KR20120097496A - 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유동물에서의 암의 치료 방법 및 그러한 치료에 유용한 제약 조합물에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 MEK 억제제: N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)6,8-디메틸;-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 PI3 키나제 억제제: 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 신규한 조합물, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 암의 치료에서의 이러한 조합물의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

조합물{COMBINATION}
본 발명은 포유동물에서 암을 치료하는 방법, 및 이러한 치료에 유용한 조합물에 관한 것이다. 특히, 상기 방법은 B-Raf 억제제: N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 PI3K 억제제: 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 신규한 조합물, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 암 치료에서 이러한 조합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
암을 비롯한 과증식성 장애의 효과적 치료는 종양학 분야에서 지속적인 목표이다. 일반적으로, 암은 세포 분열, 분화, 및 아폽토시스성 세포 사멸을 제어하는 정상적인 과정의 조절이상에 의해 초래된다. 아폽토시스 (예정된 세포 사멸)는 배아 발생 및 다양한 질환, 예컨대 퇴행성 신경 질환, 심혈관 질환 및 암의 발병기전에서 필수적인 역할을 수행한다. 아폽토시스의 키나제 조절이 관련된 가장 많이 연구된 경로 중 하나는, 세포 표면의 성장 인자 수용체로부터 핵으로의 세포 신호전달이다 (문헌 [Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993] 참조).
중요한 거대 효소 부류로는 단백질 키나제 효소 부류가 있다. 현재, 약 500개의 다양한 공지된 단백질 키나제가 있다. 단백질 키나제는 다양한 단백질에서 ATP-Mg2+ 착물의 γ-포스페이트를 아미노산 측쇄로 전달시킴으로써 상기 아미노산 측쇄의 인산화를 촉매하는 기능을 한다. 이러한 효소는 세포내 신호 전달 과정의 대부분을 제어하고, 이로써 단백질에 있는 세린, 트레오닌 및 티로신 잔기의 히드록실기의 가역적인 인산화를 통해 세포의 기능, 성장, 분화 및 사멸 (아폽토시스)을 조절한다. 연구 결과, 단백질 키나제는 신호 전달, 전사 조절, 세포 운동 및 세포 분열을 비롯한 많은 세포 기능에 대한 핵심적인 조절자로 밝혀졌다. 또한, 여러 종양유전자들이 단백질 키나제를 코딩하는 것으로 밝혀졌으며, 이는 키나제가 종양 형성에서 소정 역할을 한다는 점을 시사한다. 이러한 과정은, 종종 각 키나제 자체가 1종 이상의 키나제에 의해 조절되는 서로 맞물린 복잡한 경로에 의해 고도로 조절된다. 따라서, 비정상적인 또는 부적절한 단백질 키나제 활성이, 양성 및 악성 증식성 장애 뿐만 아니라, 면역과 신경계의 부적절한 활성으로부터 유래하는 질환을 포함하는 이러한 비정상적 키나제 활성과 관련된 질환 상태의 증가에 기여할 수 있다. 단백질 키나제의 생리학적 연관성, 다양성 및 편재성으로 인해, 이들은 생화학적 및 의학적 연구에서 가장 중요하면서 가장 널리 연구되는 효소 부류들 중 하나가 되었다.
단백질 키나제 효소 부류는 전형적으로 이들이 인산화시키는 아미노산 잔기를 기준으로 2가지 주요 하위부류 (단백질 티로신 키나제 및 단백질 세린/트레오닌 키나제)로 분류된다. 단백질 세린/트레오닌 키나제 (PSTK)로는 시클릭 AMP- 및 시클릭 GMP-의존성 단백질 키나제, 칼슘 및 인지질 의존성 단백질 키나제, 칼슘- 및 칼모둘린-의존성 단백질 키나제, 카세인 키나제, 세포 분열 주기 단백질 키나제 등이 포함된다. 이러한 키나제는 일반적으로 세포질에 존재하거나, 아마도 부착성 단백질에 의해 세포의 미립자 분획물과 결합되어 있다. 비정상적 단백질 세린/트레오닌 키나제 활성은 류마티스성 관절염, 건선, 패혈성 쇼크, 골 손실, 각종 암 및 여타 증식성 질환과 같은 수많은 병리 상태에 관여해왔거나, 이들 병리 상태의 원인으로 의심된다. 따라서, 세린/트레오닌 키나제 및 이들이 일부를 담당하는 신호 전달 경로는 약물 설계에 있어서 중요한 표적이다. 티로신 키나제는 티로신 잔기를 인산화시킨다. 티로신 키나제는 세포 조절에서 동등하게 중요한 역할을 한다. 이러한 키나제로는 성장 인자 및 호르몬과 같은 분자의 여러 수용체, 예를 들어 상피 성장 인자 수용체, 인슐린 수용체, 혈소판-유래 성장 인자 수용체 등이 포함된다. 연구 결과, 수많은 티로신 키나제가, 수용체 도메인이 세포 외부에 위치하고 키나제 도메인이 세포 내부에 위치하는 막횡단 단백질로 밝혀졌다. 또한, 티로신 키나제의 조절자를 밝혀내기 위한 상당한 연구가 진행중이다.
미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 키나제/세포외 신호-조절된 키나제 (ERK) 키나제 (이하에 MEK로 언급됨)가 다수의 세포 과정의 조절에 관련된 것으로 공지되어 있다. Raf 부류 (B-Raf, C-Raf 등)는 MEK 부류 (MEK-1, MEK-2 등)를 활성화시키고, MEK 부류는 ERK 부류 (ERK-1 및 ERK-2)를 활성화시킨다. 광범위하게, RAF/MEK/ERK 경로의 신호전달 활성은 mRNA 번역을 제어한다. 이것은 세포 주기와 관련된 유전자를 포함한다. 따라서, 이 경로의 과잉 활성화는 비제어된 세포 증식을 초래할 수 있다. ERK 과잉 활성화에 의한 RAF/MEK/ERK 경로의 규제 완화는 모든 인간 악성종양의 약 30％에서 나타난다 (문헌 [Allen, LF, et al. Semin. Oncol. 2003. 30(5 Suppl 16):105-16] 참조). BRAF 돌연변이의 활성화는 특정 종양 유형 (예를 들어, 흑색종)에서 높은 빈도로 확인되었다 (문헌 [Davies, H. et al. Nature. 2002. 417:949-54] 참조). 인간 암에서 발생한 모든 확인된 BRAF 돌연변이의 약 90％는, V600 E/D/K(T1799A) 아미노산 치환의 결과인 엑손 15의 T1799 전환 돌연변이이다 (문헌 [Wellbrock, C. et al. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004. 5:875-85]; 문헌 [Wan, PT et al. Cell. 2004. 116:855-67] 참조). 이러한 돌연변이는 규제 인산화를 모방하는 것으로 보이며, 야생형과 비교하여 BRAF 활성을 약 10배 증가시킨다 (문헌 [Davies, H. et al. Nature. 2002. 417:949-54] 참조). 이러한 돌연변이의 활성화의 빈도 및 이것이 초래한 경로 중독은 돌연변이된 BRAF를 매우 매력적인 표적으로 만든다.
포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 경로는 인간 암에서 가장 일반적으로 활성화된 경로 중에 하나이다. 종양형성과 종양 진행에서 이러한 경로의 기능 및 중요성은 잘 확립되어 있다 (문헌 [Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18: 77-82] 참조). PI3K-AKT 신호전달은 세포 생존, 증식 및 대사의 중추적 조절자인 것으로 보인다. 이것은 라파마이신 (mTOR), PI3K 단백질 부류 구성원의 포유동물 표적 및 세포 성장 및 번역의 직접적인 조절제의 활성화를 포함한다. 따라서, 종양의 PI3K/AKT/mTOR 신호전달의 규제 완화는, 제한 없는 생식 능력 및 아폽토시스의 회피를 포함하는 악성종양의 다수의 특징을 증명한 세포 표현형에 기여한다 (문헌 [Hanahan & Weinberg, Cell. 2000. 100:57-70] 참조).
PI3K 부류는 특히 그의 키나제 도메인 내에 서열 상동성을 공유하는 15개의 단백질로 이루어지지만, 그것은 특징적 기질 특이성과 조절의 모드를 갖는다 (문헌 [Vivanco & Sawyers. Nat. Rev. Cancer, 2002.2:489-501] 참조). 클래스 I PI3-키나제는 3 위치에서 포스파티딜이노시톨 (PtdIns)로서 공지된 이노시톨-함유 지질을 인산화시킨다. 클래스 I 부류 구성원, PtdIns-4, 5-P2 (PIP2)의 주요 기질은 이러한 키나제에 의해 PtdIns-3, 4, 5-P3 (PIP3)으로 전환된다. PIP3은, 활성화되는 세포 막에 플렉스트린 상동 도메인을 함유하는 단백질을 보충한 중요한 제2 메신저이다. 이러한 단백질 중 가장 많이 연구되는 것은, 세포 생존, 성장 및 증식을 촉진하는 AKT이다. 활성화시, AKT는 mTOR (TORC1)을 비롯하여 다수의 기질을 인산화하는 세포질 및 핵으로 이동된다. AKT 이외에, PI3K가, 발암에 관련된 다른 경로, 예컨대 PDK1, CDC42 및 RAC1을 활성화시킨다 (문헌 [Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18: 77-82] 참조).
