TWI410417B - 作為ｐｉ３激酶抑制劑之喹啉衍生物 - Google Patents

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TWI410417B
TWI410417B TW097117926A TW97117926A TWI410417B TW I410417 B TWI410417 B TW I410417B TW 097117926 A TW097117926 A TW 097117926A TW 97117926 A TW97117926 A TW 97117926A TW I410417 B TWI410417 B TW I410417B
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Joelle Lorraine Burgess
Michael Gerard Darcy
Carla A Donatelli
Steven David Knight
Kenneth Allen Newlander
Lance Ridgers
Martha A Sarpong
Stanley J Schmidt
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Description

作為PI3激酶抑制劑之喹啉衍生物
本發明係有關一種以喹啉衍生物於調控(尤指抑制)磷酸肌糖苷3'OH激酶家族(下文中稱為PI3激酶)，宜指PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ、與/或PI3Kγ、特定言之，PI3Kα之活性或功能上之用途。本發明宜有關一種以該喹啉衍生物於治療一種或多種選自下列病症之用途：自體免疫病變、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、癌症、***活動力、移植排斥、移植物排斥及肺部傷害，特定言之癌症。
細胞膜代表參與多種不同訊號轉導途徑之第二信使者之大倉庫。就效應物酵素於磷脂訊號途徑上之功能與調節作用而言，此等可由膜磷脂庫(I類PI3激酶(例如：PBKα))產生第二信使者之酵素為雙重專一性激酶酵素，意指其可同時展現：脂質激酶(磷酸肌糖苷之磷酸化)及蛋白質激酶活性，其可使作為受質之蛋白質進行磷酸化，包括自體磷酸化，成為分子內調節機轉。此等磷脂訊號之酵素因應許多種細胞外訊號(如：生長因子、有絲***原、接合素(細胞－細胞交互作用)激素、細胞素、病毒及神經遞質)而活化，如：下文中反應圖I說明者，且受到其他訊號分子(交流，其中原始訊號會活化一些平行途徑，隨後於第二步驟 中經由細胞內訊號過程傳遞訊號至PI3K)，如，例如：小GTPases、激酶或磷酸酶之細胞內調節作用所活化。細胞內調節作用亦可能因細胞致癌基因或腫瘤抑制物之異常表現或缺乏表現而發生。肌醇磷脂(磷酸肌糖苷)細胞內訊號途徑始於訊號分子(細胞外配位體、刺激、受體二聚合)之活化、異源受體(例如：受體酪胺酸激酶)之轉活化及PI3K之補充與活化，包括涉及G－蛋白質所聯結穿膜受體進入胞漿膜之整合作用。
PI3K轉化膜磷脂PI(4,5)P2 形成PI(3,4,5)P3 ，其具有作為第二信使者之功能。PI及PI(4)P亦為PI3K之受質，可經磷酸化，分別轉化成PI3P及PI(3,4)P2 。此外，此等磷酸肌糖苷可經5'－專一性及3'－專一性磷酸酶轉化成其他磷酸肌糖苷，因此PI3K之酵素活性可直接或間接產生兩種3'－磷酸肌糖苷亞型，在細胞內訊號轉導途徑中具有作為第二信使者之功能(Vanhaesebroeck等人之Trends Biochem.Sci.22(7)p.267－72(1997)；Leslie等人之Chem.Rev.101(8)p.2365－80(2001)；Katso等人之Annu.Rev.Cell.Dev.Biol.17p,615－75(2001)及Toker等人之Cell.Mol.LifeSci.59(5)p.761－79(2002))。多種PI3K同型係依其催化性亞單位、其受到相應調節亞單位之調節作用、表現型態及進行此酵素反應之訊號專一性功能(p110α、β、γ及δ)而分類(Vanhaesebroeck之Exp.Cell.Res.25(1)p.239－54(1999)及如上述Katso等人之2001文獻)。
最相關之同型p110α及β普遍表現，而δ與γ則較專一表 現在造血細胞系、平滑肌細胞、肌細胞及內皮細胞中(Vanhaesebroeck等人之Trends Biochem.Sci.22(7)p.267－72(1997))。其表現可能亦係以可誘導之方式，隨細胞、組織型態與刺激，及疾病種類而變化。蛋白質表現之誘導性包括蛋白質之合成作用及蛋白質穩定作用，其一部份受到與調節亞單位之結合所調節。
目前已判別出8種哺乳動物PI3K，依據序列同質性、結構、結合型態、活化模式及受質偏好分成三大類(I、II及III)。在活體外，I類PI3K可磷酸化磷脂醯基肌醇(PI)、磷脂醯基肌醇－4－磷酸酯(PI4P)及磷脂醯基肌醇－4,5－雙磷酸酯(PI(4,5)P2 )，分別產生磷脂醯基肌醇－3－磷酸酯(PI3P)、磷脂醯基肌醇－3,4－雙磷酸酯(PI(3,4)P2 )，及磷脂醯基肌醇－3,4,5－參磷酸酯(PI(3,4,5)P3 )。II類PI3K磷酸化PI及磷脂醯基肌醇－4－磷酸酯。III類PI3K僅磷酸化PI(如上述Vanhaesebrokeck等人,1997之文獻；如上述Vanhaesebroeck等人,1999之文獻及如上述Leslie等人,2001之文獻)。
反應圖I：PI(4,5)P2 形成PIP3 之轉化反應
如上述反應圖I所示，磷酸肌糖苷3－激酶(PI3K)磷酸化肌醇環中第三個碳上之羥基。該磷酸肌糖苷之磷酸化反應使PtdIns產生3,4,5－參磷酸酯(PtdIns(3,4,5)P3 )，由PtdIns(3,4)P2 及PtdIns(3)P產生第二信使者，用於許多不同訊號轉導途徑，包括彼等細胞增生、細胞分化、細胞生長、細胞大小、細胞存活、細胞凋亡、附著、細胞活動、 細胞移動、趨化性、入侵、細胞架構重組、細胞形狀改變、囊泡移動及代謝途徑所必要者(如上述Katso等人,2001之文獻及Stein之Mol.Med.Today 6(9)p.347－57(2000))。與G－蛋白質偶聯之受體經由小GTPase(如：Gpy及Ras)媒介磷酸肌糖苷3'OH－激酶活化作用，因此PI3K訊號轉導在建立及協調細胞極性與細胞架構之動態組織上扮演中心角色－此點共同造成驅使細胞移動之力量。
趨化性－係細胞趨向化學誘導物(亦稱為化學激動素)之濃度梯度之直接運動，其涉及許多種重要疾病，如：發炎/自體免疫、神經變性、新生血管形成、入侵/轉移及傷口癒合(Wyman等人之Immunol.Today 21(6)p.260－4(2000)；Hirsch等人之Science 287(5455)p.1049－53(2000)；Hirsch等人之FASEB J.15(11)p.2019－21(2001)及Gerard等人之Nat.Immunol.2(2)p.108－15(2001))。
進一步採用基因技術及醫藥工具探討因應化學誘導物所活化G－蛋白質偶聯受體媒介趨化性之訊號及分子途徑。負責產生此等磷酸化訊號產物之PI3－激酶首先判別出其與病毒致癌蛋白質相關之活性且作為生長因子受體酪胺酸激醇，其磷酸化磷脂醯基肌醇(PI)及其磷酸化衍生物之肌醇環中3'－羥基(Panayotou等人之Trends Cell Biol.2 p.358－60(1992))。然而，更近來之生化研究顯示，I類PI3激酶(例如：IB類同型PI3Kγ)為雙重－專一性激酶酵素，此表示其同時展現脂質激酶及蛋白質激酶活性，可以磷酸化 作為受質之其他蛋白質，並可進行自體磷酸化，作為分子內調節機轉。
因此咸信PI3－激酶活化作用涉及許多種細胞反應，包括細胞生長、分化及細胞凋亡(Parker等人之Current Biology,5 p.577－99(1995)；Yao等人之Science,267 p.2003－05(1995))。PI3－激酶似乎涉及許多方面之白血球活化作用。與p85有關之PI3－激酶活性已顯示在物理上與CD28之細胞質功能部位有關，其係T－細胞因應抗原產生之活化作用之重要之共同刺激分子(Pages等人之Nature,369 p.327－29(1994)；Rudd之Immunity 4 p.527－34(1996))。T細胞透過CD28之活化作用會降低抗原進行活化之閥值，並提高增生反應之強度及延長持續時間。此等效應與許多種基因(包括間白素－2(IL2)，係一種重要T細胞生長因子)之轉錄作用提高有關(Fraser等人之Science 251 p.313－16(1991))。CD28突變以致不再與PI3－激酶交互作用時，將無法啟動IL2生產，此表示PI3－激酶在T細胞活化作用中占有關鍵性角色。已判別出PI3Kγ為JNK活性依賴G β－γ－之調節作用之媒介物，且G β－γ為雜三聚體G蛋白質之亞單位(Lopez－Ilasaca等人之J.Biol.Chem.273(5)p.2505－8(1998))。有PI3K在其中扮演重要角色之細胞過程包括抑制細胞凋亡、重組肌動蛋白架構、心臟肌細胞生長、胰島素對肝醣合成酶刺激作用、TNFα所媒介嗜中性白血球之初次激活並產生超氧化物，及白血球移動並附著內皮細胞。
近來(Laffargue等人之Immunity 16(3)p.441－51(2002))已說明PI3Kγ透過各種不同G(i)－偶聯受體提供發炎訊號，且著重於肥大細胞功能、刺激白血球、免疫學，包括例如：細胞素、化學激動素、腺苷、抗體、接合素、凝集因子、生長因子、病毒或激素(Lawlor等人之J.Cell.Sci.114(Pt 16)p.2903－10(2001)；如上述Laffargue等人,2002之文獻及Stephens等人之Curr.Opinion Cell Biol.14(2)p.203－13(2002))。
針對酵素家族中個別成員之專一性抑制劑可作為判讀各酵素功能之無價工具。已有兩種化合物LY294002及渥曼青黴素(wortmannin)(參見下文)廣泛用為PI3－激酶抑制劑。此等化合物為非專一性PI3K抑制劑，因為其無法分辨I類PI3－激酶中四種成員。例如：渥曼青黴素對各種不同I類PI3－激酶之IC50 值在1－10 nM之範圍內。同樣地，LY294002分別對此等PI3－激酶之IC50 則在約15－20μM(Fruman et.之Ann.Rev.Biochem.,67,p.481－507(1998))，對CK2蛋白質激酶亦為5－10μM，且對磷脂酶有部份抑制活性。渥曼青黴素為一種真菌代謝物，藉由與此酵素之催化功能部位進行共價鍵結，而以不可逆方式抑制PI3K活性。由渥曼青黴素抑制PI3K活性會消除隨後因應細胞外因子之細胞反應。例如：嗜中性白血球藉由刺激PI3K及合成PtdIn(3,4,5)P3 來因應化學激動素fMet－Leu－Phe(fMLP)。此合成作用與入侵微生物中涉及嗜中性白血球瓦解之呼吸暴增(respirators burst)之活化作用 相關。以渥曼青黴素處理嗜中性白血球可防止fMLP所誘發之呼吸暴增反應(Thelen等人之Proc.Natl.Acad.Sci.30 USA,91,p.4960－64(1994))。事實上，此等使用渥曼青黴素之實驗及其他實驗證據顯示，造血細胞系之細胞(特定言之嗜中性白血球、單核細胞及其他型態白血球)中之PI3K活性涉及許多與急性及慢性發炎相關之非記憶性免疫反應。
依據使用渥曼青黴素之試驗證明，有些透過G－蛋白質偶聯之受體之白血球訊號亦需要PI3－激酶功能(如上述Thelen等人,1994之文獻)。此外，已發現渥曼青黴素及LY294002會阻斷嗜中性白血球移動，及釋出超氧化物。抑制苯并呋喃衍生物之環氧化酶揭示於John M.Janusz等人之J.Med.Chem.1998；Vol.41,No.18。
現已完全了解，致癌基因與腫瘤抑制劑基因失調之結果會藉由例如：增加細胞生長與增生或提高細胞存活，形成惡性腫瘤。現亦已知，由PI3K家族所媒介之訊號途徑 於許多細胞過程(包括增生及存活)中具有中心角色，且此等途徑之失調即為許多人類癌症及其他疾病之肇因(Katso等人之Annual Rev.Cell Dev.Biol.,2001,17：615－617及Foster等人之J.Cell Science,2003,116：3037－3040)。
I類PI3K為由p110催化亞單位及調節亞單位組成之雜二聚體，且該家族再依據調節夥伴及調節機轉分成Ia類及Ib類酵素。Ia類酵素包括三種不同催化亞單位(p110α、p110β及p110δ)，其與5種不同催化亞單位(p85α、p55α、p50α、p85β及p55γ)二聚合，所有催化亞單位均可與所有調節亞單位交互作用，形成許多種不同雜二聚體。Ia類PI3K通常會因應受體酪胺酸激酶刺激生長因子，經由調節亞單位SH2功能部位與活化受體或銜接蛋白質(如：IRS－1)之專一性磷酸－酪胺酸殘基之交互作用而活化。小GTPase(例如：ras)亦涉及PI3K之活化作用與受體酪胺酸激酶活化作用。p110α及p110β二者均持續表現在所有細胞型態中，而p110δ之表現則較侷限於白血球族群及有些上皮細胞中。反之，單一一種Ib類酵素係由會與p1101調節亞單位交互作用之p110γ催化亞單位組成。此外，Ib類酵素會因應G－蛋白質偶聯受體(GPCR)系統而活，且其表現似乎僅限於白血球。
現已有相當多證據顯示，Ia類PI3K酵素會在許多種人類癌症中直接或間接造成腫瘤形成(Vivanco及Sawyers之Nature Reviews Cancer ,2002,2,489－501)。例如：p110α亞單位會於有些腫瘤中擴增，如：卵巢腫瘤(Shayesteh等 人之Nature Genetics.1999,21：99－102)及子宮頸腫瘤(Ma等人之Oncogene ,2000,19：2739－2744)。更近來，在p110α中之活化突變(PIK3CA基因)已與許多種不同其他腫瘤，如：結腸及***及肺部之腫瘤有關(Samuels等人之Science,2004,304,554)。亦已於如：卵巢及結腸之癌症判別出p85α中與腫瘤相關之突變(Philp等人之Cancer Research,2001,61,7426－7429)。除了直接效應外，咸信Ia類PI3K之活化作用係在訊號途徑之上游，藉由例如：受體酪胺酸激酶、GPCR系統或接合素之依賴配位體或不依賴配位體之活化作用，造成腫瘤形成(Vara等人之Cancer Treatment Reviews,2004,30,193－204)。此等上游訊號途徑實例包括受體酪胺酸激酶Erb2於多種不同腫瘤中導致PI3K所媒介途徑活化之過度表現(Harari等人之致癌基因,2000,19,6102－6114)及致癌基因Ras之過度表現(Kauffmann－Zeh等人之Nature,1997,385,544－548)。此外，Ia類PI3K可能因不同下游訊號過程間接造成腫瘤形成。例如：催化PI(3,4,5)P3 轉化回PI(4,5)P2 之PTEN腫瘤抑制劑磷酸酶之功能喪失，經由PI3K－所媒介產生PI(3,4,5)P3 之過程失調而與許多種腫瘤相關(Simpson及Parsons之Exp.Cell Res..2001,264,29－41)。此外，咸信例如：藉由AKT之活化作用而加強其他PI3K－所媒介訊號過程，亦造成許多種癌症(Nicholson及Andeson,Cellular Signaling .2002,H,381－395)。
除了在腫瘤細胞中媒介增生及存活訊號之角色外，亦 有充份證據顯示，Ia類PI3K酵素亦會經由其於與腫瘤相關之基質細胞中之功能而造成腫瘤形成。例如：已知PI3K訊號在內皮細胞中因應促新生血管形成性因子(如：VEGF)所媒介新生血管形成過程中扮演重要角色(如上述等人之Arterioscler.Thromb.Vase.Biol. ,2004,24,294－300)。由於I類PI3K酵素亦涉及活動力與移動性(Sawyer之Expert Opinion investing.Drugs,2004,13,1－19)，因此預期PI3K抑制劑應可經由抑制腫瘤細胞入侵及轉移，而具有醫療效益。
本發明係有關一種新穎之式(I)化合物： 其中R2為選自下列各物所組成群中之可視需要經取代之環系：式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)及(X)： R1為選自下列各物所組成群中：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基；各R3及R4係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、C3－7環烷基、經取代之C3－7環烷基、C3－7雜環烷基、經取代之C3－7雜環烷基、烷基羧基、胺基烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基環烷基、經取代之芳基環烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、氰基、羥基、烷氧基、硝基、醯基氧及芳基氧；n為1－2；X為C或N；Y為C、O、N或S；與/或其醫藥上可接受之鹽； 但其限制條件為各式(V)至(X)中，X與Y中至少一個不為碳；且其限制條件為R2不為喹啉或經取代之喹啉。
R3可附接四個開放碳位置中任何一個位置。
適宜地，本發明係有關一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
適宜地，本發明係有關一種以有效量之式(I)化合物於製造治療癌症之醫藥上之用途。
適宜地，本發明係有關一種以有效量之式(I)化合物於製造供治療一種或多種選自下列各物所組成群中之疾病上之用途：自體免疫病變、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、***活動力、移植排斥、移植物排斥及肺部傷害。
本發明包括共同投與本發明PI3激酶抑制化合物與其他活性成份。
本發明式(I)化合物可抑制一種或多種PI3激酶。適宜地，式(I)化合物可抑制PI3Kα。此外，本發明範圍內之化合物亦可抑制一種或多種選自PI3Kδ、PI3Kβ及PI3Kγ之PI3激酶。
適宜地，本發明係有關一種新穎之式(I)(A)化合物： 其中R2為選自下列各物所組成群中之可視需要經取代之環系：如上述定義之式(II)、(III)及(IV)；R1為選自下列各物所組成群中：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基；各R3及R4係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、C3－7環烷基、經取代之C3－7環烷基、C3－7雜環烷基、經取代之C3－7雜環烷基、烷基羧基、胺基烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基環烷基、經取代之芳基環烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、氰基、羥基、烷氧基、硝基、醯基氧及芳基氧；n為1－2；X為C或N；Y為C、O、N或S；與/或其醫藥上可接受之鹽；適宜地，本發明式(I)化合物亦包括彼等式(I)(B)化合物， 其中R2為選自下列各物所組成群中：如上述定義之式(V)、(VI)及(IX)；R1為選自下列各物所組成群中：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基；各R3及R4係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、C3－7環烷基、經取代之C3－7環烷基、C3－7雜環烷基、經取代之C3－7雜環烷基、烷基羧基、胺基烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基環烷基、經取代之芳基環烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、氰基、羥基、烷氧基、硝基、醯基氧及芳基氧；n為1－2；X為C或N；Y為C、O、N或S；與/或其醫藥上可接受之鹽；但其限制條件為各式(V)、(VI)及(IX)中X與Y中至少一個不為碳。
適宜地，本發明式(I)化合物亦包括式(I)(C)化合物， 其中R2為選自下列各物所組成群中：如上述定義之式(VII)、(VIII)及(X)；R1為選自下列各物所組成群中：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基；各R3及R4係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、C3－7環烷基、經取代之C3－7環烷基、C3－7雜環烷基、經取代之C3－7雜環烷基、烷基羧基、胺基烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基環烷基、經取代之芳基環烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、氰基、羥基、烷氧基、硝基、醯基氧及芳基氧；n為1－2；X為C或N；Y為C、O、N或S；與/或其醫藥上可接受之鹽；但其限制條件為各式(VII)、(VIII)及(X)中X與Y中至少一個不為碳。
適宜地，本發明式(I)化合物亦包括彼等式(I)(D)化合物： 其中R2為選自下列各物所組成群中之可視需要經取代之環系：式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)及(VIII)： R1為選自下列各物所組成群中：雜環烷基、經取代之雜環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基及經取代之雜芳基；各R3及R4係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、C3－7環烷基、經取代之C3－7環烷基、C3－7雜環烷基、經 取代之C3－7雜環烷基、烷基羧基、胺基烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基環烷基、經取代之芳基環烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、氰基、羥基、烷氧基、硝基、醯基氧及芳基氧；n為1－2；X為C或N；Y為C、O、N或S；與/或其醫藥上可接受之鹽；但其限制條件為各式(V)、(VI)及(VIII)中，X與Y中至少一個不為碳。
適宜地，本發明包括式(I)(D)化合物，其中R1為雜芳基或經取代之雜芳基；R2為選自下列各物所組成群中：式(III)及式(VI)。
適宜地，本發明包括式(I)、(I)(A)、(I)(B)、(I)(C)及(I)(D)中R2為吡啶基或經取代之吡啶基之化合物。
適宜地，本發明包括式(I)、(I)(A)(I)(B)、(I)(C)及(I)(D)中R2不為吡啶基或經取代之吡啶基之化合物。
適宜地，本發明包括式(I)中R2為選自由(V)(A)、(VI)(A)、(VI)(B)及(IX)(A)所組成群中之可視需要經取代之環系之化合物： 其中X為C或N；Y為C、O、N或S；適宜地，本發明包括式(I)中R2為選自由(VII)(A)、(VIII)(A)與(X)(A)所組成群中之可視需要經取代之環系之化合物： 其中X為C或N；Y為C、O、N或S；但其限制條件為至少一個Y不為碳。
適宜地，本發明係有關一種新穎之式(I)(G)化合物： 其中各R1、R3、R4及R5係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、醯基胺基、雜環烷基胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、C3－7環烷基、經取代之C3－7環烷基、C3－7雜環烷基、經取代之C3－7雜環烷基、烷基羧基、胺基烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、芳基烷基、經取代之芳基烷基、芳基環烷基、經取代之芳基環烷基、雜芳基烷基、經取代之雜芳基烷基、氰基、羥基、烷氧基、醯基氧及芳基氧；或R5為R6，其中R6為－SO2 NR80或－NSO2 R80，其中R80係選自下列各物所組成群中：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、C1－C6雜環烷基、經取代之C1－C6烷基、經取代之C1－C6環烷基、經取代之C1－C6雜環烷基、可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、經取代之胺基、三氟甲基、氰基、羥基、 烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，或可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之雜芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，其中n為0－2，n為0－2，m為0－3；或其醫藥上可接受之鹽。
