KR20140040726A

KR20140040726A - PI3K/mTOR의 피리도피리미디논 억제제를 사용하는 림프종을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20140040726A
Application number: KR1020137031629A
Authority: KR
Inventors: 아서 데시리스; 조앤 라거; 탈 작스
Original assignee: 엑셀리시스, 인코포레이티드; 사노피
Priority date: 2011-04-29
Filing date: 2012-04-27
Publication date: 2014-04-03
Also published as: TW201311683A; US20140296265A1; EP2701690A1; AR086209A1; EA201391606A1; UY34044A; CA2834282A1; WO2012149308A1; JP2014513104A; AU2012249500A1; CN103635183A; ZA201307952B; MX2013012486A

Abstract

본 발명은, 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 혈액학적 악성종양을 포함하는 암을 치료하는 방법을 제공한다:

Description

PI3K/mTOR의 피리도피리미디논 억제제를 사용하는 림프종을 치료하는 방법{METHOD OF TREATING LYMPHOMA USING PYRIDOPYRIMIDINONE INHIBITORS OF PI3K/MTOR}

관련 출원에 대한 상호 참조

본원은 2011년 4월 29일자에 출원된 미국 가출원 제61/480,991호, 2011년 6월 7일자에 출원된 미국 가출원 제61/493,998호 및 2011년 12월 2일자에 출원된 미국 가출원 제61/566,066호의 우선권의 이익을 주장하고, 이들 모두 본원에 참조문헌으로 포함된다.

림프종 및 림프구성 백혈병을 포함하는 림프증식성 악성종양은 미국에서 매년 대략 93,000명의 증례가 새로 발생하는 흔한 악성종양이다.

이러한 악성종양을 치료하기 위해 개발된 치료 양상은 다양한 성공 수준으로 충족된다. 예를 들면, 30개가 넘는 하위유형의 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma: NHL) 중에서, 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma: MCL)은 상기 증례의 3% 내지 10%에 해당한다. MCL은 다양한 화학치료학적 요법에 의한 진단 또는 재발에서 치료될 수 있다. 이러한 치료 발전이 제공되어 예후가 개선되지만, 평균 전체 생존은 여전히 4.8년이다.

여포성 림프종(Follicular lymphoma: FL)은 모든 새로 진단된 림프종 증례의 대략 20%를 구성하고 모든 지연성 NHL의 대략 70%를 구성하는 흔한 지연성 B 세포 NHL이다. 많은 림프종과 같이, 발병률이 증가하고 있고, 매년 24,000개의 증례가 새로 진단받는다. 단독 또는 화학치료와의 병용되는 방사선면역치료, 및 골수 이식을 비롯한 FL에 대한 이용 가능한 치료 양상의 수가 증가하고 있지만, 많은 FL 환자는 분자 탈출 기전으로 인해 난치성 질환 또는 재발을 발생시킨다.

B 세포 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL)은 미국에서 가장 흔한 유형의 성인 백혈병이고, 매년 대략 15,000개의 증례가 새로 발생한다. 세계 보건 기구(World Health Organization: WHO) 분류에 따르면, CLL은 성숙 말초 B 세포 신생물 소림프구성 림프종(small lymphocytic lymphoma: SLL)과 동일(즉, 다른 병기에서 하나의 질환)하다. 다양한 치료 옵션에도 불구하고, CLL/진행성 SLL은 진행성 질환이고, 한번 증상이 나타나면, 환자는 18개월 내지 6년에 이르는 비교적 짧은 전체 생존율을 갖고, 10년 생존율은 22.5%로 예상된다.

미만성 거대 B 세포 림프종(Diffuse Large B-cell Lymphoma: DLBCL)은 가장 흔한 하위유형의 악성 림프종이고 모든 증례의 대략 40%를 구성한다. 과거 치료 개선에도 불구하고, 병기가 진행된 DLBCL을 앓고 있는 환자의 대략 ⅓은 치료에 난치성이거나 재발하여, 이들 대부분이 이 질환 때문에 사망한다.

결과로서, 림프종 및 림프구성 백혈병, 특히 재발성 또는 난치성 림프종 또는 림프구성 백혈병인 림프증식성 악성종양을 포함하는, 림프증식성 악성종양을 치료하기 위한 임상적으로 효과적인 물질에 대한 수요가 증가하고 있다. 더 특히, 재발성 또는 난치성 NHL, MCL, FL, CLL/SLL 및 DLBCL을 치료하기 위한 임상적으로 효과적인 물질에 대한 수요가 증가하고 있다.

따라서, 림프증식성 악성종양, 특히, 재발성 또는 난치성 MCL, FL, CLL/SLL 및 DLBCL을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 또는 치료학적 유효량의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다:

화학식 I의 화합물 중,

R¹은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이고;

R²는 수소 또는 알킬이며, 상기 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁸ 기로 임의로 치환되고;

X는 -NR³-이며;

R³은 수소이고;

R⁴는 임의로 치환된 알킬이며;

R⁵는 수소이고;

R⁶은 페닐, 아실 또는 헤테로아릴이며, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고;

각각의 R⁸은, 존재한다면, 독립적으로 하이드록시, 할로, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노알킬 또는 알콕시알킬아미노이며;

각각의 R⁹는, 존재한다면, 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이아노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알콕시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은, 각각 단독으로 또는 R⁹ 내 다른 기의 일부로서, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 독립적으로 임의로 치환된다.

다른 양태에서, 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도 [2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 유효량의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 비호지킨성 림프종(NHL) 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL) 또는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 하나의 투약 사이클을 포함하고, 상기 투약 사이클은 28일의 기간이고, 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도 [2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일 2회 약 50㎎ 투여한다.

다른 양태에서, 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도 [2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 임상적으로 입증된 안전하고 효과적인 양의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 또는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 앓고 있는 인간 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 하나의 투약 사이클을 포함하고, 상기 투약 사이클은 28일의 기간이고, 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도 [2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일 2회 약 50㎎ 투여한다.

다른 양태에서, 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도 [2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 FDA가 승인한 양의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 또는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 앓고 있는 인간 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 적어도 하나의 투약 사이클을 포함하고, 상기 투약 사이클은 28일의 기간이고, 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도 [2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일 2회 약 50㎎ 투여한다.

다른 양태에서, 임상적으로 입증된 안전하고 효과적인 양의 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도 [2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 외투 세포 림프종, 여포성 림프종 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 또는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)을 앓고 있는 인간 환자를 치료하는 약제학적 조성물이 제공된다.

도 1은 치료전 및 A 화합물에 의한 2회의 치료 사이클 후 MCL을 앓고 있는 환자의 CT 스캔을 나타낸 도면;
도 2는 1일 및 27일에 1 사이클 및 매일 치료 후 22일에 2 사이클 동안의 평균 혈장 농도를 도시한 도면;
도 3은 외투 세포 림프종 종양에서 A 화합물에 의한 PI3K/MAPK 경로 억제 및 Ki67 감소를 도시한 도면.

약어 및 정의

하기 약어 및 용어가 명세서에 걸쳐 표시된 의미를 갖는다:

기호 "-"는 단일 결합을 의미하고, "="는 이중 결합을 의미하며, "≡"는 삼중 결합을 의미하고, "

"은 단일 또는 이중 결합을 의미한다. 기호 "

"는 기호가 부착된 이중 결합의 말단 상 어느 하나의 위치를 점유하는 이중 결합 상의 기를 의미하고; 즉 이중 결합의 E- 또는 Z-의 기하구조가 애매모호하다. 모 화학식으로부터 이의 기가 제거되는 것으로 도시될 때, 기호 "

" 또는 "

"는 모 구조 화학식으로부터 이의 기를 분리하기 위해 이론적으로 분해되는 결합에서 사용된다.

화학 구조가 도시되거나 기재될 때, 명확히 언급되지 않은 한, 모든 탄소는 4의 원자가에 일치하는 수소 치환을 갖는 것으로 추정된다. 예를 들면, 하기 도식의 왼쪽의 구조에서, 9개의 수소가 암시된다. 9개의 수소가 오른쪽 구조에 도시되어 있다. 때때로, 구조 내 특정 원자는 -CH₂CH₂-와 같이 수소 또는 수소들을 치환(명확히 한정된 수소)으로 갖는 것으로 문자 화학식에 기재되어 있다. 당해 분야의 당업자라면 상기 언급된 서술적 기술이 달리 복잡한 구조의 설명의 간결성 및 단순성을 제공하도록 화학 분야에서 흔하다는 것을 이해할 것이다.

"R" 기가 하기 화학식에서처럼 고리계 상에 "부유"하는 것으로 도시된 경우:

달리 정의되지 않은 한, 치환기 "R"은 고리계의 임의의 원자 상에 있을 수 있고, 안정한 구조가 형성되는 한, 고리 원자 중 하나로부터 도시된, 암시된 또는 명확히 정의된 수소의 대체가 추정된다.

"R" 기가 하기 화학식에서처럼 축합 고리계 상에 부유하는 것으로 도시된 경우:

, 또는

, 또는

달리 정의되지 않은 한, 치환기 "R"은 축합 고리계의 임의의 원자 상에 있을 수 있고, 안정한 구조가 형성되는 한, 고리 원자 중 하나로부터 도시된 수소(예를 들면, 상기 화학식 내 -NH-), 암시된 수소(예를 들면, 상기 화학식에서처럼, 수소가 도시되어 있지 않지만, 존재하는 것으로 이해됨), 또는 명확히 정의된 수소(예를 들면, 상기 화학식에서, "Z"는 =CH-임)의 대체가 추정된다. 도시된 예에서, "R" 기는 축합 고리계의 5원 또는 6원 고리 상에 있을 수 있다. 상기 도시된 화학식에서, y가 2일 때, 예를 들면, 2개의 "R"이 고리계의 임의의 2개의 원자 상에 있을 수 있고, 다시 각각 고리 상의 도시된, 암시된 또는 명확히 정의된 수소를 대체하는 것으로 추정된다.

"R" 기가 하기 화학식에서처럼 포화 탄소를 포함하는 고리계 상에 존재하는 것으로 도시된 경우:

이 예에서, "y"는 1 초과일 수 있고, 고리 상의 현재 도시된, 암시된 또는 명확히 정의된 수소를 대체하는 것으로 추정되고; 달리 정의되지 않은 한, 생성된 구조가 안정한 경우, 2개의 "R"은 동일한 탄소 상에 있을 수 있다. 단순한 예는 R이 메틸 기일 때이고; 도시된 고리의 탄소 상의 같은자리(geminal) 다이메틸("환상 탄소)이 존재할 수 있다. 다른 예에서, 탄소를 포함하는 이 동일한 탄소 상의 2개의 R은 고리를 형성하여, 하기 화학식에서처럼 도시된 고리를 갖는 스피로사이클릭 고리("스피로사이클릴" 기) 구조를 생성할 수 있다:

"아실"은 -C(O)R 라디칼로서, R이, 본원에 정의된 바와 같은, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬인 라디칼, 예를 들면 아세틸, 트라이플루오로메틸카보닐 또는 2-메톡시에틸카보닐 등을 의미한다.

"아실아미노"는 -NRR' 라디칼로서, R이 수소, 하이드록시, 알킬 또는 알콕시이고, R'가 본원에 정의된 바와 같은 아실인 라디칼을 의미한다.

"아실옥시"는 -OR 라디칼로서, R이 본원에 정의된 바와 같은 아실인 라디칼, 예를 들면 사이아노메틸카보닐옥시 등을 의미한다.

본 발명의 화합물과 관련하여 "투여" 및 이의 변형어(예를 들면, 화합물을 "투여하는")는 치료를 필요로 하는 동물의 시스템에 화합물 또는 이 화합물의 프로드럭을 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 프로드럭이 하나 이상의 다른 활성제와 함께 제공될 때, "투여" 및 이의 변형어는 각각 화합물 또는 이의 프로드럭 및 다른 물질의 동시 및 순차 도입을 포함하는 것으로 이해된다.

"알케닐"은, 라디칼이 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는, 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-엔일 및 1-펜트-3-엔일 등을 의미한다.

"알콕시"는 -OR 기로서, R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기인 기를 의미한다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시 등을 포함한다.

"알콕시알킬"은 적어도 1개, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 대표적인 예는 메톡시메틸 등을 포함한다.

"알콕시알킬아미노"는 -NRR' 기로서, R이 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고, R'이 본원에 정의된 바와 같은 알콕시알킬인 기를 의미한다.

"알콕시알킬아미노알킬"은 적어도 1개, 구체적으로 1개 또는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 알콕시알킬아미노 기(들)로 치환된 알킬 기를 의미한다.

"알콕시카보닐"은 -C(O)R 기로서, R이 본원에 정의된 바와 같은 알콕시인 기를 의미한다.

"알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸(모든 이성질체 형태 포함) 또는 펜틸(모든 이성질체 형태 포함) 등을 의미한다.

"알킬아미노"는 -NHR 기로서, R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 기를 의미한다.

"알킬아미노알킬"은 1개 또는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 알킬아미노 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.

"알킬아미노알킬옥시"는 -OR 기로서, R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬아미노알킬인 기를 의미한다.

"알킬카보닐"은 -C(O)R 기로서, R이 본원에 정의된 바와 같은 알킬인 기를 의미한다.

"알키닐"은, 라디칼이 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는, 1개 내지 6개의 탄소 원자의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐-2-일 등을 의미한다.

"아미노"는 -NH₂를 의미한다.

"아미노알킬"은 적어도 1개, 구체적으로 1개, 2개 또는 3개의 아미노 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.

"아미노알킬옥시"는 -OR 기로서, R이 본원에 정의된 바와 같은 아미노알킬을 의미한다.

"아릴"은 1가 6원 내지 14원, 모노- 또는 바이-카보사이클릭 고리로서, 단환식 고리는 방향족이고, 이환식 고리 내 적어도 하나의 고리는 방향족인 고리를 의미한다. 달리 기재되지 않은 한, 상기 기의 원자가는 원자가 법칙이 허용되는 한 라디칼 내 임의의 고리의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 대표적인 예는 페닐, 나프틸 및 인다닐 등을 포함한다.

"아릴알킬"은 1개 또는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들면 벤질 및 펜에틸 등을 의미한다.

"아릴옥시"는 -OR 기로서, R이 본원에 정의된 바와 같은 아릴인 기를 의미한다.

"카복시알킬"은 적어도 1개, 구체적으로 1개 또는 2개의 -C(O)OH 기(들)로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.

"사이클로알킬"은 3개 내지 10개의 탄소 고리 원자의 단환식 또는 축합 이환식, 포화 또는 부분 불포화(그러나 방향족이 아님) 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 축합 이환식 탄화수소 라디칼은 브릿징된 고리계를 포함한다. 달리 기재되지 않은 한, 상기 기의 원자가는 원자가 법칙이 허용되는 한 라디칼 내 임의의 고리의 임의의 원자에 위치할 수 있다. 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자가 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. 더 구체적으로, 용어 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헥스-3-엔일 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

"사이클로알킬알킬"은 적어도 1개, 구체적으로 1개 또는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기(들)로 치환된 알킬 기를 의미한다.

