CN102918040B - 6-羟基嘌呤衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(I)(式中，所有符号如说明书所述)表示的化合物除了具有Btk选择性抑制活性以外，还是代谢稳定性优异、可避免肝脏毒性等的化合物，因此可作为安全的与B细胞和/或肥大细胞相关的疾病的治疗剂。

Description

6-羟基嘌呤衍生物
技术领域
本发明涉及通式(I)
[化1]
(式中，所有符号的定义与后述相同)表示的化合物、其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或它们的前药(以下，有时简称为本发明化合物)。
背景技术
Bruton型酪氨酸激酶(以下，简称为Btk)属于作为非受体型酪氨酸激酶的Tec家族激酶，选择性出现在B细胞系和骨髓细胞系的细胞中。Btk担负着B细胞的信号传递的重要作用，是有助于B细胞的生存、分化、增殖和活化等的因子。经由B细胞抗原受体(B-cell antigenreceptor;BCR)的B细胞的信号在广泛范围内诱发生物学反应，在其信号传递异常的情况下，引发B细胞的异常活化和/或病原性的自身抗体的形成等。认为Btk担负着向经由该BCR的B细胞的信号传递通路的一部分的作用。因此，已知，由于人Btk基因的缺失，会诱发B细胞的异常分化，使得免疫球蛋白的产生显著降低，由此产生X连锁性无γ-球蛋白血症(XLA)的发病(参照非专利文献1)。作为该疾病的症状，可举出末梢血中的B细胞显著减少、和/或对细菌感染的感受性增加等。另外，还已知Btk涉及肥大细胞的活化和/或血小板的生理功能。因此，具有Btk抑制活性的化合物对与B细胞和/或肥大细胞相关的疾病，例如，变应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病、癌症等的治疗是有用的(参照非专利文献2)。
但是，作为本发明化合物的现有技术，已知有以下的化合物。
作为具有Btk抑制活性的化合物，已知有通式(A)
[化2]
(式中，La A表示CH2、O、NH或S，ArA表示取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基，YA表示选自烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的任意取代基，ZA表示CO、OCO、NHCO、CS，R7-A和R8-A独立地表示H、未取代的C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、未取代的C1-C4杂烷基、取代的C1-C4杂烷基、未取代的C3-C6环烷基、取代的C3-C6环烷基、未取代的C2-C6杂环烷基、和取代的C2-C6杂环烷基，或者R7-A和R8-A一起形成键，R6-A表示H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、C1-C6烷氧基烷基、C1-C8烷基氨基烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基(其中，各基团的定义是摘选的)。)表示的化合物(参照专利文献1、2和3)。
另一方面，作为具有6-羟基嘌呤骨架的化合物，例如已知有通式(B)
[化3]
(式中，Q1B和Q2B独立地选自CX1B、CX2B和氮，Q3B表示N或CH，X1B和X2B独立地选自氢、(C1-C6)烷基、氰基和卤素等的基团，R1B选自氢和(C1-C6)烷基的基团，yB表示0或1～3的整数，R2B和R3B独立地选自氢和(C1-C6)烷基，R4B选自烷基、杂环基、芳基和杂芳基等，R5B选自烷基、杂环基、和取代的杂环基(其中，各基团的定义是摘选的)。)表示的化合物(参照专利文献4)。
另外，已知有通式(C)
[化4]
(式中，XC选自氮和CR8C，R8C选自氢、卤素、和取代或未取代的烷基等，Q1C选自O、S等，ZC选自氧、硫、和NY5C，Y5C选自氢、和取代或未取代的烷基等，Q2C、Q3C和Q4C独立地选自氢、取代或未取代的烷基、和取代或未取代的芳基等，R2C选自氢和取代或未取代的烷基，nC表示0、1、2、3或4(其中，各基团的定义是摘选的)。)表示的化合物(参照专利文献5)。
进而，专利文献6中公开了作为式20的具有6-羟基嘌呤骨架的化合物(参照段落0028)。
另外，已知有通式(D)
[化5]
(式中，R1D表示选自氢、取代或未取代的烷基和
[化6]
等的基团；R2D表示取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、和取代或未取代的炔基等，YD表示选自O、C-NO2和S的基团，ZD表示选自
[化7]
等的基团，其中，AD、DD、ED和MD各自独立地表示CR12D、N和N-氧化物，R12D表示选自氢、卤素、氨基、羟基和氰基等的基团，XD表示选自O、C-NO2和S等的基团，R6D表示选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、和取代或未取代的芳基等的基团；虚线所示的符号aD表示单键或双键的任一种，nD表示选自0、1和2的整数。)表示的化合物(参照专利文献7)。
本发明化合物是具有Btk的选择性抑制作用、而且代谢稳定性优异、可避免CYP抑制作用和肝脏毒性等副作用的化合物，但关于这样的特征，在任何现有技术中均没有记载或暗示。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特表2010-504324号公报
专利文献2：国际公开第2008/121742号小册子
专利文献3：国际公开第2010/009342号小册子
专利文献4：国际公开第2008/060301号小册子
专利文献5：国际公开第2007/142755号小册子
专利文献6：特表2003-509427号公报
专利文献7：国际公开第2003/037890号小册子
非专利文献
非专利文献1：Nature，第361卷，第226-233页，1993年
非专利文献2：Anticancer Agents in Medicinal Chemistry，第7卷，第6号，第624-632页，2007年
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于，开发用于提供安全性优异、与B细胞和/或肥大细胞相关的疾病的治疗剂的、具有Btk选择性抑制活性、并且代谢稳定性优异、可避免肝脏毒性等的化合物。
解决课题的手段
本发明人等为了解决上述课题，为了发现具有Btk选择性抑制活性的化合物而进行了深入的研究，结果发现了本发明化合物。进而还发现，这些化合物是代谢稳定性优异、可避免肝脏毒性等的化合物，至此完成了本发明。
即，本发明为
[1]通式(I)
[化8]
(式中，L表示(1)-O-、(2)-S-、(3)-SO-、(4)-SO2-、(5)-NH-、(6)-C(O)-、(7)-CH2-O-、(8)-O-CH2-、(9)-CH2-、或(10)-CH(OH)-，
R1表示(1)卤素原子、(2)C1～4烷基、(3)C1～4烷氧基、(4)C1～4卤代烷基、或(5)C1～4卤代烷氧基，
环1表示可被各自独立地选自(1)卤素原子、(2)C1～4烷基、(3)C1～4烷氧基、(4)氰基（ニトリル）、(5)C1～4卤代烷基和(6)C1～4卤代烷氧基的1～5个取代基取代的4～7元的环状基团，其中，环1上的取代基为2个以上时，该取代基可与它们所结合的构成环1的原子一起形成4～7元的环状基团，
环2表示可被1～3个-K-R2取代的4～7元的饱和杂环，
K表示(1)键、(2)C1～4亚烷基、(3)-C(O)-、(4)-C(O)-CH2-、(5)-CH2-C(O)-、(6)-C(O)O-、或(7)-SO2-(其中，左侧的键与环2结合)，
R2表示可被各自独立地选自(1)NR3R4、(2)卤素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7和(5)OR8的1～5个取代基取代的(1)C1～4烷基、(2)C2～4烯基、或(3)C2～4炔基，
R3和R4各自独立地表示(1)氢原子、或(2)可被OR9或CONR10R11取代的C1～4烷基，
R3和R4可与所结合的氮原子一起形成可被氧代基或羟基取代的4～7元的含氮饱和杂环，
R5和R6各自独立地表示(1)氢原子、(2)C1～4烷基、或(3)苯基，
R7表示(1)氢原子、或(2)C1～4烷基，
R8表示(1)氢原子、(2)C1～4烷基、(3)苯基、或(4)苯并***基，
R9表示(1)氢原子、或(2)C1～4烷基，
R10和R11各自独立地表示(1)氢原子、或(2)C1～4烷基，
n表示0～4的整数，
m表示0～2的整数，
n为2个以上时，R1可以相同或不同。)表示的化合物、其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或它们的前药。
[2]上述[1]所述的化合物，其中，R2为可被各自独立地选自(1)NR3R4、(2)卤素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7和(5)OR8的1～5个取代基取代的C2～4烯基或C2～4炔基。
[3]上述[1]所述的化合物，其中，环1为可被各自独立地选自(1)卤素原子、(2)C1～4烷基、(3)C1～4烷氧基、(4)氰基、和(5)CF3的1～5个取代基取代的苯、环己烷、或吡啶环。
[4]上述[1]所述的化合物，其中，环2为可被1～3个-K-R2取代的4～7元的含氮饱和杂环。
[5]上述[4]所述的化合物，其中，4～7元的含氮饱和杂环为氮杂环丁烷、吡咯烷、或哌啶环。
[6]上述[1]所述的化合物，由通式(I-1)
[化9]
(式中，环1-1表示可被各自独立地选自(1)卤素原子、(2)C1～4烷基、(3)C1～4烷氧基、(4)氰基、和(5)CF3的1～5个取代基取代的苯、环己烷、或吡啶环，环2-1表示可被1～3个-K-R2取代的4～7元的含氮饱和杂环，其他符号的定义与上述相同。)表示。
[7]上述[6]所述的化合物，其中，R2为可被各自独立地选自(1)NR3R4、(2)卤素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7、和(5)OR8的1～5个取代基取代的C2～4烯基或C2～4炔基。
[8]上述[1]所述的化合物，其光学异构体或它们的混合物，所述化合物为(1)9-(1-丙烯酰基-3-氮杂环丁烷基)-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、(2)6-氨基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、(3)9-[(1-丙烯酰基-4-哌啶基)甲基]-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、(4)6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、(5)6-氨基-9-{(3S)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、(6)6-氨基-7-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、(7)6-氨基-9-[1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、或(8)6-氨基-9-{1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
[9]药物组合物，含有上述[1]所述的通式(I)表示的化合物、其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或它们的前药。
[10]上述[9]所述的药物组合物，其为Btk抑制剂。
[11]上述[9]所述的药物组合物，其为与Btk相关的疾病的预防和/或治疗剂。
[12]上述[11]所述的药物组合物，其中，与Btk相关的疾病为变应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病、或癌症。
[13]上述[12]所述的药物组合物，其中，癌症为非霍奇金淋巴瘤。
[14]上述[9]所述的药物组合物，其为B细胞活化抑制剂。
[15]与Btk相关的疾病的预防和/或治疗方法，其特征在于，向哺乳动物给予上述[1]所述的通式(I)表示的化合物、其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或它们的前药的有效量。
[16]上述[1]所述的通式(I)表示的化合物、其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或它们的前药，用于与Btk相关的疾病的预防和/或治疗。以及
[17]上述[1]所述的通式(I)表示的化合物、其光学异构体或它们的混合物、其盐、其溶剂合物、其N-氧化物、或它们的前药在制备与Btk相关的疾病的预防和/或治疗剂中的应用等。
发明效果
本发明化合物除了具有Btk选择性抑制活性以外，还是代谢稳定性优异、可避免肝脏毒性等的化合物，因此可用作安全性优异、与非霍奇金淋巴瘤等B细胞和/或肥大细胞相关的疾病的治疗剂。
具体实施方式
以下，详细地说明本发明。
本发明中，“具有Btk选择性抑制活性”是指对Btk以外的酪氨酸激酶，特别是对Lck(淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶)、Fyn(蛋白质酪氨酸激酶fyn)、LynA(v-yes-1山口（Yamaguchi）肉瘤病毒相关癌基因同源亚型A)具有Btk选择性抑制活性。由该特性，可避免由抑制其他酪氨酸激酶而产生的不期望的副作用。例如已知在Lck缺失小鼠中发现了视网膜的异常(癌基因(oncogene)、第16卷、2351-2356页、1998年)，因此，抑制Lck时，有可能产生对眼的副作用。
本发明中，卤素原子是指氟、氯、溴、碘。
本发明中，C1～4烷基是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基等直链或支链的C1～4烷基。
本发明中，C1～4亚烷基是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基及它们的异构体等。
本发明中，C1～4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等直链或支链的C1～4烷氧基。
本发明中，C2～4烯基是指乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基等直链或支链的C2～4烯基。
本发明中，C2～4炔基是指乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1,3-丁二炔基等直链或支链的C2～4炔基。
本发明中，C1～4卤代烷基是指C1～4烷基被1或2个以上的卤素原子取代而得到的基团，例如可举出氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、五氟乙基、1-氟丙基、2-氯丙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4,4,4-三氟丁基、4-溴丁基等。
本发明中，C1～4卤代烷氧基是指C1～4烷氧基被1或2个以上的卤素原子取代而得到的基团，例如可举出三氟甲氧基、三氯甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基、氟甲氧基、碘甲氧基、二氟甲氧基、二溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-溴丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、1-氟丁氧基、4-氟丁氧基、1-氯丁氧基等。
本发明中，4～7元的环状基团是指C4～7的碳环、或4～7元的杂环。
本发明中，C4～7的碳环是指C4～7的单环的脂族或芳族的碳环。在为脂族时，其可以部分或全部是饱和的。例如可举出环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环丁二烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、苯等。
本发明中，C5～6的碳环是指C5～6的单环的脂族或芳族的碳环。在为脂族时，其可以部分或全部是饱和的。例如可举出环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、环戊二烯、环己二烯、苯等。
本发明中，4～7元的杂环是指4～7元的不饱和杂环、或4～7元的饱和杂环。
本发明中，4～7元的不饱和杂环是指包含选自氧原子、氮原子和硫原子的1～5个杂原子的、不饱和的4～7元的单环杂环，例如可举出吡咯、吡唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂二氮杂呋喃、吡喃、氧杂(オキセピン)、噻吩、噻喃、硫杂(チエピン)、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂(オキサゼピン)、氧杂二氮杂(オキサジアゼピン)、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂硫杂二氮杂等。
本发明中，4～7元的饱和杂环是指包含各自独立地选自氧原子、氮原子和硫原子的1～5个杂原子的、部分或全部饱和的4～7元的单环杂环，例如可举出，氮杂环丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、***啉、***烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂四氢氮杂全氢氮杂二氢二氮杂四氢二氮杂全氢二氮杂环氧丙烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂四氢氧杂全氢氧杂硫杂环丁烷(チエタン)、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂四氢硫杂全氢硫杂二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂四氢氧氮杂全氢氧氮杂二氢氧杂二氮杂四氢氧杂二氮杂全氢氧杂二氮杂二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂四氢硫氮杂全氢硫氮杂二氢硫杂二氮杂四氢硫杂二氮杂全氢硫杂二氮杂吗啉、硫代吗啉、噁噻嗪、二氧戊环、二噁烷、二硫戊环、二噻烷等。
本发明中，4～7元的含氮饱和杂环是指在4～7元的饱和杂环中必定含有1个以上的氮原子的杂环。例如可举出氮杂环丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、***啉、***烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂四氢氮杂全氢氮杂二氢二氮杂四氢二氮杂全氢二氮杂二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂四氢氧氮杂全氢氧氮杂二氢氧杂二氮杂四氢氧杂二氮杂全氢氧杂二氮杂二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂四氢硫氮杂全氢硫氮杂二氢硫杂二氮杂四氢硫杂二氮杂全氢硫杂二氮杂吗啉、硫代吗啉等。
本发明中，作为4～6元的含氮饱和杂环，例如可举出氮杂环丁烷、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、***啉、***烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫代吗啉等。
