CN113416181B - 喹唑啉类衍生物及其用途 - Google Patents

喹唑啉类衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN113416181B
CN113416181B CN202110880096.5A CN202110880096A CN113416181B CN 113416181 B CN113416181 B CN 113416181B CN 202110880096 A CN202110880096 A CN 202110880096A CN 113416181 B CN113416181 B CN 113416181B
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
atr
compounds
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110880096.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113416181A (zh
Inventor
杨胜勇
李琳丽
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan University
Original Assignee
Sichuan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan University filed Critical Sichuan University
Priority to CN202110880096.5A priority Critical patent/CN113416181B/zh
Publication of CN113416181A publication Critical patent/CN113416181A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113416181B publication Critical patent/CN113416181B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Abstract

本发明公开了一种喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。本发明提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐。本系列化合物分子对ATR具有抑制活性，可用于制备ATR抑制剂药物，在以LoVo细胞为例的多种细胞株中展现出较强的细胞抗增殖活性，同时在动物实验中也具有良好的抗肿瘤活性；因此，本系列化合物为ATR小分子抑制剂药物、治疗和/或预防癌症药物的制备提供了新的有效选择，具有很好的应用前景。
Figure DDA0003191859370000011

Description

喹唑啉类衍生物及其用途
技术领域
本发明属于有机合成药物技术领域，具体涉及喹唑啉类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
共济失调的毛细血管扩张和Rad3相关(ATR)是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在DNA复制应激反应中起关键作用。ATR与共济失调性毛细血管扩张突变激酶(ATM)和DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)均属于磷脂酰肌醇3激酶样激酶(PIKK)家族，是DNA损伤反应(DDR)的重要组成部分；DDR已发展为识别、发信号并促进受损DNA的修复。与ATR对DNA复制应激压力的反应不同，ATM和DNA-PK主要对DNA双链断裂反应。通常，DDR通过网络协调识别、发信号和修复受损的DNA，从而确保基因组稳定性。大量研究表明，具有ATM突变或功能丧失，或具有其他促进复制性应激的DDR缺陷的肿瘤细胞通常更依赖于ATR存活。基于合成致死性的原理，这提供了使用ATR抑制剂杀死癌细胞而保留正常的非癌细胞的可能性。因此，开发ATR激酶抑制剂用于相关癌症治疗具有重要的应用价值。
发明内容
本发明开发了一类新型的喹唑啉类衍生物及其制备方法，该喹唑啉类衍生物在酶、细胞和动物上展现出良好的抗肿瘤活性，可用于制备ATR抑制剂。
本发明首先提供了式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003191859350000011
氮杂环A选自：取代或未取代的4～10元氮杂环烷基，其除式Ⅰ所示N外，还含有0～2个杂原子，杂原子为N、O或S；氮杂环A中，所述取代的4～10元氮杂环烷基的取代基选自：C1～C8烷基、C1～C8烷氧羰基、氨基、磺基；
R1选自：H、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、取代或未取代的吡啶酮、磺酸酯基；R1中，所述5～10元杂芳基含有1～3杂原子，杂原子为N、O或S；R1中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基、取代吡啶酮的取代基选自：C1～C8烷基、5～10元环烷基、氰基、氨基、C1～C8烷氧羰基；R1中，所述5～10元环烷基含有0～2个杂原子，杂原子为N、O或S；
R2选自：H、取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、取代或未取代的吡啶酮、磺酸酯基；R2中，所述5～10元杂芳基含有1～3杂原子，杂原子为N、O或S；R2中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基、取代的吡啶酮的取代基选自：C1～C8烷基、5～10元环烷基、氰基、氨基、C1～C8烷氧羰基；R2中，所述5～10元环烷基含有0～2个杂原子，杂原子为N、O或S；
