 2017-08-15 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
| CN202310119012.5A Division CN116478166A (zh) | 2016-08-16 | 2017-08-15 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109563099A CN109563099A (zh) | 2019-04-02 |
| CN109563099B true CN109563099B (zh) | 2023-02-03 |
Family
ID=61197220
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310119012.5A Pending CN116478166A (zh) | 2016-08-16 | 2017-08-15 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
| CN201780049930.8A Active CN109563099B (zh) | 2016-08-16 | 2017-08-15 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
| CN202310094009.2A Pending CN116478165A (zh) | 2016-08-16 | 2017-08-15 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310119012.5A Pending CN116478166A (zh) | 2016-08-16 | 2017-08-15 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310094009.2A Pending CN116478165A (zh) | 2016-08-16 | 2017-08-15 | 一种化合物的晶型、其制备和用途 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (10) | US10927117B2 (zh) |
| EP (2) | EP3500575A4 (zh) |
| JP (3) | JP7402685B2 (zh) |
| KR (2) | KR20230162137A (zh) |
| CN (3) | CN116478166A (zh) |
| AU (3) | AU2017314178B2 (zh) |
| BR (1) | BR112019003205A8 (zh) |
| CA (1) | CA3033827A1 (zh) |
| EA (1) | EA201990519A1 (zh) |
| IL (2) | IL293319A (zh) |
| MX (1) | MX2019001900A (zh) |
| NZ (1) | NZ751418A (zh) |
| SG (1) | SG11201901141WA (zh) |
| TW (2) | TW202233628A (zh) |
| WO (1) | WO2018033853A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201900919B (zh) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT2989106T (pt) | 2013-04-25 | 2017-03-15 | Beigene Ltd | Compostos heterocíclicos fundidos como inibidores da proteína quinase |
| PL3702373T3 (pl) | 2013-09-13 | 2022-12-05 | Beigene Switzerland Gmbh | Przeciwciała anty-PD1 i ich zastosowanie jako środki terapeutyczne i diagnostyczne |
| KR102003754B1 (ko) | 2014-07-03 | 2019-07-25 | 베이진 엘티디 | Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단 |
| WO2018007885A1 (en) | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Beigene, Ltd. | COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER |
| KR20230162137A (ko) | 2016-08-16 | 2023-11-28 | 베이진 스위찰랜드 게엠베하 | (s)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조 및 그 용도 |
| TWI739887B (zh) | 2016-08-19 | 2021-09-21 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 使用包含btk抑制劑的組合產品治療癌症 |
| EP3573989A4 (en) | 2017-01-25 | 2020-11-18 | Beigene, Ltd. | CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF |
| CA3066518A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
| WO2019034009A1 (en) | 2017-08-12 | 2019-02-21 | Beigene, Ltd. | BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY |
| US11786529B2 (en) | 2017-11-29 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors |
| CN111675711A (zh) * | 2019-03-11 | 2020-09-18 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | Btk抑制剂化合物的单晶及其制备方法 |
| CN111909152B (zh) * | 2019-05-08 | 2023-12-15 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | Btk抑制剂及其中间体的制备方法 |
| JP2022534650A (ja) | 2019-05-31 | 2022-08-03 | 海思科医▲薬▼有限公司 | Ｂｔｋ阻害薬環誘導体、その調製方法及びその医薬品適用 |
| WO2020249002A1 (zh) * | 2019-06-10 | 2020-12-17 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 口服胶囊剂及其制备方法 |
| CN112057432A (zh) * | 2019-06-10 | 2020-12-11 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | 口服胶囊剂及其制备方法 |
| CN112057427A (zh) * | 2019-06-10 | 2020-12-11 | 百济神州(苏州)生物科技有限公司 | 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法 |
| JP2022538214A (ja) * | 2019-06-10 | 2022-09-01 | ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を含む経口固体錠剤及びその調製方法 |
| CN110563733A (zh) * | 2019-09-12 | 2019-12-13 | 安帝康（无锡）生物科技有限公司 | 作为选择性btk抑制剂的咪唑并吡嗪类化合物 |
| EP4069689A4 (en) * | 2019-12-04 | 2023-12-20 | Henan Zhiwei Biomedicine Co., Ltd. | SUBSTITUTED IMIDAZOLECARBOXAMIDE AS BRUTON TYROSINKINASE INHIBITORS |
| CN110922409A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-03-27 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 制备btk抑制剂泽布替尼的方法 |
| CN110845504A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-02-28 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 合成赞布替尼的新方法 |
