MXPA05009722A - Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis. - Google Patents

Abstract

Se describen inhibidores de cinasas, composiciones que incluyen los inhibidores, y metodos de uso de los inhibidores y las composiciones de inhibidores; los inhibidores y las composiciones que los incluyen son utiles para tratar enfermedades o sintomas de enfermedades; la invencion tambien provee metodos de preparacion de los compuestos inhibidores de cinasa, metodos para inhibir la actividad de cinasa, y metodos para tratar enfermedades o sintomas de enfermedades.

Description

INHIBIDORES HETEROCICLICOS DE CINASA: METODOS DE USO Y SINTESIS INTERREFERENCIA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama la prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/453,457, presentada el 10 de marzo de 2003; la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/460,910, presentada el 7 de abril de 2003; la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/463,025, presentada el 15 de abril de 2003; y la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/502,710, presentada el 12 de septiembre de 2003; cada una de las cuales se incorpora en su totalidad como referencia en la presente.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las cinasas son una clase de enzimas que funcionan en la catálisis de transferencia de fosforilo. Las proteína cinasas participan en los eventos de señalización, que controlan la activación, crecimiento y diferenciación de las células en respuesta a mediadores extracelulares y a cambios en el medio. En general, las cinasas se dividen en varios grupos; las que fosforilan preferentemente residuos de serina o treonina son referidas generalmente como serina/treonina cinasas, y las que fosforilan preferentemente residuos de tirosina son referidas generalmente como tirosina cinasas [S. K. Hanks y T. Hunter, FASEB J., 1995, 9, 576-596]. Las tirosina cinasas incluyen receptores del factor de crecimiento que atraviesan la membrana, tales como EGFR (S. Iwashita y M. Kobayashi, Cellular Signaling, 1992, 4, 123-132), y cinasas citosolicas no receptoras tales como las cinasas Lck, ZAP-70 y Syk (C. Chan y otros, Ann. Rev. Immun., 1994, 12, 555-592). En muchas enfermedades que se originan de una función celular anormal se ha implicado una actividad impropiamente alta de proteína cinasa. Esto podría surgir directa o indirectamente, por ejemplo por una falla de los mecanismos de control apropiados de la cinasa, relacionados por ejemplo con mutación, sobreexpresión o activación inapropiada de la enzima; o por la sobreproducción o subproducción de citocinas o factores de crecimiento que también participan en la transducción de señales precedentes o subsiguientes a la cinasa. En todos estos casos, la inhibición selectiva de la cinasa podría tener un efecto benéfico. Las células T desempeñan una función en el rechazo de transplante, en enfermedades autoinmunes y en el inicio de respuestas inflamatorias, y por lo tanto son un blanco principal de intervención farmacéutica en estas indicaciones. La activación de células T es un proceso complejo que da como resultado crecimiento y diferenciación celular. El acoplamiento del receptor de células T sobre las células T periféricas maduras inicia múltiples señales intracelulares que resultan en proliferación celular y adquisición de funciones complejas. Se han investigado los mecanismos bioquímicos que acoplan la unión del receptor con estos eventos intracelulares (J. E. M., Van Leeuwen y L. E. Samelson, Current Opin. Immun. 1999, 11 , 242-248). La familia Syk de tirosina cinasas, que comprende Syk y ZAP-70, desempeña una función en el inicio y amplificación de la transducción de señal del receptor (D. H. Chu y otros, Immunol. Rev. 1998, 165,167-180). La ZAP-70 es expresada únicamente en células T y en células NK. La Syk se encuentra en células B, mastocitos, neutrófilos, macrofagos y plaquetas, y está implicada en la transducción de señal del receptor de células B y el receptor de Fe. De esta manera, los inhibidores de cinasa de ZAP-70 y Syk tienen beneficios terapéuticos potenciales para tratar enfermedades que resultan de la activación y diferenciación de células T, células NK, células B, mastocitos, neutrófilos, macrofagos y plaquetas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos novedosos y composiciones que incluyen dichos compuestos, así como a métodos de uso y preparación de los mismos. Los compuestos son compuestos heterocíclicos que son útiles en aplicaciones terapéuticas, que incluyen modulación de enfermedad o síntomas de enfermedad en un sujeto (por ejemplo mamífero, humano, perro, gato, caballo). Los compuestos (que incluyen los estereoisómeros de los mismos), se crean individualmente o de forma combinatoria para dar colecciones de compuestos estructuralmente y estereoquímicamente diversos. Los compuestos son útiles como inhibidores de ZAP-70 y Syk mediante su unión con estos receptores. En un aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula (I): fórmula (I) en donde: A forma un anillo de benceno, piridina, pirimidina, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, u oxazol; X es O, S, NR3, N(R3)N(R3), C(O), N(R5)C(0), C(0)NR5, o alquilo; Rx es H, cicloalquilo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, R50-alquilo, (R5)3Si, acilo, en donde Rx está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7, en donde R2 no es Me cuando X-Rx es Me y Q es NH-arilo sustituido con heterociclilo; y en donde R2 no es acetilo cuando X-Rx es arilalquenilo; n es 0-3; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R50-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(0)R5, NR32, N(R3)C(0)R5, CN, OCF3, S02R5 o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociciilo, R50-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H, o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociciilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(0)R5, C(0)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(0)NR52, OH, R50-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociciilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Q es H, halógeno, C(0)R5, C(0)R9, C(S)R5, C(S)R9, C(0)NR52, C(0)NR5R9, S(0)R5, S(0)R9, S(0)NR52, S(0)NR5R9, S02R5, S02R9, S02NR52, S02NR5R9, NR52, NR5R9, R9S-alquilo, alquilo, o heterociciilo, en donde cada alquilo o heterociciilo está sustituido opcionalmente con 1-4 R 0; cada R9 es, independientemente, arilo, heterociciilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R 1-alquilo, R50-alquilo, R11, heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; y cada R 1 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilaiquilo, cicloalquilo, o heterociclilo. En algunos casos, A forma un anillo de benceno. En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula fórmula (II) en donde: X es O, S, NR3, N(R3)N(R3), C(O), N(R5)C(0), C(0)NR5, o alquilo; Rx es H, cicloalquilo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilaiquilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, R50-alquilo, (R^Si, acilo, en donde Rx está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilaiquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; cada R2' es, independientemente, H, halógeno, NH2, alquilo, OH, C(0)Me, arilo, heteroarilo; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R50-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(O)R5, NR32l N(R3)C(O)R5, CN, OCF3, SO2R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociciilo, R5O-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H, o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociciilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(O)R5, C(O)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(O)NR52, OH, R5O-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociciilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 -4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Het es heterociciilo sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52-N-alquilo, NR5R11-alquilo, R5O-alquilo, R11, heteroarilo, heterociciilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; y cada R 1 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo. En algunos casos, Het está unido por medio de un átomo de nitrógeno del anillo. En algunos casos, R2 es H. En algunos casos, Het está unido por medio de un átomo de nitrógeno del anillo; X es NR3, o alquilo; y Rx es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo, en donde R* está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; y R2 es H. En algunos casos, Het es: En otros casos, Het es: En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula (III): fórmula (lll) en donde, X es O, S, NR3, N(R3)N(R3), C(O), N(R5)C(0), C(0)NR5, o alquilo; Rx es H, cicloalquilo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, R50-alquilo, (R5)3S¡, acilo, en donde Rx está sustituido opcionalmente con 1 -4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; en donde R2 no es Me cuando X-Rx es Me y R12 es arilo sustituido con heterociclilo; cada R2' es, independientemente, H, halógeno, NI- , alquilo, OH, C(O)Me, arilo, heteroarilo; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R50-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(O)R5, NR32, N(R3)C(O)R5, CN, OCF3, SO2R5, o S¡R53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R5O-alquilo, cicloalquiio, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H, o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(O)R5, C(O)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(O)NR52, OH, R5O-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; cada R 2 es, independientemente, arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con 1-4 R13; cada R es, independientemente, heterociclilo sustituido opcionalmente con alquilo u OR5. En algunos casos, R2 es H. En algunos casos, R12 es: En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula (IV): fórmula (IV) en donde X es O, S, NR3, N(R3)N(R3), C(O), N(R5)C(0), C(0)NR5, o alquilo; Rx es H, cicloalquilo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, R50-alquilo, (R5)3Si, acilo, en donde Rx está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; en donde R2 no es Me cuando X-Rx es Me y Q es NH-arilo sustituido con heterociclilo; y en donde R2 no es acetilo cuando X-Rx es arilalquenilo; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R50-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(0)R5, NR32, N(R3)C(0)R5, CN, OCF3, S02R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-aIquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H, o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroariio, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(O)R5, C(O)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(O)NR52, OH, R5O-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroariio, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Q es H, halógeno, C(O)R5, C(O)R9, C(S)R5, C(S)R9, C(O)NR52, C(O)NR5R9, S(O)R5, S(O)R9, S(O)NR52, S(O)NR5R9, SO2R5, SO2R9, SO2NR52, SO2NR5R9, NR52, NR5R9, R9S-alquilo, alquilo, o heterociclilo, en donde cada alquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R9 es, independientemente, arilo, heterociclilo, heteroariio, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R 1-alquilo, R5O-alquilo, R 1, heteroariio, heterociclilo, o heterociclllalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; cada R11 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo; y R14 es halógeno, NH2, alquilo, OH, C(O)Me, arilo, heteroariio, o C(0)NHR5 En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula fórmula (V) en donde: A forma un anillo de benceno, piridina, pirimidina, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, u oxazol; Ry es H, halógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, o heteroarilalquinilo, en donde Ry está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alqueniio, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroaríloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; en donde R2 no es Me cuando Ry es halógeno, indol sustituido con halógeno, fenilo, o fenilo sustituido con halógeno; en donde R2 no es isopropilo cuando Ry es fenilo sustituido con halógeno; en donde R2 no es alquinilo sustituido con heterociclilo cuando Ry es indol sustituido con halógeno; en donde R2 no es fenilo cuando Ry es H; en donde R2 no es halógeno cuando Ry es indol sustituido con halógeno o fenilo sustituido con halógeno; y en donde R2 no es acetilo cuando Ry es fenilo o fenilo sustituido; n es 0-3; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R50-aiquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3) C(0)R5, NR32, N(R3)C(0)R5, CN, OCF3> S02R5, o S¡R53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H, o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(0)R5, C(0)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(0)NR52, OH, R50-alquilo, alquilo, alquiisulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Q es H, halógeno, C(0)R5, C(0)R9, C(S)R5, C(S)R9, C(0)NR52, C(0)NR5R9, S(0)R5, S(0)R9, S(0)NR52, S(0)NR5R9, S02R5, S02R9, S02NR52, S02NR5R9, NR52, NR5R9, R9S-alquilo, alquilo, o heterociclilo, en donde cada alquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R9 es, independientemente, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R , cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R 1-alquilo, R50-alquilo, R11, heteroarilo, heteroclclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; y cada R es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo. En algunos casos, A forma un anillo de benceno. En un aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula (VI), fórmula (VI) en donde, Ry es H, halógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, o heteroarilalquinilo, en donde Ry está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; en donde R2 no es Me cuando Ry es halógeno, indol sustituido con halógeno, fenilo, o fenilo sustituido con halógeno; en donde R2 no es isopropilo cuando Ry es fenilo sustituido con halógeno; cada R2 es, independientemente, H, halógeno, NH2, alquilo, OH, C(0)Me, arilo, heteroarilo; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R50-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(O)R5, NR32, N(R3)C(0)R5, CN, OCF3, S02R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, Independientemente, H, o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(O)R5, C(O)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(O)NR52, OH, R5O-alquilo, alquilo, alquiisulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Het es heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-4 R 0; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R1 -alquilo, R5O-alquilo, R11, heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; y cada R11 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo. En algunos casos, Het está unido por medio de un átomo de nitrógeno del anillo; R2 no es H; y R2' es H. En algunos casos, Het es: En otro aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula (VII) fórmula (VII) en donde: Ry es H, halógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, o heteroarilalquinilo, en