本发明中，作为L，优选-O-、-CH2-O-、-O-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2-、或-CH(OH)-。
本发明中，作为R1，优选卤素原子、或C1～4烷氧基。
本发明中，作为环1中的4～7元的环状基团，优选C5～6的碳环、或4～7元的不饱和杂环，更优选苯、环己烷、或吡啶环。
本发明中，作为环2中的4～7元的饱和杂环，优选4～7元的含氮饱和杂环，更优选4～6元的含氮饱和杂环，进一步优选氮杂环丁烷、吡咯烷、或哌啶环，特别优选氮杂环丁烷、或吡咯烷环。
本发明中，作为K，优选键、或-C(O)-。
本发明中，作为R2，优选可被各自独立地选自(1)NR3R4、(2)卤素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7和(5)OR8的1～5个取代基取代的C2～4烯基或C2～4炔基。
本发明中，作为m，优选0或1，更优选0。
本发明中，还优选将选自L、R1、环1、环2、K、R2和m的上述列举的优选的基团分别任意地组合。
本发明中，在通式(I)中，优选由通式(I-1)
[化10]
(式中，所有符号的定义与上述相同)表示的化合物。
通式(I-1)中，作为R1，优选卤素原子、或C1～4烷氧基。
通式(I-1)中，作为环1-1，优选苯环。
通式(I-1)中，作为环2-1中的4～7元的含氮饱和杂环，优选氮杂环丁烷、吡咯烷、或哌啶环，更优选氮杂环丁烷、或吡咯烷环。
通式(I-1)中，作为环2-1上的取代基-K-R2-，K优选为键或-C(O)-、R2优选为可被各自独立地选自(1)NR3R4、(2)卤素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7和(5)OR8的1～5个取代基取代的C2～4烯基或C2～4炔基。
通式(I-1)中，作为m，优选0或1，更优选0。
通式(I-1)中，还优选将上述列举的优选的基团分别任意地组合。
[异构体]
本发明中，只要没有特殊说明，还包括所有的异构体。例如，烷基包括直链烷基和支链烷基。进而，双键、环、稠合环中的几何异构体(E型、Z型、顺式体(シス体)、反式体(トランス体))、由存在不对称碳原子等而产生的光学异构体(R、S型、α、β构型、对映异构体、非对映异构体)、具有旋光性的光学活性体(D、L、d、l型)、通过色谱分离产生的极性物(高极性物、低极性物)、平衡化合物、旋转异构体、它们的任意比例的混合物、外消旋混合物均包括在本发明中。另外，本发明中，也包括所有的由互变异构体产生的异构体。
另外，本发明中的光学异构体不仅包括100%纯的，而且包括小于50%的其他光学异构体。
本发明中，只要没有特殊说明，如本领域技术人员所熟知的，符号
[化11]
表示键合至朝向纸面的一侧(即α构型)，
[化12]
表示键合至纸面的观察者眼前侧(即β构型)，
[化13]
表示α构型、β构型或它们的任意比例的混合物。
通式(I)表示的化合物可通过公知的方法转化为相应的盐。盐优选为水溶性的。作为适当的盐，可举出碱金属(钾、钠等)的盐、碱土类金属(钙、镁等)的盐、铵盐、药学上可接受的有机胺(四甲基铵、三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的盐、酸加成物盐(无机酸盐(盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等)、有机酸盐(乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖酸盐等)等。
通式(I)表示的化合物及其盐也可以转变为溶剂合物。溶剂合物优选为低毒性且水溶性的。作为适当的溶剂合物，例如可举出水、醇类的溶剂(例如，乙醇等)的溶剂合物。
另外，通式(I)表示的化合物的前药是指能够在生物体内通过酶和/或胃酸等发生反应，由此转变成通式(I)表示的化合物的化合物。作为通式(I)表示的化合物的前药，在通式(I)表示的化合物具有羟基时，可举出该羟基被酰化、烷基化、磷酰化、硼酰化的化合物(例如，本发明化合物的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲氨基甲基羰基化的化合物等)；通式(I)表示的化合物的羧基被酯化、酰氨化的化合物(例如，通式(I)表示的化合物的羧基被乙基酯化、异丙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧羰基氧基乙基酯化、酞酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化、甲基酰氨化的化合物等)；等。这些化合物可以通过公知的方法制备。另外，通式(I)表示的化合物的前药可以为水合物和非水合物的任一种。另外，通式(I)表示的化合物的前药，也可以如“广川书店，1990年刊，“医药品的开发”，第7卷，“分子设计”，第163～198页”中所述的那样，在生理学条件下转变为通式(I)表示的化合物。进而，通式(I)表示的化合物也可以用同位素(例如，2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、35S、18F、36Cl、123I、125I等)等标记。
[本发明化合物的制备方法]
本发明化合物可通过公知的方法，例如，Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，第2版(Richard C.Larock，John Wiley&Sons Inc，1999)中所述的方法，或可以通过适宜改良、组合使用实施例所示的方法等来制备。
通式(I)中，环2为未取代的4～7元的含氮饱和杂环的化合物，即，通式(I-A)
[化14]
(式中，环2a表示未取代的4～7元的含氮饱和杂环，其他符号的定义与上述相同。)表示的化合物可通过下述表示的反应方程式1来制备。
[化15]
反应方程式1
(式中，T1和T2各自独立地表示氨基的保护基(例如，苄基(Bn)、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基等)，X1和X2各自独立地表示卤素原子，环2-1表示可被T3表示的保护基(例如，叔丁氧羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)等)保护的环2a，其他符号的定义与上述相同。)
反应方程式1中，反应1是公知的，其通过使用通式(a)表示的化合物和被保护的胺衍生物、即T1T2-NH(式中，T1和T2的定义与上述相同。)表示的化合物，在有机溶剂(例如，二氯甲烷、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等)中，在碱(例如，三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉等)的存在下，在-20℃～室温的温度下反应，由此进行。
在反应方程式1中，反应2是公知的，其通过使用通式(b)表示的化合物和通式(II)表示的化合物，在有机溶剂(例如，二噁烷、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等)中，在碱(例如，三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉等)的存在下，在-20～70℃的温度下反应，由此进行。
在反应方程式1中，反应3是公知的，其通过使用通式(c)表示的化合物，在与水混合的溶剂(例如，乙醇、甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯等)中，在酸(例如，盐酸、氢溴酸、氯化铵、乙酸、甲酸铵等)的存在或不存在下，使用金属试剂(例如，锌、铁、锡、氯化锡、氯化铁、钐、铟、硼氢化钠-氯化镍等)，在0～150℃的温度下进行。
在反应方程式1中，反应4是公知的，其通过使用通式(d)表示的化合物，在有机溶剂(例如，四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等)中，使用试剂(例如，1,1’-羰基二咪唑(CDI)、三光气等)，在碱(例如，三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉等)的存在或不存在下，在冰冷～回流的温度下进行。
在反应方程式1中，保护基的脱保护反应是公知的，可通过以下的方法进行。例如可举出(1)由碱水解进行的脱保护反应、(2)在酸性条件下的脱保护反应、(3)由加氢裂解进行的脱保护反应、(4)甲硅烷基的脱保护反应、(5)使用金属的脱保护反应、(6)使用金属络合物的脱保护反应等。
如果要具体说明这些方法，则：
(1)由碱水解进行的脱保护反应例如通过在有机溶剂(例如，甲醇、四氢呋喃、二噁烷等)中，使用碱金属的氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土类金属的氢氧化物(例如，氢氧化钡、氢氧化钙等)或碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钾等)或者其水溶液或它们的混合物，在0～40℃下进行。
(2)在酸性条件下的脱保护反应例如通过在有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、茴香醚等)中，在有机酸(例如，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)或无机酸(例如，盐酸、硫酸等)或它们的混合物(例如，臭化氢/乙酸等)中，在2,2,2-三氟乙醇的存在或不存在下，在0～100℃下进行。
(3)由加氢裂解进行的脱保护反应例如通过在溶剂(例如，醚类(例如，四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、***等)、醇类(例如，甲醇、乙醇等)、苯类(例如，苯、甲苯等)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如，乙腈等)、酰胺类(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或它们的2种以上的混合溶剂等)中，在催化剂(例如，钯-碳、钯黑、氢氧化钯-碳、氧化铂、朊内镍等)的存在下，在常压或加压的氢气氛下或在甲酸铵存在下，在0～200℃下进行。
(4)甲硅烷基的脱保护反应例如通过在可与水混和的有机溶剂(例如，四氢呋喃、乙腈等)中，使用四丁基氟化铵，在0～40℃下进行。另外，例如通过在有机酸(例如，乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)、或无机酸(例如，盐酸、硫酸等)或它们的混合物(例如，臭化氢/乙酸等)中，在-10～100℃下进行。
(5)使用金属的脱保护反应例如通过在酸性溶剂(例如，乙酸、pH4.2～7.2的缓冲液或它们的溶液和四氢呋喃等有机溶剂的混合液)中，在锌粉末的存在下，根据需要，一边进行超声波处理，一边在0～40℃下进行。
(6)使用金属络合物的脱保护反应例如通过在有机溶剂(例如，二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、乙醇等)、水或它们的混合溶剂中，在TRAP试剂(例如，氢化三丁基锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙胺、吡咯烷等)、有机酸(例如，乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)和/或有机酸盐(例如，2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等)的存在下，在膦类试剂(例如，三苯膦等)的存在或不存在下，使用金属络合物(例如，四(三苯膦)钯(0)、二氯化双(三苯膦)钯(II)、醋酸钯(II)、氯化三(三苯膦)铑(I)等)，在0-40℃下进行。
另外，除上述以外，例如可通过T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，Wiley，New York，1999中记载的方法来进行脱保护反应。
作为氨基的保护基，例如可举出苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基(Bpoc)、三氟乙酰基、9-芴基甲氧羰基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、苄氧基甲基(BOM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
作为氨基的保护基，除了上述以外，只要是可容易且选择性脱离的基团，就没有特别限定。例如，可使用在T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999中所述的氨基的保护基。
在反应方程式1中，反应5是公知的，其通过使用通式(f)表示的化合物和通式(III-1)或通式(III-2)表示的化合物，在有机溶剂(例如，二氯甲烷、乙腈等)中，在碱(例如，吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺等)、铜盐(例如，醋酸铜(II)等)和干燥剂(例如，分子筛等)的存在下，在室温～120℃下反应，由此进行。
在通式(I)中，环2为4-7元的含氮饱和杂环、且被1个以上的-K-R2取代、K表示C(O)且R2表示可被卤素取代的C1～4亚烷基或C2～4亚烯基的化合物，即，通式(I-B)
[化16]
(式中，环2b表示被-Kb-R2b取代的4-7元的含氮饱和杂环，Kb表示-C(O)-，R2b表示可被卤素取代的C1～4亚烷基或C2～4亚烯基，其他符号的定义与上述相同。)表示的化合物可通过如下方法制备：使用可在反应方程式1中制备的通式(I-A)表示的化合物和通式(I-B-1)
[化17]
Xb-C(O)-R2b  (I-B-1)
(式中，Xb表示卤素原子，R2b的定义与上述相同。)表示的化合物，在有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、***、四氢呋喃等)中，在碱(例如，三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉等)的存在下，在0℃～室温下反应。
在通式(I)中，环2为4-7元的含氮饱和杂环、且被1个以上的-K-R2取代、K表示C(O)且R2表示可被NR3R4取代的C1～4亚烷基或C2～4亚烯基的化合物，即，通式(I-C)
[化18]
(式中，环2c表示被-Kb-R2c取代的4-7元的含氮饱和杂环，R2c表示可被NR3R4取代的C1～4亚烷基或C2～4亚烯基，其他符号的定义与上述相同。)表示的化合物可通过如下方法制备：使用通式(I-A)表示的化合物和通式(I-C-1)
[化19]
Xc-1-C(O)-R2c-1-Xc-2  (I-C-1)
(式中，Xc-1和Xc-2各自独立地表示卤素原子，R2c-1表示C1～4亚烷基或C2～4亚烯基)表示的化合物，在有机溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、***、四氢呋喃等)中，在碱(例如，三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉等)的存在下，在0℃以下反应，将所得化合物进一步与通式(I-C-2)
[化20]
(式中，所有符号的定义与上述相同)表示的化合物在有机溶剂(例如，四氢呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮等)中，在室温～120℃下反应。
在通式(I)中，环2为4-7元的含氮饱和杂环、且被1个以上的-K-R2取代、K表示C(O)且R2表示可被CONR5R6、CO2R7或OR8取代的C1～4亚烷基、C2～4亚烯基或C2～4亚炔基的化合物，即，通式(I-D)
[化21]
(式中，环2d表示被1个以上的-Kb-R2d取代的4-7元的含氮饱和杂环，R2d表示可被CONR5R6、CO2R7或OR8取代的C1～4亚烷基、C2～4亚烯基或C2～4亚炔基，其他符号的定义与上述相同。)表示的化合物可通过如下方法制备：使用通式(I-A)表示的化合物和通式(I-D-1)
[化22]
R2d-CO2H  (I-D-1)
(式中，R2d的定义与上述相同。)表示的化合物，在有机溶剂(例如，氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、***、四氢呋喃等)中，或在无溶剂下，在碱(例如，三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉等)的存在或不存在下，使用缩合剂(例如，1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、碘代2-氯-1-甲基吡啶、1-丙基磷酸环酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride，PPA)等)，使用或不使用1-羟基苯并***(HOBt)，在0℃～室温下反应。
在本说明书中的各反应中，作为起始原料使用的化合物，例如通式(a)、(II)、(III-1)、(III-2)、(I-B-1)、(I-C-1)、(I-C-2)、或(I-D-1)是公知的，或者可通过公知的方法容易地制备。
在本说明书中的各反应中，伴随加热的反应，正如本领域技术人员显而易见的，可以使用水浴、油浴、沙浴或微波来进行。
在本说明书中的各反应中，可以适当地使用负载在高分子聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯、聚乙二醇等)上的固相负载试剂。
在本说明书中的各反应中，反应产物可通过通常的纯化手段，例如在常压或减压下的蒸馏、使用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱、薄层色谱、离子交换树脂、清除剂树脂、或者柱色谱、或洗涤、重结晶等的方法来纯化。纯化既可以在每个反应中进行，也可以在若干反应终止之后进行。
[毒性]
本发明化合物的毒性足够低，例如几乎没有CYP抑制作用和肝脏毒性等，可作为药物有效成分安全使用。
[在药品中的用途]
本发明化合物由于具有选择性的Btk抑制作用，因此有效用作与Btk相关的疾病，即与B细胞和/或肥大细胞相关的疾病、例如，变应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病、癌症、移植物抗宿主病等的预防和/或治疗剂。另外，本发明化合物还具有选择性抑制B细胞活化的作用，因此有效用作B细胞活化抑制剂。
本发明中，作为变应性疾病，例如可举出过敏、过敏性反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、特应性皮炎。
本发明中，作为自身免疫疾病，例如可举出炎性肠病、关节炎、狼疮、风湿、干癣性关节炎、变形性关节炎、斯蒂尔病、青少年性关节炎（若年性関節炎）、I型糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎、ord’s氏甲状腺炎（オード甲状腺炎）、巴塞多氏病、舍格林氏综合征、多发性硬化症、吉兰-巴雷综合征、急性流行性脑脊髓炎、艾迪生病、斜视性眼阵挛综合征（オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群）、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生不良性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、肺出血肾综合征、特发性血小板减少性紫癜病、视神经炎、硬皮症、原发性胆汁性肝硬化、赖特尔病、高安动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦氏肉芽肿病、干癣、全身性脱毛症、Behcet氏病、慢性疲劳综合征、自律神经失调、子宫内膜疾病、间质性膀胱炎、肌强直、外***痛、***性红斑狼疮。