| CN110938077B (zh) * | 2019-12-25 | 2021-04-27 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 合成Avapritinib的方法 |
| EP4110331A4 (en) * | 2020-02-27 | 2023-10-04 | BeiGene Switzerland GmbH | METHODS OF TREATING DLBCL USING BTK INHIBITORS AND THEIR COMBINATIONS |
| WO2021259732A1 (en) | 2020-06-24 | 2021-12-30 | Sandoz Ag | Multi-component compounds comprising zanubrutinib and a benzoic acid derivative |
| EP4180432A1 (en) | 2020-07-07 | 2023-05-17 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having btk kinase degrading activity, and preparation method and pharmaceutical use therefor |
| WO2022101939A1 (en) * | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | Novel process for the preparation of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide or its salts thereof |
| JP2023550416A (ja) * | 2020-11-20 | 2023-12-01 | ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー | Ｂｔｋ阻害剤を用いて全身性エリテマトーデスを治療する方法 |
| WO2022125862A1 (en) | 2020-12-11 | 2022-06-16 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Processes for the preparation of zanubrutinib and intermediates thereof |
| WO2022140246A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | Hangzhou Jijing Pharmaceutical Technology Limited | Methods and compounds for targeted autophagy |
| WO2023014817A1 (en) | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating lymphomas with a cdk7 inhibitor in combination with a btk inhibitor |
| IT202100025997A1 (it) | 2021-10-11 | 2023-04-11 | Olon Spa | Processo per la preparazione di zanubrutinib |
| WO2023218389A1 (en) * | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Olon S.P.A. | Process for preparing zanubrutinib in amorphous form |
| CN117430610A (zh) * | 2023-10-11 | 2024-01-23 | 宁夏医科大学 | 一种氘代稠合杂环化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (116)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE792533A (fr) | 1971-12-09 | 1973-06-08 | Int Chem & Nuclear Corp | Nouvelles pyrazolo (1,5a) pyrimidines et leur procede de preparation |
| JP2778921B2 (ja) | 1994-11-18 | 1998-07-23 | 三共株式会社 | イミダゾピラゾール誘導体 |
| DE60011100T2 (de) | 1999-08-27 | 2005-06-16 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Als cox-hemmer verwendbare sulfonylphenylpyrazol-verbindungen |
| SK3812002A3 (en) * | 1999-09-17 | 2003-09-11 | Abbott Gmbh & Co Kg | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
| US7041298B2 (en) | 2000-09-08 | 2006-05-09 | California Institute Of Technology | Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical |
| US20020094989A1 (en) * | 2000-10-11 | 2002-07-18 | Hale Jeffrey J. | Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity |
| PT1347971E (pt) | 2000-12-21 | 2006-06-30 | Bristol Myers Squibb Co | Inibidores tiazolilicos de tirosina-cinases da familia tec |
| BR0207957A (pt) | 2001-03-09 | 2004-02-25 | Pfizer Prod Inc | Compostos antiinflamatórios de benzimidazol |
| JPWO2003004497A1 (ja) | 2001-07-05 | 2004-10-28 | 住友製薬株式会社 | 新規複素環化合物 |
| US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
| ZA200500782B (en) | 2002-08-26 | 2007-10-31 | Takeda Pharmaceutical | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
| PL382706A1 (pl) | 2002-08-26 | 2007-11-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Związek modulujący receptor wapnia i jego zastosowanie |
| US20060183746A1 (en) | 2003-06-04 | 2006-08-17 | Currie Kevin S | Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
| WO2005014599A1 (en) | 2003-06-04 | 2005-02-17 | Cellular Genomics, Inc. | Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds |
| US7393848B2 (en) | 2003-06-30 | 2008-07-01 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-A]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds |
| MXPA06001098A (es) | 2003-07-29 | 2006-04-24 | Irm Llc | Compuestos y composiciones utiles como inhibidores de proteina cinasa. |
| WO2005047290A2 (en) | 2003-11-11 | 2005-05-26 | Cellular Genomics Inc. | Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines as kinase inhibitors |