適宜地，本發明係有關一種新穎之式(I)(H)化合物： 其中R1為選自下列各物所組成群中：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、醯基胺基、雜環烷基胺基、烷氧基、C1－6烷基及經取代之C1－6烷基；各R3及R4係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、C3－7環烷基、經取代之C3－7環烷基、C3－7雜環烷基、經取代之C3－7雜環烷基、氰基、羥基及烷氧基； 各R5係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、C3－7環烷基、經取代之C3－7環烷基、C3－7雜環烷基、經取代之C3－7雜環烷基、氰基、羥基及烷氧基；或R5為R6，其中R6為－SO2 NR80或－NSO2 R80，其中R80係選自下列各物所組成群中：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、C1－C6雜環烷基、經取代之C1－C6烷基、經取代之C1－C6環烷基、經取代之C1－C6雜環烷基、可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、經取代之胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，或可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之雜芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，其中n為0－2，n為0－2，m為0－2；或其醫藥上可接受之鹽；適宜地，本發明係有關一種新穎之(I)(J)化合物： 其中R1為選自下列各物所組成群中：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、醯基胺基、雜環烷基胺基、烷氧基、C1－6烷基及經取代之C1－6烷基；各R3及R4係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、C3－7環烷基、經取代之C3－7環烷基、C3－7雜環烷基、經取代之C3－7雜環烷基、氰基、羥基及烷氧基；各R5係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、C3－7環烷基、經取代之C3－7環烷基、C3－7雜環烷基、經取代之C3－7雜環烷基、氰基、羥基、烷氧基、硝基；R6為－SO2 NR80或－NSO2 R80，其中R80係選自下列各物所組成群中：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、C1－C6雜環烷基、經取代之C1－C6烷基、經取代之C1－C6環烷基、經取代之C1－C6雜環烷基、可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之芳 基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、經取代之胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，或可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之雜芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，其中n為0－2；n為0－2，m為0－2；或其醫藥上可接受之鹽。
適宜地，本發明係有關一種新穎之式(I)(K)化合物： 其中R1選自下列各物所組成群中：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、醯基胺基、雜環烷基胺基、烷氧基、C1－6烷基及經取代之C1－6烷基；各R5係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、氰基、羥基、烷氧基；n為0－2，m為0－1； R6為－SO2 NR80或－NSO2 R80，其中R80係選自下列各物所組成群中：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、C1－C6雜環烷基、經取代之C1－C6烷基、經取代之C1－C6環烷基、經取代之C1－C6雜環烷基、可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、經取代之胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，或可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之雜芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，其中n為0－2；或其醫藥上可接受之鹽。
適宜地，本發明係有關一種新穎之式(I)(L)化合物： 其中R1為選自下列各物所組成群中：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、醯基胺基、雜環烷基胺基、烷氧基、 C1－6烷基及經取代之C1－6烷基；各R5係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、氰基、羥基、烷氧基；R6為－SO2 NR80或－NSO2 R80，其中R80係選自下列各物所組成群中：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、C1－C6雜環烷基、經取代之C1－C6烷基、經取代之C1－C6環烷基、經取代之C1－C6雜環烷基、可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、經取代之胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，或可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之雜芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，n為0－2，m為0－1；或其醫藥上可接受之鹽。
適宜地，本發明係有關一種新穎之式(I)(M)化合物： 其中R1為選自下列各物所組成群中：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、醯基胺基、雜環烷基胺基、烷氧基、C1－6烷基及經取代之C1－6烷基；各R5係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、氰基、羥基、烷氧基；R6為－NSO2 R80，其中R80為選自下列各物所組成群中：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、C1－C6雜環烷基、經取代之C1－C6烷基、經取代之C1－C6環烷基、經取代之C1－C6雜環烷基、可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、經取代之胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，或可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之雜芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH；n為0－2，m為0－1；或其醫藥上可接受之鹽。
適宜地，本發明係有關一種新穎之式(I)(N)化合物： 其中R1為選自下列各物所組成群中：雜芳基、經取代之雜芳基、雜環烷基、經取代之雜環烷基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、醯基胺基、雜環烷基胺基、烷氧基、C1－6烷基及經取代之C1－6烷基；各R5係分別獨立選自：氫、鹵素、醯基、胺基、經取代之胺基、C1－6烷基、經取代之C1－6烷基、氰基、羥基、烷氧基；R6為－SO2 NR80，其中R80為選自下列各物所組成群中：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、C1－C6雜環烷基、經取代之C1－C6烷基、經取代之C1－C6環烷基、經取代之C1－C6雜環烷基、可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、經取代之胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，或可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之雜芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH； n為0－2，m為0－1或其醫藥上可接受之鹽。
適宜地，本發明係有關一種式(I)M)及(I)(N)化合物：其中R1係選自下列各物所組成群中：可視需要經取代之哌、可視需要經取代之嗒、可視需要經取代之嗎啉、可視需要經取代之吡唑、經取代之胺基及可視需要經取代之哌啶。
適宜地，本發明係有關一種式(I)M)及(I)(N)化合物：其中R1係選自下列各物所組成群中：可視需要經取代之哌、可視需要經取代之嗒、可視需要經取代之嗎啉、可視需要經取代之吡唑、經取代之胺基及可視需要經取代之哌啶；
R80為選自下列各物所組成群中：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、C1－C6雜環烷基、經取代之C1－C6烷基、經取代之C1－C6環烷基、經取代之C1－C6雜環烷基、芳基及經取代之芳基。
適宜地，本發明係有關一種式(I)M)及(I)(N)化合物：其中R1係選自下列各物所組成群中：可視需要經取代之哌、可視需要經取代之嗒、可視需要經取代之嗎啉、可視需要經取代之吡唑、經取代之胺基及可視需要經取代之哌啶； R80為選自下列各物所組成群中：可視需要經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之芳基：C1－C6烷 基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、經取代之胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，或可視需要經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之雜芳基：C1－C6烷基、C1－C6環烷基、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH；n為0－2。
適宜地，本發明係有關如式(I)、(I)(A)、(I)(B)、(I)(C)、(I)D)、(I)(E)、(I)(F)、(I)(G)、(I)(H)、(I)(J)、(I)(K)、(I)(M)或(I)(N)化合物。
適宜地，本發明包括選自下列各物所組成群中之化合物：5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1H－吲唑－3－胺；4,4'－二－4－吡啶基－6,6'－聯喹啉；3－(4－嗎啉基磺醯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺；2－胺基－N－甲基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N,N－二甲基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－(1H－四唑－5－基)－2－吡啶胺；6－(3－甲基－3H－咪唑并[4,5－b]吡啶－6－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；6－(1－甲基－1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－6－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；3－(1－哌啶基磺醯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺；2－胺基－N－乙基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N－[2－(二甲基胺基)乙基]－N－甲基－5－[4－(4－吡啶 基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N－(3－吡啶基甲基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N－3－吡啶基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N－苯基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N－(3－羥丙基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；3－(1－哌基磺醯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺；3－{[4－(甲基磺醯基)－1－哌基]磺醯基}－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺；2－胺基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－N－[3－(1－吡咯啶基)丙基]－3－吡啶磺醯胺；3－[(3－胺基－1H－吡唑－1－基)磺醯基]－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺；3－[(4－甲基－1－哌基)磺醯基]－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺；2－[4－({2－胺基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}磺醯基)－1－哌基]乙醇；2－胺基－N－(2,4－二氟苯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N－[3－(2－側氧基－1－吡咯啶基)丙基]－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N－2－吡啶基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺 醯胺；2－胺基－N－4－吡啶基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；3－{[4－(2－氯苯基)－1－哌基]磺醯基}－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺；2－胺基－N－[2－(甲基氧)乙基]－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N,N－二甲基－3－(4－嗎啉基磺醯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺；N－甲基－3－(4－嗎啉基磺醯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺；N－乙基－3－(4－嗎啉基磺醯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺；N,N－二乙基－3－(4－嗎啉基磺醯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺；6－[6－(乙基氧)－5－(4－嗎啉基磺醯基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；6－[6－(甲基氧)－5－(4－嗎啉基磺醯基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；3－甲基－7－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2H－1,2,4－苯并噻二1,1－二氧化物；6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3,4－二氫－1(2H)－異喹啉酮；4－(4－吡啶基)－6－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基)喹啉；6－(1H－吲唑－5－基)－4－(4－吡啶基)喹啉； 6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1H－吲唑－3－胺；4－(4－吡啶基)－6－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－4－基)喹啉；6－(1H－吲唑－6－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；{3－側氧基－6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2,3－二氫－1H－異吲哚－1－基}乙酸；4－(4－吡啶基)－6－(7H－吡咯并[2,3－d]嘧啶－4－基)喹啉；6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,3－二氫－2H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－酮；6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基][1,3]唑并[4,5－b]吡啶－2(3H)－酮；6－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－5－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；4－(4－吡啶基)－6－(1H－[1,2,3]***并[4,5－b]吡啶－6－基)喹啉；6－(1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－6－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；6－(1－氧撐基－3－吡啶基)－4－(4－吡啶基)喹啉；4－(4－吡啶基)－6－(1H－吡咯并[3,2－b]吡啶－6－基)喹啉；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－胺；6－(3－甲基－1H－吡唑并[3,4－b]吡－5－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；2－甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基}丙醯胺；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基}乙醯胺；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－基}甲磺醯胺；2－(甲基氧)－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1H－吡唑并 [3,4－b]吡啶－3－基}乙醯胺；6－吡唑并[1,5－a]嘧啶－6－基－4－(4－吡啶基)喹啉；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－b]吡啶－3－酮；6－(1－甲基－1H－吡咯并[3,2－b]吡啶－6－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；6－(3－甲基－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－5－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；3－[6－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－5－基)－4－喹啉基]苯磺醯胺；7－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2H－吡啶并[3,2－b][1,4] －3(4H)－酮；4－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,3－二氫－2H－吡咯并[2,3－A]吡啶－2－酮；2－胺基－N,N－二甲基－5－[2－甲基－4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－5－[8－氟－4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－N,N－二甲基－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N,N－二甲基－5－[8－甲基－4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－5－[7－氟－4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－N,N－二甲基－3－吡啶磺醯胺；5－[5－氟－4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；5－[7－甲基－4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；5－[5－甲基－4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；4－(4－吡啶基)－6－[5－(三氟甲基)－3－吡啶基]喹啉；(4,6－二－4－吡啶基喹啉； 6－(3－吡啶基)－4－(4－吡啶基)喹啉；6－(2－吡啶基)－4－(4－吡啶基)喹啉；6－(2,1,3－苯并二唑－5－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；6－(2,1,3－苯并噻二唑－5－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,2－二氫－3H－吡唑－3－酮；2－乙基－6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－4(1H)－嘧啶酮；7－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－喹啉醇；2－(4－嗎啉基)－7－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]喹啉；4－(4－嗎啉基)－6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]喹唑啉；1－苯基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,2－二氫－3H－吡唑－3－酮；1－(3－甲基苯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,2－二氫－3H－吡唑－3－酮；1－(3－氯苯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,2－二氫－3H－吡唑－3－酮；1－甲基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,2－二氫－3H－吡唑－3－酮；N－(2,4－二氟苯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；6－(1H－吲哚－5－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；6－(1H－吲哚－6－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,3－二氫－2H－吲哚－2－酮；6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,3－二氫－2H－吲哚－2－酮；7－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－4(1H)－喹唑啉酮；6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－4(1H)－喹唑啉酮； 