JP2010528027A - Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、キノリン誘導体を用いるＰＩ３キナーゼの活性／機能を阻害する方法である。本発明はまた、キノリン誘導体の投与による、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷からなる群から選択される１つ以上の病態の治療方法である。

Description

本発明は、ホスホイノシチド３'ＯＨキナーゼファミリー（以後、ＰＩ３キナーゼという）、適当には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγ、特に、ＰＩ３Ｋαの調節、特に、活性または機能の阻害のためのキノリン誘導体の使用に関する。適当には、本発明は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動能、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷から選択される１以上の病態（特に、癌）の治療における、キノリン類の使用に関する。
細胞膜には、様々なシグナル変換経路に関与することのできる大量のセカンドメッセンジャーが含まれる。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能および調節に関し、これらの酵素は、膜リン脂質プールからセカンドメッセンジャーを生じ（クラスＩ ＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋα））、二重特異性キナーゼ酵素（それらが脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）および基質としてのタンパク質のリン酸化（分子内調節機構としての自己リン酸化を包含する）が可能であることが示されるプロテインキナーゼ活性の両方を示すことを意味する。リン脂質シグナル伝達のこれらの酵素は、例えば、下記のスキームＩに示されるように、種々の細胞外シグナル、例えば、成長因子、マイトジェン、インテグリン（細胞間相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルスおよび神経伝達物質に応答して、そして、他のシグナル伝達分子（クロストーク、ここに、原シグナルが第２段階で細胞内シグナル事象によってシグナルをＰＩ３Ｋに伝達するいくつかの平行した経路を活性化することができる）、例えば、小型ＧＴＰアーゼ、キナーゼまたはホスファターゼによる細胞内調節によっても活性化される。細胞内調節は、また、細胞性オンコジーンまたは腫瘍抑制因子の異常発現または発現欠如の結果として起こることもできる。イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激、受容体二量体化、異種受容体によるトランス活性化（例えば、受容体型チロシンキナーゼ））および原形質膜中に一体化されたＧ−タンパク質結合膜貫通受容体の関与を包含するＰＩ３Ｋの動員および活性化で開始する。
ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ(４,５)Ｐ2をセカンドメッセンジャーとして機能するＰＩ(３,４,５)Ｐ3に変換する。ＰＩおよびＰＩ(４)Ｐは、また、ＰＩ３Ｋの基質でもあり、それぞれリン酸化されてＰＩ３ＰおよびＰＩ(３,４)Ｐ2に変換され得る。さらに、これらのホスホイノシチドは、５'−特異的および３'−特異的ホスファターゼによって他のホスホイノシチドに変換され得、かくして、ＰＩ３Ｋ酵素的活性は、直接または間接的に、細胞内シグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャーとして機能する２つの３'−ホスホイノシチドサブタイプの生成をもたらす（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３および非特許文献４）。触媒サブユニット、対応する調節サブユニットによるその調節、発現パターンおよびシグナル伝達特異的機能によって類別された複数のＰＩ３Ｋアイソフォーム（ｐ１１０α、β、δおよびγ）がこの酵素反応を行う（非特許文献５および上記非特許文献３）。
密接に関連のあるアイソフォームｐ１１０αおよびβは遍在的に発現するが、δおよびγは造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞においてより特異的に発現する（非特許文献１）。それらの発現は、また、細胞型、組織型および刺激ならびに疾患状況に依存して誘導可能な方法で調節されるかもしれない。タンパク質発現の誘導可能性としては、タンパク質の合成、ならびに調節サブユニットとの結合によって一部調節されるタンパク質安定化が挙げられる。
現在までに、８種類の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されており、配列ホモロジー、構造、結合パートナー、活性化の様式および基質選択性に基づいて３つの主要クラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分けられている。イン・ビトロで、クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート（ＰＩ４Ｐ）およびホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩ(４,５)Ｐ2）をリン酸化して、それぞれホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３,４−ビスホスフェート（ＰＩ(３,４)Ｐ2）およびホスファチジルイノシトール−３,４,５−トリスホスフェート（ＰＩ(３,４,５)Ｐ3）を生産することができる。クラスＩＩ ＰＩ３ＫはＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートをリン酸化する。クラスＩＩＩ ＰＩ３ＫはＰＩをリン酸化することができるだけである（上記非特許文献１；上記非特許文献５および上記非特許文献２）。
Figure 2010528027
上記のスキームＩに示されるように、ホスホイノシチジド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３番目の炭素のヒドロキシルをリン酸化する。ＰｔｄＩｎｓを生じるホスホイノシチジドの、３,４,５−トリスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ(３,４,５)Ｐ3）、ＰｔｄＩｎｓ(３,４)Ｐ2およびＰｔｄＩｎｓ(３)Ｐへのリン酸化は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動性、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形状変化、小胞輸送および代謝経路に必須のものを包含する種々のシグナル変換経路のためのセカンドメッセンジャーを産生する（上記非特許文献３および非特許文献６）。Ｇ−タンパク質結合受容体は、ＧβγおよびＲａｓのような小型ＧＴＰアーゼによるホスホイノシチド３'ＯＨ−キナーゼ活性化を媒介し、結果として、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、細胞極性の確立および調整ならびに細胞骨格の動的組織化（これらは、一緒になって、細胞を動かす駆動力を提供する）において中心的役割を果たす。走化性、すなわち、化学誘引物質（ケモカインともいう）の濃度勾配に対する細胞の定方向移動は、炎症／自己免疫性、神経変性、血管形成、浸潤／転移および創傷治癒のような多くの重要な疾患に関与する（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９および非特許文献１０）。
遺伝子的アプローチおよび薬理学的ツールを用いる進歩は、化学誘引物質によって活性化されたＧ−タンパク質結合受容体に応答して走化性を媒介するシグナル伝達および分子経路についての洞察を提供している。これらのリン酸化したシグナル伝達産物を生じる原因となるＰＩ３−キナーゼは、もともと、ウイルス性癌タンパク質、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼおよびそのイノシトール環の３'−ヒドロキシルにおけるリン酸化誘導体と関連した活性として同定された（非特許文献１１）。しかしながら、さらに最近の生化学的研究により、クラスＩ ＰＩ３ キナーゼ（例えば、クラスＩＢアイソフォームＰＩ３Ｋγ）が二重特異的キナーゼ酵素（それらが脂質キナーゼ活性ならびに基質としての他のタンパク質のリン酸化および分子内調節機構としての自己リン酸化が可能であることが示されるプロテインキナーゼ活性の両方を示すことを意味する）であることが明らかにされた。
したがって、ＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞成長、分化およびアポトーシスを包含する様々な細胞応答に関与すると考えられる（非特許文献１２；非特許文献１３）。ＰＩ３−キナーゼは、白血球活性化のいくつかの態様に関与するようである。ｐ８５結合ＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に応答してＴ細胞が活性化するために重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に結合することが示された（非特許文献１４；非特許文献１５）。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は抗原による活性化の閾値を下げ、増殖応答の規模および持続期間を増加させる。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を包含する多くの遺伝子の転写の増加と関連する（非特許文献１６）。もはやＰＩ３−キナーゼと相互作用できないようなＣＤ２８の変異の結果としてＩＬ２産生が開始できなくなり、そのことはＴ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼの決定的な役割を示唆する。ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧベータ−ガンマ−依存性調節のメディエーターとして同定されとおり、Ｇベータ−ガンマは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである（非特許文献１７）。ＰＩ３Ｋが必須の役割を果たす細胞プロセスとしては、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再組織化、心筋細胞成長、インスリンによるグリコーゲンシンターゼ刺激、ＴＮＦα媒介性好中球プライミングおよびスーパーオキシド発生、ならびに内皮細胞への白血球移動および接着が挙げられる。
最近では（非特許文献１８）、ＰＩ３Ｋγが種々のＧ(ｉ)結合受容体およびその中心を介して炎症性シグナルをマスト細胞機能（白血球に関しては刺激）へ伝達すること、そして、免疫学が、例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスまたはホルモンを包含することが記載されている（非特許文献１９；上記非特許文献１８、および非特許文献２０）。
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための非常に貴重なツールを提供する。２つの化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）（下記参照）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として幅広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩ ＰＩ３−キナーゼの４つのメンバーを区別しないので、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩ ＰＩ３−キナーゼの各々に対するワートマニンのＩＣ50値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ50値は約１５〜２０μＭであり（非特許文献２１）、また、ＣＫ２プロテインキナーゼに対しては５〜１０μＭであり、ホスホリパーゼに対してはある程度の阻害活性を有する。ワートマニンは真菌代謝産物であり、ＰＩ３Ｋの触媒ドメインと共有結合することによってＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は細胞外因子に対するその後の細胞応答を排除する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激してＰｔｄＩｎｓ(３,４,５)Ｐ3を合成することによってケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。該合成は、侵入微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関する。ワートマニンでの好中球の処理はｆＭＬＰ誘発性呼吸バースト反応を防止する（非特許文献２２）。実際、ワートマニンを用いたこれらの実験、および他の実験的証拠は、造血系の細胞、特に、好中球、単球、および他の型の白血球におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性および慢性炎症に関連する非記憶免疫応答の多くに関与することを示す。
Figure 2010528027
ワートマニンを用いる研究に基づいて、ＰＩ３−キナーゼ機能がＧ−タンパク質結合受容体を介する白血球シグナル伝達のいくつかの態様にも必要とされるという証拠がある（上記非特許文献２２）。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２は、好中球移動をよびスーパーオキシド放出を遮断することが示された。非特許文献２３にはシクロオキシゲナーゼ阻害性ベンゾフラン誘導体が開示されている。
現在、オンコジーンおよび腫瘍抑制因子の調節解除が、例えば細胞成長および増殖の増加または細胞生存の増加によって、悪性腫瘍の形成に寄与することはよく理解されている。また、現在、ＰＩ３Ｋファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路が増殖および生存を包含する多くの細胞プロセスにおいて中心的役割を有し、これらの経路の調節解除が広範囲のヒトの癌および他の疾患の病因因子であることが知られている（非特許文献２４、非特許文献２５）。
クラスＩ ＰＩ３Ｋはｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、該ファミリーは、さらに、調節パートナーおよび調節メカニズムに基づいて、クラスＩａ酵素およびクラスＩｂ酵素に分けられる。クラスＩａ酵素は、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体化する３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、全ての触媒サブユニットは、全ての調節サブユニットと相互作用して種々のヘテロ二量体を形成することができる。クラスＩａ ＰＩ３Ｋは、一般に、活性化された受容体またはアダプタータンパク質（例えばＩＲＳ−１）の特異的ホスホチロシン残基と調節サブユニットＳＨ２ドメインとの相互作用を介して、受容体チロシンキナーゼの成長因子による刺激に応答して活性化される。小型ＧＴＰアーゼ（一例として、ｒａｓ）は、また、受容体チロシンキナーゼ活性化と併せてＰＩ３Ｋの活性化に関与する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βはどちらも全ての細胞型において構成的に発現されるが、一方、ｐ１１０δ発現はさらに白血球集団およびいくつかの上皮細胞に限定される。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらにまた、クラスＩｂ酵素はＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して活性化され、その発現は白血球に限定されるようである。
現在、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素が様々なヒトの癌における腫瘍形成に直接的または間接的に寄与することを示す相当な証拠がある（非特許文献２６）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣の腫瘍（非特許文献２７）および子宮頚部の腫瘍（非特許文献２８）のようないくつかの腫瘍において増幅する。さらに最近では、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）内の活性化変異は、結腸の腫瘍ならびに***および肺の腫瘍のような種々の他の腫瘍に関連していた（非特許文献２９）。ｐ８５αにおける腫瘍関連変異は、また、卵巣および結腸の癌のような癌において同定された（非特許文献３０）。直接的な影響に加えて、クラスＩａ ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性活性化によって、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成事象に寄与すると考えられる（非特許文献３１）。かかる上流シグナル伝達経路の例としては、ＰＩ３Ｋ媒介経路の活性化を導く種々の腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（非特許文献３２）およびオンコジーンＲａｓの過剰発現（非特許文献３３）が挙げられる。さらに、クラスＩａ ＰＩ３Ｋは、種々の下流シグナル伝達事象によって引き起こされる腫瘍形成に間接的に寄与しうる。例えば、ＰＩ(３,４,５)Ｐ３のＰＩ(４,５)Ｐ２への逆変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制因子ホスファターゼの機能の喪失は、ＰＩ(３,４,５)Ｐ３のＰＩ３Ｋ媒介産生の調節解除を介して、非常に幅広い腫瘍に関連する（非特許文献３４）。さらにまた、他のＰＩ３Ｋ媒介シグナル伝達事象の効果の増大は、例えばＡＫＴの活性化によって、種々の癌に寄与すると考えられる（非特許文献３５）。
腫瘍細胞における増殖および生存シグナル伝達の媒介における役割に加えて、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素が腫瘍関連間質細胞におけるその機能を介して腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦのような血管新生促進因子に応答した内皮細胞における血管新生事象の媒介において重要な役割を果たすことが知られている（非特許文献３６）。クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、また、運動性および移動に関与するので（非特許文献３７）、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害を介して治療効果があると予想される。
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（発明の概要）
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010528027
 ［式中、
Ｒ２は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）：
Figure 2010528027
 からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され；
ｎは１〜２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
で示される新規な化合物および／またはその医薬上許容される塩（ただし、
式（Ｖ）〜（Ｘ）の各々において、少なくとも１つのＸまたはＹは炭素ではなく；
また、Ｒ２はキノリンまたは置換キノリンではない）
に関する。
Ｒ３は、４つの開放された炭素位置のうちのいずれか１つに結合することができる。
好適には、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
好適には、本発明は、癌の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法に関する。
好適には、本発明は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、***運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷から選択される１つ以上の病態の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。
本発明は、本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物をさらなる活性成分と共投与する方法を包含する。
（発明の詳細な説明）
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上のＰＩ３キナーゼを阻害する。好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、ＰＩ３Ｋαを阻害する。また、本発明の範囲内の化合物は、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγから選択される１つ以上のＰＩ３キナーゼを阻害する。
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ａ）：
Figure 2010528027
 ［式中、
Ｒ２は、上記で定義した式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され；
ｎは１〜２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである］
で示される新規化合物および／またはその医薬上許容される塩に関する。
好適には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式（Ｉ）（Ｂ）：
Figure 2010528027
 ［式中、Ｒ２は、上記で定義した式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＩＸ）からなる群から選択され；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され；
ｎは１〜２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳであり；
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩（ただし、式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＩＸ）の各々において、少なくとも１つのＸまたはＹは炭素ではない）が含まれる。
好適には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式（Ｉ）（Ｃ）：
Figure 2010528027
 ［式中、Ｒ２は、上記で定義した式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）からなる群から選択され；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され；
ｎは１〜２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩（ただし、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の各々において、少なくとも１つのＸまたはＹは炭素ではない）が含まれる。
好適には、本発明の式（Ｉ）で示される化合物には、式（Ｉ）（Ｄ）：
Figure 2010528027
 ［式中、
Ｒ２は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）：
Figure 2010528027
 からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され；
ｎは１〜２であり；
Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである］
で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩（ただし、式；（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の各々において、少なくとも１つのＸまたはＹは炭素ではない）が含まれる。
好適には、本発明には、Ｒ１がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり；Ｒ２が式（ＩＩＩ）および式（ＶＩ）からなる群から選択される、式（Ｉ）（Ｄ）で示される化合物がある。
好適には、本発明には、Ｒ２がピリジニルまたは置換ピリジニルである、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）および（Ｉ）（Ｄ）で示される化合物がある。
好適には、本発明には、Ｒ２がピリジニルまたは置換ピリジニルではない、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）および（Ｉ）（Ｄ）で示される化合物がある。
好適には、本発明には、Ｒ２が式（Ｖ）（Ａ）、（ＶＩ）（Ａ）、（ＶＩ）（Ｂ）および（ＩＸ）（Ａ）：
Figure 2010528027
 ［式中、Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである］
からなる群から選択される置換されていてもよい環系である、式（Ｉ）で示される化合物がある。
好適には、本発明には、Ｒ２が式（ＶＩＩ）（Ａ）、（ＶＩＩＩ）（Ａ）および（Ｘ）（Ａ）：
Figure 2010528027
 ［式中、Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである］
からなる群から選択される置換されていてもよい環系（ただし、少なくとも１つのＹは炭素ではない）である、式（Ｉ）で示される化合物がある。
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｇ）：
Figure 2010528027
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、 水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択されるか；
または、Ｒ５はＲ６であり、ここで、Ｒ６は−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｎは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、ｍは０〜３である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｈ）：
Figure 2010528027
 ［式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択されるか；
またはＲ５はＲ６であり、ここで、Ｒ６は−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｎは０〜２であり、
ｎは０〜２であり、ｍは０〜２である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｊ）：
Figure 2010528027
 ［式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから独立して選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロから独立して選択され；
Ｒ６は−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｎは０〜２であり；
ｎは０〜２であり、ｍは０〜２である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｋ）：
Figure 2010528027
 ［式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され；
ｎは０〜２であり、ｍは０〜１であり；
Ｒ６は、−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ｎは０〜２である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｌ）：
Figure 2010528027
 ［式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され；
Ｒ６は−ＳＯ2ＮＲ８０または−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；ｎは０〜２であり、ｍは０〜１である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｍ）：
Figure 2010528027
 ［式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され；
Ｒ６は−ＮＳＯ2Ｒ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；ｎは０〜２であり、ｍは０〜１である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
好適には、本発明は、式（Ｉ）（Ｎ）：
Figure 2010528027
 ［式中、
Ｒ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルおよび置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから独立して選択され；
Ｒ６は−ＳＯ2ＮＲ８０であり、ここで、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；ｎは０〜２であり ｍは０〜１である］
で示される新規化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
好適には、本発明は、Ｒ１が置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいピリダジン、置換されていてもよいモルホリン、置換されていてもよいピラゾール、置換アミノおよび置換されていてもよいピペリジンからなる群から選択される、式（Ｉ）（Ｍ）および（Ｉ）（Ｎ）で示される化合物に関する。
好適には、本発明は、Ｒ１が置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいピリダジン、置換されていてもよいモルホリン、置換されていてもよいピラゾール、置換アミノおよび置換されていてもよいピペリジンからなる群から選択され；
Ｒ８０がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択される、
式（Ｉ）（Ｍ）および（Ｉ）（Ｎ）で示される化合物に関する。
好適には、本発明は、Ｒ１が置換されていてもよいピペラジン、置換されていてもよいピリダジン、置換されていてもよいモルホリン、置換されていてもよいピラゾール、置換アミノおよび置換されていてもよいピペリジンからなる群から選択され；
Ｒ８０がＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され、ｎは０〜２である、
式（Ｉ）（Ｍ）および（Ｉ）（Ｎ）で示される化合物に関する。
好適には、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（Ｉ）（Ｅ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）、（Ｉ）（Ｈ）、（Ｉ）（Ｊ）、（Ｉ）（Ｋ）、（Ｉ）（Ｍ）または（Ｉ）（Ｎ）で定義される化合物に関する。
好適には、本発明には、以下のものからなる群から選択される化合物および／またはその医薬上許容される塩がある：
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４,４'−ジ−４−ピリジニル−６,６'−ビキノリン；
３−(４−モルホリニルスルホニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン；
２−アミノ−Ｎ−メチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−２−ピリジンアミン；
６−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
３−(１−ピペリジニルスルホニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン；
２−アミノ−Ｎ−エチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−３−ピリジニル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−フェニル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−(３−ヒドロキシプロピル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
３−(１−ピペラジニルスルホニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン；
３−{[４−(メチルスルホニル)−１−ピペラジニル]スルホニル}−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン；
２−アミノ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−Ｎ−[３−(１−ピロリジニル)プロピル]−３−ピリジンスルホンアミド；
３−[(３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)スルホニル]−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン；
３−[(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル]−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン；
２−[４−({２−アミノ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル}スルホニル)−１−ピペラジニル]エタノール；
２−アミノ−Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−[３−(２−オキソ−１−ピロリジニル)プロピル]−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−２−ピリジニル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−４−ピリジニル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
３−{[４−(２−クロロフェニル)−１−ピペラジニル]スルホニル}−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン；
２−アミノ−Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(４−モルホリニルスルホニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン；
Ｎ−メチル−３−(４−モルホリニルスルホニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン；
Ｎ−エチル−３−(４−モルホリニルスルホニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−(４−モルホリニルスルホニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン；
６−[６−(エチルオキシ)−５−(４−モルホリニルスルホニル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−[６−(メチルオキシ)−５−(４−モルホリニルスルホニル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
３−メチル−７−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジン１,１−ジオキシド；
６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−イソキノリノン；
４−(４−ピリジニル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)キノリン；
６−(１Ｈ−インダゾール−５−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１Ｈ−インダゾール−３−アミン；
４−(４−ピリジニル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−イル)キノリン；
６−(１Ｈ−インダゾール−６−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
｛３−オキソ−６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル｝酢酸；
４−(４−ピリジニル)−６−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)キノリン；
６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン；
６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル][１,３]オキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン；
６−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
４−(４−ピリジニル)−６−(１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)キノリン；
６−(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−(１−オキシド−３−ピリジニル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
４−(４−ピリジニル)−６−(１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)キノリン；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−アミン；
６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピラジン−５−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
２−メチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル｝メタンスルホンアミド；
２−(メチルオキシ)−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−イル｝アセトアミド；
６−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル−４−(４−ピリジニル)キノリン；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−３−オン；
６−(１−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−(３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
３−[６−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル)−４−キノリニル]ベンゼンスルホンアミド；
７−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ][１,４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン；
４−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−オン；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[２−メチル−４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−５−[８−フルオロ−４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[８−メチル−４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−５−[７−フルオロ−４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[５−フルオロ−４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[７−メチル−４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[５−メチル−４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
４−(４−ピリジニル)−６−[５−(トリフルオロメチル)−３−ピリジニル]キノリン；
(４,６−ジ−４−ピリジニルキノリン；
６−(３−ピリジニル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−(２−ピリジニル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−(２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−５−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
２−エチル−６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−４(１Ｈ)−ピリミジノン；
７−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−キノキサリノール；
２−(４−モルホリニル)−７−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]キノキサリン；
４−(４−モルホリニル)−６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]キナゾリン；
１−フェニル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
１−(３−メチルフェニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
１−(３−クロロフェニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
１−メチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
６−(１Ｈ−インドール−５−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−(１Ｈ−インドール−６−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；
７−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−４(１Ｈ)−キナゾリノン；
６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−４(１Ｈ)−キナゾリノン；
６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,２−ベンゾイソチアゾール−３(２Ｈ)−オン１,１−ジオキシド；
６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン；
６−(１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
７−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,４−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−２,３−ジオン；
３−アミノ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンカルボキサミド；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンアミン；
４−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]チエノ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボキサミド；
４−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボン酸メチル；
４−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｃ]ピリジン−２−カルボキサミド；
６−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−２−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−２−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−(１Ｈ−プリン−８−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−６−イル−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−イミダゾ[１,２−ａ]ピリミジン−６−イル−４−(４−ピリジニル)キノリン；
１−｛６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル｝−１−プロパノン；
６−(４−ピリダジニル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
１−｛６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル｝−１−プロパノール；
４−(１−ピペリジニル)−６−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル)キノリン；
４−(４−モルホリニル)−６−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル)キノリン；
４−(４−メチル−１−ピペラジニル)−６−(１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル)キノリン；
４−(４−ピリダジニル)−６−(１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−イル)キノリン；
６−(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(１−ピペリジニル)キノリン；
６−(１Ｈ−イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(４−モルホリニル)キノリン；
２−アミノ−５−｛４−[３−(アミノスルホニル)フェニル]−６−キノリニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[４−(２−メチル−４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−５−(４−｛３−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝−６−キノリニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[４−(４−ピリダジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(４−フェニル−６−キノリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[４−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−５−[４−(２,６−ジメチル−４−ピリジニル)−６−キノリニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−５−(４−｛３−[(アミノスルホニル)メチル]フェニル｝−６−キノリニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−５−[４−(３−シアノフェニル)−６−キノリニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−５−｛４−[５−(アミノスルホニル)−３−ピリジニル]−６−キノリニル｝−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド；
５,５'−(４,６−キノリンジイル)ジ(３−ピリジンスルホンアミド)；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[４−(３−｛[(１−メチルエチル)アミノ]スルホニル｝フェニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(４−｛３−[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル｝−６−キノリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−｛４−[６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−ピリジニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[４−(３−シアノフェニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[４−(２−メチル−４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[４−(４−ピリダジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛４−[６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−ピリジニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[４−(２,６−ジメチル−４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−(４−｛３−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝−６−キノリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛４−[２−(４−モルホリニルメチル)フェニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛４−[２−(４−モルホリニルカルボニル)フェニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛４−[２−(４−モルホリニル)フェニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
４'−(４−ピリジニル)−３,４−ジヒドロ−６,６'−ビキノリン−２(１Ｈ)−オン；
６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−２(１Ｈ)−オン；
２−アミノ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンカルボアルデヒド；
｛２−アミノ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝メチル酢酸エステル；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２,３−ピリジンジアミン；
２−アミノ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]ピリド[２,３−ｄ]ピリミジン−４(１Ｈ)−オン；
５−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン；
７−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]ピリド[３,２−ｄ]ピリミジン−４(１Ｈ)−オン；
６−[５−(１Ｈ−ピラゾール−５−イル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
６−[２−(メチルオキシ)−４−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−[６−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
４−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジノール；
６−[２−(メチルオキシ)−５−ピリミジンyl]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
｛６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジニル｝メタノール；
６−(２−クロロ−４−ピリジニル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
４−(４−ピリジニル)−６−(５−ピリミジンyl)キノリン；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２(１Ｈ)−ピリミジノン；
６−[２,６−ビス(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−[６−(４−メチル−１−ピペラジニル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−[６−(４−モルホリニル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−(６−クロロ−３−ピリジニル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−[６−(エチルオキシ)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−(｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジニル｝オキシ)−１−プロパンアミン；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンカルボン酸メチル；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジニル｝アセトアミド；
Ｎ−[２−(４−モルホリニル)エチル]−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン；
６−[６−(１−ピペラジニル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−[５−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−(６−フルオロ−３−ピリジニル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリミジンカルボニトリル；
６−[２−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンカルボニトリル；
６−[６−(メチルオキシ)−２−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−[５−(４−モルホリニルカルボニル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−[４−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−[５−(４−モルホリニルスルホニル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
７−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２,３−ジヒドロ[１,４]ジオキシノ[２,３−ｂ]ピリジン；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−(メチルオキシ)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンカルボアルデヒド；
６−(４−クロロ−３−ピリジニル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
４−(４−ピリジニル)−６−[５−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−３−ピリジニル]キノリン；
Ｎ−メチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
６−[４−メチル−６−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
Ｎ−｛４−メチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジニル｝アセトアミド；
６−(４−メチル−３−ピリジニル)−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−[５−(１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
２−アミノ−Ｎ−(４−ピリジニルメチル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−(１−ピロリジニルスルホニル)−２−ピリジンアミン；
２−アミノ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)エチル]−３−ピリジンスルホンアミド；
６−[６−(メチルスルホニル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
２−アミノ−Ｎ−(フェニルメチル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
１−(｛２−アミノ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝スルホニル)−４−ピペリジノール；
２−アミノ−Ｎ−(２−アミノエチル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
６−[５−(メチルチオ)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
６−[５−(メチルスルホニル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
２−アミノ−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−メチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２−アミノ−Ｎ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
１−(｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝スルホニル)−４−ピペリジノール；
４−(４−ピリジニル)−６−[５−(１−ピロリジニルスルホニル)−３−ピリジニル]キノリン；
Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(フェニルメチル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−Ｎ−[２−(１−ピロリジニル)エチル]−３−ピリジンスルホンアミド；
６−｛５−[(４−メチル−１−ピペラジニル)スルホニル]−３−ピリジニル｝−４−(４−ピリジニル)キノリン；
Ｎ−シクロプロピル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(メチルオキシ)エチル]−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(３−ピリジニルメチル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−２−ピリジニル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(２−クロロフェニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−[２−(メチルオキシ)フェニル]−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−２−チオフェンスルホンアミド；
３,５−ジメチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−４−イソオキサゾールスルホンアミド；
３,４−ビス(メチルオキシ)−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；および
１−フェニル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
５−｛４−[３−クロロ−４−(メチルオキシ)フェニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛４−[３−(アミノスルホニル)フェニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
５−｛４−[１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−６−キノリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(シクロプロピルスルホニル)−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−[４−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−(４−｛１−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−キノリニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−５−[４−(４−イソキノリニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
Ｎ−フェニル−Ｎ'−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝尿素；
２−｛４−[６−(５−｛[(２,４−ジフルオロフェニル)アミノ]スルホニル｝−３−ピリジニル)−４−キノリニル]−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛５−[４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４'−(４−ピリジニル)−３,６'−ビキノリン；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンズアミド；
５−[４−(１−ベンゾフラン−２−イル)−６−キノリニル]−Ｎ−(２,４−ジフルオロフェニル)−３−ピリジンスルホンアミド；
６−[５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−オキソ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,２−ジヒドロ−３−ピリジンスルホンアミド；
４−シアノ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝エタンスルホンアミド；
４−(メチルオキシ)−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
４−(１−メチルエチル)−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンアミン；
４−フルオロ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−アミノ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−メチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−シアノ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−５−ニトロ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−２−メチル−５−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリダジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−ニトロ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２−メチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリダジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−３−ニトロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(２−メチル−４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−３−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−２−チオフェンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−(２−クロロ−５−｛４−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−３,５−ジメチル−４−イソオキサゾールスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−(５−｛４−[３−(メチルスルホニル)フェニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−[４−(２−メチル−４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−(メチルオキシ)−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[４−(シアノメチル)フェニル]−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
３−ニトロ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(１−ベンゾフラン−２−イル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−４−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−ヒドロキシ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−３−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(１−ベンゾフラン−２−イル)−６−キノリニル]−２−クロロ−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンズアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−[４−(４−フルオロフェニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−[５−(４−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イル−６−キノリニル)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−[４−(２−フルオロフェニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−(５−｛４−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−(５−｛４−[４−(メチルスルホニル)フェニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
１−メチル−５−[(｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝アミノ)スルホニル]−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル；
５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−(５−イソオキサゾリル)−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−２−チオフェンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−[４−(３−フルオロフェニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−(５−｛４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド；
２−クロロ−４−シアノ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(４−｛３−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝−６−キノリニル)−３−ピリジニル]−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(４−｛４−[(ジメチルアミノ)スルホニル]フェニル｝−６−キノリニル)−３−ピリジニル]−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
１,２−ジメチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド；
３−[６−(５−｛[(２,４−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ｝−３−ピリジニル)−４−キノリニル]ベンズアミド；
４−[６−(５−｛[(２,４−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ｝−３−ピリジニル)−４−キノリニル]ベンズアミド；
Ｎ−｛４−[６−(５−｛[(２,４−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ｝−３−ピリジニル)−４−キノリニル]フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛３−[６−(５−｛[(２,４−ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ｝−３−ピリジニル)−４−キノリニル]フェニル｝アセトアミド；
６−(４−モルホリニル)−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−３−ピリジンスルホンアミド；
２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−２−フランスルホンアミド；
１,３−ジメチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−２−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝シクロヘキサンスルホンアミド；
Ｎ−[５−(４−シクロペンチル−６−キノリニル)−２−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]ベンゼンスルホンアミド；
２,５−ジクロロ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−１−ピロリジンスルホンアミド；
(５Ｚ)−５−(｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝メチリデン)−１,３−チアゾリジン−２,４−ジオン；
Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−２−ピリジンスルホンアミド；
１,２−ジメチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−スルホンアミド；
１−メチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
１,３,５−トリメチル−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−｛２−(エチルオキシ)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝スルファミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリダジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−１−オキシド−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛６−メチル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド；
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[４−(４−ピリダジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド。
本発明はまた、癌の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩の有効量；ならびに微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害物質、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル阻害物質からなる群から選択されるもののような少なくとも１つの抗腫瘍薬を共投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、癌の治療方法であって、該治療を必要とする対象体に有効量の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、ならびに受容体チロシンキナーゼ阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ阻害物質、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／スレオニンキナーゼ阻害物質、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ阻害物質、ミオイノシトールシグナル伝達阻害物質およびＲａｓオンコジーン阻害物質からなる群から選択されるシグナル伝達経路阻害物質のような少なくとも１つのシグナル伝達経路阻害物質を共投与することを含む方法に関する。
本明細書で用いる場合、「有効量」なる用語は、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。さらにまた、「治療上有効量」なる用語は、このような量を投与されなかった対応する対象体と比べて、疾患、障害もしくは副作用の治療、治癒、予防または寛解の改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。該用語はまた、その範囲内に正常な生理学的機能を増強するのに有効な量を含む。
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれる。
定義
本明細書で用いる場合、「置換アミノ」なる用語は、Ｒ３０およびＲ４０が各々、水素、Ｃ１〜６アルキル、アシル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを含む群から独立して選択される（ここで、Ｒ３０およびＲ４０のうち少なくとも１つは水素ではない）−ＮＲ３０Ｒ４０を意味する。
本明細書で用いる場合、「アシル」なる用語は、特に定義しない限り、−Ｃ(Ｏ)(アルキル)、−Ｃ(Ｏ)(シクロアルキル)、−Ｃ(Ｏ)(アリール)または−Ｃ(Ｏ)(ヘテロアリール)（ここで、ヘテロアリールおよびアリールは弛緩されていてもよい）を意味する。
本明細書で用いる場合、「アリール」なる用語は、特に定義しない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。該環系は、単環であっても縮合多環（例えば、二環、三環等）であってもよい。種々の実施態様では、単環式アリール環は、Ｃ５〜Ｃ１０またはＣ５〜Ｃ７またはＣ５〜Ｃ６である（ここで、これらの炭素数は、該環系を形成する炭素原子の数をいう）。Ｃ６環系、すなわちフェニル環は、好適なアリール基である。種々の実施態様では、多環式環は、二環式アリール基である（ここで、好適な二環式アリール基はＣ８〜Ｃ１２またはＣ９〜Ｃ１０である。炭素原子１０個を有するナフチル環は好適な多環式アリール基である。
本明細書で用いる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、特に定義しない限り、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、単環であっても多環であってもよい。単環式ヘテロアリール基は、環中に１〜４個のヘテロ原子を含有することができるが、一方、多環式ヘテロアリールは、１〜１０個のヘテロ原子を含有することができる。多環式ヘテロアリール環は、縮合型、スピロ型または架橋型の環接合を含むことができ、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２個の環構成原子を含有することができる。単環式ヘテロアリール環は、５〜８個の環構成原子（炭素およびヘテロ原子）を含有することができる。ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾールおよびチオフェンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で用いる場合、「単環式ヘテロアリール」なる用語は、特に定義しない限り、炭素原子１〜５個およびヘテロ原子１〜４個を含有する単環式ヘテロアリール環を意味する。
本明細書で用いる場合、「アルキルカルボキシ」なる用語は、特に定義しない限り、−(ＣＨ2)nＣＯＯＲ８０（ここで、Ｒ８０は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ｎは０〜６である）を意味する。
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」なる用語は、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3および−ＯＣ(ＣＨ3)3を含む−Ｏ(アルキル)を意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載するとおりである。
本明細書で用いる場合、「アルキルチオ」なる用語は、−ＳＣＨ3、−ＳＣＨ2ＣＨ3を含む−Ｓ(アルキル)を意味し、ここで、アルキルは本明細書に記載するとおりである。
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」なる用語は、特に定義しない限り、非芳香族の不飽和または飽和の単環式または多環式Ｃ３〜Ｃ１２を意味する。
本明細書で用いる場合、シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例としては、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチルおよびシクロペンチルが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、少なくとも１個の炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する非芳香族の不飽和または飽和の単環式または多環式複素環を意味する。単環式複素環の例としては、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリンが挙げられる。多環式複素環の例としては、キヌクリジンが挙げられる。
本明細書で用いる場合、「置換されている」なる用語は、特に定義しない限り、対象となる化学基が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、尿素、トリフルオロメチル、−(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノ、アミノアシル、アリールアミノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ2Ｒ５０、−ＳＯ2Ｒ７０、−ＮＲ５０ＳＯ2Ｒ７０、ＮＲ５０Ｃ(Ｏ)Ｒ７５および−ＣＯＮＲ５５Ｒ６０からなる群から選択される１〜５個の置換基、好適には１〜３個の置換基を有することを意味しており、ここで、Ｒ５０およびＲ５５は各々、水素、アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルから独立して選択され；Ｒ５５およびＲ６０は、ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく；ｎは、０〜６であり；Ｒ７５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシおよび置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ６０およびＲ７０は各々、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、−(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよいかまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソもしくは−(ＣＨ2)nＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
本明細書で用いる場合、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ７５の定義、「アリールアミノ」および「アリールオキシ」において言及する場合の「置換されている」なる用語は、対象となる化学基が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−(ＣＨ2)nＣＯＯＨ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノおよびニトロからなる群から選択される１〜５個置換基、好適には１〜３個の置換基を有することを意味しており、ここで、ｎは０〜６である。
本明細書で用いる場合、「アシルオキシ」なる用語は、−ＯＣ(Ｏ)アルキルを意味し、ここで、アルキルは本明細書で記載するとおりである。本明細書で用いる場合、アシルオキシ置換基の例としては、−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、−ＯＣ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)2および−ＯＣ(Ｏ)(ＣＨ2)3ＣＨ3が挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アシルアミノ」なる用語は、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)アルキル、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(シクロアルキル)を意味し、ここで、アルキルは本明細書で記載するとおりである。本明細書で用いる場合、Ｎ−アシルアミノ置換基の例としては、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ3、−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ(ＣＨ3)2および−Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)3ＣＨ3が挙げられる。
本明細書で用いる場合、「アミノアシル」なる用語は、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(アルキル)n、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(シクロアルキル)nを意味し、ここで、アルキルは本明細書で記載するとおりであり、ｎは１〜２である。
本明細書で用いる場合、「アリールオキシ」なる用語は、−Ｏ(アリール)、−Ｏ(置換アリール)、−Ｏ(ヘテロアリール)または−Ｏ(置換ヘテロアリール)を意味する。
本明細書で用いる場合、「アリールアミノ」なる用語は、−ＮＲ８０(アリール)、−ＮＲ８０(置換アリール)、−ＮＲ８０(ヘテロアリール)または−ＮＲ８０(置換ヘテロアリール)を意味し、ここで、Ｒ８０はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである。
本明細書で用いる場合、「ヘテロ原子」なる用語は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語は、ブロミド、ヨージド、クロリドおよびフルオリドから選択される置換基を意味する。
本明細書で用いる場合、「−(ＣＨ2)n」、「−(ＣＨ2)m」なる用語および同類の用語によって定義されるアルキル鎖を含む「アルキル」なる用語およびその派生語ならびに全ての炭素鎖は、直鎖または分枝鎖状の飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に定義しない限り、該炭素鎖は、炭素原子１〜１２個を含有する。
本明細書で用いる場合、「置換アルキル」なる用語は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノ、カルバマート、尿素、スルホナマート、Ｃ３〜７シクロヘテロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルおよびニトロからなる群から選択される１〜６個の置換基で置換されているアルキル基を意味する。
本明細書で用いる場合、アルキルおよび置換アルキル置換基の例としては、−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ(ＣＨ3)2、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)3、−ＣＨ2−ＣＦ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ(ＣＨ3)3、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)2−ＣＨ2−ＮＨ2、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ6Ｈ5、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ(ＣＨ3)2−ＯＨ、−ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ(ＣＨ3)3、−(ＣＨ2)3−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ＝ＣＨ2および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3が挙げられる。
本明細書で用いる場合、「治療」なる用語およびその派生語は、予防的治療および治療的治療を意味する。予防的治療とは、ヒトを暴露されているかまたは暴露され得る疾患から保護するための対策の導入を意味する。
本明細書で用いる場合、「共投与」なる用語およびその派生語は、本明細書に記載するＰＩ３キナーゼ阻害化合物、およびさらなる活性成分の同時投与または別々の連続投与を意味する。本明細書で用いる場合、さらなる活性成分なる用語は、治療を必要とする患者に投与した場合に有利な特性を示すことが知られているかまたは該特性を示す化合物または治療剤を含む。好適には、投与が同時どはない場合には、該化合物は、お互いに近接した時間で投与される。さらにまた、化合物が同一剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。
本明細書で用いる場合、「化合物」なる用語は、該化合物の全ての異性体を包含する。かかる異性体の例としては、エナンチオマー、互変異性体、回転異性体が挙げられる。
式（Ｖ）〜（Ｘ）において、２のつ原子の間に点線の結合が書かれている場合、かかる結合は、単結合である場合も二重結合である場合もあり得ることを意味する。かかる結合を含有する環系は芳香族である場合も非芳香族である場合もあり得る。
本明細書中に記載のある種の化合物は、１以上のキラル原子を含有していてもよく、あるいは、２個のエナンチオマーとして存在することができ、または２以上のジアステレオ異性体として存在することができる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物、および精製したエナンチオマー／ジアステレオ異性体、またはエナンチオマー的／ジアステレオ異性体的に豊富な混合物を包含する。また、本発明の範囲内には、上記の式ＩまたはＩＩによって示される化合物の個々の異性体、およびそのいずれかの全体的または部分的に平衡化した混合物が包含される。本発明は、また、上記の式で示される化合物の個々の異性体を、１以上のキラル中心が逆転したその異性体との混合物として包含する。さらに、可能な互変異性体の例は、ヒドロキシ置換基の代わりにオキソ置換基である。また、上記のように、全ての互変異性体および互変異性体混合物は、式ＩまたはＩＩで示される化合物の範囲内に包含されると理解される。
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれる。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステルを用いることができ、例えば、−ＣＯＯＨの場合にはメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルおよび同類のもの、−ＯＨの場合にはアセテートマレエートおよび同類のもの、そして、徐放性製剤またはプロドラッグ製剤として用いる場合には溶解特性および加水分解特性を変更するための当該技術分野で知られているこれらのエステルを用いることができる。
このたび、本発明の化合物がホスファトイノシチド（phosphatoinositides）３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）（特に、ＰＩ３Ｋα）の阻害物質であることが見出された。ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害される場合、ＰＩ３Ｋは、その酵素的、生物学的および／または薬理学的効果を発揮することができない。したがって、本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷（特に、癌）の治療に有用である。
式（Ｉ）で示される化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、好適にはホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）の活性の調節、特に阻害に適している。したがって、本発明の化合物はまた、ＰＩ３Ｋによって媒介される障害の治療に有用である。該治療には、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調節、特に阻害またはダウンレギュレーションが含まれる。
好適には、本発明の化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、または髄膜炎もしくは脳炎のような脳感染／炎症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇もしくは血管収縮のような心血管疾患から選択される障害の治療のための薬剤の製造のために使用される。
好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、自己免疫疾患または炎症性疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症または髄膜炎もしくは脳炎のような脳感染／炎症の治療に有用である。
好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血性疾患を包含する神経変性疾患の治療に有用である。
好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮のような心血管疾患の治療に有用である。
好適には、式（Ｉ）で示される化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中、虚血性疾患、虚血再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺の内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症の治療に有用である。
本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質、特にＰＩ３Ｋαを選択的にまたはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγのうち１つ以上と共に阻害する化合物として活性があるので、それらは、癌の治療において治療的有用性を示す。
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、骨芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌から選択される、治療方法に関する。
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、プラズマ細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病から選択される、治療方法に関する。
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される、治療方法に関する。
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物における癌の治療方法であって、癌が、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）および精巣癌から選択される、治療方法に関する。
式（Ｉ）で示される化合物が癌の治療のために投与される場合、本明細書で用いる場合、「共投与」およびその派生語は、本明細書に記載のようなＰＩ３キナーゼ阻害化合物、ならびに化学療法および放射線療法を包含する癌の治療に有用であることが知られているさらなる活性成分の同時投与または別々の連続投与を意味する。本明細書で用いる場合、さらなる活性成分なる用語は、癌の治療を必要とする患者に投与した場合に有利な特性を示すことが知られているかまたは該特性を示す化合物または治療剤を包含する。好ましくは、投与が同時ではない場合、該化合物はお互いに近接した時間で投与される。さらにまた、化合物が同一剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が局所投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。
典型的には、本発明の癌の治療において、治療される感受性腫瘍に対する活性を有する抗腫瘍剤を共投与することができる。かかる薬剤の例は、Cancer Principles and Practice f Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見ることができる。当業者は、薬剤および関係する癌の個々の特徴に基づいて薬剤のどの組合せが有用であるか識別することができる。本発明に有用な典型的な抗腫瘍薬としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドのような微小管阻害薬；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素およびトリアゼンのようなアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンのような抗生物質；エピポドフィロトキシンのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害物質；プリンおよびピリミジンアナログならびに葉酸代謝拮抗化合物のような代謝拮抗薬；カンプトテシンのようなトポイソメラーゼＩ阻害物質；ホルモンおよびホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害物質；非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤；免疫療法薬；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル阻害物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のＡＫＴ阻害化合物と組み合わせて使用するためまたは共投与するためのさらなる活性成分（抗悪性腫瘍薬）の例は化学療法剤である。
微小管阻害薬または有糸***阻害薬は、細胞周期のＭ期または有糸***期の間、腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的薬剤である。微小管阻害薬の例としては、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
天然原料由来のジテルペノイドは細胞周期のＧ2／Ｍ期で効果をもたらす期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、このタンパク質と結合することによって微小管のβ−チューブリンサブユニットを安定化させると思われる。タンパク質の分解は、有糸***の停止および細胞死の続行を伴って阻害されると考えられる。ジテルペノイドの例としては、パクリタキセルおよびそのアナログ、ドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
パクリタキセル、５β,２０−エポキシ−１,２α,４,７β,１０β,１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４,１０−ジ酢酸エステル２−安息香酸エステルの(２Ｒ,３Ｓ)−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイTaxus brevifoliaから単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。それは、タキサンファミリーのテルペンの一員である。それは、まず、１９７１年に、化学的およびＸ線結晶学的方法によってその構造を特徴付けたWaniらによって単離された（J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）。その活性についての一のメカニズムは、パクリタキセルのチューブリン結合能に関連しており、それにより、癌細胞増殖を阻害する。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565(1980)；Schiff et al., Nature, 277:665-667(1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441(1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の概説については以下の文献を参照：D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235。
パクリタキセルは、米国では難治性卵巣癌の治療（Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273, 1989）および乳癌の治療（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.）において臨床用に承認されている。それは、皮膚における新生物（Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頚部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療のための有望な候補である。該化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患（Woo et. al., Nature, 368:750. 1994）、肺癌およびマラリアの治療の可能性を示している。パクリタキセルによる患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）以上を投与する期間と関連して（Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）、骨髄抑制をもたらす（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
ドセタキセル、(２Ｒ,３Ｓ)−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン,Ｎ−tert−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１,２α,４,７β,１０β,１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−酢酸エステル２−安息香酸エステルとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して調製された任意量のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタキセルの用量規制毒性は好中球減少である。
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の期特異的抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸***）にて作用する。その結果、結合したチューブリン分子は、微小管へと重合することはできない。有糸***は、細胞死の続行を伴って***中期に停止されると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として入手可能である。それは、様々な固形腫瘍の第二次治療として可能な適応を有するが、主に、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む様々なリンパ腫の治療に適応とされる。骨髄抑制がビンブラスチンの用量規制副作用である。
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸エステル、は、注射液としてＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応とされ、また、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画における使用を見出した。脱毛症および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それほどではないにせよ骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
酒石酸ビノレルビンの注射液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として商業的に入手可能なビノレルビン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−Ｃ'−ノルビンカロイコブラスチン[Ｒ−(Ｒ*,Ｒ*)−２,３−ジヒドロキシブタン二酸エステル（１：２）（塩）]は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤としてまたはシスプラチンのような他の化学療法剤と組み合わせて、様々な固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌およびホルモン難治性前立腺癌の治療に適応とされる。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量規制副作用である。
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する期非特異的抗癌剤である。該白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとストランド内およびストランド間架橋を形成して、腫瘍に対して有害な生物学的影響を及ぼす。白金配位錯体の例としては、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
シスプラチン、シスジアンミンジクロロ白金は、注射液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。シスプラチンは、主に、転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に適応とされる。シスプラチンの主要な用量規制副作用は、水分補給および利尿によって制御することができる腎毒性、ならびに聴器毒性である。
カルボプラチン、白金、ジアンミン[１,１−シクロブタン−ジカルボキシレート(２−)−Ｏ,Ｏ']は、注射液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。カルボプラチンは、主に、進行性卵巣癌の第一次および第二次治療に適応とされる。骨髄抑制がカルボプラチンの用量規制毒性である。
アルキル化剤は、期非特異的抗癌剤であり、かつ、強い求電子試薬である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によりホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基のようなＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。かかるアルキル化は核酸機能を破壊して細胞死へと導く。アルキル化剤の例としては、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルのようなナイトロジェンマスタード；ブスルファンのようなアルキルスルフォナート；カルムスチンのようなニトロソ尿素；ならびにダカルバジンのようなトリアゼンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
シクロホスファミド、２−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−２Ｈ−１,３,２−オキサザホスホリン２−オキシド・一水和物は、注射液または錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療に適応とされる。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量規制副作用である。
メルファラン、４−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不可能な上皮癌の対症療法に適応とされる。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量規制副作用である。
クロラムブシル、４−[ビス(２−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病のような悪性リンパ腫の対症療法に適応とされる。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量規制副作用である。
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１,４−ブタンジオールは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の対症療法に適応とされる。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量規制副作用である。
カルムスチン、１,３−[ビス(２−クロロエチル)−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥剤の単剤バイアルとして商業的に入手可能である。カルムスチンは、単剤としてまたは脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫のためには他の薬剤と組み合わせて、対症療法に適応とされる。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量規制副作用である。
ダカルバジン、５−(３,３−ジメチル−１−トリアゼノ)−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として単剤バイアルとして商業的に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に適応とされ、ホジキン病の第二次治療のためには他の薬剤と組み合わせて適応とされる。悪心、嘔吐および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量規制副作用である。
抗生物抗腫瘍剤は、ＤＮＡと結合するかまたはインターカレートする期非特異的薬剤である。典型的には、かかる作用により安定なＤＮＡ複合体またはストランド切断が生じ、通常の核酸の機能を破壊して細胞死へと導く。抗生物質抗腫瘍剤の例としては、ダクチノマイシンのようなアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンのようなアントラサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ Ｄとしても知られているダクチノマイシンは、注射液形のＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応とされる。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量規制副作用である。
ダウノルビシン、(８Ｓ−cis−)−８−アセチル−１０−[(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,８,１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５,１２−ナフタセンジオン・塩酸塩は、リポソーム注射液形としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に適応とされる。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量規制副作用である。
ドキソルビシン、(８Ｓ,１０Ｓ)−１０−[(３−アミノ−２,３,６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−８−グリコロイル,７,８,９,１０−テトラヒドロ−６,８,１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５,１２−ナフタセンジオン・塩酸塩は、注射液形としてＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤF（登録商標）として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、主に、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に適応とされるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療において有用な成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量規制副作用である。
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・ヴェルチシルス（Streptomyces verticillus）の株から単離された細胞障害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌の対症療法として適応とされる。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量規制副作用である。
トポイソメラーゼＩＩ阻害物質としては、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク由来の期特異的抗腫瘍剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡストランド切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ2期において細胞に影響を及ぼす。このストランド切断は蓄積し、次いで細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、エトポシドおよびテニポシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
エトポシド、４'−デメチル−エピポドフィロトキシン９[４,６−０−(Ｒ)−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド]は、注射液またはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能であり、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に適応とされる。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりも重篤である傾向にある。
テニポシド、４'−デメチル−エピポドフィロトキシン９[４,６−０−(Ｒ)−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド]は、注射液としてＶＵＭＯＮ（登録商標）として商業的に入手可能であり、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に適応とされる。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量規制副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を誘発する可能性がある。
代謝拮抗性抗腫瘍剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによってまたはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害してＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する期特異的抗腫瘍剤である。その結果、Ｓ期は進行せず、次いで細胞死が起こる。代謝拮抗性抗腫瘍剤の例としては、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２,４−(１Ｈ,３Ｈ)ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害をもたらし、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に取り込まれる。結果は、典型的には、細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の治療に適応とされる。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量規制副作用である。他のフルオロピリミジンアナログとしては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２(１Ｈ)−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、一般的にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは成長しているＤＮＡ鎖へシタラビンを末端取り込みすることによりＤＮＡ鎖伸長を阻害することによってＳ期で細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応とされる。他のシチジンアナログとしては、５−アザシチジンおよび２',２'−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。
メルカプトプリン、１,７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン・一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、現時点で詳細不明のメカニズムによりＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期にて細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が高用量のメルカプトプリンの副作用と思われる。有用なメルカプトプリンアナログはアザチオプリンである。
チオグアニン、２−アミノ−１,７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能である。チオグアニンは、現時点で詳細不明のメカニズムによりＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期にて細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応とされる。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量規制副作用である。しかしながら、胃腸管副作用が生じ、用量規制となる可能性がある。他のプリンアナログとしては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンが挙げられる。
ゲムシタビン、２'−デオキシ−２',２'−ジフルオロシチジン・一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、そしてＧ１／Ｓ境界を介して細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に適応とされ、単独で局所進行性膵臓癌の治療に適応とされる。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制がゲムシタビン投与の最も一般的な用量規制副作用である。
メトトレキサート、Ｎ−[４[[(２,４−ジアミノ−６−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸エステルの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介してＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することによってＳにて細胞期特異性を示す。メトトレキサートは、単剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫ならびに乳癌、頭頚部癌、卵巣癌および膀胱癌の治療に適応とされる。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症および貧血症）ならびに粘膜炎がメトトレキサート投与の副作用と考えられる。
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害物質として入手可能であるか、または開発中である。カンプトテシン細胞障害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連していると考えられる。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン、ならびに下記７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学形態が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
イリノテカンＨＣｌ、(４Ｓ)−４,１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−[(４−ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]−１Ｈ−ピラノ[３',４',６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−３,１４(４Ｈ,１２Ｈ)−ジオン・塩酸塩は、注射液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。
イリノテカンは、その活性代謝産物ＳＮ−３８と一緒に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合しているカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として細胞障害性が生じると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に適応とされる。イリノテカン・ＨＣｌの用量規制副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
トポテカン・ＨＣｌ、(Ｓ)−１０−[(ジメチルアミノ)メチル]−４−エチル−４,９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ[３',４',６,７]インドリジノ[１,２−ｂ]キノリン−３,１４−(４Ｈ,１２Ｈ)−ジオン・一塩酸塩は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合しているカンプトテシンの誘導体であり、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を防止する。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二次治療に適応とされる。トポテカン・ＨＣｌの用量規制副作用は骨髄抑制、主に好中球減少である。
現在開発中の、化学名「７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０(Ｒ,Ｓ)−カンプトテシン」（ラセミ混合物）または「７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０(Ｒ)−カンプトテシン」（Ｒエナンチオマー）または「７−(４−メチルピペラジノ−メチレン)−１０,１１−エチレンジオキシ−２０(Ｓ)−カンプトテシン」（Ｓエナンチオマー）によって知られている、下記式Ａで示されるカンプトテシン誘導体（ラセミ混合物（Ｒ,Ｓ）形ならびにＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマーを含む）もまた興味深いものである：
Figure 2010528027
 かかる化合物および関連化合物（製造方法を含む）は、米国特許第６,０６３,９２３号；第５,３４２,９４７号；第５,５５９,２３５号；第５,４９１,２３７号、および１９９７年１１月２４日に出願された出願係属中の米国特許出願第０８／９７７,２１７号に記載されている。
ホルモンおよびホルモンアナログは、ホルモンと癌の増殖および／または増殖欠如との間に関係がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモンアナログの例としては、小児における悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用な、プレドニゾンおよびプレドニゾロンのようなアドレノコルチコステロイド；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用な、アミノグルテチミド、およびアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような他のアロマターゼ阻害物質；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な、酢酸メゲストロールのようなプロゲストリン；前立腺癌および良性前立腺肥大症の治療に有用な、エストロゲン、アンドロゲン、およびフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンのような抗アンドロゲン、およびフィナステリドおよびデュタステリドのような５α−レダクターゼ；ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用な、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンのような抗エストロゲン、ならびに米国特許第５,６８１,８３５号、第５,８７７,２１９号および第６,２０７,７１６号に記載されているもののような選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌の治療のための、黄体ホルモン（ＬＨ）および／または濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびそのアナログ、例えば、酢酸ゴセレリンおよびロイプロリドのようなＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
シグナル伝達経路阻害物質は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害物質である。本明細書で用いられる場合、この変化は、細胞増殖または細胞分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害物質としては、受容体型チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓオンコジーンの阻害物質が挙げられる。
いくつかのプロテインチロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与している様々なタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。かかるプロテインチロシンキナーゼは受容体型または非受容体型キナーゼとして大きく分類することができる。
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体型チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与しており、一般に、増殖因子受容体と称される。例えば過剰発現または変異による、これらのキナーゼの多くの不適当な活性化または非制御の活性化、すなわち、異常なキナーゼ増殖因子受容体活性が非制御の細胞増殖を引き起こすことが示されている。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は悪性の組織増殖と関連している。その結果、かかるキナーゼの阻害物質は癌治療方法をもたらすことができる。増殖因子受容体としては、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、イムノグロブリン様および上皮増殖因子ホモロジードメイン（ＴＩＥ−２）を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体ならびにＲＥＴプロトオンコジーンが挙げられる。増殖受容体のいくつかの阻害物質は開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗生物質、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。増殖因子受容体、および増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents(2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997；およびLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは非受容体型チロシンキナーゼと称される。抗癌剤の標的または標的候補である本発明に用いるための非受容体型チロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナーゼ）、ＢｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。かかる非受容体型キナーゼ、および非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5): 465-80；およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、ＰＩ３−Ｋ ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを包含する様々な酵素またはアダプタータンパク質におけるＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する薬剤である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3)125-32に記載されている。
セリン／トレオニンキナーゼの阻害物質としては、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬を含むＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬；ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦβ受容体キナーゼの遮断薬を含むプロテインキナーゼＣファミリーメンバー遮断薬が挙げられる。かかるセリン／トレオニンキナーゼおよびその阻害物質は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27；Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第６,２６８,３９１号；およびMartinez-Iacaci, L., et al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕの遮断薬を包含するホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害物質もまた本発明において有用であり得る。かかるキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17(25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8；およびZhong, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
ホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトールアナログのようなミオイノシトールシグナル伝達阻害物質もまた本発明に有用である。かかるシグナル阻害物質は、Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
別のグループのシグナル伝達経路阻害物質は、Ｒａｓオンコジーンの阻害物質である。かかる阻害物質としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害物質、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が挙げられる。かかる阻害物質は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断することにより抗増殖剤として作用することが示された。Ｒａｓオンコジーン阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4)292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2)99-102；およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30に記載されている。
上記のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストはまた、シグナル伝達阻害物質としての機能を果たすこともできる。このグループのシグナル伝達経路阻害物質は、受容体型チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗生物質の使用を含む。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＦＲ特異的抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照）；および２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照）。
非受容体型キナーゼ血管新生阻害物質もまた本発明において有用であり得る。血管新生関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害物質はシグナル伝達阻害物質に関して上記にて記載されている（両者の受容体は受容体型チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害物質が血管新生、主に、ＶＥＧＦ発現を阻害することが示されているので、血管新生は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関連している。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害物質を本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗生物質；血管新生を阻害するインテグリン（αvβ3）の小分子阻害物質；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）もまた本明細書に記載した化合物と組み合わせて有用である。（Bruns CJ et al (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935；Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R.(1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L et al.(2000), Oncogene 19: 3460-3469を参照）。
免疫療法計画で用いられる薬剤もまた式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせて有用であり得る。免疫応答を生じさせるための多くの免疫学的ストラテジーがある。これらのストラテジーは一般に腫瘍ワクチン投与の分野におけるものである。免疫学的アプローチの効力は、小分子阻害物質を用いてシグナル伝達経路の複合阻害により非常に増強することができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチの考察は、Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に見られる。
アポトーシス促進計画で用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた本発明の組合せにおいて用いることができる。ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質のメンバーはアポトーシスを遮断する。したがって、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは化学療法剤耐性と関連している。上皮増殖因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリー（すなわち、ｍｃｌ−１）の抗アポトーシスメンバーを刺激することを示している研究がある。したがって、腫瘍におけるｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計されたストラテジーは、臨床的有用性を立証しており、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相試験中であり、すなわち、Genta社のＧ３１３９ ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドである。ｂｃｌ−２に対してアンチセンスオリゴヌクレオチドストラテジーを使用するかかるアポトーシス促進性ストラテジーは、Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；およびKitada S et al.(1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79に記載されている。
細胞周期シグナル伝達阻害物質は細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとそれらとの相互作用は真核生物細胞周期の進行を制御する。細胞周期の正常な進行には様々なサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的な活性化および不活性化が必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害物質は開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を包含するサイクリン依存性キナーゼならびにそれらの阻害物質の例は、例えば、Rosania et al, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。
一の実施態様では、本発明の癌治療方法は、式Ｉで示される化合物および／またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１種類の抗腫瘍剤（例えば、微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害物質、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤、ならびに細胞周期シグナル阻害物質からなる群から選択されるもの）の共投与を含む。
本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質、特にＰＩ３Ｋαを調節／阻害する化合物として活性があるので、癌の治療に有用である。本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγのうち１以上に対して活性があるので、それらは、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、***運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷から選択される病態の治療において治療的有用性を示す。
式（Ｉ）で示される化合物が自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、癌、アレルギー、癌、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、***運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応または肺損傷から選択される病態の治療のために投与される場合、本明細書で用いる場合、「共投与」なる用語またはその派生語は、本明細書に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物、および自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、癌、神経変性疾患、アレルギー、癌、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、***運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および／または肺損傷の治療に有用であることが知られているさらなる活性成分の同時投与または別々の連続投与を意味する。
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋα Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＳＰＡアッセイ
本発明の化合物は、下記のアッセイに従って試験され、ＰＩ３キナーゼ、特に、ＰＩ３Ｋαの阻害物質として見出された。例示した化合物を試験し、ＰＩ３Ｋαに対して活性があることを見出した。該ＩＣ50は、１ｎＭ〜１０μＭの範囲にあった。該化合物の大部分は５００ｎＭ以下であった；ほとんどの活性化合物は１０ｎＭ以下であった。
実施例２４９の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して１.６ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
実施例２５２の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して０.８ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
実施例２６３の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して７.９ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
実施例２８９の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して２.５ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
実施例１５４の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して３１６ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
実施例１５６の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して７９ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
実施例２２４の化合物を一般に本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１つの実験においてＰＩ３Ｋαに対して１０００ｎＭと等しいＩＣ50値を示した。
アッセイの原理
ＳＰＡイメージングビーズは、シンチラント（scintillant）を含有するミクロスフェアであり、可視スペクトルの赤領域において発光する。結果として、これらのビーズは、理論的にはＶｉｅｗｌｕｘのようなＣＣＤ画像装置での使用に適する。この系に用いられるＬｅａｄｓｅｅｋｅｒビーズは、ポリエチレンイミンと結合したポリスチレンビーズである。アッセイ混合物に加えられた場合、該ビーズは基質（ＰＩＰ２）および生産物（ＰＩＰ３）の両方を吸収する。吸着したＰ33−ＰＩＰ３は、シグナル増加を引き起こし、ＡＤＵ（アナログ−デジタル変換単位）として測定される。このプロトコールは、Ｈｉｓ−ｐ１１０／ｐ８５ ＰＩ３Ｋαを用いるアッセイのためのＰＥＩ−ＰＳＬｅａｄｓｅｅｋｅｒビーズの使用を詳述する。
アッセイプロトコール
固体化合物を典型的には、３８４ウェル平底低容量プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７５）の全てのウェル（カラム６および１８を除く）中に１００％ＤＭＳＯの０.１μｌと共に入れる。該化合物を、プレートのカラム１からカラム１２まで、およびカラム１３からカラム２４まで段階希釈し（１００％ＤＭＳＯ中で３倍）、カラム６および１８はＤＭＳＯのみを含有するままにしておき、１１種類の濃度の各試験化合物を得る。
アッセイバッファーは、ＭＯＰＳ（ｐＨ６.５）、ＣＨＡＰＳおよびＤＴＴを含有する。ＰＩ３ＫαおよびＰＩＰ２（Ｌ−α−Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール４,５−ビスホスフェート［ＰＩ(４,５)Ｐ２］３−Ｏ−ホスホ結合型Ｄ(＋)−ｓｎ−１,２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル，ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｓ ＃９０１）を混合し、化合物を含有するプレート中で３０分間インキュベートした後、Ｐ33−ＡＴＰおよびＭｇＣｌ2を添加して（試薬はＺｏｏｍを用いて加える）反応を開始する。酵素不含ウェル（カラム１８）は、典型的には、低対照を決定するために用いる。ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＣＨＡＰＳ中におけるＰＥＩ−ＰＳ Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒビーズを加えて（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐによる）、反応をクエンチし、プレートを少なくとも１時間（典型的には一夜）インキュベートした後、遠心分離する。Ｖｉｅｗｌｕｘ検出器を用いてシグナルを決定し、次いで、濃度応答曲線の構築のために、曲線適合ソフトウェア（Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｂａｓｅ）中にインポートする。高対照（Ｃ１，カラム６中のＤＭＳＯ ０.１μｌ、列Ａ−Ｐ）および低対照（Ｃ２，カラム１８中のバッファー中４０ｕＭ ＰＩＰ２ ５μｌ，列Ａ−Ｐ）に相対的な活性阻害パーセントを、１００＊(１−(Ｕ１−Ｃ２)／(Ｃ１−Ｃ２))を用いて算出した。５０％阻害を生じる試験化合物の濃度を等式：
ｙ＝((Ｖｍａｘ＊ｘ)／(Ｋ＋ｘ))＋Ｙ２
（式中、「Ｋ」はＩＣ５０に等しい）
を用いて決定した。ＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち、モル濃度における−ｌｏｇＩＣ５０に変換した。
細胞アッセイ
１日目
●昼前に細胞を蒔く。
・透明平底９６ウェルプレート（ｆ.ｖ.１０５μｌ）中、１０Ｋ細胞／ウェル。
・最後のカラムの最後の４つのウェルに培地だけを入れる。
・３７℃インキュベーター中に一夜置く。
●化合物プレート
・ポリプロピレン丸底９６ウェルプレート中、１プレートにつき８化合物、各１１点滴定（３倍段階希釈）、最後のカラムにＤＭＳＯ（細胞上０.１５％ｆ.ｃ.）を調製する。
・最初のウェル中に１５μｌ、残りにＤＭＳＯ １０μｌ；最初のウェルから５μｌを取り、次のウェルに混合し、プレート全体にわたって続ける（最後のカラムを除く）；ホイル蓋で閉じ、４℃で置く。
２日目
●溶解バッファー阻害物質（４℃／−２０℃）および化合物プレート（４℃）を取り出し、ベンチ上で解凍し；１ｘ Ｔｒｉｓ洗浄バッファー（ＷＢ）を調製して、プレートウォッシャーのリサーバーを満たし、ベンチサプライを充電し（ＭｉｌｉＱを用いる）、遠心機の電源を入れて冷やす。
●ＭＳＤプレートをブロックする。
・２０ｍｌの３％ブロッキング溶液／プレート（ＷＢ ２０ｍｌ中におけるブロッカーＡ ６００ｍｇ）を作成し、１５０μｌ／ウェルを加え、ＲＴで少なくとも１時間インキュベートする。
●化合物を加える（ブロッキングしながら）。
・各化合物プレートに、１ウェルにつき３００μｌの生育培地（ＲＰＭＩ ｗ／Ｑ，１０％ＦＢＳ）を加える（化合物の６８２倍希釈）。
・化合物希釈液５μｌを二連プレート上の各ウェル（ｆ.ｖ.１１０μｌ）に加える。
・３７℃インキュベーター中、３０分間置く。
●ライゼートを調製する。
・ＭＳＤ溶解バッファーを調製し；１０ｍｌにつき、プロテアーゼ阻害剤溶液２００μｌ、ホスファターゼ阻害物質Ｉ＆ＩＩの各１００μｌを加える（使用するまで氷上で維持する）。
・インキュベーション後、プレートを取り出し、プレートウォッシャーで培地を吸引し、冷ＰＢＳで１回洗浄し、１ウェルにつき８０μｌのＭＳＤ溶解バッファーを加え；振盪機上、４℃で３０分間以上インキュベートする。
・冷却下、２５００ｒｐｍで１０分間スピンし；使用するまで、プレートを４℃の遠心機中に放置する。
●ＡＫＴ二連アッセイ
・プレートを洗浄し（プレートウォッシャー中、２００μｌ／ウェルのＷＢで４回）；ペーパータオル上でプレートを軽くたたいて吸水させる。
・１ウェルにつき６０μｌのライゼートを加え、振盪機上、ＲＴで１時間インキュベートする。
・インキュベーションの間、検出Ａｂ（３ｍｌ／プレート；２ｍｌ ＷＢおよび１ｍｌブロッキング溶液ｗ／Ａｂ １０ｎＭにて）を調製し；上記の洗浄工程を繰り返す。
・１ウェルにつき２５μｌのＡｂを加え、振盪機上、ＲＴで１時間インキュベートし；上記の洗浄工程を繰り返す。
・１ウェルにつき１５０μｌの１ｘリードバッファー（貯蔵液をｄｄＨ２Ｏ中で４倍希釈する，２０ｍｌ／プレート）を加え、すぐに読み取る。
●分析
・各化合物濃度にて、データポイントの全てを観察する。
・最も高い阻害剤濃度由来のデータポイントは、ＤＭＳＯ対照の７０％以上でなければならない。
・二連で実施したＩＣ５０は、お互いに２倍以内でなければならない（略式テンプレートにおいて警告が与えられない）。
・Ｙ ｍｉｎは、ゼロより大きくなければならない。両方のｍｉｎが警告を受けた場合（＞３５）、化合物を不活性と記載する（ＩＣ５０＝＞最大用量）。１つのｍｉｎのみが警告を受けた場合、まだ５０以下であるが、ＩＣ５０と記載する。
・曲線から３０％以上離れたいずれのデータポイントも考慮しない。
細胞成長／死アッセイ：
ＢＴ４７４、ＨＣＣ１９５４およびＴ−４７Ｄ（ヒト胸部）を５％ＣＯ2インキュベーター中３７℃で、１０％胎仔ウシ血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０中にて培養した。アッセイの２〜３日前に細胞をＴ７５フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ ＃３５３１３６）に分け、アッセイのために採取する時に約７０〜８０％のコンフルエンスになる密度で設定した。細胞を、０.２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ ＃４０４９）を用いて採取した。細胞のカウントは、Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ排除染色を用いて細胞懸濁液で行った。次いで、細胞を３８４ウェル黒色平底ポリスチレン（Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８１０８６）中、１ウェルにつき４８μｌの培養培地中、１,０００細胞／ウェルにて蒔いた。全プレートを５％ＣＯ2にて３７℃で一夜置き、翌日に試験化合物を加えた。０日（ｔ＝０）測定のために、１つのプレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｇ７５７３）で処理し、下記のように読み取った。試験化合物を透明底ポリプロピレン３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８０）中、連続２倍希釈を用いて調製した。これらの希釈液４μｌを培養培地１０５μｌに加え、溶液を混合した後、これらの希釈液２μｌを細胞プレートの各ウェルに加えた。全ウェル中におけるＤＭＳＯ最終濃度は０.１５％であった。細胞を３７℃、５％ＣＯ2にて７２時間インキュベートした。化合物と共に７２時間インキュベートした後、各プレートを展開し、読み取った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬をアッセイプレートに、ウェル中の細胞培養容量と等量を用いて加えた。プレートを約２分間振盪し、室温で約３０分間インキュベートし、化学発光シグナルをＡｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）リーダーで読み取った。結果は、ｔ＝０のパーセントで表し、化合物濃度に対してプロットした。細胞成長阻害は、各化合物について、ＸＬｆｉｔソフトウェアを用いる４または６パラメーター曲線適合で用量応答をフィッティングし、ｔ＝０としてＹ ｍｉｎおよびＤＭＳＯ対照としてＹ ｍａｘを用いて、細胞成長の５０％を阻害した濃度（ｇＩＣ５０）を決定することによって決定された。バックグラウンド補正のために、細胞不含ウェル由来の値を全ての試料から差し引いた。
付加的な参考文献：
本発明の化合物はまた、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγにおけるそれらの阻害活性を決定するために、下記の参考文献におけるアッセイに従って試験することができる：
全ＰＩ３Ｋイソ型について：
１． ヒトクラスＩａホスホイノシチド３−キナーゼイソ型のクローニング、発現、精製および特徴付け：Meier, T.I.; Cook, J.A.; Thomas, J.E.; Radding, J.A.; Horn, C.; Lingaraj, T.; Smith, M.C. Protein Expr. Purif., 2004, 35(2), 218.
２． ホスホイノシチドキナーゼおよびホスファターゼ活性の検出のための競合的蛍光偏光アッセイ：Drees, B.E.; Weipert, A.; Hudson, H.; Ferguson, C.G.; Chakravarty, L.; Prestwich, G.D. Comb. Chem. High Throughput. Screen., 2003, 6(4), 321.
ＰＩ３Ｋγについて：ＷＯ ２００５／０１１６８６ Ａ１
本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害を必要とする哺乳動物（特に、ヒト）においてＰＩ３キナーゼ阻害剤として有用である。
したがって、本発明は、ＰＩ３キナーゼ阻害に関連する疾患、特に、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷、ならびにＰＩ３キナーゼ調節／阻害を要する他の疾患の治療方法であって、式（Ｉ）で示される有効化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。式（Ｉ）で示される化合物はまた、それらのＰＩ３阻害物質として作用する能力のために上記適応病態の治療方法を提供する。該薬物は、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、皮下投与、皮内投与および非経口投与を包含するがこれらに限定されるものではない慣用的な投与経路で患者に投与することができる。
本発明の医薬上活性な化合物は、カプセル剤、錠剤または注射製剤のような好都合な投与剤形に取り込まれる。固体または液体の医薬担体が用いられる。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム・二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水および水が挙げられる。同様に、該担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような持続放出材を単独でまたはワックスと共に含むことができる。固体担体の量は大きく異なるが、好ましくは、一投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、製剤は、シロップ、エリキシル、エマルション、軟ゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形態である。
該医薬製剤は、所望の経口または非経口製剤を得るために、成分の混合、造粒、および錠剤形態について必要な場合には圧縮、または適当な場合には混合、充填および溶解を含む薬剤師の慣用的な技術に従って調製される。
上記した医薬投与単位での本発明の医薬上活性な化合物の用量は、好ましくは活性化合物０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０.００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択される有効な無毒性量である。ＰＩ３Ｋ阻害物質を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された用量は、好ましくは１日１〜６回、経口または非経口投与される。非経口投与の好ましい形態としては、局所投与、直腸投与、経皮投与、注射による投与、および輸液による連続投与が挙げられる。ヒト投与のための経口投与単位は、好ましくは、活性化合物０.０５〜３５００ｍｇを含有する。低投与量を使用する経口投与が好ましい。しかしながら、高投与量での非経口投与もまた、患者にとって安全かつ好都合である場合には使用することができる。
投与されるべき最適な用量は、当業者が容易に決定することができ、使用される個々のＰＩ３キナーゼ阻害物質、製剤の強度、投与方法、および病態の進行によって異なる。患者の年齢、体重、食事および投与の時を含む治療される個々の患者に依存するさらなる因子によって用量を調節する必要が生じる。
本発明のヒトを含む哺乳動物におけるＰＩ３キナーゼ阻害活性の誘発方法は、かかる活性を必要とする対象体に本発明の医薬上活性な化合物の有効なＰＩ３キナーゼ調節／阻害量を投与することを含む。
本発明はまた、ＰＩ３キナーゼ阻害物質として用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
本発明はまた、治療に用いる薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
本発明はまた、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷の治療に用いるための薬剤の製造における式（Ｉ）で示される化合物の使用を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、ＰＩ３阻害物質として用いるための医薬組成物を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体を含む、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷の治療に用いるための医薬組成物を提供する。
加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害物質と組み合わせて使用した場合に有用性を有することが知られている化合物を含むさらなる活性成分と共投与することができる。
当業者は、さらに詳述しなくとも上記説明を用いて本発明を最大限に利用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単なる説明と解釈され、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではない。
実験的詳細
以下の実施例の化合物は、スキーム１に従って、または類似の方法によって容易に製造される。
Figure 2010528027
実施例１
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド
Figure 2010528027
ａ） ６−ブロモ−４−ヨードキノリン
Wolf, Christian et al. (SynLett 2003 12, 1801-1804)の一般的方法に従って、６−ブロモ−４−クロロキノリン（３０ｇ、０.１２４ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液にジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ（７４ｍＬ、０.１４８ｍｏｌ）を添加した。すぐに白色沈殿物が生じた。３０分間撹拌した後、懸濁液を真空濃縮し、真空乾燥させて、６−ブロモ−４−クロロキノリン・塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た（３４.６ｇ、定量的収率)。
還流冷却器および機械的撹拌器を装着した３つ口丸底フラスコに６−ブロモ−４−クロロキノリン・塩酸塩（３４.６ｇ、０.１２４ｍｏｌ）、無水ヨウ化ナトリウム（９２.９３ｇ、０.６２ｍｏｌ）およびプロピオニトリル（１Ｌ）を入れた。得られたスラリーを還流させながら９６時間強く撹拌した。該溶液を室温に冷却し、１０％Ｋ2ＣＯ3溶液５００ｍＬを添加し、次いで、５％亜硫酸ナトリウム溶液２００ｍＬを添加した。該反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得（４１.８ｇ、＞定量的収率）、これを、さらなる精製を行わずに用いた。ＬＣＭＳ [Ｍ]+＝３３３.８、３３４.８、３３６.０および３３７.０；Ｈ1 ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ(ｐｐｍ）＝７.９８−７.９６（２Ｈ，ｍ）、８.１４−８.１６（１Ｈ，ｍ）、８.２３（１Ｈ，ｄ）、８.５３（１Ｈ，ｄ）。
ｂ） ６−ブロモ−４−(４−ピリジニル)キノリン
６−ブロモ−４−ヨードキノリン（１１.５８ｇ、０.０３４７ｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（５.９７ｇ、０.０４８６ｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム[０]（２.０ｇ、０.００１７３ｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１５２ｍＬ）および１,４−ジオキサン（１５２ｍＬ）を入れた１Ｌの密閉管を１００℃で２８時間撹拌した。室温に冷却した後、有機層を分取し、水性部分をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、ある程度真空濃縮した。得られた混合物を濾過して、標記化合物を黄褐色の固体として得た（９.１３ｇ）。残った上清を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（１００％酢酸エチル〜酢酸エチル中２％メタノール）、さらなる標記化合物０.０３６ｇを黄褐色の固体として得た（合わせて９.１６６ｇ、収率９２％）。
ＬＣＭＳ [Ｍ]+＝２８５.９；２８７.８。Ｈ1 ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＤＭＳＯ）δ(ｐｐｍ)＝７.５３−７.７１（３Ｈ，ｍ）、７.８５（１Ｈ，ｓ）、８.０５（１Ｈ，ｄ）、８.１７（１Ｈ，ｄ）、８.８１（２Ｈ，ｄ）、９.０５（１Ｈ，ｄ）
ｃ） ４−(４−ピリジニル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン
６−ブロモ−４−(４−ピリジニル)キノリン（５.０ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（４.９ｇ、１９.３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５.２ｇ、５２.６ｍｍｏｌ）およびジクロロ−[１,１'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（４３０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物を１３０℃で４時間加熱し、室温に冷却した。該反応物を冷却し、Ｎａ2ＳＯ4およびＣｅｌｉｔｅを介してシリカ上に濾過した。該混合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／エタノール（０〜２０％メタノール勾配液）で溶離して、標記化合物を半純粋な固体として得（２.１４ｇ、６４％）、ボロン酸およびエステルの混合物を、さらなる精製を行わずに用いた。
ｄ） ５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド
４−(４−ピリジニル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン（２５０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド（２１３ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（９５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２.５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）の混合物を１２０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。該反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、溶媒を減圧除去した。純粋な生成物をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（８〜２５％ ６分 勾配 Ｈ2Ｏ中０.１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ）によって精製し、次いで、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。蒸発により標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（８５ｍｇ、３１％）。ＥＳＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝３６３.１
実施例１の化合物の製造に用いた一般的な方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
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実施例１０７
６−[５−(メチルスルホニル)−３−ピリジニル]−４−(４−ピリジニル)キノリン
Figure 2010528027
 (６−ブロモ−４−(４−ピリジニル)キノリン（２５０ｍｇ、０.８８ｍｍｏｌ）、５−メチルスルホニル ピリジン−３−ボロン酸（２０１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（１０４ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１.７５ｍＬ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１１０℃で１時間加熱し、次いで、室温に冷却した。該ｒｘｎを、Ｎａ2ＳＯ4およびＣｅｌｉｔｅを介してシリカ上に濾過し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製した（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％エタノール／ＥｔＯＡｃ；３０分勾配）。蒸発させ、ＭｅＯＨ／水（２／９８）から沈殿させて、標記化合物を黄色固体として得た（１６０ｍｇ、５０％）。ＥＳＭＳ [Ｍ＋Ｈ]+＝３６２.１
実施例１０７の化合物の製造に用いた一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
Figure 2010528027
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Figure 2010528027
Figure 2010528027
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実施例１３９
２−アミノ−５−｛４−[３−(アミノスルホニル)フェニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド
Figure 2010528027
 ４−ヨード−６−ブロモキノリン（１.１８ｇ、３.５３ｍｍｏｌ）、３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド（１ｇ、３.５３ｍｍｏｌ）、ジクロロ−[１,１'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（１７７ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム（５ｍＬ）のジオキサン（１５ｍＬ）中混合物を１００℃で１.５時間加熱し、室温に冷却した。ＬＣＭＳは、反応が終了したことを示した。終了した反応物に２−アミノ−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジンスルホンアミド（１.２ｇ、４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−[１,１'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（１７７ｍｇ、０.１７６ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム（５ｍＬ）を添加した。該反応物を１００℃で３時間加熱し、室温に冷却した。このジオキサンおよび水を分取し、該ジオキサンを蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルで精製し、酢酸エチル／メタノール、０〜３％メタノールで溶離した。酢酸エチルから結晶化した該生成物は酢酸エチルを含有していた。該生成物を過剰のアセトンに溶解して蒸発させることによって該酢酸エチルを除去した。次いで、６０℃で蒸留水と一緒にトリチュレートし、次いで、濾過し、真空乾燥させることによって残留アセトンを除去した。標記化合物（５４０ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４８４ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１３９の化合物の製造に用いた一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
実施例１５３
２−アミノ−５−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド
Figure 2010528027
ａ） ６−ブロモ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン
６−ブロモ−４−ヨードキノリン（１.３７ｇ、４ｍｍｏｌ）および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール（８５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、ジクロロ−[１,１'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（１６２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム（６ｍＬ）のジオキサン（２５ｍＬ）中混合物を１００℃で１.５時間加熱し、室温に冷却した。このジオキサンおよび水を分取し、該ジオキサンを蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルで精製し、酢酸エチル／メタノール、０〜３％メタノールで溶離した。標記化合物（３４０ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２７５ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ） ２−アミノ−５−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド
ジオキサン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)キノリン(３３０ｍｇ,１.２ｍｍｏｌ）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン（３０４ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）、ジクロロ−[１,１'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（４８ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５２ｍｇ、３.６ｍｍｏｌ）を１００℃で１.５時間加熱し、室温に冷却した。ＬＣＭＳは、反応が完了したこと（４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンの形成）を示した。
この同反応混合物にジクロロ−[１,１'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（４８ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンスルホンアミド（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム（１.５ｍＬ）を添加した。該反応混合物を１１５℃に１８時間、２回加熱した。このジオキサンおよび水を分取し、該ジオキサンを蒸発させた。純粋な生成物を塩化メチレン（不溶性）と一緒にトリチュレートし、次いで、ＤＭＦに溶解し、ガラス繊維フィルターで濾過した。ＤＭＦを蒸発させ、生成物をメタノールと一緒にトリチュレートし、濾過し、乾燥させた。標記化合物（１０８ｍｇ、２２％、二工程）を得た。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３９５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１５３の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
実施例１８９
２−アミノ−５−｛４−[３−(アミノスルホニル)フェニル]−６−キノリニル｝−３−ピリジンスルホンアミド
Figure 2010528027
 この化合物は、工程間の後処理を行わずに一浴（３つの工程）で製造した。６−ブロモ−４−クロロキノリン、(４８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン、（５０６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジクロロ−[１,１'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（８１.５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５８８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）中混合物を１００℃で４時間加熱した。この反応物に２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンスルホンアミド、(５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、上記で使用した等量のパラジウム触媒（０.１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム（３ｍＬ）を添加した。該反応物を９５℃で１時間加熱した。この反応物に３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゼンスルホンアミド、(５６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ジクロロ−[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロロメタン付加物（８１.５ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム（３ｍＬ）を添加した。該反応物を９５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶離した。該生成物を熱酢酸エチルからの結晶化によってさらに精製した。三工程で１８１ｍｇ（１８.７％）を得た。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４８４ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１８９の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
実施例１９７
４−(４−ピリジニル)−６−(１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)キノリン
Figure 2010528027
ａ） ４−(４−ピリジニル)−６−(トリメチルスタンナニル)キノリン
４−(４−ピリジニル)−６−ブロモキノリン（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスズ（１９ｇ、５９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１６ｇ、３７０ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(０)（３ｇ、２.７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中混合物を還流させながら１６時間加熱し、次いで、反応物を室温に冷却し、減圧下にて濃縮した。残留物に塩化メチレン（５００ｍＬ）を添加し、該混合物を２時間撹拌して固体の分解を助けた。次いで、該混合物を濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（勾配液：ＣＨ2Ｃｌ2〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物をベージュ色の固体として得た（１１ｇ、５６％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３７０ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ） ４−(４−ピリジニル)−６−(１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−６−イル)キノリン
６−ブロモ−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン（１００ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）、４−(４−ピリジニル)−６−(トリメチルスタンナニル)キノリン（２０４ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（２９ｍｇ、０.０２５ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３.０ｍＬ）中混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応物を濾過して沈殿物を回収した。固体を熱エタノールと一緒にトリチュレートして、オフホワイト色の固体を得たが、これはまだ僅かにマイナーな不純分を含有していた。このオフホワイト色の固体を熱エタノールと一緒にトリチュレートして、標記生成物をベージュ色の固体として得た（２２ｍｇ、１４％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３２５.１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１９７の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
Figure 2010528027
実施例２０４
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[８−メチル−４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド
Figure 2010528027
ａ） ６−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−キノリンカルボン酸エチル
４−ブロモ−２−メチルアニリン（１.５０ｇ、８.０４ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチルエトキシメチレン（１.７４ｇ、８.０４ｍｍｏｌ）の混合物を油浴中にて撹拌しながら１４０℃で５.０時間加熱した。該反応物を加熱マントルに移し、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（４ｍＬ）で希釈し、２６０℃で１時間加熱した。該反応物を冷却し、ヘキサンで希釈し、懸濁液を室温で一夜撹拌した。該懸濁液を濾過し、濾過した固体をヘキサンで洗浄し、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗中で乾燥させて、標記化合物を黄褐色の固体として得た（１.９０ｇ、７６％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３１０ [Ｍ＋Ｈ]。
ｂ） ６−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−キノリンカルボン酸
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−キノリンカルボン酸エチル（１.８９ｇ、６.０９ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＮａＯＨ（１.２２ｇ、３０.４５ｍｍｏｌ、５.１ｍＬ）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物を還流させながら２.０時間加熱し、真空濃縮した。残留物を水で希釈し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。得られた固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗中にて一夜乾燥させて、標記化合物を黄褐色の固体として得た（１.７２ｇ、９９％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２８２ [Ｍ＋Ｈ]。
ｃ） ６−ブロモ−８−メチル−４−キノリノール
６−ブロモ−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−キノリンカルボン酸（１.８０ｇ、６.３６ｍｍｏｌ）およびＤｏｗｔｈｅｒｍ Ａ（１０ｍＬ）の混合物を２６０℃で１.０時間加熱した。該反応物を冷却し、ヘキサンと一緒にトリチュレートし、濾過し、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗中にて乾燥させて、標記化合物を黄褐色の固体として得た（１.４３ｇ、９５％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２３８ [Ｍ＋Ｈ]。
ｄ） ６−ブロモ−４−クロロ−８−メチルキノリン
６−ブロモ−８−メチル−４−キノリノール（１.４２ｇ、５.９５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１０.９５ｇ、７１.４０ｍｍｏｌ）の混合物を還流させながら１時間加熱し、冷却し、氷上に注ぎ、３０％水酸化アンモニウムを加えて中和した。得られた固体を濾過し、真空オーブン中にて乾燥させて、標記化合物を黄褐色の固体として得た（１.４５ｇ、９５％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２５６ [Ｍ＋Ｈ]。
e） ２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−[８−メチル−４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホンアミド
６−ブロモ−４−クロロ−８−メチルキノリン（０.３００ｇ、１.１７０ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（０.２９７ｇ、１.１７０ｍｍｏｌ）、ジクロロ[１,１''−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０.０２９ｇ、０.０３５ｍｍｏｌ）、および固体無水酢酸カリウム（０.４５９ｇ、４.６７６ｍｍｏｌ）の乾１,４−ジオキサン（８ｍＬ）中混合物を還流させながら７０分間加熱した。油浴を一時的に取り除き、反応物に２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド（０.３２７ｇ、１.１７ｍｍｏｌ）、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０.０４７ｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０.６４６ｇ、４.６７６ｍｍｏｌ、２.３４ｍＬ）を加えた。該反応物を還流させながら８０分間加熱した。油浴を一時的に取り除き、反応物に４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン（０.２４０ｇ、１.１７ｍｍｏｌ）、ジクロロ[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０.０４７ｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０.４８５ｇ、３.５１ｍｍｏｌ、１.７６ｍＬ）、および１,４−ジオキサン（６ｍＬ）を加えた。該反応物を還流させながら１７時間加熱し、真空濃縮した。残留物を１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ）と一緒にトリチュレートし、濾紙により濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（７％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を黄色の粉末として得た（０.１３５ｇ、２８％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４２０ [Ｍ＋Ｈ]。
実施例２０４の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
Figure 2010528027
実施例２１１
３−(１−ピペリジニルスルホニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン
Figure 2010528027
ａ） ５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン
１Ｌの圧力容器に６−ブロモ−４−(４−ピリジニル)キノリン（１２ｇ、４２.０８ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１２.８ｇ、５０.５ｍｍｏｌ）、無水酢酸カリウム（８.２４ｇ、８４.１６ｍｍｏｌ）、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン] ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタンの複合体(１：１)（１.３７２ｇ、１.６８ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン（４２０ｍＬ）を加えた。該反応容器を窒素と一緒にバージし、密封し、１００℃で１５時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望のボロン酸エステル ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３３３.２ [Ｍ＋Ｈ]+およびボロン酸 ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２５０.９ [Ｍ＋Ｈ]+の混合物への９６％変換を示した。
上記の反応混合物に５−ブロモ−２−ピリジンアミン（７.２８ｇ、４２.０８ｍｍｏｌ）、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタンの複合体(１：１)（１.７１８ｇ、２.１ｍｍｏｌ）、２Ｍ無水Ｋ2ＣＯ3（３００ｍＬ）を加えた。該反応物を１００℃で２１時間加熱した。室温に冷却した後、有機層を分取し、真空濃縮した。残留物を水と一緒にトリチュレートし、ジクロロメタンに溶解した。この溶液をジクロロメタンおよびエタノールで継続して洗浄させながらシリカプラグにより濾過した。真空濃縮して、標記化合物を黄色の粉末として得た（８.７６７ｇ、収率７０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２９９.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ） 塩化２−アミノ−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンスルホニル
冷却（０℃）クロロスルホン酸（１５ｍＬ）に、強く撹拌しながら５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン（４.３４８ｇ、１４.５７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、該反応混合物を還流させながら１６時間加熱した。室温に冷却すると、ＬＣＭＳは、４７％の標記化合物 ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３９６.９ [Ｍ＋]+および３７％のスルホン酸副生成物 ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３７９.１ [Ｍ＋]+を示した。２ｍＬアリコートのこの標記化合物の０.４５６Ｍ溶液をさらに後処理を行わずに次反応に用いた。
ｃ） ３−(１−ピペリジニルスルホニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン
塩化２−アミノ−５−［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジンスルホニル（２ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）の上記からのクロロスルホン酸中０．４５６Ｍ溶液の冷却（５℃）溶液に無水ジオキサン（１ｍＬ）およびピペリジン（１．８ｍＬ、１８．２４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、ピリジン（１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。該反応混合物を真空濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、６Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）を用いてｐＨを１４に調節した。該溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（ｘ４）、合した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって２回精製して（ＥｔＯＡＣ中０−５％ＭｅＯＨ）、標記化合物を淡黄色の固体として得た（２６９ｍｇ、収率６６％）。 ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４４６.３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２１１の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
Figure 2010528027
実施例２２０
６−(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリンの製造
Figure 2010528027
ａ） ４−(４−ピリジニル)−６−キノリンカルボニトリル
４−クロロ−６−キノリンカルボニトリル（８.７ｇ、４６.２ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（８.５２ｇ、６９.３ｍｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)（２.６７ｇ、２.３１ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム（６９.３ｍＬ、３ eq）の１,４−ジオキサン（３８０ｍＬ）中混合物を還流させながら３.５時間加熱した。ジオキサンを蒸発させ、粗生成物を塩化メチレン／０−４％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収率１０.２３g（９５％）の標記化合物を得た。
ｂ） １Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル)−４−(４−ピリジニル)キノリン
４−(４−ピリジニル)−６−キノリンカルボニトリル(２３１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１,２−ジアミノベンゼン（１０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（１.４ｇ）の混合物を２５０℃で１.５時間マイクロ波にて加熱した。該反応物を水上に注ぎ、重炭酸塩で中和した。生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。生成物を熱メタノールに溶解し、濾過し、冷却することによってさらに精製して、結晶を得た。収率は４７.７ｍｇ、３０％であった。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２２０の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
Figure 2010528027
実施例２２５
４−(１−ピペリジニル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン
Figure 2010528027
ａ） ６−ブロモ−４−(１−ピペリジニル)キノリン
４−クロロ−６−ブロモキノリン（７２６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の３ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中溶液にピペリジン（５１０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を１５０℃で５時間加熱した。溶媒を１００℃で真空除去し、残留物を塩化メチレンに溶解し、水で洗浄した。塩化メチレンを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をヘキサンと一緒にトリチュレートし、固体を濾去し、６−ブロモ−４−(１−ピペリジニル）キノリンを得た（８７７ｍｇ、７３％）。
ｂ） ６−(７,７a−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−５−イル)−４−(１−ピペリジニル)キノリン
６−ブロモ−４−(１−ピペリジニル)キノリン（４２９ｍｇ、１.４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン（３７３ｍｇ、１.７６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４１ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)２（３６ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を３０分間１５０℃に加熱し、粗４−(１−ピペリジニル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリンを得た。次いで、反応物を冷却し、５−ブロモ−７,７a−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン（３４８ｍｇ、１.７６ｍｍｏｌ）を、次いで、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)２（３６ｍｇ、０.０４５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸カリウム（２.２５ｍＬ）を加えた。反応物を１５０℃で３０分間加熱し、その時、ジオキサンを蒸発させ、粗生成物を水と一緒にトリチュレートして、濾過により回収した。純粋な生成物を、アセトニトリル／水／０.１％ＴＦＡでＨＰＬＣクロマトグラフィーによって一部精製した。この時、生成物は純度８５％であった。それを炭酸ナトリウムで遊離塩基化し、塩化メチレン／０−２％（メタノール／濃水酸化アンモニウム溶液 ９／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによってさらに精製して、標記化合物を得た（２９ｍｇ、０ ６％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３３０ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２２５の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
Figure 2010528027
実施例２３０
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010528027
ａ） ２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド
５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジンアミン（８２ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（２.０ml）中溶液を少しずつニート塩化２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルで処理した。該反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。合した所望のフラクションを減圧下で蒸発させ、有機溶媒を除去し、次いで、少量のブラインおよび飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈した。塩基性溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた無色フィルムを塩化メチレンおよびジエチルエーテルから結晶化した。固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗い流し、次いで、真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（２１９ｍｇ、４８％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４７５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２３０の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
Figure 2010528027
いくつかの商業的に入手できない臭化ヘテロアリール（Ｒ１）を製造し、上記の対応ボロン酸エステルまたはボロン酸と結合した。
Figure 2010528027
実施例２３９
３−(４−モルホリニルスルホニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン
Figure 2010528027
ａ） 塩化２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンスルホニル
クロロスルホン酸（５８ｍＬ）の冷却（０℃）溶液に、強く撹拌しながら５−ブロモ−２−ピリジンアミン（１５ｇ、８６.７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、該反応混合物を還流させながら３時間加熱した。室温に冷却すると、反応混合物を強く撹拌しながら氷（約１００ｇ）に注いだ。得られた黄色の沈殿物を冷水および石油エーテルで洗浄しながら吸引濾過によって回収して、標記化合物を橙色−黄色の固体として得た（１８.１ｇ、収率７７％）。 ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２７２.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ） ５−ブロモ−３−(４−モルホリニルスルホニル)−２−ピリジンアミン
５℃に冷却した塩化２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンスルホニル（０.５０ｇ、１.８４ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、（０.１６ｍＬ、１.８４ｍｍｏｌ）のモルホリンを、次いで、（０.１７４ｍＬ、２.１５ｍｍｏｌ）のピリジンを加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、５０℃で１時間加熱した。室温に冷却した後、形成された白色の沈殿物を、水および石油エーテルで洗浄しながら吸引濾過によって回収して、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（０.５３９ｇ、収率９１％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３２３.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｃ） ３−(４−モルホリニルスルホニル)−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−ピリジンアミン
５−ブロモ−３−(４−モルホリニルスルホニル)−２−ピリジンアミン（０.２９６ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）、４−(４−ピリジニル)−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)キノリン（０.３０６ｍｇ、０.９２ｍｍｏｌ）、[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタンの複合体(１：１)（３７.６ｍｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）、２Ｍ無水Ｋ2ＣＯ3（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、有機層を分取し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合した有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって２回精製して（溶出液：i)ＣＨ2Ｃｌ2中１−５％ＭｅＯＨおよびii）ＣＨ2Ｃｌ2中０−２０％ＭｅＯＨ）、標記化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４４８.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
Figure 2010528027
実施例２４０
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
Figure 2010528027
ａ） ５−ブロモ−２−フルオロ−３−ピリジンカルボアルデヒド
ＷＯ２００６０１５１２４に記載の製法およびシクロヘキサンからの結晶化の代わりにヘキサン中での粗生成物のトリチュレーションに従って、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（６８％）。 ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２０３.８、２０５.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ） ５−ブロモ−３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３−ジオキソラン−２−イル)−２(１Ｈ)−ピリジノン ヒドラゾン
塩化水素の添加を行わずにＷＯ２００６０１５１２４に記載の製法に従って、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３１７.９ [Ｍ＋Ｈ]+。この粗物質を次工程に直接用いた。
ｃ） ５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン
ＷＯ２００６０１５１２４に記載の製法に従って、標記化合物を黄色の固体として得た（９４％、２工程）。 ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ １９７.７、１９９.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Figure 2010528027
実施例２４１
Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010528027
ａ） ３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン
撹拌した５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２０.０ｇ、８４.２ｍＭｏｌ）の濃ＨＣｌ（９０ｍＬ）中懸濁液に、２時間かけて少しずつＳｎＣｌ２.２Ｈ２Ｏ（６０.０ｇ、２６６ｍＭｏｌ）を加えた。(触ってみると、反応物は非常に温まっていた）。該反応物を室温で１８時間撹拌し、氷上に注ぎ、水性６Ｎ ＮａＯＨ（３００ｍＬ）で塩基性化した。得られたスラリーを濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（１５.５３ｇ、８９％）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨz、ＤＭＳＯ−d６）δ ｐｐｍ ７.６６（d、J＝２.３ Ｈz、１ Ｈ）、７.３０（d、J＝２.３ Ｈz、１ Ｈ）、５.９０（br。s.、２ Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ２０６.７（Ｍ＋Ｈ)+。
ｂ） Ｎ−(５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド
撹拌した３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（５.０ｇ、２４ｍＭｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中溶液に、５分かけてピリジン（３.０ｍＬ、３７ｍＭｏｌ）を、次いで、塩化ベンゼンスルホニル（４.５ｍＬ、３５mMol）を滴下した。該反応物を室温で１８時間撹拌し、真空下で蒸発乾固した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ＣＨ2Ｃｌ2中１５％ヘキサン、次いで、０〜５％ＥｔＯＡｃ／１５％ヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2）。溶媒を蒸発させている間、生成物をクラッシュアウトした。得られたスラリーをヘキサンで希釈し、濾過し、真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（２.８９ｇ、３４％）。[３０％出発アミン（２.６０ｇ）を含有していた重なったフラクションも得た]：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ ｐｐｍ １０.６１（br。s.、１ Ｈ）、８.４１（d、J＝２.２７ Ｈz、１ Ｈ）、７.９１（d、J＝２.２７ Ｈz、１ Ｈ）、７.７３−７.７７（m、２ Ｈ）、７.６７ − ７.７２（m、１ Ｈ）、７.５６−７.６４（m、２ Ｈ)；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ ３４６.７（Ｍ＋Ｈ)+。
他の商業的に入手できない臭化ヘテロアリール（Ｒ１）を以下の文献製法にしたがって製造し、上記の対応ボロン酸エステルと結合した：
ＷＯ２００５１１０４１０を用いて、中間体Ａ−Ｃを製造した。
Figure 2010528027
Figure 2010528027
実施例２４２
１−フェニル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
Figure 2010528027
ａ） ３−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−プロペン酸メチル
４−(４−ピリジニル)−６−キノリンカルボアルデヒド（２.２９ｇ、９.７８ｍｍｏｌ）、（トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル（３.３０ｇ、９.７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ中１％ＭｅＯＨ）、標記化合物を白色固体として得た（２.７１ｇ、９５％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ） ２,３−ジブロモ−３−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]プロパン酸メチル
３−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−プロペン酸メチル（２.７１ｇ、９.３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍｌ）中溶液をニート臭素（４.８０ｍｌ、９.３３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、室温で４時間撹拌した。減圧下で蒸発させて、標記化合物を黄色の固体として得た（４.２０ｇ、１００％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ４５１[Ｍ＋Ｈ]+。
ｃ） ３−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−プロピオル酸エチル
２,３−ジブロモ−３−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]プロパン酸メチル（４.２０ｇ、９.３３ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍｌ）中スラリーを、固体水酸化カリウムペレットで少しずつ処理し、次いで、９５℃で２時間加熱した。該反応物を室温に冷却し、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をエタノール（９０ｍｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍｌ）で希釈し、次いで、９５℃で３.５時間加熱した。室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた湿性残留物を最小限の水に入れ、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えて中和した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（ＥｔＯＡｃ）、標記化合物を淡黄色の固体として得た（１.６８ｇ、６０％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３０３ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｄ） １−フェニル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
フェニルヒドラジン（０.０９３ml、０.９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４.０ml）中溶液をカリウムtert−ブトキシドのＴＨＦ中１Ｍ溶液（１.８９ml、１.８９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を３−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−２−プロピオル酸エチル（０.２６８ｇ、０.９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ml）中溶液に加えた。得られた褐色溶液を室温で１時間、次いで、６５℃で１時間撹拌した。得られた橙色のスラリーを室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に加え、次いで、塩化メチレンに抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で蒸発させた。得られた油をＨＰＬＣによって精製した（アセトニトリル／水、５−８０％勾配）。生成物を残留物に濃縮し、次いで、エタノールから再結晶して、標記化合物を白色固体として得た（０.０２０ｇ、６％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３６５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２４２の化合物の製造に使用した一般的方法に従って以下の化合物を製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
実施例２４２の製造に使用した製法に従って、２−エチル−６−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−４(１Ｈ)−ピリミジノンをヒドラジンの代わりに塩酸エチルアミジンを用いることによって製造したかまたは製造することができる。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３２９ [Ｍ＋Ｈ]+。
Figure 2010528027
実施例２４２の製造に使用した製法に従って、２−フェニル−５−[４−(４−ピリジニル)−６−キノリニル]−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オンをアルキニル エチル エステルの代わりにアルキニル メチル エステルを用いることによって製造したかまたは製造することができる。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３６５ [Ｍ＋Ｈ]+。
Figure 2010528027
Figure 2010528027
実施例３４５
２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[４−(４−ピリダジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure 2010528027
ａ） ６−ブロモ−４−(４−ピリダジニル)キノリン
６−ブロモ−４−ヨードキノリン（１７.４３ｇ、５２.２ｍｍｏｌ）、４−(トリブチルスタンナニル)ピリダジン（１９.２７ｇ、５２.２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2（２.１３２ｇ、２.６１ｍｍｏｌ）を１,４−ジオキサン（２００ｍＬ）に溶解し、１０５℃に加熱した。３時間後、追加量のパラジウム触媒を加え、６時間加熱した。濃縮し、塩化メチレン／メタノールで溶解した。２％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃでカラムクロマトグラフィーによって精製して（combiflash）、粗標記化合物を得た。ＥｔＯＡｃと一緒にトリチュレートし、６−ブロモ−４−(４−ピリダジニル)キノリンを得た（５.８ｇ、２０.２７ｍｍｏｌ、収率３８.８％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２８５.９、２８７.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ） ２,４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−(メチルオキシ)−５−[４−(４−ピリダジニル)−６−キノリニル]−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド
６−ブロモ−４−(４−ピリダジニル)キノリン（４.８ｇ、１６.７８ｍｍｏｌ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（４.６９ｇ、１８.４５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2（５３０ｍｇ、０.６４９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３.２９ｇ、３３.６ｍｍｏｌ）の無水１,４−ジオキサン（１２０ml）中スラリーを１００℃で３時間加熱した。出発臭化物を完全に消費したことをＬＣＭＳにより観察した。次いで、該反応物をＮ−[５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（６.６８ｇ、１７.６１ｍｍｏｌ）および追加量のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ2Ｃｌ2（５５０ｍｇ、０.６７３ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、１１０℃で１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（Analogix；５％ＭｅＯＨ／５％ＣＨ2Ｃｌ2／９０％ＥｔＯＡＣ）によって精製して、６.５ｇ（７６％）の所望の生成物を得た。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ５０５.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
以下の実施例を実施例３４５で使用した一般的方法に従って製造したかまたは製造することができる：
Figure 2010528027
中間体：
中間体１
Figure 2010528027
４−(４−ピリジニル)−６−キノリンカルボアルデヒド
Figure 2010528027
ａ） ４−クロロ−６−エテニルキノリン
６−ブロモ−４−クロロキノリン（６.５２ｇ、２６.８８ｍｍｏｌ；J. Ｍｅd. Ｃhem. . 21. 268 (1978)を参照）、トリブチル(ビニル)スズ（８.９５ｇ、２８.２２ｍｍｏｌ）、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（０.６２ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中混合物を２.０時間還流し、室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（０−４％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物を淡黄色の固体として得た（５.１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ)+ ｍ／ｅ １９０ [Ｍ＋Ｈ]+。この物質を次工程に直接用いた。
ｂ） ４−クロロ−６−キノリンカルボアルデヒド
４−クロロ−６−エテニルキノリン（５.１ｇ、２６.８８ｍｍｏｌ）、２,６−ルチジン（５.７６ｇ、５３.７５ｍｍｏｌ）、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（２２.９９ｇ、１０７.５１ｍｍｏｌ）、および四酸化オスミウム（５.４８ｇのtert−ブタノール中２.５％溶液、０.５３８ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン：Ｈ2Ｏ（３５０ｍＬの３：１混合液）中混合物を室温で３.５時間撹拌し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物を淡黄色の固体として得た（４.２６ｇ、２工程で８３％）。ＭＳ（ＥＳ)+ ｍ／ｅ １９２ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｃ） ４−(４−ピリジニル)−６−キノリンカルボアルデヒド
４−クロロ−６−キノリンカルボアルデヒド（３.２４ｇ、１６.９２ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（３.１２ｇ、２５.３８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０)（０.９７８ｇ、０.８４６ｍｍｏｌ）、および２Ｍ水性Ｋ2ＣＯ3（７.０２ｇ、５０.７６ｍｍｏｌ、２５.４ｍｌの２Ｍ溶液）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を１００℃で３.０時間加熱し、室温に冷却した。該混合物をＣｅｌｉｔｅにより濾過し、ＣｅｌｉｔｅをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2）、標記化合物を黄褐色の固体として得た（２.０３ｇ、５１％）。ＭＳ（ＥＳ)+ ｍ／ｅ ２３５ [Ｍ＋Ｈ]+。
中間体２
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミドの製造
Figure 2010528027
ａ） 塩化２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンスルホニル
クロロスルホン酸（５８ｍＬ）の冷却（０℃）溶液に、強く撹拌しながら５−ブロモ−２−ピリジンアミン（８６.７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、該反応混合物を還流させながら３時間加熱した。室温に冷却すると、反応混合物を強く撹拌しながら氷（約１００ｇ）に注いだ。得られた黄色の沈殿物を冷水および石油エーテルで洗浄しながら吸引濾過により回収して、標記化合物を橙色−黄色の固体として得た（１８.１ｇ、収率７７％）。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２７２.８ [Ｍ＋Ｈ]+。
＊置換アリールまたはヘテロアリールの選択を変更することによってこの方法を使用して他の塩化スルホニルを製造することができる。
ｂ） ２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド
塩化２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンスルホニル（９２.１ｍｍｏｌ）の乾１,４−ジオキサン（９２ｍＬ）中（０℃）懸濁液に、ピリジン（１０１.３ｍｍｏｌ）を、次いで、ジメチルアミンのＴＨＦ中２Ｍ溶液（１０１.３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を２時間室温に加温し、１時間５０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。２時間静置した後、沈殿物を濾過により回収し、最小量の冷水で洗い流した。沈殿物を一定重量に高真空下乾燥させ、１４.１ｇ（５５％）の標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２７９.８、２８２.０ [Ｍ＋Ｈ]+。
＊塩化スルホニルおよびアミンの選択を変更することによってこの方法を使用して他のスルホンアミドを製造したかまたは製造することができる。
Figure 2010528027
中間体３
２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３−ピリジンスルホンアミドの製造
Figure 2010528027
ｃ）２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド（７.１４ｍｍｏｌ）の１,４−ジオキサン（３５ｍＬ）中溶液に、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン（７.８６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８.５６ｍｍｏｌ）および[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体（１：１）（０.５７１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に再度溶解し、６０％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカ上に精製して、標記化合物を黄褐色の固体として得た（８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−d６）δ ｐｐｍ ８.４１（d、１Ｈ、J＝１.５２）、７.９２（d、１Ｈ、J＝１.７７）、２.６８（s、６Ｈ）、１.２８（s、１２Ｈ）。
＊臭化アリールまたはヘテロアリールの選択を変更することによってこの方法を使用して他のボロン酸塩またはボロン酸を製造することができる。
Figure 2010528027
中間体４
Ｎ−[５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2010528027
ａ） ５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ニトロピリジン
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（５０ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に２０％ナトリウムメトキシド溶液（５０ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。すぐに不均一になった、該反応物を周囲温度に加温し、１６時間撹拌した。該反応物を濾過し、沈殿物を水（２００ｍＬ）で希釈し、１時間撹拌した。固体を濾過し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン（４０℃）で乾燥させて、５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ニトロピリジンを淡黄色の粉末として得た（３６ｇ、１５４ｍｍｏｌ、収率７３.４％）。最初の濾液を真空濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空オーブン（４０℃）で乾燥させて、第２群の５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ニトロピリジンを得た（９ｇ、３８.６ｍｍｏｌ、収率１８.３４％）。全収率＝９０％。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２３２.８、２３４.７ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｂ） ５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ピリジンアミン
５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ニトロピリジン（４５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１Ｌ）中溶液に塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１７４ｇ、７７２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を還流させながら４時間加熱した。いくつかの出発物質が残存することをＬＣ／ＭＳは示したので、２０ｍｏｌ％塩化スズ（ＩＩ）二水和物を加え、還流させながら加熱し続けた。２時間後、反応物を周囲温度に冷却し、真空濃縮した。残渣を２Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、混合物を１時間撹拌した。次いで、該混合物を塩化メチレン（１Ｌ）で処理し、Ｃｅｌｉｔｅにより濾過し、塩化メチレン（５００ｍＬ）で洗浄した。層を分取し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ピリジンアミンを得た（２３ｇ、１１３ｍｍｏｌ、収率５８.７％）。該生成物をそのまま次反応に用いた。ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ２０１.９、２０３.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
ｃ） Ｎ−[５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ピリジンアミン（２０.３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、塩化２,４−ジフルオロベンゼンスルホニル（２１.３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１５分かけて徐々に加えた（反応物は不均一になった）。氷浴を取り除き、反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、その時、反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、固体を濾去し、多量の水で洗浄した。沈殿物を５０℃の真空オーブンで乾燥させて、Ｎ−[５−ブロモ−２−(メチルオキシ)−３−ピリジニル]−２,４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを得た（１２ｇ、３１.６ｍｍｏｌ、収率３１.７％） ＭＳ(ＥＳ)＋ ｍ／ｅ ３７９.０、３８０.９ [Ｍ＋Ｈ]+。
＊塩化スルホニルおよびアルコキシドの選択を変更することによってこの方法を使用して他のＮ−［５−ブロモ−２−（アルコキシ）−３−ピリジニル］スルホンアミドを製造したかまたは製造することができる。
Figure 2010528027
例示的なカプセル組成物
本発明を投与するための経口投与剤形は、標準的な２ピースハードゼラチンカプセルに下記の表Ｉに示される割合の成分を充填することによって製造される。
Figure 2010528027
例示的な注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射用剤形は、１.５重量％の実施例１の化合物を水中における１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することによって製造される。
例示的な錠剤組成物
下記の表ＩＩに示されるようなシュークロース、硫酸カルシウム・二水和物およびＰＩ３Ｋ阻害物質を示される割合で、１０％ゼラチン溶液と共に、混合および造粒する。湿顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。
Figure 2010528027
本発明の好ましい具体例が上記に例示されているが、本発明は、本明細書中に開示される正確な指示に限定されることなく、特許請求の範囲の範囲内となる全ての変更に対する権利が保障されると理解されるべきである。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010528027
     ［式中、
    Ｒ２は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）,（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）：
    Figure 2010528027
     からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり；
    Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され；
    ｎは１〜２であり；
    ＸはＣまたはＮであり；ＹはＣ、Ｏ、Ｎ、またはＳである］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、
    式（Ｖ）〜（Ｘ）の各々において、少なくとも１つのＸまたはＹは炭素ではなく、Ｒ２はピリジニルまたは置換ピリジニル基ではなく；
    また、Ｒ２はキノリンまたは置換キノリンではない）。
  2. Ｒ２が式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）からなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、Ｒ２はピリジニルまたは置換ピリジニル基ではない）。
  3. Ｒ２が、２つまたは３つの窒素を含有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ２が、式（Ｖ）および（ＶＩ）からなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. Ｒ２が、式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）からなる群より選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. Ｒ２が、式（Ｖ）（Ａ）、（ＶＩ）（Ａ）、（ＶＩ）（Ｂ）および（ＩＸ）（Ａ）：
    Figure 2010528027
     ［式中、Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである］
    からなる群より選択される置換されていてもよい環系である、請求項１記載の化合物または医薬上許容される塩。
  7. Ｒ２が、式（ＶＩＩ）（Ａ）、（ＶＩＩＩ）（Ａ）および（Ｘ）（Ａ）：
    Figure 2010528027
     ［式中、Ｘは、ＣまたはＮであり；Ｙは、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである（ただし、少なくとも１つのＹは炭素ではない）］
    からなる群より選択される置換されていてもよい環系である、請求項１記載の化合物。
  8. Ｒ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
  9. Ｒ１が、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
  10. 請求項１または９記載の化合物および医薬上許容される塩を含む医薬組成物。
  11. ヒトにおける１つ以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法であって、該ヒトに式（Ｉ）：
    Figure 2010528027
     ［式中、
    Ｒ２は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）,（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）：
    Figure 2010528027
     からなる群から選択される置換されていてもよい環系であり；
    Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は各々、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから独立して選択され；
    ｎは１〜２であり；
    ＸはＣまたはＮであり；ＹはＣ、Ｏ、Ｎ、またはＳである］

    で示される化合物またはその医薬上許容される塩（ただし、式（Ｖ）〜（Ｘ）の各々において、少なくとも１つのＸまたはＹは炭素ではなく、Ｒ２はピリジニルまたは置換ピリジニル基ではない）の治療上有効量を投与することを含む、方法。
  12. ヒトにおける自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、***運動性、移植拒絶反応、移植片拒絶反応および肺損傷からなる群から選択される１つ以上の病態を治療する方法であって、該治療を必要とするヒトに請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、方法。
  13. 請求項１記載の化合物および／またはその医薬上許容される塩、ならびに、微小管阻害薬、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害物質、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼＩ阻害物質、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体チロシンキナーゼ血管新生抑制剤、免疫療法薬、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル阻害物質からなる群より選択される抗腫瘍薬のような少なくとも１つの抗腫瘍薬を共投与することを含む、癌の治療方法。
  14. 病態が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、脳感染／炎症、髄膜炎および脳炎からなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
  15. 病態が、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、脳卒中および虚血性疾患からなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
  16. 病態が、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇および血管収縮からなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
  17. 病態が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中、虚血性疾患、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管新生、浸潤転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染症、敗血症、移植拒絶反応、移植片拒絶反応、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺の内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症からなる群より選択される、請求項１２記載の方法。
  18. 疾患が癌である、請求項１２記載の方法。
  19. 癌が、脳腫瘍（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、骨芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項１８記載の方法。
  20. 疾患が、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および白血病からなる群から選択される、請求項１８記載の方法。
  21. 哺乳動物がヒトである、請求項１２〜２０いずれか１項記載の方法。
  22. ＰＩ３ＫキナーゼがＰＩ３αである、請求項１１記載の方法。
  23. ＰＩ３ＫキナーゼがＰＩ３γである、請求項１１記載の方法。
  24. ＰＩ３ＫキナーゼがＰＩ３δである、請求項１１記載の方法。
  25. 化合物またはその医薬上許容される塩が医薬組成物にて投与される、請求項１１記載の方法。
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