| BRPI0517619A (pt) | 2004-11-10 | 2008-10-14 | Cgi Pharmaceuticals Inc | entidades quìmicas de imidazo[1,2-a] pirazin-8-ilaminas, suas composições farmacêuticas, uso dos referidos compostos na preparação de medicamento, processo de preparação de medicamento e métodos de utilização dos referidos compostos |
| MX2007007330A (es) | 2004-12-16 | 2007-10-04 | Vertex Pharma | Piridonas de utilidad como inhibidores de quinasas . |
| TW200716551A (en) | 2005-03-10 | 2007-05-01 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
| US7786130B2 (en) | 2005-08-29 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyridones useful as inhibitors of kinases |
| EP1919891B1 (en) | 2005-08-29 | 2012-03-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 3,5-disubstituted pyrid-2-ones useful as inhibitors of tec family of non-receptor tyrosine kinases |
| WO2007026720A1 (ja) * | 2005-08-31 | 2007-03-08 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 縮環ピラゾール誘導体 |
| WO2007026950A1 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Astellas Pharma Inc. | Pyridazinone derivatives used for the treatment of pain |
| US7625880B2 (en) | 2006-01-13 | 2009-12-01 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof |
| MX2008014450A (es) | 2006-05-18 | 2009-03-09 | Mannkind Corp | Inhibidores de cinasa intracelular. |
| JO3235B1 (ar) | 2006-05-26 | 2018-03-08 | Astex Therapeutics Ltd | مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها |
| PE20080839A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-08-23 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas |
| AR063946A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-03-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden. |
| US20100160292A1 (en) | 2006-09-11 | 2010-06-24 | Cgi Pharmaceuticals, Inc | Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors |
| AR063707A1 (es) | 2006-09-11 | 2009-02-11 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmacéuticas que las comprenden. |
| ES2585902T3 (es) | 2006-09-22 | 2016-10-10 | Pharmacyclics Llc | Inhibidores de tirosina cinasa de Bruton |
| CA2664147A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-04-17 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
| WO2008054827A2 (en) | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Pharmacyclics, Inc. | Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using |
| WO2008116064A2 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful for the treatment of proliferative, allergic, autoimmune or inflammatory diseases |
| WO2008144253A1 (en) | 2007-05-14 | 2008-11-27 | Irm Llc | Protein kinase inhibitors and methods for using thereof |
| CL2008002793A1 (es) | 2007-09-20 | 2009-09-04 | Cgi Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras |
| JP5600063B2 (ja) | 2007-10-19 | 2014-10-01 | セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド | ヘテロアリール化合物およびその使用 |
| US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| WO2009053269A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel kinase inhibitors |
| CN101952283B (zh) | 2007-12-14 | 2013-04-17 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物 |
| MX2010008197A (es) | 2008-02-05 | 2010-08-23 | Hoffmann La Roche | Nuevas piridinonas y piridazinonas. |
| AU2009244291B2 (en) | 2008-05-06 | 2014-02-13 | Genentech, Inc. | Substituted amides, method of making, and use as Btk inhibitors |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| DK2361248T3 (en) | 2008-06-27 | 2019-01-14 | Celgene Car Llc | Heteroberl compounds and uses thereof |
| CN102083819B (zh) | 2008-07-02 | 2014-07-09 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为激酶抑制剂的新型苯基吡嗪酮 |
| ES2552681T3 (es) | 2008-07-15 | 2015-12-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nuevas fenil-imidazopiridinas y piridazinas |
| CN102159214A (zh) | 2008-07-16 | 2011-08-17 | 药品循环公司 | 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂 |
| CA2725512C (en) | 2008-07-18 | 2016-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel phenylimidazopyrazines |
| US8476430B2 (en) | 2008-07-24 | 2013-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