인간 종양의 연구에서, PI3K/AKT/mTOR 신호전달 경로의 활성화는 다수의 메카니즘을 통해 일어날 수 있다. 경로의 유전적 규제 완화는 공통이고, 다수의 방법에서 일어날 수 있다 (문헌 [Samuels & Ericson. Curr. Opp in Oncology, 2006. 18: 77-82]에서 검토됨). PIK3CA 유전자 (p110α에 대해 PI3K의 촉매 서브유닛을 코딩함)의 돌연변이의 활성화는 유방암, 난소암, 자궁내막암 및 결장직장암을 비롯한 인간 종양의 상당 부분에서 발생한다. 또한, 이러한 유전자의 활성화 DNA 증폭은 다수의 상이한 종양 유형에서 덜 빈번하게 발생한다. PIK3R1과 PIK3CA 사이의 C2-iSH2 상호작용을 방해하는 것으로 생각되는 PI3K (PIK3R1)의 p85α 규제 서브유닛에서의 돌연변이는 난소암, 교모세포종 및 결장직장암에서 발생된다. PIP3을 탈인산화시켜 PIP2를 생성하므로, PI3K 경로의 억제제로서 작용하는 종양 억제인자 PTEN은 일반적으로 돌연변이되거나, 결실되거나, 후생적으로 무증상이된다. 최종적으로, 경로는 또한 AKT의 DNA 증폭 또는 돌연변이에 의해 PI3K의 하류에서 유전적으로 활성화될 수 있지만, 이러한 유전적 사건은 인간 암에서 훨씬 덜 빈번하게 발생한다. PI3K 이소형, 특히 PI3Kα의 억제는 암 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다 (예를 들어, WO 05/121142호, WO 08/144463호, WO 08/144464호, WO 07/136940호 참조).
이는 암의 영향으로 고생하는 개체에 대한 보다 효과적이고/이거나 증강된 치료를 제공하는 신규한 단일 또는 조합물 요법을 제공하는데 유용할 것이다.
본 발명의 일 실시양태는
(i) 하기 구조식 I의 화합물, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (이후 화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
(ii) 하기 구조식 II의 화합물, 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 (이후 화합물 B) 또는 그의 제약상 허용되는 염
을 포함하는 조합물을 제공한다.
<구조식 I>
Figure pct00001
<구조식 II>
Figure pct00002
본 발명의 일 실시양태는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시양태는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
여기서, 상기 조합물은 특정 기간 이내에 투여되며,
상기 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인,
상기 인간에서의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시양태는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
여기서, 상기 화합물 A 및 B는 순차적으로 투여되는,
상기 인간에서의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 항증식성 활성을 나타내는 조합물에 관한 것이다. 적합하게는, 상기 방법은 하기 구조식 I로 표시되는 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 적합하게는 디메틸 술폭시드 용매화물, 및 하기 구조식 II로 표시되는 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 (화합물 B) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 공동 투여하여 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
<구조식 I>
Figure pct00003
<구조식 II>
Figure pct00004
화합물 A는 그의 제약상 허용되는 염과 함께, 국제 출원일이 2009년 5월 4일이고, 국제 공보 번호가 WO 2009/137391호이고, 국제 공개일이 WO 2009/137391호인 국제 출원 번호 PCT/US2009/042682호 (이의 전문은 본원에 참고로 포함됨)에서, 특히 암 치료에서, B-Raf 활성의 억제제로서 유용한 것으로 개시되고 청구되었으며, 화합물 A는 실시예 58의 화합물이다. 화합물 A는 국제 출원 번호 PCT/US2009/042682호에 기재된 대로 제조할 수 있다.
적합하게는, 화합물 A는 메탄술포네이트 염 형태이다. 이러한 염 형태는 국제 출원일이 2009년 5월 4일인 국제 출원 번호 PCT/US2009/042682호의 기재로부터 당업자에 의해 제조될 수 있다.
화합물 B는 그의 제약상 허용되는 염과 함께, 국제 출원일이 2008년 5월 16일이고, 국제 공보 번호가 WO 2008/1444463호이고, 국제 공개일이 2008년 11월 27일인 국제 출원 번호 PCT/US2008/063819호 (이의 전문은 본원에 참고로 포함됨)에서, 특히 암 치료에서, PI3K 활성의 억제제로서 유용한 것으로 개시되고 청구되었으며, 화합물 B는 실시예 345의 화합물이다. 화합물 B는 국제 출원 번호 PCT/US2008/063819호에 기재된 대로 제조할 수 있다.
적합하게는, 화합물 B는 유리 염기 형태이다.
본 발명의 조합물의 치료 유효량의 투여는, 조합물이 구성요소 화합물의 치료 유효량의 개별적 투여와 비교했을 때 하기 개선된 특성 중 하나 이상을 제공할 것이라는 점에서 개별 구성요소 화합물에 비해 유리하다: i) 가장 활성인 단일 작용제보다 큰 항암 효과, ii) 상승작용적 또는 고도로 상승작용적 항암 활성, iii) 감소된 부작용 프로파일을 갖는 증강된 항암 활성을 제공하는 투여 프로토콜, iv) 독성 효과 프로파일의 감소, v) 치료 범위 (therapeutic window)의 증가, 또는 vi) 구성요소 화합물 중 하나 또는 둘 모두의 생체이용률의 증가.
본 발명의 화합물은, 용질 (본 발명에서는, 화합물 A 또는 그의 염 및/또는 화합물 B 또는 그의 염) 및 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 복합체인 것으로 이해되는 용매화물을 형성할 수 있다. 본 발명의 목적상 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않는 것일 수 있다. 적합한 용매의 예에는, 비제한적으로, 물, 메탄올, 디메틸 술폭시드, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 적합하게는 사용되는 용매는 제약상 허용되는 용매이다. 적합한 제약상 허용되는 용매의 예에는, 비제한적으로, 물, 디메틸 술폭시드, 에탄올 및 아세트산이 포함된다. 적합하게는 사용되는 용매는 물이다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
또한, 본원에서는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및/또는 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염이 전구-약물로서 투여되는, 본 발명의 조합물을 사용하는 암 치료 방법이 고려된다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 전구-약물은 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
투여 프로토콜을 참고할 때, 용어 "일", "1일 당" 등은 자정에서 시작하여 다음날 자정에 끝나는 달력상 하루의 시간을 지칭한다.
본원에 사용시 용어 "치료하는" 및 그의 파생어는, 치료적 요법을 의미한다. 특정 상태와 관련하여, 치료는 다음을 의미한다: (1) 상태의 생물학적 징후의 하나 이상의 상태를 완화 또는 예방함, (2) (a) 상태를 야기하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 지점 또는 (b) 상태의 하나 이상의 생물학적 징후를 방해함, (3) 상태 또는 그의 치료와 관련된 하나 이상의 증상, 효과 또는 부작용을 완화함, 또는 (4) 상태 또는 상태의 하나 이상의 생물학적 징후의 진행 속도를 늦춤. 본원에서는 예방적 요법 또한 고려된다. 당업자는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 그러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다. 예방적 요법은 예를 들어, 대상체가 암 발병 위험이 높은 것으로 고려될 때, 예컨대 대상체가 강한 암 가족력을 지니거나 대상체가 발암물질에 노출되었을 때 적절하다.
본원에 사용시, 용어 "유효량"은 예를 들어, 연구자 또는 임상의에 의해 모색되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료 유효량"은 이러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체에 비해, 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 완화를 초래하거나, 질환 또는 장애의 진행 속도 감소를 초래하는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어의 범위 내에는 또한 정상적인 생리적 기능을 증강시키는데 유효한 양이 포함된다.
용어 "주기적으로 투여" 또는 그의 변형어는 약물이 휴약기를 갖고 인간에게 투여되는 것을 의미한다. 휴약기 (때때로 약물 휴지기, 의약 휴지기, 구조화된 치료 중단 또는 전략적인 치료 중단으로 칭해짐)는 환자가 일정 시간 동안(수일 내지 수개월 정도) 의약(들)의 섭취를 중단할 때이다.
본원에 사용시 용어 "조합물" 및 그의 파생어는, 치료 유효량의 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염의 동시 투여 또는 임의의 방식의 개별적 순차적 투여를 의미한다. 바람직하게는, 투여가 동시에 이루어지지 않으면, 화합물은 서로 매우 짧은 시차를 두고 투여된다. 나아가, 화합물을 동일한 투여 형태로 투여하는지는 중요하지 않으며, 예를 들어, 한 화합물은 국소 투여할 수 있고, 다른 화합물은 경구 투여할 수 있다. 적합하게는 두 화합물은 경구 투여된다.