本发明中，作为炎性疾病，例如可举出哮喘、阑尾炎、眼睑炎、细支气管炎、支气管炎、滑液包炎、***、胆管炎、胆囊炎、大肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、上髁炎（上顆炎）、***（精巣上体炎）、肌膜炎、***炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、汗腺脓肿、喉炎、乳腺炎、髓膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、胰腺炎、腮腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、耳咽管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎、外阴炎。
本发明中，作为血栓栓塞性疾病，例如可举出心肌梗塞、心绞痛、血管形成术后的再闭塞、血管形成术后的再狭窄、大动脉冠状动脉旁路术后的再闭塞、大动脉冠状动脉旁路术后的再狭窄、脑梗塞、一时性缺血（一過性虚血）、末梢血管阻塞、肺栓塞、深静脉血栓症。
本发明中，作为癌症，包括非霍奇金淋巴瘤，其中优选B细胞性非霍奇金淋巴瘤，例如可举出伯基特淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤(结边缘区B细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、弥漫性大细胞型B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、滤泡性淋巴瘤、B细胞慢性淋巴性白血病、B细胞前淋巴性白血病、淋巴浆细胞性白血病/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、浆细胞瘤、外套细胞淋巴瘤、纵膈大细胞型B细胞淋巴瘤、血管内大细胞型B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病。另外，作为本发明中的癌症，作为非霍奇金淋巴瘤以外的癌症，包括胰腺内分泌肿瘤，例如可举出胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、生长激素瘤、VIP产生肿瘤(VIPoma)、PP产生肿瘤(PPoma)、GRF产生肿瘤。
本发明化合物可以单独给予，但是，为了
1)该化合物的预防和/或治疗效果的补充和/或增强、
2)该化合物的动态·吸收改善、给予量的降低、和/或
3)该化合物的副作用的减轻，
也可以与其他药物组合，作为联合药物给予。
本发明化合物与其他药物的联合药物可以以在1个制剂中配合两种成分的配伍剂的形式给予，也可以制成在各自的制剂中给予的形式。在以该各自的制剂给予的情况下，包括同时给予和间隔时间差来给予的情况。另外，间隔时间差的给予既可以先给予本发明化合物、后给予其他药物，也可以先给予其他药物、后给予本发明化合物。它们各自的给予方法可以相同或不同。
对由上述联合药物发挥预防和/或治疗效果的疾病没有特殊限定，只要是能够补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗效果的疾病即可。
作为用于补充和/或增强本发明化合物对变应性疾病的预防和/或治疗效果的其他药物，例如可举出抗组胺药、白三烯拮抗药、抗过敏药、血栓烷A2受体拮抗剂、血栓烷合成酶抑制剂、甾体。
作为用于补充和/或增强本发明化合物对自身免疫疾病的预防和/或治疗效果的其他药物，例如可举出免疫抑制剂、甾体、疾病修饰型抗风湿病药物、弹性硬蛋白酶抑制剂、***素-2受体刺激药、***素、***素合成酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、粘附分子抑制剂、抗TNF-α制剂、抗IL-1制剂、抗IL-6制剂等抗细胞因子蛋白制剂、细胞因子抑制剂、非甾体类抗炎药、抗CD20抗体。
作为用于补充和/或增强本发明化合物对炎性疾病的预防和/或治疗效果的其他药物，例如可举出甾体、弹性硬蛋白酶抑制剂、***素-2受体刺激药、***素、***素合成酶抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、粘附分子抑制剂、抗白三烯药、抗胆碱药、血栓烷A2受体拮抗剂、血栓烷合成酶抑制剂、黄嘌呤衍生物、祛痰药、抗菌药、抗组胺药、抗细胞因子蛋白制剂、细胞因子抑制剂、弗司扣林制剂（フォルスコリン製剤）、介质游离抑制剂（メディエーター遊離抑制薬）、非甾体类抗炎药。
作为用于补充和/或增强本发明化合物对血栓栓塞性疾病的预防和/或治疗效果的其他药物，例如可举出溶栓药物、肝素、肝素类似物、低分子量肝素、华法林（ワーファリン）、凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂、ADP受体拮抗剂、环氧合酶抑制剂。
作为用于补充和/或增强本发明化合物对非霍奇金淋巴瘤的预防和/或治疗效果的其他药物，例如可举出烷基化剂、代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、植物性生物碱药、激素药、铂化合物、抗CD20抗体、其他抗癌剂。
作为抗组胺药的例子，例如可举出盐酸氮卓斯汀（塩酸アゼラスチン）、依巴斯汀、盐酸依匹斯汀、富马酸依美斯汀、金诺芬、奥沙米特、盐酸奥洛他定、dl-马来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯汀、富马酸酮替芬、西咪替丁、茶苯海明、盐酸苯海拉明、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、地氯雷他定、特非那定、法莫替丁、盐酸非索非那定、贝他斯汀、苯磺酸贝他斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、糠酸莫米松、雷尼替丁、盐酸雷尼替丁、氯雷他定、盐酸异丙嗪、盐酸高氯环嗪。
作为白三烯拮抗药的例子，例如可举出普仑司特水合物、孟鲁司特钠、扎鲁司特、阿鲁司特、泊比司特、硫鲁司特、伊拉司特钠（イラルカストナトリウム）、维鲁司特、利托司特、西那司特、吡咯司特、托鲁司特、多夸司特。
作为抗过敏药的例子，例如可举出氨来呫诺、盐酸氮卓斯汀、伊拉帕泛、异丁司特、咪曲司特钠、依巴斯汀、盐酸依匹斯汀、富马酸依美斯汀、奥沙米特、盐酸奥扎格雷、盐酸奥洛他定、色甘酸、色甘酸钠、富马酸酮替芬、塞曲司特、盐酸西替利嗪、甲磺司特、他扎司特、特非那定、多米曲班钙水合物、曲尼司特、奈多罗米、非索非那定、盐酸非索非那定、吡嘧司特钾、美喹他嗪、雷马曲班、瑞吡司特、氯雷他定。
作为血栓烷A2受体抑制剂的例子，例如可举出塞曲司特、多米曲班钙水合物、雷马曲班。
作为血栓烷合成酶抑制剂的例子，例如可举出咪曲司特钠、盐酸奥扎格雷。
作为甾体的例子，例如可举出安西奈德、氢化可的松琥珀酸钠、***龙琥珀酸钠、甲泼尼龙琥珀酸钠、环索奈德、二氟泼尼酯、丙酸倍他米松、***、地夫可特、曲安西龙、曲安奈德、氯氟舒松、棕榈酸***、氢化可的松、氟米松新戊酸酯、丁乙酸***龙、布***、硫酸普拉睾酮、糠酸莫米松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟氢缩松、氟尼缩松、***龙、丙酸阿氯米松、丙酸氯倍他索、丙酸***、丙酸地泼罗酮、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、倍他米松、甲泼尼龙、磺庚甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠、磷酸***钠、氢化可的松磷酸钠、***龙磷酸钠、戊酸二氟可龙、戊酸***、戊酸倍他米松、***龙醋酸戊酸酯、醋酸可的松、双醋二氟拉松、醋酸***、醋酸曲安西龙、醋酸帕拉米松、醋酸卤***、醋酸氟氢可的松、***龙醋酸酯、甲泼尼龙醋酸酯、丁酸氯倍他松、丁酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、丁酸丙酸倍他米松。
作为免疫抑制剂的例子，例如可举出硫唑嘌呤、子囊霉素、依维莫司、柳氮磺吡啶、环孢素、环磷酰胺、西罗莫司、他罗利姆、布西拉明、甲氨蝶呤、来氟米特。
作为疾病修饰型抗风湿病药物的例子，例如可举出D-青霉胺、阿克他利、金诺芬、柳氮磺吡啶、羟氯喹、布西拉明、甲氨蝶呤、来氟米特、氯苯扎利二钠（ロベンザリットナトリウム）、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠（マレイン酸オーロチオナトリウム）。
作为弹性硬蛋白酶抑制剂的例子，例如可举出ONO-5046、ONO-6818、MR-889、PBI-1101、EPI-HNE-4、R-665、ZD-0892、ZD-8321、GW-311616、DMP-777、L-659286、L-680833、L-683845、AE-3763。
作为***素类(以下，简称为PG)，例如可举出PGE1制剂(例如：前列地尔α-环糊精包合物、前列地尔等)、PGI2制剂(例如：贝前列素钠等)、PG受体激动剂、PG受体拮抗剂等。作为PG受体，可举出PGE受体(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受体(DP、CRTH2)、PGF受体(FP)、PGI2受体(IP)、TX受体(TP)等。
作为***素合成酶抑制剂的例子，例如可举出柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉秦、4-氨基水杨酸、JTE-522、金诺芬、卡洛芬、联苯吡胺、氟诺洛芬、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、氯诺昔康、洛索洛芬、美洛昔康、奥沙普秦、帕沙米特、哌普生、吡罗昔康、吡罗昔康肉桂酸（ピロキシカムシンナメート）、扎托洛芬、普拉洛芬。
作为磷酸二酯酶抑制剂的例子，例如可举出咯利普兰、西洛司特、Bay19-8004、NIK-616、罗氟司特(BY-217)、西潘茶碱(BRL-61063)、atizoram（アチゾラム）(CP-80633)、ONO-6126、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396、IC-485。
作为粘附分子抑制剂的例子，例如可举出α4-整联蛋白拮抗剂。
作为抗TNF-α制剂的例子，例如可举出抗TNF-α抗体、可溶性TNF-α受体、抗TNF-α受体抗体、可溶性TNF-α结合蛋白质，特别是可举出英夫利西单抗、依那西普。
作为抗IL-1制剂的例子，可举出抗IL-1抗体、可溶性IL-1受体、抗IL-1Ra和/或IL-1受体抗体，特别是可举出阿那白滞素。
作为抗IL-6制剂的例子，可举出抗IL-6抗体、可溶性IL-6受体、抗IL-6受体抗体，特别是可举出托珠单抗。
作为细胞因子抑制剂的例子，例如可举出甲磺司特、T-614、SR-31747、sonatimod（ソナチモド）。
作为抗胆碱药的例子，例如可举出苯海索、盐酸苯海索、比哌立登、盐酸比哌立登。
作为黄嘌呤衍生物，例如可举出氨茶碱、茶碱、多索茶碱、西潘茶碱、二羟丙茶碱等。
作为祛痰药，可举出小茴香氨酒精、碳酸氢钠、盐酸溴己新、羧甲司坦、盐酸氨溴索、盐酸甲基半胱氨酸、乙酰基半胱氨酸、L-盐酸乙基半胱氨酸、泰洛沙泊。
作为抗菌药的例子，例如可举出头孢呋辛钠、美罗培南三水合物、硫酸奈替米星、硫酸西梭霉素、头孢布烯、PA-1806、IB-367、妥布霉素、PA-1420、多柔比星、硫酸阿司米星、盐酸头孢他美酯。
作为介质(mediator)游离抑制剂（メディエーター遊離抑制薬）的例子，例如可举出曲尼司特、色甘酸钠、氨来呫诺、瑞吡司特、异丁司特、他扎司特、吡嘧司特钾等。
作为溶栓药物的例子，例如可举出阿替普酶、尿激酶、替来激酶、那沙普酶、那替普酶、t-PA、帕米普酶、孟替普酶、蛋白激酶、链激酶。
作为肝素类似物的例子，例如可举出磺达肝素。
作为低分子量肝素的例子，例如可举出达那肝素钠、依诺肝素(钠)、纳屈肝素钙、贝米肝素(钠)、瑞肝素(钠)、亭扎肝素(钠)。
作为凝血酶抑制剂的例子，例如可举出阿加曲班、希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定、来匹卢定、水蛭素、地西卢定。
作为ADP受体拮抗剂的例子，例如可举出盐酸噻氯匹定、硫酸氯吡格雷。
作为环氧合酶抑制剂的例子，例如可举出阿司匹林。
作为烷基化剂的例子，例如可举出盐酸氮芥-N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、噻替派、卡巴醌、白消安、盐酸尼莫司汀、达卡巴嗪、雷莫司汀等。
作为代谢拮抗剂的例子，例如可举出甲氨蝶呤、巯嘌呤、6-巯嘌呤苷、氟尿嘧啶、替加氟、替加氟-尿嘧啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、依诺他滨、替加氟·吉美斯特·氧嗪酸钾、盐酸吉西他滨、阿糖胞苷(シタラビンオクホスファート)、盐酸丙卡巴肼、羟基脲等。
作为抗癌性抗生素的例子，例如可举出放线菌素D、丝裂菌素C、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、新制癌菌素、盐酸吡柔比星、(盐酸)表柔比星、盐酸伊达比星、色霉素A3、(盐酸)博来霉素、硫酸培洛霉素、吡柔比星(テラルビシン)、净司他丁斯酯（ジノスタチン-スチマラマー）等。
作为植物性制剂的例子，例如可举出硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、盐酸伊立替康、依托泊苷、氟他胺、酒石酸长春瑞滨、多西他赛水合物、紫杉醇等。
作为激素剂的例子，例如可举出雌莫司汀磷酸钠、美雄烷、环硫雄醇、醋酸戈舍瑞林、磷雌酚(二磷酸己烯雌酚)、枸橼酸他莫昔芬、枸橼酸托瑞米芬、盐酸法倔唑水合物、醋酸甲羟孕酮、比卡鲁胺、醋酸亮丙瑞林、阿那曲唑、依西美坦等。
作为铂化合物的例子，例如可举出卡铂、顺铂、奈达铂等。
作为抗CD20抗体的例子，例如可举出利妥昔单抗、替伊莫单抗、奥瑞珠单抗。
作为其他抗癌剂的例子，例如可举出L-天冬酰胺酶、醋酸奥曲肽、卟菲尔钠、醋酸米托蒽醌。
另外，作为与本发明化合物组合的联合药物，不仅包括迄今为止已经出现的药物，还包括今后将会出现的药物。
本发明化合物通常作为药物有效成分以口服或非口服的形式全身或局部给予。作为口服剂，例如可举出内服用液体制剂(例如，酏剂、糖浆剂、药剂学可接受的水剂、混悬剂、乳剂)、内服用固体制剂(例如，片剂(包括舌下片、口腔崩解片)、丸剂、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、明胶胶囊、微囊)、散剂、颗粒剂、糖锭剂)等。作为非口服剂，例如可举出液体制剂(例如，注射剂(皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂、腹腔内注射剂、滴注剂等)、滴眼剂(例如，水性滴眼剂(水性滴眼液、水性混悬滴眼液、粘性滴眼液、可溶性滴眼液等)、非水性滴眼剂(非水性滴眼液、非水性混悬滴眼液等))等)、外用剂(例如，软膏(眼膏等))、滴耳剂等。这些制剂也可以是速释制剂、缓释制剂等释放控制剂。这些制剂可以通过公知方法例如日本药典中所述的方法等来制备。
作为口服剂的内服用液体制剂例如可通过将有效成分在通常使用的稀释剂(例如，纯化水、乙醇或它们的混合液等)中溶解、混悬或乳化来制备。进而，该液体制剂还可以含有湿润剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂（保存剤）、缓冲剂等。
作为口服剂的内服用固体制剂例如可通过将有效成分与赋形剂(例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅酸铝酸镁等)、崩解剂(例如，纤维素葡糖酸钙等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁等)、稳定剂、助溶剂(谷氨酸、抗坏血酸等)等混合，根据常规方法来制剂化。另外，根据需要还可以用包衣剂(例如，白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素酞酸酯等)包覆，并且可以用2个以上的层来包覆。
作为非口服剂的外用剂可以通过公知的方法或通常使用的配方来制备。例如，软膏剂可以通过将有效成分在基剂中研磨或熔融来制备。软膏基剂可以是公知的或者选自通常使用的基剂。例如，可以将选自高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如，己二酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蜡类(例如，蜜蜡、鲸蜡、地蜡（セレシン）等)、表面活性剂(例如，聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、十六十八醇等)、硅油(例如，二甲基聚硅氧烷等)、烃类(例如，亲水凡士林、白色凡士林、纯化羊毛脂、液体石蜡等)、二醇类(例如，乙二醇、二甘醇、丙二醇、聚乙二醇(ポリエチレングリコール)、聚乙二醇(マクロゴール)等)、植物油(例如，蓖麻油、橄榄油、芝麻油、松节油等)、动物油(例如，貂油、蛋黄油、角鲨烷、角鲨烯等)、水、吸收促进剂、抗肿剂中的物质单独或2种以上混合使用。进而，还可以含有保湿剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、增香剂等。
作为非口服剂的注射剂包括溶解或混悬在溶液、混悬液、乳浊液和用时溶剂（用時溶剤）中使用的固态的注射剂。注射剂例如可以使用将有效成分在溶剂中溶解、混悬或乳化而成的注射剂。作为溶剂，例如可使用注射用蒸馏水、生理盐水、植物油、丙二醇、聚乙二醇、乙醇之类的醇类等及它们的组合。进而，该注射剂还可以含有稳定剂、助溶剂(例如，谷氨酸、抗坏血酸、聚山梨酯80(注册商标)等)、助悬剂、乳化剂、无痛化剂、缓冲剂、防腐剂等。它们可以在最终工序中通过灭菌或无菌操作法来制备。另外，还可以制备无菌的固体制剂，例如冻干品，可以在使用前将其溶解在无菌化或无菌的注射用蒸馏水或其他溶剂中来使用。
本发明化合物作为药物有效成分使用时的给予量可以根据症状、年龄、剂型等来适宜选择，如果是口服剂，优选每日1次～数次(例如，1～3次)给予1～100mg，更优选5～30mg。如果是滴眼剂，优选每日1～数次(例如，1～8次)、1～数滴/1次量，向眼睛点滴0.000001～5%(w/v)的浓度、更优选0.00001～0.05%(w/v)的浓度的滴眼剂。另外，如果是眼膏，优选每日1～数次(例如，1～4次)涂布0.000001～5%(w/w)、更优选0.00001～0.05%(w/w)的浓度的眼膏。
当然，如上所述，给予量可以根据各种条件而变化，因此，既存在以比上述给予量更少的量给予就足够的情况，也存在必须超出上述范围的情况。
[实施例]
以下，通过实施例详述本发明，但本发明并不限定于这些实施例。
由色谱得到的分离的位置和由TLC表示的括号内的溶剂表示所使用的洗脱溶剂或展开溶剂，比例表示体积比。
NMR数据只要没有特殊说明，为1H-NMR的数据。
NMR的位置处所示的括号内表示用于测定的溶剂。
本说明书中使用的化合物的名称，一般采用基于IUPAC法则进行命名的计算机程序——Advanced Chemistry Development公司的ACD/Name(注册商标)，或者根据IUPAC命名法来命名。
实施例1：N,N-二苄基-6-氯-5-硝基嘧啶-4-胺
在冰浴下，向4，6-二氯-5-硝基嘧啶(10g)的二氯甲烷(70mL)溶液中滴入在二氯甲烷(30mL)溶液中的二苄胺(10.2g)，然后加入三乙胺(14.4mL)，搅拌1小时。向反应混合物中加入水后，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，通过减压浓缩溶剂，得到具有下述物性值的标题化合物(19.2g)。
TLC：Rf 0.50(己烷：乙酸乙酯=7：1)。