| RU2542963C2 (ru) | 2008-09-05 | 2015-02-27 | Селджен Авиломикс Рисерч,Инк., | Способ определения ингибитора, ковалентно связывающего целевой полипептид |
| PE20131197A1 (es) | 2008-10-31 | 2013-11-06 | Genentech Inc | Compuestos de pirazolopirimidina como inhibidores de jak y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US20120028981A1 (en) | 2008-11-05 | 2012-02-02 | Principia Biopharma Inc. | Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors |
| US8598174B2 (en) | 2008-11-12 | 2013-12-03 | Genetech, Inc. | Pyridazinones, method of making, and method of use thereof |
| US8426428B2 (en) | 2008-12-05 | 2013-04-23 | Principia Biopharma, Inc. | EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors |
| WO2010068788A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic amides as btk inhibitors |
| WO2010068806A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer |
| WO2010068810A2 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Cgi Pharmaceuticals, Inc. | Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof |
| EA019041B1 (ru) | 2008-12-19 | 2013-12-30 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Карбазолкарбоксамидные соединения, применимые в качестве ингибиторов киназы |
| JP5908728B2 (ja) | 2009-01-06 | 2016-04-26 | ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド | ピリミド−ジアゼピノンキナーゼ骨格化合物及び疾患を治療する方法 |
| US8299077B2 (en) | 2009-03-02 | 2012-10-30 | Roche Palo Alto Llc | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
| ES2513915T3 (es) | 2009-04-24 | 2014-10-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton |
| JP5656976B2 (ja) | 2009-04-29 | 2015-01-21 | ローカス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピロロトリアジン化合物 |
| US8586751B2 (en) | 2009-06-12 | 2013-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Nicotinamide compounds useful as kinase modulators |
| AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| EP2789615B1 (en) | 2009-08-11 | 2017-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof |
| JP5699149B2 (ja) | 2009-09-04 | 2015-04-08 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼ阻害薬 |
| US9029359B2 (en) | 2009-09-04 | 2015-05-12 | Biogen Idec Ma, Inc. | Heteroaryl Btk inhibitors |
| US7718662B1 (en) * | 2009-10-12 | 2010-05-18 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
| MY160349A (en) | 2010-05-07 | 2017-02-28 | Gilead Connecticut Inc | Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use |
| HUE030720T2 (en) | 2010-05-31 | 2017-06-28 | Ono Pharmaceutical Co | Purinone derivative as btk kinase inhibitor |
| MX2020004501A (es) | 2010-06-03 | 2021-11-09 | Pharmacyclics Llc | El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de bruton (btk). |
| US8685969B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-04-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors |
| AU2011269989B2 (en) | 2010-06-23 | 2014-12-11 | Hanmi Science Co., Ltd. | Novel fused pyrimidine derivatives for inhibition of tyrosine kinase activity |
| US20120053189A1 (en) | 2010-06-28 | 2012-03-01 | Pharmacyclics, Inc. | Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions |
| EP3144298A1 (en) | 2010-08-10 | 2017-03-22 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Besylate salt of a btk inhibitor |
| AR082590A1 (es) | 2010-08-12 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton |
| ES2561277T3 (es) | 2010-09-01 | 2016-02-25 | Gilead Connecticut, Inc. | Piridinonas/pirazinonas, procedimiento de preparación y procedimiento de utilización de las mismas |
| CN103201277B (zh) | 2010-09-01 | 2015-11-25 | 吉利德康涅狄格有限公司 | 哒嗪酮、其制备方法及使用方法 |
| JP6147727B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-06-14 | ユニヴァーシティー オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | チロシン受容体キナーゼｂｔｋ阻害剤としての置換ｎ−（３−（ピリミジン−４−イル）フェニル）アクリルアミド類似体 |
| CA2760174A1 (en) | 2011-12-01 | 2013-06-01 | Pharmascience Inc. | Protein kinase inhibitors and uses thereof |
| EP2699577A1 (en) | 2011-04-20 | 2014-02-26 | Glaxo Group Limited | Tetrahydropyrazolo [1,5 -a]pyrimidine as anti -tuberculosis compounds |