donde Ry está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxl, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; en donde R2 no es fenilo cuando Ry es H; cada R2' es, independientemente, H, halógeno, Nl-fe, alquilo, OH, C(0)Me, arilo, heteroarilo; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R50-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(0)R5, NR32, N(R3)C(0)R5, CN, OCF3, S02R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haioalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H, o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroariialquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(0)R5, C(0)R5, OCF3, SCF3, NR52> C(0)NR52, OH, R50-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; cada R12 es, independientemente, arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con 1-4 R13; cada R13 es, independientemente, heterociclilo sustituido opcionalmente con alquilo u OR5. En algunos casos, R2 no es H; y R2 es H. En algunos casos, R12 es: En un aspecto, la invención presenta un compuesto de fórmula (Vill), fórmula (VIII) donde, es H, halógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, o heteroarilalquinilo, en donde Ry está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heíeroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; en donde R2 no es Me cuando Ry es halógeno, indol sustituido con halógeno, o fenilo sustituido opcionalmente con halógeno; en donde R2 no es isopropilo cuando Ry es fenilo sustituido con halógeno; en donde R2 no es alquinilo sustituido con heterociclilo cuando Ry es indol sustituido con halógeno; en donde R2 no es fenilo cuando Ry es H; y en donde R2 no es acetilo cuando Ry es fenilo o fenilo sustituido; cada n es 0-3; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R50-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(0)R5, NR32, N(R3)C(0)R5, CN, OCF3, S02R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H, o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3l N(R5)C(0)R5, C(0)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(0)NR52, OH, R50-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroanlo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Q es H, halógeno, C(0)R5, C(0)R9, C(S)R5, C(S)R9, C(0)NR52, C(0)NR5R9, S(0)R5, S(0)R9, S(0)NR52, S(0)NR5R9, S02R5, S02R9, S02NR52, S02NR5R9, NR52, NR5R9, R9S-alquilo, alquilo, o heterociclilo, en donde cada alquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R9 es, independientemente, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R 0; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R11-alquilo, R50-alquilo, R11, heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; cada R11 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo; y R14 es halógeno, NH2, alquilo, OH, C(0)Me, arilo, heteroarilo, o C(0)NHR5. En algunos casos, n es 1 y R2 no es H. En otro aspecto, la invención presenta el compuesto de fórmula (XIV), fórmula (XIV) en donde, X es O, S, NR3, N(R3)N(R3), C(O), N(R5)C(0), C(0)NR5, o alquilo; R es H, cicloalquilo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, R50-alquiio, (R5)3Si, acilo, en donde Rx está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; n es 0-3; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R50-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(0)R5, NR32, N(R3)C(0)R5, CN, OCF3, S02R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H, o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquiio, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(O)R5, C(O)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(O)NR52, OH, R5O-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Q es H, halógeno, C(O)R5, C(O)R9, C(S)R5, C(S)R9, C(O)NR52, C(O)NR5R9, S(O)R5, S(O)R9, S(O)NR52, S(O)NR5R9, SO2R5, SO2R9, SO2NR52, SO2NR5R9, NR52, NR5R9, R9S-alquilo, alquilo, o heterociclilo, en donde cada alquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R9 es, independientemente, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquiio, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R1\ CN, R52N-alquílo, NR5R11-alquilo, R5O-alquilo, R11, heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; y cada R11 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquiio, cicloalquilo, o heterociclilo. En otro aspecto, la invención presenta un método de preparación de un compuesto de fórmula (II) fórmula (II) en donde X, Rx, R2, R y Het son como se define más abajo. El método incluye: tratar el compuesto de fórmula (IX) con ácido malónico, para dar un compuesto de expansión de anillo de fórmula (X); fórmula (IX) fórmula (X) acoplar el compuesto de fórmula (X) con un catalizador de Pd y compuesto de fórmula (XI) para dar un compuesto de fórmula (Xll); fórmula (X) fórmula (XI) fórmula (XII) tratar el compuesto de fórmula (XII) con POCI3 para dar el cloruro de fórmula (XIII), y acoplar el ácido carboxílico de fórmula (XII) con una amina de fórmula Het-H, para dar el compuesto de fórmula (XIII); fórmula (XII) fórmula (XIII) y acoplar el compuesto de fórmula (XIII) con uno o más agentes de acoplamiento para dar un compuesto de fórmula (II), fórmula (XIII) fórmula (II) en donde, para las fórmulas II y IX a XIII, X es O, S, NR3, N(R3)N(R3), C(0), N(R5)C(0)R5, C(0)NR5, o alquilo; Rx es H, cicloalquilo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, R50-alquilo, (R5)sSi, acilo, en donde Rx está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquínilo, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; R2' es H, halógeno, NH2, alquilo, OH, C(O) e, arilo, heteroarilo; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R5O-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(O)R5, NR32, N(R3)C(O)R5, CN, OCF3l SO2R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R5O-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H, o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(O)R5, C(O)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(O)NR52, OH, R5O-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Het es heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-4 R 0; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R1 -alquilo, R5O-alquilo, R11, heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; y cada R11 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo. En algunos casos, el H de Het-H está unido a un nitrógeno. En algunos casos, el agente de acoplamiento es H2NRX. En algunos casos, los agentes de acoplamiento son MgCI-Rx, y Pd. En algunos casos, el agente de acoplamiento es HSRX. En otro aspecto, la invención presenta un método de tratamiento de un trastorno inmune en un sujeto, que comprende administrar al sujeto cualquiera de los compuestos o composiciones aquí descritas. En algunos casos, el método incluye administrar un agente terapéutico adicional. En algunos casos, el trastorno autoinmune es el lupus. En otro aspecto, la invención presenta un método de tratamiento del rechazo de transplante de órgano en un sujeto, que comprende administrar al sujeto cualquiera de los compuestos o composiciones aquí descritas. En otro aspecto, la invención presenta un método de tratamiento de un trastorno inflamatorio en un sujeto, que comprende administrar al sujeto cualquiera de los compuestos o composiciones aquí descritas. En algunos casos, el método incluye administrar un agente terapéutico adicional. El agente terapéutico adicional puede ser un analgésico o un esteroide. En algunos casos, el trastorno inflamatorio es la artritis. La artritis también puede ser, por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis de rubéola, artritis soriática u osteoartritis. En algunos casos, el trastorno inflamatorio es enfermedad inflamatoria del intestino o enfermedad de Crohn. En otro aspecto, la invención presenta una composición que incluye cualquiera de los compuestos que aquí se describen. En algunos casos, la composición puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, la composición puede incluir un agente terapéutico adicional. En otro aspecto, la invención presenta una colección de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (l)-(VIII). En otro aspecto más, la invención presenta un método para inhibir la producción de IL-2 en un sujeto, que incluye administrar al sujeto cualquiera de los compuestos o composiciones aquí descritas. En un aspecto más, la invención presenta un método para modular ZAP-70 o Syk en un sujeto, que incluye administrar al sujeto cualquiera de los compuestos o composiciones aquí descritas. En otros aspectos, los compuestos, composiciones y métodos que se describen en la presente son cualquiera de los compuestos del cuadro 1 de la presente. Los detalles de una o más modalidades de la invención se exponen en los dibujos anexos y la descripción que sigue. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes de la descripción y los dibujos, y de las reivindicaciones.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El término "halo" o "halógeno" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena recta o ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-C10 indica que el grupo puede tener de 1 a 10 átomos de carbono (inclusive). El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de alquilo de C-i-Ce- En ausencia de cualquier designación numérica, "alquilo" es una cadena (recta o ramificada) que tiene de 1 a 10 átomos de carbono (inclusive). El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquiio. El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente (es decir, -R-). El término "alquilendioxo" se refiere a una especie divalente de la estructura -O-R-O-, en donde R representa un alquileno. El término "aminoalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con un amino. El término "mercapto" se refiere a un radical -SH. El término "tioalcoxi" se refiere a un radical -S-alquilo. El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena recta o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. La porción alquenilo contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C2-C10 indica que el grupo puede tener de 2 a 10 átomos de carbono (inclusive). El término "alquenilo inferior" se refiere a una cadena de alquenilo de C2-C-8. En ausencia de cualquier designación numérica, "alquenilo" es una cadena (recta o ramificada) que tiene de 2 a 10 átomos de carbono (inclusive). El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena recta o ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. La porción alquinilo contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C2-C10 indica que el grupo puede tener de 2 a 10 átomos de carbono (inclusive). El término "alquinilo inferior" se refiere a una cadena de alquinilo de C2-C8. En ausencia de cualquier designación numérica, "alquinilo" es una cadena (recta o ramificada) que tiene de 2 a 10 átomos de carbono (inclusive). El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 carbonos o bicíclico de 10 carbonos, en donde 0, 1 , 2, 3, o 4 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y similares. El término "arilalquilo" o el término "aralquilo" se refiere a alquilo sustituido con un arilo. El término "arilalquenilo" se refiere a un alquenilo sustituido con un arilo. El término "arilalquinilo" se refiere a un alquinilo sustituido con un arilo. El término "arilalcoxi" se refiere a un alcoxi sustituido con arilo. El término "cicloalquilo", como se usa aquí, incluye grupos hidrocarburos cíclicos saturados y parcialmente insaturados que tienen de 3 a 12 carbonos, de preferencia de 3 a 8 carbonos, y muy de preferencia de 3 a 6 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos se seleccionan de O, N, o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6, o 1-9 heteroátomos de N, O, o S, si es monocíclico, bicíclico, o tricíclico, respectivamente), en donde 0, 1 , 2, 3, o 4 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridilo, furilo o furanilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo o tienilo, quinolinilo, indolilo, tiazolilo y similares. El término "heteroarilalquilo" o el término "heteroaralquilo" se refiere a un alquilo sustituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalquenilo" se refiere a un alquenilo sustituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalquinilo" se refiere a un alquinilo sustituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalcoxi" se refiere a un alcoxi sustituido con heteroarilo. El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 1 -14 miembros, que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1- 6 heteroátomos si es bicíclico, o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N, o S (por ejemplo , átomos de carbono y 1-3, 1-6, o 1-9 heteroátomos de N, O, o S, si es monocíclico, bicíclico, o tricíclico, respectivamente), en donde 0, 1 , 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfoiiniio, tetrahidrofuranilo, y similares. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un alquilo sustituido con un heterociclilo. El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno, que forma un carbonilo cuando está unido a un carbono, un N-óxido cuando está unido a un nitrógeno, y un sulfóxido o sulfona cuando está unido a un azufre. El término "acilo" se refiere a un sustituyente alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, o heteroarilcarbonilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con sustituyentes. El término "sulfonilo" se refiere a un azufre unido a dos átomos de oxígeno por medio de dobles enlaces. Un "alquilsulfonilo" se refiere a un alquilo sustituido con un sulfonilo. El término "sustituyente" se refiere a un grupo "sustituido" en un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo, en cualquier átomo de ese grupo. Los sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, grupos halógeno, hidroxi, mercapto, oxo, nitro, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, tioalcoxi, ariloxi, amino, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alcanosulfonilo, alquilcarbonilo y ciano. El termino "Me" significa metilo. El término "Ac" significa acetilo. El término "dppf significa 1 ,1-bis(difenilfosfino)ferroceno. El término "Mops" significa ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico. El término "BSA" significa seroalbúmina de bovino. El término "LAT" significa una proteína palmitoilada asociada con la membrana plasmática, de p36/38 kDa, expresada en todos los linfocitos T, y es el substrato fisiológico de ZAP-70 activada. El término "TMB" significa S.S'.S.S'-tetrametilbencidÍna. El término "trastorno mediado por cinasa" significa un trastorno en donde una proteína cinasa está implicada en la señalización, mediación, modulación o regulación del proceso o los síntomas de la enfermedad. Los trastornos mediados por cinasa son ejemplificados por las siguientes clases de enfermedades y trastornos: cáncer, enfermedades autoinmunes, metabólicas, inflamatorias, infección (bacteriana, viral, por levadura, hongo, etc.), enfermedades del sistema nervioso central, enfermedad neural degenerativa, alergia/asma, enfermedades dérmicas, angiogénesis, neovascularización, vasculogénesis, enfermedad cardiovascular, y similares.