实施例2：3-{[6-(二苄基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基]氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将实施例1制备的化合物(10.3g)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g)溶解在二噁烷(58mL)中，加入三乙胺(8.1mL)后，在50℃下搅拌5小时。将反应混合物恢复到室温后，蒸馏除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残渣，得到具有下述物性值的标题化合物(10.8g)。
TLC：Rf 0.40(己烷：乙酸乙酯=4：1)。
实施例3：3-{[5-氨基-6-(二苄基氨基)嘧啶-4-基]氨基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在冰浴下，向锌(23.3g)和3.0M氯化氨水溶液(11.4g)的混合液中滴入在乙酸乙酯(360mL)溶液中的实施例2制备的化合物(17.5g)，立即升温至室温。搅拌2小时后，用硅藻（セラィト）土(商品名)过滤反应混合物，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法纯化残渣，得到具有下述物性值的标题化合物(12.4g)。
TLC：Rf 0.69(己烷：乙酸乙酯=1：1)。
实施例4：3-[6-(二苄基氨基)-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将实施例3制备的化合物(8.4g)和1,1’-羰基二咪唑(5.9g)溶解在四氢呋喃(120mL)中后，在60℃下搅拌15小时。蒸馏除去反应混合物的溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到具有下述物性值的标题化合物(7.8g)。
TLC：Rf 0.28(己烷：乙酸乙酯=2：1)。
实施例5：3-(6-氨基-8-氧代-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将实施例4制备的化合物(7.8g)溶解在甲醇(240mL)和乙酸乙酯(50mL)中后，加入20%的Perlman（パ一ルマン）催化剂(Pd(OH)2/C)(8.0g、100wt%)，用氢气置换，在60℃下搅拌7.5小时。用硅藻土(Celite，商品名)过滤反应混合物，通过蒸馏除去溶剂，得到具有下述物性值的标题化合物(5.0g)。
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯)。
实施例6：3-[6-氨基-8-氧代-7-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向实施例5制备的化合物(2.5g)的二氯甲烷(200mL)混悬液中加入对苯氧基苯基硼酸(2.1g)和乙酸铜(II)(1.48g)、分子筛4A(2.5g)、吡啶(0.82mL)，然后搅拌21小时。用硅藻土(商品名)过滤反应液，将残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到具有下述物性值的标题化合物(1.3g)。
TLC：Rf 0.18(己烷：乙酸乙酯=1：1)。
实施例7：6-氨基-9-氮杂环丁烷-3-基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮二盐酸盐
在室温下，向实施例6制备的化合物(1.3g，2.76mmol，1.0当量)的甲醇(13mL)混悬液中加入4N盐酸/二噁烷(13mL)，搅拌1小时。通过蒸馏除去溶剂，得到具有下述物性值的标题化合物(1.5g)。
TLC：Rf 0.50(二氯甲烷：甲醇：28%氨水=9：1：0.1)。
实施例8：9-(1-丙烯酰基-3-氮杂环丁烷基)-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
[化23]
向实施例7制备的化合物(1.5g)的二氯甲烷(16mL)混悬液中加入三乙胺(1.1mL)后，在-10℃下，滴入在二氯甲烷(10mL)溶液中的丙烯酰氯(0.32mL)。蒸馏除去反应混合物的溶剂后，加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到具有下述物性值的标题化合物(0.8g)。
TLC：Rf 0.43(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ4.47-4.61，4.83-4.88，5.06-5.11，5.37-5.47，5.70-5.74，6.21-6.30，6.36-6.43，7.07-7.23，7.35-7.44，8.24。
实施例8(1)～实施例8(22)
使用4，6-二氯-5-硝基嘧啶，使用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯或使用相应的胺衍生物代替3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，使用相应的酰卤代替丙烯酰氯，使用对苯氧基苯基硼酸或使用相应的硼酸代替对苯氧基苯基硼酸，通过进行与实施例1→实施例2→实施例3→实施例4→实施例5→实施例6→实施例7→实施例8同样目的的操作，得到以下的实施例化合物。
实施例8(1)：9-[(3R)-1-丙烯酰基-3-哌啶基]-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.64-1.78，1.90-2.12，2.55-2.80，3.10-3.22，3.63-3.74，3.99-4.12，4.40-4.55，4.73-4.82，5.66-5.72，6.26-6.31，6.53-6.65，7.07-7.22，7.36-7.44，8.23。
实施例8(2)：9-(1-丙烯酰基-3-氮杂环丁烷基)-6-氨基-7-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲氧基苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.25(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ3.88，4.47-4.62，4.83-4.89，5.07-5.12，5.39-5.48，5.70-5.74，6.21-6.30，6.37-6.43，6.87-6.91，6.95-7.00，7.08-7.13，7.24-7.29，8.27。
实施例8(3)：9-(1-丙烯酰基-4-哌啶基)-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.38(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.88-1.96，2.59-2.80，3.15-3.27，4.13-4.22，4.48，4.58-4.69，4.85-4.95，5.69-5.73，6.27-6.34，6.59-6.68，7.07-7.15，7.17-7.22，7.34-7.44，8.21。
实施例8(4)：9-[(3R)-1-丙烯酰基-3-吡咯烷基]-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.60(氯仿：甲醇：氨水=80：10：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.21-2.46，2.82-3.08，3.53-3.76，3.89-4.36，4.40-4.59，5.11-5.32，5.64-5.77，6.34-6.58，7.04-7.24，7.34-7.49，8.18-8.26。
实施例8(5)：9-[(3S)-1-丙烯酰基-3-哌啶基]-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.71(氯仿：甲醇：氨水=80：10：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.52-1.80，1.88-2.17，2.51-2.84，3.07-3.26，3.59-3.76，3.94-4.16，4.38-4.63，4.66-4.90，5.61-5.80，6.21-6.40，6.48-6.72，7.03-7.25，7.33-7.50，8.23。
实施例8(6)：9-[(3S)-1-丙烯酰基-3-吡咯烷基]-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.23-2.43，2.84-3.04，3.55-3.73，3.91-4.08，4.12-4.19，4.26-4.32，4.47-4.49，5.13-5.27，5.66-5.73，6.35-6.54，7.03-7.28，7.33-7.43，8.20-8.22。
实施例8(7)：9-(1-丙烯酰基-3-氮杂环丁烷基)-6-氨基-7-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.53(氯仿：甲醇：氨水=9：1：0.01)；
1H-NMR(CDCl3)：δ4.46-4.61，4.85，5.08，5.42，5.71，6.24，6.38，6.96，7.08，7.13-7.18，7.32，7.42，8.24。
实施例8(8)：9-(1-丙烯酰基-3-氮杂环丁烷基)-6-氨基-7-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.18(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ3.90，4.45-4.65，4.80-4.90，5.05-5.15，5.35-5.45，5.72，6.26，6.39，6.90-7.40，8.25。
实施例8(9)：9-(1-丙烯酰基-3-氮杂环丁烷基)-6-氨基-7-(3-氟-4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.27(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ4.45-4.65，4.80-4.90，5.05-5.15，5.35-5.45，5.72，6.25，6.40，7.05-7.42，8.26。
实施例8(10)：9-(1-丙烯酰基-3-氮杂环丁烷基)-6-氨基-7-[4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.20(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CD3OD)：δ3.82，4.47，4.59，4.72，4.77-4.95，5.00-5.09，5.40-5.53，5.77，6.28，6.41，6.91，7.09，7.28，7.43，8.17。
实施例8(11)：9-(1-丙烯酰基-3-氮杂环丁烷基)-6-氨基-7-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.73(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ4.50，4.59，4.85，5.08，5.42，5.72，6.25，6.40，6.78-6.93，7.17，7.33，7.43，8.26。
实施例8(12)：9-(1-丙烯酰基-3-氮杂环丁烷基)-6-氨基-7-[4-(3，5-二氟苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.78(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ4.50，4.59，4.85，5.08，5.42，5.71，6.25，6.39，6.57-6.62，7.19，7.45，8.26。
实施例8(13)：9-(1-丙烯酰基-3-氮杂环丁烷基)-6-氨基-7-(2-氟-4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.47(甲醇：乙酸乙酯=1：19)；
1H-NMR(CDCl3)：δ4.40-4.60，4.80-4.90，5.00-5.10，5.35-5.45，5.72，6.25，6.39，6.80-7.50，8.24。
实施例8(14)：9-[(1-丙烯酰基-4-哌啶基)甲基]-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
[化24]
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.27-1.44，1.72-1.86，2.18-2.37，2.66，3.04，3.90，4.00，4.51，4.67，5.66，6.24，6.56，7.03-7.24，7.32-7.46，8.25。
实施例8(15)：6-氨基-9-[1-(氯乙酰基)-3-氮杂环丁烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.41(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ3.96-4.05，4.44-4.53，4.62-4.72，4.80-4.87，5.08-5.16，5.38-5.48，7.05-7.24，7.35-7.43，8.24。
实施例8(16)：6-氨基-9-[(3R)-1-(氯乙酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.49(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.20-2.48，2.78-3.01，3.50-3.63，3.64-3.81，3.90-4.19，4.26-4.36，4.51，5.14-5.32，7.02-7.26，7.27-7.46，8.21。
实施例8(17)：6-氨基-9-{(3R)-1-[(2E)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.41(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.88，2.19-2.43，2.82-3.05，3.50-3.74，3.88-4.18，4.20-4.30，4.48，5.08-5.16，6.13，6.95，7.05-7.23，7.34-7.46，8.22。
实施例8(18)：6-氨基-9-{[1-(氯乙酰基)-4-哌啶基]甲基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.54(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.14-1.59，1.70-1.87，2.19-2.37，2.65，3.10，3.81-3.95，3.91，4.06，4.50，4.51-4.63，7.05-7.23，7.34-7.46，8.25。
实施例8(19)：9-[(1-丙烯酰基-4-甲基-4-哌啶基)甲基]-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.15，1.37-1.85，3.21-3.50，3.70-3.99，4.03-4.23，4.52-4.73，5.64，6.24，6.56，6.97-7.23，7.31-7.50，8.21。
实施例8(20)：6-氨基-9-{1-[(2E)-2-丁烯酰基]-3-氮杂环丁烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.63(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.89，4.46，4.51，4.79，5.03，5.20，5.39，5.94，6.93，7.07-7.10，7.19，7.36-7.43，8.23。
实施例8(21)：9-{[(3R)-1-丙烯酰基-3-吡咯烷基]甲基}-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-8-酮
TLC：Rf 0.49(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.77-1.97，2.02-2.19，2.83-3.01，3.38-3.62，3.66-3.83，3.98-4.11，4.42-4.54，5.61-5.70，6.30-6.45，7.04-7.23，7.36-7.43，8.23。
实施例8(22)：9-{[(2S)-1-丙烯酰基-2-吡咯烷基]甲基}-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.44(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.87-2.28，3.46-3.78，3.86-3.96，3.99-4.10，4.15-4.23，4.40，4.45-4.60，4.81-4.91，5.54-5.72，6.16-6.44，6.86-6.97，7.04-7.22，7.36-7.45，8.21-8.26。
实施例9：(3R)-3-{[6-(二苄基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用实施例1制备的化合物(1.5g)，使用(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.85g)代替3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，通过进行与实施例2同样目的的操作，得到具有下述物性值的标题化合物(1.44g)。
TLC：Rf 0.23(己烷：乙酸乙酯=9：1)。
实施例10：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-[(3R)-哌啶-3-基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮二盐酸盐
使用实施例9制备的化合物，使用对苯氧基苯基硼酸(154mg)，通过进行与实施例3→实施例4→实施例5→实施例6→实施例7同样目的的操作，得到具有下述物性值的标题化合物(155mg)。
TLC：Rf 0.68(甲醇：二氯甲烷：氨水=80：20：4)。
实施例11：6-氨基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-哌啶基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
[化25]
向实施例10制备的化合物(1.20g)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三乙胺(1.40mL)。在冰冷却下加入氯化4-溴巴豆酸(0.5M二氯乙烷溶液，5.04mL)，将反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟。浓缩后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩。向残渣中加入四氢呋喃(6mL)、二甲胺(2.0M四氢呋喃溶液，6.3mL)，在50℃下加热2小时。过滤后，浓缩。将所得残渣通过硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯=1：1→乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=18：2：1)纯化，得到具有下述物性值的标题化合物(0.66g)。