| WO2012158810A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| WO2012158795A1 (en) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | Principia Biopharma Inc. | Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| EA025496B1 (ru) | 2011-05-17 | 2016-12-30 | Принсипиа Биофарма Инк. | Ингибиторы тирозинкиназы |
| ES2590491T3 (es) | 2011-05-17 | 2016-11-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton |
| KR20140007954A (ko) | 2011-06-10 | 2014-01-20 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Btk 억제 활성을 갖는 피리미딘 및 피리딘 화합물의 조성물 및 제조방법 |
| AU2012282229B2 (en) | 2011-07-08 | 2015-05-07 | Novartis Ag | Novel pyrrolo pyrimidine derivatives |
| PT2989106T (pt) | 2013-04-25 | 2017-03-15 | Beigene Ltd | Compostos heterocíclicos fundidos como inibidores da proteína quinase |
| PL3702373T3 (pl) | 2013-09-13 | 2022-12-05 | Beigene Switzerland Gmbh | Przeciwciała anty-PD1 i ich zastosowanie jako środki terapeutyczne i diagnostyczne |
| KR20160066554A (ko) | 2013-10-25 | 2016-06-10 | 파마싸이클릭스 엘엘씨 | 브루톤 타이로신 키나제 억제제 및 면역요법을 이용한 치료 |
| KR102003754B1 (ko) | 2014-07-03 | 2019-07-25 | 베이진 엘티디 | Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단 |
| CN106687446B (zh) * | 2014-07-18 | 2020-04-28 | 百济神州(北京)生物科技有限公司 | 作为t790m/wt-egfr的选择性和不可逆的激酶抑制剂的5-氨基-4-氨甲酰基-吡唑化合物及其用途 |
| RS63364B1 (sr) | 2014-08-11 | 2022-07-29 | Acerta Pharma Bv | Terapeutske kombinacije btk inhibitora, pd-1 inhibitora i/ili pd-l1 inhibitora |
| CA2958139A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of ibrutinib |
| WO2016087994A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Acerta Pharma B.V. | Btk inhibitors to treat solid tumors through modulation of the tumor microenvironment |
| AU2015364335B2 (en) * | 2014-12-18 | 2020-11-26 | Principia Biopharma Inc. | Treatment of pemphigus |
| HRP20230305T1 (hr) * | 2014-12-24 | 2023-05-26 | Principia Biopharma Inc. | Pripravci za ileo-jejunalnu dostavu lijeka |
| US9717745B2 (en) | 2015-03-19 | 2017-08-01 | Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. | Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases |
| US20190022092A1 (en) | 2015-09-15 | 2019-01-24 | Acerta Pharma B.V. | Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor and a GITR Binding Molecule, a 4-1BB Agonist, or an OX40 Agonist |
| TW201725044A (zh) | 2015-10-01 | 2017-07-16 | 基利科學股份有限公司 | 用於治療癌症之btk抑制劑及查核點抑制劑之組合 |
| AU2017220971A1 (en) | 2016-02-19 | 2018-08-02 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing JAK kinase inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| KR20230162137A (ko) | 2016-08-16 | 2023-11-28 | 베이진 스위찰랜드 게엠베하 | (s)-7-(1-아크릴로일피페리딘-4-일)-2-(4-페녹시페닐)-4,5,6,7-테트라-하이드로피라졸로 [1,5-a] 피리미딘-3-카르복스아미드의 제조 및 그 용도 |
| TWI739887B (zh) | 2016-08-19 | 2021-09-21 | 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 | 使用包含btk抑制劑的組合產品治療癌症 |
| JP2019535696A (ja) | 2016-11-25 | 2019-12-12 | ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | ピリドン誘導体の医薬組成物およびその製造方法 |
| EP3573989A4 (en) | 2017-01-25 | 2020-11-18 | Beigene, Ltd. | CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) -PIPERIDINE-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4,5,6,7-TETRAHYDROPYRAZOLO [1,5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, MANUFACTURING AND USES THEREOF |
| BR112019021822A2 (pt) | 2017-04-20 | 2020-05-26 | Adc Therapeutics Sa | Terapia de combinação |
| CA3066518A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Beigene, Ltd. | Immunotherapy for hepatocellular carcinoma |
| WO2019034009A1 (en) | 2017-08-12 | 2019-02-21 | Beigene, Ltd. | BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY |
| US11786529B2 (en) | 2017-11-29 | 2023-10-17 | Beigene Switzerland Gmbh | Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors |
| MX2020009773A (es) | 2018-03-21 | 2020-10-08 | Mei Pharma Inc | Terapia de combinacion. |
| WO2020249002A1 (zh) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | 百济神州瑞士有限责任公司 | 口服胶囊剂及其制备方法 |
| JP2022538214A (ja) | 2019-06-10 | 2022-09-01 | ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を含む経口固体錠剤及びその調製方法 |
| WO2021018018A1 (en) | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Beigene, Ltd. | Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inidbitors with e3 ligase ligand and methods of use |