CUADRO 1 Compuestos representativos de la invención CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Número Estructura molecular CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Estructura molecular CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Número Estructura molecular CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Número Estructura molecular CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Número Estructura molecular 66 CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Número Estructura molecular CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Número Estructura molecular CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) S5 CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Número Estructura molecular CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Número Estructura molecular CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular 129 CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 ÍContinuacion) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 ÍContinuación) Número Estructura molecular CUADR0 1 (Continuación) Número Estructura molecular 160 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) 15 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular 202 CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 fContinuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) Estructura molecular 225 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADR0 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADR0 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) Estructura molecular CUADRO 1 fContinuación) CUADRO 1 fContinuacion) CUADR0 1 (Continuación) Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) 20 CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación^ CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 fContinuación) CUADRO 1 (Continuación) 305 CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) 45 CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) CUADRO 1 (Continuación) 20 CUADRO 1 (Continuación) Estructura molecular CUADRO 1 Continuación) Número Estructura molecular 436 CUADRO 1 (Continuación) Número Estructura molecular 44S CUADRO 1 (Continuación) 450 ** En las estructuras anteriores, no se representan los átomos de hidrógeno unidos a átomos de nitrógeno secundarios. Los compuestos, composiciones y métodos descritos en la presente son útiles para inhibir ZAP-70 y Syk. Por consiguiente, los compuestos, composiciones y métodos descritos son útiles para tratar enfermedades o síntomas de enfermedades mediadas por ZAP-70 y Syk en un mamífero, en particular en un ser humano. Las enfermedades mediadas por ZAP-70 y Syk son ejemplificadas por las siguientes: lupus, rechazo de transplante de órgano y trastornos inflamatorios. Los ejemplos de trastornos inflamatorios incluyen artritis (por ejemplo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis de rubéola, artritis soriática u osteoartritis), enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedad de Crohn. Los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención son útiles para tratar, por ejemplo, lupus, rechazo de transplante de órgano (por ejemplo de riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas (células de isleta), médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos o xenoinjertos de piel) y trastornos inflamatorios. Los ejemplos de trastornos inflamatorios incluyen, sin limitación, artritis (por ejemplo artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis de rubéola, artritis soriática u osteoartritis), asma, alergia, eczema, enfermedad inflamatoria del intestino y enfermedad de Crohn. Otros aspectos de esta invención se refieren a composiciones que tienen un compuesto de cualquiera de las fórmulas aquí descritas y un vehículo farmacéuticamente aceptable; o un compuesto de cualquiera de las fórmulas aquí descritas, un agente terapéutico adicional (por ejemplo, fármacos antiinflamatorios, antiinflamatorios no esteroidales (AINEs), esferoides, y similares), y un vehículo farmacéuticamente aceptable; o un compuesto de cualquiera de las fórmulas aquí descritas, un agente terapéutico adicional y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde el agente terapéutico adicional es un agente de unión de cinasa (por ejemplo un polipéptido, un anticuerpo o una molécula orgánica). Otro aspecto más de esta invención se refiere a un método para tratar a un sujeto (por ejemplo un mamífero) que tiene un trastorno o un síntoma de trastorno mediado por cinasa (que incluye, sin limitación, dolor e inflamación). El método incluye administrar al sujeto (que incluye un sujeto identificado en necesidad de dicho tratamiento) una cantidad efectiva de un compuesto aquí descrito, o una composición aquí descrita, para producir tal efecto. La identificación de un sujeto en necesidad de dicho tratamiento se puede basar en el criterio de un sujeto o un profesional del cuidado de la salud, y puede ser subjetiva (por ejemplo, una opinión) u objetiva (por ejemplo, mensurable con una prueba o método diagnóstico). La invención se refiere además a un producto (es decir, un compuesto de cualquiera de las fórmulas de la presente) hecho mediante los métodos arriba descritos. Las combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por esta invención son únicamente las que resultan en compuestos estables. El término "estable", como se usa aquí, se refiere a los compuestos que tienen suficiente estabilidad para permitir la fabricación y cuya integridad se mantiene durante un período suficiente para ser de utilidad para los fines especificados en la presente (por ejemplo su administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).