TLC：Rf 0.40(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=18：2：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.52-1.77，1.87-2.00，2.00-2.12，2.18-2.35，2.53-2.85，2.93-3.22，3.57-3.74，3.97-4.17，4.36-4.60，4.66-4.89，6.35-6.55，6.76-6.94，7.03-7.30，7.32-7.48，8.21。
实施例11(1)～11(26)
使用实施例1制备的化合物，使用(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯或使用相应的胺衍生物代替(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，使用对苯氧基苯基硼酸或使用相应的硼酸代替对苯氧基苯基硼酸，使用二甲胺或使用相应的胺衍生物代替二甲胺，通过进行与实施例9→实施例10→实施例11同样目的的操作，得到以下的实施例化合物。
实施例11(1)：6-氨基-9-{1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-氮杂环丁烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.21(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.27，3.08-3.10，4.45-4.60，4.80-4.86，5.05-5.10，5.36-5.44，6.06-6.12，6.87-6.96，7.07-7.15，7.17-7.23，7.35-7.44，8.24。
实施例11(2)：6-氨基-9-{1-[(2E)-4-(4-吗啉基)-2-丁烯酰基]-3-氮杂环丁烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.48，3.14-3.16，3.71-3.73，4.44-4.59，4.80-4.86，5.04-5.09，5.36-5.46，6.08-6.13，6.86-6.95，7.07-7.15，7.17-7.22，7.34-7.42，8.23。
实施例11(3)：6-氨基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
[化26]
TLC：Rf 0.21(二氯甲烷：甲醇=17：3)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.20-2.42，2.84-3.14，3.52-3.76，3.90-4.20，4.22-4.34，4.42-4.51，5.10-5.29，6.20-6.38，6.86-7.01，7.03-7.24，7.37-7.46，8.20-8.23。
实施例11(4)：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-{1-[(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰基]-3-氮杂环丁烷基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.32-1.47，1.57-1.64，2.38-2.44，3.13-3.14，4.44-4.60，4.80-4.86，5.04-5.09，5.35-5.46，6.05-6.11，6.89-6.99，7.07-7.15，7.17-7.23，7.35-7.44，8.24。
实施例11(5)：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-{1-[(2E)-4-(4-硫代吗啉基)-2-丁烯酰基]-3-氮杂环丁烷基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.58(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.66-2.75，3.15-3.17，4.44-4.59，4.80-4.86，5.04-5.09，5.36-5.44，6.05-6.11，6.85-6.94，7.07-7.15，7.17-7.23，7.35-7.44，8.24。
实施例11(6)：6-氨基-9-{1-[(2E)-4-(3-氧代-1-哌嗪基)-2-丁烯酰基]-3-氮杂环丁烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.16(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.67-2.71，3.19，3.22-3.24，3.36-3.40，4.45-4.59，4.81-4.87，5.05-5.10，5.37-5.47，6.05，6.10-6.16，6.84-6.93，7.07-7.15，7.17-7.23，7.36-7.44，8.24。
实施例11(7)：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-{1-[(2E)-4-(1-吡咯烷基)-2-丁烯酰基]-3-氮杂环丁烷基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.39(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.79-1.83，2.50-2.65，3.28-3.31，4.44-4.60，4.80-4.85，5.04-5.09，5.35-5.45，6.10-6.15，6.90-6.99，7.06-7.14，7.16-7.22，7.35-7.43，8.23。
实施例11(8)：6-氨基-9-(1-{(2E)-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-2-丁烯酰基}-3-氮杂环丁烷基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.40(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.29，2.57-2.61，3.23-3.26，3.59-3.63，4.44-4.59，4.80-4.86，5.04-5.09，5.36-5.46，6.06-6.13，6.86-6.95，7.07-7.15，7.16-7.26，7.35-7.42，8.24。
实施例11(9)：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(1-吡咯烷基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.42(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.74-1.92，2.15-2.43，2.54-2.70，2.82-3.06，3.32，3.49-3.77，3.91-4.20，4.23-4.36，4.51，5.10-5.28，6.36，6.91-7.04，7.06-7.24，7.37-7.45，8.21。
实施例11(10)：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(1-哌啶基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.39(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.35-1.50，1.51-1.65，2.20-2.48，2.82-3.06，3.12，3.52-3.75，3.88-4.19，4.21-4.33，4.51，5.09-5.28，6.27，6.88-7.04，7.05-7.23，7.34-7.44，8.22。
实施例11(11)：6-氨基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(4-吗啉基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.51(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.19-2.54，2.83-3.05，3.14，3.51-3.77，3.89-4.19，4.21-4.32，4.57，5.10-5.28，6.31，6.87-6.99，7.04-7.23，7.34-7.46，8.21。
实施例11(12)：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(4-硫代吗啉基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.54(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.10-2.43，2.50-2.78，2.82-3.06，3.15，3.51-3.74，3.89-4.19，4.22-4.33，4.51，5.09-5.28，6.29，6.86-6.99，7.04-7.23，7.35-7.47，8.22。
实施例11(13)：6-氨基-9-[(3R)-1-{(2E)-4-[乙基(甲基)氨基]-2-丁烯酰基}-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.34(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.05-1.19，2.20-2.43，2.35，2.59，2.82-3.08，3.31，3.50-3.77，3.90-4.20，4.23-4.33，4.50，5.10-5.28，6.38，6.88-6.99，7.04-7.23，7.35-7.46，8.21。
实施例11(14)：6-氨基-9-{(3S)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
[化27]
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.20-2.42，2.83-3.14，3.52-3.74，3.92-4.20，4.24-4.32，4.42-4.51，5.13-5.25，6.20-6.38，6.87-7.00，7.05-7.24，7.35-7.43，8.20-8.23。
实施例11(15)：6-氨基-9-{1-[(2E)-4-(二乙氨基)-2-丁烯酰基]-3-氮杂环丁烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.47(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.01-1.06，2.51-2.58，3.25-3.27，4.44-4.59，4.81-4.86，5.04-5.09，5.36-5.46，6.07-6.13，6.91-7.00，7.07-7.15，7.17-7.23，7.36-7.44，8.24。
实施例11(16)：6-氨基-9-(1-{(2E)-4-[乙基(甲基)氨基]-2-丁烯酰基}-3-氮杂环丁烷基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.05-1.09，2.24，2.41-2.48，3.15-3.18，4.44-4.59，4.80-4.86，5.04-5.09，5.36-5.46，6.05-6.12，6.89-6.98，7.07-7.15，7.17-7.23，7.36-7.44，8.24。
实施例11(17)：2-{[(2E)-4-{3-[6-氨基-8-氧代-7-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基]-1-氮杂环丁烷基}-4-氧代-2-丁烯-1-基](甲基)氨基}乙酰胺
TLC：Rf 0.30(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.35，3.04，3.23-3.25，4.45-4.60，4.81-4.87，5.04-5.09，5.37-5.47，5.61，6.05-6.11，6.84-6.94，6.99，7.07-7.15，7.17-7.23，7.35-7.44，8.24。
实施例11(18)：6-氨基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二乙氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.52(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.96-1.11，2.21-2.43，2.45-2.63，2.83-3.05，3.29，3.52-3.78，3.90-4.20，4.22-4.33，4.49，5.10-5.28，6.33，6.90-7.04，7.05-7.23，7.34-7.47，8.21。
实施例11(19)：6-氨基-9-[(3R)-1-{(2E)-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]-2-丁烯酰基}-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.18(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.21-2.62，2.85-3.08，3.21-3.28，3.52-3.74，3.92-4.17，4.25-4.33，4.61-4.63，5.13-5.30，6.24-6.37，6.87-6.98，7.07-7.23，7.35-7.44，8.19-8.22。
实施例11(20)：6-氨基-9-{1-[(2E)-4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-丁烯酰基]-3-氮杂环丁烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.30(二氯甲烷：甲醇：三乙胺=9：1：0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.30-1.75，1.82-1.97，2.10-2.24，2.65-2.82，3.05-3.20，3.61-3.78，4.40-4.60，4.78-4.86，5.00-5.11，5.33-5.46，6.02-6.12，6.84-6.98，7.05-7.24，7.35-7.43，8.23。
实施例11(21)：6-氨基-7-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
[化28]
TLC：Rf 0.28(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.17-2.43，2.25，2.83-3.05，3.08，3.51-3.76，3.91-4.20，4.22-4.33，4.50，5.10-5.18，6.29，6.88-7.01，7.09，7.10-7.20，7.33，7.42，8.23。
实施例11(22)：6-氨基-9-[(3S)-1-{(2E)-4-[乙基(甲基)氨基]-2-丁烯酰基}-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.44(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=18：2：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.00-1.14，2.18-2.32，2.32-2.53，2.82-3.06，3.10-3.23，3.50-3.77，3.86-4.09，4.09-4.35，4.37-4.58，5.06-5.32，6.20-6.41，6.87-7.03，7.03-7.25，7.31-7.50，8.14-8.30。
实施例11(23)：6-氨基-9-{(3S)-1-[(2E)-4-(二乙氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.44(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=18：2：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.97-1.11，2.19-2.46，2.47-2.65，2.85-3.05，3.21-3.35，3.50-3.76，3.89-4.09，4.09-4.33，4.40-4.55，5.10-5.28，6.21-6.43，6.88-7.05，7.05-7.24，7.34-7.48，8.17-8.27。
实施例11(24)：6-氨基-9-{1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
[化29]
TLC：Rf 0.38(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.20-2.42，2.83-3.14，3.52-3.74，3.92-4.20，4.24-4.32，4.42-4.51，5.13-5.25，6.20-6.38，6.87-7.00，7.05-7.24，7.35-7.43，8.20-8.23。
实施例11(25)：6-氨基-9-({(3R)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}甲基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.28(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.75-1.97，2.00-2.16，2.20-2.26，2.83-3.00，3.02-3.10，3.38-3.62，3.69-3.82，3.98-4.08，4.50-4.60，6.19-6.31，6.82-6.96，7.04-7.22，7.35-7.43，8.23。
实施例11(26)：6-氨基-9-({(2S)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-2-吡咯烷基}甲基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.30(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.86-2.27，2.98-3.02，3.03-3.17，3.45-3.76，3.88-3.95，3.98-4.08，4.15-4.23，4.39-4.42，4.47-4.57，4.80-4.91，6.09-6.19，6.66-6.83，6.94-7.03，7.04-7.23，7.35-7.46，8.20-8.27。
实施例12：二甲氨基乙醛二亚硫酸盐（ジメチルアミノアセトアルデヒド二亜硫酸塩）
向二甲氨基乙醛二乙基乙缩醛(2.00g)中加入水(1mL)和浓盐酸(2.4mL)，在40℃下加热3小时。在冰冷却下加入二亚硫酸钠(3.0M水溶液，3.6mL)、乙醇(10mL)，在室温下搅拌1小时30分钟。过滤后，浓缩。将所得残渣在60℃下减压干燥，得到标题化合物(1.29g)。