| AU2020344757A1 (en) | 2019-09-11 | 2022-03-24 | Beigene, Ltd. | Treatment of cancer using a combination comprising multi-tyrosine kinase inhibitor and immune checkpoint inhibitor |
| EP4110331A4 (en) | 2020-02-27 | 2023-10-04 | BeiGene Switzerland GmbH | METHODS OF TREATING DLBCL USING BTK INHIBITORS AND THEIR COMBINATIONS |
-
2017
- 2017-08-15 KR KR1020237039678A patent/KR20230162137A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-08-15 BR BR112019003205A patent/BR112019003205A8/pt active Search and Examination
- 2017-08-15 CN CN202310119012.5A patent/CN116478166A/zh active Pending
- 2017-08-15 TW TW111117667A patent/TW202233628A/zh unknown
- 2017-08-15 CN CN201780049930.8A patent/CN109563099B/zh active Active
- 2017-08-15 NZ NZ751418A patent/NZ751418A/en unknown
- 2017-08-15 EP EP17841172.4A patent/EP3500575A4/en active Pending
- 2017-08-15 EA EA201990519A patent/EA201990519A1/ru unknown
- 2017-08-15 IL IL293319A patent/IL293319A/en unknown
- 2017-08-15 JP JP2019508889A patent/JP7402685B2/ja active Active
- 2017-08-15 KR KR1020197007529A patent/KR102604975B1/ko active IP Right Grant
- 2017-08-15 AU AU2017314178A patent/AU2017314178B2/en active Active
- 2017-08-15 WO PCT/IB2017/054955 patent/WO2018033853A2/en unknown
- 2017-08-15 IL IL264784A patent/IL264784B/en unknown
- 2017-08-15 US US16/325,447 patent/US10927117B2/en active Active
- 2017-08-15 EP EP24160079.0A patent/EP4353322A2/en active Pending
- 2017-08-15 CN CN202310094009.2A patent/CN116478165A/zh active Pending
- 2017-08-15 SG SG11201901141WA patent/SG11201901141WA/en unknown
- 2017-08-15 TW TW106127682A patent/TWI760356B/zh active
- 2017-08-15 MX MX2019001900A patent/MX2019001900A/es unknown
- 2017-08-15 CA CA3033827A patent/CA3033827A1/en active Pending
-
2019
- 2019-02-13 ZA ZA2019/00919A patent/ZA201900919B/en unknown
-
2021
- 2021-01-12 US US17/146,855 patent/US20210130363A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-01-17 AU AU2022200278A patent/AU2022200278B2/en active Active
- 2022-03-01 JP JP2022030942A patent/JP7413419B2/ja active Active
- 2022-05-10 US US17/740,882 patent/US11591340B2/en active Active
- 2022-05-10 US US17/740,877 patent/US20220274994A1/en not_active Abandoned
- 2022-07-06 US US17/858,826 patent/US11884674B2/en active Active
- 2022-07-06 US US17/858,827 patent/US11814389B2/en active Active
- 2022-09-02 US US17/901,951 patent/US11851437B2/en active Active
-
2023
- 2023-03-07 US US18/118,555 patent/US20230242542A1/en active Pending
- 2023-10-19 US US18/381,767 patent/US20240059699A1/en active Pending
- 2023-11-03 US US18/386,777 patent/US20240092786A1/en active Pending
- 2023-12-27 JP JP2023220256A patent/JP2024026550A/ja active Pending
-
2024
- 2024-01-03 AU AU2024200030A patent/AU2024200030A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109563099B (zh) | 一种化合物的晶型、其制备和用途 | |
| CN115279763A (zh) | Rip1抑制化合物以及制备和使用所述化合物的方法 | |
| TWI774726B (zh) | (S)-7-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、及其製備和用途 | |
| WO2019120194A1 (zh) | 一种取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其药物组合物及用途 | |
| US11970500B1 (en) | Crystalline form of (s)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)- 2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra- hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof | |
| EA041344B1 (ru) | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА (S)-7-(1-АКРИЛОИЛПИПЕРИДИН-4-ИЛ)-2-(4-ФЕНОКСИФЕНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИН-3-КАРБОКСАМИДА, ЕЕ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
| NZ791292A (en) | Crystalline form of (S)-7-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetra-hydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1262749 Country of ref document: HK |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230605 Address after: Nine Biological Industrial Parks 218 Sangtian Street, Suzhou Industrial Park, Suzhou City, Jiangsu Province Patentee after: Baiji Shenzhou (Suzhou) Biotechnology Co.,Ltd. Address before: Cayman Islands, Grand Cayman Patentee before: BEIGENE, Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |