CN115869320A - 一种吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类化合物的应用 - Google Patents

一种吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类化合物的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吡啶并[1,2‑a]嘧啶酮类化合物的应用。本发明提供了一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；所述的药物为用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤的药物。该化合物能够抑制胰腺神经内分泌肿瘤的生长，提高血糖水平。
Figure DDA0003865058030000011

Description

一种吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类化合物的应用
技术领域
本发明涉及一种吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类化合物的应用。
背景技术
胰岛素瘤是非常罕见的神经内分泌肿瘤，其临床表现为胰岛素过多导致低血糖综合征。尽管胰岛素瘤的恶性程度较低，但由胰岛素瘤引起的长期低血糖对人体重要器官可造成不可逆损伤，严重影响了患者的生活质量乃至威胁生命。如胰岛素瘤致低血糖症状有：思维迟钝、言语行为异常、肢体瘫痪，最后昏迷、死亡。控制低血糖综合征以及抑制肿瘤生长是治疗胰岛素瘤的目标。
局限期神经内分泌肿瘤可以手术切除，但是，约半数神经内分泌肿瘤诊断时已为局部晚期或出现远处转移，根治性手术切除困难，需要药物治疗以延缓肿瘤进展，延长患者的生存期。
对于胰岛素瘤来说，绝大多数的患者病灶小。据报道，24％的胰岛素瘤患者的病灶小于1cm,42％的患者病灶在1-2cm之间,30％的患者病灶在2-3cm之间，仅有4％患者的病灶大于3cm(参考文献：Surgical approach to insulinomas.Assessing the need forpreoperative localization)。病灶过小无疑增加了局部切除手术的难度以及加大了对手术设备的要求。手术后并发症不可忽视，包括糖尿病(参考文献：Incidence andmanagement of postoperative hyperglycemia in patients undergoing insulinomaresection；Overtly manifested diabetes mellitus after resection ofinsulinoma.Intern.)，胰瘘(参考文献：Diagnosis and management of insulinoma；Riskfactors,predictors and prevention of pancreatic fistula formation afterpancreatoduodenectomy.)等。
此外有些病灶位于胰头深部靠近胰管或胰尾末段深部，手术后胰管损伤和瘘管形成的风险较高(参考文献：Beta-islet cell tumors of the pancreas:results of astudy on 1,067cases)。对于无法手术的患者，如拒绝手术者、高龄患者、一般情况较差者、已多次腹部手术者或因其他原因术后并发症风险增加者(参考文献：Diagnosis andmanagement of insulinoma)，治疗手段欠缺。
FDA在2011年5月批准依维莫司(Everolimus)用来治疗胰腺来源进展性神经内分泌肿瘤。依维莫司在多个临床实验中被报道具有缓解胰岛素瘤导致的低血糖效应，然而仍有报道表明依维莫司无法改善胰岛素瘤患者低血糖的症状(参考文献Management ofIntractable Hypoglycemia With Yttirum-90Radioembolization in a Patient WithMalignant Insulinoma)。
综上所述，开发出控糖效果好和抑癌作用强的药物来治疗胰腺神经内分泌肿瘤和控制血糖综合征是目前亟需解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤的药物结构较为单一，且无法很好地改善患者的低血糖症状。为此，本发明提供了一种吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类化合物的应用。该化合物能够抑制胰腺神经内分泌肿瘤的生长，提高血糖水平。
本发明提供了一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；所述的药物为用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤的药物；
Figure BDA0003865058010000021