6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,2－苯并異噻唑－3(2H)－酮1,1－二氧化物；6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,8－萘啶－2(1H)－酮；6－(1,3－苯并唑－5－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；7－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,4－二氫吡啶并[2,3－b]吡－2,3－二酮；3－胺基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶甲醯胺；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶胺；4－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]噻吩并[2,3－c]吡啶－2－甲醯胺；4－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－2－甲酸甲酯；4－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1H－吡咯并[2,3－c]吡啶－2－甲醯胺；6－(1H－苯并咪唑－2－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；6－(1H－咪唑并[4,5－c]吡啶－2－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；6－(1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－2－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；6－(1H－嘌呤－8－基)－4－(4－吡啶基)喹啉；6－咪唑并[1,2－a]吡啶－6－基－4－(4－吡啶基)喹啉；6－咪唑并[1,2－a]嘧啶－6－基－4－(4－吡啶基)喹啉；1－{6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]咪唑并[1,2－a]吡啶－3－基}－1－丙酮；6－(4－嗒基)－4－(4－吡啶基)喹啉；1－{6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]咪唑并[1,2－a]吡啶－3－基}－1－丙醇； 4－(1－哌啶基)－6－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－5－基)喹啉；4－(4－嗎啉基)－6－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－5－基)喹啉；4－(4－甲基－1－哌基)－6－(1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－5－基)喹啉；4－(4－嗒基)－6－(1H－吡咯并[2,3－b]吡啶－5－基)喹啉；6－(1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－6－基)－4－(1－哌啶基)喹啉；6－(1H－咪唑并[4,5－b]吡啶－6－基)－4－(4－嗎啉基)喹啉；2－胺基－5－{4－[3－(胺基磺醯基)苯基]－6－喹啉基}－N,N－二甲基－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N,N－二甲基－5－[4－(2－甲基－4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－5－(4－{3－[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}－6－喹啉基)－N,N－二甲基－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N,N－二甲基－5－[4－(4－嗒基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N,N－二甲基－5－[4－(1H－吡唑－4－基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N,N－二甲基－5－(4－苯基－6－喹啉基)－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N,N－二甲基－5－[4－(1H－吡唑－3－基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－5－[4－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－6－喹啉基]－N,N－二甲基－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－5－(4－{3－[(胺基磺醯基)甲基]苯基}－6－喹啉基)－N,N－二甲基－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－5－[4－(3－氰基苯基)－6－喹啉基]－N,N－二甲基－3－吡啶 磺醯胺；2－胺基－5－{4－[5－(胺基磺醯基)－3－吡啶基]－6－喹啉基}－N,N－二甲基－3－吡啶磺醯胺；5,5'－(4,6－喹啉二基)二(3－吡啶磺醯胺)；2－胺基－N,N－二甲基－5－[4－(3－{[(1－甲基乙基)胺基]磺醯基}苯基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N,N－二甲基－5－(4－{3－[(甲基胺基)磺醯基]苯基}－6－喹啉基)－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N,N－二甲基－5－{4－[6－(4－甲基－1－哌基)－3－吡啶基]－6－喹啉基}－3－吡啶磺醯胺；5－[4－(3－氰基苯基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；5－[4－(2－甲基－4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；5－[4－(4－嗒基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；5－{4－[6－(4－甲基－1－哌基)－3－吡啶基]－6－喹啉基}－3－吡啶磺醯胺；5－[4－(2,6－二甲基－4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；5－[4－(1H－吡唑－4－基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；5－(4－{3－[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}－6－喹啉基)－3－吡啶磺醯胺；5－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；5－{4－[2－(4－嗎啉基甲基)苯基]－6－喹啉基}－3－吡啶磺醯胺；5－{4－[2－(4－嗎啉基羰基)苯基]－6－喹啉基}－3－吡啶磺醯胺；5－{4－[2－(4－嗎啉基)苯基]－6－喹啉基}－3－吡啶磺醯胺；4'－(4－吡啶基)－3,4－二氫－6,6'－聯喹啉－2(1H)－酮； 6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3,4－二氫－1,8－萘啶－2(1H)－酮；2－胺基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶甲醛；乙酸{2－胺基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}甲酯；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2,3－吡啶二胺；2－胺基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶甲醯胺；6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]吡啶并[2,3－d]嘧啶－4(1H)－酮；5－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－1,2－二氫－3H－吡唑－3－酮；7－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]吡啶并[3,2－d]嘧啶－4(1H)－酮；6－[5－(1H－吡唑－5－基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；N－(2,4－二氟苯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶甲醯胺；6－[2－(甲基氧)－4－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；6－[6－(甲基氧)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；4－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶醇；6－[2－(甲基氧)－5－嘧啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；{6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶基}甲醇；6－(2－氯－4－吡啶基)－4－(4－吡啶基)喹啉；4－(4－吡啶基)－6－(5－嘧啶基)喹啉；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2(1H)－嘧啶酮；6－[2,6－雙(甲基氧)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；6－[6－(4－甲基－1－哌基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；6－[6－(4－嗎啉基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；6－(6－氯－3－吡啶基)－4－(4－吡啶基)喹啉； 6－[6－(乙基氧)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；N,N－二甲基－3－({5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶基}氧)－1－丙胺；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶甲醯胺；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶甲酸甲酯；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶基}乙醯胺；N－[2－(4－嗎啉基)乙基]－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺；6－[6－(1－哌基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；6－[5－(甲基氧)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；6－(6－氯－3－吡啶基)－4－(4－吡啶基)喹啉；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－嘧啶甲腈；6－[2－(甲基氧)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶甲腈；6－[6－(甲基氧)－2－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；6－[5－(4－嗎啉基羰基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；6－[4－(甲基氧)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；6－[5－(4－嗎啉基磺醯基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；7－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2,3－二氫[1,4]二氧己環并[2,3－b]吡啶；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－(甲基氧)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶甲醛；6－(4－氯－3－吡啶基)－4－(4－吡啶基)喹啉；4－(4－吡啶基)－6－[5－(1H－四唑－5－基)－3－吡啶基]喹啉； N－甲基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N,N－二甲基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；6－[4－甲基－6－(甲基氧)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；N－{4－甲基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶基}乙醯胺；6－(4－甲基－3－吡啶基)－4－(4－吡啶基)喹啉；6－[5－(1,3,4－二唑－2－基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；2－胺基－N－(4－吡啶基甲基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N,N－二乙基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－(1－吡咯啶基磺醯基)－2－吡啶胺；2－胺基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－N－[2－(1－吡咯啶基)乙基]－3－吡啶磺醯胺；6－[6－(甲基磺醯基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；2－胺基－N－(苯基甲基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N－(2－羥基乙基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；1－({2－胺基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}磺醯基)－4－哌啶醇；2－胺基－N－(2－胺基乙基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；6－[5－(甲基硫)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉； 6－[5－(甲基磺醯基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；2－胺基－N－(2－羥基乙基)－N－甲基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N－環丙基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2－胺基－N－1,3－苯并二茂－5－基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N,N－二乙基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；1－({5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}磺醯基)－4－哌啶醇；4－(4－吡啶基)－6－[5－(1－吡咯啶基磺醯基)－3－吡啶基]喹啉；N－(2－羥基乙基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N－(苯基甲基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－N－[2－(1－吡咯啶基)乙基]－3－吡啶磺醯胺；6－{5－[(4－甲基－1－哌基)磺醯基]－3－吡啶基}－4－(4－吡啶基)喹啉；N－環丙基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N－[2－(甲基氧)乙基]－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N－苯基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N－1,3－苯并二茂－5－基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺； N－(3－吡啶基甲基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N－2－吡啶基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N－(2－氯苯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N－環己基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N－[2－(甲基氧)苯基]－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；2,4－二氟－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；1－甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－1H－咪唑－4－磺醯胺；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－2－噻吩磺醯胺；3,5－二甲基－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－4－異唑磺醯胺；3,4－雙(甲基氧)－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；2－甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－1－丙烷磺醯胺；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}環丙烷磺醯胺；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；及1－苯基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}甲磺醯胺； 5－{4－[3－氯－4－(甲基氧)苯基]－6－喹啉基}－3－吡啶磺醯胺；5－{4－[3－(胺基磺醯基)苯基]－6－喹啉基}－3－吡啶磺醯胺；5－{4－[1－(2－羥基乙基)－1H－吡唑－4－基]－6－喹啉基}－3－吡啶磺醯胺；N－(環丙基磺醯基)－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}環丙烷磺醯胺；N－(2,4－二氟苯基)－5－[4－(1－乙基－1H－吡唑－4－基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N－甲基－N－苯基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N－(2,4－二氟苯基)－5－(4－{1－[2－(二甲基胺基)乙基]－1H－吡唑－4－基}－6－喹啉基)－3－吡啶磺醯胺；N－(2,4－二氟苯基)－5－[4－(4－異喹啉基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；N－苯基－N'－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}脲；2－{4－[6－(5－{[(2,4－二氟苯基)胺基]磺醯基}－3－吡啶基)－4－喹啉基]－1H－吡唑－1－基}乙醯胺；N－{5－[4－(1－甲基－1H－吡唑－4－基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；4'－(4－吡啶基)－3,6'－聯喹啉；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯甲醯胺；5－[4－(1－苯并呋喃－2－基)－6－喹啉基]－N－(2,4－二氟苯基)－3－吡啶磺醯胺；6－[5－(1H－吡唑－4－基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉；N,N－二乙基－2－側氧基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,2－二氫 －3－吡啶磺醯胺；4－氰基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－甲基－N－苯基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶甲醯胺；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}乙磺醯胺；4－(甲基氧)－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；4－(1－甲基乙基)－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；2－氯－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶胺；4－氟－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{5－[4－(1－乙基－1H－吡唑－4－基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－2,4－二氟苯磺醯胺；1－甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－1H－吡唑－3－磺醯胺；2－氟－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{2－胺基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{2－甲基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{2－氰基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；2－甲基－5－硝基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺； N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－1H－吡唑－4－磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－2－甲基－5－硝基－苯磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(1－乙基－1H－吡唑－4－基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－嗒基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；3－硝基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶基}苯磺醯胺；2－甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；2,4－二氟－N－{5－[4－(4－嗒基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；5－氟－2－甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－3－硝基苯磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(2－甲基－4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－2－甲基苯磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－3－氟苯磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－2－噻吩磺 醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}環丙烷磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－5－氟－2－甲基苯磺醯胺；N－(2－氯－5－{4－[3－(甲基磺醯基)苯基]－6－喹啉基}－3－吡啶基)苯磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－3,5－二甲基－4－異唑磺醯胺；2,4－二氟－N－(5－{4－[3－(甲基磺醯基)苯基]－6－喹啉基}－3－吡啶基)苯磺醯胺；2,4－二氟－N－{5－[4－(2－甲基－4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；3－(甲基氧)－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－[4－(氰基甲基)苯基]－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺；3－氟－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{2－(甲基氧)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－2,4－二氟苯磺醯胺；3－硝基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺； N－{5－[4－(1－苯并呋喃－2－基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－2,4－二氟苯磺醯胺；3－氰基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－4－(三氟甲基)苯磺醯胺；N－{2－羥基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－3－(三氟甲基)苯磺醯胺；N－{5－[4－(1－苯并呋喃－2－基)－6－喹啉基]－2－氯－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯甲醯胺；2,4－二氟－N－{5－[4－(4－氟苯基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；2,4－二氟－N－[5－(4－吡唑并[1,5－a]吡啶－3－基－6－喹啉基)－3－吡啶基]苯磺醯胺；2,4－二氟－N－{5－[4－(2－氟苯基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；2,4－二氟－N－(5－{4－[4－(三氟甲基)苯基]－6－喹啉基}－3－吡啶基)苯磺醯胺； 2,4－二氟－N－(5－{4－[4－(甲基磺醯基)苯基]－6－喹啉基}－3－吡啶基)苯磺醯胺；1－甲基－5－[({5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}胺基)磺醯基]－1H－吡咯－2－甲酸甲酯；5－溴－2－(甲基氧)－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；5－(5－異唑基)－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－2－噻吩磺醯胺；2,4－二氟－N－{5－[4－(3－氟苯基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；2,4－二氟－N－(5－{4－[3－(三氟甲基)苯基]－6－喹啉基}－3－吡啶基)苯磺醯胺；2－氯－4－氰基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－[5－(4－{3－[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}－6－喹啉基)－3－吡啶基]－2,4－二氟苯磺醯胺；N－[5－(4－{4－[(二甲基胺基)磺醯基]苯基}－6－喹啉基)－3－吡啶基]－2,4－二氟苯磺醯胺；1,2－二甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－1H－咪唑－4－磺醯胺；3－[6－(5－{[(2,4－二氟苯基)磺醯基]胺基}－3－吡啶基)－4－喹啉基]苯甲醯胺；4－[6－(5－{[(2,4－二氟苯基)磺醯基]胺基}－3－吡啶基)－4－喹啉基]苯甲醯胺； N－{4－[6－(5－{[(2,4－二氟苯基)磺醯基]胺基}－3－吡啶基)－4－喹啉基]苯基}乙醯胺；N－{3－[6－(5－{[(2,4－二氟苯基)磺醯基]胺基}－3－吡啶基)－4－喹啉基]苯基}乙醯胺；6－(4－嗎啉基)－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－3－吡啶磺醯胺；2－氟－4－甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－2－呋喃磺醯胺；1,3－二甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－1H－吡唑－4－磺醯胺；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－2－(三氟甲基)苯磺醯胺；N－{2－(甲基氧)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}環己烷磺醯胺；N－[5－(4－環戊基－6－喹啉基)－2－(甲基氧)－3－吡啶基]苯磺醯胺；2,5－二氯－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；3－氰基－4－氟－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－1－吡咯啶磺醯胺；(5Z)－5－({5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}亞甲 基)－1,3－噻唑啶－2,4－二酮；N－{2－(甲基氧)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}環丙烷磺醯胺；N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－2－吡啶磺醯胺；1,2－二甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－1H－咪唑－5－磺醯胺；1－甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－3－(三氟甲基)－1H－吡唑－4－磺醯胺；1,3,5－三甲基－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－1H－吡唑－4－磺醯胺；N－{2－(乙基氧)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N,N－二甲基－N'－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－嗒基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}－2,4－二氟苯磺醯胺；N－{2－氯－1－氧撐基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{6－甲基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺；N－{2－(甲基氧)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}甲磺醯胺；N－{2－氯－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}甲磺醯胺；2,4－二氟－N－{2－(甲基氧)－5－[4－(4－嗒基)－6－喹啉基]－3－吡 啶基}苯磺醯胺；與/或其醫藥上可接受之鹽。
本發明亦有關一種治療癌症之方法，其包括對有此需要之個體共同投與有效量之式(I)化合物與/或其醫藥上可接受之鹽；及至少一種抗新生贅瘤劑如：選自下列各物所組成群中之一：抗微小管劑、鉑配位錯化物、烷化劑、抗生素、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓樸異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、訊號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶新生血管形成作用抑制劑、免疫醫療劑、促細胞凋亡劑及細胞循環訊號抑制劑。
本發明亦有關一種治療癌症之方法，其包括對有此需要之個體共同投與有效量之式(I)化合物與/或其醫藥上可接受之鹽；及至少一種訊號轉導途徑抑制劑如：選自下列各物所組成群中之一：受體酪胺酸激酶抑制劑、非受體酪胺酸激酶抑制劑、SH2/SH3功能部位阻斷劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、磷脂醯基肌醇－3激酶抑制劑、肌醇訊號抑制劑及Ras致癌基因抑制劑。
本文所採用術語"有效量"係指由例如：研究者或臨床人員對所探討組織、系統、動物或人類誘發生物或醫學反應時之藥物或藥劑用量。此外。術語"醫療有效量"係指接受該用量之個體相較於未接受此等用量之相對個體可產生較改善之治療、痊癒、預防或緩解疾病、病變、或副作用之效果或降低疾病或病變發展速率之效果。該術語之範圍亦包括可有效加強正常生理功能之用量。
式(I)化合物係包括在本發明醫藥組合物中。
定義
本文所採用術語"經取代之胺基"係指－NR30R40，其中各R30及R40分別獨立選自：氫、C1－C6烷基、醯基、C3－C7環烷基，其中R30及R40中至少一個不為氫。
本文所採用術語"醯基"除非本文中另有說明，否則係指－C(O)(烷基)、－C(O)(環烷基)、－C(O)(芳基)或－C(O)(雜芳基)，其中雜芳基及芳基可視需要經取代。
本文所採用術語"芳基"除非本文中另有說明，否則係指芳香系烴環系。該環系可為單環或稠合多環(例如：雙環、三環，等等)。在不同具體實施例中，該單環芳基環為C5－C10或C5－C7或C5－C6，其中此等碳數係指形成環系之碳原子數。C6環系，亦即苯基環為合適之芳基。在不同具體實施例中，該多環為雙環芳基，其中合適之雙環芳基為C8－C12或C9－C10。具有10個碳原子之萘環為合適之多環芳基。
本文所採用術語"雜芳基"除非本文中另有說明，否則係指含有(數個)碳及至少一個雜原子之芳香環系。雜芳基可為單環或多環。單環雜芳基之環中可具有1至4個雜原子，而多環雜芳基可包含1至10個雜原子。多環雜芳基環可包含例如：稠合、螺環或橋聯環，例如：雙環雜芳基為多環雜芳基。雙環雜芳基環可包含8至12個組成原子。單環雜芳基環可包含5至8個組成原子(碳及雜原子)。雜 芳基實例包括(但不限於)：苯并呋喃、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異噻唑、唑、吡、吡唑、嗒、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、喹唑啉、喹啉、噻唑及噻吩。
本文所採用術語"單環雜芳基"除非本文中另有說明，否則係指包含1至5個碳原子及1至4個雜原子之單環雜芳基環。
本文所採用術語"烷基羧基"除非本文中另有說明，否則係指－(CH2 )nCOOR80，其中R80為氫或C1－C6烷基，n為0－6。
本文所採用術語"烷氧基"係指－O(烷基)，包括－OCH3 、－OCH2 CH3 及－OC(CH3 )3 ，其中烷基如本文說明。
本文所採用術語"烷基硫"係指－S(烷基)，包括－SCH3 、－SCH2 CH3 ，其中烷基如本文說明。
本文所採用術語"環烷基"除非本文中另有說明，否則係指非芳香系不飽和或飽和環狀或多環C3－C12。
本文所採用環烷基及經取代之環烷基取代基實例包括：環己基、胺基環己基、環丁基、胺基環丁基、4－羥基－環己基、2－乙基環己基、丙基4－甲氧基環己基、4－甲氧基環己基、4－羧基環己基、環丙基、胺基環戊基及環戊基。
本文所採用術語"雜環烷基"係指包含至少一個碳及至少一個雜原子之非芳香系、不飽和或飽和、單環或多環狀之雜環。單環狀雜環實例包括：哌啶、哌、吡咯啶及嗎啉。多環狀雜環實例包括奎寧環。
本文所採用術語"經取代"除非本文中另有說明，否則 係指該化學部份基團具有1至5個(宜為1至3個)選自下列各物所組成群中之取代基：氫、鹵素、C1－C6烷基、胺基、脲、三氟甲基、－(CH2 )nCOOH、C3－C7環烷基、經取代之胺基、芳基、雜芳基、芳基烷基、芳基環烷基、雜芳基烷基、雜環烷基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫、芳基氧、醯基氧、醯基、醯基胺基、胺基醯基、芳基胺基、硝基、側氧基、－CO2 R50、－SO2 R70、－NR50SO2 R70、NR50C(O)R75及－CONR55R60，其中R50及R55分別獨立選自：氫、烷基及C3－C7環烷基；R55及R60可視需要形成雜環烷基環；n為0至6；R75係選自下列各物所組成群中：C1－C6烷基、C3－C7環烷基、經取代之C3－7環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、C1－C6雜環烷基、烷氧基、芳基氧及經取代之C1－C6雜環烷基；各R60及R70分別獨立選自下列各物所組成群中：C1－C6烷基、C3－C7環烷基、經取代之C1－C6雜環烷基、C1－C6雜環烷基、鹵素、胺基、經取代之胺基、芳基胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基、－(CH2 )nCOOH、可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之芳基：C1－C6烷基、C3－C7環烷基、鹵素、胺基、經取代之胺基、三氟甲基、氰基、羥基、烷氧基、側氧基或－(CH2 )n COOH，或可視需要與五員環稠合或經1至5個選自下列各物所組成群中之基團取代之雜芳基：C1－C6烷基、C3－C7環烷基、鹵素、胺基、三氟甲基、氰基、經基、烷氧基、側氧基或 －(CH2 )n COOH。
本文所採用術語"經取代"當用於R60、R70、R75、"芳基胺基"及"芳基氧"之定義中時，係指該化學部份基團具有1至5個(宜為1至3個)選自下列各物所組成群中之取代基：氫、C1－C6烷基、鹵素、三氟甲基、－(CH2 )nCOOH、胺基、經取代之胺基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫、芳基氧、醯基氧、醯基、醯基胺基及硝基，n為0－6。
本文所採用術語"醯基氧"係指－OC(O)烷基，其中烷基如本文說明。本文所採用醯基氧取代基實例包括：－OC(O)CH3 、－OC(O)CH(CH3 )2 及－OC(O)(CH2 )3 CH3 。
本文所採用術語"醯基胺基"係指－N(H)C(O)烷基、－N(H)C(O)(環烷基)，其中烷基如本文說明。本文所採用N－醯基胺基取代基實例包括：－N(H)C(O)CH3 、－N(H)C(O)CH(CH3 )2 及－N(H)C(O)(CH2 )3 CH3 。
本文所採用術語"胺基醯基"係指－C(O)N(烷基)n、－C(O)N(環烷基)n，其中烷基如本文說明，n為1－2。
本文所採用術語"芳基氧"係指－O(芳基)、－O(經取代之芳基)、－O(雜芳基)或－O(經取代之雜芳基)。
本文所採用術語"芳基胺基"係指－NR80(芳基)、－NR80(經取代之芳基)、－NR80(雜芳基)或－NR80(經取代之雜芳基)，其中R80為H、C1－6烷基或C3－C7環烷基。
本文所採用術語"雜原子"係指氧、氮或硫。
本文所採用術語"鹵素"係指選自下列之取代基：溴離子、碘離子、氯離子及氟離子。
本文所採用術語"烷基"及其衍生術語及本文所採用所有碳鏈(包括由術語"－(CH2 )n"、"－(CH2 )m"，等等所定義烷基鏈)係指直鏈或分支鏈、飽和或不飽和烴鏈，且除非本文中另有說明，否則該碳鏈將包含1至12個碳原子。
本文所採用術語"經取代之烷基"係指經1至6個選自下列各物所組成群中之取代基取代之烷基：鹵素、三氟甲基、烷基羧基、胺基、經取代之胺基、氰基、羥基、烷氧基、烷基硫、芳基氧、醯基氧、醯基、醯基胺基、胺甲酸根、脲、胺磺酸根、C3－7環雜烷基、C3－7環烷基及硝基。
本文所採用烷基及經取代之烷基取代基實例包括：－CH3 、－CH2 －CH3 、－CH2 －CH2 －CH3 、－CH(CH3)2 、－CH2 －CH2 －C(CH3 )3 、－CH2 －CF3 、－C≡C－C(CH3 )3 、－C≡C－CH2 －OH、環丙基甲基、－CH2 －C(CH3 )2 －CH2 －NH2 、－C≡C－C6 H5 、－C≡C－C(CH3 )2 －OH、－CH2 －CH(OH)－CH(OH)－CH(OH)－CH(OH)－CH2 －OH、哌啶基甲基、甲氧基苯基乙基、－C(CH3 )3 、－(CH2 )3 －CH3 、－CH2 －CH(CH3 )2 、－CH(CH3 )－CH2 －CH3 、－CH＝CH2 及－C≡C－CH3 。
本文所採用術語"治療"及衍生術語係指預防及治療療法。預防療法係指防止已曝露或可能曝露在疾病下之個人罹患疾病之措施。亦稱為預防性處理。
本文所採用術語"共同投與"及其衍生術語係指同時投與或以任何分開方式依序投與本文所說明PI3激酶抑制化合物，及其他活性成份(群)。本文所採用術語”其他活性成份(群)”包括任何已知或已證實可在投與有需要此治療之 個體時產生有利性質之化合物或醫療劑。適宜地，若非同時投藥時，該等化合物係在極接近之時間內投藥。此外，該等化合物不一定需呈相同劑型投藥，例如：其中一種化合物可局部投藥，而另一種化合物可經口投藥。
本文所採用術語"化合物"包括化合物之所有異構物。此等異構物實例包括：對映異構物、互變異構物、幾何異構物。
式(V)至(X)中，若在兩個原子之間畫出"虛線"鍵，則指此等鍵結可為單鍵或雙鍵。含有此等鍵結之環系可為芳香系或非芳香系。
本文所說明某些化合物可包含一個或多個對掌性原子，或可出現兩種對映異構物，或二種或更多種非對映異構物。因此，本發明化合物包括對映異構物/非對映異構物之混合物，及純化之對映異構物/非對映異構物或含高量對映異構物/非對映異構物之混合物。本發明範圍內亦包括如上述式I或II所代表化合物之個別異構物，及其任何完全或部份平衡混合物。本發明亦包括如上述化學式所代表化合物之個別異構物與其中一個或多個對掌性中心反轉所形成其異構物之混合物。此外，可能之互變異構物實例為由側氧基取代基替代羥基取代基。此外，如上述，咸了解所有互變異構物及互變異構物之混合物均包括在式I或II化合物之範圍內。
本發明醫藥組合物包括式(I)化合物。若出現－COOH或－OH基團時，可採用醫藥上可接受之酯，例如：－COOH 之甲酯、乙酯、特戊醯基氧甲酯，等等，及－OH之乙酸酯、馬來酸酯，等等，及相關技藝已知彼等用於修飾溶解或水解特性、用於持續釋放或作為前藥調配物之酯。
已發現本發明化合物為磷酸肌糖苷3－激酶(PI3K)，特定言之PI3Kα之抑制劑。當磷酸肌糖苷3－激酶(PI3K)酵素受到本發明化合物抑制時，PI3K即無法發揮其酵素、生物與/或醫藥效力。因此本發明化合物適用於治療自體免疫病變、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、癌症、***活動力、移植排斥、移植物排斥及肺部傷害，特定言之，癌症。
式(I)化合物適用於調控，特別指抑制磷酸肌糖苷3－激酶(PI3K)，宜指磷酸肌糖苷3－激酶(PI3Kα)之活性。因此，本發明化合物亦適用於治療PI3K所媒介之病變。
該治療法包括調控(特別指抑制或向下調節)磷酸肌糖苷3－激酶。
適宜地，本發明化合物可用於製備用於治療選自下列病變之醫藥：多發性硬化、乾癬、類風濕關節炎、全身紅斑性狼瘡、發炎性腸部疾病、肺部發炎、栓塞或腦部感染/發炎，如：腦膜炎或腦炎、阿茲海默氏症、亨丁頓氏症、CNS創傷、中風或絕血病症、心血管疾病如：動脈粥樣硬化、心臟肥大、心肌細胞功能障礙、血壓升高或血管收縮。
適宜地，式(I)化合物適用於治療自體免疫疾病或發炎疾病，如：多發性硬化、乾癬、類風濕關節炎、全身紅斑 性狼瘡、發炎性腸部疾病、肺部發炎、栓塞或腦部感染/發炎，如：腦膜炎或腦炎。
適宜地，式(I)化合物適用於治療神經變性疾病，包括多發性硬化、阿茲海默氏症、亨丁頓氏症、CNS創傷、中風或絕血病症。
適宜地，式(I)化合物適用於治療心血管疾病，如：動脈粥樣硬化、心臟肥大、心肌細胞功能障礙、血壓升高或血管收縮。
適宜地，式(I)化合物適用於治療慢性阻塞性肺病、過敏性休克、纖維變性、乾癬、過敏疾病、氣喘、中風、絕血病症、絕血－再灌流、血小板凝集/活化、骨骼肌萎縮/肥大、癌組織之白血球募集、新生血管形成作用、入侵轉移，特定言之，黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、急性及慢性細菌及病毒感染、敗血病、移植排斥、移植物排斥、腎小球硬化、腎小球腎炎、漸進式腎纖維變性、肺部之內皮及上皮傷害及肺呼吸道發炎。
由於本發明醫藥活性化合物具有作為PI3激酶抑制劑之活性，特定言之，可選擇性或與一種或多種PI3Kδ、PI3Kβ、與/或PI3Kγ組合以抑制PI3Ka之化合物具有治療癌症之醫療用途。
適宜地，本發明係有關一種治療哺乳動物(包括人類)癌症之方法，其中該癌症係選自：腦部(神經膠質瘤)、神經膠質母細胞瘤、白血病、班揚－尚納症候群(Bannayan－Zonana syndrome)、高登症(Cowden disease)、 雷米特－杜克斯症(Lhermitte－Duclos disease)、乳癌、發炎性乳癌、威廉氏(Wilm's)腫瘤、歐文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經管細胞瘤、結腸癌、頭與頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰癌、攝護腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨骼之巨細胞腫瘤及甲狀腺癌。
適宜地，本發明係有關一種治療哺乳動物(包括人類)癌症之方法，其中該癌症係選自：淋巴母細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、毛細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性白血球性白血病、急性淋巴母細胞性T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞大細胞白血病、包膜細胞白血病、多發性骨髓瘤、巨核母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞性白血病、早幼粒細胞性白血病及紅白血病。
適宜地，本發明係有關一種治療哺乳動物(包括人類)癌症之方法，其中該癌症係選自：惡性淋巴瘤、霍金氏淋巴瘤、非霍金氏淋巴瘤、淋巴母細胞性T細胞淋巴瘤、伯基特氏(Burkitt's)淋巴瘤及濾泡性淋巴瘤。
適宜地，本發明係有關一種治療哺乳動物(包括人類)癌症之方法，其中該癌症係選自：神經母細胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸基底瘤)及睪丸癌。