R1和R2不同时为H；
R3选自：取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、
Figure BDA0003191859350000021
R3中，所述5～10元杂芳基含有1～3杂原子，杂原子为N、O或S；R3中，所述取代的6～10元芳基、取代的5～10元杂芳基的取代基选自：C1～C8烷基、氨基、C1～C8烷氧基、羟基、C1～C8烷氧羰基、卤素、5～10元环烷基；R3中，所述5～10元环烷基含有0～2个杂原子，杂原子为N、O或S。
其中，上述式Ⅰ所示的化合物中，氮杂环A选自：取代或未取代的5～6元环烷基、取代或未取代的7～8元桥环烷基，其除式Ⅰ所示N外，还含有0～1个杂原子，杂原子为N、O或S；氮杂环A中，所述取代的5～6元环烷基、取代的7～8元桥环烷基的取代基选自：C1～C6烷基、C1～C6烷氧羰基、氨基、C1～C6烷磺基。
优选的，上述式Ⅰ所示的化合物中，氮杂环A选自：取代或未取代的吗啉、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的四氢吡咯、取代或未取代的六氢吡啶、取代或未取代的
Figure BDA0003191859350000022
取代或未取代的
Figure BDA0003191859350000023
取代或未取代的
Figure BDA0003191859350000024
氮杂环A中，所述取代的吗啉、取代的哌嗪、取代的四氢吡咯、取代的六氢吡啶、取代的
Figure BDA0003191859350000025
取代的
Figure BDA0003191859350000026
取代的
Figure BDA0003191859350000027
的取代基选自：C1～C4烷基、C1～C4烷氧羰基、-NH2、C1～C4烷磺基。
更优选的，上述式Ⅰ所示的化合物中，氮杂环A选自：
Figure BDA0003191859350000028
Figure BDA0003191859350000029
R4选自：H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧羰基、-NH2；R5为C1～C4烷基。
最优选的，上述式Ⅰ所示的化合物中，氮杂环A选自：
Figure BDA0003191859350000031
Figure BDA0003191859350000032
其中，上述式Ⅰ所示的化合物中，R1选自：H、取代或未取代的6元芳基、取代或未取代的5～6元杂芳基、取代或未取代的吡啶酮、C1～C6磺酸酯基；R1中，所述5～6元杂芳基含有1～2杂原子，杂原子为N、O或S；R1中，所述取代的6元芳基、取代的5～6元杂芳基、取代的吡啶酮的取代基选自：C1～C6烷基、5～6元环烷基、氰基、氨基、C1～C6烷氧羰基；R1中，所述5～6元环烷基含有0～1个杂原子，杂原子为N、O或S。
优选的，上述式Ⅰ所示的化合物中，R1选自：H、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的恶唑、取代或未取代的异恶唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的吡咯、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吡啶酮、C1～C4磺酸酯基；R1中，所述取代的苯基、取代的吡唑、取代的呋喃、取代的噻吩、取代的噻唑、取代的恶唑、取代的异恶唑、取代的咪唑、取代的吡咯、取代的吡啶、取代的嘧啶、取代的吡啶酮的取代基选自：C1～C4烷基、5～6元环氧烷基、氰基、氨基、C1～C4烷氧羰基。
更优选的，上述式Ⅰ所示的化合物中，R1选自：H、
Figure BDA0003191859350000033
Figure BDA0003191859350000034
R6选自：C1～C4烷基、氰基、
Figure BDA0003191859350000035
R7选自：C1～C4烷基、5～6元环氧烷基、C1～C4烷氧羰基；R8选自：C1～C4烷基。
最优选的，上述式Ⅰ所示的化合物中，R1选自：H、
Figure BDA0003191859350000036
Figure BDA0003191859350000037
Figure BDA0003191859350000041
其中，上述式Ⅰ所示的化合物中，R2选自：H、取代或未取代的6元芳基、取代或未取代的5～6元杂芳基、取代或未取代的吡啶酮、C1～C6磺酸酯基；R2中，所述5～6元杂芳基含有1～2杂原子，杂原子为N、O或S；R2中，所述取代的6元芳基、取代的5～6元杂芳基、取代的吡啶酮的取代基选自：C1～C6烷基、5～6元环烷基、氰基、氨基、C1～C6烷氧羰基；R2中，所述5～6元环烷基含有0～1个杂原子，杂原子为N、O或S。
优选的，上述式Ⅰ所示的化合物中，R2选自：H、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的呋喃、取代或未取代的噻吩、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的恶唑、取代或未取代的异恶唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的吡咯、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吡啶酮、C1～C4磺酸酯基；R2中，所述取代的苯基、取代的吡唑、取代的呋喃、取代的噻吩、取代的噻唑、取代的恶唑、取代的异恶唑、取代的咪唑、取代的吡咯、取代的吡啶、取代的嘧啶、取代的吡啶酮的取代基选自：C1～C4烷基、5～6元环氧烷基、氰基、氨基、C1～C4烷氧羰基。
更优选的，上述式Ⅰ所示的化合物中，R2选自：H、
Figure BDA0003191859350000042
Figure BDA0003191859350000043
R6选自：C1～C4烷基、氰基、