Síntesis de inhibidores de cinasa heterocíclícos Los compuestos de fórmula (II) (en donde las variables de todas las fórmulas (por ejemplo la fórmula (II)) son como se define en la presente), se preparan tratando el compuesto de fórmula (IX) con ácido malónico, para dar un compuesto de expansión de anillo, que entonces se acopla con un compuesto que contiene R2, para dar el compuesto de fórmula (XII). fórmula (IX) fórmula (XII) El compuesto de fórmula (XII) se trata con un agente de cloración, tal como POCI3, y el ácido carboxílico se acopla con un compuesto heterocíclico (por ejemplo heteroarilo o heterociclilo) ("Het"), para dar un compuesto de fórmula (XIII). fórmula (XII) fórmula (XIII) El compuesto resultante se acopla entonces con uno o más agentes de acoplamiento para dar un compuesto de fórmula (li). fórmula (XIII) fórmula (II) Aunque el ejemplo anterior se muestra con un núcleo de quinolina, también se pueden usar otros núcleos heterocíclicos. Por ejemplo, la síntesis anterior se puede realizar sustituyendo el material de partida de fórmula (IX) anterior con los heterociclos ejemplares siguientes: Estos compuestos son únicamente ilustrativos y no limitan el alcance de los esquemas sintéticos. El término "agente de acoplamiento" significa un agente químico que se usa en una reacción que forma un enlace entre una porción química y otra porción química del agente de acoplamiento. Algunos ejemplos de agentes de acoplamiento incluyen metales de transición, tales como Pd, Cu y Mg y catalizadores de metales de transición, así como también compuestos que contienen boro, tales como los boranos. Los agentes de acoplamiento también pueden incluir nucleofilos, tales como aminas, alcóxidos, sulfuras o las formas protonadas correspondientes. Como puede apreciar el experto en la materia, para las personas con conocimientos medios en la materia serán evidentes métodos adicionales de síntesis de los compuestos de las fórmulas de la presente. Además, los diversos pasos sintéticos se pueden realizar en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y la metodología de grupos protectores (protección y desprotección), útiles para sintetizar los compuestos aquí descritos, son conocidos, e incluyen por ejemplo los que describe R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2a ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1995), y ediciones subsiguientes de las mismas. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y por lo tanto ocurren como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, diastereoisómeros individuales y mezclas diasteroméricas. Todas las formas isoméricas de estos compuestos están incluidas expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también se pueden representar en formas tautoméricas múltiples, en tales casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos aquí descritos (por ejemplo, la alquilación de un sistema de anillo puede producir alquilación en múltiples sitios, y la invención incluye expresamente todos estos productos de reacción). Todas estas formas isoméricas de los compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos aquí descritos se incluyen expresamente en la presente invención. Como se usa aquí, los compuestos de esta invención, que incluyen los compuestos de las fórmulas anteriormente descritas, incluyen derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado o profármaco farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de esta invención que, después de su administración a un receptor, es capaz de proveer (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención. Los derivados y profármacos particularmente favorables son los que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando se administran a un mamífero (por ejemplo permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente hacia la sangre), o que incrementan el suministro del compuesto original hacia un compartimiento biológico (por ejemplo el cerebro o el sistema linfático) con respecto a las especies originales. Los profármacos preferidos incluyen derivados en donde está añadido un grupo en la estructura de las fórmulas aquí descritas que incrementa la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana intestinal. Los compuestos de esta invención se pueden modificar añadiendo funcionalidades apropiadas para incrementar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen las que incrementan la penetración biológica en un compartimiento biológico dado (por ejemplo la sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos, farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de sales de ácido adecuadas incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, butirato, citrato, digluconato, dodecilsulfato, formiato, fumarato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y undecanoato. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen las sales de metal alcalino (por ejemplo sodio), metal alcalinotérreo (por ejemplo magnesio), amonio y N-(alquil)4+. Esta invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico de los compuestos aquí descritos. Mediante dicha cuaternización se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los compuestos de las fórmulas aquí descritas se pueden administrar por ejemplo por medio de inyección por vía intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica, en una preparación oftálmica, o por inhalación, con una dosificación que varía aproximadamente de 0.001 a 100 mg/kg de peso corporal, de preferencia entre 10 mg y 1000 mg/dosis, cada 4 a 120 horas, o de acuerdo con los requerimientos del fármaco particular. Los métodos de la presente contemplan la administración de una cantidad efectiva de compuesto o composición para obtener el efecto deseado o declarado. Normalmente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán aproximadamente de 1 a 6 veces al día o, alternativamente, como una infusión continua. Dicha administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículos para producir una sola forma de dosis, varía dependiendo del hospedero tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá aproximadamente de 5% a 95% de compuesto activo (p/p). Alternativamente, dichas preparaciones contienen aproximadamente de 20% a 80% de compuesto activo. Se pueden requerir dosis más bajas o más altas que las indicadas. La dosificación específica y los regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del paciente, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la severidad y curso de la enfermedad, condición o síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, condición o síntomas, y el criterio del médico a cargo. Después del mejoramiento de la condición de un paciente se puede administrar una dosis de mantenimiento del compuesto, composición o combinación, si fuera necesario. Subsiguientemente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambos, se pueden reducir en función de los síntomas, hasta una cantidad en la cual se retenga la condición de mejoría. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente de largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas aquí descritas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; un agente adicional que incluye por ejemplo un esteroide o un analgésico; y cualquier vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas aquí descritas o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo, adyuvante o excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones que aquí se describen incluyen los compuestos de las fórmulas aquí indicadas y también agentes terapéuticos adicionales si están presentes, en cantidades efectivas para obtener una modulación de la enfermedad o los síntomas de enfermedad, que incluyen trastornos mediados por cinasa o síntomas de los mismos. Las composiciones se hacen mediante métodos que incluyen los pasos de combinar uno o más compuestos aquí descritos con uno o más vehículos y, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos adicionales que se describen en la presente. El término "vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo o adyuvante que se puede administrar a un paciente junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y es inocuo cuando se administra en las dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con las técnicas conocidas usando agentes de dispersión o mojado (tales como por ejemplo Tween 80) y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear está el manitol, agua, solución de Ringer y solución ¡sotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean como solventes o medios de suspensión los aceites fijos estériles. Para este fin se puede emplear cualquier aceite fijo suave, que incluye mono-o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos como ácido oleico y sus derivados de glicérido, son útiles en la preparación de inyectables, igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polietoxiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agente dispersante similar, que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables, tales como emulsiones o suspensiones. Para fines de formulación también se pueden usar otros agentes tensioactivos usados comúnmente, tales como Tweens y Spans u otros agentes emulsionantes similares, o incrementadores de biodisponibilidad, que se usan comúnmente en la fabricación de formas de dosis farmacéuticamente aceptables sólidas, líquidas u otras formas de dosis. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosis oralmente aceptable que incluye, sin limitación, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de tabletas para uso oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan normalmente agentes lubricantes como estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran oralmente suspensiones o emulsiones acuosas, el ingrediente activo puede estar suspendido o disuelto en una fase oleosa y se combina con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes o saborizantes o colorantes. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal, y por lo tanto se funde en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, sin limitación, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Los vehículos, adyuvantes y excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención, incluyen, sin limitación, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármaco autoemulsionables (SEDDS), tales como succinato de a-tocoferol polietilenglicol 1000, agentes tensioactivos usados en formas de dosis farmacéuticas, tales como Tweens u otras matrices de suministro polimérico similares, proteína de suero como seroalbúmina humana, sustancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de aceites grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias basadas en celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana. También se pueden usar ventajosamente las ciclodextrinas como a-, ß- o y-ciclodextrina, para incrementar el suministro de compuestos de las fórmulas aquí descritas. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajusfar con ácidos, bases o amortiguadores farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad de los compuestos formulados o su forma de suministro. El término parenteral, como se usa aquí, incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal, o técnicas de infusión. La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es útil cuando el tratamiento deseado incluye áreas u órganos fácilmente accesibles por administración tópica. Para aplicación tópica en la piel, la composición farmacéutica se debe formular en un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, sin limitación, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede formular como una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo con agentes emulsionantes adecuados. Los vehículos adecuados incluyen, sin limitación, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ásteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden aplicar tópicamente en el tracto intestinal inferior con una formulación rectal de supositorio o en una formulación de enema adecuada. También se incluyen en esta invención los parches tópicos transdérmicos. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por medio de aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas conocidas de formulaciones farmacéuticas, y se pueden preparar como soluciones en forma salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la blodisponibilidad, fluorocarburos u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas aquí descritas y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes en cantidades de entre aproximadamente 1 a 100%, de preferencia entre 5 y 95% de la dosis administrada normalmente en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar separadamente de los compuestos de esta invención como parte de un régimen de dosis múltiple. Alternativamente, los agentes pueden ser parte de una sola forma de dosis, mezclados junto con los compuestos de esta invención en una sola composición.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Síntesis de 2-aminoquinolinas 1 2 Se pusieron a reflujo durante la noche 5-yodoisatin 1 (10 g, 36.3 mmol) y ácido malónico (7.5 g, 72 mmol) en 200 mL de ácido acético glacial. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con AcOH y acetona. El sólido se puso entonces a reflujo con EtOH durante 1 h. Por filtración y lavado con EtOH y Et20 se obtuvo como producto ácido 6-yodo-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinoIin-4-carboxílico, 2, produciendo 8.8 g (76%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): d 14.0 (br s, 1 H), 12.13 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H, J= 8.1 Hz), 7.83 (dd, 1 H, J= 8.7,1.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.93 (s, 1 H).