본원에 사용시 용어 "조합 키트"는 본 발명에 따른 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는데 사용되는 제약 조성물 또는 조성물들을 의미한다. 두 화합물을 동시에 투여하는 경우, 조합 키트는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단일 제약 조성물, 예컨대 정제, 또는 별개의 제약 조성물 중에 함유할 수 있다. 화합물을 동시에 투여하지 않는 경우, 조합 키트는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 별개의 제약 조성물 중에 함유할 것이다. 조합 키트는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단일 패키지 내 별개의 제약 조성물 중에 또는 별개의 패키지 내 별개의 제약 조성물 중에 포함할 수 있다.
한 측면에서, 하기 구성요소를 포함하는 조합 키트가 제공된다:
제약상 허용되는 담체와 함께, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
제약상 허용되는 담체와 함께, 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 한 실시양태에서, 조합 키트는 하기 구성요소를 포함하며:
제약상 허용되는 담체와 함께, 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
제약상 허용되는 담체와 함께, 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염,
여기서 구성요소는 순차적, 개별적 및/또는 동시 투여에 적합한 형태로 제공된다.
한 실시양태에서, 조합 키트는 하기를 포함한다:
화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제1 용기; 및
화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제2 용기, 및 상기 제1 및 제2 용기를 함유하기 위한 용기 수단.
"조합 키트"는 또한 지침, 예컨대 투여량 및 투여 지침에 따라 제공될 수 있다. 이러한 투여량 및 투여 지침은 의사에게 예를 들어, 약품 라벨에 의해 제공되는 유형일 수 있고, 또는 의사가 예컨대 환자에게 제공하는 지침 유형일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 투여 프로토콜에서, 투여되는 화합물의 계획은 치료 시작시 개시될 필요가 없고 치료가 끝날 때 종료될 필요가 없으며, 단지, 두 화합물이 투여되는 연속 일수 및 오직 하나의 구성요소 화합물이 투여되는 임의적 연속 일수, 또는 투여되는 화합물의 양을 포함한 지시된 투여 프로토콜이 치료 도중 일정 시점에 이루어지는 것이 요구된다.
본원에 사용시 용어 "화합물 A2"는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 의미한다.
본원에 사용시 용어 "화합물 B2"는 화합물 B 또는 그의 제약상 허용되는 염을 의미한다.
적합하게는 본 발명의 조합물은 "특정 기간" 이내에 투여된다.
본원에 사용시 용어 "특정 기간" 및 그의 파생어는 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나와 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나를 투여하는 사이의 시간 간격을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 특정 기간은 동시 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 둘 모두를 1일 1회 투여하는 경우, 특정 기간은 하루 동안의 화합물 A2 및 화합물 B2의 투여를 지칭한다. 본 발명의 화합물 중 하나 또는 둘 모두를 1일 1회 초과하여 투여하는 경우, 특정 기간은 특정 일에 각각의 화합물의 첫 번째 투여를 기준으로 계산한다. 특정 일 동안에 첫 번째에 후속되는 본 발명의 화합물의 모든 투여는 특정 기간을 계산할 때 고려되지 않는다.
적합하게는, 화합물이 "특정 기간" 이내에 투여되고 동시에 투여되지 않는 다면, 이들은 둘 다 서로에 대해 약 24시간 이내에 투여되고 (이 경우, 특정 기간은 약 24시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 12시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 12시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 11시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 11시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 10시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 10시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 9시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 9시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 8시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 8시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 7시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 7시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 6시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 6시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 5시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 5시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 4시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 4시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 3시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 3시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 2시간 이내에 투여될 것이고 (이 경우, 특정 기간은 약 2시간일 것임); 적합하게는 이들은 둘 다 서로에 대해 약 1시간 이내에 투여될 것이다 (이 경우, 특정 기간은 약 1시간일 것임). 본원에 사용시, 약 45분 미만 간격인 화합물 A2 및 화합물 B2의 투여는 동시 투여로 간주된다.
적합하게는, 본 발명의 조합물이 "특정 기간" 동안 투여되면, 화합물은 "지속 기간" 동안 공동-투여될 것이다.
본원에 사용시 용어 "지속 기간" 및 그의 파생어는, 본 발명의 두 화합물이 지시된 연속 일수 동안 투여됨을 의미한다.
"특정 기간" 투여에 관하여:
적합하게는, 두 화합물은 적어도 1일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 1일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 3일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 3일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 5일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 5일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 7일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 7일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 14일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이고 (이 경우 지속 기간은 적어도 14일일 것임); 적합하게는 치료 과정 동안, 두 화합물은 적어도 연속 30일 동안 특정 기간 이내에 투여될 것이다 (이 경우 지속 기간은 적어도 30일일 것임).
적합하게는, 화합물이 "특정 기간" 동안 투여되지 않는다면, 이들은 순차적으로 투여된다. 본원에 사용시 용어 "순차적 투여" 및 그의 파생어는 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 1일 이상 동안 1일 1회 투여되고, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 후속하여 연속 2일 이상 동안 1일 1회 투여되는 것을 의미한다. 또한, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나와 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나의 순차적 투여 사이에 휴약기를 이용하는 것이 본원에서 고려된다. 본원에 사용시, 휴약기는 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나의 순차적 투여 이후, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나의 투여 전, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 어느 것도 투여하지 않는 일수의 기간이다. 적합하게는 휴약기는 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 및 14일로부터 선택되는 일수의 기간일 것이다.
순차적 투여와 관련하여:
적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 2 내지 30일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 연속 2 내지 30일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 2 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 연속 2 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 2 내지 14일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 연속 2 내지 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2 및 화합물 B2 중 하나가 연속 3 내지 7일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2 및 화합물 B2 중 다른 하나가 연속 3 내지 7일 동안 투여된다.
적합하게는, 화합물 B2가 순차에서 첫 번째로 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 투여될 것이다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 3 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 3 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3 내지 21일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 3 내지 21일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 21일 동안 투여되고, 이어서 임의적 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 14일 동안 투여되고, 이어서 1 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 14일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 7일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 7일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 14일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 7일 동안 투여된다. 적합하게는, 화합물 B2가 연속 3일 동안 투여되고, 이어서 3 내지 10일의 휴약기를 갖고, 이어서 화합물 A2가 연속 3일 동안 투여된다.
"특정 기간" 투여 및 "순차적" 투여에 이어 반복된 투여가 후속될 수 있거나, 이어서 교대 투여 프로토콜이 후속될 수 있고, 반복 투여 또는 교대 투여 프로토콜에 앞서 휴약기를 가질 수 있는 것으로 이해된다.
적합하게는, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 A2의 양은 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택된 양일 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 30 mg 내지 약 280 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 40 mg 내지 약 260 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 60 mg 내지 약 240 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 80 mg 내지 약 220 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 90 mg 내지 약 210 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 100 mg 내지 약 200 mg으로부터 선택될 것이고, 적합하게는, 그 양은 약 110 mg 내지 약 190 mg으로부터 선택될 것이고, 적합하게는, 그 양은 약 120 mg 내지 약 180 mg으로부터 선택될 것이고, 적합하게는, 그 양은 약 130 mg 내지 약 170 mg으로부터 선택될 것이고, 적합하게는, 그 양은 약 140 mg 내지 약 160 mg으로부터 선택될 것이고, 적합하게는, 그 양은 150 mg일 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 A2의 양은 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택된 양일 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 A2의 양은 적합하게는 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg 및 300 mg으로부터 선택된다. 적합하게는, 선택된 양의 화합물 A2는 1일 1 내지 4회 투여된다. 적합하게는, 선택된 양의 화합물 A2는 1일 2회 투여된다. 적합하게는, 선택된 양의 화합물 A2는 1일 1회 투여된다. 적합하게는, 화합물 A2의 투여는 부하 용량으로서 시작될 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 유지 용량의 2 내지 100배; 적합하게는 2 내지 10배; 적합하게는 2 내지 5배; 적합하게는 2배; 적합하게는 3배; 적합하게는 4배; 적합하게는 5배의 양일 것이다. 적합하게는, 부하 용량은 1 내지 7일; 적합하게는 1 내지 5일; 적합하게는 1 내지 3일; 적합하게는 1일; 적합하게는 2일; 적합하게는 3일 동안 투여되고, 이어서 유지 투여 프로토콜이 후속될 것이다.