其中，E为任选被R3取代的C1-6烷基、任选被R3取代的C3-10环烃基或任选被R3取代的C3-10杂环烃基；所述C3-10杂环烃基中的“杂”表示杂原子或杂原子团，独立地为-C(＝O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C(＝NRa)-、-S(＝O)2N(Ra)-、-S(＝O)N(Ra)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-；
L为-C(R3)(R3)-、-C(＝O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C(＝NRa)-、-S(＝O)2N(Ra)-、-S(＝O)N(Ra)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-；
Q为单键或-C(R3)(R3)-；
A为N或C(R3)；
X、Y和Z中的0或1个为N，其余为C(R3)；
m1为0、1、2或3；
R1、R2和R3独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-ORa、-N(Rb)(Rc)、任选被Rd取代的C1-3烷基、
Figure BDA0003865058010000031
Figure BDA0003865058010000032
D1独立地为单键、-C(Re)(Re)-、-C(＝O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C(＝NRa)-、-S(＝O)2N(Ra)-、-S(＝O)N(Ra)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-；
n独立地为1、2、3、4、5或6；
D2独立地为-C(Ra)(Ra)-；
Ra、Rb和Rc独立地为H、任选被Rd取代的C1-6烷基或任选被Rd取代的C3-6环烷基；
Re为H、任选被Rd取代的C1-6烷基、任选被Rd取代的C1-6烷氧基、任选被Rd取代的C3-6环烷基或任选被Rd取代的C3-6环烷氧基；
Rd的数目独立地为1、2或3；Rd独立地为F、Cl、Br、I、CN、-OH、-CHO、-COOH、CH3-、CF3-、CH3O-或CH3CH2O-；
任选地，任意两个R1之间、同一个D2中的Ra与Ra之间、两个D2之间、或Ra与一个D2之间共同连接到同一碳原子或氧原子上形成一个或两个3、4、5或6元碳环或氧杂环，其中氧原子的数目为1或2。
在所述的应用中，所述的如式I所示的化合物中某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述：
E为被R3取代的C1-6烷基或被R3取代的C3-6环烷基，R3的数目独立地为1、2或3。
在所述的应用中，所述的如式I所示的化合物中某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述：
E为C1-6烷基或C3-6环烷基。
在所述的应用中，所述的如式I所示的化合物中某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如其他任一方案所述：
E为
Figure BDA0003865058010000041
其中，
G1～5中的0、1、2或3个为N，其余为C(R3)；
G6为-C(R3)(R3)-、-C(＝O)N(R3)-、-N(R3)-、-C(＝NR3)-、-S(＝O)2N(R3)-、-S(＝O)N(R3)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R3)C(＝O)N(R3)-；
G7～9中的0、1或2个为N，其余为C(R3)；
G10～16中的0、1、2、3或4个为N，其余为C(R3)；
G17为N或者C(R3)；
G18～22中的0、1、2或3个独立地为-C(＝O)N(R3)-、-N(R3)-、-C(＝NR3)-、-S(＝O)2N(R3)-、-S(＝O)N(R3)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R3)C(＝O)N(R3)-，其余为-C(R3)(R3)-。
在所述的应用中，所述的物质X可为如式(Ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0003865058010000051
在所述的应用中，所述的如式(Ia)所示的化合物的XRPD图谱解析数据可如表1(Ⅰ晶型)、表2(II晶型)、表3(III晶型)、表4(IV晶型)、表5(V晶型)或表6(VI晶型)所示：
表1
Figure BDA0003865058010000052
Figure BDA0003865058010000061
表2
Figure BDA0003865058010000062
表3
Figure BDA0003865058010000071
/>
表4
No. 2θ d(A) I％ No. 2θ d(A) I％
1 5.246 16.8322 47.8 15 16.681 5.3102 29.6
2 6.074 14.5392 7.9 16 18.371 4.8255 8.5
3 6.723 13.1361 47.2 17 19.894 4.4593 16.0
4 7.708 11.4600 100.0 18 20.818 4.2634 5.5
5 10.308 8.5742 9.1 19 22.712 3.9119 9.0
6 11.098 7.9658 37.7 20 23.934 3.7149 10.1
7 12.182 7.2595 5.5 21 24.389 3.6467 8.5
8 12.656 6.9887 18.4 22 24.804 3.5866 15.0
9 12.836 6.8911 24.5 23 26.026 3.4208 5.5
10 13.501 6.5530 34.3 24 26.817 3.3217 12.3
11 14.355 6.1651 30.7 25 28.965 3.0800 6.6
12 15.356 5.7655 5.8 26 29.513 3.0242 6.4
13 15.729 5.6293 6.1 27 29.992 2.9769 5.3
14 16.145 5.4854 7.5 28 32.587 2.7456 4.9
表5
No. 2θ d(A) I％ No. 2θ d(A) I％
1 5.282 16.7167 36.0 16 19.969 4.4427 21.6
2 6.070 14.5476 60.5 17 21.075 4.2120 13.8
3 6.745 13.0937 30.9 18 22.161 4.0080 11.5
4 10.329 8.5569 14.5 19 22.576 3.9351 16.3
5 11.240 7.8654 47.0 20 23.642 3.7602 6.1
6 12.200 7.2489 12.2 21 24.273 3.6638 13.9
7 12.656 6.9885 25.3 22 24.446 3.6382 17.7
8 13.524 6.5419 27.8 23 24.762 3.5925 15.2
9 13.883 6.3735 8.2 24 25.124 3.5416 93.8
10 14.428 6.1339 18.5 25 25.712 3.4620 11.8
11 14.842 5.9639 6.7 26 28.060 3.1774 21.2
12 15.380 5.7565 8.1 27 29.637 3.0117 25.4
13 16.069 5.5112 100.0 28 30.708 2.9091 11.3
14 16.779 5.2794 8.7 29 35.117 2.5533 6.6
15 18.772 4.7233 16.3 30 38.690 2.3253 4.7
表6
Figure BDA0003865058010000081
Figure BDA0003865058010000091
在所述的应用中，所述的如式(Ia)所示的化合物的XRPD图谱可如图1、图2、图3、图4、图5或图6所示。
在所述的应用中，所述的胰腺神经内分泌肿瘤可为胰岛素瘤、胺前体摄取和脱羧细胞瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤、胰多肽瘤或胃泌素瘤。
在所述的应用中，所述的药物为用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤并提高血糖浓度的药物。
另一方面，本发明提供一种治疗胰腺神经内分泌肿瘤的方法，其包括向有此需要的患者给予治疗有效量的如本文所述的物质X。
在所述的方法中，所述的胰腺神经内分泌肿瘤可为胰岛素瘤、胺前体摄取和脱羧细胞瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤、胰多肽瘤或胃泌素瘤。
在所述的应用和方法中：
物质X的施用方案(包括施用途径、施用剂量、施用间隔等)可以由本领域技术人员根据需要进行调整，以提供最优的治疗效果。
所述物质X可以采用本领域中任何合适的途径施用，包括口服、注射(例如静脉、肌肉、皮下)等。
在一些实施方案中，所述物质X经口服施用。
所述物质X可根据患者的体重来施用，非限制性实例范围可以为0.01-1mg/kg(指单次剂量)，例如0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg或1mg/kg。
在一些实施方案中，化合物I的剂量为0.05-0.2mg/kg，例如0.05mg/kg、0.1mg/kg或0.2mg/kg。
所述物质X的上述剂量可以按照QD(一天一次)、QOD(间隔一天)或QW(每周一次)的频次施用。
在一些实施方案中，所述物质X按照QD频次施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服按照上述剂量、频次施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服，按照0.2mg/kg，QD施用。
在一些实施方案中，所述物质X经口服，按照0.2mg/kg，QD施用，所述的物质X为如式(Ia)所示的化合物。
所述物质X也可以固定剂量施用于患者，即给予患者固定或预定量的剂量。固定剂量(指单次剂量)的非限制性实例范围可以为0.01-50mg，例如0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg。
所述物质X的上述固定剂量可以QD(一天一次)、QOD(间隔一天)或QW(每周一次)的频次施用。
在一些实施方案中，所述物质X按照QD频次施用。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,2002)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明所使用的晶型I晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型、Ⅳ晶型、Ⅴ晶型、Ⅵ晶型按照CN201680072859.0记载的方法制备。
本发明的积极进步效果在于：该化合物能够抑制胰腺神经内分泌肿瘤的生长，提高血糖水平。
附图说明
图1为I晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为Ⅱ晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图3为Ⅲ晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图4为Ⅳ晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图5为Ⅴ晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图6为Ⅵ晶型的Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中的化合物(Ⅰa)是指
Figure BDA0003865058010000121
由上海嘉坦医药科技有限公司提供，按照CN 105461712 A实施例176制备得到。
化合物(Ⅰa)的XRPD图谱解析数据如表1、表2、表3、表4、表5或表6所示；化合物(Ⅰa)的XRPD图谱如图1、图2、图3、图4、图5或图6所示。
实施例1：
研究目的：评价测试化合物(Ⅰa)在大鼠来源的胰岛素瘤INS-1皮下异种移植BALB/c雌性裸小鼠低血糖模型中的药效学研究
实验材料：DMSO(购于Sigma)、基质胶(购于Corning)、胎牛血清(购于GIBCO)、PRMI1640(购于GIBCO)、胰酶(购于GIBCO)、INS-1细胞(购于上海富祥生物科技有限公司)；
实验模型：大鼠源胰岛素瘤INS-1细胞株皮下同种移植雌性BALB/c裸小鼠模型；
实验方法：
细胞培养：大鼠胰岛素瘤INS-1细胞体外单层培养，培养条件为RPMI1640培养基中加10％胎牛血清，100U/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素，37℃，5％CO2，95％相对湿度条件下培养，一周两次用胰酶消化传代，当细胞处于对数生长期时，消化细胞用于接种。
实验动物：BALB/c裸小鼠，雌性，7-8周(肿瘤细胞接种时的小鼠周龄)，体重19-23g，由江苏集萃药康生物科技有限公司提供。
肿瘤接种：实验小鼠于皮下接种107/鼠的INS-1细胞，细胞重悬在1：1的PBS与基质胶中，定期观察肿瘤生长情况。肿瘤细胞接种当天定义为第0天。接种前随机测定5只动物初始血糖。之后，每周随机测定5只动物的血糖监测胰岛素瘤生长过程中的血糖变化。待观察到部分动物血糖下降至<4mM，取所有动物尾尖血糖测定血糖。根据血糖值分组，并开始给药，给药前每组平均血糖值为5.36mM(第23天)。
实验分组：试验分为溶媒对照组、测试化合物(Ⅰa)(0.2mg/kg)组、测试化合物(Ⅰa)(0.1mg/kg)组、测试化合物(Ⅰa)(0.05mg/kg)组与Everolimus(1mg/kg)组，每组5只，测试化合物(Ⅰa)和Everolimus口服灌胃给药，每天给药一次，具体见表7。给药3天后，分析血糖曲线。
表7
Figure BDA0003865058010000131
备注：
溶媒一：1％DMSO+99％(1％甲基纤维素水溶液)，所述百分数为体积百分数。
实验结果：1)肿瘤接种后第26天(给药后第3天)，溶媒对照组小鼠平均血糖为3.90mmol/L，第二组化合物(Ⅰa),0.2mg/kg治疗组，第三组化合物(Ⅰa),0.1mg/kg治疗组和第四组化合物(Ⅰa),0.05mg/kg治疗组平均血糖分别为9.28mmol/L、7.68mmol/L和6.32mmol/L。相较对照组，化合物(Ⅰa)高、中、低剂量组都表现明显地升糖作用。并且相对于对照组，化合物(Ⅰa)高、中、低剂量组在统计学上存在显著性差异(p<0.001、p＝0.0011和p＝0.0366)。第五组Everolimus,1mg/kg治疗组平均血糖为5.02mmol/L，相较对照组统计学上无显著性差异(p＝0.5165)。各治疗组和对照组小鼠血糖情况见表8和表9(各治疗组和对照组小鼠血糖情况，表中各数字的单位为mmol/L)。
表8各治疗组和对照组小鼠血糖情况
Figure BDA0003865058010000141
表9各治疗组和对照组小鼠血糖情况
Figure BDA0003865058010000151
2)肿瘤接种后第26天(给药后第3天)，溶媒对照组小鼠平均肿瘤体积为2465.09mm3，第二组化合物(Ⅰa),0.2mg/kg治疗组，第三组化合物(Ⅰa),0.1mg/kg治疗组，第四组化合物(Ⅰa),0.05mg/kg治疗组和第五组Everolimus,1mg/kg治疗组平均肿瘤体积分别为1902.62mm3，2113.97mm3，2233.47mm3和2162.24mm3。相较对照组，仅第二组化合物(Ⅰa),0.2mg/kg治疗组对肿瘤有显著抑制作用，TGI为82％，并且统计学上有显著性差异(p<0.05)。Everolimus组与溶媒对照组相比P＝0.86，没有抑瘤作用。
各治疗组和对照组小鼠肿瘤体积情况见表10-11(各治疗组和对照组小鼠肿瘤体积增长曲线)。
表10各治疗组和对照组小鼠肿瘤体积增长曲线
Figure BDA0003865058010000152
Figure BDA0003865058010000161
表11各治疗组和对照组小鼠肿瘤体积增长曲线
Figure BDA0003865058010000162
实验结论：给药后3天后，相较对照组(血糖为3.90mmol/L)，化合物(Ⅰa)高(0.2mg/kg)、中(0.1mg/kg)、低(0.05mg/kg)剂量组都表现明显地升糖作用，平均血糖分别为9.28mmol/L、7.68mmol/L和6.32mmol/L。而Everolimus,1mg/kg治疗组平均血糖为5.02mmol/L。
给药后3天后，化合物(Ⅰa)高(0.2mg/kg)和中(0.1mg/kg)剂量组的相对肿瘤增殖率(TGI)分别为82％和64％。而Everolimus,1mg/kg治疗组的TGI为33％。
在胰岛素瘤INS-1异种移植小鼠低血糖模型中，化合物(Ⅰa)可显著提升小鼠的血糖和抑制肿瘤生长。此外相对于依维莫司(Everolimus)，化合物(Ⅰa)提高小鼠的血糖能力和抑制肿瘤生长的效果更强。

Claims (10)

1.一种物质X在制备药物中的应用，所述的物质X为如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；所述的药物为用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤的药物；
Figure FDA0003865058000000011
其中，E为任选被R3取代的C1-6烷基、任选被R3取代的C3-10环烃基或任选被R3取代的C3-10杂环烃基；所述C3-10杂环烃基中的“杂”表示杂原子或杂原子团，独立地为-C(＝O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C(＝NRa)-、-S(＝O)2N(Ra)-、-S(＝O)N(Ra)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-；
L为-C(R3)(R3)-、-C(＝O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C(＝NRa)-、-S(＝O)2N(Ra)-、-S(＝O)N(Ra)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-；
Q为单键或-C(R3)(R3)-；
A为N或C(R3)；
X、Y和Z中的0或1个为N，其余为C(R3)；
m1为0、1、2或3；
R1、R2和R3独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-ORa、-N(Rb)(Rc)、任选被Rd取代的C1-3烷基、
Figure FDA0003865058000000012
Figure FDA0003865058000000013
D1独立地为单键、-C(Re)(Re)-、-C(＝O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-C(＝NRa)-、-S(＝O)2N(Ra)-、-S(＝O)N(Ra)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(Ra)C(＝O)N(Ra)-；
n独立地为1、2、3、4、5或6；
D2独立地为-C(Ra)(Ra)-；
Ra、Rb和Rc独立地为H、任选被Rd取代的C1-6烷基或任选被Rd取代的C3-6环烷基；
Re为H、任选被Rd取代的C1-6烷基、任选被Rd取代的C1-6烷氧基、任选被Rd取代的C3-6环烷基或任选被Rd取代的C3-6环烷氧基；
Rd的数目独立地为1、2或3；Rd独立地为F、Cl、Br、I、CN、-OH、-CHO、-COOH、CH3-、CF3-、CH3O-或CH3CH2O-；
任选地，任意两个R1之间、同一个D2中的Ra与Ra之间、两个D2之间、或Ra与一个D2之间共同连接到同一碳原子或氧原子上形成一个或两个3、4、5或6元碳环或氧杂环，其中氧原子的数目为1或2。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，E为被R3取代的C1-6烷基或被R3取代的C3-6环烷基，R3的数目独立地为1、2或3。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，E为C1-6烷基或C3-6环烷基。
4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，E为
Figure FDA0003865058000000021
Figure FDA0003865058000000022
其中，
G1～5中的0、1、2或3个为N，其余为C(R3)；
G6为-C(R3)(R3)-、-C(＝O)N(R3)-、-N(R3)-、-C(＝NR3)-、-S(＝O)2N(R3)-、-S(＝O)N(R3)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R3)C(＝O)N(R3)-；
G7～9中的0、1或2个为N，其余为C(R3)；
G10～16中的0、1、2、3或4个为N，其余为C(R3)；
G17为N或者C(R3)；
G18～22中的0、1、2或3个独立地为-C(＝O)N(R3)-、-N(R3)-、-C(＝NR3)-、-S(＝O)2N(R3)-、-S(＝O)N(R3)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-N(R3)C(＝O)N(R3)-，其余为-C(R3)(R3)-。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的物质X为如式(Ia)所示的化合物或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0003865058000000031
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的如式(Ia)所示的化合物的XRPD图谱解析数据如表1、表2、表3、表4、表5或表6所示：
表1
Figure FDA0003865058000000032
Figure FDA0003865058000000041
表2
Figure FDA0003865058000000042
Figure FDA0003865058000000051
表3
Figure FDA0003865058000000052
表4
Figure FDA0003865058000000053
Figure FDA0003865058000000061
表5
No. 2θ d(A) I％ No. 2θ d(A) I％ 1 5.282 16.7167 36.0 16 19.969 4.4427 21.6 2 6.070 14.5476 60.5 17 21.075 4.2120 13.8 3 6.745 13.0937 30.9 18 22.161 4.0080 11.5 4 10.329 8.5569 14.5 19 22.576 3.9351 16.3 5 11.240 7.8654 47.0 20 23.642 3.7602 6.1 6 12.200 7.2489 12.2 21 24.273 3.6638 13.9 7 12.656 6.9885 25.3 22 24.446 3.6382 17.7 8 13.524 6.5419 27.8 23 24.762 3.5925 15.2 9 13.883 6.3735 8.2 24 25.124 3.5416 93.8 10 14.428 6.1339 18.5 25 25.712 3.4620 11.8 11 14.842 5.9639 6.7 26 28.060 3.1774 21.2 12 15.380 5.7565 8.1 27 29.637 3.0117 25.4 13 16.069 5.5112 100.0 28 30.708 2.9091 11.3 14 16.779 5.2794 8.7 29 35.117 2.5533 6.6 15 18.772 4.7233 16.3 30 38.690 2.3253 4.7
表6
Figure FDA0003865058000000062
/>
Figure FDA0003865058000000071
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的如式(Ia)所示的化合物的XRPD图谱如图1、图2、图3、图4、图5或图6所示。
8.如权利要求1～7中任一项所述的应用，其特征在于，所述的胰腺神经内分泌肿瘤为胰岛素瘤、胺前体摄取和脱羧细胞瘤、血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤、胰多肽瘤或胃泌素瘤。
9.如权利要求1～7中任一项所述的应用，其特征在于，所述的胰腺神经内分泌肿瘤为胰岛素瘤；
和/或，所述物质X根据患者的体重来施用，单次剂量为0.01-1mg/kg，例如0.01mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.35mg/kg、0.4mg/kg、0.45mg/kg、0.5mg/kg、0.55mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg或1mg/kg；
和/或，所述物质X以固定剂量施用于患者，单次剂量为0.01-50mg，例如0.01mg、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg或50mg。
10.如权利要求1～7中任一项所述的应用，其特征在于，所述的药物为用于治疗胰腺神经内分泌肿瘤并提高血糖浓度的药物。
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