當投與式(I)化合物治療癌症時，本文所採用術語"共同投與"及其衍生術語係指同時投與或以任何分開方式依序投與本文所說明PI3激酶抑制化合物，及其他已知適用於治療癌症之活性成份(群)，包括化療法及放射療法。本文所採用術語”其他活性成份(群)”包括任何已知或已證實可在投與有需要治療癌症之個體時產生有利性質之化合物或醫療劑。較佳地，若非同時投藥時，該等化合物係在極接近之時間內投藥。此外，該等化合物不一定需呈相同劑型投藥，例如：其中一種化合物可局部投藥，而另一種化合物可經口投藥。
典型地，任何有活性對抗所處理之可感受性腫瘤之抗新生贅瘤劑均可共同投藥用於治療本發明之癌症。此等藥劑實例可參見V.T.Devita及S.Hellman(編輯)”癌症原理與腫瘤學操作(Cancer Principles and Practice of Oncology)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams & Wilkins出版社。習此相關技藝之人士可依據所涉及藥物與癌症特性分辨適用之藥劑組合。適用於本發明之典型抗新生贅瘤劑包括(但不限於)：抗微小管劑，如：二類萜及長春花植物鹼；鉑配位錯合物；烷化劑，如：氮芥、氧氮雜膦(oxazaphosphorines)、烷基磺酸酯類、硝基脲類及三氮烯類；抗生素，如：蒽環素類、放線菌素及博來黴素；拓樸異構酶II抑制劑，如：表鬼臼素；抗代謝物如：嘌呤及嘧啶類似物，及抗葉酸酯化合物；拓樸異構酶I抑制劑，如：喜樹鹼類；激素與激素類似物；訊號轉導途徑抑制劑； 非受體酪胺酸激酶新生血管形成作用抑制劑；免疫醫療劑；促細胞凋亡劑；及細胞循環訊號抑制劑。
用於與本發明AKT抑制化合物組合或共同投與之其他活性成份(群)(抗新生贅瘤劑)實例為化療劑。
抗微小管劑或抗有絲***劑為對細胞循環之M相或有絲***相期間腫瘤細胞之微小管具有活性之相專一性劑。抗微小管劑實例包括(但不限於)：二類萜及長春花植物鹼。
衍生自天然來源之二類萜為在細胞循環之G2 /M相中運作之相專一性抗癌劑。咸信二類萜可藉由與微小管中β－微管蛋白亞單位結合而穩定此蛋白質。隨後似乎抑制蛋白質分解，而遏止有絲***，繼而使細胞死亡。二類萜實例包括(但不限於)：太平洋紫杉醇及其類似物多西紫杉醇(docetaxel)。
太平洋紫杉醇(含(2R,3S)－N－苯甲醯基－3－苯基異絲胺酸之5β,20－環氧－1,2α,4,7β,10β,13α－六羥基紫杉－11－烯－9－酮4,10－二乙酸酯2－苯甲酸酯13－酯)；為一種自太平洋紫杉(Taxus brevifolia)中單離出之天然二萜產物，可自商品取得注射液TAXOL商品。其係萜類之紫杉烷家族成員。其首次於1971被Wani等人(Am.Chem,Soc.,93：2325.1971)單離出，已利用化學及X－射線結晶學方法判別其結構特性。其活性之機轉之一係有關太平洋紫杉醇與微管蛋白結合之能力，藉以抑制癌細胞生長。Schiff等人Proc.Natl,Acad,Sci.USA,77：1561－1565(1980)；Schiff等人之 Nature,277：665－667(1979)；Kumar之J.Biol,Chem,256：10435－10441(1981)。有關某些太平洋紫杉醇衍生物之合成法與抗癌活性可參見：D.G.I.Kingston等人之”有機化學研究(Studies in Organic Chemistry)，第26卷，標題"天然產物化學之新趨勢1986(New trends in Natural Products Chemistry 1986]",Attaur－Rahman,P.W.Le Quesne編輯(ElSeVier,Amsterdam,1986)pp 219－235。
太平洋紫杉醇已於美國核准用於臨床用途，供治療頑固性卵巢癌(Markman等人之Yale Journal of Biology and Medicine,64：583,1991；McGuire等人之Ann.Intern,Med.,111：273,1989)及用於治療乳癌(Holmes等人之J.Nat.Cancer Inst,83：1797,1991.)。其係治療皮膚新生贅瘤(Einzig等人之Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20：46)及頭與頸癌瘤(Forastire等人之Sem.Oncol.,20：56,1990)之有潛力候選藥物。該化合物亦對多囊性腎臟疾病(Woo等人之Nature,368：750.1994)、肺癌與瘧疾展現治療潛力。接受太平洋紫杉醇治療之患者在超過閥值濃度(50nM)(Keams,C.M.et.al.,Seminars in Oncology,3(6)p.16－23,1995)之投藥期間會抑制骨髓(多重細胞系，Ignoff,R.J.等人之Cancer化療Pocket Guide,1998)。
多西紫杉醇(含5β－20－環氧基－1,2α,4,7β,10β,13α－六羥基紫杉－11－烯－9－酮4－乙酸酯2－苯甲酸酯三水合物之(2R,3S)－N－羧基－3－苯基異絲胺酸N－第三丁酯,13－酯)；可自商品取得注射液TAXOTERE。多西紫杉醇適用於治療乳 癌。多西紫杉醇為一種太平洋紫杉醇q.v.之半合成衍生物，係採用自歐洲紫杉針葉萃取之天然前體(10－去乙醯基－巴卡丁(baccatin)III)製備。限制多西紫杉醇劑量之毒性為中性血小板減少症。
長春花植物鹼為衍生自長春花植物之相專一性抗新生贅瘤劑。長春花植物鹼藉由與微管蛋白專一性結合，而作用在細胞循環之M相(有絲***)。結果使已結合之微管蛋白分子無法聚合成微小管。咸信有絲***於中期遏止，繼而使細胞死亡。長春花植物鹼實例包括(但不限於)：長春花鹼、長春新鹼及長春瑞賓。
長春花鹼(長春鹼(vincaleukoblastine)硫酸鹽)可自商品取得VELBAN之注射液。雖然其可用為各種不同固體腫瘤之第二線治療劑，但其主要用於治療睪丸癌及各種不同淋巴瘤，包括霍金氏症；及淋巴球性及組織細胞性淋巴瘤。限制長春花鹼劑量之副作用為骨髓抑制性。
長春新鹼(22－側氧基－長春鹼硫酸鹽)可自商品取得ONCOVIN注射液。長春新鹼適用於治療急性白血病，且已發現其可用於治療霍金氏及非霍金氏惡性淋巴瘤。脫髮及神經性效應為長春新鹼之最常見副作用，且較低程度之副作用為骨髓抑制性與胃腸黏膜炎。
長春瑞賓(3',4'－二去氫－4'－去氧－C'－去甲基長春鹼[R－(R＊ ,R＊ )－2,3－二羥基丁二酸鹽(1：2)]，可自商品取得長春瑞賓酒石酸鹽之注射液(NAVELBINE)，係半合成性長春花植物鹼。長春瑞賓適用為單一藥劑或與其他化療劑 (如：順鉑(cisplatin))組合，用於治療各種不同固體腫瘤，特定言之，非小細胞肺癌、前進性乳癌及激素頑固性攝護腺癌。限制長春瑞賓劑量之最常見副作用為骨髓抑制性。
鉑配位錯合物為非相專一性抗癌劑，其會與DNA交互作用。該鉑錯合物進入腫瘤細胞中進行水合，與DNA進行股內及股間交鏈，對腫瘤造成負面生物效應。鉑配位錯合物實例包括(但不限於)：順鉑(cisplatin)及卡鉑(carboplatin)。
順鉑(順－二胺二氯鉑)可自商品取得PLATINOL之注射液。順鉑主要用於治療轉移性睪丸及卵巢癌及進行性膀胱癌。限制順鉑(cisplatin)劑量之主要副作用為腎毒性(其可藉由喝水及利尿控制)及耳毒性。
卡鉑(carboplatin)([1,1－環丁烷－二羧酸(2－)－O,O']二胺鉑)可自商品取得PARAPLATIN之注射液。卡鉑主要用於第一線及第二線治療進行性卵巢癌。限制卡鉑劑量之毒性為骨髓抑制性。
烷化劑為非相抗癌專一性劑及強力親電子物。典型地，烷化劑藉由烷化作用，經由DNA分子之親電子部份基團(如：磷酸根、胺基、氫硫基、羥基、羧基及咪唑基)，與DNA形成共價鏈結。此等烷化作用瓦解核酸功能，造成細胞死亡。烷化劑實例包括(但不限於)：氮芥，如：環磷醯胺、美法侖(melphalan)與苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；烷基磺酸酯，如：白消安(busulfan)；亞硝基脲，如：卡氮芥(carmustine)；及三氮烯，如：達卡巴仁(dacarbazine)。
環磷醯胺(2－[雙(2－氯乙基)胺基]四氫－2H－1,3,2－氧氮雜膦(phosphorine)2－氧化物單水合物)可自商品取得CYTOXAN之注射液或錠劑。環磷醯胺適用為單一藥劑或與其他化療劑組合，用於治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤及白血病。限制環磷醯胺劑量之最常見副作用為脫髮、噁心、嘔吐及白血球減少症。
美法侖(4－[雙(2－氯乙基)胺基]－L－苯基丙胺酸)可自商品取得ALKERAN之注射液或錠劑。美法侖適用於緩解性治療多發性骨髓瘤及卵巢之不可切除之上皮癌瘤。限制美法侖劑量之副作用為骨髓抑制性。
苯丁酸氮芥(4－[雙(2－氯乙基)胺基]苯丁酸)可自商品取得LEUKERAN錠劑。苯丁酸氮芥適用於緩解性治療慢性淋巴性白血病及惡性淋巴瘤，如：淋巴肉瘤、巨濾泡淋巴瘤及霍金氏症。限制苯丁酸氮芥劑量之最常見副作用為骨髓抑制性。
白消安(1,4－丁二醇二甲烷磺酸鹽)可自商品取得MYLERAN錠劑。白消安適用於緩解性治療慢性骨髓性白血病。限制白消安劑量之最常見副作用為骨髓抑制性。
卡氮芥(1,3－[雙(2－氯乙基)－1－亞硝基脲])可自商品取得BiCNU之單一瓶裝冷凍乾燥材料。卡氮芥適合呈單一藥劑或與其他藥劑組合用於緩解性治療腦腫瘤、多發性骨髓瘤、霍金氏症及非霍金氏淋巴瘤。限制卡氮芥劑量之最常見副作用為延滯性骨髓抑制性。
達卡巴仁(5－(3,3－二甲基－1－三氮烯基)－咪唑－4－甲醯胺) 可自商品取得單一瓶裝材料之DTIC－Dome。達卡巴仁適用於治療轉移性惡性黑色素瘤，及與其他藥劑組合用於第二線治療霍金氏症疾病。限制達卡巴仁劑量之最常見副作用為噁心、嘔吐及厭食。
抗生素性抗新生贅瘤劑為非相專一性劑，其會與DNA結合或嵌入。典型地，此等反應會產生安定之DNA錯合物或使股斷裂，瓦解核酸之正常功能，造成細胞死亡。抗生素性抗新生贅瘤劑實例包括(但不限於)：放線菌素(如：更生黴素)、蒽環素類(如：道諾紅菌素與阿黴素)；及博來黴素。
更生黴素，亦稱為放線菌素D，可自商品取得注射型COSMEGEN。更生黴素適用於治療威廉氏腫瘤及橫紋肌肉瘤。限制更生黴素劑量之最常見副作用為噁心、嘔吐及厭食。
道諾紅菌素((8S－順－)－8－乙醯基－10－[(3－胺基－2,3,6－三去氧－α－L－吡喃來蘇己糖基)氧]－7,8,9,10－四氫－6,8,11－三羥基－1－甲氧基－5,12萘并萘二酮鹽酸鹽)可自商品取得DAUNOXOME之脂質體注射型或CERUBIDINE注射型。道諾紅菌素適用於減緩誘導性治療急性非淋巴球性白血病及與卡波西氏肉瘤相關之進行性HIV。限制道諾紅菌素劑量之最常見副作用為骨髓抑制性。
阿黴素((8S,10S)－10－[(3－胺基－2,3,6－三去氧－α－L－吡喃來蘇己糖基)氧]－8－乙醇醯基，7,8,9,10－四氫－6,8,11－三羥基－1－甲氧基－5,12萘并萘二酮鹽酸鹽])可自商品取得注射型 UBEX或ADRIAMYCIN RDF。阿黴素主要適用於治療急性淋巴母細胞性白血病及急性骨髓母細胞性白血病，但亦適用為治療某些固體腫瘤及淋巴瘤之成份。限制阿黴素劑量之最常見副作用為骨髓抑制性。
博來黴素係自輪絲鏈黴菌(Streptomyces verticillus)中單離之細胞毒性糖肽抗生素，可自商品取得BLENOXANE。博來黴素適用於呈單一藥劑或組合其他藥劑緩解性治療鱗狀細胞癌瘤、淋巴瘤及睪丸癌瘤。限制博來黴素劑量之最常見副作用為肺部及皮膚毒性。
拓樸異構酶II抑制劑包括(但不限於)：表鬼臼素。
表鬼臼素為衍生自曼陀蘿植物之相專一性抗新生贅瘤劑。表鬼臼素主要藉由與拓樸異構酶II及DNA形成三級錯合物造成DNA股斷裂，影響細胞循環之S及G2 相。隨後累積斷裂股及造成細胞死亡。表鬼臼素實例包括(但不限於)：依托泊苷(etoposide)與替尼泊苷(teniposide)。
依托泊苷(4'－去甲基－表鬼臼素9[4,6－0－(R)－亞乙基－β－D－吡喃葡糖苷])可自商品取得VePESID之注射液或膠囊，通常稱為VP－16。依托泊苷適合以單一製劑或與其他藥劑組合用於治療睪丸及非小細胞肺癌。限制依托泊苷劑量之最常見副作用為骨髓抑制性。白血球減少症之傾向比血小板減少症之傾向更嚴重。
替尼泊苷(4'－去甲基－表鬼臼素9[4,6－0－(R)－亞噻吩基－β－D－吡喃葡糖苷])可自商品取得VUMON之注射液，通常稱為VM－26。替尼泊苷適合以單一製劑或與其他藥劑組 合用於治療兒童急性白血病。限制替尼泊苷劑量之最常見副作用為骨髓抑制性。替尼泊苷會同時誘發白血球減少症與血小板減少症。
抗代謝物新生贅瘤劑為相專一性抗新生贅瘤劑，其藉由抑制DNA合成作用或抑制嘌呤或嘧啶鹼基合成作用，且藉以限制DNA合成作用而作用在細胞循環之S相(DNA合成作用)上。結果使得S相無法進行，隨後造成細胞死亡。抗代謝物抗新生贅瘤劑實例包括(但不限於)：氟尿嘧啶、胺甲蝶呤、阿糖胞苷、氫硫基嘌呤、硫代鳥嘌呤及健擇(gemcitabine)。
5－氟尿嘧啶(5－氟－2,4－(1H,3H)嘧啶二酮)可自商品取得氟尿嘧啶。投與5－氟尿嘧啶會抑制胸苷酸合成，亦同時進入RNA及DNA。主要造成細胞死亡。5－氟尿嘧啶適用於以單一藥劑或與其他藥劑組合用於治療***、結腸、直腸、胃及胰臟之癌瘤。限制5－氟尿嘧啶劑量之副作用為骨髓抑制性與黏膜炎。其他氟嘧啶類似物包括5－氟去氧尿嘧啶核苷(氟尿苷(floxuridine))及5－氟去氧尿嘧啶核苷單磷酸。
阿糖胞苷(4－胺基－1－β－D－***呋喃糖基－2(1H)－嘧啶酮)可自商品取得CYTOSAR－U，通常稱為Ara－C。咸信阿糖胞苷藉由自末端進入成長中DNA鏈，抑制DNA鏈延長，而對S－相具有細胞相專一性效應。阿糖胞苷適於以單一藥劑或與其他化療劑組合用於治療急性白血病。其他胞嘧啶核苷類似物包括5－氮雜胞嘧啶核苷及2',2'－二氟去氧 胞嘧啶核苷(健擇)。阿糖胞苷可誘發白血球減少症、血小板減少症及黏膜炎。
氫硫基嘌呤(1,7－二氫－6H－嘌呤－6－硫酮單水合物)可自商品取得PURINETHOL。氫硫基嘌呤經由一種尚未明確之機轉抑制DNA合成，而對S－相具有細胞相專一性效應。氫硫基嘌呤適於以單一藥劑或組合其他化療劑用於治療急性白血病。氫硫基嘌呤在高劑量下之可能副作用為骨髓抑制性及胃腸黏膜炎。適用之氫硫基嘌呤類似物為硫唑嘌呤(azathioprine)。
硫代鳥嘌呤(2－胺基－1,7－二氫－6H－嘌呤－6－硫酮)可自商品取得TABLOID。硫代鳥嘌呤經由一種尚未明確之機轉抑制DNA合成，而對S－相具有細胞相專一性效應。硫代鳥嘌呤適於以單一藥劑或組合其他化療劑，用於治療急性白血病。限制硫代鳥嘌呤劑量之最常見副作用為骨髓抑制性，包括白血球減少症、血小板減少症及貧血。然而，會出現胃腸副作用且可能限制劑量。其他嘌呤類似物包括噴司他丁(pentostatin)、紅羥基壬基腺嘌呤、氟達拉濱(fludarabine)磷酸酯及氯去氧腺核苷(cladribine)。
健擇(2'－去氧－2',2'－二氟胞嘧啶核苷單鹽酸鹽(β－異構物))可自商品取得GEMZAR。健擇藉由阻斷細胞發展通過G1/S階段而對S－相具有細胞相專一性效應。健擇適於與順鉑(cisplatin)組合用於治療局部進行性非小細胞肺癌，且可單獨用於治療局部進行性胰癌。限制健擇投藥劑量之最常見副作用為骨髓抑制性(包括白血球減少症、血 小板減少症)及貧血。
胺甲蝶呤(N－[4[[(2,4－二胺基－6－蝶啶基)甲基]甲基胺基]苯甲醯基]－L－麩胺酸)可自商品取得胺甲蝶呤鈉。胺甲蝶呤藉由抑制去氫葉酸還原酶(其係合成嘌呤核苷酸及胸苷酸酯所必需)來抑制DNA合成、修復與/或複製，而對S－相具有細胞相專一性效應。胺甲蝶呤適於以單一藥劑或組合其他化療劑，用於治療絨毛膜癌瘤、腦膜性白血病、非霍金氏淋巴瘤及***、頭、頸、卵巢與膀胱之癌瘤。投與健擇之可能副作用為骨髓抑制性(白血球減少症、血小板減少症及貧血)及黏膜炎。
喜樹鹼(包括喜樹鹼及喜樹鹼衍生物)可取得或已發展成拓樸異構酶I抑制劑。咸信喜樹鹼之細胞毒性活性與其拓樸異構酶I抑制活性有關。喜樹鹼實例包括(但不限於)：愛萊諾迪肯(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)及下文所說明7－(4－甲基哌基－亞甲基)－10,11－伸乙基二氧－20－喜樹鹼之各種不同光學型式。
愛萊諾迪肯HCl((4S)－4,11－二乙基－4－羥基－9－[(4－哌啶并哌啶基)羰基氧]－1H－吡喃并[3',4',6,7]吲哚并[1,2－b]喹啉－3,14(4H,12H)－二酮鹽酸鹽)可自商品取得CAMPTOSAR之注射液。
愛萊諾迪肯為喜樹鹼之衍生物，其連同其活性代謝物SN－38一起與拓樸異構酶I－DNA錯合物結合。咸信當拓樸異構酶I：DNA：愛萊諾迪肯或SN－38三元錯合物與複製酵素交互作用時，會造成雙股發生無法修復之斷裂，而產 生細胞毒性。愛萊諾迪肯適用於治療結腸或直腸之轉移性癌症。限制愛萊諾迪肯HCl劑量之副作用為骨髓抑制性，包括嗜中性白血球減少症及影響GI，包括下痢。
拓撲替康HCl((S)－10－[(二甲基胺基)甲基]－4－乙基－4,9－二羥基－1H－吡喃并[3',4',6,7]吲哚并[1,2－b]喹啉－3,14－(4H,12H)－二酮單鹽酸鹽)可自商品取得HYCAMTIN注射液。拓撲替康為喜樹鹼之衍生物，其與拓樸異構酶I－DNA錯合物結合，阻止拓樸異構酶I在受到DNA分子之扭轉應力所造成單股斷裂進行再接合。拓撲替康適用於第二線治療卵巢與小細胞肺癌之轉移性癌瘤。限制拓撲替康HCl劑量之副作用為骨髓抑制性，主要指嗜中性白血球減少症。
亦值得注意者為目前正在發展中之如下式A之喜樹鹼衍生物，包括(R,S)型之消旋混合物，及R與S對映異構物： 已知其化學名稱為"7－(4－甲基哌基－亞甲基)－10,11－伸乙基二氧－20(R,S)－喜樹鹼(消旋混合物)或"7－(4－甲基哌基－ 亞甲基)－10,11－伸乙基二氧－20(R)－喜樹鹼(R對映異構物)或"7－(4－甲基哌基－亞甲基)－10,11－伸乙基二氧－20(S)－喜樹鹼(S對映異構物)。此等化合物及相關化合物(包括其製造方法)均說明於美國專利案案號6,063,923；5,342,947；5,559,235；5,491,237及申請中之美國專利申請案案號08/977,217(申請日期1997年11月24日)。
激素及激素類似物為適用於治療其中激素(群)與癌症之生長及/或缺乏生長有關之癌症之化合物。適用於治療癌症之激素及激素類似物包括(但不限於)：腎上腺皮質類固醇，如：潑尼松(prednisone)及氫化潑尼松(predniso1one)，其適用於治療兒童惡性淋巴瘤及急性白血病；胺基格魯米特(aminoglutethimide)及其他芳構酶抑制劑，如：安美達(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole)及依西美坦(exemestane)，其適用於治療腎上腺皮質癌瘤及與激素相關之含***受體之***癌瘤；黃體激素(progestrins)，如：醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)，其適用於治療與激素相關之***癌及子宮內膜癌瘤；***、雄激素及抗雄激素，如：氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、必卡他胺(bicalutamide)、醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)及5α－還原酶，如：柔沛(finasteride)及度他雄胺(dutasteride)，其適用於治療攝護腺癌瘤及良性攝護腺肥大；抗***，如：它莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、艾朵昔芬(iodoxyfene)及選擇性***受體 調控劑(SERMS)，如彼等說明於美國專利案案號5,681,835、5,877,219及6,207,716中者，其適用於治療與激素相關之***癌瘤及其他可感受之癌症；及***－釋放激素(GnRH)及其類似物，其刺激釋放促黃體生成激素(LH)與/或濾泡刺激激素(FSH)，供治療攝護腺癌瘤，例如：LHRH促效劑及擷抗劑，如：戈舍瑞林(goserelin acetate)及絡普來(luprolide)。
訊號轉導途徑抑制劑為彼等可阻斷或抑制激發細胞內變化之化學反應之抑制劑。本文所採用之此變化為細胞增生或分化。適用於本發明之訊號轉導抑制劑包括受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶、SH2/SH3功能部位阻斷劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷脂醯基肌醇－3激酶、肌醇訊號及Ras致癌基因，等等之抑制劑。
有數種蛋白質酪胺酸激酶催化彼等涉及細胞生長調節作用之各種不同蛋白質中專一性酪胺酸殘基之磷酸化反應。此等蛋白質酪胺酸激酶可略分為受體或非受體激酶。
受體酪胺酸激酶為穿膜蛋白質，其具有細胞外配位體結合功能部位、穿膜功能部位及酪胺酸激酶功能部位。受體酪胺酸激酶涉及細胞生長調節作用，且通常稱為生長因子受體。已知許多此等激酶之不當或失控之活化作用，亦即異常激酶生長因子受體活性，例如：因過度表現或突變所致，會造成失控之細胞生長。因此，此等激酶之異常活性與惡性組織生長有關。因此，此等激酶之抑制劑可提供 癌症治療方法。生長因子受體包括例如：上皮生長因子受體(EGFr)、血小板衍生之生長因子受體(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管內皮生長因子受體(VEGFr)、含似免疫球蛋白及上皮生長因子同系物功能部位之酪胺酸激酶(TIE－2)、胰島素生長因子－I(IGFI)受體、巨噬細胞群落刺激因子(cfrns)、BTK、ckit、cmet、纖維母細胞生長因子(FGF)
受體、Trk受體(TrkA、TrkB及TrkC)、ephrin(eph)受體及RET原致癌基因。有數種生長受體之抑制劑正在發展中，包括配位體擷抗劑、抗體、酪胺酸激酶抑制劑及反義寡核苷酸。可抑制生長因子受體功能之生長因子受體及藥劑說明於例如：Kath,John C.之Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803－818；Shawver等人之DDT Vo12，1997年2月No.2；及Lofts,F.J.等人之"作為標靶之生長因子受體(Growth factor receptors as targets)"，癌症化療法之新分子標靶(New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy)，Workman,Paul及Kerr,David編輯，倫敦CRC出版社1994。
不為生長因子受體激酶之酪胺酸激酶稱為非受體酪胺酸激酶。用於本發明作為抗癌症藥物之標靶或可能標靶之非受體酪胺酸激酶包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbI、FAK(病灶附著激酶)、Brutons酪胺酸激酶及Bcr－Abl。此等可抑制非受體酪胺酸激酶功能之非受體激酶與藥劑說明於Sinh,S.及Corey,S.J.之(1999)Journal of Hematotherapy及Stem Cell Research 8(5)：465－80；及Bolen,J.B.,Brugge, J.S.之(1997)Annual review of Immunology.15：371－404。
SH2/SH3功能部位阻斷劑為會於許多種不同酵素或銜接蛋白質(包括PI3－K p85亞單位、Src家族激酶、銜接分子(She、Crk、Nek、Grb2)及Ras－GAP)中瓦解SH2或SH3功能部位結合性之藥劑。作為抗癌藥物標靶之SH2/SH3功能部位已於Smithgall,T.E.(1995),Journal of Pharmacological及Toxicological Methods.34(3)125－32中討論。
絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑包括MAP激酶連鎖阻斷劑，其包括Raf激酶(rafk)、有絲***原或細胞外調節激酶(MEKs)及細胞外調節激酶(ERKs)之阻斷劑；及蛋白質激酶C家族成員阻斷劑，包括PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、、ζ)之阻斷劑。IkB激酶家族(IKKα、IKKβ)、PKB家族激酶、akt激酶家族成員及TGF(受體激酶。此等絲胺酸/蘇胺酸激酶及其抑制劑說明於Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.之(1999),Journal of Biochemistry.126(5)799－803；Brodt,P,Samani,A.,及Navab,R.之(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101－1107；Massague,J.,Weis－Garcia,F.之(1996)Cancer Surveys.27：41－64；Philip,P.A.與Harris,A.L.之(1995),Cancer Treatment and Research.78：3－27,Lackey,K.等人之Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10),2000,223－226；美國專利案案號6,268,391；及Martinez－Iacaci,L.,等人之Int.J.Cancer(2000),88(1),44－52。
磷脂醯基肌醇－3激酶家族成員之抑制劑(包括PI3－激酶、ATM、DNA－PK及Ku之阻斷劑)亦適用於本發明。此等激酶已於Abraham,R.T.之(1996)Current Opinion in Immunology.8(3)412－8；Canman,C.E.,Lim,D.S.之(1998)Oncogener17(25)3301－3308；Jackson,S.P.之(1997)International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29(7)：935－8；及Zhong,H.等人之Cancer res,(2000)60(6),1541－1545中討論。
本發明中亦值得注意肌醇訊號抑制劑，如：磷脂酶C阻斷劑及肌醇類似物。此等訊號抑制劑說明於Powis,G.及Kozikowski A.之(1994)”癌症化療法之新分子標靶(New Molecular Targets for Cancer Cemotherapy)，Paul Workman及David Kerr編輯，倫敦CRC press 1994。
另一類訊號轉導途徑抑制劑為Ras致癌基因之抑制劑。此等抑制劑包括法呢基轉化酶、牻牛兒基－牻牛兒基轉化酶與CAAX蛋白酶之抑制劑，及反義寡核苷酸、核糖酵素，及免疫療法。已知此等抑制劑會在含有野生型突變ras之細胞中阻斷ras活化作用，藉以作為抗增生劑。Ras致癌基因抑制作用已說明於Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.之(2000)Journal ofBiomedical Science.7(4)292－8；Ashby,M.N.(1998)之Current Opinion in Lipidology.9(2)99－102；及BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3)：19－30。
如上述，針對受體激酶配位體結合性之抗體擷抗劑亦 可作為訊號轉導抑制劑。此類訊號轉導途徑抑制劑包括使用擬人化抗體針對受體酪胺酸激酶之細胞外配位體結合功能部位。例如：Imclone C225 EGFR專一性抗體(參見Green,M.C.等人之”用於固體腫瘤之單株抗體療法(Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors)”,Cancer Treat.Rev.,(2000),26(4),269－286)；HerceptinerbB2抗體(參見”乳癌之酪胺酸激酶訊號轉導：erbB家族受體酪胺酸激酶(Tyrosine Kinase Signalling in Breast Cancer：erbB Family Receptor Tyrosine Kniases)”,Breast Cancer Res.,2000,2(3),176－183)；及2CB VEGFR2專一性抗體(參見Brekken,R.A.等人之”單株抗VEGF抗體於小鼠中阻斷腫瘤生長之選擇性抑制VEGFR2活性(Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal anti－VEGF antibody blocks tumor growthin mice)，，.Cancer Res.(2000)60,5117－5124)。
非受體激酶新生血管形成作用抑制劑亦適用於本發明。與新生血管形成作用相關之VEGFR及TIE2之抑制劑已於上文中與訊號轉導抑制劑相關之討論中說明(兩種受體均為受體酪胺酸激酶)。新生血管形成作用通常與erbB2/EGFR訊號有關，因為已知erbB2及EGFR之抑制劑可抑制新生血管形成作用，主要指VEGF表現。因此，非受體酪胺酸激酶抑制劑可用於與本發明化合物組合。例如：無法辨識VEGFR(受體酪胺酸激酶)，但可與配位體結合之抗VEGF抗體；可抑制新生血管形成作用之接合素之 小分子抑制劑(αv(3)；血管內皮抑制素及新生血管抑制素(非RTK)亦已證實適用於與所揭示之化合物組合(參見Bruns CJ等人(2000),Cancer Res.,60：2926－2935；Schreiber AB,Winkler ME及Derynck R.(1986),Science,232：1250－1253；Yen L等人(2000),Cancer Oncogene19：3460－3469)。
用於免疫醫療法之藥劑亦適用於與式(I)化合物組合。有許多種免疫方法可產生免疫反應。此等方法通常在腫瘤疫苗接種之範圍內。免疫學方法之效力可透過使用小分子抑制劑組合抑制訊號途徑之方式加強。有關對抗erbB2/EGFR之免疫/腫瘤疫苗法可參見Reilly RT等人(2000),Cancer Res.60：3569－3576；及Chen Y,Hu D,Eling DJ,Robbins J,及Kipps TJ.(1998),Cancer Res.58：1965－1971。
用於促進細胞凋亡療法之藥劑(例如：bc1－2反義寡核苷酸)亦可用於本發明之組合。蛋白質之Bc1－2家族可阻斷細胞凋亡。因此bc1－2之向上調節作用即與化學抗性有關。已有研究顯示，上皮生長因子(EGF)會刺激bc1－2家族之抗細胞凋亡成員(亦即mc1－1)。因此，設計用於向下調節腫瘤中bc1－2表現之方法已證明其臨床效用，且現已進入II/III期試驗，亦即Genta's G3139 bc1－2反義寡核苷酸。此等使用bc1－2之反義寡核苷酸之促細胞凋亡方法已說明於Water JS等人之(2000),J.Clin.Oncol.18：1812－1823；及Kitada S等人之(1994),Antisense Res.Dev. 4：71－79。
細胞循環訊號抑制劑抑制涉及控制細胞循環之分子。有一個稱為環素相關性激酶(CDK)之蛋白質激酶家族及其與稱為環素之蛋白質家族之交互作用控制真核細胞循環之發展。正常細胞循環發展必需協調不同環素/CDK錯合物之活化作用及去活化作用。已有數種細胞循環訊號之抑制劑在發展中。例如：環素相關性激酶(包括CDK2、CDK4及CDK6)及其抑制劑已說明於例如：Rosania等人之Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215－230。
一項具體實施例中，本發明主張之癌症治療法包括共同投與式(I)化合物與/或其醫藥上可接受之鹽及至少一個抗新生贅瘤劑，如：選自下列各物所組成群中之一：抗微小管劑、鉑配位錯合物、烷化劑、抗生素劑、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓樸異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、訊號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶新生血管形成作用抑制劑、免疫醫療劑、促細胞凋亡劑及細胞循環訊導抑制劑。
由於本發明之醫藥活性化合物具有作為PI3激酶抑制劑之活性，特定言之該化合物可調控/抑制PI3Kα，因此適用於治療癌症。由於本發明之醫藥活性化合物亦具有對抗PI3Kδ、PI3K(、與/或PI3K(中一種或多種之活性，因此具有治療選自下列疾病之醫療用途：自體免疫病變、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、***活動力、移植 排斥、移植物排斥及肺部傷害。
當式(I)化合物投藥用於治療選自：自體免疫病變、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、癌症、氣喘、胰炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、***活動力、移植排斥、移植物排斥或肺部傷害之疾病時，本文所採用術語"共同投與"及其衍生術語係指同時投與或以任何分開方式依序投與本文所說明PI3激酶抑制化合物，及其他已知適用於治療如：下列疾病之活性成份(群)：自體免疫病變、癌症、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、***活動力、移植排斥、移植物排斥與/或肺部傷害。
生物分析法
PI3Kα Leadseeker SPA分析法 依據下列分析法試驗本發明化合物，且發現其係PI3激酶(特定言之PI3Kα)之抑制劑。測試所例舉之化合物，且發現其有活性對抗PI3Kα。其IC50 範圍為約1 nM至10 μM。大多數化合物低於500 nM；活性最高之化合物則低於10 nM。
一般依據本文說明分析法測試實例249化合物，且其中至少一次對抗PI3Kα之實驗之IC50值：等於1.6 nM。
一般依據本文說明分析法測試實例252化合物，且其中至少一次對抗PI3Kα之實驗之IC50值：等於0.8 nM。
一般依據本文說明分析法測試實例263化合物，且其 中至少一次對抗PI3Kα之實驗之IC50值：等於7.9 nM。
一般依據本文說明分析法測試實例289化合物，且其中至少一次對抗PI3Kα之實驗之IC50值：等於2.5 nM。
一般依據本文說明分析法測試實例154化合物，且其中至少一次對抗PI3Kα之實驗之IC50值：等於316 nM。
一般依據本文說明分析法測試實例156化合物，且其中至少一次對抗PI3Kα之實驗之IC50值：等於79 nM。
一般依據本文說明分析法測試實例224化合物，且其中至少一次對抗PI3Kα之實驗之IC50值：等於1000 nM。
分析原理
SPA顯影珠為包含可發射可見光譜紅光區光線之閃爍劑之微小球。因此，此等珠粒極適合用於CCD顯影機，如：Viewlux。此系統採用之Leadseeker珠粒為已與聚乙烯亞胺偶聯之聚苯乙烯珠粒。當加至分析混合物中時，該等珠粒會同時吸附受質(PIP2)及產物(PIP3)。被吸附之P33－PIP3會導致訊號提高，以ADU測定(類似數據化單位)。此方法係採用PEI－PS Leadseeker珠粒，採用His－p110/p85 PI3Kα進行分析。
分析法
典型作法為在平底之小體積分析板(Greiner784075)之384孔(第6及18行除外)中，使用0.1 μl 100%DMSO塗覆固體化合物。自分析板之第1行至第12行及第13行至第 24行一系列稀釋化合物(以100%DMSO稀釋3倍)，並留下第6行與第18行僅含DMSO，使得每種試驗化合物產生11種濃度。
分析緩衝液含有MOPS(pH 6.5)、CHAPS及DTT。混合PI3Kα與及PIP2(L－α－D－磷脂醯基肌醇4,5－雙磷酸酯[PI(4,5)P2]3－O－磷酸聯結，D(＋)－sn－1,2－二－O－辛醯基甘油基，Cell Signalls# 901)，並於分析板中與化合物培養30分鐘後，添加P33 －ATP及MgCl2 (使用Zoom添加試劑)，開始反應。通常製備無酵素之分析孔(第18行)，以作為低濃度對照組。添加含PEI－PS Leadseeker珠粒之PBS/EDTA/CHAPS(利用Multidrop吸液管)中止反應，使分析板培養至少一小時(通常過夜)，然後離心。採用View1ux檢測器測定訊號，輸入曲線擬合軟體(Activity Base)，構成濃度－效應曲線。相對於高濃度對照組(第6行，第A－P列，C1，0.1μl DMSO)及低濃度對照組(第18行，第A－P列，C2，5μl 40 uM PIP2於緩衝液中)，採用100*(1－(U1－C2)/(C1－C2))計算活性抑制百分比。採用公式y＝((Vmax*x)/(K＋x))＋Y2計算達到50%抑制作用時之化合物濃度，其中"K"等於IC50。將IC50值換算成pIC50值，亦即－log IC50，以莫耳濃度表示。
細胞分析法：第1天●在中午以前塗覆細胞 o 10K個細胞/孔，透明平底96－孔分析板(總體積105μl)o最後一行最後4個孔僅接受培養基o置於37℃培養箱中一夜
●化合物分析板o於聚丙烯圓底96孔分析板中製備；每個分析板8種化合物，各有11個滴定點(系列稀釋3x)，最後一行含DMSO(總細胞濃度之0.15%)o第一個孔15μl，其餘含10μl DMSO；自第一個孔取出5μl，於下一個孔中混合，繼續在分析板上進行此作法(不包括最後一行)；以箔紙密封，置入4℃
第2天●取出溶胞緩衝液抑制劑(4℃/－20℃)及化合物分析板(4℃)，於實驗台上解凍；製備1倍Tris洗滌緩衝液(WB)來填充分析板洗滌器上之儲積槽，並倒出實驗台上反應物(使用MiliQ)，打開離心機開關，使之冷卻
●封阻MSD分析板o製備20ml 3%封阻溶液/分析板(600 mg阻斷劑A含於20ml WB中)，添加150μl/孔，於室溫下培養至少1小時。
●添加化合物(在封阻期間)o在各化合物分析板上，每孔添加300μl生長培養基(RPMIw/Q，10%FBS)(稀釋化合物682x) o於二重覆分析板上添加5μl化合物稀釋液至各孔中(總體積110μl)o置入37℃培養箱中30分鐘。
●製備溶胞液o製備MSD溶胞緩衝液；每10ml添加200μl蛋白酶抑制劑溶液及各100μl磷酸酶抑制劑I&II(保持在冰上，直到使用時為止)o取出培養後之分析板，以分析板洗滌機吸出培養基，以冷PBS洗滌1次，每孔添加80μl MSD溶胞緩衝液；於4℃之振盪機上培養30分鐘o於低溫及2500rpm下離心10分鐘；分析板置於4℃離心機中直到使用時為止
●AKT雙重分析法o洗滌分析板(4x 200μl/孔WB，於分析板洗滌機中)；將分析板置於紙巾上吸乾o添加60μl溶胞液/孔，於室溫下，在振盪器上培養1想時。o在培養期間製備檢測Ab(3 ml/片分析板；2 ml WB及1ml含10nM Ab之封阻溶液)；重覆上述洗滌步驟o添加25μl Ab/孔，於室溫下，在振盪器上培養1小時；重覆上述洗滌步驟o添加150μl/孔1x測定緩衝液(以ddH2 O稀釋母液4x，20ml/片分析板)，立即讀取數據。
●分析o在各化合物濃度上觀察所有數據點。o最高抑制劑濃度之數據點必需等於DMSO對照組或超過70%。o二重覆操作之IC50必需在彼此之2倍範圍內(總樣板不標記)。o Y最小值必需超過零；若兩個最小值均以紅色標記(>35)，則該化合物列為無活性(IC50＝>最高劑量)。若僅有一個最小值得到紅色標記，但仍50時，則列出其IC50。o任何等於曲線或超出曲線30%之數據點均不考慮。
細胞生長/死亡分析法：取BT474、HCC1954及T－47D(人類***)於RPMI－1640(含10%胎牛血清)中，於37℃之5% CO2 培養箱中培養。分析前2至3天，當細胞密度達分析時所收集細胞匯合度之約70－80時，將細胞移至T75燒瓶(Falcon #353136)中。使用0.25%胰蛋白酶－EDTA(Sigma #4049)收集細胞。於細胞懸浮液上，使用錐藍(Trypan Blue)專一染色法計算細胞數。然後將細胞塗覆於384孔黑色平底聚苯乙烯板(Greiner #781086)上，每孔48μl培養基，1,000個細胞/孔。所有分析板均置於5%CO2 ，37℃下一夜，次日添加試驗化合物。以CellTiter－Glo(Promega #07573)處理一片分析板，進行第0天(t＝0)測定，並如下說明讀取數 據。於透明底板之聚丙烯384孔分析板(Greiner#781280)中，以連續2倍稀釋法製備試驗化合物。添加4μl此等稀釋液至105μl培養基中，混合溶液後，添加2μl此等稀釋液至細胞分析板之各孔中。所有孔中最終DMSO濃度為0.15%。細胞於37℃，5%CO2 下培養72小時。各分析板與化合物培養72小時後，讀取數據。添加CellTiter－G1o試劑至分析板中，所使用之體積等於孔中細胞培養體積。分析板振盪約2分鐘，於室溫下培養約30分鐘，於Analyst GT(Molecular Devices)讀數機上讀取化學發光訊號。其結果以相對於t＝0時之數據之百分比表示，並與化合物濃度作圖。採用XLfit軟體，由劑量效應與4或6個參數曲線擬合，並決定抑制50%細胞生長時之濃度(gIC50)，其中t＝0時之Y為最小值，DMSO對照組之Y為最大值，以決定各化合物之細胞生長抑制作用。所有樣本均扣除沒有細胞之分析孔之數值，以校正背景值。
其他參考文獻：
亦可依據下列參考文獻之分析法測試本發明化合物，以決定其對PI3Kα、PI3Kδ、PI3Kβ與PI3Kγ之抑制活性：針對所有PI3K同型：1.人類Ia類磷酸肌糖苷3－激酶同型之選殖、表現、純化及特性(Cloning,expression,purification,and characterization of the human Class Ia phosphoinositide 3－kinase isoforms)：Meier,T.I.；Cook,J.A.；Thomas,J.E.；Radding,J.A,；Horn,C.；Lingaraj,T.；Smith,M.C.Protein Expr.Purif,2004,35(2),218。
2.檢測磷酸肌糖苷激酶及磷酸酶活性之競爭性螢光極化分析法(Competitive fluorescence polarization assays for the detection of phosphoinositide kinase and phosphatase activity)：Drees,B.E.；Weipert,A.；Hudson,H.；Ferguson,C.G.；Chakravarty,L.；Prestwich,G.D.Comb.Chem.High Throughput.Screen.,2003,6(4),321。
針對PI3Kγ：WO 2005/011686 A1
本發明範圍內之醫藥活性化合物適用為有此需要之哺乳動物之PI3激酶抑制劑。
因此本發明提供一種治療與PI3激酶抑制作用相關疾病之方法，特定言之：自體免疫病變、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、癌症、***活動力、移植排斥、移植物排斥及肺部傷害及其他需要PI3激酶調控/抑制作用之病症，其包括投與有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。式(I)化合物亦可用於治療上述病症之方法，因為其具有作為PI3抑制劑之能力。該藥物可依任何習知投藥途徑投與有此需要之患者，包括(但不限於)：經靜脈內、經肌內、經口、皮下、皮內及非經腸式。
本發明醫藥化合物可加至合宜劑型中，如：膠囊、錠劑或注射劑。可使用固態或液態醫藥載劑。固體載劑包括澱粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明膠、洋菜、果膠、金合歡膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液態載劑包括糖漿、花生油、橄欖油、生理食鹽水及水。同樣地，該載劑或稀釋劑可包括任何可延長釋放之材料，如：單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可單獨使用或與蠟組合使用。固體載劑用量可有很大變化，但最好每個劑量單位包含約25 mg至約1g。當使用液態載劑時，該製劑可呈糖漿、酏劑、乳液、軟明膠囊、無菌注射液，如：安瓶，或水性或非水性懸浮液。
醫藥製劑係採用下列習知醫藥化學技術製造，其涉及混合、製粒，及若必要時壓縮製成錠劑，或混合、填充及若適當時，溶解成份，產生所需之口服或非經腸式產物。
本發明醫藥活性化合物於上述醫藥劑量單位中之劑量應為有效之無毒量，最好選自0.001－100 mg/kg活性化合物之範圍內，較佳為0.001－50 mg/kg。當為需要PI3K抑制劑之人類患者治療時，最好經口或非經腸式一天投與1至6次所選用之劑量。較佳之非經腸式投藥劑型包括局部、經直腸、穿皮式、注射及持續輸液。供投與人類之口服劑量單位包含0.05至3500 mg活性化合物。以使用較低劑量之經口投藥法較佳。然而，當對患者安全且合宜時，亦可採用投與較高劑量之非經腸式投藥法。
最佳投藥劑量很容易由習此相關技藝之人士決定，且 將隨所使用之特定PI3激酶抑制劑、製劑強度、投藥模式及病症之發展程度變化。依所治療患者而定之其他因素而可能需要調整劑量，包括患者年齡、體重、飲食及投藥時間。
本發明誘發哺乳動物(包括人類)PI3激酶抑制活性之方法包括對需要此等活性之個體投與調控/抑制PI3激酶有效量之本發明醫藥活性化合物。
本發明亦提供一種以式(I)化合物於製造醫藥，作為PI3激酶抑制劑上之用途。
本發明亦提供一種以式(I)化合物於製造醫藥，用於醫療上之用途。
本發明亦提供一種以式(I)化合物於製造醫藥，用於治療自體免疫病變、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、癌症、***活動力、移植排斥、移植物排斥及肺部傷害上之用途。
本發明亦提供一種醫藥組合物，作為PI3抑制劑使用，其包含式(I)化合物或醫藥上可接受之載劑。
本發明亦提供一種醫藥組合物，用於治療自體免疫病變、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、癌症、***活動力、移植排斥、移植物排斥及肺部傷害，其包含式(I)化合物或醫藥上可接受之載劑。
此外，本發明醫藥活性化合物可與其他活性成份共同 投藥，包括已知可用於與PI3激酶抑制劑組合之化合物。
在未進一步闡述下，咸信習此相關技藝之人士採用前述說明即可將本發明發揮至最大程度。因此，下列實例僅供說明，並未以任何方式限制本發明範圍。
 實驗說明
下列實例化合物很容易依據反應圖1或類似方法製備。
條件：a)2 M HCl之***溶液，THF，室溫；然後碘化鈉，丙腈，回流；b)芳基(R1)溴化物，鈀觸媒，2 M K2 CO3 ，二烷，加熱；c)雙(四甲基乙二醯基)二硼，乙酸鉀，鈀觸媒，二烷，加熱；d)雜芳基(R2)溴化物，鈀觸媒，飽和NaHCO3 水溶液，二烷，加熱
實例1
5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺
a)6－溴－4－碘喹啉 依Wolf,Christian等人(SynLett 2003 12,1801－1804)之一般製程，在含6－溴－4－氯喹啉(30 g，0.124 mol)之無水THF(500 mL)溶液中添加2M HCl之***溶液(74 mL,0.148 mol)。立即有白色沉澱形成。攪拌30分鐘後，取懸浮液真空濃縮及真空乾燥，產生6－溴－4－氯喹啉鹽酸鹽之灰白色固體(34.6 g，全收量)。
在加裝回流凝器之三頸圓底燒瓶中添加6－溴－4－氯喹啉鹽酸鹽(34.6 g，0.124 mol)、無水碘化鈉(92.93 g，0.62 mol)及丙腈(1 L)。所得漿物於回流下激烈攪拌96小時。溶液冷卻至室溫，添加500 mL 10% K2 CO3 溶液後，添加200 mL 5%亞硫酸鈉溶液。反應混合物經CH2 Cl2 (600 mL x 4)萃取。合併之有機萃液脫水(Na2 SO4 )，過濾，及真空濃縮，產生標題化合物之灰白色固體(41.8 g，>全收量)，其未再純化即使用。
LCMS[M]＋ ＝333.8,334.8,336.0及337.0；H1 NMR(400 MHz,d－DMSO)δ(ppm)＝7.98－7.96(2 H,m),8.14－8.16(1H,m),8.23(1H,d),8.53(1H,d)。
b)6－溴－4－(4－吡啶基)喹啉 在1升密封管中添加6－溴－4－碘喹啉(11.58 g，0.0347 mol)、4－吡啶二羥硼酸(5.97 g，0.0486 mol)、肆(三苯基膦)鈀[0](2.0 g，0.00173 mol)、2 M碳酸鉀水溶液(152 mL)及1,4－二烷(152 mL)，於100℃下攪拌28小時。冷卻至室溫後，分離有機層，以EtOAc(200 mL x 3)萃取水層。合併之有機萃液脫水(Na2 SO4 )，過濾，及於真空下部份濃縮。所得混合物過濾，產生標題化合物(9.13 g)之黃褐色固體。殘留之上清液濃縮至乾，經矽膠層析法純化(100%乙酸乙酯至2%甲醇之乙酸乙酯溶液)，再產生0.036 g標題化合物之黃褐色固體(總量9.166 g，產率92%)。
LCMS[M]＋ ＝285.9；287.8。H1 NMR(400 MHz,d－DMSO)δ(ppm)＝7.53－7.71(3 H,m),7.85(1H.s),8.05(1H,d),8.17(1H.d),8.81(2 H,d),9.05(1H,d)
c)4－(4－吡啶基)－6－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)喹啉 取含(6－溴－4－(4－吡啶基)喹啉(5.0 g，17.5 mmol)、雙(四甲基乙二醯基)二硼(4.9 g，19.3 mmole)、乙酸鉀(5.2 g，52.6 mmol)與二氯－[1,1'雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(430 mg，0.53 mmol)之二烷(30 mL)混合物於130℃下加熱4小時，冷卻至室溫。反應冷卻，經矽石上之硫酸鈉及寅氏鹽過濾。混合物經矽膠層析法純化，以EtOAc/乙醇(0－20%甲醇梯度)溶離，產生標題化合物化 合物之半純固體。取(2.14 g，64%)二羥硼酸與酯之混合物未再純化即使用。
d)5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺 取含4－(4－吡啶基)－6－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)喹啉(250 mg，0.75 mmol)、5－溴吡啶－3－磺醯胺(213 mg，0.9 mmol)、肆－三苯基膦鈀(0)(95 mg，0.08 mmol)及飽和NaHCO3 水溶液(2.5 mL)之混合物，與二烷(5 mL)於120℃下加熱1小時，冷卻至室溫。反應混合物經寅氏鹽過濾，減壓排除溶劑。粗產物經Gilson逆相HPLC純化(8－25% 6分鐘梯度，0.1%TFA之H2 O/CH3 CN溶液)後，以飽和NaHCO3 水溶液中和，以EtOAc萃取。蒸發，產生標題化合物之灰白色固體(85 mg,31%)。ESMS[M＋H]＋ ＝363.1
下列化合物係依或可依用於製備實例1化合物之一般製程製備：
條件：a)雜芳基(R2)二羥硼酸或雜芳基(R2)二羥硼酸酯，鈀觸媒，2 M碳酸鉀，加熱；或雜芳基(R2)錫烷，鈀觸媒，二烷，加熱。
實例107
6－[5－(甲基磺醯基)－3－吡啶基]－4－(4－吡啶基)喹啉
取含(6－溴－4－(4－吡啶基)喹啉(250 mg，0.88 mmol)、5－甲基磺醯基吡啶－3－二羥硼酸(201mg,1.0 mmol)、肆－三苯基膦鈀(0)(104 mg，0.09 mmol)及飽和NaHCO3 水溶液(1.75 mL)之二烷(5 mL)混合物於110℃下加熱1小時後，冷卻至室溫。反應混合物經矽石上之寅氏鹽與Na2 SO4 過濾，粗產物經管柱層析法純化(5% EtOAc/Hex－10%乙醇/EtOAc；30分鐘梯度)。蒸發，自MeOH/水(2/98)中沉澱，產生標題化合物之黃色固體。(160 mg，50%)。ESMS[M＋H]＋ ＝362.1。
下列化合物係依或可依用於製備實例107化合物之一般製程製備：
條件：a)芳基(R1)二羥硼酸或芳基(R1)二羥硼酸酯，鈀觸媒，2 M碳酸鉀，二烷，加熱；然後雜芳基(R2)二羥硼酸或雜芳基(R2)二羥硼酸酯，鈀觸媒，2 M碳酸鉀，加熱。
實例139
2－胺基－5－{4－[3－(胺基磺醯基)苯基]－6－喹啉基}－3－吡啶磺醯胺
取含4－碘－6－溴喹啉(1.18 g，3.53 mmol)、3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯磺醯胺(1 g，3.53 mmol)、二氯－[1,1’－雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(177 mg，0.176 mmol)、2 M碳酸鉀(5 mL)之二烷(15 mL)混合物於100℃下加熱1.5小時，及冷卻至室溫。LCMS顯示反應已完成。在已完成之反應中添加2－胺基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)－3－吡啶磺醯胺(1.2 g，4 mmol)、二氯－[1,1'雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(177 mg，0.176 mmol)及2 M碳酸鉀(5 mL)。反應於100℃下加熱3小時，及冷卻至室溫。分 離二烷與水，蒸發二烷，得到之粗產物於矽膠上，經乙酸乙酯/甲醇、0－3%甲醇溶離純化。自乙酸乙酯中結晶之產物含有乙酸乙酯。取產物溶於過量丙酮中後，蒸發，以排除乙酸乙酯。然後與60℃蒸餾水磨製，以排除殘留之丙酮後，過濾，及真空乾燥。得到標題化合物(540 mg，31%)。MS(ES)＋m/e 484[M＋H]＋ 。
下列化合物係依或可依用於製備實例139化合物之一般製程製備：
條件：a)芳基(R1)二羥硼酸或芳基(R1)二羥硼酸酯，鈀觸媒，2 M碳酸鉀，二烷，加熱；b)雙(四甲基乙二醯基)二硼，乙酸鉀，鈀觸媒，二烷，加熱；然後雜芳基(R2)溴化物，鈀觸媒，2 M碳酸鉀，加熱。
實例153
2－胺基－5－[4－(1H－吡唑－4－基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺
a)6－溴－4－(1H－吡唑－4－基)喹啉 取含6－溴－4－碘喹啉(1.37 g，4 mmol)及4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)－1H－吡唑(852 mg，4 mmol)、二氯－[1,1'雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(162 mg，0.2 mmol)、2 M碳酸鉀(6 mL)之二烷(25 mL)混合物於100℃下加熱1.5小時，及冷卻至室溫。分離二烷與水，蒸發二烷，得到之粗產物於矽膠上，經乙酸乙酯/甲醇、0－3%甲醇溶離純化。得到標題化合物(340 mg，34 %)。MS(ES)＋m/e 275[M＋H]＋ 。
b)2－胺基－5－[4－(1H－吡唑－4－基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺 取6－溴－4－(1H－吡唑－4－基)喹啉(330 mg,1.2 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'－八甲基－2,2'－聯－1,3,2－二氧硼戊環(304 mg，1.2 mmol)、二氯－[1,1'雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(48 mg，0.06 mmol)、乙酸鉀(352 mg，3.6 mmol)於二烷(5 mL)中，在100℃下加熱1.5小時，及冷卻至室溫。LCMS顯示反應已完成(形成4－(1H－吡唑－4－基)－6－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)喹啉)。
在此相同反應混合物中添加二氯－[1,1'雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(48 mg，0.06 mmol)、2－胺基－5－溴－3－吡啶磺醯胺(280 mg，1 mmol)及2M碳酸鉀(1.5 mL)。反應混合物第二次加熱至115℃ 18小時。分離二烷與水，蒸發二烷。粗產物與二氯甲烷磨製(不可溶)，然後溶於DMF，經玻璃纖維濾紙過濾。蒸發DMF，產物與甲醇磨製，過濾，及乾燥。得到標題化合物(108 mg，22%，兩個步驟)。MS(ES)＋m/e 395[M＋H]＋
下列化合物係依或可依用於製備實例153化合物之一般製程製備：
條件：a)雙(四甲基乙二醯基)二硼，鈀觸媒，乙酸鉀，二烷，加熱；然後雜芳基(R2)溴化物，鈀觸媒，2 M碳酸鉀，加熱；然後芳基(R1)二羥硼酸或芳基(R1)二羥硼酸酯，鈀觸媒，2 M碳酸鉀，加熱。
實例189
2－胺基－5－{4－[3－(胺基磺醯基)苯基]－6－喹啉基}－3－吡啶磺醯胺
此化合物係於同爐(三步驟)反應製備，步驟之間不進行操作。取含6－溴－4－氯喹啉(484 mg，2 mmol)、雙(四甲基乙二醯基)二硼(506 mg，2 mmol)、二氯－[1,1'雙(二苯基膦基)鈀(II)二氯甲烷加合物(81.5 mg，0.1 mmol)與乙酸鉀(588 mg，6 mmol)之二烷(6 mL)混合物於100℃下加熱4小時。在此反應中添加2－胺基－5－溴－3－吡啶磺醯胺(560 mg，2 mmol)、等量之如上述鈀觸媒(0.1 mmol)及2 M碳酸鉀(3 mL)。反應於95℃下加熱1小時。在此反應中添加3－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)苯磺醯胺(566 mg 2 mmol)、二氯－[1,1'雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(81.5 mg，0.1 mmol)及2 M碳酸鉀(3 mL)。反應於95℃下加熱3小時。蒸發溶劑，粗產物經矽膠層析法純化，以乙酸乙酯溶離。產物進一步自熱乙酸乙酯中結晶純化。由三個步驟得到181 mg(18.7%)。MS(ES)＋m/e 484[M＋H]＋ 。
下列化合物係依或可依用於製備實例189化合物之一般製程製備：
條件：a)六甲基二錫，肆(三苯基膦)鈀(0)，氯化鋰，四氫呋喃，加熱；b)雜芳基(R2)溴化物,鈀觸媒，二烷，加熱。
實例197
4－(4－吡啶基)－6－(1H－[1,2,3]***并[4,5－b]吡啶－6－基)喹啉
a)4－(4－吡啶基)－6－(三甲基錫烷基)喹啉 取含4－(4－吡啶基)－6－溴喹啉(15 g，53 mmol)、六甲基二錫(19 g，59 mmol)、氯化鋰(16 g，370 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(3 g，2.7 mmol)之四氫呋喃(400mL)混合物於回流下加熱16小時，此時使反應冷卻至室溫及減壓濃縮。添加二氯甲烷(500 mL)至殘質中，攪拌混合物2小時，促使固體分散。過濾混合物，及減壓濃縮。所得殘質經矽膠層析法純化(梯度：CH2 Cl2 至2% MeOH/CH2 Cl2 )，產生標題化合物(11 g，56%)之米色固體。MS(ES)＋m/e 370[M＋H]＋ 。
b)4－(4－吡啶基)－6－(1H－[1,2,3]***并[4,5－b]吡啶－6－基)喹啉 取含6－溴－1H－[1,2,3]***并[4,5－b]吡啶(100 mg，0.5 mmol)、4－(4－吡啶基)－6－(三甲基錫烷基)喹啉(204 mg，0.55 mmol)與肆－三苯基膦鈀(0)(29 mg，0.025 mmol)之1,4－二烷(3.0mL)混合物於100℃下加熱18小時。反應過濾，收集沉澱。固體與熱乙醇磨製，產生灰白色固體，其中仍包含少量雜質。取灰白色固體於熱乙醇中磨製，產生標題化合物產物之米色固體(22 mg，14%).MS(ES)＋m/e 325.1[M＋H]＋ 。
下列化合物係依或可依用於製備實例197化合物之一般製程製備：
條件：a)二乙基乙氧基亞甲基丙二酸酯，140℃，然後Dowtherm A，260℃；b)6 N氫氧化鈉，乙醇，回流；c)Dowtherm A，260℃；d)磷醯氯，回流；e)雙(四甲基乙二醯基)二硼，鈀觸媒，乙酸鉀，二烷，加熱；然後雜芳基(R2)溴化物，鈀觸媒，2 M碳酸鉀水溶液，加熱；然後芳基(R1)二羥硼酸/酯，鈀觸媒，2 M碳酸鉀水溶液，二烷，加熱。
實例204
2－胺基－N,N－二甲基－5－[8－甲基－4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺
a)6－溴－4－羥基－8－甲基－3－喹啉甲酸乙酯 取4－溴－2－甲基苯胺(1.50 g，8.04 mmol)與二乙基乙氧 基亞甲基丙二酸酯(1.74 g，8.04 mmol)之混合物於油浴中，在140℃及攪拌下加熱5.0小時。反應移至加熱套中，以Dowtherm A(4 mL)稀釋，於260℃下加熱1小時。反應冷卻，以己烷稀釋，於室溫下攪拌懸浮液一夜。懸浮液過濾，以己烷洗滌濾出之固體，於布氏漏斗中乾燥，產生標題化合物(1.90 g，76%)之黃褐色固體。MS(ES)＋ m/e 310[M＋H]＋ 。
b)6－溴－4－羥基－8－甲基－3－喹啉甲酸 取含6－溴－4－羥基－8－甲基－3－喹啉甲酸乙酯(1.89 g，6.09 mmol)及6 N NaOH(1.22 g，30.45 mmol,5.1 mL)之乙醇(30 mL)混合物於回流下加熱2.0小時，及真空濃縮。殘質加水稀釋，以6 N HCl酸化至pH 4。所得固體過濾，以水及***洗滌，於布氏漏斗中乾燥一夜，產生標題化合物(1.72 g，99%)之黃褐色固體。MS(ES)＋ m/e 282[M＋H]＋ 。
c)6－溴－8－甲基－4－喹啉醇 取含6－溴－4－羥基－8－甲基－3－喹啉甲酸(1.80g,6.36 mmol)及Dowtherm A(10 mL)之混合物於260℃下加熱1.0小時。反應冷卻，與己烷磨製，過濾，於布氏漏斗上乾燥，產生標題化合物(1.43 g，95%)之黃褐色固體。MS(ES)＋ m/e 238[M＋H]＋ 。
d)6－溴－4－氯－8－甲基喹啉 取含6－溴－8－甲基－4－喹啉醇(1.42 g,5.95mmol)與磷醯氯(10.95 g，71.40 mmol)之混合物於回流下加熱1小時，冷卻，倒至冰上，添加30%氫氧化銨中和。過濾所得固體過濾，於真空烘箱中乾燥，得到(1.45 g，95%)之黃褐色固體。MS(ES)＋ m/e 256[M＋H]＋ 。
e)2－胺基－N,N－二甲基－5－[8－甲基－4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯胺 取含6－溴－4－氯－8－甲基喹啉(0.300 g，1.170 mmol)、雙(四甲基乙二醯基)二硼(0.297g,1.170 mmol)、二氯[1,1'－雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.029 g,0.035 mmol)及無水乙酸鉀固體(0.459 g，4.676 mmol)之無水1,4－二烷(8 mL)混合物於回流下加熱70分鐘。暫時離開油浴，在反應中添加2－胺基－5－溴－N,N－二甲基－3－吡啶磺醯胺(0.327 g，1.17 mmol)、二氯[1,1'－雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.047 g,0.058 mmol)及2 M碳酸鉀水溶液(0.646 g,4.676 mmol,2.34mL)。反應於回流下加熱80分鐘。暫時離開油浴，在反應中添加4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)吡啶(0.240g,1.17 mmol)、二氯[1,1'－雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.047 g,0.058 mmol)、2 M碳酸鉀水溶液(0.485 g,3.51 mmol,1.76 mL)與1,4－二烷(6 mL)。反應於回流下加熱17小時，真空濃縮。殘質與10%MeOH：EtOAc(45 mL)磨製，經濾紙過濾，濾液真空濃縮。殘質經矽膠急驟層析 法純化(7% MeOH：EtOAc)，產生標題化合物(0.135 g，28%)之黃色粉末。MS(ES)＋ m/e 420[M＋H]＋ 。
下列化合物係依或可依用於製備實例204化合物之一般製程製備：
條件：a)雙(四甲基乙二醯基)二硼，乙酸鉀，鈀觸媒二烷，加熱；然後5－溴－2－吡啶胺，鈀觸媒，2 M碳酸鉀，二烷，加熱；b)氯磺酸，0℃－回流；c)R6 R7 NH，吡啶，二烷，室溫－50℃。
實例211
3－(1－哌啶基磺醯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺
a)5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺 在1升壓力瓶中添加6－溴－4－(4－吡啶基)喹啉(12 g,42.08 mmol)、雙(四甲基乙二醯基)二硼(12.8 g，50.5 mmol)、無水乙酸鉀(8.24 g，84.16 mmol)、[1,1'－雙(二苯基膦基)－二茂絡鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(1.372 g，1.68 mmol)及無水二烷(420 mL)。以氮氣沖刷反應瓶，加蓋，於100℃下加熱15小時。LCMS顯示已有96%轉化成所需二羥硼酸酯之混合物。MS(ES)＋ m/e 333.2[M＋H]＋ 及二羥硼酸MS(ES)＋ m/e 250.9[M＋H]＋ 。
在上述反應混合物中添加5－溴－2－吡啶胺(7.28 g,42.08 mmol)、[1,1'－雙(二苯基膦基)－二茂絡鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(1.718 g，2.1 mmol)、2 M K2 CO3 水溶液(300mL)。反應於100℃下加熱21小時。冷卻至室溫，分離有機層及真空濃縮。殘質與水磨製，溶於二氯甲烷。經矽石墊過濾此溶液，連續以二氯甲烷及乙醇洗滌。真空濃縮，產生標題化合物之黃色粉末(8.767 g，產率70%)。MS(ES)＋ m/e 299.0[M＋H]＋ 。
b)2－胺基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯氯 在低溫(0℃)之氯磺酸(15 mL)中，於激烈攪拌下分批添加5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺(4.348 g，14.57 mmol)。反應混合物於回流下加熱16小時。冷卻至室溫，LCMS顯示47%標題化合物MS(ES)＋ m/e 396.9[M＋H]＋ 及37%磺酸副產物MS(ES)＋ m/e 379.1[M＋H]＋ 。
取2 mL此標題化合物之0.456M溶液未再純化即用於下一個反應。
c)3－(1－哌啶基磺醯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺 在低溫(5℃)之如上述0.456 M 2－胺基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶磺醯氯(2 mL,0.912 mmol)之氯磺酸溶液中添加無水二烷(1 mL)及哌啶(1.8 mL,18.24 mmol)。攪拌30分鐘後，添加吡啶(1 mL,12.3 mmol)，再於室溫下攪拌反應混合物1小時。反應混合物真空濃縮，殘質溶於CH2 Cl2 ，使用6 N NaOH(水溶液)調整至pH 14。以CH2 Cl2 (x4)萃取溶液，合併之有機層脫水(Na2 SO4 )，過濾，真空濃縮。所得殘質經矽膠層析法純化2次(0－5% MeOH之EtOAc溶液)，產生標題化合物之淺黃色固體(269 mg，產率66%)。MS(ES)＋ m/e 446.3[M＋H]＋ 。
下列化合物係依或可依用於製備實例211化合物之一般製程製備：
條件：a)芳基(R1)二羥硼酸基或芳基(R1)二羥硼酸酯，鈀觸媒，2 M碳酸鉀，二烷，加熱；b)雙(四甲基乙二醯基)二硼，乙酸鉀，鈀觸媒，二烷，加熱；然後雜芳基(R2)溴化物，鈀觸媒，2 M碳酸鉀，加熱。
實例220
6－(1H－苯并咪唑－2－基)－4－(4－吡啶基)喹啉
a)4－(4－吡啶基)－6－喹啉甲腈 取含4－氯－6－喹啉甲腈(8.7 g，46.2 mmol)、4－吡啶二羥硼酸(8.52 g，69.3 mmol)、肆－(三苯基膦)鈀(0)(2.67 g，2.31 mmol)及2 M碳酸鉀(69.3 mL,3 eq)之1,4－二烷(380 mL)混合物於回流下加熱3.5小時。蒸發二烷，粗產物經矽膠層析法純化，以二氯甲烷/甲醇0－4%溶離。得到10.23 g(95%)標題化合物。
b)1H－(苯并咪唑－2－基)－4－(4－吡啶基)喹啉 取含4－(4－吡啶基)－6－喹啉甲腈(231 mg，1 mmol)、1,2－二胺基苯(108 mg，1 mmol)及聚磷酸(1.4 g)之混合物於微波爐中，在250℃下加熱1.5小時。反應倒至水上，以碳酸氫鹽中和。過濾產物，以水洗滌，乾燥。產物進一步溶於熱甲醇中純化，過濾，及冷卻，得到結晶。產生47.7 mg，30%。MS(ES)＋ m/e 323[M＋H]＋
下列化合物係依或可依用於製備實例220化合物之一般製程製備：
條件：a)環狀二級胺，二甲基甲醯胺，加熱；b)雙(四甲基乙二醯基)二硼，乙酸鉀，鈀觸媒，二烷，加熱；然後雜 芳基(R2)溴化物，鈀觸媒，2 M碳酸鉀，加熱。
實例225
4－(1－哌啶基)－6－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)喹啉
a)6－溴－4－(1－哌啶基)喹啉 在含4－氯－6－溴喹啉(726 mg，3 mmol)之3 mL 1－甲基－2－吡咯啶酮溶液中添加哌啶(510 mg，6 mmol)。加熱反應至150℃ 5小時。於100℃下真空排除溶劑，殘質溶於二氯甲烷及以水洗滌。二氯甲烷層經硫酸鈉脫水及濃縮。殘質與己烷磨製及過濾固體，產生6－溴－4－(1－哌啶基)喹啉(877 mg，73%)。
b)6－(7,7a－二氫－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶－5－基)－4－(1－哌啶基)喹啉 在含6－溴－4－(1－哌啶基)喹啉(429 mg，1.47 mmol)之二烷(4 mL)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'－八甲基－2,2'－聯－1,3,2－二氧硼戊環(373 mg，1.76 mmol)、乙酸鉀(441 mg，4.5 mmol)及PdCl2(dppf)2 (36 mg，0.045 mmol)。加熱反應至150℃30分鐘，產生粗產物4－(1－哌啶基)－6－(4,4,5,5－四甲 基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)喹啉。反應冷卻，依序添加5－溴－7,7a－二氫－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶(348 mg，1.76 mmol)與PdCl2 (dppf)2 (36 mg，0.045 mmol)與2 M碳酸鉀(2.25 mL)。反應於150℃下加熱30分鐘，此時蒸發二烷，粗產物與水磨製，過濾收集。粗產物經HPLC層析法，使用乙腈/水/0.1% TFA部份純化。此時產物之純度為85%。使用碳酸鈉處理形成游離鹼，進一步經矽膠層析法，使用二氯甲烷/0－2%(甲醇/濃氫氧化銨溶液9/1)溶離純化，得到標題化合物(29 mg，0 6%)。MS(ES)＋m/e 330[M＋H]＋ 。
下列化合物係依或可依用於製備實例225化合物之一般製程製備：
條件：a)R－磺醯氯，吡啶，二氯甲烷
實例230
2,4－二氟－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺
a)2,4－二氟－N－{5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺 取含5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－3－吡啶胺(82 mg，0.27mmol)之無水吡啶(2.0 ml)溶液經無溶劑之一次全量2,4－二氟苯磺醯氯處理。於室溫下攪拌反應30分鐘後，直 接經製備性HPLC純化。合併所需溶離份，減壓蒸發排除有機溶劑後，以小份量之鹽水及飽和碳氫鈉水溶液稀釋。以乙酸乙酯萃取該鹼性溶液後，萃液經硫酸鈉脫水及減壓蒸發。所得無色膜自二氯甲烷與***中結晶。過濾收集固體，以***潤洗後，真空乾燥，產生標題化合物(219 mg，48%)之白色固體。
MS(ES)＋ m/e 475[M＋H]＋ 。
下列化合物係依或可依用於製備實例230化合物之一般製程製備：
某些非自商品取得之雜芳基(R1)溴化物可如上述製備且與相應之二羥硼酸酯或二羥硼酸偶聯。
條件：a)氯磺酸，0℃－回流；b)嗎啉，吡啶，二烷，5℃－室溫－50℃
實例239
3－(4－嗎啉基磺醯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺
a)2－胺基－5－溴－3－吡啶磺醯氯 於激烈攪拌下，在冷卻(0℃)之氯磺酸(58 mL)中分批添加5－溴－2－吡啶胺(15 g，86.7mmol)。反應混合物於回流下加熱3小時。冷卻至室溫，在激烈攪拌下，將反應混合物倒至冰(約100 g)上。抽吸過濾收集所得黃色沉澱，以冷水及石油醚洗滌，產生標題化合物之橙黃色固體(18.1 g，產率77%)。MS(ES)＋ m/e 272.8[M＋H]＋ 。
b)5－溴－3－(4－嗎啉基磺醯基)－2－吡啶胺 在冷卻至5℃之2－胺基－5－溴－3－吡啶磺醯氯(0.50 g，1.84mmol)之無水二烷(2 mL)溶液中添加(0.16 mL,1.84 mmol)嗎啉後，添加(0.174 mL,2.15 mmol)吡啶。於室溫下攪拌反應混合物2小時後，於50℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，抽吸過濾收集所形成之沉澱，以水與***洗滌，產生標題化合物之灰白色固體。(0.539 g，產率91%)。MS(ES)＋ m/e 323.9[M＋H]＋ 。
c)3－(4－嗎啉基磺醯基)－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－吡啶胺 取含5－溴－3－(4－嗎啉基磺醯基)－2－吡啶胺(0.296 g，0.92 mmol)、4－(4－吡啶基)－6－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－2－基)喹啉(0.306 mg，0.92 mmol)、[1,1'－雙(二苯基膦基)－二茂絡鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1：1)之錯合物(37.6 mg，0.046 mmol)、2 M K2 CO3 水溶液(5 mL)及二烷(5 mL)之混合物於100℃加熱18小時。冷卻至室溫後，分離有機層，以EtOAc萃取水層三次。合併之有機層脫水(Na2 S04 )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化2次(溶離液：i)1－5% MeOH之CH2 Cl2 溶液及ii)0－20%MeOH之CH2 Cl2 溶液)，產生標題化合物之白色固體(150 mg，產率37%)。MS(ES)＋ m/e 448.0[M＋H]＋ 。
條件：a)i)LDA，THF，78℃；ii)N－甲醯基哌啶，－78℃；b)i)四甲基乙二醇，p－TsOH，苯，回流；ii)無水肼，DIPEA，EtOH，回流；c)濃縮HCl水溶液(36.5%－38%)，EtOH，H2 O，60℃至室溫。
實例240
5－溴－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶
a)5－溴－2－氟－3－吡啶甲醛 依WO 2006015124說明之製程，粗產物改於己烷磨製替代自環己烷中結晶，產生標題化合物之灰白色固體(68%)。MS(ES)＋ m/e 203.8,205.7[M＋H]＋
b)5－溴－3－(4,4,5,5－四甲基－1,3－二氧戊環－2－基)－2(1H)－吡啶酮腙 依WO2006015124說明之製程，但不添加鹽酸，產生標題化合物之黃色固體。MS(ES)＋ m/e 317.9[M＋H]＋ 。此粗產物直接用於下一個步驟。
c)5－溴－1H－吡唑并[3,4－b]吡啶 依WO 2006015124說明之製程，產生標題化合物之黃色固體(94%，2個步驟)。MS(ES)＋ m/e 197.7,199.7[M＋H]＋ 。
條件：a)氯化錫(II)，濃HCl，室溫；b)R－磺醯氯，吡啶，二氯甲烷。
實例241
N－(5－溴－2－氯－3－吡啶基)苯磺醯胺
a)3－胺基－5－溴－2－氯吡啶 在含5－溴－2－氯－3－硝基吡啶(20.0 g，84.2mmol)之濃HCl(90 mL)攪拌懸浮液中，以2小時時間分批添加SnCl2 ．H2 O(60.0 g，266 mmol)。(觸摸反應感覺溫熱)。於室溫下攪拌反應18小時，倒至冰上，以6 N NaOH水溶液(300 mL)鹼化，過濾所得漿物，以水洗滌及真空乾燥，產生標題化合物(15.53 g，89%)之灰白色固體：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 7.66(d,J＝2.3 Hz,1H),7.30(d,J＝2.3 Hz,1H),5.90(br.s,2H)；MS(ES)m/e 206.7(M＋H)＋ 。
b)N－(5－溴－2－氯－3－吡啶基)苯磺醯胺 在含3－胺基－5－溴－2－氯吡啶(5.0 g，24 mmol)之CH2 Cl2 (50 mL)攪拌溶液中，添加吡啶(3.0 mL,37 mmol)後，以5分鐘時間滴加苯磺醯氯(4.5 mL,35 mMol)。於室溫下攪拌反應18小時，及真空蒸發至乾。經矽膠急驟層析法純化(15%己烷之CH2 Cl2 溶液後，0至含5%EtOAc之15%己烷之CH2 Cl2 溶液)。蒸發溶劑期間，產物即分碎。所得漿物經己烷稀釋，過濾，及真空乾燥，產生標題化合 物(2.89 g，34%)之白色固體。[亦得到包含30%胺起始物(2.60 g)之重疊溶離份]：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δppm 10.61(br.s.,1H),8.41(d.J＝2.27 Hz,1H),7.91(d,J＝2.27 Hz,1H).7.73－7.77(m,2 H),7.67－7.72(m,1H),7.56－7.64(m,2 H)；MS(ES)m/e 346.7(M＋H)＋ 。
其他非自商品取得之雜芳基(R1)溴化物係依據下列文獻中之製程製備並如上述與相應二羥硼酸偶聯：採用WO 2005110410製備中間物A－C
條件：a)(三苯基亞磷烷基)乙酸甲酯，甲醇，室溫；b)溴，二氯甲烷，室溫；c)i]氫氧化鉀，乙醇，95℃；ii]硫酸，乙醇，95℃；d)第三丁醇鉀，(RS)－肼，四氫呋喃，室溫－65℃。
實例242
1－苯基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,2－二氫－3H－吡唑－3－酮
a)3－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－丙烯酸甲酯 取含4－(4－吡啶基)－6－喹啉甲醛(2.29 g，9.78 mmol)、(三苯基亞磷烷基)乙酸甲酯(3.30 g，9.78 mmol)之MeOH(75 mL)混合物於室溫下攪拌1小時。減壓蒸發反應，所得殘質經矽膠層析法純化(1% MeOH之EtOAc溶液)，產生標題化合物(2.71 g，95 %)之白色固體MS(ES)＋ m/e291[M＋H]＋
b)2,3－二溴－3－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]丙酸甲酯 取含3－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－丙烯酸甲酯(2.71 g,9.33 mmol)之二氯甲烷(90 ml)溶液經無溶劑之溴(4.80 ml,9.33 mmol)處理後，於室溫下攪拌4小時。減壓蒸發，產生標題化合物(4.20 g，100%)之黃色固體。MS(ES)＋ m/e 451[M＋H]＋ 。
c)3－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－丙炔酸乙酯 取含2,3－二溴－3－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]丙酸甲酯 (4.20 g，9.33 mmol)之乙醇(120 ml)漿物經一次全量氫氧化鉀丸粒固體處理後，於95℃下加熱2小時。反應冷卻至室溫後，減壓蒸發。所得殘質經乙醇(90 ml)及濃H2 SO4 (3 ml)稀釋後，於95℃下加熱3.5小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮。所得濕殘質溶於最少量水中後，添加飽和NaHCO3 水溶液調成中性。此溶液經EtOAc萃取，萃液經無水硫酸鈉脫水，過濾，及減壓蒸發。所得殘質經矽膠層析法純化(EtOAc)，產生標題化合物(1.68 g，60%)之淺黃色固體。MS(ES)＋ m/e 303[M＋H]＋ 。
d)1－苯基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,2－二氫－3H－吡唑－3－酮 取含苯基肼(0.093 ml,0.95 mmol)之無水THF(4.0ml)溶液經1M第三丁醇鉀之THF溶液(1.89 ml,1.89mmol)處理。添加所得溶液至含3－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－2－丙炔酸乙酯(0.268 g，0.95 mmol)之THF(10 ml)溶液中。所得褐色溶液於室溫下攪拌1小時後，於65℃下加熱1小時。所得橙色漿物冷卻至室溫後，減壓濃縮。所得殘質溶於飽和NaHCO3 水溶液中，以二氯甲烷萃取，萃液經硫酸鈉脫水後，減壓蒸發。所得油狀物經HPLC(乙腈/水，5－80%梯度)純化。產物濃縮成殘質後，自乙醇中再結晶，產生標題化合物(0.020 g，6%)之白色固體。MS(ES)＋ m/e 365[M＋H]＋ 。
下列化合物係依或可依用於製備實例242化合物之一般製程製備：
採用製備實例242之製程，但改用乙基脒鹽酸鹽替代肼，已製成或可製成2－乙基－6－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－4(1H)－嘧啶酮。MS(ES)＋ m/e 329[M＋H]＋ 。
採用製備實例242之製程，但改用炔基甲酯替代炔基乙酯，已製成或可製成2－苯基－5－[4－(4－吡啶基)－6－喹啉基]－1,2－二氫－3H－吡唑－3－酮。MS(ES)＋ m/e 365[M＋H]＋ 。
條件：a)芳基(R1)錫烷，鈀觸媒，二烷，加熱；b)雙(四甲基乙二醯基)二硼，乙酸鉀，鈀觸媒，二烷，加熱；然後雜芳基(R2)溴化物，鈀觸媒，飽和Na2 CO3 水溶液，二烷，加熱。
實例345
2,4－二氟－N－{2－(甲基氧)－5－[4－(4－嗒基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺
a)6－溴－4－(4－嗒基)喹啉 取6－溴－4－碘喹啉(17.43 g，52.2 mmol)、4－(三丁基錫烷基)嗒(19.27 g，52.2 mmol)及PdCl2 (dppf)－CH2 Cl2 (2.132 g，2.61 mmol)溶於1,4－二烷(200 mL)，加熱至105℃。3小時後，再加鈀觸媒，及加熱6小時。濃縮，及溶於二氯甲烷/甲醇中。經管柱層析法(組合急驟層析法(combiflash))，以2% MeOH/EtOAc至5% MeOH/EtOAc純化，產生標題化合物之粗產物。與EtOAc磨製，產生6－溴－4－(4－嗒基)喹啉(5.8 g，20.27mmol，產率38.8%)。MS(ES)＋ m/e 285.9,287.9[M＋H]＋
b)2,4－二氟－N－{2－(甲基氧)－5－[4－(4－嗒基)－6－喹啉基]－3－吡啶基}苯磺醯胺 取含6－溴－4－(4－嗒基)喹啉(4.8 g，16.78 mmol)、雙(四甲基乙二醯基)二硼(4.69 g，18.45 mmol)、PdCl2 (dppf)－CH2 Cl2 (530 mg，0.649mmol)及乙酸鉀(3.29 g，33.6 mmol)之無水1,4－二烷(120 ml)漿物於100℃下加 熱3小時。由LCMS觀察到起始溴化物已完全消失。然後以N－[5－溴－2－(甲基氧)－3－吡啶基]－2,4－二氟苯磺醯胺(6.68 g，17.61 mmol)及另一份PdCl2 (dppf)－CH2 Cl2 (550 mg，0.673 mmol)處理反應後，於110℃下加熱16小時。使反應冷卻至室溫，過濾，及濃縮。殘質經層析法純化(Analogix；5% MeOH/5% CH2 Cl2 /90% EtOAC)，產生6.5 g(76%)所需產物。MS(ES)＋ m/e505.9[M＋H]＋ 。
下列實例係依或可依實例345所採用之製程製備：
中間物 中間物1
條件：a)三丁基(乙烯基)錫，Pd(PPh3 )4 ，二烷，回流；b)OsO4 ，NaIO4 ，2,6－二甲基吡啶，t－BuOH，二烷，H2 O，室溫；c)(4－吡啶基)二羥硼酸，Pd(PPh3 )4 ，2M K2 CO3 ，DMF，100℃。
4－(4－吡啶基)－6－喹啉甲醛
a)4－氯－6－乙烯基喹啉 取含6－溴－4－氯喹啉(6.52 g，26.88 mmol；參見J.Med.Chem.,27,268(1978))、三丁基(乙烯基)錫(8.95 g，28.22 mmol)與肆－三苯基膦鈀(0)(0.62 g，0.54 mmol)之1,4－ 二烷(150mL)混合物回流2.0小時，冷卻至室溫及真空濃縮。殘質經急驟層析法純化(0－4%MeOH：CH2 Cl2 )，產生標題化合物(5.1 g)之淺黃色固體。MS(ES)＋ m/e 190[M＋H]＋ 。此材料即直接用於下一個步驟。
b)4－氯－6－喹啉甲醛 取含4－氯－6－乙烯基喹啉(5.1 g，26.88 mmol)、2,6－二甲基吡啶(5.76 g，53.75 mmol)、(偏)過碘酸鈉(22.99 g，107.51 mmol)及四氧化鋨(5.48 g 2.5%第三丁醇溶液，0.538 mmol)之1,4－二烷：H2 O(350 mL 3：1混合物)混合物於室溫下攪拌3.5小時及真空濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(CH2 Cl2 )，產生標題化合物(4.26 g，2個步驟83%)之淺黃色固體。MS(ES)＋ m/e192[M＋H]＋ 。
c)4－(4－吡啶基)－6－喹啉甲醛 取含4－氯－6－喹啉甲醛(3.24 g，16.92 mmol)、4－吡啶基二羥硼酸(3.12 g，25.38 mmol)、肆－三苯基膦鈀(0)(0.978 g，0.846 mmol)及2M K2 CO3 水溶液(7.02 g，50.76 mmol，25.4 ml 2M溶液)之DMF(100 mL)混合物於100℃下加熱3.0小時，及冷卻至室溫。混合物經寅氏鹽過濾，以EtOAc洗滌寅氏鹽。濾液移至分液漏斗中，以水與飽和NaCl洗滌，脫水(Na2 SO4 )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠急驟層析法純化(5% MeOH：CH2 Cl2 )，產生標題化合物(2.03 g，51%)之黃褐色固體。MS(ES)＋ m/e 235[M＋H]＋ 。
中間物2
2－胺基－5－溴－N,N－二甲基－3－吡啶磺醯胺製法
a)2－胺基－5－溴－3－吡啶磺醯氯 於激烈攪拌下，在冷卻(0℃)之氯磺酸溶液(58 mL)中分批添加5－溴－2－吡啶胺(86.7 mmol)。反應混合物於回流下加熱3小時。冷卻至室溫時，反應混合物在激烈攪拌下倒至冰(約100 g)上。抽吸過濾收集黃色沉澱，以冷水與石油醚洗滌，產生標題化合物之橙黃色固體(18.1 g，產率77%)。MS(ES)＋ m/e 272.8[M＋H]＋ 。
＊ 其他磺醯氯可採用此製程，但改變所選用之經取代之芳基或雜芳基製備。
b)2－胺基－5－溴－N,N－二甲基－3－吡啶磺醯胺 在冷卻(0℃)之含2－胺基－5－溴－3－吡啶磺醯氯(92.1 mmol)之無水1,4－二烷(92 mL)懸浮液中添加吡啶(101.3 mmol)後，添加2M二甲基胺之THF溶液(101.3 mmol)。使反應回升至室溫2小時，加熱至50℃ 1小時後，冷卻至室溫。靜置2小時，過濾收集沉澱，以最少量冷水洗滌。於高度真空下乾燥沉澱物至恆重，產生14.1 g(55%)標題化合物之白色固體。MS(ES)＋ m/e 279.8,282.0[M＋H]＋ 。
＊ 其他磺醯胺類係採用或可採用此製程，但改變所選用之磺醯氯及胺製備。
中間物3
2－胺基－N,N－二甲基－5－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼戊環－7－基)－3－吡啶磺醯胺
c)在含2－胺基－5－溴－N,N－二甲基－3－吡啶磺醯胺(7.14mmol)之1,4－二烷(35 mL)溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'－八甲基－2,2'－聯－1,3,2－二氧硼戊環(7.86 mmol)、乙酸鉀(28.56 mmol)及[1,1'－雙(二苯基膦基)－二茂絡鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(1：1)(0.571 mmol)。反應混合物於100℃下攪拌18小時。反應真空濃縮，再溶於乙酸乙酯(50 mL)，經矽膠使用60%乙酸乙酯/己烷純化，產生標題化合物之黃褐色固體(86%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δppm 8.41(d,1H,J＝1.52),7.92(d,1H,J＝1.77),2.68(s,6 H),1.28(s,12 H)。
＊ 其他二羥硼酸酯或二羥硼酸可採用此製程，但改變所選用之芳基或雜芳基溴化物製備。
條件：a)NaO(R1)，(R1)OH，0℃至室溫；b)SnCl2 ．H2 O，乙酸乙酯，回流；c)(R2)SO2 Cl，吡啶，0℃至室溫。
中間物4
N－[5－溴－2－(甲基氧)－3－吡啶基]－2,4－二氟苯磺醯胺製法
a)5－溴－2－(甲基氧)－3－硝基吡啶 在冷卻(0℃)之含5－溴－2－氯－3－硝基吡啶(50 g，211 mmol)之甲醇(200 mL)溶液中，以10分鐘時間滴加20%甲醇鈉(50 mL,211 mmol)溶液。反應迅速轉成不均相，使之回升周溫，並攪拌16小時。反應過濾，加水(200 mL)稀釋沉澱，並攪拌1小時。過濾固體，以水洗滌(3 x 100 mL)及於真空烘箱(40℃)中乾燥，產生5－溴－2－(甲基氧)－3－硝基吡啶(36 g，154 mmol，產率73.4%)之淺黃色粉末。取原濾液真空濃縮，加水(150 mL)稀釋，添加飽和氯化銨(25 mL)，攪拌混合物1小時。過濾固體，以水洗滌，於真空烘箱(40℃)中乾燥，產生第二批5－溴－2－(甲基氧)－3－硝基吡啶(9 g，38.6 mmol，產率18.34%)。總產率＝90%。MS(ES)＋ m/e 232.8,234.7[M＋H]＋ 。
b)5－溴－2－(甲基氧)－3－吡啶胺 在含5－溴－2－(甲基氧)－3－硝基吡啶(45 g，193 mmol)之乙酸乙酯(1 L)溶液中添加氯化錫(II)二水合物(174 g，772 mmol)。反應混合物於回流下加熱4小時。LC/MS顯示仍殘留一些起始物，因此再加20 mol%氯化錫(II)二水合物，並繼續於回流下加熱。2小時後，使反應冷卻至室溫，及真空濃縮。殘質經2 N氫氧化鈉處理，攪拌混合物1小時。以二氯甲烷(1 L)洗滌混合物，經寅氏鹽過濾，及以二氯甲烷(500 mL)洗滌。分層，有機層經硫酸鎂脫水，及濃縮，產生5－溴－2－(甲基氧)－3－吡啶胺(23 g，113 mmol，產率58.7%)。使用粗產物用於下一個反應。MS(ES)＋ m/e 201.9,203.9[M＋H]＋ 。
c)N－[5－溴－2－(甲基氧)－3－吡啶基]－2,4－二氟苯磺醯胺 在冷卻(0℃)之含5－溴－2－(甲基氧)－3－吡啶胺(20.3 mmol)之吡啶(200 mL)溶液中，以15分鐘時間慢慢添加2,4－二氟苯磺醯基氯(21.3 g，100 mmol)(反應轉呈不均相)。離開冰浴，於室溫下攪拌反應16小時，此時加水(500 mL)稀釋反應，濾出固體，以大量水洗滌。於50℃真空烘箱中乾燥沉澱物，產生N－[5－溴－2－(甲基氧)－3－吡啶基]－2,4－二氟苯磺醯胺(12 g，31.6 mmol，產率31.7%)。MS(ES)＋ m/e 379.0,380.9[M＋H]＋ 。
＊ 其他N－[5－溴－2－(烷氧基)－3－吡啶基]磺醯胺係採用或可採用此製程，但改變所選用之磺醯氯及烷醇鹽製備。
膠囊組合物實例
投與本發明之口服劑型製法為依下表所示比例，在標準兩段式硬明膠囊中填充成份。
注射用非經腸式組合物實例
投與本發明之注射劑型製法為取1.5重量%實例1化合物於10體積%丙二醇之水溶液中攪拌。
錠劑組合物實例
取下表II所示蔗糖、硫酸鈣二水合物及PI3K抑制劑 依表中所示比例，與10%明膠溶液混合及製粒。濕粒過篩，乾燥，與澱粉、滑石及硬脂酸混合；過篩及壓縮成錠劑。
雖然上文已說明本發明較佳具體實施例，但咸了解，本發明不受限於本文所揭示之精確說明，且保留所有在下列申請專利範圍內之修飾法之權利。

Claims (13)

  1. 一種化合物，其係2,4-二氟-N-{2-(甲基氧)-5-[4-(4-嗒基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺醯胺 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係2,4-二氟-N-{2-(甲基氧)-5-[4-(4-嗒基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺醯胺
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，係用於治療於人類中一種或多種選自下列所組成群中之疾病：自體免疫病變、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、癌症、***活動力、移植排斥、移植物排斥及肺部傷害。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽以及至少一種抗新生贅瘤劑如選自下列所組成群中之一種：抗微小管劑、鉑配位錯合物、烷化劑、抗生素劑、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓樸異構酶I抑制劑、 激素及激素類似物、訊號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶新生血管形成作用抑制劑、免疫醫療劑、促細胞凋亡劑及細胞循環訊號抑制劑，用於共同投藥以治療癌症。
  5. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該疾病係選自下列所組成群中：多發性硬化、乾癬、類風濕關節炎、全身紅斑性狼瘡、發炎性腸部疾病、肺部發炎、栓塞、腦膜炎及腦炎。
  6. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該疾病係選自下列所組成群中：阿茲海默氏症、亨丁頓氏症、CNS創傷、中風及絕血病症。
  7. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該疾病係選自下列所組成群中：動脈粥樣硬化、心臟肥大、心肌細胞功能障礙、血壓升高及血管收縮。
  8. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該疾病係選自下列所組成群中：慢性阻塞性肺病、過敏性休克、纖維變性、乾癬、過敏疾病、氣喘、中風、絕血-再灌流、血小板凝集/活化作用、骨骼肌萎縮/肥大、癌症組織中之白血球募集、新生血管形成、入侵轉移、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、急性及慢性細菌及病毒感染、敗血病、移植排斥、移植物排斥、腎小球硬化、腎小球腎炎、漸進式腎纖維變性、肺部之內皮及上皮傷害及肺部呼吸道發炎。
  9. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中該疾病為癌症。
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中該癌症係選自 下列所組成群中：腦部(神經膠質瘤)、神經膠質母細胞瘤、白血病、班揚-尚納症候群(Bannayan-Zonana syndrome)、高登症(Cowden disease)、雷米特-杜克斯症(Lhermitte-Duclos disease)、乳癌、發炎性乳癌、威廉氏(Wilm's)腫瘤、歐文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神經管細胞瘤、結腸癌、頭與頸癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰癌、攝護腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨骼之巨細胞腫瘤及甲狀腺癌。
  11. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中該癌症係選自下列所組成群中：卵巢癌、胰癌、乳癌、攝護腺癌與白血病。
  12. 一種根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，係用於製備治療於人類中一種或多種選自下列所組成群中之疾病的藥物：自體免疫病變、發炎疾病、心血管疾病、神經變性疾病、過敏、氣喘、胰炎、多重器官衰竭、腎臟疾病、血小板凝集、癌症、***活動力、移植排斥、移植物排斥及肺部傷害。
  13. 一種醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之載劑。
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