적합하게는, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B2의 양은 약 0.25 mg 내지 약 75 mg으로부터 선택된 양일 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 0.5 mg 내지 약 50 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 1 mg 내지 약 25 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 2 mg 내지 약 20 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 4 mg 내지 약 16 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 6 mg 내지 약 12 mg으로부터 선택될 것이고; 적합하게는, 그 양은 약 10 mg일 것이다. 따라서, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B2의 양은 약 0.5 mg 내지 약 50 mg으로부터 선택된 양일 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조합물의 일부로서 투여되는 화합물 B2의 양은 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 또는 50 mg일 수 있다.
본원에 사용시, 화합물 A2 및 화합물 B2에 대해 특정된 모든 양은 용량 당 유리된 또는 비염화 및 비용매화 화합물의 투여되는 양으로 기재된다.
본 발명의 방법은 또한 암 치료의 다른 치료적 방법과 함께 이용될 수 있다.
요법에 사용하기 위해, 본 발명의 조합물의 치료 유효량을 원료 화학물질로서 투여하는 것이 가능할 수 있지만, 조합물을 제약 조성물 또는 조성물들로 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 화합물 A2 및/또는 화합물 B2, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 조합물은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 허용가능해야 하고, 제약 제제화가 가능해야 하며, 그의 수령자에게 유해하지 않아야 한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라 화합물 A2 및/또는 화합물 B2와 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 부가혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다. 상기된 바와 같이, 사용되는 제약 조합물의 이러한 요소는 별개의 제약 조성물로 제공될 수 있거나, 하나의 제약 제제로 함께 제제화될 수 있다.
제약 제제는 단위 용량 당 소정량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량 형태로 제공될 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 용량 당 활성 성분의 양은 치료될 상태, 투여 경로 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 좌우될 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 활성 성분의 1일 용량 또는 분할-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 또한, 이러한 제약 제제는 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 A2 및 화합물 B2는 임의의 적합한 경로로 투여될 수 있다. 적합한 경로에는 경구, 직장, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척추관내 및 경막외 포함)가 포함된다. 예를 들어, 조합물의 수령자의 상태 및 치료될 암에 따라 바람직한 경로는 달라질 수 있음이 인지될 것이다. 또한 투여되는 각각의 작용제는 동일 또는 상이한 경로로 투여될 수 있고, 화합물 A2 및 화합물 B2가 제약 조성물/제제 내에서 함께 배합될 수 있음이 인지될 것이다.
본 발명의 화합물 또는 조합물은 캡슐, 정제, 또는 주사가능 제제와 같은 편리한 투여 형태 내로 도입된다. 고체 또는 액체 제약 담체가 사용된다. 고체 담체에는 전분, 락토스, 황산칼슘 이수화물, 테라 알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산이 포함된다. 액체 담체에는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 염수 및 물이 포함된다. 유사하게는, 담체에는 서방형 재료, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 포함될 수 있다. 고체 담체의 양은 크게 가변적이나, 바람직하게는 투여 단위 당 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는 적합하게는 시럽, 엘릭시르, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능 액체, 예컨대 앰플, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 구성요소는 경구 비독성 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합하여 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
상기 언급된 성분에 부가적으로 제제는, 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음이 이해되어야 하며, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 것으로는 향미제가 포함될 수 있다.
상기된 바와 같이, 본 발명의 조합물 (화합물 B2와 조합된 화합물 A2)의 치료 유효량이 인간에게 투여된다. 통상적으로, 본 발명의 투여되는 작용제의 치료 유효량은 예를 들어, 대상체의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 상태, 상태의 중증도, 제제의 성질 및 투여 경로를 비롯한 다수의 인자에 좌우될 것이다. 최종적으로, 치료 유효량은 담당 의사의 재량일 것이다.
본 발명의 조합물을 공지된 절차에 따라 효능, 유리한 특성 및 상승작용적인 특성에 대해 시험한다. 적합하게는, 본 발명의 조합물을 일반적으로 하기 조합 세포 증식 검정에 따라 효능, 유리한 특성 및 상승작용적인 특성에 대해 시험한다. 세포를 96 또는 384-웰 플레이트에 10％ FBS 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신으로 보충한, 각각의 세포 유형에 적합한 배양 배지 중에 플레이팅하고, 37℃, 5％ CO2에서 밤새 인큐베이션했다. 세포를 화합물 A2의 희석물 (0.50 내지 10 μM로부터 출발한 3배 희석물의 10개 희석물(화합물을 포함하지 않음))로 격자 방식으로 처리하고, 또한 화합물 B2 (0.10 내지 1.0 μM로부터 출발한 3배 희석물의 10개 희석물(화합물을 포함하지 않음))로 처리하고, 상기한 바와 같이 추가 72시간 동안 인큐베이션했다. 일부 예에서, 화합물을 시차를 두는 방식으로 첨가하고, 인큐베이션 시간을 7일까지 연장할 수 있다. 세포 성장을 셀타이터-글로 (CellTiter-Glo)® 시약을 사용하여 생산자의 프로토콜에 따라 측정하고, 신호를 퍼킨엘머 (PerkinElmer) 엔비젼 (EnVision)™ 판독기 세트 상에서 0.5-초 판독 발광 모드로 판독했다. 데이터를 하기한 바와 같이 분석했다.
결과를 t=0 값의 백분율로 표현하고 화합물(들) 농도에 대해 플로팅했다. t=0 값을 100％으로 정규화했고, 이는 화합물 첨가시 존재하는 세포의 수를 나타낸다. 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어를 위한 IDBS XLfit 플러그-인 (IDBS XLfit plug-in)을 사용하여 농도에 대해 세포 생존력의 4 파라미터 곡선 피트(curve fit)를 이용하고, 세포 성장의 50％ 억제에 요구되는 농도 (gIC50)를 측정하여, 각각의 화합물 및/또는 화합물 조합물에 대한 세포 반응을 측정했다. 세포를 함유하지 않는 웰로부터의 값을 차감하여 바탕 보정을 했다. 각각의 약물 조합물에 대해, 조합 지수 (CI), 최고 단일 작용제에 대한 초과량 (Excess Over Highest Single Agent; EOHSA) 및 블리스에 대한 초과량 (Excess Over Bliss; EOBliss)을, 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Chou and Talalay (1984) Advances in Enzyme Regulation, 22, 37 to 55]; 및 문헌 [Berenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-335]에 기재된 방법에 따라 계산했다.
본 발명의 조합물이 상기 검정에서 활성이므로, 이는 암 치료에서 유리한 치료적 유용성을 지닌다.
적합하게는, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 암의 치료 또는 중증도 감소 방법에 관한 것이다: 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두클로스병, 유방암, 염증성 유방암, 윌름 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종, 골육종, 골거대세포종, 갑상선암,
림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거대모구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병,
악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종,
신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 폐암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신장암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장관 기질 종양) 및 고환암.
적합하게는, 본 발명은 다음으로부터 선택되는 암의 치료 또는 중증도 감소 방법에 관한 것이다: 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두클로스병, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 육종 및 갑상선암.
적합하게는, 본 발명은 난소암, 유방암, 췌장암 및 전립선암으로부터 선택되는 암의 치료 또는 중증도 감소 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 폐암, 췌장암 및 결장암으로부터 선택된 암의 치료 또는 중증도 감소 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 특정 바이오마커(들)에 대한 야생형 또는 돌연변이체인 암의 치료 또는 중증도 감소 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 Raf에 대한 야생형 또는 돌연변이형 및 PI3K/Pten에 대한 야생형 또는 돌연변이형인 암의 치료 또는 중증도 감소 방법에 관한 것이다. 이에는 Raf 및 PI3K/PTEN 둘다에 대한 야생형, Raf 및 PI3K/PTEN 둘다에 대한 돌연변이형, Raf에 대한 돌연변이형 및 PI3K/PTEN에 대한 야생형, 및 Raf에 대한 야생형 및 PI3K/PTEN에 대한 돌연변이형을 갖는 환자가 포함된다.
당업계에서 이해되는 용어 "야생형"은 유전자 변형이 되지 않은 본래의 개체군에서 나타나는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 또한 당업계에서 이해되는 "돌연변이"는, 각각 야생형 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드에서 발견되는 상응하는 아미노산 또는 핵산과 비교하여 아미노산 또는 핵산에 적어도 하나의 변형이 있는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 것이다. 돌연변이라는 용어에는, 가장 일반적으로 발견되는 (야생형) 핵산 가닥과 비교하여 핵산 가닥의 서열에 단일 염기쌍 차이가 존재하는 단일 염기 다형성 (SNP)이 포함된다.
바이오마커(들)에 대한 야생형 또는 돌연변이형 및 PI3K/Pten에 대한 야생형 또는 돌연변이형인 암은 공지된 방법으로 식별된다.
예를 들어, 야생형 또는 돌연변이형 Ras/Raf 또는 PI3K/PTEN 종양 세포는, DNA 증폭 및 서열분석 기술, 비제한적으로, 각각 노던 (Northern) 및 서던 (Southern) 블롯을 비롯한 DNA 및 RNA 검출 기술 및/또는 다양한 바이오칩 및 어레이 기술로 식별할 수 있다. 야생형 및 돌연변이 폴리펩티드는, 비제한적으로, 면역진단 기술, 예컨대 ELISA, 웨스턴 (Western) 블롯 또는 면역세포 화학을 비롯한 다양한 기술로 검출할 수 있다. 적합하게는, 가피로인산분해-활성화된 중합 (PAP) 및/또는 PCR 방법이 사용될 수 있다. 문헌 [Liu, Q et al; Human Mutation 23:426-436 (2004)]을 참조한다.
본 발명은 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물의 의약의 제조에서의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조합물의 암 치료용 의약의 제조에서의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 및 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
하기 실시예는 오직 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로도 제한하고자 하는 것이 아니다.
실험 상세사항
N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (화합물 A)는 그의 제약상 허용되는 염과 함께, 국제 출원일이 2009년 5월 4일이고, 국제 공보 번호가 WO 2009/137391호이고, 국제 공개일이 WO 2009/137391호인 국제 출원 번호 PCT/US2009/042682호 (이의 전문은 본원에 참고로 포함됨)에서, 특히 암 치료에서, B-Raf 활성의 억제제로서 유용한 것으로 개시되고 청구되었으며, 화합물 A는 실시예 58의 화합물이다. 화합물 A는 국제 출원 번호 PCT/US2009/042682호에 기재된 대로 제조할 수 있다.
본 발명의 조합물에 사용하기에 적합한 PI3K 억제제, 특히 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드
Figure pct00005
는 국제 특허 공보 WO08/144463호(실시예 345)에 따라 제조될 수 있다.
연구 #1: 종양 세포주에서 화합물 A, 화합물 B 및 이들의 조합물에 의한 시험관내 세포 성장 억제 및 아폽토시스 유도
결장암 세포주
실험 제조(들)
화합물 A 및 B를 사용한 조합 약물 시험을 인간 결장암으로부터의 세포주의 패널(n = 25)(표 1)을 사용하여 수행하였다. 세포주는 상업적으로 구입하였으며 [ATCC (미국 버지니아주 머내서스 소재) 또는 DSMZ (독일 브라운슈바이크 소재)로부터 구입], 2 mM 글루타민, 1 mM 피루브산나트륨 및 10％ 태아소혈청으로 보충되고, 습윤 인큐베이터에서 37℃ 및 5％ CO2에서 유지시킨 RPMI-1640에서 성장시켰다.
실험 프로토콜(들)
고정 비율의 약물 조합물 검정
고정 비율의 약물 조합물 검정의 희석물 설계는 도 1에서 볼 수 있다. 먼저, 시험 화합물을 100％ 디메틸 술폭시드(DMSO) 중 10 mM 원액으로서 제조하였다. 또한, 화합물의 희석물을 DMSO로 제조하였다. 제1 시험 화합물 (화합물 A로 표시됨)을 10개의 희석 점에 대한 3배 희석 시리즈를 사용하여 B-E 열로 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수평으로 희석하였다. 제2 시험 화합물 (화합물 B로 표시됨)을 10개의 희석 점에 대한 3배 희석 시리즈를 사용하여 D-G 열로 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수평으로 희석하였다. 2종의 화합물은 동일 부피를 사용하여 각각의 약물 플레이트로부터 세포 배양 배지로 조합하였다. 이것은 세포 배양 배지 중 약물의 1:50의 희석물을 생성하였다. 단지 화합물 B만이 플레이트의 F 및 G 열에서 투여되는 동안, 화합물 A가 B 및 C 열에서 개별적으로 적정되었다. 세포에 첨가하기 전에 약물의 추가의 1:10 희석을 세포 배양 배지에서 수행하였다. 세포로의 약물 첨가는 약물의 추가의 1:2 희석물을 생성하였다. 세포에 대한 약물 플레이트의 전체 희석은 1:1000이었다. 화합물 B에 대한 최종 투여 농도 범위는 0.1 내지 1000.0 nM이고, 화합물 A에 대한 최종 투여 농도 범위는 0.5 내지 10000.0 nM이었다. 양성 대조군은 0.1％의 DMSO 및 세포를 갖고 약물을 갖지 않는 배양 배지로 구성되었다. 음성 대조군은 0.1％의 용액의 DMSO를 갖는 배양 배지로 구성되었다.
검정은 각각의 세포주의 이전 연구로부터 평가된 적절한 시딩(seeding) 밀도를 갖는 96 웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행되었다. 투여 후, 세포주는 습한 공기 중에서 37℃, 5％ CO2하에 72시간 동안 인큐베이션되었다. 세포 증식은 제조업체의 프로토콜에 따라 셀타이터 글로 (미국 위스콘신주 매디슨 소재 프로메가 코포레이션 (Promega Corporation))를 사용하여 측정되었다. 플레이트를 셀타이터 글로 용액으로 처리하고, 몰리큘라 디바이시즈 스펙트라 맥스 (Molecular Devices SpectraMax) M5 (미국 캘리포니아주 서니베일 소재) 플레이트 판독기를 사용하여 RLU (상대적인 광 유닛)에 대해 분석하였다.
데이터 분석
결과는 화합물 첨가 시간 값 (T0)에서 존재하는 세포의 수의 백분율로서 표현되고, 화합물(들) 농도에 대해 플롯팅되었다. 퍼센트 강도 값은 마이크로소프트 엑셀을 위한 IDBS XLfit 플러그-인의 모델 205에 사용하여 4 파라미터 로지스틱컬 핏 (logistical fit)을 사용하여 gIC50 값을 계산하였다. 세포를 함유하지 않는 웰로부터의 값을 차감하여 바탕 보정을 했다. 성장 범위(gIC50)의 중앙점은 화합물 첨가시의 세포의 수와 72시간 동안 DMSO에 의해 처리된 대조군 세포의 성장 사이의 중간에 존재하였다. 반응 곡선의 바닥에서의 강도 값 (Ymin)으로부터 제로 시간에서의 세포의 수를 나누어 세포 사멸에 대한 척도(Ymin/T0)를 생성하였다. Ymin/T0에 대해 1 미만의 값은 더 높은 값과 비교할 때, 처리에 의한 더 강한 효능을 나타낸다. 복제 검정을 위하여, 모든 반응 측정 기준을 표시를 위하여 평균하였다.
3가지 독립적인 측정 기준이 화합물 B 및 화합물 A의 성장 억제에 대한 조합물 효과를 분석하기 위해 사용되었다.
데이터 분석
3가지 독립적인 측정 기준이 화합물 B 및 화합물 A의 성장 억제에 대한 조합물 효과를 분석하기 위해 사용되었다.
1. 최고 단일 작용제에 대한 초과량 (EOHSA)- 약물 조합물 효과를 측정하기 위한 한가지 표준 기준은 절대적인 의미에서 세포 성장 억제에 대한 효과를 분석하는 것이다. 이 경우, 약물의 조합물은 2가지 개별 치료제 (단일 작용제) 중 더 반응성인 것과 비교된다. 각각의 조합물 실험을 위하여, 곡선을 따라 각각의 용량에 대한 최고 단일 작용제와 관련된 퍼센트 효과가 생성된다. "최고 단일 작용제에 대한 초과량 (EOHSA)"의 이러한 측정은 약물 조합물의 상승작용을 평가하기 위하여 사용되는 기준 중 하나이다. (문헌 [Borisy AA Elliott PJ, Hurst NW, Lee MS, Lehar J, Price ER, Serbedzija G,Zimmermann GR, Foley MA, Stockwell BR, Keith CT. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jun 24;100(13):7977-82] 참조)
2. 블리스 상승작용- 조합물의 상승작용을 측정하기 위하여 종종 사용되는 제2 기준은 블리스 독립성 또는 "상가작용성"에 대한 초과 억제량을 평가하는 것이다 (문헌 [Bliss, C.I, Mexico, DF, The Toxicity of Poisons Applied Jointly. Annals of Applied Biology 1939, Vol 26, Issue 3, August 1939] 참조). 모델은 다음을 사용하여 독립적으로 2종의 화합물의 조합된 반응을 추정한다:
Figure pct00006
상기 식에서, Ea는 화합물 A의 효과 (또는 퍼센트 억제)이고, Eb는 화합물 B의 효과이다. 2종의 화합물의 조합물의 얻어진 효과는 블리스에 의해 예상된 상가작용성과 비교되며, 상승작용 스코어는 반응 곡선을 따라 각각의 용량에 대해 생성된다.
3. 조합 지수 (CI)- 상승작용의 평가를 위한 제3 기준은 추 (Chou) 및 탈랄레이 (Talalay)에 의해 유도된 조합 지수 (CI)이다 (문헌 [Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul.1984;22:27-55] 참조). 하기 수식은 상이한 작용 메카니즘을 갖고 거동하는 화합물에 대해 사용된 모델(상호 비배타적 수식)이다.
Figure pct00007
CI가 낮을수록, 조합물은 잠재적으로 더 많은 상승작용을 갖는다. 1 초과의 CI는 연구된 조합물이 길항작용적일 수 있다는 것을 시사한다. 또한, CI 스코어는 각각의 화합물에 대한 상기 수식 중 IC50을 각각의 억제 농도로 대체함으로써 25％ (IC25) 및 75％ (IC75)의 억제 농도에 대해 생성된다.
퍼센트 강도 값을 마이크로 엑셀에서 XLfit의 모델 205에 사용하여 4 파라미터 로지스틱컬 핏을 사용하여 gIC50 값을 계산하였다. 성장 범위(gIC50)의 중앙점은 화합물 첨가시(T=0)의 세포의 수와 72시간 동안 DMSO에 의해 처리된 대조군 세포의 성장 사이의 중간에 존재하였다. 반응 곡선의 바닥에서의 강도 값 (Ymin)으로부터 제로 시간(T0)에서의 세포의 수를 나누어 세포 사멸에 대한 척도(Ymin/T0)를 생성하였다. Ymin/T0에 대해 1 미만의 값은 더 높은 값과 비교할 때, 처리에 의한 더 강한 효능을 나타낸다.
EOHSA 및 블리스에 대하여, 상승작용 스코어는 적절한 표시 (상승작용, 보통의 상승작용 등)를 만들기 위하여 실험내에서 둘 다의 기술적 복제에서 나타나야 한다. 각각의 조합물 실험은 단일 작용제로서 2종의 화합물에 대한 복제 뿐만 아니라, 조합물에 대한 기술적 복제를 함유한다.
EOHSA 및 블리스에 대한 상승작용 스코어는 매우 낮은 농도 (예를 들어, 용량 1, 용량 2)에서, 높은 변화를 겪고, 일반적으로 분석으로부터 제외된다. 반대로, 치료적 투여 범위를 훨씬 벗어난 최고 농도 (용량 10)에서의 상승작용 스코어는, 관찰된 효과가 표적을 벗어난 사건에 영향받기 더 쉽기 때문에, 일반적으로 분석으로부터 제외된다.
EOHSA 및 블리스 상승작용 측정에 대하여, 스코어는 반응 곡선을 따라 각각의 용량에 대해 생성된다. 스코어는 '길항작용'(<-10), '상가작용'(-10 내지 10), '보통 상승작용'(10 내지 20) 또는 '상승작용'(>20)인 것으로 분류되었다. 이러한 스코어는 모델이 해석되고 있는 것에 따라, 최고 작용제를 초과하는 백분율 또는 블리스 상가작용보다 큰 백분율을 반영하였다.
조합 지수의 경우, CI가 낮을수록, 조합물은 잠재적으로 더 많은 상승작용을 가졌다. 0 내지 0.7의 스코어는 상승작용적인 것으로 생각되는 한편, 0.7 내지 0.9의 스코어는 보통 상승작용적인 것으로 생각되었다. 다른 모든 스코어는 조합 지수에 대한 상승작용을 지시하지 않았다.
조합물의 화합물 중 1에 대한 25％의 억제 농도에 결코 도달하지 못한 세포주의 경우, CI 값이 계산될 수 없고, 'NA'가 CI에 대해 기재되었다.
세포주 돌연변이 데이터
점 돌연변이 데이터를 KRAS, BRAF, PIK3CA 및 PTEN 유전자에 대한 상태에 대해 대조하였다. 데이터 소스는 암 데이터베이스 (COSMIC)에서 체세포 돌연변이의 카탈로그(Catolog)의 일부로서 발표된 암 세포주 돌연변이 스크리닝 데이터였다 (문헌 [Bamford S. et al. Br. J. Cancer. 2004. 91:355-58] 참조). 증식 검정에 사용된 세포주의 동일성이 COSMIC 데이터베이스의 것과 매칭된다는 것을 보장하기 위하여, 감도 스크린의 세포주와 COSMIC의 세포주 사이에 유전자형 비교를 수행하였다. 구체적으로, 이것은 다음을 수반하였다:
1. 아피메트릭스 (Affymetrix) 500K 'SNP 칩' (미국 캘리포니아주 서니베일 소재 아피메트릭스, 인코포레이티드 (Affymetrix, Inc.)) 및 RLMM 알고리즘 (문헌 [Rabbee & Speed, Bioinformatics, 2006. 22: 7-12] 참조)을 사용하여 각각의 세포주에 대한 유전자형을 계산함.
2. COSMIC에서 돌연변이 프로파일을 갖는 각각의 세포주에 대해 미리계산된 것에 대해 각각의 세포주의 유전자형 매치를 확인함.
3. 유전자형 매치를 기초로 각각의 세포주에 대한 돌연변이 상태를 할당함.
결과
모든 유전자는 세포주의 하위세트에서 돌연변이가 되었다. KRAS의 유전자 돌연변이는 샘플의 60％ (15/25)에서 발견된 한편, PIK3CA는 세포주의 40％ (10/25), BRAF는 세포주의 20％ (5/25) 및 PTEN은 세포주의 4％ (1/25)에서 돌연변이가 되었다 (데이터는 표 1에서 알 수 있음).
상승작용 정도의 포괄적인 분류가, PI3K 억제제 화합물 B 및 BRAF 억제제 화합물 A의 조합물로 처리된 각각의 세포주에 대해 수행되었다. 특히, 세포주 SW1116은 낮은 데이터 품질로 인하여 분석으로부터 제외되었다. 세포주는 하나 이상의 측정 기준이 상승작용적인 것으로 기록될 경우, 상승작용을 갖는 것으로 생각되었다. 이러한 기준에 의해 세포주의 54％ (13/24)가 상승작용을 나타내었다. Ymin/T0 비 (여기서, 1 미만의 값은 더 높은 값과 비교하여 더 높은 세포의 순 세포 사멸을 나타냄)는 가장 세포독성인 단일 작용제와 비교하여 세포주의 79％ (19/24)에서 감소되었다. 화합물 A 및 B의 조합된 투여는 세포주의 71％ (17/24)에서 1 미만의 Ymin/T0 비를 생성하였다. 결장암 세포주에 대한 상승작용 및 세포독성 데이터가 표 2에 나타나있다.
<표 1>
조합물 연구에 사용된 결장암 세포주의 스코어 패널.
Figure pct00008
<표 2>
각각의 결장 세포주에 대한 기본 측정 및 상승작용 세포
Figure pct00009
연구 #2: MAPK 및 AKT/PI3K 경로 내에서 상이한 돌연변이를 코딩한 다중 기원으로부터의 암 세포주에 대한 BRAF (화합물 A) 및 PI3K 억제제 (화합물 B)의 시험관내 조합물 연구
약물 조합 실험을 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 세포를 384-웰 플레이트에 10％ FBS 및 1％ 페니실린/스트렙토마이신으로 보충한, 각각의 세포 유형에 적합한 배양 배지 중에 500개 세포/웰로 플레이팅하고, 37℃, 5％ CO2에서 밤새 인큐베이션했다. 각각의 약물의 2배 희석물의 16개의 농도를 세포 성장 억제에 대해 매트릭스에서 시험하였다. BRAF 억제제 화합물 A에 대해 시험된 농도는 10 μM 내지 0.3 nM이고, PI3K 억제제 (화합물 B)에 대해 시험된 농도는 5 μM 내지 0.15 nM이었다. 세포를 화합물 조합물로 처리하고, 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 성장을 셀타이터-글로® 시약을 사용하여 생산자의 프로토콜에 따라 측정하고, 신호를 퍼킨엘머 엔비젼™ 판독기 세트 상에서 0.5-초 판독 발광 모드로 판독했다. 결과를 DMSO 처리된 세포와 비교한 억제율％로서 표현하고, 세포를 함유하지 않는 웰로부터의 값을 차감함으로써 바탕 보정을 수행하였다.
이 연구의 목적을 위하여 최고 단일 작용제에 대한 초과량(EOHSA)의 측정 기준을 사용하여 각각의 화합물 사이의 상승작용 정도를 측정하였다.
EOHSA 계산에 대한 상세한 설명은 상기에서 알 수 있다. 간략하게, "a" 농도에서 화합물 "A"의 반응 (Ra) (배지 단독에 대해 정규화되고 비처리된 샘플과 비교된 억제율％) 및 "b" 농도에서 화합물 "B"의 반응 (Rb)을 각각 농도 "a" 및 "b"에서 화합물 A 및 B의 혼합물의 반응(Rab)과 비교하였다. 식은 다음과 같다:
Rab > Ra 및 Rb 중 높은 값의 10％ = 상가작용
Rab < Ra 및 Rb 중 높은 값의 -10％ = 길항작용
이 식을 사용하여, Rab가 Ra와 Rb 사이의 최고 값보다 10％ 이상 클 경우, 약물 조합물은 '상가작용적'인 것으로 간주되었다. Rab가 Ra와 Rb 사이의 최고 값보다 10％ 이상 작을 경우, 약물 조합물은 '길항작용적'이었다. 이 경우, '상가작용적' 세포주는 '길항작용적' 세포주보다 더 상승작용적인 것으로 생각되었다.
조합물 치료에 대해 상가작용적 방식으로 반응하는 16 × 16 매트릭스 중 조합물의 수를 표 3에 열거하고, 요약하였다. 이 표에서, 본 발명자들은, 시험된 조합물의 20％ 초과(시험된 256개 중 51개의 조합물)가 최고 단일 작용제에 대한 초과량의 10％(10％ EOHSA)보다 큰 값에 의해 규정되는 바와 같은 상가작용성을 나타낼 경우, 주어진 세포주에 대해 조합물이 더 이로운 것(회색 사각형)으로 할당하였다.
<표 3>
다발성 암 세포주에 대한 PI3K 및 BRAF 억제제의 조합물 효과
Figure pct00010
이러한 데이터는, 다중 약물 조합물(>20％)이 최고 단일 작용제에 대한 초과량(EOHSA)의 10％보다 큰 억제 활성을 나타내기 때문에, PI3K 및 BRAF 억제제의 조합물이 MAPK 또는 AKT/PI3K 경로내에서 중요한 종양유전자의 돌연변이 상태와 관계없이 다중 기원으로부터의 다발성 암 세포주에 대해 유리하다는 것을 증명하였다.
연구 3#: 종양 세포주에서 화합물 A, 화합물 B 및 이들의 조합물에 의한 시험관내 세포 성장 억제
방법:
세포주 및 성장 조건
흑색종 A375PF11은 A375 (ATCC)로부터 유래되었다. 12R5-1, 12R5-3, 12R8-1, 12R8-3, 16R5-2, 16R6-3 및 16R6-4는 화합물 A에서 1200 및 1600 nM의 농도로 성장하도록 선택된 A375PF11 세포의 혼합 집단으로부터 유래된 단세포 클론이었다. 모든 세포주는 10％ 태아소혈청(FBS)을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양되었다.
세포 성장 억제 검정 및 조합물 데이터 분석.
모든 세포는 세포 플레이팅 전 최소 72시간 동안 배양했다. 세포는, 10％ FBS를 함유하는 RPMI 배지의 96-웰 조직 배양 플레이트 (NUNC 136102) 내에서 웰 당 1,000개 세포의 모든 세포에 대해 검정했다. 플레이팅 한 후 대략 24시간 후에, 세포를 10％ FBS를 함유하는 RPMI 배지 중의 화합물 또는 1:10 (화합물 A : 화합물 B)의 일정한 몰 대 몰 비의 두 작용제의 조합물의 3배 단계 희석물 10개에 노출시켰다. 세포를 화합물의 존재하에서 3일 동안 인큐베이션했다. ATP 수준은 셀타이터-글로® (프로메가 (Promega))를 생산자의 프로토콜에 따라 첨가하여 측정했다. 간단하게 기재하면, 셀타이터-글로®를 각각의 플레이트에 첨가하고, 30분 동안 인큐베이션한 후, 발광 신호를 스펙트라맥스 (SpectraMax) L 플레이트 판독기 상에서 0.5초 통합 시간으로 판독했다.
화합물 또는 화합물의 조합물로 3일 동안 처리하고, 신호를 비히클 (DMSO)로 처리한 세포의 신호와 비교하여 세포 성장의 억제를 추산했다. 세포 성장을 비히클 (DMSO) 처리된 대조군 웰과 비교하여 계산했다. 대조군 세포 성장의 50％를 억제하는 화합물의 농도 (IC50)를, y가 비히클 대조군의 50％일 경우, 수식 y=(A+(B-A)/(1+(C/x)^D))) (식 중, A는 최소 반응 (ymin)이고, B는 최대 반응 (ymax)이고, C는 곡선의 변곡점 (EC50)이고, D는 힐 계수임)에 의한 비선형 회귀를 이용하여 내삽했다.
효능에 대한 조합물 효과를, 역-내삽된 IC50 값 및 추 및 탈랄레이에 의해 유도된 상호 비배타적 수식(문헌 [Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 1984;22:27-55] 참조)을 이용하여 계산한 조합 지수 (CI)를 이용하여 평가했다. CI에 대한 상세한 설명은 상기에서 알 수 있다. 일반적으로, 0.9 미만, 0.9 내지 1.1, 또는 1.1 초과의 CI 값은 각각 상승작용, 상가작용 및 길항작용을 나타낸다. 일반적으로, CI 수가 작을수록 상승작용의 강도가 크다.
반응 규모에 대한 조합물 효과는, 피터슨 (Peterson) 및 노빅 (Novick) (2007) 및 피터슨 (2010) [Peterson JJ, Novick SJ. J Recept Signal Transduct Res 2007;27(2-3):125-46, Peterson J. Frontiers of Bioscience S2, 483-503. 2010]에 의해 상세히 기재된 바와 같은 비선형 블렌딩의 개념을 기초로 최고 단일 작용제에 대한 초과량 (EOHSA)으로 정량화했다. EOHSA 값은 조합물에 있어서 그의 구성요소 용량 수준에서 최고 단일 작용제와 비교하여 조합물에 의해 생성되는 향상의 증가율 (본원에서, '퍼센트 포인트' (ppt) 차이)로 정의된다. EOHSA의 계산에 대한 상세한 설명은 상기에서 알 수 있다. 단일 작용제 및 조합물 처리에 있어서, 세포를 고정-용량-비율로 화합물에 노출시켰고, 용량 반응 곡선을 실험 데이터에 핏팅시키고, 회귀 모델을 이용하여 분석했다. EOHSA 통계적 추론을 하기 위해 용량 반응 곡선을 따라 IC50의 특정 총 용량 수준에서, (IC50에 상응하는) 용량 조합을 결정했다. 보다 구체적으로, 용량 d1의 약물 1 및 용량 d2의 약물 2가 포함된 조합 약물 실험 (즉, 총 용량은 d1+d2임)에 있어서, 조합물에서의 평균 반응이 용량 d1의 약물 1 또는 용량 d2의 약물 2에 대한 평균 반응보다 우수할 경우에 양성 EOHSA를 가진다고 한다.
결과:
BRAF 억제제 화합물 A, PI3K 억제제 화합물 B 및 이들의 조합물에 의한 세포 성장 억제의 효과는 인간 흑색종 세포주의 패널에서 결정되었다. 평균 IC50 (2가지 이상의 독립적인 실험으로부터) 및 IC50에서의 조합물 효과를 BRAF 돌연변이 상태와 함께 표 4에 요약하였다. BRAF V600E 돌연변이를 갖는 A375PF11 세포는 화합물 A (IC50 = 0.059 μM) 또는 화합물 B (IC50 = 0.048 μM) 단일 작용제에 대해 고도로 민감하였다. 화합물 A 및 화합물 B의 조합물은 A375PF11 세포에서 0.74의 CI 값에 의해 증명된 바와 같이 상승작용적이었다. 7개의 화합물 A 저항성 클론 (A375PF11 흑색종 세포주로부터 유래된 12R8-3, 12R8-1, 12R5-3, 16R5-2, 16R6-3, 16R6-4 및 12R5-1)은 화합물 B 단독에 응답하여 0.041 내지 0.212 μM 범위의 IC50을 나타내고, 화합물 A의 경우 0.256 내지 0.731 μM 및 화합물 B의 경우 0.026 내지 0.073 μM 범위의 IC50을 갖는 화합물 A 및 화합물 B의 조합물에 대해 응답하였다. 화합물 A 및 화합물 B의 조합물은 흑색종 세포주에서 3 내지 34 ppt의 EOHSA 값을 갖는 증강된 세포 성장 억제를 나타내었다.
표 4. 인간 종양 세포주에서 화합물 A, 화합물 B 및 이들의 조합물에 의한 세포 성장 억제
<표 4>
Figure pct00011
실시예 1 - 캡슐 조성물
하기 표 I에 나타낸 비율의 성분을 표준 2-조각 경질 젤라틴 캡슐에 채워 본 발명의 조합물을 투여하기 위한 경구 투여 형태를 제조했다.
[표 I]
Figure pct00012
실시예 2 - 캡슐 조성물
하기 표 II에 나타낸 비율의 성분을 표준 2-조각 경질 젤라틴 캡슐에 채워 본 발명의 화합물 중 하나를 투여하기 위한 경구 투여 형태를 제조했다.
[표 II]
Figure pct00013
실시예 3 - 캡슐 조성물
하기 표 III에 나타낸 비율의 성분을 표준 2-조각 경질 젤라틴 캡슐에 채워 본 발명의 화합물 중 하나를 투여하기 위한 경구 투여 형태를 제조했다.
[표 III]
Figure pct00014
실시예 4 - 정제 조성물
하기 표 IV에 나타낸 수크로스, 미세결정질 셀룰로스 및 본 발명의 조합물의 화합물을, 나타낸 비율로 10％ 젤라틴 용액과 혼합하고 과립화했다. 습식 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합하고, 이어서 스크리닝하고 정제로 압착시켰다.
[표 IV]
Figure pct00015
실시예 5 - 정제 조성물
하기 표 V에 나타낸 수크로스, 미세결정질 셀룰로스 및 본 발명의 조합물의 한 화합물을, 나타낸 비율로 10％ 젤라틴 용액과 혼합하고 과립화했다. 습식 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합하고, 이어서 스크리닝하고 정제로 압착시켰다.
[표 V]
Figure pct00016
실시예 6 - 정제 조성물
하기 표 VI에 나타낸 수크로스, 미세결정질 셀룰로스 및 본 발명의 조합물의 한 화합물을, 나타낸 비율로 10％ 젤라틴 용액과 혼합하고 과립화했다. 습식 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합하고, 이어서 스크리닝하고 정제로 압착시켰다.
[표 VI]
Figure pct00017
본 발명의 바람직한 실시예를 상기 예시했지만, 본 발명은 본원에 개시된 정확한 지침에 한정되는 것이 아니며, 후속되는 청구범위의 범주 내에 들어가는 모든 변경사항에 대한 권리가 보호된다는 것이 이해되어야 한다.

Claims (37)

  1. (i) 하기 구조식 I의 제1 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; 및
    (ii) 하기 구조식 II의 화합물인 제2 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염
    을 포함하는 조합물.
    <구조식 I>
    Figure pct00018

    <구조식 II>
    Figure pct00019
  2. 제1항에 있어서, 구조식 I의 화합물이 메탄술포네이트 염 형태이고, 구조식 II의 화합물이 유리 염기 형태인 조합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 따른 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 담체들과 함께 포함하는 조합 키트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 구조식 I의 화합물의 양이 10 mg 내지 300 mg으로부터 선택된 양이고, 이 양이 1일 1 내지 4회 투여되며, 구조식 II의 화합물의 양이 0.5 mg 내지 20 mg으로부터 선택된 양이고, 이 양이 1일 1회 투여되는 것인 조합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 담체들과 함께 포함하는 조합 키트.
  6. N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드의 조합물의 치료 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
    여기서, 상기 조합물은 특정 기간 이내에 투여되며,
    상기 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인,
    상기 인간에서의 암의 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트 염, 및 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드의 조합물의 치료 유효량을 상기 인간에게 생체내 투여하는 것을 포함하며,
    여기서, 상기 조합물은 특정 기간 이내에 투여되며,
    상기 조합물은 지속 기간 동안 투여되는 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 10 mg 내지 약 300 mg으로부터 선택되고, 이 양이 1일 1 내지 3회 투여되며, 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드의 양이 약 0.5 mg 내지 약 10 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양이 약 70 mg 내지 약 260 mg으로부터 선택되고, 이 양이 1일 2회 투여되며, 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드의 양이 약 0.5 mg 내지 약 6 mg으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드가 연속 7일 이상의 기간 동안 각각의 날에 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 사이클이 후속되는 것인 방법.
  11. 제6항에 있어서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트 염 및 소정량의 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드가 연속 14일 이상의 기간 동안 각각의 날에 서로에 대해 12시간 이내에 투여되고, 임의로 1회 이상의 반복 사이클이 후속되는 것인 방법.
  12. 1회 이상의 투여 사이클을 포함하며, 상기 각각의 사이클이 (1) N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 10 내지 300 mg을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 1 내지 30일 동안 각각의 날에 1 내지 4회 투여하고; (2) 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 0.05 mg 내지 10 mg을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 주기적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암의 치료 방법.
  13. 1회 이상의 투여 사이클을 포함하며, 상기 각각의 사이클이 (1) N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 70 내지 260 mg을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 1 내지 30일 동안 1 내지 4회 투여하고; (2) 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 0.5 mg 내지 5 mg을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 1 내지 30일 동안 주기적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암의 치료 방법.
  14. 1회 이상의 투여 사이클을 포함하며, 상기 각각의 사이클이 (1) 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 0.05 내지 10 mg을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 1 내지 30일 동안 1일 1 또는 2회 투여하고; (2) N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 10 내지 300 mg을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 1 내지 30일 동안 주기적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암의 치료 방법.
  15. 1회 이상의 투여 사이클을 포함하며, 상기 각각의 사이클이 (1) 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 0.5 내지 5 mg을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 1 내지 30일 동안 1일 1 또는 2회 투여하고; (2) N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 70 내지 260 mg을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 1 내지 30일 동안 주기적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암의 치료 방법.
  16. 제12항 또는 제13항에 있어서, 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드가 2 내지 4일마다 1회 투여되는 것인 방법.
  17. 제12항 또는 제13항에 있어서, 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드가 5 내지 7일마다 1회 투여되는 것인 방법.
  18. 제12항 또는 제13항에 있어서, 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드가 8 내지 15일마다 1회 투여되는 것인 방법.
  19. 제14항 또는 제15항에 있어서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트가 2 내지 4일마다 1회 투여되는 것인 방법.
  20. 제14항 또는 제15항에 있어서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트가 5 내지 7일마다 1회 투여되는 것인 방법.
  21. 제14항 또는 제15항에 있어서, N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 메탄술포네이트가 8 내지 15일마다 1회 투여되는 것인 방법.
  22. 1회 이상의 반복 투여 사이클을 포함하며, 상기 각각의 사이클이 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 10 내지 300 mg을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 5 내지 14일 동안 1일 1 내지 4회 투여하고, 이어서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 0.05 mg 내지 10 mg을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 5 내지 14일 동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암의 치료 방법.
  23. 1회 이상의 반복 투여 사이클을 포함하며, 상기 각각의 사이클이 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 70 내지 260 mg을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 5 내지 14일 동안 1일 1 내지 2회 투여하고, 이어서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 약 0.5 mg 내지 5 mg을 암의 치료를 필요로 하는 인간에게 5 내지 14일 동안 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 암의 치료 방법.
  24. 제12항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 흑색종 또는 결장암인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 암이 BRAF 돌연변이체인 방법.
  26. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 화합물이 유리 염기 형태인 조합물.
  27. 제1항 내지 제4항 및 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 조합물.
  28. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 조합물.
  29. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  30. 암 치료용 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 조합물의 용도.
  31. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 폐암, 췌장암, 유방암 또는 결장암인 방법.
  32. 제17항에 있어서, 상기 암이 흑색종 또는 결장암인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 암이 BRaf 돌연변이체인 방법.
  34. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 BRaf 억제제로 치료된 후 진행된 흑색종인 방법.
  35. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 BRaf 억제제에 대해 저항력이 있는 흑색종인 방법.
  36. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 BRaf 억제제로 치료된 후 진행된 결장암인 방법.
  37. 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 BRaf 억제제에 대해 저항력이 있는 결장암인 방법.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20130317037A1 (en) * 2010-11-16 2013-11-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Method of administration and treatment
LT2882440T (lt) * 2012-08-07 2019-04-25 Novartis Ag Farmaciniai deriniai, apimantys b-raf slopiklį, egfr slopiklį ir nebūtinai pi3k-alfa slopiklį
ES2743427T3 (es) 2012-08-17 2020-02-19 Hoffmann La Roche Politerapias para melanoma que comprenden administrar cobimetinib y vemurafinib
CN103936728B (zh) * 2013-01-18 2016-08-10 通化济达医药有限公司 噻唑激酶抑制剂
CN103936730A (zh) * 2013-01-22 2014-07-23 通化济达医药有限公司 苯磺酰胺噻唑激酶抑制剂
CN103965180B (zh) * 2013-01-24 2016-09-07 通化济达医药有限公司 苯磺酰胺噁唑和噻唑激酶抑制剂
US20150352121A1 (en) * 2013-03-12 2015-12-10 Glaxosmithkline Llc Combination
AU2014233805B2 (en) 2013-03-21 2018-10-18 Array Biopharma Inc. Combination therapy comprising a B-Raf inhibitor and a second inhibitor
WO2015003571A1 (zh) * 2013-07-08 2015-01-15 杭州普晒医药科技有限公司 达拉菲尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法
AU2014368916B2 (en) * 2013-12-20 2020-04-30 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of PI3K/Akt pathway and ERK inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000042003A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
US7691377B2 (en) * 2004-04-16 2010-04-06 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods and compositions for treating melanoma
US8835473B2 (en) * 2004-04-16 2014-09-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Methods and compositions for treating cancer
CA2636077C (en) * 2006-01-18 2012-01-03 Amgen Inc. Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
UA103319C2 (en) * 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds

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