"다이알킬아미노"는 -NRR' 라디칼로서, R 및 R'가 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 또는 이의 N-옥사이드 유도체 또는 보호 유도체인 라디칼, 예를 들면 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, N,N-메틸프로필아미노 또는 N,N-메틸에틸아미노 등을 의미한다.

"다이알킬아미노알킬"은 1개 또는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 다이알킬아미노 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.

"다이알킬아미노알킬옥시"는 -OR 기로서, R이 본원에 정의된 바와 같은 다이알킬아미노알킬인 기를 의미한다. 대표적인 예는 2-(N,N-다이에틸아미노)-에틸옥시 등을 포함한다.

"축합 다환식" 또는 "축합 고리계"는 브릿징된 또는 축합 고리를 포함하는 다환식 고리계를 의미하고; 즉, 2개의 고리는 이의 고리 구조 내 하나 초과의 공유 원자를 갖는다. 본원에서, 축합 다환식 및 축합 고리계는 필수적으로 모두 방향족 고리계가 아니다. 필수는 아니지만, 통상적으로, 축합 다환식은 인근 원자 세트, 예를 들면 나프탈렌 또는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌을 공유한다. 스피로 고리계는 이 정의에 의하면 축합 다환식이 아니지만, 본 발명의 축합 다환식 고리계는 그 자체가 축합 다환식의 단일 고리 원자를 통해 이에 부착된 스피로 고리를 가질 수 있다. 몇몇 예에서, 당해 분야의 당업자가 이해하는 것처럼, 방향족 시스템 상의 2개의 인접한 기는 함께 축합되어 고리 구조를 형성할 수 있다. 축합 고리 구조는 이종원자를 포함할 수 있고, 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다. 이러한 축합 기(즉, 포화 고리 구조)의 포화 탄소가 2개의 치환 기를 포함할 수 있는 것으로 추가로 이해되어야 한다.

"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

"할로알콕시"는 -OR' 기로서, R'가 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬, 예를 들면 트라이플루오로메톡시 또는 2,2,2-트라이플루오로에톡시 등을 의미한다.

"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐, 구체적으로 1개 내지 5개의 할로 원자로 치환된 알킬 기, 예를 들면 트라이플루오로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2-다이플루오로에틸 등을 의미한다.

"헤테로아릴"은 -O-, -S(O) _N _-(n은 0, 1 또는 2임), -N-, -N(R^x)-로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 구체적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 이종원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소인 단환식, 축합 이환식 또는 축합 삼환식, 5개 내지 14개의 고리 원자의 1가 라디칼을 의미하고, 단환식 라디칼을 포함하는 고리는 방향족이고, 이환식 또는 삼환식 라디칼을 포함하는 적어도 하나의 축합 고리는 방향족이다. 이환식 또는 삼환식 라디칼을 포함하는 임의의 비방향족 고리의 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. R^x는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실 또는 알킬설포닐이다. 축합 이환식 라디칼은 브릿징된 고리계를 포함한다. 달리 기재되지 않은 한, 원자가는 원자가 법칙이 허용되는 한 헤테로아릴 기의 임의의 고리의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 원자가 지점이 질소 상에 위치할 때, R^x가 부재한다. 더 구체적으로, 용어 헤테로아릴은 1,2,4-트라이아졸릴, 1,3,5-트라이아졸릴, 프탈리미딜, 피리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 퓨라닐, 인돌릴, 2,3-다이하이드로-1H-인돌릴(예를 들면, 2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-일 또는 2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일 등을 포함), 아이소인돌릴, 인돌리닐, 아이소인돌리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조다이옥솔-4-일, 벤조퓨라닐, 신놀리닐, 인돌리지닐, 나프티리딘-3-일, 프탈라진-3-일, 프탈라진-4-일, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 테트라조일, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐(예를 들면, 테트라하이드로아이소퀴놀린-4-일 또는 테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일 등을 포함), 피롤로[3,2-c]피리디닐(예를 들면, 피롤로[3,2-c]피리딘-2-일 또는 피롤로[3,2-c]피리딘-7-일 등을 포함), 벤조피라닐, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 및 이들의 유도체, 또는 이들의 N-옥사이드 또는 보호 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

"헤테로아릴알킬"은 적어도 1개, 구체적으로 1개 또는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기(들)로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.

"이종원자"는 O, S, N 또는 P를 의미한다.

"헤테로사이클로알킬"은 3개 내지 8개의 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화(그러나 방향족은 아님) 1가 단환식 기 또는 5개 내지 12개의 고리 원자의 포화 또는 부분 불포화(그러나 방향족이 아님) 1가 축합 이환식 기로서, 1개 이상, 구체적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 이종원자가 독립적으로 O, S(O)_n(n은 0, 1 또는 2임), N, N(R^y)(여기서, R^y는 수소, 알킬, 하이드록시, 알콕시, 아실 또는 알킬설포닐임)로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소인 기를 의미한다. 1개 또는 2개의 고리 탄소 원자는 -C(O)-, -C(S)- 또는 -C(=NH)- 기로 대체될 수 있다. 축합 이환식 라디칼은 브릿징된 고리계를 포함한다. 달리 기재되지 않은 한, 상기 기의 원자가가 상기 라디칼 내 임의의 고리의 임의의 원자 상에 위치할 수 있다. 원자가 지점이 질소 원자 상에 위치할 때, R^y가 부재한다. 더 구체적으로 용어 헤테로사이클로알킬은 아제티디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-다이하이드로-1H-피롤릴, 피페리디닐, 4-피페리도닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥소피페리디닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 퍼하이드로아제피닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 다이하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 아이소티아졸리디닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 테트라하이드로푸릴 및 테트라하이드로피라닐, 및 이들의 유도체 및 이들의 N-옥사이드 또는 보호 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

"헤테로사이클로알킬알킬"은 1개 또는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들면 모르폴리닐메틸, N-피롤리디닐에틸 및 3-(N-아제티디닐)프로필 등을 의미한다.

"헤테로사이클로알킬알킬옥시"는 -OR 기로서, R이 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬알킬인 기를 의미한다.

"포화 브릿징된 고리계"는 방향족이 아닌 이환식 또는 다환식 고리계를 의미한다. 이러한 고리계는 이의 코어 구조 내 방향족 또는 헤테로방향족 고리가 아니라(그러나 이 위의 방향족 치환을 가질 수 있음), 분리 또는 공액 불포화를 포함할 수 있다. 예를 들면, 헥사하이드로-퓨로[3,2-b]퓨란, 2,3,3a,4,7,7a-헥사하이드로-1H-인덴, 7-아자-바이사가클로[2.2.1]헵탄 및 1,2,3,4,4a,5,8,8a-옥타하이드로-나프탈렌은 모든 "포화 브릿징된 고리계" 분류에 포함된다.

"스피로사이클릴" 또는 "스피로사이클릭 고리"는 다른 고리의 특정한 환상 탄소로부터 생기는 고리를 의미한다. 예를 들면, 하기 도시된 바대로, 브릿지헤드 원자가 아니라 포화 브릿징된 고리계의 고리 원자(고리 B 및 B')가 포화 브릿징된 고리계와 이에 부착된 스피로사이클릴(고리 A) 사이에 공유된 원자일 수 있다. 스피로사이클릴은 카보사이클릭 또는 헤테로알리사이클릭일 수 있다.

"임의의" 또는 "임의로"는 후속되는 기재된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 이 설명은 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 이들이 일어나지 않는 경우를 포함한다. 당해 분야의 당업자라면 하나 이상의 임의의 치환기를 포함하는 것으로서 기재된 임의의 분자와 관련하여, 입체적으로 실행되고/되거나 합성에서 용이한 화합물만이 포함된다는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다. "임의로 치환된"은 용어 내 모든 후속 변형을 의미한다. 그러므로, 예를 들면 용어 "임의로 치환된 아릴C_1-8 알킬"에서, 이 분자의 "C_1-8 알킬" 부분 및 "아릴" 부분 둘 다에서 임의의 치환이 발생할 수 있고, 이 분자 중 어느 한 부분이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예시적인 임의의 치환의 목록이 하기 "치환"의 정의 내 제시된다.

"임의로 치환된 알콕시"는 -OR 기로서, R이 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 알킬인 기를 의미한다.

"임의로 치환된 알킬"은 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 사이아노, 사이아노알킬아미노카보닐, 알콕시, 알케닐옥시, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로, 카복시, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐옥시, 알킬-S(O)_0-2-, 알케닐-S(O)_0-2-, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐-NR^c-(여기서, R^c는 수소, 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 하이드록시, 알콕시, 알케닐옥시 또는 사이아노알킬임), 알킬아미노카보닐옥시, 다이알킬아미노카보닐옥시, 알킬아미노알킬옥시, 다이알킬아미노알킬옥시, 알콕시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 다이알킬아미노카보닐아미노, 알콕시알킬옥시 및 -C(O)NR^aR^b(여기서, R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 하이드록시, 알콕시, 알케닐옥시 또는 사이아노알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기(들), 구체적으로 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 기로 임의로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.

"임의로 치환된 알케닐"은 알킬카보닐, 알케닐카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알킬카보닐옥시, 알케닐카보닐옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 사이아노, 사이아노알킬아미노카보닐, 알콕시, 알케닐옥시, 하이드록시, 하이드록시알콕시, 할로, 카복시, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐옥시, 알킬-S(O)_0-2-, 알케닐-S(O)_0-2-, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐-NR^c-(여기서, R^c는 수소, 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 하이드록시, 알콕시, 알케닐옥시 또는 사이아노알킬임), 알킬아미노카보닐옥시, 다이알킬아미노카보닐옥시, 알킬아미노알킬옥시, 다이알킬아미노알킬옥시, 알콕시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알킬아미노카보닐아미노, 다이알킬아미노카보닐아미노, 알콕시알킬옥시 및 -C(O)NR^aR^b(여기서, R^a 및 R^b는 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 하이드록시, 알콕시, 알케닐옥시 또는 사이아노알킬임)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기(들), 구체적으로 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 기로 임의로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미한다.

"임의로 치환된 아미노"는 -N(H)R 또는 -N(R)R 기로서, 각각의 R이 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 아실, 카복시, 알콕시카보닐, -S(O)₂-(임의로 치환된 알킬), -S(O)₂-(임의로 치환된 아릴), -S(O)₂-(임의로 치환된 헤테로사이클로알킬), -S(O)₂-(임의로 치환된 헤테로아릴) 및 -S(O)₂-(임의로 치환된 헤테로아릴)의 기로부터 독립적으로 선택되는 기를 의미한다. 예를 들면, "임의로 치환된 아미노"는 다이에틸아미노, 메틸설포닐아미노 및 퓨라닐-옥시-설폰아미노를 포함한다.

"임의로 치환된 아미노알킬"은 적어도 1개, 구체적으로 1개 또는 2개의 임의로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 아미노 기(들)로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.

"임의로 치환된 아릴"은 아실, 아실아미노, 아실옥시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 하이드록시, 알콕시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 나이트로, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 카복시, 사이아노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아미노알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기를 의미하거나, 아릴은 펜타플루오로페닐이다. "아릴" 상의 상기 임의의 치환기 내에, 알킬 및 알케닐은, 단독으로 또는 다른 기의 일부(예를 들면, 알콕시카보닐 내 알킬을 포함)로서, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 할로로 독립적으로 임의로 치환된다.

"임의로 치환된 아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 아릴로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.

"임의로 치환된 사이클로알킬"은 아실, 아실옥시, 아실아미노, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알콕시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 할로, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 나이트로, 알콕시알킬옥시, 아미노알콕시, 알킬아미노알콕시, 다이알킬아미노알콕시, 카복시 및 사이아노로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기를 의미한다. "사이클로알킬" 상의 상기 임의의 치환기 내에, 알킬 및 알케닐은, 단독으로 또는 사이클로알킬 고리 상의 다른 치환기의 일부로서, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 할로로 독립적으로 임의로 치환되고, 예를 들면 할로알킬, 할로알콕시, 할로알케닐옥시 또는 할로알킬설포닐이다.

"임의로 치환된 사이클로알킬알킬"은 적어도 1개, 구체적으로 1개 또는 2개의, 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 의미한다.

"임의로 치환된 헤테로아릴"은 아실, 아실아미노, 아실옥시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 하이드록시, 알콕시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 나이트로, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 카복시, 사이아노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아미노알콕시, 알킬아미노알콕시 및 다이알킬아미노알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴 기를 의미한다. "헤테로아릴" 상의 상기 임의의 치환기 내에, 알킬 및 알케닐은, 단독으로 또는 다른 기의 일부(예를 들면, 알콕시카보닐 내 알킬을 포함)로서, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 할로로 독립적으로 임의로 치환된다.

"임의로 치환된 헤테로아릴알킬"은 적어도 1개, 구체적으로 1개 또는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로아릴 기(들)로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.

"임의로 치환된 헤테로사이클로알킬"은 아실, 아실아미노, 아실옥시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 할로, 하이드록시, 알콕시카보닐, 알케닐옥시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 나이트로, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 카복시, 사이아노, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 다이알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아미노알콕시로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 기를 의미하거나, 아릴은 펜타플루오로페닐이다. "헤테로사이클로알킬" 상의 상기 임의의 치환기 내에, 알킬 및 알케닐은, 단독으로 또는 다른 기의 일부(예를 들면, 알콕시카보닐 내 알킬을 포함)로서, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 할로로 독립적으로 임의로 치환된다.

"임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬"은 적어도 1개, 구체적으로 1개 또는 2개의 본원에 정의된 바와 같은 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 기(들)로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다.

"림프증식성 악성종양"은 림프종 및 림프구성 백혈병을 포함하는 림프구의 악성 질환이다. 림프증식성 악성종양은 예를 들면 공격성 B 세포 림프종(예를 들면, 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종, 및 버킷 림프종), 지연성 B 세포 림프종(예를 들면, 여포성 림프종), 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 가장자리 구역 림프종(MZL)(예를 들면, 결절외 MZL(MALT 림프종), 결절 MZL 및 비장 MZL(NCCN, 2010)); 및 림프구형질세포성 림프종(발덴스트롬 마크로글로불린혈증이라고도 칭함)을 포함하는 30개가 넘는 하위유형의 비호지킨 림프종(NHL)을 포함한다.

본원에 사용되는 "A 화합물"은 이의 명칭이 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로 공지된

의 구조를 의미한다. A 화합물은 WO 07/044813(이의 전체 내용이 참조문헌으로 본원에 포함됨)에 개시되어 있다.

"약제학적 조성물"은 1) 화학식 I의 화합물 또는 이의 단일 이성질체(여기서, 상기 화합물은 임의로 약학적으로 허용되는 염으로 있고, 추가로 임의로 수화물로, 추가로 임의로 이의 용매화물로 있다); 및 2) 본원에 기재된 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다.

본원에 기재된 반응의 각각에 대한 "수율"은 이론적 수율의 백분율로 표시된다.

본 발명의 목적상 "환자"는 인간 및 다른 동물, 특히 포유동물, 및 다른 유기체를 포함한다. 따라서, 상기 방법은 인간 치료 및 수의 용도 둘 다에 적용된다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 포유동물이고, 가장 바람직한 실시양태에서, 환자는 인간이다.

용어 "유효량" 또는 "약학적 유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 원하는 생물학적, 치료학적 및/또는 예방학적 결과를 제공하는 충분한 양의 물질을 의미한다. 이 결과는 질환의 하나 이상의 징후, 증상 또는 원인의 축소, 경감, 완화, 감소, 지연 및/또는 누그러짐, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 암을 언급할 때, 유효량은 (예컨대, 종양 성장을 억제하도록) 종양의 성장률을 축소시키고/시키거나 감소시키거나, 다른 원치 않는 세포 증식을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 유효량은 진행을 지연시키기에 충분한 양이다. 몇몇 실시양태에서, 유효량은 재발을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량을 하나 이상의 투여로 투여할 수 있다. 유효량의 약물 또는 조성물은 (ⅰ) 암 세포 수를 감소시키는 것; (ⅱ) 종양 크기를 감소시키는 것; (ⅲ) 말초 장기로의 암 세포 침윤을 약간의 정도로 억제하고, 지연시키고, 느리게 하고, 바람직하게는 이를 중지시킬 수 있는 것; (ⅳ) 종양 전이를 억제하는 억제하는 것(즉, 약간의 정도로 느리게 하고, 바람직하게는 이를 중지시키는 것); (ⅴ) 종양 성장을 억제하는 것; (ⅵ) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연시키는 것; 및/또는 (ⅶ) 암과 관련된 하나 이상의 증상을 약간의 정도로 경감시키는 것이다. 예를 들면, 치료학적 용도를 위한 "유효량"은 재발성 또는 난치성 MCL, FL, CLL/SLL 또는 DLBCL의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 A 화합물 또는 이의 대사물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 A 화합물 또는 이의 이의 대사물 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 양이다.

몇몇 실시양태에서, 적어도 하나의 치료학적 효과가 얻어진다. 치료학적 효과는 MCL, FL, CLL/SLL 또는 DLBCL의 크기 감소, 전이 감소, 완전 관해, 부분 관해, 병리학적 완전 반응, 전체 반응 속도 증가, 또는 안정 병변일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 항종양 물질에 의한 치료와 비교할 때 A 화합물 또는 이의 대사물 또는 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 필적하는 임상 이익률 (CBR = CR + PR + SD ≥ 6개월)이 얻어진다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 이상이다.

화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되고 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 염을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염이 비독성인 것으로 이해된다. 적합한 약학적으로 허용되는 염에 대한 추가의 정보는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985(본원에 참조문헌으로 포함됨)] 또는 문헌[S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19(이들 둘 다 본원에 참조문헌으로 포함됨)]에서 확인할 수 있다.

약학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌바이스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프톤산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산, p-톨루엔설폰산 및 살리실산 등으로부터 형성된 것을 포함한다.

약학적으로 허용되는 염기 부가염의 예는 모 화합물 내 존재하는 산 양성자가 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등과 같은 금속 이온으로 대체될 때 형성되는 것을 포함한다. 바람직한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘의 염이다. 약학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환 아민, 예컨대 천연 치환 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 유기 염기의 예는 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 2-다이에틸아미노에탄올, 다이사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 트로메타민, N-메틸글루카민, 폴리아민 수지 등을 포함한다. 예시적인 유기 염기는 아이소프로필아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 트라이메틸아민, 다이사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.

"프로드럭"은 예를 들면 혈액 중 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 생성하기 위해 생체내 (통상적으로 신속히) 변환되는 화합물을 의미한다. 일반 예는 카복실산 모이어티를 갖는 활성 형태를 갖는 화합물의 에스터 및 아마이드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터의 예는 알킬 기가 직쇄 또는 분지쇄인 (예를 들면, 약 1개 내지 약 6개의 탄소를 갖는) 알킬 에스터를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 허용되는 에스터는 또한 벤질(이것으로 제한되지는 않음)과 같은 사이클로알킬 에스터 및 아릴알킬 에스터를 포함한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 아마이드의 예는 (예를 들면, 약 1개 내지 약 6개의 탄소를 갖는) 1차, 및 2차 및 3차 알킬 아마이드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 아마이드 및 에스터를 종래 방법에 따라 제조할 수 있다. 프로드럭의 완전한 토의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 문헌[Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987(둘 다 모든 목적을 위해 본원에 참조문헌으로 포함됨)에 제공된다.

"대사물"은 동물 또는 인간 체내에서 대사 또는 생물변환; 예를 들면, 산화, 환원 또는 가수분해에 의해 더 극성인 분자로의 생물변환 또는 복합단백질로의 생물변환에 의해 생성된 화합물 또는 이의 염의 분해 또는 최종 생성물을 의미한다(생물변환의 토의를 위해 문헌[Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8.sup.th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990] 참조). 본원에 사용되는 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 대사물은 체내에서 화합물의 생물학적 활성 형태일 수 있다. 일 예에서, 대사물인 생물학적 활성 형태가 생체내 방출되도록 프로드럭을 사용할 수 있다. 다른 예에서, 생물학적 활성 대사물이 우연히 발견되었고, 즉 프로드럭 설계 그 자체가 수행되지 않았다. 본 발명의 화합물의 대사물의 활성을 위한 검정은 본 개시내용의 견지에서 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있다.

달리 기재되지 않은 한, 본원에 사용되는 질환, 장애 또는 증후군의 "치료하는" 또는 "치료"는 질환, 장애 또는 증후군을 억제하는 것, 즉 이의 진행을 중지시키는 것; 및 질환, 장애 또는 증후군을 경감시키는 것, 즉 질환, 장애 또는 증후군의 회귀를 발생시키는 것을 의미한다. 당해 분야에 공지된 바대로, 치료와 관련하여, 전신 전달 대 국소 전달, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 약물 상호작용 및 병증의 중증도의 조종이 필요할 수 있고, 당해 분야의 당업자가 일상 실험에 의해 이를 확인할 수 있다.

"예방"은 인간에서 발생하는 질환, 장애 또는 증후군을 예방하는 것, 즉 질환, 장애 또는 증후군에 노출되거나 이의 소인이 있지만, 질환, 장애 또는 증후군의 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 동물에서 질환, 장애 또는 증후군의 임상 증상이 발생하지 않게 하는 것을 의미한다.

실시양태

하기 문단은 본 발명을 실행 시 사용될 수 있는 다양한 실시양태를 제시한다. 각각의 경우에, 이 실시양태는 언급된 화합물 및 개별 이성질체 및 이성질체의 혼합물 둘 다를 의미한다. 또한, 각각의 경우에, 이 실시양태는 언급된 화합물 및 임의의 개별 이성질체 또는 이의 이성질체의 혼합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및/또는 용매화물을 포함한다.

일 실시양태에서, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 대사물 또는 약학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법이 제공된다.

일 실시양태에서, 상기 암은 림프증식성 악성 종양이다.

다른 실시양태에서, 상기 림프증식성 악성 종양은 재발성 또는 난치성 MCL, FL, CLL/SLL 또는 DLBCL이다.

하기 기재된 대표적인 화합물을 포함하여 임의의 하기 실시양태는 본원에 개시된 임의의 방법을 실행하기 위해 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물

일 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 내 R¹은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이다. 구체적으로, R¹은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이다. 더 구체적으로, R¹은 수소, 알킬, 1개 또는 2개의 하이드록시로 치환된 알킬, 알콕시로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다. 훨씬 더 구체적으로, R¹은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 3-에톡시프로필, 3-아이소프로폭시프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 벤질, 또는 2-피페리딘-1-일에틸이다. 훨씬 더 구체적으로, R¹은 에틸, 아이소프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다. 훨씬 더 구체적으로, R¹은 에틸이다.

다른 실시양태에서, R²는 수소 또는 알킬이고, 상기 알킬은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁸ 기로 임의로 치환된다. 구체적으로, R²는 수소 또는 알킬이고, 상기 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R⁸ 기로 임의로 치환된다. 더 구체적으로, R²는 수소 또는 알킬이고, 상기 알킬은 1개, 2개 또는 3개의 R⁸ 기로 임의로 치환되고; 각각의 R⁸은, 존재한다면, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 및 할로로부터 독립적으로 선택된다. 훨씬 더 구체적으로, R²는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, tert-부틸, 3-아미노프로필, 3-(N-메틸아미노)-프로필, 3-(N,N-다이메틸아미노)-프로필, 2-플루오로에틸 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸이다. 훨씬 더 구체적으로, R²는 수소 또는 에틸이다. 훨씬 더 바람직하게는, R²는 에틸이다.

다른 실시양태에서, R²는 수소이다.

다른 실시양태에서, R⁴는 임의로 치환된 알킬이다. 구체적으로, R⁴는 메틸 또는 에틸이다. 더 구체적으로, R⁴는 메틸이다.

다른 실시양태에서, R⁶은 아실이다. 더 구체적으로, R⁶은 알킬카보닐이다. 훨씬 더 구체적으로, R⁶은 아세틸이다.

다른 실시양태에서, R⁶은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁹ 기로 임의로 치환된페닐이다. 구체적으로, R⁶은 1개 또는 2개의 R⁹ 기로 임의로 치환된 페닐이고; 각각의 R⁹는, 존재한다면, 아릴, 할로, 알콕시, 아릴옥시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 더 구체적으로, R⁶은 1개 또는 2개의 R⁹ 기로 임의로 치환된페닐이고; 각각의 R⁹는, 존재한다면, 페닐, 플루오로, 클로로, 메톡시, 페닐옥시 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된다. 훨씬 더 구체적으로, R⁶은 페닐, 페닐로 치환된 페닐, 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐, 클로로 및 플루오로로 치환된 페닐, 메톡시페닐, 다이메톡시페닐, 페닐옥시페닐 또는 트라이플루오로메틸페닐이다. 훨씬 더 구체적으로, R⁶은 페닐, 2-페닐-페닐, 3-페닐-페닐, 4-페닐-페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-다이플루오로페닐, 2,4-다이플루오로페닐, 2,5-다이플루오로페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 3,4-다이플루오로페닐, 3,5-다이플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-다이클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 2,5-다이클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 3,5-다이클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-다이메톡시페닐, 2,4-다이메톡시페닐, 2,5-다이메톡시페닐, 2,6-다이메톡시페닐, 3,4-다이메톡시페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 4-페닐옥시페닐, 2-트라이플루오로메틸페닐, 3-트라이플루오로메틸페닐 또는 4-트라이플루오로메틸페닐이다.

다른 실시양태에서, R⁶은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁹ 기로 임의로 치환된헤테로아릴이다.

다른 실시양태에서, R⁶은 1개 또는 2개의 R⁹로 임의로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 더 구체적으로, R⁶은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고, 이들 각각은 1개의 R⁹로 임의로 치환되고, R⁹는, 존재한다면, 할로이다. 훨씬 더 구체적으로, R⁶은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 3-플루오로피리딘-4-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일 또는 피리다진-4-일이고, 이들 각각은 1개 또는 2개의 R⁹로 임의로 치환된다.

다른 실시양태에서, R⁶은 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고, 이들 각각은 1개의 R⁹로 임의로 치환되고, R⁹는, 존재한다면, 할로이다. 훨씬 더 구체적으로, R⁶은 피라진-2-일, 피라진-3-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-3-일 또는 피리다진-4-일이다.

다른 실시양태에서, R⁶은 1개 또는 2개의 R⁹로 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 구체적으로, R⁶은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 퓨라닐, 피롤릴, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 1개의 R⁹로 임의로 치환되고, R⁹는, 존재한다면, 알킬, 아릴알킬, 사이아노, 아릴, 알콕시카보닐 또는 할로이다. 더 구체적으로, R⁶은 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,3-옥사다이아졸-4-일, 1,2,3-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 트라이아졸-1-일, 트라이아졸-4-일, 트라이아졸-5-일, 테트라졸-1-일 또는 테트라졸-5-일이고; 이들 각각은 1개의 R⁹로 임의로 치환되고, R⁹는, 존재한다면, 메틸, 벤질, 사이아노, 페닐, N-tert-부톡시카보닐 또는 클로로이다. 훨씬 더 구체적으로, R⁶은 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,3-옥사다이아졸-4-일, 1,2,3-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 트라이아졸-4-일, 트라이아졸-5-일 또는 테트라졸-5-일이고; 이들 각각은 1개의 R⁹로 임의로 치환되고, R⁹는, 존재한다면, 메틸, 벤질, 사이아노, 페닐, N-tert-부톡시카보닐 또는 클로로이다.

다른 실시양태에서, R⁶은 티에닐, 피롤릴, 퓨라닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴이고, 이들 각각은 1개의 R⁹로 임의로 치환되고, R⁹는, 존재한다면, 메틸, 벤질, 사이아노, 페닐, N-tert-부톡시카보닐 또는 클로로이다. 구체적으로, R⁶은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피롤-2-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 이속사졸-4-일, 이미다졸-5-일, 트라이아졸-5-일, 테트라졸-5-일이고, 이들 각각은 1개의 R⁹로 임의로 치환되고, R⁹는, 존재한다면, 메틸, 벤질, 사이아노, 페닐, N-tert-부톡시카보닐 또는 클로로이다. 더 구체적으로, R⁶은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 5-사이아노-티엔-2-일, 4-메틸-티엔-2-일, 4-메틸-티엔-3-일, 5-클로로-티엔-5-일, 5-페닐-티엔-2-일, 피롤-2-일, N-tert-부톡시카보닐-피롤-2-일, N-메틸-피롤-2-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, N-벤질-피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 이속사졸-4-일, 이미다졸-5-일, 트라이아졸-5-일 또는 테트라졸-5-일이다.

다른 실시양태에서, R⁶은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 피롤-2-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-5-일, 이속사졸-4-일, 이미다졸-5-일, 트라이아졸-5-일 또는 테트라졸-5-일이고, 이들 각각은 1개의 R⁹로 임의로 치환되고, R⁹는, 존재한다면, 메틸, 벤질, 사이아노, 페닐, N-tert-부톡시카보닐 또는 클로로이다.

다른 실시양태에서, R⁶은 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤즈옥사졸릴 또는 벤조이속사졸릴이고, 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁹ 기로 임의로 치환된다. 구체적으로, R⁶은 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일, 벤즈이미다졸-7-일, 벤조퓨란-2-일, 벤조퓨란-3-일, 벤조퓨란-4-일, 벤조퓨란-5-일, 벤조퓨란-6-일, 벤조퓨란-7-일, 벤즈옥사졸-2-일, 벤즈옥사졸-4-일, 벤즈옥사졸-5-일, 벤즈옥사졸-6-일, 벤즈옥사졸-7-일, 벤조이속사졸-3-일, 벤조이속사졸-4-일, 벤조이속사졸-5-일, 벤조이속사졸-6-일 또는 벤조이속사졸-7-일이고; 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁹ 기로 임의로 치환된다. 더 구체적으로, R⁶은 인돌-6-일이다.

다른 실시양태에서, R¹은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬 또는 임의로 치환된 아릴알킬이고; X는 -NH-이고; R²는 수소 또는 알킬이고, 상기 알킬는 1개 또는 2개의 R⁸ 기로 임의로 치환되고; R⁴는 알킬이고; R⁵는 수소이고; R⁶은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고; 각각의 R⁸은, 존재한다면, 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 할로이고; 각각의 R⁹는, 존재한다면, 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 사이아노, 아릴, 알콕시카보닐 또는 할로이다.

다른 실시양태에서, R⁶은 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,3-옥사다이아졸-4-일, 1,2,3-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 트라이아졸-4-일, 트라이아졸-5-일 또는 테트라졸-5-일이고; 이들 각각은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁹ 기로 임의로 치환된다.

다른 실시양태에서, R¹은 알킬 또는 사이클로알킬이고; R⁴는 메틸이고; R⁶은 1개 또는 2개의 R⁹ 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 구체적으로, 각각의 R⁹는, 존재한다면, 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 사이아노, 아릴, 알콕시카보닐 또는 할로이다. 구체적으로, R⁶은 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,3-옥사다이아졸-4-일, 1,2,3-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 트라이아졸-4-일, 트라이아졸-5-일 또는 테트라졸-5-일이고; 이들 각각은 1개의 R⁹로 임의로 치환되고, R⁹는, 존재한다면, 메틸, 벤질, 사이아노, 페닐 또는 N-tert-부톡시카보닐이다.

다른 실시양태에서, R²는 수소이다.

다른 실시양태에서, R²는 메틸 또는 에틸이다.

다른 실시양태에서, R¹은 알킬 또는 사이클로알킬이고; R⁴는 메틸이고; R⁶은 1개 또는 2개의 R⁹ 기로 임의로 치환된 페닐이다. 구체적으로 각각의 R⁹는, 존재한다면, 독립적으로 할로, 알콕시 또는 할로알킬이다.

다른 실시양태에서, R¹은 알킬 또는 사이클로알킬이고; R⁴는 메틸이고; R²는 수소이다.

다른 실시양태에서, R¹은 알킬 또는 사이클로알킬이고; R⁴는 메틸이고; R²는 임의로 치환된 알킬이다.

대표적인 화학식 I의 화합물이 하기 도시되어 있다. 예는 단지 예시이고 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 본 발명의 화합물은 국제 순수 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry: IUPAC), 국제 생화학 분자 생물학 연합(International Union of Biochemistry and Molecular Biology: IUBMB) 및 화학 초록 서비스(Chemical Abstracts Service: CAS)가 동의한 명명법 규칙의 체계적 응용에 따른 명칭이다. ACD/랩스 명몇 소프트웨어(ACD/Labs naming software) 8.00 발행, 제품 버전 8.08을 사용하여 명칭을 생성하였다.

화학식 IA의 화합물

다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:

상기 식 중,

R¹은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;

R²는 수소 또는 알킬이며;

R⁴는 알킬이고;

R⁵는 수소이며;

R⁶은 페닐, 아실 또는 헤테로아릴이고, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁹ 기로 임의로 치환되며;

일 실시양태에서, R¹은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 아릴알킬이고; X는 -NH-이며; R²는 수소 또는 알킬이고; R⁴는 알킬이며; R⁵는 수소이고; R⁶은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고; 각각의 R⁸은, 존재한다면, 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 할로이며; 각각의 R⁸은, 존재한다면, 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 사이아노, 아릴, 또는 알콕시카보닐이다.

다른 실시양태에서, R⁴는 메틸이다.

다른 실시양태에서, R¹은 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.

다른 실시양태에서, R¹은 알킬이다.

다른 실시양태에서, R⁶은 1개, 2개 또는 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

다른 실시양태에서, 각각의 R⁹는, 존재한다면, 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 사이아노, 아릴, 알콕시카보닐 또는 할로이다.

다른 실시양태에서, R⁶은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 퓨라닐, 피롤릴, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴이고; 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환된다.

다른 실시양태에서, R⁶은 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,3-옥사다이아졸-4-일, 1,2,3-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 트라이아졸-4-일, 트라이아졸-5-일 또는 테트라졸-5-일이고; 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환된다.

다른 실시양태에서, R⁶은 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고, 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고, R⁴는 메틸이다.

다른 실시양태에서, R²는 수소이고, R⁴는 메틸이고, R¹은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, R⁶은 1개, 2개 또는 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.

다른 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물은 하기로부터 선택된다:

다른 실시양태에서, 화학식 IA의 화합물은 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(A 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

일반적인 투여

일 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 PI3K 및 mTOR의 억제제 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정한 다른 특정 실시양태에서, 경구 경로에 의해 투여한다. 유사한 유용성을 제공하는 임의의 인정된 투여 방식 또는 물질을 통해, 순수한 형태로 또는 본원에 기재된 적절한 약제학적 조성물로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여를 수행할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물을 동일한 또는 분리 비히클로 투여할 수 있다. 예를 들면, 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 산제, 용액, 현탁액 또는 에어로졸 등과 같은 고체, 반고체, 동결건조 분말 또는 액체 제형의 형태로, 구체적으로 정확한 용량의 단순 투여에 적합한 단위 제형으로, 예를 들면 경구로, 비강으로, 비경구로(정맥내, 근육내, 또는 피하), 국소로, 경피로, 질내로, 방광내, 낭내로, 또는 직장으로 투여할 수 있다.

상기 조성물은 종래 약제학적 담체 또는 부형제 및 활성제로서의 화학식 I의 화합물을 임의로 다른 물질과 함께 포함할 수 있고, 담체 및 부형제 등을 또한 포함할 수 있다.

부형제는 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미료, 향료, 향수, 유화제 및 분산제를 포함한다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예를 들면 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직하다. 흡수를 지연시키는 물질, 예를 들면 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 주사용 약제학적 형태의 연장 흡수가 일어날 수 있다.

원하는 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 항산화제 등, 예를 들면 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트, 부틸화 하이드록시톨루엔 등을 포함할 수 있다.

제제의 선택은 약물 투여 방식(예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐 형태의 경구 투여용 제제) 및 약물 물질의 생체이용률과 같은 다양한 인자에 따라 달라진다. 최근에, 특히 표면적 증가, 즉 입자 크기 감소에 의해 생체이용률을 증가시킬 수 있다는 원칙에 기초하여 빈약한 생체이용률을 나타내는 약물에 대한 약제학적 제제가 개발되었다. 예를 들면, 미국 특허 제4,107,288호는 활성 재료가 거대분자의 가교결합된 매트릭스에 지지되는 크기 범위가 10 내지 1,000㎚인 입자를 갖는 약제학적 제제를 기술하고 있다. 미국 특허 제5,145,684호는 약물 물질이 표면 개질제의 존재 하에 나노입자(400㎚의 평균 입자 크기)로 분말화된 후 액체 매질 중에 분산되어 현저히 높은 생체이용률을 나타내는 약제학적 제제를 제공하는 약제학적 제제의 제법을 기술하고 있다.

비경구 주사에 적합한 조성물은 생리학적으로 허용되는 무균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 및 무균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜, 글라이세롤 등), 적합한 이의 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브 오일), 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성을 유지시킬 수 있다.

하나의 특정한 투여 경로는 치료하고자 하는 질환 상태의 중증도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 용량 요법을 이용하는 경구 경로이다.

경구 투여를 위한 고체 제형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물을 적어도 하나의 불활성 통상의 부형제(또는 담체), 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, (b) 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아 검과 같은 결합제, (c) 글라이세롤과 같은 보습제, (d) 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 나트륨, 규산염 복합체 및 탄산나트륨과 같은 붕괴제, (e) 파라핀과 같은 용액 응결 지완제, (f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, (g) 세틸 알코올 및 글라이세롤 모노스테아레이트, 스테아르산마그네슘 등과 같은 습윤제, (h) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제 및 (i) 탤크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글라이콜, 라우릴 황산 나트륨 또는 이의 혼합물과 같은 활택제와 혼합한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

상기 기재된 고체 제형은 코팅 및 껍질, 예컨대 장용 코팅 및 당해 분야에 널리 공지된 것으로 제조할 수 있다. 이들은 불투명화제 및 또한 지연 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩된 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한 적절한 경우 하나 이상의 상기 언급된 부형제를 갖는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용되는 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 임의의 약제학적 부형제를 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글라이세롤, 에탄올 등과 같은 담체; 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글라이콜, 1,3-부틸렌글라이콜, 다이메틸포름아마이드와 같은 가용화제 및 유화제; 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아 오일, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유, 글라이세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌글라이콜 및 소르비탄의 지방산 에스터; 또는 이들 물질의 혼합물 등 중에 용해하거나 분산시켜 용액 또는 현탁액을 형성하여 이러한 제형을 제조한다.

현탁액은, 활성 화합물 이외에, 에톡실레이티드 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸스, 또는 이들 물질의 혼합물 등과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.

직장 투여를 위한 조성물은 예를 들면 본 발명의 화합물을 보통 온도에서 고체이지만 신체 온도에서 액체이고, 따라서, 적합한 체강에서 용융하여 내부 활성 성분을 방출하는 예를 들면 적합한 비자극 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌글라이콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조될 수 있는 좌제이다.

본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 제형은 연고, 산제, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분을 필요할 수 있는 생리학적으로 허용되는 담체 및 임의의 보존제, 완충제 또는 압축가스와 무균 상태 하에 혼합한다. 안과용 제제, 안연고, 산제 및 용액이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.

압축 가스는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 불활성 가스는 질소, 이산화탄소 등이다.

일반적으로, 의도되는 투여 방식에 따라, 약학적으로 허용되는 조성물은 약 1중량% 내지 약 99중량%의 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 99중량% 내지 1중량%의 적합한 약제학적 부형제를 포함한다. 일 예에서, 상기 조성물은 약 5중량% 내지 약 75중량%의 본 발명의 화합물(들), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 나머지는 적합한 약제학적 부형제이다.

이러한 제형을 제조하기 위한 실제 방법이 공지되어 있거나, 당해 분야의 당업자에게 명확하고; 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조한다. 투여하고자 하는 조성물은, 임의의 경우에, 본 발명의 교시에 따라 질환 상태의 치료를 위해 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본원에 개시된 약제학적 조성물에서, 이용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여의 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 병용, 특정한 질환 상태의 중증도, 및 치료를 받는 숙주를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있는 유효량으로 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여한다. 1일 약 0.1 내지 약 1,000㎎의 범위의 용량 수준으로 환자에게 화학식 I의 화합물을 투여할 수 있다. 체중이 약 70킬로그램인 정상 인간 성인의 경우, 1일 체중 1킬로그램당 약 0.01 내지 약 100㎎의 범위의 용량이 일례이다. 그러나, 사용되는 특정 용량이 변할 수 있다. 예를 들면, 이 용량은 환자의 요건, 치료하고자 하는 병증의 중증도, 및 사용되는 화합물의 약리학적 활성과 같은 다양한 인자에 따라 달라진다. 특정 환자에 대한 최적 용량의 결정은 당해 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다.

고정 용량으로 제제화되는 경우, 이러한 병용 제품은 상기 기재된 용량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 인정된 용량 범위 내의 다른 약학적으로 활성제(들)를 이용한다. 화학식 I의 화합물은 병용 제제가 부적절할 때 대안적으로 공지된 약학적으로 허용되는 물질(들)과 순차적으로 사용될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 유효량은 종양 크기 감소, 전이 감소, 완전 관해, 부분 관해, 안정 병변, 전체 반응 속도 증가 또는 병리학적 완전 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료학적 효과를 생성한다. 몇몇 실시양태에서, 유효량은, 다른 치료와 비교할 때, 개선된 임상 이익률(CBR = CR(완전 관해) + PR(부분 관해) + SD(안정 병변) ≥ 6개월)을 생성한다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 약 20% 이상이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 이상이다. 몇몇 실시양태에서, 치료학적 효과는 전체 반응 속도 증가이다. 몇몇 실시양태에서, 전체 반응 속도 증가는 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 이상이다.

몇몇 실시양태에서, A 화합물 없이 투여되는 다른 치료와 비교할 때, a) A 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 치료에 의해 필적하는 임상 이익률(CBR = CR(완전 관해) + PR(부분 관해) + SD(안정 병변) ≥ 6 투약 사이클)이 얻어진다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 20%이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 30%이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 40%이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 50%이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 60%이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 70%이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 80%이다.

몇몇 실시양태에서, A 화합물 없이 투여되는 다른 치료와 비교할 때, a) A 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의한 치료에 의해 필적하는 임상 이익률(CBR = CR(완전 관해) + PR(부분 관해) + SD(안정 병변) ≥ 6개월)이 얻어진다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 20%이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 30%이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 40%이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 50%이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 60%이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 70%이다. 몇몇 실시양태에서, 임상 이익률의 개선은 적어도 약 80%이다.

다른 양태에서, 환자의 혈액 또는 조직 샘플에서 적어도 하나의 바이오마커의 치료전 및 치료후 수준을 결정하고 비교하는 단계를 포함하는 외투 세포 림프종, 여포성 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 A 화합물의 치료학적 효과를 평가하는 방법이 본원에 제공된다. 대조군과 비교하여 환자의 혈액 또는 조직에서 바이오마커의 수준의 차이는 A 화합물의 임상 이익의 표시를 제공할 수 있다. 예를 들면, 환자에서 바이오마커의 수준의 증가 또는 감소는 임상 이익을 나타낼 수 있다. 상기 방법은 예를 들면 병증이 개선되거나 악화되는지를 결정하기 위해 연속적으로 모니터링하고자 하는 A 화합물에 의한 치료 진행을 허용하는 정량적 결과를 제공할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 바이오마커는 혈장에서 발견되는 순환 단백질 마커, 예컨대 VEGF-A, PIGF, 글루코스, 인슐린, 순환 및 조직 마이크로-RNA; 순환 혈장 DNA; PI3K 촉매 아단위를 코딩하는 유전자의 돌연변이; 및 표적 특이적 DNA 마커(말초 혈액 단핵 세포), 순환 암 세포, 혈장 DNA 및 암 샘플일 수 있다. 다른 실시양태에서, 바이오마커는 암 DNA 마커, 예컨대 PI3K 촉매 및/또는 조절 아단위를 코딩하는 유전자의 돌연변이; 또는 침묵 또는 활성화 보체 사건(예를 들면, PTEN, KRAS, BRAF, LKB-1)일 수 있다. 다른 실시양태에서, 마커는 예컨대 A 화합물의 안전성, 내약성, 약동학, 약력학 및 잠재적 효율에 대한 유전자형과 관련된 SNP 분석에 의해 제공되거나 이와 관련된 비암 DNA 마커; 인산화 마커(암 조직 샘플, 말초 혈액 단핵 세포 및 순환 암 세포); 포스포 수용체(pEGFR 및 pMET); MAPK 경로(pMEK 및 pERK); PI3K 경로(pAKT[2개의 에피토프], pGSK3β, pPRAS40, p4EBP1, pFKHR, pNF-kB, pBAD, 및 p카스파제(pCaspase) 9)일 수 있다. 혈액 또는 조직 샘플 내 마커의 농도를 평가하는 방법은 숙련된 전문의가 용이하게 이용 가능하다.

일반적인 합성

하기 기재된 합성 절차에 의해 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 이 화합물을 제조하기 위해 사용되는 출발 물질 및 시약은 알드리치 케미칼 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키) 또는 바헴(Bachem)(미국 캘리포니아주 토란스)과 같은 상업적 공급업자로부터 구입 가능하거나, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4^th Edition), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]와 같은 참조문헌에 기재된 절차에 따라 당해 분야의 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조된다. 이 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있고, 이 반응식에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있는 몇몇 방법을 예시할 뿐이고, 이 개시내용을 참조하는 당해 분야의 당업자에게 제안된다. 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 종래 기술을 이용하여 원하는 경우 반응의 출발 물질 및 중간체를 분리하고 정제할 수 있다. 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 종래 수단을 이용하여 이러한 재료를 규명할 수 있다.

반대로 기재되지 않은 한, 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더 구체적으로 약 0℃ 내지 약 125℃의 온도 범위에 걸쳐, 더 구체적으로 대략 실온(또는 주변 온도)에서, 예를 들면, 약 20℃에서 대기압에서 본원에 기재된 반응이 일어난다. (수소화의 경우에서처럼) 달리 기재되지 않은 한, 질소 분위기 하에 모든 반응을 수행한다.

당해 분야의 당업자에게 공지된 기술에 의해 프로드럭을 제조할 수 있다. 이 기술은 소정의 화합물 내 적절한 작용기를 일반적으로 변형한다. 이 변형된 작용기는 일상적 조작에 의해 또는 생체내 원래 작용기를 재생성한다. 본 발명의 화합물의 아마이드 및 에스터를 종래 방법에 따라 제조할 수 있다. 프로드럭의 완전한 토의는 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987(이들 둘 다 모든 목적을 위해 본원에 참조문헌으로 포함됨)에 제공된다.

본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 이의 구조 내에 비대칭 탄소 원자 또는 4급 질소 원자를 가질 수 있다. 본원에 기재된 합성을 통해 제조될 수 있는 화학식 I의 화합물은 단일 입체이성질체, 라세미체, 및 거울상이성질체와 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화합물은 또한 기하학적 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 단일 입체이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물, 및 기하학적 이성질체는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 몇몇 본 발명의 화합물은 호변이체로서 존재할 수 있다. 예를 들면, 케톤 또는 알데하이드가 존재하는 경우, 분자는 엔올 형태로 존재할 수 있고; 아마이드가 존재하는 경우, 분자는 이미드산으로서 존재할 수 있고; 엔아민이 존재하는 경우, 분자는 이민으로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이체는 본 발명의 범위 내에 있다. 특히, 이미다졸-5-일 및 피라졸-5-일은 각각 또한 이의 각각의 호변이체 형태인 이미다졸-4-일 및 피라졸-3-일로 존재할 수 있다. 사용되는 구조 또는 전문용어와 무관하게, 각각의 호변이체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 N-옥사이드 유도체 및 보호 유도체를 포함한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물이 산화 가능한 질소 원자를 포함하는 경우, 질소 원자는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 N-옥사이드로 전환될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 질소 원자(들)를 포함하는 하이드록시, 카복시, 티올 또는 임의의 기와 같은 기를 포함할 때, 이 기를 적합한 "보호 기" 또는 "보호성 기"로 보호할 수 있다. 적합한 보호성 기의 포괄적 목록을 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1991(이의 개시내용은 그 전문이 참조문헌으로 본원에 포함됨)]에서 확인할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 보호 유도체를 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

입체이성질체의 라세미 혼합물 또는 비라세미 혼합물로부터 단일 입체이성질체를 제조 및/또는 분리 및 단리하는 방법이 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체를 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 종래 기술을 이용하여 분해할 수 있다. 당해 분야의 당업자에게 공지된 방법, 예를 들면 결정화 등에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 염 또는 착체의 형성; 결정화, 거울상이성질체 특이적 시약에 의한 1개의 거울상이성질체의 선택적 반응, 예를 들면 효소 산화 또는 환원, 이어서 변형 및 비변형 거울상이성질체의 분리 등에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질체 유도체의 형성; 또는 예를 들면 결합 키랄 리간드를 갖는 실리카와 같은 키랄 지지체 상의 키랄 환경에서 또는 키랄 용매의 존재 하에 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 거울상이성질체(R- 및 S-이성질체)를 분해할 수 있다. 원하는 거울상이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 다른 화학적 집합체로 전환될 때, 원하는 거울상이성질체 형태를 방출하기 위해 추가의 단계가 필요할 수 있는 것으로 이해된다. 대안적으로, 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭 변환에 의해 1개의 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환하여 특정한 거울상이성질체를 합성할 수 있다. 특정한 거울상이성질체가 농후한 거울상이성질체의 혼합물의 경우, 재결정화에 의해 주성분 거울상이성질체가 추가로 농후할 수 있다(수율 감소 동반).

또한, 본 발명의 화합물은 비용매화물 형태 및 약학적으로 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화물 형태는 본 발명의 목적상 비용매화물 형태와 동등한 것으로 생각된다.

본 발명의 화합물의 제조를 위한 화학은 당해 분야의 당업자에게 공지되어 있다. 사실, 본 발명의 화합물을 제조하는 하나 초과의 공정이 존재할 수 있다. 특정 예를 위해, 문헌[M. Barvian et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 4606-4616; S. N. VanderWei et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387; P. L. Toogood et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 2388-2406; J. Kasparec et al., Tetrahedron Letters 2003, 44, 4567-4570]; 및 이에 인용된 문헌을 참조한다. 또한 미국 공개공보 US2004/0009993 A1(엠. 안지올리니(M. Angiolini) 등)(이는 본원에 참조문헌으로 포함됨) 및 이에 인용된 문헌을 참조한다. 하기 실시예는 본 발명을 예시하지만, 제한하지는 않는다. 본원에 인용된 모든 참조문헌은 그 전문이 참조문헌으로 포함된다.

본 발명의 화합물(여기서, R¹은 임의로 치환된 알킬이고, R²는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이며, R⁴는 메틸 또는 에틸이고, R⁶은 페닐 또는 헤테로아릴이며, 이들 각각은 (본 발명의 요약에 정의된 바대로) 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고, R²는 수소임)을 반응식 1에 따라 제조할 수 있다.

반응식 1

물과 같은 용매 중의 상업적으로 구입 가능한 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트의 용액에 실온에서 염기, 예컨대 탄산나트륨 및 화학식 10의 중간체를 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 또는 이보다 짧게 교반한다. 중화 후, 11을 여과를 통해 수집하고 진공 하에 건조시킨다. 이후, 11을 POCl₃으로 처리하고 반응물을 대략 2시간 동안 환류로 가열하고, 이후 진공 하에 응축 건조시킨다. 1을 추가의 정제 없이 다음 반응에서 바로 사용할 수 있다.

화학식 1의 중간체를 가열하면서 물과 같은 용매 중에 1차 아민 R¹NH₂와 반응시켜 화학식 2의 중간체를 제조한다. 이후, 2를 대략 0℃에서 메탄올과 같은 용매 중에 요오드 모노클로라이드로 처리하고 대략 밤새 또는 이보다 짧게 반응에 필요한 대로 반응 완료하여 3을 형성한다. 완료 후, 잔류물을 아세톤으로 분쇄한다. 이후, 중간체 3을 DMA와 같은 용매 중에 Pd(OAc)₂ 및 (+)BINAP와 같은 촉매의 존재 하에 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 에틸 아크릴레이트와 반응시킨다. 반응을 대략 100℃로 가열하고 대략 밤새 또는 이보다 짧게 반응에 필요한 대로 반응 완료하여 4를 형성한다. 이후, 4를 칼럼 크로마토그래피로 임의로 정제한다.

4를 실온에서 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 DBU와 반응시켜 5를 제조한다. 이후, 반응 혼합물을 환류로 가열하고 대략 15시간 동안 반응시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 아세톤으로 분쇄하고 여과에 의해 수집하여 5를 생성시킨다.

5를 실온에서 DCM과 같은 용매 중에 Br₂와 같은 브롬화제와 반응시켜 6을 제조한다. 이후, 반응 혼합물을 대략 밤새 교반한다. 생성된 생성물을 여과시키고, 이후 DCM과 같은 용매 중에 현탁시키고, 트라이에틸아민과 같은 염기로 처리한다. 이후, 혼합물을 물로 세척하고, Na₂SO₄와 같은 건조제 위로 건조하여 6을 생성시킨다.

이후, 실온에서 트라이에틸아민과 같은 염기 및 Pd(dpppf)와 같은 촉매의 존재 하에 DME-H₂O 혼합물과 같은 용매(들) 중에 6 및 화학식 R⁶B(OH)₂의 붕소산(또는 에스터)을 사용하여 스즈키 커플링을 수행한다. 반응 혼합물을 대략 4시간 동안 환류로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배한다. 분리 후, 유기 층을 Na₂SO₄와 같은 건조제 위로 건조하여 7을 생성시킨다.

이후, 7의 메틸티오 기를 실온에서 대략 4시간 교반하면서 DCM과 같은 용매 중에 m-CPBA로 산화시킨다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 생성물을 다이옥산과 같은 용매 중에 화학식 R²NH₂의 아민으로 처리하고, 실온에서 대략 밤새 교반하여 화학식 I의 화합물을 생성시킨다.

대안적으로, 화학식 I의 화합물(여기서, R¹은 임의로 치환된 알킬이고, R⁴는 메틸 또는 에틸이며, R⁶은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 (본 발명의 요약에 정의된 바대로) 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고, R²는 수소임)을 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.

반응식 2

화학식 8의 중간체를 순수(neat) POCl₃과 반응시키고 가열하여 화학식 9의 중간체를 제조한다. 이후, 9를 물 또는 THF 및 트라이에틸아민과 같은 용매 중에 0℃에서 1차 아민 R¹NH₂와 반응시켜 10을 형성한다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 중간체 10을 THF와 같은 용매 중에 0℃에서 수소화 알루미늄 리튬과 반응시킨다. 급랭 및 수성 후처리 후, 용매를 제거하여 추가의 정제 없이 결정질 11을 얻는다. 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 용매 중에 실온에서 11을 이산화망간(II)으로 처리하여 여과 및 용매 제거시 알데하이드 12를 얻는다. 알데하이드 12와의 위티그 반응(Wittig reaction)이 환류 THF 중의 (카베톡시메틸렌)트라이페닐포스포란에 의해 사용되어 일반 중간체 4를 얻을 수 있다. 이후, 반응식 1에 기재된 절차를 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 4를 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물(여기서, R¹은 임의로 치환된 알킬이고, R⁴는 메틸 또는 에틸이며, R⁶은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 이들 각각은 (본 발명의 요약에 정의된 바대로) 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고, R²는 수소임)을 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.

반응식 3

화학식 13의 중간체를 가열하면서 물과 같은 용매 중에 1차 아민 R¹NH₂와 반응시켜 화학식 14의 중간체를 제조한다. 이후, 14를 대략 0℃에서 메탄올과 같은 용매 중에 요오드 모노클로라이드로 처리하고 대략 밤새 또는 이보다 짧게 반응에 필요한 대로 반응 완료하여 15를 형성한다. 완료 후, 잔류물을 아세톤으로 분쇄한다. 이후, 중간체 15를 Pd(OAc)₂ 및 (+)BINAP와 같은 촉매의 존재 하에 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 DMA와 같은 용매 중에 에틸 아크릴레이트와 반응시킨다. 반응물을 대략 100℃로 가열하고 대략 밤새 또는 이보다 짧게 반응에 필요한 대로 반응 완료하여 16을 형성한다. 이후, 16을 칼럼 크로마토그래피로 임의로 정제한다. 이후, (4로부터 5의 제조 시점에 출발하여) 반응식 1에 기재된 것과 동일한 반응 조건을 이용하여 16으로부터 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물(여기서, R¹은 임의로 치환된 알킬이고, R⁴는 메틸 또는 에틸이며, R⁶은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 이들 각각은 (본 발명의 요약에 정의된 바대로) 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고, R²는 수소임)을 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.

반응식 4

화학식 19의 중간체를 순수 POCl₃과 반응시키고 가열하여 화학식 20의 중간체를 제조한다. 이후, 20을 물 또는 THF 및 트라이에틸아민과 같은 용매 중에 0℃에서 1차 아민 R¹NH₂로 처리하여 21을 형성한다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 중간체 21을 THF와 같은 용매 중에 0℃에서 수소화 알루미늄 리튬과 반응시킨다. 급랭 및 수성 후처리 후, 용매를 제거하여 추가의 정제 없이 결정질 22를 얻는다. 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 용매 중에 22를 이산화망간(II)으로 실온에서 처리하여 여과 및 용매 제거시 알데하이드 23을 얻는다. 양성자성 용매 중의 탄산칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에 23 및 아릴아세토니트릴에 의해 크노베네갈(Knovenegal)형 응축하여 고리화 이민 24를 얻는다. 가수분해 전에 아세트산 무수화물에 의한 이민의 아세틸화가 필요하고, 가수분해는 수성 산의 존재 하에 일어나고 가열하여 25를 얻는다. 이후, 25를 m-CPBA에 의해 실온에서 상응하는 설폰으로 산화시키고 암모늄으로 대체하여 I를 얻는다.

특정 화합물의 합성이 WO 2007 0444813(그 전문이 참조문헌으로 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.

실시예

PI3K 활성 및 화합물에 의한 이의 억제를 측정하기 위한 적합한 실험실내 검정이 당해 분야에 공지되어 있다. 생물학적 실시예 1 및 실시예 2에 기재된 하나 이상의 검정을 이용하여 화학식 I의 화합물을 시험하였다. 암 치료에서의 실험실내 효율의 측정을 위한 검정이 당해 분야에 공지되어 있다(또한 하기 생물학적 실시예, 실시예 3, 실시예 4 및 실시예 5 참조).

실시예 1

진행성 악성종양을 앓고 있는 환자에게 경구로 투여된 A 화합물의 안전성, 약동학(PK) 및 약력학을 평가하기 위한 1상 용량 증가 연구

고형 종양 또는 림프종을 앓고 있는 피험체에서 A 화합물의 안전성, PK 및 약력학을 평가하기 위해 2의 용량 스케줄을 이용하여 A 화합물에 대해 I상, 비무작위, 개방 표지, 용량 증가 연구를 수행하였다.

각각의 용량 스케줄에서 9개 이하의 상이한 용량 수준에 대해 3명 내지 6명의 피험체의 코호트로 종래 '3+3' 용량 증가 설계로 환자를 치료하였다.

환자는 28일 사이클 동안 1일 2회(bid) 또는 매일(qd) 5, 10 또는 50㎎의 A 화합물을 투여받았다. 약동학적 및 약력학적 분석을 수행하고, 종양 반응을 8주마다 평가하였다.

결과

고형 종양을 갖는 83명의 환자 및 림프종을 앓고 있는 13명의 환자를 비롯하여 96명의 환자에게 A 화합물을 투약하였다. 52명의 환자에게 bid 요법(30 내지 240㎎/일)으로 투약하고, 31명의 환자에게 qd 요법(70 내지 100㎎/일, 림프종을 앓고 있는 13명의 환자는 50㎎ bid 요법)으로 투약하였다. bid 스케줄에서, 25명의 피험체를 50㎎ bid의 확립된 최대 허용 용량(maximum tolerated dose: MTD)으로 치료하였다. 최대 투여 용량(maximum administered dose: MAD)은 120㎎ bid였다. qd 스케줄에서, MAD는 100㎎이고, 확립된 MTD는 90㎎였다. 가장 흔한 관련 부작용(10% 초과의 환자)은 구역, 설사, 식욕부진, 간 효소 상승, 피부 및 피하 장애 및 구토였다. 4명의 환자(3명의 환자에게는 초기 120㎎ bid로 투약하고, 1명의 환자에게는 초기 50㎎ bid로 투약하였다)에서 AST/ALT가 3 등급 이상 상승하였다. bid 및 qd 스케줄에서 A 화합물 노출은 용량이 증가하면서 증가하였다. 평균 t_max는 투약 후 1 내지 3시간이었다. 평균 t_1/2,z는 정상 상태에서 3 내지 9시간이었다. PI3K 및 ERK 경로 신호전달의 강한 약력학적 조절은 A 화합물의 반복 용량 투여 후 종양 및 대리 조직에서 명확했다. 예를 들면, 50㎎ bid로 A 화합물을 투여받은 5명의 환자로부터의 다양한 고형 종양의 한쌍의 생검에서 투약 후 pAKT-T308(57 내지 71%), p4EBP1(62 내지 80%) 및 pERK(53 내지 80%) 감소가 관찰되었다. 11명의 환자가 16주 이상 동안 연구에 참여하고 7명의 환자가 24주 이상 동안 연구에 참여하였다. 외투 세포 림프종(MCL)을 앓고 있는 1명의 환자가 부분 반응을 나타내고, 12 사이클 동안 치료하였다(도 1). III 병기 MCL(RP LN, 골수 음성)을 앓고 있는 75세 여성 환자는 2009년 4월에 진단받았고 초기에 2009년 5월 내지 8월 사이에 R-CHOP의 6 사이클에 반응하였다. R-CHOP 후 리툭시맙의 유지 치료가 진행되었다.

결론

단일 물질 A 화합물에 대한 MTD는 50㎎ bid 및 90㎎ qd로서 확인되었다. 장기간 질환 안정화된 고형 종양 환자 및 림프종 피험체(MCL에서 1 부분 반응)에서 활성이 관찰되었다. A 화합물은 일반적으로 매우 내약성인 용량에서 고형 종양 및 대리 조직에서 강력한 약력학적 활성을 나타냈다.

실시예 2

림프종을 앓고 있는 환자에서 경구로 투여되는 PI3K/mTOR 억제제인 A 화합물의 안전성, 약동학 및 약력학의 1상 용량 증가 코호트 연구

하기 1상 연구는 재발성 또는 난치성 림프종을 앓고 있는 피험체의 확장 코호트에서 연속 일일 용량 요법으로 투여된 A 화합물의 안전성 및 약동학을 평가하도록 설계되었다.

실시예 5A의 결과로 표시된 바대로, A 화합물은 1일 2회 50㎎ 또는 1일 1회 90㎎의 최대 허용 용량으로 일반적으로 매우 내약성이었다. A 화합물의 혈장 노출 수준은 용량이 증가하면서 증가하는 것으로 발견되었다. 최대 허용 용량에서, 매일 및 1일 2회 용량 요법이 정상 상태에서 유사한 평균 혈장 노출을 생성하는 것으로 나타났다.

환자 및 방법

연구 설계

이는 림프종을 앓고 있는 피험체에서 단일 물질로서 경구로 제공된 A 화합물의 1상, 개방 표지, 비무작위 실험이다. 최대 허용 용량 증가 코호트 설계 등록은 적어도 15명의 피험체였다.

목적

1차 목적은 재발성 또는 난치성 림프종을 앓고 있는 피험체에 대한 연속 일일 용량 요법으로서 1일 2회 경구로 투여된 A 화합물의 안전성 및 내약성을 결정하는 것이다.

2차 목적은 (a) A 화합물의 연속 일일 용량의 혈장 약동학; 및 (b) 종양 조직에 미치는 A 화합물의 약력학적 효과를 결정하는 것이다.

탐색적 목적은 (a) 림프종을 앓고 있는 피험체에서 A 화합물의 약력학적 효과; (b) A 화합물에 대한 예비 효율 데이터(반응 속도); 및 (c) 1일 2회 반복 투여 후 A 화합물의 장기간 안전성 및 내약성을 결정하는 것이다.

중요한 적격성 기준

중요한 적격성은 하기를 포함한다:

ㆍ 재발성 또는 난치성 림프종의 조직학적으로 확인된 진단

ㆍ 측정 가능한 질환

ㆍ 하기 정의된 적절한 골수 기능:

ㆍ ANC ≥ 1000/mm3(ANC ≥ 500/mm3인 만성 림프구성 백혈병)

ㆍ 혈소판 ≥ 30,000/mm3

ㆍ 헤모글로빈 ≥ 8g/㎗

ㆍ 보관(archival) 또는 새로운 종양 조직의 이용 가능성

ㆍ 선택적 PI3K 억제제에 의한 선행 치료 없음

ㆍ 사전 동의.

결과

16명의 환자가 림프종 코호트에 등록하였다. 예비 데이터가 2011년 9월 1일의 컷오프 일자로 제시되어 있다. 환자의 기준치 특징이 표 2.1에 제시되어 있다.

16명의 시험 피험체 사이에 경험한 가장 흔한 부작용이 표 2.2에 요약되어 있다.

16명의 피험체에 대한 연구 치료 상세내용이 표 2.3에 요약되어 있다.

표 2.4는 효율이 평가된 13명의 피험체에서의 최고의 반응을 요약한 것이다.

도 2는 경구 A 화합물 50㎎ 1일 2회(BID)의 매일 치료 후 1 사이클 동안 1일 및 27일(C1D1, D1D27) 및 2 사이클 동안 22일(C2D22)에서 A 화합물의 평균 SD 혈장 농도를 도시한 것이다. 도 2는 연구에 등록한 림프종 환자에서의 약물 노출이 50㎎ BID 일일 용량(평균 농도가 파선으로 도시됨) 후 고형 종양을 갖는 환자에서 이미 관찰된 것과 유사하다는 것을 나타낸다. 27일에 축적(AUCtau)은 대략 3배이고, C1D27(n=4)에 대한 C2D22의 AUCtau 비는 0.91(64.4%)였다.

표 2.5의 데이터는 외투 세포 림프종 종양에서 PI3K 및 MAPK 경로를 억제하는 A 화합물의 능력을 입증한다. 이 결과는 PI3K 및 MAPK 경로의 강한 억제, 및 거의 완전한 Ki67 증식 억제를 나타낸다. 이러한 발견은 또한 도 3에 반영되어 있고, 이 도면은 A 화합물로 치료된 림프종 종양 세포의 PTEN IHC 및 Ki67 IF 염색을 도시한 것이다. 표준화된 절차를 이용하여 항-PTEN 항체(NCL-PTEN, 클론 28H6, 1/300 희석, Novocastra Laboratories Ltd)를 갖는 포르말린 고정, 파라핀 포매 조직 절편 FFPE(5 마이크론)에서 면역조직화학에 의해 PTEN 발현을 평가하였다. 극저온냉동 종양 생검 샘플을 5 마이크론으로 연속하여 절편으로 만들고 FFPE 절편에서 전환하였다.

요약

A 화합물은 림프종을 앓고 있는 피험체에서 매우 내약성인 이중 PI3K/mTor 억제제이다. 림프종을 앓고 있는 환자에서 A 화합물의 약동학적 프로필은 고형 종양을 갖는 환자에서 관찰된 것과 일치하였다. PI3K 및 ERK 경로 신호전달의 강한 약력학적 조절은 PTEN 결핍 외투 세포 림프종 환자에서 명확했다. MAPK 경로 억제는 비간접적인 영향으로 인한 것으로 보인다. Ki67 염색으로 보이는 것처럼 거의 완전한 증식 억제가 관찰되었다.

실시예 3

A 화합물에 의한 림프증식성 악성종양의 치료

이는 2단계 2상, 비무작위, 개방 표지, 다기관 연구이다. 환자는 3개 그룹 중 1개 그룹에 등록하였다: 1 그룹은 재발성 또는 난치성(R/R) MCL을 앓고 있는 환자가 등록하였고, 2 그룹은 R/R 1 등급, 2 등급 또는 3a 등급 FL을 앓고 있는 환자가 등록하였고, 3 그룹은 R/R CLL/SLL을 앓고 있는 환자가 등록하였고, 4 그룹은 R/R DLBCL을 앓고 있는 환자가 등록하였다(이 마지막 그룹은 1 병기 설계를 사용할 것임). 객관적 반응 속도는 FDA 및 약물 사용 자문 위원회(Medicinal Products for Human Use: CHMP) 가이드라인에 따라 2상 연구에 대한 표준 1차 효율 종점이다. 반응 속도와 같은 대리 종점이 표적 치료를 평가하는 데 있어서 최고의 수단일 수 없고, 약물이 종양 수축을 생성할 수 있다는 근거가 항종양 활성의 적절한 근거로 고려되고, 새로운 약물이 추가의 평가를 받을 만하다는 것을 나타낸다.

연구 목적

이 연구의 1차 목적은 MCL, FL, CLL/SLL 또는 DLBCL의 재발성 또는 난치성 림프종 또는 백혈병의 하위유형 중 하나를 갖는 환자에서 A 화합물의 효율을 평가하는 것이다. 이 연구의 2차 목적은 (ⅰ) A 화합물로 치료된 MCL, FL, CLL/SLL 또는 DLBCL을 앓고 있는 환자에서 6개월(24주)에서 반응, 무진행 생존율(progression free survival: PFS)의 기간 및 PFS를 갖는 환자의 비율을 평가하고; (ⅱ) MCL, FL, CLL/SLL 또는 DLBCL을 앓고 있는 환자에서 A 화합물의 안전성 및 내약성을 평가하고; (ⅲ) MCL, FL, CLL/SLL 또는 DLBCL을 앓고 있는 환자에서 A 화합물의 혈장 약동학(PK)을 추가로 규명하는 것이다. 탐색적 목적은 (ⅰ) MCL, FL, CLL/SLL 또는 DLBCL을 앓고 있는 환자에서 A 화합물의 약력학적 효과를 평가하고; (ⅱ) 암 조직의 분자 프로파일링에 기초하여 반응의 예측 가능한 마커 및/또는 A 화합물에 대한 내성을 규명하는 것이다.

연구 설계

이는 적어도 2의 표준 치료 요법에 실패한 재발성 또는 난치성(R/R) MCL, FL, CLL/SLL 또는 DLBCL을 앓고 있는 환자에서 28일 투약 사이클 동안 50㎎ 1일 2회(bid) 경구 투여된 A 화합물의 다기관, 다국가, 비무작위, 개방 표지, 2 병기, 2상 임상 실험이다. 환자는 질환에 기초하여 3개 그룹 중 1개 그룹에 등록하였다:

1 그룹: R/R MCL

2 그룹: R/R 1, 2, 또는 3a 등급 FL

3 그룹: R/R CLL 또는 SLL

4 그룹: R/R DLBCL

연구된 1개 이상의 질환 그룹에서 추가의 연구를 보장하도록 약물이 강력히 효과적인지를 결정하기 위해 시몬(Simon)의 미니맥스(minimax) 2 병기 설계를 이용하였다; 4개의 그룹(DLBCL)은 1 병기 설계를 이용하였다. 국제 림프종 연구단체(International Working Group for Lymphoma: IWL) 및 만성 림프구성 백혈병에 대한 국제 연구단체(International Working Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: IWCLL) 기준에 따라 조사관이 객관적 반응을 평가하였다.

연구 집단

주요 포함 기준:

ㆍ재발하거나 적어도 2 그러나 4 이하의 선행 항종양 치료에 난치성인 조직학적으로 및 표현형으로 확인된 외투 세포 림프종(MCL).

ㆍ재발하거나 적어도 2 그러나 6 이하의 선행 항종양 치료에 난치성인 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 1, 2, 또는 3a 등급 여포성 림프종(FL).

ㆍ재발하거나 적어도 2 그러나 6 이하의 선행 항종양 치료에 난치성이고 IWCLL 기준에 따른 치료를 요하는 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 만성 림프구성 백혈병(CLL) 만성 림프구성 백혈병(CLL).

ㆍ재발하거나 적어도 2 그러나 6 이하의 선행 항종양 치료에 난치성인 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 소림프구성 림프종(SLL).

o 난치성 질환은 표준 요법에 반응하지 않거나 표준 요법을 완료한 후 6개월 내에 진행하는 것으로 정의된다.

ㆍ재발하거나 적어도 2 그러나 6 이하의 선행 항종양 치료에 난치성인 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL).

ㆍMCL, FL, SLL 또는 DLBCL을 앓고 있는 환자는 가장 긴 횡단 직경이 1.5 cm 이상 측정되고, 컴퓨터 단층촬영(CT)(또는 CT 스캔을 수행할 수 없는 경우 자기 공명 조영[MRI]) 또는 조영 증강 PET/CT에 의해 이전에 조사되지 않거나 조사 후 크기가 증가한 적어도 2의 직각 치수로 명확히 측정 가능한 적어도 1의 표적 병소를 가져야 한다. 기준치 18-플루오로-데옥시글루코스 포지트론 방출 단층촬영(FDG-PET)이 추천되지만, 필요하지는 않다.

ㆍ가장 최근의 보관 또는 새로운 종양 조직의 적어도 150 마이크론의 조직 또는 조직 블록이 MCL, FL 및 DLBCL에 필요하다.

ㆍ최소로, 말초 혈액 연층(buffy) 코트 샘플이 CLL/SLL에 필요하다.

주요 배제 기준

ㆍ연구 등록 4주 내 세포독성 화학치료, 생물학적 제제, 조사 치료, 또는 연구 등록 6주 내 나이트로소우레아 또는 미토마이신 C에 의한 치료.

ㆍ연구 등록 2주 내 또는 연구 등록의 약물 또는 이의 활성 대사물(어느 것이든 더 긴 것)의 5 반감기 내 소분자 키나제 억제제에 의한 치료.

ㆍPI3K, mTOR, 또는 Akt 억제제에 의한 선행 치료. 템시롤리무스에 의한 MCL의 선행 치료는 이 적응증에 승인받은 나라로부터 등록한 환자에 허용된다.

ㆍ등록 2주 내 방사선 치료.

ㆍ등록 16주 내 자가 줄기 세포 이식.

ㆍ이전의 동종 이식.

ㆍ중추 신경계 또는 연수막 관여.

ㆍ양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 C형 간염 항체(항-HCV) 혈청학.

용량 요법

모든 환자는 연구 참조 매뉴얼에 기재된 용량 사이에 12(±1)시간의 바람직한 간격으로 A 화합물을 1일 2회(아침 및 저녁) 받았다.

A 화합물은 인과성과 무관하게 하나 이상의 2 등급 이상의 AE를 경험한 환자에서 1 또는 2의 용량 수준으로 감소할 수 있다. 모든 A 화합물과 관련된 2 등급 이상 아미노기전이효소 상승, 견딜 수 없는 2 등급 이상의 피부 홍반 및 3 등급 이상의 부작용(AE)이 용량 감소를 요한다. 2 초과의 용량 수준 감소를 요하는 환자는 연구로부터 배제되었다. 치료의 1 투약 사이클에서 발생하는 임의의 등급의 종양 분해 증후군에 용량 감소가 필요하지 않다.

용량을 감소시키는 독성이 3 등급 이하이고 감소된 용량 수준에서 치료의 1 투약 사이클 후 다시 나타나지 않는 경우 1의 수준의 용량 재증가가 허용된다.

임의의 IMP 관련 독성이 1 이하의 등급 또는 기준치로 해소할 때까지 A 화합물에 의한 투약이 재개되어서는 안 된다.

1차 종점 및 2차 종점

1차 종점은 악성 림프종에 대한 국제 연구단체 반응 기준(International Working Group Response Criteria: IWRC) 및 만성 림프구성 백혈병에 대한 변경된 국제 워크샵(International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia: IWCLL) 가이드라인이 정의한 완전 반응/관해(CR) 또는 부분 반응/관해(PR)를 경험한 환자의 일부로서 정의된 객관적 반응 속도(objective response rate: ORR)이다. CR에 대한 기준을 만족시키는 MCL, FL, SLL 또는 DLBCL을 갖는 모든 환자는 CR 평가 후 6주 이상 확증적 FDG-PET 스캔을 가져야 한다. 전치료 골수 관여(생검, 유세포 분석법 또는 IHC에 의해 결정됨)를 갖는 환자는 CR이 분자 분석을 비롯한 골수 생검에 의해 확인되지 않는 경우 PR로 고려된다.

주요 2차 종점은 (ⅰ) 평균 PFS, 반응 동안 6개월(24주)에 PFS를 갖는 환자의 비율; (ⅱ) 안전성(AE 및 실험실 매개변수); 및 (ⅲ) A 화합물의 혈장 농도를 포함하고, 1, 3 및 6 투약 사이클에서 측정된다.

평가 스케줄

투약 사이클은 A 화합물에 의한 28일 투약으로 정의된다. AE 데이터의 수집은 사전 동의시 시작하고, 연구 치료 중 및 연구 치료 종료 30일 후 기관 방문때마다 수행한다. 전화 안전성 평가를 기관 방문 사이의 특정 간격에서 수행한다. 안전성 평가(AE, 생명 징후, 심전도[ECG], 안과 실험, 실험실 시험 및 병용 약제)를 연구 흐름도에 따라 1일 1 투약 사이클로 A 화합물의 시작 전에 수행한다.

종양 평가를 2 투약 사이클 종료 시 및 2년의 기간 동안 매 3 투약 사이클에 또는 질환 진행 또는 연구로부터의 배제까지 수행한다. 2년이 넘게 연구를 계속한 환자는 최소 매 6 투약 사이클로 종양 평가를 가졌다.

A 화합물 혈장 농도 분석을 MCL, FL, CLL/SLL 또는 DLBCL을 앓고 있는 환자에 별도로 수행하였다. 스케줄된 시점에서 및 가능한 경우 IMP 관련 SAE가 존재할 때마다 혈액 샘플을 얻었다.

한정된 스케줄에서 다양한 확립된 탐색적 약력학적 바이오마커의 분석을 위해 혈액 또는 처리된 혈액, 모발 및 종양 조직 샘플을 얻었다. 가능한 경우, PD 샘플 수집을 스케줄된 PK 시점과 일치한다.

연구 종양 생검에서의 임의의 생검을 특정 시점에 동의한 환자로부터 수집할 수 있다. 최대 샘플링은 기준치를 비롯한 3의 생검 시점이다. 종양 조직을 A 화합물 작용 기전과 관련된 바이오마커에 대해 분석하였다. 임의의 생검을 수집할 때 일치된 혈액 및 모발 샘플링이 필요하다.

임의의 약리유전학(PGx) 사전 동의서에 서명한 환자로부터 A 화합물의 제1 용량 전에 혈액 샘플을 얻었다. PGx 혈액 샘플을 수집하여 A 화합물의 약동학적 또는 약력학적 변산도와 관련된 고유 인자로서 약물 대사 효소(DME) 및/또는 약물 운반체의 대립유전자 변이체를 조사하였다. CLL 환자의 경우, 유전자형 분석에 동의한 환자로부터 추가의 구강 면봉을 얻었다. 유전자 분석 및/또는 종양 게놈 서열 분석을 위해 PGx 혈액 및 구강 면봉을 또한 사용할 수 있다. PK/PD/PGx 샘플 수집, 제조, 저장 및 선적에 대한 자세한 설명이 별도의 실험실 매뉴얼에서 연구 기관에 제공되었다.

통계학적 고려

샘플 크기 결정

이 연구는 각각의 추정에 기초한 각각의 질환 그룹에 대해 0.05의 알파 및 90%의 파워를 갖는 시몬 미니맥스 2 병기 설계를 이용한다.

필요한 수의 평가 가능한 환자가 등록하고 2 효율 평가(2 투약 사이클 및 5 투약 사이클 완료 시)를 완료하였을 때 각각의 질환 그룹 내에서 1 병기의 분석을 수행한다.

4개의 그룹을 1 병기 설계(H0 0.1 및 Ha 0.30)로서 사용하고, 33명의 평가 가능한 환자가 등록하였다.

1차 종점의 분석

필요한 수의 평가 가능한 환자가 등록하였을 때 각각의 질환 그룹 내에서 객관적 반응 속도(ORR)의 1차 효율 분석을 수행한다. 구체적으로, 1차 효율 분석에 대한 데이터 컷오프는 모든 환자가 적어도 6개월 동안 따르거나 연구를 중단한 최초일로 정의된다. 이는 각각의 질환 그룹에 대해 정의된다.

효율 집단은 A 화합물의 적어도 2 투약 사이클을 투여받은 모든 등록된 환자로서 정의되고, 기준치 및 적어도 1 기준치 후 종양 평가를 제공한다. 초기 임상 진행, 독성 또는 사망으로 인한 기준치 후 평가에 실패한 환자가 또한 포함된다.

각각의 질환 그룹에 대한 반응 속도를 상응하는 95% CI로 효율 집단에서 객관적 반응(OR)을 갖는 환자의 백분율에 기초하여 계산한다.

2차 종점의 분석

평균 무진행 생존율(PFS) 및 6개월에 PFS를 갖는 피험체의 비율은 효율 집단에 기초하여 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 접근법을 이용하여 추정된다. AE 및 SAE의 발생률은 시스템 장기 종류 및 바람직한 용어에 의해 표로 기재되어 있다. 실험실 시험 결과가 요약되어 있다.

안전성 매개변수 실험실의 분석을 모든 치료 집단/안전성 집단에서 수행한다. 모든 치료 집단/안전성 집단은 투여된 치료의 양과 무관하게 IMP에 노출된 모든 등록된 환자로서 정의된다.

연구 기간

연구는 A 화합물 투여 이전의 28일 스크리닝 기간, 이후 28일 연구 치료 투약 사이클을 갖는 치료 중 기간 및 약 30일의 치료 후 안전성 추적 기간으로 이루어진다. 환자는 연구 배제 기준이 충족될 때까지 A 화합물을 계속해서 투여받고, 마지막 치료 후 방문까지 또는 A 화합물 관련 독성이 해소되거나 비가역적인 것으로 생각될 때까지(어느 것이든 더 긴 것) 연구에 남아있다.

원래 스케줄에 따라 치료 후 기간에 또는, 임상적으로 적용되는 경우, 연구 치료가 개정된 IWRC 또는 IWCLL 가이드라인에 따라 진행성 질환의 기록 전에 중단된 경우 그 전에 질환 평가하였다.

예상된 등록 기간은 대략 24개월이다.

A 화합물의 용량

모든 환자는 용량 사이에 12(±1)시간의 바람직한 간격으로 A 화합물을 1일 2회(아침 및 저녁) 받았다. 각각의 50㎎의 용량은 바람직하게는 단일 50㎎ 용량 농도 캡슐로 투여되어야 한다. A 화합물은 물이 든 유리(대략 8온스(240㎖)에 담겨지고, 투약 적어도 2시간 전 및 투약 1시간 후 음식이 허용되지 않고; 용량을 놓친 경우, 정상 투약 시간 후 4시간까지 취할 수 있다. 4시간 윈도우 외의 용량이 제공되거나 추가 시간에 구성되어서는 안 된다. 환자가 A 화합물을 받은 후 구토하는 경우 추가 용량을 투여해서는 안 된다. 환자는 다른 병용 약제(A 화합물이 투여될 때 동시에 물에 의한 위액 pH 변경 약제를 제외)를 취할 수 있다. 조사 중 의학 제품을 연구 기관에서 특정 프로토콜 한정 방문 시 투여하고; 다른 용량을 자가 투여한다. 조사 중 의학 제품을 연구 방문 시 환자에 배포하고 배포 기록을 유지하였다. 추적 방문 시, 남은 A 화합물을 계수하고, 치료 순응도를 기록한다.

용량 지연/변경

환자가 연구에 등록함과 동시에 부작용(AE)에 대해 모니터링되고, 임의의 새로운 AE 또는 AE 악화의 징후를 가능한 빨리 이의 주치의에게 통보할 것을 지시받았다. 일반적인 접근법으로서, 독성의 초기 징후 시 가능할 때 보조 관리로 치료하는 것이 제안된다.

독성 감소 후 재 증가

AE의 중증도에 따라, AE가 가라앉으면 환자의 용량 수준을 1 용량 수준으로 증가시킬 수 있다.

약력학적 분석

환자의 동의와 함께 조사원 및 후원자의 동의로 약력학적 분석을 위해 말초 혈액 연층 코트를 포함하는 암 조직, 모발 및 혈액을 수집하였다.

연구는 환자의 암에 이미 존재하는 표적 돌연변이(PI3K 촉매 및/또는 조절 아단위)의 반응에 대한 영향, 경로 관련 단백질(예를 들면, VEGF-A, 글루코스 및 인슐린)의 혈장 수준의 변동, 신호 전달 단백질 및 지질(예를 들면, pAKT, pERK, pGSK3β 및 PIP3)의 인산화에서 약물 유도 변화의 조사, 및 표적 변경제(예를 들면, PTEN, KRAS 및 LKB-1)의 유전자 변화의 보완의 효율에 대한 기여의 평가를 포함할 수 있다.

약력학적 분석을 위해 수집된 각각의 시편 유형에서 분석될 수 있는 대표적인 후보물질 바이오마커가 하기 제공되어 있다:

순환 단백질 마커(혈장)

ㆍVEGF-A, PIGF, 글루코스 및 인슐린.

ㆍ순환 및 조직 마이크로-RNA.

ㆍ순환 혈장 DNA.

ㆍPI3K 촉매 아단위를 코딩하는 유전자의 돌연변이.

ㆍ표적 특이적 DNA 마커(말초 혈액 단핵 세포), 순환 암 세포, 혈장 DNA 및 암 샘플).

암 DNA

ㆍPI3K 촉매 및/또는 조절 아단위를 코딩하는 유전자의 돌연변이.

ㆍ보완 사건(예를 들면, PTEN, KRAS, BRAF, LKB-1)의 침묵화 또는 활성화.

비암 DNA

ㆍ유전자형을 A 화합물의 안전성, 내약성, 약동학, 약력학 및 잠재적 효율과 연관시키는 SNP 분석.

ㆍ인산화 마커(암 조직 샘플, 말초 혈액 단핵 세포 및 순환 암 세포).

ㆍ포스포 수용체(pEGFR 및 pMET).

ㆍMAPK 경로(pMEK 및 pERK).

ㆍPI3K 경로(pAKT[2개의 에피토프], pGSK3β, pPRAS40, p4EBP1, pFKHR, pNF-kB, pBAD 및 p카스파제 9).

약력학적 변경의 평가 시, 기술 통계학(예컨대 한쌍의 t-시험)을 사용하여 농도-시간 데이터를 기술하고 기준치에 대한 상대 변화를 분석하였다. 적절한 경우, 데이터를 메타 분석의 일부로서 다른 연구로부터 얻은 데이터와 합할 수 있다. 약력학적 분석의 결과는 이용 가능한 약동학 및 안전성 데이터와 함께 평가될 수 있다.

반응 기준

외투 세포 림프종, 여포성 림프종, 소림프구성 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종(개정 IWG 기준, 2007)

완전 관해( CR)는 모든 하기한 것을 요한다:

ㆍ질환 및 질환 관련 증상의 모든 임상 근거의 완전 소실.

ㆍ통상적으로 FDG 친화성(FDG-avid) 림프종은 전치료 PET 스캔을 갖지 않는 환자에서 또는 FDG PET 스캔이 치료 전 양성일 때 존재하고: 치료 후 임의의 크기의 잔존 종괴는 이것이 PET 음성인 한 허용된다. 전치료 PET 스캔이 없는 환자 또는 전치료 PET 스캔이 음성인 경우 가변적인 FDG 친화성 림프종 또는 공지되지 않은 결합활성(avidity)을 갖는 FDG가 존재한다.

ㆍ모든 림프절 및 림프절 종괴를 CT에서 정상 크기(치료 전 1.5㎝보다 큰 림프절에 대해 이의 가장 큰 횡단 직경이 1.5㎝ 이하)로 회귀해야 한다. 치료 전 이의 장축이 1.1 내지 1.5㎝이고 이의 단축이 1.0㎝ 초과인 이전 관여된 림프절은 치료 후 이의 단축이 1.0㎝ 이하로 감소해야 한다.

ㆍ신체 검사 또는 CT 스캔에 기초하여 치료 전 커진 것으로 생각되는 비장 및/또는 간은 신체 검사에서 손으로 만질 수 없어야 하고 조영 연구에서 정상 크기인 것으로 생각되어야 하며, 림프종과 관련된 결절이 사라져야 한다. 그러나, 크기가 여전히 정상인 것으로 생각되는 비장이 림프종을 여전히 포함할 수 있으므로 비장 관여의 결정이 항상 신뢰성 있는 것은 아니며, 커진 비장이 해부학, 혈액량, 조혈 성장 인자 사용 또는 림프종 이외의 다른 원인의 변동을 반영할 수 있다.

ㆍ골수가 치료 전 림프종에 관여하는 경우, 침윤물이 반복 골수 생검에 명확해야 한다. 이 결정이 이루어지는 생검 샘플은 적절해야 한다(적어도 20㎜의 편측 코어의 목표로). 샘플이 형태학에 의해 결정이 불가능한 경우, 이것은 면역조직화학으로 음성이어야 한다. 환자 결과에서 명확한 차이를 나타내는 데이터가 이용 가능할 때까지 면역조직화학으로 음성이지만 유세포 분석법에 의해 적은 집단의 클론 림프구를 나타내는 샘플은 CR인 것으로 생각된다.

부분 관해(PR)는 모든 하기한 것을 요한다:

ㆍ 가장 큰 주림프절 또는 림프절 종괴의 6개 이하의 SPD의 적어도 50%의 감소. 이 림프절 또는 종괴는 이것이 적어도 2의 직각 치수로 명확히 측정 가능한 경우 선택되어야 하고; 이것은 신체의 이질적인 구역으로부터 얻어지고, 이러한 부위가 관여될 때마다 질환의 종격 부위 및 복막후 부위를 포함한다.

ㆍ다른 림프절, 간 또는 비장의 크기 증가 없음.

ㆍ비장 및 간 결절은 이의 SPD 또는, 단일 결절의 경우, 가장 큰 횡단 직경이 적어도 50% 회귀해야 한다.

ㆍ비장 및 간 결절을 제외하고, 다른 장기의 관여는 일반적으로 평가 가능하고 측정 가능하지 않은 질환이다.

ㆍ샘플이 치료 전 양성인 경우 골수 평가는 PR 결정에 무관하다. 그러나, 양성인 경우, 세포 유형이 특정되어야 한다(예를 들면, 신생 B 소세포). 이전에 언급된 기준에 의해 CR을 갖지만, 지속적인 형태학적 골수 관여를 갖는 환자는 부분 반응자로 생각된다. 임상 CR을 발생시키는 치료 전 골수가 관여되지만, 치료 후 골수 평가되지 않은 경우, 환자는 부분 반응자로 생각된다.

ㆍ새로운 부위의 질환 없음.

ㆍ통상적으로 FDG 친화성 림프종. 전치료 PET 스캔을 갖지 않는 환자에서 또는 PET 스캔이 치료 전 양성일 때, 치료 후 PET 스캔은 이전 관여된 적어도 1의 부위에서 양성이어야 한다.

ㆍ가변적인 FDG 친화성 림프종/FDG 결합활성이 공지되지 않음. 전치료 PET 스캔을 갖지 않는 환자에서 또는 치료 전 PET 스캔이 음성일 때, CT 기준을 사용해야 한다.

만성 림프구성 백혈병

완전 관해(CR)는 모든 하기한 것을 요한다:

ㆍ4x10⁹/ℓ(4000/㎕) 미만의 말초 혈액 림프구(혈액 및 시차 계수로 평가).

ㆍ기준치 스캔이 비정상인 경우, 신체 검사 및 조영에 의해 유의적인 임파선염(직경이 1.5㎝ 초과인 림프절) 부재.

ㆍ기준치 스캔이 비정상인 경우, 신체 검사 및 조영에 의해 간비대 또는 비장종대 없음.

ㆍ구성 증상(B 증상)의 부재.

ㆍ하기 값을 초과하는 혈액 수:

o 외인성 성장 인자 필요 없이 1.5x10⁹/ℓ(1500/㎕) 초과의 호중구.

o 외인성 성장 인자 필요 없이 100x10⁹/ℓ(100000/㎕) 초과의 혈소판.

o 적혈구 수혈 없이 또는 외인성 에리스로포에틴의 필요 없이 110g/ℓ(11.0g/㎗) 초과의 헤모글로빈.

ㆍ골수는 흡입되고 생검은 하기 발견을 가져야 한다:

o 연령에 정세포성.

o 핵 세포의 30% 미만이 림프구임.

o B 림프성 림프절 없음(IHC로 확인).

ㆍ최소 잔존 질환(m inimal residual disease: MRD): 4색상 유세포 분석법(MRD 흐름) 또는 대립유전자 특이적 올리고뉴클레오타이드 PCR에 의해 MRD에 대해 CR의 품질을 평가해야 한다. 환자는 10,000개의 백혈구당 1 미만의 CLL 세포를 갖는 혈액 또는 골수를 가질 때 MRD의 부재 하에 CR을 갖는 것으로 정의된다. 환자가 이전 3개월 내에 단일클론 항체(예를 들면, 알렘투주맙, 리툭시맙)를 투여받지 않는 경우 이러한 평가를 하기 위해 혈액을 사용할 수 있다. 환자가 이전에 3개월 후 내에 단일클론 항체 치료를 투여받는 경우, MRD 평가를 위해 골수를 사용해애 한다.

ㆍ불완전 골수 회복(CRi)을 갖는 완전 반응: CR에 대한 모든 기준을 충족하지만, CLL와 관련되지 않고 약물 독성에 수반되는 저세포성 골수 및 지속성 빈혈 또는 혈소판감소증 또는 호중구감소증을 갖는 환자. 골수가 저세포성인 경우, 4주 후, 또는 말초 혈액 수가 회복될 때까지 반복 결정을 수행해야 한다.

ㆍ결절 부분 반응(n odular partial response: nPR): CR에 대한 모든 기준을 충족하지만, IHC에 의해 B 림프성 결절의 골수 근거를 갖는 환자.

부분 관해(PR)는 하기한 것을 요한다:

ㆍ혈액 수는 하기 결과 중 하나를 나태내야 한다:

o 외인성 성장 인자 필요 없이 100x10⁹/ℓ(100,000/㎕) 초과의 혈소판 수 또는 기준치에 비해 50%의 개선.

o 적혈구 수혈 또는 외인성 에리스로포에틴을 요하지 않고 110g/ℓ(11.0 g/㎗) 초과의 헤모글로빈 또는 기준치에 비해 50%의 개선.

ㆍ및 하기 3의 결과 중 2의 결과:

o 치료 전 값으로부터 50% 이상의 혈액 림프구수 감소.

o 하기 정의된 바대로 신체 검사 또는 조영에 의한 임파선염 감소:

■ 6개 이하의 림프절의 전체 생성물의 림프절 크기가 50% 이상 감소, 또는 치료 전 검출된 커진 림프절(들)의 가장 큰 직경이 감소.

o 임의의 림프절에서 증가 없음 및 새로운 커진 림프절 없음.

ㆍ 소림프절(2㎝ 미만)에서, 25% 미만의 증가가 유의적인 것으로 고려되지 않음.

ㆍ신체 검사 또는 조영으로 50% 이상의 비장종대 및 간비대 감소.

상기 발명이 명확성 및 이해를 위해 예시 및 예의 방식으로 약간 상세히 기재되어 있다. 본 발명이 다양한 특정 실시양태 및 기술을 참조하여 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 정신 및 범위 내에 있으면서 많은 변형 및 변경이 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 특허청구범위 내에 변형 및 변경이 실행될 수 있다는 것이 당업자에게 명확하다. 따라서, 상기 설명이 예시적이고 제한적이지 않은 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명과 관련하여 결정되어서는 안 되며, 대신 특허청구범위가 권리 부여한 등가물의 완전 범위와 함께 하기 특허청구범위를 참조하여 결정되어야 한다. 본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공보는 모든 목적을 위해, 각각의 개별 특허, 특허 출원 또는 공보가 개별적으로 기재된 것과 동일한 정도로, 그 전문이 참조문헌으로 본원에 포함된다.

Claims

환자에서 암을 치료하는 방법으로서, 유효량의 (a) 하기 화학식 IA의 화합물, 또는 이의 대사물 또는 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 암은 재발성 또는 난치성 NHL(비호지킨 림프종), MCL(외투 세포 림프종), FL(여포성 림프종), CLL(만성 림프구성 백혈병)/SLL(소림프구성 림프종) 및 DLBCL(미만성 거대 B 세포 림프종)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 암의 치료 방법:

상기 식 중,
R¹은 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R²는 수소 또는 알킬이며;
R⁴는 알킬이고;
R⁵는 수소이며;
R⁶은 페닐, 아실 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고;
각각의 R⁹는, 존재한다면, 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이아노, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 알콕시알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐, 아미노알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은, 각각 단독으로 또는 R⁹ 내 다른 기의 일부로서, 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 다이알킬아미노로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 기로 독립적으로 임의로 치환된다.
제1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물 내 R¹은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬 또는 아릴알킬이고; R²는 수소 또는 알킬이며; R⁴는 알킬이고; R⁵는 수소이며; R⁶은 페닐 또는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 및 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환되고; 각각의 R⁸은, 존재한다면, 독립적으로 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 할로이며; 각각의 R⁸은, 존재한다면, 독립적으로 알킬, 아릴알킬, 사이아노, 아릴, 알콕시카보닐인 것인, 암의 치료 방법.
제1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물 내 R⁴는 메틸인 것인, 암의 치료 방법.
제1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물 내 R¹은 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬인 것인, 암의 치료 방법.
제1항 또는 제4항에 있어서, 화학식 IA의 화합물 내 R¹은 알킬인 것인, 암의 치료 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA의 화합물 내 R⁶은 1개, 2개 또는 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 것인, 암의 치료 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA의 화합물 내 R⁶은 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴, 퓨라닐, 피롤릴, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴이고; 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환된 것인, 암의 치료 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA의 화합물 내 R⁶은 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 1,2,3-옥사다이아졸-4-일, 1,2,3-옥사다이아졸-5-일, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일, 1,2,4-옥사다이아졸-3-일, 1,2,4-옥사다이아졸-5-일, 퓨란-2-일, 퓨란-3-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 트라이아졸-4-일, 트라이아졸-5-일 또는 테트라졸-5-일이고; 이들 각각은 1개, 2개 또는 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환된 것인, 암의 치료 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA의 화합물 내 R²는 수소이고, R⁴는 메틸이며, R¹은 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, R⁶은 1개, 2개 또는 3개의 R⁹ 기로 임의로 치환된 헤테로아릴인 것인, 암의 치료 방법.
제1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물은 하기로부터 선택되는 것인, 암의 치료 방법:
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IA의 화합물은 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 것인, 암의 치료 방법.
인간 환자에서 림프증식성 악성 종양을 치료하는 방법으로서, 유효량의 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하되; 상기 방법은 적어도 하나의 투약 사이클을 포함하고, 상기 투약 사이클은 28일의 기간인 것인, 림프증식성 악성 종양의 치료 방법.
제12항에 있어서, 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1일 2회(BID) 약 50㎎ 투여하는 것인, 림프증식성 악성 종양의 치료 방법.
제13항에 있어서, 상기 림프증식성 악성 종양은 재발성 또는 난치성 NHL, MCL, FL, CLL/SLL 및 DLBCL로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 림프증식성 악성 종양의 치료 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은 종양 크기 감소, 전이 감소, 완전 관해, 부분 관해, 안정 병변, 전체 반응 속도 증가 또는 병리학적 완전 반응으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 치료학적 효과를 생성하는 것인, 림프증식성 악성 종양의 치료 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효량은, 다른 치료와 비교할 때, 방정식 (CBR = CR(완전 관해) + PR(부분 관해) + SD(안정 병변) ≥ 6개월)에 따라 개선된 임상 이익률(clinical benefit rate: CBR)을 생성하는 것인, 림프증식성 악성 종양의 치료 방법.
제15항에 있어서, 상기 임상 이익률 개선은 약 20% 이상인 것인, 림프증식성 악성 종양의 치료 방법.
제17항에 있어서, 상기 치료학적 효과는 전체 반응 속도 증가인 것인, 림프증식성 악성 종양의 치료 방법.
제18항에 있어서, 상기 전체 반응 속도 증가는 약 10% 이상인 것인, 림프증식성 악성 종양의 치료 방법.
제19항에 있어서, A 화합물 없이 투여된 다른 치료와 비교할 때, a) A 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료에 의해 방정식 (CBR = CR(완전 관해) + PR(부분 관해) + SD(안정 병변) ≥ 6 투약 사이클)에 따른 필적하는 임상 이익률(CBR)이 얻어지는 것인, 림프증식성 악성 종양의 치료 방법.
제19항에 있어서, 상기 임상 이익률 개선은 적어도 약 20%인 것인, 림프증식성 악성 종양의 치료 방법.
제21항에 있어서, A 화합물 없이 투여된 다른 치료와 비교할 때, a) A 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료에 의해 필적하는 임상 이익률 (CBR = CR(완전 관해) + PR(부분 관해) + SD(안정 병변) ≥ 6개월)이 얻어지는 것인, 림프증식성 악성 종양의 치료 방법.
제22항에 있어서, 상기 임상 이익률 개선은 적어도 약 20%인 것인, 림프증식성 악성 종양의 치료 방법.
인간 환자에서 림프증식성 악성 종양을 치료하는 데 사용하기 위한 조성물로서, 상기 조성물은 유효량의 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것인 조성물.
제24항에 있어서, 상기 2-아미노-8-에틸-4-메틸-6-(1H-피라졸-5-일)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 2회(BID) 약 50㎎의 용량으로 제제화된 것인 조성물.
제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 림프증식성 악성 종양은 재발성 또는 난치성 NHL, MCL, FL, CLL/SLL 및 DLBCL로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.