Una mezcla del ácido 6-yodo-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinol¡n-4-carboxílico 2 (3.15 g, 10 mmol), ácido 3,4-(metilendioxil)fenilborónico (2.49 g, 15 mmol), K3P04 (8.49 g, 40 mmol), y Pd(OAc)2 (112 mg, 0.5 mmol) en 60 mL de H20 desgasificada, se calentó bajo argón a 60°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración, se lavó con H20 y acetona. Después de trató con 20 mL de HCI 1M, el sólido amarillo verdoso resultante se volvió a filtrar y se lavó con H2O. Secando al vacío sobre P205 se obtuvieron 2.53 g (82%) del producto 3 como un sólido amarillo verdoso. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 14.0 (br s, 1 H), 12.11 (s, 1H), 8.34 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H, J= 7.6 Hz), 7.40 (d, H, J= 8.6 Hz), 7.18 (s, 1 H), 7.08 (d, 1 H, J= 7.1 Hz), 7.01 (d, 1 H, J= 8.2 Hz), 6.91 (s, 1 H), 6.06 (s, 2H).

Se puso a reflujo ácido 6-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-oxo-1 ,2-dihidro-quinolin-4-carboxílico 3 (1.0 g, 3.2 mol) en 10 mL de cloruro de oxifósforo durante 4h, y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró hasta sequedad para producir un sólido amarillo parduzco. El sólido se disolvió entonces en 20 mL de dicloruro de metileno. Se agregó lentamente a la solución diisopropiletilamina (1.50 g, 1 .5 mmol) y 2-(S)-pirrolidinilmetil-pirrolidina (0.59 g, 3.84 mmol) a 0 °C. La mezcla se dejó agitando a temperatura ambiente durante 12 h. Después de remover el solvente por evaporación rotativa, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (EtsN-AcOEt 5:95), para dar (6-benzo[1 ,3]di0xol-5-il-2-doro-quinolin-4-il)-(2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-metadona, 4 (1.20 g, 81 %). MS m/z 464.2 (M++1 ); 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.05 (m, 1 H), 7.93 (m, 1 H), 7.85 (br s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.13 (m, 1 H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (m, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 3.92 (m, 0.5H), 3.75 (m, 0.5H), 3.38-3.13 (m, 2H), 2.94 (m, 3H), 2.35-2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 3H), 2.01-1.85 (m, 4H), 1.83 (m, 1 H).

La 2-cloroquinolina 4 (80 mg, 0.17 mg) se calentó durante 12 h a 120 °C en bencilamina (0.3 mL). Un análisis de LC-MS indicó que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se disolvió entonces en 3 mL de DMSO/CH3CN (3:1 ), y se purificó por LC preparativa para dar el producto 5. MS m/z 535.3 (M++1).

EJEMPLO 2 Síntesis de 2-alquilquinolinas La solución de cloruro de 4-clorobencil magnesio (0.43 mL, solución 0.25 M en Et20) se agregó a una mezcla de la 2-cloroquinoIina 4 (25 mg, 0.054 mg) y PdCI2 (dppf) (2.2 mg, 0.0027 mmol) en 0.5 mL de dioxano, bajo argón. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le agregó solución acuosa de NH4CI. La mezcla se extrajo con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó por LC preparativa para dar el producto 6. MS m/z 554.3 (M++1).

EJEMPLO 3 Síntesis de quinolinas 6-sustituidas Procedimiento A A un matraz de fondo redondo de 25 mi cargado con bis(pinacoiato)diboro (279 mg, 1.1 mmol), KOAc (294, 3.0 mmol) y PdCI2 (dppf) (24.5 mg, 0.03 mmol), se le agregó una solución de la 6-yodoquinolina 7 (607 mg, 1.0 mmol) en DMSO (6 mL). La mezcla se desgasificó completamente conectando alternativamente el matraz a vacío y a argón. Esta mezcla resultante se calentó entonces a 80 °C durante la noche, se diluyó con EtOAc (40 mL) y se filtró a través de CELITE. El producto resultante, 8, después de concentrarlo, se usó en los siguientes pasos sin más purificación. El peso molecular es de 608.3 y la LC-MS mostró 609.2 (M++1 ).

Bajo argón, se agregó el 6-boronato 8 (15 mg, 0.025 mmol) en dioxano (2.0 mL) al matraz que se cargó con Pd(dppf)CI2 (2 mg), CS2CO3 (17 mg, 0.055 mmol), y 3,4-etilendioxiyodobenceno (15 mg, 0.057 mmol). La mezcla se desgasificó completamente conectando alternativamente el matraz al vacío y a argón. La solución resultante se calentó a 70 °C y se agitó durante la noche. Se diluyó con EtOAc después de enfriar a temperatura ambiente. El sólido se removió por filtración a través de CELITE y se lavó con algo de EtOAc. Se concentró para remover el solvente y el residuo resultante se purificó por LC para dar el producto 9. La masa exacta es de 616 y la LC- MS mostró 617 ( ++1 ).

Procedimiento B Un recipiente de reacción se cargó con la 6-yodoquinolina 7 (25.0 mg, 0.041 1 mmol, 1.00 eq), Pd(dppf)CI2 (1.5 mg, 0.0021 , 0.050 eq), K3PO4 (35.0 mg, 0.164 mmol, 4.00 eq) y ácido 3,5-diclorofenilborónico (15.7 mg, 0.0811 mmol, 2.00 eq). Después de inundar el recipiente con argón, se introdujo dioxano (2.0 mL) bajo argón y la suspensión resultante se agitó durante la noche a 80 °C. La mezcla de reacción cruda se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de CELITE con la ayuda de EtOAc y se concentró. El residuo crudo se purificó por LC para dar el producto 10. LC- S m/z 627.2 (M++1). Se usó un procedimiento idéntico para la síntesis de 6-aril-quinolinas a partir de la 6-bromo-quinolina correspondiente.

Procedimiento C A un matraz de fondo redondo cargado con la 6-yodoquinolina 7 (61 mg, 0.1 mmol), fenilacetileno (1 equivalente molar), Pd(PPh3)2Cl2 (4.0 mg), y Cul (1.0 mg), se le agregó Et3N (2 mL). La mezcla se desgasificó completamente conectando el matraz alternativamente al vacío y a argón, y después se calentó a 45-50 °C y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 mi) después de enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de CELITE. Después de concentrar, el producto crudo 11 se usó en el siguiente paso sin más purificación. Una pequeña porción se purificó por LC. La masa exacta es de 582 y la LC-MS mostró 583 (M++1).

Bajo H2 (1 atm), el compuesto acetileno crudo 1 (15 mg) se redujo con H2 en presencia de Pd al 5% /C (5 mg) en metanol, a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla se filtró a través de CELITE para remover el catalizador y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. El compuesto 12 se purificó adicionalmente por LC. La masa exacta es de 586 y la LC-MS mostró 587 (M++1).

Bajo H2 (1 atm), el compuesto acetileno crudo 11 (15 mg) se redujo en presencia de paladio al 5% en sulfato de bario (5 mg) en metanol, a temperatura ambiente, durante la noche. La mezcla se filtró a través de CELITE para remover el catalizador y se concentró bajo presión reducida para dar el producto crudo. La LC preparativa dio el producto puro 13 para análisis. La masa exacta es de 584 y la LC-MS mostró 585 (M++1).

EJEMPLO 4 Síntesis de 2-tioquinolinas Bajo argón, a la solución de 2-cloroquinolina 4 (15 mg, 0.032 mmol) y 4-clorobencilmercaptano (8.6 mg, 0.048 mmol) en DMF seca (1.0 mL), se le agregó Cs2C03 (16 mg, 0.048 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó a esta temperatura dos horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le agregó EtOAc (20 mi) para diluir la mezcla y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre Na2S04. Después de concentrar, ei residuo se purificó por LC para dar el producto 14. La masa exacta es de 586 y la LC-MS mostró 587 (M++1 ).

EJEMPLO 5 Prueba DELFIA Antes de iniciar las reacciones de cinasa, los compuestos se preincubaron con ZAP-70. Las reacciones de preincubación contenían Mops 62.5 mM, pH 7.0, MgCI2 12.5 mM, glicerol 12.5%, ZAP-70 3.1 nM, poli(glu, Tyr) biotinilado 62.5 nM, BSA 0.1 mg/ml, DMSO 6.25% y 0-100 mM de compuesto, en un volumen total de 40 mi. Después de una incubación de 10 minutos a temperatura ambiente, se agregaron 10 mi de ATP 5 mM para iniciar la reacción. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos y se terminaron agregando 5 mi de EDTA 500 mM. La cantidad de fosfato transferido a poli(glu, tyr) biotinilado se midió usando el inmunoensayo de fluorescencia de lantánido incrementada por disociación (DELFIA) de Perkin Elmer, de acuerdo con el protocolo del fabricante. Brevemente, poli(gly, tyr) biotinilado se capturó en placas recubiertas con estreptavidina, se lavó dos veces y después se incubó con anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio. El anticuerpo libre se removió con seis lavados. El europio se disoció del anticuerpo y la fluorescencia del europio se midió usando una longitud de onda de excitación de 340 nm y una longitud de onda de emisión de 615 nM.

CUADRO 2 Actividad ¡n vitro de compuestos representativos Número Actividad 1 B 2 B 3 A 4 C 5 B A A A A 10 A 1 1 B 12 C 13 C 14 A 15 C 16 C 17 C 18 C 19 C 20 A 21 A 22 C 23 C 24 C 25 C 26 A 27 C 28 A 29 B 30 C 31 C 32 A 33 B 34 B 35 C 36 C 37 c 38 B 39 B 40 C 41 C 42 B 43 C 44 C 45 c 46 c 47 B 48 B 49 B 50 C 51 C 52 C 53 C 54 C 55 C 56 C 57 C 58 B 59 B 60 C 61 B 62 B 63 B 64 B 65 C 66 B 67 A 68 C 69 A 70 C 71 A 72 B 73 B 74 B 75 B 76 C 77 C 78 B 79 B 80 A 81 B 82 B 83 B 84 A 85 B 86 B 87 A 88 A 89 B .90 B 91 C 92 C 93 A 94 B 95 B 96 B 97 B 98 C 99 C 100 A 101 B 102 B 103 B 104 B 105 C 106 C 107 C 108 B 109 B 110 A 11 1 A 112 A 113 A 114 A 115 A 116 B 117 C 1 18 B 119 A 120 B 121 B 122 B 123 B 124 B 125 C 126 C 127 C 128 A 129 B 130 B 131 B 132 B 133 B 134 B 135 B 136 B 137 B 138 A 139 B 140 C 141 B 143 B 144 B 145 B 146 B 147 B 148 B 149 B 150 A 151 A 152 A 153 A 154 A 155 A 156 A 157 A 158 A 159 A 160 A 161 A 162 A 163 A 164 A 165 A 166 A 167 A 168 A 169 A 170 A 171 A 172 A 173 A 174 A 175 A 176 A 177 A 178 A 179 A 180 A 181 A 182 A 183 A 184 A 185 A 186 A 187 A 188 A 89 A 190 A 191 A 192 A 193 A 194 A 195 A 196 A 197 A 198 A 199 A 200 A 201 A 202 A 203 A 204 A 205 A 206 A 207 A 208 A 209 A 210 A 211 A 212 A 213 A 214 A 215 A 216 A 217 A 218 A 219 A 220 A 221 A 222 A 223 A 224 A 225 A 226 A 227 A 228 A 229 A 230 A 231 A 232 A 233 A 234 A 235 A 236 A 237 A 238 A 239 A 240 A 241 A 242 A 243 A 244 A 245 A 246 A 247 A 248 A 249 A 250 A 251 A 252 A 253 A 254 A 255 A 256 A 257 A 258 A 259 A 260 A 261 A 262 A 263 A 264 A 265 A 266 A 267 A 268 A 269 A 270 A 271 A 272 A 273 A 274 A 275 A 276 A 277 A 278 A 279 A 280 C 281 C 282 B 283 C 284 c 285 B 286 C 287 B 288 B 289 B 290 B 291 A 292 C 293 B 294 C 295 B 296 B 297 A 298 B 299 C 300 C 301 1.785 µ? 302 C 303 C 304 B 305 C 306 C 307 B 308 B 309 B 310 C 311 B 312 B 313 B 314 B 315 C 316 B 317 C 318 B 319 C 320 B 321 B 322 323 A 324 C 325 C 326 C 327 A 328 B 329 A 330 C 331 C 332 A 333 A 334 A 335 A 336 A 337 A 338 A 339 A 340 A 341 A 342 A 343 A 344 C 345 A 346 A 347 A 348 C 349 C 350 A 351 C 352 C 353 A 354 A 355 A 356 A 357 B 358 C 359 C 360 B 361 B 362 A 363 B 364 B 365 B 366 B 367 A 368 A 369 A 370 A 371 A 372 B 373 B 374 B 375 B 376 B 377 A 378 A 379 A 380 A 381 A 382 A 383 A 384 C 385 B 386 B 387 B 388 B 389 C 390 A 391 A 392 C 393 C 394 A 395 C 396 C 397 C 398 C 399 A 400 C 401 C 402 C 403 C 404 C 405 C 406 C 407 C 408 A 409 A 410 C 411 C 412 A 413 B 414 A 415 A 416 A 417 A 418 A 419 A 420 A 421 A 422 A 423 A 424 A 425 A 426 A 427 A 428 C 429 C 430 C 431 B 432 C 433 C 434 C 435 C 436 C 437 C 438 C 439 C 440 C 441 C 442 C 443 C 444 C 445 C 446 C 447 C 448 C 449 C * « ?" significa que el compuesto tiene una Cl50 > 10 µ? in vitro, "B" significa que el compuesto tiene una Cl50 entre 1 y 10 µ? in vitro, y "C" significa que el compuesto tiene una Cl50 < 1 µ? in vitro.

EJEMPLO 6 Prueba de la fosforilación de LAT mediada por ZAP-70 basada en células La actividad de la tirosina cinasa ZAP-70 presente en las células Jurkat T activadas se midió determinando el estado de fosforilación de LAT. LAT es una proteína palmitoilada de p36/38 kDa asociada con la membrana plasmática, expresada en todos los linfocitos T, y es el substrato fisiológico de la ZAP-70 activada. Cuando las células Jurkat se estimulan con un anticuerpo monoclonal anti-CD3, que se entrelaza con el complejo de receptor de antígeno de superficie-CD3, ZAP-70 se activa y fosforila dos residuos de tirosina en LAT, Tyr-191 y Tyr-226. Por lo tanto, la determinación de la fosforilación de Tyr-191 y Tyr-226 de LAT en células Jurkat T estimuladas con anti-CD3, es una medida específica de la actividad intracelular de ZAP-70.

Por consiguiente, los compuestos que inhiben la fosforilación de Tyr-191 y Tyr-226 de LAT indican un antagonismo exitoso de la actividad de la tirosina cinasa ZAP-70 o la activación precedente de la ruta de ZAP-70. Células Jurkat (ATCC) cultivadas a 15-20 X 106 células/mL se preincuban 15 minutos a 37 °C con compuestos inhibidores o vehículo (DMSO), y después se estimulan 5 minutos agregando una concentración final de 1 mg/mL de anticuerpo monoclonal anti-CD3 (UCHT-1 o OKT-3; E-Bioscience). Después, las células se lisan con un amortiguador basado en detergente y los extractos se usan para inmunoprecipitación de todas las proteínas que contienen fosfotirosina, usando un anticuerpo monoclonal específico de fosfotirosina disponible comercialmente (4G10; Upstate Biotechnology Inc.) y cuentas de agarosa conjugadas con proteína A. Después de lavar los complejos inmunes para remover las proteínas unidas inespecíficamente, las proteínas de fosfotirosina inmunoprecipitadas se liberan de las cuentas de agarosa hirviendo y desnaturalizando, y se separan por medio de SDS-PAGE y se transfieren a membranas de nitrocelulosa. Se detecta entonces LAT fosforilada en Tyr-191 y Tyr-226 por medio de tecnología Western blotting estándar, usando anticuerpos fosfo-específicos disponibles comercialmente que reaccionan específicamente con fosfo-Tyr-191 o fosfo-Tyr-226 en LAT (Upstate Biotechnology Inc.), un anticuerpo secundario conjugado con enzima (antisuero anti-lgG de conejo de cabra conjugado con peroxidasa de rábano), y un sistema Storm Imaging (Amersham-Pharmacia).

Se observó inhibición con los compuestos representativos que aquí se describen.

EJEMPLO 7 Prueba de inhibición de IL-2 basada en células La producción de IL-2 se midió en células Jurkat después de coestimulación con anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28. Las células se sembraron a 1 x 105/cavidad (200 µ?/cavidad de cultivo) en placas de 96 cavidades precubiertas con anticuerpo anti-CD3 (placas de activación de células T BD Biocoat, placa anti-CD3 humana = Cat. No. 354725 de BD BioSciences). Se agregó a la placa anticuerpo anti-CD28 (eBioScience, Cat# 16-0289-85; grado funcional, coestimulador, clona 28.2) a la concentración final de 20 ng/cavidad. Las células se incubaron 48 h, después de las cuales se retiró una alícuota de 50 µ? de sobrenadante celular para la titulación de IL-2. La titulación de IL-2 se hizo usando el equipo de prueba de inmunosorbente ligado a enzima (ELISA) de Endogen (Endogen of Pierce, Cat # EH2-IL2-5) como lo describe el fabricante. En resumen, esta prueba consiste en usar una placa de microtítulo de 96 cavidades que han sido precubierta con anticuerpos anti-IL-2 para la captura de IL-2 humana. Para detectar la IL-2 capturada, se agrega a todas las cavidades un segundo anticuerpo biotinilado anti-IL-2. Esto da como resultado un emparedamiento de cualquier IL-2 (captura de Ab IL-2 C detección IL-2 C- Ab biotina).

Después de remover con una serie de lavados los anticuerpos no unidos, se agrega un conjugado de peroxidasa de rábano (HRP) con una alta afinidad por la biotina. La HRP-estreptavidina no unida se remueve y entonces se pueden medir los anticuerpos enlazados marcados con enzima, por medio de una reacción cromogénica agregando substrato TMB. La reacción cromogénica resultante se detiene usando H2S04 (solución de detención) y se lee entonces la densidad óptica de cada cavidad a la longitud de onda apropiada. El grado de conversión de substrato se determina colorimétricamente midiendo la absorbancia, que es proporcional a la cantidad de IL-2. Los compuestos representativos aquí descritos mostraron inhibición de IL-2. Todas las referencias aquí citadas, impresas, electrónicas, en medios de almacenamiento legibles en computadora, o en otra forma, se incorporan expresamente en su totalidad como referencia, incluyendo sin limitación resúmenes, artículos, revistas, publicaciones, textos, tratados, sitios web de Internet, bases de datos, patentes y publicaciones de patente. Se han descrito varias modalidades de la invención. No obstante, se entenderá que se pueden hacer varias modificaciones sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, otras modalidades están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (45)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula (I): fórmula (I) en donde: A forma un anillo de benceno, piridina, pirimidina, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, u oxazol; X es O, S, NR3, N(R3)N(R3), C(O), N(R5)C(0), C(0)NR5, o alquilo; Rx es H, cicloalquilo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, R50-alquilo, (R5)3Si, acilo, en donde R está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7, en donde R2 no es Me cuando X-Rx es Me y Q es NH-arilo sustituido con heterociclilo; y en donde R2 no es acetilo cuando X-Rx es arilalquenilo; n es 0-3; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, Realquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(0)R5, NR32, N(R3)C(0)R5, CN, OCF3, S02R5 o S¡R53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquiio, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H, o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroariialquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3> N(R5)C(0)R5, C(0)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(0)NR52, OH, R50-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Q es H, halógeno, C(0)R5, C(0)R9, C(S)R5, C(S)R9, C(0)NR52, C(0)NR5R9, S(0)R5, S(0)R9, S(0)NR52, S(0)NR5R9, S02R5, S02R9, S02NR52, S02NR5R9, NR52, NR5R9, R9S-alquilo, alquilo, o heterociclilo, en donde cada alquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-4 R 0; cada R9 es, independientemente, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilalquiio, o heteroariialquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R 1-alqu¡lo, Realquilo, R 1, heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; y cada R11 es, independientemente, arilalquiio, heteroariialquilo, cicloalquilo, o heterociclilo.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A forma un anillo de benceno.

3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es de la fórmula (II): fórmula (II) en donde: X es O, S, NR3, N(R3)N(R3), C(O), N(R5)C(0), C(0)NR5, o alquilo; Rx es H, cicloalquiio, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo, arilalqueniio, heteroarilaiquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, R50-alquilo, (R5)3Si, acilo, en donde Rx está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquiio, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalqueniio, heteroarilaiquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; cada R2' es, independientemente, H, halógeno, NH2, alquilo, OH, C(0)Me, arilo, heteroarilo; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, Realquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(O)R5, NR32, N(R3)C(O)R5, CN, OCF3, SO2R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-alquilo, cicloalquiio, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(0)R5, C(0)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(0)NR52, OH, R5O-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Het es heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52-N-alquilo, NR5R1 -alquilo, R5O-alquilo, R11, heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; y cada R1 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo.

4. - El compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Het está unido por medio de un átomo de nitrógeno de anillo.

5. - El compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R2' es H.

6. - El compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Het está unido por medio de un átomo de nitrógeno de anillo; X es NR3 o alquilo; y Rx es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o heterocicliclo, en donde Rx está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; y R2 es H.

7. - El compuesto de fórmula (II) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Het es:

8.- El compuesto de fórmula (II) de conformidad reivindicación 3, caracterizado además porque Het es:

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque es de la fórmula (III): fórmula (lil) en donde: X es O, S, NR3, N(R )N(R3), C(O), N(R5)C(0), C(0)NR5, o alquilo; Rx es H, cicloalquilo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, R50-alquilo, (R5)3Si, acilo, en donde Rx está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; en donde R2 no es Me cuando X-Rx es Me y R12 es arilo sustituido con heterociclilo; cada R2' es, independientemente, H, halógeno, NH2, alquilo, OH, C(O)Me, arilo, heteroarilo; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R5O-alquilo o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(O)R5, NR32, N(R3)C(O)R5, CN, OCF3, S02R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R5O-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(0)R5, C(O)R5, OCF3, SCF3( NR52, C(O)NR52, OH, R5O-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; cada R12 es, independientemente, arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con 1-4 R 3; y cada R13 es, independientemente, heterociclilo sustituido opcionalmente con alquilo u OR5.

10.- El compuesto de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R2 es H.

11.- El compuesto de fórmula (III) de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque R12 es:

12.- Un compuesto de fórmula (IV): fórmula (IV) en donde: X es O, S, NR3, N(R3)N(R3), C(O), N(R5)C(0), C(0)NR5, o alquilo; Rx es H, cicloalquilo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, R50-alquilo, (R5)3Si, acilo, en donde Rx está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; en donde R2 no es Me cuando X-Rx es Me y Q es NH-arilo sustituido con heterociclilo; y en donde R2 no es acetilo cuando X-Rx es arilalquenilo; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, RsO-alquilo o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(0)R5, NR32, N(R3)C(0)R5, CN, OCF3, S02R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloaiquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H o alquilo; cada Rs es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(0)R5, C(0)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(0)NR52, OH, R50-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Q es H, halógeno, C(0)R5, C(0)R9, C(S)R5, C(S)R9, C(0)NR52, C(0)NR5R9, S(0)R5, S(0)R9, S(0)NR52, S(0)NR5R9, S02R5, S02R9, S02NR52, S02NR5R9, NR52, NR5R9, R9S-alquilo, alquilo, o heterociclilo, en donde cada alquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R9 es, independientemente, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R 0; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R11-alquilo, Realquilo, R 1, heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; cada R11 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo; y R14 es halógeno, NH2, alquilo, OH, C(0)Me, arilo, heteroarilo, o C(0)NHR5.

13.- Un compuesto de fórmula (V): fórmula (V) en donde: A forma un anillo de benceno, piridina, pirimidina, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, u oxazol; Ry es H, halógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, o heteroarilalquinilo, en donde Ry está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; en donde R2 no es Me cuando Ry es halógeno, indol sustituido con halógeno, fenilo, o fenilo sustituido con halógeno; en donde R2 no es isopropilo cuando Ry es fenilo sustituido con halógeno; en donde R2 no es alquinilo sustituido con heterociclilo cuando Ry es indol sustituido con halógeno; en donde R2 no es fenilo cuando Ry es H; en donde R2 no es halógeno cuando Ry es indol sustituido con halógeno o fenilo sustituido con halógeno; y en donde R2 no es acetilo cuando Ry es fenilo o fenilo sustituido; n es 0-3; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R50-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(O)R5, NR32, N(R3)C(O)R5, CN, OCF3, SO2R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R5O-alquilo, cicloalquilo, ariio, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(O)R5, C(O)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(O)NR52, OH, R5O-alquiio, alquilo, alquilsulfoniio, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Q es H, halógeno, C(O)R5, C(O)R9, C(S)R5, C(S)R9, C(O)NR52, C(O)NR5R9, S(O)R5, S(O)R9, S(O)NR52, S(O)NR5R9, SO2R5, SO2R9, SO2NR52, SO2NR5R9, NR52, NR5R9, R9S-alqu¡Io, alquilo, o heterociclilo, en donde cada alquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R9 es, independientemente, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R 0; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R 1-alquilo, R5O-alquilo, R1 , heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; y cada R11 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo.

14. - El compuesto de fórmula (V) de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque A forma un anillo de benceno.

15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque es de la fórmula (VI): fórmula (VI) en donde: Ry es H, halógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, o heteroarilalquinilo, en donde Ry está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; en donde R2 no es Me cuando Ry es halógeno, indol sustituido con halógeno, fenilo, o fenilo sustituido con halógeno; en donde R2 no es isopropilo cuando Ry es fenilo sustituido con halógeno; cada R2 es, independientemente, H, halógeno, NH2, alquilo, OH, C(O)Me, arilo, heteroarilo; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R5O-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(O)R5, NR32, N(R3)C(O)R5, CN, OCF3) SO2R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(O)R5, C(O)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(O)NR52, OH, R5O-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Het es heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R 0 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R \ C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R11-alquilo, R5O-alquilo, R11, heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; y cada R11 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo.

16.- El compuesto de fórmula (VI) de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Het está unido por medio de un átomo de nitrógeno del anillo; R2 no es H; y R2' es H.

17.- El compuesto de fórmula (VI) de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque Het es:

18.- El compuesto de fórmula (VI) de conformidad reivindicación 15, caracterizado además porque Het es:

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque es de la fórmula (VII): fórmula (VII) en donde: Ry es H, halógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, o heteroarilalquiniio, en donde Ry está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquiniio, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; en donde R2 no es fenilo cuando Ry es H; cada R2 es, independientemente, H, halógeno, H2, alquilo, OH, C(0)Me, arilo, heteroarilo; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R50-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(O)R5, NR32, N(R3)C(0)R5, CN, OCF3, S02R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(O)R5, C(O)R5, OCF3> SCF3, NR52, C(0)NR52, OH, R50-alquiIo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; cada R12 es, independientemente, arilo o heteroarilo, sustituido opcionalmente con 1-4 R13; y cada R 3 es, independientemente, heterociclilo sustituido opcionalmente con alquilo u OR5.

20. - El compuesto de fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R2 no es H; y R2 es H.

21. - El compuesto de fórmula (VII) de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque R 2 es:

22.- Un compuesto de fórmula (VIII): fórmula (VIII) en donde: Ry es H, halógeno, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, o heteroarilalquinilo, en donde Ry está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, acetilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; en donde R2 no es Me cuando Ry es halógeno, indol sustituido con halógeno, o fenilo sustituido opcionalmente con halógeno; en donde R2 no es isopropilo cuando Ry es fenilo sustituido con halógeno; en donde R2 no es alquinilo sustituido con heterociclilo cuando Ry es indol sustituido con halógeno; en donde R2 no es fenilo cuando Ry es H; y en donde R2 no es acetilo cuando Ry es fenilo o fenilo sustituido; cada n es 0-3; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, Realquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(0)R5, NR32, N(R3)C(0)R5, CN, OCF3, S02R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxí, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(0)R5, C(0)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(0)NR52, OH, R50-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Q es H, halógeno, C(0)R5, C(0)R9, C(S)R5, C(S)R9, C(0)NR52, C(0)NR5R9, S(0)R5, S(0)R9, S(0)NR52, S(0)NR5R9, S02R5, S02R9, S02NR52, S02NR5R9, NR52, NR5R9, R9S-alquilo, alquilo, o heterociclilo, en donde cada alquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R9 es, independientemente, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R 0; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R11-alquiIo, R50-alquilo, R11, heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; cada R1 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo; y R14 es halógeno, NH2, alquilo, OH, C(0)Me, arilo, heteroarilo, o C(0)NHR5.

23. - El compuesto de fórmula (VIII) de conformidad reivindicación 22, caracterizado además porque n es 1 y R2 no es H. 24. - Un compuesto de fórmula (XIV): fórmula (XIV) donde: X es O, S, NR3, N(R3)N(R3), C(O), N(R5)C(0)

C(0)NR5, o alquilo; Rx es H, cicloalquilo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquinilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, R50-alquilo, (R5)3Si, acilo, en donde R está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, H, NR52, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; n es 0-3; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R50-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(0)R5, NR32, N(R3)C(0)R5, CN, OCF3, S02R5, o SiR53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R50-alquilo, cicloalquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 Rs; cada R5 es, independientemente, H o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alqu¡lo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(O)R5, C(0)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(O)NR52, OH, R5O-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Q es H, halógeno, C(O)R5, C(O)R9, C(S)R5, C(S)R9, C(0)NR52, C(0)NR5R9, S(0)R5, S(0)R9, S(0)NR52, S(O)NR5R9, S02R5, SO2R9, SO2NR52, S02NR5R9, NR52, NR5R9, R9S-alquilo, alquilo, o heterociclilo, en donde cada alquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R9 es, independientemente, arilo, heterociclilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R 0; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R1i-alquilo, Realquilo, R \ heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; y cada R11 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo.

25.- Un método para preparar un compuesto de fórmula (II): fórmula (II) en donde X, Rx, R2, R2' y Het son como se define más abajo; el comprendiendo: tratar el compuesto de fórmula (IX) con ácido malónico, para dar un compuesto de expansión de anillo de fórmula (X): fórmula (IX) fórmula (X) acoplar el compuesto de fórmula (X) con un catalizador de Pd y un compuesto de fórmula (XI) para dar un compuesto de fórmula (XII): fórmula (X) fórmula (XI) fórmula (XII) tratar el compuesto de fórmula (XII) con POCI3 para dar el cloruro de fórmula (XIII), y acoplar el ácido carboxílico de fórmula (XII) con una amina de fórmula Het-H, para dar el compuesto de fórmula (XIII): fórmula (XII) fórmula (XIII) y acoplar el compuesto de fórmula (XIII) con uno o más agentes de acoplamiento para dar un compuesto de fórmula (II): fórmula (XIII) fórmula (II) en donde, para las fórmulas II y IX a XIII, X es O, S, NR3, N(R3)N(R3), C(O), N(R5)C(O)R5, C(O)NR5, o alquilo; Rx es H, cicloaiquilo, alquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquiniio, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalqulnilo, R50-alquiIo, (R5)3Si, acllo, en donde Rx está sustituido opcionalmente con 1-4 R4; cada R2 es, independientemente, NR52, alquilo, cicloaiquilo, alquenilo, alquiniio, heteroarilo, heterociclilo, arilo, halógeno, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo, arilalquinilo, heteroarilalquinilo, ariloxi, o heteroariloxi, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R7; R2' es H, halógeno, NH2, alquilo, OH, C(O)Me, arilo, heteroarilo; cada R3 es, independientemente, H, alquilo, R5O-alquilo, o arilalquilo; cada R4 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, C(O)R5, NR32, N(R3)C(O)R5, CN, OCF3, SO2R5, o S¡R53; o alquiloxi, ariloxi, alquilo, heterociclilo, R5O-alquilo, cicloaiquilo, arilo, alquiltio, haloalquiloxi, heteroarilo, o arilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R6; cada R5 es, independientemente, H o alquilo; cada R6 es, independientemente, halógeno, OH, CF3, alquilo, alquiloxi, N(R5)-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o heterociclilo; cada R7 es, independientemente, halógeno, CN, OR5, CF3, N(R5)C(0)R5, C(0)R5, OCF3, SCF3, NR52, C(0)NR52, OH, R50-alquilo, alquilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1-4 R8; cada R8 es, independientemente, OR5 o alquilo; Het es heterociclilo sustituido opcionalmente con 1-4 R10; cada R10 es, independientemente, alquilo, CF3, C(NH)NR5R11, C(NH)R11, CN, R52N-alquilo, NR5R11-alqu¡lo, R50-alqu¡lo, R 1, heteroarilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo u OR5; y cada R1 es, independientemente, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, o heterociclilo.

26.- El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el H de Het-H está unido a un nitrógeno.

27. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el agente de acoplamiento es H2NRX.

28. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el agente de acoplamiento es MgCI-Rx y Pd.

29. - El método de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque el agente de acoplamiento es HSRX.

30. - El uso de los compuestos que se reclaman en las reivindicaciones 1-24, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno autoinmune en un sujeto.

31. - El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde también es administrable un agente terapéutico adicional.

32. - El uso que se reclama en la reivindicación 30, en donde el trastorno autoinmune es el lupus.

33.- El uso de los compuestos que se reclaman en las reivindicaciones 1-24, para preparar un medicamento para el tratamiento del rechazo de transplante de órgano en un sujeto.

34.- El uso que se reclama en la reivindicación 33, en donde también es administrable un agente terapéutico adicional.

35.- El uso de los compuestos que se reclaman en las reivindicaciones 1-24, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno inflamatorio en un sujeto.

36.- El uso que se reclama en la reivindicación 35, en donde también es administrable un agente terapéutico adicional.

37. - El uso que se reclama en la reivindicación 36, en donde el agente terapéutico adicional es un analgésico o un esteroide.

38. - El uso que se reclama en la reivindicación 35, en donde el trastorno inflamatorio es la artritis.

39. - El uso que se reclama en la reivindicación 38, en donde la artritis es artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis de rubéola, artritis soriática u osteoartritis.

40. - El uso que se reclama en la reivindicación 35, en donde el trastorno inflamatorio es la enfermedad inflamatoria del intestino o la enfermedad de Crohn.

41. - Una composición que comprende cualquiera de los compuestos que se reclaman en las reivindicaciones 1-24.

42. - La composición de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

43. - La composición de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizada además porque comprende un agente terapéutico adicional.

44. - Una colección de los compuestos de cualquiera de las fórmulas (l)-(VIII).

45. - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-24, para preparar un medicamento para inhibir la producción de IL-2 en un sujeto. 46 - El uso de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-24, para preparar un medicamento para modular ZAP-70 en un sujeto.