实施例13：(3R)-3-{[6-(二苄基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用实施例1制备的化合物(19g)，使用(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.5g)代替3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，通过进行与实施例2同样目的的操作，得到具有下述物性值的标题化合物(27.0g)。
TLC：Rf 0.29(己烷：乙酸乙酯=4：1)。
实施例14：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-[(3R)-吡咯烷-3-基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮二盐酸盐
使用实施例13制备的化合物(9.0g)，使用对苯氧基苯基硼酸(2.1g)，通过进行与实施例10同样目的的操作，得到具有下述物性值的标题化合物(945mg)。
TLC：Rf 0.43(二氯甲烷：甲醇：氨水=8：1：0.1)。
实施例15：(2-{[(3R)-3-[6-氨基-8-氧代-7-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)膦酸二乙酯
向四氢呋喃(5mL)中加入1,1’-羰基二咪唑(0.827g)，加热至40℃。向该溶液中加入溶解在四氢呋喃(5mL)中的膦酰基乙酸二乙酯(1.00g)。在40℃下搅拌30分钟。向四氢呋喃(0.5mL)中加入实施例14制备的化合物(50mg)、三乙胺(0.03mL)、上述制备的溶液(0.28mL)，在室温下搅拌1天。加入水，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后过滤、浓缩。减压干燥所得残渣，得到具有下述物性值的标题化合物(53mg)。
TLC：Rf 0.46(氯仿：甲醇：28%氨水=80：10：1)。
实施例16：6-氨基-9-{(3R)-1-[(2Z)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
[化30]
向乙醇(0.9mL)中加入实施例12制备的化合物(53mg)，加入氯化锂(4.2mg)。在冰冷却下加入氢氧化钾(45%水溶液，0.056mL)，加入溶解在水(0.25mL)中的实施例15制备的化合物(25mg)。在冰冷却下搅拌30分钟。再将溶解在水(0.25mL)中的实施例15制备的化合物(7.5mg)加入。在冰冷却下搅拌2小时，然后，在室温下搅拌一天。用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和盐水洗涤，减压浓缩。将所得残渣通过薄层色谱(二氯甲烷：甲醇：28%氨水=80：10：1)纯化，得到具有以下物性值的标题化合物(7.7mg)。
TLC：Rf 0.43(氯仿：甲醇：氨水=80：10：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.14-2.45，2.81-3.03，3.43-3.68，3.80-4.06，4.06-4.28，4.42-4.62，5.11-5.29，5.97-6.24，7.03-7.25，8.17-8.28。
实施例17：4-({[6-(二苄基氨基)-5-硝基嘧啶-4-基]氨基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
使用实施例1制备的化合物(45.5g)，使用4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(27.5g)代替3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，通过进行与实施例2同样目的的操作，得到具有下述物性值的标题化合物(68.3g)。
TLC：Rf 0.56(己烷：乙酸乙酯=2：1)。
实施例18：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-(哌啶-4-基甲基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮二盐酸盐
使用实施例17制备的化合物，使用对苯氧基苯基硼酸(19g)，通过进行与实施例10同样目的的操作，得到具有下述物性值的标题化合物(1.66g)。
TLC：Rf 0.10(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=18：2：1)。
实施例19：6-氨基-9-{[1-(2-丁炔酰基)-4-哌啶基]甲基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
[化31]
向实施例18制备的化合物(100mg)的二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-丁酸(34mg)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺·盐酸盐(EDC)(78mg)、1-羟基苯并***(HOBt)(62mg)、三乙胺(114μL)，然后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣通过薄层色谱(二氯甲烷：甲醇：28%氨水=90：10：1)纯化，得到具有以下物性值的标题化合物(75mg)。
TLC：Rf 0.43(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.21-1.45，1.71-1.83，1.99，2.18-2.36，2.59-2.72，2.99-3.94，4.34-4.61，7.05-7.24，7.36-7.43，8.24。
实施例19(1)～19(49)
使用实施例1制备的化合物，使用(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯或使用相应的胺衍生物代替(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯，使用对苯氧基苯基硼酸或使用相应的硼酸代替对苯氧基苯基硼酸，通过进行与实施例9→实施例10→实施例19同样目的的操作，得到以下的实施例化合物。
实施例19(1)：6-氨基-9-[1-(2-丁炔酰基)-3-氮杂环丁烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.38(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.99，4.39-4.57，4.75-4.83，4.97-5.05，5.32-5.43，7.05-7.24，7.35-7.43，8.24。
实施例19(2)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
[化32]
TLC：Rf 0.68(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.23-2.39，2.80-3.01，3.50-3.63，3.67-3.80，3.86-4.02，4.03-4.18，4.23-4.33，4.42-4.51，5.11-5.25，7.04-7.23，7.34-7.45，8.20-8.23。
实施例19(3)：6-氨基-9-[(3S)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.27(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.80-3.01，3.47-3.62，3.69-3.80，3.89-4.00，4.03-4.18，4.23-4.34，4.42-4.51，5.13-5.25，7.05-7.24，7.35-7.43，8.20-8.23。
实施例19(4)：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-[(3R)-1-丙炔酰基-3-吡咯烷基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.25-2.43，2.82-3.01，3.05，3.52-3.66，3.73-3.85，3.92-4.04，4.07-4.23，4.31-4.40，4.48，5.17-5.27，7.06-7.23，7.34-7.47，8.23。
实施例19(5)：(2E)-4-{3-[6-氨基-8-氧代-7-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基]-1-氮杂环丁烷基}-4-氧代-N-苯基-2-丁烯酰胺
TLC：Rf 0.56(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ4.43-4.72，4.87-4.96，5.10-5.20，5.40-5.52，6.20，6.36，7.04-7.43，7.72，8.22，12.49。
实施例19(6)：(2E)-4-{3-[6-氨基-8-氧代-7-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基]-1-氮杂环丁烷基}-4-氧代-2-丁烯酰胺
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇：三乙胺=9：1：0.5)；
1H-NMR(DMSO)：δ4.29-4.35，4.57-4.70，4.86-4.91，5.28-5.37，5.82，6.77-6.88，7.10-7.20，7.39-7.46，7.86，8.14。
实施例19(7)：6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-9-[(1-丙炔酰基-4-哌啶基)甲基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.38(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.26-l.50，1.74-1.88，2.19-2.38，2.69，3.09，3.10，3.91，4.41，4.49，4.56，7.05-7.23，7.35-7.44，8.25。
实施例19(8)：(2E)-4-{(3R)-3-[6-氨基-8-氧代-7-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基]-1-吡咯烷基}-4-氧代-2-丁烯酰胺
TLC：Rf 0.41(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.23-2.47，2.81-3.02，3.45-3.82，3.99-4.23，4.35-4.53，5.16-5.31，5.50-5.65，5.84-6.00，6.97-7.30，7.34-7.43，8.19-8.22。
实施例19(9)：6-氨基-9-[1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
[化33]
TLC：Rf 0.27(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.80-3.01，3.47-3.62，3.69-3.80，3.89-4.00，4.03-4.18，4.23-4.34，4.42-4.51，5.13-5.25，7.05-7.24，7.35-7.43，8.20-8.23。
实施例19(10)：(2E)-4-{3-[6-氨基-8-氧代-7-(4-苯氧基苯基)-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-基]-1-氮杂环丁烷基}-4-氧代-2-丁烯酸乙酯
TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.30-1.35，4.22-4.30，4.48-4.68，4.84-4.90，5.12-5.17，5.40-5.50，6.86-7.06，7.07-7.16，7.18-7.23，7.35-7.44，8.24。
实施例19(11)：6-氨基-9-{1-[(2E)-4-苯氧基-2-丁烯酰基]-3-氮杂环丁烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ4.38-4.60，4.68-4.79，4.80-4.89，4.99-5.11，5.32-5.46，6.24-6.34，6.87-7.43，8.22。
实施例19(12)：6-氨基-9-{1-[(2E)-4-羟基-2-丁烯酰基]-3-氮杂环丁烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.21(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.82-1.90，4.35-4.41，4.43-4.62，4.79-4.87，5.03-5.12，5.36-5.47，6.19-6.26，6.98-7.23，7.35-7.44，8.23。
实施例19(13)：6-氨基-9-{1-[(2E)-2,4-戊二烯酰基（ペンタジエノイル）]-3-氮杂环丁烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.47(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ4.42-4.67，4.80-4.90，5.02-5.13，5.33-5.50，5.61，6.02，6.39-6.55，7.04-7.27，7.32-7.48，8.24。
实施例19(14)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(环己氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.44(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.22-2.46，1.48-1.70，1.72-1.88，1.94-2.05，2.22-2.40，2.80-3.01，3.51-3.62，3.68-3.80，3.87-4.00，4.02-4.18，4.22-4.37，4.42-4.55，5.11-5.24，6.98-7.05，7.29-7.36，8.19-8.23。
实施例19(15)：6-氨基-9-({(3R)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}甲基)-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.28(氯仿：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.75-1.97，2.00-2.16，2.20-2.26，2.83-3.00，3.02-3.10，3.38-3.62，3.69-3.82，3.98-4.08，4.50-4.60，6.19-6.31，6.82-6.96，7.04-7.22，7.35-7.43，8.23。
实施例19(16)：6-氨基-9-{[(2S)-1-(2-丁烯酰基)-2-吡咯烷基]甲基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.75，3.80-2.27，3.58-3.73，3.94-4.04，4.06-4.19，4.39-4.55，4.66-4.82，7.03-7.22，7.35-7.46，8.22-8.24。
实施例19(17)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.45(二氯甲烷：甲醇：氨水=9：1：0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.80-3.01，3.47-3.62，3.69-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.42-4.51，5.13-5.25，6.93-7.00，7.05-7.09，7.10-7.20，7.26-7.35，7.38-7.44，8.20-8.24。
实施例19(18)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(3-氟苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.52(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.01，3.51-3.62，3.68-3.80，3.88-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.40-4.55，5.13-5.25，6.77-6.93，7.12-7.20，7.28-7.44，8.20-8.25。
实施例19(19)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(3，5-二氟苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.01，3.52-3.63，3.68-3.80，3.88-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.42-4.54，5.13-5.25，6.53-6.66，7.17-7.27，7.41-7.48，8.21-8.26。
实施例19(20)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(3-氟-4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.41(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.80-3.00，3.52-3.63，3.68-3.80，3.88-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.46-4.57，5.13-5.25，7.02-7.21，7.29-7.42，8.21-8.26。
实施例19(21)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.26(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.80-3.01，3.47-3.62，3.69-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.42-4.54，5.12-5.25，6.99-7.16，7.35-7.41，8.20-8.24。[0001]
实施例19(22)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(4-氯苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.28(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.02，3.47-3.62，3.69-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.42-4.54，5.12-5.25，7.00-7.06，7.09-7.17，7.30-7.43，8.20-8.24。
实施例19(23)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(3-甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.35(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.80-3.01，3.47-3.62，3.69-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.42-4.51，5.13-5.25，6.84-6.92，6.99-7.03，7.07-7.15，7.24-7.31，7.36-7.41，8.20-8.24。
实施例19(24)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(4-甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.22-2.42，2.80-3.01，3.47-3.62，3.69-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.42-4.55，5.13-5.25，6.95-7.02，7.04-7.16，7.17-7.23，7.33-7.41，8.20-8.24。
实施例19(25)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.22-2.42，2.80-3.01，3.47-3.62，3.69-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.42-4.55，5.13-5.25，7.12-7.20，7.22-7.28，7.35-7.38，7.40-7.57，8.20-8.24。
实施例19(26)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.23(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.80-3.01，3.47-3.62，3.69-3.80，3.83，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.41-4.55，5.13-5.25，6.89-6.97，7.00-7.08，7.30-7.38，8.19-8.23。
实施例19(27)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(3-甲氧基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.28(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.01，3.47-3.62，3.69-3.83，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.41-4.55，5.13-5.25，6.62-6.69，6.71-6.78，7.10-7.19，7.24-7.35，7.36-7.42，6.89-6.97，7.00-7.08，7.30-7.38，8.20-8.24。
实施例19(28)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(4-异丙基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.31(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.34，1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.01，3.47-3.63，3.69-3.79，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.46-4.57，5.13-5.25，6.98-7.03，7.06-7.15，7.21-7.30，7.33-7.41，8.20-8.24。
实施例19(29)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(3-异丙基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.40(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.28，1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.01，3.47-3.63，3.69-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.46-4.57，5.13-5.25，6.84-6.90，6.98，7.04-7.16，7.27-7.41，8.20-8.24。
实施例19(30)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(2-异丙基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.37(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.27，1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.01，3.16-3.30，3.47-3.63，3.69-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.46-4.56，5.13-5.25，6.93-7.00，7.01-7.08，7.17-7.24，7.32-7.41，8.20-8.24。
实施例19(31)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(2-甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24，2.24-2.40，2.81-3.01，3.47-3.63，3.69-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.44-4.55，5.13-5.25，6.98-7.05，7.10-7.18，7.20-7.40，8.20-8.24。
实施例19(32)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲氧基苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.82-3.01，3.47-3.63，3.69-3.81，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.48-4.60，5.14-5.26，6.85-6.92，6.95-7.01，7.05-7.14，7.22-7.29，8.23-8.27。
实施例19(33)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(3,4-二氯苯氧基)-3-甲氧基苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.33(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.82-3.01，3.47-3.63，3.69-3.81，3.87，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.48-4.60，5.14-5.27，6.81-6.86，6.97-7.01，7.06-7.16，7.37-7.40，8.23-8.27。
实施例19(34)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(3-甲氧基-4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.31(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.82-3.01，3.47-3.63，3.69-3.81，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.48-4.60，5.14-5.27，6.90-6.97，7.00-7.04，7.05-7.18，7.32-7.41，8.23-8.26。
实施例19(35)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(3,4-二氯苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.37(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.01，3.50-3.63，3.69-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.44-4.55，5.14-5.27，6.92-6.98，7.12-7.22，7.40-7.49，8.21-8.26。
实施例19(36)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-哌啶基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.59(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.55-1.80，1.84-2.11，2.55-2.76，3.07-3.21，3.63-3.74，4.06-4.17，4.38-4.59，4.60-4.74，7.04-7.23，7.33-7.44，8.20-8.24。
实施例19(37)：6-氨基-7-[4-(苄氧基)苯基]-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.22(乙酸乙酯)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.01，3.50-3.62，3.68-3.79，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.40-4.50，5.08-5.27，7.07-7.16，7.32-7.46，8.18-8.25。
实施例19(38)：6-氨基-7-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)苯基]-9-[1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.69(乙酸乙酯：甲醇：氨水=9：1：0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.80-3.01，3.47-3.62，3.69-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.40-4.51，5.12-5.25，6.01，6.53-6.59，6.60-6.63，6.79-6.83，7.04-7.13，7.32-7.40，8.20-8.23。
实施例19(39)：6-氨基-7-(4-苯胺基苯基)-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.66(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.23-2.40，2.80-3.01，3.50-3.62，3.68-3.80，3.87-4.00，4.02-4.19，4.23-4.34，4.46-4.60，5.12-5.25，6.02，7.00-7.18，7.22-7.40，8.18-8.22。
实施例19(40)：6-氨基-7-(4-苯甲酰基苯基)-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.62(乙酸乙酯：甲醇=8：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.41，2.81-3.01，3.52-3.63，3.68-3.81，3.88-4.01，4.03-4.20，4.25-4.36，4.55-4.65，5.17-5.29，7.49-7.68，7.81-7.86，7.97-8.03，8.25-8.29。
实施例19(41)：6-氨基-7-(4-苄基苯基)-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.02，2.23-2.39，2.80-3.00，3.50-3.61，3.67-3.79，3.87-4.00，4.02-4.18，4.23-4.32，4.44-4.52，5.12-5.24，7.18-7.42，8.19-8.23。
实施例19(42)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(苯氧基甲基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.50(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.25-2.40，2.82-3.01，3.51-3.63，3.69-3.80，3.88-4.01，4.05-4.19，4.25-4.34，4.45-4.54，5.11-5.27，6.95-7.05，7.28-7.37，7.43-7.51，7.60-7.66，8.22-8.27。
实施例19(43)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧基]苯基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.46，2.81-3.01，3.50-3.62，3.68-3.80，3.87-4.01，4.03-4.19，4.23-4.34，4.52-4.62，5.14-5.27，6.73-6.78，6.93-6.98，7.23-7.32，7.40-7.46，7.60-7.67，8.21-8.25。
实施例19(44)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.01，3.52-3.63，3.68-3.80，3.87-4.01，4.03-4.19，4.23-4.34，4.42-4.54，5.14-5.27，6.84-6.95，6.99-7.12，7.34-7.41，8.20-8.24。
实施例19(45)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(4-甲氧基-3-甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.51(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.23，2.24-2.39，2.81-3.01，3.52-3.62，3.68-3.80，3.85，3.87-4.01，4.03-4.19，4.23-4.34，4.42-4.54，5.14-5.26，6.80-6.84，6.85-6.93，7.01-7.09，7.31-7.39，8.20-8.24。
实施例19(46)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.48(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.01，3.48-3.63，3.68-3.80，3.87-4.01，4.03-4.19，4.23-4.34，4.44-4.56，5.14-5.26，6.57-6.63，6.70-6.78，7.03-7.14，7.37-7.43，8.20-8.24。
实施例19(47)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(3,4-二甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.53(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.01，3.48-3.62，3.68-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.48-4.59，5.14-5.25，6.80-6.84，6.89，7.04-7.17，7.32-7.40，8.20-8.24。
实施例19(48)：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-[4-(4-氯-3-甲基苯氧基)苯基]-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.24-2.40，2.81-3.01，3.52-3.64，3.70-3.80，3.87-4.00，4.03-4.19，4.23-4.34，4.48-4.59，5.14-5.25，6.82-6.88，6.98，7.06-7.15，7.33-7.42，8.20-8.24。
实施例19(49)：6-氨基-9-{(3R)-1-[(2E)-3-氯-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
TLC：Rf 0.64(乙酸乙酯：甲醇=19：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ2.23-2.31，2.32-2.40，2.54-2.60，2.86-2.97，3.47-3.65，2.81-3.01，3.52-3.64，3.84-3.88，3.93-4.01，4.08-4.14，4.20-4.25，4.40-4.54，5.15-5.24，6.20-6.31，7.07-7.17，7.18-7.22，7.35-7.44，8.20-8.24。
实施例20：6-氨基-9-{1-[(2E)-4-(1H-苯并***-1-基氧基)-2-丁烯酰基]-3-氮杂环丁烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
[化34]
向实施例7制备的化合物(1.0g)的二甲基甲酰胺(22mL)溶液中加入4-溴巴豆酸(0.44g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.86g)、HOBt(0.68g)、三乙胺(1.3mL)，然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法纯化，得到具有下述物性值的标题化合物(0.43g)。
TLC：Rf 0.56(二氯甲烷：甲醇：28%氨水=9：1：0.1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ4.43-4.63，4.79-4.88，4.99-5.05，5.22-5.24，5.35-5.45，6.26-6.34，7.01-7.23，7.36-7.44，7.51-7.62，8.22。
实施例21：6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-{4-[羟基(苯基)甲基]苯基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
将实施例19(40)制备的化合物(30mg)的甲醇(1mL)溶液冷却到0℃，加入硼氢化钠(2.4mg)，搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物后，用水、饱和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥然后，减压浓缩，将所得残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯→乙酸乙酯：甲醇=10：1)纯化，得到具有以下物性值的标题化合物(28mg)。
TLC：Rf 0.58(乙酸乙酯：甲醇=9：1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.94-2.03，2.23-2.39，2.57，2.80-3.00，3.50-3.61，3.67-3.79，3.87-4.00，4.02-4.18，4.23-4.32，4.45-4.54，5.12-5.24，5.91，7.27-7.43，7.56-7.62，8.20-8.23。
[药理实验例]
生物学实施例1：Btk抑制活性和对Btk选择性的测定(体外试验)
Btk酶抑制活性的测定使用含有以下试剂(Tyr-1肽、Thy-1磷肽、5×激酶缓冲剂、ATP、显色试剂B、显色缓冲剂、和反应终止试剂)的Z’-LYTETM激酶测试试剂盒-Tyr1肽(Invitrogen公司)和Btk(Invitrogen公司)，基于所附的说明书实施。
将受试化合物在二甲亚砜(DMSO)中稀释的溶液、或DMSO分别以5μL/孔添加到96孔测试板中，并且将底物/酶混合溶液以10μL/孔添加到96孔测试板中，在30℃下反应20分钟。将底物/酶混合溶液用激酶缓冲剂(DL-二硫苏糖醇(DTT;2.7mM)、1.33×激酶缓冲剂)稀释至Tyr-1肽的终浓度为4μM、且BtK的终浓度为5nM而制成。接着，以5μL/孔添加三磷腺苷(ATP;终浓度36μM)，在30℃下反应1小时。反应终止后，用显色缓冲剂将显色试剂B稀释至128倍，添加10μL的显色溶液，再在30℃下反应1小时。然后，添加10μL的反应终止液，使酶反应停止。使用荧光板读数器、融合通用酶标仪(FusionUniversal Microplate Analyzer)(PerkinElmer公司)，测定各孔在445nm和520nm处的荧光强度。磷酸化的比例根据试剂盒所附的说明书，通过445nm(香豆素显色)处相对于520nm(荧光素显色)处的显色比例来确定。
受试化合物的抑制率(%)使用以下公式计算：
[数1]
磷酸化抑制率(%)=1-{(Ac-Ax)/(Ac-AB)}×100
AX：添加受试化合物时的磷酸化率
AB：未添加ATP时(空白)的磷酸化率
AC：只添加DMSO时(对照)的磷酸化率
由基于受试化合物的各浓度下的抑制率的抑制曲线，计算受试化合物的50%抑制率的值(IC50值)。
其他激酶(例如，Lck、Fyn、LynA(均为Invitrogen公司)的抑制活性的测定使用各种激酶代替Btk，与上述方法同样操作。
结果，对于本发明化合物的IC50值，例如，实施例8、实施例11(3)、实施例8(14)、实施例19(2)、和实施例19(40)的化合物分别为0.004μM、0.014μM、0.004μM、0.007μM、和0.011μM。
另外，本发明化合物对其他激酶，特别是对Lck、Fyn、LynA的Btk选择性抑制活性基于各种激酶的IC50值之比而计算，如下表1所示。
[表1]
  实施例编号   Lck[IC50]/Btk[IC50]   Fyn [IC50]/Btk[IC50]   LynA[IC50]/Btk[IC50]
  8   80   453   459
  8(14)   220   2500   1767
  11(3)   19   236   143
  19(2)   114   762   471
由该结果可知，本发明化合物不仅具有Btk抑制活性，而且对其他激酶具有Btk选择性抑制活性。
生物学实施例2：使用人PBMC的B细胞活化或T细胞活化的测定
向96孔培养板(Nunc公司)的各孔中注入10mmol/L受试化合物的DMSO溶液，再用DMSO制备5倍公比的稀释系列。再用RPMI1640培养基(含有10%HI-FBS、1%青霉素)稀释10倍，制成100倍浓度的受试化合物的稀释溶液。用培养基稀释至人末梢血单核细胞(PBMC)的密度达到2×106个细胞数/mL。向装有100倍浓度的受试化合物稀释溶液、或溶剂(10%DMSO)4μL的96孔培养板中添加细胞悬浮液396μL，在37℃、5%CO2中孵育10分钟。向96孔培养板中添加抗IgM抗体(Southern Biotech公司)/IL-4(R&D Systems公司)溶液或抗CD3/CD28抗体珠溶液(Invitrogen公司)10μL，向其中添加上述制备的细胞悬浮液90μL(终浓度：抗IgM抗体1μg/mL、IL-4 3ng/mL、抗CD3/CD28抗体珠2×106个珠子/mL)。向非刺激性样品的孔中添加10μL培养基代替这些刺激物质，再在37℃、5%CO2下静置。在T细胞活化评价中孵育16小时，在B细胞活化评价中孵育22小时。添加100μL的Cytofix缓冲液(BD Biosciences公司)，在37℃下静置15分钟，以1500rpm离心分离10分钟后，除去上清液。添加200μL的-20℃的Perm缓冲液II(BD Biosciences公司)，在冰上静置30分钟，以1500rpm离心分离10分钟后，除去上清液。添加0.5mL的Stain缓冲液(BD Biosciences公司)，以1500rpm离心分离10分钟。添加100μL的抗体的混合液，在蔽光下，在冰上孵育30分钟。对于抗体，使用将用PerCP标记的抗CD3抗体(BD Biosciences公司)、用AF488标记的抗CD20抗体(BD Biosciences公司)和用PE标记的抗CD69抗体(BDBiosciences公司)的1：1：1的混合物用Stain缓冲液稀释10倍而得到的抗体。添加0.4mL的Stain缓冲液，除去上清液。添加0.3mL的Stain缓冲液，使细胞沉淀混悬，得到FACS测定用检品。FACS分析采用BD FACSCalibur(BD Biosciences公司)和数据分析软件CELLQuest Version 3.3(BD Biosciences公司)。测定CD20阳性CD3阴性细胞(B细胞)或CD3阳性CD20阴性细胞(T细胞)的CD69阳性信号(平均荧光强度)。减去非刺激性样品的值后，计算相对于刺激性对照样品的值的抑制率。使用Prism(ver 5.01J、GraphPad Software)制作抑制率的曲线图，算出IC50值。
结果，对于本发明化合物的B细胞中的CD69阳性信号的IC50值，例如，实施例8、实施例11(3)、实施例8(14)、和实施例19(2)的化合物分别为0.021μM、0.032μM、0.023μM、和0.061μM。另一方面，对于本发明化合物的T细胞中的CD69阳性信号的IC50值，上述化合物均>10μM。因此可知，本发明化合物具有选择性抑制B细胞活化的作用。
生物学的实施例3：大鼠和人肝微粒体中的稳定性评价
(1)受试化合物溶液的制备
用50%乙腈水溶液(195μL)稀释受试化合物(10mmol/L DMSO溶液，5μL)，制作0.25mmol/L的溶液。
(2)反应0分钟的样品制备
向预先温热到37℃的反应容器中添加含有0.5mg/mL大鼠和人肝微粒体(Xenotech公司)和NADPH-Co-factor(BD Biosciences公司)的0.1mol/L磷酸缓冲液(pH7.4)245μL，预孵育5分钟后，加入先前的受试化合物溶液(5μL)，开始反应。在反应刚开始时即刻采集20μL，添加到含有内标物(华法林)的180μL乙腈中，停止反应。将该溶液20μL放置在带有除蛋白用过滤器的板上与50%乙腈水溶液180μL一起搅拌后，抽吸过滤，将滤液作为标准样品。
(3)反应15分钟的样品制备
将先前的反应溶液在37℃下孵育15分钟后，将20μL添加到冷的乙腈(含有内标物华法林)180μL中，终止反应。将该溶液20μL放置在带有除蛋白用过滤器的板上与50%乙腈水溶液180μL一起搅拌后，抽吸过滤，将滤液作为标准样品。
(4)评价方法和结果
残留率(%)通过向LC-MS/MS中注入1μL试样溶液，将反应样品的峰面积比(受试化合物的峰面积/内标物的峰面积)除以标准样品的峰面积比得到的值乘以100而计算。
作为受试化合物，使用本发明化合物和作为比较化合物的具有吡唑并嘧啶骨架的专利文献1记载的实施例化合物1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基}-2-丙烯-1-酮(比较化合物A)、和1-{3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-吡咯烷基}-2-丙炔-1-酮(比较化合物B)。受试化合物的大鼠和人肝微粒体中的残留率(%)如下表2所示。
[表2]
由该结果可知，本发明化合物与比较化合物相比，在大鼠和人肝微粒体中极其稳定。
生物学实施例4：药物代谢酶的抑制活性测定(人CYP2C8和人CYP2C19抑制作用)
[实验方法]
反应在96孔培养板上进行。用DMSO调制至阳性对照物(CYP2C8：酮康唑、CYP2C19：反苯环丙铵)的最终浓度为300倍的浓度(CYP2C8：0.6和6mmol/L、CYP2C19：0.9和9mmol/L)、准备用含有2.7%乙腈的纯化水稀释至75倍的溶液(CYP2C8：8和80μmol/L、CYP2C19：12和120μmol/L)。将受试化合物用DMSO制成0.3和3mol/L后，含有2.7%乙腈的纯化水稀释至75倍，制成4和40μmol/L。然后，制备加入了磷酸钾缓冲液(pH7.4)、氯化镁(5mol/L)、底物(CYP2C8：二苄基荧光素1μmol/L、CYP2C19：3-氰基-7-乙氧基香豆素25μmol/L)和大肠杆菌表达型肝微粒体的CYP2C8(Cypex、10pmol/L)、CYP2C19(Cypex、3pmol/L)的反应混合液(数值为最终浓度)。将该反应混合液100μL和上述准备的受试化合物以及阳性对照物溶液分别以50μL注入到各孔中，在37℃下预孵育10分钟。向其中加入50μL的NADPH溶液(最终浓度1mmol/L)，开始反应，在37℃下进行30分钟的孵育。测定刚添加NADPH后和孵育30分后的荧光强度(CYP2C8的激发波长为485nm，荧光波长为538nm，CYP2C19的激发波长为409nm，荧光波长为460nm)。将与代替受试化合物溶液添加DMSO进行反应的对照物比较时的荧光强度的减少率(抑制率)作为抑制率，通过以下公式计算。
抑制率(%)=100-{(受试化合物反应后的荧光强度-受试化合物反应前的荧光强度)/(对照物反应后的荧光强度-对照物反应前的荧光强度)×100}
在1μmol/L下的抑制率为50%以上时，IC50值<1μM，在10μmol/L下的抑制率为50%以下时，IC50值>10μM，其间(在1μmol/L下的抑制率为50%以下且在10μmol/L下的抑制率为50%以上时)，根据下式计算。
IC50=(50-b)/a
其中，a、b分别为通过1μmol/L的浓度和抑制率以及10μmol/L的浓度和抑制率这2点的线形回归直线y=ax+b的斜率和截距。
通过上述测定方法，测定比较化合物和本发明化合物的IC50值。
结果，对于比较化合物A和比较化合物B来说，CYP2C8的IC50值分别为4.7μM、6.9μM，另外，CYP2C19的IC50值分别为5.6μM、8.1μM。另一方面，对于本发明化合物来说，例如，实施例8、实施例11(3)、实施例8(14)、和实施例19(2)的化合物的CYP2C8和CYP2C19的IC50值均>10μM。因此可知，本发明化合物与比较化合物相比，CYP抑制作用降低。
生物学实验例5：培养人肝癌细胞中的线粒体膜电位下降作用和细胞毒性的测定
已知，线粒体功能障碍暴露在肾脏和心脏等保持需氧平衡的组织和/或肝脏等高浓度的药物中，容易影响进行药物代谢的组织(DrugDiscovery Today 12(17-18)，777-785，2007)。由药物产生的线粒体膜电位的下降和消失由电子传递***的直接阻碍、与向ATP合成酶的电子传递相关的脱共轭、或者线粒体膜透过性转运孔的开放引起。因此，肝细胞的线粒体膜电位的测定作为肝脏毒性的参数获得。
将人肝细胞以30，000细胞/孔的细胞密度播种到涂布有胶原的96孔培养板中，在37℃、5%CO2-95%空气的培养器中培养过夜。将培养后的细胞用5，5’，6，6’-四氢-1，1’，3，3’-四甲基-苯甲酰胺并碳菁碘化物(テトラメチル－ベンズアミダゾロカルボシアニンイオジド)(JC-1)染色1小时，然后处理受试化合物。将受试化合物溶于DMSO后，用作为培养液的肝细胞培养液（Hepatocyte CultureMedium）(HCM)稀释，添加到细胞中。使受试化合物的处理浓度分别为0、6.25、12.5、25、50、100、200和400μmol/L。暴露受试化合物24小时后，用SpectraMax板读数器(Molecular Device公司)，测定激发波长485nm、荧光波长538nm和激发波长544nm、荧光波长590nm的荧光。膜电位通过544nm/590nm的测定值与485nm/538nm的测定值之比来计算。然后，使用Celltiter Glo发光测试试剂盒(Promega公司)测定细胞中的ATP浓度，评价受试化合物的细胞毒性作用。测试试剂盒的测试缓冲剂使细胞溶解，以荧光素-荧光素酶的酶活性为指标，测定从细胞中释放出的ATP浓度。发光用SpectraMax板读数器测定。受试化合物的线粒体膜电位下降作用和细胞毒性作用分别用线粒体膜电位和使ATP浓度降低50%的浓度(IC50值)来表示。受试化合物的线粒体膜电位下降作用和细胞毒性作用如下表3所示。
[表3]
由该结果可知，本发明化合物均比比较化合物的上述两作用的`IC50值低。
[制剂例]
制剂例1
通过常规方法混合以下各成分后，用除尘过滤器过滤，将每5ml填充入安瓿中，用高压釜进行加热灭菌，得到1安瓿中含有20mg活性成分的安瓿1万瓶。
·6-氨基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮  …200g
·甘露醇                                …20g
·蒸馏水                                …50L
制剂例2
通过常规方法将以下各成分混合后压片，得到每片含有10mg活性成分的片剂1万片。
·6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮…100g
·羧甲基纤维素钙(崩解剂)          …20g
·硬脂酸镁(润滑剂)                …10g
·微晶纤维素                      …870g
产业实用性
本发明化合物除了具有Btk选择性抑制活性以外，还是代谢稳定性优异、可避免肝脏毒性等的化合物，因此可用作安全性优异的与B细胞和/或肥大细胞相关的疾病的治疗剂。

Claims (14)

1.通式(I)表示的化合物、其光学异构体或它们的混合物、其盐、或其N-氧化物，
[化1]
式中，L表示(1)-O-、(2)-S-、(3)-SO-、(4)-SO2-、(5)-NH-、(6)-C(O)-、(7)-CH2-O-、(8)-O-CH2-、(9)-CH2-、或(10)-CH(OH)-，
R1表示(1)卤素原子、(2)C1～4烷基、(3)C1～4烷氧基、(4)C1～4卤代烷基、或(5)C1～4卤代烷氧基，
环1表示可被各自独立地选自(1)卤素原子、(2)C1～4烷基、(3)C1～4烷氧基、(4)氰基、(5)C1～4卤代烷基和(6)C1～4卤代烷氧基的1～5个取代基取代的4～7元的环状基团，其中，环1上的取代基为2个以上时，该取代基可与它们所结合的构成环1的原子一起形成4～7元的环状基团，
环2表示被1～3个-K-R2取代的4～7元的饱和杂环，
K表示-C(O)-，其中，左侧的键与环2结合，
R2表示可被各自独立地选自(1)NR3R4、(2)卤素原子、(3)CONR5R6、(4)CO2R7和(5)OR8的1～5个取代基取代的(1)C2～4烯基、或(2)C2～4炔基，
R3和R4各自独立地表示(1)氢原子、或(2)可被OR9或CONR10R11取代的C1～4烷基，
R3和R4可与所结合的氮原子一起形成可被氧代基或羟基取代的4～7元的含氮饱和杂环，
R5和R6各自独立地表示(1)氢原子、(2)C1～4烷基、或(3)苯基，
R7表示(1)氢原子、或(2)C1～4烷基，
R8表示(1)氢原子、(2)C1～4烷基、(3)苯基、或(4)苯并***基，
R9表示(1)氢原子、或(2)C1～4烷基，
R10和R11各自独立地表示(1)氢原子、或(2)C1～4烷基，
n表示0～4的整数，
m表示0～2的整数，
n为2个以上时，R1可以相同或不同。
2.权利要求1所述的化合物，其中，环1为可被各自独立地选自(1)卤素原子、(2)C1～4烷基、(3)C1～4烷氧基、(4)氰基、和(5)CF3的1～5个取代基取代的苯环、环己烷环、或吡啶环。
3.权利要求1所述的化合物，其中，环2为被1～3个-K-R2取代的4～7元的含氮饱和杂环。
4.权利要求3所述的化合物，其中，4～7元的含氮饱和杂环为氮杂环丁烷环、吡咯烷环、或哌啶环。
5.权利要求1所述的化合物，由通式(I-1)表示，
[化2]
式中，环1-1表示可被各自独立地选自(1)卤素原子、(2)C1～4烷基、(3)C1～4烷氧基、(4)氰基、和(5)CF3的1～5个取代基取代的苯环、环己烷环、或吡啶环，环2-1表示被1～3个-K-R2取代的4～7元的含氮饱和杂环，其他符号的定义与权利要求1相同。
6.权利要求1所述的化合物、其光学异构体或它们的混合物，所述化合物为：(1)9-(1-丙烯酰基-3-氮杂环丁烷基)-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、(2)6-氨基-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、(3)9-[(1-丙烯酰基-4-哌啶基)甲基]-6-氨基-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、(4)6-氨基-9-[(3R)-1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、(5)6-氨基-9-{(3S)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、(6)6-氨基-7-[4-(3-氯苯氧基)苯基]-9-{(3R)-1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、(7)6-氨基-9-[1-(2-丁炔酰基)-3-吡咯烷基]-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮、或(8)6-氨基-9-{1-[(2E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基]-3-吡咯烷基}-7-(4-苯氧基苯基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮。
7.权利要求1所述的化合物、其光学异构体或它们的混合物、其盐或其N-氧化物，所述化合物是
8.药物组合物，其含有权利要求1所述的通式(I)表示的化合物、其光学异构体或它们的混合物、其盐或其N-氧化物。
9.权利要求8所述的药物组合物，其为Btk抑制剂。
10.权利要求8所述的药物组合物，其为与Btk相关的疾病的预防和/或治疗剂。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中，与Btk相关的疾病为变应性疾病、自身免疫疾病、炎性疾病、血栓栓塞性疾病或癌症。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中，癌症为非霍奇金淋巴瘤。
13.权利要求10所述的药物组合物，其为B细胞活化抑制剂。
14.权利要求1所述的通式(I)表示的化合物、其光学异构体或它们的混合物、其盐或其N-氧化物用于制备与Btk相关的疾病的预防和/或治疗剂的用途。
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