Figure BDA0003191859350000044
R7选自：C1～C4烷基、5～6元环氧烷基、C1～C4烷氧羰基；R8选自：C1～C4烷基。
最优选的，上述式Ⅰ所示的化合物中，R2选自：H、
Figure BDA0003191859350000045
Figure BDA0003191859350000046
其中，上述式Ⅰ所示的化合物中，当R1选自取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、取代或未取代的吡啶酮时，R2为H；当R1选自取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、取代或未取代的吡啶酮时，R2为H；当R1为磺酸酯基时，R2为磺酸酯基。
优选的，上述式Ⅰ所示的化合物中，R1选自：取代或未取代的6～10元芳基、取代或未取代的5～10元杂芳基、取代或未取代的吡啶酮、磺酸酯基；R2选自：H、磺酸酯基，且仅当R1为磺酸酯基时，R2为磺酸酯基。
其中，上述式Ⅰ所示的化合物中，R3选自：取代或未取代的萘、取代或未取代的苯、取代或未取代的吲哚、取代或未取代的氮杂吲哚、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的苯并吡唑、取代或未取代的苯并咪唑、
Figure BDA0003191859350000051
所述取代的萘、取代的苯、取代的吲哚、取代氮杂吲哚、取代的吡唑、取代的苯并吡唑、取代的苯并咪唑的取代基选自：C1～C8烷基、氨基、C1～C6烷氧基、羟基、C1～C6烷氧羰基、卤素、5～6元环烷基；R3中，所述5～6元环烷基含有0～1个杂原子，杂原子为N、O或S。
优选的，上述式Ⅰ所示的化合物中，R3选自：
Figure BDA0003191859350000052
Figure BDA0003191859350000053
Figure BDA0003191859350000054
其中，X为C或N；R9为C1～C7烷基、C1～C4烷氧羰基、5～6元环烷基，所述5～6元环烷基含有0～1个杂原子，杂原子为N、O或S；R10、R11独立的选自：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基、羟基、卤素；R12选自：C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氨基、羟基、卤素，或者与芳环成5～6元脂肪环，5～6元脂肪环含有1～2个杂原子，杂原子为N或O。
最优选的，上述式Ⅰ所示的化合物中，R3选自：
Figure BDA0003191859350000055
Figure BDA0003191859350000056
Figure BDA0003191859350000061
优选的，上述式Ⅰ所示的化合物，具体包括以下结构：
Figure BDA0003191859350000062
Figure BDA0003191859350000071
Figure BDA0003191859350000081
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防抗抗肿瘤的药物中的用途。
进一步的，本发明还提供了所述化合物或其药学上可接受的盐在制备ATR抑制剂类药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，其是以上述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加入辅助性成分制备而成的制剂。
本发明还提供了上述化合物的制备方法，其包括以下两者合成路线：
合成路线一：
Figure BDA0003191859350000082
反应条件：(a)、K2CO3，DCM，0℃，1.5h；(b)、R1对应硼酸或硼酸酯，Pd[P(C6H5)3]4，K2CO3，1,4-二氧六环/H2O(V/V＝50/1)，95℃，12h；(c)、Pd(dppf)Cl2，K2CO3，1,4-二氧六环/H2O(V/V＝50/1)，105℃，6h。
合成路线二：
Figure BDA0003191859350000083
反应条件：(d)、t-BuOK，THF，0℃，1.5h；(e)、Pd[P(C6H5)3]4，K2CO3，1,4-二氧六环/H2O(V/V＝50/1)，95℃，12h；(f)、Pd(dppf)Cl2，K2CO3，1,4-二氧六环/H2O(V/V＝50/1)，105℃，6h；(g)、HCl(浓度4M，溶剂1,4-二氧六环)，1,4-二氧六环/H2O，80℃，1h；(h)、TsCl，DMAP，TEA，DMF，80℃；(i)、R3对应的胺，80℃。
术语定义：
本发明提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名***命名。
术语“烷基”是直链或支链的饱和烃基的基团。C1～C8烷基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。除非另外指明，否则烷基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代或被一个或多个取代基取代。“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。在一些实施方案中，所述C1～C8烷基是被卤素(氟、氯、溴、碘)取代的C1～C8烷基。在C1～C8烷基被取代基取代的情况中，不将取代基的碳原子数计算在内。
术语“氨基”是指基团-NH2、-NHR或-NRR。氨基的实例包括但不限于-NH2、N-甲氨基、N-乙氨基甲、N,N-二甲氨基、N,N-二甲氨基、N-甲酰胺和N-乙酰胺。除非另外指明，否则氨基的每种情况独立地任选被取代，即未被取代或被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，R和/或R、是C1～C8烷基、C1～C8烷酰胺。
本发明所述的环烷基并不单指仅有一个环的烷基，也指含有多个环的环烷基，例如：螺环烷基或桥环烷基。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明的某些实施方式中，包括了同位素标记的化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入本发明化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的本发明化合物以及该化合物的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质，该物质的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅料与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
本发明的有益效果在于：
本发明开发了一类新型的喹唑啉类衍生物，该系列化合物可用于制备ATR抑制剂药物，在以LoVo细胞为例的多种细胞株中展现出较强的细胞抗增殖活性，同时在动物实验中也具有良好的抗肿瘤活性；因此，本系列化合物为ATR小分子抑制剂药物、治疗和/或预防癌症药物的制备提供了新的有效选择，具有很好的应用前景。
附图说明
图1为口服指定剂量化合物4-28或溶剂后，人结直肠腺癌LoVo异种移植模型皮下肿瘤生长曲线图。
图2为在指定剂量的化合物4-28或溶剂处理LoVo异种移植模型后，皮下肿瘤组织中p-ATR，ATR，p-Chk1S345和Chk1蛋白的表达Western blot分析图。
具体实施方式
目标分子合成范例1：
中间体(R)-4-(6-溴-2-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基吗啉(2)的制备：
Figure BDA0003191859350000111
称取6-溴-2,4-二氯喹唑啉(1，10.00g，46.50mmol，1.0eq)和(R)-3-甲基吗啉(5.64g，55.81mmol，1.2eq)溶于230mL DCM中，缓慢加入K2CO3(9.64g，69.76mmol，1.5eq)，在室温条件下，反应两小时，经TLC监测反应完全。后处理：体系直接加入粗硅胶，旋干拌样，经prep-CC分离(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到白色固体产物14.66g，产率92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝1.7Hz,1H),7.96(dd,J＝8.9,1.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,1H),4.67(d,J＝6.6Hz,1H),4.03(d,J＝13.3Hz,1H),3.90(d,J＝11.5Hz,1H),3.84–3.75(m,1H),3.70(s,2H),3.55(t,J＝12.8Hz,1H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.31,156.10,152.30,137.10,129.72,128.17,118.05,116.08,70.48,66.62,51.80,44.70,15.36。
中间体(R)-4-(6-R1-2-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基吗啉(3-X)的制备：
Figure BDA0003191859350000121
称取中间体(R)-4-(6-溴-2-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基吗啉(2，1.0eq)和相应的硼酸或者硼酸酯(1.2eq)溶于二氧六环/水(v/v＝50：1)中，再加入K2CO3(2.0eq)和四(三苯基膦)钯(0.15eq)，在氮气保护下，95℃反应12h，经TLC监测反应。后处理：体系直接加入粗硅胶，旋干拌样，经prep-CC分离(石油醚/乙酸乙酯＝3：1～1：4)，得到产物3a-z，产率收率为50-73％。
产物(R)-4-(2-(1H-吲哚-4-基)-6-R1-喹唑啉-4-基)-3-甲基吗啉(4-X)的制备：
Figure BDA0003191859350000122
称取中间体(R)-4-(6-R1-2-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基吗啉(3-X，1.0eq)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚(2.0eq)溶于5mL二氧六环/水(v/v＝50：1)中，再加入K2CO3(0.10mmol，2.0eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.1eq)，在氮气保护下，95℃反应6h，经TLC监测反应。后处理：体系直接加入粗硅胶，旋干拌样，经prep-CC分离得产物4-X。
目标分子合成范例2：
中间体(R)-4-(6-溴-2-氯喹唑啉-4-基)-3-甲基吗啉(5)的制备：
Figure BDA0003191859350000123
在0℃下，向6-溴-2,4-二氯喹唑啉(1，35.98mmol)的THF(36mL)溶液中加入t-BuOK(35.98mmol，1.0eq)。将其在0℃下搅拌3小时，通过TLC监测反应完成。后处理：将反应溶液倒入H2O/NH4Cl水溶液(25mL/25mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)并过滤。浓缩过滤液，并经prep-CC分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：1)，得到灰白色中间体5，产率90％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(dd,J＝2.3,0.5Hz,1H),7.85(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.69-7.65(m,1H),1.74(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.49,155.39,150.69,138.41,129.36,126.64,120.53,117.43,86.30,28.05。
中间体5到6采用2-X到3-X的制备方法制备，中间体6到7采用3-X到4-X的制备方法制备。
中间体2-(1H-吲哚-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4(3H)-喹唑酮(8)的制备：
Figure BDA0003191859350000131
向中间体4-(叔丁氧基)-2-(1H-吲哚-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹唑啉(7，5.03mmol)的CH3OH(50mL)溶液中加入浓盐酸(10mL)在50℃下放置3h。后处理：将反应溶液过滤并将固体用DCM洗涤。将黄色固体8干燥，无需进一步纯化即可用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.74–7.68(m,3H),7.59(t,J＝2.6Hz,1H),7.56(d,J＝1.8Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.61(d,J＝1.8Hz,1H),3.95(s,2H)。
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.51,156.50,141.84,138.51,136.96,135.52,129.24,128.22,126.33,125.92,125.27,121.42,121.29,121.11,120.95,116.63,107.11,107.08,102.20,38.18。
产物4-R3-2-(1H-吲哚-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)喹唑啉(4-X)的制备：
Figure BDA0003191859350000132
向2-(1H-吲哚-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4(3H)-喹唑酮(8，0.88mmol)，DMAP(0.088mmol，0.1eq)，TEA(1.76mmol，2.0eq)的DMF(3mL)溶液中，加入TsCl(0.97mmol，1.1eq)。在氮气保护下，80℃反应1小时，再加入相应的胺(1.76mmol，2.0eq)反应2小时，通过TLC监测反应完成。后处理：将反应溶液浓缩并通过预柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：1～0：1)，化合物4-X的产率为10-35％。
实例分子及核磁数据：
Figure BDA0003191859350000133
Figure BDA0003191859350000141
Figure BDA0003191859350000151
Figure BDA0003191859350000161
Figure BDA0003191859350000171
Figure BDA0003191859350000181
Figure BDA0003191859350000191
Figure BDA0003191859350000201
Figure BDA0003191859350000211
Figure BDA0003191859350000221
Figure BDA0003191859350000231
Figure BDA0003191859350000241
Figure BDA0003191859350000251
Figure BDA0003191859350000261
Figure BDA0003191859350000271
Figure BDA0003191859350000281
Figure BDA0003191859350000291
Figure BDA0003191859350000301
Figure BDA0003191859350000311
Figure BDA0003191859350000321
Figure BDA0003191859350000331
Figure BDA0003191859350000341
Figure BDA0003191859350000351
Figure BDA0003191859350000361
注：实施例分子的合成选自路线一或者路线二合成。
化合物药理活性评价
喹唑啉类衍生物的体外激酶实验
体外激酶试验采用Eurofins公司提供的Kinase Profiler服务完成。将待测化合物4-X和激酶ATR/ATRIP的混合物与50nM的GST-CMyc-p53以及含Mg离子的ATP缓冲液共同孵育，通过Mg/ATP启动反应。室温孵育30分钟后,加入含有EDTA的终止缓冲液终止反应,然后加入含有d2标签的抗GST的单克隆抗体以及磷酸化p53的Europium标签的抗磷酸化的单克隆抗体的检测缓冲液。将反应板放入酶标仪中，采用时间分辨荧光(HTRF)模式，根据公式HTRF＝(Em665nm/Em620nm)*10000,计算HTRF信号值。
试验结果：测定化合物4-X对ATR活性的抑制，结果如表2中所示(A表示IC50<100nM,B表示500nM>IC50>100nM，C表示1000nM>IC50>500nM))。
喹唑啉类衍生物的体外细胞实验
(1)细胞培养耗材：
细胞培养基：DMEM培养基(Gibco公司)、RPMI-1640(Gibco公司)；胎牛血清(FBS，Hyclone)；青霉素溶液和链霉素溶液(Invitrogen生物公司)
细胞：HT-29(人结直肠腺癌细胞)、LoVo(人结直肠腺癌细胞)、NCI-H23(人非小细胞肺癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、HL60(人原髓细胞白血病细胞)均购买自美国典型物种保存中心(ATCC)。
细胞培养耗材：胰酶(Invitrogen生物公司)；6孔板、24孔板、96孔板、离心管、枪尖等(Corning公司)，20、100mm细胞培养皿(WHB公司)。
(2)细胞培养：
HT-29和LoVo细胞在DMEM培养基(含10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素)中培养；NCI-H23、A549、HL60细胞在RPMI1640培养基(含10％胎牛血清，100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素)中培养。同时将所有细胞放在37℃、5％CO2处于湿润的细胞孵育箱中进行培养。细胞培养过程中，用胰酶消化细胞合理传代，保证细胞密度适宜，所有实验均采用处于对数生长期的细胞。
(3)MTT检测
A.溶液配置
5mg/mL MTT溶液：将MTT粉末用生理盐水溶解配置成5mg/mL溶液，0.22μm滤膜过滤后避光4℃保存，于1个月内使用完。
20％酸性SDS溶液：称取80g SDS粉末，加入超纯水至320mL。超声至溶解后加400μL浓盐酸，最后用超纯水定容至400mL。
B.贴壁细胞(HT-29、LoVo、A549)处理
将处于对数生长期的细胞以每100μL每孔接种于96孔板中(LoVo、HT-29和A549细胞的接种数分别为3500、2000和3000个/孔)，留出空白组和细胞对照组，边孔加200μL注射用生理盐水，孔板于细胞孵育箱中培养过夜，将100μL含不同浓度的化合物的培养基加入接种有细胞的孔板中，每组设置3个复孔。于细胞孵育箱中孵育72h。
C.悬浮细胞(NCI-H23和HL60)处理
将100μL含不同浓度的化合物的培养基加入接种有细胞的孔板中后再将处于对数生长期的细胞以每100μL每孔接种于96孔板中(NCI-H23和HL60细胞的接种数分别为8000和10000个/孔)，每组设置3个复孔，留出空白组和细胞对照组，边孔加200μL注射用生理盐水，于细胞孵育箱中孵育72h。
D.显色
每孔加入20μL 5mg/mL MTT染色液，于细胞孵育箱中孵育2-4h，显微镜下确认细胞染色完全，加入50μL 20％酸性SDS溶液，于细胞孵育箱中继续培养过夜。最后用多功能酶标仪于570nm处检测吸收光值。
E.计算IC50
利用每个孔的吸光值计算不同浓度化合物下细胞的存活率，以化合物浓度为横坐标，存活率为纵坐标，用GraphPad Prism 5.0软件拟合计算IC50。存活率＝100-100％×(对照组-给药组)/(对照组-空白组)。
Lovo细胞试验结果:测定化合物4-X对ATR活性的抑制，结果如表2中所示。
表2激酶活性和细胞活性数据
Figure BDA0003191859350000381
化合物4-28的激酶选择性测试
表3化合物4-28对13个靶标的抑制数据
Figure BDA0003191859350000391
在激酶选择性测试中，本发明发现浓度为10μM的化合物4-28对403个重组人源蛋白激酶靶标表现出极好的选择性，并且由表3可知，其中13个激酶靶标抑制率大于50％。进一步IC50测试显示，化合物4-28对其中9个靶标的激酶活性在10μM以内，脱靶活性最好的是ATR靶标，其次为B-Raf靶标。总体来说，化合物4-28对403个重组人蛋白激酶显示出至少118倍的选择性，具有极好的激酶选择性。
LoVo肿瘤异种移植模型实验
收集处于对数生长期的LoVo细胞，用无血清的DMEM基培养基洗涤细胞3次，最终使用无血清培养基调整细胞悬液密度为1×108个/mL，将LoVo细胞以每只1×107个细胞的数量即100μL的LoVo细胞悬液皮下注射于6周龄雌性Balb/C小鼠(5周龄雌性Balb/c小鼠适应性养殖1周后)右侧皮下。待肿瘤生长到130-150mm3后，将小鼠随机分为3组，每组6只，并开始测定小鼠的体重和肿瘤体积，并以此为第一天。每天分别两次口服灌胃给予小鼠50mg/kg、100mg/kg化合物4-28，化合物溶解在10％(v/v)DMSO、40％(v/v)PEG 300、5％(v/v)吐温80和45％(v/v)生理盐水中，对照组每天200μL口服灌胃相同溶剂。每2-3天测定一次小鼠肿瘤体积，并记录。给药30天后，取小鼠皮下肿瘤组织，称量肿瘤肿瘤并拍照。取部分肿瘤组织浸泡4％多聚甲醇，同时取下小鼠的心脏、肝脏、脾于浸泡4％多聚甲醇，用于免疫组化检测。小鼠皮下瘤体积计算：V(mm3)＝0.5×a×b×b，a为肿瘤的宽，b为肿瘤的长，单位为mm。
相对肿瘤体积(relative tumor volume，RTV)：RTV＝Vt/V0,Vt为测量时间点肿瘤体积，V0为起始给药时肿瘤体积大小。
相对肿瘤增殖率：R＝TRTV/CRTV×100％，TRTV为治疗组相对肿瘤体积，CRTV为治疗组相对肿瘤体积。当R<60％时，认为药物有效。
由图1可知，在所有治疗组中，4-28均以剂量依赖的方式抑制肿瘤生长，在100mg/kg BID剂量下，肿瘤抑制率为72.8％。
为了研究ATR抑制与体内抗肿瘤疗效之间的关系，采用western blot分析，以测定不同剂量4-28治疗后LoVo肿瘤异种移植模型的ATR活性(p-ATR，p-Chk1S345)。如图2所示，与对照组相比，4-28显著抑制了ATR和Chk1的磷酸化。这些结果表明，4-28通过抑制ATR活性抑制LoVo异种移植瘤在体内的生长。
化合物4-28的初步药代动力学性质研究：
表4化合物4-28的重要药代参数
药代参数 静脉注射(5mg/kg) 口服给药(10mg/kg)
半衰期t<sub>1/2</sub>(h) 1.4 1.1
最大吸收时间t<sub>max</sub>(h) 0.1 1.7
药峰浓度C<sub>max</sub>(ng/mL) 3396.3 895.3
药时曲线下面积AUC<sub>(0-∞)</sub>ng/mL*h 3151.3 2719.6
血浆清除率Cl(mL/min/kg) 26.5 —
稳态表观分布容积Vss(L/kg) 2.03 —
生物利用度Bioavailability F — 43.1％
为了评估化合物4-28在体内实验的适用性，我们测试了化合物4-28的初步药代动力学性质。化合物4-28的初步药代动力学性质由上海美迪西生物医药有限公司测定。初步药代动力学性质通过雄性Sprague-Dawley大鼠口服给药10mg/kg和静脉给药5mg/kg进行测定，详细的药代动力学数据列于表4。在口服给药中，消除半衰期(t1/2)、峰值(Cmax)、浓度-时间曲线下面积(AUC0-∞)和生物利用度(F)为1.1h、895.3ng/mL、2719.6ng/mL*h、43.1％。在静脉内注射中，消除半衰期(t1/2)，峰值(Cmax)，浓度-时间曲线下的面积(AUC0-∞)，血浆清除率(Cl)和表观分布体积(Vss)为1.4h，3396.3ng/mL，3151.3ng/mL*h，26.5mL/min/kg和2.03L/kg。化合物SKLB-197具有不错的生物利用度，完全支持口服给药方式，但是其半衰期不是太长，只有1.1小时。
本发明化合物作为ATR小分子抑制剂，在以LoVo细胞为例的多种细胞株中展现出较强的细胞抗增殖活性，同时在动物实验中也具有良好的抗肿瘤活性。

Claims (5)

1.式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003570197560000011
氮杂环A选自：
Figure FDA0003570197560000012
Figure FDA0003570197560000013
R1选自：
Figure FDA0003570197560000014
Figure FDA0003570197560000015
R2选自：H、
Figure FDA0003570197560000016
R3选自：
Figure FDA0003570197560000017
Figure FDA0003570197560000021
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，包括以下结构：
Figure FDA0003570197560000022
Figure FDA0003570197560000031
Figure FDA0003570197560000041
3.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防结直肠癌的药物中的用途。
4.权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐在制备ATR抑制剂类药物中的用途。
5.药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加入辅助性成分制备而成的制剂。
CN202110880096.5A 2021-08-02 2021-08-02 喹唑啉类衍生物及其用途 Active CN113416181B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110880096.5A CN113416181B (zh) 2021-08-02 2021-08-02 喹唑啉类衍生物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110880096.5A CN113416181B (zh) 2021-08-02 2021-08-02 喹唑啉类衍生物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113416181A CN113416181A (zh) 2021-09-21
CN113416181B true CN113416181B (zh) 2022-05-03

Family

ID=77718700

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110880096.5A Active CN113416181B (zh) 2021-08-02 2021-08-02 喹唑啉类衍生物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113416181B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116410203A (zh) * 2021-12-29 2023-07-11 四川大学 具有trk及其耐药突变抑制活性的化合物及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
CN103159741A (zh) * 2011-12-19 2013-06-19 天津市国际生物医药联合研究院 一类新型的酪氨酸激酶抑制剂的制备和用途
WO2014125410A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited N-substituted heterocyclic derivatives as kinase inhibitors
CN105237484A (zh) * 2015-09-28 2016-01-13 西安交通大学 一种6-芳基取代的喹啉类化合物及其应用
CN112920115A (zh) * 2019-12-05 2021-06-08 四川大学 喹啉-4-甲酰胺类骨架衍生物及其用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA05011523A (es) * 2003-04-30 2006-01-23 Inst For Pharm Discovery Inc Heteroarilos sustituidos como inhibidores de proteinas de tirosina fosfatasas.
ES2380679T3 (es) * 2005-03-03 2012-05-17 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Ensayos de polarización de fluorescencia para la actividad acetiltransferasa/desacetilasa
CA2599992A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Acridine and quinoline dervatives as sirtuin modulators
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
UY31137A1 (es) * 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
JP5819831B2 (ja) * 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
EP2710018B8 (en) * 2011-05-19 2022-02-23 Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US20160089371A1 (en) * 2013-03-15 2016-03-31 Intellikine, Llc Combination of Kinase Inhibitors and Uses Thereof
RU2015148359A (ru) * 2013-04-12 2017-05-15 Асана Биосайенсис, Ллк Хиназолины и азахиназолины - двойные ингибиторы путей ras/raf/mek/erk и pi3k/akt/pten/mtor
EP3129367B1 (en) * 2014-04-08 2019-09-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,3-disubstituted pyridine compounds as tgf-beta inhibitors
WO2018140514A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010056758A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Yangbo Feng Quinazoline derivatives as kinase inhibitors
CN103159741A (zh) * 2011-12-19 2013-06-19 天津市国际生物医药联合研究院 一类新型的酪氨酸激酶抑制剂的制备和用途
WO2014125410A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited N-substituted heterocyclic derivatives as kinase inhibitors
CN105237484A (zh) * 2015-09-28 2016-01-13 西安交通大学 一种6-芳基取代的喹啉类化合物及其应用
CN112920115A (zh) * 2019-12-05 2021-06-08 四川大学 喹啉-4-甲酰胺类骨架衍生物及其用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
小分子靶向受体酪氨酸激酶抑制剂TW9183的合成及体外抗肿瘤活性;雷春花等;《华侨大学学报(自然科学版)》;20150320(第02期);第205-210 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113416181A (zh) 2021-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111646995B (zh) 4-氨基-嘧啶并氮杂环-苯基脲类衍生物及其制备方法和用途
TWI804933B (zh) 用作cdk7激酶抑制劑的化合物及其應用
CN114423750B (zh) 2,4-二取代嘧啶衍生物及其制备方法和用途
JP7145873B2 (ja) ５員環および６員環が縮合したアザ環式芳香族系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用
CN108727382B (zh) 作为btk抑制剂的杂环化合物及其应用
CN111763215B (zh) 一种具有含氮杂环结构的化合物及其制备方法和用途
AU2016272057A1 (en) Use of pteridinone derivative serving as EGFR inhibitor
EP2915810A1 (en) N-(5-(quinolin-6-yl)pyridin-3-yl) benzsulfamide derivatives, preparation method and therapeutic use thereof
CN114656482A (zh) 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用
EP4116302A1 (en) Compound and preparation method thereof and application thereof in preparation of therapeutic anti-cancer drug
CN107759600A (zh) 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
US11344553B2 (en) Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors
EP3858833A1 (en) Aminonordecane derivative, and preparation method therefor and application thereof
CN112707905A (zh) 一种三并杂环化合物及其制备方法和用途
CN113024544A (zh) 一种含氰基并杂环化合物及其用途
CN113416181B (zh) 喹唑啉类衍生物及其用途
CN108137589A (zh) 作为布罗莫区结构域抑制剂的咔啉衍生物
CN111909101A (zh) 一种egfr激酶抑制剂及其在制备抗癌药物方面的应用
CN114437116A (zh) 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
Liu et al. Discovery of novel tacrine derivatives as potent antiproliferative agents with CDKs inhibitory property
JP6508796B2 (ja) 新規なキナーゼ阻害剤の調製と使用
CN115433207A (zh) 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用
CN115368378A (zh) 取代的大环化合物及包含该化合物的组合物及其用途
CN109438279B (zh) 一种克服egfr耐药突变的小分子化合物及其制备方法和用途
CN110407839B (zh) 含杂芳基酰胺结构的***并杂环类化合物的制备及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant